Produção de Medicamentos Estéreis: Formas Farmacêuticas, Processos e Boas Práticas de Fabricação

UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS FORMAS FARMACÊUTICAS PROCESSOS E BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO Giovanna Simonetti Domenicali SÃO PAULO 2019 Giovanna Simonetti Domenicali TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS FORMAS FARMACÊUTICAS PROCESSOS E BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO Orientador Prof Dr Marcelo Guimarães SÃO PAULO 2019 Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como requisito parcial para a obtenção de grau do curso de Farmácia da Universidade Presbiteriana Mackenzie Giovanna Simonetti Domenicali TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS FORMAS FARMACÊUTICAS PROCESSOS E BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como requisito parcial para a obtenção de grau do curso de Farmácia da Universidade Presbiteriana Mackenzie Orientador Prof Dr Marcelo Guimarães Aprovado em BANCA EXAMINADORA Prof Dr Marcelo Guimarães Orientador Universidade Presbiteriana Mackenzie Prof Dr Roberto Rodrigues Ribeiro Universidade Presbiteriana Mackenzie Profª Drª Letícia Caramori Cefali Universidade Presbiteriana Mackenzie AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus por me proporcionar saúde e forças em toda a minha trajetória para concluir esse trabalho Aos meus pais toda a minha família e amigos que me deram suporte incentivo e amor incondicional confiando e acreditando em mim independentemente das circunstâncias Ao meu Namorado que se mostrou presente nos momentos mais difíceis e sempre com incentivos impulsionoume a olhar a vida de outra maneira e nunca desistir dos meus sonhos Por fim aos professores por todo o conhecimento acrescido ao longo do curso e um agradecimento especial a meu orientador Profº Dr Marcelo Guimarães pelos momentos de orientação e dedicação que tornou o processo deste trabalho acadêmico menos tenso e traumático e sim em um processo de enorme conhecimento e importantíssimas instruções para meu desenvolvimento profissional RESUMO Medicamento é todo produto desenvolvido a partir de fármacos no intuito de trazer o bemestar físico mental e social à população Para se produzir um medicamento há que se considerar o fármaco utilizado a quantidade a qualidade o manuseio a produção ou seja todo o processo de desenvolvimento e fabricação até sua administração para que não haja danos ao paciente Neste trabalho o objetivo foi de realizar uma revisão bibliográfica sobre produção de medicamentos estéreis detalhando o processo de fabricação e administração dos mesmos para que o êxito no tratamento das doenças seja alcançado e também o olhar atento e meticuloso do farmacêutico seja mais apurado em relação aos cuidados com todo o processo A utilização desses medicamentos requer atenção e são aqui apresentados de forma significativa A literatura que versa sobre o assunto menciona os diversos métodos de esterilização métodos ensaios avaliação controle monitoramento prazo de validade e validação Fatores estes que influenciam de modo singular de cada passo na fabricação e administração de um medicamento Nesse sentido a fabricação de medicamentos no Brasil é amparada e acompanhada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA que é responsável pela supervisão dos processos de produção de medicamentos por um farmacêutico Sendo uma preocupação o acompanhamento de todos as etapas sob o olhar crítico do farmacêutico garantindo a qualidade esterilidade e eficácia devida do medicamento assim como o constante estudo sobre a temática para a atualização de acordo com o progresso em que nos encontramos hoje Palavraschave Medicamentos Esteréis Fabricação de Estéreis Parenteral ABSTRACT Medication is all product developed from drugs in order to bring the physical mental and social wellbeing to the population In order to produce a drug it is necessary to consider the drug used the quantity the quality the handling the production that is the entire development and manufacturing process until its administration so that there is no harm to the patient In this work the objective was to carry out a bibliographical review on the production of sterile drugs detailing the manufacturing process and administration of the same so that the success in the treatment of the diseases is reached and also the attentive and meticulous look of the pharmacist is more accurate in relation to the care of the whole process The use of these drugs requires attention and are presented here in a significant way The literature on the subject mentions the different methods of sterilization methods tests evaluation control monitoring shelflife and validation These factors have a unique influence on each step in the manufacture and administration of a drug In this sense the manufacture of medicines in Brazil is supported and accompanied by the National Agency of Sanitary Surveillance ANVISA which is responsible for supervising the production processes of medicines by a pharmacist Being a concern the monitoring of all the stages under the critical eye of the pharmacist guaranteeing the quality sterility and due efficacy of the medicine as well as the constant study on the theme to update according to the progress in which we find ourselves today Keywords Medications Sterols Manufacture of Sterile Parenteral SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 1 2 OBJETIVOS 4 21 OBJETIVO GERAL 4 22 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 4 3 METODOLOGIA 5 4 REVISÃO DE LITERATURA 6 41 Medicamentos 6 411 Vias de Administração 7 42 Via parenteral 10 421 Aspectos Gerais 10 422 Subvias parenterais 12 43 Formas farmacêuticas estéreis 17 431 Formas farmacêuticas de uso parenteral 17 432 Formas farmacêuticas de uso oftálmico 18 433 Forma farmacêutica de aplicação nasal 19 434 Forma farmacêutica de aplicação auricular 21 435 Água para Injetáveis 21 436 Preparações para irrigação 22 437 Preparações citotóxicas e nutrições parenterais 23 4371 Estrutura Física Produção 24 4372 Preparações Citotóxicas 25 4373 Nutrição Parenterais 26 438 Implantes Pellets 27 44 Esterilização de medicamentos 29 441 Aspectos Gerais 30 442 Esterilização por Calor Úmido 31 4421 Fervura 32 4422 Vapor saturado sob pressão 32 443 Esterilização por Calor Seco 34 4431 Estufa 34 4432 Flambagem 35 444 Esterilização por Filtração 36 445 Esterilização por radiação ionizante 36 45 Métodos de Fabricação 38 451 Produtos Esterilizados Terminalmente 39 452 Preparações Assépticas 40 46 Controle de Qualidade e Principais testes realizados na fabricação 41 461 Testes Físicos 41 4611 Avaliador do desempenho do esterilizador 41 4612 Qualificação Térmica empregando termopares 42 4613 Dosimetria de Radiação 42 462 Testes Químicos 42 4621 Indicadores Químicos 42 4622 Teste de BOWIE DICK 43 463 Testes Biológicos 43 464 Teste de Esterilidade de Controle Biológico 44 465 Avaliação de Esterilizantes Químicos 44 466 Controle de Esterilização por Radiações Ionizantes 44 467 Monitorização de Processos de Esterilização 45 468 Prazo de Validade da Esterilização 45 469 Validação do Processo de Esterilização 46 5 DISCUSSÃO 47 6 CONCLUSÃO 52 REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS 53 LISTA FIGURAS FIGURA 1 Diagrama de administração e excreção de medicamentos08 FIGURA 2 Tipos de agulhas e seringas 11 FIGURA 3 Vias de Administração13 FIGURA 4 Bolsas Satndard26 FIGURA 5 Implantes Pellets28 FIGURA 6 Crescimento microbiano30 FIGURA 7 Processos de Esterilização31 FIGURA 8 Máquina de Autoclave32 FIGURA 9 Estufa utilizada no processo de esterilização35 FIGURA 10 Maquinário e Filtros utilizados no processo de filtração36 FIGURA 11 Fluxo de produção de medicamentos esterilizados terminalmente39 FIGURA 12 Fluxo de preparações assépticas 40 FIGURA 13 Esquema para preparação de injetáveis 41 LISTA DE QUADROS Quadro 1 Vias de administração de medicamentos08 Quadro 2 Vias de administração e principais formas farmacêuticas09 Quadro 3 Tabelas referente as áreas limpas para produção de medicamentos estéreis26 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ID Intradérmica SC Subcutânea IM Intramuscular IV Intravenosa pH potencial Hidrogeniônico RDCs Resolução da Diretoria Colegiada ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária NaCl Cloreto de sódio mOsmolL Milésima parte do osmol 1 1 INTRODUÇÃO A produção de medicamentos não pode ser realizada de forma desordenada existem normas e controle da fabricação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA a serem cumpridas assim como a necessidade de supervisão dos processos de produção por um farmacêutico Para a produção de um medicamento devese levar em consideração o fármaco ou a associação de vários fármacos e junto a eles adicionar outras substâncias para darlhes tamanho estabilidade e forma Dessa forma então ocorrerá um processo de industrialização até que chegue às prateleiras das farmácias hospitais e lares Os medicamentos podem ser divididos em várias formas ressaltando classes de acordo com o processo de fabricação como alopáticos homeopáticos e fitoterápicos Há diferentes formas de administrálos são elas comprimidos cápsulas injetáveis supositórios pomadas aerossóis entre outras que são desenvolvidas em unidades Para isso devese considerar quantidade dosagem e tempo de administração da medicação Todos os medicamentos apresentam métodos de e administração diferenciados pois cada um é administrado de acordo com a necessidade e urgência sendo absorvido pelo organismo de forma mais rápida ou lenta injetável via oral retal etc Em relação a via injetável medicamentos podem ser enteral havendo portanto diferentes vias de administração como a via de ação mais rápida menor duração menor dosagem e maior custo já a parental se refere às injeções intradérmica ID subcutânea SC intramuscular IM ou intravenosa IV Um medicamento é injetado por meio de uma agulha fina inserida no corpo em vários locais e profundidades dependendo do tratamento Por isso os medicamentos de preparações injetáveis em sua maioria são soluções ou suspensões estéreis de um fármaco em água ou em óleo vegetal adequado 2 As preparações oftálmicas são estéreis e apirogênicas destinadas a tratar afecções do globo ocular ou como adjuvantes no diagnóstico podendo ser produzidas para uso ocular de diversos modos As formas farmacêuticas de aplicação nasal são estéreis e de uso na mucosa indicadas para descongestionamento nasal devendo ser cuidadosamente fabricada uma vez que o contato na mucosa é de imediato e em alguns casos pode estar bem afetada O veículo preferencialmente utilizado para administrar injetáveis é a Água para Injetáveis que é obtida a partir da água para consumo humano água potável e purificada através da técnica de destilação ou osmose inversa As preparações para irrigações são mais utilizadas em meio hospitalar destinadas a serem usadas em cirurgias por exemplo para irrigação de cavidades cicatrizes e superfícies As Preparações Citotóxicas e as Nutrições Parenterais são de interesse industrial e dos Serviços Farmacêuticos existentes nos Hospitais Ambas são formas farmacêuticas líquidas de administração IV equiparadas às preparações de uso parenteral Para seu preparo os serviços farmacêuticos devem se ater a três espaços diferenciados uma área de ambiente controlado ou Sala Limpa uma área de trabalho e uma área de armazém As preparações citotôxicas são formas farmacêuticas líquidas estéreis com propriedades citotóxicas ou citostáticas com administração IV SC ou intravesical Nutrições parenterais são preparações farmacêuticas estéreis que têm o objetivo de fornecer a alimentação nutrientes necessários ao doente por um período de 24 h Dois tipos mais gerais são as Bolsas Standard são produzidas a nível industrial e as Personalizadas Implantes ou Pellets são implantes muito pequenos totalmente absorvíveis que repõe hormônios de uma maneira gradual e continua sem a necessidade de uso diário como nos hormônios em gel ou orais Na esterilização de medicamentos é executada a eliminação ou destruição completa de todas as formas de vida microbiana sendo executada 3 através de processos físicos e químicos As técnicas de esterilização são comumente utilizadas com o objetivo de garantir níveis adequados de segurança em alimentos e medicamentos além de instrumentos e dispositivos utilizados no ambiente médicohospitalar mas a sua aplicação também se estende a diversas outras áreas Nesse sentido fabricação de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que deve ser observado em todos os seus procedimentos As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal instalações equipamentos e aparelhos materiais de produção e recipientes produtos para limpeza e desinfecção e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto Sendo assim a produção de medicamentos estéreis requer atenção e cuidados do profissional farmacêutico para que todo o processo seja de modo eficaz sem danos à vida de todos 4 2 OBJETIVOS 21 OBJETIVO GERAL Realizar um levantamento bibliográfico sobre a produção de medicamentos estéreis 22 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Avaliar as principais características das formas farmacêuticas estéreis Discutir os principais métodos de fabricação dos medicamentos estéreis Analisar as principais boas práticas de fabricação dos medicamentos estéreis 5 3 METODOLOGIA Este trabalho foi desenvolvido a partir de estudo exploratório por meio de uma pesquisa bibliográfica que segundo Gil 2008 p50 é desenvolvida a partir de material já elaborado constituído de livros e artigos científicos Nesta perspectiva a pesquisa foi realizada a partir de obras disponibilizadas pela Universidade Presbiteriana Mackenzie Monografias RDCs e Artigos científicos sobre a temática foram acessados nas bases de dados Scielo ANVISA Foi realizada a Leitura Exploratória de todo o material selecionado exploração de forma objetiva de verificação e seleção de material que subsidiasse o trabalho em si Leitura Seletiva leitura mais aprofundada das partes que realmente interessam Registro das informações extraídas das fontes em instrumento específico autores ano método resultados e conclusões A pesquisa teve uma duração de 4 meses iniciando no mês de fevereiro e se finalizando no mês de Maio A leitura analítica tornou possível ordenar e sumariar as informações contidas nas fontes de forma que estas possibilitassem a obtenção de respostas aos questionamentos acerca dos processos de fabricação dos medicamentos Ao final evidenciamos os resultados obtidos após as explorações literárias farmacêuticas das categorias estudadas esterilização farmacotécnica medicamentos estéreis controle qualidade indústrias estéreis produtos estéreis fabricação produtos estéreis 6 4 REVISÃO DE LITERATURA 41 Medicamentos Os medicamentos são produtos obtidos a partir de fármacos que têm como objetivo um efeito benéfico Sua finalidade é serem produzidos com fins terapêuticos que consiste na cura de uma doença ou na melhora dos seus sintomas também podem apresentar outras ações como a profilática ajudando na prevenção de doenças e auxiliando em diagnósticos usados em exames para que se possa determinar a presença ou a ausência de determinada doença Os medicamentos podem ser divididos em três classes de acordo com o processo de fabricação alopáticos homeopáticos e fitoterápicos Para tanto essa produção não é de forma desordenada existem normas e controle da fabricação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA e supervisão dos processos de produção por um farmacêutico A base da produção de um medicamento é o fármaco ou uma associação de fármacos e a partir deles são adicionadas substâncias que conferem a eles tamanho estabilidade e forma Eles passam então por um processo de industrialização para atingir o estado que encontramos nas prateleiras de drogarias e farmácias TAVEIRA 2014 Para facilitar o uso do fármaco pelas diferentes vias de administração formas farmacêuticas como comprimidos cápsulas injetáveis supositórios pomadas aerossóis entre outras são desenvolvidas em unidades Cada uma dessas unidades deve conter uma quantidade específica de fármaco de modo a facilitar e permitir a exatidão da dose durante a administração Tais formas farmacêuticas são sistemas de liberação altamente sofisticados Seus desenhos desenvolvimento produção e uso resultam da aplicação das ciências farmacêuticas A dose eficaz de um fármaco pode variar conforme a forma farmacêutica e a via de administração FCFRPUSP 2016 Medicamentos administrados por via intravenosa que entram direta e completamente na circulação sistêmica Em contrapartida medicamentos administrados pela via oral raramente são absorvidos de forma completa para a circulação sistêmica devido às várias barreiras físicas químicas e biológicas presentes Assim em muitos casos uma dose mais baixa é requerida para a administração parenteral injetável em relação à oral para obter os mesmos 7 níveis sanguíneos e efeitos clínicos Vários graus e velocidades de absorção ocorrem com a administração de medicamentos via retal pelo trato gastrintestinal pela via sublingual pela pele ou por outros locais ANSEL 2013 411 Vias de Administração A resposta biológica é o resultado de uma interação entre a substância ativa e os receptores celulares ou sistemas enzimáticos funcionalmente importantes É decorrente da alteração nos processos biológicos presentes anteriormente à administração do medicamento Essa concentração depende da dose administrada da extensão da absorção da distribuição do fármaco e da velocidade e da extensão de sua eliminação do organismo Em geral para um fármaco exercer seu efeito biológico ele deve ser transportado pelos fluidos biológicos atravessar as barreiras biológicas escapar da distribuição disseminada para outros locais não desejados resistir ao ataque metabólico penetrar em concentrações adequadas nos sítios de ação e interagir de modo específico causando alteração na função celular Um diagrama simplificado dessa série complexa de eventos entre a administração e a eliminação é mostrado na Figura 1 A absorção a distribuição a biotransformação metabolismo e a eliminação de um fármaco do organismo são processos dinâmicos que ocorrem desde a ingestão do medicamento até o momento de sua eliminação completa do corpo A velocidade com que esses processos ocorrem afeta o início a intensidade e a duração da ação ANSEL 2013 8 FIGURA 1 Diagrama de administração e excreção de medicamentos Fonte ANSEL POPOVICH ALLEN JUNIOR 2013 A via de administração é a maneira como o medicamento entra em contato com o organismo é sua porta de entrada O medicamento pode ser administrado por via oral retal sublingual injetável dermatológica nasal e oftálmica dentre outras como indicado nos Quadros 1 e 2 Cada via é indicada para uma situação específica cada uma apresenta vantagens e desvantagens Para conhecer um pouco mais as vias de administração podemos dividilas em dois grandes grupos a via enteral e a parenteral Fundação CECIERJ 2019 TERMO LOCAL Oral Boca Peroral Peros Trato gastrintestinal via boca Sulingual Sob a língua Parenteral Outra via que nã passe pelo trato gastrintestinal por injeção Intravenosa Veia Intraarterial Artéria Intracardíaca Coração Intraespinhal ou intratecal Coluna Intraóssea Osso Intraarticular Articulação Intrassinovial Fluído das articulações 9 Intracutânea intradérmica Pele Subcutânea Sob a pele Intramuscular Músculo Cutânea tópica Superfície da pele Transdérmica Superfície da pele Conjuntival Conjuntiva Ocular Olho Nasal Nariz Auricular Orelha Pulmonar Pulmão Retal Reto Vaginal Vagina Quadro 1 Vias de administração de medicamentos Fonte ANSEL 2013 Oral Comprimidos Cápsulas Soluções Xaropes Elixires Suspensões Magmas Géis Pós Sublingual Comprimidos Pastilhas Gotas soluções Parenteral Soluções Suspensões Percutânea transdérmica Pomadas Cremes Géis Bombas de infusão Pastas Emplastros Pós Aerossóis Loções Adesivos transdérmicos discos soluções Conjuntival Inserts Lentes de contato Pomadas Ocular auricular Soluções Suspensões Nasal Soluções Sprays Inalantes Pomadas Pulmonar Aerossoís Soluções Retal Pomadas Supositórios Géis Vaginal Soluções Pomadas Espumas Géis Comprimidos Óvulos esponjas inserts Uretral Soluções Supositórios Quadro 2 Vias de administração e principais formas farmacêuticas Fonte ANSEL 2013 Uma das considerações fundamentais de formas farmacêuticas está relacionada ao tipo de efeito que o fármaco exerce local ou sistêmico Efeitos locais são obtidos por meio da aplicação direta do medicamento no local de ação desejado como olho nariz ou pele Os efeitos sistêmicos resultam da entrada do fármaco na circulação sistêmica e do transporte para o sítio celular onde ocorrerá a ação ANSEL 2013 A administração de medicamentos por via oral é a mais utilizada segura e econômica além de ser bastante confortável sem apresentação de dor por exemplo No uso dessa via os medicamentos podem ter apresentação em comprimidos 10 cápsulas pós ou líquidos eles se espalham pelo corpo principalmente através do intestino assim como os alimentos quando comemos Porém a administração de medicamento por via oral não é indicada em pacientes que apresentam náuseas vômitos que tenham dificuldade de engolir ou desacordados pois poderiam engasgar ou o medicamento não chegar ao intestino para ser absorvido Fundação CECIERJ 2019 42 Via parenteral O termo parenteral significa administração por qualquer via que não a enteral Nesse tipo de administração o início da ação é geralmente mais rápido e de menor duração a dose quase sempre é menor e o custo do tratamento em geral é maior CLAYTON et al 2010 Normalmente a rota parenteral se refere às injeções intradérmica ID subcutânea SC intramuscular IM ou intravenosa IV Cada via de injeção difere em relação ao tipo de tecido em que o medicamento será aplicado cujas características influenciam na velocidade de absorção do medicamento e no início da sua ação CLAYTON et al 2010 421 Aspectos Gerais O termo parental provém do grego para ao lado e enteros tubo digestivo significando a administração de medicamentos ao lado do tubo digestivo ou sem utilizar o trato gastrointestinal Esta via é indicada para administração de terapêutica a doentes inconscientes com distúrbios gastrointestinais e em doentes impossibilitados de engolir É indicada ainda quando se espera uma ação mais rápida da medicação na administração de terapêutica que se torna ineficiente em contato com o suco digestivo LIMA 2008 Um fármaco administrado parenteralmente é injetado por meio de uma agulha fina como demonstrada na figura 2 sendo inserida no corpo em vários locais e profundidades 11 Figura 2 Tipos de agulhas e seringas Fonte GC Priscila 2011 As três vias principais de administração parenteral são SC IM e IV embora existam outras como a via intracardíaca e a intraespinal Os fármacos destruídos ou inativados no trato gastrintestinal ou que são muito pouco absorvidos para proporcionar uma resposta satisfatória podem ser administrados pela via parenteral Esta via também é preferida quando a absorção rápida for essencial como nas emergências A absorção pela via parenteral não é somente mais rápida do que pela oral mas os níveis sanguíneos resultantes dos fármacos são mais previsíveis pois apenas uma pequena fração da dose é perdida após a injeção SC ou IM e nada é perdido após a injeção IV isso geralmente permite também a administração de doses menores ANSEL 2013 Uma desvantagem da administração parenteral decorre do fato de que uma vez que o fármaco é injetado não há como retroceder Isto é uma vez que a substância ativa se encontra na corrente sanguínea ou nos tecidos a sua remoção é muito difícil nos casos em que um efeito tóxico ou desfavorável ou ainda uma overdose são verificados Por outras vias existe um tempo maior entre a administração e a absorção tomandose um fator de segurança pois permite a remoção da fração de fármaco não absorvida como pela indução de vômito após a administração oral Igualmente devido às exigências estritas de esterilidade para todas as preparações injetáveis elas são mais caras do que outras formas farmacêuticas e requerem pessoal competente e treinado para a administração correta Formas farmacêuticas de uso parenteral ANSEL 2013 Do ponto de vista farmacotécnico as preparações injetáveis em sua maioria são soluções ou suspensões estéreis de um fármaco em água ou em óleo vegetal adequado Os fármacos em solução agem mais rapidamente do que aqueles em 12 suspensão sendo que os veículos aquosos fornecem uma ação mais rápida do que os oleaginosos FARMACOPEIA BRASILEIRA 2012 A taxa de absorção de fármacos pode ser alterada em produtos parenterais por meio da seleção do estado do fármaco e do veículo A absorção lenta implica ação prolongada e quando esta é obtida por meio de um procedimento tecnológico a preparação resultante é referida como um depot depósito FARMACOPEIA BRASILEIRA 2012 Outro tipo de ação mais eficaz pode ser obtida por meio de comprimidos implantáveis subcutâneos chamados pellets que são dissolvidos lentamente no sítio de implantação liberando o medicamento em uma velocidade algo constante durante várias semanas ou meses FERRAZ 2019 Fármacos injetados pela via IV não encontram barreiras de absorção e dessa maneira produzem somente efeitos imediatos ANSEL 2013 422 Subvias parenterais Normalmente a rota parenteral se refere às injeções intradérmica ID subcutânea SC intramuscular IM ou intravenosa IV Cada via de injeção difere em relação ao tipo de tecido em que o medicamento será aplicado figura 3 cujas características influenciam na velocidade de absorção do medicamento e no início da sua ação CLAYTON et al 2010 13 Figura 3 Vias de Administração Parenterais Fonte ANSEL POPOVICH ALLEN JUNIOR 2013 Injeção subcutânea A administração SC hipodérmica de fármacos envolve a injeção no tecido subcutâneo frouxo Injeções se são preparadas corno soluções aquosas ou suspensões e são administradas em volumes relativamente pequenos de 2 mL ou menos Um bom exemplo de fármaco administrado por via SC é a insulina As injeções são geralmente aplicadas no antebraço na parte superior do braço na coxa ou nas nádegas Se o paciente deve receber injeções com frequência é melhor alternar os locais de administração para reduzir a irritação tecidual Após a injeção o fármaco encontrase nos arredores imediatos dos capilares sanguíneos permeando então por difusão ou filtração O suprimento de sangue no local de injeção é um fator importante a ser considerado na velocidade de absorção do fármaco outro fator também importante a considerar é quanto maior o número de capilares maior é a área superficial e mais rápida a velocidade de absorção Algumas substâncias modificam a velocidade de absorção de fármacos a partir do local de injeção A adição de um vasoconstritor na formulação ou sua prévia injeção em geral leva à redução da velocidade de absorção pois causa constrição dos vasos na área administrada reduzindo dessa forma o fluxo sanguíneo e a capacidade de absorção Esse princípio é usado na administração de anestésicos locais com o vasoconstritor adrenalina Em contrapartida se o fluxo sanguíneo aumentar os vasodilatadores pode ser usado para 14 auxiliar no aumento da absorção O exercício físico também influencia a absorção do fármaco a partir do local de injeção ANSEL 2013 A via SC pode ser utilizada para a injeção de pequenas quantidades de medicamento A quantidade máxima de medicamento que pode ser injetada por via SC é de aproximadamente 13 mL pois volumes superiores a 2 mL produzem uma pressão dolorosa Seringas com capacidade de até 3 mL e agulhas com calibre de 24 a 26 são usadas para injeções SC Essas agulhas têm cânulas com comprimentos que variam entre 095 e 25 cm Geralmente as agulhas para administração de insulina por via se têm calibre entre 25 e 30 e comprimento da agulha entre 08 e 15 cm Se após sua inserção aparecer sangue na seringa outro local deve ser selecionado Os medicamentos irritantes ou em forma de suspensão espessa podem produzir endurecimento necrose ou abscesso e causar dor no paciente Tais preparações não devem ser utilizadas para injeção SC ANSEL 2013 Injeção intramuscular Injeções IMs são realizadas no músculo esquelético em geral no músculo lombar ou glúteo O local selecionado é aquele onde o risco de atingir um nervo ou vaso sanguíneo é mínimo Soluções aquosas e oleaginosas ou suspensões podem ser usadas pela via IM Alguns fármacos devido à sua baixa solubilidade aquosa apresentam ação sustentada após injeção IM A adição do éster decanoato por exemplo diminui a solubilidade do haloperidol e consequentemente aumenta seu tempo de meiavida de 18 horas pela via oral para três semanas uma vantagem na terapia antipsicótica Fármacos que são irritantes ao tecido subcutâneo são frequentemente administrados por via IM Além disso volumes maiores 2 a 5 mL podem ser administrados por essa via Quando um volume maior que 5 mL necessita ser injetado geralmente ele é fracionado e administrado em dois diferentes sítios de injeção Os locais de administração são preferencialmente alternados quando um paciente recebe várias injeções durante algum tempo ANSEL 2013 Injeções IMs de medicamentos proporcionam efeitos menos rápidos porém mais duradouros que aqueles obtidos por administração IV Soluções aquosas ou oleosas ou suspensões de substâncias ativas podem ser administradas pela via IM 15 Dependendo do tipo de preparação a velocidade de absorção pode variar muito Fármacos em solução são mais rapidamente absorvidos do que aqueles em suspensão e aqueles em preparações aquosas são mais rapidamente absorvidos do que os em preparações oleosas O tipo físico de preparação empregada baseiase nas propriedades do fármaco e nos objetivos terapêuticos ANSEL 2013 As injeções IMs são aplicadas profundamente nos músculos esqueléticos O ponto de injeção deve estar o mais longe possível dos principais nervos e vasos sanguíneos Os danos provocados por injeções IM estão relacionados com o ponto no qual a agulha entrou e onde o medicamento foi depositado Tais danos incluem paralisia resultante de lesão neurológica abscessos cistos embolia hematoma necrose da pele e formação de cicatriz Em adultos o quadrante externo superior do músculo glúteo máximo é o local mais comumente usado para injeção IMs Em bebês a área glútea é pequena e composta principalmente por gordura não por músculo assim em bebês e crianças pequenas o músculo deltoide do braço e os músculos mediais da coxa são preferíveis O volume de medicamento que pode ser convenientemente administrado pela via IM é limitado em geral um máximo de 5 mL na região glútea e de 2 mL no músculo deltoide do braço A injeção deve ser feita a uma profundidade de 5 a 75 cm com agulhas de calibre 20 a 22 ANSEL 2013 Injeção intravenosa Na administração IV de fármacos uma solução aquosa é injetada diretamente na veia em velocidade compatível com a eficácia a segurança o conforto para o paciente e a duração desejada da resposta terapêutica Os fármacos podem ser administrados pela via IV por meio de injeção de um único e pequeno volume ou infusão lenta de grandes volumes como é comum após cirurgia As injeções IVs proporcionam ação rápida em comparação com outras vias de administração e permitem o alcance de níveis plasmáticos desejáveis do fármaco de forma quantitativa e qualitativa Essas injeções são geralmente realizadas na veia do antebraço e têm especial utilidade em situações de emergência quando a resposta imediata é desejada É essencial que o fármaco seja mantido em solução após a injeção e não precipite no sistema circulatório um evento que pode produzir embolia Devido ao receio do desenvolvimento do embolismo pulmonar os veículos oleaginosos não são administrados por via IV Entretanto uma emulsão lipídica IV é usada em pacientes 16 que recebem nutrição parenteral quando as necessidades calóricas não podem ser fornecidas pela glicose Ela pode ser administrada por meio de uma veia periférica ou cateter venoso central em uma velocidade bem definida para auxiliar na prevenção de reações indesejáveis ANSEL 2013 Em emergências a administração IV de um medicamento pode ser o procedimento responsável pela preservação da vida devido à colocação diretamente na circulação e à sua ação imediata Como aspecto negativo uma vez que o medicamento é administrado por via IV não pode ser recuperado Deve ser tomado cuidados para prevenir a superdosagem e a subdosagem ANSEL 2013 Precauções rígidas de assepsia devem ser tomadas para evitar o risco de infecção Não somente as soluções injetáveis precisam ser estéreis mas também as seringas e as agulhas empregadas além de desinfetar o ponto de entrada Antes da injeção o profissional deve puxar um pouco o êmbolo da seringa ou pressionar um bulbo especial encontrado em muitos conjuntos IVs para ter certeza de que a agulha está bem inserida Um refluxo de sangue para o interior do conjunto ou seringa indica a colocação correta da agulha no interior da veia ANSEL 2013 Soluções contendo substâncias como nutrientes expansores do volume plasmático eletrólitos aminoácidos e outros agentes terapêuticos são administradas por uma agulha ou cateter por infusão contínua O fluxo de infusão pode ser ajustado de acordo com as necessidades do paciente Para infusão IV a agulha ou cateter é colocada em uma veia proeminente do antebraço ou da perna firmemente presa ao paciente de forma a não sair do lugar durante a infusão O principal risco da infusão IV é a formação de trombos induzida pelo toque da agulha ou do cateter na parede da veia Emulsões lipídicas IVs têm sido aceitas para uso como fonte de calorias e ácidos graxos essenciais para pacientes que precisam de nutrição parenteral por períodos prolongados geralmente mais de cinco dias O produto contém até 30 de óleo de soja emulsificado com fosfolipídeos da gema do ovo em veículo de glicerina em água para injeção A emulsão lipídicas IVs é administrada por uma veia periférica ou por infusão venosa central Naturalmente a via IV é utilizada para transfusões sanguíneas e também serve para retirada de sangue de pacientes para fins de diagnóstico e doação No final da década de 1980 sistemas automatizados de 17 liberação IV para autoadministração intermitente de analgésicos tomaramse comercialmente disponíveis A analgesia controlada pelo paciente PCA do inglês patientcontrolled analgesia tem sido usada para manejar a dor associada a vários procedimentos cirúrgicos trabalho de parto anemia falciforme e câncer Para pacientes com dores malignas crônicas a PCA permite maior grau deambulação e independência O dispositivo de PCA típico inclui uma seringa ou câmara que contém o analgésico e uma unidade eletromecânica programável Os dispositivos liberam injeções IVs em bolus para produzir analgesia rápida em adição à infusão mais lenta que produz concentrações constantes para o controle sustentado da dor A PCA pode prevenir as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre pacientes que interferem na eficácia da analgesia Visto que as características farmacocinéticas dos opiáceos diferem muito entre indivíduos as velocidades de infusão devem ser individualizadas Os dispositivos PCA podem ser usados para administração IV SC ou peridural ANSEL 2013 Injeção intradérmica Várias substâncias podem ser injetadas no cório a camada mais vascularizada da pele situada logo abaixo da epiderme Essas substâncias incluem agentes para diagnóstico dessensibilização ou imunização O local habitual para injeção intradérnica é a face anterior do antebraço Empregase uma agulha curta 095 cm e de calibre fino 23 a 26 A agulha é inserida horizontalmente na pele com o bisei voltado para cima A injeção é feita quando o bisel desaparece no cório As injeções intradérnicas são administradas no interior da pele geralmente em volumes de cerca de 01 mL Os locais comuns para a injeção são o braço e as costas Sua absorção é lenta sendo a via preferida para realização de testes de alergia injeções dessensibilização aplicação de anestésicos locais e vacinas ANSEL 2013 43 Formas farmacêuticas estéreis 431 Formas farmacêuticas de uso parenteral As formulações com via de administração parenteral IV IM SC entre outras são das que apresentam maior rigor na sua produção Estas formulações deverão ser 18 produtos estéreis apirogênicos isotônicos e com pH próximo do pH sanguíneo aproximadamente 7 isentos de partículas à exceção das suspensões onde há controle do tamanho de partícula cujo controle de qualidade recai na verificação da sua perfeita tolerância para os tecidos e inocuidade total para o organismo Dentro destas preparações existem as líquidas soluções emulsões ou suspensões ou sólidas que contêm um ou mais princípios ativos NOGUEIRA etal 2000 As formas mais usualmente utilizadas são as injeções prontas a administrar ou com necessidade de diluição pós para reconstituição no momento de administração e implantes NOGUEIRA 2008 No entanto também dentro deste grupo existem as vacinas o sangue e produtos derivados do sangue soluções de diálise e fármacos radioativos que necessitam de especial atenção na sua recolhaprodução uma vez que as suas propriedades assim o requerem Uma escolha para as soluções aquosas é o uso de Água para injetáveis Este solvente é muitas vezes utilizado na reconstituição de medicamentos liofilizados ou concentrados antes da sua administração WALKER etal 2012 BRIME etal 2003 EMA2002 432 Formas farmacêuticas de uso oftálmico As preparações oftálmicas são estéreis e apirogênicas destinadas a tratar afecções do globo ocular ou como adjuvantes no diagnóstico Nestas preparações estão enquadradas formas líquidas semissólidas e sólidas que podem conter um ou mais princípios ativos que têm como condições fundamentais a esterilidade isotonia apirogenia e ausência de partículas Estas formulações têm aplicação na pálpebra conjuntiva e córnea NOGUEIRA 2008 Dentro deste grupo inseremse os colírios géis cremes pomadas de uso oftálmico e implantes oftálmicos Podendose classificar os colírios como aquosos oleosos gasosos e secos sendo mais usualmente aplicados na forma de gotas Uma alternativa aos colírios seria a pomada oftálmica quando possível uma vez que se mantém no local durante mais tempo ou o uso de implantes oftálmicos colocados no saco conjuntival para libertação controlada do fármaco havendo uma dose sempre ajustada NOGUEIRA 2008 DIVYA 2001 ABUARAMA MAHMOUD 2011 19 Durante o seu processo de produção é indispensável um controle de qualidade com o objetivo de detectar o mais precocemente a possível existência de partículas microorganismos pirogênios monitorar valores de pH e tonicidade tamanho de partícula no caso das suspensões limpidez da solução e integridade da embalagem por exemplo FARMACOPEIA BRASILEIRA 2005 Relativamente à tonicidade das preparações oftálmicas estas devem ser isotônicas A zona ocular tolera bem cloreto de sódio NaCl a 09 que corresponde a 300 mOsmolL mas caso seja 05 ou NaCl a 2 também há boa tolerância No entanto tem de haver precaução quando é hipertónica ou osmolaridade seja superior de 300 mOsmolL isto porque a integridade do olho e produção de lágrima podem ficar afetadas levando mesmo à morte celular quando for aplicada uma solução hipertónica sobre um olho seco que produza pouca lágrima sendo esta também a razão da advertência relativa ao uso de conservantes tipo BAK ou cloreto de benzalcónio nas preparações oftálmicas HOGAN 1949 COUZEAU etal 2012 Estas preparações para além das propriedades já mencionadas contêm mais aspetos de grande importância na sua formulação como seja o pH Uma vez que estes medicamentos têm ação local e como há presença da lágrima como meio de proteção estas formas farmacêuticas têm de se manter estáveis juntamente com a composição da lágrima Por isso é desejável que o pH destas formas farmacêuticas seja próximo do pH lacrimal ou seja próximo da neutralidade No entanto há formulações que não são estáveis a pH 7 havendo tolerância ocular quando o pH da formulação fica ligeiramente mais ácido evitando irritabilidade ocular por parte do princípio ativo instável quando em solução de pH neutro HOGAN 1949 RUSSEL etal 1978 No caso do princípio ativo da formulação conter atividade antimicrobiana as preparações oftálmicas são dispensadas em sistema multidose que incluem um agente conservante Após a sua abertura estes produtos têm uma validade aproximada de 30 dias FARMACOPEIA BRASILEIRA 2005 433 Forma farmacêutica de aplicação nasal De acordo com Nogueira 2008 quando se fala de aplicação nasal o destino do medicamento é a mucosa nasal por ação tópica exercendo principalmente uma ação descongestionante Antigamente formuladas com veículos oleosos é hoje preferida a 20 solução aquosa na produção de um medicamento para esta aplicação No entanto a preparação das soluções aquosas requer atenção em vários aspetos uma vez que a sua má preparação pode causar danos na mucosa nasal chegando mesmo a ser irreversíveis A formulação destas preparações deve ter em conta a escolha dos princípios ativos As suas doses e os seus veículos não poderão impedir a atividade normal dos cílios nem modificar a viscosidade própria do muco conferindo sempre uma perfeita compatibilidade com a fisiologia normal da mucosa nasal Uma substância bastante importante nestas preparações é o NaCl Este composto isotonizante quando está presente numa concentração de 09 e a uma temperatura entre 2530C permite que os cílios da mucosa nasal permaneçam ativos Esta formulação é isotônica com a mucosa nasal No entanto quando aumenta a sua concentração para 445 esta formulação já impede o movimento ciliar o qual é restaurado após lavagem com água destilada e soro fisiológico O mesmo acontece quando temos a situação oposta uma solução hipotônica de NaCl ou seja em concentração perto de 0203 há paragem do movimento ciliar mas se este contato se mantiver por tempo suficiente a mucosa nasal poderá ficar lesada irreversivelmente Assim pretendese que estas formas farmacêuticas obedeçam aos seguintes requisitos pH situado entre 6583 uma vez que o pH da secreção nasal esta compreendido entre 64 e 68 e tem tendência a alcalinizar no caso de constipações rinites e sinusites Possuam uma determinada capacidade tampão Isotonicidade relativa ao muco Não modificar a viscosidade normal dos cílios nasais Ser compatível com a atividade ciliar e o muco produzido Possuir longa estabilidade Conter agentes conservantes em quantidades suficientes que impeçam o crescimento de microorganismos Ser estéril pois há a necessidade de cuidados específicos quando aplicada em uma mucosa que não se encontra sã a fim de não causar danos ainda maiores 21 434 Forma farmacêutica de aplicação auricular A administração auricular tem como objetivo a ação local do medicamento Embora seja habitual a instilação de gotas no canal auditivo externo com a intenção de aliviar a dor por exemplo estas formulações têm demonstrado algumas limitações nomeadamente quando a integridade da membrana timpânica não esteja devidamente assegurada A escolha dos medicamentos que podem ser utilizados no tratamento de afecções do ouvido médio ou do ouvido externo está dependente não só dos aspetos etiológicos como do caráter temporal da situação clínica NOGUEIRA 2008 NOGUEIRA MORGADO 2008 Na zona auricular predominam 2 tipos de patologias a acumulação excessiva de cerúmen e as infecções Para a acumulação de cerúmen utilizamse soluções para a sua remoção como por exemplo água aquecida à temperatura corporal e quando necessário por estar duro e compactado pode ser previamente amolecido O bicarbonato de sódio também eficaz pode causar secura do canal auditivo NOGUEIRA MORGADO 2008 Em relação às infecções auriculares apesar de na zona auricular ter uma microbiota própria de Micrococcus aureus Micrococcus albus e Corynebacteria spp entre outros podem aparecer bacilos Pseudomonas aeruginosa que se desenvolvem quando o ouvido está mais sensível proporcionando um ambiente favorável ao seu desenvolvimento e aparecimento de infecção e daí a importância da esterilidade nestas preparações NOGUEIRA MORGADO 2008 Tal como nas preparações anteriores as auriculares também têm obedecer a certos requisitos Pretendese que as preparações auriculares tenham essencialmente um pH compreendido entre 578 podendo ser ligeiramente ácidas e deverão ser estéreis uma vez que a zona auricular pode não se encontrar íntegra NOGUEIRA MORGADO 2008 435 Água para Injetáveis O veículo preferencialmente utilizado para administrar injetáveis é a Água para Injetáveis uma vez que a solução aquosa é a formulação ideal LANCHMAN et al 2001 EMA 2002 22 Esta água é estéril isenta de pirogênios e a sua qualidade é controlada ao longo de todo o processo de produção FARMACOPEIA 2005 EMA 2002 Na fabrica a granel para produção do medicamento final a Água para Injetáveis é obtida a partir da água para consumo humano que é purificada através da técnica de destilação ou osmose inversa Durante a produção e a conservação são tomadas medidas apropriadas para garantir que o número total de microorganismos aeróbios viáveis é convenientemente controlados e monitorados São estabelecidos limites de alerta e de intervenção de modo a detectar qualquer evolução indesejável FARMACOPEIA BRASILEIRA 2005 Em condições normais é considerado como sinal para intervenção apropriada um número de microorganismos aeróbios viáveis totais de 10 microorganismos100 mL PENNE et al 2009 Na produção de Água Esterilizada para preparações injetáveis em monodoses esta é dividida em recipientes apropriados e em seguida fechados e esterilizados por emprego de calor em condições tais que satisfaça o ensaio das Endotoxinas bacterianas sendo isenta de qualquer aditivo FARMACOPEIA BRASILEIRA 2005 O teste de pirogênio determina a presença de endotoxinas bacterianas que podem estar presentes em injetáveis intramuscular e endovenoso em correlatos ligados a injetáveis ou em qualquer produto implantado fluídos para perfusão e infusão Este teste é obrigatório para produtos injetáveis e determinam em níveis aceitáveis os riscos de uma possível ação febril em pacientes receptadores do produto injetado Os testes realizados para detecção de pirogênios são muito importantes para o controle de contaminantes em produtos de uso para saúde principalmente a seguir serão abordados os testes de hipertermia que utiliza coelhos teste in vivo e o do LAL teste in vitro SANTOS 2017 436 Preparações para irrigação Apesar de não serem de administração injetável também são consideradas como formas farmacêuticas estéreis São mais utilizadas em meio hospitalar destinadas a serem usadas em cirurgias por exemplo para irrigação de cavidades cicatrizes e superfícies Como há possibilidade de contato direto com vasos sanguíneos também estes produtos deverão cumprir os requisitos das preparações de uso parenteral Estes produtos são estéreis isentos de pirogênios e partículas e 23 de grande volume onde há dissolução de um ou mais princípios ativos sendo exemplos soluções de NaCl a 09 e Solução de Ringer com Lactato cloreto de sódio cloreto de cálcio cloreto de potássio e lactato de sódio diluídos em água para injeção PUNTIS etal 1992 437 Preparações citotóxicas e nutrições parenterais As Preparações Citotóxicas e as Nutrições Parenterais têm especial atenção uma vez que não só têm interesse a nível industrial como também nos Serviços Farmacêuticos existentes nos Hospitais Ambas são formas farmacêuticas líquidas de administração IV equiparadas às preparações de uso parenteral como já foi anteriormente descrito No caso destas preparações desde a produção industrial dos medicamentos até à manipulação a Técnica Asséptica é requisito essencial de forma que no final se obtém um produto final estéril apirogênico ausente de partículas com pH próximo da neutralidade garantindose também a estabilidade e compatibilidade de todos os constituintes prescritos nas doses corretas Para todas as preparações devem ser feitos registros de todas as operações efetuadas sejam estas realizadas assepticamente ou não assim como o tempo de preparação qual o operador o número de lote dos produtos e a data de preparação São igualmente necessários ensaios de validação dos métodos utilizados e deverão ser efetuados testes ambientais que compreendam não só o ar como também as superfícies e o operador Ministério da Saúde 2005 INARAJA etal 2002 No caso destas preparações nos Serviços Farmacêuticos tem de haver três espaços diferenciados uma área de ambiente controlado ou Sala Limpa uma área de trabalho e uma área de armazém INARAJA etal 2002 A área de ambiente controlado ou Sala limpa é a área onde há maior risco para o produto manipulado Tem acesso limitado e controlado separado das outras áreas de modo a haver o menor risco de contaminação quer do pessoal quer do material Entre esta área e as restantes encontrase uma antecâmara destinada à organização e preparação do material e higienização do material e pessoal que vai entrar para a Sala Limpa havendo aqui já necessidade de proteção do calçado com protetores adequados e utilização de bata branca ou vestuário limpo do hospital Nesta antecâmara preparamse os chamados tabuleiros feitos de material fácil de 24 limpar e desinfetar onde se coloca a prescrição juntamente com os rótulos onde estão descritos os constituintes e os respectivos volumes os próprios constituintes os reservatórios finais bolsas bombas infusoras ou seringas as seringas para extração de volumes de capacidade não inferior à medição do volume indicado os sistemas no caso de citotóxicos que são o meio de ligação da preparação ao doente sendo que podem ter ou não um filtro com uma membrana de porosidade inferior a 022 μm utilizado no caso dos medicamentos derivados dos medicamentos anticancerígeno Taxanos por exemplo e nunca no caso da existência de produtos biológicos como os Anticorpos Monoclonais Este material é tratado com álcool 70º e transferido para a Sala Limpa através de uma janela denominada transfer com dupla porta INFARMED 2010 A Sala Limpa é dotada de uma CFL Horizontal no caso das nutrições parentéricas ou uma CFL SB classe II tipo B no caso dos citotóxicos Tanto a antecâmara e a Sala Limpa têm de cumprir requisitos rigorosos para a sua limpeza e controlo do AVAC Ministério da Saúde 2005 INARAJA etal 2002 4371 Estrutura Física Produção De acordo com a ANVISA 2010 as áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro diferentes graus quadro 3 sendo eles I grau A zona de alto risco operacional por exemplo envase e conexões assépticas Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional Os sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 045ms 20 na posição de trabalho II grau B em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos III grau C e D áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação de produtos estéreis 25 Quadro 3 Tabelas referente as áreas limpas para produção de medicamentos estéreis Fonte ANVISA 2010 4372 Preparações Citotóxicas Entendese por preparações citotóxicas formas farmacêuticas líquidas estéreis com propriedades citotóxicas ou citostáticas com administração IV SC ou intravesical Devemse garantir as condições para minimizar o risco de exposição a estes medicamentos por meio de geração de aerossóis e derramamentos Podem causar irritação da pele olhos e mucosas por contato direto devido à atividade vesicante de ulceração e necrose dos tecidos Por isso devem existir Manuais de Procedimentos para a preparação e manipulação conhecidos pelo pessoal interveniente nestes processos de modo a realizar as técnicas conforme o estipulado as suas funções e as suas responsabilidades Também deverão conhecer os riscos e precauções relativos ao manuseamento destes medicamentos e utilização do material de proteção Outro manual fundamental nesta área de produção é o Manual de Procedimentos em caso de Derrame juntamente com o Kit de Primeiros Socorros específicos para este tipo de medicamentos Na manipulação de medicamentos 26 citotóxicos exigese tanto a proteção do produto como do operador e do ambiente e para isso são referidos alguns procedimentos relativos às condições necessárias a uma boa manipulação destas preparações Por motivos de segurança as mulheres grávidas ou que estejam a amamentar devem evitar a manipulação de citotóxicos INARAJA etal 2002 4373 Nutrição Parenterais Relativamente às nutrições parenterais são preparações farmacêuticas estéreis que têm o objetivo de fornecer a alimentação nutrientes necessários ao doente por um período de 24 h quando é impossível a alimentação por via oral ou entérica Existem dois tipos gerais as Bolsas Standard figura 4 produzidas a nível industrial e as Personalizadas de acordo com uma prescrição médica detalhada com os vários constituintes preparada nos Serviços Farmacêuticos Hospitalares No entanto há patologiasestados particulares da saúde do doente que condicionam a utilização das Nutrições Parenterais tais como idade existência de patologia que induza imunodeficiência presença de infecção entre outros INARAJA etal 2002 SALIH et al 2010 Figura 4 Bolsas Standard Fonte LOBO Bianca Waruar Paulo 2005 As Bolsas Standard são mais utilizadas em adultos fazendose referência à quantidade de azoto osmolaridade e volume total da bolsa sendo estes fatores que vão influenciar por exemplo se a via de administração vai ser periférica ou central 27 São bolsas com dois compartimentos ou bolsas binárias ou três compartimentos ou bolsas ternárias ou seja têm um compartimento para a glicose outro para os aminoácidos e poderão eventualmente ter um compartimento para os lipídios Esta organização tem o objetivo de aumentar o prazo de validadeestabilidade da nutrição parenteral Comparando as bolsas binárias e ternárias apesar de ser mais fácil a detecção de partículas nas bolsas binárias uma vez que não têm o aspeto leitoso conferido pela presença de lipídios constatase que são as bolsas ternárias as mais utilizadas por serem mais completas e apresentarem menor custo MARTÍNEZ TUTOR 1995 Em ambas as bolsas há uma posterior adição pouco tempo antes de administração ao doente com oligoelementos e vitaminas hidrossolúveis uma vez que proporcionam uma estabilidade de 24 h à preparação Já as Bolsas Personalizadas são mais utilizadas para a unidade de neonatologia isto porque as proporções dos vários constituintes são muito variadas e para o mesmo doente pode haver mudanças mínimas mas importantes de um dia para o outro Assim era dispendiosa e demorada a produção a nível industrial suportar a produção individualizada destas bolsas não havendo vantagens nem para a indústria nem para o doente Como todas as preparações as Nutrições Parenterais também poderão originar complicações umas sem causa conhecida aparente e outras quando há erros tanto na produção administração ou até mesmo na própria prescrição Entre as complicações mais graves estão embolia pulmonar INARAJA etal 2002 MARTÍNEZTUTOR 1995 alterações metabólicas ou eletrolíticas flebite KUWAHARA 1998 infecção INARAJA etal 2002 finalmente complicações relacionadas com ausênciaexcesso de algum componente ou perda de estabilidade durante o período de conservação 438 Implantes Pellets Pellets são uma Forma farmacêutica sólida estéril contendo um ou mais princípios ativos e de tamanho e formato adequado para ser inserido em um tecido do corpo humano e liberar os princípios ativos por um período prolongado de tempo É administrada por meio de um injetor especial adequado ou por meio de incisão cirúrgica Geralmente podem ser tubos de silicone figura 5 confeccionados com o mesmo material usado em próteses mamárias de paredes são porosas totalmente absorvíveis que repõe hormônios de uma maneira gradual e continua sem a 28 necessidade de uso diário como nos hormônios em gel ou orais É uma forma de se fazer reposição hormonal de maneira prática segura e com excelentes resultados Eles podem ser implantados em diversos locais do corpo em um procedimento simples e indolor ANVISA 2007 São vários os tipos de implantes Implantes subcutâneos microchips implantes como chips tecnologia contraceptiva e o mercado da saúde hormônios sexuais aprimoramento e a tecnopolítica dos corpos os usos de hormônios androgênicos em implantes subcutâneos e por fim implantes hormônios e a microprostética de gênero Dentre eles os mais usados são Testosterona Progesterona e Estradiol Sidenafila nesse caso não hormonal Gestrinona chip da beleza entre vários outros tipos FERRAZ 2019 Figura 05 Implantes Pellets Fonte Araujo Nicole 2005 A implantação e a retirada das cápsulas de silicone são procedimentos médicos que envolvem o domínio de um aparato técnico e portanto uma dinâmica específica entre equipe médica e pacienteusuária no consultório clínica A partir da década de 2000 os implantes subcutâneos ressurgem no mercado farmacêutico brasileiro como uma forma segura eficaz e relativamente duradoura para acessar tratamentos hormonais diversos Configuraramse como formas possíveis para a reposição hormonal ou tratamentos de saúde para endometriose e miomas por exemplo e também para suprimir a menstruação algo que se torna positivo e desejável Manica 2011 ou mesmo um novo estilo de vida Nucci 2012 para mulheres modernas Manica 2003 29 44 Esterilização de medicamentos No século XIX com os avanços da microbiologia se estabeleceram princípios e foram obtidos os mais significativos avanços que levaram ao desenvolvimento dos métodos modernos incluindo a técnica de esterilização por calor a descoberta do peróxido de hidrogênio e do óxido de etileno o estabelecimento de processos de alta pressão e temperatura a construção da primeira autoclave e a realização de experiências com vários agentes esterilizantes COUTO 2014 Esterilização é a eliminação ou destruição completa de todas as formas de vida microbiana sendo executada através de processos físicos e químicos As técnicas de esterilização são comumente utilizadas com o objetivo de garantir níveis adequados de segurança em alimentos e medicamentos além de instrumentos e dispositivos utilizados no ambiente médicohospitalar mas a sua aplicação também se estende a diversas outras áreas TERRA 2019 De acordo com TERRA 2019 o crescimento microbiano ocorre de acordo com o número de células acumulandose em colônias As curvas de crescimento são fase Lag adaptação está relacionada ao período em que ocorre pouca ausência de divisão celular as células se encontram em estado de latência está em intensa atividade metabólica fase Log exponencial é quando as células iniciam seu processo de divisão e entram em período de crescimento é o período de maior atividade metabólica da célula fase estacionária é a velocidade diminui e o número de morte celular equivale ao das células novas e a população se torna estável Fase de Declínio é quando em determinado momento o número de células morteas excede o número de células novas ou seja a população microbiana entra na fase de morte celular Quando não há nutrientes e as células diminuem da fase anterior ou desaparecem por completo Certas bactérias são capazes de se desenvolver em temperaturas extremas Os microorganismos são classificados em três grupos Os psicrófilos que crescem em temperaturas mínimas os mesófilos os que crescem em temperatura moderadas e os termófilos que crescem em altas temperaturas O pH também é um dos fatores de crescimento das bactérias Existem as neutrófilas que crescem em situações neutras pH 65 e 75 e as acidófilas que crescem em ambientes mais ácidos e atuam em meios básicos 30 De acordo com Couto 2014 denominase aeróbicos as bactérias que necessitam de oxigênio para sobreviver Quando uma bactéria aeróbica desenvolve a capacidade de continuar a crescer sem o oxigênio ela passa a ser chamada de anaeróbica facultativa porque são capazes de continuar a crescer devido a um processo fermentação As microaerófilas são aquelas que conseguem com concentrações micro de oxigênios ou na ausência delefigura 6 Figura 6 Crescimento microbiano Fonte Curvas de Crescimento Microbiano Disponível em httpmicrobiologiajablogspotcom2013 Acesso em 13 abr 2019 De Acordo com Terra 2019 os tipos de esterilização são classificados em a Métodos físicos Calor úmido autoclação pasteurização e tindalização Calor seco flambagem e estufa de ar quente Filtração microfiltração em membranas ou filtração esterilizante 022 µm Radiação nãoionizante radiação ultravioleta Radiação ionizante raios gama e raios X de alta energia 441 Aspectos Gerais O termo esterilização conforme aplicado às preparações farmacêuticas significa a destruição completa de todos os organismos vivos e seus esporos ou sua remoção total da preparação Os principais métodos usados para esterilizar produtos 31 farmacêuticos são Esterilização por vapor Esterilização por calor seco Esterilização por filtração Esterilização por gás Esterilização por radiação ionizante O método utilizado é selecionado em grande parte pela natureza da preparação e de seus componentes Porém independentemente do método usado o produto resultante tem que passar por um teste de esterilidade como prova da eficácia do processo de esterilização e do desempenho do equipamento e do pessoal ANSEL POPOVICH ALLEN JUNIOR 2013 442 Esterilização por Calor Úmido Quando comparado ao calor seco este método apresenta maior efetividade tendo em vista a utilização de temperaturas mais baixas e do curto período de tempo necessário para garantir o nível de esterilidade almejado MASTROENI 2004 PELCZAR et al1996 A esterilização por calor úmido pode ser feita de duas formas pela fervura ou por vapor saturado sob pressão autoclave onde ambos atuam na desnaturação irreversível das estruturas proteicas dos microorganismos MOZACHI 2007 Nesta técnica se associam altas temperaturas com uma elevada taxa de umidade sendo requeridas assim temperaturas superiores ao ponto ebulição da água TRABULSI et al 1999 Figura 7 Processos de Esterilização Fonte shii 2018 32 4421 Fervura A fervura foi um método correntemente usado na prática diária mas não oferece uma esterilização propriamente dita pois a temperatura máxima que pode atingir é 100C ao nível do mar e é sabido que os esporos e alguns vírus resistem a essa temperatura alguns até por 45 h Neste processo devemse eliminar as bolhas pois estas protegem as bactérias no interior da bolha impera o calor seco e a temperatura de fervura 100C este calor é insuficiente para a esterilização e eliminar as substâncias gordurosas e proteicas dos instrumentos pois estas impedem o contato direto do calor úmido com as bactérias MORIYA MÓDENA 2008 4422 Vapor saturado sob pressão A esterilização por calor úmido parte do princípio básico da exposição dos artigos a vapor seco saturado em temperatura pressão e tempo necessário Entende se por vapor seco saturado aquele que toda a água possível está contida na forma de vapor transparente não contendo gotículas de água MOZACHI 2007 O vapor quente sob pressão é o método mais usado para esterilização por ser atóxico de baixo custo e por eliminar de forma eficaz os esporos Dessa maneira é utilizado em todos os itens que não sejam sensíveis ao calor e à umidade É processado em autoclaves em que o calor úmido gerado por este equipamento destrói os microorganismos por coagulação e desnaturação irreversíveis de suas enzimas e proteínas estruturais KALIL COSTA 1994 Com a da difusão do vapor para o interior da membrana celular osmose ocorre hidratação do protoplasma celular produzindo alterações químicas hidrólise e coagulando mais facilmente o protoplasma MORIYA MÓDENA 2008 De acordo com OPPERMANN 2003 este método por atuar por vapor de água permite atingir todas as arestas e ângulos do equipamento de uso veterinário possibilitando inclusive esterilização de materiais plásticos não resistentes aos demais métodos físicos já citados anteriormente A autoclave consiste em uma caixa metálica de paredes duplas delimitando assim duas câmaras uma mais externa que é a câmara de vapor e uma interna que é a câmara de esterilização ou de pressão de vapor A entrada de vapor na câmara 33 de esterilização se faz por uma abertura posterior e superior e a saída de vapor se faz por uma abertura anterior e inferior devido ao fato de ser o ar mais pesado que o vapor MORIYA MÓDENA 2008 Há dois tipos de autoclave a gravitacional e a de alto vácuo O que as diferencia é o modo como é feita a retirada do ar Na gravitacional o ar frio por ser mais pesado concentrase na parte inferior da câmara Assim a sua drenagem ocorre de maneira relativamente mais rápida porém a retirado do ar de artigos porosos é mais lenta Na autoclave de alto vácuo quase todo ar 98 é retirado da câmara antes da admissão do vapor A penetração do vapor é quase imediata o que reduz o tempo de exposição e a retirada posterior da umidade dos artigos MOZACHI 2007 Na autoclave figura 8 empregase vapor de água saturado sob pressão e a esterilização ocorre à temperatura de 121C por período de 15 a 30 minutos Nos aparelhos de alto vácuo utilizase 132 a 1350C 30 libras de pressão por 4 a 6 minutos JORGE 2002 Figura 8 Máquina de Autoclave Fonte Esterilização Disponível em Livrozillacom Acessado em 13 abr 2019 A esterilização é mais facilmente atingida quando os organismos estão em contato direto com o vapor ou contidos em pequenos volumes líquidos O processo de autoclavagem é utilizado na esterilização de meios de cultura instrumentos cirúrgicos soluções e uma variedade de outros artigos que suportem altas temperaturas e taxas de umidade TRABULSI et al 1999 Dessa forma consiste no método físico que maior apresenta eficácia e segurança MOZACHI 2007 todavia 34 para essa garantia de segurança é indicado a identificação dos materiais a serem autoclavados constando de fitas termoresistentes DE SOUZA 2007 443 Esterilização por Calor Seco De acordo com MORIYA MÓDENA 2008 o calor seco age oxidando os constituintes químicos dos microrganismos Porém a susceptibilidade dos organismos ao calor é muito variável e dependem de alguns fatores Dentre eles citamse a Variação individual de resistência b Capacidade de formação de esporos c Quantidade de água do meio d pH do meio e Composição do meio Este método é reservado somente aos materiais sensíveis ao calor úmido Guarda suas vantagens na capacidade de penetração do calor e na não corrosão dos metais e dos instrumentos cortantes sendo porém método que exige tempo de exposição para alcançar seus objetivos por oxidação dos componentes celulares Os meios utilizados para a esterilização através de calor seco são a estufa e a flambagem KALIL COSTA 1994 4431 Estufa A estufa figura 9 consiste em uma caixa com paredes duplas entre as quais circula ar quente proveniente de uma chama de gás ou de uma resistência elétrica A temperatura interior é controlada por um termostato MORIYA MÓDENA 2008 35 Figura 9 Estufa utilizada no processo de esterilização Fonte Eletrolab 2019 A esterilização em estufas é um processo simples onde o calor seco se difunde bem porém penetra com mais dificuldade nos artigos Isso ocorre devido à dificuldade relativa do ar como o meio de transferência de calor dessa forma o processo necessita de temperaturas mais altas e maior tempo de exposição MOZACHI 2007 O binômio tempo e temperatura devem ser extremamente observados uma vez que grandes volumes de artigos influenciam no tempo em que o calor irá atingir a parte central A grande maioria das vidrarias é esterilizada dessa forma TRABULSI et al 1999 Amplamente utilizada em materiais anidros como óleos pós e pomadas MOZACHI 2007 4432 Flambagem Segundo TRABULSI et al 1999 a flambagem é a forma mais simples de esterilização utilizando o calor seco A incineração afeta aos microorganismos de forma muito parecida a como afeta as demais proteínas estes são carbonizados ou consumidos pelo calor MORIYA MÓDENA 2008 A chama direta é utilizada em laboratórios de microbiologia para e esterilização de alças de platina antes e depois da transferência de massas microbianas 36 444 Esterilização por Filtração A filtração consiste na passagem de soluções ou gases por filtros figura 10 suficientemente pequenos para reterem os microorganismos como bactérias e fungos portanto os vírus passam por esses filtros Utilizado na remoção de bactérias de fluídos farmacêuticos termolábeis que não podem ser esterilizados de outra forma KALIL COSTA 1994 Também empregados na entrada de ar de salas e ambientes estéreis TRABULSI ET al 1999 Figura 10 Maquinário e Filtros utilizados no processo de filtração Fonte Meios Filtrantes 2019 É importante destacar que na dependência do tipo de produto e dos filtros esterilizantes usados o processo é relativamente demorado e invariavelmente ocorrem perdas de volumes que são às vezes consideráveis no processo de esterilização de soros terapêuticos e de algumas vacinas não adicionadas de adjuvantes Vale informar também que alguns vírus e micoplasmas estes em certos estágios do seu desenvolvimento passam através de membranas inertes ou placas de filtros esterilizantes de profundidade assim na produção em escala industrial de vacinas virais em cultivos celulares é relativamente frequente a constatação de contaminações do soro normalmente utilizado por vírus estranhos e especialmente por microplasmas GUIDOLIN et al 1988 445 Esterilização por radiação ionizante A energia radiante é aplicada no processo de esterilização de materiais cirúrgicos descartáveis vacinas soros cosméticos produtos alimentícios e materiais expostos aos materiais biológicos nos últimos anos e tem produzido excelentes 37 resultados GUIDOLIN et al 1988 Além disso a irradiação também é usada para esterilizar embalagens de alimentos processamento asséptico e produtos farmacêuticos HAJISAEID SAMPA CHMIELEWSKI 2007 Vale ressaltar que se trata de um método que pode ser aplicado sobre duas formas radiações ionizantes e nãoionizantes MORIYA MÓDENA 2008 Assim a radiação de uma forma geral revelase como uma alternativa na esterilização de artigos termossensíveis atuando em baixas temperaturas todavia demonstrase um método disponível para a escala industrial considerando os elevados custos de implantação e controle MORIYA MÓDENA 2008 A radiação ionizante aplicada há alguns anos na prática de esterilização de distintos produtos de consumo humano e animal tratase de um método de alto custo frente aos demais métodos de esterilização disponíveis todavia apresenta ampla utilização para tecidos destinados a transplantes produção de fármacos e outros KALIL COSTA 1994 Os raios ionizantes atuam diretamente no DNA impedindo sua replicação transcrição e tradução inviabilizando a vida dos microorganismos HAJISAEID SAMPA CHMIELEWSKI 2007 Os raios podem ser do tipo beta e gama provenientes do cobalto e alfa e X oriundos do tungstênio Apresentam alta penetrabilidade nos artigos a serem esterilizados MORIYA MÓDENA 2008 Vale destacar que a energia eletromagnética derivada de cobalto radiação gama é a que se utiliza com maior frequência na esterilização de alimentos cosméticos e derivados do sangue a qual não aquece o produto podendo assim ser também aplicada a produtos biológicos como dos soros terapêuticos e algumas vacinas que na maioria das vezes são susceptíveis a temperaturas relativamente elevadas Além disso a radiação gama devido ao seu elevado poder de penetração esteriliza os produtos após o envasamento e inclusive após ter sido acondicionado em embalagens habituais GUIDOLIN et al 1988 eliminando os riscos de contaminações frente ao processo de ampolamento dos medicamentos e fármacos obedecendo assim os critérios da Farmacopéia Brasileira 2005 38 45 Métodos de Fabricação A fabricação de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que deve ser observado em todos os seus procedimentos As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal instalações equipamentos e aparelhos materiais de produção e recipientes produtos para limpeza e desinfecção e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas através de um amplo programa de sanitização e higiene ANVISA 2009 Prado Neto 2010 revela que a RDC 172010 classifica as operações de fabricação para produtos estéreis em duas categorias Produtos esterilizados terminalmente Parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente Dessa forma é necessário ressaltar as seguintes exigências Esterilidade de produtos acabados deve ser aprovada através da validação do ciclo de esterilização ou por meio de simulação com meios de cultura dependendo de o produto ser esterilizado terminalmente ou fabricado assepticamente Cada produto deve ter o seu procedimento de teste de esterilidade validado e avaliado através dos métodos farmacopeícos Podemse destacar também as seguintes determinações BRASIL 2010a Toda produção de medicamentos estéreis deve ser em áreas limpas com entradas de pessoal e material realizada por meio de anticâmaras antessalas Operações realizadas para o preparo de materiais como recipientes e tampa envase e esterilização devem ser em áreas separadas dentro da área limpa Conforme apresentado as áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas condições ambientais Cada operação de fabricação requer uma condição ambiental apropriada em condição operacional para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais utilizados As operações de fabricação são divididas em duas categorias a primeira onde os produtos são esterilizados terminalmente e a segunda onde parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente ANVISA 2009 39 451 Produtos Esterilizados Terminalmente Para produtos esterilizados terminalmente os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo grau D para ser alcançada uma baixa contagem microbiana e de partículas adequadas para filtração e esterilização Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana ex por ser altamente suscetível a crescimento microbiano necessita ser mantido por um longo período de tempo antes da esterilização ou não é necessariamente processado em recipientes fechados a preparação deve ser feita em ambiente classe C figura 11 O envase dos produtos esterilizados terminalmente deve ser feito em um ambiente no mínimo classe C Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação pelo ambiente ex processo de envase lento recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de alguns segundos antes do fechamento o envase deve ser realizado em ambiente classe A circundado por uma área no mínimo classe C O preparo de outros produtos estéreis isto é pomadas cremes suspensões e emulsões assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos em geral em ambiente de grau C antes da esterilização final ANVISA 2009 Figura 11 Fluxo de produção de medicamentos esterilizados terminalmente Fonte ICTQ 2019 40 452 Preparações Assépticas Na Preparação Asséptica os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo classe D após a lavagem O manuseio de matériasprimas estéreis e materiais a não ser que sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante deve ser realizado em um ambiente classe A circundado por um ambiente classe B A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo pode ser realizada em uma área classe C Se as soluções não forem esterilizadas por filtração a preparação dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente classe A circundado por um ambiente classe B O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente classe A circundado por um ambiente classe B A transferência de recipientes parcialmente fechados tais como os utilizados em liofilização deve ser realizada em ambiente classe A circundado por ambiente classe B antes de completamente fechados ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas em um ambiente classe B A preparação e envase de pomadas cremes suspensões e emulsões estéreis deve ser feita em ambiente classe A circundado por ambiente classe B figura 12 quando o produto é exposto e posteriormente filtrado ANVISA 2009 Figura 12 Fluxo de preparações assépticas Fonte CBS 2019 Antes que a produção de medicamentos seja iniciada devem se tomar providências necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam 41 limpos e livres de qualquer matéria prima produtos resíduos de produtos rótulos ou documentos que não sejam necessários para a nova operação a ser iniciada Figura 13 Esquema para preparação de injetáveis disponibilizado pela ANVISA Fonte BRANDAO 2019 46 Controle de Qualidade e Principais testes realizados na fabricação As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote devendo ser dada atenção especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminação Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua eficácia A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos ANVISA 2009 461 Testes Físicos 4611 Avaliador do desempenho do esterilizador 42 Fazem parte do equipamento e servem para apontar as condições internas da autoclave Envolvem observação dos parâmetros apresentados pelo menos durante o processo Ministério da Saúde 2001 São eles termômetro para medir a temperatura que deve estar no mínimo em 121º manômetro para medir a pressão que deve estar no mínimo em 28 libras a vapor Esses instrumentos devem ser validados técnica e periodicamente e a leitura dos mesmos deve ser feita a cada 3 minutos durante a fase de esterilização 4612 Qualificação Térmica empregando termopares Servem para determinar o tempo de penetração do calor dentro dos pacotes e frascos Consiste de dois fios metálicos fundidos numa extremidade que informará a temperatura dentro do equipamento Na outra extremidade fora do equipamento é feita a leitura da temperatura por meio de um registrador Ministério da Saúde 2001 É um método utilizado quando se dá a instalação ou após grandes reparos de autoclaves ou estufas 4613 Dosimetria de Radiação Consiste na avaliação da quantidade de energia absorvida pelo material tratado São utilizados dosímetros que indicam se a dose recebida foi compatível com o processo de esterilização Ministério da Saúde 2001 462 Testes Químicos 4621 Indicadores Químicos Servem para indicar imediatamente falhas no equipamento com relação à penetração do calor em estufas ou autoclaves além de ajudar na identificação dos pacotes que foram esterilizados Ministério da Saúde 2001 Os testes químicos são tiras de papel impregnadas com tinta termocrômica que mudam de cor quando expostas à temperatura pelo tempo recomendado pelo fabricante Devem ser utilizados dentro dos pacotes em locais de difícil acesso à 43 penetração do vapor ou dificuldade de remoção do ar em autoclaves Não devem ser utilizados como critério único de eficácia de esterilização devendo ser associado ao teste biológico Os indicadores externos são fitas autoadesivas utilizadas unicamente para diferenciar os pacotes processados dos não processados 4622 Teste de BOWIE DICK É um teste do sistema de remoção de ar do esterilizador De acordo com a Associação Para o Avanço da Instrumentação Médica AAMI o teste BowieDick deve ser realizado todos os dias antes da primeira carga processada porque é um meio sensível e rápido de detecção de fugas de ar remoção inadequada do ar penetração inadequada do vapor e gases não condensáveis por exemplo ar ou gás de aditivos de caldeiras A remoção insuficiente de ar em um esterilizador por remoção dinâmica de ar especialmente no ciclo de prévácuo pode prejudicar a esterilização e resultar em suprimentos não estéreis se isso não for detectado CHOBIN 2016 O teste BowieDick deve ser realizado em esterilizadores por remoção dinâmica de ar no ciclo prévácuo nos dias em que o esterilizador for utilizado e sempre antes da primeira carga processada Se o esterilizador é usado continuamente então o teste deve ser realizado no mesmo horário todos os dias INFECTION CONTROL TODAY 2016 A finalidade deste teste é o monitoramento diário do sistema de pré vácuo em autoclaves a vapor com bomba de vácuo Identifica a presença de ar no interior dos pacotes causado por falhas durante o processo de remoção de ar ou na penetração eficaz do vapor indicado pela mudança de cor do indicador químico de azul para rosa CHOBIN 2016 Para uso devese colocar a folhateste numa autoclave com a câmara vazia e correr um ciclo conforme recomendação 134ºC durante 3 a 35 minutos INFECTION CONTROL TODAY 2016 463 Testes Biológicos 44 São os indicadores utilizados para o controle da esterilização A frequência destes testes é semanal apesar de ser recomendada sua realização diária As etapas dos testes devem seguir essencialmente as orientações do fabricante Ministério da Saúde 2001 464 Teste de Esterilidade de Controle Biológico São testes realizados em laboratório diretamente no material processado para que seja verificada a eficácia da esterilização Este tipo de teste exige pessoal habilitado é bastante utilizado na ocorrência de surtos de infecção hospitalar especialmente se a investigação epidemiológica sugerir uma fonte comum Ministério da Saúde 2001 465 Avaliação de Esterilizantes Químicos Consiste em testes que utilizam diferentes diluições do germicida em relação à inibição de crescimento bacteriano O microorganismo teste será selecionado levandose em consideração a indicação de uso do produto químico Em caso de esterilização é obrigatório a avaliação da ação sobre esporos Os microorganismos envolvidos nos testes são Clostridium sporogenes e Bacillus subtilis A temperatura a técnica a composição do meio de cultura e outros detalhes são especificados no processo oficial e devem ser obedecidos para que os resultados sejam válidos Ministério da Saúde 2001 466 Controle de Esterilização por Radiações Ionizantes É um método amplamente empregado na indústria especialmente nas áreas de drogas alimentos transplantes e material de pronto uso Ministério da Saúde 2001 A qualificação funcional dos artigos deve garantir a manutenção das características de funcionalidade biocompatibilidade e atoxicidade após o processo Os indicadores dosimétricos são distribuídos na carga para assegurar que a dose mínima determinada seja atingida em todas as dimensões do produto 45 As instalações deverão ser qualificadas para o processo e todos os instrumentos de mensuração devem ser aferidos e calibrados regularmente 467 Monitorização de Processos de Esterilização De acordo com o Ministério da Saúde 2001 monitorar o processo requer etapas são elas Qualificação operacional no momento da instalação Controle rotineiro do equipamento Checagem da função do equipamento após consertos reformas e grandes mudanças no tipo de carga eou embalagens Todos os procedimentos executados bem como as condições dos ciclos disposição das cargas tipos de artigos e embalagens devem fazer parte do relatório Ministério da Saúde 2001 O controle rotineiro das cargas e dos esterilizadores são de vital importância para a qualidade do processamento Este controle é feito por Meios mecânicos Meios Químicos e Meios Biológicos 468 Prazo de Validade da Esterilização É consenso na literatura que o prazo de validade deve ser estabelecido por cada serviço de acordo com as características do invólucro selecionado do método de selagem das embalagens do número e condição de manipulação dos pacotes antes do uso e das condições de estocagem O prazo de validade do processo de esterilização deve ser de acordo com as características do invólucro selecionado do método de selagem das embalagens do número e condições de manipulação dos pacotes antes do uso e das condições de estocagem As condições de estocagem são fundamentais para a validade do processo de esterilização devendo ser em setor fechado janelas vedadas ambiente limpo com controle de temperatura e umidade por termohigrômetro e armários de fácil visualização para controle dos lotes 46 469 Validação do Processo de Esterilização Validar é constatar com experiências práticas e registradas se um processo de esterilização cumpre seu real objetivo Ministério da Saúde 2001 Na aquisição do equipamento quem faz a validação é o fabricante acompanhado por um técnico especialista da instituição onde será feita a verificação das condições do equipamento após a instalação aferição de temperatura pressão Será verificada todas as condições do equipamento Também neste momento os testes com indicadores químicos e biológicos são realizados pelo responsável da Central de esterilização e assessorado pelo fabricante A programação de ciclos em esterilizadores digitados deverá ocorrer nesta fase de validação 47 5 DISCUSSÃO Entendemos por medicamento todo produto adquirido a partir de um fármaco e que tem por objetivo trazer benefícios a qualquer ser vivo Para isso o preparo de um medicamento é fundamental para que se atinja o objetivo principal que é o bemestar do doente O conhecimento e atenção às questões do cuidar e manipular qualquer que seja o medicamento desde sua dosagem uso e aplicação traz benefícios a toda a população Também existem fatores como os de esterilização que são fundamentais para a eficácia da produção dos medicamentos cuja descontaminação de equipamentos e materiais médicos envolve a destruição ou remoção de qualquer microorganismo a fim de prevenir a infecção de pacientes ou das pessoas que trabalham no ambiente hospitalar A esterilização permite a descontaminação de equipamentos e materiais através da completa eliminação ou destruição de todas as formas de vida microbiana viáveis podendo ocorrer por meio de processos físicos ou químicos Um dos processos físicos de esterilização mais utilizados e que fornece maior segurança é a esterilização a vapor e pode ser efetuada através de autoclaves verticais e horizontais Nestes equipamentos os microorganismos são destruídos pela ação combinada da temperatura pressão e umidade que promovem a termocoagulação e a desnaturação das proteínas da estrutura genética celular Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados Após o uso os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado de acordo com procedimentos detalhados Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco em uma área separada ou de forma a evitar contaminação Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento pode permanecer antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes de novo uso Estes limites de tempo devem ser baseados em dados de validação Os recipientes utilizados no envase devem ser limpos antes da operação Devese ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes tais como fragmentos de vidro e partículas de metal Deve ser assegurado que a 48 tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correta As tubulações utilizadas no transporte de água para injetáveis e purificada ou qualquer outro tipo de água devem ser limpas e sanitizadas segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminação microbiana e as medidas a serem adotadas Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas pesagens registros e controles devem ser submetidos a manutenção e a calibração a intervalos preestabelecidos e os registros de tais operações devem ser mantidos As operações de produção devem seguir Procedimentos Operacionais Padrão POPs claramente definidos e aprovados em conformidade com o Relatório Técnico aprovado quando da concessão do registro junto ao órgão sanitário competente com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos Todo o manuseio de materiais e produtos tais como recebimento e limpeza quarentena amostragem armazenagem rotulagem dispensação processamento embalagem e distribuição deve ser feito de acordo com procedimentos ou instruções escritas e quando necessário registrados O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado Os controles em processo são na maioria das vezes realizados na área de produção De forma a minimizar o risco de danos graves a saúde devido à contaminação cruzada instalações dedicadas e segregadas devem ser utilizadas para a produção de determinados medicamentos tais como as preparações biológicas ex microorganismos vivos e os materiais altamente sensibilizantes ex as penicilinas as cefalosporinas os carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos A produção de certos produtos altamente ativos tais como alguns antibióticos certos hormônios e substâncias citotóxicas deve ser realizada em áreas segregadas O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como um dos últimos controles utilizados para assegurar a esterilidade do produto A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização no caso dos produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulação com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente A documentação do lote e no caso de processos assépticos os registros de 49 monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto Os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade Para produtos injetáveis a água para injetáveis e os produtos intermediários e terminados devem ser monitorados para endotoxinas utilizando um método farmacopéico que tenha sido validado para cada tipo de produto Para soluções parenterais de grande volume tal monitoramento de água ou intermediários também deve ser feito além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado Quando uma amostra é reprovada em um teste a causa da reprovação deve ser investigada e ações corretivas adotadas quando necessário Na produção devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção incluindo as etapas anteriores à esterilização Os produtos de origem microbiológica com organismos vivos não podem ser produzidos ou envasados nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação do processo utilizando meios de cultura A forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do produto O processo de simulação deve simular da forma mais fiel possível as operações de rotina incluindo todas as etapas críticas subsequentes Devem ser consideradas na simulação as condições de pior caso Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microorganismos A temperatura e a umidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à natureza dos uniformes utilizados A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho asséptico Após o processo final de limpeza ou de esterilização o manuseio de componentes recipientes de produtos a granel e equipamentos deve ser efetuado de 50 tal modo que não se contaminem novamente O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização ou filtração através de filtro de retenção de bactérias deve ser o menor possível Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado Todo gás destinado a auxiliar no processo de filtração ou envase de soluções deve passar através de filtro esterilizante A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilização Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização que esteja relacionado com a eficiência do método que vai ser usado e com o risco de contaminação por substâncias pirogênicas Todas as soluções especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser filtradas por filtros esterilizantes se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos por exemplo com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microorganismos Os componentes recipientes de produtos a granel equipamentos eou quaisquer outros artigos necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas devem ser esterilizados e sempre que possível encaminhados para as áreas limpas através de esterilizadores dupla porta embutidos na parede A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos O Prazo de Validade da Esterilização deve ser estabelecido de acordo com a especificidade do produto materiais que se está manipulando e as condições de estocagem dos mesmos Considerase condições ideais de estocagem setor fechado janelas vedadas ambiente limpo com controle de temperatura e umidade por termohigrômetro e armários de fácil visualização para controle dos lotes Tolerável para estocagem sem condições ideais setor fechado com janelas fechadas ou teladas e ambiente limpo Na fase de Validação do Processo de Esterilização será feita pela verificação das condições do equipamento após instalação aferição de temperatura pressão ou seja as condições mecânicas do equipamento uma vez que os equipamentos novos desprende de toda essa verificação Em seguida os testes com indicadores químicos 51 e biológicos realizados pelo responsável da Central de Esterilização e assessorado pelo fabricante nas diferentes situações para que sejam estabelecidos os critérios rotineiros da esterilização A programação de ciclos em esterilizadores digitalizados deverá ocorrer na fase de validação Assim é de essencial importância ressaltar que os farmacêuticos necessitam compreender a importância de seu papel na produção medicamentosa bem como a complexidade do manuseio dos fármacos do conhecimento de todas as ações de manipulação etapas e processos de criação de um medicamento As etapas procedimentais são de suma importância e a não consideração e o desconhecimento ou descuido de uma pessoa ao exercer os processos de preparação pode ocasionar sérias complicações à vida e causar danos irreversíveis Com a utilização assistida dos medicamentos em qualquer tipo de tratamento por um profissional adequado como o Farmacêutico pode trazer benefícios relevantes a todos uma vez que a sua prática integrada reduz os efeitos adversos importantes causados pelos medicamentos utilizados desde sua produção ao seu manuseio hospitalar ou caseiro O olhar apurado em relação ao comprometimento com a dosagem embalagem tempo e locais onde esses medicamentos serão produzidos armazenados os cuidados com os equipamentos o esclarecimento quanto aos tipos de materiais adequados em cada etapa nos sinalizam alertas de que precisamos explorar ainda mais todos os aspectos estudados e buscar meios para sanar os desafios aos quais o campo de trabalho do profissional farmacêutico nos oferece É de essencial importância ressaltar que profissionais farmacêuticos necessitam compreender a importância de nosso papel na produção de medicamentos bem como a complexidade do manuseio do conhecimento de todas as ações de manipulação etapas e processos de seu delineamento 52 6 CONCLUSÃO O levantamento bibliográfico nos proporcionou reflexões em relação à fabricação de medicamentos estéreis ou seja os estudos acerca do assunto não estão totalmente explorados Sendo assim é necessário nos aprofundar nas questões que tratam do tema uma vez que há constantemente vários avanços tecnológicos nas áreas limpas locais de fabricação desses medicamentos Foi possível observar que esses medicamentos apresentamse no mercado através de uma a variedade de formas farmacêuticas que são classificadas como estéreis Podem ser líquidos ou sólidos de volumes ou tamanhos variados bem como apresentarem efeito local ou sistêmico além de serem formas de apresentação variáveis Dessa forma foi possível notar grandes avanços evoluções com relação ao processo de fabricação de medicamentos estéreis No entanto alguns quesitos dos cuidados dos equipamentos e dosagem de medicamentos precisam ser aprimorados uma vez que ainda temse casos de infecções hospitalares além de ser um processo caro o que inviabiliza partes do processo da produção de medicamentos estéreis 53 REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ABURAHMA MH and MAHMOUD AA Biodegradable ocular inserts for sustained delivery of brimonidine tartarate preparation and in vitroin vivo evaluation AAPS PharmSciTech 2011 124 p 13351347 ANSEL Howard C POPOVICH Nicholas G ALLEN JUNIOR Loyd V Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos 9 ed Porto Alegre Artmed 2013 ANVISA As Práticas para a Fabricação de medicamentos princípios fundamentais 2009 Disponível em httpwww4anvisagovbrbasevisadocCPCP2498420PDF Acesso em 09 mar 2019 ANVISA CONSULTA PðBLICA N 50 Vocabulário Controlado de Formas Farmacêuticas Brasilia Ministério da Saúde 2007 Disponível em httpwww4anvisagovbrbasevisadocCPCP5B18629105DPDF Acesso em 11 jun 2019 ANVISA RESOLUÇÃO RDC N 17 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2007 Radiation treatment for sterilization of packaging materials Radiat Phys Chem 76 15351541 HOGAN MJ The preparation and sterilization of ophtalmic solutions MD San Francisco 1949 716 p 3 INARAJA MT CASTRO I and MARTÍNEZ MJ Formas farmacéuticas estériles mezclas intravenosas citostáticos nutrición parenteral Farmacia Hospitalaria SEFH 2002 INFARMED AUTORIDADE NACIONAL DO MEDICAMENTO E PRODUTOS DE SAÚDE IP Vademecum DCI em português INFARMED AUTORIDADE NACIONAL DO MEDICAMENTO E PRODUTOS DE SAÚDE IP Prontuário terapêutico 10 Infarmed Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde IP 2011 INFARMED AUTORIDADE NACIONAL DO MEDICAMENTO E PRODUTOS DE SAÚDE IP RCM Paclitaxel Teva 6 mgml concentrado para solução para perfusão 2010 INFECTION CONTROL TODAY USANDO TESTE DE BOWIE DICK CORRETAMENTE 2016 Disponível em httpnascecmecombrusandotestede bowiedickcorretamente Acesso em 10 jun 2019 JORGE A O C Princípios de biossegurança em odontologia Revista biociência Taubaté v8 n1 p717 2002 KALIL E M COSTA A J F Desinfecção e Esterilização ACTA ORTOPEDIA BRASILEIRA ano 2 v 4 1994 KOSTENBAUER H B Physical factors influencing the activity of antimicrobial agents In BLOCK S S Disinfection sterilization and preservation 2 ed Philadelphia Lea e Febiger 1977 p912932 KUWAHARA T ASANAMI S TAMURA T et al Effects of pH and osmolality on phlebitic of infusion for peripheral parenteral nutrition The Journal of Toxicology Sciences 1998 231 p 7785 57 LACHMAN L LIEBERMAN H and KANIG J Teoria e prática na indústria farmacêutica Fundação Calouste Gulbenkian 2001 p10471049 1077 10811143 LETRARI J LIMA H O S VANIN M Esterilização térmica e parâmetros de morte microbiana do Bacillus tearothermophilus ATCC 7953 IV ENTEC e II WORKSHOP da UTFPR Campus Campo Mourão PR Brasil 2006 LIMA Maria de Fatima Formação em Preparação e Administração de Medicamentos Lisboa Portugal Farmácia Marques Formação Continua 2008 Disponível em httpwwwfarmaciamarquescomImgscontentpage87formacao20em20admi nistracao20de20medicamentospdf Acesso em 14 mar 2019 MARTÍNEZTUTOR MJ Estabilidad y preparacion de mezclas totales para nutrición parenteral Farmacia Hospitalaria SEFH 1995 194 p 229232 MASTROENI MF Biossegurança aplicada a laboratórios e serviços de saúde Ed Atheneu São Paulo p160161 2004 Ministério da Saúde Conselho Executivo do Plano de Reestruturação da Farmácia Hospitalar Manual da Farmácia Hospitalar Portugal 2005 Ministério da Saúde Orientações Gerais para a Central de Esterilização Brasilia Secretaria de Assistência à Saúde 2001 MORIYA T MÓDENA J L P ASSEPSIA E ANTISSEPSIA TÉCNICAS DE ESTERILIZAÇÃO Simpósio FUNDAMENTOS EM CLÍNICA CIRÚRGICA 1ª Parte Medicina Ribeirão Preto ano 3 v 41 p 26573 2008 MOZACHI N O hospital Manual do ambiente hospitalar Curitiba Os autores 2007 816p NOGUEIRA PRISTA L and MORGADO R Tecnologia farmacêutiva I Fundação Calouste Gulbenkian Vol 7ªEdição 2008 p150152 NOGUEIRA PRISTA L CORREIA ALVES A MORGADO R Tecnologia farmacêutica III Fundação Calouste Gulbenkian Vol 7ªedição 2008 p15961628 16621664 1671 1680 1685 1807 19051917 1977 1986 58 OPPERMANN C M Manual de biossegurança para serviços de saúde Porto AlegrePMPASMSCGVS 80p 2003 PELCZAR JR M J CHAN ECKRIEG N R Microbiologia conceitos e aplicações Makron Books São Paulo V 1 ed 2 p 6465 194195 1996 PENNE EL VISSER L DORPEL MAVD et al Microbiological quality and quality control of purified water and ultrapure dialysis fluids for online hemodiafiltration in routine clinical practice Kidney International 2009 766 p 665672 POTTER PA PERRY AG Fundamentos de enfermagem Rio de janeiro Guanabara koogan 7ª Ed 2009 PUNTIS J W L WILKINS K M BALL P A et al Hazards of parenteral treatment do particles count Archives of Disease in Childhood 1992 6712 p 14751477 ROBINSON J FERNANDO R SUN WAI WY et al Chemical stability of bupivacaine lidocaine and epinephrine in pHadjusted solutions Anaesthesia 2000 559 p 853858 RUSSEL GONNERING HFE DIANE L VAN HORN WILLIAM DURANT The pH tolerance of rabbit and human corneal endothelium Investigative Ophthalmology and Visual Science 1978 184 p 373390 RUTALA W A Disinfection sterilization and waste diposal In WENZEL R P Presention and control of nosocomial infections Baltimore Williams e Wilkins cap 18 p 257267 p344 345 1987 SALIH MRM BAHARI M and ABD AY Selected pharmacokinetic issues of the use of antiepileptic drugs and parenteral nutrition in critically ill patients Nutrition Journal 2010 91 p 71 SANTOS Dayane Controle de Endotoxina na indústria Farmacêutica Análise dos Métodos In Vivo e In Vitro 2017 43 f Tese Doutorado Curso de Tecnologias Industriais FarmacÊuticas FundaÇÃo Oswaldo Cruz Rio de Janeiro 2017 Disponível em httpswwwarcafiocruzbrbitstreamicict262002dayanesantospdf Acesso em 10 jun 2019 59 TAVEIRA Clarice Cunha GUIMARÃES Ringo Star Fernandes Fundamentos de Farmacologia Brasilia Df Nt Editora 2014 Disponível em httpsavantgrupontcombrdirVirtualLMSportaislivrospdfsdemoFundamentos deFarmacologiademopdf Acesso em 10 mar 2019 TERRA Bruno Henrique MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO Disponível em httpwwwteutocombrarquivosqualidadee pesquisaMETODOSDEESTERILIZACAOpdf Acesso em 14 mar 2019 TRABULSI L R ALTERTHUM F GOMPERTZ O F CANDEIAS J A N Microbiologia São Paulo Editora Atheneu 1999 WALKER SE CHARBONNEAU LF LAW S et al Stability of azacitidine in sterile water for injection Can J Hosp Pharm 2012 655 p 352359 ZANON U e NEVES J A importância médico social das infecções hospitalares Revista da Sociedade Brasileira de Medicina V14 p 119 1987 UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE ANEXO 7 DECLARAÇÃO DE CONFORMIDADE DE CONTEÚDO Declaro ter atualizado do conteúdo do Trabalho de Conclusão de Curso apresentado e que cumprimos as determinações da banca examinadora na versão final entregue do Trabalho de Conclusão de Curso Esta cópia preenchida e assinada deverá ser entregue no prazo determinado pelo professor da disciplina de TCC anexada à cópia digitalizada da versão final do trabalho no Moodle da disciplina Nome do Orientador Marcelo Guimarães DRT 1127025 Assinatura Data 12 12 2019 Nome do Aluno Giovanna Simanti Domnachi Matrícula 31404617 Assinatura Data 12 12 2019 Título final do trabalho Produção de Medicamentos Estéreis Formas Farmacêuticas Processos e Boas Práticas de Fabricação