Mecanismo de Ativação da Resposta Imune Inata

Professora Simone Rocha Imunologia Veterinária DisciplinaMódulo Imunologia Modulo III Prof Simone Rocha Trabalho Mecanismo de Ativação da Resposta Imune Inata Componentes do grupo 3 a 5 pessoas Objetivo Este trabalho tem como objetivo aprofundar o conhecimento dos alunos sobre os mecanismos de ativação da resposta imune inata com ênfase nos estímulos liberados a partir dos PAMPS Padrões Moleculares Associados a Patógenos e DAMPs Padrões Moleculares Associados a Danos Instruções Faça uma revisão bibliográfica sobre a resposta imune inata destacando os componentes principais desse sistema imunológico e sua importância na defesa do organismo Explique detalhadamente o que são PAMPS e DAMPs incluindo exemplos de cada um Estudo de Caso Descreva um cenário hipotético em que um animal pode escolher entre um cão um gato ou um cavalo é exposto a um patógeno Detalhe o processo de reconhecimento desse patógeno via PAMPS e a subsequente ativação da resposta imune inata Inclua uma discussão sobre como os DAMPS poderiam ser liberados em uma situação de trauma ou infecção nesse mesmo animal e como isso afetaria a resposta imune Professora Simone Rocha Imunologia Veterinária DisciplinaMódulo Imunologia Modulo III Prof Simone Rocha Trabalho Mecanismo de Ativação da Resposta Imune Inata Componentes do grupo 3 a 5 pessoas Análise Crítica Discuta como os mecanismos de tolerância imunológica podem prevenir respostas excessivas contra PAMPS e DAMPs Avalie a importância da rápida ativação da imunidade Inata para a saúde do animal e como isso se integra com a resposta imune adaptativa Formato do Trabalho O trabalho deve ser entregue em formato de relatório com no mínimo 3 páginas e no máximo 10 páginas Deve incluir citações de pelo menos 5 artigos científicos ou livros texto relevantes Critérios de Avaliação Clareza e profundidade da explicação teórica Relevância e originalidade do estudo de caso Capacidade de análise crítica e integração dos conhecimentos Data de Entrega 20 05 24 IMUNIDADE INATA A compreensão dos principais mecanismos de defesa contra diversas doenças infecciosas permitenos compreender a patogênese das doenças infecciosas e parasitárias e as diferentes estratégias do hospedeiro e do parasita O sistema imunológico funciona em uma rede cooperativa que inclui muitos componentes estruturais moleculares e celulares Nesta situação existe um delicado equilíbrio entre saúde e doença e a fraqueza e o excesso podem levar a danos nos tecidos A resposta imunitária desempenha um papel importante na proteção contra doenças infecciosas e é um importante barreira ao desenvolvimento de doenças generalizadas que estão associadas a uma elevada mortalidade Sabese também que para a maioria das doenças infecciosas o número de pessoas afetadas pela doença é maior que o número de pessoas que contraem a doença indicando que a maioria das pessoas é capaz de destruir esses microrganismos e impedir o progresso da doença Epidemia de morte Em contraste as deficiências imunitárias quer seja a imunidade inata falha fagocítica e falta de ligação ou a imunidade adaptativa produção de anticorpos ou função das células T prejudicada são particularmente afetadas e a doença aumenta As células efetoras da imunidade inata consistem em macrófagos neutrófilos células dendríticas e células assassinas naturais Sua função é de vigilância ou seja atuam como sentinela para detectar microrganismos e células que causam determinados danos aos tecidos e sim ativar funções para que a defesa inicie seu papel contra microrganismos que possam surgir barreiras físicas para prevenir infecções A principal função do sistema imunológico inato é realizar mecanismos de defesa física e química nas barreiras epiteliais como a pele e o trato gastrointestinal e respiratório que impedem permanentemente a entrada de micróbios Além disso desempenham suas funções entre outras coisas por meio da fagocitose liberação de mediadores inflamatórios e ativação de proteínas do sistema complemento Tais mecanismos são estimulados por estruturas moleculares amplamente encontradas em diversos grupos de microrganismos Macrófagos neutrófilos células dendríticas e células natural killer NK são as principais células desse tipo de resposta Os mecanismos de defesa imune inata incluem fagocitose ativação do sistema imunológico liberação de mediadores inflamatórios e citocinas que são ativados principalmente por padrões moleculares imunológicos PAMPs na superfície dos microrganismos O primeiro tipo celular a responder a grande parte das infecções são os neutrófilos sendo os leucócitos mais abundantes no sangue Os neutrófilos e monócitos são recrutados para os tecidos extravasculares nos locais de infecção Os monócitos dão origem a células teciduais denominadas macrófagos Selectinas e integrinas são moléculas que participam da adesão de leucócitos circulantes às células endoteliais O endotélio dos vasos sanguíneos no local da infecção expressa moléculas de selectina selectina P e selectina E Os leucócitos como os neutrófilos expressam ligantes de selectina A ligação das selectinas endoteliais com os ligantes de selectina é de baixa afinidade e não consegue se manter ligada devido à velocidade do fluxo sanguíneo Então o neutrófilo se liga e desliga da parede do vaso diversas vezes ocasionando um rolamento De maneira geral os leucócitos realizam o rolamento parando e aderindo ao endotélio Posteriormente ocorre a migração em direção às moléculas quimiotáticas presentes nos tecidos extravasculares nos locais de infecção Quimiocinas são citocinas quimiotáticas que atraem células T macrófagos e neutrófilos para locais de inflamação As quimiocinas são divididas em quatro famílias CC CXC XC e CX3C que são classificadas de acordo com o número e espaçamento dos resíduos de cisteína Nterminais Ligamse a receptores específicos com sete domínios transmembrana ligados à proteína G e localizados na superfície dos leucócitos Os receptores de quimiocinas são classificados de acordo com a família de quimiocinas às quais se ligam denominadas CCR CXCR XCR CX3CR Cerca de 50 quimiocinas e 20 receptores foram identificados em humanos dos quais uma quimiocina pode se ligar a mais de um receptor e um receptor pode apresentar vários ligantes As quimiocinas e seus receptores regulam importantes mecanismos celulares como o desenvolvimento embrionário a angiogênese e a hematopoiese Eles também desempenham um papel na cicatrização adequada de feridas Além disso certas quimiocinas estão envolvidas na resposta imune inata e adaptativa PAMPs Padrões moleculares associados a patógenos ou PAMPs são padrões de moléculas reconhecidas pelas células do sistema imunológico inato como um sinal de invasão por um grupo de patógenos São estruturas moleculares evolutivamente conservadas que estão presentes nos microrganismos e têm uma função importante para a vida do microrganismo Exemplos de PAMPs incluem DNA bacteriano componentes da parede bacteriana tais como lipopolissacarídeos LPS e ácido teicóico RNA viral DAMPs Os DAMPs padrões moleculares associados a danos por outro lado são substâncias endógenas produzidas ou liberadas de células mortas ou danificadas causadas por infecções Além disso também podem indicar danos celulares assépticos sem infecção causados por exemplo por queimaduras venenos químicos traumas Além dos PAMPs e DAMPs também podemos citar os VAMPs VenomAssociated Molecular Patterns que são moléculas que entram no hospedeiro através por exemplo de picadas de escorpião e abelha Essas moléculas PAMPs DAMPs e VAMPs são reconhecidas por PRRs Receptores de Reconhecimento de Padrões que são expressos e ligados por fagócitos e outros tipos de células Esse contato inicia uma série de eventos que levam à eliminação dos microrganismos ESTUDO DE CASO Foi atendido um Pinscher de 5 meses cujo dono relatou apatia perda de apetite vômitos e diarreia de aspecto amarelado O proprietário disse ainda que nenhum dos animais da ninhada apresentou esses sintomas O animal já recebeu a primeira dose de múltiplas vacinas estava alimentado morava em apartamento sem acesso à rua ou contato com outros cães da casa O paciente já foi atendido em outra clínica onde ficou internado por 24 horas mas seu quadro clínico não melhorou Ao exame físico geral o paciente apresentavase apático 12 desidratado com mucosas pálidas CPT 34 segundos frequência cardíaca 139 bpm e TR 389 C Suspeitouse inicialmente de corpo estranho solicitando exames de sangue hemograma completo glicose creatinina ureia proteína total albumina relação albuminaglobulina alanina aminotransferase ALT fosfatase alcalina FA sódio potássio e cloro e ultrassonografia abdominal Foram observadas anemia e creatinina baixa A ultrassonografia abdominal revelou gastroenterite grave generalizada e linfadenopatia O paciente foi internado nesse momento e nos primeiros momentos de internação desenvolveu diarreia com sangue melena por isso foi solicitado que fizesse um teste de antígeno de parvovírus que deu positivo na amostra de fecal Nos primeiros momentos da internação o paciente encontravase estável com indicadores normais sendo prescritos antimicrobianos metronidazol 25 mgkg IV duas vezes ao dia ceftriaxona 35mgkg analgésicos dipirona 20 mgkg IV 2 vezes por dia vômito ondansetrona 1 mgkg IV BID serenia 1 mgkg SC QD omeprazol 1 mgkg IV BID e metoclopramida 1 mgkg IV TID estimulante do apetite cloridrato de ciproheptadina 01 mgkg PO BID sem melhora e sem alteração na análise de gases sanguíneos Apêndice D procinéticos por infusão intravenosa contínua plasil 1 mgkg correção de eletrólitos líquidos prescrição de ringer lactato reposição intravenosa de potássio 40 meq Kcl e glicemia IV 75 e alimentação por sonda enteral O paciente ficou internado por 10 dias e após inserção de cateter venoso central e cuidados intensivos seu quadro melhorou significativamente à medida que passou a responder aos comandos de voz A noradrenalina foi suspensa por 24 horas após a estabilização da pressão arterial 120 mmHg e a dose foi reduzida gradativamente O vírus se replica inicialmente nos tecidos linfóides da orofaringe linfonodos mesentéricos e timo com tropismo por células com alta taxa mitótica como células progenitoras da medula óssea e epitélio da fossa entérica Macrófagos monócitos e neutrófilos não são ativados para combater o vírus mas também os padrões moleculares PAMPs e os padrões associados a moléculas DAMPs funcionam para combater a infecção Macrófagos e células T são responsáveis pela produção e liberação do fator de necrose tumoral alfa TNFα Moléculas que produzem sinais inflamatórios que causam vasodilatação e pressão arterial todos esses processos no organismo estão relacionados à sepse Os pacientes podem apresentar sintomas clínicos como febre vômito diarreia gastroenterite hemorrágica anorexia e desidratação O parvovírus pode ser determinado por meio de imunocromatografia kits de reação em cadeia da polimerase PCR Na maioria dos casos isso é feito através de sinais clínicos iniciais exames de sangue hemograma e exames complementares PCR de fezes Em geral o teste ELISA é o melhor teste exceto para infecções recentes devido à falta de redução do vírus nas fezes enquanto o PCR parece ser o mais sensível O tratamento com parvovírus é um tratamento adjuvante que controla o equilíbrio hidroeletrolítico como primeiro passo além de reduzir a perda de líquidos por meio da administração de antieméticos nas primeiras 48 horas e do monitoramento da taxa de medicação fluida A maioria dos pacientes necessita de sonda nasogástrica para avaliar o esvaziamento gástrico e fornecer nutrição adequada que pode variar dependendo do trato microgastrointestinal e do intestino Em alguns casos é recomendado o uso de antibióticos estimuladores da motilidade intestinal compostos orgânicos e protetores estomacais Pacientes identificados precocemente e tratados adequadamente sobreviverão especialmente se responderem adequadamente nos primeiros quatro dias de tratamento O aparecimento da sepse ocorre secundário ao parvovírus canino devido às rápidas alterações na microflora intestinal relacionadas ao envolvimento viral de cardiomiócitos e células hematopoiéticas na medula óssea o que dá origem a uma doença autoimune doença acompanhada de apoptose A sepse ocorre devido a uma resposta excessiva do organismo hospedeiro à doença associada à deficiência de carbono e é uma doença grave e com alta mortalidade REFERÊNCIAS ABBAS AK LICHTMAN AH Imunologia básica funções e distúrbios do sistema imunológico 2 ed Editora Elsevier 2007 DELVES PJ et al Roitt fundamentos de imunologia 12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 DEGASPERI Giovanna Rosa et al Mitocôndrias no cenário da resposta imune inata exercida por macrófagos Revista Eletrônica Acervo Saúde SL v 11 n 10 p 110 29 maio 2019 Revista Eletronica Acervo Saude httpdxdoiorg1025248rease5692019 FRAZÃO Luiz Felipe Neves et al Aspectos imunológicos durante o processo inflamatório uma revisão narrativa Research Society And Development SL v 12 n 3 p 110 25 fev 2023 Research Society and Development httpdxdoiorg1033448rsd v12i340455 PROUDFOOT AE Chemokine receptors multifaceted therapeutic targets Nat Rev Immunol v 2 n 2 p 10615 Fev 2002 SANTOS Ana Alice Reis et al Diferentes aspectos da resposta imunológica na COVID19 Research Society And Development SL v 10 n 14 p 110 8 nov 2021 Research Society and Development IMUNIDADE INATA A compreensão dos principais mecanismos de defesa contra diversas doenças infecciosas permitenos compreender a patogênese das doenças infecciosas e parasitárias e as diferentes estratégias do hospedeiro e do parasita O sistema imunológico funciona em uma rede cooperativa que inclui muitos componentes estruturais moleculares e celulares Nesta situação existe um delicado equilíbrio entre saúde e doença e a fraqueza e o excesso podem levar a danos nos tecidos A resposta imunitária desempenha um papel importante na proteção contra doenças infecciosas e é um importante barreira ao desenvolvimento de doenças generalizadas que estão associadas a uma elevada mortalidade Sabese também que para a maioria das doenças infecciosas o número de pessoas afetadas pela doença é maior que o número de pessoas que contraem a doença indicando que a maioria das pessoas é capaz de destruir esses microrganismos e impedir o progresso da doença Epidemia de morte Em contraste as deficiências imunitárias quer seja a imunidade inata falha fagocítica e falta de ligação ou a imunidade adaptativa produção de anticorpos ou função das células T prejudicada são particularmente afetadas e a doença aumenta As células efetoras da imunidade inata consistem em macrófagos neutrófilos células dendríticas e células assassinas naturais Sua função é de vigilância ou seja atuam como sentinela para detectar microrganismos e células que causam determinados danos aos tecidos e sim ativar funções para que a defesa inicie seu papel contra microrganismos que possam surgir barreiras físicas para prevenir infecções A principal função do sistema imunológico inato é realizar mecanismos de defesa física e química nas barreiras epiteliais como a pele e o trato gastrointestinal e respiratório que impedem permanentemente a entrada de micróbios Além disso desempenham suas funções entre outras coisas por meio da fagocitose liberação de mediadores inflamatórios e ativação de proteínas do sistema complemento Tais mecanismos são estimulados por estruturas moleculares amplamente encontradas em diversos grupos de microrganismos Macrófagos neutrófilos células dendríticas e células natural killer NK são as principais células desse tipo de resposta Os mecanismos de defesa imune inata incluem fagocitose ativação do sistema imunológico liberação de mediadores inflamatórios e citocinas que são ativados principalmente por padrões moleculares imunológicos PAMPs na superfície dos microrganismos O primeiro tipo celular a responder a grande parte das infecções são os neutrófilos sendo os leucócitos mais abundantes no sangue Os neutrófilos e monócitos são recrutados para os tecidos extravasculares nos locais de infecção Os monócitos dão origem a células teciduais denominadas macrófagos Selectinas e integrinas são moléculas que participam da adesão de leucócitos circulantes às células endoteliais O endotélio dos vasos sanguíneos no local da infecção expressa moléculas de selectina selectina P e selectina E Os leucócitos como os neutrófilos expressam ligantes de selectina A ligação das selectinas endoteliais com os ligantes de selectina é de baixa afinidade e não consegue se manter ligada devido à velocidade do fluxo sanguíneo Então o neutrófilo se liga e desliga da parede do vaso diversas vezes ocasionando um rolamento De maneira geral os leucócitos realizam o rolamento parando e aderindo ao endotélio Posteriormente ocorre a migração em direção às moléculas quimiotáticas presentes nos tecidos extravasculares nos locais de infecção Quimiocinas são citocinas quimiotáticas que atraem células T macrófagos e neutrófilos para locais de inflamação As quimiocinas são divididas em quatro famílias CC CXC XC e CX3C que são classificadas de acordo com o número e espaçamento dos resíduos de cisteína Nterminais Ligamse a receptores específicos com sete domínios transmembrana ligados à proteína G e localizados na superfície dos leucócitos Os receptores de quimiocinas são classificados de acordo com a família de quimiocinas às quais se ligam denominadas CCR CXCR XCR CX3CR Cerca de 50 quimiocinas e 20 receptores foram identificados em humanos dos quais uma quimiocina pode se ligar a mais de um receptor e um receptor pode apresentar vários ligantes As quimiocinas e seus receptores regulam importantes mecanismos celulares como o desenvolvimento embrionário a angiogênese e a hematopoiese Eles também desempenham um papel na cicatrização adequada de feridas Além disso certas quimiocinas estão envolvidas na resposta imune inata e adaptativa PAMPs Padrões moleculares associados a patógenos ou PAMPs são padrões de moléculas reconhecidas pelas células do sistema imunológico inato como um sinal de invasão por um grupo de patógenos São estruturas moleculares evolutivamente conservadas que estão presentes nos microrganismos e têm uma função importante para a vida do microrganismo Exemplos de PAMPs incluem DNA bacteriano componentes da parede bacteriana tais como lipopolissacarídeos LPS e ácido teicóico RNA viral DAMPs Os DAMPs padrões moleculares associados a danos por outro lado são substâncias endógenas produzidas ou liberadas de células mortas ou danificadas causadas por infecções Além disso também podem indicar danos celulares assépticos sem infecção causados por exemplo por queimaduras venenos químicos traumas Além dos PAMPs e DAMPs também podemos citar os VAMPs VenomAssociated Molecular Patterns que são moléculas que entram no hospedeiro através por exemplo de picadas de escorpião e abelha Essas moléculas PAMPs DAMPs e VAMPs são reconhecidas por PRRs Receptores de Reconhecimento de Padrões que são expressos e ligados por fagócitos e outros tipos de células Esse contato inicia uma série de eventos que levam à eliminação dos microrganismos ESTUDO DE CASO Foi atendido um Pinscher de 5 meses cujo dono relatou apatia perda de apetite vômitos e diarreia de aspecto amarelado O proprietário disse ainda que nenhum dos animais da ninhada apresentou esses sintomas O animal já recebeu a primeira dose de múltiplas vacinas estava alimentado morava em apartamento sem acesso à rua ou contato com outros cães da casa O paciente já foi atendido em outra clínica onde ficou internado por 24 horas mas seu quadro clínico não melhorou Ao exame físico geral o paciente apresentavase apático 12 desidratado com mucosas pálidas CPT 34 segundos frequência cardíaca 139 bpm e TR 389 C Suspeitouse inicialmente de corpo estranho solicitando exames de sangue hemograma completo glicose creatinina ureia proteína total albumina relação albuminaglobulina alanina aminotransferase ALT fosfatase alcalina FA sódio potássio e cloro e ultrassonografia abdominal Foram observadas anemia e creatinina baixa A ultrassonografia abdominal revelou gastroenterite grave generalizada e linfadenopatia O paciente foi internado nesse momento e nos primeiros momentos de internação desenvolveu diarreia com sangue melena por isso foi solicitado que fizesse um teste de antígeno de parvovírus que deu positivo na amostra de fecal Nos primeiros momentos da internação o paciente encontravase estável com indicadores normais sendo prescritos antimicrobianos metronidazol 25 mgkg IV duas vezes ao dia ceftriaxona 35mgkg analgésicos dipirona 20 mgkg IV 2 vezes por dia vômito ondansetrona 1 mgkg IV BID serenia 1 mgkg SC QD omeprazol 1 mgkg IV BID e metoclopramida 1 mgkg IV TID estimulante do apetite cloridrato de ciproheptadina 01 mgkg PO BID sem melhora e sem alteração na análise de gases sanguíneos Apêndice D procinéticos por infusão intravenosa contínua plasil 1 mgkg correção de eletrólitos líquidos prescrição de ringer lactato reposição intravenosa de potássio 40 meq Kcl e glicemia IV 75 e alimentação por sonda enteral O paciente ficou internado por 10 dias e após inserção de cateter venoso central e cuidados intensivos seu quadro melhorou significativamente à medida que passou a responder aos comandos de voz A noradrenalina foi suspensa por 24 horas após a estabilização da pressão arterial 120 mmHg e a dose foi reduzida gradativamente O vírus se replica inicialmente nos tecidos linfóides da orofaringe linfonodos mesentéricos e timo com tropismo por células com alta taxa mitótica como células progenitoras da medula óssea e epitélio da fossa entérica Macrófagos monócitos e neutrófilos não são ativados para combater o vírus mas também os padrões moleculares PAMPs e os padrões associados a moléculas DAMPs funcionam para combater a infecção Macrófagos e células T são responsáveis pela produção e liberação do fator de necrose tumoral alfa TNFα Moléculas que produzem sinais inflamatórios que causam vasodilatação e pressão arterial todos esses processos no organismo estão relacionados à sepse Os pacientes podem apresentar sintomas clínicos como febre vômito diarreia gastroenterite hemorrágica anorexia e desidratação O parvovírus pode ser determinado por meio de imunocromatografia kits de reação em cadeia da polimerase PCR Na maioria dos casos isso é feito através de sinais clínicos iniciais exames de sangue hemograma e exames complementares PCR de fezes Em geral o teste ELISA é o melhor teste exceto para infecções recentes devido à falta de redução do vírus nas fezes enquanto o PCR parece ser o mais sensível O tratamento com parvovírus é um tratamento adjuvante que controla o equilíbrio hidroeletrolítico como primeiro passo além de reduzir a perda de líquidos por meio da administração de antieméticos nas primeiras 48 horas e do monitoramento da taxa de medicação fluida A maioria dos pacientes necessita de sonda nasogástrica para avaliar o esvaziamento gástrico e fornecer nutrição adequada que pode variar dependendo do trato microgastrointestinal e do intestino Em alguns casos é recomendado o uso de antibióticos estimuladores da motilidade intestinal compostos orgânicos e protetores estomacais Pacientes identificados precocemente e tratados adequadamente sobreviverão especialmente se responderem adequadamente nos primeiros quatro dias de tratamento O aparecimento da sepse ocorre secundário ao parvovírus canino devido às rápidas alterações na microflora intestinal relacionadas ao envolvimento viral de cardiomiócitos e células hematopoiéticas na medula óssea o que dá origem a uma doença autoimune doença acompanhada de apoptose A sepse ocorre devido a uma resposta excessiva do organismo hospedeiro à doença associada à deficiência de carbono e é uma doença grave e com alta mortalidade REFERÊNCIAS ABBAS AK LICHTMAN AH Imunologia básica funções e distúrbios do sistema imunológico 2 ed Editora Elsevier 2007 DELVES PJ et al Roitt fundamentos de imunologia 12 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2013 DEGASPERI Giovanna Rosa et al Mitocôndrias no cenário da resposta imune inata exercida por macrófagos Revista Eletrônica Acervo Saúde SL v 11 n 10 p 110 29 maio 2019 Revista Eletronica Acervo Saude httpdxdoiorg1025248rease5692019 FRAZÃO Luiz Felipe Neves et al Aspectos imunológicos durante o processo inflamatório uma revisão narrativa Research Society And Development SL v 12 n 3 p 110 25 fev 2023 Research Society and Development httpdxdoiorg1033448rsd v12i340455 PROUDFOOT AE Chemokine receptors multifaceted therapeutic targets Nat Rev Immunol v 2 n 2 p 10615 Fev 2002 SANTOS Ana Alice Reis et al Diferentes aspectos da resposta imunológica na COVID19 Research Society And Development SL v 10 n 14 p 110 8 nov 2021 Research Society and Development