Oncogenes e Supressores Tumorais: Mecanismos de Transformação Neoplásica e Evolução do Câncer de Cólon

gem enquanto o oncogene MYC torna as células mais sensíveis aos fatores de crescimento e as imortaliza Esses dois genes agindo em conjunto podem provocar a transformação neoplásica de fibroblastos de camundongos em cultura Além disso parece que a evolução instalou uma variedade de mecanismos intrínsecos supressores de tumor tais como a apoptose e a senescência que atuam como obstáculos para a ação das mutações promotoras do crescimento De fato nas células com pontos de checagem competentes a sinalização oncogênica através de proteínas com o RAS leva não somente a transformação mas também à senescência ou apoptose33 Assim o surgimento de tumores malignos requer a perda mutacional de muitos genes inclusive os que regulam a apoptose e a senescência145 Um exemplo clássico de aquisição incremental do fenótipo maligno é documentado pelo estudo dos carcinomas de cólon Acreditase que muitos desses cânceres evoluam através de uma série de estágios morfologicamente identificáveis a hiperplasia epitelial colônica seguida pela formação de adenomas que crescem progressivamente e em última instância sofrem transformação maligna Cap 17 As correlações moleculares propostas para essa sequência adenomacarcinoma estão ilustradas na Figura 740 De acordo com o esquema primeiro ocorre a inativação do gene supressor de tumor APC seguida da inativação do RAS e por último a perda de um gene supressor de tumor no 18q e perda do p53 Também está descrita a via de senescência que ocorre se não houver a perda de p53 De fato foi mostrado que a maioria das células na maior parte dos adenomas são senescentes Acreditase que a mutação de um protooncogene como o RAS leve as células à senescência em vez de à proliferação33 por meio da ativação do ponto de checagem do dano ao DNA como discutido anteriormente A perda da p53 nos adenomas evita a senescência induzida por oncogene permitindo que as células adenomatosas continuem a proliferar gerando um carcinoma Enquanto múltiplas mutações incluindo o ganho de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor são requeridas para a carcinogênese a exata sequência temporal de mutações pode ser diferente em cada órgão e tipo tumoral Agentes Carcinogênicos e Suas Interações Celulares Há mais de 200 anos o cirurgião londrino Sir Percival Pott atribuiu corretamente o câncer de pele do escroto em limpadores de chaminé à exposição crônica à fuligem Com base nessa observação a Danish Chimney Sweeps Guild Associação Dinamarquesa dos Limpadores de Chaminé determinou que seus membros deveriam tomar banho diariamente Nenhuma medida de saúde pública desde aquela época foi tão bemsucedida no controle de uma forma de câncer Subsequentemente foi demonstrado em animais que centenas de substâncias químicas são carcinogênicas Alguns dos principais agentes são apresentados na Tabela 710 Alguns comentários são feitos sobre um punhado deles Etapas Envolvidas na Carcinogênese Química Como discutido anteriormente a carcinogênese é um processo em múltiplas etapas Isso pode ser mais prontamente demonstrado em modelos experimentais de carcinogênese química nos quais os estágios de iniciação e progressão durante o desenvolvimento do câncer foram primeiramente descritos146 Os experimentos clássicos que permitiram a distinção entre a iniciação e a promoção foram realizados na pele de camundongos e estão deli TABELA 710 Principais Carcinógenos Químicos CARCINÓGENOS DE AÇÃO DIRETA Agentes Alquilantes βPropilolactona Dimetil sulfato Diepoxibutano Drogas antineoplásicas ciclofosfamida clorambucil nitrosureia e outros Agentes Acilantes 1Acetilimidazol Cloreto de dimetilcarbamil PRÓCARCINÓGENOS QUE REQUEREM ATIVAÇÃO METABÓLICA Hidrocarbonetos Policíclicos e Heterocíclicos Aromáticos Benzoantraceno Benzopireno Diabezantraceno 3metilcolantreno 712Dimetilbenzantraceno Aminas Aromáticas Amidas e Corantes Azo 2Naftilamina βnaftilamina Benzidina 2Acetilaminofluoreno Dimetilanilazobenzono amarelomanteiga Plantas Naturais e Produtos Microbianos Aflotoxina B1 Griseofulvina Cicasina Safrole Noz da Areca Outros Nitrosamina e amidas Cloreto de vinil níquel e cromo Inseticidas fungicidas Policlorretos de bifenila neados na Figura 741 Os seguintes conceitos relacionados à sequência iniciaçãopromoção emergiram desses experimentos A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos iniciadores uma célula iniciada está alterada tornandoa potencialmente capaz de dar origem a um tumor grupos 2 e 3 A iniciação isoladamente contudo não é suficiente para a formação do tumor grupo 1 A iniciação provoca dano permanente ao DNA mutações Ela é portanto rápida e irreversível passando memória Isso é ilustrado pelo grupo 3 em que os tumores foram produzidos mesmo com o atraso da aplicação do agente promotor por diversos meses após uma única aplicação do iniciador Os promotores podem induzir os tumores nas células iniciadas mas eles não são tumorigênicos por si mesmos grupo 5 Além disso não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado antes ao invés de depois do agente iniciador grupo 4 Isso indica que em contraste com os efeitos dos iniciadores as alterações celulares que resultam da aplicação dos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis Como discutido posteriormente os promo 310 induzido é baixo mas sua existência demanda o uso judicioso de tais agentes Agentes de Ação Indireta A designação agentes de ação indireta referese às substâncias químicas que requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem ativos Um dos mais potentes carcinógenos químicos indiretos os hidrocarbonetos policíclicos estão presentes em combustíveis fósseis Outros por exemplo o benzopireno e outros carcinógenos são