Farmacologia dos Anestésicos Locais - Estrutura Classificação e Mecanismos de Ação

Farmacologia dos Anestésicos Locais Anestésicos Locais Substâncias capazes de impedir de modo reversível a condução de impulsos nas fibras nervosas Histórico Cocaína 1860 isolada por Niemann 1884 Introduzida na prática por Koller em cirurgias oftálmicas 1905 Síntese da procaína Einhorn 1943 Lidocáina Löfgren Relação EstruturaAtividade Grupo ionizável CLASSIFICAÇÃO Ésteres Procaína Clorprocaína Tetracaina Benzocaína Amidas Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Bupivacaína CADEIA INTERMEDIÁRIA PROCAÍNA CADEIA INTERMEDIÁRIA Lidocaína Cadeia intermediária ésteres sofrem hidrólise mais rápido que amidas duração mais curta Bases Fracas pKa 89 Na maioria dos compartimentos esta na forma carregada Carga forma mais ativa dificuldade de sair do receptor fechado Neutra rápida penetração nas membranas Menos eficazes quando administrados em tecidos infectados Farmacocinética Absorção sitêmica e distribuição importantes para determinar a toxicidade cardíaca e SNC Absorção sistêmica características do fármaco e da vascularização local Uso de vasoconstrictores adrenalina Aumento da concentração tecidual local Redução de efeitos sistêmicos Anestesia espinhal ação α2 reduz a descarga neuronal Menos efetivo para fármacos mais lipossolúveis e de duração mais longa alta ligação a tecidos Farmacocinética Distribuição 2 fases Pode ocorrer sequestro pelo tecido adiposo Metabolização plamática ésteres e hepática amidas Doença hepática aumenta a toxicidade das amidas Mecanismo de ação Bloqueio dos canais de Na regulados por voltagem Subunidade β1 Subunidade α Subunidade β2 Segmento transmembranar S4 sensível a voltagem Alça P responsável por inativar o canal Efeito mais acentuado em axônios de descarga rápida que fibras em repouso Sensibilidade das fibras nervosas X Calibre Supressão da dor perda da sensibilidade à temperatura ao toque e à pressão profunda e por fim a função motora Local anesthetic Fibras Tipo A maior calibre e mielinização δ dor e temperatura Fibras Tipo B Fibras Tipo C menor calibre e mielinização Dor Efeito do diâmetro da fibra fibras menores menor a distância entre os nodos mais fácil o bloqueio Efeito da frequencia de descarga maior efeito em fibras com maior frequencia de descargas Efeito da posição da fibra no feixe nervoso posição dos nervos motores Vias de administração habituais Tópica Injeção na proximidade de terminações nervosas periféricas e grandes troncos nervosos Injeção no espaço subaracnóide e epidural A escolha baseiase na duração de ação necessária Efeitos Adversos SNC inquietude tremor convulsões estimulação seguidas de sonolência e perda de consciência depressão Sistema cardiovascular redução da excitabilidade elétrica da velocidade de condução e da contratilidade Diminuição do tônus muscular vasodilatação Sistema respiratório relaxam a musculatura dos brônquios o que pode levar à depressão respiratória e morte Útero pode reduzir a contração Reações alérgicas são mais comuns ocorrer com os ésteres e metilpabeno Farmacologia do Anti inflamatórios não esteroidais AINES Antiinflamatórios nãoesteroidais Inflamação Resposta essencial Porém exacerbada e prolongada traz consequências adversas Calor Dor Rubor e Edema 1 Fase aguda vasodilatação local e permeabilidade capilar 2 Infiltração de leucócitos e células fagocíticas 3 Fase proliferativa degeneração tecidual e fibrose Derivado do ácido propiônico Ibuprofeno Derivado do ácido pirrolalcanoico Tolmetina Derivado do ácido fenilalcanoico Flurbiprofeno Derivado indólico Indometacina Derivado da pirazolona Fenilbutazona Derivado do ácido fenilacético Diclofenaco Fenamato Ácido meclofenâmico Oxicam Piroxicam Profármaco do ácido naftilacético Nabumetona FIGURA 361 Estruturas químicas de alguns antiinflamatórios não esteroides Exceção Exceção prófármaco nabumetona fármaco ativo ácido Quase todos sofrem excreção biliar e recirculação êntero hepática relação com o grau de irritação no TGI Metabolizados pelas famílias CYP3A ou CYP2C em sua maioria Após administrações repetidas são encontrados no líquido sinovial Mecanismo de ação Inibição da araquidonato ciclooxigenase COX inibição a produção de prostaglandinas e tromboxanos COX1 constitutiva principal fonte de prostaglandinas protetoras no epitélio gástrico presente nas plaquetas envolvida na sinalização entre células homeostasia tecidual início do parto regulação do fluxosanguíneo renal COX2 induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas citocinas IL1 e TNFa e outros mediadores inflamatórios Constitutiva no SNC e endotélio COX3 Estímulo Distúrbio das membranas celulares Fosfolipídeos Inibidores da fosfolipase Corticosteroides Substituição de ácidos graxos dieta Inibidores da lipoxigenase Antagonistas do receptor LTB4 Ativação e atração dos fagócitos Colchicina Inflamação Ácido araquidônico Leucotrienos LTC4D4E4 Alteração da permeabilidade vascular constrição brônquica aumento da secreção Broncospasmos congestão tampões de muco Lipoxigenase Cicloxigenase Prostaglandinas Tromboxano Modulação dos leucócitos Inflamação Prostaciclina Fosfolipase AINE AAS Biosynthesis of prostaglandins by cyclooxygenases AA Cox 12 Cox 12 PGG2 t12 2 min PGH2 t12 2 min nonenzymatic PGI2 t12 5 min nonenzymatic PGF synthase PGI synthase PGE synthase PGD synthase TX synthase TXA2 t12 30 s PGF2α PGE2 PGD2 TXB2 12HHTrE MDA 6ketoPGF1α Ações Farmacológicas Dor Atividade analgésica moderada Eficaz na hiperalgesia por estímulos químicos e mecânicos inflamação ou lesão tecidual prostaglandinas perifericamente sensibilização dos nociceptores Ação central possivelmente na medula Febre o aumento do set point da temperatura no hipotálamo produção de calor e perda é disparada pelo aumento de PGE2 Inflamação Efeitos Adversos TGI Anorexia náusea dispepsia dor abdominal e diarréia Indução de úlcera gástrica e intestinal sangramentos e anemia Risco aumentado H pylori abuso de álcool uso de glicocorticóides Cardiovasculares Inibidores seletivos de COX2 especialmente formação de PGI2 no endotélio sem inibição do tromboxano plaquetário Risco de eventos trombóticos trombose risco de infarto e AVC Renais retenção de sal e água Pacientes susceptíveis Insuficiencia renal aguda PGE2 Abuso nefropatia analgésica Efeitos Adversos Rash Cutâneo idiossincrático raro Síndrome de StevensJohnson Alterações hepáticas Asma sensível à aspirina 5 Hemorragias Efeitos Adversos Nefrotoxicidade em parte devido a interferência na autorregulação do fluxo sanguíneo renal modulada pelas prostaglandinas Pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE Vários AINEs incluindo o acido acetilsalicilico reduzem a incidência de câncer de colón quando administrados cronicamente Diversos estudos epidemiológicos de grande porte mostraram uma redução de 50 no risco relativo dessa neoplasia quando os fármacos são tomados durante cinco anos ou mais O mecanismo ainda não foi esclarecido Ácido Acetil Salicílico Aspirina Inibe irreversivelmente a COX Administração de baixas doses já é eficaz na inibição da agregação plaquetária efeito antiplaquetário dura de 810 dias Devese suspender o uso 1 semana antes de uma cirurgia a fim de evitar hemorragias Parece reduzir o câncer colorretal Ineficaz para dor visceral intensa Deve ser evitada em indivíduos com úlcera péptica Contra indicada em pacientes hemofílicos Ácido Acetilsalicílico AAS Raramente usado hoje como antiinflamatório Diminui a incidência de ataques isquêmicos transitórios angina instável trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após enxerto de derivação da artéria coronária Em doses antitrombóticas principais efeitos adversos são GI Em doses maiores podem causar toxicidade hepática e renal sangramentos gástricos asma asma sensível ao AAS aumento de leucotrienos e exantemas Ácido Acetil Salicílico Aspirina Rapidamente hidrolisada por esterases plasmáticas salicilato Salicilismo tinido vertigem diminuição da audição náuseas e vômitos Síndrome de Reye encefalopatia após doença viral aguda morte em 2040 dos casos acometimento hepático Paracetamol Excelente analgésico e antipirético Fraca atividade Antiinflamatória Não apresenta efeitos gástricos e plaquetários COX 3 Dipirona Doses comuns poucos efeitos adversos efeitos cutâneos Doses tóxicas Hepatotoxicidade fatal Há tempo acetilcisteína IV ou metionina VO Ingesta regular de grandes doses por longos períodos lesão renal Dose tóxica de paracetamol Oxidases de função mista P450 NAcetilpbenzoquinona imina NAPBQI Oxidação das sulfridilas nas Ca2 ATPases GSH Aduto de NAPBQIGSH Adutos de NAPBQIproteína Peroxidação lipídica Aumento mantido no Ca2i Depleção de GSH Permeabilidade aumentada da membrana Estresse oxidativo Estimulação das enzimas degradativas ativadas pelo Ca2 MORTE CELULAR COX2 Seletivos Tentativa de inibir apenas a COX induzida reduzindo os efeitos na constitutiva Entretanto COX2 é constitutiva no endotélio prostaciclinas vasodilatadoras Não tem nenhum efeito sobre a agregação plaquetária EUA desde agosto de 2011 o celecoxibe e o meloxicam menos seletivos são os únicos inibidores da COX2 comercializados O celecoxibe possui uma tarja preta determinada pela FDA advertindo sobre os riscos cardiovasculares Foi recomendada a revisão dos rótulos de todos os produtos de AINEs para incluir os riscos cardiovasculares Eurofarma celecoxibe Medicamento genérico Lei nº 9787 de 1999 200 mg Medicamento Genérico VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA Uso oral USO ADULTO Contém 10 cápsulas duras Medley meloxicam Medicamento genérico Lei nº 9787 de 1999 75 mg USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS USO ORAL Medicamento Genérico VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Contém 10 comprimidos COX2 seletivos Prescrição após avaliação de risco cardiovascular Indicado para pacientes onde AINES comuns aumentaria a probalidade de efeitos gástricos doses possíveis períodos mais curtos possíveis Não devem ser usados em pacientes com risco de doença cardiovascular e trombose Tabela I Especificidade dos Antiinflamatórios NãoEsteroidais AINE Droga IC50 COX1 µM IC50 COX2 µM IC50 COX2COX1 Inibidores não Específicos da COX2 Aspirina 167 278 166 Ácido Mefenâmico 015 028 187 Cetoprofeno 0006 0119 198 Cetorolaco 032 088 275 Diclofenaco Sódio 157 11 070 Fenoprofeno 273 403 147 Flurbiprofeno 059 346 590 Indometacina 0028 168 60 Ibuprofeno 488 224 460 Nabumetona 278 187 067 Naproxeno 11 523 46 Oxaprozin 146 367 251 Piroxicam 00005 03 600 Tenoxicam 230 142 062 Tolmetino 123 709 576 Mais Seletivos para COX2 Celecoxibe 15 004 0003 Cetorolaco 0083 0012 014 DFU 500 004 0001 Etodalaco 340 34 010 L745337 369 15 0004 Meloxicam 48 043 009 Nimesulide 92 052 006 NS398 168 010 0006 Rofecoxibe 263 034 001 SC58125 387 027 0007 Especialmente em doses baixas Interações medicamentosas asp irina AINEs risco de efeitos TGI IECA AINEs produção de prostaglandinas vasodilatadoras e natriuréticas warfarina deslocamento ptns PD Não há evidencias de benefícios extras na combinação de AINEs mas efeitos adversos pelo menos aditivos AAS eficácia de uricosúricos probenecida Farmacologia dos Opióides Dor Associação Internacional para o Estudo da Dor uma experiência sensorial e emocional desagradável relacionada com lesão tecidual real ou potencial ou descrita em termos deste tipo de dano SENSAÇÃO SUBJETIVA o tratamento da dor não deve estar limitado a eliminar da sensação dolorosa mas sim dar alívio ao paciente que apresenta dor Dor x nocicepção Nocicepção percepção de estímulos nocivos pelo SNC Dor experiência subjetiva com forte componente emocional Existem duas vias nociceptivas a rápida dor aguda localizada b lenta dor crônica indistinta queimação A Dor aguda estímulo nocivo excessivo originando sensação intensa e desagradável B Dor crônica dor que dura por mais tempo que a lesão tecidual desencadeante C Hiperalgesia maior intensidade de dor associado a um estímulo nocivo leve Envolve tanto sensibilização de terminações nervosas nociceptivas periféricas prostaglandinas bradicinina quanto facilitação central da transmissão no nível do corno dorsal e do tálamo neuroplasticidade D Dor neuropática dor crônica provocada por danos nos neurônios nociceptivos derrame esclerose múltipla com fraca resposta aos analgésicos opióides Tipos de Dor Receptores da dor NOCICEPTORES ESTÍMULOS Mecânicos Térmicos Químicos TIPOS DE FIBRAS Fibras Aδ dor rápida aguda e bem localizada Fibras C dor lenta difusa e em queimação Mastócitos ou neutrófilos Substância P Calor frio pressão Lesão tecidual Bradicinina 5HT Prostaglandina ATP Histamina NGF H GRD corpo celular CGRP Substância P Vaso sanguíneo Periferia Centros superiores Medula espinhal Medidas para o controle da dor Farmacológicas Anestésicos Analgésicos opioides e não opioides Coadjuvantes ansiolíticos antidepressivos Relaxantes musculares Neurolíticos Não Farmacológicas Fisioterápicas Psicológicas Neurocirúrgicas Opiáceos VIAS INIBITÓRIAS DESCENDENTES DOR ESTÍMULO NOCICEPTIVO ATIVIDADE DE FIBRAS C VIA NOCICEPTIVA EXCITAÇÃO DE NEURÔNIO DE TRANSMISSÃO AUSÊNCIA DE INFORMAÇÕES 5HT NE LIBERAÇÃO DE MEDIADOR BK 5HT PGs etc PRODUÇÃO DE NGF LIBERAÇÃO DE NEUROPEPTÍDEOS SP CGRP ENCEFALINAS GABA Interneurônios locais AINEs Opiáceos Inflamação FIG 423 Resumo dos mecanismos modulatórios na via nociceptiva 5HT 5hidroxitriptamina BK bradicinina CGRP peptídeo relacionado com o gene da calcitonina NE norepinefrina NGF fator de crescimento neural NO óxido nítrico AINE antiinflamatório não esteroidal PG prostaglandina SP substância P FIG 424 Sistema de controle descendente da dor e locais de ação dos opioides para alívio da dor Os opioides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular CI amídala A hipotálamo H região periaquedutal cinza PAG e medula rostroventral RVM assim como dentro do corno dorsal da medula espinhal A PAG recebe o estímulo dos centros superiores e é o principal centro de débito do sistema límbico Ela se projeta para a RVM Da RVM as fibras inibitórias descendentes algumas das quais contêm 5 hidroxitriptamina se projetam para o corno dorsal da medula espinhal As áreas rosa sombreadas indicam as regiões que expressam os receptores opioides μ As vias ilustradas nesse diagrama encontramse muito simplificadas Prótons NGF Capsaicina Endovalinoides Calor nocivo TRPV1 TrkA Aumento da expressão ASIC ATP Receptor P2X Canal de Na controlado por V Canais de K DESPOLARIZAÇÃO EXCITAÇÃO PKC PKA Receptor B2 Receptor prostanoide Outros GPCRs inibitórios Bradicinina Prostaglandinas Opiáceos Canabinoides Norepinefrina FIG 425 Canais receptores e mecanismos de transdução de terminações aferentes nociceptivas São mostrados somente os canais principais dos receptores Os canais controlados por ligantes incluem os canais iônicos sensíveis a ácido ASICs os canais sensíveis ao ATP receptores P2X e o canal sensível à capsaicina TRPV1 que também é sensível a prótons e à temperatura São mostrados vários receptores facilitadores e inibitórios acoplados à proteína G GPCRs os quais regulam a função dos canais através de vários sistemas de segundos mensageiros Fatores de crescimento como o fator de crescimento neural NGF atuam através de receptores ligados a quinasess TrkA para controlar a função dos canais iônicos e a expressão de genes Receptor B2 Receptor tipo 2 da bradicinina PKA proteína quinase A PKC proteína quinase C Analgésicos Opióides Opióide qualquer substância natural semisintética ou sintética que produz efeitos semelhantes à morfina Opiáceo derivados naturais do ópio Ópio mistura de alcalóides extrato da Papaver somniferum usado para fins sociais e médicos euforia analgesia sono anti diarréico Morfina Sertürner 1803 Heroína Morfina Naloxona Codeína Oxicodona Buprenorfina Pentazocina Petidina Fentanila Metadona Alcalóides opióides agem nas regiões do SNC que contêm propriedades analgésicas Peptídeos opióides endógenos 1975 encefalinas metencefalina e leuencefalina Endorfinas tirosina Ativam seletivamente subtipos de receptor Liberadas em condições extressantes para diminuir a sensação de estímulos nocivos FIGURA 312 Supostos locais de ação dos analgésicos opioides São mostrados os locais de ação sobre a via aferente de transmissão da dor da periferia para os centros superiores A Ação direta dos opioides sobre tecidos periféricos inflamados ou isolados ver Figura 311 para mais detalhes B Ocorre também inibição na medula espinal ver também Figura 311 C Possíveis locais de ação no tálamo Existem ferramentas farmacológicas seletivas para os receptores Receptores Opióides Ações analgesia supraespinhal depressão respiratória euforia e dependência física analgesia espinhal miose sedação e disforia alterações no comportamento afetivo ORL1 antiopióide analgesia supraespinhal catatonia analgesia espinhal Mecanismo de Ação dos Opióides Molecular Ligação a receptores específicos acoplados a ptn G localizados no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidos na transmissão e modulação da dor Inibição da adenilato cicalse AMPc Fechamento de canais de Ca2 voltagem dependente présináptico liberação de NT inibitórios Hiperpolarizam pois promovem abertura de canais de K inibindo neurônios póssinápticos FIGURA 313 Circuito local do tronco encefalico subjacente ao efeito modulador da analgesia mediada por receptores opioides µ sobre as vias descendentes O neuronio inibitorio da dor e indiretamente ativado por opioides exogenos ou endogenos que inibem um interneuronio inibitorio GABAergico Isso resulta em aumento da inibicao do processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal ver Figura 314 Mecanismos potenciais dos farmacos analgesicos nos receptores O neuronio aferente primario cujo corpo celular nao esta ilustrado originase na periferia e transmite sinais de dor ao corno dorsal da medula espinal onde faz sinapse atraves do glutamato e transmissores neuropeptidicos com o neuronio secundario Os estimulos dolorosos podem ser atenuados na periferia em condicoes inflamatorias por opioides que atuam nos receptores de opioides MOR ou podem ser bloqueados no axonio aferente por anestesicos locais nao indicados Os potenciais de acao que alcancam o corno dorsal sao atenuados na terminacao presinaptica por opioides e por bloqueadores do calcio ziconotida a2agonistas e possivelmente farmacos que aumentam as concentracoes sinapticas de norepinefrina por meio do bloqueio da recaptacao tapentadol Os opioides tambem inibem o neuronio possinaptico assim como certos antagonistas neuropeptidicos que atuam na taquicinina NK1 e em outros receptores neuropeptideos Transmissão Córtex Tálamo caudal ventral Bulboponte Núcleos parabranquiais Medula espinal Corno dorsal Nociceptor aferente Alta densidade de receptores no corno dorsal da medula espinhal aferentes primários e neurônios de transmissão da dor Efeito analgésico espinhal util para redução dos efeitos supraespinhais Efeitos sobre a via nociceptiva Desinibição das vias de analgesia na substância cinzenta periaquedutal e no núcleo magno da rafe inibição da transmissão de neurônios GABAérgicos Ativação de receptores µ periféricos diminuição da atividade de neurônios sensoriais e mediadores Ações Farmacológicas da Morfina Analgesia eficaz em dores agudas e crônicas Reduz o componente afetivo da dor ação supraespinhal Euforia Componente importante do efeito analgésico contentamento e bemestar Mediada por receptores e contrabalançada pelos receptores Depressão Respiratória Mediada por receptores ocorre com doses terapêuticas Diminuição na sensibilidade do centro respiratório à PCO2 Não é acompanhada de depressão nos centros que controlam as funções cardiovasculares Sedação profunda quando associados a outros depressores centrais Depressão do reflexo da tosse Mecanismo ao nível de receptor é obscuro Não se relaciona com ações analgésicas e depressoras dos opiáceos Codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas Pode propiciar acúmulo de secreções e obstrução das vias respiratórias Náusea e vômito Ação na zona do gatilho quimiorreceptora Efeito não separável do efeito analgésico Constricção pupilarEstimulação do núcleo oculomotor e pupilas puntiformes miose importante no diagnóstico da intoxicação TGI aumenta o tônus e reduz a motilidade constipação Aumenta pressão no sistema biliar O aumento do tônus é reduzido pela atropina Rigidez do tronco Intensificação do tônus de grandes músculos Diminui a complacência torácica interfere na ventilação Depressão da função renal Redução do fluxo renal e alterações de liberação ADH Liberação de histamina Urticária prurido broncoconstricção e hipotensão Morfina não deve ser dada a pacientes asmáticos Petidina não tem este efeito O sistema imune é deprimido por abuso a longo prazo de opiáceos significado farmacológico ainda não é claro Reduz o tônus uterino Tolerância e Dependência Tolerância Observada dentro de 1224 h após a administração A maioria dos efeitos farmacológicos é afetado pela tolerância afeta significativamente menos os efeitos constipante e de constrição da pupila Além da tolerância podem provocar hiperalgesia Dependência Física Síndrome de abstinência Irritabilidade perda de apetite tremores agressividade dilatação pupilar piloereção diarréia náusea febre Mecanismos 1 Supraregulação do sistema AMPc não é suficiente para explicar 2 Infraregulação do receptores µ endocitose incapacidade da morfina 3 Desacoplamento do receptor Aspectos Farmacocinéticos Boa absorção pelas vias oral sucutânea e IM Contudo pela via oral a maioria sofre metabolismo de 1ª Passagem Morfina maior dose Codeína e oxicodona Met 1ª passagem Metabólito morfina 6glicuronídeo mais ativa que a morfina como analgésico 10 M3G neuroexcitatório M6G e M3G polares baixa capacidade de atravessar BHE Problemas paciente com insuficiência renal ou administração de grandes doses Excreção urinária doses reduzidas na insuficiência renal Ocorre recirculação ênterohepática com a morfina Não devem ser usados no período neonatal ou no parto petidina segura Análogos com hidroxila livre na posição 3 são metabolizados a morfina codeína e diamorfina ou heroína Administração intratecal diminui os efeitos respiratórios e sedativos anestesia Principais Usos Clínicos Analgesia Tosse Diarréia Anestesia Agonistas e Antagonistas Opióides Agonistas puros Alta afinidade por e afinidade mais baixa para e Codeína e dextropropoxifeno não causam dependência efeitos menores que os da morfina agonistas parciais Agonistas parciais nalorfina e pentazocina Antagonistas Naloxona e naltrexona Agonistaantagonista misto buprenorfina Agonistas Fortes 1 Fenantrenos Morfina hidromorfona oximorfona Dor intensa hidromorfona oximorfona Diamorfina diacetilmorfina heroína Derivado diacetilado Atravessa barreira hematoencefálica rapidamente lipossolúvel induzindo maior efeito quando administrado IV Duração de ação menor que o da morfina morfina Agonistas Fortes 2 Fenileptilaminas Metadona meperidina meiavida plasmática 12 h Administração inicial monitorada para evitar efeitos adversos cinética variável Boa absorção pela VO maior biodisponibilidade que a morfina por essa via Uso oral IV SC espinhal e retal Potente agonista µ mistura racêmica D e L bloqueia os receptores NMDA e a recaptação de monoaminérgica dor neuropática Tolerância com a morfina Uso na rotação de opióides Menos ação sedativa Metabolizada pela CYP34 e CYP2B6 Síndrome de abstinência menos aguda Utilizada no tratamento da dependência a morfina e a heroína Uso concomitante questionado no tratamento de adictos risco de parada respiratória uso de buprenorfina agonista parcial e ação longa Agonistas Fortes 5 Fenileptilaminas Metadona Boa absorção pela VO maior biodisponibilidade que a morfina por essa via Uso oral IV SC espinhal e retal Potente agonista µ mistura racêmica D e L bloqueia os receptores NMDA e a recaptação de monoaminérgica Agonistas Fortes 3 Fenilpiperidinas Fentanil e Sulfentanil alfentanil e remifentanil Curta duração de ação Uso principal em anestesia intratecal Petidina meperidina Ainda usado apesar de mais antigo e substituído pelo fentanil Ação antimuscarínica boca seca turvação da visão Efeito inotrópico negativo Causa agitação ao invés de sedação Ação mais curta que a da morfina via de degradação diferente Metabólito norpetidina tem efeito alucinógeno e convulsivante altas doses comprometimento renal Agonistas Moderados 1 Fenantrenos Codeína oxicodona diidrocodeína hidrocodona Agonistas parciais ou efeitos adversos que limitam o aumento da dose Usados em associação com AINEs AAS e paracetamol Codeína Mais segura que a morfina porém menor potencia analgésica efeito não aumenta com a dose Pouca ou nenhuma euforia baixa capacidade de adicção Usada principalmente como analgésico oral para dores moderadas freqüentemente associada ao paracetamol ou AAS Ação antitussígena marcante Constipação e depressão respiratória Resistência na população ausência da enzima que a converte a morfina CYP2D6 metabolizadores ultrarápidos toxicidade Agonistas Moderados 2 Fenileptilaminas Propoxifeno Baixa atividade analgésica inapropriado para dor intensa mesmo em associação 3 Fenilpiperidinas Difenoxilato antidiarreico em associação com a atropine principalmente para reduzir o uso abusivo Loperamina Acesso limitado ao SNC Antidiarreico Baixo potencial de abuso Opioides de Ação Mista Buprenorfina fenantreno Agonista parcial Antagonista κ e δ Pode antagonizar a ação de agonistas mais potentes como a Morfina Duração de ação longa dissociação lenta dos receptores Resistência a Naloxona Administração sublingual efeito 1a Passagem Maior tendencia a depressão respiratória e menos a disforia Uso na desintoxicação e manutenção de dependentes de heroína mais seguro menos depressão respiratoria Nalorfina Antagonista sobre os receptores mas agonista parcial sobre e disforia Indisponível para uso analgésico Produz dependencia física mas pode precipitar síndrome de abstinência em dependentes de morfina e heroína Nalbufina Agonista forte κ e antagonista parcial µ Uso paraenteral Depressão respiratória resistente a naloxona maior afinidade ao receptor Diversos Tramadol Agonista fraco dos receptores usado na dor do pós operatório Eficaz como analgésico com menos efeitos adversos Hoje acreditase que o seu mecanismo de ação baseiase principalmente na recaptação de serotonina além de inibir o transportador de NE Toxicidade associada a convulsões contraindicada a pacientes com histórico de epilepsia Síndrome serotoninérgica antidepressivos Etorfina Cerca de 1000x mais potente que a morfina Sem vantagens terapêuticas Uso veterinário Efeitos Indesejáveis dos Agonistas Depressão respitatória Coma característico com constrição pupilar Constipação Antagonistas Opióides Inertes quando administrados sozinhos Reverte rapidamente os efeitos da morfina 1 a 3 min Não ocorre tolerância ou abstinência Naloxona Afinidade para os três tipos de receptores Produz reversão rápida dos efeitos da morfina e outros opiáceos Causa hiperalgesia em condições de estresse e inflamação Principal uso clínico reversão da depressão respiratória causada por opióides IV ação imediata rapidamente metabolizada pelo fígado efeito 24 h Precipita síndrome de abstinência em dependentes Antagonistas Opioides Naltrexona Duração de ação maior que a naloxona meiavida 10h Usado na desintoxicação de dependentes 1 Com relação aos fármacos opioides descreva o mecanismo de ação e suas ações farmacológicas Seu mecanismo de ação faz ligação com receptores específicos localizados no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidos na transmissão e na modulação da dor Ele promove ações de Inibição da adenilato cicalse AMPc fechamento de canais de Ca2 voltagem dependente présináptico liberação de NT inibitórios hiperpolarizam pois promovem abertura de canais de K inibindo neurônios póssinápticos 2 Explique exemplificando com fármacos os usos não analgésicos dos opioides Os analgésicos não opioides modificam mecanismos periféricos e centrais envolvidos no desenvolvimento de dor Sendo assim eles são indicados por curto tempo e para dores leves e moderadas Dentre eles estão ácido acetilsalicílico paracetamol dipirona e ibuprofeno 3 Explique o mecanismo de ação dos anestésicos locais Os anestésicos locais possuem como mecanismo de ação o bloqueio dos canais de NA regulados por voltagem Nas fibras agem fazendo a supressão da dor perda da sensibilidade à temperatura ao toque a pressão profunda e a função motora 4 Com relação aos AINES explique os efeitos adversos relacionados ao mecanismo de ação Entre os efeitos adversos estão anorexia náusea dor abdominal diarreia indução de úlcera anemia sangramentos risco de eventos trombóticos infarto e AVC insuficiência renal aguda devido a retenção de sal e água reduz a incidência de câncer de cólon se administrado cronicamente 5 Explique o mecanismo de ação da Levodopa e destaque suas características farmacocinéticas mais importantes discuta os efeitos adversos interações medicamentosas e contraindicações A levodopa possui como mecanismo de ação aliviar os sintomas da doença de Parkinson ela é um precursor metabólico da dopamina e aumenta seu nível no sistema nervoso autônomo Em relação a sua farmacocinética A absorção da Levodopa ocorre de forma rápida na parte proximal do intestino delgado ela é metabolizada por descarboxilação através da dopadescarboxilase por metilação por intermédio da catecolOmetiltransferase COMT por transaminação por meio da tirosina aminotransferase e por oxidação através da tirosinase e de alguns outros agentes oxidantes Cerca de 66 da dose é excretada na urina como metabólito Efeitos adversos náusea vomito taquicardia fibrilação atrial depressão ansiedade agitação insônia sonolência confusão delírios alucinações pesadelos e euforia Devido a possibilidade de aumento de transtornos mentais não é indicada para pacientes psicóticos Também é contraindicada em pacientes com glaucoma de ângulo fechado com úlcera péptica com histórico de melanoma ou com lesões cutâneas não diagnosticadas Interações medicamentosas Antihipertensivos Pode ocorrer hipotensão postural sintomática quando a carbidopa levodopa for administrada a pacientes sob tratamento com antihipertensivos podendo ser necessário ajustar a posologia do antihipertensivo Antidepressivos Há raros relatos de reações adversas incluindo hipertensão e discinesia Antagonistas dopaminérgicos por ex fenotiazidas e butirofenonas podem reduzir os efeitos terapêuticos da levodopa 6 Explique as vantagens dos agonistas dopaminérgicos em relação a Levodopa Comente as particularidades de cada fármaco Os agonistas dopaminérgicos têm meia vida mais longa que a levodopa possibilitando uma estimulação mais prolongada mais contínua dos núcleos da base o que não ocorre com a levodopa que produz uma estimulação pulsátil ou sejam não prolongada Entre suas particularidades o tratamento exclusivamente com agonistas dopaminérgicos tende a reduzir o índice de desenvolvimento de complicações motoras possui como aspecto negativo a tendência ao desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos são menos eficazes em reverter as manifestações de Parkinson já a levodopa é utilizada para produzir benefícios clínicos satisfatórios pois são mais eficazes 7 Disserte a respeito da Amantadina A amantadina possui ação agonista dopaminérgica mas foi introduzida como fármaco antiviral durante um bom tempo foi utilizada para tratar Influenza A porém devido a resistência não tem sido mais utilizada com essa finalidade Atualmente a amantadina é utilizada para o tratamento da Doença de Parkinson Suas contraindicações são em caso de Hipersensibilidade à amantadina ou a qualquer componente da formulação Doença renal em estágio terminal Pacientes com glaucoma Os efeitos adversos mais comuns estão relacionados com o sistema nervoso central e incluem ansiedade insônia pensamento prejudicado confusão tontura delírios alucinações ilusão paranóia Também pode ocorrer hipotensão ortostática pré síncope síncope 8 Justifique o uso de bloqueadores da Ach e cite seus principais efeitos adversos Sua prática é justificada devido os bloqueadores neuromusculares promoverem o relaxamento da musculatura esquelética além de atuar como coadjuvante na anestesia Dentre seus efeitos adversos estão mialgias fasciculações hipercalemia hipertermia maligna arritmias além do aumento das pressões intragástrica intraocular e intracraniana 9 Justifique o uso de inibidores da colinesterase no mal de Alzheimer Cite os principais fármacos utilizados e suas particularidades farmacocinéticas Os inibidores da colinesterase promovem um alívio dos sintomas da Doença de Alzheimer em algumas pessoas durante um período as áreas de melhora são Capacidade de pensar com clareza Memória Funcionamento nas atividades diárias e Sintomas comportamentais e psicológicos A acetilcolina é um neurotransmissor importante para a memória e os inibidores da colinesterase impedem que esse neurotransmissor seja destruído por enzimas Os principais fármacos inibidores da colinesterase são donepezila galatamina e rivastigmina Donepezila Absorção os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral Distribuição apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas em 95 donepezila eou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias Metabolismo e excreção é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabolitos é renal uma vez que 79 da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21 restantes nas fezes Galatamina após a ingestão oral de uma dose única de 8 mg a absorção é rápida com um pico de concentração plasmática Distribuição A galantamina tem um volume de distribuição moderado A eliminação da galantamina é biexponencial com uma meiavida terminal em torno de 7 8 horas Rivastigmina é absorvida rápida e completamente Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas É rápida e extensivamente metabolizada meiavida plasmática de aproximadamente 1 hora A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação Receptor terminologia clássica μ δ κ ORL1 Receptor nova terminologia recomendada MOPr DOPR COPR NOPR Analgesia Supraespinhal Antiopioidea Espinhal Periférica Depressão respiratória Constrição da pupila Redução da mobilidade gastrointestinal Euforia Disforia e alucinações Sedação Catatonia Dependência física