Apg - Leishmaniose

Maria Vitória de Sousa Santos\n\nLEISHMANIOSE\n• As leishmanioses, mais corretamente leishmaniases, são infecções crônicas, não contagiosas, causadas por diversas espécies de protozoários do gênero Leishmania e transmitidas de animais infectados para o homem por fêmeas de flebotomíneos.\nPodem-se distinguir as seguintes formas de leishmanioses:\n1. Leishmaniose tegumentar:\nCaracterísticas: são feridas na pele que se localizam com maior frequência nas partes descobertas do corpo. Tardiamente, podem surgir feridas nas mucosas da nariz, da boca e da garganta. Essa forma de leishmaniose é conhecida como \"leishmaniose brava\".\n2. Leishmaniose visceral: é uma doença sistêmica, pois acomete vários órgãos internos, principalmente, o baço e a medula óssea. Esse tipo de leishmaniose acomete essencialmente crianças de até 12 anos; após essa idade se torna menos frequente. É uma leishmaniose difícil de evoluir, podendo durar alguns anos.\n\nLEISHMANIOSE TEGUMENTAR AMERICANA\nASPECTOS GERAIS\n• A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença de caráter zoonótico que acomete o homem e diversas espécies de animais silvestres e domésticos, podendo se manifestar através de diferentes formas clínicas.\n• É considerada uma enfermidade polimórfica e especial da pele e das mucosas.\n• É causada por protozoários flagelados do gênero Leishmania, parasito pertencente à família Trypanosomatidae, transmitido aos humanos pela picada das fêmeas de flebotomíneos do gênero Lutzomyia, cujo nome popular é \"mosquito-palha\" ou \"birigüi\".\n• Este é um protozoário digênetico que tem seu ciclo biológico realizado com dois hospedeiros, um vertebrado e um invertebrado (heteroxeno).\n• Uma vez infectado, o indivíduo pode desenvolver diversas manifestações cutâneas mais comuns, características pela presença de úlceras indolores, iniciais ou múltiplas, afetando mais as mucosas e cartilagens.\n• Estão inclusos nesse grupo a leishmaniose cutânea (LC), a mucocutânea (LMC) e a leishmaniose cutânea difusa (LCD).\n\nMORFOLOGIA\n1. Formas amastigotas: Apresentam-se tipicamente, ovalados ou esféricos. Cinetoplasma é em forma de um bastão pequeno, situado na maioria das vezes próximo do núcleo; não há flagelo livre, apenas uma rudimenta que está presente na bolsa flagelar, uma pequena invaginação da superfície do parasito.\n\n2. Formas promastigotas: São formas alongadas em que região anterior emerge um flagelo livre. No citoplasma observam-se granulações análogas a pequenos vacúolos. O núcleo assemelha-se ao existente na forma amastigota; situa-se na região anterior, variando bastante na sua posição. O tamanho das formas promastigotas é variável, mesmo dentro de uma mesma espécie.\n\n3. Formas paramastigotas: Apresentam-se ovoides ou arredondadas com o cinetoplasma margeando o núcleo ao posterior a este e um pequeno flagelo livre. São encontradas aderidas ao epitélio do trato digestivo e pelo flagelo a partir de hemidrosomas.\n\nDiferentes formas de Trypanosomatidae\n\nCICLO DE VIDA\n• Leishmânia é um parasita de células do sistema fagocítico-mononuclear, principalmente dos macrófagos.\n• Reproduzem-se por divisão binária e apresentam duas formas evolutivas principais: a amastigota, que é imóvel, esférica, localizada nos tecidos do hospedeiro vertebrado, no interior dos macrófagos; e a promastigota, que é infectante, móvel, flagelada e localizada no tubo digestivo do vetor.\n• O ciclo biológico da Leishmania é heteroxeno (digênetico), com dois hospedeiros, um vertebrado e um invertebrado.\n• O hospedeiro invertebrado, a fêmea do flebotomíneo, durante o repasto sanguíneo em animal infectado, ingere sangue contendo macrófagos com as formas amastigotas.\n• Estes se multiplicam devido ao rompimento dos macrófagos, quando podem infectar outras células ou serem ingeridos pelo flebotomíneo, viabilizando a manutenção e o prosseguimento do ciclo.\n Maria Vitória de Sousa Santos\n\n2. Formas promastigotas: São formas alongadas em cuja região anterior emerge um flagelo livre. No citoplasma observam-se granulações análogas a pequenos vacúolos. O núcleo assemelha-se ao existente na forma amastigota; situa-se na região anterior, variando bastante na sua posição. O tamanho das formas promastigotas é variável, mesmo dentro de uma mesma espécie.\n\n3. Formas paramastigotas: Apresentam-se ovoides ou arredondadas com o cinetoplasma margeando o núcleo ao posterior a este e um pequeno flagelo livre. São encontradas aderidas ao epitélio do trato digestivo e pelo flagelo a partir de hemidrosomas.\n\nDiferentes formas de Trypanosomatidae\n\nCICLO DE VIDA\n• Leishmânia é um parasita de células do sistema fagocitário-mononuclear, principalmente dos macrófagos.\n• Reproduzem-se por divisão binária e apresentam duas formas evolutivas principais: a amastigota, que é imóvel, esférica, localizada nos tecidos do hospedeiro vertebrado, no interior dos macrófagos; e a promastigota, que é infectante, móvel, flagelada e localizada no tubo digestivo do vetor.\n• O ciclo biológico da Leishmania é heteroxeno (digênetico), com dois hospedeiros, um vertebrado e um invertebrado.\n• O hospedeiro invertebrado, a fêmea do flebotomíneo, durante o repasto sanguíneo em animal infectado, ingere sangue contendo macrófagos com as formas amastigotas.\n• Esses se multiplicam devido ao rompimento dos macrófagos, quando podem infectar outras células ou serem ingeridos pelo flebotomíneo, viabilizando a manutenção e o prosseguimento do ciclo. Maria Vitória de Sousa Santos\n\ncavidade bucal, de onde são transmitidas ao hospedeiro vertebrado, durante o próximo repasto sanguíneo.\n• Após a inoculação, as promastigotas precisam sobreviver aos mecanismos inatos de defesa do hospedeiro.\n• As mudanças bioquímicas ocorridas durante a metacoloção conferem às promastigotas uma resistência aumentada à lesão pelo complemento.\n• Substâncias presentes na saliva dos flebotomíneos também favorecem a infecção.\n• Quando as promastigotas são introduzidas na pele, encontram também locais algumas células do sistema imune (linfócitos T e B, macrófagos residentes, células de Langerhans, macrófagos), que formam um compartimento bastante específico denominado sistema imune de pele.\n• O parasita adere-se à superfície dos macrófagos da Langerhans passando para o meio intracular pelo meio de um processo de fagocitose mediada por receptores, que se transforma na forma amastigota, característica dos parasitas nos macrofágos.\n• Aqueles que se localizam dentro das células de Langerhans se alojarão nos linfonodos de drenagem, onde poderão estabelecer sua migração. \n• No linfonodo, após a drenagem, as partículas antigênicas são ainda perdidas por células apresentadoras de antígenos.\n\nAs células do sistema imune comunicam-se por meio da secreção de mediadores solúveis denominados citocinas. \n• Os principais efetores da eliminação das antígenicas produzidas neste processo também poderão ser utilizadas pelas células apresentadoras de antígeno no processo de reconhecimento antigênico.\n• A localização dos amastigotas no interior de macrófagos faz com que o controle da injecção seja dependente da resposta imune mediada por células.\n• A principal célula efetora da eliminação das Leishmanias é o próprio macrófago, após sua ativação por linfócitos T auxiliares (helpers).\n• As células do sistema Th1 produzem IFN-γ e estão associadas à proteção contra os patógenos intracelulares, como as Leishmanias, enquanto que as células Th2 produzem interleucina (IL-4, IL-5 e IL-10) e estão envolvidas nos processos alérgicos e na proteção contra agentes extracelulares.\n• No caso das infecções por microrganismos intracelulares, a ativação das células Th2 leva ao agravamento.\n• O que já está bem estabelecido é que, para o controle da infecção, é necessária a predominância da resposta imune celular com características de tipo 1, envolvendo linfócitos CD4 e CD8 e citocinas do tipo 1, interleucina-12 (IL-12), IFN-γ, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), linfotoxina e algumas quinomicinas produzidas por macrófagos. \n• Esta resposta tem como resultado a ativação de macrófagos, tornando-os capazes de eliminar o parasita, controlando a infecção. Maria Vitória de Sousa Santos\n\nDentro desta perspectiva, a diminuição do número de parasitas leva a uma redução do estímulo da resposta imune pelo menor aporte de antígenos.\n\nCom isto, a cicatrização inicia-se por meio do controle do processo inflamatório (morte de células efectoras não estimuladas), aumento da função de fibroblastos, com produção de fibrose e tecido de cicatrização.\n\nQuanto mais intensa a resposta de tipo 1, maior a eficiência na eliminação do parasita.\n\nQuanto mais presente a resposta de tipo 2, ao contrário, maior será a sobrevida do protozoário.\n\nFATORES DE RISCO\n\nOs fatores de risco que envolvem a presença do agente etiológico, dos vetores e dos reservatórios aliadas à infecção na implantação dos programas como o desenvolvimento doméstico, subnotificação dos casos e falta de programas de educação sanitária pela população além do sdícone nível de desenvolvimento sócio econômico limita a obtenção de um controle eficaz da LTA.\n\nMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS\n\nO desenvolvimento das lesões, inicialmente, ocorre no local da picada do flebótomo, em geral nas regiões axilares e nas extremidades, ou ao longo do corpo.\n\nLesão cutânea localizada\n\nAs lesões noduloucleradas são pequenas e assintomáticas, podendo tornar-se dolorosas em caso de infecção bacteriana secundária.\n\nNa região próxima à inoculação dos parasitas desenvolve-se uma lesão cutânea, inicialmente papular, que pode ou não ser seguida de lesões Satélites secundárias.\n\nA maior parte das lesões cutâneas na leishmaniose assume a forma ulcerada.\n\nConsidera-se uma lesão típica ovalada com bordas elevadas e infiltradas, com fundo granular, indolente ou não pruriginosa, lembrando o topo de uma \"carta de vôo\".\n\nInfecções bacterianas secundárias podem ocorrer, levando à formação de uma secreção purulenta, com edema, rubor e calor locais.\n\nPodem ocorrer também outras apresentações, como lesões polipóides, nodulares, verrucosas e empiematóides.\n\nA progressão da doença acarreta aumento do diâmetro da lesão, às vezes extensões laterais e formação de lesões semelhantes.\n\nPode haver linfadenopatia regional.\n\nEm infecções por L. (V.) braziliensis, é possível observar inflamação perioral.\n\nPode ocorrer também a cicatrização espontânea ou dar origem a placas vegetantes-verrucosas ou constituindo um vulcão. Maria Vitória de Sousa Santos\n\nlaringe.\n\nSão lesões infiltradas, indolores, que eventualmente ulceram, levando à perda tecidual e à perfuração, com desabamento do septo nasal, formação de fístulas oronasais etc.\n\nHá, primeiramente, o discreto inflamatório no septo nasal; depois, segue-se processo ulcerativo, que se descende, ocasionando a mucosa das faces laterais das asas do nariz e elementos contíguos.\n\nOcorre destruição do septo, o nariz tombam para a frente, constituindo o chamado “nariz de anta” ou tapir.\n\nNa área adjetante, há edema e eritrema e, pela inflação secundária, hipertrofia nasal lembrando a rinofima.\n\nO quadro, frequentemente, envolve o lábio superior e inferior, o palato, as gengivas, a língua, a laringe.\n\nNa cavidade oral, especialmente no palato, as lesões são ulceroconglomerantes granulosas.\n\nEvolução da doença e a infecção secundária podem atingir a estrutura cartilaginosa do nariz e comprometer osso da região centro-facial.\n\nExcepcionalmente, alguns casos graves podem evoluir para a síndrome plato-abrupto das áreas superiores.\n\nAs lesões clínicas podem localizar-se nos orifícios naturais e envolver tecidos.\n\nLesão cutânea difusa\n\nNesse caso, as lesões demoram muito para ulcerar e evoluem inicialmente como nódulos.\n\nEssa forma é rara e extremamente grave. Os pacientes desenvolvem múltiplas lesões em todo o tegumento, e eventualmente têm perda de tecido nas extremidades, devido às lesões crônicas que determinam necrose tecidual.\n\nA leishmaniose disseminada caracteriza-se por múltiplas lesões acenciosas, em pelo menos duas regiões corpos, podendo surgir sintomas gerais, como calafrios, febre e mialgia durante o período de disseminação.\n\nAs características clínicas são lesions qualioladas múltiplas, inflamatórias e ulcerativas na mucosa nasal, não havendo em geral destruição do septo. \n\nO exame de esfregaço ou histológico revela grande quantidade de formas amastóideas de leishmanias.\n\nDIAGNÓSTICO\n\nNa ocorrência de lesões sugestivas de leishmaniose, o diagnóstico presumptivo pode ser baseado em critérios clínicos e epidemiológicos.\n\nEm geral, os métodos mais usados para realização do diagnóstico de leishmanioses, dos casos suspeitos estão na manifestação clínica e apenas, em menor nível, uma nova evolução: pesquisa parasitológica, reação de Montenegro, sorologia e técnicas de biologia molecular.\n\nPesquisa parasitológica\n\nPossibilidade a detecção do parasita por escolas de forma indireta.\n\nDevido a rápida, baixo custo e fácil execução, em relação aos demais métodos, é a primeira escolha para o diagnóstico laboratorial de LT.\n\nA pesquisa direta do parasita, em sua evolução acima dos métodos, é tida como biópsia por aproximação e por configuração de Geimsa, Wright ou outro.\n\nA sensibilidade do método depende do tempo de evolução da lesão cutânea, sendo menor após 1 ano.\n\nO cultivo em meios adequados, como ágar-sangue de Novy e McNeal, modificado por Nicolle (NN) e meio de Schneider, viabiliza a pesquisa indireta e é utilizado, principalmente, em centros de referência, quando se pretende identificar a espécie do parasita envolvida na infecção.\n\nNesse método, são observadas as formas promastigotas.\n\nIntradermorreação de Montenegro (IDRM)\n\nA intradermorreação de Montenegro (IDRM) detecta a presença de DTH (hipersensibilidade do tipo tardio) do hospedeiro ao antígeno de Leishmania.\n\nGeralmente, a IDRM persiste positivo mesmo após o órgão apresentar cicatrização das lesões cutâneas.\n\nO exame é realizado pela inoculação intradérmica de 0,1 ml do antígeno com a concentração de 40 mg de nitrogênio proteico por ml na face anterior do antebraço. Maria Vitória de Sousa Santos\n\nA leitura é realizada de 48 a 72 horas após o procedimento, e sua positividade ocorre quando se observa um lado de inoculação maior ou igual a 3 mm.\n\nNo entanto, apesar de ser um método sensível e específico, a reação de Montenegro não é capaz de diferenciar doença atual de progressão, além de, em alguns casos, se tornar positiva apenas 4 meses após o surgimento das lesões cutâneas.\n\nNo caso de indivíduos imunocomprometidos ou daqueles que apresentam a forma difusa da LT, o teste pode ser negativo, ou, ainda, apresentar uma resposta exacerbada em indivíduos com a forma muco-cutânea.\n\nMétodos sorológicos\n\nO diagnóstico sorológico da LT pode ser realizado por reação de imunofluorescência indiretamente (IFI) e por testes imunoenzimáticos (ELISA); contudo, este último é utilizado apenas em atividades de pesquisa, devido à inexistência, ato de monitoramento, de padronização do método para fins comerciais.\n\nA IFI apresenta sensibilidade que varia entre 71% nas formas cutâneas e 100% nos casos com envolvimento mucoso.\n\nA forma cutânea difusa, ao contrário, apresenta característica incapacidade do produtor de IFN-γ, que ocupa a interação sem nódulos não ulcerados, e pela ocorrência das leishmanioses, e o comportamento das cepas são realizados, podendo identificar o perfil Th2, assim, um aumento dos títulos de anticorpos, o que explica a suscetibilidade da infecção e a angústia do hospedeiro vertebrado.\n\nEm caso de positividade, é comum que os títulos mais elevados estejam presentes nos pacientes que apresentam múltiplas lesões ou nódulos com envolvimento mucoso.\n\nApós o tratamento ou cura clínica, os títulos de anticorpos podem negativar ou diminuir dentro de alguns meses.\n\nReação em cadeia da polimerase (PCR)\n\nAs técnicas de amplificação do DNA - como a PCR e suas variantes - possibilitam a identificação das espécies de parasitas em diferentes tipos de amostras, como os obtidos do fluído dérmico, ou por escarificação de lesão ou, ainda, sangue venoso para a obtenção de leucócitos.\n\nEsse método apresenta elevadas sensibilidade e especificidade, e permite a detecção do parasito em baixas concentrações nas amostras.\n\nTodavia, têm custo elevado e necessitam de equipamentos mais específicos para a sua realização, bem como profissional técnico especializado, o que dificulta a sua utilização na rota laboratorial para o diagnóstico da infecção.\n\nTRATAMENTO\n\n1. AmBisome® - o antimonial atualmente empregado é o N-meti-glucamina (Glucantime®), pela maior atividade de menor toxicidade. Deve ser administrado na dose de 15 mg de Sb/kg/dia, por 30 dias na forma como transfusão intramuscular (IM) profundas (bastante dolorosas) ou via intravenosa (IV) preferencialmente com diluição, gota a gota ou diluição de 10 ml de soro glicoso a 25%.\n\n2. Anfotericina B (fungos®/80 mg) - indicada para formas resistentes à terapia antimonial. A técnica de administração deve ocorrer, administrando de 3 a 5% em 25 ml, seguindo-se 2 a 10 mg de anfotericina B. Maria Vitória de Sousa Santos\n\n- Na leishmaniose selvática, deve-se usar repelentes, proteger-se com roupas e evitar entrar na selva no final do dia ou à noite.\n\n- Na leishmaniose das florestas, é impossível a eliminação dos reservatórios e dos vetores. A solução seria a vacinação.\n\n- Diversas vacinas foram empregadas, inclusive uma associação com BCG, com relatos favoráveis, necessitando comprovação.\n\n1. Pentamidina – isoinato de pentamidina (Pentacarinat® 300 mg por ampola) – É administrada na dose de 4 mg/kg de peso, total de três aplicações, com intervalo de dois dias. Quando for necessária dosagem maior, superior a 1,5 g, deve ser feita avaliação hepática, cardiólogica e renal. A pentamidina é hipoglicemiante, sendo necessário fazer glicemia pré-tratamento e administrá-la após alimentação. Pode ser usada para a terapia de lesões mucosas.\n\n2. Imunoterapia – a utilização de citocinas ou o seu bloqueio tem sido feita com sucesso em algumas formas de leishmaniose. O GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) em associação com antimonina na leishmaniose cutânea pode acelerar a cicatrização. A associação de pentoxifilina ao antimonínio foi, em alguns estudos, mais eficiente do que o antimonínio isoladamente. Essa associação foi empregada em doentes de leishmaniose mucosa não responsivas a mais de duas séries de antimicrobianos.\n\n3. Outros medicamentos – antibióticos são indicados, tópico ou sistemicamente, quando houver infecção secundária.\n\n4. Eletrocirurgia e criocirurgia – em lesões verrucosas, pode-se associar curetagem e eletrocoagulação ou aplicação de nitrogênio líquido à terapia medicamentosa.\n\n5. Profilaxia – Na leishmaniose domiciliária ou periódica, é indicado o uso de inseticidas antiherbóides, bem como outras medidas de proteção como telas e eliminação de reservatórios.\n\nReferências:\n- Parasitologia contemporânea\n- Parasitologia: Fundamentos e prática clínica