Neoplasia e Raios Ultravioleta - Carcinogênese da Luz UV

312 CAPÍTULO 7 Neoplasia Raios Ultravioleta Há ampla evidência advinda dos estudos epidemiológicos que os raios UV derivados do sol causam incidência aumentada de carcinoma de células escamosas carcinoma basocelular e possivelmente de melanoma da pele 139 O grau de risco depende do tipo de raios UV da intensidade da exposição e da quantidade do manto protetor que absorve luz composto pela melanina da pele Pessoas de origem europeia que possuem pele clara repetidamente exposta ao sol mas que bravamente se recusam a ficar bronzeadas e que moram em locais que recebem muita luz solar p ex Queensland na Austrália próximo ao equador estão entre as incidências mais altas de câncer de pele melanoma carcinoma de células escamosas e carcinoma basocelulares no mundo Os cânceres de pele não melanoma estão associados a uma exposição total cumulativa à radiação UV enquanto os melanomas estão associados à intensa exposição intermitente como ocorre ao se pegar sol A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes gamas de comprimento de onda UVA 320400 nm UVB 280320 nm e UVC 200 a 280 nm Acreditase que entre eles o UVB seja responsável pela indução dos cânceres de pele O UVC apesar de ser um potente mutagênico não é considerado significativo porque é filtrado pela camada de ozônio ao redor da Terra daí a preocupação em torno da depleção do ozônio A carcinogênese da luz UV é atribuída à indução da formação de dímeros de pirimidina no DNA Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de nucleotídeos Há cinco passos no reparo de excisão de nucleotídeos e em células de mamíferos o processo pode envolver mais de 30 proteínas É postulado que com a exposição solar excessiva a capacidade de via de reparo de excisão de nucleotídeos é superada e os mecanismos de reparo do DNA não moldado propensos a erros se tornam operantes o que gera a sobrevivência da célula a custa de mutações genômicas que em alguns casos levam ao câncer A importância da via de reparo de excisão de nucleotídeos do reparo de DNA é ilustrada mais graficamente pela alta frequência de cânceres nos indivíduos com a desordem hereditária denominada xeroderma pigmentoso discutida anteriormente 126 Radiação Ionizante As radiações eletromagnéticas raios X e raios γ e partículas partículas α e β prótons e nêutrons são todas carcinogênicas A evidência é tão volumosa que bastam poucos exemplos 152154 Muitos indivíduos pioneiros no uso dos raios X desenvolveram câncer de pele Os mineiros de elementos radioativos na Europa central e na região das Montanhas Rochosas Rocky Mountain dos Estados Unidos apresentam um aumento de 10 vezes na incidência de cânceres de pulmão quando comparados ao resto da população Mais revelador é o acompanhamento dos sobreviventes da bomba atômica enviada a Hiroshima e Nagasaki Inicialmente houve um aumento marcante na incidência de leucemias principalmente nas leucemias mieloides crônica e aguda após um período médio de latência de cerca de 7 anos Subsequentemente a incidência de muitos tumores sólidos com períodos latentes mais longos p ex mama cólon tireoide e pulmão aumentou Em humanos há uma vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos à cânceres induzidos por radiação Os mais frequentes são as leucemias mieloides aguda e crônica O câncer da tiróide segue de perto mas somente nos jovens Na categoria intermediária estão as neoplasias malignas de mama pulmões e glândulas salivares Em contraste a pele ossos e trato gastrointestinal são relativamente resistentes a neoplasias induzidas por radiação mesmo que as células epiteliais gastrointestinais sejam vulneráveis aos efeitos agudos de morte celular provocados pela radiação e a pele esteja no caminho de todas as radiações externas Não obstante o médico não deve esquecer praticamente qualquer célula pode ser transformada em uma célula cancerosa se houver exposição suficiente à energia de radiação CARCINOGÊNESE MICROBIANA Foi provado que muitos vírus de RNA e DNA são oncogênicos em animais tão diferentes quanto sapos e primatas Apesar de intensos estudos detalhados contudo somente poucos vírus foram associados ao câncer humano Nossa discussão enfoca os vírus oncogênicos humanos assim como no papel emergente da bactéria Helicobacter pylori no câncer gástrico Vírus Oncogênicos de RNA Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1 Apesar de o estudo de retrovírus de animais ter provido incrível discernimento sobre as bases moleculares do câncer somente um retrovírus humano o vírus da leucemia de células T humanas Tipo 1 HTLV1 está firmemente envolvido na etiologia do câncer em humanos O HTLV1 provoca uma forma de linfomaleucemia de células T que é endêmica em certas partes do Japão e na bacia Caribenha mas é encontrada esporadicamente em outros lugares incluindo os Estados Unidos 155 De forma similar ao vírus da imunodeficiência humana que provoca a síndrome da imunodeficiência adquirida Aids o HTLV1 possui um tropismo para as células T CD4 e portanto esse subconjunto de células T é o alvo principal da transformação neoplásica A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas através do ato sexual de produtos do sangue ou da amamentação materna A leucemia se desenvolve em somente 3 a 5 dos indivíduos infectados após um período latente de 40 a 60 anos Há pouca dúvida de que a infecção dos linfócitos T por HTLV1 é necessária para a leucemogênese mas os mecanismos moleculares da transformação não são totalmente claros Em contraste com diversos retrovírus murinos o HTLV1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma integração consistente próxima a um protooncogene Nas células leucêmicas contudo a integração viral mostra um padrão clonal Em outras palavras apesar do sítio de integração viral nos cromossomos hospedeiros ser aleatório o DNA viral é encontrado em diferentes localizações em cânceres diferentes o sítio de integração é idêntico entre as células de um dado câncer Isso não ocorreria se o HTLV1 fosse meramente um passageiro que infecta as células após a transformação O genoma do HTLV1 contém as regiões gag pol env e regiões de repetições longas terminais típicas de outros retrovírus mas em contraste com outros vírus da leucemia contém outra região referida como tax Parece que os segredos desta atividade transformadora estão guardados no gene tax 156 O produto desse gene é essencial para a replicação viral pois ele estimula a transcrição do mRNA viral através da ação na repetição terminal longa 5 Agora está estabelecido que a proteína Tax também pode ativar a transcrição de diversos genes da célula hospedeira envolvidos na proliferação e na diferenciação das células T Eles incluem o gene imediato precoce FOS genes que codificam a interleucina2 IL2 e seu receptor e o gene para o fator de crescimento mieloide o fator estimulante de colônia de granuloócitosmacrófagos Além disso a proteína Tax inativa o inibidor do ciclo celular p16INK4a e melhora a ativação da ciclina D desregulando assim o ciclo celular A Tax também ativa CAPÍTULO 7 Neoplasia 313 o NFkb um fator de transcrição que regula uma gama de genes incluindo os genes prósobrevivênciaantiapoptóticos Outro mecanismo através do qual a Tax pode contribuir para a transformação maligna é por meio da instabilidade genômica Dados HPV E6 p53 BAX APOPTOSE