Estudo Dirigido Farmacologia - Antipsicóticos, Ansiolíticos e Antidepressivos

Estudo Dirigido 1 Compare os fármacos clorpromazina haloperidol e aripiprazol quanto a eficácia clínica e adesão do paciente com base nos efeitos farmacológicos 2 Com relação aos fármacos ansiolíticos compare os benzodiazepínicos e os barbitúricos quanto ao mecanismo de ação e à segurança 3 Uma senhora de 85 anos hipertensa fazendo uso de captopril e hidroclorotiazida além do Diazepam continuamente há anos para insônia tem apresentado episódios de esquecimento e sonolência diurna Você faria alguma sugestão de alteração na prescrição dos medicamentos Justifique 4 Descreva o mecanismo de ação da buspirona e as suas vantagens e desvantagens frente aos benzodiazepínicos 5 Um paciente apresenta sintomas de ansiedade clássicos associada à insônia está fazendo uso de zolpidem e não observa melhoras no quadro de ansiedade Você recomendaria a substituição do medicamento Justifique 6 Em que consiste a reação ao queijo que pode acontecer com pacientes utilizando IMAO 7 Compare os antidepressivos tricíclicos os ISRS e os IMAO quanto ao mecanismo de ação vantagens e desvantagens Estudo dirigido Farmacologia 1 Compare os fármacos clorpromazina haloperidol e aripiprazol quanto a eficácia clínica e adesão do paciente com base nos efeitos farmacológicos Clorpromazina Pertence à classe dos antipsicóticos de primeira geração também denominados antipsicóticos tradicionais típicos ou convencionais assim como o haloperidol os quais são inibidores competitivos em vários receptores mas seus efeitos antipsicóticos refletem o bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina Os transtornos de movimento são menos prováveis por conta da ligação fraca Apresenta potencial moderado a alto para aumento de massa corporal ortostasia sedação e efeitos antimuscarínicos Há melhor adesão pelos pacientes se comparado ao haloperidol uma vez que os sintomas extrapiramidais são menores Porém os efeitos adversos como aumento de peso e ortostasia ainda são problemas Haloperidol São os que mais provavelmente causam transtornos de movimento conhecidos como sintomas extrapiramidais SEPs por se ligarem fortemente aos neurorreceptores da dopamina Demonstram baixo potencial para eventos adversos antiadrenérgicos ortostasia ou antimuscarínicos baixo potencial para aumento de massa corporal ou sedação Existe menor adesão terapêutica por conta dos sintomas extrapiramidais exacerbados Aripiprazol Pertence à classe dos antipsicóticos atípicos ou de segunda geração Esses fármacos também causam uma bloqueio serotoninérgico importante agindo no receptor 5HT2 Dessa forma reduzse a 5HT estimuladora de dopamina reduzindo também a dopamina Redução de efeitos colaterais os fármacos atípicos além de bloquearem D2 também bloqueiam 5HTA 5HTA por sua vez é inibidor das vias dopaminérgicas na via nigroestriatal com isso se 5HTA for inibido as vias dopaminérgicas na via nigroestriatal serão estimuladas mitigando os efeitos colaterais de distúrbios do movimento extrapiramidais Efeito sobre sintomas negativos na via mesocortical a modulação de dopamina e de serotonina juntas promovem o aumento a liberação de glutamato que permite a melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia é por isso que os fármacos atípicos têm certo efeito terapêutico contra esses sintomas Tem baixo potencial para aumento de massa corporal baixo potencial para sedação e efeitos antimuscarínicos Aprovado também para o tratamento do transtorno bipolar aprovado também para o transtorno autista em crianças e como adjuvante no tratamento contra depressão Está disponível na formulação injetável de longa ação Por conta disso tudo tem melhor adesão por parte dos pacientes 2 Com relação aos fármacos ansiolíticos compare os benzodiazepínicos e os barbitúricos quanto ao mecanismo de ação e à segurança Mecanismos de ação Benzodiazepínicos Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do ácido γaminobutírico tipo A GABAA Os receptores do GABAA são compostos de uma combinação no somatório de cinco subunidades α β e γ inseridas na membrana póssináptica Para cada subunidade existem vários subtipos p ex há seis subtipos da subunidade α A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central permitindo a entrada de cloro através do poro O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão inibindo a formação de potenciais de ação Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligandose a um local específico de alta afinidade distinto do local de ligação do GABA situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABAA esses locais de ligação algumas vezes são denominados receptores benzodiazepínicos BZ Subtipos de receptores BZ comuns no SNC são designados de BZ1 ou BZ2 dependendo de o local de ligação incluir uma subunidade α1 ou α2 respectivamente Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo complexo receptor GABAcanal de íon cloreto Barbitúricos A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA potencializando a transmissão gabaérgica O local de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele dos benzodiazepínicos Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto Além disso os barbitúricos podem bloquear os receptores excitatórios glutamato Concentrações anestésicas de pentobarbital também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal Segurança Benzodiazepínicos Podese desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem administradas por longos períodos Todos os benzodiazepínicos são fármacos controlados A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência incluindo confusão ansiedade agitação intranquilidade insônia tensão e raramente convulsões Os benzodiazepínicos com meiavida de eliminação curta como o triazolam induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com os de eliminação mais lenta como o flurazepam Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos Ocorre ataxia em doses elevadas impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina como dirigir automóvel Pode ocorrer comprometimento cognitivo diminuição da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos com o uso dos benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos devem ser usados cautelosamente em pacientes com doença hepática Eles devem ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado agudo Álcool e outros depressores do SNC potencializam seus efeitos hipnoticossedativos Os benzodiazepínicos são contudo consideravelmente menos perigosos do que os ansiolíticos e hipnóticos mais antigos Como resultado as doses excessivas raramente são letais a menos que outros depressores do SNC como etanol etanol é GABAlike sejam ingeridos simultaneamente Por isso são consideradas drogas de abuso Barbitúricos Os barbitúricos causam sonolência dificuldade de concentração e preguiça mental e física Sendo extremamente lipossolúveis atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e também se acumulam no tecido adiposo o que pode causar a ressaca barbitúrica que compromete a capacidade do paciente de atuar normalmente durante várias horas depois do despertar Às vezes ocorrem náuseas e tonturas Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol Os barbitúricos induzem as enzimas microssomais citocromo P450 CYP450 hepáticas Por isso a administração crônica diminui a ação de vários fármacos que são biotransformados pelo sistema CYP450 Como eles têm ação agonista intensa sobre GABAA eles acabam agindo também sobre neurônios do tronco encefálico e da medula espinhal inibindoos o que provoca como efeitos adversos coma e depressão cardiorrespiratória uma condição similar ao choque com respiração superficial e infrequente A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar tremores ansiedade fraqueza intranquilidade náuseas e êmese convulsões delírio e parada cardíaca A abstinência é muito mais grave do que aquela associada ao opioide e pode resultar em morte Morte também pode ocorrer por dosagem excessiva Os barbitúricos têm uma pequena margem de segurança entre a dosagem terapêutica e a intoxicação Com o tempo foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves 3 Uma senhora de 85 anos hipertensa fazendo uso de captopril e hidroclorotiazida além do diazepam continuamente há anos para insônia tem apresentado episódios de esquecimento e sonolência diurna Você faria alguma sugestão de alteração na prescrição dos medicamentos Justifique Sim O diazepam é um benzodiazepínico de longa duração de ação usado para tratar a insônia associada à ansiedade diurna Contudo os benzodiazepínicos hoje só são recomendados para pequenos cursos de tratamento de insônia até 4 semanas uma vez que causam rápida tolerância e dependência física e psicológica no paciente Nesse caso seria interessante fazer o desmame do diazepam e optar por fármacos como zolpidem ou zaleplona pois causam efeitos mínimos de abstinência e insônia de rebote mínima e têm pouca ou nenhuma tolerância ocorre com o uso prolongado 4 Descreva o mecanismo de ação da buspirona e as suas vantagens e desvantagens frente aos benzodiazepínicos A buspirona é o primeiro fármaco da classe das azapironas e a única desta classe comercializada no Brasil É um composto nãobenzodiazepínico com propriedades ansiolíticas e sem atividade anticonvulsivante miorrelaxante e hipnótica sendo por isso denominado de ansioseletivo Atualmente têmse duas hipóteses sobre o mecanismo de ação da buspirona ao agir como agonista parcial dos receptores 5HT1A a saber primeiramente interagindo com os receptores présinápticos somatodendríticos diminuindo a frequência de excitação dos neurônios serotoninérgicos présinápticos eou atuando como agonista parcial nos receptores póssinápticos competindo com a serotonina por esses receptores consequentemente diminuindo a ação da buspirona Os receptores 5 HT1A são expressos no soma e em neurônios que contêm receptores 5HT onde eles atuam como autorreceptores inibitórios assim como sendo expressos em outros tipos de neurônios p ex nos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus onde com outros tipos de receptores 5HT eles medeiam as ações póssinápticas da 5HT Os receptores 5HT1A póssinápticos são altamente expressos nos circuitos córticolímbicos implicados no comportamento emocional Além disso a buspirona produz um aumento na densidade dos receptores dopaminérgicos D2 no corpo estriado com forte possibilidade de interação entre os sistemas serotoninérgico e dopaminérgico Também promove alterações sobre o sistema dopaminérgico nigroestriatal e mesolímbico serotoninérgico na rafe e noradrenérgico no locus coeruleus Os receptores 5HT2 também foram implicados cuja infrarregulação pode ter uma ação ansiolítica importante Vantagens em relação aos benzodiazepínicos Útil no tratamento de longa duração contra a ansiedade crônica com sintomas de irritabilidade e hostilidade Os efeitos secundários são menos incômodos que os dos benzodiazepínicos Eles incluem tonturas náuseas cefaleias e inquietação mas não sedação ou perda de coordenação Não potencializa a depressão do SNC pelo etanol Mostra menor interferência com as funções motoras uma vantagem que é particularmente importante em pacientes mais idosos Baixo potencial de dependência Desvantagens Início de ação mais lento do que os benzodiazepínicos Não tem as propriedades anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos 5 Um paciente apresenta sintomas de ansiedade clássicos associada à insônia está fazendo uso de zolpidem e não observa melhoras no quadro de ansiedade Você recomendaria a substituição do medicamento Justifique Sim O zolpidem é um agente hipnóticosedativo empregado clinicamente na insônia reduzindo apenas a ansiedade promovida pela ausência de sono e melhorando o sono de pacientes com depressão Esse medicamento reduz a latência para o sono e aumenta sua duração Não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1 Portanto o zolpidem não é indicado como fármaco de primeira linha para o tratamento da ansiedade sendo recomendado em casos como o do nosso paciente trocar a medicação escolhida para antidepressivos como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRSs como escitalopram ou paroxetina ou os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina ISRSNs como a venlafaxina ou duloxetina os quais podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras semanas de tratamento Após 4 a 6 semanas quando o antidepressivo começa seu efeito ansiolítico a dosagem de benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente Assim como na terapia antidepressiva esses fármacos levam em média 3 semanas para produzirem seu efeito significativo pois ele é obtido através da reorientação da neurogênese um processo demorado 6 Em que consiste a reação ao queijo que pode acontecer com pacientes utilizando IMAO A tiramina que está presente em alimentos como queijos envelhecidos e carnes fígado de aves peixes em conserva ou defumados e vinhos tintos normalmente é inativada pela MAO no intestino Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar a tiramina presente na dieta A tiramina causa liberação de grande quantidade de catecolaminas noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas armazenadas nos terminais nervosos resultando em crise hipertensiva com sinais e sintomas como cefaleia occipital rigidez no pescoço taquicardia náuseas hipertensão arritmias cardíacas convulsões e possivelmente colapso Os pacientes em uso de IMAO precisam portanto ser orientados para evitar alimentos contendo tiramina A fentolamina ou a prazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida por tiramina 7 Compare os antidepressivos tricíclicos os ISRS e os IMAO quanto ao mecanismo de ação vantagens e desvantagens Antidepressivos tricíclicos ADT Mecanismo de ação Inibição da captação do neurotransmissor Os ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso présináptico Esses fármacos atuam principalmente no locus cerúleo por exemplo aumentando os níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica causando maior ativação de seus receptores o que dentro da teoria das monoaminas leva à recuperação do sistema deprimido Bloqueio de receptores Os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos αlfaadrenérgicos histamínicos e muscarínicos Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs Contudo as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos A amoxapina também bloqueia os receptores 5HT2 e dopamina D2 Vantagens Em adultos os ADTs também podem ser usados na depressão com transtorno psicótico associado geralmente associados a outras medicações na profilaxia da enxaqueca no tratamento da dor neuropática no transtorno obsessivo compulsivo TOC e em crianças os antidepressivos tricíclicos já foram usados para tratar a enurese noturna Além disso eles podem ser usados para casos como transtorno de pânico bulimia fobias insônia incontinência urinária infantil dentre outras situações menos estabelecidas como transtornos alimentares principalmente bulimia e transtorno do deficit de atenção TDAH Desvantagens Os efeitos adversos são em sua maioria provocados porque muitos dos ADT possuem ações nãoseletivas de bloqueio de outros receptores sedação bloqueio de H1 hipotensão postural bloqueio de αadrenérgicos xerostomia visão embaçada constipação bloqueio muscarínico risco de mania convulsões e arritmias ventriculares Os ADTs têm índice terapêutico estreito p ex 56 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser letal Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser observados de perto Os ADT podem agravar certas condições médicas como hiperplasia prostática benigna epilepsia e arritmias preexistentes Os antidepressivos tricíclicos não devem ser coadministrados com as drogas inibidoras da monoaminoxidase IMAO uma vez que a administração conjunta pode provocar quadros de febre alta convulsões Em casos mais graves essa combinação pode inclusive levar ao óbito Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Mecanismo de ação Os ISRSs bloqueiam a captação de serotonina levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica e permitindo a ativação generalizada de seus receptores de forma a corroborar com a teoria das monoaminas Vantagens Apresentam menor custo e menos risco de efeitos colaterais São drogas de 1ª escolha no tratamento da dor crônica neuropática São menos propensos do que os ADTs em causar efeitos adversos anticolinérgicos sendo menos perigosos na superdosagem Em contraste com os IMAOs não provocam reação do queijo Demonstrou seletividade em relação à captação de 5HT especialmente à norepinefrina Suas meiasvidas prolongadas permitem administração em dose única diária contribuindo assim para maior adesão ao tratamento Podem ser usados também no tratamento do transtorno obsessivocompulsivo TOC transtorno do pânico transtorno de ansiedade generalizada transtorno de ansiedade social fobia social e bulimia Desvantagens Os efeitos colaterais embora menores que os dos ADT estão relacionados com o aumento do tônus serotoninérgico como náuseas insônia e disfunção sexual Inibidores da monoaminoxidase IMAO Mecanismo de ação A maioria dos IMAOs como a fenelzina forma complexos estáveis com a enzima causando inativação irreversível Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina serotonina e dopamina no interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro mas também no fígado e no intestino onde catalisam desaminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas como a tiramina que é encontrada em certos alimentos Vantagens Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade Uma subcategoria especial de depressão denominada depressão atípica pode responder aos IMAOs preferencialmente Desvantagens A síndrome da serotonina é uma situação potencialmente fatal que resulta do aumento da atividade serotoninérgica no SNC Pode ser desenvolvida a partir do uso do IMAO com medicações que aumentam essa neurotransmissão como tramadol ISRS IRSN e triptofano Interações alimentares também são comuns e frequentes Isso ocorre pois alguns IMAOs interagem com a tiramina um aminoácido encontrado em vários alimentos e bebidas Esse aminoácido é uma amina simpatomimética indireta que pode atuar como vasopressor Os pacientes que tomam IMAO que representam um risco de crise hipertensiva devem adotar restrições dietéticas Os iMAOs são inespecíficos no que diz respeito às células em que atuam Estudo dirigido Farmacologia 1 Compare os fármacos clorpromazina haloperidol e aripiprazol quanto a eficácia clínica e adesão do paciente com base nos efeitos farmacológicos Clorpromazina Pertence à classe dos antipsicóticos de primeira geração também denominados antipsicóticos tradicionais típicos ou convencionais assim como o haloperidol os quais são inibidores competitivos em vários receptores mas seus efeitos antipsicóticos refletem o bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina Os transtornos de movimento são menos prováveis por conta da ligação fraca Apresenta potencial moderado a alto para aumento de massa corporal ortostasia sedação e efeitos antimuscarínicos Há melhor adesão pelos pacientes se comparado ao haloperidol uma vez que os sintomas extrapiramidais são menores Porém os efeitos adversos como aumento de peso e ortostasia ainda são problemas Haloperidol São os que mais provavelmente causam transtornos de movimento conhecidos como sintomas extrapiramidais SEPs por se ligarem fortemente aos neurorreceptores da dopamina Demonstram baixo potencial para eventos adversos antiadrenérgicos ortostasia ou antimuscarínicos baixo potencial para aumento de massa corporal ou sedação Existe menor adesão terapêutica por conta dos sintomas extrapiramidais exacerbados Aripiprazol Pertence à classe dos antipsicóticos atípicos ou de segunda geração Esses fármacos também causam uma bloqueio serotoninérgico importante agindo no receptor 5HT2 Dessa forma reduzse a 5HT estimuladora de dopamina reduzindo também a dopamina Redução de efeitos colaterais os fármacos atípicos além de bloquearem D2 também bloqueiam 5HTA 5HTA por sua vez é inibidor das vias dopaminérgicas na via nigroestriatal com isso se 5HTA for inibido as vias dopaminérgicas na via nigroestriatal serão estimuladas mitigando os efeitos colaterais de distúrbios do movimento extrapiramidais Efeito sobre sintomas negativos na via mesocortical a modulação de dopamina e de serotonina juntas promovem o aumento a liberação de glutamato que permite a melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia é por isso que os fármacos atípicos têm certo efeito terapêutico contra esses sintomas Tem baixo potencial para aumento de massa corporal baixo potencial para sedação e efeitos antimuscarínicos Aprovado também para o tratamento do transtorno bipolar aprovado também para o transtorno autista em crianças e como adjuvante no tratamento contra depressão Está disponível na formulação injetável de longa ação Por conta disso tudo tem melhor adesão por parte dos pacientes 2 Com relação aos fármacos ansiolíticos compare os benzodiazepínicos e os barbitúricos quanto ao mecanismo de ação e à segurança Mecanismos de ação Benzodiazepínicos Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do ácido γaminobutírico tipo A GABAA Os receptores do GABAA são compostos de uma combinação no somatório de cinco subunidades α β e γ inseridas na membrana póssináptica Para cada subunidade existem vários subtipos p ex há seis subtipos da subunidade α A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central permitindo a entrada de cloro através do poro O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão inibindo a formação de potenciais de ação Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligandose a um local específico de alta afinidade distinto do local de ligação do GABA situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABAA esses locais de ligação algumas vezes são denominados receptores benzodiazepínicos BZ Subtipos de receptores BZ comuns no SNC são designados de BZ1 ou BZ2 dependendo de o local de ligação incluir uma subunidade α1 ou α2 respectivamente Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo complexo receptor GABAcanal de íon cloreto Barbitúricos A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA potencializando a transmissão gabaérgica O local de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele dos benzodiazepínicos Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto Além disso os barbitúricos podem bloquear os receptores excitatórios glutamato Concentrações anestésicas de pentobarbital também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal Segurança Benzodiazepínicos Podese desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem administradas por longos períodos Todos os benzodiazepínicos são fármacos controlados A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência incluindo confusão ansiedade agitação intranquilidade insônia tensão e raramente convulsões Os benzodiazepínicos com meiavida de eliminação curta como o triazolam induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com os de eliminação mais lenta como o flurazepam Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos Ocorre ataxia em doses elevadas impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina como dirigir automóvel Pode ocorrer comprometimento cognitivo diminuição da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos com o uso dos benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos devem ser usados cautelosamente em pacientes com doença hepática Eles devem ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado agudo Álcool e outros depressores do SNC potencializam seus efeitos hipnoticossedativos Os benzodiazepínicos são contudo consideravelmente menos perigosos do que os ansiolíticos e hipnóticos mais antigos Como resultado as doses excessivas raramente são letais a menos que outros depressores do SNC como etanol etanol é GABAlike sejam ingeridos simultaneamente Por isso são consideradas drogas de abuso Barbitúricos Os barbitúricos causam sonolência dificuldade de concentração e preguiça mental e física Sendo extremamente lipossolúveis atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e também se acumulam no tecido adiposo o que pode causar a ressaca barbitúrica que compromete a capacidade do paciente de atuar normalmente durante várias horas depois do despertar Às vezes ocorrem náuseas e tonturas Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol Os barbitúricos induzem as enzimas microssomais citocromo P450 CYP450 hepáticas Por isso a administração crônica diminui a ação de vários fármacos que são biotransformados pelo sistema CYP450 Como eles têm ação agonista intensa sobre GABAA eles acabam agindo também sobre neurônios do tronco encefálico e da medula espinhal inibindoos o que provoca como efeitos adversos coma e depressão cardiorrespiratória uma condição similar ao choque com respiração superficial e infrequente A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar tremores ansiedade fraqueza intranquilidade náuseas e êmese convulsões delírio e parada cardíaca A abstinência é muito mais grave do que aquela associada ao opioide e pode resultar em morte Morte também pode ocorrer por dosagem excessiva Os barbitúricos têm uma pequena margem de segurança entre a dosagem terapêutica e a intoxicação Com o tempo foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves 3 Uma senhora de 85 anos hipertensa fazendo uso de captopril e hidroclorotiazida além do diazepam continuamente há anos para insônia tem apresentado episódios de esquecimento e sonolência diurna Você faria alguma sugestão de alteração na prescrição dos medicamentos Justifique Sim O diazepam é um benzodiazepínico de longa duração de ação usado para tratar a insônia associada à ansiedade diurna Contudo os benzodiazepínicos hoje só são recomendados para pequenos cursos de tratamento de insônia até 4 semanas uma vez que causam rápida tolerância e dependência física e psicológica no paciente Nesse caso seria interessante fazer o desmame do diazepam e optar por fármacos como zolpidem ou zaleplona pois causam efeitos mínimos de abstinência e insônia de rebote mínima e têm pouca ou nenhuma tolerância ocorre com o uso prolongado 4 Descreva o mecanismo de ação da buspirona e as suas vantagens e desvantagens frente aos benzodiazepínicos A buspirona é o primeiro fármaco da classe das azapironas e a única desta classe comercializada no Brasil É um composto nãobenzodiazepínico com propriedades ansiolíticas e sem atividade anticonvulsivante miorrelaxante e hipnótica sendo por isso denominado de ansioseletivo Atualmente têmse duas hipóteses sobre o mecanismo de ação da buspirona ao agir como agonista parcial dos receptores 5HT1A a saber primeiramente interagindo com os receptores présinápticos somatodendríticos diminuindo a frequência de excitação dos neurônios serotoninérgicos présinápticos eou atuando como agonista parcial nos receptores póssinápticos competindo com a serotonina por esses receptores consequentemente diminuindo a ação da buspirona Os receptores 5HT1A são expressos no soma e em neurônios que contêm receptores 5HT onde eles atuam como autorreceptores inibitórios assim como sendo expressos em outros tipos de neurônios p ex nos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus onde com outros tipos de receptores 5HT eles medeiam as ações póssinápticas da 5HT Os receptores 5HT1A póssinápticos são altamente expressos nos circuitos córticolímbicos implicados no comportamento emocional Além disso a buspirona produz um aumento na densidade dos receptores dopaminérgicos D2 no corpo estriado com forte possibilidade de interação entre os sistemas serotoninérgico e dopaminérgico Também promove alterações sobre o sistema dopaminérgico nigroestriatal e mesolímbico serotoninérgico na rafe e noradrenérgico no locus coeruleus Os receptores 5HT2 também foram implicados cuja infrarregulação pode ter uma ação ansiolítica importante Vantagens em relação aos benzodiazepínicos Útil no tratamento de longa duração contra a ansiedade crônica com sintomas de irritabilidade e hostilidade Os efeitos secundários são menos incômodos que os dos benzodiazepínicos Eles incluem tonturas náuseas cefaleias e inquietação mas não sedação ou perda de coordenação Não potencializa a depressão do SNC pelo etanol Mostra menor interferência com as funções motoras uma vantagem que é particularmente importante em pacientes mais idosos Baixo potencial de dependência Desvantagens Início de ação mais lento do que os benzodiazepínicos Não tem as propriedades anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos 5 Um paciente apresenta sintomas de ansiedade clássicos associada à insônia está fazendo uso de zolpidem e não observa melhoras no quadro de ansiedade Você recomendaria a substituição do medicamento Justifique Sim O zolpidem é um agente hipnóticosedativo empregado clinicamente na insônia reduzindo apenas a ansiedade promovida pela ausência de sono e melhorando o sono de pacientes com depressão Esse medicamento reduz a latência para o sono e aumenta sua duração Não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1 Portanto o zolpidem não é indicado como fármaco de primeira linha para o tratamento da ansiedade sendo recomendado em casos como o do nosso paciente trocar a medicação escolhida para antidepressivos como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRSs como escitalopram ou paroxetina ou os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina ISRSNs como a venlafaxina ou duloxetina os quais podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras semanas de tratamento Após 4 a 6 semanas quando o antidepressivo começa seu efeito ansiolítico a dosagem de benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente Assim como na terapia antidepressiva esses fármacos levam em média 3 semanas para produzirem seu efeito significativo pois ele é obtido através da reorientação da neurogênese um processo demorado 6 Em que consiste a reação ao queijo que pode acontecer com pacientes utilizando IMAO A tiramina que está presente em alimentos como queijos envelhecidos e carnes fígado de aves peixes em conserva ou defumados e vinhos tintos normalmente é inativada pela MAO no intestino Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar a tiramina presente na dieta A tiramina causa liberação de grande quantidade de catecolaminas noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas armazenadas nos terminais nervosos resultando em crise hipertensiva com sinais e sintomas como cefaleia occipital rigidez no pescoço taquicardia náuseas hipertensão arritmias cardíacas convulsões e possivelmente colapso Os pacientes em uso de IMAO precisam portanto ser orientados para evitar alimentos contendo tiramina A fentolamina ou a prazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida por tiramina 7 Compare os antidepressivos tricíclicos os ISRS e os IMAO quanto ao mecanismo de ação vantagens e desvantagens Antidepressivos tricíclicos ADT Mecanismo de ação Inibição da captação do neurotransmissor Os ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso présináptico Esses fármacos atuam principalmente no locus cerúleo por exemplo aumentando os níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica causando maior ativação de seus receptores o que dentro da teoria das monoaminas leva à recuperação do sistema deprimido Bloqueio de receptores Os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos αlfaadrenérgicos histamínicos e muscarínicos Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs Contudo as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos A amoxapina também bloqueia os receptores 5HT2 e dopamina D2 Vantagens Em adultos os ADTs também podem ser usados na depressão com transtorno psicótico associado geralmente associados a outras medicações na profilaxia da enxaqueca no tratamento da dor neuropática no transtorno obsessivo compulsivo TOC e em crianças os antidepressivos tricíclicos já foram usados para tratar a enurese noturna Além disso eles podem ser usados para casos como transtorno de pânico bulimia fobias insônia incontinência urinária infantil dentre outras situações menos estabelecidas como transtornos alimentares principalmente bulimia e transtorno do deficit de atenção TDAH Desvantagens Os efeitos adversos são em sua maioria provocados porque muitos dos ADT possuem ações nãoseletivas de bloqueio de outros receptores sedação bloqueio de H1 hipotensão postural bloqueio de αadrenérgicos xerostomia visão embaçada constipação bloqueio muscarínico risco de mania convulsões e arritmias ventriculares Os ADTs têm índice terapêutico estreito p ex 56 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser letal Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser observados de perto Os ADT podem agravar certas condições médicas como hiperplasia prostática benigna epilepsia e arritmias preexistentes Os antidepressivos tricíclicos não devem ser coadministrados com as drogas inibidoras da monoaminoxidase IMAO uma vez que a administração conjunta pode provocar quadros de febre alta convulsões Em casos mais graves essa combinação pode inclusive levar ao óbito Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Mecanismo de ação Os ISRSs bloqueiam a captação de serotonina levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica e permitindo a ativação generalizada de seus receptores de forma a corroborar com a teoria das monoaminas Vantagens Apresentam menor custo e menos risco de efeitos colaterais São drogas de 1ª escolha no tratamento da dor crônica neuropática São menos propensos do que os ADTs em causar efeitos adversos anticolinérgicos sendo menos perigosos na superdosagem Em contraste com os IMAOs não provocam reação do queijo Demonstrou seletividade em relação à captação de 5HT especialmente à norepinefrina Suas meiasvidas prolongadas permitem administração em dose única diária contribuindo assim para maior adesão ao tratamento Podem ser usados também no tratamento do transtorno obsessivocompulsivo TOC transtorno do pânico transtorno de ansiedade generalizada transtorno de ansiedade social fobia social e bulimia Desvantagens Os efeitos colaterais embora menores que os dos ADT estão relacionados com o aumento do tônus serotoninérgico como náuseas insônia e disfunção sexual Inibidores da monoaminoxidase IMAO Mecanismo de ação A maioria dos IMAOs como a fenelzina forma complexos estáveis com a enzima causando inativação irreversível Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina serotonina e dopamina no interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro mas também no fígado e no intestino onde catalisam desaminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas como a tiramina que é encontrada em certos alimentos Vantagens Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade Uma subcategoria especial de depressão denominada depressão atípica pode responder aos IMAOs preferencialmente Desvantagens A síndrome da serotonina é uma situação potencialmente fatal que resulta do aumento da atividade serotoninérgica no SNC Pode ser desenvolvida a partir do uso do IMAO com medicações que aumentam essa neurotransmissão como tramadol ISRS IRSN e triptofano Interações alimentares também são comuns e frequentes Isso ocorre pois alguns IMAOs interagem com a tiramina um aminoácido encontrado em vários alimentos e bebidas Esse aminoácido é uma amina simpatomimética indireta que pode atuar como vasopressor Os pacientes que tomam IMAO que representam um risco de crise hipertensiva devem adotar restrições dietéticas Os iMAOs são inespecíficos no que diz respeito às células em que atuam