Reações Químicas de Grupos Carbonila: Cetona, Ácidos e Mecanismos - Guia Completo

cetona RO é um saindo do grupo hemiacetal intermediário instável Síntese em ação ch25 Adição de Grignard e RLi aos grupos CO ch9 Mecanismos de desenho ch5 Cinética e mecanismo ch13 Reações de enóis ch21 ch26ch29 CH8 K Perda de oxigênio carbonílico ch14 Ataque nucleofílico em grupos carbonila ch6 e ch9 12 PARA O R O O OH O H 1 EtMgBr 2 H3O R OH HO OU O ROH O O OU Há sempre um intermediário tetraédrico O que faz um bom grupo de saída Como fazer cetonas a partir de ácidos O que faz um bom nucleófilo Reatividade de derivados ácidos Como fazer derivados de ácido Acidez e p Como reduzir ácidos a álcoois Ataque nucleofílico seguido de perda do grupo de saída Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO O mesmo não é verdade para a adição de um álcool a um grupo carbonila na presença de uma base no Capítulo 6 traçamos uma seta de equilíbrio reversível para essa transformação e dissemos que o produto um hemiacetal só é formado de forma significativa se é cíclico Neste capítulo e no Capítulo 14 veremos mais algumas reações do grupo carbonila e revisitaremos algumas das que abordamos no Capítulo 6 É um tributo à importância desse grupo funcional na química orgânica que dedicamos quatro capítulos deste livro às suas reações Assim como as reações dos Capítulos 6 e 9 as reações dos Capítulos 12 e 14 envolvem o ataque de um nucleófilo a um grupo carbonila A diferença será que esta etapa é seguida por outras etapas mecânicas o que significa que as reações globais não são apenas adições mas também substituições A razão para esta instabilidade é que o RO é facilmente expelido da molécula Chamamos grupos que podem ser expelidos das moléculas geralmente levando consigo uma carga negativa deixando os grupos Veremos a saída de grupos com mais detalhes posteriormente neste capítulo e novamente no Capítulo 17 A adição de um reagente de Grignard a um aldeído ou cetona dá um alcóxido estável que pode ser protonado com ácido para produzir um álcool você conheceu essa reação no Capítulo 9 Você já está familiarizado com reações de compostos contendo grupos carbonila Aldeídos e cetonas reagem com nucleófilos no átomo de carbono de seu grupo carbonila para dar produtos contendo grupos hidroxila Como o grupo carbonila é um eletrófilo tão bom ele reage com uma ampla gama de nucleófilos diferentes você encontrou reações de aldeídos e cetonas com no Capítulo 6 cianeto água álcoois e no Capítulo 9 reagentes organometálicos organolítios e organomagnésios ou reagentes de Grignard Construindo em Chegando em Procurando por OU uma Conexões O produto da adição nucleofílica a um grupo carbonila nem sempre é um composto estável Machine Translated by Google MgBr OH Eu OU Eu Eu Eu O O O O O O OH O O OU O R Eu OH ciclohexanol Cl Eu O RX O O O O E O NH2 R OAc R R Cl R OR1 O O R acetato de ciclohexil pode ser desenhado assim Mas NÃO assim Saindo de grupos 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO Os grupos de saída são ânions como moléculas Cl RO levando sua carga negativa com eles e RCO2 que pode ser expelido 280 Derivados de ácido carboxílico P Cloretos ácidos e anidridos ácidos reagem com álcoois para formar ésteres O cloreto de acetila reagirá com um álcool na presença de uma base para dar um éster acetato e obteremos o mesmo produto se usarmos anidrido acético u neste caso Novamente ele entra em colapso com a perda de RO como grupo de saída Desta vez porém não voltamos aos materiais iniciais em vez disso criamos um novo composto uma cetona por uma reação de substituição o grupo OR do material inicial foi substituído pelo grupo Me do produto De fato como veremos mais adiante essa reação não para nesse ponto porque o produto cetônico pode reagir com o reagente de Grignard uma segunda vez Portanto se o nucleófilo também for um grupo de saída há uma chance de que ele seja perdido novamente e que o grupo carbonila seja reformado em outras palavras a reação será reversível A energia liberada na formação da ligação CO força de ligação 720 kJ mol1 mais do que compensa a perda de duas ligações simples CO cerca de 350 kJ mol1 cada uma das razões para a instabilidade do prod hemiacetal Derivados de ácido carboxílico A maioria dos materiais de partida e produtos dessas substituições serão derivados de ácido carboxílico com a fórmula geral RCOX Você conheceu os membros mais importantes desta classe no Capítulo 3 aqui estão eles novamente como um lembrete Em cada caso ocorreu uma substituição da parte preta da molécula Cl ou AcO pelo ciclohexanol laranja mas como É importante que você aprenda não apenas o fato de que intermediário instável ciclohexanol OU RO é um cetona reage ainda mais base base anidrido acético derivados de ácido carboxílico cloreto de acetil acetato de ciclohexil ácido carboxílico saindo do grupo anidridos são as formas mais importantes de fazer ésteres mas não as únicas Veremos mais adiante como os ácidos carboxílicos podem reagir diretamente com os álcoois Lembre o As reações de álcoois com amidas ésteres símbolo de elemento orgânico conveniente para acetil Ac Acetato de ciclohexila pode ser representado por OAc mas não apenas Ac cloretos de ácido cloretos de acilaa anidridos ácidos cloretos ácidos e com ácido aNós usaremos esses dois termos de forma intercambiável Machine Translated by Google Com esta reação como modelo você deve ser capaz de descobrir o mecanismo de formação de éster a partir de anidrido acético e ciclohexanol Tente escrevêlo sem olhar para o mecanismo de cloreto de acila acima e certamente não para a resposta abaixo Aqui está com piridina como base Novamente a adição do nucleófilo dá um intermediário instável que sofre uma reação de eliminação desta vez perdendo um ânion carboxilato para dar um éster O primeiro passo da reação é como você pode esperar a adição do álcool nucleofílico ao grupo carbonila eletrofílico vamos pegar o cloreto de acila primeiro O cloreto é o grupo de saída aqui ele sai com sua carga negativa Chamamos o intermediário instável formado nessas reações de intermediário tetraédrico porque o átomo de carbono trigonal sp2 do grupo carbonila tornouse um carbono tetraédrico sp3 átomo cloretos de acila e anidridos ácidos reagem com álcoois mas também o mecanismo da reação Neste capítulo você encontrará muitas reações mas relativamente poucos mecanismos uma vez que você entenda um você descobrirá que o resto segue um processo bastante lógico A base é importante porque remove o próton do álcool ao atacar o grupo carbonila Uma base comumente usada para isso é a piridina Se o eletrófilo fosse um aldeído ou uma cetona teríamos um hemiacetal instável que colapsaria de volta aos materiais de partida eliminando o álcool Com um cloreto de acila o intermediário alcóxido que obtemos também é instável Ele colapsa novamente por uma reação de eliminação desta vez perdendo íon cloreto e formando o éster Você notará que os termos cloreto de ácido e cloreto de acila são usados alternadamente álcool material de partida Cl é um saindo do grupo saindo do grupo intermediário tetraédrico instável piridina intermediário instável grupo de saída de acetato produto éster intermediário tetraédrico material de partida anidrido material de partida trigonal planar produto trigonal planar Intermediários tetraédricos 281 Derivados de ácido carboxílico Substituições em grupos carbonila trigonais passam por um intermediário tetraédrico e depois para um produto trigonal P O O R Sem O OH O O H N X O H O O R O X Cl O O Cl H O O Cl O Não N O H O O base O O O AcO O Cl Não O Cl O O R O O Machine Translated by Google Os isótopos não radioativos são detectados por espectrometria de massa Capítulo 3 P H2O O N O O N O N O Cl ROH N N OU Cl RO intermediário trigonal reativo Catálise nucleofílica na formação de éster intermediário tetraédrico intermediário tetraédrico O R R X 18OH R O O 18OH2 R R 18OH2 X X O R 18OH2 R R O R R X X O OH2 OH X O X 18OH RX 18O 18O H2O 18O 18O H2O notou que o catalisador de base piridina fraca nesta reação funciona de forma muito ligeiramente diferente do catalisador de base hidróxido forte na reação de formação de hemiacetal na p 000 removese o próton após a adição do nucleófilo o outro remove o próton antes que o nucleófilo tenha sido adicionado Isso é deliberado e será discutido mais adiante no Capítulo 13 3 A piridina é de fato mais nucleofílica do que a 2 O observador entre vocês também pode ter álcool e ataca o cloreto de acila rapidamente formando um intermediário altamente eletrofílico por causa da carga positiva É então este intermediário que posteriormente reage com o álcool para dar o éster Como a piridina está agindo como um nucleófilo para acelerar a reação mas permanece inalterada pela reação ela é chamada de catalisador nucleofílico 1 A piridina é consumida durante esses dois reações uma vez que acaba protonado Um equivalente inteiro de piridina é portanto necessário e de fato as reações são frequentemente realizadas com piridina como solvente Essa reação tem mais sutilezas do que parece à primeira vista Se você estiver lendo este capítulo pela primeira vez pule esta caixa pois ela não é essencial para o fluxo geral do que estamos dizendo Há mais três pontos a serem observados Este resultado não pode ser explicado pela substituição direta de X por H2O mas é consistente com a existência de um intermediário no qual o 16O não marcado e o 18O marcado podem mudar de lugar Este intermediário é o intermediário tetraédrico para esta reação Mais detalhes desta reação Não esperamos que você fique satisfeito com a afirmação branda de que intermediários tetraédricos são formados nessas reações é claro você se pergunta como sabemos que isso é verdade A primeira evidência de intermediários tetraédricos na migração rápida de substituição das reações de átomos de hidrogênio de derivados de ácido carboxílico entre os ativos foi fornecida por Bender em 1951 Os átomos de oxigênio reagiram água com derivados de ácido carboxílico RCOX que haviam sido marcados com isótopo de oxigênio 18O Os intermediários tetraédricos são formados de maneira semelhante pela adição de um nucleófilo a um grupo carbonila então por que eles são instáveis A resposta tem a ver com a capacidade de deixar o grupo Ele então reagiu esses derivados com água para produzir ácidos carboxílicos marcados No entanto ele adicionou água insuficiente para o consumo completo do material de partida Ao final da reação ele descobriu que a proporção de moléculas marcadas no material de partida restante havia diminuído significativamente em outras palavras ele não estava mais completamente marcado com 18O alguns continham 16O normal O alcóxido formado pela adição de um reagente de Grignard a um aldeído ou cetona é estável 282 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO mais intermediário tetraédrico migração rápida de prótons entre átomos de oxigênio o intermediário tetraédrico pode colapsar para dar o produto ácido carboxílico mas também pode reverter para material inicial não rotulado Como sabemos que o intermediário tetraédrico existe Por que os intermediários tetraédricos são instáveis H Machine Translated by Google álcool há uma escolha de Me EtO e Cl O grupo de saída com o menor pKaH é o melhor estão saindo com a carga negativa Para que o intermediário tetraédrico colapse e Eu Na verdade não podemos fazer Me porque é tão instável mas MeLi que é o mais próximo que podemos obter Capítulo 9 reage vigorosamente com a água imprudente comer EtO ou MeLi Aprendendo e carrega a carga negativa do ânion alcóxido formado na adição bases ainda fortes e reativas veremos abaixo o que pKa tem a ver com este assunto Mas Cl é o melhor alguma forma em sua estabilidade como está disposto a aceitar uma carga negativa pKa representa o O mesmo vale para a reação do anidrido acético com um álcool Possíveis grupos de saída de carga do átomo de oxigênio Você provavelmente come vários gramas de Cl todos os dias mas seria essa base conjugada em relação ao ácido baixo pKa significa base conjugada estável indicando a disposição de aceitar uma carga negativa Assim as tendências gerais que afetam o pKa da adição de um álcool a um cloreto de acila Novamente o grupo que sai é aquele com o menor pKaH devese ter em mente que pKa é uma medida de estabilidade apenas em relação à forma protonada Por que deveria ser assim A capacidade de um ânion de se comportar como um grupo de saída depende em Existem três opções de grupo de saída Cl EtO e Uma vez que o nucleófilo tenha sido adicionado ao composto carbonílico a estabilidade do produto ou intermediário tetraédrico depende da qualidade dos grupos ligados ao novo átomo de carbono tetraédrico mas um bom guia é pKaH Se voltarmos ao exemplo da formação de éster a partir de cloreto de acila mais estabilidade do intermediário tetraédrico carregado negativamente e do grupo de saída mais o composto carbonil resultante Mas ainda funciona como um bom guia Esses cinco valores valem equilíbrio entre um ácido e sua base conjugada e é uma medida da estabilidade de então eu deve ser um grupo de saída muito ruim EtO não é tão ruim os sais de alcóxido são estáveis mas são e assim podemos completar a reação portanto ser apenas um produto intermediário e não o produto final um dos grupos tem que poder sair que discutimos no Capítulo 8 também afetará a habilidade do grupo de saída No entanto você Aqui mais uma vez está o intermediário tetraédrico resultante grupo de saída íons Cl são perfeitamente estáveis e pouco reativos e carregam alegremente o negativo É útil poder comparar quantitativamente a capacidade do grupo de saída Isso é impossível de fazer exatamente do ânion Deixar a habilidade do grupo é uma comparação fundamentalmente diferente entre o este intermediário tetraédrico são os seguintes aH uma uma pKaH é um guia útil para deixar a habilidade do grupo aH R aH 283 Quanto menor o pKaH melhor o grupo de saída na substituição de carbonila Derivados de ácido carboxílico Deixando a habilidade do grupo reações aH pare agora e atualize seu eu K pmemoria revisando o Capítulo 8 K Lembrese de que usamos o termo pto para significar do ácido conjugado se K K você precisa lembrar sobre pand K K 16 Cl 16 Alinhar p MeCO2 RO Saindo do grupo 35 K RO 16 NH2 Eu 50 Saindo do grupo p RCO2 7 50 Eu 50 5 Cl Saindo do grupo p aH 7 5 aumentando KaHp aumentando a capacidade do grupo de saída base base base Eu O O Eu Eu O Cl O Eu OEt O O Eu Eu EtOH OEt Cl ROH Eu Cl Eu Eu AcO O Cl O EtOH OU Cl OEt Eu O OU O O O Machine Translated by Google Eu N O Eu Eu NH3 O Eu O H N Com O Eu Eu Cl O H Eu O O Eu O Eu NH4 O H H Eu O O H Cl O O Cl Eu O Eu Cl O Cl Cl Cl H Cl Eu Eu H O O O NH3 NH2 H O NH3 Eu H Eu O Eu NH2 NH2 Já O Eu Já O O Com O Cl O Cl O Eu Me2NH2Cl Cl O Aqui está outro exemplo usando uma amina secundária dimetilamina Tente anotar o mecanismo agora sem olhar para o acima Novamente dois equivalentes de dimetilamina são necessários embora os químicos que publicaram essa reação tenham acrescentado três para uma boa medida Podemos descartar imediatamente a perda de Me pKaH 50 mas podemos supor que Cl pKaH 7 é um grupo de saída melhor do que HCO2 pKa cerca de 5 e estaríamos certos O formato de sódio reage com o cloreto de acetilo para dar anidrido fórmico acético Podemos usar pKa para prever o que acontece se reagirmos um cloreto de acila com um sal carboxilato Esperamos que o sal carboxilato aqui formato de sódio ou metanoato de sódio HCO2Na aja como nucleófilo para formar um intermediário tetraédrico que pode colapsar em qualquer um dos três Aminas reagem com cloretos de acila para dar amidas Usando os princípios que descrevemos acima você deve ser capaz de ver como esses compostos podem ser interconvertidos por reações de substituição com nucleófilos apropriados Vimos que os cloretos ácidos reagem com ácidos carboxílicos para dar anidridos ácidos e com álcoois para dar ésteres Eles também reagem com aminas como amônia para dar amidas Observe a segunda molécula de amônia que remove um próton antes da perda do íon cloreto o grupo de saída para formar a amida O cloreto de amônio é formado como um subproduto na reação O mecanismo é muito semelhante ao mecanismo de formação de éster caminhos Me2NH HCO2Na 23 ÿC 6 h H2O 0C 1 h 7883 de rendimento 3 equiv 8689 de rendimento 0C 2h anidrido misto 64 de rendimento 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO 284 Machine Translated by Google intermediário tetraédrico O Cl N O N H Você encontrará muitos outros mecanismos como este nos quais uma base não especificada remove um próton de um intermediário Contanto que você possa se certificar de que existe uma base disponível para realizar a tarefa é bastante aceitável escrever qualquer um desses mecanismos abreviados K NH2 16 Ph aH 45 35 Possíveis grupos de saída p MeO camada inferior solução de diclorometano de amina e cloreto de ácido NaOH H2O CH2Cl2 Síntese de SchottenBaumann de uma amida camada superior solução aquosa de NaOH 80 de rendimento NH3 o cloreto de acila permanece na camada de diclorometano inferior enquanto a base NaOH permanece na camada aquosa superior O diclorometano e o clorofórmio são dois solventes orgânicos comuns que são mais densos que a água O cloreto de acila reage apenas com a amina mas o HCl produzido pode dissolverse e ser neutralizado pela solução aquosa de NaOH Há mais sobre Hofmann no Capítulo 19 A amina orgânica não necessariamente amônia e a mais pesado dar ácidos carboxílicos Schotten e Baumann no final do século XIX publicaram uma maneira de contornar esse problema realizando essas reações em diclorometano Carl Schotten 18531910 foi assistente de Hofmann em Berlim e passou a maior parte de sua vida profissional no escritório de patentes alemão de água imiscível e Como esses mecanismos mostram a formação de amidas a partir de cloretos ácidos e aminas é acompanhada pela produção de um equivalente de HCl que precisa ser neutralizado por um segundo equivalente de amina Um método alternativo para fazer amidas é realizar a reação na presença de outra base como NaOH que então faz o trabalho de neutralizar o HCl O problema é que OH também ataca cloretos de acila para sistemas de duas fases O Doutorado O PNH O Doutorado O HH N base O O Doutorado PNH OO Doutorado Doutorado Doutorado N HH 135 ÿC 1 h Na verdade apenas a reação de topo funciona as amidas podem ser formadas a partir de ésteres mas os ésteres não podem ser formados a partir de amidas Novamente olhar para pKas pode nos dizer por quê Em ambos os casos o intermediário tetraédrico seria o mesmo Os grupos de saída possíveis são mostrados na tabela Síntese de SchottenBaumann de uma amida induzida na etapa anterior ou outra molécula de PhNH2 Então RO sai e a amida é formada Aqui está um exemplo A base pode ser o EtO pro Você viu que os anidridos ácidos reagem com álcoois para dar ésteres eles também reagem com aminas para dar amidas Mas você esperaria que ésteres reagissem com aminas para dar amidas ou amidas para reagir com álcoois para dar ésteres Ambos parecem razoáveis O MeOH MeOH NH2 NH3 NH2 NH2 O OMe OMe OMe O O O P Derivados de ácido carboxílico 285 O OEt H PNH O OEt PhNH2 OEt O NH2 O base PhHN O O OEt O Doutorado O Doutorado Doutorado O Doutorado O N H O O Doutorado Doutorado Doutorado PNH Usando pKaH para prever o resultado de reações de substituição de derivados de ácido carboxílico Machine Translated by Google aH R não reação aumentando a nucleofilicidade aumentando p KaH 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO Se esta reação for para ir 1 X deve ser um grupo de saída melhor que Y caso contrário a reação inversa Guia para nucleofilicidade 286 Condições para reação 2 Y deve ser um nucleófilo forte o suficiente para atacar RCOX 3 RCOX deve ser um eletrófilo bom o suficiente para reagir com Y aconteceria Em geral quanto maior o pKaH melhor o nucleófilo Outros fatores além da capacidade do grupo de saída podem ser importantes De fato o intermediário tetraédrico simplesmente nunca se formaria a partir de uma amida e um álcool a amida é um eletrófilo muito ruim e o álcool não é um bom nucleófilo Analisamos a capacidade do grupo de saída em seguida consideraremos a força do nucleófilo Y e em seguida a força do eletrófilo RCOX pKaH é um guia para nucleofilicidade Vimos como o pKa nos dá um guia para deixar a habilidade do grupo também é um bom guia para quão forte um nucleófilo será Essas duas propriedades são o inverso uma da outra bons nucleófilos são grupos de saída ruins Uma espécie que gosta de formar novas ligações com o hidrogênio em outras palavras o pKa de seu ácido conjugado é alto também gostará de formar novas ligações com o carbono é provável que seja um bom nucleófilo Bases com alto pKaH são maus grupos de saída e são em geral bons nucleófilos em relação ao grupo carbonila Voltaremos a esse conceito no Capítulo 17 onde você verá que ele não se aplica à substituição em átomos de carbono saturados Mas só um momento nós deixamos de lado um ponto importante Enquanto as aminas reagem com o anidrido acético muito rapidamente à temperatura ambiente reação completa em poucas horas os álcoois reagem extremamente lentamente na ausência de uma base Por outro lado um ânion alcóxido reage com o anidrido acético de forma extremamente rápida as reações geralmente se completam em segundos a 0C Não precisamos desprotonar completamente um álcool para aumentar sua reatividade apenas uma quantidade catalítica de uma base fraca pode fazer esse trabalho removendo o próton do álcool à medida que ele se adiciona ao grupo carbonila Todas essas observações são consistentes com nossa tabela e nossa proposição de que alto pKaH significa boa nucleofilicidade Quando fizemos anidridos ácidos a partir de cloretos ácidos mais sais de carboxilato usamos um nucleófilo aniônico RCO2 mas quando fizemos amidas de cloretos ácidos mais aminas usamos um nucleófilo neutro NH3 e não NH2 Para comparações adequadas devemos incluir em nossa tabela ROH pKaH 5 em outras palavras 5 é o pKa de ROH2 e NH3 pKaH 9 em outras palavras 9 é o pKa de NH4 Podemos listar os derivados de ácidos carboxílicos comuns em uma hierarquia de reatividade com os mais reativos no topo e os menos reativos na base As transformações são sempre possíveis descendo ROH p RCO2 K NH3 16 7 35 Base Cl RO 5 NH2 5 50 9 Você viu piridina fazendo isso na p 000 é chamado de catálise básica geral e falaremos sobre isso com mais detalhes no Capítulo 13 eu Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos O X S MeOH R S X O O NH2 R Machine Translated by Google rápido a 20 ÿC lento a 20 ÿC apenas em aquecimento prolongado com ácido forte ou catalisador básico apenas no aquecimento com catalisador ácido ou básico R1 Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos 287 Deslocalização e eletrofilicidade de compostos carbonílicos Todos esses derivados reagirão com a água para formar ácidos carboxílicos mas em taxas muito diferentes a hierarquia Vimos que essa hierarquia se deve em parte ao quão bom é o grupo de saída os que do grupo carbonila essa sobreposição é melhor quando o par solitário ocupa um orbital p em uma amina ele orbital o par solitário de nitrogênio deslocalizado tornandoo nem básico nem nucleofílico e aumenta a A hidrólise de uma amida requer fervura em NaOH a 10 ou aquecimento durante a noite em um tubo selado com no topo são os melhores e em parte devido a quão bom é o nucleófilo necessário para fazer o derivado o ocuparia um orbital sp3 energia do orbital ÿ tornandoo menos pronto para reagir com nucleófilos Os ésteres são semelhantes mas Quanto maior o grau de deslocalização mais fraca se torna a ligação CO Isso é mais claramente HCl concentrado As amidas são as menos reativas aos nucleófilos porque exibem o maior grau de deslocalização Você conheceu esse conceito no Capítulo 7 e voltaremos a ele muitas vezes os de baixo são os melhores porque os pares solitários de oxigênio são mais baixos em energia o efeito é menos pronunciado mais Em uma amida o par solitário no átomo de nitrogênio pode ser estabilizado por sobreposição com o orbital ÿ O diagrama orbital molecular mostra como essa interação reduz a energia da ligação novo orbital ÿ de maior energia isolado em N orbital ÿ vazio orbital isolado CO ÿ orbital p novo par solitário de baixa energia estabilizado diagrama de orbitais moleculares mostra como a energia dos orbitais muda à medida que o par solitário e CO ÿ interagem permitir que os orbitais interajam orbitais se sobrepõem par solitário em par solitário OEt O R O R O O O OH R O O O O Cl R OH R R NH2 R O OH R OH amidas cloretos de acila ésteres menos reativo mais reativo cloretos de ácido anidridos ácidos H O N H H O O C N R N H H R H R H2O H2O H2O H2O O R OR1 R O R R Cl NH2 O O O O Machine Translated by Google Por exemplo no ácido acético as forças de ligação são surpreendentes A ligação mais forte é a ligação OH e a mais fraca é a ligação CC No entanto muito poucas reações de ácido acético envolvem a quebra da ligação CC e sua reatividade característica como um ácido envolve a quebra de OH a ligação mais forte de todas A razão é que a polarização das ligações e a solvatação dos íons desempenham um papel extremamente importante na determinação da reatividade das moléculas No Capítulo 39 você verá que os radicais não são relativamente afetados pela solvatação e que suas reações seguem as forças de ligação muito mais de perto Você pode pensar que uma ligação CO mais fraca deveria ser mais reativa Isso não ocorre porque a carga parcial positiva no carbono também é diminuída pela deslocalização e porque a molécula como um todo é estabilizada pela deslocalização A força da ligação nem sempre é um bom guia para a reatividade 16101650 13001420 mais forte amida não formada 17351750 1690 17901815 18001850 17401790 mais fraco CO n cm1 sal de amônio acetato de amônio C H O C H O H H 288 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO X P 140210 ÿC 8790 Forças de ligação e reatividade Da mesma forma os ácidos carboxílicos reagem com aminas para dar não amidas mas sais de carboxilato de amônio porque as próprias aminas são básicas As amidas reagem como eletrófilos apenas com nucleófilos poderosos como HO Os cloretos de ácido por outro lado reagem com nucleófilos mesmo muito fracos ROH neutro por exemplo Eles são mais reativos porque o efeito de retirada de elétrons do átomo de cloro aumenta a eletrofilicidade do átomo de carbono da carbonila evidente na frequência de estiramento do grupo carbonila nos espectros IR de derivados de ácido carboxílico lembrese de que a frequência de estiramento depende da constante de força da ligação ela própria uma medida da força da ligação o ânion carboxilato está incluído porque representa o limite da série com completa deslocalização da carga negativa sobre os dois átomos de oxigênio Ácidos carboxílicos não sofrem reações de substituição sob condições básicas As reações de substituição de RCO2H requerem um grupo de saída OH com pKaH 15 então devemos ser capazes de encaixar RCO2H na hierarquia em p 000 logo acima dos ésteres RCO2Rÿ No entanto se tentarmos reagir ácidos carboxílicos com álcoois na presença de uma base como faríamos para fazer ésteres de cloretos de acila a única coisa que acontece é a desprotonação do ácido para dar o ânion carboxilato Uma vez que o ácido carboxílico é desprotonado as substituições são evitadas porque quase nenhum nucleófilo atacará o ânion carboxilato Sob condições neutras os álcoois não são reativos o suficiente para serem adicionados ao ácido carboxílico mas com catálise ácida ésteres podem ser formados a partir de álcoois e ácidos carboxílicos Catalisadores ácidos aumentam a reatividade de um grupo carbonila Vimos no Capítulo 6 que os pares isolados de um grupo carbonila podem ser protonados por ácido Apenas ácidos fortes são poderosos o suficiente para protonar grupos carbonila o pKa da acetona protonada é 7 então por exemplo mesmo HCl 1M pH 0 protonaria apenas 1 em 107 moléculas de acetona No entanto mesmo proporções tão baixas quanto essa são suficientes para aumentar enormemente a taxa de reações de substituição em grupos carbonila porque os grupos carbonila que são protonados tornamse eletrófilos extremamente poderosos 469 351 s 369 p 418 339 energias de ligação em kJ mol1 456 De fato as amidas são feitas de ácidos carboxílicos mais aminas mas somente se o sal de amônio for aquecido fortemente para desidratálo Esta não é geralmente uma boa maneira de fazer amidas posso eu Mais adiante neste capítulo p 000 você conhecerá os únicos nucleófilos que compostos de organolítio atacam carboxilatos de lítio eu Trataremos disso com mais detalhes no Capítulo 15 Existem duas frequências para o anidrido e o carboxilato devido ao alongamento simétrico e antissimétrico NH2 NH4 O O H2O O O O O O R R O NH3 20C Cl NH2 NH4 R R NH3 20C O OU O O O O R O OH O R NH2 Machine Translated by Google 6872 de rendimento CO2H CO2Et O O R H O O X HO OH H R H O O R R H H O H X R OH H DE VOLTA R HO OH HO OH OH O OH O O produto O éster H H R O H2O Catalisadores ácidos podem transformar grupos de saída ruins em bons Esse intermediário tetraédrico é instável porque a energia a ser adquirida pela reformação de uma ligação CO é maior do que a usada na quebra de duas ligações CO Tal como está nenhum dos grupos de saída R HO ou RO é muito bom No entanto a ajuda está novamente à mão no catalisador ácido Ele pode protonar reversivelmente qualquer um dos átomos de oxigênio Novamente apenas uma proporção muito pequena de moléculas é protonada a qualquer momento mas uma vez que o átomo de oxigênio de digamos um dos grupos OH é protonado ele se torna um grupo de saída muito melhor H2O pKaH 2 em vez de HO pH 15 A perda de ROH do intermediário tetraédrico também é possível isso leva de volta aos materiais de partida daí a seta de equilíbrio no esquema acima A perda de H2O é mais frutífera e leva a reação para o produto éster gás HCl seco RO RO 3 equiv EtOH 289 1 Eles aumentam a eletrofilicidade do grupo carbonila por protonação no oxigênio da carbonila Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos 2 Eles abaixam o pKaH do grupo de saída por protonação também Catalisadores ácidos catalisam reações de substituição de ácidos carboxílicos Resistência de ligação média CO 720 kJ mol1 Resistência de ligação média CO 351 kJ mol1 eu Discutiremos as razões pelas quais os químicos acreditam que esse seja o mecanismo dessa reação mais adiante neste capítulo É por esta razão que os álcoois reagem com ácidos carboxílicos sob catálise ácida O ácido geralmente HCl ou H2SO4 protona reversivelmente uma pequena porcentagem das moléculas de ácido carboxílico e os ácidos carboxílicos protonados são extremamente suscetíveis ao ataque mesmo por um nucleófilo fraco como um álcool A formação de éster é reversível como controlar um equilíbrio A perda de água do intermediário tetraédrico também é reversível assim como ROH atacará um ácido carboxílico protonado H2O atacará um éster protonado De fato cada passo na sequência do ácido carboxílico ao éster é um equilíbrio e a constante de equilíbrio global é de cerca de 1 Para que essa reação seja útil é necessário garantir que o equilíbrio seja empurrado para o éster lado usando um excesso de álcool ou ácido carboxílico geralmente as reações são feitas em uma solução do álcool ou do ácido carboxílico Nesta reação por exemplo o uso de menos de três equivalentes de etanol deu menores rendimentos de éster P formação de éster catalisada por ácido formando o intermediário tetraédrico grupo carbonila protonado é um poderoso eletrófilo formação de éster catalisada por ácido continuação intermediário tetraédrico intermediário tetraédrico material de início Machine Translated by Google OU OH OMe OH O H OBu O O H H OBu PARA O OH RO este OH OH O H HO OU OH O OMe OH H OU OBu O MeOH H MeOH H H H O OH H OMe HO OU OH OH OMe Eu O H ROH O O O OMe este OH O gato H2SO4 benzeno solvente remove a água por destilação 8991 de rendimento 57 de rendimento ácido lático gato H2SO4 sílica gel agente de secagem O mecanismo para esta transesterificação consiste simplesmente em adicionar um álcool aqui BuOH e eliminar o outro aqui MeOH ambos os processos sendo catalisados por ácido Observe como é fácil agora confirmar que a reação é catalítica em H Observe também que a protonação sempre ocorre no átomo de oxigênio da carbonila Começando com um éster um excesso de água e um catalisador ácido podemos persuadir a reação inversa a ocorrer formação do ácido carboxílico mais álcool com o consumo de água Tal reação é conhecida como reação de hidrólise porque a água é usada para quebrar o éster em ácido carboxílico mais álcool lise quebra Alternativamente a reação pode ser feita na presença de um agente desidratante concentrado A formação de éster catalisada por ácido e a hidrólise são exatamente o inverso uma da outra a única maneira de controlar a reação é alterando as concentrações de reagentes para conduzir a reação da maneira que queremos Os mesmos princípios podem ser usados para converter um éster de um álcool em um éster de outro um processo conhecido como transesterificação É possível por exemplo forçar esse equilíbrio para a direita destilando metanol que tem ponto de ebulição mais baixo que os outros componentes da reação da mistura H2SO4 por exemplo ou gel de sílica ou a água pode ser destilada da mistura à medida que ela se forma Os mecanismos de formação catalisada por ácido e hidrólise de ésteres são extremamente importantes você os aprende e entende o motivo de cada etapa com ácidos carboxílicos Você já conheceu três maneiras de fazer ésteres a partir de álcoois devo com cloretos de acila com anidridos ácidos Tente avaliar que métodos diferentes serão apropriados em momentos diferentes Se você quiser fazer alguns miligramas de um éster complexo é muito mais provável que você trabalhe com um cloreto de acila ou anidrido reativo usando piridina como um catalisador fracamente básico do que tentar destilar uma pequena quantidade de água de uma reação mistura contendo um ácido forte que pode destruir o material de partida Por outro lado se você for um químico fazendo ésteres simples como os do Capítulo 3 p 000 para a indústria de aromatizantes em uma escala de muitas toneladas você preferirá a opção mais barata de ácido carboxílico mais HCl em solução alcoólica O O O OH O OH AcOH OH OH OH O excesso de éster ou remoção de água força a reação para trás 94 de rendimento formação de éster catalisada por ácido excesso de água força a reação para frente irreversível porque o MeOH é removido da mistura hidrólise de éster catalisada por ácido gato HCl destilado 290 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO P Hidrólise e transesterificação de éster catalisada por ácido eu O ácido lático a estrutura é mostrada em um exemplo nesta página deve ser manuseado em solução em água Você pode ver por que tendo em mente o que dissemos sobre a reversibilidade da formação de ésteres eu H2O Machine Translated by Google etilenoglicol ácido tereftálico Dacron ou Terileno gato H Dacron ou Terylene uma fibra de poliéster A hidrólise do éster é uma reação tão importante que os químicos gastaram muito tempo e esforço para descobrir exatamente como ela funcionava Se você quiser saber todos os detalhes leia um livrotexto especializado em química orgânica física mecanicista Muitos dos experimentos que nos falam sobre o mecanismo envolvem a marcação de oxigênio18 A partida O terileno ou Dacron por exemplo é um poliéster da É feito por transesterificação de dietil tereftalato com etileno glicol na presença de um catalisador ácido destilando o metanol à medida que se forma O material é sintetizado usando como material de partida um composto enriquecido no isótopo de oxigênio pesado 18O Ao saber onde os átomos de oxigênio pesado começam e seguir por espectrometria de massa Capítulo 3 onde eles terminam o mecanismo pode ser estabelecido ácido dicarboxílico ácido tereftálico e o diol etilenoglicol Os polímeros são discutidos em mais detalhes no Capítulo 52 Uma reação de transesterificação é usada para fazer as fibras de poliéster que são usadas para a produção têxtil Desta vez o éster é claro não é protonado primeiro como seria em ácido mas o éster não protonado é um eletrófilo suficientemente bom porque OH e não água é o nucleófilo O intermediário tetraédrico pode entrar em colapso de qualquer maneira devolvendo o éster ou avançando para ácido mais álcool Sem um catalisador ácido o álcool não pode reagir com o ácido carboxílico de fato a reação inversa é duplamente impossível porque as condições básicas imediatamente desprotonam o ácido para produzir um sal carboxilato que incidentalmente consome a base tornando pelo menos um equivalente de base necessário na reação Fabricação de fibra de poliéster A hidrólise de ésteres catalisada por base é irreversível Você não pode fazer ésteres de ácidos carboxílicos e álcoois sob condições básicas porque a base desprotona o ácido carboxílico p 000 No entanto você pode reverter essa reação e hidrolisar um éster em um ácido carboxílico mais precisamente um sal carboxilato e um álcool Como sabemos que este é o mecanismo 90 96 de rendimento 100 ÿC 510 min desprotonação irreversível puxa o equilíbrio em direção aos produtos de hidrólise n Com OH PARA Com Com O OMe OMe HCl O PARA NaOH H2O NO2 H O Já NO2 O OH OH O O NO2 O Com O Já O OMe 291 Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos O O O O OH PARA O MeO OH OMe O O PARA O O O OH O PARA O Machine Translated by Google CO2H CO2H 1 18O CO2H 1 Tendo resolvido isso um outro experimento de marcação mostrou que um intermediário tetraédrico deve ser formado um éster marcado com 18O em seu átomo de oxigênio carbonílico passa parte de seu marcador 18O para a água Discutimos por que isso mostra que um intermediário tetraédrico deve ser formado em p 000 A hidrólise alcalina de ésteres para dar sais de carboxilato é conhecida como saponificação porque é o processo usado para fazer sabão Tradicionalmente o sebo bovino o éster de triestearato de glicerolácido esteárico é ácido octadecanóico C17H35CO2H foi hidrolisado com hidróxido de sódio para dar estearato de sódio C17H35CO2Na o principal componente do sabão Sabonetes mais finos são feitos de óleo de palma e contêm maior proporção de palmitato de sódio C15H31CO2Na A hidrólise com KOH dá carboxilatos de potássio que são usados em sabões líquidos Sabões como esses devem suas propriedades detergentes à combinação de propriedades polares grupo carboxilato e apolares cadeia alquil longa 2 A hidrólise com 18OH2 dá ácido carboxílico marcado com 18O mas nenhum álcool marcado com 18O Esses experimentos nos dizem que ocorreu um deslocamento substituição no átomo de carbono da carbonila e descartam o deslocamento alternativo no carbono saturado 1 Um rótulo 18O no oxigênio éter do material de partida éster termina no produto álcool Para hidrolisar o menos reativo da série de derivados de ácido carboxílico temos uma escolha Saponificação Como sabemos que este é o mecanismo contínuo O ácido graxo saturado tetradecanóico também conhecido como ácido mirístico é fabricado comercialmente a partir de óleo de coco por hidrólise catalisada por base Você pode se surpreender ao saber que o óleo de coco contém mais gordura saturada do que manteiga banha ou gotejamento de carne grande parte é o éster trimiristate de glicerol A hidrólise com hidróxido de sódio aquoso seguida de reprotonação do sal carboxilato de sódio com ácido dá ácido mirístico Observe quanto tempo leva para hidrolisar este éster ramificado do que para hidrolisar um éster metílico p 000 C13H27 ácido graxo principal componente do óleo de coco glicerol 8995 100 C várias horas H2O OH OH Eu O Eu Eu OH O 18 Eu O O Eu H2 18O OH Eu OEt 18OH COMO AS O H18OEt O OH ácido octadecanóico ácido esteárico ácido hexadecanóico ácido palmítico INCORRETA 18 1 14 16 ácido tetradecanóico ácido mirístico 292 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO R OH OH PARA OH HCl O O O NaOH H2O O O R O R O R O R NaO R As amidas também podem ser hidrolisadas em condições ácidas ou básicas Machine Translated by Google A protonação do grupo carbonila por ácido torna o grupo carbonila eletrofílico o suficiente para cerca de 7 Você pode portanto imaginar que a protonação de uma amida ocorreria no nitrogênio afinal os átomos de nitrogênio da amina são prontamente protonados E de fato a razão para a basicidade da derivados de ácidos uma amida típica tem um pKaH de 1 a maioria dos outros compostos carbonílicos tem pKaHs de A hidrólise de amidas em base requer condições igualmente vigorosas Soluções quentes de hidróxido As amidas são pouco reativas como eletrófilos mas também são mais básicas do que a maioria dos carboxílicos ejetálo à força com solução de hidróxido concentrado podemos persuadir o grupo de saída da amina a sair protonandoo ou podemos usar força bruta e porque a protonação no nitrogênio interrompe o sistema deslocalizado que torna as amidas tão estáveis protonados novamente e portanto tornamse completamente não nucleofílicos As condições são muito vigorosas ácido sulfúrico a 70 por 3 horas a 100 C pKaH 15 é uma alternativa No entanto em altas temperaturas as amidas são lentamente hidrolisadas pela base concentrada amidas é o par isolado deslocalizado do átomo de nitrogênio tornando o grupo carbonila extraordinariamente rico em elétrons Mas as amidas são sempre protonadas no átomo de oxigênio do grupo carbonila nunca no nitrogênio intermediário tetraédrico se formou NH2 pKaH 35 tem apenas uma pequena chance de sair quando OH ataque pela água dando um intermediário tetraédrico neutro O átomo de nitrogênio da amina no intermediário tetraédrico é muito mais básico que os átomos de oxigênio então agora ele é protonado e o O grupo RNH2 tornase realmente um bom grupo de saída E uma vez que tenha saído será imediatamente são nucleófilos suficientemente poderosos para atacar um grupo carbonil amida embora mesmo quando o H2O O NH2 HO NH2Ph O Doutorado H OH NH2 HO NHPHY O OH OH H OH N R O HO NHPHY Doutorado R 10 NaOH em H2O Doutorado O OH R H H H OH N NH2 O OH H O N PNH H O H O N O Doutorado H O Doutorado O N R O Doutorado O PhNH2 O N R PNH H PARA R OH N O O PhNH3 Doutorado O H mais para amidas de aminas primárias ou secundárias hidrólise de amida na base protonação da amina hidrólise de amida em ácido 3 horas a 100C com 70 de H2SO4 em água dá 70 de rendimento do ácido base impede a reação inversa na maioria das vezes o hidróxido é perdido novamente devolvendo os materiais de partida formação irreversível de ânion carboxilato impulsiona a reação para frente Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos 293 Observe que isso significa que um apenas um catalisador equivalente de ácido é usado em esta reação o ácido não é protonação em N não acontece deslocalização de carga sobre N e O deslocalização em uma amida não protonada nenhuma deslocalização possível protonação em O P Machine Translated by Google P P P P Doutorado CN O NMe2 Doutorado NH2 RCHO NH O Doutorado PhCHO O Doutorado DMSO 20C OH H PARA O H NH2 H Doutorado NH2 Doutorado NH H Doutorado R H2O H2SO4 Doutorado O Doutorado O PARA H2O 2 equiv H OH2 N NMe2 O OH O R O CN CN Doutorado NMe2 tBuO N OO BuOK 6 equiv H OH O R Doutorado H Doutorado Doutorado t Doutorado Doutorado NMe2 O Doutorado HCN NH NaCN Doutorado Doutorado H NMe2 OH Doutorado O O OH HCl está entre Me2N e O2 o Me2N não tem escolha a não ser sair dando o sal carboxilato diretamente Intimamente relacionado com as amidas são os nitrilos Você pode vêlos como amidas primárias que perderam um Eles podem ser hidrolisados assim como as amidas também A adição de água ao nitrilo protonado dá uma Você conheceu uma maneira de fazer nitrilas a partir de HCN ou NaCN HCl mais aldeídos no Capítulo 6 amida primária e a hidrólise desta amida dá ácido carboxílico mais amônia para desprotonar o intermediário tetraédrico na reação formando um dianião Agora que a escolha mover para baixo a série de derivados de ácidos que listamos no início do capítulo e até agora é tudo o que temos com um conjunto ligeiramente diferente de reagentes mesmo amidas terciárias podem ser hidrolisadas à temperatura ambiente O motivo é uma mudança no mecanismo O tercbutóxido de potássio é uma base suficientemente forte pKaH 18 nesta próxima seção vamos resumir o que você deveria ter aprendido Dissemos que é sempre fácil As amidas secundárias e terciárias hidrolisamse muito mais lentamente nestas condições No entanto Examinamos toda uma série de interconversões entre derivados de ácidos carboxílicos e após Foi assim que alguns químicos fizeram do benzaldeído maneira de fazer ácido mandélico um extrato de amêndoas Com isso em mente você deve ser capaz de sugerir um como o produto molécula de água e de fato eles podem ser feitos por desidratação de amidas primárias os produtos de hidroxinitrila são conhecidos como cianohidrinas Cloretos de ácido podem ser feitos de ácidos carboxílicos usando SOCl2 ou PCl5 Hidrolisando nitrilas como fazer o extrato de amêndoa ácido mandélico hidrólise de amidas usando então HCl para protonar 85 benzaldeído 5052 de rendimento 90 lembrete cianohidrinas de aldeídos síntese de ácido mandélico a partir de benzaldeído ácido mandélico Me2N tem que sair não há alternativa t 100 ÿC 3 h OK sal carboxilato ácido mandélico 80 294 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO Me2NH CO2H H2O H2O CO2H CO2H O único passo que não é uma transferência de prótons é a adição de água é o que você conseguiria se quisesse procede por um dianião semelhante Não se deixe levar pelo número de passos neste mecanismo veja mecanismo consulte o Capítulo 13 O para sair Pedindo ao O2 para ser um ser um ácido A hidrólise de algumas amidas em Você não viu a opção de O2 sair do grupo é como pedir HO para cuidadosamente e você verá que a maioria deles são simples transferências de prótons NaOH aquoso provavelmente como um grupo de saída antes mas isso retornar a essas coisas muito mais tarde neste Você acabou de projetar seu primeiro total livro no Capítulo 31 síntese de um produto natural Nós Machine Translated by Google P Embora o HCl esteja envolvido nesta reação ele não pode ser usado como o único reagente para fazer cloretos ácidos É necessário ter um composto de enxofre ou fósforo para remover o oxigênio Um reagente alternativo para converter RCO2H em RCOCl é o pentacloreto de fósforo PCl5 O mecanismo é semelhante tente escrevêlo antes de ver o esquema abaixo A protonação do intermediário instável pelo HCl recém produzido dá um eletrófilo poderoso o suficiente para reagir mesmo com o nucleófilo fraco Cl pKaH baixo nucleofilicidade pobre O intermediário tetraédrico resultante pode colapsar em cloreto de acila dióxido de enxofre e cloreto de hidrogênio Esta etapa é irreversível porque SO2 e HCl são gases que são perdidos da mistura de reação Este líquido volátil com um cheiro sufocante é eletrofílico no átomo de enxofre como você poderia esperar com dois átomos de cloro e um átomo de oxigênio ligados e é atacado por ácidos carboxílicos para dar um intermediário instável e altamente eletrofílico feito Mas algumas reações de ácidos carboxílicos também nos permitem subir na série O que precisamos é de um reagente que transforme o grupo de saída ruim HO em um grupo de saída bom O ácido forte faz isso protonando o OH permitindo que ele saia como H2O Nesta seção veremos mais dois reagentes SOCl2 e PCl5 que reagem com o grupo OH de um ácido carboxílico e também o transformam em um bom grupo de saída O cloreto de tionila SOCl2 reage com ácidos carboxílicos para formar cloretos de acila intermediário instável perdido da mistura de reação cloretos de ácido são feitos de ácidos carboxílicos com cloreto de tionila cloretos de ácido são feitos de ácidos carboxílicos com pentacloreto de fósforo 85 de rendimento 9096 de rendimento 80 ÿC 6 h intermediário instável Cl H S HCl HCl Cl O O R R H O Cl Cl S R O O O Cl S O O Cl R O O SO2 Nem todos os derivados de ácido carboxílico são igualmente reativos 295 O O Cl Cl O O O H O O P PCl5 Cl O R PCl4 H O O O Cl PCl4 A PCl3 Cl O PARA Cl S O Cl OH HCl Cl O O O H Cl O Cl PCl4 PCl4 S Cl Cl Cl O O Cl H OH O Cl OH O S O H R Cl O Cl R S Você pode ficar chocado ao ver a maneira como substituímos em S O sem formar um intermediário tetraédrico Bem esse átomo de enxofre trivalente já é tetraédrico ainda tem um par solitário e a substituição pode ser feita por um SN2 no enxofre direto Capítulo 17 O2N O2N Machine Translated by Google 1 3 intermediário reativo 4 2 subprodutos gasosos 5 Nucleófilos podem atacar a ligação CN etapa 3 tanto quanto podem atacar uma ligação CO DMF de uma maneira bastante notável para produzir um intermediário catiônico altamente eletrofílico além de CO e subprodutos menores dessas reações é um potente cancerígeno Esperamos que você tenha gostado do mecanismo de oito etapas O intermediário reativo é altamente eletrofílico e reage rapidamente com o ácido carboxílico produzindo outro intermediário que intercepta Cl para dar o cloreto de acila e regenerar DMF CO2como na reação SOCl2 os subprodutos são todos gases Esse método geralmente é usado para produzir pequenas quantidades de cloretos de acila valiosos o cloreto de oxalil é muito mais caro que o cloreto de tionil DMF As setas pretas na etapa 4 parecem muito estranhas mas são a única maneira de desenhar a formação de monóxido de carbono Alguns aspectos desse mecanismo precisam ser comentados no entanto também catalisará a formação de cloreto de acila com cloreto de tionila embora em larga escala seu uso possa ser desaconselhável pois um dos substituição de Cl no grupo carbonila passando pelo intermediário tetraédrico agora familiar As duas primeiras etapas são simplesmente um nucleofílico Uma modificação do método do cloreto de tionil para fazer cloretos de acila usa cloreto de oxalil mais DMF catalítico O cloreto de oxalila reage com o Um método alternativo de fazer cloretos de ácido cloreto de oxalil mais DMF Essas conversões de ácidos em cloretos ácidos completam todos os métodos que precisamos para converter ácidos em quaisquer derivados ácidos Você pode converter ácidos diretamente em ésteres e agora em cloretos de ácido o mais reativo dos derivados de ácido e pode fazer qualquer outro derivado deles O gráfico abaixo adiciona reações à ordem de reatividade que encontramos anteriormente P Eu R Eu Cl Eu Eu O O Cl H N Eu O O Eu O O Eu N R H H O H R O H CO2 O OH H H O Eu O Cl Eu Cl Eu O O O O Eu O O O O Cl Eu Cl Cl Cl Eu H Eu N Cl H Cl 6 78 Eu N Cl Eu Cl Eu O N R N H N Eu CO Cl Eu Cl Eu O N R N N Cloreto de oxalil COCl2 é o cloreto de ácido duplo do ácido oxálico ou ácido etano12dioico o ácido dicarboxílico tóxico encontrado nas folhas de ruibarbo 296 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO O PARA O Cl Cl O OH O H2O H2O R1 H2O H2O H O O COCl2 R OH NH2 PCl5 ou R O ou R1OH Cl OR1 R R1CO2 O R1OH H NH3 SOCl2 O R1OH R NH3 O O ácido oxálico cloreto de oxalil ésteres amidas anidridos ácidos carboxílicos ácido ou base apenas ácido menos reativo cloretos de ácido acil mais reativo ácido forte ou base forte Machine Translated by Google Fazendo outros compostos por reações de substituição de derivados de ácidos Fazendo cetonas a partir de ésteres o problema A substituição do grupo OR de um éster por um grupo R nos daria uma cetona Você pode portanto pensar que a reação de um éster com um organolítio ou reagente de Grignard seria uma boa maneira de fazer cetonas No entanto se tentarmos a reação algo mais acontece Todos estes derivados ácidos podem evidentemente ser hidrolisados no próprio ácido apenas com água ou com vários níveis de catálise ácida ou básica dependendo da reactividade do derivado Para subir a ordem de reatividade portanto o método mais simples é hidrolisar ao ácido e converter o ácido no cloreto de ácido Você está agora no topo da ordem de reatividade e pode descer para qualquer nível que desejar Agora a próxima molécula do reagente de Grignard tem uma escolha Ele pode reagir com o material de partida éster ou com a cetona recémformada As cetonas são mais eletrofílicas do que os ésteres então o reagente de Grignard prefere reagir com a cetona da maneira que você viu no Capítulo 9 Um ânion alcóxido estável é formado o que dá o álcool terciário no processamento ácido Duas moléculas de Grignard foram incorporadas e obtemos um álcool Se olharmos para o mecanismo podemos entender por que isso deveria ser assim Primeiro como seria de esperar o reagente nucleofílico de Grignard ataca o grupo carbonila para dar um intermediário tetraédrico O único grupo de saída razoável é RO então ele sai para nos dar a cetona que nos propusemos a fazer Falamos longamente sobre as interconversões de derivados de ácidos explicando o mecanismo de ataque de nucleófilos como ROH H2O e NH3 em cloretos de acila anidridos ácidos ésteres ácidos e aminas com ou sem ácido ou base presente Passaremos agora a falar sobre as reações de substituição de derivados de ácidos que nos tiram dessa empresa fechada de compostos e nos permitem fazer compostos contendo grupos funcionais em outros níveis de oxidação como cetonas e álcoois Fazendo álcoois em vez de cetonas Em outras palavras o problema aqui reside no fato de que o produto cetona é mais reativo do que o material de partida éster Encontraremos mais exemplos desse problema geral mais tarde no Capítulo 24 por exemplo na próxima seção veremos maneiras de superálo Enquanto isso por que não vêla como uma reação útil Esse composto por exemplo era necessário para alguns químicos no curso de pesquisas sobre explosivos É um álcool terciário com o grupo hidroxila flanqueado por dois grupos R butil idênticos Os químicos que queriam fazer o composto sabiam que um éster reagiria duas vezes com o mesmo reagente de organolítio então o fizeram a partir desse éster insaturado conhecido como metacrilato de metila e butil lítio H Cinco níveis de oxidação1 CO2 2 ácido carboxílico 3 aldeído e cetona 4 álcool e 5 hidrocarboneto foram definidos no Capítulo 2 eu R1 R2 R1 Fazendo cetonas a partir de ésteres o problema 297 substituição R ROMe R Eu OH O Eu R Eu R Eu R Eu BrMg Me R Eu O O OH BrMg Me O OH O OMe Eu MeMgBr OMe R Eu Eu O O OMe O Machine Translated by Google AlH3 AlH3 O X R Não H OH R R R O O HH OH H O OMe O OMe RX O R X Não OH H O O H H 2 x BuLi R Não Não R R O H OH AlH3 R R H Não ROMe OMe H O R H H Não Não AlH3 O H R R R O H X O O O H LiAlH4 é um poderoso agente redutor e ataca prontamente o grupo carbonila de um éster Novamente o colapso do intermediário tetraédrico dá um composto desta vez um aldeído que é mais reativo do que o material de partida éster então uma segunda reação ocorre e o éster é convertido torna a escrita de muitos mecanismos mais fácil Antes de prosseguirmos devemos apresentar a você outro pequeno resumo químico que Agora esta é uma abreviação útil mas não é um substituto para a compreensão do verdadeiro mecanismo Certamente você nunca deve escrever Aqui está a taquigrafia em ação na redução de LiAlH4 que você acabou de conhecer Essa reação também funciona com RH se usarmos hidreto de alumínio e lítio como fonte de H intermediário na mesma estrutura usando uma seta de duas pontas como esta Parar a reação no estágio aldeído é mais difícil discutiremos isso no Capítulo 24 Como você pode ver agora todas as reações de substituição em um grupo carbonila passam por um intermediário tetraédrico reduzido em álcool Esta é uma reação extremamente importante e uma das melhores maneiras de fazer álcoois a partir de ésteres Uma maneira conveniente de economizar escrevendo um passo é mostrar a formação e o colapso do tetraedro redução de ésteres por LiAlH4 ERRADO Síntese de álcool terciário éster mais dois equivalentes de organolítio ou reagente de Grignard 298 Álcoois terciários com dois grupos R2 idênticos podem ser feitos a partir de 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO Outro pouco de taquigrafia R1 R2 R2 Machine Translated by Google Tornando os produtos menos reativos Tornando os materiais de partida mais reativos Fazendo cetonas a partir de ésteres a solução 299 intermediário tetraédrico estável em condições anidras 81 de rendimento 97 de rendimento e o intermediário tetraédrico é estável A extinção ácida colapsa o intermediário e simultaneamente destrói o organolítio que não reagiu escolha X com cuidado P Fazendo cetonas a partir de ésteres a solução adições de conjugados a ÿÿinsaturados cloretos ácidos eu compostos carbonílicos Outros metais Você conheceu reagentes de organocobre em como cádmio ou manganês pode Capítulo 10 onde você viu que eles fizeram também pode ser usado para fazer cetonas a partir de Observe como essa reação grupo funcional e um éster ilustra a diferença de grupo funcional reatividade entre um cloreto de acila 2 tornam o produto menos reativo também destrói qualquer organolítio restante de modo que a cetona está a salvo de novos ataques 1 tornar o material de partida mais reativo ou desmorona imediatamente lembrese do Capítulo 6 para fornecer a cetona que desejávamos A extinção da água mais reativo que o éster inicial Para contornar esse problema precisamos fazer uma de duas coisas Diagnosticamos o problema com nossa reação pretendida como de reatividade o produto cetona é poderoso nucleófilo um organolítio só é possível obter adição ao grupo carbonila de um carboxilato de lítio reação quando a água é adicionada são os átomos de oxigênio protonados para dar uma cetona hidratada que Podemos ilustrar esse conceito com uma reação de um eletrófilo de aparência improvável um sal de carboxilato de lítio No início do capítulo dissemos que os ácidos carboxílicos eram eletrófilos ruins e que os sais de carboxilato eram ainda piores Bem isso é verdade mas com um foi necessária para a síntese do antibiótico septamicina cetonas mas reagem bem com o cloreto de acila Considere esta reação por exemplo o produto Mas neste caso não há grupo de saída possível então o dianião fica Somente no final do dianião do tipo que encontramos durante um dos mecanismos de hidrólise de amida catalisada por base organolítio com sais de cobre Os reagentes de organocobre são muito pouco reativos para serem adicionados ao produto ácido mas o nucleófilo também é destruído pelo ácido e nenhum é deixado para adição posterior não reativo aos nucleófilos A cetona é formada apenas quando a reação é finalmente extinta com Reagente de Grignard Essa abordagem pode funcionar por exemplo essa reação é bemsucedida Um material de partida mais reativo seria um cloreto de acila que tal reagir um deles com um Freqüentemente melhores resultados são obtidos pela transmetalização veja o Capítulo 9 do reagente de Grignard ou o tornarse estável o suficiente para não entrar em colapso em uma cetona durante a reação permanece portanto completamente Poderíamos dizer que a afinidade do lítio pelo oxigênio significa que a ligação LiO tem caráter covalente tornando o CO2Li menos um ânion verdadeiro De qualquer forma o produto desta adição é um Esta solução alternativa é muitas vezes melhor Com o material de partida certo o intermediário tetraédrico pode R1 R1 R1 R2 R1 eu eu O O O MeO OMe R2OH R O R2O MeO R2Li O X Eu O R O Lima Este O eu eu O MgBr X O Este Me2CuLi Cl O O X O Cl OMe Este O Este H Eu Machine Translated by Google O Eu N OH H H OMe OMe do segundo átomo de oxigênio para o átomo de magnésio 2 HCl H2O 2 H Eu N OMe Este OMe O MgBr R O Eu OMe OH H Eu OMe OMe H2O R Eu Eu HN N H O R E Era H H N N R H N O Era Eu Eu R Eu Eu DAR Eu O Cl O O N Eu O OH2 O O MgBr Eu Eu O Eu OMe H O 3 H Eu H Eu O Eu OH 1 MeMgBr O 1 EtLi 35 eq H Observe que são necessários três equivalentes de organolítio nesta reação um para desprotonar o ácido um para desprotonar o grupo hidroxilo e um para reagir com o carboxilato de lítio Os químicos adicionaram mais 05 para uma boa medida átomo doador de elétrons em uma molécula para um único átomo de metal garras A palavra deriva do grego para garra Quelação significa a coordenação de mais de um P P Me2N Me2N Me2N CO2H 300 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO 65 de rendimento intermediário tetraédrico estável até N N na têmpera com ácido um facilmente feito de amina durante a reação resumo da reação cloreto de acila uma Weinreb amida metoximetil amida intermediário tetraédrico 96 de rendimento ácido adicionado no final da reação intermediário tetraédrico é estabilizado por coordenação colapsos intermediários tetraédricos conhecidas como amidas de Weinreb em homenagem ao seu inventor SM Weinreb Este método tem sido usado para fazer algumas cetonas que são importantes materiais de partida para fazer A adição de reagentes organolítio ou organomagnésio a NmetoxiNmetil amidas dá um intermediário tetraédrico que é estabilizado por quelação do átomo de magnésio pelos dois átomos de oxigênio Este intermediário colapsa para dar uma cetona apenas quando o ácido é adicionado no final da reação DMF Me2NCHO Outro bom conjunto de materiais de partida que leva a intermediários tetraédricos não colapsáveis é produtos naturais cíclicos conhecidos como macrolídeos Essa estratégia funciona até para fazer aldeídos se o material de partida for dimetilformamida Machine Translated by Google Uma alternativa final é usar um nitrilo em vez de um éster eletrofílico na verdade é bastante nucleofílico mas não há eletrófilos para reagir com próximo capítulo para a cetona uma série de fatos se desejar mas é melhor vêlos como o resultado lógico de alguns passos mecânicos simples Relacione o que você aprendeu com o que você coletou nos Capítulos 6 e 9 quando Neste capítulo você foi apresentado a algumas reações importantes você pode considerálas como O intermediário é o ânion de uma imina veja o Capítulo 14 para mais informações sobre iminas que não é começou a olhar para os grupos carbonila Tudo o que fizemos neste capítulo foi construir algumas transformações subsequentes na reação orgânica mais simples a adição de um grupo carbonila Você deveria ter notado Para terminar devemos apenas lembrálo do que pensar quando você considera uma substituição nucleofílica em um grupo carbonila que as reações de todos os derivados de ácidos estão relacionadas e são facilmente explicadas escrevendo os mecanismos apropriados levando em consideração a presença de ácido ou base Nos próximos dois capítulos veremos relacionados com os deste capítulo os mesmos princípios se aplicam aos seus mecanismos arquivos Aqui está um exemplo O primeiro passo é uma ortolitiação conforme descrito no Capítulo 9 mais dessas reações catalisadas por ácido e base de grupos carbonila Tente vêlos tão de perto até que a reação seja extinta com ácido Ele é protonado e hidrolisado discutiremos isso no Esta é uma maneira extremamente útil de adicionar grupos CHO eletrofílicos ao nucleo organometálico H2O Para resumir E para concluir E para concluir 301 1 PhMgBr NET2 H O 2 H O O O S CN OMe NET2 Doutorado S S DAR OMe O N MgBr H OMe O RX sBuLi Doutorado NET2 Doutorado O X X MgBr O 2 H3O 1 Me2NCHO Este N qual é o melhor grupo de saída X ou Y intermediário tetraédrico esse grupo carbonila é eletrofílico o suficiente Y é um nucleófilo suficientemente bom 75 de rendimento este produto é mais ou menos reativo que o material de partida Machine Translated by Google diluir excesso de fenaglicodol 100C acetona acetona base sal HCl O COCl Eu OH Doutorado O O O PARA EtOAc Eu O O N EtOH K2CO3 O O PARA MeO N Eu OPr O N R NH2 O O Homens O MeOH OPr O O HCl O O PrOH H PARA O N O OO 1 NaOH NH3 Cl O Eu H OH O NH2 Homens HN Cl base Cl OMe O 2 H OH MeOH n NH2 Br COCl Cl Cl Alinhar O Cl OMe Doutorado CN H OH O cristaliza da solução R OMe O Br MeOH O O O Eu Oh HCl Cl O O HN O OEt H Doutorado OH 302 12 Substituição nucleofílica no grupo carbonila CO CO2Et CO2H CO2H H2N H2N CO2Me CO2Et H2O CO2Me Problemas 1 Sugira reagentes para fazer a droga fenaglicodol pela via mostrada 5 Ao fazer ésteres de aminoácidos de ocorrência natural fórmula geral abaixo é importante mantêlos como seus sais de cloridrato O que aconteceria com esses compostos se fossem neutralizados 6 É possível fazer o diéster ou o monoéster de ácido butanodióico ácido succínico a partir do anidrido cíclico como mostrado Por que um método fornece o monoéster e o outro o diéster 7 Sugira mecanismos para essas reações explicando por que esses produtos específicos são formados 8 Aqui está um resumo de parte da síntese do medicamento para o coração da Pfizer Doxazosin Cordura O mecanismo para a primeira etapa será um problema no final do Capítulo 17 Sugira reagentes para a conversão do éster metílico em cloreto de ácido Na última etapa bons rendimentos da amida são alcançados se a amina for adicionada em excesso como seu sal cloridrato Por que isso é necessário 4 Sugira mecanismos para essas reações 2 A formação direta de ésteres a partir de álcoois R1OH e ácidos carboxílicos R2CO2H funciona em solução ácida mas não funciona em solução básica Por que não Em contraste a formação de éster a partir de álcoois R1OH e anidridos de ácido carboxílico R2CO 2O ou cloretos de ácido RCOCl é comumente realizada na presença de aminas como piridina ou Et3N Por que isso funciona 3 Preveja o sucesso ou fracasso dessas tentativas de substituição nucleofílica no grupo carbonila Você deve usar valores estimados de pKa ou pKaH em sua resposta e é claro desenhar mecanismos Machine Translated by Google EtOH MeO H CONH2 N O HCl O O NH2 CO2 O O O O R O OMe O O Cl O Meli R CO2Et H O OH OH O MeO2C O O PARA MeO N 10 Dê mecanismos para essas reações explicando a seletividade ou a falta dela em cada caso 12 Essas reações não funcionam Explique as falhas e sugira em cada caso um método alternativo que pode ser bem sucedido 11 Esta reação ocorre em uma direção em solução ácida e na outra direção em solução básica Desenhe os mecanismos para as reações e explique por que o produto depende das condições 9 Ésteres podem ser feitos diretamente de nitrilas por reação catalisada por ácido com o álcool apropriado Sugira um mecanismo 2 H H2O 2 H H2O 1 MeMgI 1 LiAlH4 solução básica solução ácida CO2Me Problemas 303 Machine Translated by Google