Farmacocinética: Metabolização e Eliminação de Drogas

Farmacocinética Metabolização e Eliminação Prof ª Glauciene de Sousa Droga metabolizada ou excretada Droga nos tecidos de distribuição Distribuição Biotransformação e eliminação Dose da droga administrada Concentração da droga na circulação sistêmica Concentração da droga no local de ação Absorção FARMACOCINÉTICA METABOLIZAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO Fígado principal órgão do metabolismo das drogas Biotransformação transformação dos compostos lipofílicos em compostos mais polares facilitando portanto sua excreção Biotransformação Metabólitos inativos Metabólitos menos ativos Metabólitos mais ativos Metabólitos tóxicos BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS Absorção Metabolismo Eliminação Fármaco Fase I Metabólito do fármaco com atividade modificada Fármaco Metabólito do fármaco inativo Fármaco Fase II Conjugado Conjugado Conjugado Hidrofílico Tipos de Reações Reações de Fase I Reações de Fase II Oxidação Redução Hidrólise Reações de Conjugação ou Síntese Locais de Reações O fígado é o órgão central do metabolismo dos agentes tóxicos Outros órgãos e tecidos rins pulmões pele mucosa intestinal e plasma sanguíneo 7 Tipos de Reações Reações de Fase I Oxidação Redução ou hidrólise Convertem a droga original em um metabólito mais polar ao introduzir ou expor um grupo funcional em sua estrutura hidroxila nitrogênio e enxofre Esses metabólitos são inativos ou tem sua atividade modificada Reações de oxidações Dependentes do Sistema da monooxigenase P450 CITOCROMO P450 CYP450 Independentes do sistema P450 Álcool desidrogenase CYP3A4 e CYP3A5 envolvidas no metabolismo de cerca de 50 dos fármacos enzima enzima Etanol ou álcool etílico aldeído acético ácido acético gás carbônico água álcool desidrogenase disulfiram aldeído desidrogenase Metronidazol tinidazol trimetoprim sulfametoxazol fenilbutazona cloranfenicol ioniazida nitrofurantoína sulfametoxazol isossorbida nitroglicerina clorpropamida glibenclamida e tolbutamida BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES Convertem a droga original em um metabólito mais polar ao introduzir ou expor um grupo funcional OH NH2 SH Esses metabólitos são inativos ou têm sua atividade modificada REAÇÕES DE FASE I Regulação das enzimas do citocromo P450 INDUÇÃO ENZIMÁTICA Acelera o metabolismo do substrato ou seja proporciona redução da ação farmacológica do fármaco indutor ou de drogas coadministradas Ex rifampicina etanol carbamazepina fenobarbital erva de sãojoão RIFAMPICINA X CONTRACEPTIVOS ORAIS Exacerbar a toxicidade mediada pelos metabólitos Ex paracetamol REAÇÕES DE FASE I Paracetamol Regulação das enzimas do citocromo P450 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Aumento da concentração plasmática do fármaco e a redução dos metabólitos efeitos farmacológicos exagerados e prolongados possibilidade de toxicidade farmacológica Ex cimetidina cetoconazol eritromicina BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES REAÇÕES DE FASE I INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Conjugação do metabólito com um substrato endógeno como o ácido glicurônico ácido sulfúrico ácido acético ou aminoácidos Formação de um conjugado altamente polar BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES REAÇÕES DE FASE II FATORES GENÉTICOS Polimorfismos genéticos nas enzimas perda completa da atividade redução da capacidade catalítica ou aumento da atividade enzimática DIETA E FATORES AMBIENTAIS Fumantes metabolizam algumas drogas mais rapidamente do que os nãofumantes indução enzimática Exposição a pesticidas metabolização mais rápida de algumas drogas FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DOS FÁRMACOS IDADE Paciente muito jovem ou idoso susceptibilidade aumentada à atividade farmacológica ou tóxica metabolismo mais lento INTERAÇÕES ENTRE DROGAS DURANTE O METABOLISMO indução ou inibição enzimática FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DOS FÁRMACOS Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO Envolve três processos ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS EXCREÇÃO RENAL 1 Filtração glomerular Fármacos com baixo peso molecular Apenas os fármacos livres são filtrados A filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão de ligação plasmática do fármaco ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS EXCREÇÃO RENAL 2 Secreção tubular ativa Mecanismo mais efetivo para a eliminação renal do fármaco Dois sistemas carreadores transporte de ânions e cátions orgânicos ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS EXCREÇÃO RENAL 3 Reabsorção tubular passiva Difusão retrógrada da substância mediada pelo gradiente de concentração gerado pela reabsorção de água com Na e outros íons Substâncias com alta lipossolubilidade elevada permeabilidade tubular excreção mais lenta Substâncias altamente polares baixa permeabilidade tubular excreção mais rápida Ácidos e bases fracas formas nãoionizadas sofrem reabsorção passiva ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS EXCREÇÃO RENAL 3Reabsorção tubular passiva Urina com pH mais alcalino facilita excreção dos ácidos fracos Urina com pH mais ácido facilita excreção das bases fracas ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS EXCREÇÃO RENAL Excreção Biliar e Fecal Excreção pulmonar anestésicos inalantes óxido nitroso isoflurano halotano Suor saliva lágrimas Leite materno ácido acetilsalicílico barbitúricos nicotina etanol morfina ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS OUTRAS VIAS Parâmetros Farmacocinéticos DEPURAÇÃO RENAL OU CLEARENCE RENAL Cl É a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo É a medida da capacidade do organismo em eliminar uma substância MEIAVIDA DE ELIMINAÇÃO t12 É o tempo que leva para a concentração plasmática ou a concentração da substância no corpo ser reduzida em 50 metade Tratase de um valor constante para cada droga variando apenas em insuficiência renal eou hepática parâmetros individuais Depois de aproximadamente 4 meias vidas a eliminação está cerca de 94 completa Tempo de absorção e distribuição CARACTERÍSTICAS TEMPORAIS DOS EFEITOS DOS FÁRMACOS