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Problemas Fadiga há 6 meses Quedas e dificuldades de se levantar Dificuldade progressiva de locomoverse Uso de cadeira de rodas Dosagem de CPK 11500 UL Dificuldades de aprendizagem Doença irreversível e necessidade de acompanhamento periódico Diagnóstico de miopatia Hipóteses Miopatia doença neuromuscular QAs 1 Caracterizar a placa motora anatomia unidade motora 2 Como ocorre o mecanismo de contração muscular 3 Doenças neuromusculares Miopatias Ex Distrofia de Duchenne Becker e facioescapuloumeral a Definição b Fisiopatologia c Quadro Clínico d Diagnóstico e Tratamento f Complicações 4 Doenças neuromusculares Junção neuromuscular Ex Miastenia Gravis a Definição b Fisiopatologia c Quadro Clínico d Diagnóstico e Tratamento f Complicações 5 Doenças neuromusculares Nervos Ex Síndrome Guillain Barré a Definição b Fisiopatologia c Quadro Clínico d Diagnóstico e Tratamento f Complicações 6 Doenças neuromusculares Neurônio motor Ex ELA a Definição b Fisiopatologia c Quadro Clínico d Diagnóstico e Tratamento f Complicações Problemas Fadiga há 6 meses Quedas e dificuldades de se levantar Dificuldade progressiva de locomoverse Uso de cadeira de rodas Dosagem de CPK 11500 UL Dificuldades de aprendizagem Doença irreversível e necessidade de acompanhamento periódico Diagnóstico de miopatia Hipóteses Miopatia doença neuromuscular QAs 1 Caracterizar a placa motora anatomia unidade motora A placa motora pode também ser chamada de junção neuromuscular JNM a qual consiste na região que há conexão entre o final do neurônio motor terminal axonal e a fibra muscular Nesse contexto essa região é composta por três partes terminal présináptico região receptora póssináptica na fibra muscular e célula de Schwann Para ocorrer a transmissão o terminal présináptico libera acetilcolina um neurotransmissor que se liga aos receptores de acetilcolina que estão presentes na região póssináptica ou seja na placa motora que corresponde a membrana das células da fibra muscular que é chamada de sarcolema É pertinente destacar que proteínas como agrina Lrp4 MuSK Dok7 e rapsina são essenciais para a organização da placa motora promovendo adesão entre as células e permitindo a execução adequada dessa região do corpo Já a unidade motora é definida como o conjunto do neurônio motor do corno anterior da medula espinhal seu axônio e todas as fibras musculares que ele inerva O número de unidades motoras varia entre diferentes músculos e indivíduos e necessita ser avaliada diante de doenças neuromusculares como a esclerose lateral amiotrófica As unidades motoras podem ter diferentes zonas de placas motoras como observado no músculo braquiorradial onde as unidades motoras podem ser inervadas em zonas de placas motoras distintas ao longo do trajeto desse músculo Em relação à distribuição espacial das placas motoras dentro dos músculos esqueléticos ela é organizada em um padrão lamelar Sendo assim cada uma é inervada por um ramo nervoso independente mediando a contração de subgrupos musculares Esses componentes são altamente plásticos mudando estruturalmente e funcionalmente ao longo da vida e sob condições patológicas Destacase ainda que a complexidade da inervação e a composição dos subtipos de receptores de acetilcolina nas placas motoras também variam como observado nos músculos extraoculares humanos 2 Como ocorre o mecanismo de contração muscular O processo se inicia com a liberação de acetilcolina ACh pelo terminal do axônio do neurônio motor na placa motora A liberação de ACh é regulada por mecanismos de exocitose e endocitose que dependem de influxos de cálcio e são modulados por receptores acoplados a proteínas G e tirosina quinases A ACh então se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina na membrana póssináptica da fibra muscular que são concentrados na placa motora Essa ligação provoca a abertura de canais iônicos permitindo a entrada de íons sódio Na e a saída de íons potássio K resultando na despolarização da membrana muscular A despolarização se propaga ao longo do sarcolema membrana celular das fibras musculares e penetra nas fibras musculares através dos túbulos T onde induz uma mudança conformacional nos receptores de dihidropiridina DHPR Esses receptores ativam os receptores de rianodina RyR no retículo sarcoplasmático liberando íons cálcio no citosol o citosol das fibras musculares também pode ser chamado de sarcoplasma O aumento da concentração de cálcio no sarcoplasma ativa as proteínas contráteis como a actina e a miosina iniciando a contração muscular Após a contração o cálcio é removido do citosol e bombeado de volta para o retículo sarcoplasmático por meio da ATPase de cálcio permitindo o relaxamento muscular 3 Doenças neuromusculares Miopatias Ex Distrofia de Duchenne DMD Becker DMB e facioescapuloumeral As miopatias são um grupo de doenças neuromusculares que afetam primariamente o músculo esquelético Elas podem ser de origem genética ou adquirida e resultam em fraqueza muscular progressiva podendo comprometer a mobilidade a respiração e outras funções essenciais Dentre as miopatias hereditárias destacamse as distrofias musculares que envolvem degeneração progressiva dos músculos Distrofia Muscular de Duchenne DMD Definição A DMD é uma doença genética recessiva ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene DMD que codifica a distrofina uma proteína essencial para a integridade das fibras musculares É a forma mais grave e comum de distrofia muscular na infância A distrofina está localizada na face citoplasmática da membrana plasmática das fibras musculares funcionando como um componente de um grande complexo de glicoproteínas fortemente associado A distrofina normalmente fornece reforço mecânico ao sarcolema e estabiliza o complexo de glicoproteínas protegendoo assim da degradação Na sua ausência o complexo de glicoproteínas é digerido por proteases A perda dessas proteínas de membrana pode iniciar a degeneração das fibras musculares resultando em fraqueza muscular É válido destacar que a DMD está associada a sintomas clínicos mais graves e a uma idade de início mais precoce em comparação com a DMB e que a fraqueza muscular é o principal sintoma de DMD e BMD Embora evidências histológicas e laboratoriais de uma miopatia possam ser observadas desde o nascimento entre crianças do sexo masculino com DMD o início clínico da fraqueza geralmente ocorre entre dois e três anos de idade embora os homens afetados geralmente sejam caminhantes tardios Uma corrida lenta e desajeitada é comum nos primeiros dois a três anos Em alguns casos o início dos sintomas ocorre mais tarde A fraqueza afeta de forma seletiva os músculos proximais antes dos distais dos membros e os inferiores antes das extremidades superiores A criança afetada portanto tem dificuldade para correr pular e subir degraus Ao se levantar do chão os homens afetados também podem usar o apoio das mãos para se empurrarem para uma posição ereta uma ação denominada sinal ou manobra de Gower Uma marcha gingada incomum lordose lombar e aumento da panturrilha são geralmente observados Queixas de dor nas pernas também podem ser encontradas no início da doença Outros sinais e sintomas motores que podem estar presentes incluem andar na ponta dos pés diminuição da resistência diminuição do controle da cabeça quando puxado para sentar pés chatos quedas frequentes falta de jeito atraso motor grosso incapacidade de acompanhar os colegas perda de habilidades motoras e dores musculares ou cãibras O exame físico revela pseudohipertrofia dos músculos da panturrilha e ocasionalmente do quadríceps lordose lombar marcha gingada encurtamento dos tendões de Aquiles hipotonia e hiporreflexia ou arreflexia Entre três e seis anos de idade pode haver alguma evidência de melhora transitória conhecida como fase de lua de mel isso está relacionado ao desenvolvimento motor normal ultrapassando a história natural da distrofia muscular Os ganhos motores inevitavelmente atingem um platô seguidos por um declínio implacável Os pacientes geralmente precisam de órteses estabilizadoras de articulações por volta dos 10 anos de idade e de uma cadeira de rodas por volta dos 11 a 13 anos Crianças que são usuárias de cadeira de rodas em tempo integral em particular tendem a ter evidências de escoliose com função pulmonar ruim Além disso velocidade de crescimento com DMD é tipicamente mais lenta do que o normal nos primeiros anos de vida levando à baixa estatura mesmo entre homens não tratados com glicocorticoides As concentrações séricas de creatina quinase CK são elevadas em crianças com DMD antes do aparecimento de quaisquer sinais clínicos da doença níveis aumentados são observados até mesmo entre recémnascidos A CK sérica atinge o pico aos 2 anos de idade geralmente é 10 vezes o limite superior do normal em homens com DMD Esses níveis então caem progressivamente a uma taxa de aproximadamente 25 por cento ao ano eventualmente atingindo a faixa normal em muitos casos à medida que mais e mais músculos são substituídos por gordura e fibrose Os níveis séricos de aldolase e outras enzimas musculares como lactato desidrogenase LDH aspartato aminotransferase AST e alanina aminotransferase ALT também são elevados AST mais do que ALT DMD causa uma cardiomiopatia dilatada primária DCM e anormalidades de condução especialmente intraatrial e interatrial mas também envolvendo o nó atrioventricular AV e uma variedade de arritmias principalmente supraventriculares A cardiomiopatia é caracterizada por fibrose extensa da parede ventricular esquerda pósterobasal resultando nas alterações eletrocardiográficas características de ondas R precordiais direitas altas com uma relação RS aumentada e ondas Q profundas nas derivações I aVL e V56 forma de onda 1 À medida que a doença progride a fibrose pode se espalhar para a parede livre lateral do ventrículo esquerdo Regurgitação mitral significativa está frequentemente presente devido ao envolvimento do músculo papilar posterior A incidência de cardiomiopatia sintomática em pacientes com DMD aumenta gradualmente na adolescência é definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 55 por cento Isso foi ilustrado em uma série de 328 homens com DMD em que cardiomiopatia clinicamente aparente foi observada em aproximadamente um terço dos pacientes aos 14 anos metade aos 18 anos e todos os pacientes com mais de 18 anos A ultrassonografia pode detectar alterações estruturais no miocárdio e a ressonância magnética cardíaca de exercício pode detectar anormalidades na função sistólica do ventrículo esquerdo que são agravadas pelo estresse do exercício bem antes do início da cardiomiopatia evidente Apesar da alta incidência de DCM a maioria das crianças com DMD são relativamente assintomáticas até o final do curso da doença provavelmente devido à sua incapacidade de se exercitar Insuficiência cardíaca e arritmias podem se desenvolver nos estágios finais da doença especialmente durante infecções intercorrentes ou cirurgia Em casos raros a insuficiência cardíaca domina o quadro e pode ser a causa imediata de morte sem comprometimento acentuado da função respiratória Fraturas envolvendo braços e pernas são frequentes na DMD Uma série de 378 pacientes idades de 1 a 25 anos com DMD descobriu que 79 21 por cento sofreram fraturas O mecanismo mais comum foi queda aproximadamente metade das fraturas ocorreu entre pacientes que eram independentes com deambulação Fraturas vertebrais também são frequentes com terapia com glicocorticoides Em um relato de 75 pacientes tratados com glicocorticoides fraturas por compressão vertebral ocorreram em 32 por cento Uma escoliose progressiva se desenvolve em quase todas as crianças com DMD A escoliose em combinação com fraqueza progressiva resulta em função pulmonar prejudicada Com a doença progressiva os pacientes podem eventualmente sofrer insuficiência respiratória aguda Na DMD a idade média na qual a capacidade vital forçada declina para um valor abaixo de 50 por cento do previsto é de 16 anos Crianças com DMD frequentemente apresentam graus variados de comprometimento cognitivo leve ou atraso global do desenvolvimento No entanto uma criança ocasional pode ter inteligência média ou acima da média Comparada com a população em geral a DMD também está associada a maiores taxas de transtorno do espectro autista transtorno do déficit de atenção e hiperatividade transtorno obsessivocompulsivo e ansiedade Fonte Up to Date RESUMO de DMD Fisiopatologia A ausência ou produção defeituosa de distrofina leva à fragilidade da membrana das células musculares sarcolema Isso resulta em microrrupturas repetitivas levando à morte celular inflamação e fibrose progressiva O músculo é substituído por tecido adiposo e conjuntivo causando a perda progressiva da força muscular Quadro Clínico Sintomas aparecem entre 2 e 5 anos de idade Fraqueza proximal progressiva iniciando nos membros inferiores Dificuldade para correr subir escadas e levantarse do chão sinal de Gowers Hipertrofia das panturrilhas devido à substituição por tecido adiposo Comprometimento respiratório e cardíaco cardiomiopatia dilatada Diagnóstico Creatina quinase CK extremamente elevada 10000 UIL Teste genético confirma mutação no gene da distrofina Biópsia muscular ausência de distrofina na imunohistoquímica Tratamento Corticosteroides prednisona deflazacorte retardam a progressão Terapia gênica e moduladores do splicing Eteplirsen para mutações específicas Fisioterapia e órteses auxiliam na mobilidade Suporte respiratório VNI e cardíaco IECA betabloqueadores nas fases avançadas Complicações Insuficiência respiratória Cardiomiopatia dilatada Escoliose e contraturas articulares Óbito geralmente ocorre por complicações respiratórias e cardíacas por volta dos 20 a 30 anos Distrofia muscular de Becker Comparada com a DMD a idade de início dos sintomas daqueles com DMB é geralmente mais tardia embora varie amplamente de 5 a 60 anos de idade e o grau de envolvimento clínico é mais brando Essa força retida permite a distinção clínica entre DMB e DMD Os pacientes geralmente permanecem ambulatoriais pelo menos até os 16 anos e comumente até a vida adulta Alguns pacientes mantêm a deambulação até a velhice Comprometimento cognitivo deficiência intelectual distúrbios comportamentais e contraturas também não são tão comuns ou graves quando comparados à DMD e há preservação relativa da força do músculo flexor do pescoço na DMB e nos tipos intermediários de distrofia muscular Em homens com DMD as concentrações séricas de CK geralmente estão elevadas acima do limite superior do normal por um fator de cinco ou mais Embora o envolvimento muscular seja menos grave do que na DMD o envolvimento cardíaco na DMB é frequentemente uma característica predominante da apresentação Em um relatório por exemplo a ecocardiografia revelou evidências de envolvimento cardíaco em 60 a 70 por cento dos pacientes idade média de 18 anos com DMB subclínica ou benigna Foi sugerido que como os pacientes com DMB leve ainda são capazes de realizar exercícios extenuantes o estresse mecânico associado ao coração pode ser prejudicial para as células do miocárdio com distrofina anormal A ecocardiografia revela envolvimento precoce do ventrículo direito com o desenvolvimento posterior de disfunção do ventrículo esquerdo Todas as quatro câmaras são eventualmente envolvidas com fibrose e uma cardiomiopatia com insuficiência cardíaca pode ser rapidamente progressiva Além disso anormalidades do nó AV e do sistema de condução infranodal podem resultar em bloqueio fascicular e de ramo e podem progredir para bloqueio cardíaco completo Embora não seja tipicamente realizada a biópsia endomiocárdica mostra uma distribuição variável de distrofina em cardiomiócitos A imunocoloração descontínua da distrofina cardíaca é característica da DMO e a ausência de imunocoloração pode estar associada a doença cardíaca mais grave Pacientes com DMB geralmente sobrevivem além dos 30 anos O extremo brando do espectro da DMB inclui homens com início dos sintomas após os 30 anos que permanecem ambulantes até os 60 anos ou mais No entanto outros pacientes com DMB apresentam fraqueza na infância e necessitam de uma cadeira de rodas aos 20 anos O tratamento ée similar ao da DMD Fonte Up to Date Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD É o terceiro tipo mais comum de distrofia muscular É um distúrbio genético complexo caracterizado na maioria dos casos por fraqueza muscular lentamente progressiva envolvendo os músculos faciais escapulares do braço da perna e da cintura pélvica geralmente com envolvimento assimétrico A causa da FSHD é a expressão inadequada do gene da proteína homeobox dupla 4 DUX4 O gene DUX4 está dentro de cada unidade de uma matriz de macrossatélites conhecida como D4Z4 localizada na região 4q35 O gene DUX4 é normalmente expresso no tecido da linha germinativa mas é reprimido epigeneticamente em células somáticas A liberação da repressão DUX4 desrepressão ocorre apenas no contexto de um fundo genético permissivo Existem duas formas geneticamente distintas de FSHD FSHD1 e FSHD2 que são causadas pela expressão inadequada de DUX4 Diferentes vias incluindo o número de repetições D4Z4 em FSHD1 e variantes patogênicas heterozigotas de SMCHD1 em FSHD2 resultam no relaxamento da cromatina D4Z4 e na expressão anormal de DUX4 Tanto FSHD1 quanto FSHD2 requerem o sinal de poliadenilação fornecido por um haplótipo 4qA permissivo Os transcritos DUX4 poliadenilados permanecem estáveis e levam ao desenvolvimento de FSHD por um mecanismo tóxico de ganho de função Na ausência de poliadenilação os transcritos DUX4 são instáveis e o FSHD não se desenvolve FSDH1 Em aproximadamente 95 por cento dos pacientes com FSHD o distúrbio está causalmente relacionado a uma curta matriz de repetições que permanece após a exclusão de um número integral de unidades de repetição de 33 kb dispostas em tandem chamadas D4Z4 na região 4q35 O número de unidades de repetição D4Z4 na população geral varia de 11 a 100 Em pacientes com FSHD1 um alelo D4Z4 é contraído 1 a 10 unidades de repetição e o outro alelo D4Z4 tem o número normal 11 a 100 unidades de repetição Os arranjos de repetição D4Z4 contraídos estão associados à hipometilação do DNA favorecendo uma estrutura de cromatina mais relaxada o que facilita a expressão estável do DUX4 miotóxico com um haplótipo permissivo 4qA Indivíduos com uma a três unidades D4Z4 repetidas estão tipicamente na extremidade grave do espectro da doença e geralmente se apresentam como casos infantis com fraqueza grave e uma maior incidência de manifestações extramusculares Veja Forma infantil abaixo Em pacientes com uma a seis repetições o número de repetições se correlaciona inversamente com a gravidade da doença Com 7 a 10 unidades repetidas a variação clínica varia de assintomática a gravemente afetada e a não penetrância sem sinais de FSHD no exame é mais comum Apenas aproximadamente metade das contrações do conjunto de repetições D4Z4 para um tamanho de 1 a 10 unidades são patogênicas pois o conjunto precisa residir em um fundo genético permissivo para FSHD do cromossomo 4 que contém um sinal de poliadenilação polimórfico para DUX4 FSHD2 Aproximadamente 5 por cento dos pacientes com FSHD não apresentam nenhuma matriz de repetição D4Z4 contraída mas apresentam hipometilação de DNA em ambos os alelos D4Z4 normais uma condição denominada FSHD2 Pacientes com FSHD2 geralmente apresentam menos repetições D4Z4 variando de 11 a 20 em comparação com 11 a 100 repetições na população em geral Variantes patogênicas heterozigotas em SMCHD1 um gene modificador da cromatina são a causa da maioria dos casos de FSHD2 via relaxamento da cromatina D4Z4 A proteína SMCHD1 é um modificador epigenético que se liga diretamente à repetição D4Z4 para manter um estado de cromatina reprimido em células somáticas por meio da metilação e sua atividade reduzida em pacientes com FSHD2 leva à hipometilação da matriz de repetições D4Z4 e portanto à desrepressão da transcrição DUX4 Outras causas de FSHD2 incluem variantes patogênicas raras dos genes DNMT3B e LRIF1 que levam ao relaxamento da cromatina O fenótipo de FSHD2 parece ser clinicamente indistinguível de FSHD1 Pacientes com 8 a 10 repetições D4Z4 FSHD1 e uma variante patogênica no gene SMCHD1 FSHD2 são mais gravemente afetados em comparação com membros da família afetados que têm apenas uma das duas variantes patogênicas O padrão de herança do FSHD1 é autossômico dominante No entanto ocorrências esporádicas são frequentes pois variantes de contração patogênica de novo do locus D4Z4 são responsáveis por 10 a 30 por cento dos casos de FSHD1 Já a herança do FSHD2 é digênica exigindo uma variante patogênica em um gene modificador de cromatina e uma matriz de repetição D4Z4 de tamanho limítrofe em um haplótipo 4qA permissivo Embora os dados sejam limitados aproximadamente 60 por cento dos casos de FSHD2 parecem ser esporádicos Clínica FSHD1 e FSHD2 são clinicamente indistinguíveis 219 A idade de início dos sintomas varia da infância à meiaidade mas geralmente é na segunda década Aos 20 anos os achados são observados em aproximadamente 90 por cento dos pacientes afetados embora alguns ou todos os sinais possam ser subclínicos A progressão é geralmente lenta com uma expectativa de vida normal ou quase normal No entanto a gravidade da doença também é altamente variável A forma típica ou clássica de FSHD é caracterizada por fraqueza envolvendo músculos da face região escapular parte superior do braço parte inferior da perna e abdômen geralmente com envolvimento assimétrico Os músculos faciais são envolvidos inicialmente em alguns casos com incapacidade de fechar os olhos firmemente sorrir ou assobiar com uma aparência de beicinho nos lábios um rosto inexpressivo e covinhas leves nas áreas laterais aos ângulos da boca No entanto a fraqueza facial pode ser leve no início do curso e pode permanecer leve por muitos anos A disfagia é rara em pacientes com FSHD mas pode se desenvolver devido à fraqueza dos músculos da mandíbula e da língua Fraqueza dos músculos do ombro e do braço é característica A escápula alada é uma característica inicial comum Uma aparência distinta dos ombros pode se desenvolver com protrusão dos músculos trapézios elevação das escápulas para cima e sobre as partes laterais do tórax e projeção para frente das extremidades mediais das clavículas quando os braços são abduzidos Os músculos deltoides são relativamente poupados nos estágios iniciais e são relativamente menos afetados em comparação com outros músculos da cintura escapular à medida que a doença progride Em contraste os músculos peitorais são severamente afetados com fraqueza e atrofia Também há fraqueza e atrofia acentuadas do bíceps e tríceps enquanto os músculos do antebraço geralmente são poupados Fraqueza dos músculos abdominais inferiores está frequentemente presente levando a um abdômen protuberante uma lordose lombar exagerada e um sinal de Beevor positivo caracterizado por deflexão ascendente do umbigo com flexão do pescoço em posição supina Os músculos da perna inferior peroneais são afetados de forma variável na FSHD resultando em queda do pé Além disso pode haver fraqueza associada na cintura escapular A função respiratória é geralmente mas nem sempre preservada Um estudo populacional holandês relatou que a insuficiência respiratória que requeria suporte ventilatório noturno afetou aproximadamente 1 dos pacientes com FSHD enquanto um estudo observacional transversal de 69 pacientes com FSHD descobriu que a doença pulmonar restritiva por teste de função pulmonar estava presente em aproximadamente 10 Um estudo de caso controle de 14 adultos com FSHD e 14 controles pareados descobriu que tanto o diafragma quanto os músculos abdominais expiratórios estavam fracos no grupo FSHD em comparação com o grupo controle Os pacientes correm risco de distúrbios respiratórios relacionados ao sono Em um estudo de adultos com FSHD admitidos em um laboratório do sono queixandose de dores de cabeça matinais sonolência diurna excessiva ou outros sintomas relacionados ao sono hipoventilação noturna e apneia obstrutiva do sono foram achados comuns Outras manifestações da FSHD podem incluir dor vasculopatia retiniana perda auditiva arritmia cardíaca comprometimento cognitivo e epilepsia Dor A dor crônica afeta de 55 a 80 por cento dos pacientes com FSHD com dor intensa em até 23 por cento Os locais mais comuns para dor incluem o ombro pescoço parte inferior das costas e pernas A fisiopatologia da dor na FSHD é provavelmente multifatorial incluindo contribuições de mialgias e do estresse biomecânico relacionado à fraqueza muscular e problemas posturais como cifose e lordose Vasculopatia retiniana A visão é tipicamente normal na FSHD apesar da presença de doença vascular retiniana que ocorre em 50 a 75 por cento dos pacientes A vasculopatia retiniana é caracterizada por telangiectasias retinianas bilaterais e microaneurismas conforme demonstrado pela angiografia de fluoresceína Pacientes raros com FSHD demonstram telangiectasia retiniana e exsudação que podem progredir para descolamento de retina e perda visual uma condição conhecida como doença de Coats quando unilateral e idiopática A síndrome de Coats associada à FSHD pode ser bilateral A perda da acuidade visual afeta aproximadamente 1 por cento dos pacientes com FSHD Perda auditiva Perda auditiva progressiva pode ocorrer com uma prevalência aumentada na FSHD em comparação com a população em geral e é descrita tanto em casos típicos quanto particularmente em casos infantis graves Perda auditiva em crianças com FSHD parece estar correlacionada com maior tamanho de contração de repetição D4Z4 ou seja menor tamanho de fragmento EcoRIBlnI Entretanto outros estudos falharam em corroborar uma taxa aumentada de perda auditiva na FSHD Função cardíaca Arritmias cardíacas geralmente assintomáticas provavelmente têm uma prevalência maior na FSHD em comparação com a população em geral conforme relatado por vários estudos mas não por todos Cognição Comprometimento cognitivo às vezes com epilepsia foi relatado em pacientes com FSHD grave de início precoce Formas atípicas Variantes geneticamente confirmadas de FSHD com contração da repetição macrossatélite D4Z4 na região subtelomérica do cromossomo 4q35 incluem os seguintes tipos Forma infantil início precoce Fenótipo de distrofia escapuloumeral com preservação facial Fenótipo de distrofia muscular de cinturas Miopatia distal Atrofia monomélica focal de membro inferior ou superior Miopatia axial com camptocormia O espectro fenotípico da FSHD pode continuar a se expandir com a capacidade de confirmar o diagnóstico por meio de testes genéticos moleculares Forma infantil A variedade infantil da FSHD que é frequentemente esporádica na herança é observada em aproximadamente 4 por cento dos pacientes com FSHD O início ocorre nos primeiros anos de vida e o curso é rapidamente progressivo na maioria dos casos com confinamento em cadeira de rodas aos 12 anos ou antes Crianças com essa forma de FSHD desenvolvem fraqueza facial precoce com incapacidade de fechar os olhos durante o sono e incapacidade de sorrir ou mostrar expressão facial A fraqueza logo envolve as cinturas escapular e do quadril resultando em lordose lombar grave inclinação pélvica pronunciada para frente e hiperextensão dos joelhos e da cabeça ao caminhar Fraqueza acentuada dos extensores do punho pode resultar em queda do punho Embora a FSHD infantil esteja geralmente associada a fraqueza grave dos membros e incapacidade acentuada casos raros manifestamse com fraqueza mais leve dos membros apesar da diplegia facial grave e capacidade de deambulação retida Crianças pequenas com FSHD de início precoce e um número muito pequeno de repetições do cromossomo 4q35 geralmente apresentam epilepsia deficiência intelectual e perda auditiva neurossensorial grave Diagnóstico O diagnóstico de FSHD típica clássica é suspeito em pacientes que apresentam fraqueza da face cintura escapular e parte superior do braço com relativa preservação dos músculos deltóides Em geral pacientes com suspeita de distrofia muscular devem ser encaminhados a um especialista com experiência em distúrbios neuromusculares quando disponível para avaliação e diagnóstico Diagnóstico clínico O diagnóstico clínico de FSHD típico é suspeito em pacientes que apresentam fraqueza relativamente seletiva dos músculos da face e da cintura escapular tipicamente incluindo fraqueza dos fixadores escapulares com ala escapular 75 Enquanto os músculos do braço superior são fracos geralmente há relativa preservação dos músculos deltoides Em casos ocasionais de FSHD onde a fraqueza sintomática da perna inferior ou da cintura escapular leva à apresentação quase sempre há algum grau de envolvimento da face e da cintura escapular no exame clínico Os critérios de diagnóstico clínico para FSHD propostos na década de 1990 foram amplamente suplantados por testes genéticos moleculares A relevância desses critérios é desafiada pela descoberta de que alguns pacientes com diagnóstico genético confirmado de FSHD não preenchem os critérios clínicos Eletromiografia EMG e biópsia muscular não são necessárias quando o diagnóstico de FSHD é confirmado por teste genético No entanto EMG e biópsia muscular são sugeridos para pacientes com suspeita clínica de FSHD que têm teste genético padrão negativo para FSHD1 e FSHD2 Dados limitados sugerem que um sinal de Beevor positivo com deflexão ascendente do umbigo durante a flexão do pescoço enquanto em posição supina tem alta sensibilidade e especificidade para FSHD Em um estudo prospectivo de casocontrole um sinal de Beevor estava presente em 27 de 30 pacientes 90 por cento com FSHD e estava ausente em 40 pacientes de controle com outros distúrbios neuromusculares Um estudo posterior de caso controle não cego encontrou um sinal de Beevor positivo em 19 de 20 pacientes 95 por cento com FSHD 2 de 28 pacientes 7 por cento com outros distúrbios neuromusculares e 0 de 20 pacientes de controle sem doença muscular Tratamento O tratamento da FSHD é principalmente de suporte pois não há terapia modificadora da doença disponível As recomendações sobre tratamento são baseadas mais em consenso e experiência clínica do que em evidências de ensaios randomizados O foco principal da gestão envolve Fisioterapia e reabilitação Exercício Controle da dor Intervenções ortopédicas Vigilância para potenciais problemas pulmonares oftalmológicos e auditivos Avaliação cardíaca para aqueles que desenvolvem sintomas ou sinais evidentes de doença cardíaca a triagem de rotina não é necessária de outra forma A inspeção do músculo extensor curto dos dedos EDB é útil no diagnóstico de FSHD porque ele geralmente é hipertrófico Em comparação a atrofia do músculo EDB é comum em neuropatias motoras periféricas No entanto o teste genético não é necessário para cada pessoa afetada com uma apresentação clínica típica se a história familiar for consistente com herança autossômica dominante e o diagnóstico tiver sido confirmado geneticamente em um parente de primeiro grau Um teste genético comercial para FSHD usa uma sonda de DNA p13E11 para detectar uma deleção específica de uma matriz tandem de elementos de DNA repetidos de 33 kb D4Z4 localizados dentro da região subtelomérica do cromossomo 4q 4q35 Este teste diagnóstico é positivo em aproximadamente 95 por cento dos indivíduos com FSHD1 típico Quando a suspeita clínica de FSHD é alta um teste genético positivo é suficiente para confirmar o diagnóstico de FSHD1 e testes adicionais para excluir um resultado falso positivo geralmente não são necessários No entanto se o teste genético para a contração do conjunto de repetições D4Z4 for negativo o teste genético do gene SMCHD1 para FSHD2 deve ser realizado juntamente com a análise de haplótipo e metilação Nesses pacientes se o teste do gene SMCHD1 for negativo as variantes patogênicas em DNMT3B e LRIF1 devem ser consideradas como uma causa rara da doença Doenças neuromusculares Junção neuromuscular Ex Miastenia Gravis Miastenia gravis MG é um distúrbio neuromuscular autoimune caracterizado por fraqueza flutuante envolvendo músculos oculares bulbares dos membros eou respiratórios A fraqueza é devida a um ataque imunológico mediado por anticorpos direcionado a proteínas na membrana póssináptica da junção neuromuscular receptores de acetilcolina ou proteínas associadas a receptores MG é o distúrbio mais comum da transmissão neuromuscular As manifestações clínicas da MG podem variar de fraqueza leve e focal em alguns pacientes a tetraparesia grave com insuficiência respiratória em outros A gravidade dos sintomas também pode variar substancialmente em um paciente individual ao longo do dia e ao longo do curso da condição Pacientes com MG podem ser classificados por várias características para auxiliar no tratamento e prognóstico Essas características estratificadoras incluem a extensão das manifestações clínicas a presença e o tipo de autoanticorpos da junção neuromuscular a idade de início a presença ou ausência de um timoma e a gravidade dos sintomas Formas clínicas Existem duas formas clínicas de MG ocular e generalizada MG ocular A fraqueza é limitada às pálpebras e aos músculos extraoculares resultando em uma combinação variável de ptose diplopia e fraqueza no fechamento dos olhos MG generalizada A fraqueza envolve uma combinação variável de músculos oculares bulbares dos membros e respiratórios A fisiopatologia da MG ocular é a mesma da MG generalizada mas as sensibilidades dos testes diagnósticos e tratamentos podem variar entre essas formas clínicas Muitos pacientes com MG ocular eventualmente evoluem para MG generalizada mas outros têm um curso mais brando que permanece restrito aos sintomas oculares Status de anticorpos Autoanticorpos direcionados a receptores na junção neuromuscular podem ser identificados em pacientes com MG Estes incluem anticorpos contra o receptor de acetilcolina AChR tirosina quinase específica do músculo MuSK ou proteína 4 relacionada à lipoproteína LRP4 Aqueles sem anticorpos mensuráveis com confirmação da doença por testes eletrofisiológicos são classificados como portadores de MG soronegativa O papel dos autoanticorpos na MG é discutido separadamente Idade de início MG ocorre em uma idade bimodal de início veja Epidemiologia abaixo e pode ser estratificada como MG de início tardio se o início for após os 50 anos de idade ou MG de início precoce se o início for antes dos 50 anos Opções de tratamento riscos associados e comorbidades podem variar de acordo com a idade de início da MG Presença ou ausência de timoma MG pode ser categorizada como timomatosa e não timomatosa de acordo com a presença de um timoma uma neoplasia paraneoplásica da glândula tímica A timectomia é indicada nesses pacientes e MG tende a ser mais grave em pacientes com timoma Gravidade dos sintomas A MG pode ser categorizada pela gravidade dos sintomas para orientar decisões de tratamento determinar a elegibilidade para ensaios clínicos e ajudar no prognóstico Um sistema de classificação amplamente utilizado de uma forçatarefa da Myasthenia Gravis Foundation of America MGFA estratifica os pacientes pela extensão e gravidade da fraqueza O grau de comprometimento progride por categorias sucessivas desde fraqueza restrita aos músculos oculares até fraqueza envolvendo outros grupos musculares por exemplo bulbar axial dos membros ou respiratórios e insuficiência respiratória neuromuscular Classe I Fraqueza muscular ocular isolada Classe II Fraqueza leve envolvendo músculos não oculares Classe III Fraqueza moderada envolvendo músculos não oculares Classe IV Fraqueza grave envolvendo músculos não oculares Classe V Intubação por fraqueza dos músculos respiratórios Para sintomas de MG flutuantes a fraqueza mais grave do paciente é usada para avaliar a classe clínica MGFA Além disso vários sistemas de pontuação foram desenvolvidos para ajudar a definir a gravidade de sintomas e sinais específicos em MG Esses sistemas de pontuação também podem ajudar a avaliar a resposta a terapias A pontuação das atividades de vida diária do MG é usada para quantificar a gravidade dos sintomas relatados pelo paciente A pontuação é classificada de zero a três em oito domínios incluindo falar mastigar engolir respirar escovar os dentespentear o cabelo capacidade de se levantar de uma cadeira presença de visão dupla e queda das pálpebras A planilha de teste muscular manual de MGpode ser usada por médicos para quantificar a gravidade da fraqueza no exame à beira do leito A fraqueza muscular é classificada de zero sem fraqueza a quatro paralisia em músculos rotineiramente testados em pacientes com MG A escala composta MG combina sintomas relatados pelo paciente e achados de exames de cabeceira usando 10 domínios para ajudar a definir a gravidade dos sintomas Fraqueza que é 50 por cento da força normal é categorizada como moderada qualquer fraqueza que seja menos grave é leve e qualquer fraqueza que seja maior que moderada é grave O sistema de pontuação quantitativa MG é uma ferramenta de avaliação clínica detalhada que pode ser usada para ajudar a especificar a fraqueza como leve moderada ou grave Como exemplo a fraqueza dos membros pode ser classificada pela duração que um paciente consegue manter um braço estendido como leve por 15 a 4 minutos moderada por 10 a 89 segundos e grave por 0 a 9 segundos O QMG é geralmente reservado para ensaios clínicos pois pode ser demorado para ser realizado e requer instrumentos clínicos especializados Status de anticorpos MG também é categorizado pela presença de autoanticorpos específicos que visam receptores na junção neuromuscular O papel dos autoanticorpos em MG é discutido separadamente TRATAMENTO Tratamento sintomático inibição da acetilcolinesterase para aumentar a quantidade de acetilcolina ACh disponível na junção neuromuscular Imunoterapias crônicas glicocorticoides e agentes imunossupressores e imunomoduladores não esteroidais para atingir a desregulação imunológica subjacente Tratamentos imunomoduladores rápidos mas de curta duração troca de plasma terapêutico e imunoglobulina intravenosa IVIG Tratamento cirúrgico timectomia Os objetivos da terapia na MG são minimizar tanto as manifestações clínicas quanto a carga de efeitos adversos dos medicamento Manifestações mínimas referemse à ausência de sintomas ou fraqueza residual leve e estável mas nenhuma limitação funcional da MG A MG é uma doença crônica mas tratável e muitos pacientes podem atingir remissão completa e sustentada dos sintomas e capacidade funcional completa com o tratamento Para pacientes que atingem remissão ou manifestações mínimas a farmacoterapia pode ser desmamada lentamente o tratamento deve ser retomado se os sintomas recidivar A resposta à piridostigmina e outras terapias é julgada pela melhora nos sintomas clínicos e déficits neurológicos no exame A função neurológica basal e os déficits devem ser documentados no início da terapia e monitorados para mudanças ao longo do tempo conforme as terapias são adicionadas ou reduzidas Além disso vários sistemas de pontuação foram desenvolvidos para ajudar a definir a gravidade dos sintomas e sinais na MG bem como quantificar a resposta às terapias Como exemplo a pontuação das atividades da vida diária da MG pode ser realizada rapidamente na clínica usando o histórico clínico de rotina da MG Em geral não é recomendado seguir os níveis de receptor de acetilcolina AChR ou outros anticorpos como um marcador para resposta ao tratamento em MG Os dados são limitados na era moderna de níveis de anticorpos AChR disponíveis comercialmente mas um estudo de 66 pacientes com MG descobriu que os níveis de anticorpos AChR correlacionaramse apenas fracamente com as alterações clínicas Os níveis de anticorpos caíram em 92 por cento dos pacientes que melhoraram mas também em 63 por cento daqueles que não melhoraram Assim os níveis de anticorpos AChR não foram um bom biomarcador para melhora em MG Evitação de medicamentos que podem exacerbar a miastenia Certos medicamentos como aminoglicosídeos e agentes bloqueadores neuromusculares têm efeitos adversos farmacológicos estabelecidos na transmissão neuromuscular O uso desses medicamentos pode reduzir ainda mais a eficácia da transmissão neuromuscular em um paciente com MG e causar aumento da fraqueza clínica Muitos outros medicamentos foram associados à exacerbação miastênica em relatos de casos Embora a causa e o efeito não tenham sido estabelecidos para a maioria desses medicamentos eles devem ser usados com cautela se for o caso em pacientes com MG Uma boa regra prática na MG generalizada é assumir que qualquer medicamento pode exacerbar a MG e observar a piora após a introdução de um novo medicamento Se a associação com a piora clínica da MG é coincidente ou causal pode exigir a retirada do medicamento e um novo desafio Medicamentos a evitar ou usar com cautela em pacientes com miastenia gravis Agentes anestésicos Agentes bloqueadores neuromusculares por exemplo rocurônio vecurônio succinilcolina Antibióticos Aminoglicosídeos Δ por exemplo amicacina gentamicina neomicina tobramicina Fluoroquinolonas Δ por exemplo ciprofloxacino levofloxacino moxifloxacino ofloxacino Macrolídeos por exemplo azitromicina claritromicina eritromicina Medicamentos cardiovasculares Betabloqueadores por exemplo atenolol labetalol metoprolol propranolol Procainamida Quinidina Outros Toxina botulínica Cloroquina Deferoxamina desferrioxamina Glicocorticoides por exemplo dexametasona prednisona Estatinas inibidores da HMGCoA redutase por exemplo atorvastatina pravastatina rosuvastatina Hidroxicloroquina Inibidores do ponto de controle imunológico por exemplo atezolizumabe ipilimumabe nivolumabe pembrolizumabe Contraste iodado Magnésio Penicilamina Quinina FONTE Up to Date 4 Doenças neuromusculares Nervos Ex Síndrome Guillain Barré As polineuropatias imunomediadas agudas são classificadas sob o epônimo síndrome de GuillainBarré SGB em homenagem a alguns dos autores das primeiras descrições da doença A SGB é uma das causas mais comuns de fraqueza aguda adquirida e é frequentemente provocada por uma infecção precedente A SGB pode ser complicada em alguns casos por insuficiência respiratória e disfunção autonômica Um mecanismo proposto para a SGB é que uma infecção antecedente evoca uma resposta imune que por sua vez reage de forma cruzada com componentes nervosos periféricos devido ao compartilhamento de epítopos de reação cruzada mimetismo molecular O resultado final é uma polineuropatia aguda Essa resposta imune pode ser direcionada para a mielina ou para o axônio do nervo periférico As principais lesões correspondentes da SGB são a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda e particularmente em pacientes com doença associada a Campylobacter degeneração axonal aguda Infecções antecedentes são comuns com SGB e acreditase que desencadeiem a resposta imune que leva à polineuropatia aguda Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam histórico de infecção prévia do trato respiratório ou gastrointestinal A infecção por Campylobacter é o precipitante mais comumente identificado de SGB e pode ser demonstrada em até 30 dos casos Outros precipitantes incluem citomegalovírus vírus EpsteinBarr Mycoplasma pneumoniae vírus sincicial respiratório vírus Zika e doenças semelhantes à gripe 18 A SGB também pode ocorrer em associação com infecção por HIV predominantemente em pessoas que não são profundamente imunocomprometidas Uma pequena porcentagem de pacientes desenvolve SGB após outro evento desencadeador como imunização cirurgia trauma ou transplante de medula óssea Embora a SGB tenha seguido as vacinações o pequeno risco de SGB associado à vacinação contra a gripe de aproximadamente um a dois casos de SGB a mais por milhão de pessoas vacinadas é substancialmente menor do que o risco geral à saúde representado pela gripe de ocorrência natural Além disso o risco de SGB após a infecção por gripe é várias vezes maior do que o risco após a vacinação contra gripe CLÍNICA Sintomas neurológicos A apresentação clássica da SGB começa com parestesia nos dedos dos pés e pontas dos dedos seguida por fraqueza simétrica ou modestamente assimétrica nas extremidades inferiores que pode aumentar ao longo de horas ou dias para envolver os braços e em casos graves os músculos da respiração Os sintomas predominantes da SGB na apresentação em crianças são dor e dificuldade de marcha Em crianças em idade préescolar os sintomas mais comuns são recusa em andar e dor nas pernas O diagnóstico pode ser tardio nessa faixa etária na presença desses e de outros sintomas inespecíficos como meningismo e irritabilidade Em uma série prospectiva de 95 crianças com SGB os sintomas iniciais mais frequentes foram instabilidade da marcha dor neuropática e incapacidade de andar ocorrendo em 45 34 e 24 por cento dos casos respectivamente No pico da doença a frequência dos sintomas era a seguinte 79 tinham dor neuropática 60 por cento não conseguiam andar 51 apresentavam disfunção autonômica 46 tiveram envolvimento do nervo craniano 24 não conseguiam usar os braços 13 necessitaram de ventilação mecânica A neuropatia craniana afeta mais comumente os nervos faciais causando fraqueza facial bilateral A dor geralmente envolve as costas e as pernas A disfunção autonômica ocorre em aproximadamente metade das crianças com SGB e pode incluir o seguinte Uma variedade de disritmias cardíacas assistolia bradicardia taquicardia sinusal persistente e taquiarritmias atriais e ventriculares Hipotensão ortostática Hipertensão transitória ou persistente Íleo paralítico Disfunção da bexiga Sudorese anormal Pacientes raros apresentam envolvimento do sistema nervoso central 31 A disfunção autonômica com hipertensão também pode levar à leucoencefalopatia posterior reversível em casos graves Achados do exame físico O exame físico geralmente revela fraqueza simétrica com reflexos diminuídos ou ausentes e anormalidades da marcha Os sintomas sensoriais são geralmente positivos por exemplo dor ou parestesia refletindo irritabilidade nervosa em vez de negativos por exemplo perda de sensibilidade Alguns casos apresentam fraqueza proximal inicial ou achados menos comuns como distúrbios do esfíncter levantando preocupações sobre uma possível lesão da medula espinhal O curso clínico da SGB em crianças é mais curto do que em adultos e a recuperação é geralmente mais completa Em um grande estudo o tempo médio para recuperação da marcha independente foi de 36 dias IQR 20 a 61 intervalo de 2 a 423 dias Em estudos prospectivos quase todas as crianças recuperaram a capacidade de andar em 6 e 12 meses 90 e 96 por cento respectivamente FORMAS VARIANTES DA SGB Historicamente a SGB era considerada um distúrbio único Agora é conhecido por ser uma síndrome heterogênea com várias formas variantes A polirradiculopatia desmielinizante inflamatória aguda AIDP é o tipo mais comum As formas axonais da SGB também são bem reconhecidas Cada tipo de SGB tem características clínicas fisiopatológicas e patológicas distintas A apresentação clássica de paralisia ascendente é a mais comum mas uma série de variantes atípicas se apresentam com envolvimento local ou regional de grupos musculares ou nervos específicos Várias têm envolvimento proeminente do nervo craniano incluindo a síndrome de Miller Fisher MFS encefalite do tronco encefálico de Bickerstaff polineurite cranial e fraqueza faríngeacervicalbraquial Outras incluem neuropatia sensorial pura e pandisautonomia aguda Polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda AIDP é o protótipo da SGB e é a forma mais comum na América do Norte Europa e na maior parte do mundo desenvolvido onde é responsável por cerca de 85 a 90 por cento dos casos Neuropatias axonais agudas Esses distúrbios se distinguem da DPAI por seu curso mais grave envolvimento de nervos motores ou motores e sensoriais e um padrão eletrofisiológico que sugere dano axonal Neuropatia axonal motora aguda A neuropatia axonal motora aguda AMAN é uma forma motora pura de SGB A AMAN ocorre principalmente no norte da China mas também é uma forma comum de SGB em outros locais incluindo Japão México e América do Sul É mais comum em países em desenvolvimento tem incidência sazonal e está associada a uma infecção anterior por Campylobacter jejuni Em uma série de 31 crianças japonesas com SGB classificadas por critérios eletrofisiológicos AIDP AMAN e SGB não classificada foram observadas em 11 15 e 5 crianças 35 48 e 16 por cento respectivamente As características clínicas apresentadas e a recuperação são semelhantes às da AIDP No entanto mais pacientes apresentam insuficiência respiratória que requer ventilação assistida Neuropatia axonal motorasensorial aguda A neuropatia axonal motorasensorial aguda AMSAN assemelhase à variante axonal motora mas tem mais sintomas sensoriais O curso tende a ser prolongado e grave A patologia é predominantemente lesões axonais de fibras nervosas motoras e sensoriais Esta forma de GBS é incomum em crianças Síndromes GQ1b Algumas formas de SGB são caracterizadas por anormalidades do movimento ocular e ataxia em vez de fraqueza e dormência dos membros Essas formas estão associadas à soropositividade frequente para anticorpos contra o gangliosídeo GQ1b e incluem MFS encefalite de Bickerstaff e fraqueza faríngeacervicalbraquial Síndrome de Miller Fisher MFS é caracterizada pela tríade de oftalmoplegia externa ataxia e arreflexia As formas incompletas incluem oftalmoplegia aguda sem ataxia e neuropatia atáxica aguda sem oftalmoplegia Os achados do líquido cefalorraquidiano e as características eletrofisiológicas são semelhantes aos da polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda Os potenciais evocados auditivos do tronco encefálico demonstram defeitos de condução periféricos e centrais Os anticorpos GQ1b são frequentemente encontrados em pacientes com MFS Encefalite de Bickerstaff A encefalite de Bickerstaff é uma encefalite do tronco cerebral caracterizada por encefalopatia e hiperreflexia em combinação com características da MFS como oftalmoplegia e ataxia Não está apenas clinicamente ligada à MFS mas está associada a anticorpos antiGQ1b e pode responder à imunoglobulina intravenosa IVIG e à troca de plasma Fraqueza faríngeacervicalbraquial A variante faríngeacervicalbraquial da SGB é caracterizada por fraqueza aguda dos músculos orofaríngeos do pescoço e dos ombros com disfunção da deglutição Fraqueza facial também pode estar presente Força e reflexos são geralmente normais nas extremidades inferiores Esta forma de SGB pode se sobrepor à SMF Acreditase que ela represente uma forma localizada de SGB axonal Alguns pacientes com fraqueza faríngeacervicalbraquial têm autoanticorpos de imunoglobulina G IgG para GT1a GQ1b ou menos frequentemente para GD1a Polineurite craniana Pacientes com polineurite craniana desenvolvem envolvimento agudo bilateral de múltiplos nervos cranianos por exemplo fraqueza facial bilateral sinais oculares disfagia e disfonia sem ataxia ou fraqueza dos membros Os achados do líquido cefalorraquidiano e as características eletrofisiológicas são semelhantes aos da AIDP A ressonância magnética RM com gadolínio pode mostrar realce póscontraste das raízes dos nervos cranianos Outras variantes Há uma série de apresentações incomuns adicionais caracterizadas como variantes de SGB incluindo as seguintes Pandisautonomia aguda cujos sintomas incluem diarreia vômitos tonturas dor abdominal íleo hipotensão ortostática retenção urinária anormalidades pupilares frequência cardíaca invariável diminuição da sudorese salivação e lacrimejamento Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes ou diminuídos e os sintomas sensoriais podem estar presentes GBS sensorial puro com envolvimento de grandes fibras sensoriais levando a ataxia sensorial significativa Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes e pode haver envolvimento motor menor Foi observada uma associação com anticorpos para GD1b Diplegia facial e parestesia distal dos membros Esta é considerada uma variante da polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda Paralisia do sexto nervo e parestesia distal Paraparesia com fraqueza restrita às pernas na apresentação Uma minoria apresenta alguma fraqueza nos braços ao longo da doença DIAGNÓSTICO Uma proteína elevada no LCR 45 mgdL com uma contagem normal de leucócitos no LCR ou seja dissociação albuminocitológica Nas formas desmielinizantes de SGB estudos eletrodiagnósticos demonstram anormalidades incluindo bloqueio de condução motora desaceleração da condução nervosa motora e sensorial dispersão temporal e latências distais prolongadas Nas formas axonais de SGB estudos de condução nervosa mostram amplitude diminuída de respostas motoras e possivelmente sensoriais com velocidades de condução normais Realce de contraste das raízes nervosas espinhais cauda equina ou nervos cranianos na ressonância magnética Detecção de anticorpos IgG séricos para GQ1b apoiando o diagnóstico das variantes do GBS síndrome de Miller Fisher encefalite de Bickerstaff e fraqueza faríngeacervical braquial FONTE Up to Date 5 Doenças neuromusculares Neurônio motor Ex ELA A esclerose lateral amiotrófica ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva atualmente incurável que causa fraqueza muscular incapacidade e eventualmente morte A ELA também é conhecida como doença de Lou Gehrig em homenagem ao famoso jogador de beisebol do New York Yankees que foi afetado pela doença Doença do neurônio motor MND geralmente se refere à ELA e condições degenerativas do neurônio motor relacionadas No entanto ELA e MND são às vezes usadas de forma intercambiável nos Estados Unidos e MND é o termo preferido para ELA no Reino Unido A manifestação clínica inicial da ELA pode ocorrer em qualquer segmento do corpo bulbar cervical torácico ou lombossacral e pode se manifestar como sintomas ou sinais do neurônio motor superior UMN ou do neurônio motor inferior LMN Fraqueza progressiva assimétrica dos membros é a apresentação mais comum da ELA respondendo por 70 a 80 por cento dos casos O início nas extremidades superiores é mais frequentemente anunciado pela fraqueza das mãos mas pode começar nos músculos da cintura escapular em alguns pacientes O início da ELA nas extremidades inferiores geralmente começa com fraqueza da dorsiflexão do pé queda do pé enquanto o início na cintura pélvica proximal é menos comum A apresentação de início bulbar ocorre em 20 por cento dos pacientes Os sintomas bulbares iniciais mais comuns incluem disartria e disfagia Outros padrões de início da ELA são menos comuns incluindo fraqueza dos músculos respiratórios 1 a 3 por cento fraqueza generalizada nos membros e músculos bulbares 1 a 9 por cento e apresentações raras como início axial com queda da cabeça ou fraqueza na extensão do tronco e perda de peso com atrofia muscular fasciculações e cãibras Os sintomas iniciais geralmente se espalham dentro do segmento de início e depois para outras regiões em um padrão relativamente previsível Os sintomas focais geralmente se espalham contralateralmente e depois para segmentos corporais adjacentes Em pacientes com início unilateral no braço o padrão de disseminação mais comum aproximadamente 60 a 70 por cento dos pacientes é para o braço contralateral depois para a perna ipsilateral depois para a perna contralateral restante e depois para os músculos bulbares Em pacientes com início unilateral na perna o padrão de disseminação mais comum aproximadamente 60 a 70 por cento dos pacientes é para a perna contralateral depois para o braço ipsilateral depois para o braço contralateral e depois para os músculos bulbares Em pacientes com início bulbar o padrão de disseminação mais comum é para um braço e depois para o braço contralateral DIAGNÓSTICO O diagnóstico de ELA é considerado em pacientes com fraqueza progressiva gradual ocorrendo sem dor associada ou comprometimento sensorial O diagnóstico de ELA é feito em pacientes que atendem aos critérios diagnósticos avaliados pela história e exame físico apoiados por estudos eletrodiagnósticos e não excluídos por neuroimagem e estudos laboratoriais Critérios diagnósticos consensuais foram propostos em 2019 para abordar essas preocupações e simplificar o diagnóstico Esses critérios diagnósticos simplificados denominados critérios Gold Coast para ELA incluem Sintomas e sinais progressivos do neurônio motor superior e inferior em um membro ou segmento do corpo OU Sintomas e sinais progressivos do neurônio motor inferior em pelo menos dois segmentos corporais E Ausência de evidências eletrofisiológicas de neuroimagem e patológicas de outros processos de doença que possam explicar os sinais de degeneração do neurônio motor inferior eou superior Uma vantagem dos critérios Gold Coast é o estabelecimento do diagnóstico de ELA para pacientes com sinais isolados de neurônios motores inferiores que de outra forma seriam classificados como tendo suspeita de ELA Ele também estabelece o diagnóstico para pacientes que seriam classificados como tendo possível ELA pelos critérios El Escorial Isso representa uma simplificação do processo de diagnóstico sem a probabilidade de excluir pacientes com a doença Em um estudo retrospectivo de 506 pacientes com suspeita de ELA a sensibilidade diagnóstica dos critérios Gold Coast foi semelhante aos critérios revisados de El Escorial e Awaji para ELA definitiva provável ou possível 92 versus 90 e 89 por cento respectivamente Os critérios Gold Coast foram mais sensíveis do que os critérios revisados de El Escorial ou Awaji para ELA definitiva ou provável incluindo aqueles com ELA de início bulbar e de membros inferiores A especificidade foi semelhante entre os três critérios Formas relacionadas de ELA A avaliação clínica de pacientes com sinais e sintomas de doença do neurônio motor pode sugerir o diagnóstico de uma forma relacionada de doença do neurônio motor em pacientes que não atendem aos critérios diagnósticos para ELA Em alguns desses pacientes a evolução dos sintomas pode eventualmente progredir para atender aos critérios diagnósticos para ELA em outros os sintomas permanecem consistentes com um fenótipo mais restrito de doença do neurônio motor Essas formas relacionadas de doença do neurônio motor incluem Esclerose lateral primária Este é um distúrbio progressivo que é clinicamente limitado aos neurônios motores superiores Os critérios diagnósticos de consenso para esclerose lateral primária exigem a presença de sinais exclusivamente do neurônio motor superior em pelo menos duas das três regiões do corpo bulbar extremidade superior extremidade inferior e a ausência de sintomas sensoriais e disfunção do neurônio motor inferior A duração dos sintomas progressivos deve ser de pelo menos quatro anos desde o início dos sintomas Se os sinais do neurônio motor inferior aparecerem antes desse período o diagnóstico se converte para ELA de início do neurônio motor superior Atrofia muscular progressiva Este distúrbio progressivo é clinicamente limitado aos neurônios motores inferiores Se duas regiões do corpo estiverem envolvidas clínica ou eletrofisiologicamente então a ELA pode ser diagnosticada com base nos critérios da Gold Coast Se os sinais do neurônio motor superior aparecerem ao longo do tempo a doença é chamada de ELA de início no neurônio motor inferior Paralisia bulbar progressiva Este é um distúrbio progressivo do neurônio motor dos músculos cranianos Quando achados do neurônio motor superior e inferior estão presentes o distúrbio atende aos critérios da Gold Coast para o diagnóstico de ELA Em quase todos os casos as anormalidades do neurônio motor superior eou inferior eventualmente se espalharão para os neurônios motores dos membros axiais eou respiratórios e esses pacientes podem atender aos critérios para ELA Nessa circunstância a designação é alterada para ELA de início bulbar Síndrome do braço ou perna flácido Esta síndrome se apresenta com fraqueza progressiva do neurônio motor inferior dos braços Da mesma forma a síndrome da perna flácida envolve fraqueza do neurônio motor inferior das pernas Quando ambos os braços ou ambas as pernas estão envolvidos isso é semelhante à atrofia muscular progressiva conforme descrito acima e pode ser chamado de ELA ELA hemiplégica Esta síndrome apresenta sintomas unilaterais do neurônio motor superior e inferior Os sintomas podem começar em um segmento do corpo antes de se espalharem para envolver as regiões do braço perna e bulbar unilateralmente Síndrome ELAplus Esta é a designação para pacientes que atendem aos critérios clínicos para ELA e também têm características de outros distúrbios que historicamente excluíram o diagnóstico de ELA como insuficiência autonômica características extrapiramidais paresia supranuclear do olhar e ataxia cerebelar TRATAMENTO RILUZOL Acreditase que três mecanismos separados do riluzol reduzem a excitotoxicidade induzida pelo glutamato inibição da liberação de ácido glutâmico bloqueio não competitivo das respostas mediadas pelo receptor NmetilDaspartato NMDA e ação direta no canal de sódio dependente de voltagem No entanto seu mecanismo preciso de ação na ELA não está claro Para todos os pacientes que vivem com ELA recomendamos o tratamento com riluzol Foi demonstrado que o riluzol prolonga a sobrevivência e retarda a deterioração funcional em pacientes com ELA O riluzol foi aprovado para uso pela Food and Drug Administration FDA dos Estados Unidos em 1995 Eficácia Pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia com riluzol são aqueles com ELA definida ou provável com sintomas presentes por menos de cinco anos capacidade vital forçada CVF 60 por cento do previsto e sem traqueostomia No entanto todos os pacientes podem se beneficiar A evidência de que o riluzol é benéfico vem de dois ensaios clínicos randomizados multicêntricos Em um estudo prospectivo duplocego controlado por placebo em 155 pacientes ambulatoriais com ELA a sobrevivência em 12 meses foi significativamente maior para pacientes recebendo riluzol 100 mgdia em comparação com os controles 74 versus 58 por cento Para o subconjunto de pacientes com ELA de início bulbar uma vantagem ainda maior para a sobrevivência em 12 meses surgiu para o grupo riluzol 73 versus 35 por cento Em um estudo de acompanhamento maior 959 pacientes com ELA clinicamente provável ou definitiva com duração inferior a cinco anos foram aleatoriamente designados para tratamento com riluzol 50 mg 100 mg ou 200 mg diariamente ou placebo Após um acompanhamento mediano de 18 meses o desfecho primário de sobrevivência sem traqueostomia foi significativamente maior para o grupo tratado com riluzol 100 mgdia em comparação com os controles 57 versus 50 por cento risco relativo ajustado 065 IC 95 050085 As medidas funcionais não diferiram significativamente entre os grupos O riluzol é bem tolerado sendo os efeitos adversos mais significativos gastrointestinais e hepáticos A neutropenia é extremamente rara Os efeitos adversos mais comuns do riluzol são astenia tontura distúrbios gastrointestinais e elevações nas atividades das enzimas hepáticas EDARAVONE A edaravona retarda a deterioração funcional em pacientes com ELA A edaravona é um eliminador de radicais livres que se acredita reduzir o estresse oxidativo que tem sido implicado na patogênese da ELA Embora a evidência para o benefício da edaravona seja mais clara em pacientes com ELA inicial conforme definido no estudo principal não há razão para acreditar que a população avaliada naquele estudo seja biologicamente distinta da população maior de ELA Sugerimos edaravona para todos os pacientes com ELA A edaravona intravenosa IV foi aprovada em 2017 e uma formulação oral foi aprovada pela Food and Drug Administration FDA dos Estados Unidos em 2022 Eficácia A evidência de eficácia é derivada em grande parte dos resultados de ensaios clínicos randomizados de edaravona IV Um ensaio inicial de 24 semanas randomizou 206 indivíduos com ELA que tinham uma duração da doença de três anos viviam de forma independente e tinham capacidade vital forçada CVF de 70 por cento A medida de desfecho primário foi a mudança na pontuação da escala de classificação funcional da ELA revisada ALSFRSR na qual pontuações mais altas indicam melhor função Após o período de tratamento de 24 semanas não houve benefício estatisticamente significativo para a função na pontuação ALSFRSR com o tratamento com edaravona em comparação com o placebo 57 versus 635 diferença média de 065 IC de 95 090 a 219 No entanto uma análise post hoc mostrou um efeito maior do tratamento no subgrupo de indivíduos com ELA definitiva ou provável na entrada que tinham pontuações de 2 ou mais em todos os itens da ALSFRSR uma CVF de pelo menos 80 por cento no início do estudo e uma duração da doença de dois anos ou menos Um ensaio controlado subsequente incluiu 137 participantes japoneses com ELA em estágio inicial que foram selecionados para corresponder ao subconjunto de participantes definido pela análise post hoc do ensaio anterior ou seja ELA definitiva ou provável pelos critérios de El Escorial duração da doença de dois anos ou menos estado de vida independente pontuações de 2 ou mais em todos os itens do ALSFRSR e uma CVF de 80 por cento Os participantes foram aleatoriamente designados para tratamento com edaravona ou placebo Em 24 semanas houve um declínio menor na função medido pelo ALSFRSR para o grupo edaravona em comparação com o grupo placebo 501 versus 750 diferença 249 IC 95 099398 Essa mudança foi considerada clinicamente significativa com uma desaceleração de aproximadamente 33 por cento Além disso os participantes designados para edaravona apresentaram menos declínio no Questionário de Avaliação de ELA ALSAQ40 O acompanhamento aberto mostrou benefício contínuo até 48 semanas Fonte Up to Date Problemas Fadiga há 6 meses Quedas e dificuldades de se levantar Dificuldade progressiva de locomoverse Uso de cadeira de rodas Dosagem de CPK 11500 UL Dificuldades de aprendizagem Doença irreversível e necessidade de acompanhamento periódico Diagnóstico de miopatia Hipóteses Miopatia doença neuromuscular QAs 1 Caracterizar a placa motora anatomia unidade motora A placa motora pode também ser chamada de junção neuromuscular JNM a qual consiste na região que há conexão entre o final do neurônio motor terminal axonal e a fibra muscular Nesse contexto essa região é composta por três partes terminal présináptico região receptora póssináptica na fibra muscular e célula de Schwann Para ocorrer a transmissão o terminal présináptico libera acetilcolina um neurotransmissor que se liga aos receptores de acetilcolina que estão presentes na região póssináptica ou seja na placa motora que corresponde a membrana das células da fibra muscular que é chamada de sarcolema É pertinente destacar que proteínas como agrina Lrp4 MuSK Dok7 e rapsina são essenciais para a organização da placa motora promovendo adesão entre as células e permitindo a execução adequada dessa região do corpo Já a unidade motora é definida como o conjunto do neurônio motor do corno anterior da medula espinhal seu axônio e todas as fibras musculares que ele inerva O número de unidades motoras varia entre diferentes músculos e indivíduos e necessita ser avaliada diante de doenças neuromusculares como a esclerose lateral amiotrófica As unidades motoras podem ter diferentes zonas de placas motoras como observado no músculo braquiorradial onde as unidades motoras podem ser inervadas em zonas de placas motoras distintas ao longo do trajeto desse músculo Em relação à distribuição espacial das placas motoras dentro dos músculos esqueléticos ela é organizada em um padrão lamelar Sendo assim cada uma é inervada por um ramo nervoso independente mediando a contração de subgrupos musculares Esses componentes são altamente plásticos mudando estruturalmente e funcionalmente ao longo da vida e sob condições patológicas Destacase ainda que a complexidade da inervação e a composição dos subtipos de receptores de acetilcolina nas placas motoras também variam como observado nos músculos extraoculares humanos 2 Como ocorre o mecanismo de contração muscular O processo se inicia com a liberação de acetilcolina ACh pelo terminal do axônio do neurônio motor na placa motora A liberação de ACh é regulada por mecanismos de exocitose e endocitose que dependem de influxos de cálcio e são modulados por receptores acoplados a proteínas G e tirosina quinases A ACh então se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina na membrana póssináptica da fibra muscular que são concentrados na placa motora Essa ligação provoca a abertura de canais iônicos permitindo a entrada de íons sódio Na e a saída de íons potássio K resultando na despolarização da membrana muscular A despolarização se propaga ao longo do sarcolema membrana celular das fibras musculares e penetra nas fibras musculares através dos túbulos T onde induz uma mudança conformacional nos receptores de dihidropiridina DHPR Esses receptores ativam os receptores de rianodina RyR no retículo sarcoplasmático liberando íons cálcio no citosol o citosol das fibras musculares também pode ser chamado de sarcoplasma O aumento da concentração de cálcio no sarcoplasma ativa as proteínas contráteis como a actina e a miosina iniciando a contração muscular Após a contração o cálcio é removido do citosol e bombeado de volta para o retículo sarcoplasmático por meio da ATPase de cálcio permitindo o relaxamento muscular 3 Doenças neuromusculares Miopatias Ex Distrofia de Duchenne DMD Becker DMB e facioescapuloumeral As miopatias são um grupo de doenças neuromusculares que afetam primariamente o músculo esquelético Elas podem ser de origem genética ou adquirida e resultam em fraqueza muscular progressiva podendo comprometer a mobilidade a respiração e outras funções essenciais Dentre as miopatias hereditárias destacamse as distrofias musculares que envolvem degeneração progressiva dos músculos Distrofia Muscular de Duchenne DMD Definição A DMD é uma doença genética recessiva ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene DMD que codifica a distrofina uma proteína essencial para a integridade das fibras musculares É a forma mais grave e comum de distrofia muscular na infância A distrofina está localizada na face citoplasmática da membrana plasmática das fibras musculares funcionando como um componente de um grande complexo de glicoproteínas fortemente associado A distrofina normalmente fornece reforço mecânico ao sarcolema e estabiliza o complexo de glicoproteínas protegendoo assim da degradação Na sua ausência o complexo de glicoproteínas é digerido por proteases A perda dessas proteínas de membrana pode iniciar a degeneração das fibras musculares resultando em fraqueza muscular É válido destacar que a DMD está associada a sintomas clínicos mais graves e a uma idade de início mais precoce em comparação com a DMB e que a fraqueza muscular é o principal sintoma de DMD e BMD Embora evidências histológicas e laboratoriais de uma miopatia possam ser observadas desde o nascimento entre crianças do sexo masculino com DMD o início clínico da fraqueza geralmente ocorre entre dois e três anos de idade embora os homens afetados geralmente sejam caminhantes tardios Uma corrida lenta e desajeitada é comum nos primeiros dois a três anos Em alguns casos o início dos sintomas ocorre mais tarde A fraqueza afeta de forma seletiva os músculos proximais antes dos distais dos membros e os inferiores antes das extremidades superiores A criança afetada portanto tem dificuldade para correr pular e subir degraus Ao se levantar do chão os homens afetados também podem usar o apoio das mãos para se empurrarem para uma posição ereta uma ação denominada sinal ou manobra de Gower Uma marcha gingada incomum lordose lombar e aumento da panturrilha são geralmente observados Queixas de dor nas pernas também podem ser encontradas no início da doença Outros sinais e sintomas motores que podem estar presentes incluem andar na ponta dos pés diminuição da resistência diminuição do controle da cabeça quando puxado para sentar pés chatos quedas frequentes falta de jeito atraso motor grosso incapacidade de acompanhar os colegas perda de habilidades motoras e dores musculares ou cãibras O exame físico revela pseudohipertrofia dos músculos da panturrilha e ocasionalmente do quadríceps lordose lombar marcha gingada encurtamento dos tendões de Aquiles hipotonia e hiporreflexia ou arreflexia Entre três e seis anos de idade pode haver alguma evidência de melhora transitória conhecida como fase de lua de mel isso está relacionado ao desenvolvimento motor normal ultrapassando a história natural da distrofia muscular Os ganhos motores inevitavelmente atingem um platô seguidos por um declínio implacável Os pacientes geralmente precisam de órteses estabilizadoras de articulações por volta dos 10 anos de idade e de uma cadeira de rodas por volta dos 11 a 13 anos Crianças que são usuárias de cadeira de rodas em tempo integral em particular tendem a ter evidências de escoliose com função pulmonar ruim Além disso velocidade de crescimento com DMD é tipicamente mais lenta do que o normal nos primeiros anos de vida levando à baixa estatura mesmo entre homens não tratados com glicocorticoides As concentrações séricas de creatina quinase CK são elevadas em crianças com DMD antes do aparecimento de quaisquer sinais clínicos da doença níveis aumentados são observados até mesmo entre recémnascidos A CK sérica atinge o pico aos 2 anos de idade geralmente é 10 vezes o limite superior do normal em homens com DMD Esses níveis então caem progressivamente a uma taxa de aproximadamente 25 por cento ao ano eventualmente atingindo a faixa normal em muitos casos à medida que mais e mais músculos são substituídos por gordura e fibrose Os níveis séricos de aldolase e outras enzimas musculares como lactato desidrogenase LDH aspartato aminotransferase AST e alanina aminotransferase ALT também são elevados AST mais do que ALT DMD causa uma cardiomiopatia dilatada primária DCM e anormalidades de condução especialmente intraatrial e interatrial mas também envolvendo o nó atrioventricular AV e uma variedade de arritmias principalmente supraventriculares A cardiomiopatia é caracterizada por fibrose extensa da parede ventricular esquerda pósterobasal resultando nas alterações eletrocardiográficas características de ondas R precordiais direitas altas com uma relação RS aumentada e ondas Q profundas nas derivações I aVL e V56 forma de onda 1 À medida que a doença progride a fibrose pode se espalhar para a parede livre lateral do ventrículo esquerdo Regurgitação mitral significativa está frequentemente presente devido ao envolvimento do músculo papilar posterior A incidência de cardiomiopatia sintomática em pacientes com DMD aumenta gradualmente na adolescência é definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 55 por cento Isso foi ilustrado em uma série de 328 homens com DMD em que cardiomiopatia clinicamente aparente foi observada em aproximadamente um terço dos pacientes aos 14 anos metade aos 18 anos e todos os pacientes com mais de 18 anos A ultrassonografia pode detectar alterações estruturais no miocárdio e a ressonância magnética cardíaca de exercício pode detectar anormalidades na função sistólica do ventrículo esquerdo que são agravadas pelo estresse do exercício bem antes do início da cardiomiopatia evidente Apesar da alta incidência de DCM a maioria das crianças com DMD são relativamente assintomáticas até o final do curso da doença provavelmente devido à sua incapacidade de se exercitar Insuficiência cardíaca e arritmias podem se desenvolver nos estágios finais da doença especialmente durante infecções intercorrentes ou cirurgia Em casos raros a insuficiência cardíaca domina o quadro e pode ser a causa imediata de morte sem comprometimento acentuado da função respiratória Fraturas envolvendo braços e pernas são frequentes na DMD Uma série de 378 pacientes idades de 1 a 25 anos com DMD descobriu que 79 21 por cento sofreram fraturas O mecanismo mais comum foi queda aproximadamente metade das fraturas ocorreu entre pacientes que eram independentes com deambulação Fraturas vertebrais também são frequentes com terapia com glicocorticoides Em um relato de 75 pacientes tratados com glicocorticoides fraturas por compressão vertebral ocorreram em 32 por cento Uma escoliose progressiva se desenvolve em quase todas as crianças com DMD A escoliose em combinação com fraqueza progressiva resulta em função pulmonar prejudicada Com a doença progressiva os pacientes podem eventualmente sofrer insuficiência respiratória aguda Na DMD a idade média na qual a capacidade vital forçada declina para um valor abaixo de 50 por cento do previsto é de 16 anos Crianças com DMD frequentemente apresentam graus variados de comprometimento cognitivo leve ou atraso global do desenvolvimento No entanto uma criança ocasional pode ter inteligência média ou acima da média Comparada com a população em geral a DMD também está associada a maiores taxas de transtorno do espectro autista transtorno do déficit de atenção e hiperatividade transtorno obsessivocompulsivo e ansiedade Fonte Up to Date RESUMO de DMD Fisiopatologia A ausência ou produção defeituosa de distrofina leva à fragilidade da membrana das células musculares sarcolema Isso resulta em microrrupturas repetitivas levando à morte celular inflamação e fibrose progressiva O músculo é substituído por tecido adiposo e conjuntivo causando a perda progressiva da força muscular Quadro Clínico Sintomas aparecem entre 2 e 5 anos de idade Fraqueza proximal progressiva iniciando nos membros inferiores Dificuldade para correr subir escadas e levantarse do chão sinal de Gowers Hipertrofia das panturrilhas devido à substituição por tecido adiposo Comprometimento respiratório e cardíaco cardiomiopatia dilatada Diagnóstico Creatina quinase CK extremamente elevada 10000 UIL Teste genético confirma mutação no gene da distrofina Biópsia muscular ausência de distrofina na imunohistoquímica Tratamento Corticosteroides prednisona deflazacorte retardam a progressão Terapia gênica e moduladores do splicing Eteplirsen para mutações específicas Fisioterapia e órteses auxiliam na mobilidade Suporte respiratório VNI e cardíaco IECA betabloqueadores nas fases avançadas Complicações Insuficiência respiratória Cardiomiopatia dilatada Escoliose e contraturas articulares Óbito geralmente ocorre por complicações respiratórias e cardíacas por volta dos 20 a 30 anos Distrofia muscular de Becker Comparada com a DMD a idade de início dos sintomas daqueles com DMB é geralmente mais tardia embora varie amplamente de 5 a 60 anos de idade e o grau de envolvimento clínico é mais brando Essa força retida permite a distinção clínica entre DMB e DMD Os pacientes geralmente permanecem ambulatoriais pelo menos até os 16 anos e comumente até a vida adulta Alguns pacientes mantêm a deambulação até a velhice Comprometimento cognitivo deficiência intelectual distúrbios comportamentais e contraturas também não são tão comuns ou graves quando comparados à DMD e há preservação relativa da força do músculo flexor do pescoço na DMB e nos tipos intermediários de distrofia muscular Em homens com DMD as concentrações séricas de CK geralmente estão elevadas acima do limite superior do normal por um fator de cinco ou mais Embora o envolvimento muscular seja menos grave do que na DMD o envolvimento cardíaco na DMB é frequentemente uma característica predominante da apresentação Em um relatório por exemplo a ecocardiografia revelou evidências de envolvimento cardíaco em 60 a 70 por cento dos pacientes idade média de 18 anos com DMB subclínica ou benigna Foi sugerido que como os pacientes com DMB leve ainda são capazes de realizar exercícios extenuantes o estresse mecânico associado ao coração pode ser prejudicial para as células do miocárdio com distrofina anormal A ecocardiografia revela envolvimento precoce do ventrículo direito com o desenvolvimento posterior de disfunção do ventrículo esquerdo Todas as quatro câmaras são eventualmente envolvidas com fibrose e uma cardiomiopatia com insuficiência cardíaca pode ser rapidamente progressiva Além disso anormalidades do nó AV e do sistema de condução infranodal podem resultar em bloqueio fascicular e de ramo e podem progredir para bloqueio cardíaco completo Embora não seja tipicamente realizada a biópsia endomiocárdica mostra uma distribuição variável de distrofina em cardiomiócitos A imunocoloração descontínua da distrofina cardíaca é característica da DMO e a ausência de imunocoloração pode estar associada a doença cardíaca mais grave Pacientes com DMB geralmente sobrevivem além dos 30 anos O extremo brando do espectro da DMB inclui homens com início dos sintomas após os 30 anos que permanecem ambulantes até os 60 anos ou mais No entanto outros pacientes com DMB apresentam fraqueza na infância e necessitam de uma cadeira de rodas aos 20 anos O tratamento ée similar ao da DMD Fonte Up to Date Distrofia muscular facioescapulohumeral FSHD É o terceiro tipo mais comum de distrofia muscular É um distúrbio genético complexo caracterizado na maioria dos casos por fraqueza muscular lentamente progressiva envolvendo os músculos faciais escapulares do braço da perna e da cintura pélvica geralmente com envolvimento assimétrico A causa da FSHD é a expressão inadequada do gene da proteína homeobox dupla 4 DUX4 O gene DUX4 está dentro de cada unidade de uma matriz de macrossatélites conhecida como D4Z4 localizada na região 4q35 O gene DUX4 é normalmente expresso no tecido da linha germinativa mas é reprimido epigeneticamente em células somáticas A liberação da repressão DUX4 desrepressão ocorre apenas no contexto de um fundo genético permissivo Existem duas formas geneticamente distintas de FSHD FSHD1 e FSHD2 que são causadas pela expressão inadequada de DUX4 Diferentes vias incluindo o número de repetições D4Z4 em FSHD1 e variantes patogênicas heterozigotas de SMCHD1 em FSHD2 resultam no relaxamento da cromatina D4Z4 e na expressão anormal de DUX4 Tanto FSHD1 quanto FSHD2 requerem o sinal de poliadenilação fornecido por um haplótipo 4qA permissivo Os transcritos DUX4 poliadenilados permanecem estáveis e levam ao desenvolvimento de FSHD por um mecanismo tóxico de ganho de função Na ausência de poliadenilação os transcritos DUX4 são instáveis e o FSHD não se desenvolve FSDH1 Em aproximadamente 95 por cento dos pacientes com FSHD o distúrbio está causalmente relacionado a uma curta matriz de repetições que permanece após a exclusão de um número integral de unidades de repetição de 33 kb dispostas em tandem chamadas D4Z4 na região 4q35 O número de unidades de repetição D4Z4 na população geral varia de 11 a 100 Em pacientes com FSHD1 um alelo D4Z4 é contraído 1 a 10 unidades de repetição e o outro alelo D4Z4 tem o número normal 11 a 100 unidades de repetição Os arranjos de repetição D4Z4 contraídos estão associados à hipometilação do DNA favorecendo uma estrutura de cromatina mais relaxada o que facilita a expressão estável do DUX4 miotóxico com um haplótipo permissivo 4qA Indivíduos com uma a três unidades D4Z4 repetidas estão tipicamente na extremidade grave do espectro da doença e geralmente se apresentam como casos infantis com fraqueza grave e uma maior incidência de manifestações extramusculares Veja Forma infantil abaixo Em pacientes com uma a seis repetições o número de repetições se correlaciona inversamente com a gravidade da doença Com 7 a 10 unidades repetidas a variação clínica varia de assintomática a gravemente afetada e a não penetrância sem sinais de FSHD no exame é mais comum Apenas aproximadamente metade das contrações do conjunto de repetições D4Z4 para um tamanho de 1 a 10 unidades são patogênicas pois o conjunto precisa residir em um fundo genético permissivo para FSHD do cromossomo 4 que contém um sinal de poliadenilação polimórfico para DUX4 FSHD2 Aproximadamente 5 por cento dos pacientes com FSHD não apresentam nenhuma matriz de repetição D4Z4 contraída mas apresentam hipometilação de DNA em ambos os alelos D4Z4 normais uma condição denominada FSHD2 Pacientes com FSHD2 geralmente apresentam menos repetições D4Z4 variando de 11 a 20 em comparação com 11 a 100 repetições na população em geral Variantes patogênicas heterozigotas em SMCHD1 um gene modificador da cromatina são a causa da maioria dos casos de FSHD2 via relaxamento da cromatina D4Z4 A proteína SMCHD1 é um modificador epigenético que se liga diretamente à repetição D4Z4 para manter um estado de cromatina reprimido em células somáticas por meio da metilação e sua atividade reduzida em pacientes com FSHD2 leva à hipometilação da matriz de repetições D4Z4 e portanto à desrepressão da transcrição DUX4 Outras causas de FSHD2 incluem variantes patogênicas raras dos genes DNMT3B e LRIF1 que levam ao relaxamento da cromatina O fenótipo de FSHD2 parece ser clinicamente indistinguível de FSHD1 Pacientes com 8 a 10 repetições D4Z4 FSHD1 e uma variante patogênica no gene SMCHD1 FSHD2 são mais gravemente afetados em comparação com membros da família afetados que têm apenas uma das duas variantes patogênicas O padrão de herança do FSHD1 é autossômico dominante No entanto ocorrências esporádicas são frequentes pois variantes de contração patogênica de novo do locus D4Z4 são responsáveis por 10 a 30 por cento dos casos de FSHD1 Já a herança do FSHD2 é digênica exigindo uma variante patogênica em um gene modificador de cromatina e uma matriz de repetição D4Z4 de tamanho limítrofe em um haplótipo 4qA permissivo Embora os dados sejam limitados aproximadamente 60 por cento dos casos de FSHD2 parecem ser esporádicos Clínica FSHD1 e FSHD2 são clinicamente indistinguíveis 219 A idade de início dos sintomas varia da infância à meiaidade mas geralmente é na segunda década Aos 20 anos os achados são observados em aproximadamente 90 por cento dos pacientes afetados embora alguns ou todos os sinais possam ser subclínicos A progressão é geralmente lenta com uma expectativa de vida normal ou quase normal No entanto a gravidade da doença também é altamente variável A forma típica ou clássica de FSHD é caracterizada por fraqueza envolvendo músculos da face região escapular parte superior do braço parte inferior da perna e abdômen geralmente com envolvimento assimétrico Os músculos faciais são envolvidos inicialmente em alguns casos com incapacidade de fechar os olhos firmemente sorrir ou assobiar com uma aparência de beicinho nos lábios um rosto inexpressivo e covinhas leves nas áreas laterais aos ângulos da boca No entanto a fraqueza facial pode ser leve no início do curso e pode permanecer leve por muitos anos A disfagia é rara em pacientes com FSHD mas pode se desenvolver devido à fraqueza dos músculos da mandíbula e da língua Fraqueza dos músculos do ombro e do braço é característica A escápula alada é uma característica inicial comum Uma aparência distinta dos ombros pode se desenvolver com protrusão dos músculos trapézios elevação das escápulas para cima e sobre as partes laterais do tórax e projeção para frente das extremidades mediais das clavículas quando os braços são abduzidos Os músculos deltoides são relativamente poupados nos estágios iniciais e são relativamente menos afetados em comparação com outros músculos da cintura escapular à medida que a doença progride Em contraste os músculos peitorais são severamente afetados com fraqueza e atrofia Também há fraqueza e atrofia acentuadas do bíceps e tríceps enquanto os músculos do antebraço geralmente são poupados Fraqueza dos músculos abdominais inferiores está frequentemente presente levando a um abdômen protuberante uma lordose lombar exagerada e um sinal de Beevor positivo caracterizado por deflexão ascendente do umbigo com flexão do pescoço em posição supina Os músculos da perna inferior peroneais são afetados de forma variável na FSHD resultando em queda do pé Além disso pode haver fraqueza associada na cintura escapular A função respiratória é geralmente mas nem sempre preservada Um estudo populacional holandês relatou que a insuficiência respiratória que requeria suporte ventilatório noturno afetou aproximadamente 1 dos pacientes com FSHD enquanto um estudo observacional transversal de 69 pacientes com FSHD descobriu que a doença pulmonar restritiva por teste de função pulmonar estava presente em aproximadamente 10 Um estudo de casocontrole de 14 adultos com FSHD e 14 controles pareados descobriu que tanto o diafragma quanto os músculos abdominais expiratórios estavam fracos no grupo FSHD em comparação com o grupo controle Os pacientes correm risco de distúrbios respiratórios relacionados ao sono Em um estudo de adultos com FSHD admitidos em um laboratório do sono queixandose de dores de cabeça matinais sonolência diurna excessiva ou outros sintomas relacionados ao sono hipoventilação noturna e apneia obstrutiva do sono foram achados comuns Outras manifestações da FSHD podem incluir dor vasculopatia retiniana perda auditiva arritmia cardíaca comprometimento cognitivo e epilepsia Dor A dor crônica afeta de 55 a 80 por cento dos pacientes com FSHD com dor intensa em até 23 por cento Os locais mais comuns para dor incluem o ombro pescoço parte inferior das costas e pernas A fisiopatologia da dor na FSHD é provavelmente multifatorial incluindo contribuições de mialgias e do estresse biomecânico relacionado à fraqueza muscular e problemas posturais como cifose e lordose Vasculopatia retiniana A visão é tipicamente normal na FSHD apesar da presença de doença vascular retiniana que ocorre em 50 a 75 por cento dos pacientes A vasculopatia retiniana é caracterizada por telangiectasias retinianas bilaterais e microaneurismas conforme demonstrado pela angiografia de fluoresceína Pacientes raros com FSHD demonstram telangiectasia retiniana e exsudação que podem progredir para descolamento de retina e perda visual uma condição conhecida como doença de Coats quando unilateral e idiopática A síndrome de Coats associada à FSHD pode ser bilateral A perda da acuidade visual afeta aproximadamente 1 por cento dos pacientes com FSHD Perda auditiva Perda auditiva progressiva pode ocorrer com uma prevalência aumentada na FSHD em comparação com a população em geral e é descrita tanto em casos típicos quanto particularmente em casos infantis graves Perda auditiva em crianças com FSHD parece estar correlacionada com maior tamanho de contração de repetição D4Z4 ou seja menor tamanho de fragmento EcoRIBlnI Entretanto outros estudos falharam em corroborar uma taxa aumentada de perda auditiva na FSHD Função cardíaca Arritmias cardíacas geralmente assintomáticas provavelmente têm uma prevalência maior na FSHD em comparação com a população em geral conforme relatado por vários estudos mas não por todos Cognição Comprometimento cognitivo às vezes com epilepsia foi relatado em pacientes com FSHD grave de início precoce Formas atípicas Variantes geneticamente confirmadas de FSHD com contração da repetição macrossatélite D4Z4 na região subtelomérica do cromossomo 4q35 incluem os seguintes tipos Forma infantil início precoce Fenótipo de distrofia escapuloumeral com preservação facial Fenótipo de distrofia muscular de cinturas Miopatia distal Atrofia monomélica focal de membro inferior ou superior Miopatia axial com camptocormia O espectro fenotípico da FSHD pode continuar a se expandir com a capacidade de confirmar o diagnóstico por meio de testes genéticos moleculares Forma infantil A variedade infantil da FSHD que é frequentemente esporádica na herança é observada em aproximadamente 4 por cento dos pacientes com FSHD O início ocorre nos primeiros anos de vida e o curso é rapidamente progressivo na maioria dos casos com confinamento em cadeira de rodas aos 12 anos ou antes Crianças com essa forma de FSHD desenvolvem fraqueza facial precoce com incapacidade de fechar os olhos durante o sono e incapacidade de sorrir ou mostrar expressão facial A fraqueza logo envolve as cinturas escapular e do quadril resultando em lordose lombar grave inclinação pélvica pronunciada para frente e hiperextensão dos joelhos e da cabeça ao caminhar Fraqueza acentuada dos extensores do punho pode resultar em queda do punho Embora a FSHD infantil esteja geralmente associada a fraqueza grave dos membros e incapacidade acentuada casos raros manifestamse com fraqueza mais leve dos membros apesar da diplegia facial grave e capacidade de deambulação retida Crianças pequenas com FSHD de início precoce e um número muito pequeno de repetições do cromossomo 4q35 geralmente apresentam epilepsia deficiência intelectual e perda auditiva neurossensorial grave Diagnóstico O diagnóstico de FSHD típica clássica é suspeito em pacientes que apresentam fraqueza da face cintura escapular e parte superior do braço com relativa preservação dos músculos deltóides Em geral pacientes com suspeita de distrofia muscular devem ser encaminhados a um especialista com experiência em distúrbios neuromusculares quando disponível para avaliação e diagnóstico Diagnóstico clínico O diagnóstico clínico de FSHD típico é suspeito em pacientes que apresentam fraqueza relativamente seletiva dos músculos da face e da cintura escapular tipicamente incluindo fraqueza dos fixadores escapulares com ala escapular 75 Enquanto os músculos do braço superior são fracos geralmente há relativa preservação dos músculos deltoides Em casos ocasionais de FSHD onde a fraqueza sintomática da perna inferior ou da cintura escapular leva à apresentação quase sempre há algum grau de envolvimento da face e da cintura escapular no exame clínico Os critérios de diagnóstico clínico para FSHD propostos na década de 1990 foram amplamente suplantados por testes genéticos moleculares A relevância desses critérios é desafiada pela descoberta de que alguns pacientes com diagnóstico genético confirmado de FSHD não preenchem os critérios clínicos Eletromiografia EMG e biópsia muscular não são necessárias quando o diagnóstico de FSHD é confirmado por teste genético No entanto EMG e biópsia muscular são sugeridos para pacientes com suspeita clínica de FSHD que têm teste genético padrão negativo para FSHD1 e FSHD2 Dados limitados sugerem que um sinal de Beevor positivo com deflexão ascendente do umbigo durante a flexão do pescoço enquanto em posição supina tem alta sensibilidade e especificidade para FSHD Em um estudo prospectivo de casocontrole um sinal de Beevor estava presente em 27 de 30 pacientes 90 por cento com FSHD e estava ausente em 40 pacientes de controle com outros distúrbios neuromusculares Um estudo posterior de caso controle não cego encontrou um sinal de Beevor positivo em 19 de 20 pacientes 95 por cento com FSHD 2 de 28 pacientes 7 por cento com outros distúrbios neuromusculares e 0 de 20 pacientes de controle sem doença muscular Tratamento O tratamento da FSHD é principalmente de suporte pois não há terapia modificadora da doença disponível As recomendações sobre tratamento são baseadas mais em consenso e experiência clínica do que em evidências de ensaios randomizados O foco principal da gestão envolve Fisioterapia e reabilitação Exercício Controle da dor Intervenções ortopédicas Vigilância para potenciais problemas pulmonares oftalmológicos e auditivos Avaliação cardíaca para aqueles que desenvolvem sintomas ou sinais evidentes de doença cardíaca a triagem de rotina não é necessária de outra forma A inspeção do músculo extensor curto dos dedos EDB é útil no diagnóstico de FSHD porque ele geralmente é hipertrófico Em comparação a atrofia do músculo EDB é comum em neuropatias motoras periféricas No entanto o teste genético não é necessário para cada pessoa afetada com uma apresentação clínica típica se a história familiar for consistente com herança autossômica dominante e o diagnóstico tiver sido confirmado geneticamente em um parente de primeiro grau Um teste genético comercial para FSHD usa uma sonda de DNA p13E11 para detectar uma deleção específica de uma matriz tandem de elementos de DNA repetidos de 33 kb D4Z4 localizados dentro da região subtelomérica do cromossomo 4q 4q35 Este teste diagnóstico é positivo em aproximadamente 95 por cento dos indivíduos com FSHD1 típico Quando a suspeita clínica de FSHD é alta um teste genético positivo é suficiente para confirmar o diagnóstico de FSHD1 e testes adicionais para excluir um resultado falso positivo geralmente não são necessários No entanto se o teste genético para a contração do conjunto de repetições D4Z4 for negativo o teste genético do gene SMCHD1 para FSHD2 deve ser realizado juntamente com a análise de haplótipo e metilação Nesses pacientes se o teste do gene SMCHD1 for negativo as variantes patogênicas em DNMT3B e LRIF1 devem ser consideradas como uma causa rara da doença Doenças neuromusculares Junção neuromuscular Ex Miastenia Gravis Miastenia gravis MG é um distúrbio neuromuscular autoimune caracterizado por fraqueza flutuante envolvendo músculos oculares bulbares dos membros eou respiratórios A fraqueza é devida a um ataque imunológico mediado por anticorpos direcionado a proteínas na membrana póssináptica da junção neuromuscular receptores de acetilcolina ou proteínas associadas a receptores MG é o distúrbio mais comum da transmissão neuromuscular As manifestações clínicas da MG podem variar de fraqueza leve e focal em alguns pacientes a tetraparesia grave com insuficiência respiratória em outros A gravidade dos sintomas também pode variar substancialmente em um paciente individual ao longo do dia e ao longo do curso da condição Pacientes com MG podem ser classificados por várias características para auxiliar no tratamento e prognóstico Essas características estratificadoras incluem a extensão das manifestações clínicas a presença e o tipo de autoanticorpos da junção neuromuscular a idade de início a presença ou ausência de um timoma e a gravidade dos sintomas Formas clínicas Existem duas formas clínicas de MG ocular e generalizada MG ocular A fraqueza é limitada às pálpebras e aos músculos extraoculares resultando em uma combinação variável de ptose diplopia e fraqueza no fechamento dos olhos MG generalizada A fraqueza envolve uma combinação variável de músculos oculares bulbares dos membros e respiratórios A fisiopatologia da MG ocular é a mesma da MG generalizada mas as sensibilidades dos testes diagnósticos e tratamentos podem variar entre essas formas clínicas Muitos pacientes com MG ocular eventualmente evoluem para MG generalizada mas outros têm um curso mais brando que permanece restrito aos sintomas oculares Status de anticorpos Autoanticorpos direcionados a receptores na junção neuromuscular podem ser identificados em pacientes com MG Estes incluem anticorpos contra o receptor de acetilcolina AChR tirosina quinase específica do músculo MuSK ou proteína 4 relacionada à lipoproteína LRP4 Aqueles sem anticorpos mensuráveis com confirmação da doença por testes eletrofisiológicos são classificados como portadores de MG soronegativa O papel dos autoanticorpos na MG é discutido separadamente Idade de início MG ocorre em uma idade bimodal de início veja Epidemiologia abaixo e pode ser estratificada como MG de início tardio se o início for após os 50 anos de idade ou MG de início precoce se o início for antes dos 50 anos Opções de tratamento riscos associados e comorbidades podem variar de acordo com a idade de início da MG Presença ou ausência de timoma MG pode ser categorizada como timomatosa e não timomatosa de acordo com a presença de um timoma uma neoplasia paraneoplásica da glândula tímica A timectomia é indicada nesses pacientes e MG tende a ser mais grave em pacientes com timoma Gravidade dos sintomas A MG pode ser categorizada pela gravidade dos sintomas para orientar decisões de tratamento determinar a elegibilidade para ensaios clínicos e ajudar no prognóstico Um sistema de classificação amplamente utilizado de uma forçatarefa da Myasthenia Gravis Foundation of America MGFA estratifica os pacientes pela extensão e gravidade da fraqueza O grau de comprometimento progride por categorias sucessivas desde fraqueza restrita aos músculos oculares até fraqueza envolvendo outros grupos musculares por exemplo bulbar axial dos membros ou respiratórios e insuficiência respiratória neuromuscular Classe I Fraqueza muscular ocular isolada Classe II Fraqueza leve envolvendo músculos não oculares Classe III Fraqueza moderada envolvendo músculos não oculares Classe IV Fraqueza grave envolvendo músculos não oculares Classe V Intubação por fraqueza dos músculos respiratórios Para sintomas de MG flutuantes a fraqueza mais grave do paciente é usada para avaliar a classe clínica MGFA Além disso vários sistemas de pontuação foram desenvolvidos para ajudar a definir a gravidade de sintomas e sinais específicos em MG Esses sistemas de pontuação também podem ajudar a avaliar a resposta a terapias A pontuação das atividades de vida diária do MG é usada para quantificar a gravidade dos sintomas relatados pelo paciente A pontuação é classificada de zero a três em oito domínios incluindo falar mastigar engolir respirar escovar os dentespentear o cabelo capacidade de se levantar de uma cadeira presença de visão dupla e queda das pálpebras A planilha de teste muscular manual de MGpode ser usada por médicos para quantificar a gravidade da fraqueza no exame à beira do leito A fraqueza muscular é classificada de zero sem fraqueza a quatro paralisia em músculos rotineiramente testados em pacientes com MG A escala composta MG combina sintomas relatados pelo paciente e achados de exames de cabeceira usando 10 domínios para ajudar a definir a gravidade dos sintomas Fraqueza que é 50 por cento da força normal é categorizada como moderada qualquer fraqueza que seja menos grave é leve e qualquer fraqueza que seja maior que moderada é grave O sistema de pontuação quantitativa MG é uma ferramenta de avaliação clínica detalhada que pode ser usada para ajudar a especificar a fraqueza como leve moderada ou grave Como exemplo a fraqueza dos membros pode ser classificada pela duração que um paciente consegue manter um braço estendido como leve por 15 a 4 minutos moderada por 10 a 89 segundos e grave por 0 a 9 segundos O QMG é geralmente reservado para ensaios clínicos pois pode ser demorado para ser realizado e requer instrumentos clínicos especializados Status de anticorpos MG também é categorizado pela presença de autoanticorpos específicos que visam receptores na junção neuromuscular O papel dos autoanticorpos em MG é discutido separadamente TRATAMENTO Tratamento sintomático inibição da acetilcolinesterase para aumentar a quantidade de acetilcolina ACh disponível na junção neuromuscular Imunoterapias crônicas glicocorticoides e agentes imunossupressores e imunomoduladores não esteroidais para atingir a desregulação imunológica subjacente Tratamentos imunomoduladores rápidos mas de curta duração troca de plasma terapêutico e imunoglobulina intravenosa IVIG Tratamento cirúrgico timectomia Os objetivos da terapia na MG são minimizar tanto as manifestações clínicas quanto a carga de efeitos adversos dos medicamento Manifestações mínimas referemse à ausência de sintomas ou fraqueza residual leve e estável mas nenhuma limitação funcional da MG A MG é uma doença crônica mas tratável e muitos pacientes podem atingir remissão completa e sustentada dos sintomas e capacidade funcional completa com o tratamento Para pacientes que atingem remissão ou manifestações mínimas a farmacoterapia pode ser desmamada lentamente o tratamento deve ser retomado se os sintomas recidivar A resposta à piridostigmina e outras terapias é julgada pela melhora nos sintomas clínicos e déficits neurológicos no exame A função neurológica basal e os déficits devem ser documentados no início da terapia e monitorados para mudanças ao longo do tempo conforme as terapias são adicionadas ou reduzidas Além disso vários sistemas de pontuação foram desenvolvidos para ajudar a definir a gravidade dos sintomas e sinais na MG bem como quantificar a resposta às terapias Como exemplo a pontuação das atividades da vida diária da MG pode ser realizada rapidamente na clínica usando o histórico clínico de rotina da MG Em geral não é recomendado seguir os níveis de receptor de acetilcolina AChR ou outros anticorpos como um marcador para resposta ao tratamento em MG Os dados são limitados na era moderna de níveis de anticorpos AChR disponíveis comercialmente mas um estudo de 66 pacientes com MG descobriu que os níveis de anticorpos AChR correlacionaramse apenas fracamente com as alterações clínicas Os níveis de anticorpos caíram em 92 por cento dos pacientes que melhoraram mas também em 63 por cento daqueles que não melhoraram Assim os níveis de anticorpos AChR não foram um bom biomarcador para melhora em MG Evitação de medicamentos que podem exacerbar a miastenia Certos medicamentos como aminoglicosídeos e agentes bloqueadores neuromusculares têm efeitos adversos farmacológicos estabelecidos na transmissão neuromuscular O uso desses medicamentos pode reduzir ainda mais a eficácia da transmissão neuromuscular em um paciente com MG e causar aumento da fraqueza clínica Muitos outros medicamentos foram associados à exacerbação miastênica em relatos de casos Embora a causa e o efeito não tenham sido estabelecidos para a maioria desses medicamentos eles devem ser usados com cautela se for o caso em pacientes com MG Uma boa regra prática na MG generalizada é assumir que qualquer medicamento pode exacerbar a MG e observar a piora após a introdução de um novo medicamento Se a associação com a piora clínica da MG é coincidente ou causal pode exigir a retirada do medicamento e um novo desafio Medicamentos a evitar ou usar com cautela em pacientes com miastenia gravis Agentes anestésicos Agentes bloqueadores neuromusculares por exemplo rocurônio vecurônio succinilcolina Antibióticos Aminoglicosídeos Δ por exemplo amicacina gentamicina neomicina tobramicina Fluoroquinolonas Δ por exemplo ciprofloxacino levofloxacino moxifloxacino ofloxacino Macrolídeos por exemplo azitromicina claritromicina eritromicina Medicamentos cardiovasculares Betabloqueadores por exemplo atenolol labetalol metoprolol propranolol Procainamida Quinidina Outros Toxina botulínica Cloroquina Deferoxamina desferrioxamina Glicocorticoides por exemplo dexametasona prednisona Estatinas inibidores da HMGCoA redutase por exemplo atorvastatina pravastatina rosuvastatina Hidroxicloroquina Inibidores do ponto de controle imunológico por exemplo atezolizumabe ipilimumabe nivolumabe pembrolizumabe Contraste iodado Magnésio Penicilamina Quinina FONTE Up to Date 4 Doenças neuromusculares Nervos Ex Síndrome Guillain Barré As polineuropatias imunomediadas agudas são classificadas sob o epônimo síndrome de GuillainBarré SGB em homenagem a alguns dos autores das primeiras descrições da doença A SGB é uma das causas mais comuns de fraqueza aguda adquirida e é frequentemente provocada por uma infecção precedente A SGB pode ser complicada em alguns casos por insuficiência respiratória e disfunção autonômica Um mecanismo proposto para a SGB é que uma infecção antecedente evoca uma resposta imune que por sua vez reage de forma cruzada com componentes nervosos periféricos devido ao compartilhamento de epítopos de reação cruzada mimetismo molecular O resultado final é uma polineuropatia aguda Essa resposta imune pode ser direcionada para a mielina ou para o axônio do nervo periférico As principais lesões correspondentes da SGB são a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda e particularmente em pacientes com doença associada a Campylobacter degeneração axonal aguda Infecções antecedentes são comuns com SGB e acreditase que desencadeiem a resposta imune que leva à polineuropatia aguda Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam histórico de infecção prévia do trato respiratório ou gastrointestinal A infecção por Campylobacter é o precipitante mais comumente identificado de SGB e pode ser demonstrada em até 30 dos casos Outros precipitantes incluem citomegalovírus vírus EpsteinBarr Mycoplasma pneumoniae vírus sincicial respiratório vírus Zika e doenças semelhantes à gripe 18 A SGB também pode ocorrer em associação com infecção por HIV predominantemente em pessoas que não são profundamente imunocomprometidas Uma pequena porcentagem de pacientes desenvolve SGB após outro evento desencadeador como imunização cirurgia trauma ou transplante de medula óssea Embora a SGB tenha seguido as vacinações o pequeno risco de SGB associado à vacinação contra a gripe de aproximadamente um a dois casos de SGB a mais por milhão de pessoas vacinadas é substancialmente menor do que o risco geral à saúde representado pela gripe de ocorrência natural Além disso o risco de SGB após a infecção por gripe é várias vezes maior do que o risco após a vacinação contra gripe CLÍNICA Sintomas neurológicos A apresentação clássica da SGB começa com parestesia nos dedos dos pés e pontas dos dedos seguida por fraqueza simétrica ou modestamente assimétrica nas extremidades inferiores que pode aumentar ao longo de horas ou dias para envolver os braços e em casos graves os músculos da respiração Os sintomas predominantes da SGB na apresentação em crianças são dor e dificuldade de marcha Em crianças em idade préescolar os sintomas mais comuns são recusa em andar e dor nas pernas O diagnóstico pode ser tardio nessa faixa etária na presença desses e de outros sintomas inespecíficos como meningismo e irritabilidade Em uma série prospectiva de 95 crianças com SGB os sintomas iniciais mais frequentes foram instabilidade da marcha dor neuropática e incapacidade de andar ocorrendo em 45 34 e 24 por cento dos casos respectivamente No pico da doença a frequência dos sintomas era a seguinte 79 tinham dor neuropática 60 por cento não conseguiam andar 51 apresentavam disfunção autonômica 46 tiveram envolvimento do nervo craniano 24 não conseguiam usar os braços 13 necessitaram de ventilação mecânica A neuropatia craniana afeta mais comumente os nervos faciais causando fraqueza facial bilateral A dor geralmente envolve as costas e as pernas A disfunção autonômica ocorre em aproximadamente metade das crianças com SGB e pode incluir o seguinte Uma variedade de disritmias cardíacas assistolia bradicardia taquicardia sinusal persistente e taquiarritmias atriais e ventriculares Hipotensão ortostática Hipertensão transitória ou persistente Íleo paralítico Disfunção da bexiga Sudorese anormal Pacientes raros apresentam envolvimento do sistema nervoso central 31 A disfunção autonômica com hipertensão também pode levar à leucoencefalopatia posterior reversível em casos graves Achados do exame físico O exame físico geralmente revela fraqueza simétrica com reflexos diminuídos ou ausentes e anormalidades da marcha Os sintomas sensoriais são geralmente positivos por exemplo dor ou parestesia refletindo irritabilidade nervosa em vez de negativos por exemplo perda de sensibilidade Alguns casos apresentam fraqueza proximal inicial ou achados menos comuns como distúrbios do esfíncter levantando preocupações sobre uma possível lesão da medula espinhal O curso clínico da SGB em crianças é mais curto do que em adultos e a recuperação é geralmente mais completa Em um grande estudo o tempo médio para recuperação da marcha independente foi de 36 dias IQR 20 a 61 intervalo de 2 a 423 dias Em estudos prospectivos quase todas as crianças recuperaram a capacidade de andar em 6 e 12 meses 90 e 96 por cento respectivamente FORMAS VARIANTES DA SGB Historicamente a SGB era considerada um distúrbio único Agora é conhecido por ser uma síndrome heterogênea com várias formas variantes A polirradiculopatia desmielinizante inflamatória aguda AIDP é o tipo mais comum As formas axonais da SGB também são bem reconhecidas Cada tipo de SGB tem características clínicas fisiopatológicas e patológicas distintas A apresentação clássica de paralisia ascendente é a mais comum mas uma série de variantes atípicas se apresentam com envolvimento local ou regional de grupos musculares ou nervos específicos Várias têm envolvimento proeminente do nervo craniano incluindo a síndrome de Miller Fisher MFS encefalite do tronco encefálico de Bickerstaff polineurite cranial e fraqueza faríngeacervicalbraquial Outras incluem neuropatia sensorial pura e pandisautonomia aguda Polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda AIDP é o protótipo da SGB e é a forma mais comum na América do Norte Europa e na maior parte do mundo desenvolvido onde é responsável por cerca de 85 a 90 por cento dos casos Neuropatias axonais agudas Esses distúrbios se distinguem da DPAI por seu curso mais grave envolvimento de nervos motores ou motores e sensoriais e um padrão eletrofisiológico que sugere dano axonal Neuropatia axonal motora aguda A neuropatia axonal motora aguda AMAN é uma forma motora pura de SGB A AMAN ocorre principalmente no norte da China mas também é uma forma comum de SGB em outros locais incluindo Japão México e América do Sul É mais comum em países em desenvolvimento tem incidência sazonal e está associada a uma infecção anterior por Campylobacter jejuni Em uma série de 31 crianças japonesas com SGB classificadas por critérios eletrofisiológicos AIDP AMAN e SGB não classificada foram observadas em 11 15 e 5 crianças 35 48 e 16 por cento respectivamente As características clínicas apresentadas e a recuperação são semelhantes às da AIDP No entanto mais pacientes apresentam insuficiência respiratória que requer ventilação assistida Neuropatia axonal motorasensorial aguda A neuropatia axonal motorasensorial aguda AMSAN assemelhase à variante axonal motora mas tem mais sintomas sensoriais O curso tende a ser prolongado e grave A patologia é predominantemente lesões axonais de fibras nervosas motoras e sensoriais Esta forma de GBS é incomum em crianças Síndromes GQ1b Algumas formas de SGB são caracterizadas por anormalidades do movimento ocular e ataxia em vez de fraqueza e dormência dos membros Essas formas estão associadas à soropositividade frequente para anticorpos contra o gangliosídeo GQ1b e incluem MFS encefalite de Bickerstaff e fraqueza faríngeacervicalbraquial Síndrome de Miller Fisher MFS é caracterizada pela tríade de oftalmoplegia externa ataxia e arreflexia As formas incompletas incluem oftalmoplegia aguda sem ataxia e neuropatia atáxica aguda sem oftalmoplegia Os achados do líquido cefalorraquidiano e as características eletrofisiológicas são semelhantes aos da polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda Os potenciais evocados auditivos do tronco encefálico demonstram defeitos de condução periféricos e centrais Os anticorpos GQ1b são frequentemente encontrados em pacientes com MFS Encefalite de Bickerstaff A encefalite de Bickerstaff é uma encefalite do tronco cerebral caracterizada por encefalopatia e hiperreflexia em combinação com características da MFS como oftalmoplegia e ataxia Não está apenas clinicamente ligada à MFS mas está associada a anticorpos antiGQ1b e pode responder à imunoglobulina intravenosa IVIG e à troca de plasma Fraqueza faríngeacervicalbraquial A variante faríngeacervicalbraquial da SGB é caracterizada por fraqueza aguda dos músculos orofaríngeos do pescoço e dos ombros com disfunção da deglutição Fraqueza facial também pode estar presente Força e reflexos são geralmente normais nas extremidades inferiores Esta forma de SGB pode se sobrepor à SMF Acreditase que ela represente uma forma localizada de SGB axonal Alguns pacientes com fraqueza faríngeacervicalbraquial têm autoanticorpos de imunoglobulina G IgG para GT1a GQ1b ou menos frequentemente para GD1a Polineurite craniana Pacientes com polineurite craniana desenvolvem envolvimento agudo bilateral de múltiplos nervos cranianos por exemplo fraqueza facial bilateral sinais oculares disfagia e disfonia sem ataxia ou fraqueza dos membros Os achados do líquido cefalorraquidiano e as características eletrofisiológicas são semelhantes aos da AIDP A ressonância magnética RM com gadolínio pode mostrar realce póscontraste das raízes dos nervos cranianos Outras variantes Há uma série de apresentações incomuns adicionais caracterizadas como variantes de SGB incluindo as seguintes Pandisautonomia aguda cujos sintomas incluem diarreia vômitos tonturas dor abdominal íleo hipotensão ortostática retenção urinária anormalidades pupilares frequência cardíaca invariável diminuição da sudorese salivação e lacrimejamento Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes ou diminuídos e os sintomas sensoriais podem estar presentes GBS sensorial puro com envolvimento de grandes fibras sensoriais levando a ataxia sensorial significativa Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes e pode haver envolvimento motor menor Foi observada uma associação com anticorpos para GD1b Diplegia facial e parestesia distal dos membros Esta é considerada uma variante da polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda Paralisia do sexto nervo e parestesia distal Paraparesia com fraqueza restrita às pernas na apresentação Uma minoria apresenta alguma fraqueza nos braços ao longo da doença DIAGNÓSTICO Uma proteína elevada no LCR 45 mgdL com uma contagem normal de leucócitos no LCR ou seja dissociação albuminocitológica Nas formas desmielinizantes de SGB estudos eletrodiagnósticos demonstram anormalidades incluindo bloqueio de condução motora desaceleração da condução nervosa motora e sensorial dispersão temporal e latências distais prolongadas Nas formas axonais de SGB estudos de condução nervosa mostram amplitude diminuída de respostas motoras e possivelmente sensoriais com velocidades de condução normais Realce de contraste das raízes nervosas espinhais cauda equina ou nervos cranianos na ressonância magnética Detecção de anticorpos IgG séricos para GQ1b apoiando o diagnóstico das variantes do GBS síndrome de Miller Fisher encefalite de Bickerstaff e fraqueza faríngeacervical braquial FONTE Up to Date 5 Doenças neuromusculares Neurônio motor Ex ELA A esclerose lateral amiotrófica ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva atualmente incurável que causa fraqueza muscular incapacidade e eventualmente morte A ELA também é conhecida como doença de Lou Gehrig em homenagem ao famoso jogador de beisebol do New York Yankees que foi afetado pela doença Doença do neurônio motor MND geralmente se refere à ELA e condições degenerativas do neurônio motor relacionadas No entanto ELA e MND são às vezes usadas de forma intercambiável nos Estados Unidos e MND é o termo preferido para ELA no Reino Unido A manifestação clínica inicial da ELA pode ocorrer em qualquer segmento do corpo bulbar cervical torácico ou lombossacral e pode se manifestar como sintomas ou sinais do neurônio motor superior UMN ou do neurônio motor inferior LMN Fraqueza progressiva assimétrica dos membros é a apresentação mais comum da ELA respondendo por 70 a 80 por cento dos casos O início nas extremidades superiores é mais frequentemente anunciado pela fraqueza das mãos mas pode começar nos músculos da cintura escapular em alguns pacientes O início da ELA nas extremidades inferiores geralmente começa com fraqueza da dorsiflexão do pé queda do pé enquanto o início na cintura pélvica proximal é menos comum A apresentação de início bulbar ocorre em 20 por cento dos pacientes Os sintomas bulbares iniciais mais comuns incluem disartria e disfagia Outros padrões de início da ELA são menos comuns incluindo fraqueza dos músculos respiratórios 1 a 3 por cento fraqueza generalizada nos membros e músculos bulbares 1 a 9 por cento e apresentações raras como início axial com queda da cabeça ou fraqueza na extensão do tronco e perda de peso com atrofia muscular fasciculações e cãibras Os sintomas iniciais geralmente se espalham dentro do segmento de início e depois para outras regiões em um padrão relativamente previsível Os sintomas focais geralmente se espalham contralateralmente e depois para segmentos corporais adjacentes Em pacientes com início unilateral no braço o padrão de disseminação mais comum aproximadamente 60 a 70 por cento dos pacientes é para o braço contralateral depois para a perna ipsilateral depois para a perna contralateral restante e depois para os músculos bulbares Em pacientes com início unilateral na perna o padrão de disseminação mais comum aproximadamente 60 a 70 por cento dos pacientes é para a perna contralateral depois para o braço ipsilateral depois para o braço contralateral e depois para os músculos bulbares Em pacientes com início bulbar o padrão de disseminação mais comum é para um braço e depois para o braço contralateral DIAGNÓSTICO O diagnóstico de ELA é considerado em pacientes com fraqueza progressiva gradual ocorrendo sem dor associada ou comprometimento sensorial O diagnóstico de ELA é feito em pacientes que atendem aos critérios diagnósticos avaliados pela história e exame físico apoiados por estudos eletrodiagnósticos e não excluídos por neuroimagem e estudos laboratoriais Critérios diagnósticos consensuais foram propostos em 2019 para abordar essas preocupações e simplificar o diagnóstico Esses critérios diagnósticos simplificados denominados critérios Gold Coast para ELA incluem Sintomas e sinais progressivos do neurônio motor superior e inferior em um membro ou segmento do corpo OU Sintomas e sinais progressivos do neurônio motor inferior em pelo menos dois segmentos corporais E Ausência de evidências eletrofisiológicas de neuroimagem e patológicas de outros processos de doença que possam explicar os sinais de degeneração do neurônio motor inferior eou superior Uma vantagem dos critérios Gold Coast é o estabelecimento do diagnóstico de ELA para pacientes com sinais isolados de neurônios motores inferiores que de outra forma seriam classificados como tendo suspeita de ELA Ele também estabelece o diagnóstico para pacientes que seriam classificados como tendo possível ELA pelos critérios El Escorial Isso representa uma simplificação do processo de diagnóstico sem a probabilidade de excluir pacientes com a doença Em um estudo retrospectivo de 506 pacientes com suspeita de ELA a sensibilidade diagnóstica dos critérios Gold Coast foi semelhante aos critérios revisados de El Escorial e Awaji para ELA definitiva provável ou possível 92 versus 90 e 89 por cento respectivamente Os critérios Gold Coast foram mais sensíveis do que os critérios revisados de El Escorial ou Awaji para ELA definitiva ou provável incluindo aqueles com ELA de início bulbar e de membros inferiores A especificidade foi semelhante entre os três critérios Formas relacionadas de ELA A avaliação clínica de pacientes com sinais e sintomas de doença do neurônio motor pode sugerir o diagnóstico de uma forma relacionada de doença do neurônio motor em pacientes que não atendem aos critérios diagnósticos para ELA Em alguns desses pacientes a evolução dos sintomas pode eventualmente progredir para atender aos critérios diagnósticos para ELA em outros os sintomas permanecem consistentes com um fenótipo mais restrito de doença do neurônio motor Essas formas relacionadas de doença do neurônio motor incluem Esclerose lateral primária Este é um distúrbio progressivo que é clinicamente limitado aos neurônios motores superiores Os critérios diagnósticos de consenso para esclerose lateral primária exigem a presença de sinais exclusivamente do neurônio motor superior em pelo menos duas das três regiões do corpo bulbar extremidade superior extremidade inferior e a ausência de sintomas sensoriais e disfunção do neurônio motor inferior A duração dos sintomas progressivos deve ser de pelo menos quatro anos desde o início dos sintomas Se os sinais do neurônio motor inferior aparecerem antes desse período o diagnóstico se converte para ELA de início do neurônio motor superior Atrofia muscular progressiva Este distúrbio progressivo é clinicamente limitado aos neurônios motores inferiores Se duas regiões do corpo estiverem envolvidas clínica ou eletrofisiologicamente então a ELA pode ser diagnosticada com base nos critérios da Gold Coast Se os sinais do neurônio motor superior aparecerem ao longo do tempo a doença é chamada de ELA de início no neurônio motor inferior Paralisia bulbar progressiva Este é um distúrbio progressivo do neurônio motor dos músculos cranianos Quando achados do neurônio motor superior e inferior estão presentes o distúrbio atende aos critérios da Gold Coast para o diagnóstico de ELA Em quase todos os casos as anormalidades do neurônio motor superior eou inferior eventualmente se espalharão para os neurônios motores dos membros axiais eou respiratórios e esses pacientes podem atender aos critérios para ELA Nessa circunstância a designação é alterada para ELA de início bulbar Síndrome do braço ou perna flácido Esta síndrome se apresenta com fraqueza progressiva do neurônio motor inferior dos braços Da mesma forma a síndrome da perna flácida envolve fraqueza do neurônio motor inferior das pernas Quando ambos os braços ou ambas as pernas estão envolvidos isso é semelhante à atrofia muscular progressiva conforme descrito acima e pode ser chamado de ELA ELA hemiplégica Esta síndrome apresenta sintomas unilaterais do neurônio motor superior e inferior Os sintomas podem começar em um segmento do corpo antes de se espalharem para envolver as regiões do braço perna e bulbar unilateralmente Síndrome ELAplus Esta é a designação para pacientes que atendem aos critérios clínicos para ELA e também têm características de outros distúrbios que historicamente excluíram o diagnóstico de ELA como insuficiência autonômica características extrapiramidais paresia supranuclear do olhar e ataxia cerebelar TRATAMENTO RILUZOL Acreditase que três mecanismos separados do riluzol reduzem a excitotoxicidade induzida pelo glutamato inibição da liberação de ácido glutâmico bloqueio não competitivo das respostas mediadas pelo receptor NmetilDaspartato NMDA e ação direta no canal de sódio dependente de voltagem No entanto seu mecanismo preciso de ação na ELA não está claro Para todos os pacientes que vivem com ELA recomendamos o tratamento com riluzol Foi demonstrado que o riluzol prolonga a sobrevivência e retarda a deterioração funcional em pacientes com ELA O riluzol foi aprovado para uso pela Food and Drug Administration FDA dos Estados Unidos em 1995 Eficácia Pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia com riluzol são aqueles com ELA definida ou provável com sintomas presentes por menos de cinco anos capacidade vital forçada CVF 60 por cento do previsto e sem traqueostomia No entanto todos os pacientes podem se beneficiar A evidência de que o riluzol é benéfico vem de dois ensaios clínicos randomizados multicêntricos Em um estudo prospectivo duplocego controlado por placebo em 155 pacientes ambulatoriais com ELA a sobrevivência em 12 meses foi significativamente maior para pacientes recebendo riluzol 100 mgdia em comparação com os controles 74 versus 58 por cento Para o subconjunto de pacientes com ELA de início bulbar uma vantagem ainda maior para a sobrevivência em 12 meses surgiu para o grupo riluzol 73 versus 35 por cento Em um estudo de acompanhamento maior 959 pacientes com ELA clinicamente provável ou definitiva com duração inferior a cinco anos foram aleatoriamente designados para tratamento com riluzol 50 mg 100 mg ou 200 mg diariamente ou placebo Após um acompanhamento mediano de 18 meses o desfecho primário de sobrevivência sem traqueostomia foi significativamente maior para o grupo tratado com riluzol 100 mgdia em comparação com os controles 57 versus 50 por cento risco relativo ajustado 065 IC 95 050085 As medidas funcionais não diferiram significativamente entre os grupos O riluzol é bem tolerado sendo os efeitos adversos mais significativos gastrointestinais e hepáticos A neutropenia é extremamente rara Os efeitos adversos mais comuns do riluzol são astenia tontura distúrbios gastrointestinais e elevações nas atividades das enzimas hepáticas EDARAVONE A edaravona retarda a deterioração funcional em pacientes com ELA A edaravona é um eliminador de radicais livres que se acredita reduzir o estresse oxidativo que tem sido implicado na patogênese da ELA Embora a evidência para o benefício da edaravona seja mais clara em pacientes com ELA inicial conforme definido no estudo principal não há razão para acreditar que a população avaliada naquele estudo seja biologicamente distinta da população maior de ELA Sugerimos edaravona para todos os pacientes com ELA A edaravona intravenosa IV foi aprovada em 2017 e uma formulação oral foi aprovada pela Food and Drug Administration FDA dos Estados Unidos em 2022 Eficácia A evidência de eficácia é derivada em grande parte dos resultados de ensaios clínicos randomizados de edaravona IV Um ensaio inicial de 24 semanas randomizou 206 indivíduos com ELA que tinham uma duração da doença de três anos viviam de forma independente e tinham capacidade vital forçada CVF de 70 por cento A medida de desfecho primário foi a mudança na pontuação da escala de classificação funcional da ELA revisada ALSFRSR na qual pontuações mais altas indicam melhor função Após o período de tratamento de 24 semanas não houve benefício estatisticamente significativo para a função na pontuação ALSFRSR com o tratamento com edaravona em comparação com o placebo 57 versus 635 diferença média de 065 IC de 95 090 a 219 No entanto uma análise post hoc mostrou um efeito maior do tratamento no subgrupo de indivíduos com ELA definitiva ou provável na entrada que tinham pontuações de 2 ou mais em todos os itens da ALSFRSR uma CVF de pelo menos 80 por cento no início do estudo e uma duração da doença de dois anos ou menos Um ensaio controlado subsequente incluiu 137 participantes japoneses com ELA em estágio inicial que foram selecionados para corresponder ao subconjunto de participantes definido pela análise post hoc do ensaio anterior ou seja ELA definitiva ou provável pelos critérios de El Escorial duração da doença de dois anos ou menos estado de vida independente pontuações de 2 ou mais em todos os itens do ALSFRSR e uma CVF de 80 por cento Os participantes foram aleatoriamente designados para tratamento com edaravona ou placebo Em 24 semanas houve um declínio menor na função medido pelo ALSFRSR para o grupo edaravona em comparação com o grupo placebo 501 versus 750 diferença 249 IC 95 099398 Essa mudança foi considerada clinicamente significativa com uma desaceleração de aproximadamente 33 por cento Além disso os participantes designados para edaravona apresentaram menos declínio no Questionário de Avaliação de ELA ALSAQ40 O acompanhamento aberto mostrou benefício contínuo até 48 semanas Fonte Up to Date