Metabolismo dos Compostos Nitrogenados Hemoglobina Anemias Purinas e Pirimidinas

Metabolismo dos compostos nitrogenados Uma visão geral da síntese e degradação Glicose Ácidos graxos Aminoácidos Proteína Sangue Glicose Glicogênio Ácidos graxos Triacilglicerol Aminoácidos Proteínas GABA Glutationa Heme Nicotinamida NAD NADP Serotonina Melatonina Noradrenalina Adrenalina Histamina Melanina Pirimidinas Purinas CreatinaP Tiroxina Esfingosina Ácido úrico Creatinina Para a urina Uréia Proteínas Aminoácidos Aminoácidos Célula Piruvato AcetilCoA OAA Citrato Corpos cetônicos NADH cadeia de transporte de elétrons Malato ATP H2O O2 Ciclo do TCA αcetoácidos esqueletos de carbono Transaminação N Desaminação Ser Thr His αKG Gln Glu NH4 NH4 CO2 CarbamoilP Ornitin Citrulina Ciclo da uréia Arg Asp Argininossuccinato Figura 2 Visão geral do metabolismo do nitrogênio O metabolismo de compostos contendo nitrogênio é mostrado à direita e o da glicose e dos ácidos graxos é mostrado à esquerda A figura mostra uma combinação celular hipotética Nenhum tipo celular individual possui todas essas vias Várias das vias mostradas são descritas em alguns dos próximos capítulos αKG αcetoglutarato OAA oxaloacetato G6P glicose6fosfato G1P glicose1fosfato Compostos Nitrogenados HemeMetabolismo das hemáciasHb Bases Nitrogenadas Purinas e Pirimidinas Hemoglobina e anemias Tabela 442 Níveis Normais de Hemoglobina no Sangue gdL Adultos Homens 135175 Mulheres 115155 Crianças Recémnascidos 150210 3 a 12 meses 95125 1 ano até a puberdade 11035 Tabela 443 Classificação das Anemias com Base na Morfologia da Célula Vermelha Morfologia da Célula Vermelha Déficit Funcional Possíveis Causas Microcítica hipocrômica Síntese prejudicada de hemoglobina Deficiência de ferro mutação de talassemia envenenamento por chumbo Macrocítica normocrômica Síntese prejudicada de DNA Deficiência de ácido fólico ou B12 eritroleucemia Normocítica normocrômica Perda de células vermelhas Sangramento agudo anemia falciforme defeitos metabólicos da célula vermelha defeitos de membrana da célula vermelha Metabolismo dos eritrócitos Glicose ADP ATP Glicose6P Frutose6P ADP ATP Frutose16BP DHAP Gliceraldeído3P Agente oxidante Agente oxidante destruído Glutationa reduzida Glutationa oxidada NADP NADPH Açúcares de 5 carbonos Via da HMP Para ligar oxigênio o ferro da hemoglobina precisa estar no estado ferroso 2 Espécies reativas de oxigênio podem oxidar o ferro para o estado férrico 3 produzindo metemoglobina Um pouco do NADH produzido pela glicólise é usado para regenerar hemoglobina a partir da metemoglobina pelo sistema NADHcitocromo b5 metemoglobinaredutase O citocromo b5 reduz o Fe 3 da metemoglobina O citocromo b5 oxidado é então reduzido por uma enzima contendo flavina a citocromo b5redutase também chamada de metemoglobinaredutase usando NADH como agente redutor Metabolismo do Grupo Heme O grupo heme está presente nos citocromos e nas hemoproteínas mioglobina e hemoglobina Estrutura do Grupo Heme Estrutura do heme Anel de porfirina coordenado com um átomo de ferro Quatro anéis pirrólicos são unidos por pontes metenil CH para formar o anel de porfirina com a presença de oito cadeias lateriais síntese hepática dos citocromos síntese na medula óssea Hemoglobina e Mioglobina Síntese do Grupo Heme Porfirias Na porfiria intermitente aguda ocorre o acúmulo de uroporfirinogênio I isômero anormal de um precursor da protoporfirina Esse composto cora a urina de vermelho faz os dentes fluorescerem fortemente sob luz ultravioleta e torna a pele anormalmente sensível à luz do sol Muitas pessoas com essa porfiria são anêmicas pois é sintetizada uma quantidade insuficiente de heme Essa condição genética pode ter originado os mitos dos vampiros nas lendas folclóricas Síntese do hememetabolismo do ferro Ferro da dieta Osso Eritropoiese Perda de sangue Sangramento Menstruação Diversos tecidos Citocromos Enzimas com ferro Mioglobina RBC eritrócito Hemoglobina Fagocitose Células do RE Ferritina Fe3 Hemossiderina Fígado Ferritina Fe3 Hemosiderina Ferritina sérica Transferrina Transferrina Bile Fe Célula epitelial intestinal Fe2 ferroxidase ceruloplasmina 10 a 15 absorvidos por vitamina C Fezes Transferrina Fe3 Fezes Urina Suor Descamação da pele Perda de ferro Figura 446 Metabolismo do ferro O ferro é absorvido da dieta transportado no sangue na transferrina estocado na ferritina e usado para a síntese de citocromos enzimas com ferro hemoglobina e mioglobina Ele é perdido do corpo por sangramentos e descamação de células suor urina e fezes A hemossiderina é a proteína na qual o excesso de ferro é estocado Pequenas quantidades de ferritina entram no sangue e podem ser usadas para medir a adequação dos estoques de ferro RE retículo endotelial Metabolismo do ferro Temos de 34 g de ferro no corpo sendo 75 complexado com heme e 25 ligados às proteínas de armazenamento ferritina e hemossiderina principalmente no fígado medulla óssea e Sistema reticuloendotelial É transportado no sangue pela transferrina que encontrase normalmente cerca de 30 saturada Menos de 15 indica deficiência de ferro Metabolismo do ferro A ferritina do soro é o melhor indicador das reservas de ferro sendo em geral maior do que 12μgL O ferro é perdido através da descamassão da pele e do trato gastrointestinal Humanos não conseguem excretar o excesso de ferro e o ferro livre é tóxico Deficiência de ferro É a deficiência mais comum atribuida a um único nutriente Pode estar associada a má alimentação mas também à perda crônica de sangue que precisa ser investigada Perdas menstruais mioma fibroma uterino Perdas digestivas úlceras câncer gastrointestinal varizes esofágicas parasitas ancilostomíase hemorroidas divertículos Deficiência de ferro Perdas cutâneas doenças descamativas de evolução crônica levam a perda de ferro pela pele Outras perdas epistaxes perda de sangue pela mucosa nasal hematúrias hemossiderinúria Má absorção do ferro da dieta gastrectomia esteatorreia trânsito intestinal rápido Anemia microcítica e hipocrômica na ferropenia grave A protoporfirina das hemáceas geralmente é inferior a 1μmolL de hemáceas mas apresenta aumento acentuado na deficiência de ferro Degradação do grupo heme RBC Hemoglobina 120 dias Globina Aminoácidos Mioglobina Citocromos Heme Fe2 CO Bilirrubina Bilirrubinaalbumina Albumina UDPGlicuronato Diglucuronídeo de bilirrubina Urina Urobilinogênio Bile Fezes Estercobilina Bactérias S R E SANGUE F Í G A D O Figura 447 Visão geral da degradação do heme O heme é degradado em bilirrubina transportado no sangue pela albumina conjugado para formar o diglucuronídeo no fígado e excretado na bile O ferro retorna aos estoques de ferro do corpo SRE sistema reticuloendotelial do inglês reticuloendothelial system RBC células sanguíneas vermelhas do inglês red blood cells Degradação do grupo Heme Heme oxygenase Biliverdin IXα biliverdin reductase NADPH NADP Bilirrubin IXα Bilirrubina total bilirrubina direta bilirrubina indireta Difusão facilitada REL Transferase icterícia RN UV ácido glucurônico Bile Indireta ou não conjugada Direta ou conjugada Direta ou conjugada Transporte ativo regulação Icterícia Valores de bilirrubina plasmática acima de 25 a 3 mgdL Através do aumento da produção de bilirrubina ou através da diminuição da depuração da bilirrubina Icterícia A hiperbilirrubinemia não conjugada ocorre por aumento da produção captação e conjugação prejudicadas da bilirrubina hiperbilirrubinemia conjugada é decorrente de lesões hepatocelulares ou por obstrução intra ou extra hepáticas Icterícia Tabela 1 Classificação da icterícia e principais etiologias Hiperbilirrubinemia não conjugada Aumento da produção Hemólise imune Hemólise nãoimune hereditária esferocitose anemia falsiforme Hemólise nãoimune adquirida deficiência de B12intramedular Hiperbilirrubinemia conjugada Padrão Hepatocelular Hepatite viral imune alcoólica Paracetamol Isoniazida Doença de Wilson Febre Amarela Captação prejudicada Insuficiência Cardíaca Shunt Portossistêmico Síndrome de Gilbert Rifampicina Probenicida Colestase ExtraHepática Coledocolitíase Tumores Síndrome de Mirizzi Pancreatite Crônica Doenças Parasitárias Conjugação prejudacada Síndrome de Gilbert Síndrome de CriglerNajjar Hipertireoidismo Drogas Gentamicina Cetoconazol Inibidor da Protease Etinilestradiol Colestase IntraHepática Hepatite viral e alcóolica Cirrose Biliar Primária Lepstospirose Clorpromazina Sepse Metabolismo de Bases Nitrogenadas Os nucleotídeos têm diversas funções em diferentes rotas são os precursors de DNA e RNA formam as porções estruturais de coenzimas como NADH FAD e Coenzima A São elementos do metabolismo energético ATP GTP São segundos mensageiros na sinalização AMPc GDPc Reguladores alostéricos ATP ADP AMP São intermediários ativados em biossínteses como a UDPglicose entre outros A captação das bases púricas e pirimídicas da dieta é minima e dois tipos de vias levam aos nucleotídeos A síntese de novo dos nucleotídeos inicia com seus precursores metabólicos aminoácidos ribose5fosfato CO2 e NH3 As vias de salvação ou recuperação reciclam as bases livres e os nucleosídeos liberados a partir da degradação de ácidos nucleicos Biossíntese Na síntese de novo estrutura do anel púrico G e A é construída ligada à ribose durante todo o processo com a adição de um ou de poucos átomos por vez O anel pirimídico C T e U é sintetizado como orotato ligado à ribosefosfato e então convertido nos nucleotídeos pirimídicos comuns necessários para a síntese dos ácidos nucleicos Biossíntese O fosforribosilpirofosfato PRPP é importante para a síntese de ambas Biossíntese Um aminoácido é um precursor importante em cada tipo de via a glicina para as purinas e o aspartato para as pirimidinas Biossíntese de Purinas Aspartato CO2 Glicina Formato N amídico da glutamina FIGURA 2234 Origem dos átomos no anel das purinas Esta informação foi obtida a partir de experimentos utilizando isótopos com precursores marcados com 14C ou 15N O formate é obtido na forma de N10formiltetrahidrofolato Biossíntese de Purinas RSP ATP Glutamine PRPP Glycine N10FormylFH4 C8 Glutamine N3 CO2 C6 Aspartate N1 N10FormylFH4 C2 IMP GTP Aspartate ATP Glutamine AMP GMP ADP GDP GTP RNA ATP RR RR dGDP dGTP dADP DNA dATP left diagram 5fosforibosil1pirofosfato PRPP Glutamina Glutamato PPi 5Fosforribosilamina Glicina ATP ADP Pi Glicinamidaribonucleotideo GAR N10Formil H4 folato H4 folato Formilglicinamidaribonucleotideo FGAR Glutamina Glutamato ATP ADP Pi Formilglicinamidaribonucleotideo FGAM ATP ADP Pi H20 5Aminoimidazolribonucleotideo AIR right diagram AIR HCO3 ATP ADP Pi NCarboxaminoimidazolribonucleotideo N5CAIR Carboxiaminoimidazolribonucleotideo CAIR Aspartato ATP ADP Pi NSuccinil5aminoimidazol4carboxamidaribonucleotideo SAICAR Fumarato 5Aminoimidazol4carboxamidaribonucleotideo AICAR N10Formil H4 folato H4 folato NFormilaminoimidazol4carboxamidaribonucleotideo FAICAR H20 Inosinato IMP Key 1 glutaminaPRPPamidotranferase 2 GARsintetase 3 GARtransformilase 4 FGARamidotranferase 5 FGAMcidase AIRsintetase 6 N5CAIR sintetase 7 AIRcarboxilase 8 N5CAIRmutase 9 SAICARsintetase 10 SAICARliase 11 AICARtransformilase 12 IMPsintase Biossíntese de Purinas Aspartato GTP Fumarato NH2 Adenilossucinatoliase Adenilossucinatosintetase H2O IMPdesidrogenase Gln ATP XMPglutaminaamidotranferase O H2O AMP PPi Inosinato IMP Xantilato XMP Guanilato GMP Rib P Rib P Rib P Rib P Rib P FIGURA 2236 Biossíntese de AMP e GMP a partir de IMP Regulação da síntese de purinas retroalimentação negativa Síntese de Pirimidinas Glutamine CO2 2 ATP CPSII UTP PRPP Carbamoyl phosphate Aspartate Orotate PRPP CO2 UMP UDP UTP Glutamine RNA CTP NH4 dUMP 510MethyleneFH4 FH2 CDP RR dCMP dCTP dCDP dTMP DNA dTTP dTDP Fig4114 Synthesis of the pyrimidine bases CPSII carbamoyl phosphate synthetase II RR ribonucleotide reductase stimulated by inhibited by FH2 and FH4 forms of folate Síntese de Pirimidinas Glutamine amide N Aspartate CO2 Fig 4115 The origin of the bases in the pyrimidine ring Tabela 411 Comparação das CarbamoilFosfatoSintetases CPSI e CPSII CPSI CPSII Rota Ciclo da uréia Biossíntese de pirimidina Fonte de nitrogênio NH4 Glutamina Localização Mitocôndria Citosol Ativador NAcetilglutamato PRPP Inibidor UTP Síntese de Pirimidinas Aspartato Carbamoilfosfato Aspartatotranscarbamoilase NCarbamoilaspartato Dihidroorotase H2O LDihidroorotato Dihidroorotatodesidrogenase NAD NADH H Orotato Orotatofosforribosiltransferase PRPP PPi Orotidilato Orotidilatodescarboxilase CO2 Uridilato UMP Cinases 2 ATP 2ADP Uridina 5trifosfato UTP Ctidilatosintetase Gln Glu ATP ADP Pi Citidina5trifosfato CTP Conversão de dUMP em dTMP Timidilatosintase dUMP dTMP N5N10Metilenotetrahidrofolato Glicina PLP Serinahidroximetiltransferase Serina Dihidrofolatoredutase NADPH H NADP Tetrahidrofolato Formação de dNDP desoxi nucleotídeos Um radical 3ribonucleotídeo é formado A hidroxila 2 é protonada Eliminação de H2O formando um carbocation estabilizado por radical O ditiol na enzima é oxidado dois elétrons são transferidos para o carbono 2 A etapa 1 é revertida regenerando na enzima um radical tirosila O ditiol da enzima é reduzido para completar o ciclo Degradação de Purinas ácido úrico cujo acúmulo causa gota Alopurinol tratamento da Gota A gota é uma doença das articulações causada pela concentração elevada de ácido úrico no sangue e nos tecidos As articulações tornamse inflamadas doloridas e artríticas devido à deposição anormal de cristais de urato de sódio Os rins também são afetados pois ácido úrico em excesso se deposita nos túbulos renais A gota ocorre predominantemente em pessoas do sexo masculino Sua causa precisa não é conhecida mas frequentemente envolve uma excreção reduzida de uratos A deficiência genética de alguma enzima do metabolismo das purinas também pode ser um fator em alguns casos O consumo de álcool aumenta os sintomas da gota provavelmente divido ao aumento de ácido láctico que compete com a secreção tubular de ácido úrico GotaTratamento com alopurinol Normalmente quando as células morrem seus nucleotídeos púricos são degradados a hipoxantina e xantina as quais são convertidas em ácido úrico pela xantinaoxidase ver Figura 4115 O alopurinol um análogo estrutural da hipoxantina também é um substrato para a xantinaoxidase Ele é convertido em oxipurinol também chamado de aloxantina o qual permanece muito ligado à enzima impedindo posterior atividade catalítica ver Figura 819 Assim o alopurinol é um inibidor suicida Ele reduz a produção de ácido úrico e dessa forma sua concentração no sangue e nos tecidos p ex a camada sinovial das articulações no dedão do pé de Lana Topaigne A xantina e a hipoxantina se acumulam e os níveis de urato diminuem De modo geral a quantidade de purinas que está sendo degradada é distribuída por três produtos em vez de aparecer em apenas um Portanto nenhum dos componentes excede sua constante de solubilidade não ocorre precipitação e os sintomas de gota desaparecem gradualmente Degradação de Pirimidinas Figura 2249 Catabolismo de uma pirimidina Aqui está mostrada a via do catabolismo da timina O semialdeído metilmalônico é posteriormente degradado a succinilCoA Figura 4120 Produtos finais hidrossolúveis da degradação de pirimidina Doenças do metabolismo das bases nitrogenadas Agentes Quimioterápicos Glutamina Azasserina Acivicina FIGURA 2251 Azasserina e acivicina inibidores das glutaminaamidotransferases Esses análogos da glutamina interferem em diversas vias de biossíntese de aminoácidos e nucleotídeos Agentes Quimioterápicos Fluoruracila e metotrexato são importantes agentes quimioterápicos Nas células a fluoruracila é convertida em FdUMP que inibe a timidilatosintase Regeneraçào de Tetrahidrofolato Agentes Quimioterápicos O metotrexato análogo estrutural do tetra hidrofolato inibe a di hidrofolatoredutase Outro importante análogo do folato a aminopterina é idêntico ao metotrexato apenas não apresentando o grupo metila sombreado Trimetoprima inibidor que se liga firmemente à di hidrofolatoredutase bacteriana foi desenvolvido como um antibiótico Regeneraçào de Tetrahidrofolato