·
Cursos Gerais ·
Genética
Send your question to AI and receive an answer instantly
Recommended for you
Preview text
CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 62 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr INTRODUÇÃO À GENÉTICA HUMANA ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS MO NOGÊNICAS 1 Introdução Tão logo as leis que governam a transmissão da herança biológica foram des cobertas procurouse estender os estudos da Genética à espécie humana Porém existem algumas peculiaridades no estudo dos padrões de herança em seres huma nos decorrentes da inadequação de nossa espécie como material experimental Ao contrário de espécies como as ervilhas ou as drosófilas a espécie humana apresenta pequeno número de indivíduos na prole longo tempo de geração e impossibilidade de manejar acasalamentos Assim embora as leis que regem a transmissão da he rança em ervilhas ou humanos possam ser semelhantes os métodos utilizados para seus estudos são diferentes O estudo da herança de caracteres na espécie humana constitui um ramo especial da Genética conhecido como Genética Humana A Genética Humana se tornou uma área de particular interesse dos cientistas por sua importância na prática clínica através de seu papel na etiologia origem de vários distúrbios Muitos genes humanos foram identificados através de um distúrbio clinicamente significativo causado por um alelo mutante desse gene Praticamente qualquer doença é resultado da ação combinada de genes e do ambiente embora o papel relativo de cada um desses fatores possa variar Os principais distúrbios causa dos total ou parcialmente por fatores genéticos podem ser de três tipos monogênicos cromossômicos ou multifatoriais Nesta aula nos concentraremos no estudo das características com herança mo nogênica analisando exemplos relacionados tanto a distúrbios quanto a POLIMOR FISMOS GENÉTICOS na espécie humana Características multifatoriais ou seja con dicionadas pela interação de vários genes e destes com o ambiente serão estudadas em aulas futuras bem como alguns dos distúrbios causados pela variação do número ou estrutura dos cromossomos humanos Nos estudos da determinação do padrão de herança de características huma nas não podemos realizar cruzamentos experimentais As análises são feitas a partir do levantamento do histórico familiar o que permite avaliar se uma determinada ca racterística é ou não hereditária e de que modo é herdada Esse levantamento é feito CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 63 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr a partir de uma representação gráfica denominada heredograma do latim hereditariu também conhecida como genealogia árvore genealógica ou pedigree POLIMORFISMO GENÉTICO refere se à frequência dos alelos de um determinado gene em uma população Dizse que um gene apresenta polimorfismo quando este possui pelo menos dois alelos normais na população tendo o alelo mais raro uma frequência superior a 1 Na espécie humana por exemplo a característica forma do lóbulo ou lobo da orelha solto ou preso é determinada por um gene que possui pelo menos dois alelos sendo o alelo que determina o estado solto dominante sobre o que determina o estado preso Estes dois alelos estão em alta frequência na população o que pode ser constatado pela alta frequência de indivíduos com cada um dos tipos de fenótipos Dizemos então que o gene que condiciona a forma do lóbulo de orelha é polimórfico e também que esta característica é polimórfica na população humana Muitas das características em diversas espécies são polimórficas 2 A construção de heredogramas Na construção de heredogramas usamos símbolos para os indivíduos de uma família e suas relações de parentesco A Figura 1 apresenta a simbologia usada na construção de heredogramas e a Figura 2 apresenta o exemplo de um heredograma CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 64 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 1 Símbolos usados nos diagramas de heredogramas Figura 2 Heredograma de uma família quanto à característica hemofilia 3 Atividade Procure construir o heredograma de sua família quanto à característica forma do lóbulo de orelha Seja rigoroso na utilização dos símbolos inclua o maior número possível de indivíduos e procure determinar os seus genótipos Ao fazer esta ativi dade você verá que para alguns indivíduos a classificação entre solto ou preso é muito fácil de ser feita mas para outros nem tanto Uma outra coisa que eventual mente acontece é o aparecimento de casos não explicáveis a partir do fenótipo dos CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 65 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr pais Estes casos podem ser explicados pelo fato da ação gênica ser mais ou menos afetada por fatores biológicos ou físicos do ambiente que podem resultar na EX PRESSÃO VARIÁVEL dos alelos de um gene ou na sua PENETRÂNCIA INCOM PLETA Nós voltaremos a estes conceitos em aulas futuras e veremos também como analisar genealogias que apresentem estes e outros fenômenos No momento basta saber que você não deve se assustar caso seu heredograma apresente algum resul tado inesperado EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL Dizse do alelo que não se manifesta exatamente da mesma forma em todos os indivíduos que o possuem PENETRÂNCIA INCOMPLETA Dizse do alelo que mesmo estando presente pode ou não se manifestar no indivíduo cujo genótipo deveria expressálo fenotipica mente 3 Análise de heredogramas e os padrões de herança monogênica A fim de estabelecer o padrão de transmissão de uma característica a primeira etapa é a construção do heredograma A análise do padrão apresentado pelo heredo grama permite que se determine o padrão mais provável de transmissão da herança para a característica em questão Muitas vezes ficamos inclinados a fazer isso através de tentativa e erro consi derando cada um dos padrões de herança possíveis autossômica dominante autos sômica recessiva ligada ao X dominante ligada ao X recessiva e para cada uma das possibilidades tentando ajustar os genótipos dos indivíduos da família Essa sem dúvida não é a melhor nem a forma mais elegante de analisarmos um heredograma Então como proceder Vamos olhar os heredogramas como um todo e procurar padrões que nos indi quem o tipo de herança mais provável No Quadro 1 estão algumas dicas sobre os diferentes padrões de herança que facilitam o seu reconhecimento CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 66 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Quadro 1 Critérios para avaliação do padrão de herança de características mono gênicas em heredogramas Agora baseado no exposto no Quadro 1 você pode tentar determinar o tipo de herança mais provável para os traços apresentados em negrito nos heredogramas da Figura 3 Procure fazer isso observando o padrão geral do pedigree e não através de tentativa e erro As respostas estão no final desta apostila CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 67 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 3 Heredogramas apresentando a herança de diversas características 4 Aplicação dos cálculos de probabilidades à genética humana Nas famílias humanas o número de filhos produzidos por um casal é tipica mente pequeno Consequentemente as proporções fenotípicas em geral se desviam significativamente de suas expectativas teóricas Vamos tomar um exemplo hipotético Suponha um casal onde ambos os côn juges sejam heterozigóticos para um gene que possui dois alelos F e f sendo o alelo F dominante sobre o alelo f e condicionador do fenótipo normal Os indivíduos que apresentam o alelo f em homozigose são afetados por uma determinada doença Nosso conhecimento sobre a segregação dos alelos durante a formação dos gametas nos permite dizer que cada um dos membros deste casal formará ½ de seus gametas portando o alelo recessivo f e ½ portando o alelo dominante F Como a fe cundação ocorre ao acaso se pudéssemos obter os zigotos resultantes da fecunda CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 68 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr ção de todos os gametas produzidos por este casal observaríamos que ¼ seria ho mozigótico FF e normal ½ seria heterozigótico Ff e também normal e ¼ seria homo zigótico ff e afetado Tabela 1 Probabilidades esperadas na prole de um casal heterozigótico para o gene F Da mesma forma se o casal tiver quatro filhos esperamos que 3 sejam normais e 1 afetado certo Não errado Existem cinco possibilidades distintas 1 4 normais 2 3 normais e 1 afetado 3 2 normais e 2 afetados 4 1 normal e 3 afetados 5 4 afetados Intuitivamente o segundo resultado parece ser o mais provável pois está de acordo com a proporção mendeliana 31 Mas esta não é a forma correta de proce dermos nesta análise Ao analisarmos esta questão devemos tratar cada nascimento como um evento independente para o cálculo da probabilidade Ou seja ao conside rarmos um nascimento a probabilidade de a criança em questão ser normal é de ¾ Se considerarmos os quatro nascimentos a probabilidade de cada criança ser normal é de ¾ mas a probabilidade de as quatro crianças serem normais será ¾ ¾ ¾ ¾ ¾4 81256 lembrese da regra da multiplicação De modo semelhante a probabilidade de uma criança ser afetada será de ¼ e a probabilidade de as quatro crianças serem afetadas será de ¼4 1256 Até aqui tudo bem mas qual a probabilidade de o casal ter uma das quatro crianças afetada independente do sexo da mesma CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 69 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Novamente temos mais de uma possibilidade 1 a primeira criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais ANNN 2 a segunda criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NANN 3 a terceira criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NNAN 4 a quarta criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NNNA Vamos então calcular a probabilidade para a possibilidade 1 PANNN ou seja a primeira criança ser a afetada e a segunda não ser afetada e a terceira não ser afetada e a quarta não ser afetada ¼ probabilidade da primeira ser afetada ¾ probabilidade da segunda ser nor mal ¾ probabilidade da terceira ser normal ¾ probabilidade da quarta ser normal 27256 Da mesma forma podemos calcular as probabilidades para as outras três pos sibilidades PNANN PNNAN PNNNA Em todos os casos a probabilidade será a mesma 27256 Finalmente a probabilidade de um dos filhos do casal ser afetado pela doença não importando se o primeiro ou o segundo ou o terceiro ou o quarto é igual a soma das probabilidades para cada uma das possibilidades ou seja 27256 27256 27256 27256 4 27256 108256 regra da adição Agora é a sua vez Calcule a probabilidade de o casal ter apenas uma das quatro crianças normais O resultado seria PNAAA PANAA PAANA PAAAN 4 3256 12256 Na Tabela 2 você pode conferir as probabilidades associadas a todas as pos sibilidades de fenótipo para os quatro filhos do casal no exemplo em questão CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 70 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Tabela 2 Probabilidades associadas ao fenótipo dos 4 filhos de um casal heterozi gótico para um gene autossômico cujo alelo recessivo causa uma determinada do ença Será que toda essa conversa não fez você lembrar das Probabilidades Binomi ais É isso podemos obter uma generalização para a estimativa das probabilidades associadas ao resultado de cruzamentos genéticos aplicando a fórmula da distribuição binomial Isso pode ser feito sempre que a prole dos cruzamentos se segregar em duas classes distintas por exemplo macho ou fêmea normal ou afetado dominante ou recessivo A fórmula para calcular a probabilidade binomial de que x indivíduos da prole caiam em uma das classes é onde n número total da prole x número de indivíduos da prole que pertence à primeira de duas classes possíveis y número de indivíduos da prole que pertence à segunda de duas classes possíveis p probabilidade de cada indivíduo da prole pertencer à primeira das duas classes q probabilidade de cada indivíduo da prole pertencer à segunda das duas classes Não precisa se assustar Com um exemplo tudo fica mais fácil Voltando ao casal em que ambos eram heterozigóticos para o gene F vamos usar a fórmula da distribuição binomial para calcular a probabilidade de tendo 4 filhos um desses ser afetado Neste caso podemos usar a probabilidade binomial pois na prole temos duas classes possíveis a primeira ser normal e a segunda ser afetado CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 71 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Temos então que n 4 x 3 y 1 p ¾ q ¼ Aplicando estes valores à Fórmula obtemos 4 3 1 ¾ 3 ¼1 4321 3211 2764 14 4 27256 108256 valor que confere com o que estimamos anteriormente Vamos ver mais um exemplo para garantir que o assunto está entendido Con sidere que um casal pretende ter três filhos e quer saber qual a probabilidade de todos serem do sexo masculino Temos duas classes possíveis para a prole a primeira ser do sexo masculino a segunda ser do sexo feminino Aplicamos a fórmula com os valores de n 3 x 3 y 0 p ½ q ½ Assim 3 3 0 ½3 ½0 2727 18 18 lembrando que 0 1 e que qualquer número elevado a zero também é igual a 1 A resposta então é que o casal tem uma chance de 18 ou 0125 ou 125 de tendo três filhos os três serem do sexo masculino Uma outra aplicação das leis da probabilidade em Genética Humana ocorre quando os futuros pais desejam saber se seus filhos correm risco de herdar uma de terminada condição especialmente se outros membros da família forem afetados A avaliação do risco requer um bom conhecimento de Genética aliado à familiaridade com probabilidades e estatística Esta análise se inicia pela construção da genealogia da família visando a determinar o mais provável padrão de herança e quando possí vel o genótipo dos pais Agora você participará do aconselhamento genético na questão a seguir A amelogênese imperfeita por hipomaturação é uma alteração do esmalte dos dentes em que estes se tornam pouco resistentes e sua coloração varia de brancoleite a um marromclaro meio transparente O esmalte é quebradiço desprendendose em pequenos fragmentos Três ca sais de uma mesma família procuraram o serviço de aconselhamento genético para saber o risco de terem filhos afetados por essa anomalia já que há casos na família A Figura 4 apresenta o heredograma da família em questão As pessoas que solici taram a informação foram o casal III3 e III4 e o casal II7 e II8 O terceiro casal é formado pelos indivíduos IV1 e IV2 que pretendem se casar mas estão receosos quanto à probabilidade de terem filhos com a anomalia O que você diria a cada um destes casais CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 72 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 4 Heredograma de uma família que apresenta amelogênese imperfeita por hipomaturação A análise do heredograma permite concluir que este tipo de amelogênese im perfeita apresenta padrão de herança autossômico recessivo Além das característi cas já listadas no Quadro 1 observa se ainda que o casal III3 e III4 são primos O que isso tem a ver A maioria dos alelos dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores heterozigotos e não nos homozigotos Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica De fato acreditase que todas as pessoas possuem pelo menos alguns genes de distúr bios autossômicos recessivos que em homozigose poderiam ser nocivos ou mesmo letais A presença desses alelos recessivos não é revelada a menos que o portador se acasale com alguém que possua a mesma mutação ou uma outra mutação no mesmo loco e os dois alelos deletérios sejam herdados por algum de seus filhos A chance de isto acontecer é muito aumentada se os pais forem aparentados pois numa mesma família vários indivíduos podem ser portadores do mesmo alelo mutante que é transmitido ao longo das gerações A consanguinidade dos genitores de um paciente com distúrbio genético é uma forte evidência embora não comprove em favor da herança autossômica recessiva CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 73 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Voltando à análise do heredograma os indivíduos III3 e III4 são heterozigóti cos Aa para o alelo em questão o que indica uma probabilidade de ¼ 25 de que seu próximo filho independente do sexo seja afetado pela anomalia No caso do casal II7 e II8 a mulher II8 sendo afetada é uma homozigota recessiva aa Quanto ao homem II7 ele é um indivíduo que não pertence a ne nhuma das duas linhagens onde o alelo que causa a amelogênese imperfeita está segregando Logo a chance de ele ser portador deste alelo é igual à chance de qual quer indivíduo da população ou seja muito baixa Podemos considerála desprezível sendo muito provável que o II7 seja homozigoto dominante AA A chance de este casal ter uma criança afetada pela anomalia em questão é aproximadamente zero No entanto todos os seus filhos independente do sexo se rão portadores do alelo a No caso do casal IV1 e IV2 o cálculo da probabilidade é um pouquinho mais complicado pois não sabemos se eles são ou não portadores do alelo a Teremos então que calcular a probabilidade de eles serem portadores Come çando por IV2 como já sabemos que ele não é afetado a probabilidade de ser por tador passa a ser 23 Isto porque como sua irmã IV3 é afetada aa podemos deduzir que tanto sua mãe III3 quanto seu pai III4 sejam heterozigóticos Aa Assim considerando as quatro possibilidades genotípicas resultantes de um cruzamento entre heterozigotos AA Aa Aa aa a probabilidade de IV2 ser portador será de 2 chances em 3 AA Aa Aa aa pois definitivamente este indivíduo não pode ser aa já que ele não é afetado Vamos agora calcular a probabilidade de IV1 ter herdado o alelo a Para que isto tenha acontecido um de seus bisavós precisaria ter passado o alelo para sua avó paterna Há ½ de chance de isto ter ocorrido Havendo recebido o alelo a avó paterna precisaria passar o alelo para o pai de IV1 Há uma chance de ½ de isto ter acontecido Finalmente havendo recebido o alelo o pai de IV1 precisaria ter passado o alelo para IV1 chance de ½ também A probabilidade de todos estes eventos terem ocorrido é igual ao produto das probabilidades de cada um deles ou seja ½ ½ ½ 18 Resumindo 23 é a chance de IV2 ser heterozigótico e 18 é a chance de IV1 ser heterozigótica A chance de o casal ter uma criança afetada será igual à chance de os dois serem heterozigóticos 23 18 multiplicada pela chance de a criança receber dos dois pais o alelo a 14 Isto é 23 18 14 296 148 002 2 CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 74 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Vamos conferir as respostas do exercício da Figura 3 A Autossômica dominante E Ligada ao X dominante B Ligada ao X dominante F Autossômica recessiva C Ligada ao X recessiva G Autossômica dominante D Autossômica recessiva H Ligada ao X recessiva É provável que em alguns dos casos você tenha ficado na dúvida entre dois padrões possíveis mas lembrese de que ao analisarmos um pedigree procuramos determinar o padrão de herança mais provável Veja por exemplo o caso do heredograma B Alguém poderia sugerir que a herança do traço representado pelos símbolos em negrito pudesse ser autossômica dominante e não ligada ao X dominante É verdade que os dois tipos de herança po dem explicar o heredograma B mas temos que escolher o mais provável Note que o homem da primeira geração apresenta o traço e passa o alelo correspondente para todas as suas filhas mas para nenhum de seus filhos Isto é uma forte indicação de que o padrão de herança em questão seja ligado ao X dominante pois na herança ligada ao X as filhas recebem um de seus cromossomos X do pai enquanto os filhos recebem do pai o cromossomo Y e nunca o cromossomo X É menos provável que o padrão apresentado tenha ocorrido por puro acaso
Send your question to AI and receive an answer instantly
Recommended for you
Preview text
CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 62 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr INTRODUÇÃO À GENÉTICA HUMANA ANÁLISE DE CARACTERÍSTICAS MO NOGÊNICAS 1 Introdução Tão logo as leis que governam a transmissão da herança biológica foram des cobertas procurouse estender os estudos da Genética à espécie humana Porém existem algumas peculiaridades no estudo dos padrões de herança em seres huma nos decorrentes da inadequação de nossa espécie como material experimental Ao contrário de espécies como as ervilhas ou as drosófilas a espécie humana apresenta pequeno número de indivíduos na prole longo tempo de geração e impossibilidade de manejar acasalamentos Assim embora as leis que regem a transmissão da he rança em ervilhas ou humanos possam ser semelhantes os métodos utilizados para seus estudos são diferentes O estudo da herança de caracteres na espécie humana constitui um ramo especial da Genética conhecido como Genética Humana A Genética Humana se tornou uma área de particular interesse dos cientistas por sua importância na prática clínica através de seu papel na etiologia origem de vários distúrbios Muitos genes humanos foram identificados através de um distúrbio clinicamente significativo causado por um alelo mutante desse gene Praticamente qualquer doença é resultado da ação combinada de genes e do ambiente embora o papel relativo de cada um desses fatores possa variar Os principais distúrbios causa dos total ou parcialmente por fatores genéticos podem ser de três tipos monogênicos cromossômicos ou multifatoriais Nesta aula nos concentraremos no estudo das características com herança mo nogênica analisando exemplos relacionados tanto a distúrbios quanto a POLIMOR FISMOS GENÉTICOS na espécie humana Características multifatoriais ou seja con dicionadas pela interação de vários genes e destes com o ambiente serão estudadas em aulas futuras bem como alguns dos distúrbios causados pela variação do número ou estrutura dos cromossomos humanos Nos estudos da determinação do padrão de herança de características huma nas não podemos realizar cruzamentos experimentais As análises são feitas a partir do levantamento do histórico familiar o que permite avaliar se uma determinada ca racterística é ou não hereditária e de que modo é herdada Esse levantamento é feito CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 63 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr a partir de uma representação gráfica denominada heredograma do latim hereditariu também conhecida como genealogia árvore genealógica ou pedigree POLIMORFISMO GENÉTICO refere se à frequência dos alelos de um determinado gene em uma população Dizse que um gene apresenta polimorfismo quando este possui pelo menos dois alelos normais na população tendo o alelo mais raro uma frequência superior a 1 Na espécie humana por exemplo a característica forma do lóbulo ou lobo da orelha solto ou preso é determinada por um gene que possui pelo menos dois alelos sendo o alelo que determina o estado solto dominante sobre o que determina o estado preso Estes dois alelos estão em alta frequência na população o que pode ser constatado pela alta frequência de indivíduos com cada um dos tipos de fenótipos Dizemos então que o gene que condiciona a forma do lóbulo de orelha é polimórfico e também que esta característica é polimórfica na população humana Muitas das características em diversas espécies são polimórficas 2 A construção de heredogramas Na construção de heredogramas usamos símbolos para os indivíduos de uma família e suas relações de parentesco A Figura 1 apresenta a simbologia usada na construção de heredogramas e a Figura 2 apresenta o exemplo de um heredograma CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 64 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 1 Símbolos usados nos diagramas de heredogramas Figura 2 Heredograma de uma família quanto à característica hemofilia 3 Atividade Procure construir o heredograma de sua família quanto à característica forma do lóbulo de orelha Seja rigoroso na utilização dos símbolos inclua o maior número possível de indivíduos e procure determinar os seus genótipos Ao fazer esta ativi dade você verá que para alguns indivíduos a classificação entre solto ou preso é muito fácil de ser feita mas para outros nem tanto Uma outra coisa que eventual mente acontece é o aparecimento de casos não explicáveis a partir do fenótipo dos CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 65 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr pais Estes casos podem ser explicados pelo fato da ação gênica ser mais ou menos afetada por fatores biológicos ou físicos do ambiente que podem resultar na EX PRESSÃO VARIÁVEL dos alelos de um gene ou na sua PENETRÂNCIA INCOM PLETA Nós voltaremos a estes conceitos em aulas futuras e veremos também como analisar genealogias que apresentem estes e outros fenômenos No momento basta saber que você não deve se assustar caso seu heredograma apresente algum resul tado inesperado EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL Dizse do alelo que não se manifesta exatamente da mesma forma em todos os indivíduos que o possuem PENETRÂNCIA INCOMPLETA Dizse do alelo que mesmo estando presente pode ou não se manifestar no indivíduo cujo genótipo deveria expressálo fenotipica mente 3 Análise de heredogramas e os padrões de herança monogênica A fim de estabelecer o padrão de transmissão de uma característica a primeira etapa é a construção do heredograma A análise do padrão apresentado pelo heredo grama permite que se determine o padrão mais provável de transmissão da herança para a característica em questão Muitas vezes ficamos inclinados a fazer isso através de tentativa e erro consi derando cada um dos padrões de herança possíveis autossômica dominante autos sômica recessiva ligada ao X dominante ligada ao X recessiva e para cada uma das possibilidades tentando ajustar os genótipos dos indivíduos da família Essa sem dúvida não é a melhor nem a forma mais elegante de analisarmos um heredograma Então como proceder Vamos olhar os heredogramas como um todo e procurar padrões que nos indi quem o tipo de herança mais provável No Quadro 1 estão algumas dicas sobre os diferentes padrões de herança que facilitam o seu reconhecimento CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 66 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Quadro 1 Critérios para avaliação do padrão de herança de características mono gênicas em heredogramas Agora baseado no exposto no Quadro 1 você pode tentar determinar o tipo de herança mais provável para os traços apresentados em negrito nos heredogramas da Figura 3 Procure fazer isso observando o padrão geral do pedigree e não através de tentativa e erro As respostas estão no final desta apostila CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 67 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 3 Heredogramas apresentando a herança de diversas características 4 Aplicação dos cálculos de probabilidades à genética humana Nas famílias humanas o número de filhos produzidos por um casal é tipica mente pequeno Consequentemente as proporções fenotípicas em geral se desviam significativamente de suas expectativas teóricas Vamos tomar um exemplo hipotético Suponha um casal onde ambos os côn juges sejam heterozigóticos para um gene que possui dois alelos F e f sendo o alelo F dominante sobre o alelo f e condicionador do fenótipo normal Os indivíduos que apresentam o alelo f em homozigose são afetados por uma determinada doença Nosso conhecimento sobre a segregação dos alelos durante a formação dos gametas nos permite dizer que cada um dos membros deste casal formará ½ de seus gametas portando o alelo recessivo f e ½ portando o alelo dominante F Como a fe cundação ocorre ao acaso se pudéssemos obter os zigotos resultantes da fecunda CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 68 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr ção de todos os gametas produzidos por este casal observaríamos que ¼ seria ho mozigótico FF e normal ½ seria heterozigótico Ff e também normal e ¼ seria homo zigótico ff e afetado Tabela 1 Probabilidades esperadas na prole de um casal heterozigótico para o gene F Da mesma forma se o casal tiver quatro filhos esperamos que 3 sejam normais e 1 afetado certo Não errado Existem cinco possibilidades distintas 1 4 normais 2 3 normais e 1 afetado 3 2 normais e 2 afetados 4 1 normal e 3 afetados 5 4 afetados Intuitivamente o segundo resultado parece ser o mais provável pois está de acordo com a proporção mendeliana 31 Mas esta não é a forma correta de proce dermos nesta análise Ao analisarmos esta questão devemos tratar cada nascimento como um evento independente para o cálculo da probabilidade Ou seja ao conside rarmos um nascimento a probabilidade de a criança em questão ser normal é de ¾ Se considerarmos os quatro nascimentos a probabilidade de cada criança ser normal é de ¾ mas a probabilidade de as quatro crianças serem normais será ¾ ¾ ¾ ¾ ¾4 81256 lembrese da regra da multiplicação De modo semelhante a probabilidade de uma criança ser afetada será de ¼ e a probabilidade de as quatro crianças serem afetadas será de ¼4 1256 Até aqui tudo bem mas qual a probabilidade de o casal ter uma das quatro crianças afetada independente do sexo da mesma CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 69 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Novamente temos mais de uma possibilidade 1 a primeira criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais ANNN 2 a segunda criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NANN 3 a terceira criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NNAN 4 a quarta criança a nascer ser a afetada e as outras três serem normais NNNA Vamos então calcular a probabilidade para a possibilidade 1 PANNN ou seja a primeira criança ser a afetada e a segunda não ser afetada e a terceira não ser afetada e a quarta não ser afetada ¼ probabilidade da primeira ser afetada ¾ probabilidade da segunda ser nor mal ¾ probabilidade da terceira ser normal ¾ probabilidade da quarta ser normal 27256 Da mesma forma podemos calcular as probabilidades para as outras três pos sibilidades PNANN PNNAN PNNNA Em todos os casos a probabilidade será a mesma 27256 Finalmente a probabilidade de um dos filhos do casal ser afetado pela doença não importando se o primeiro ou o segundo ou o terceiro ou o quarto é igual a soma das probabilidades para cada uma das possibilidades ou seja 27256 27256 27256 27256 4 27256 108256 regra da adição Agora é a sua vez Calcule a probabilidade de o casal ter apenas uma das quatro crianças normais O resultado seria PNAAA PANAA PAANA PAAAN 4 3256 12256 Na Tabela 2 você pode conferir as probabilidades associadas a todas as pos sibilidades de fenótipo para os quatro filhos do casal no exemplo em questão CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 70 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Tabela 2 Probabilidades associadas ao fenótipo dos 4 filhos de um casal heterozi gótico para um gene autossômico cujo alelo recessivo causa uma determinada do ença Será que toda essa conversa não fez você lembrar das Probabilidades Binomi ais É isso podemos obter uma generalização para a estimativa das probabilidades associadas ao resultado de cruzamentos genéticos aplicando a fórmula da distribuição binomial Isso pode ser feito sempre que a prole dos cruzamentos se segregar em duas classes distintas por exemplo macho ou fêmea normal ou afetado dominante ou recessivo A fórmula para calcular a probabilidade binomial de que x indivíduos da prole caiam em uma das classes é onde n número total da prole x número de indivíduos da prole que pertence à primeira de duas classes possíveis y número de indivíduos da prole que pertence à segunda de duas classes possíveis p probabilidade de cada indivíduo da prole pertencer à primeira das duas classes q probabilidade de cada indivíduo da prole pertencer à segunda das duas classes Não precisa se assustar Com um exemplo tudo fica mais fácil Voltando ao casal em que ambos eram heterozigóticos para o gene F vamos usar a fórmula da distribuição binomial para calcular a probabilidade de tendo 4 filhos um desses ser afetado Neste caso podemos usar a probabilidade binomial pois na prole temos duas classes possíveis a primeira ser normal e a segunda ser afetado CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 71 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Temos então que n 4 x 3 y 1 p ¾ q ¼ Aplicando estes valores à Fórmula obtemos 4 3 1 ¾ 3 ¼1 4321 3211 2764 14 4 27256 108256 valor que confere com o que estimamos anteriormente Vamos ver mais um exemplo para garantir que o assunto está entendido Con sidere que um casal pretende ter três filhos e quer saber qual a probabilidade de todos serem do sexo masculino Temos duas classes possíveis para a prole a primeira ser do sexo masculino a segunda ser do sexo feminino Aplicamos a fórmula com os valores de n 3 x 3 y 0 p ½ q ½ Assim 3 3 0 ½3 ½0 2727 18 18 lembrando que 0 1 e que qualquer número elevado a zero também é igual a 1 A resposta então é que o casal tem uma chance de 18 ou 0125 ou 125 de tendo três filhos os três serem do sexo masculino Uma outra aplicação das leis da probabilidade em Genética Humana ocorre quando os futuros pais desejam saber se seus filhos correm risco de herdar uma de terminada condição especialmente se outros membros da família forem afetados A avaliação do risco requer um bom conhecimento de Genética aliado à familiaridade com probabilidades e estatística Esta análise se inicia pela construção da genealogia da família visando a determinar o mais provável padrão de herança e quando possí vel o genótipo dos pais Agora você participará do aconselhamento genético na questão a seguir A amelogênese imperfeita por hipomaturação é uma alteração do esmalte dos dentes em que estes se tornam pouco resistentes e sua coloração varia de brancoleite a um marromclaro meio transparente O esmalte é quebradiço desprendendose em pequenos fragmentos Três ca sais de uma mesma família procuraram o serviço de aconselhamento genético para saber o risco de terem filhos afetados por essa anomalia já que há casos na família A Figura 4 apresenta o heredograma da família em questão As pessoas que solici taram a informação foram o casal III3 e III4 e o casal II7 e II8 O terceiro casal é formado pelos indivíduos IV1 e IV2 que pretendem se casar mas estão receosos quanto à probabilidade de terem filhos com a anomalia O que você diria a cada um destes casais CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 72 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Figura 4 Heredograma de uma família que apresenta amelogênese imperfeita por hipomaturação A análise do heredograma permite concluir que este tipo de amelogênese im perfeita apresenta padrão de herança autossômico recessivo Além das característi cas já listadas no Quadro 1 observa se ainda que o casal III3 e III4 são primos O que isso tem a ver A maioria dos alelos dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores heterozigotos e não nos homozigotos Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica De fato acreditase que todas as pessoas possuem pelo menos alguns genes de distúr bios autossômicos recessivos que em homozigose poderiam ser nocivos ou mesmo letais A presença desses alelos recessivos não é revelada a menos que o portador se acasale com alguém que possua a mesma mutação ou uma outra mutação no mesmo loco e os dois alelos deletérios sejam herdados por algum de seus filhos A chance de isto acontecer é muito aumentada se os pais forem aparentados pois numa mesma família vários indivíduos podem ser portadores do mesmo alelo mutante que é transmitido ao longo das gerações A consanguinidade dos genitores de um paciente com distúrbio genético é uma forte evidência embora não comprove em favor da herança autossômica recessiva CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 73 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Voltando à análise do heredograma os indivíduos III3 e III4 são heterozigóti cos Aa para o alelo em questão o que indica uma probabilidade de ¼ 25 de que seu próximo filho independente do sexo seja afetado pela anomalia No caso do casal II7 e II8 a mulher II8 sendo afetada é uma homozigota recessiva aa Quanto ao homem II7 ele é um indivíduo que não pertence a ne nhuma das duas linhagens onde o alelo que causa a amelogênese imperfeita está segregando Logo a chance de ele ser portador deste alelo é igual à chance de qual quer indivíduo da população ou seja muito baixa Podemos considerála desprezível sendo muito provável que o II7 seja homozigoto dominante AA A chance de este casal ter uma criança afetada pela anomalia em questão é aproximadamente zero No entanto todos os seus filhos independente do sexo se rão portadores do alelo a No caso do casal IV1 e IV2 o cálculo da probabilidade é um pouquinho mais complicado pois não sabemos se eles são ou não portadores do alelo a Teremos então que calcular a probabilidade de eles serem portadores Come çando por IV2 como já sabemos que ele não é afetado a probabilidade de ser por tador passa a ser 23 Isto porque como sua irmã IV3 é afetada aa podemos deduzir que tanto sua mãe III3 quanto seu pai III4 sejam heterozigóticos Aa Assim considerando as quatro possibilidades genotípicas resultantes de um cruzamento entre heterozigotos AA Aa Aa aa a probabilidade de IV2 ser portador será de 2 chances em 3 AA Aa Aa aa pois definitivamente este indivíduo não pode ser aa já que ele não é afetado Vamos agora calcular a probabilidade de IV1 ter herdado o alelo a Para que isto tenha acontecido um de seus bisavós precisaria ter passado o alelo para sua avó paterna Há ½ de chance de isto ter ocorrido Havendo recebido o alelo a avó paterna precisaria passar o alelo para o pai de IV1 Há uma chance de ½ de isto ter acontecido Finalmente havendo recebido o alelo o pai de IV1 precisaria ter passado o alelo para IV1 chance de ½ também A probabilidade de todos estes eventos terem ocorrido é igual ao produto das probabilidades de cada um deles ou seja ½ ½ ½ 18 Resumindo 23 é a chance de IV2 ser heterozigótico e 18 é a chance de IV1 ser heterozigótica A chance de o casal ter uma criança afetada será igual à chance de os dois serem heterozigóticos 23 18 multiplicada pela chance de a criança receber dos dois pais o alelo a 14 Isto é 23 18 14 296 148 002 2 CENTRO UNIVERSITÁRIO DE CARATINGA GRADUAÇÃO UNEC EAD DISCIPLINA GENÉTICA NÚCLEO DE ENSINO A DISTÂNCIA NEAD Página 74 Professor Juscélio Clemente de Abreu biotecabreuyahoocombr Vamos conferir as respostas do exercício da Figura 3 A Autossômica dominante E Ligada ao X dominante B Ligada ao X dominante F Autossômica recessiva C Ligada ao X recessiva G Autossômica dominante D Autossômica recessiva H Ligada ao X recessiva É provável que em alguns dos casos você tenha ficado na dúvida entre dois padrões possíveis mas lembrese de que ao analisarmos um pedigree procuramos determinar o padrão de herança mais provável Veja por exemplo o caso do heredograma B Alguém poderia sugerir que a herança do traço representado pelos símbolos em negrito pudesse ser autossômica dominante e não ligada ao X dominante É verdade que os dois tipos de herança po dem explicar o heredograma B mas temos que escolher o mais provável Note que o homem da primeira geração apresenta o traço e passa o alelo correspondente para todas as suas filhas mas para nenhum de seus filhos Isto é uma forte indicação de que o padrão de herança em questão seja ligado ao X dominante pois na herança ligada ao X as filhas recebem um de seus cromossomos X do pai enquanto os filhos recebem do pai o cromossomo Y e nunca o cromossomo X É menos provável que o padrão apresentado tenha ocorrido por puro acaso