Farmacologia Aplicada - Guia Completo para Estudantes

PROFESSORAS Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura Dra Patrícia de Mattos Andriato Farmacologia Aplicada ACESSE AQUI O SEU LIVRO NA VERSÃO DIGITAL NEAD Núcleo de Educação a Distância Av Guedner 1610 Bloco 4 Jd Aclimação Cep 87050900 Maringá Paraná wwwunicesumaredubr 0800 600 6360 PRODUÇÃO DE MATERIAIS Coordenador de Conteúdo Sidney Edson Mella Junior Designer Educacional Lucio Ferrarese Curadoria Katia Salvato Revisão Textual Cindy Luca Editoração Juliana Duenha Ilustração Bruno Pardinho Realidade Aumentada Maicon Douglas Curriel Fotos Shutterstock FICHA CATALOGRÁFICA Pró Reitoria de Ensino EAD Unicesumar Diretoria de Design Educacional Universidade Cesumar UniCesumar U58 Impresso por Bibliotecária Leila Regina do Nascimento CRB 91722 Núcleo de Educação a Distância Ficha catalográfica elaborada de acordo com os dados fornecidos peloa autora Farmacologia Aplicada Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura Patrícia de Mattos Andriato Indaial SC Arqué 2023 Reimpresso em 2024 256 p il ISBN papel 9786560836662 ISBN digital 9786554660600 Graduação EaD 1 Farmacologia 2 Medicamento 3 Farmácia 4 Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura 5 Patrícia de Mattos Andriato I Título CDD 6151 AVALIE ESTE LIVRO CRIAR MOMENTOS DE APRENDIZAGENS INESQUECÍVEIS É O NOSSO OBJETIVO E POR ISSO GOSTARÍAMOS DE SABER COMO FOI SUA EXPERIÊNCIA Conta para nós leva menos de 2 minutos Vamos lá ACESSE O QR CODE DIGITE O CÓDIGO 02511381 RESPONDA A PESQUISA Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura Olá queridoa estudante Eu sou a Bárbara farmacêutica cientista e professora Vou compartilhar uma história de quando a semente da minha carreira foi plantada quando eu ainda era uma menina Meu pai sempre gostou de juntar selos e cupons promocionais Até hoje ele faz isso Quando eu tinha 10 anos ele começou uma coleção sobre seres vivos em CDROM pasmem era novidade que poderia ser adquirida junto à edição semanal do jornal Ao final dos 12 fascículos com a apre sentação da cartela completa dos selos ganhamos um microscópio Uau A cada semana eu ficava ansiosa pela ida à banca e pela descoberta de um novo mundo a explorar vertebrados invertebrados vegetais diversos habitats e localizações geográficas Eu me sentia a própria ex ploradora Ficava horas navegando Quando o microscópio chegou que alegria Analisava aquelas minúsculas estruturas as dúvidas a coleta e o preparo para a observação Eu tenho até hoje esse pequeno microscópio em minha estante Ao escolher um curso de graduação pensando em uma profissão toda essa vivência esteve presente Minha irmã mais nova e eu tivemos a sorte de termos os nossos pais como grandes incentivadores dos nossos sonhos até hoje mesmo sem muitos recursos ou sem eles terem recebido todo esse apoio Hoje o que me move é poder levar um pouco do entusiasmo pelo conhecimento apoio aos sonhos esperança e força que transformam vidas por meio da educação e da ciência aos meus alunos pacientes e pessoas que tenho o privilégio de compartilhar a vida Vamos juntos nessa jornada pela Farmacologia Lattes httplattescnpqbr0345515582633169 Aqui você pode conhecer um pouco mais sobre mim além das informações do meu currículo Dra Patrícia de Mattos Andriato Queridoa alunoa hoje contarei para você um pouco sobre os caminhos que percorri para chegar onde me encontro hoje sem esquecer das ori gens como fundamento básico Eu me chamo Patrícia de Mattos Andriato sempre estudei no Colégio Estadual Alfredo Moisés Maluf desde o Ensino Fundamental até o Ensino Médio Eu amava as aulas de Ciências Sociais e de biologia da professora Ivete Sempre ficava ansiosa aguardando o início das aulas Eu me recordo que certa vez na mostra de ciências eu desenvolvi um trabalho sobre plantas medicinais e seus fins terapêuticos Após a conclusão do Ensino Médio almejava passar no vestibular da Universidade Estadual de Maringá UEM Precisei fazer dois anos de cursinho e eu fazia questão de voltar a pé do colégio Nobel onde fazia o curso prévestibular e passar pela UEM Eu me visualizava lá dentro Eu andava o caminho do cursinho para casa profetizando que um dia estaria estudando lá Eu me formei em 2012 em Farmácia Generalista na Universidade Estadual de Maringá UEM Fui monitora de microbiologia em 2008 Nos anos de 2009 a 2011 fui estagiária na Farmácia Clínica da pediatria no Hospital Universitário Regional de Maringá junto com a excelente professor Valderez Gaetti Franco Em 2009 e 2010 fui planto nista no Centro de Controle de Intoxicações no Hospital Universitário de Maringá HUM eram escalas de plantões de 6 horas toda terçafeira e 12 horas noturnas nos finais de semana No dia 17 de janeiro de 2012 foi o dia da tão esperada colação de grau e na segundafeira eu já estava sendo contratada Durante oito anos trabalhei no Hospital São Marcos Enganase se você pensa que tudo foi fácil Tive o desafio de após sete meses de trabalho tornarme responsável técnica pela farmácia o que auxiliou muito na minha formação profissional Sempre conciliei a minha vida profissional e acadêmica Durante 6 anos e meio conciliei o meu trabalho com o mestrado e o doutorado Depois de um tempo eu estava mentalmente esgotada e sabia que pre cisava fazer outras coisas que me fizessem esquecer por um momento de todo o trabalho que eu tinha Na busca por equilíbrio comecei a fazer trilha de bicicleta com meu pai e depois crossfit Durante esses anos de atuação profissional o período mais desa fiador foi estar atuando durante a pandemia de Covid19 Estudar os casos dos pacientes buscando uma forma de melhorar o desfecho clí nico deles foi essencial para o meu crescimento profissional e humano Hoje eu tenho como propósito compartilhar o conhecimento e estarei participando dessa etapa importante da sua vida Lattes httplattescnpqbr7638639460948575 Aqui você pode conhecer um pouco mais sobre mim além das informações do meu currículo Quando identificar o ícone de QRCODE utilize o aplicativo Unicesumar Experience para ter acesso aos conteúdos online O download do aplicativo está disponível nas plataformas Google Play App Store Ao longo do livro você será convidadoa a refletir questionar e transformar Aproveite este momento PENSANDO JUNTOS EU INDICO Enquanto estuda você pode acessar conteúdos online que ampliaram a discussão sobre os assuntos de maneira interativa usando a tecnologia a seu favor Sempre que encontrar esse ícone esteja conectado à internet e inicie o aplicativo Unicesumar Experience Aproxime seu dispositivo móvel da página indicada e veja os recursos em Realidade Aumentada Explore as ferramentas do App para saber das possibilidades de interação de cada objeto REALIDADE AUMENTADA Uma dose extra de conhecimento é sempre bemvinda Posicionando seu leitor de QRCode sobre o código você terá acesso aos vídeos que complementam o assunto discutido PÍLULA DE APRENDIZAGEM Professores especialistas e convidados ampliando as discussões sobre os temas RODA DE CONVERSA EXPLORANDO IDEIAS Com este elemento você terá a oportunidade de explorar termos e palavraschave do assunto discutido de forma mais objetiva FARMACOLOGIA APLICADA Olá queridoa estudante Você já percebeu que a busca dos seres humanos pelo alívio do sofrimento pela cura de doenças e até pelo retardo do envelhecimento é muito antiga universal pessoal e contemporânea Daremos início a essa jornada de estudo dos princípios e das bases fundamentais para a compreensão de alguns dos principais sistemas que a farmacologia aborda A escolha da substância apropriada para determinado paciente o momento oportuno de intervenção a dose e a frequência de administração corretas possibilitam revolucionar o tratamento retardar a progressão ou prevenir o aparecimento de doenças à medida que melhora a segurança no uso dessa substância A farmacologia está muito presente na nossa vida cotidiana Preste atenção você já se perguntou como o remédio sabe que está doendo as costas e não o braço Por que será que depois de um tempo tomando an tiinflamatório o estômago começa a doer Por que será que a minha tia começou a tossir depois que passou a tomar um remédio para pressão alta Se você não tem ideia do motivo pelo qual essas situações acontecem não se preocupe Neste material nós te convidamos a embarcar juntos nessa jornada pela Farmacologia essa incrível disciplina que procura descrever as ações das substâncias nos sistemas vivos e as respostas e a interação dos siste mas com essas substâncias buscando fornecer algumas respostas para essas questões tão antigas quanto atuais Em minha carreira como farmacêutica pesquisadora e professora eu Bárbara busco compreender a participa ção fundamental da farmacologia em todos os campos que envolvem a saúde e bemestar dos seres humanos O estudo da farmacologia é essencial para a compreensão dos mecanismos de ação de substâncias prescritas para a prevenção e o tratamento de doenças assim como para o entendimento das variações de desfechos de um indivíduo para outro Esse estudo inclui variações na absorção das substâncias distribuição tecidual metabolismo e excreção além das possíveis interações sinérgicas antagônicas e de outra natureza das associações medicamentosas Na Unidade 1 você estudará alguns princípios norteadores para a prática da Farmacologia Aplicada Perce beremos como a investigação científica foi evoluindo com o passar dos tempos e como saberes populares foram sendo postos à prova e incorporados à prática clínica de modo mais eficiente e seguro por meio do método científico Discutiremos como a farmacologia precisa ser aplicada de maneira integrada e não dissociada de uma ética global norteadora para as tomadas de decisões Também relembraremos alguns conceitos fundamentais da farmacologia como a farmacocinética a dinâmica o metabolismo e a toxicidade de fármacos que servirão de base para os estudos de alguns grupos farmacológicos envolvidos nas alterações mais comuns de sistemas orgânicos que discutiremos neste material didático Na unidade 2 você estudará algumas famílias de fármacos que agem no trato gastrointestinal TGI Abordaremos a farmacoterapia da acidez gástrica das úlceras pépticas e da doença do refluxo gastroesofágico DRGE Também estu daremos a terapêutica das alterações nos fluxos de água e eletrólitos no TGI que resultam em constipação e diarreia Na unidade 3 você conhecerá os principais grupos farmacológicos que atuam no sistema cardiovascular com destaque para as ações que afetam diretamente as funções cardíacas Relembraremos os fundamentos da estrutura e do funcionamento básico do coração e abordaremos os efeitos de fármacos sob três aspectos principais metabo lismo e fluxo sanguíneo frequência e ritmo e contração do miocárdio que representam respectivamente os objetivos terapêuticos para cardiopatia isquêmica e insuficiência coronariana arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca Na unidade 4 você continuará a estudar os principais grupos farmacológicos que atuam no sistema cardio vascular com destaque para as ações que afetam diretamente as funções da vasculatura a pressão arterial e as dislipidemias Relembraremos os fundamentos da estrutura e do funcionamento básico do leito vascular controle da pressão arterial e metabolismo dos lipídeos abordando os efeitos de fármacos sob esses três aspectos prin cipais ações na vasculatura na hipertensão arterial e nas dislipidemias Na unidade 5 você terá a oportunidade de conhecer alguns princípios essenciais para a prática da terapia far macológica para o tratamento de doenças pulmonares Discutiremos quais são as principais doenças do sistema respiratório superior rinite sinusite e inferior asma e DPOC as particularidades de cada uma delas a terapêutica farmacológica e as apresentações farmacêuticas disponíveis para administração desses fármacos Na unidade 6 você verá alguns princípios essenciais para o entendimento e a prática sobre farmacologia do sistema endócrino Discutiremos como a disfunção nessas glândulas endócrinas podem ocasionar doenças e como a farmacologia pode ser um recurso no tratamento dessas doenças Na unidade 7 você estudará os antimicrobianos aminoglicosídeos amplamente utilizados no tratamento de infecções causadas por bactérias aeróbicas gramnegativas na comunidade e no âmbito hospitalar Além disso conhecerá a classe dos inibidores da síntese de proteínas utilizados no tratamento de infecções por bactérias aeróbias e anaeróbias grampositivas e gramnegativas Na unidade 8 você entenderá o foco infeccioso como sendo o local ou órgão no corpo humano onde está localizada a infecção Nesta unidade dedicada aos antimicrobianos você aprenderá que o sucesso terapêutico se baseia no antimicrobiano adequado contra os microrganismos responsáveis pela doença e na concentração efetiva no foco infeccioso Na unidade 9 você compreenderá a importância da farmacologia na prática de uma Unidade de Terapia Intensiva UTI que é especialidade médica do cuidado ao paciente crítico Os critérios que definem esse tipo de paciente que pode ser oriundo da comunidade setor clínico cirúrgico e até mesmo transferido de outros hospitais são muito variados instabilidade hemodinâmica falência orgânica insuficiência renal por exemplo transplante cardíaco arritmias infarto agudo do miocárdio cardiomegalias dentre outras doenças Compreenderemos os principais aspectos envolvidos na terapêutica medicamentosa para a área de UTI Esta obra é fruto da necessidade de colocar o estudante como principal agente na construção do conhecimento conduzindoo a um aprendizado significativo acerca dos fundamentos farmacológicos envolvidos nos principais sistemas orgânicos de uma maneira prática e reflexiva Tratase de uma exposição clara e geral dos princípios e alguns dos principais grupos farmacológicos A ênfase dada aos mecanismos farmacológicos fisiológicos e fisiopatológicos torna esta obra um guia para os estudantes no estudo precursor da Farmacologia Ao material didático é acrescida uma visão aplicada graças à apresentação de casos clínicos sobre o sistema fisiológico e fisiopatológico discutido Espero que você realmente dê continui dade à construção da base para a aplicação da farmacologia na prática profissional com base nos conceitos nas ferramentas e nos recursos disponibilizados neste material Bons estudos 1 2 4 3 5 6 103 13 73 45 CONCEITOS FUN DAMENTAIS PARA A FARMACOLOGIA APLICADA 157 FARMACOLOGIA DO SISTEMA ENDÓCRI NO FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIO VASCULAR I FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROIN TESTINAL FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIO VASCULAR II FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRA TÓRIO 135 7 8 9 183 217 197 ANTIMICROBIANOS I TÓPICO ESPECIAL FARMACOLOGIA NA UNIDADE DE TERA PIA INTENSIVA ANTIMICROBIANOS II 1 Nesta unidade nós estudaremos alguns princípios norteadores para a prática da farmacologia aplicada Saberemos como a investigação científica foi evoluindo durante o tempo e compreenderemos como os saberes populares foram sendo postos à prova e incorporados à prática clínica de modo eficiente e seguro por meio do método científico Discutiremos como a farmacologia precisa ser aplicada de maneira integrada e não dissociada de uma ética global norteadora para as tomadas de decisões Além disso relembraremos alguns conceitos fundamentais da farmacologia que servirão de base para os estudos de alguns grupos farmacológicos envolvidos nas altera ções mais comuns dos sistemas orgânicos Conceitos Fundamentais Para a Farmacologia Aplicada Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura 14 Olá estudante Você é capaz de explicar como a humanidade passou a usar determinadas substâncias para fins benéficos O resultado foi mesmo devido à substância utilizada Você se lembra como deter minado fármaco consegue interromper a dor de cabeça Como ele sabe que tem que agir na cabeça e não no pé Por que um antibiótico mata as bactérias sem matar o paciente Essas perguntas podem ser respondidas pensando na interação entre um fármaco e o alvo mole cular específico considerando o papel dessa ação em um contexto fisiológico mais amplo Todavia nem sempre a humanidade conviveu com o conhecimento desses conceitos Assim relembraremos algumas noções farmacológicas gerais para basear os estudos que veremos adiante Hoje entendemos que a maioria dos fármacos produz efeitos terapêuticos a partir da interação seletiva com as moléculasalvo que desempenham importantes papéis nas funções fisiológica e fisio patológica do nosso organismo Contudo em muitos casos a seletividade da ligação fármacoreceptor também define os efeitos indesejáveis adversos da medicação além de muitos outros fatores envol vidos que podem mudar o desfecho final desse uso como os relacionados ao paciente incluindo os hábitos e o contexto ao fármaco em questão Entretanto antes de relembrarmos alguns conceitos fundamentais à compreensão e ao estudo da farmacologia proponho um retorno à história do uso dos fármacos pela humanidade a fim de en UNICESUMAR UNIDADE 1 15 tendermos como o ser humano pensa sente age e interage a respeito do tratamento da recuperação e da prevenção de doenças e agravos os quais incluem danos à integridade física mental e social dos indivíduos o que abrange acidentes ou intoxicações Mais importante que tratar a doença é tratar a pessoa É importante compreender as bases con ceituais com o objetivo de entender que há um fármaco mais adequado para cada paciente com base no contexto biopsicossocial dele o que inclui Se é criança adulto idoso ou gestante Se tem doenças de base Se existem medicamentos em uso A situação socioeconômica As necessidades as preocupações as vivências e as motivações relacionadas ao estado de saúde e de doença que influenciarão na adesão e no sucesso da terapêutica Você provavelmente já vivenciou algum episódio de resfriado comum Busque na memória se você fez uso de medicamentos chás ou outras medidas O que parece ter funcionado Será que o seu 16 resfriado mesmo sem suporte terapêutico sintomático teria uma evolução inexoravelmente ou seja inevitavelmente negativa Você se sentiu mais seguroa ao procurar um profissional de saúde para relatar os seus sintomas e pedir aconselhamento Sentiu uma melhora ao iniciar a conduta aconselhada o que inclui medicamentos prescritos repouso ou uma simples hidratação As infecções das vias aéreas superiores IVAS estão entre os principais motivos do atendimento de saúde às crianças e aos adultos O resfriado comum causado majoritariamente pelo rinovírus é uma infecção viral benigna e autolimitada Isso significa que mesmo sem suporte terapêutico ele se resolve espontaneamente em poucos dias salvo quando há complicações bacterianas secundárias Assim as condutas de suporte visam ao conforto do paciente e a melhora dos sintomas e do bemestar No entanto há muitas razões que podem explicar a evolução para a cura tais como a história natu ral da doença a regressão à média o efeito do terapeuta o efeito placebo e o efeito intrínseco do método adotado ou seja o efeito real e atribuível somente àquela intervenção Todas essas possibilidades dificultam a identificação do efeito intrínseco sem outras interferências mensurável e determinante do real efeito como o uso de um medicamento ou os resultados de um procedimento realizado UNICESUMAR UNIDADE 1 17 Por uma questão de sobrevivência evolutiva o ser humano se acostumou a estabelecer relações de causa e efeito aos fatos Existem muitos exemplos ao longo da história da humanidade de ações adotadas para a cura ou para a melhora de diversos problemas de saúde como feitiços sacrifício de animais rituais religiosos procedimentos atos cirúrgicos ingestão e aplicação de substâncias dentre outras CORREIA 2011 ALMEIDA FILHO ROUQUAYROL 2003 No entanto o desenvolvimento do método científico exigiu um tempo para demonstrar a ineficácia de medidas que se diziam benéficas ao tratamento de diversas situações Muitas dessas medidas levam ao alívio do sofrimento e à sensação de melhoria e de cura por outros motivos que não são devido ao efeito intrínseco da intervenção Devemos exercitar a racionalidade em farmacologia a fim de distinguir os efeitos intrínsecos reais atribuídos às intervenções das outras possíveis razões para o sucesso terapêutico A história natural da doença é um exemplo de medidas que levam à melhora ou à cura por outros motivos que não são o efeito intrínseco da intervenção Isso significa que mesmo sem o suporte terapêutico em consequência de uma determinada doença ter curso autolimitado e benéfico como um resfriado simples o resultado seria positivo independen temente de se ter adotado uma intervenção Outro motivo é o que chamamos de regressão à média Segundo Correia 2011 online para qualquer série de eventos aleatórios há uma grande probabilidade de um acontecimento extraordiná rio ser seguido por um acontecimento mais corriqueiro Apresentemos um exemplo procuramos um atendimento médico quando nossos sinais que são visíveis e podemos medir como a febre e sintomas manifestações clínicas percebidas pela própria pessoa como dor ou malestar estão bem ruins ou seja longe da média dos nossos parâmetros de saúde habituais Pelo simples fenômeno de regressão à média coincidentemente depois de nos consultarmos em um serviço de saúde começamos a ter uma melhora nos sinais e sintomas Desse modo atribuímos essa melhoria diretamente à intervenção realizada Outra razão para a melhoria é o chamado efeito do terapeuta O estímulo às mais variadas prá ticas da cultura universal recomendadas ou aplicadas por pessoas que exercem influência ou inspi ram confiança como líderes sacerdotes pastores curandeiros ou profissionais de saúde consolida a expectativa de sucesso A atenção do terapeuta o início do alívio quando são relatadas as queixas para aquele que na visão do paciente conhece a origem do sofrimento sendo capaz de eliminálo a sequente explicação lógica e a própria transferência de confiança e responsabilidade ao terapeuta pelo sofrimento do paciente já conferem segurança somandose à medida terapêutica Isso propicia o uso continuado de muitas abordagens com promessas de efeitos preventivos ou curativos mas que podem não ser tão eficazes ou seguros como foram difundidos A última explicação da evolução para a cura que não seja o efeito intrínseco da intervenção é o chamado efeito placebo ele acontece quando a intervenção mesmo sem capacidade para isso produz um efeito fisiológico ou psicofisiológico positivo Esse efeito decorre em parte da história natural da doença da regressão à média e da relação empática com o terapeuta Todavia acrescenta outros mecanismos de ação relacionados ao usuário como os fatores psicológicos e socioeconômicos a his tória de vida os hábitos e as crenças FUCHS WANNMACHER 2017 Esse é um campo de grande polêmica há defensores de diversas práticas que não demonstram efeito intrínseco mas exercem essa melhora percebida pelo usuário 18 Utilizando o método experimental com um grupocontrole submetido a um placebo fisiologistas isolaram efeitos de muitas substâncias A partir desses experimentos construíram um sólido portfólio de conhecimentos registrando a função de muitas substâncias como os hormônios As substâncias que modificam uma função orgânica foram denominadas fármacos Com base no método experimental com o grupo controle posteriormente os farmacologistas identificaram e descreveram as proprieda des dos fármacos Tratase de uma maneira de distinguir as respostas que não são atribuíveis ao efeito intrínseco do fármaco procedimento ou dispositivo médico em teste Observe como o efeito placebo foi percebido como um evento multifatorial para o desfecho do paciente Beecher 1955 observou enquanto trabalhava durante a Segunda Guerra Mundial que apenas 25 dos soldados com graves ferimentos de guerra necessitavam de morfina para alívio da dor Em comparação 80 dos civis com ferida pósoperatória solicitavam medicação analgésica No caso dos civis a cirurgia representava problemas de ordem socioeconômica ou familiar enquanto para os soldados os ferimentos representavam a passagem para a relativa segurança do hospital e logo após o retorno aos lares MERIGHI OLLITA GARCIA 1989 Beecher 1955 também observou que ao menos 30 dos pacientes que sofriam algum desconforto respondiam tão bem a uma injeção placebo quanto se fosse uma injeção com 10 mg de morfina Esse percentual provavelmente aumentava quando o estresse estava associado a dor É essa a origem do índice de sucesso de 30 atribuível ao efeito placebo dos estudos que comumente associamos até hoje Segundo um estudo da equipe do Centro Médico Diaconisa Beth Israel BIDMC na sigla em inglês de Boston associado à Faculdade de Medicina Harvard nos Estados Unidos até 76 dos efeitos colaterais mais comuns provocados pelas vacinas ocorrem devido ao chamado efeito nocebo e não à vacina propriamente dita Fonte Vacina 2022 online UNICESUMAR UNIDADE 1 19 INVESTIGAÇÃO CIENTÍFICA EM FARMACOLOGIA O método científico propiciou uma aproximação para a observação quantitativa dos fenômenos Karl Popper 1998 com a proposição de que a ciência é dedutiva e não indutiva afirma que o conhe cimento avança das teorias para os experimentos Para o estudioso ao contrário de se preocupar em provar que uma teoria é verdadeira ou nesse contexto que uma substância tem determinado efeito devemos nos preocupar em provar que ela é falsa visto que quando a teoria resiste à refutação pela experiência ela pode ser considerada comprovada No infográfico a seguir são descritas as etapas do método científico hipotéticodedutivo OLHAR CONCEITUAL 20 No campo das ciências em saúde a observação sistematizada da realidade a experimentação e mais especificamente em nosso caso as investigações científicas em farmacologia ocorrem por meio de três grandes áreas A investigação básica com a identificação a descrição e os mecanismos de ação de substâncias A investigação clínica com o raciocínio clínico dos efeitos dos medicamentos em doenças nos indivíduos A investigação epidemiológica por intermédio das avaliações de risco prognóstico diag nóstico e intervenções que têm reorientado condutas clínicas e coletivas A observação sistematizada da realidade e a experimentação contribuíram para racionalizar a tera pêutica esclarecendo muitos procedimentos mágicos e farmacologicamente inertes ou até nocivos Especialmente durante as décadas de 1940 e 1960 fármacos com efeitos benéficos em modelos experimentais de doenças passaram rapidamente a ser utilizados em seres humanos FERREIRA HOCHMAN BARBOSA 2005 Se você tem interesse em se aprofundar sobre a filosofia da ciência e da tecnologia eu te convido a acessar a programação de videoaulas desta disciplina disponibilizada completa e gratuitamente pelo Programa de Disciplinas Transversais da UFPRTV e PRPPG UNICESUMAR UNIDADE 1 21 Contudo muitas respostas farmacológicas benéficas ou adversas são dependentes da espécie Assim a estimação do risco versus o benefício somente pode ser validada em pacientes com a condição específica a ser tratada avaliando analítica e sistematicamente a substância em questão O exemplo dramático de que a experimentação animal nem sempre precede a aplicação em seres humanos foi a teratogênese induzida pela talidomida no final dos anos de 1950 cujo efeito é exclusivo da espécie humana Nós chamamos de modelos experimentais a representação de uma parte da realidade para compreendermos fenômenos considerando as limitações deles ao desenvolvêlos e aplicálos A partir deles é possível compreender melhor a etiologia e a fisiopatologia das doenças e o efeito de substâncias e intervenções Culturas de células e tecidos pesquisa in vitro animais de laboratório pesquisa in vivo e estudos anatômicos geralmente em cadáveres de seres humanos são exemplos de modelos experimentais FERREIRA HOCHMAN BARBOSA 2005 Modelos in silico executados em computador estão sendo empregados nos estágios iniciais de Pesquisa e Desenvolvimento PD na seleção e na otimização de moléculas que carregam maior potencial de desenvolvimento as chamadas moléculas candidatas a novas entidades químicas NCEs A utilização desses métodos de quimio e bioinformática é integrada ao planejamento de fármacos com o propósito de diminuir a quantidade de moléculas avaliadas nos ensaios in vitro e in vivo maximizando as chances de sucesso em relação ao potencial terapêutico Pesquisas com animais são submetidas aos aspectos éticos para o bemestar animal Entretanto devido à escassez de modelos in silico e in vitro viáveis além de eles poderem não representar fidedignamente os resultados obtidos in vivo a substituição completa dos modelos animais ainda é uma realidade distante 22 A tragédia da talidomida é um divisor de águas na regulação de medicamentos Foi a partir disso que começaram a ser exigidos dos laboratórios farmacêuticos estudos com provando a segurança no uso de substâncias Além de gerar modificações na legislação sanitária de vários países a tragédia originou programas e estudos de farmacovigilân cia no Brasil que teve a estruturação de registro e a fiscalização de medicamentos já existentes desde a época colonial consolidadas com a criação da Vigilância Sanitária na década de 1970 no âmbito do Ministério da Saúde MORO INVERNIZZI 2017 A ética em pesquisa com seres humanos foi definitivamente reinterpretada a partir da farmacologia clínica Anteriormente experimentos com seres humanos eram conside rados ultrajantes à ética à sombra do terror nazista Todavia uma visão mais atualizada sobre as pesquisas que retratam a eficácia e a segurança de novos tratamentos em seres humanos incluindo crianças e gestantes define como antiético por sua vez a ausência de investigação desde que atendidas as normas éticas definidas nacional e internacio nalmente A ética que envolve os medicamentos visa instruir e educar a importância e a aplicabilidade para que as terapias atinjam os seguintes objetivos beneficência não maleficência e justiça O conceito de ética global em saúde STAPLETON et al 2014 é relativamente novo para designar o processo que aplica valores morais às ações de saúde em vários âmbitos O conceito se aplica desde os macrofenômenos como pandemias desastres naturais pobreza e doenças negligenciadas que atingem grandes populações ou países de baixa renda até os microcontextos como pesquisa clínica interação médicopaciente e direito de escolha do paciente Assim engloba a atuação de profissionais da saúde e gestores de saúde pública quando eles têm a necessidade de atender de forma racional e ética às necessidades de pacientes em níveis mundial nacional estadual municipal institucional e individual FUCHS WANNMACHER 2017 Para entender melhor as consequências e o impacto da tragédia da talidomida eu indico a leitura do artigo A tra gédia da talidomida a luta pelos direitos das vítimas e por melhor regulação de medicamentos de Adriana Moro e Noela Invernizzi As autoras revisitam a história da talidomida e os desdobramentos no plano regulatório e dos direitos das vítimas no Brasil com base em uma revisão de literatura análise documental e recortes de jornais UNICESUMAR UNIDADE 1 23 Depois de termos refletido sobre as práticas norteadoras de racionalidade investigação científica e éti ca global no contexto da farmacologia aplicada agora retomaremos alguns conceitos básicos que fundamentam a farmacologia A terapêutica medicamentosa científica racional e assertiva não se restringe apenas à seleção adequada do fármaco É necessário que o fármaco atinja o sistema ou o órgão suscetível ao efeito benéfico na concentração adequada atingindo a faixa terapêutica de acordo com os efeitos benéficos limite mínimo mas que não seja potencialmente tóxico limite máximo Desse modo a determinação da dose dos intervalos de tomada e da via de administração por exemplo é im prescindível para garantir a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto ao sítioalvo O estabelecimento de esquemas posológicos padronizados e dos ajustes deles em situações fisioló gicas como idade sexo e peso patológicas insuficiências renal e hepática ou em hábitos do paciente fumo e ingestão de álcool é orientado por informações da farmacocinética que corresponde ao estudo do caminho percorrido pelos fármacos no organismo depois da administração deles abran gendo os processos de absorção distribuição biotransformação e excreção dos fármacos NUCCI 2021 FUCHS WANNMACHER 2017 HILALDANDAN BRUNTON 2015 GOLAN et al 2014 Os processos farmacocinéticos que incluem as vias de administração absorção distribuição biotransformação e biodisponibilidade dos fármacos são determinantes para a prescrição medica mentosa que indica a dose do fármaco e os intervalos dele calculados geralmente em função do tempo de eliminação do medicamento a ser prescrito GOLAN et al 2014 Essa escolha é mais importante quando a concentração terapêutica é muito próxima da concentração tóxica como no caso de antibió ticos aminoglicosídeos e anticonvulsivantes Com esses medicamentos a prescrição apropriada é crucial para obter o benefício terapêutico mas igualmente importante para se evitar os efeitos adversos tóxicos Por meio da farmacocinética são quantificados os diversos processos que geram as contínuas variações de concentração dos fármacos no decorrer do tempo Na realidade todos esses processos ocorrem quase simultaneamente assim como você pode observar na Figura 1 Os processos farma cocinéticos afetam a quantidade de fármaco livre que alcançará o sítioalvo Para produzir efeito o fármaco precisa ser absorvido distribuído até o alvo antes de ser metabolizado e excretado O fármaco livre na circulação sistêmica compartimento central se encontra em equilíbrio com os reservatórios teciduais as proteínas plasmáticas forma conjugada e o sítioalvo receptores nos diversos órgãos e sistemas Apenas a fração do fármaco que consegue se ligar aos receptores específicos tem efeito farmacológico O metabolismo biotransformação de um fármaco pode resultar tanto em metabólitos Para compreender melhor os fundamentos da ética em pesquisa sugiro o acesso do material em vídeo produzido pela Universidade Federal do Tocan tins UFT para o Mestrado Profissional em Ciências da Saúde Ele aborda de modo didático prático e assertivo a história da ética em pesquisa 24 ativos quanto inativos os ativos também podem exercer efeito farmacológico sobre os receptoresalvo ou algumas vezes outros receptores Figura 1 Absorção distribuição metabolismo biotransformação e excreção ADME dos fármacos Fonte adaptada de Rang et al 2004 Descrição da Imagem tratase de um esquema da representação dos processos farmacocinéticos A figura é dividida em três partes verticais Administração Absorção e distribuição e Eliminação Para cada via da Administração na coluna à esquerda há na se quência os locais de absorção e distribuição Na terceira coluna há o local de eliminação Na coluna do meio encontrase o principal sítio de distribuição o plasma Para as vias de administração oral ou retal à esquerda há uma seta que indica na segunda coluna a absorção no intestino seguida de outra seta apontando para o ciclo ênterohepático com a sequência Sistema porta fígado metabólitos e bile retornando ao intestino ou seguindo para os rins todos na coluna central Para a via de administração percutânea na primeira coluna há uma seta indicando respectivamente o local de absorção a pele e de distribuição o plasma ambos na coluna central Para a via de administração intravenosa há uma seta direta para o plasma pois não há absorção por essa via Para a via intramuscular na primeira coluna há uma seta que indica o local de absorção o músculo seguindo para a distribuição no plasma Para a via de adminis tração intratecal à esquerda há a absorção do fármaco no LCR líquido cefalorraquidiano e no cérebro seguindo para a distribuição no plasma Para a via de administração por inalação à esquerda há uma seta que segue para o local de absorção o pulmão seguida da distribuição no plasma na coluna central Há uma seta que sai direto do pulmão para o ar expirado na terceira coluna indicando essa via adicional de eliminação pela administração inalatória Do plasma ao centro da coluna do meio sai uma seta indicando que o fármaco pode se distribuir para a placenta e para o feto com outra seta de retorno ao plasma Do plasma também saem setas de mão dupla para os rins mama e glândulas sudoríparas Dos rins na coluna central sai uma seta para a terceira coluna indicando a urina como via de eliminação Das mamas e das glândulas sudoríparas na coluna central sai uma seta para a terceira coluna indicando o leite e suor como via de eliminação UNICESUMAR UNIDADE 1 25 De acordo com HilalDandan e Brunton 2015 p 38 A absorção a distribuição o metabolismo a excreção e a ação de um fármaco depen dem do seu transporte através das membranas celulares Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físicoquímicas das moléculas e das membranas que influenciam essa transferência são essenciais para a compreensão da disposição dos fármacos no organismo humano Por questões de conveniência segurança e mercado a maioria dos fármacos é administrada via oral e precisa ser dissolvido e solubilizado no trato gastrintestinal para poder ser absorvido pela membrana gastrintestinal pelo mecanismo transcelular de difusão passiva ou pela passagem entre as células intestinais de modo paracelular LI 2001 NAVIA CHATURVEDI 1996 Como a maior parte da absorção do fármaco pelo TGI trato gastrintestinal ocorre por difusão passiva a absorção é facili Título Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman Gilman Autores Randa HilalDandan Laurence Brunton Editora Grupo A Sinopse o livro não apenas abrange os princípios e os mecanismos de ação dos fármacos mas também apresenta detalhes do uso clínico e das pesquisas recentes que fundamentam as aplicações terapêuticas e indicam caminhos para novas terapias Comentário o subsídio científico da terapêutica medicamentosa foi valo rizado nesta obra uma das primeiras sobre farmacologia científica The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman e Gilman a bíblia azul da farmacologia assim como tem sido mun dialmente chamado este clássico acadêmico desde o lançamento da primeira edição em 1941 O transporte e a disponibilidade de um fármaco nos locais de ação dependem Do peso molecular Da conformação estrutural Do grau de ionização Da lipossolubilidade relativa dos compostos ionizados e não ionizados que se ligam às pro teínas séricas e teciduais Da membrana plasmática representante da barreira comum à distribuição do fármaco 26 tada quando o fármaco estiver na forma não ionizada mais lipofílica A solubilidade capacidade de dissolução no meio líquido e a lipofilia afinidade por lipídios portanto pela membrana são propriedades moleculares que influenciam a absorção SMITH WATERBEEMD WALKER 2001 As principais vias de administração parenteral são a intravenosa a subcutânea e a intramuscular A absorção pelas duas últimas vias ocorre por difusão simples ao longo do gradiente entre o depósito de fármaco e o plasma Os fármacos administrados por qualquer via excetuandose a via intraarterial antes de serem distribuídos para o restante do corpo podem sofrer eliminação na primeira passagem pelos pulmões Além disso estão sujeitos ao chamado efeito de primeira passagem que ocorre quando o fármaco absorvido passa pelo fígado e pode sofrer metabolismo e excreção biliar antes de alcançar a circulação sistêmica Para um fármaco administrado via oral em dose única assim como é demonstrado na Figura 2 há um período de latência anterior à chegada da concentração do fármaco Cpconcentração plasmática na concentração eficaz mínima CEM que atinge o efeito desejado Depois do início da resposta a inten sidade do efeito aumenta à medida que o fármaco continua a ser absorvido distribuído e até alcançar o pico Diante disso iniciase a descida da Cp e a intensidade do efeito devido ao início da eliminação do fármaco até a concentração cair para um nível abaixo da CEM não se notando mais os efeitos Assim a duração da ação de um fármaco é determinada pelo período em que as concentrações permanecem na janela terapêutica Existe uma CEM para cada reação adversa que pode apresentar efeitos tóxicos se a concentração do fármaco ultrapassar esse nível Os objetivos do tratamento são o alcance e a manutenção das concentrações na janela terapêutica para a resposta desejada com o mínimo de efeitos tóxicos Abaixo da CEM para o efeito desejado a resposta será subterapêutica e acima da CEM máxima aumentase a probabilidade de acontecerem efeitos tóxicos Observe na figura a seguir o percurso do fármaco no organismo em decorrência do tempo Descrição da Imagem tratase da repre sentação do gráfico Efeito do fármaco Cp administrado em dose única em função do tempo Há uma curva crescente Nela é possível observar um pico de efeito máxi mo do fármaco seguida de uma descida até a completa eliminação Do Tempo zero até um determinado ponto há des tacado o período de latência até que se iniciem os efeitos desejados Esse é o pon to da Concentração eficaz mínima para a resposta desejada que indica o início da faixa de concentração da janela tera pêutica finalizando no ponto da Concen tração tóxica mínima A duração da ação permanece enquanto a Cp concentração plasmática se mantém acima da concen tração eficaz mínima Figura 2 Características temporais do efeito de fármaco via oral em dose única e as rela ções delas com a janela terapêutica Fonte adaptada de HilalDandan e Brunton 2015 UNICESUMAR UNIDADE 1 27 Não podemos simplesmente aumentar o intervalo de administração de um medicamento com o aumento compensatório da dose porque isso pode levar a níveis mínimos subterapêuticos ou ao potencial tóxico da concentração máxima Em outras palavras se as concentrações efetiva e tóxica forem próximas como a digoxina antibióticos aminoglicosídeos a fenitoína dentre outros os in tervalos de dose devem ser próximos da meiavida do fármaco que é o tempo necessário para que a concentração caia à metade a fim de garantirmos que o uso esteja dentro de uma faixa segura Com fármacos com bons perfis de segurança baixa toxicidade como penicilinas altas doses podem ser usadas em intervalos bem superiores à meiavida Para algumas situações o esquema de dosagem pode beneficiar ou prejudicar o alcance e a manutenção da dosagem terapêutica Na Figura 3 são exemplificadas quatro situações de esquemas de dosagem O objetivo de um esquema de dosagem é manter o fármaco em concentrações dentro da faixa terapêutica a janela tera pêutica Em todas as situações exemplificadas consideraremos que o fármaco é administrado uma vez ao dia distribuise rapidamente pelos compartimentos corporais e é eliminado com base na cinética de primeira ordem ou seja a velocidade do metabolismo é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre Assim uma fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo Em A são representadas as primeiras doses que são subterapêuticas até o fármaco atingir a concentração de estado de equilíbrio dinâmico sendo necessárias aproximadamente quatro meiasvidas de elimi nação que é atingido com as sequentes dosagens apropriadas e o intervalo entre doses 28 Portanto as concentrações máxima e mínima permanecem na janela terapêutica Em B é demons trado que quando a dose inicial de ataque é maior do que a dose de manutenção o fármaco atinge as concentrações terapêuticas mais rapidamente sendo a magnitude da dose de ataque determinada pelo volume de distribuição do fármaco Em C é exposto que as doses de manutenção excessivas ou uma maior frequência de doses ocasionam acúmulo e toxicidade do fármaco Em D as doses de manutenção ou frequência de doses insuficientes ocasionam concentrações subterapêuticas do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico GOLAN et al 2014 Observe a figura a seguir que representa as situações descritas Figura 3 Doses terapêuticas sub terapêuticas e tóxicas de um fármaco Fonte adaptada de Golan et al 2014 Descrição da Imagemsão exibidos quatro gráficos com diferentes dosagens do fármaco em função do tempo Em A Dosagem tera pêutica há as dosagens que ficam dentro da janela terapêutica representada em azul em todos os gráficos No entanto as primeiras doses ainda são subterapêuticas até que se alcance o estado de equilíbrio dinâmico Em B Dosagem terapêutica com dose de ata que já a partir da primeira dose no tempo zero momento em que é usada uma dose de ataque a faixa terapêutica é atingida mais rapidamente Em C Dosagem tóxica há a representação do uso de doses maiores cuja consequência é a ultrapassagem da faixa terapêutica para a faixa tóxica Em D Dosagem subterapêutica há a representação de doses insuficientes cuja consequência é um gráfico de concentração plasmática abaixo da janela terapêutica UNICESUMAR UNIDADE 1 29 Modificações nos Esquemas de Administração de Fárma cos Para otimizar a eficácia e reduzir o potencial tóxico dos fármacos é fundamental o cálculo preciso da dose dos medicamentos Quando são usados medicamentos que apresentam clearance renal é importante avaliar a função renal do paciente A depuração renal de fármacos se relaciona direta mente com a creatinina A depuração de creatinina reduzida pode ser estimada a partir da dosagem de creatinina sérica conhecida como equação de CockcroftGault 140 72 idade peso kg Clcr r Cr Há outros algoritmos disponíveis que usam por exemplo a superfície corpórea ao contrário do peso do paciente Contudo todos apresentam alguma limitação A equação de CockcroftGault é ainda o método mais popularmente utilizado por profissionais de saúde e agências regulatórias para estimar a depuração de creatinina que serve de base para o cálculo da dose de acordo com a função renal do paciente NUCCI 2021 Chamamos de biodisponibilidade o valor percentual da dose de um fármaco administrado via oral que atinge a circulação sistêmica Quando um fármaco é administrado via intravenosa por exemplo a biodisponibilidade dele é de 100 A intensidade da biodisponibilidade de fármacos varia muito considerando a diversidade química e a classe terapêutica Além disso ela é afetada por diversos processos complexos desde a administração de um fármaco como a desintegração e a dissolução da formulação até a solubilidade do princípio ativo a absorção intestinal o metabolismo mediado pela CYP superfamília de proteínas responsáveis por oxidar substâncias para tornálas mais polares e hi drossolúveis e assim elimináveis a ligação às proteínas plasmáticas e a excreção GOLAN et al 2014 A via oral apesar de ser a mais usada clinicamente apresenta alto grau de complexidade Para estar biodisponível na circulação sistêmica o fármaco precisa atravessar uma série de barreiras 1 O fármaco não deve se degradar no pH ácido do estômago Existem formas farmacêuticas sólidas como comprimidos ou cápsulas as chamadas gastrorresistentes que tem no revesti mento polímeros resistentes ao pH ácido do estômago Elas são dissolvidas somente no pH do duodeno e do jejuno permitindo a absorção pelos enterócitos 2 Uma segunda barreira é a luz intestinal em que há bactérias sais biliares e enzimas por exem plo que podem interferir na absorção do fármaco pelo enterócito 3 Caso o fármaco seja absorvido ele pode ser metabolizado pelo próprio enterócito ou retornar à luz intestinal um fármaco pode ser 100 absorvido e apresentar biodisponibilidade absoluta 0 ser eliminado in natura pelo enterócito ou ainda ser metabolizado por ele 30 4 Caso o fármaco não seja totalmente metabolizado ou eliminado pelo enterócito ele pode cair no chamado sistema da veia porta Nele toda drenagem do intestino delgado se centraliza A absorção de medicamentos administrados VO via oral se concentra no intestino delgado que tem uma área muito superior 180 m2 a do estômago 011 m2 e a do intestino grosso 025 m2 A absorção de fármacos praticamente não ocorre no último sítio 5 Na circulação porta o fármaco pode ser metabolizado pelo sistema enzimático do fígado e ou eliminado pelo sistema biliar Todas essas etapas formam o efeito de primeira passagem que só ocorre quando o fármaco é administrado VO 6 Na sequência o fármaco ou o metabólito podem cair no que chamamos de ciclo ênterohe pático o fármaco que chega ao intestino delgado VO pode ser absorvido pelos enterócitos tornarse biodisponível na veia porta ser removido do sangue pelos hepatócitos ser secretado na bile e portanto atingir novamente o intestino delgado Dessa maneira ele pode ser nova mente absorvido pelos enterócitos caracterizando o ciclo ênterohepático 7 Por último a VO também sofre a influência de alimentos na absorção cuja interação pode reduzir ou aumentar o efeito de fármacos A figura a seguir ilustra as barreiras descritas e que um fármaco administrado via oral precisa superar para atingir a via sistêmica e estar biodisponível em humanos Figura 4 Representação da biodisponibilidade oral em humanos Fonte adaptada de Coen e Schaffer 2003 Descrição da Imagem há a representação da biodisponibilidade oral em humanos Há inicialmente a administração da dose por via oral que pode ser absorvida pelas células intestinais ou ser parcialmente eliminada via fecal Ao lado há a representação do intestino da veia porta do fígado e dos processos de absorção metabolismo e finalmente da biodisponibilidade representando as barreiras que o fármaco precisa ultrapassar a fim de que se torne disponível para a ação UNICESUMAR UNIDADE 1 31 Após serem absorvidos os fármacos alcançam a circulação sistêmica e são distribuídos de maneira não uniforme nos diferentes tecidos Isso porque os padrões de distribuição de um fármaco refletem alguns fatores fisiológicos as propriedades físicoquímicas e farmacocinéticas a extensão da ligação às proteínas plasmáticas que é um fator diretamente relacionado à concentração dos fármacos na circulação e por consequência afeta a magnitude da ação farmacológica o efeito terapêutico e a depuração dos fármacos por filtração e por processos ativos HILALDANDAN BRUNTON 2015 SMITH WATERBEEMD WALKER 2001 Em resumo os parâmetros e os farmacocinéticos mais importantes na disposição dos fármacos são HILALDANDAN BRUNTON 2015 GOLAN et al 2014 A biodisponibilidade fração do fármaco absorvido O volume de distribuição espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco em consonância com a quantidade administrada e a concentração presente na circulação sistêmica A depuração eficiência do organismo para eliminar o fármaco da circulação sistêmica A meiavida t12 de eliminação taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica Embora a farmacocinética permita a compreensão geral do destino dos fármacos no organismo ela é incapaz de prever exatamente o comportamento de um dado agente em um indivíduo em particular Muitas vezes as respostas terapêuticas variam de um paciente para outro e no mesmo paciente de um momento para outro A dosagem sérica obtida pela coleta de sangue periférico de alguns fármacos nessas situações permite os ajustes adequados O monitoramento de níveis plasmáticos é útil quando há uma resposta inadequada ao tratamento ou quando ocorrem efeitos tóxicos Isso não se aplica a todos os fármacos mas àqueles com uma faixa terapêutica estreita e ampla variabilidade farmacocinética entre indivíduos NUCCI 2021 32 Os conhecimentos farmacocinéticos evitam concentrações subterapêuticas ou potencialmente tóxicas Além disso permitem a modificação de esquemas de administração na presença de anor malidades nos processos de absorção distribuição e eliminação Toda essa abordagem é chamada de farmacocinética clínica Você ficou curiosoa para entender como é possível abreviarmos os testes de um medicamento já aprovado mas para uma nova aplicação Isso é o que chamamos de reposicionamento de fármacos tratase de uma técnica que busca testar os medicamentos que já são comercializados a fim de ava liar a eficácia deles contra outras doenças Ajuda dessa maneira a direcionar os estudos para aquelas alternativas que se mostram mais eficazes e viáveis O uso de medicamentos fora do rótulo o que chamamos de uso off label aquele que não é des crito em bula ou seja não é aprovado para aquela finalidade e não tem comprovação de segurança e eficácia para os esquemas posológicos diferentemente daqueles previamente aprovados para outras situações clínicas foi acentuado durante a pandemia deflagrada pela Covid19 em que houve uma grande corrida por opções terapêuticas contra o novo vírus SARSCoV2 A ivermectina foi um dos fármacos reposicionados que após uma divulgação massiva e equi vocada pelas grandes mídias de um estudo in vitro CALY et al 2020 teve o uso estimulado por autoridades clínicas políticas e afetivas e passou a ser precocemente prescrita na prática clínica O termo precocemente prescrita enfatiza o fato de que o fármaco demonstrou bons resultados in vitro e por conseguinte passou a ser prescrito para humanos mesmo sem estudos de segurança e eficácia em humanos para essa nova condição A ivermectina inibiu a replicação do vírus em uma cultura de células Contudo estudos farmacociné ticos e farmacodinâmicos sugeriam a necessidade de doses até 100 vezes maiores do que as aprovadas para uso em humanos para atingir a concentração plasmática da eficácia antiviral em humanos que foi detectada in vitro Em outras palavras esse fato torna a aplicação direta de uma evidência in vitro para o uso clínico em humanos inviável anticientífica e contraproducente ao combate à pandemia Imagine se fosse possível diminuir o custo o tempo de estudo e o uso de modelos experimentais para um fármaco estar disponível comercialmente Essa é a proposta da modelagem farmacociné tica baseada em fisiologia proveniente do inglês Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling PBPK Além disso associadas a dados clínicos de eficácia e segurança ela contribui para a definição de regimes terapêuticos mais adequados seja para a população adulta sadia seja para populações especiais pediatria geriatria insuficiência renal insuficiência hepática e interações fármacofármaco As simulações PBPK correspondem à determinação dos parâmetros farmacocinéticos baseados em experimentos in vitro simulações computacionais e se necessário experimentos in vivo Quando discutimos os modelos experimentais em pesquisa científica abordamos a utilização da simulação baseada em computadores e em modelos in sílico o que faz parte da proposta das simulações PBPK UNICESUMAR UNIDADE 1 33 Apenas essa evidência já justificaria o abandono do seguimento dos testes clínicos em humanos A probabilidade préteste de o fármaco ser seguro e eficaz é muito baixa nessa situação clínica Todavia em consequência de o uso da ivermectina ter sido sendo fortemente recomendado especialmente pelos relatos de sucesso profilático e terapêutico ainda foram conduzidos ensaios clínicos como o estudo que demonstrou uma taxa de cura sem diferença entre os que usaram placebo ou ivermectina após o 21º dia de infecção LÓPEZMEDINA et al 2021 As outras razões para a cura ou para a melhora de sinais e sintomas que não são atribuídas exclusi vamente ao valor intrínseco da intervenção já foram debatidas no início desta unidade Tratase de um exemplo claro de como a racionalidade que discutimos se torna tão importante não apenas para a aplicação prática da farmacologia mas para a atuação profissional e cidadã em sociedade Quando falamos em biotransformação de fármacos precisamos considerar que a maioria dos fár macos são compostos lipofílicos Portanto a difusão deles ao sítio de ação pelas membranas biológicas é facilitada Contudo essa característica lipofílica dificulta a eliminação por excreção renal É necessária a biotransformação em metabólitos mais hidrofílicos a fim de que haja a eliminação e a suspensão das atividades biológica e farmacológica Em alguns casos ao contrário de a biotransformação levar a metabólitos inativos mais polares o organismo produz metabólitos com atividade tóxica ou biológica em outro sítio de ação por exemplo No entanto esse processo é fisiológico e necessário à transformação de compostos endógenos nos me tabólitos biologicamente ativos assim como o que acontece com a biossíntese dos esteroides NUCCI 2021 HILALDANDAN BRUNTON 2015 GOLAN et al 2014 O fígado é o órgão que concentra os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos Entretanto há outros órgãos com função metabólica significativa como o trato GI os rins e os pulmões O metabolismo de fármacos é classicamente abordado em termos de reações de fase I e reações de fase II No entanto essa classificação é inconveniente porque implica uma sequência de processos que não necessariamente ocorrem Uma classificação mais adequada é baseada em um aspecto mecânico das reações dividindoas em reações de funcionalização as quais envolvem a adição ou a exposição de um grupo funcional polar tipicamente um hidróxi OH carbóxi CO2 H ou amino NH2 Em O papel da farmacocinética baseada em fisiologia PBPK no reposicio namento de fármacos contra COVID19 uma revisão bibliográfica Diovanna dos Santos de Carvalho mostra de que maneira os estudos de modelagem e simulação PBPK são uma boa ferramenta tanto para o desenvolvimento de novos medicamentos quanto para o reposicionamento de fármacos 34 eou reações de conjugação que envolvem a ligação covalente de um composto polar endógeno como o ácido glucorônico a glutationa o sulfato ou o acetil a um grupo funcional do substrato NUCCI 2021 ROWLAND MINERS MACKENZIE 2013 As reações de funcionalização e de conjugação envolvidas no metabolismo de fármacos ocorrem pela ação de enzimas As mais importantes e responsáveis pela funcionalização e pela conjugação dos fármacos pertencem à família do citocromo P450 CIP450 e à família das UDPtransferases UDP uridina5 difosfato respectivamente Essas enzimas são responsáveis por mais de 90 dos fármacos que dependem do clearance hepático para serem eliminados do organismo Na maioria dos casos o metabolismo de fármacos funciona como um mecanismo de detoxificação formando metabólitos que apresentam atividade farmacológica menor que o fármaco inalterado Entretanto em alguns casos o fármaco é metabolizado em uma substância que apresenta atividade farmacológica aumentada ou o metabólito passa a ser toxicologicamente ativo Existem moléculas farmacologicamente inativas as chamadas prófármacos as quais são convertidas em metabólitos biologi camente ativos O opioide codeína é metabolizado pelo CIP2D6 no metabólito ativo morfina responsável pela analgesia induzida pela codeína CARACO SHELLER WOOD 1999 A morfina é então metabolizada pela UDPglucoronosiltransferase UGT 2B7 formando a morfinaglucoronida que é 100 vezes mais potente no receptor opioide μ que a morfina PAUL et al 1989 Chamamos de excreção a remoção dos compostos do orga nismo ao meio externo Fármacos hidrossolúveis são excreta dos na forma ativa filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais pela dificuldade em atravessar membranas Já os ácidos orgânicos fracos pKa de 30 a 75 não se dissociam em pH ácido permanecendo lipossolúveis e sendo reabsorvidos Para acelerar a excreção é possível alcalinizar a urina convertendo os em formas ionizadas hidrossolúveis Esse procedimento é aplicado em envenenamentos por ácidos orgânicos fracos como ácido acetilsalicílico e barbitúricos Em idosos a excreção renal de fármacos declina Isso causa impacto em detrimento do risco de toxicidade dos inúmeros medicamentos que costumam usar Portanto os esquemas de tratamento devem ser ajustados GA BARDI TULLIUS KRENZIEN 2015 UNICESUMAR UNIDADE 1 35 Os rins os pulmões as fezes a secreção biliar o suor as lágrimas a saliva e o leite materno correspondem aos sítios de excreção Pelo fígado são excretados fármacos muito polares de alto peso molecular ou aqueles que são ativamente englobados em micelas de sais biliares colesterol e fosfolipídeos Os outros sítios não têm grande expressão FUCHS WANNMACHER 2017 A toxicidade dos fármacos é determinada em função dos mecanismos de ação e da magnitude da dose do fármaco além das características e do estado de saúde do paciente Por exemplo indivíduos muito idosos ou crianças muito peque nas podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos por causa das diferenças dependentes da idade no perfil farmacocinético ou das enzimas do metabolismo dos fármacos Os efeitos adversos incluem desde os comuns e relativamente benignos até aqueles que representam sério risco de lesão orgânica ou morte O tipo e o risco dos efeitos adversos dependem da margem de segurança entre a dose necessária do fármaco para ser eficaz e a dose que provoca efeitos indesejáveis Quando a margem de segurança é grande a reação efeito tóxico resulta principalmen te na superdosagem Todavia quando pequena ou inexistente os efeitos adversos podem se manifestar mesmo com doses te rapêuticas Esses princípios também se aplicam aos fármacos com venda não sujeita à prescrição como o paracetamol o ácido acetilsalicílico ou a dipirona abordada no início desta unidade As metas do desenvolvimento de fármacos continuam sendo a descoberta de compostos que sejam ao mesmo tempo efetivos e altamente seletivos ou seja com menos probabilidade de causar efeitos graves ou indesejáveis fora do alvo terapêutico Antes da co mercialização as agências reguladoras responsáveis pela aprovação do fármaco procedem uma revisão dos dados dos testes e avaliam se os benefícios do medicamento superam os riscos Uma vez comercializado os estudos continuam e depois da exposição de inúmeros pacientes ao fármaco o aparecimento de tipos ou de frequências inesperados de efeitos adversos pode determinar a reavaliação do medicamento de modo que o uso dele passa a ser restrito a grupos específicos de pacientes ou ele é retirado totalmente do mercado assim como é o caso do Rofecoxibe que chegou a liderar a lista dos antiinflamatórios não esteroides mais vendidos no Brasil e em vários outros países 36 No entanto ele foi retirado do mercado após estudos demonstrarem um risco dobrado para infarto e acidentes vasculares cerebrais FERREIRA et al 2009 As atividades relativas à detecção à avaliação à compreensão e à prevenção de efeitos adversos ou quaisquer outros possíveis problemas relacionados a medicamentos é chamado de farmacovigi lância FARMACOVIGILÂNCIA 2022 cuja criação se deu em decorrência da tragédia da talidomida O tratamento da toxicidade induzida por fármacos pode incluir redução ou eliminação da exposição ao fármaco administração de tratamentos específicos baseados no antagonismo ao mecanismo de ação do fármaco ou na alteração do metabolismo eou medidas de suporte GOLAN et al 2014 Até agora nós entendemos como o nosso organismo age e interage na presença de um fármaco Também compreendemos os caminhos que ele percorre desde a absorção até a eliminação Agora retomaremos brevemente como são os efeitos e como agem essas substâncias no nosso organismo objeto de estudo da farmacodinâmica É importante descrever os efeitos de um fármaco a partir das concentrações a fim de Estabelecer as faixas de efeitos terapêuticos desejáveis e tóxicos indesejáveis Comparar a potência a eficácia e a segurança entre fármacos Determinar interações de diferentes substâncias que também têm importância clínica Na farmacodinâmica falamos em ação que são as alterações bioquímicas ou fisiológicas que modi ficam funções celulares e em efeito que é a resposta à ação Essa resposta é observável e mensurável sendo expressa pelos efeitos terapêuticos ou tóxicos de um fármaco Do ponto de vista terapêutico a eficácia de um fármaco pode se expressar pelo efeito preventivo curativo sintomático ou corretivo impedindo o efeito deletério de outro fármaco por exemplo Entretanto há uma gama de fatores dieta exercício físico horário de administração regularidade de uso associações medicamentosas condição farmacocinética do hospedeiro idade e estado emocional por exemplo que influenciam o efeito farmacológico GOLAN et al 2014 Em geral fármacos não criam efeitos apenas modulam funções fisiológicas intrínsecas com ex ceção dos antimicrobianos que exercem o efeito terapêutico sobre os microrganismos e as parasitas Na maioria dos casos a molécula do fármaco interage como um agonista ligase e produz um efeito sendo o ativador ou antagonista ligase mas não produz efeito sendo o inibidor com uma molécula específica do sistema que desempenha uma função reguladora denominada receptor Na Figura 5 você pode verificar as várias interações entre fármaco e receptor Os fármacos interagem com os receptores por intermédio de forças ou de ligações químicas cujos tipos principais se resumem em ligações covalentes mais fortes pois são ligações químicas forças eletrostáticas e hidrofóbicas mais fracas pois são apenas interações entre as moléculas UNICESUMAR UNIDADE 1 37 Figura 5 Interações entre fármaco e receptor que alteram a resposta agonista Fonte adaptada de Katzung e Trevor 2017 Descrição da Imagem há a representação das interações entre fármaco e receptor e a resposta em função dessas interações Inicial mente à esquerda há a representação dos fármacos dispostos verticalmente em figuras geométricas que podem funcionar como A agonista B Inibidor competitivo C Ativador alostérico D Inibidor alostérico Na sequência há uma figura geométrica que representa o receptor e os sítios de ligação ou interação com os fármacos A B C e D sequencialmente O fármaco A tem uma seta com um sinal positivo em direção a um sítio no receptor representando a interação e resposta esperada e benéfica no sítio de ação O fárma co B tem uma seta com um sinal negativo em direção ao segundo sítio representando a ação inibitória no receptor em relação ao fármaco A O fármaco C tem uma seta em direção ao terceiro sítio representando a ativação alostérica ou seja em um outro sítio do receptor O fármaco D tem uma seta em direção ao último sítio representando a inibição alostérica em relação ao fármaco A Ao lado direito há um gráfico com a representação da resposta em função da dose em escala logarítmica para as quatro situações representadas ao lado esquerdo da imagem A primeira curva representa a interação dos fármacos A C Nela há uma resposta aumentada mais pronunciada e com início mais rápido do que o fármaco A isolado segunda curva mais baixa em relação à resposta Há uma terceira curva com início tardio e tempo menor de efeito devido à interação entre os fármacos A B Por último há uma quarta curva com uma resposta constante muito baixa representando a interação entre os fármacos A D a inibição alostérica que D ocasiona em função de A 38 A força da interação entre um fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é a afinidade de um pelo outro A estrutura química da substância determina a afinidade fármacoreceptor a atividade intrínseca e a especificidade farmacológica Em outras palavras um fármaco que in terage com apenas um tipo de receptor expresso em apenas algumas células diferenciadas é altamente específico Por outro lado os fármacos que atuam em um receptor expresso por todo o organismo produzem efeitos generalizados A atividade intrínseca representa um parâmetro restrito ao fármaco sendo independente do tecido Entretanto a eficácia do fármaco é o produto da atividade intrínseca com a concentração de recep tores ativos no tecido dado que ela não depende somente das características do fármaco mas também das características do tecido em que o fármaco está atuando número de receptores e de receptores de reserva acoplamento entre a ocupação do receptor e a resposta etc NUCCI 2021 KATZUNG TREVOR 2017 GOLAN et al 2014 Quando falamos em mecanismos de ação os fármacos em geral atuam por 1 Propriedade ácida ou básica como os antiácidos 2 Propriedade osmótica exemplo manitol 3 Propriedade quelante EDTA 4 Ação com componentes celulares específicos como enzimas transportadores canais iônicos e receptores HILALDANDAN BRUNTON 2015 Os mecanismos de ação dos fármacos variam de acordo com a família de receptores e as funções delas nos tecidos e sistemas Há uma variedade de sistemas de nomenclatura de receptores por vezes con fusos mas nesta unidade nós reuniremos os receptores como pertencentes a três grandes famílias 1 Receptores que afetam concentrações dos ligandos endógenos fármacos que atuam por tanto alterando a síntese o armazenamento a liberação o transporte ou o metabolismo dos ligandos endógenos como neurotransmissores hormônios e outros mediadores intercelulares 2 Receptores que regulam a homeostasia iônica tratase de um número relativamente pe queno de fármacos que atuam alterando o equilíbrio iônico do sangue da urina e do trato GI cujos receptores são bombas e transportadores iônicos Muitos são expressos apenas nas células especializadas dos rins e do sistema GI 3 Processos celulares ativados pelos receptores fisiológicos fármacos que atuam nos recep tores fisiológicos e desempenham duas funções principais ligação ao ligando e propagação da mensagem como a sinalização HILALDANDAN BRUNTON 2015 Nós costumamos classificar os receptores das moléculas fisiológicas reguladoras em famílias funcionais ou seja que compartilham semelhanças entre as estruturas moleculares e os mecanismos bioquímicos Os produtos da própria sinalização podem gerar o que chamamos de regulação por retroalimentação UNICESUMAR UNIDADE 1 39 feedback Entretanto uma estimulação continuada pode levar a um estado de dessensibilização Nele o efeito fica reduzido o que também é conhecido como adaptação refratariedade ou hiporregulação Observemos as características das principais famílias de receptores fisiológicos HILALDANDAN BRUNTON 2015 GPCRs receptores acoplados a proteínas G os GPCRs são reguladores importantes da atividade neural do Sistema Nervoso Central SNC e são os receptores dos neurotransmissores do sistema nervoso autônomo periférico Em virtude da quantidade e importância fisiológica os GPCR são alvos de muitos fármacos Canais iônicos as alterações do fluxo de íons a partir dessa membrana são essenciais aos processos reguladores das células Para estabelecer e manter os gradientes eletroquímicos necessários para conservar o potencial de membrana todas as células expressam transportadores para os íons Na K Ca2 e Cl Em vista das funções como reguladores da função celular essas proteínas são alvos terapêuticos importantes como a bomba de NaK Transmembrana enzimas e não enzimas essa família inclui os receptores de hormônios como a insulina e de vários fatores de crescimento além da subfamília dos receptores tipo toll TLR responsáveis pela sinalização relacionada ao sistema imune inato Eles estão em grandes quantidades nas células hematopoiéticas dentre outros receptores sendo alvo de muitos fármacos Receptores nucleares hormonais e fatores de transcrição essa é uma superfamília de 48 membros que respondem a um conjunto diverso de ligandos As proteínas receptoras são fatores de transcrição capazes de regular a expressão dos genes que controlam vários processos fisiológi cos inclusive reprodução desenvolvimento e metabolismo como os receptores dos hormônios esteroides circulantes androgênios estrogênios glicocorticoides hormônio tireóideo e vitamina D além de outros membros de receptores a um grupo diverso de ácidos graxos ácidos biliares lipídeos e metabólitos lipídicos São alvos de diversos fármacos Enzimas Intracelulares essa família de receptores está envolvida nas alterações das vias interna e externa do apoptose processo em que as células são programadas geneticamente para morrer O desenvolvimento e a renovação dos órgãos dependem do equilíbrio entre a sobrevivência e a expansão da população celular da morte e da renovação das células Assim em vista das funções reguladoras essa família é um alvo terapêutico importante implicada em várias doenças inclusive câncer e distúrbios neurodegenerativos e autoimunes O modelo mais utilizado para descrever a relação entre a concentração do fármaco e o efeito farmacológico se baseia na lei de ação das massas Ela sustenta que a velocidade da formação dos produtos de uma reação química é diretamente proporcional às concentrações dos reagentes ou seja o efeito farmacológico reflete a combinação do fármaco com o receptor dependendo da quantidade 40 de fármaco e de receptor disponíveis Assim o efeito máximo ocorre quando o número do complexo fármacoreceptor for próximo da concentração total de receptores NUCCI 2021 Por meio da curva doseresposta é possível observar o efeito quando se atinge a dose limiar capaz de produzir uma concentração mínima efetiva no sítio de ação Doses menores não promovem respostas detectáveis A partir do início o efeito aumenta proporcionalmente ao acréscimo de doses até atingir o efeito máximo platô da curva mesmo que sejam adicionadas doses ainda maiores Existem dois tipos principais de relação doseresposta Gradual efeito de várias doses de um fármaco sobre o indivíduo Quantal efeito de várias doses de um fármaco sobre uma população de indivíduos A partir da curva doseresposta gradual dois parâmetros importantes podem ser deduzidos potência e eficácia A potência EC50 de um fármaco diz respeito à concentração em que o fármaco produz 50 da resposta máxima Já a eficácia Emáx se refere à resposta máxima produzida pelo fármaco Em consequência das diversas vias que afetam uma função um indivíduo pode ser tratado com um ou vários fármacos que alteram a sinalização dessas vias As opções terapêuticas e os mecanismos são complexos O tratamento apropriado a um determinado paciente depende de algumas considerações inclusive as causas diagnosticadas o histórico do paciente os efeitos colaterais potenciais dos fárma cos a eficácia em determinado indivíduo e o custo por exemplo FUCHS WANNMACHER 2017 A racionalidade em farmacologia e as investigações em farmacologia básica clínica e epidemiológica aliadas a um senso ético global são indispensáveis para identificar a eficácia a segurança e a raciona lidade clínica tecer a avaliação dos riscos e dos prognósticos propor as decisões em saúde coletiva e estabelecer políticas públicas que envolvam tratamentos farmacológicos As informações fornecidas por esses campos ao longo do tempo geram um robusto arcabouço que sustenta a prática profissional Alguns estudos originais não alcançam adequado poder estatístico devido ao acaso ou têm magnitude imprecisa Assim os profissionais técnicos e cientistas recorrem a estudos do tipo revisões sistemáticas com possíveis metanálises de conjuntos de estudos originais publicados a fim de tentar estimar com maior precisão a eficácia clínica das intervenções Desse modo o treinamento precoce dos estudantes em rela ção à racionalidade ao pensar criticamente sobre as intervenções farmacológicas e à tomada de decisões mais adequadas é de fundamental importância nas mais variadas áreas de atuação incluindo a prática clínica direta com pacientes em hospitais centros e em estabelecimentos de saúde a cadeia produtiva de medicamentos e insumos farmacêuticos e a gestão de processos pessoas e instituições relacionadas à saúde contribuindo para o atendimento racional e ético das necessidades de indivíduos e comunidades Os conceitos fundamentais em farmacologia são importantes para a compreensão e a aplicação de conhecimentos importantes para a prática da farmacologia além de serem utilizados para a otimiza ção do tratamento farmacológico e dos esquemas de administração de fármacos tanto em indivíduos normais quanto naqueles com alterações em órgãos ou sistemas como insuficiência renal ou hepá tica Hoje há o controle de esquemas de administração orientados por parâmetros farmacocinéticos em alguns serviços médicos por exemplo o que facilita o entendimento da prescrição por parte dos pacientes e possibilita o monitoramento dos níveis plasmáticos e efeitos adversos UNICESUMAR UNIDADE 1 41 Além disso o desenvolvimento de novos fármacos melho rou nas últimas décadas por intermédio do refinamento de técnicas analíticas modelos e simulações de populações far macocinéticas e farmacodinâmicas e dos novos biomarcadores de eficácia e tolerabilidade Todos são prósperos campos de atuação profissional Independentemente dessas facilidades cabe à indústria farmacêutica às agências reguladoras e a todo profissional de saúde envolvido com a terapêutica farmacoló gica se apropriar dos fundamentos revisados com o objetivo de otimizar a terapêutica e diminuir os efeitos adversos ou tóxicos aos usuários e às populações 42 1 As formas como a medicação entra em contato com o organismo para exercer a ação farmacológica são as vias de administração Elas podem ser divididas em enterais via oral sublingual e retal e em parenterais via endovenosa intramuscular e subcutânea por exemplo HILALDANDAN R BRUNTON L L Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman Gilman Porto Alegre Artmed 2015 Qual via de administração tem maior probabilidade de submeter um fármaco ao efeito de primeira passagem a Endovenosa b Oral c Intramuscular d Sublingual e Inalatória 2 A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas Em geral assumimos que o pKa cons tante de ionização de um fármaco valor do pH em que metade dele se encontra ionizado e a outra metade na forma nãoionizada Quanto mais baixo for o pKa mais forte é o ácido e maior a capacidade de doar um próton em solução aquosa Essa propriedade é fundamental na fase farmacocinética pois as espécies não ionizadas mais lipofílicas conseguem atraves sar a membrana plasmática por transporte passivo Já as espécies carregadas são polares e normalmente se encontram solvatadas por moléculas de água dificultando o processo de absorção passiva Essa propriedade físicoquímica também é importante na fase farmacodinâ mica devido à formação de espécies ionizadas que podem interagir de maneira complementar no sítio receptor por ligação iônica ou interações químicas STERN A Farmacologia perguntas e respostas comentadas 9 ed Barueri Manole 1999 Considere que para um fármaco a maior proporção de uma dose administrada via oral será absorvida no intestino delgado No entanto supondo que o transporte passivo da forma não ionizada determina a taxa de absorção assinale o composto que será absorvido em menor grau no estômago a Ampicilina pKa25 b Ácido acetilsalicílico pKa 35 c Varfarina pKa 50 d Fenobarbital pKa 74 e Propranolol pKa 94 43 3 A dipirona apresenta grande importância na prática clínica no Brasil Por ser utilizada para a produção de Medicamentos Isentos de Prescrição MIPs de baixo custo a procura dela pela população devido às propriedades antitérmicas e analgésicas é grande A aplicação das Boas Práticas de Fabricação BPFs procura garantir a qualidade dos parâmetros estabelecidos e a aplicabilidade segura e eficaz na prática clínica garantindo a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto ao sítioalvo Um estudo analisou a qualidade de sete amostras de marcas diferentes de dipirona de solução oral comercializados em uma farmácia em Cascavel no Paraná Dentre os resultados encon trados pelos pesquisadores alguns lotes não apresentaram as concentrações esperadas no ensaio de uniformidade de dose o que demonstra que as quantidades de gotas equivalentes a 10 ml declaradas nas bulas estão incorretas ou que o gotejador da embalagem se encon trava descalibrado KNAPPMANN A L MELO E B de Qualidade de medicamentos isentos de prescrição um estudo com marcas de dipirona comercializadas em uma drogaria de Cascavel PR Brasil Ciência Saúde Coleti va v 15 n 3 p 34673476 2010 Aplicando os conceitos básicos da farmacologia quais consequências clínicas podem ocorrer devido ao resultado fora das especificações Justifique 4 Analise o relato de caso descrito a seguir e em seguida faça o que se pede ABF 40 anos deu entrada em um hospital apresentando sinais de vertigem palpitação rush cutâneo e boca seca O paciente relata que faz uso de Indapamida no tratamento da hipertensão arterial essencial O histórico indica soroconversão recente para a hepatite C Os exames laboratoriais apontaram altos níveis séricos das enzimas hepáticas AST aspartato aminotransferase e ALT alanina aminotransferase e olhos levemente amarelados sinal de altos níveis de bilirrubina Considerando o processo de biotransformação de um fármaco responda por que o pacien te apresentou esses efeitos mesmo quando o medicamento para hipertensão foi usado na dosagem terapêutica MEU ESPAÇO 44 2 Nesta unidade estudaremos algumas famílias de fármacos que agem no trato gastrointestinal TGI Abordaremos a farmacotera pia da acidez gástrica das úlceras pépticas e da doença do refluxo gastroesofágico DRGE Também compreenderemos a terapêutica das alterações nos fluxos de água e eletrólitos no TGI que resultam em constipação e diarreia Farmacologia do Trato Gastrointestinal Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura 46 Olá caroa estudante Antes de estudarmos os fármacos que agem no trato gastrintestinal TGI nas principais disfunções é importante que retomemos brevemente as características e o funcionamento normal desse sistema que é tão importante para a homeostase do organismo Você já percebeu que depois que iniciamos a utilização de medicamentos para dores e inflamações no corpo tais como os antiin flamatórios não esteroidais AINEs começamos a sentir dores ou desconforto na boca do estômago Isso acontece em detrimento do mecanismo de ação desses fármacos Todavia existem alterna tivas para diminuir ou eliminar essa sensação Ao longo da unidade entenderemos que os efeitos terapêuticos dos AINEs resultam principalmente da inibição de produtos inflamatórios catalisados via enzima ciclooxigenase 1 COX1 como as prostaglandinas PG que participam de diversos processos patológicos mas também estão presentes em praticamente todos os tecidos do organismo contribuindo nos processos fisiológicos e metabólicos Contração ou relaxamento da musculatura uterina e brônquica ovulação aumento do fluxo san guíneo renal e proteção da mucosa gástrica com a inibição das células produtoras de ácido e estímulo àquelas que secretam o muco de proteção fazem parte dos processos fisiológicos que as PGs contri buem Dessa forma ao inibirem as PGs é possível ter como efeito uma gastrite por exemplo Uma vez que as inflamações crônicas tornam o corpo mais suscetível à reprodução irregular de células câncer dependendo de diversos fatores tais como o tempo o tipo de inflamação e as características individuais a orientação o diagnóstico o acompanhamento e o tratamento adequados diminuem o risco de úlceras ou cânceres Observe em sua casa ou em sua família a quantidade e a variedade de uso de medicamentos que atuam no trato gastrointestinal Pergunte aos membros da sua família qual medicamento ou medida eles tomaram em um caso de diarreia em uma viagem de férias de verão que muitos da família tiveram Como será que esses medicamentos agem Será que podemos por exemplo suprimir as evacuações e os vômitos Em que devemos prestar atenção Quais medicamentos são seguros para se utilizar UNICESUMAR UNIDADE 2 47 Embora seja comum associarmos a diarreia a alguma intoxicação alimentar tentando identificar algum alimento que ingerimos antes do episódio existem muitas causas possíveis para a diarreia Nesse contexto eu te convido a fazer uma pesquisa envolvendo essa e outras possíveis causas para as diarreias Durante a sua pesquisa tente associar as principais causas aos tipos de diarreia e às condutas neces sárias Anote as respostas no seu Diário de Bordo pois trataremos disso no decorrer desta unidade 1 Como saber se a diarreia é um sintoma de uma infecção 2 Quando procurar ajuda médica 3 Quais são as principais causas de diarreia 4 Quando manter o tratamento de suporte Qual seria ele Quando é indicado um tratamento farmacológico Para organizar a sua compreensão sobre as respostas utilize o Diário de Bordo disponível No entanto não se preocupe caso você não encontre ou não compreenda algum aspecto pois nós trabalharemos este conteúdo no decorrer da unidade Você entenderá como os fármacos que atuam no trato gastrointestinal agem Também conhecerá os principais efeitos e indicações deles além dos efeitos adversos e problemas ocasionados pela venda e pelo uso livres Compreenderemos que não podemos fazer aquela mistura caseira para segurar a diarreia porque precisamos eliminar o agente causador do distúrbio A diarreia pode causar desidra tação e exigir a internação principalmente de crianças e idosos os quais podem desidratar muito de pressa apresentando boca seca lábios rachados letargia confusão mental e diminuição do volume de urina que além de diminuir as reservas de água do corpo humano reduz os níveis de sódio e potássio dois importantes minerais A diarreia crônica pode levar à anemia malestar constante depressão retraimento social e baixo rendimento escolar e no trabalho Tudo isso leva a um gasto com a saúde à diminuição da qualidade de vida às preocupações e à perda de dias de trabalho 48 O sistema gastrintestinal GI fornece sobretudo nutrientes eletrólitos e água aos organismos mul ticelulares RAFF LEVITZKY 2012 Os nutrientes são ingeridos em sua maioria como alimentos sólidos Assim o TGI Trato Gastrointestinal capta o alimento ingerido e reduz fisicamente a refeição a uma suspensão de partículas pequenas que são alteradas quimicamente para que atravessem o re vestimento interno do TGI Esse processo de digestão envolve a motilidade o pH os detergentes biológicos e as enzimas do TGI Após a digestão os nutrientes digeridos são absorvidos deslocandose pela circulação sanguínea ou linfática aos diversos locais do organismo As atuações dos transportes passivo e ativo das enzimas digestivas além de uma grande área de superfície disponível para absorção dentre outros fatores garantem a eficiência do processo de absorção O TGI também atua como um importante órgão excretor dos resíduos não absorvíveis da refeição ao trabalhar em conjunto com o sistema biliar para excretar as moléculas hidrofóbicas como o colesterol os esteroides e os metabólitos dos fármacos não excretadas pelo sistema renal que elimina predominantemente produtos residuais hidrossolúveis Além das funções digestivas absortivas e excretórias o sistema GI desempenha grande função imunológica Figura 1 Assim como a pele e o sistema respiratório o TGI representa uma potencial porta de entrada de substâncias indesejadas ao corpo uma vez que o sistema GI é potencialmente UNICESUMAR UNIDADE 2 49 vulnerável aos microrganismos infecciosos e às substâncias nocivas que podem entrar junto à ingestão de alimentos e água Desse modo o TGI desenvolveu um sofisticado sistema de defesas imunológicas Há décadas os imunologistas mostraram que a mucosa do intestino aloja a maior coleção de células imunes do corpo e que elas estão em atividade contínua intensa e silenciosa O TGI tem capacidades funcionais específicas como a capacidade de distinguir o próprio do não próprio ao desenvolver defesas imunológicas contra patógenos ao mesmo tempo em que se mostra tolerante aos antígenos da dieta e aos microrganismos comensais benéficos BARRETT 2014 Para saber mais sobre o intestino e o sistema imune recomendo a leitura de um breve material escrito pela doutora Ana Caetano Faria médica pesquisadora do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG para o site da Sociedade Brasileira de Imunologia Cortador Liquidifcador Esterilizador ácido Reservatório Compartimentos de reação Fornecedor de enzimas Neutralizador Superfície catalítica e absortiva Câmara de combustão de resíduos Dessecador e compressor Dispositivo de controle de emissão Fornecedor de detergente Descrição da Imagem tratase de uma representação do sistema gastrintestinal com os órgãos como uma máquina e as partes Inicialmente há o Aparelho cortador do alimento seguindo para o aparelho Liquidificador esterilizador ácido e reservatório que segue para os Compartimentos de reação os quais desembocam o Fornecedor de detergente e o Fornecedor de enzimas além de neutralizador Depois dessas partes o alimento dá sequência à maquinaria por uma Superfície catalítica e absortiva que deságua na Câmara de combustão de resíduos dessecador e compressor finalizando no Dispositivo de controle de emissão Figura 1 O sistema gastrintestinal como uma máquina que desempenha funções digestivas absortivas imunológicas e ex cretoras Fonte adaptada de Barrett 2014 50 O sistema GI pode ser dividido em segmentos funcionais ao longo da extensão do tubo digestório Os processos envolvidos pelo TGI são orquestrados entre os órgãos e regulados pelo sistema nervoso central SNC e pelo sistema nervoso entérico com possível controle voluntário no caso do esfíncter anal externo envolvendo a retenção seletiva em locais específicos a fim de otimizar as funções diges tivas absortivas e excretórias A retenção seletiva nos pontos ao longo do TGI é realizada por estruturas musculares lisas especia lizadas os esfíncteres que controlam o fluxo de acordo com a capacidade e a disponibilidade para o processo dos diversos órgãos e estruturas envolvidas Figura 2 BARRETT 2014 Esôfago Estômago Fígado Vesícula biliar Valva ileocecal Colo Piloro controle do esvaziamento gástrico Esfncter de Oddi Pâncreas Esfíncter esofágico superior Intestino delgado Esfíncteres anais interno e externo Esfíncter esofágico inferior cárdia prevenção de refuxo Figura 2 Anatomia geral do sistema gastrintestinal e a divisão dele em segmentos funcionais esfíncteres e valvas Fonte adaptada de Raff e Levitzky 2012 Descrição da Imagem tratase de uma representação dos órgãos que compõem o sistema GI e os segmentos funcionais divididos pelos esfíncteres e valvas Inicialmente são representados os esfíncteres esofágicos superior e inferior para prevenção do refluxo desembocando no estômago No final há o piloro outro esfíncter que controla o esvaziamento gástrico Anexos ao tubo digestório há o pâncreas do lado direito da imagem e o fígado e a vesícula do lado esquerdo da imagem Os três órgãos são interceptados pelo Esfincter de Oddi válvula muscular que controla o fluxo dos fluidos digestivos bílis e suco pancreático produzidos por eles que desembocam no intestino delgado representado por um tubo mais afinado e liso Situada entre a parte mais baixa do intestino del gado e a parte inicial do intestino grosso íleo e ceco há a valva ileocecal que controla o fluxo de líquidos nos intestinos prevenindo também ao redor Na sequência há as porções ascendente transversa e descendente do cólon intestino grosso que finaliza nos esfíncteres anais interno funcionamento automático e externo sob controle voluntário UNICESUMAR UNIDADE 2 51 Para abordarmos a farmacoterapia da acidez gástrica das úlceras pépticas e da doença do refluxo gastroesofágico DRGE é importante lembrarmos da fisiologia da secreção gástrica O estômago é protegido da ação do ácido gástrico e da pepsina por causa de mecanismos de defesa intrínsecos os quais são estimulados pela geração local de prostaglandinas PG e óxido nítrico NO A ruptura dessas defesas pode desencadear a formação de úlcera gástrica ou duodenal A prevenção e o tratamento das alterações da acidez envolvem a diminuição da acidez gástrica e o aumento da defesa da mucosa A descoberta de que um agente infeccioso a bactéria Helicobacter pylori tem um papel importante na patogênese das doenças acidopépticas revolucionou as condutas para prevenção e tratamento desses distúrbios envolvendo a aplicação de antibióticos para a erradicação do agente aliados à fármacos que diminuem a acidez e aumentam a defesa da mucosa Em relação às defesas esofágicas as barreiras contra o refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago são a principal estratégia dado que o esôfago não é protegido pela mucosa como o estômago Se essa barreira protetora falha e ocorre refluxo pode haver dispepsia aquela sensação de dor ou desconforto na parte superior do abdome com a presença de in digestão gases saciedade precoce e empachamento pósprandial ou queimação eou esofagite erosiva Nesses casos o tratamento procura diminuir a acidez gástrica aumentar o tônus do esfíncter esofágico inferior e estimular a motilidade esofágica BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 A secreção do ácido gástrico é um processo contínuo e complexo que se dá pela secreção de íons H pelas células parietais no estômago regulada por vários fatores como neuronais e endócrinos Nessas células a bomba de prótons H K ATPase é ativada promovendo a troca de íons H e K Os inibidores da bomba de prótons IBP formam a base farmacoterapêutica contra distúrbios relacionados ao ácido Ainda há a estimulação da produção de ácido pela acetilcolina ACh em resposta à visão ao olfato e ao paladar A concentração extremamente alta dos íons H no lúmen gástrico requer mecanismos de defesa robustos para proteger o esôfago o estômago e o intestino delgado proximal tais como a atuação dos esfíncteres já mencionada e a secreção de uma camada de muco que auxilia na proteção das células epiteliais gástricas ao reter na superfície celular o bicarbonato produzido pelas glândulas de Brunner da mucosa da parte proximal do duodeno A produção do muco é estimulada pelas prostaglandinas PG E2 e I2 que também inibem diretamente a secreção de ácido gástrico pelas células parietais Desse modo fármacos que inibem a formação de PGs como os antiinflamatórios não esteroidais AINEs e o etanol diminuem a secreção do muco e predispõem ao desenvolvimento da doença ácidopéptica A úlcera péptica UP é entendida como uma lesão na camada mucosa do esôfago do estômago ou do duodeno ocasionada pela corrosão do ácido gástrico e sucos digestivos Lesões menores que 5 mm de profundidade ou mais superficiais que não ultrapassam a camada muscular nem atingem a submu cosa são chamadas de erosões O desequilíbrio é favorecido por agentes externos como infecção por Helicobacter pylori H pylori uso de antiinflamatórios não esteroides AINEs ou ácido acetilsalicílico AAS Fatores de risco já demonstrados para o desenvolvimento de UP são idade avançada história prévia de UP AINEs em altas doses associação de vários tipos de AINEs uso concomitante de corticoides de anticoagulantes ou do clopidogrel e doenças graves associadas FUCHS WANNMACHER 2017 A supressão da síntese de prostaglandinas PG elementochave na proteção da mucosa gastroin testinal é o elemento crítico na fisiopatogenia das lesões gastrointestinais induzidas pelos AINEs No 52 TGI as prostaglandinas I2 e E2 são citoprotetoras da mucosa gástrica pois inibem a secreção ácida aumentam o fluxo sanguíneo local promovem a produção de muco ampliam a síntese de glutation e consequentemente a capacidade de eliminar os radicais livres e expandem a síntese de bicarbo nato e o fluxo sanguíneo para as camadas superficiais de mucosa gástrica A síntese de prostaglandinas ocorre preferencialmente via expressão da enzima ciclooxigenase 1 COX1 Quando comparados a AINEs não seletivos aqueles que inibem seletivamente COX2 coxibes determinariam menor agressão gastrointestinal Contudo a eventual vantagem dos coxibes não compensa o risco demonstrado dado que há evidências de que são determinantes aos eventos cardiovasculares graves incluindo o infarto do miocárdio levando alguns deles inclusive à retirada do mercado FUCHS WANNMACHER 2017 HILÁRIO TERRERI LEN 2006 O tratamento da UP procura aliviar a dor promover a cicatrização da lesão e prevenir recorrências e complicações Agentes antissecretores auxi liam no manejo da dor e na aceleração de cicatrização Havendo infecção por H pylori usamse combinações de antimicrobianos e antissecretores Os usuários de AINEs devem suspendêlos sempre que possível paralelamente ao tratamento com antiulcerosos Embora as medidas não medicamentosas principalmente as dietéticas não se mostraram úteis para prevenir ou acelerar a cura da UP a fim de diminuir sintomas sugerese que pacientes reduzam ou suspendam o consumo de álcool tabaco e alimentos que lhes causem sintomas dispépticos FUCHS WANNMACHER 2017 A Doença do Refluxo Gastroesofágico DRGE é uma doença crô nica complexa e multifatorial cujas manifestações se dão em dois grupos de síndromes esofágicas e extraesofágicas As síndromes esofágicas se classificam em sintomáticas com a apresentação de sintomas típicos de refluxo como pirose queimação ou regurgitação e síndromes com lesões do esôfago com diagnósticos de esofagite de refluxo estenose esofágica ou esôfago de Barrett As síndromes extraesofágicas se subdividem em FUCHS WANNMACHER 2017 Com comprovada associação como tosse ou asma secundárias ao refluxo Com associação proposta mas ainda não comprovada como em faringites ou em sinusites dentre outras Há uma extensa demonstração da etiopatogenia do H pylori na UP cujas taxas de cura e prevenção de recorrência foram superiores a 80 Diferentes esquemas de antimicrobianos foram posteriormente testados mostrando UNICESUMAR UNIDADE 2 53 uma eficácia similar e discretas vantagens posológicas ou de efeitos adversos O tratamento antimicro biano objetiva a erradicação do agente causador sem que haja necessariamente uma taxa de cura clínica correspondente Desse modo os tratamentos que se baseiam em consensos publicados por sociedades e associações nacionais e internacionais envolvem a combinação de vários fármacos O tratamento de primeira linha segundo o IV Consenso Brasileiro Sobre Infecção por Helicobacter pylori consiste na associação de Inibidores da Bomba de Prótons IBPs dose plena 2 vezes ao dia claritromicina 500 mg 1212h e amoxicilina 1000 mg 1212h que pode ser substituída por metro nidazol 400 mg 88h naqueles com história de alergia a penicilinas COELHO et al 2018 Houve uma atualização em relação ao tempo de tratamento nesse último consenso brasileiro o aumento do tempo de duração do esquema tríplice antiHPylori convencional IBP Amoxicilina Claritromi cina de 7 para 14 dias devido ao ganho de quase 10 na taxa de erradicação no tratamento por 14 dias 819 em relação ao esquema de sete dias 729 COELHO et al 2018 Os principais medicamentos de uso corrente no tratamento de UP os mecanismos de ação algumas observações e efeitos adversos podem ser visualizados no Quadro 1 É possível observar os fármacos as doses e a duração do tratamento de primeira linha na infecção por H pylori Classificação Representantes Mecanismo de Ação Observações eou efeitos adversos Antissecretores Antagonistas H2 Cimetidina Famotidina Nizatidina Inibição da secreção ácida por bloqueio competitivo com receptores H2 da histamina da célula parietal gástrica Geralmente bem tolerados com baixa incidência de efeitos adversos 3 Efeitos adversos leves diarreia cefaléia sonolência fadiga dor mus cular e constipação Efeitos menos comuns afetam o SNC confusão delirium alucinações fala arrastada e cefaleias ocorrem principalmente com a administração IV ou idosos Atravessam a placenta e são excreta dos no leite materno Inibidores da Bomba de Prótons IBP Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Esomeprazol Rabeprazol Redução da secreção ácida por inibição irreversível da HK ATPase da célula parietal gástrica Administração 1h antes ou 2h após refeições Poucos efeitos adversos bom perfil de segurança Efeitos comuns náusea dor ab dominal constipação flatulência e diarreia Podem interferir na metabolização hepática de outros fármacos 54 Classificação Representantes Mecanismo de Ação Observações eou efeitos adversos Antissecretores Protetores da mucosa Bismuto coloidal Aumento da secreção de muco e bicarbonato inibição de pepsina acúmulo em cratera ulcerosa Efeitos adversos leves tontura cefa leia distúrbios psicóticos náuseas vômitos e diarreia de intensidade moderada Contraindicado em portadores de insuficiência renal grave Sucralfato Produz polímero viscoso e pegajoso aderente às células epiteliais e crateras ulcerosas Administração 1 h antes de refeições Evitar o uso de antiácidos por até 30 minutos após administração Efeito mais comum constipação Contraindicado para pacientes com insuficiência renal em risco de sobre carga de alumínio devendose evitar antiácidos com alumínio nesses pacientes Pode inibir a absorção de outros fármacos fenitoína digoxina cimeti dina cetoconazol e fluoroquinolonas Pode causar benzoares gástricos em alguns pacientes acúmulo herméti co de material parcialmente ou não digerido Antibióticos Amoxicilina Claritromicina Metronidazol Tetraciclina Erradicação de H pylori restaurando defesas da mucosa Baixa adesão associada aos efeitos adversos produzidos pela medicação até 50 dos pacientes que usam o esquema triplo Apresentações que combinam doses diárias em uma unidade conveniente melhoram a adesão ao tratamento Resistência à claritromicina e ao me tronidazol cada vez mais reconhecida como um fator importante na falha da erradicação do H pylori Lotes de Ranitidina um dos representantes dessa classe amplamente utilizada foram retirados do mercado nacional e internacional após impurezas mutagênicas conhecidas como nitrosaminas serem encontradas acima do limite permitido nessa classe de medicamentos Saiba mais sobre o processo na seção Explorando ideias Usado em combinação com esquemas antimicrobianos para erradicação de H pylori Quadro 1 Principais medicamentos de uso corrente no tratamento de UP Fonte adaptado de Fuchs e Wannmacher 2017 UNICESUMAR UNIDADE 2 55 Como e por que um medicamento é retirado do mercado Os períodos entre a descoberta o desenvolvimento e a introdução de um novo fármaco na terapêu tica são conhecidos como fases préclínica e clínica cujos ensaios avaliam a segurança do ativo para que as agências reguladoras dos países permitam a comercialização A fase IV póscomercialização também conhecida como farmacovigilância fornece informações do uso do fármaco em grande escala Nessa fase podem ser descobertos novos efeitos terapêuticos ou tóxicos incluindo os efeitos a longo prazo ou raros que não foram detectados nas fases anteriores As agências reguladoras como a Food and Drug Administration FDA nos Estados Unidos a Agência Europeia de Medicamentos EMEA na União Europeia e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA no Brasil promovem a proteção da saúde da população pelo controle sanitário da produção e da comercialização de produtos serviços ambientes processos insumos e tecnologias destinados à população Eles têm autoridade para introduzir ou retirar produtos do mercado buscando segurança qualidade e eficácia Alguns fármacos são substituídos ou indicados para uso restrito Outros são completamente reti rados do mercado por reações adversas inesperadas ou para prevenir possíveis eventos adversos Outros ainda podem ser reintroduzidos mediante a modificação de componentes e novos estudos Em 2020 a Anvisa determinou o recolhimento de lotes de Ranitidina já que a presença de impu rezas com potencial mutagênico as nitrosaminas foram detectadas acima dos níveis permitidos A Anvisa publica no Diário Oficial da União DOU tanto os recolhimentos voluntários iniciados pelas empresas quanto os recolhimentos determinados pela própria agência 56 Tratamentos Fármacos Posologia Tempo de tratamento Terapia tripla padrão IBP Dose plena 1212h 14 dias Claritromicina 500 mg 1212h Amoxicilina 1 g 1212h Alternativas Terapia quádrupla com bismuto IBP Dose plena 1212h 10 14 dias Subcitrato de bismu to coloidal 120 mg 66h ou 240 mg 1212h Cloridrato de tetraciclina 500 mg 66h Metronidazol 400 mg 88h Terapia concomitante sem bismuto IBP Dose plena 1212h 14 dias Amoxicilina 1 g 1212h Claritromicina 500 mg 1212h Metronidazol ou tinidazol 500 mg 1212h IBPs Inibidores da Bomba de Prótons Dose plena omeprazol 20 mg lansoprazol 30 mg pantoprazol 40 mg rabeprazol 20 mg dexlansoprazol 60 mg vonoprazan 20 mg ou esomeprazol 40 mg O cloridrato de tetracicli na se não estiver disponível pode ser substituído por doxiciclina 100 mg de 1212h Quadro 2 Fármacos posologia e tempo de tratamento da primeira linha de escolha para Helicobacter pylori Fonte adaptado de Coelho et al 2018 A descoberta dos antagonistas seletivos dos receptores H2 Figura 3 de histamina foi um marco no tratamento da doença acidopéptica Antes o cuidadopadrão objetivava geralmente com resultados inadequados simplesmente neutralizar o ácido no lúmen gástrico Antagonistas H2 têm eficácia similar em doses equipotentes Eles diminuem eficazmente os sintomas relacionados à úlcera péptica especial mente a dor e aceleram a cicatrização de lesões gástricas e duodenais FUCHS WANNMACHER 2017 Os antagonistas H2 são bem tolerados e apresentam baixa incidência de efeitos adversos relevantes A longa história da segurança e da eficácia dos antagonistas dos receptores H2 levou à disponibilidade deles sem a necessidade de prescrição Entretanto eles estão sendo cada vez mais substituídos pelos IBP na prática clínica BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 As reuniões de consenso ou as diretrizes internacionais para a erradicação de H pylori não incluem os antagonistas H2 como adjuvantes do esquema antimicrobiano FUCHS WANNMACHER 2017 Os antagonistas dos receptores H2 atuam inibindo a produção de ácido por competirem de modo reversível com a histamina pela ligação aos receptores H2 das células parietais no estômago UNICESUMAR UNIDADE 2 57 Representantes dessa classe cimetidina nizatidina famotidina são utilizados para tratar os sin tomas de úlcera DRGE azia e indigestão ácida HN C N HISTAMINA CIMETIDINA CH2CH2NH2 NH N NH N H3C CH2SCH2CH2N CNHCH3 REALIDADE AUMENTADA Molécula de Histamina e Cimetidina Com esta realidade aumentada você visualizará a estrutura da molécula de histamina e um representante da clas se dos antagonistas de receptores H2 a Cimetidina com destaque para a se melhança estrutural entre elas o que possibilita a aplicação clínica Descrição da Imagem tratase de uma ilustração da estrutura molecular da histamina na parte su perior da imagem e de um representante da classe dos antagonistas de receptores H2 a Cimetidina na parte inferior da imagem Pela ilustração é possível perceber a semelhança estrutural entre as molécu las com destaque para o anel imidazol em comum e os diferentes substituintes em cada molécula Figura 3 Molécula de histamina 23Himidazol 4iletanamina e um representante da classe dos antagonistas de receptores H2 Cimetidina 2ciano 1metil325metilimidazol4ilmetiltio etilgua nidina Fonte Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 p 1127 Os seis representantes da classe dos Inibidores da Bomba de Prótons IBP disponíveis para uso clínico omeprazol e o isômero S esomeprazol lansoprazol e o enantiômero R dexlansoprazol rabeprazol e pantoprazol são similares entre si quando utilizados em doses equipotentes reduzin do de 80 a 95 a produção diária de ácido BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 Os IBPs agem bloqueando a etapa final de liberação do ácido gástrico a partir da formação de uma ligação irrever sível dissulfeto entre a forma ativa e um resíduo de cisteína da HK ATPase prótonpotássio ATPase levando a uma supressão prolongada dessa bomba Por causa dessa ligação covalente os efeitos inibitórios dos IBPs duram muito mais tempo 24 48h que a meiavida plasmática do composto original 05 3h até que se inicia a síntese de uma nova bomba cujo efeito máximo é alcançado entre 3 e 4 dias Na Figura 4 podemos observar essa conversão o omeprazol é convertido à sulfenamida nos canalículos secretores ácidos da célula parietal do estômago A sulfe namida interage de modo covalente com grupos sulfidrila na bomba de prótons inibindo irreversivelmente a ativi dade Lansoprazol rabeprazol e pantoprazol passam por conversões semelhantes 58 Figura 4 Ativação de IBP a partir do profármaco Fonte adaptada de Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 Todos os IBP são prófármacos o que significa que serão convertidos em suas respectivas formas ativas Assim como é demonstrado na Figura 4 eles precisam de um ambiente ácido para a conversão mas depois perdem a estabilidade nesse meio como o do estômago Desse modo os IBPs são produzidos com um revestimento entérico que os protege a fim de prevenir a ativação prematura Descrição da Imagem são exibidas quatro moléculas e as respectivas fórmulas estruturais Iniciase pelo lado esquerdo com a fór mula estrutural do omeprazol Dela sai uma seta indicando para a direita a fórmula estrutural do ácido sulfênico Acima da seta está a letra H Ao lado da estrutura do omeprazol está a fórmula estrutural da sulfenamida cíclica Entre essas duas fórmulas há uma seta dupla a inferior indica para a esquerda enquanto a superior indica para a direita e dela sai outra seta indicando acima a escrita H2O Da sulfenamida sai uma seta indicando para a direita a fórmula estrutural do composto formado denominado complexo inibidor da enzima Acima da seta está escrito Enzima SH UNICESUMAR UNIDADE 2 59 A administração dos IBPs deve acontecer pelo menos 30 minutos antes das refeições pois elas estimulam a produção da gastrina que ativa a bomba HK ATPase o que torna o ambiente ácido pH 1 e possibilita a ativação do prófármaco Há diversas formas farmacêuticas disponíveis no mercado que trazem diferenças farmacocinéticas importantes para cada finalidade clínica de acordo com a necessidade há formas injetáveis comprimidos com revestimento entérico de liberação pro longada comprimidos de desintegração rápida e cápsulas com grânulos com revestimento entérico de liberação normal e prolongada pellets Para finalizar o tratamento é necessário fazer o desmame com a redução gradativa com o objetivo de evitar a elevação dos níveis de gastrina hipergastrinemia resultando em hipersecreção rebote de ácido em decorrência da súbita interrupção dos IBPs BRUN TON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 Usuários de AAS ácido acetilsalicílico para prevenção de fenômenos cardiovasculares ou cere brovasculares podem desenvolver úlcera péptica Para reduzir o risco de sangramento gastrointestinal alto nas partes superiores do trato digestivo outros fatores de risco devem ser eliminados como a infecção por H pylori e o uso de outros AINEs corticoides e fumo Entretanto para pacientes com úlceras não complicadas o AAS pode continuar a ser usado junto com IBP em dose usual FUCHS WANNMACHER 2017 O tratamento com IBPs em geral deve durar o mínimo possível assim como as doses visto que a utilização e o uso crônico deles foram associados a consequências e a efeitos adversos Todavia essa classe é uma das mais prescritas no Brasil um estudo de Salgado et al 2019 mostrou que 805 de 2023 prescrições médicas analisadas em um sistema de farmácia popular continham ao menos um IBP sendo o mais prescrito por sua vez o omeprazol 60 O tratamento crônico com omeprazol por exemplo diminui a absorção de vitamina B12 embora a relevância clínica desse efeito não esteja bem esclarecida A perda da acidez gástrica também pode afetar a biodisponi bilidade de alguns fármacos tais como cetoconazol ésteres de ampicilina e sais de ferro BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 Em idosos o uso crônico foi associado a uma maior suscetibilidade a certas infecções como o Clostridium difficile e a um aumento do risco de fra turas ósseas em consequência da diminuição da densidade mineral óssea Essa classe de medicamentos se encontra presente nos chamados Crité rios de Beers da Sociedade Americana de Geriatria AGS Beers Criteria para avaliação da segurança do medicamento para idosos o que denomi namos de Medicação Potencialmente Inapropriada MPI em idosos Eles são amplamente utilizados por clínicos educadores pesquisadores admi nistradores de serviços de saúde e reguladores COMELATO SERRANO 2022 O processo da hidrólise das proteínas da mucosa mediada pela pepsina na presença de lesão induzida por ácido contribui para a erosão e as ulcerações da mucosa o que pode ser inibido por polissacarídeos sulfatados O sucralfato consiste no octassulfato de sacarose acrescentado de hi dróxido de alumínio AlOH3 que em ambiente ácido pH 4 sofre extensa ligação cruzada produzindo um polímero viscoso e pegajoso que adere às células epiteliais e às crateras das úlceras por um período de até seis horas após uma dose única SZABO 2014 O uso do sucralfato no tratamento de doenças acidopépticas dimi nuiu nesses últimos anos embora o uso dele ainda apresente benefícios e algumas vantagens sobre outras classes tais como a profilaxia das úlceras de estresse em vantagem sobre os IBPs e os antagonistas dos receptores H2 devido ao aumento do pH gástrico como fator no desenvolvimento da pneumonia hospitalar em pacientes gravemente enfermos O sucralfato também tem sido utilizado em condições que podem não responder à supressão do ácido como mucosite oral úlceras por radiação e aftosas e gastropatia por refluxo de bile Na proctite por irradiação e em úlceras retais solitárias o sucralfato pode ser administrado por enema retal Como é ativado pelo ácido ele deve ser tomado com o estômago vazio 1 hora antes das refeições devendose evitar o uso de antiácidos por até 30 minutos Também deve ser tomado pelo menos 2 horas após a administração de outros fármacos visto que por ele formar uma camada viscosa no estômago pode inibir a absorção de outros fármacos como a fenitoína a digoxina a cimetidina o cetoconazol e as fluoroquinolonas A natureza pegajosa do gel viscoso também pode ser responsável pelo desenvolvimento de UNICESUMAR UNIDADE 2 61 bezoares em alguns pacientes que é aquele acúmulo hermético de ma terial parcialmente ou não digerido Um efeito comum do sucralfato é a constipação 2 Ele deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal em risco de sobrecarga de alumínio Embora existam fármacos mais eficazes e persistentes no tratamento agudo do refluxo ácido queimação e azia e até esofagite assim como es tamos estudando no decorrer da unidade alguns fatores tais como o preço a acessibilidade e a rapidez de resposta embora não sustentados tornam os antiácidos populares entre os consumidores como medicamentos de venda livre Os antiácidos agem neutralizando o ácido produzido no estô mago Alguns elementos são muito usados e conhecidos na composição como os sais de magnésio e de alumínio geralmente em associação proporcionam alívio rápido e prolongado apesar de o alumínio poder relaxar o músculo liso gástrico produzindo esvaziamento gástrico tardio e constipação enquanto o magnésio exerce efeitos opostos Outros exemplos são o carbonato de cálcio cuja atenção à sobredose se torna importante pelos efeitos adversos como hipercalcemia e o bi carbonato de sódio exige atenção quanto ao uso em demasia devido à alcalose e ao conteúdo em sódio que ocasionam riscos aos indivíduos com insuficiência cardíaca ou hipertensão arterial A resposta ao uso dos antiácidos é rápida porém eles são eliminados do estômago vazio em cerca de 30 minutos sendo ideal a administração deles antes das refeições uma vez que a presença de alimentos eleva o pH gástrico até cerca de 5 unidades durante 1 hora e prolonga o efeito neutralizador por 2 a 3 horas Os antiácidos variam quanto ao grau de absorção justificando os efei tos sistêmicos os antiácidos que contêm NaHCO3 são mais absorvidos do que aqueles que contém Al3 Ca2 ou Mg2 Em geral a maioria dos antiácidos pode aumentar o pH da urina em 1 unidade de pH Em casos de insuficiência renal o Al3 pode contribuir para osteoporose encefalopatia e miopatia proximal Os antiácidos podem afetar as taxas de dissolução e absorção a biodisponibilidade e a eliminação renal de vários fármacos ao altera rem os pHs gástrico e urinário como os hormônios da tireoide alopurinol e antifúngicos imidazóis Também carregam a propensão de quelar outros fármacos presentes no trato GI e diminuir a absorção como os antiácidos que contêm Al3 e Mg2 Entretanto é possível evitar a maioria das intera ções se os antiácidos forem tomados 2 horas antes ou depois da ingestão de outros fármacos BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 No Quadro 3 há um resumo dos fármacos antissecretores e gastro protetores 62 Fármacos Condições clínicas Farmacologia clínica e observações Desxlansoprazol Doença do refluxo gas troesofágico DRGE Esofagite erosiva Geralmente bem tolerados Aumento da incidência de fraturas relacionadas à osteoporose de quadril pulso e coluna Diarreia Nefrite intersticial Possível interação com clopidogrel controverso Pode causar deficiência de cianocobalamina vita mina B12 com uso diário em longo prazo 3 anos Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Úlcera gástrica Úlcera duodenal Esofagite erosiva DRGE Erradicação de H pylori Síndrome de Zollinger Ellison Formas de venda livre para o refluxo ácido Interações com investiga ção diagnóstica de tumo res neuroendócrinos Pode causar deficiência de cianocobalamina vita mina B12 com uso diário em longo prazo 3 anos Rabeprazol DRGE Erradicação de H pylori Síndrome de Zollinger Ellison Antagonistas de receptor H2 da histamina Cimetidina Famoti dina Nizatidina Úlcera gástrica para pro mover cicatrização Úlcera duodenal para promover cicatrização DRGE Não são mais recomendados para tratar úlceras ativas Geralmente bem tolerados Agentes defensores da mucosa Sucralfato Profilaxia de úlcera Geralmente bem tolerado Constipação Antiácidos Refluxo ácido Esofagite Venda livre geralmente bem tolerados Carga de Na e Al3 problemas potenciais em doenças cardiovasculares e renais Misoprostol Profilaxia de úlcera Não pode ser usado em mulheres em idade reprodutiva Raramente usado devido aos efeitos adversos Diarreia Comercializado em associação com diclofenaco Quadro 3 Principais fármacos antissecretores e gastroprotetores Fonte adaptado de Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 UNICESUMAR UNIDADE 2 63 Para estudarmos os laxantes e catárticos no tratamento da constipação é necessário retomarmos brevemente a visão geral dos fluxos de água e eletrólitos no trato GI Aproximadamente 70 a 85 da massa total das fezes é representada pela água A quantidade total de líquido presente nas fezes depende do equilíbrio entre a quantidade que entra no lúmen ingestão de fluídos e secreção de água e eletrólitos e o volume que sai absorção ao longo de todo o trato GI A tarefa diária do intestino é extrair água minerais e nutrientes deixando no conteúdo luminal uma quantidade controlável de líquidos para a expulsão adequada dos resíduos pela defecação Me canismos neurohumorais patógenos fármacos e uma motilidade alterada podem alterar a secreção e a absorção de líquidos ao longo do epitélio intestinal A constipação ocorre quando as fezes ficam endurecidas e impactadas devido à redução da motilidade e à remoção excessiva de líquidos Contudo quando a capacidade de absorção de líquidos do cólon é excedida ocorre a diarreia As causas da constipação são reversíveis ou secundárias como baixa ingestão de fibras dietéticas uso de fármacos alterações hormonais distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas o que pode ser corrigido com uma dieta rica em fibras 2035 gdia ingestão adequada de líquidos hábitos intestinais treinamentos apropriados e evitar fármacos que a causam Se não for possível substituir ou evitar os fármacos causadores de constipação ela pode ser corrigida com ajustes da dose uso de outros fármacos ou suplementação se necessário com fármacos formadores de bolo fecal ou laxantes osmóticos Os laxantes estimulantes como o sene a cáscara sagrada a fenolftaleína o bisacodil ou o óleo de rícino contêm substâncias irritantes ao intestino e provocam a contração dele para deslocar as fezes Eles devem ser utilizados pelo menor tempo possível O hábito de utilizar laxantes pode esti mular a dependência dos fármacos e levar à perda excessiva de água e eletrólitos com possibilidade de ocorrer aldosteronismo secundário caso a depleção de volume seja grave A maioria dos laxantes produz laxação que representa a evacuação do material fecal formado no reto Alguns agentes são catárticos os quais provocam a evacuação de material fecal não formado geralmente na forma líqui da de todo cólon mas que em baixas doses atuam como laxantes BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 Os laxantes podem ser classificados com base nas ações deles ou pelo padrão de efeitos produzidos pela dosagem clínica usual com algumas sobreposições entre as classificações Em apoio ao farmacêutico o ProfarCFF elaborou e disponibilizou um guia que trata do manejo da azia e dispepsia A publicação é a quarta da série que oferece orientações detalhadas para o atendimento aos problemas de saúde autolimitados 64 Fármacos ativos no lúmen intestinal Colóides hidrofílicos agentes formadores do bolo fecal farelo de cereais psílio etc Agentes osmóticos sais ou açúcares inorgânicos não absorvíveis Agentes umectantes surfactantes e emolientes fecais docusato óleo mineral Estimulantes ou irritantes inespecíficos com efeitos na secreção de fluídos e na motilidade Difenilmetano bisacodil Antraquinonas sene e cáscarasagrada Óleo de rícino Fármacos procinéticos atuam principalmente na motilidade Agonistas do receptor de 5HT4 Antagonistas dos receptores da dopamina Motilídeos eritromicina Quadro 4 Classificação dos laxantes com base nas ações deles Fonte adaptado de Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 Amolecimento das fezes 13 dias Laxantes formadores de bolo fecal Farelo de cereais Preparações de psílio Metilcelulose Policarbofila cálcica Laxantes surfactantes osmóticos Docusatos Poloxâmeros Lactulose Fezes moles ou semi líquidas 68 h Laxantes estimulantes Derivados do difenilmetano Bisacodil Derivados da antraquinona Sene Cáscarasagrada Evacuação aquosa 13 h Laxantes osmóticos Sulfato de magnésio Leite de magnésia Citrato de magnésio Óleo de rícino Efeito catártico rápido doses altas Efeito laxativo doses mais baixas Quadro 5 Classificação dos laxantes de acordo com o efeito laxativo e latência na dose clínica habitual Fonte adaptado de Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 UNICESUMAR UNIDADE 2 65 Diarreia é a segunda causa de morte em crianças menores de cinco anos e uma das cinco principais causas de morte no mundo As Doenças Diarreicas Agudas DDA estão entre as principais causas de desnutrição em crianças menores de cinco anos embora sejam evitáveis e tratáveis LOZANO et al 2010 No cenário diversificado das regiões do nosso país relacionado ao desenvolvimento socioeconômico às condições de saneamento ao clima e às situações adversas como os desastres ocorrem mais de quatro milhões de casos e mais de quatro mil óbitos por DDA os quais são anualmente registrados no Sistema de Infor mação sobre Mortalidade SIM e por meio da vigilância epidemiológica em unidades sentinelas DOENÇAS 2022 A maioria dos casos de diarreia resulta de distúrbios do transporte in testinal de água e eletrólitos FUCHS WANNMACHER 2017 Além das causas infecciosas os fármacos são causas frequentes de diarreia Em idosos a diarreia é comum devido ao uso não racional de laxantes e outros medicamen tos que têm a diarreia como efeito adverso antibióticos antihipertensivos antiácidos com magnésio agentes procinéticos antineoplásicos tiroxina digitálicos quinidina e prostaglandinas são exemplos As DDA acontecem frequentemente devido à infecção por bactérias vírus ou protozoários A desidratação e o desequilíbrio eletrolítico são os principais riscos nos casos mais graves de diarreia em lactentes e em crianças pequenas Assim a rei dratação oral é uma medida essencial nas DDA O tratamento de suporte reposição de água e eletrólitos higienização de mãos e utensílios manutenção da alimentação é indicado reservandose o tratamento farmacológico da diarreia em adultos para os pacientes com sintomas persistentes ou significativos uma vez que os fármacos antidiarrei cos não específicos geralmente não atuam contra a causa fisiopatológica responsável pela diarreia tais como microrganismos invasores Desse modo esses fármacos podem mascarar e agravar o quadro clínico atrasando a eliminação do patógeno e aumentando o risco da disseminação sistêmica no organismo BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 66 Mecanismos de produção de diarreia Inibição da absorção de íons e água ou estimulação de sua secreção Enterotoxinas bacterianas uso abusivo de laxativos irri tantes má absorção de ácidos biliares neoplasias Ação osmótica Laxativos osmóticos síndrome de má absorção excesso alimentar intolerância à lactose Alteração da motilidade intestinal Motilidade reduzida levando a crescimento bacteriano e diarreia secundária trânsito intestinal rápido esva ziamento prematuro do cólon em neuropatia diabética síndrome do intestino irritável síndrome carcinóide pósgastrectomias e vasectomias Lesão da mucosa Doença intestinal inflamatória colite pseudomembrano sa colite infecciosa parasitoses neoplasias Quadro 6 Mecanismos de produção de diarreia Fonte adaptado de Fuchs e Wannmacher 2017 Para as DDA geralmente de origem infecciosa muito frequente mas erroneamente são prescritos antibióticos pois poucas diarreias infecciosas têm curso clínico beneficiado por tratamento antimi crobiano específico Apesar disso o uso é generalizado imprudente e não racional não tendo indicação na maioria dos casos Os próprios antibióticos podem provocar diarreia induzir ao estado de portador assintomático ou ao aparecimento de cepas resistentes Os antibióticos devem ser reservados para os imunocomprometidos e para aqueles quadros intensos de duração superior a 5 e 7 dias com sinais de diarreia invasiva como febre e diarreia com sangue A maioria dos pacientes respondem bem às medidas de suporte com evolução para melhora clínica em 48 h e interrupção da diarreia em 7 ou menos dias Nos casos de persistência do sintoma outras causas devem ser investi gadas para o tratamento adequado e específico FUCHS WANNMACHER 2017 O Ministério da Saúde orienta que o tratamento das DDA se fundamente na prevenção e na rá pida correção da desidratação por meio da ingestão de líquidos e da solução de sais de reidratação oral SRO ou fluidos endovenosos solução de cloreto de sódio e glicose dependendo do estado de hidratação presença de vômitos e da gravidade do caso DOENÇAS 2022 Diante disso somente após uma avaliação clínica o tratamento deve ser estabelecido conforme os planos A prevenção da desidratação no domicílio B tratamento da desidratação por via oral na unidade de saúde e C tratamento da desidratação grave na unidade hospitalar descrito no fluxograma do Manejo do Paciente com Diarreia MANEJO 2022 UNICESUMAR UNIDADE 2 67 A terapia de hidratação oral e a suplementação de zinco foram responsáveis pela grande re dução de mortalidade infantil por DDA em países pobres Essas medidas além de reporem fluidos e eletrólitos perdidos no processo diarreico aumentam a absorção intestinal de nutrientes O Ministério da Saúde contraindica o uso de antidiarreicos opioides carvão ativado sulfato de neomicina sulfato de estreptomicina sais de cálcio e alumínio anticolinérgicos e colestiramina em crianças com diarreia aguda ou persistente dada a gravidade dos efeitos adversos Dentre os agentes para manejo sintomático a loperamida é a agente de escolha pela segurança baixo custo e praticidade de uso Contudo ela é contraindicada em menores de 3 anos porque os riscos superaram os benefícios eventos adversos sérios como íleo adinâmico letargia e morte foram observados LI GROSSMAN CUMMINGS 2007 A loperamida pode induzir sonolência tontura cansaço e boca seca A racecadotrila um inibidor da encefalinase ao prevenir a degradação de en cefalinas opioides endógenas reduz a hipersecreção de água e eletrólitos no lúmen intestinal pare cendo tão eficaz quanto loperamida para diminuir a duração da diarreia e da quantidade de fezes até a recuperação WANG SHIEH LIAO 2005 Entretanto uma vez que o manejo das DDA carece de embasamento científico robusto já que são raros os ensaios clínicos randomizados durante o emprego de antidiarreicos é necessário monitorar os efeitos adversos Glossário Saúde de A a Z e os Protocolos Clínicos e Diretrizes Te rapêuticas PCDT do Ministério da Saúde do Brasil Saúde de A a Z é um glossário com os principais temas ações políticas públicas e programas do Ministério da Saúde na prevenção e na promo ção da saúde no Brasil sintomas diagnósticos exames tratamentos causas prevenção e vacinação Saiba tudo Os PCDT são documentos que estabelecem critérios para diagnósticos e tratamentos de doenças ou agravos à saúde Baseados em evidência científica consideram a eficácia a segurança a efetividade e o custoe fetividade das tecnologias recomendadas 68 Sintomas gastrointestinais tais como a dispepsia que inclui plenitude pósprandial saciedade precoce dor epigástrica e queimação retroesternal ocorre em pelo menos 20 da população em geral mas a maioria das pessoas afetadas não procura atendimento médico Esses sintomas compõem a gama de problemas de saúde mais frequentes que levam o paciente a procurar por atendimento nas farmácias comerciais Em um boletim epidemiológico divulgado pelo Ministério da Saúde relativo à mortalidade por doenças gastrointestinais no Brasil 2019 só em 2018 foram 156480 óbitos o que equivale a 119 de todas as mortes do ano Os cânceres digestivos são a principal causa e atingiram os dois sexos Esses dados confirmam a fundamental importância de conhecer a farmacologia dos principais distúrbios e as condutas terapêuticas e profiláticas que envolvem o trato gastrointestinal para as mais variadas áreas de atuação profissional como na prática clínica direta com pacientes em farmácias hospitais centros e estabelecimentos de saúde contribuindo para o uso seguro racional e ético das terapêuticas para a atenção à saúde a redução do risco de tratamento próprio inadequado e para a ampliação do acesso do paciente aos cuidados de saúde Hepatite B e C Caroa alunoa as doenças que acometem o TGI têm grande prevalência impacto social e econômico As hepatites B e C são inflamações no fígado causadas vírus e constituem um grave problema de saúde pública no mundo As hepatites B e C costumam ser silenciosas e são descobertas quando a doença já está muito evoluída com cirrose ou até com câncer de fígado hepatocarcinoma Vamos entendêlas um pouco mais UNICESUMAR 69 O que acha de fecharmos esta unidade desenvolvendo um mapa mental sobre as famílias de fárma cos que agem no trato gastrointestinal TGI estudados nesta unidade Para te ajudar eu te convido a dar continuidade ao mapa mental que apresento a seguir Dessa forma você poderá visualizar revis ar e memorizar o conteúdo estudado nesta unidade de uma maneira diferente colorida e ilustrativa além de auxiliáloa a responder às questões propostas na sequência Mãos à obra Mecanismo de ação representante Mecanismo de ação representante Mecanismo de ação representante Mecanismo de ação representante Mecanismo de ação representante Mecanismo de ação representante ALGUMAS FAMÍLIAS DE FÁRMACOS QUE AGEM NO TGI Antisecretores e gastroprotetores Classifcação dos laxantes Mecanismos de produção de diarréia 70 1 A prevenção e o tratamento das alterações da acidez envolvem a diminuição da acidez gástrica e o aumento da defesa da mucosa NUCCI G D Tratado de farmacologia clínica Barueri Grupo GEN 2021 Considerando os fármacos utilizados para inibirneutralizar as secreções de ácido gástrico relacione o mecanismo de ação de cada classe ao respectivo item I Antiácidos II Antagonistas dos receptores H2 da histamina III Inibidores da bomba de prótons a Agem bloqueando a etapa final de liberação do ácido gástrico a partir da formação de uma ligação com a HK ATPase levando a uma supressão dessa bomba b Atuam inibindo a produção de ácido por competir com a histamina a partir da ligação aos receptores H2 das células parietais no estômago c De ação rápida agem diretamente neutralizando o ácido produzido no estômago Assinale a alternativa que apresenta a associação correta a Ia IIb IIIc b Ia IIc IIIb c Ib IIa IIIc d Ib IIc IIIa e Ic IIb IIIa 2 A descoberta dos antagonistas seletivos dos receptores H2 de histamina foi um marco no tratamento da doença acidopéptica Posteriormente os inibidores da bomba de prótons IBP com resultados mais sustentados passaram a formar a base farmacoterapêutica contra distúrbios relacionados ao ácido estomacal Considerando as informações apresentadas avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas I Os inibidores da bomba de prótons IBPs ou os antagonistas de receptores H2 de histamina devem ser utilizados quando o paciente faz uso de ácido acetilsalicílico AAS na prevenção primária ou secundária de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares a fim de reduzir a incidência das lesões gastrintestinais PORQUE II O AAS ao inibir as prostaglandinas PGs que participam da proteção da mucosa gástrica com a inibição das células produtoras de ácido e estímulo àquelas que secretam o muco de proteção pode levar ao desenvolvimento de lesões gastrintestinais 71 A respeito das asserções assinale a alternativa correta a As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II é uma justificativa correta da I b As asserções I e II são proposições verdadeiras mas a II não é uma justificativa correta da I c A asserção I é uma proposição verdadeira e a II é uma proposição falsa d A asserção I é uma proposição falsa e a II é uma proposição verdadeira e As asserções I e II são proposições falsas 3 Considerada a segunda causa mais frequente de visitas ao gastroenterologista a constipação intestinal comumente denominada prisão de ventre é um problema que requer ajuda pro fissional para o tratamento mais adequado ao paciente Sobre os laxantes frequentemente usados para essa condição avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas I O uso indevido de laxantes deve ser corrigido com alterações nos hábitos de vida como exer cícios físicos e dieta com o auxílio se necessário do uso de laxantes formadores de massa como as fibras solúveis tomados com grande volume de líquidos por tempo determinado PORQUE II O excesso de laxantes pode acarretar consequências negativas aos sistemas renal e cardio vascular devido aos distúrbios eletrolítico e ácidobase podendo inclusive mascarar doenças graves como a diverticulose e o câncer colorretal A respeito das asserções assinale a alternativa correta a As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II é uma justificativa correta da I b As asserções I e II são proposições verdadeiras mas a II não é uma justificativa correta da I c A asserção I é uma proposição verdadeira e a II é uma proposição falsa d A asserção I é uma proposição falsa e a II é uma proposição verdadeira e As asserções I e II são proposições falsas 4 Analise o caso clínico a seguir Paciente feminina de 19 anos universitária apresenta há dois meses um quadro de dor epigástrica em queimação ora mais intensa ora menos intensa quase que diária Relata plenitude epigástrica pósprandial e saciedade precoce Não há emagrecimento icterícia ou mudança do hábito intestinal Tampouco há regurgitação odinofagia ou disfagia Exame físico sem particularidades O exame de endoscopia digestiva alta evidenciou gastrite enantematosa moderada com pesquisa positiva para Hpylori Comente o tratamento para o caso descrito MEU ESPAÇO 72 3 Nesta unidade nós estudaremos os principais grupos farmacoló gicos que atuam no sistema cardiovascular com destaque para as ações que afetam diretamente as funções cardíacas Relembrare mos os fundamentos da estrutura e o funcionamento básico do coração Também abordaremos os efeitos de fármacos sob três aspectos principais metabolismo e fluxo sanguíneo frequência e ritmo e contração do miocárdio que representam respectivamen te os objetivos terapêuticos para a cardiopatia isquêmica e a insu ficiência coronariana arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca Farmacologia do Sistema Cardiovascular I Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura 74 Uma cena impactante marcou o jogo de futebol entre a Dinamarca e a Finlândia pela Eurocopa no sábado de 12 de junho de 2021 No final do primeiro tempo de jogo o jogador dinamarquês Christian Eriksen sofreu um mal súbito e caiu desacordado dentro de campo precisando ser socorrido Você se lembra desse episódio ou leu alguma notícia sobre o acontecido Eriksen que tinha apenas 29 anos nunca havia apresentado qualquer indício de indisposição car díaca o que deixou todos ainda mais surpresos A equipe de atendimento médico correu ao socorro rapidamente e com o uso de um desfibrilador foi possível reanimar Eriksen Muitos canais de comu nicação noticiaram que o jogador teve uma convulsão Todavia será que foi isso mesmo o que ocorreu O que aconteceu com Eriksen em campo foi uma morte súbita revertida devido ao rápido aten dimento que recebeu Cinquenta por cento das pessoas que morrem do coração morrem subitamente No caso de Eriksen cada minuto podia ser fatal Dados da American Heart Association AHA de monstram que a cada minuto sem socorro massagem cardíaca e desfibrilador a chance de sobrevida cai 10 É a maior emergência de toda a medicina FAÇA 2023 O DEA aparelho usado em Eriksen é um desfibrilador externo automático dispositivo eletrôni co de diagnóstico e tratamento de arritmias cardíacas súbitas Ele é capaz de socorrer vítimas de possíveis paradas cardíacas O aparelho identifica alterações no ritmo cardíaco ou um princípio de parada cardiorrespiratória e quando necessário aplica o choque como tratamento para restabelecer o ritmo cardíaco normal A desfibrilação isto é o uso do DEA é imprescindível para salvar vidas em situações como a de Eriksen UNICESUMAR UNIDADE 3 75 Para darmos um passo a mais na compreensão do ocorrido com o jogador em campo que tal colo carmos a mão na massa Eu te convido a fazer uma busca rápida a partir da seguinte pergunta morte súbita o que podemos fazer Pense sobre os questionamentos que exibo a seguir 1 Por que ocorre a morte súbita 2 Qual é a principal causa de morte súbita Por quê 3 Há relação entre a prática de atividade física e a parada cardíaca Diante do que estamos analisando até o momento faça as suas anotações no Diário de Bordo Neste espaço você pode anotar as suas impressões até agora Escreva os resultados de sua pesquisa as difi culdades e as dúvidas Você deve ter percebido que a causa do mal súbito do jogador foi a ausência de pulso A fibrilação ventricular ocasiona isso porque ela é um tremor do músculo cardíaco ele não bate ele treme Isso não gera pulso cardíaco e sem pulso uma pessoa morre Sem pulso ao cérebro convulsões podem acontecer por isso noticiaram erroneamente como convulsão A principal causa de morte súbita é o infarto o chamado infarto fulminante Ao longo desta unidade exploraremos os conceitos os processos fisiopatológicos as condutas e os tratamentos para situações como a vivida pelo jogador em campo Portanto não se preocupe se não encontrar res postas para todos os questionamentos ou se não compreender totalmente o assunto neste momento 76 Nas últimas duas décadas houve avanços notáveis em nossa compreensão científica sobre a estrutura a função a fisiopatologia e a farmacologia do sistema cardiovascular CV Muitos ocorreram como resultados de pesquisas científicas destinadas à compreender os vários aspectos dos sistemas cardio vascular e renal e as consequências das intervenções na estrutura e no funcionamento desses sistemas O objetivo da abordagem integrada sobre os sistemas cardiovascular e renal é obter um recurso que Ofereça uma visão clara e concisa ou seja uma explicação de cada componente do sistema car diovascular o coração a vasculatura o sangue e das interações deles com a função renal Expresse sistemática e integradamente a farmacologia em cada um dos componentes desses sistemas e as respectivas funções à luz dos conhecimentos mais recentes sobre o tema Esperamos que as informações apresentadas te forneçam a base para entender como todos os componentes dos sistemas cardiovascular e renal funcionam juntos para desempenhar as importantes funções deles O sistema CV é um sistema orgânico complexo que funciona com outros sistemas fisiológicos de forma integrada Os três componentes sobrepostos e interrelacionados o coração a vasculatura e o sangue fornecem juntos as funções básicas do sistema cardiovascular a entrega de oxigênio e nutrientes às células do corpo e a eliminação de produtos residuais das células SMITH FER NHALL 2022 O sistema cardiovascular tem várias funções as quais podem ser categorizadas em funções principais e às vezes categorias sobrepostas assim como é visível no quadro a seguir Transporte e entrega Regulação homeostática Proteção Transporte e troca de ga ses respiratórios oxigênio e dióxido de carbono Transporte e troca de nu trientes e produtos residuais Transporte de hormônios e outros mensageiros quí micos Equilíbrio de fluidos entre vários compartimentos Manutenção do equilíbrio do pH Manutenção do equilíbrio térmico Regulação da pressão ar terial Prevenção da perda de sangue por mecanismos hemostáticos Meio de prevenção e com bate de infecções pela circu lação de glóbulos brancos e tecido linfático Quadro 1 Funções do sistema cardiovascular Fonte a autora O líquido corporal que corresponde a 60 do peso corporal total é distribuído entre alguns ambientes os meios intracelular e extracelular intersticial e plasmático Figura 1 O sangue é composto pelo líquido plasmático plasma e pelos elementos figurados principalmente hemácias O líquido intersti cial é o meio que circunda cada célula e é dele que elas extraem os nutrientes e secretam os metabólitos O líquido plasmático interage com o líquido intersticial a partir da parede dos vasos capilares que perfundem os órgãos A medida que o sangue flui pelos capilares que são os vasos sanguíneos de menor calibre desprovidos de endotélio existe uma troca de solutos entre o plasma e o líquido UNICESUMAR UNIDADE 3 77 intersticial pelo processo de difusão Assim há a passagem de partículas do meio mais concentrado para o menos concentrado até que seja atingido o equilíbrio Nessas dimensões microscópicas a difusão é um processo muito rápido Entretanto é um meca nismo pouco eficiente para mover substâncias de capilares de um órgão aos capilares de outro órgão Assim o transporte de substâncias entre órgãos se dá por convecção processo em que as substâncias se movem pelo fluxo sanguíneo já que estão dissolvidas ou contidas no sangue RAFF LEVITZKY 2009 Coração direito Coração esquerdo Órgãos Capilares Células Compartimento plasmático circulante Compartimento intracelular Compartimento intersticial meio interno Pulmões Figura 1 Principais compartimentos líquidos corporais com volumes médios para um ser humano de 70 kg Fonte adaptada de Raff e Levitzky 2009 O sistema CV é comumente visto como circulação pulmonar constituída pela bomba cardíaca direita e pelos pulmões e circulação sistêmica constituída pela bomba cardíaca esquerda que supre de sangue os demais órgãos exceto a região de troca gasosa dos pulmões As circulações sistêmica e pulmonar estão Descrição da Imagem são exibidos os principais compartimentos líquidos corporais Há uma caixa central mais abaixo da figura que representa os órgãos Dentro dela há formas que representam as células e portanto o compartimento intracelular Todo o espaço adjacente que preenche o quadro órgãos é a representação do compartimento intersticial Atravessando esse quadro formando um circuito saindo do lado esquerdo do quadro e retornando ao lado direito há a representação do compartimento plasmático circulante O fluxo segue nesse sentido passando pela representação do coração direito e indo em direção a uma caixa com a inscrição Pulmões retornando pela representação do coração esquerdo em direção à caixa central mais abaixo da figura os órgãos 78 organizadas em série ou seja uma depois da outra Assim os corações direito e esquerdo bombeam cada um o mesmo volume de sangue por minuto que é o que chamamos de débito cardíaco DC Por exemplo um DC de 5 a 6 Lmin é considerado normal para um indivíduo em repouso Já os órgãos dentro do sistema CV estão geralmente dispostos em paralelo ou seja lado a lado Figura 2 Essa distribuição em paralelo gera duas consequências importantes a primeira é que quase todos os órgãos recebem sangue com igual constituição O sangue que vem dos pulmões é chamado sangue arterial A segunda é que o fluxo pelos diferentes órgãos pode ser modulado independen temente dos demais Desse modo por exemplo a resposta cardiovascular do corpo a um exercício físico pode envolver um aumento do fluxo sanguíneo para alguns órgãos mas um fluxo diminuído ou inalterado para outros RAFF LEVITZKY 2009 100 100 100 Pulmões Bomba cardíaca esquerda Bomba cardíaca direita Músculo cardíaco Encéfalo Músculo esquelético Osso Sistema gastrintestinal e baço Fígado Rim Pele Outros 3 14 15 5 21 6 6 8 22 Veias Artérias Figura 2 Circuito cardiovascular indicando a distribuição percentual do débito cardíaco para vários órgãos em repouso Fonte adaptada de Raff e Levitzky 2009 Descrição da Imagem é exibido o circuito cardiovascular por setas a fim de expor a distribuição do débito cardíaco DC em porcentagem para vários órgãos em repouso indicados por caixas com o nome dos órgãos Iniciando na parte superior central há uma caixa com a inscrição Pulmões Dela sai uma seta para a direita com o seguinte conteúdo Bomba cardíaca esquerda 100 Dessa caixa sai uma seta para baixo com várias ramificações artérias para cada órgão do corpo e as respectivas porcentagens do DC Músculo cardíaco 3 Encéfalo 14 Músculo esquelético 15 Osso 5 Sistema gastrintestinal e baço 21 Fígado 6 Rim 22 Pele 6 e Outros 8 De cada caixa que representa um órgão há uma seta indo em direção a outra parte do circuito cardiovascular à esquerda que representa as veias Dos órgãos apenas a caixa do sistema gastrintestinal e do baço não tem saída direta para as veias tendo uma seta abaixo da caixa saindo para o fígado e dele retornando para as veias Depois segue para a Bomba cardíaca direita 100 e dela fechase o circuito novamente em Pulmões 100 UNICESUMAR UNIDADE 3 79 O sangue que retorna dos órgãos para o coração direito é ejetado para os pulmões onde ocorrem as trocas gasosas oxigênio e dióxido de carbono renovando a composição Os rins também auxiliam na renovação da composição do sangue e portanto na homeostasia ao controlarem a concentração de eletrólitos à medida que o sangue os perfunde controlando o balanço hidroeletrolítico de todo o meio interno O fluxo sanguíneo para órgãos como o encéfalo o músculo cardíaco e o músculo esquelético serve essencialmente para suprir as necessidades metabólicas do próprio tecido que não renovam o sangue para o benefício de outros órgãos Prover um adequado fluxo sanguíneo para esses órgãos é prioridade em todas as operações do sistema cardiovascular Por exemplo a perda de consciência ocorre em poucos segundos após a parada do fluxo para o encéfalo e se sustentada o dano cerebral pode ocorrer em apenas quatro minutos sem fluxo Há uma importante relação entre fluxo diferença de pressão e resistência dos vasos o lí quido se movimenta somente quando há diferença de pressão P entre as extremidades inicial Pi e final Pf de um vaso Além disso depende do comprimento L e do raio interno r pelos quais o sangue flui pois os vasos tendem a resistir ao movimento do fluxo que os percorre devido ao atrito entre o líquido e a parede do tubo Essa resistência vascular demonstra a dificuldade do líquido de fluir pelo vaso isto é o quanto de diferença de pressão é necessária para causar certo fluxo Figura 3 Comprimento L Raio r Fluxo Q P Pi Pt Pressão fnal Pressão inicial Pi Pt Figura 3 Fatores que influenciam o fluxo de líquidos ao longo de um vaso Fonte adaptada de Raff e Levitzky 2009 Desse modo fica evidente que há apenas duas maneiras de se alterar o fluxo sanguíneo de qualquer órgão alterandose a diferença de pressão no leito vascular ou a resistência vascular A resistência ao fluxo de um tubo cilíndrico depende de vários fatores como o raio e o comprimento do tubo além da viscosidade do líquido que passa por ele Descrição da Imagem são exibidos um vaso sanguíneo e os fatores que influenciam o fluxo de líquidos Há um corte transversal no vaso com uma grande seta no meio indicando o sentido do fluxo para a direita Na abertura à esquerda do vaso há setas entrando no vaso representando a pressão inicial No fim do corte no vaso há setas no sentido contrário da entrada representando a pressão final sofrida pelo fluxo Embaixo do segmento do vaso há uma equação que demonstra que a diferença de pressão é a pressão inicial menos a final Mais acima à esquerda do vaso há a representação do raio metade do diâmetro da circunferência do vaso Acima do vaso há a inscrição Comprimento com uma delimitação por todo o segmento do vaso 80 O fluxo sanguíneo para os tecidos é um fenômeno passivo Ele ocorre somente quando a pressão arterial é mantida mais alta do que a pressão venosa o que é assegurado pela ação de bomba do coração A bomba cardíaca direita promove o fluxo sanguíneo pelos vasos pulmonares enquanto a bomba cardíaca esquerda é a responsável pelo fluxo para a circulação sistêmica A quantidade de sangue bombeado por cada ventrículo por minuto débito cardíaco DC depende do volume de sangue ejetado por batimento volume sistólico VS e do número de batimentos do coração por minuto frequência cardíaca FC DC volumeminuto VS volumebatimento X FC batimentos minuto A trajetória do fluxo sanguíneo pelas câmaras cardíacas é ilustrada na Figura 4 As veias cavas superior e inferior retornam o sangue venoso da circulação sistêmica para o átrio direito que ao passar para o ventrículo direito pela valva tricúspide é bombeado para a circulação pulmonar entrando nas artérias pulmonares pela valva pulmonar Além disso é levado até os capilares onde ocorre a troca gasosa O sangue venoso pulmonar que agora está oxigenado flui pelas veias pulmonares até o átrio esquerdo passando para o ventrículo esquerdo pela valva mitral O sangue é então bombeado para a aorta passando pela valva aórtica e distribuído para a circu lação sistêmica As valvas são desenhadas para permitir o fluxo somente em uma direção abrindo e fechando passivamente em resposta às diferenças de pressão a que são submetidas O bombeamento ventricular se deve à variação cíclica do volume da câmara intraventricular que ocorre na contração sístole e no relaxamento diástole rítmicos e sincronizados dos cardiomiócitos A fase sistólica de um novo ciclo cardíaco é reiniciada depois do período de enchimento diastólico Mesmo as pequenas mudanças no raio interno do tubo têm uma grande influência sobre a resis tência ao fluxo Por exemplo uma redução do raio de um tubo pela metade aumentará a resistência ao fluxo em 16 vezes UNICESUMAR UNIDADE 3 81 Valva Aórtica Artéria pulmonar esquerda vai para o pulmão esquerdo Veias pulmonares esquerdas retornam do pulmão esquerdo Átrio esquerdo Valva atrioventricular esquerda mitral Ventrículo esquerdo Ventrículo direito Valva pulmonar Veia cava inferior retorna da parte inferior do corpo Valva atrioventricular direita Átrio direito Veias pulmonares direitas retornam do pulmão direito Artéria pulmonar direita vai para o pulmão direito Veia cava superior retorna da parte superior do corpo Aorta vai para o corpo Figura 4 Trajetória do fluxo sanguíneo pelo coração Descrição da Imagem é exibida a trajetória do fluxo sanguíneo pelo coração com setas e números indicando o trajeto sanguíneo É exposto o coração em corte longitudinal É possível visualizar em imagem espelhada o interior das câmaras dele átrios direito e esquerdo na parte superior da imagem ventrículos direito e esquerdo na parte inferior da imagem e vasos Inicialmente o sangue entra pelas veias cava superior e inferior localizadas no lado esquerdo da figura para o átrio direito O sangue passa pela valva átrio ventricular direita em direção ao ventrículo direito localizada mais abaixo na imagem Na sequência o sangue segue para os pulmões pelas artérias pulmonares direita e esquerda passando pela valva pulmonar Após a troca gasosa no pulmão o sangue retorna para o átrio esquerdo por meio das veias pulmonares O fluxo segue para o ventrículo esquerdo passando pela valva átrio ventricular esquerda e é encaminhado para os órgãos do corpo pela artéria aorta REALIDADE AUMENTADA Ao acessar o QR Code você poderá ob servar as fases do ciclo cardíaco e visua lizar a função de bomba do coração A eficiência da ação de bomba do coração requer uma coorde nação precisa da contração de milhões de cardiomiócitos O cardiomiócito contrai à medida que um impulso elétrico exci tatório potencial de ação despolariza a membrana As junções comunicantes gap junctions formam um sincício funcional da condução do potencial de ação de uma célula para outra como 82 uma única unidade sincronizada das células cardíacas que garante uma coordenação adequada da ati vidade contrátil de cada cardiomiócito Além disso em algumas áreas do coração os cardiomiócitos são especializados no controle da frequência da condução e da velocidade de propagação do impulso elétrico excitatório ao longo do coração Os componentes desse sistema de excitação e condução incluem o nodo sinoatrial nodo SA que funciona como um marcapasso cardíaco o nodo atrioventricular AV que contém células de condução mais lentas criando um leve retardo na propagação do estímulo de contração entre o átrio e o ventrículo e o feixe de His com os ramos direito e esquerdo que originam células especializadas que chamamos de fibras de Purkinje envolvidas na condução rápida do impulso elétrico permitindo que os cardiomiócitos ventriculares contraiam quase que concomitantemente Esse sistema de excitação e condução do impulso elétrico é apresentado na Figura 5 em que podemos visualizar o impulso elétrico se espalhando do nodo SA pelos átrios esquerdo e direito fazendo com que os átrios se contraiam e expulsem o volume de sangue para os ventrículos o nodo atrioventricular AV e feixes de His O impulso elétrico se espalha dos ramos do feixe pelos ventrículos esquerdo e direito o que faz com que os ventrículos se contraiam forçandoos a expelir volume de sangue para a circulação geral Átrio esquerdo Ramo esquerdo do feixe Ventrículo esquerdo Ventrículo direito Ramo direito do feixe Feixe de His Nodo atrioventricular Átrio direito Nodo sinoatrial Figura 5 Sistema de condução elétrica do coração Novas ferramentas para explicar fenômenos mecânicos cardíacos são sugeridas pelo conceito proposto por TorrentGuasp baseado na descoberta da Banda Miocárdica Ventricular Helicoidal BMVH TORRENTGUASP et al 2005 Tratase de um recente conceito da anatomia cardíaca o coração Descrição da Imagem é exibido o coração em um corte longitudinal É possível visualizarmos as câmaras dele Há o nodo sinoatrial SA no canto superior esquerdo da imagem em amarelo no átrio direito Além disso há setas azuis representando o impulso elétrico se espalhando do nodo SA pelos átrios esquerdo e direito Isso faz com que os átrios se contraiam e expulsem o volume de sangue para os ventrículos o nodo atrioventricular AV e os feixes de His localizados na porção final do átrio direito e porção septal das câmaras na parte de baixo da imagem Há setas azuis representando o impulso elétrico se espalhando dos ramos do feixe pelos ventrículos esquerdo e direito o que faz com que os ventrículos se contraiam forçandoos a expelir o volume de sangue para a circulação geral UNICESUMAR UNIDADE 3 83 configurado por uma única banda muscular com trajeto helicoidal desde a raiz da artéria pulmo nar até a raiz da aorta Há as seguintes classificações segmentos direito esquerdo descendente e ascendente cuja porção medial sofre uma torção de 180º Figura 6 Nesse modelo é possível observar em A o coração intacto Em B é visível o descolamento da parede livre do ventrículo direito de orientação transversal com um joelho adjacente ao septo separando os ventrículos direito e esquerdo enquanto em C há o desdobramento da hélice a fim de mostrar o desdobramento do segmento descendente Em D o coração intacto é desembrulhado para definir a banda esticada com a prega muscular central separando as alças basal e apical em E A B C D E SDi SE SDe SA SDi Segmento Direito SE Segmento Esquerdo SDe Segmento Descendente SA Segmento ascendente Figura 6 Banda miocárdica ventricular Fonte adaptada de Buckberg et al 2008 Descrição da Imagem é exibido o desembrulhamento do coração do modelo de banda miocárdica de TorrentGuasp O coração intacto A é desembrulhado até em E a fim de definir a banda esticada estendendose entre a artéria pulmonar e a aorta Em A temse o coração intacto Em B iniciase o descolamento da parede livre do VD Um joelho adjacente ao septo separa os ventrículos direito e esquerdo Em C a alça apical girada destacada mostra o segmento da alça basal esquerda circundando a configuração da hélice interna que contém os segmentos descendentes e ascendentes respectivamente Em D é representado o desdobramento do segmento descendente e em E é exposta a banda miocárdica transversa completa com a prega muscular central separando as alças basal e apical O segmento esquerdo é a alça basal transversa que contém os segmentos esquerdo e direito O segmento direito é a alça apical desembrulhada que contém segmentos descendente e ascendente 84 A intrínseca relação entre a estrutura ventricular e a função dela está intimamente ligada à proprie dade sequencial de ativação contrátil seguindo pelas fibras musculares ao longo da banda muscular BUCKBERG et al 2008 Com a configuração helicoidal é possível distinguir os quatro segmentos da BMVH devido às diferentes disposições das fibras e quando cada segmento contrai de maneira sucessiva há o resultado mecânico durante o ciclo cardíaco TORRENTGUASP et al 2005 O coração mantém os batimentos de modo independente mas o funcionamento dele pode ser modulado pelas divisões simpática e parassimpática do Sistema Nervoso Autônomo SNA que altera o bombeamento cardíaco de acordo com as necessidades homeostáticas do organismo assim como é visível a seguir Ativação do Sistema Nervoso Simpático Ativação do Sistema Nervoso Parassimpático A inervação simpática secreta noradrenalina nos cardiomiócitos A inervação parassimpática secreta acetilcolina nos cardiomiócitos A estimulação beta adrenérgica aumenta a força e a velocidade de contração e de relaxamento do coração A inervação parassimpática também diminui a força de contração das células musculares atriais mas não as ventriculares Aumento da frequência cardíaca e da velocidade de condução do potencial de ação Aumento do bombeamento cardíaco Diminuição da frequência cardíaca e da velocidade de condução do potencial de ação Diminuição do bombeamento cardíaco Quadro 2 Ações do Sistema Nervoso Simpático e do Sistema Nervoso Parassimpático na função cardíaca Fonte a autora Cinco aspectos basicos são fundamentais para garantir a eficiente acão do coracão como bomba 1 As contrações das células cardíacas precisam ocorrer em intervalos regulares e sincronizados sem arritmia 2 As valvas precisam abrir completamente sem estenose 3 As valvas não devem vazar sem insuficiencia ou regurgitacão 4 As contracoes musculares precisam ser efetivas sem insuficiencia 5 O enchimento dos ventrículos precisa ser adequado durante a diástole UNICESUMAR UNIDADE 3 85 Agora que relembramos os fundamentos da estrutura e o funcionamento básico do coração estudare mos os efeitos de fármacos de acordo com três aspectos fundamentais metabolismo e fluxo sanguí neo frequência e ritmo e contração do miocárdio Eles representam respectivamente os objetivos terapêuticos para a insuficiência coronariana as arritmias cardíacas e a insuficiência cardíaca É importante destacarmos antes de expormos a abordagem farmacológica das situações citadas a relevância da familiarização do manuseio e da aplicação de diretrizes clínicas por parte dos pro fissionais de saúde gestores e população em geral a fim de que haja uma melhor assistência e gestão dos serviços médicohospitalares além de orientações para a população sobre melhores práticas para a prevenção e o manejo de diversas situações clínicas Por exemplo diversas entidades no Brasil e no mundo como a Sociedade Brasileira de Car diologia desenvolvem e atualizam periodicamente diretrizes posicionamentos e atualizações que constituem um conjunto de recomendações estruturadas sobre tópicos específicos Devido ao grande volume de informações e variabilidade na qualidade e na velocidade das informações científicas geradas na área da saúde é preciso elaborar sínteses que facilitem o acesso a essas informações e possibilitem recomendações baseadas nos resultados dessas múltiplas fontes fornecendo subsídio científico para a tomada de decisão tanto do profissional de saúde quanto do gestor As diretrizes baseadas em evidências indicam as intervenções que oferecem maior benefício e menor probabilidade de danos à saúde podendo gerar também maior eficiência na alocação de recursos A abordagem sistemática e transparente para fazer julgamentos sobre a qualidade das evidências e a força das recomendações ajuda a evitar erros facilita a avaliação crítica dessas diretrizes e melhora a comunicação dessas informações aos profissionais da saúde população e gestores Acesse e confira Em relação ao funcionamento básico do coração de acordo com o metabolismo e o fluxo sanguí neo nós constatamos que o coração é um dos órgãos que têm grandes necessidades metabólicas mas que contrariamente é um dos tecidos com pior perfusão no organismo estando dessa forma em maior risco de dano isquêmico A maioria dos fármacos influenciam o metabolismo cardíaco de modo indireto por alterar o fluxo sanguíneo coronariano que é regulado por fatores fisiológicos como fatores físicos estrutura e funcionamento do coração e vasos no ciclo cardíaco por exemplo controle vascular por metabólitos adenosina como metabólito dilatador por exemplo controle 86 neural e humoral ação da atividade simpática por meio dos receptores β1adrenérgicos que aumenta a frequência a contratilidade o automatismo cardíaco e as correntes de Ca2 e a atividade parassimática por meio dos receptores muscarínicos M2 que diminui a frequência cardíaca mi nimiza a força de contração atrial e inibe a condução atrioventricular RITTER et al 2020 É importante destacar que na linha temporal do processo fisiopatológico dessas doenças que afetam o metabolismo e o fluxo sanguíneo a frequência o ritmo e a contração do miocárdio a cardiopatia isquêmica situação de diminuída oferta de oxigênio por aterosclerose trombose espasmo coronaria nos ou de excessivo consumo de oxigênio por hipertrofia miocárdica ou tireotoxicose por exemplo ocupam um lugar inicial A aterosclerose coronariana em que há depósitos ateromatosos placas de gordura nas artérias coronárias é a cardiopatia predominante Ela é referida como doença arterial coronariana DAC Assintomática na maior parte da história natural da doença a DAC progride silenciosamente culminando em angina e infarto agudo do miocárdio IAM e as respectivas complicações incluindo arritmia e insuficiência cardíaca São três os níveis de intervenção sobre a história natural da cardiopatia isquêmica 1 Prevenção primária são efetuadas medidas não farmacológicas e farmacológicas em indiví duos livres da doença controlando os fatores de risco 2 Tratamento das manifestações clínicas de DAC abrange as anginas estável e instável IAM arritmias insuficiência cardíaca choque síncope e manejo da morte súbita 3 Prevenção secundária evita a recorrência das síndromes e morte por cardiopatia isquêmica FUCHS BIOLO POLANCZYK 2013 UNICESUMAR UNIDADE 3 87 A prevenção primária de DAC e de doença cardiovascular DCV passa pelo controle dos fatores de risco maiores o que abrange as mudanças no estilo de vida como alimentação exercícios físicos e abstenção do fumo Muitos estudos de coorte aqueles em que os indivíduos são acompanhados para avaliar a incidência da doença em determinado período de tempo identificaram fatores com probabilidade aumentada de desenvolver DAC Exemplo clássico e pioneiro é o Framingham Heart Study DAWBER MEADORS MOORE JR 1951 iniciado em 1948 na cidade de mesmo nome em Massachusetts nos Estados Unidos em que vários fatores de risco para as doenças cardiovasculares surgiram depois das primeiras análises como hipertensão arterial sistêmica obesidade e seden tarismo FUCHS BIOLO POLANCZYK 2013 O escore de Framingham foi desenvolvido para predizer a incidência de DAC pelo conjunto de fatores de risco maiores A Sociedade Brasileira de Cardiologia SBC com base na Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipi demias e Prevenção da Aterosclerose e na Diretriz Brasileira de Prevenção de Doença Cardiovascular em Paciente com Diabetes desenvolveu uma versão brasileira da Calculadora para Estratificação de Risco Cardio vascular que ajuda os profissionais de saúde a calcularem com rapidez o risco cardiovascular e discutir com os pacientes as modificações para a alteração de risco Além disso permite que a população avalie a necessidade de uma consulta médica quando o risco não for baixo Há recomendações de tratamento destinadas aos profissionais da saúde que não cons tituem um guia para a automedicação nem substituem uma consulta médica ou avaliação clínica A angina dor que tem distribuição característica no peito membros superiores e pescoço pode ser desencadeada por esforço físico frio ou agitação Ela ocorre quando a oferta de oxigênio ao miocárdio é insuficiente para a demanda São reconhecidos clinicamente três tipos de angina estável instável e variante A angina estável é desencadeada por esforço físico devido geralmente a um estreitamento dos vasos coronarianos por ateroma Nitratos orgânicos betabloqueadores eou antagonistas do cál cio atuam como terapia sintomática para alterar o trabalho cardíaco em associação ao tratamento da doença ateromatosa subjacente uma estatina em associação a um antiagregante plaquetário como o ácido acetilsalicílico AAS em profilaxia contra trombose Na angina instável ocorre dor mesmo em repouso Ela é desencadeada com cada vez menos esforço físico Em detrimento da semelhança patológica envolvida no IAM trombo de plaquetas e fibrina placa ateromatosa rompida mas sem oclusão do vaso completa o tratamento é semelhante ao do IAM procedimento em que são feitas imagens com possível revascularização Essas duas condições angina instável e IAM são consideradas síndromes coronarianas agudas SCA Assim 88 são usados fármacos anticoagulantes como o AAS em associação ao clopidogrel a fim de reduzir o risco de IAM potencializado pela adição de um antitrombótico e nitratos orgânicos para aliviar a dor isquêmica A angina variante é secundária a um espasmo da artéria coronária que ocorre geralmente em pessoas mais jovens durante o repouso e normalmente no período da noite São usados vasodilatadores coronarianos como nitratos orgânicos ou an tagonistas do cálcio RITTER et al 2020 Quando uma artéria coronária é bloqueada por um trombo acontece o IAM causa comum de morte que é detectado pelas elevações do marcador bioquími co de lesão miocárdica troponina circulante e das enzimas cardíacas como a isoforma cardíaca da creatininofosfoquinase CK além de alterações na super fície do eletrocardiograma ECG A angioplastia abertura da artéria obstruída é um pouco mais eficaz que os trombolíticos Os principais fármacos utilizados no tratamento medicamentoso que visa melhorar a função cardíaca a partir da manutenção da oxigenação e da redução do trabalho cardíaco tratar a dor e prevenir trombose posterior compreendem Combinações de fármacos trombolíticos antiplaquetários AAS clopidogrel e antitrombóticos heparina para abrir a artéria obstruída e impedir a reoclusão Oxigênio se hipoxia arterial Opioides junto à antiemético para prevenir a dor e reduzir a atividade sim pática excessiva Nitrato orgânico Betabloqueadores Inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA ou bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina BRA Os antagonistas dos receptores βadrenérgicos são usados assim que o paciente estabiliza pois reduzem o trabalho cardíaco e consequentemente as necessidades metabólicas do coração Os IECA e BRA também reduzem o trabalho cardíaco e melhoram a sobrevida ao desobstruírem a artéria coronária por angioplastia ou fármaco trombolítico e fazerem o tratamento antiplaquetário A Figura 8 exibe os principais locais de ação dos agentes farmacológicos que reduzem a demanda de O2 à esquerda ou que aumentam o suprimento à direita Algumas dessas classes exercem múltiplos efeitos Intervenções mecânicas como o uso de stent a angioplastia e a cirurgia de bypass da artéria coronária aumentam o suprimento de O2 Tanto a farmacoterapia quanto a mecanoterapia objetivam res taurar o equilíbrio dinâmico entre a demanda e o suprimento de O2 BRUNTON HILALDANDAN KNOWLLMANN 2018 UNICESUMAR UNIDADE 3 89 Agentes que diminuem a demanda de O2 β bloqueadores Alguns bloqueadores dos canais de Ca2 Nitratos orgânicos Bloqueadores dos canais de Ca2 Frequência cardíaca Contratilidade Précarga Póscarga Demanda de O2 Suprimento de O2 EQUILÍBRIO ISQUEMIA Fluxo sanguíneo coronariano Fluxo sanguíneo miocárdico regional Agentes que aumentam o suprimento de O2 Vasodilatadores especialmente bloqueadores dos canais de Ca2 Além disso estatinas antitrombóticos Figura 7 Modificações farmacológicas dos principais determinantes do suprimento de O2 Fonte adaptada de Brunton HilalDandan e Knowllmann 2018 A frequência de complicações após IAM ou outros eventos isquêmicos primários como angina es tável ou instável morte súbita reanimada arritmia e insuficiência cardíaca somada à falta de sinais prodrômicos em muitos pacientes reforçam a importância da aplicação de medidas farmacológicas e não farmacológicas com o intuito de prevenilas mesmo em pacientes assintomáticos Esse conjunto de medidas é chamado de prevenção secundária A Tabela 1 resume os principais fármacos usados na cardiopatia isquêmica e as respectivas complicações Fármacos Usos terapêuticos Observações clínicas Nitratos orgânicos Trinitrato de glicerol Nitroglicerina Dinitrato de issossorbida ISDN Mononitrato de isossorbida ISMN Angina sublingual Edema pulmonar agudo Hipertensão aguda Vasodilatação mediada por NO de vasos de grande calibre Formulações de ação curta da NTG ou ISDN são fármacos de apoio para todos os pacien tes com DAC Primeira escolha para angina variante junto com bloqueadores dos canais de Ca2 Formulações de ação mais longa são segun da escolha para a prevenção da angina por esforço Efeitos adversos cefaleia tontura hipotensão postural síncope Descrição da Imagem há um retângulo com a inscrição Demanda de O2 e outro retângulo com Suprimento de O2 Entre eles há um sinal de igual com uma seta saindo para um balão em verde em cima escrito Equilíbrio e um sinal de maior que para o retângulo da Demanda de O2 com uma seta saindo para um balão em vermelho abaixo do esquema escrito Isquemia Do lado esquerdo está escrito Agentes que diminuem a demanda de O2 Embaixo Betabloqueadores alguns bloqueadores dos canais de Ca2 com uma chave indicando dois retângulos em azul representando onde agem Frequência cardíaca e Contratilidade Embaixo deles está escrito Nitratos orgânicos bloqueadores dos canais de Ca2 com os respectivos retângulos em azul Précarga e Póscarga Do lado direito está escrito Agentes que aumentam o suprimento de O2 Embaixo Vasodilatadores especialmente bloqueadores dos canais de Ca2 e Além disso estatinas antitrombóticos com uma chave saindo para dois retângulos em azul com as inscrições Fluxo sanguíneo coronariano e Fluxo sanguíneo miocárdico regional 90 Fármacos Usos terapêuticos Observações clínicas Bloqueadores dos canais de Ca2 Dihidropiridinas Exemplos Anlodipino Felodipino Nifedipino Outros Diltiazem Verapamil Angina Hipertensão Controle da frequência na Fibrilação Atrial Verapamil Diltiazem Vasodilatação arterial preferencial Primeira escolha para angina variante dihi dropiridinas junto com nitratos Segunda escolha para prevenção da angina de esforço Dihidropiridinas de ação curta e nifedipino de liberação imediata podem causar taquicar dia e hipotensão e desencadear angina Diltiazem e verapamil não devem ser usados com betabloqueadores podem diminuir a FC e a condução AV Interações medicamentosas mediadas por CYP3A4 com verapamil e diltiazem Edema periférico dihidropiridinas Constipação intestinal verapamil Betabloqueadores Exemplos Atenolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Propranolol Angina Insuficiência cardíaca Hipertensão Várias indicações preven ção de arritmias controle da FC na Fibrilação atrial enxaqueca etc Única classe de fármacos antianginosos com benefícios prognósticos comprovados na DAC Primeira escolha para prevenção da angina de esforço Efeitos adversos bradicardia bloqueio AV broncoespasmo vasoconstrição periférica agravamento da insuficiência aguda e da pso ríase depressão Vasodilatação adicional carvedilol nebivolol Metabolismo por CYP2D6 polimórfica meto prolol UNICESUMAR UNIDADE 3 91 Fármacos Usos terapêuticos Observações clínicas Antiplaquetários antiintegrina e antitrombóticos AAS Antagonistas do receptor P2Y12 Clopidogrel Prasu grel Ticagrelor Cangrelor Prevenção de eventos trombóticos IAM aciden te vascular encefálico SCA Prevenção de trombose do stent Diminuição plaquetária Uso oral apenas clopidogrel prasugrel tica grelor Ação irreversível AAS clopidogrel prasugrel Prófarmacos clopidogrel presugrel Metabolismo variável dependente de CYP2C9 clopidogrel Suspensão de 5 a 7 dias antes de cirurgia Primeira escolha no IAM Inibição plaquetária dupla após implantação do stent Heparina Heparinas de baixo peso molecular HBPM enoxapa rina SCA Intervenções coronaria nas percutâneas Uso parenteral apenas Heparina t12 curto farmacocinética com plexa baixa disponibilidade após injeção sub cutânea Heparina de baixo pelo molecular t12 mais longo excreção renal acúmulo na insuficiên cia renal Induz trombocitopenia heparina Fondaparinux SCA Intevenções coronarianas percutâneas Relação de eficáciasegurança mais favorável que HBPM Tabela 1 Principais fármacos utilizados na cardiopatia isquêmica e complicações Fonte adaptada de Ritter et al 2020 e Brunton HilalDandan e Knowllmann 2018 92 As câmaras cardíacas se contraem de modo coordenado conduzidas pelo ritmo sinusal e se rela cionam com as correntes de Ca2 O potencial de ação de uma célula muscular cardíaca se divide em cinco fases 0 despolarização rápida 1 repolarização parcial 2 platô 3 repolarização e 4 marcapasso Esse padrão organizado do ritmo sinusal pode ser alterado por uma cardiopatia ou pela ação de fármacos ou hormônios O objetivo terapêutico dos fármacos nessa situação é restaurar o ritmo cardíaco normal onde ele está alterado A causa mais comum de arritmia cardíaca é a cardiopatia isquêmica em que ocorre uma falha na estrutura contrátil em detrimento da morte de cardiomiócitos A fibrilação que é uma situação dife rente em que há contrações rápidas e descoordenadas nos átrios ou nos ventrículos não suportando o DC das câmaras afetadas é a responsável pela grande morbimortalidade cardiovascular a fibrilação atrial por exemplo é um fator de risco para acidentes vasculares cerebrais MALLMANN et al 2012 enquanto as arritmias ventriculares são a causa de morte súbita MENDIS PUSKA NORRVING 2011 As arritmias podem causar palpitações sensação de desmaio ou perda de consciência devido à hipoperfusão cerebral Elas são detectadas por eletrocardiograma ECG e classificadas de acordo com o local de origem da anormalidade atriais juncionais ou ventriculares e a frequência aumentada taquicardia diminuída bradicardia RITTER et al 2020 O manejo clínico das arritmias se inicia com o tratamento das causas e a eliminação dos fatores desencadeantes o que inclui Suspender o uso ou ajustar doses de fármacos arritmogênicos digitálicos antidepressivos tricíclicos dentre outros Tratar o hipertireoidismo Compensar a insuficiência cardíaca Corrigir hipohiperpotassemia Melhorar a perfusão miocárdica na cardiopatia isquêmica Quando esses recursos não são eficazes possíveis ou indicados lançase mão de métodos farmacológicos físicos como a instalação de marcapasso ou cardioversordesfibrilador implantável CDI ou cirúrgicos Os fármacos antiarrítmicos eram amplamente difundidos e utilizados na prática clínica imagi nandose que o efeito farmacológico deles preveniria as consequências Eis um grande exemplo do paradigma mecanicista já que ao se investigar a eficácia dos antiarrítmicos na prevenção de eventos cardiovasculares para as duas arritmias com maior morbidade fibrilação atrial e arritmias ventricu lares o que se observou foi um aumento da incidência de eventos pelo efeito próarrítmico que os fármacos causavam Em outras palavras eles desencadeavam arritmias ao contrário de prevenilas Apesar de ainda termos muitos fármacos antiarrítmicos no mercado há poucas indicações reais para o uso clínico da maioria deles A classificação tradicional dos antiarrítmicos proposta por VaughanWil liams Quadro 3 baseada no mecanismo de ação e na eficácia clínica preditiva perdeu importância sendo estimulado o abandono dele Contudo devido à longa tradição e à fácil associação do efeito próarrítmico pelos representantes da classe I ainda é comum o uso dele UNICESUMAR UNIDADE 3 93 Classificação de Vaughan Williams Classemecanismo Exemplo I Bloqueadores dos canais de Sódio a Dissociação intermediária b Dissociação rápida c Dissociação lenta Quinidina Procainamida Disopiramida Lidocaína Mexiletina Fenitoína Flecainida Encainida Propafenona II Betabloqueadores Propranolol III Inibidores da repolarização Amiodarona Sotalol IV Bloqueadores dos canais de cálcio Verapamil Antiarrítmicos não classificados no sistema de Vaughan Williams Fármaco Uso Atropina Bradicardia sinusal Epinefrina adrenalina Parada cardíaca Isoprenalina Bloqueio cardíaco Digoxina Fibrilação atrial rápida Adenosina Taquicardia supraventricular Cloreto de cálcio Taquicardia ventricular por hiperpotassemia Cloreto de magnésio Fibrilação ventricular toxicidade por digoxina Quadro 3 Classificação dos fármacos antiarrítmicos Fonte adaptado de Ritter et al 2020 Nós destacaremos apenas alguns fármacos antiarrítmicos que permanecem indicados para algumas condições específicas visto que o manejo orientado por dados eletrofisiológicos é restrito aos espe cialistas da área A amiodarona não desencadeia efeito próarrítmico relevante e é coadjuvante no controle agudo de fibrilação atrial e arritmias ventriculares Os betabloqueadores adrenérgicos têm como efeito próarrítmico a bradiarritmia que em geral não causa grandes repercussões controla arritmias atriais sintomáticas e bloqueia a resposta ventricular na fibrilação atrial Os antagonistas do cálcio e a adenosina são utilizados ao tratamento de crises e à prevenção de arritmias por reentrada nodal a mais frequente a taquicardia supraventricular FUCHS WANNMACHER 2017 Agora estudaremos a ação dos fármacos sobre a contração do músculo cardíaco O funcionamen to contrátil do músculo estriado do miocárdio é basicamente o mesmo que o do músculo estriado 94 voluntário envolvendo contratilidade intrínseca com ações sobre a Ca2 disponibilidade de ATP e fatores hemodinâmicos extrínsecos que afetam o volume diastólico final e consequentemente o comprimento das fibras musculares em repouso Na insuficiência cardíaca o débito não é suficiente para oferecer sangue para suprir as necessidades dos tecidos Na fase inicial da doença isso acontece apenas quando a demanda é aumentada como em um esforço físico Posteriormente com o avanço da doença também passa a acontecer durante o repouso O aumento da pressão venosa e da retenção de Na pela insuficiência leva por exemplo a um edema nos membros inferiores e falta de ar nos pulmões RITTER et al 2020 A insuficiência cardíaca é uma situação clínica grave que pode decorrer de cardiopatias que levam à redução da fração de ejeção disfunção sistólica ou à diminuição da complacência diastólica insufi ciência cardíaca com função sistólica preservada Mesmo com os avanços farmacológicos alcançados nas últimas duas décadas a mortalidade anual dos pacientes mais graves se situa aproximadamente em 10 a 15 ARRUDA et al 2022 A identificação e o controle de fatores de descompensação anemia hipertireoidismo uso abusivo de álcool hipertensão não controlada arritmias outras doenças agudas e insuficiência renal são me didas universais A terapêutica inclui medidas não farmacológicas como a restrição salina e hídrica na dieta o tratamento medicamentoso e o emprego de dispositivos de prevenção de morte súbita e melhoria da sincronia contrátil do ventrículo esquerdo cujos não respondedores são encaminhados para o transplante cardíaco a medida terapêutica final Discutiremos os principais grupos farmacológicos utilizados na terapêutica da insuficiência cardíaca A Tabela 2 sumariza os principais medicamentos usados no manejo Os diuréticos aumentam a excreção de sódio e água diminuem a précarga e as pressões de enchi mento ventricular Diuréticos tiazídicos como a hidroclorotiazida e a clortalidona têm potência diurética intermediária Eles diminuem a reabsorção de sódio por bloqueio de cotransporte de sódio e cloreto nas porções proximais do túbulo distal Diuréticos de alça como a furosemida são muito potentes Eles bloqueiam o cotransporte de sódio potássio e cloreto na porção ascendente da alça de Henle Espironolactona e eplerenona aumentam a excreção de sódio e poupam potássio ao anta gonizarem competitivamente a aldosterona no túbulo distal Digoxina e lanatosídeo C exclusivo por via intravenosa são os representantes de uso clínico dos digitálicos derivados de uma planta com folhas em forma de dedos dedaleira de uso terapêutico milenar Exercem efeito inotrópico aumento da força de contração do coração por meio da inibição da enzima sódiopotássio ATPase que fornece energia para a bomba de sódio A dobutamina é o protótipo dos agonistas betaadrenérgicos de uso clínico que promovem maior influxo de cálcio Os vasodilatadores produzem venodilatação nitratos vasodilatação arteriolar hidralazina ou têm efeito misto nitroprusseto de sódio por atuarem na liberação na formação e por decompo remse em óxido nítrico respectivamente Sacubitril é um inibidor da endopeptidase neprilisina que degrada peptídios vasodilatadores Foi associado em dose fixa à valsartana bloqueador de receptores de angiotensina para somar efeitos benéficos Os anticoagulantes são indicados em insuficiência cardíaca avançada especialmente em presença de fibrilação atrial UNICESUMAR UNIDADE 3 95 Grupo farmacológico Representantes Efeitos adversos Diuréticos Tiazídicos Hidroclorotiazida clortalidona Letargia náuseas tontura cefaleia hipopotassemia hiponatremia alcalose hiperuricemia maior incidência de gota intolerância a carboidratos aumento transitório de colesterol e triglicerídeos agravamento de insuficiência renal e hepática hepatite colestática pancreatite púrpura dermatite vasculite De alça Furosemida Hipopotassemia hipovolemia hiponatremia alcalose distúrbios gastrointestinais ototoxicidade frequentes efeitos metabólicos similares aos dos tiazídicos distúrbios de crase sanguínea exantema parestesia disfunção hepática Poupador de potássio Espironolactona Hiperpotassemia ginecomastia intolerância digestiva cãibras azotemia leve anemia megaloblástica Fármacos inotrópicos Digitálicos Digoxina lanatosídeo C Cardíacos bradicardia sinusal bloqueio atrioventricular extrassistolia atrial juncional ou ventricular taquicardia atrial juncional ou ventricular fibrilação ventricular Gastrointestinais anorexia náuseas vômitos diarreia desconforto abdominal Neurológicos cefaleia fadiga tontura neuralgia especialmente do trigêmeo desorientação afasia delírio Visuais borramento halos esbranquiçados nos objetos cromatopsia amarelo e verde principalmente diplopia escotomas neurite retrobulbar Outros ginecomastia raro 96 Grupo farmacológico Representantes Efeitos adversos Fármacos inotrópicos Agonistas adrenérgicos Dobutamina Aumento de frequência cardíaca e pressão arterial aumento da resposta ventricular em fibrilação atrial arritmia ventricular Vasodilatadores Nitratos Dinitrato de isossorbida mononitrato de isossorbida nitroglicerina Cefaleia vasodilatação cerebral Hipotensão vasodilatação sistêmica Taquicardia atividade simpática reflexa Rubor vasodilatação cutânea Inibidores da enzima de conversão de angiotensina II Captopril enalapril lisinopril ramipril perindopril tosse hipotensão ortostática na primeira dose erupção cutânea perda do paladar proteinúria leucopenia e hipersensibilidade com edema angioneurótico Antagonistas dos receptores de AII Losartana valsartana candesartana Tonturas hipotensão piora da função renal Betabloqueadores Carvedilol bisoprolol metoprolol nebivolol esmolol atenolol Broncoespasmo piora inicial da insuficiência cardíaca bradicardia hipotensão Vasodilatadores diretos Hidralazina Nitroprusseto de sódio Hipotensão postural palpitações cefaleia exacerbação de angina indução de lúpus eritematoso sistêmico Em administração prolongada mais de 48 h ou com insuficiência renal podemse acumular cianeto e tiocianato produzindo desorientação delírio psicose tóxica contraturas musculares Outros fármacos Antiarrítmicos Amiodarona formação de depósitos na córnea fotossensibilidade cutânea e distúrbios gastrointestinais como náusea e vômito UNICESUMAR UNIDADE 3 97 Grupo farmacológico Representantes Efeitos adversos Outros fármacos Anticoagulantes Varfarina anemia queda de cabelo febre náuseas diarreia ou reações alérgicas Antiplaquetários Ácido acetilsalicílico Risco aumentado de sangramento úlcera gástrica e duodenal hemorragia digestiva Tabela 2 Fármacos usados em tratamento de insuficiência cardíaca e os efeitos adversos Fonte adaptada de Ritter et al 2020 e Brunton HilalDandan e Knowllmann 2018 O que acha de consolidarmos os conceitos e as aplicações do conteú do desta unidade acompanhando a resolução de um caso clínico que envolve a farmacologia das funções cardíacas Venha desvendar o que está acontece nesse relato de caso e como poderemos conduzir uma resolução efetiva para a situação Aperte o play Nesta unidade nós estudamos os principais grupos farmacológicos que atuam no sistema cardio vascular com destaque para as ações que afetam diretamente as funções cardíacas envolvendo as situações clínicas de cardiopatia isquêmica arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca A abordagem integrada que retoma os processos fisiopatológicos junto ao olhar da aplicação clínica das principais ações farmacológicas sobre as funções cardíacas aproxima o aprendizado técnico das aplicações e dos contextos clínicos contribuindo ao desenvolvimento da racionalidade técnicocientífica necessária às tomadas de decisão a que os profissionais de saúde estão frequentemente expostos nos ambientes de trabalho Você poderá contribuir com o uso racional de medicamentos subsídio fundamental para a elaboração de diretrizes e de estratégias que visam ampliar e qualificar o acesso e o uso de medica mentos atendendo aos critérios de qualidade segurança e eficácia 98 Chegou o momento de mais uma avaliação e nesta unidade você preencherá o seu mapa de empatia Conteme os seus sentimentos suas expectativas e suas dificuldades preenchendo os espaços na imagem Esse processo te auxiliará a esclarecer os pontos de atenção e a consolidar os conceitos e as aplicações vistos nesta unidade Estudando esta unidade 1 O que você sentiu ao relembrar os fun damentos da anatomia e da fisiologia do sistema cardiovascular Foi tranquilo Você teve alguma dificuldade em acompanhar a revisão dos conceitos 2 Quais foram as suas dificuldades ao estudar os principais grupos farmacológicos que atuam nas funções cardíacas 3 Você se lembrou de alguma história ou situa ção já vivenciada por você algum familiar ou amigo que se relaciona com o conteúdo es tudado Isso te ajudou de alguma maneira a compreender melhor o ocorrido 4 Suas expectativas foram atendidas ao estudar o conteúdo proposto para esta unidade MEU ESPAÇO 99 100 1 Leia o excerto a seguir Quando uma artéria coronária é bloqueada por um trombo ocorre infarto agudo do miocárdio IAM causa comum de morte que é detectado pelas elevações do marcador bioquímico de lesão miocárdica troponina circulante de enzimas cardíacas como a isoforma cardíaca da creatininofosfoquinase CK e alterações na superfície do eletrocardiograma ECG BRUNTON L L HILALDANDAN R KNOWLLMANN B C As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman Porto Alegre Grupo A 2018 p 605 Considerando o contexto apresentado analise as asserções a seguir e a relação proposta entre elas I Dentre os principais fármacos utilizados no tratamento medicamentoso do IAM estão os inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA e os bloqueadores de receptores da angiotensina BRA PORQUE II Um dos objetivos do tratamento medicamentoso é melhorar a função cardíaca pela manu tenção da oxigenação e redução do trabalho cardíaco Logo os IECA e os BRA reduzem o trabalho cardíaco e melhoram a sobrevida ao desobstruírem a artéria coronária A respeito das asserções assinale a alternativa correta a As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II é uma justificativa correta da I b As asserções I e II são proposições verdadeiras mas a II não é uma justificativa correta da I c A asserção I é uma proposição verdadeira e a II é uma proposição falsa d A asserção I é uma proposição falsa e a II é uma proposição verdadeira e As asserções I e II são proposições falsas 2 Considere o caso clínico apresentado a seguir Um paciente do sexo masculino 66 anos procura serviço de atendimento médico por sentir palpitações rápidas e irregulares há uma semana sem outros sintomas associados porém afirma que há mais ou menos dois anos vem apresentando episódios semelhantes Ao reali zar exame de ECG constatouse fibrilação atrial FC de 140 bpm e alterações inespecíficas da repolarização ventricular As alternativas farmacológicas para a opção inicial de tratamento foram os betabloqueadores ou os bloqueadores dos canais de cálcio FOCHESATTO FILHO L BARROS E Medicina interna na prática clínica Porto Alegre Artmed 2013 p 19 Considerando a leitura da unidade e do caso clínico responda em formato de texto dissertativo de 5 a 10 linhas à seguinte pergunta como se dá o manejo clínico de arritmias 101 3 Considere o caso clínico apresentado a seguir Um paciente do sexo masculino 66 anos procura serviço de atendimento médico por sentir palpitações rápidas e irregulares há uma semana sem outros sintomas associados porém afirma que há mais ou menos dois anos vem apresentando episódios semelhantes Ao reali zar exame de ECG constatouse fibrilação atrial FC de 140 bpm e alterações inespecíficas da repolarização ventricular As alternativas farmacológicas para a opção inicial de tratamento foram os betabloqueadores ou os bloqueadores dos canais de cálcio FOCHESATTO FILHO L BARROS E Medicina interna na prática clínica Porto Alegre Artmed 2013 p 19 Considerando a leitura da unidade e do caso clínico responda em formato de texto disser tativo de 5 a 10 linhas à seguinte pergunta partindo do paradigma mecanicista explique o motivo pelo qual apesar de termos muitos antiarrítmicos no mercado há poucas indicações reais para o uso clínico da maioria deles MEU ESPAÇO 4 Nesta unidade você estudará alguns principais grupos farmacoló gicos que atuam no sistema cardiovascular com destaque para as ações que afetam diretamente as funções da vasculatura a pres são arterial e as dislipidemias Você entenderá os fundamentos da estrutura e o funcionamento básico do leito vascular o controle da pressão arterial e o metabolismo dos lipídeos ao explorar os efeitos dos fármacos sob esses três aspectos principais ações na vasculatura na hipertensão arterial e nas dislipidemias Farmacologia do Sistema Cardiovascular II Dra Bárbara Letícia da Silva Guedes de Moura 104 Um homem de 37 anos chega até a sua farmácia relatando malestar Sentiu palpitações tontura e dor na nuca Você pede para que ele aguarde alguns minutos sentado respirando pausadamente para tentar se restabelecer e você poder avaliálo aferindo a pressão arterial dele Na medição realizada no seu consul tório farmacêutico o homem apresentou pressão arterial de 15095 mmHg Aparentemente é uma pessoa saudável Contudo você observou a presença de obesidade moderada com circunferência abdominal aumentada Ele relatou não fazer exercícios físicos consumir álcool socialmente de três a quatro vezes na semana e não fumar Também expôs um histórico familiar de hipertensão com a morte do pai por infarto do miocárdio aos 54 anos O homem relata que passou recentemente por consulta médica que ainda não iniciou o tratamento e apresentou alguns exames que realizou colesterol total 220 mgdL colesterol HDL 40 mgdL glicose em jejum 110 mgdL radiografia de tórax normal e eletrocardiograma aumento do ventrículo esquerdo Quais seriam as orientações iniciais que você faria a esse paciente O paciente se adequa à classificação de hipertensão de estágio 1 de acordo com as últimas Dire trizes Brasileiras de Hipertensão Arterial BARROSO 2021 O primeiro passo é determinar o grau de urgência do tratamento da hipertensão Os fatores de risco cardiovasculares do paciente incluem a história familiar de coronariopatia precoce os níveis elevados de colesterol e as limítrofes para a glicose em jejum O manejo inicial desse paciente pode ser comportamental incluindo modificações dietéticas e exercício aeróbico Entretanto a maioria dos pacientes como ele necessita de medicação Para compreendermos melhor a condução e a orientação profissional que precisam ser adotadas para o paciente que tal colocarmos a mão na massa Eu te convido a fazer uma busca rápida pelas últi mas diretrizes voltadas à hipertensão arterial e a refletir acerca dos questionamentos exibidos a seguir 1 Os exames clínico de laboratório e de imagem do paciente podem sugerir a síndrome metabólica 2 Qual seria a relação entre a síndrome metabólica e a morbimortalidade cardiovascular 3 De acordo com a idade os fatores de risco e os hábitos qual seria a conduta inicial destinada ao paciente UNICESUMAR UNIDADE 4 105 Diante do caso exposto e das orientações presentes nas diretrizes encontradas faça as suas anotações no Diário de Bordo a seguir Escreva os resultados de sua pesquisa as dificuldades e as dúvidas Os exames do homem mostram fatores de risco aumentados para doença cardiovascular e a presença de lesão em órgãoalvo aumento do ventrículo esquerdo no eletrocardiograma Após solicitação enca minhamento e realização de testes habituais e complementares pelo profissional médico função renal tireoidiana níveis séricos de eletrólitos etc confirmada a hipótese diagnóstica de hipertensão arterial estágio 1 devese iniciar precocemente a abordagem terapêutica Ao longo da unidade exploraremos os conceitos os processos fisiopatológicos as condutas e os tratamentos necessários para algumas situações como a do homem que adentrou em sua farmácia Assim não se preocupe se não encontrar respostas para todos os questionamentos ou se não compreender totalmente o assunto neste momento Primeiro relembraremos alguns tópicos sobre a estrutura e o funcionamento normais desses siste mas que integram as funções cardiovasculares para depois entendermos melhor como os fármacos influenciarão esses sistemas O sangue que é ejetado pelo ventrículo esquerdo na aorta circula por diferentes vasos até retornar ao ventrículo direito a fim de ser renovado O leito vascular é contínuo 106 e a transição de um tipo de vaso para outro não ocorre abruptamente Os principais tipos de vasos são as artérias as arteríolas os capilares as vênulas e as veias As dimensões e as características morfológicas e funcionais deles são aspectos importantes para a diferenciação desses segmentos vas culares assim como é esquematizado na Figura 1 Uma característica comum a todo o sistema circulatório incluindo as câmaras cardíacas e os folhetos valvulares é o fato de eles serem revestidos por uma camada simples e contínua de células endoteliais Essas células junto a outras células residentes na parede do vaso ou de passagem a partir da corrente sanguínea hormônios circulantes e mediadores liberados localmente das terminações nervosas simpáticas controlam o estado contrátil das artérias arteríolas vênulas e veias regulando sobretudo o Ca2 nas células musculares lisas que as paredes desses vasos contêm Figura 1 Características estruturais do sistema vascular periférico Fonte Mohrman e Hellen 2018 p 32 Descrição da Imagem é exibida uma comparação dos diferentes tamanhos dos vasos periféricos por meio da representação de uma tabela com três linhas e cinco colunas Nas linhas estão as características estruturais na linha 1 há o diâmetro interno na linha 2 a espessura da parede e na linha 3 a quantidade de cada vaso no organismo As colunas indicam os diferentes tipos de vasos Em cada coluna há um desenho de cada vaso sendo da esquerda para a direita artérias arteríolas capilares em vermelho vênulas e veias em azul O calibre dos vasos diminui das extremidades para o centro inversamente proporcional às quantidades deles que aumen tam consideravelmente das extremidades para o centro sendo os capilares os vasos em maior número Nas vênulas e nas veias há a representação das valvas unidirecionais dentro do vaso que auxiliam no retorno venoso Da esquerda para a direita na primeira coluna Artérias Embaixo dela encontrase Aorta Na linha 1 Diâmetro interno 25 cm e 04 cm Na linha 2 Espessura da parede 2mm e 1mm Na linha 3 Número 1 e 160 Na segunda coluna Arteríolas Na linha 1 30 𝝻m Linha 2 20 𝝻m Linha 3 5 x 10⁷ Terceira coluna Capilares Linha 1 5 𝝻m Linha 2 1 𝝻m Linha 3 10¹º Quarta coluna Vênulas Embaixo Valvas unidirecio nais Linha 1 70 𝝻m Linha 2 7 𝝻m Linha 3 10⁸ Quinta coluna Veias Embaixo Valvas unidirecionais Linha 1 05cm Linha 2 05mm Linha 3 200 Sexta coluna Veia cava Linha 1 3cm Linha 2 15mm Linha 3 2 UNICESUMAR UNIDADE 4 107 O sangue ejetado do ventrículo esquerdo é acomodado pela distensão da aorta transformando o fluxo pulsátil que sai do coração em um fluxo laminar contínuo para a periferia A esse fenômeno damos o nome de complacência arterial que é determinada pelas propriedades viscoelásticas das grandes artérias ou seja o quanto um vaso pode acomodar de volume a depender do aumento da pressão O coração que é uma bomba intermitente oferece ao sistema circulatório um fluxo pulsátil Entre tanto quanto maior for a complacência da aorta maior será a eficácia em amortecer as flutuações e as oscilações da pressão arterial em cada batimento cardíaco diminuindo o risco de lesões vasculares devido à pressão com que o sangue chega até os órgãosalvo tais como o cérebro e os rins A reflexão da onda de pressão a partir dos pontos de ramificação na árvore vascular também sustenta a pressão arterial durante a diástole Todavia uma reflexão excessiva pode aumentar patologicamente a pressão sistólica na aorta visto que quanto menos complacente for a aorta maior é a velocidade da onda de pulso Desse modo as ondas de pressão refletidas colidem mais cedo no ciclo cardíaco com a onda de pulso do batimento cardíaco seguinte resultando no enrijecimento da aorta pela perda de elastina durante o envelhecimento especialmente em pessoas com hipertensão A elastina é substituída por colágeno sem elasticidade Fatores fisiológicos e patológicos compõem o espectro de longevidade ou de envelhecimento vascular acelerado o envelhecimento do sistema cardiovascular é decorrente do estresse oxidativo da ação neuroendócrina e da genética tendo como consequências subclínicas a disfunção endotelial o espessamento e o enrijecimento arterial e miocárdico A idade associada aos fatores extrínsecos pode impulsionar danos ao sistema cardiovascular O próprio estresse mecânico do ciclo cardíaco já causa por si uma alteração estrutural da camada mé dia conduzindo com o passar do tempo à fragmentação da elastina à ruptura com o músculo liso vascular e à substituição por colágeno Esse estresse cíclico associado a outros fatores de risco para a doença cardiovascular leva à perda da elasticidade dos vasos à dilatação e ao aumento da rigidez na aorta proximal A pressão de pulso que é a diferença entre as pressões sistólica e diastólica e o en rijecimento aórtico se constituem assim como fatores de risco importantes para a doença cardíaca acima dos 55 anos de idade RITTER et al 2020 BARROSO 2021 Estudaremos agora a farmacologia dos vasos sanguíneos Consideraremos o controle da mus culatura lisa vascular pelo endotélio e pelo sistema reninaangiotensina Houve uma grande renovação nos conhecimentos sobre o controle vascular com a descoberta de que o endotélio vascular atua não apenas como uma barreira passiva entre o plasma e o líquido extracelular mas também como fonte de vários e potentes mediadores exercendo funções muito importantes 4 Controle ativo da musculatura lisa subjacente 5 Influência na função plaquetária e nas células mononucleares 6 Importante papel na hemostasia e na trombose Os fármacos causam contração ou relaxamento da célula muscular lisa por mecanismos dife rentes assim como é mostrado no Quadro 1 O controle do tônus muscular liso vascular é realizado por diferentes mediadores como norepinefrina serotonina 5HT prostanoides óxido nítrico NO peptídios natriuréticos cardíacos e hormônio antidiurético Estamos focando nos mediadores derivados do endotélio e no sistema reninaangiotensinaaldosterona RITTER et al 2020 108 Mecanismos de contração Mecanismos de relaxamento Aumento de Ca2 Inibição direta da entrada de Ca2 Exemplo nifedipino Despolarização da membrana abrindo os canais de Ca2 facilitando a entrada Indiretamente por hiperpolarização da membrana como o metabólito ativo do minoxidil Aumento da sensibilidade de Ca2 Aumento dos segundos mensageiros como o cAMP que facilita o efluxo de Ca2 ou do GMPc que se opõe ao aumento de Ca2 Quadro 1 Ações dos fármacos na célula muscular lisa Fonte a autora As células endoteliais liberam mediadores vasoativos incluindo a prostaciclina PGI2 e o óxido nítrico NO e fatores de hiperpolarização diferentes tais como a endotelina e os agonistas do re ceptor de endoperóxido de tromboxano vasodilatadores Muitos vasodilatadores como acetilcolina e bradicinina atuam por intermédio da produção endotelial de NO Esse gás que relaxa o músculo liso é derivado da arginina e é produzido quando o Ca2i aumenta na célula endotelial ou expande a sensibilidade da NO sintase endotelial ao Ca2 UNICESUMAR UNIDADE 4 109 A endotelina é um potente peptídio vasoconstritor de ação prolongada Ela é liberada de células endoteliais por muitos fatores químicos e físicos Ela não permanece confinada aos vasos e tem vários papéis funcio nais participando por exemplo da proliferação celular e da produção hormonal As células endoteliais além de secretarem mediadores vasoativos expressam várias enzimas e mecanismos de transporte que atuam sobre os hormônios circulantes sendo alvos importantes da ação de fármacos A enzima conver sora de angiotensina ECA que abordaremos melhor é um importante exemplo RITTER et al 2020 As ações dos fármacos sobre o sistema vascular podem ser divididas com base nos efeitos deles A resistência vascular periférica um dos principais determinantes na pressão arterial A resistência de leitos vasculares individuais a qual determina a distribuição local do fluxo sanguíneo para e em diferentes órgãos como por exemplo o tratamento farmacológico da angina que já estudamos A complacência da aorta e a reflexão de onda de pulso que são relevantes para o tratamento da hipertensão da insuficiência cardíaca e da angina O tônus venoso e o volume sanguíneo que juntos determinam a pressão venosa central e são relevantes para o tratamento da insuficiência cardíaca e da angina Ateroma e trombose Angiogênese formação de novos vasos importante por exemplo na retinopatia diabética e doença maligna Fonte Ritter et al 2020 p 290 Cinquenta por cento das doenças cardiovasculares as quais são as responsáveis por aproximadamente um terço das mortes no mundo podem ser atribuídas diretamente à hipertensão arterial HA De acordo com a última atualização das Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial BARROSO 2021 p 528 grifo nosso A hipertensão arterial HA é uma doença crônica não transmissível DCNT multifa torial que depende de fatores genéticosepigenéticos ambientais e sociais caracterizada por elevação persistente da pressão arterial PA ou seja PA sistólica PAS maior ou igual a 140 mmHg eou PA diastólica PAD maior ou igual a 90 mmHg medida com a técnica correta em pelo menos duas ocasiões diferentes na ausência de medicação antihipertensiva É aconselhável quando possível a validação de tais medidas por meio de avaliação da PA fora do consultório por meio da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial MAPA da Monitorização Residencial da Pressão Arterial MRPA ou da Automedida da Pressão Arterial AMPA Ela é o principal fator de risco mo dificável com associação independente linear e contínua para doenças cardiovasculares 110 DCV doença renal crônica DRC e morte prematura Associase a fatores de risco metabólicos para as doenças dos sistemas cardiocirculatório e renal como dislipide mia obesidade abdominal intolerância à glicose e diabetes melito DM16 Além disso apresenta impacto significativo nos custos médicos e socioeconômicos decorrentes das complicações nos órgãosalvo fatais e não fatais como coração doença arterial coronária DAC insuficiência cardíaca IC fibrilação atrial FA e morte súbita cérebro acidente vascular encefálico AVE isquêmico AVEI ou hemorrágico AVEH demência rins DRC que pode evoluir para necessidade de terapia dialítica e sistema arterial doença arterial obstrutiva periférica DAOP O Quadro 2 é de grande valia para a estratificação de risco do paciente hipertenso uma vez que auxilia na compreensão do impacto da progressão de risco associado aos diferentes graus de pressão arterial PA presença de fator de risco FR lesão de órgãosalvo LOA ou doença cardiovascular DCV e ou renal DRC em indivíduos de meiaidade FR presença de LOA ou doença Préhipertensão PAS 130139 PAD 8589 Estágio 1 PAS 140159 PAD 9099 Estágio 2 PAS 160179 PAD 100109 Estágio 3 PAS 180 PAD110 Sem FR Sem risco adicional Risco baixo Risco moderado Risco alto 1 ou 2 FR Risco baixo Risco moderado Risco alto Risco alto 3 FR Risco moderado Risco alto Risco alto Risco alto LOA DRC estágio 3 DM DCV Risco alto Risco alto Risco alto Risco alto PA pressão arterial FR fator de risco PAS pressão arterial sistólica PAD pressão arterial diastólica LOA lesão em órgãoal vo DRC doença renal crônica DM diabetes melito DCV doença cardiovascular Quadro 2 Classificação dos estágios de hipertensão arterial de acordo com o nível de PA presença de FRCV LOA ou comorbi dades Fonte Barroso 2021 p 555 A redução da pressão arterial PA é a primeira meta do tratamento medicamentoso com o objetivo de reduzir os desfechos CV e a mortalidade associados à hipertensão arterial HA Há várias classes de medicamentos antihipertensivos que podem ser utilizados No entanto neste material focaremos nos mecanismos e nas classes mais comuns os fármacos que atuam no sistema nervoso simpático e no sistema reninaangiotensina os diuréticos e os bloqueadores de canais de cálcio As Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial apresentam os principais elementos a serem considerados durante o tratamento medicamentoso da hipertensão arterial BARROSO 2020 p 568569 grifo nosso UNICESUMAR UNIDADE 4 111 A maioria dos pacientes hipertensos necessitará de fármacos em adição às modificações do estilo de vida para alcançar a meta pressórica Os BB são úteis quando há certas condições clínicas específicas pósinfarto agudo do miocárdio IAM e angina do peito IC com fração de ejeção reduzida ICFEr para o controle da frequência cardíaca FC e em mulheres com potencial de engravidar Outras classes de fármacos como os alfabloqueadores os simpatolíticos de ação central os antagonistas da aldosterona e os vasodilatadores diretos não foram ampla mente estudadas em ensaios clínicos e associamse a maior taxa de eventos adversos e devem ser usadas quando não há controle da PA em uso de combinações utilizandose as principais classes de fármacos já mencionadas A monoterapia pode ser a estratégia antihipertensiva inicial para pacientes com HA estágio 1 com risco CV baixo ou com PA 1301398589 mmHg de risco CV alto ou para indivíduos idosos eou frágeis A combinação de fármacos é a estratégia terapêutica preferencial para a maioria dos hipertensos independentemente do estágio da HA e do risco CV associado O início do tratamento deve ser feito com combinação dupla de medicamentos que tenham mecanismos de ação distintos sendo exceção a essa regra a associação de DIU tiazí dicos com poupadores de potássio Caso a meta pressórica não seja alcançada ajustes de doses eou a combinação tripla de fármacos estarão indicados Na sequência mais fármacos deverão ser acrescentados até ser alcançado o controle da PA A Figura 2 apresenta o fluxograma do tratamento antihipertensivo medicamentoso com as etapas da associação de fármacos para o controle da HA 112 BB betabloqueadores BCC bloqueadores de canal de cálcio BRA bloqueadores de receptor de angiotensina II IECA inibido res da enzima conversora de angiotensina DIU diuréticos FC frequência cardíaca IAM infarto agudo do miocárdio Figura 2 Fluxograma de tratamento medicamentoso Fonte Barroso 2021 p 574 A Figura 3 demonstra o esquema preferencial de associações de medicamentos de acordo com os mecanismos de ação e sinergia Descrição da Imagem é exibido o fluxograma de um tratamento medicamentoso No centro há um retângulo inicial com a inscrição Monoterapia com contorno em vermelho Em cada retângulo das etapas há uma seta em vermelho indicando a próxima etapa na sequência de cima para baixo com os dizeres Meta não alcançada Na sequência da primeira etapa estão os retângulos das etapas Combinação de dois fármacos Combinação de três fármacos Quarto fármaco e por último Adição de mais fármacos À esquerda do retângulo inicial do fluxograma Monoterapia há um retângulo com contorno em verde com a indicação em seta verde para o início da monoterapia e a inscrição PA 130139 eou 8589 mmHg de risco alto HA estágio 1 de risco baixo Muito idosos eou frágeis do qual sai outra seta tracejada para a segunda etapa do fluxograma Combinação de dois fármacos Para essa segunda etapa há outro retângulo em verde do lado esquerdo do esquema com uma seta em verde com a inscrição HA estágio 1 de risco moderado a alto HA estágios 2 e 3 Do retângulo da primeira etapa Monoterapia sai uma seta azul para um retângulo também em azul do lado direito do esquema com os fármacos de escolha para monoterapia DIU BCC IECA BRA BB Do retângulo da Combinação de dois fármacos e do retângulo da Combinação de três fármacos sai uma seta azul para um retângulo também em azul do lado direito do esquema com os fármacos de escolha para combinação de dois ou três fármacos IECA ou BRA BCC ou DIU Do retângulo Quarto fármaco sai uma seta azul para um retângulo também em azul do lado direito do esquema com a inscrição Espironolactona Do retângulo Adição de mais fármacos sai uma seta azul para um retângulo também em azul do lado direito do esquema com os dizeres BB Simpatolíticos centrais Alfabloqueadores Vasodilatadores Do lado esquerdo na parte inferior do esquema há uma nota em asterisco relativa à combinação de dois ou três fármacos com os dizeres Otimizar doses preferencialmente em comprimido único Do lado direito na parte inferior do esquema há um último retângulo com contorno em preto com os dizeres Betabloqueadores devem ser indicados em condições específicas tais como IC pósIAM angina controle da FC mulheres jovens com potencial para engravidar em geral em combinação com outros fármacos UNICESUMAR UNIDADE 4 113 Figura 3 Esquema preferencial de associações de medicamentos de acordo com os mecanismos de ação e a sinergia Fonte Malachias et al 2016 p 574 Dentre os medicamentos que atuam no sistema nervoso simpático podemos citar os bloqueadores de receptores adrenérgicos beta os betabloqueadores Eles são usados clinicamente para o tratamento de doenças cardiovasculares incluindo não apenas a hipertensão arterial mas também a insuficiência cardíaca aguda ou crônica a angina de peito e outras condições clínicas não relacionadas ao sistema cardiovascular como o tremor essencial distúrbio de movimento comumente confundido com o Parkinson e a cefaleia de origem vascular O mecanismo de ação deles não é totalmente conhecido e provavelmente depende do tipo do betabloqueador Eles podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade para a ligação aos receptores adrenérgicos 1 Não seletivos propranolol nadolol e pindolol bloqueiam tanto os receptores adrenérgicos beta1 encontrados sobretudo no miocárdio quanto os beta2 encontrados no músculo liso nos pulmões nos vasos sanguíneos e em outros órgãos 2 Cardiosseletivos atenolol metoprolol bisoprolol e nebivolol que é o mais cardiosseletivo bloqueiam preferencialmente os receptores beta1 adrenérgicos Descrição da Imagem são exibidas as classes de fármacos Elas são dispostas de modo circular formando um hexágono Elas estão em sentido horário em retângulos amarelos Iniciando ao Meiodia estão inscritos Diuréticos tiazídicos Bloqueadores dos recep tores de angiotensina Bloqueadores dos canais de cálcio Inibidores da ECA Outros antihipertensivos Betabloqueadores Na parte inferior central há um retângulo com a legenda para as combinações entre os fármacos em linha contínua em azulpetróleo estão as Combinações preferenciais Em linha contínua em lilás estão as Combinações não recomendadas Em linha tracejada es tão as Combinações possíveis mas menos testadas De Diuréticos tiazídicos ao meiodia saem linhas contínuas em azulpetróleo para Bloqueadores dos receptores de angiotensina Bloqueadores dos canais de cálcio e Inibidores da ECA De Bloqueadores dos receptores de angiotensina sai uma linha contínua em lilás para Inibidores da ECA De Outros antihipertensivos saem linhas tracejadas para todas as classes De Betabloqueadores sai uma linha tracejada mas em azulpetróleo para Diuréticos e linhas tracejadas para as demais classes 114 3 Com ação vasodilatadora carvedilol manifestase por antagonismo ao receptor alfa1 periférico e pela produção de óxido nítrico nebivolol Os antagonistas seletivos dos receptores alfa1 adrenérgicos póssinápticos os bloqueadores alfa1 como a doxazosina e a prazosina reduzem a pressão arterial quando utilizados em monoterapia ou em associação a outros agentes antihipertensivos como betabloqueadores antagonistas de canais de cálcio inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II O bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos hepáticos tem efeito favorável no perfil metabólico de pacientes hipertensos uma vez que modula a glicogenólise e a gliconeogênese reduz a liberação de triglicerídios do fígado diminui a síntese de colesterol e acelera o sequestro de lipopro teínas LDLC e colesterol pelos receptores hepáticos CHU et al 2000 O aparecimento de alterações metabólicas que aumentam a morbimortalidade cardiovascular está frequentemente associado à hipertensão arterial Essa série de alterações metabólicas foi denominada sín drome metabólica que triplica o risco de aparecimento da diabetes melito e dobra a incidência de eventos cardiovasculares FORD 2005 O uso de doxazosina em pacientes com hipertensão arterial e síndrome metabólica ou hipertensão arterial e diabetes melito apresenta vantagens devido aos efeitos benéficos no metabolismo em detrimento do bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos hepáticos GLANZ et al 2001 Outro benefício da seletividade se dá pelo bloqueio dos receptores alfa1 do colo vesical e da cáp sula prostática causando um importante alívio dos sintomas prostáticos em pacientes com hipertrofia benigna da próstata A doxazosina por ser um antagonista seletivo aos receptores alfa1 adrenérgicos póssináptico reduz a resistência vascular periférica e a pressão arterial Pelo fato de não inter ferir no receptor adrenérgico présináptico alfa2 causa menor queda do débito cardíaco frequência cardíaca e liberação de renina quando comparada aos bloqueadores alfaadrenérgicos não seletivos como a fentolamina DELLOMO et al 2007 Ainda foi desenvolvida a forma farmacêutica de libe ração prolongada da doxazosina a fim de diminuir a hipotensão postural e a tontura sintomas comuns quando há o uso da formulação de liberação imediata STEERS KIRBY 2005 O sistema reninaangiotensina desempenha um papel central no controle da eliminação de Na do volume de líquido e do tônus vascular Além disso estimula a secreção de aldosterona e tem ação sinérgica com a divisão siúbulo distal A atividade nervosa simpática renal os agonistas βadrenérgicos e a PGI2 estimulam diretamente a secreção de renina enquanto a angiotensina II por mecanismo de feedback causa inibição O peptídio natriurético atrial ANP do inglês atrial natriuretic peptide liberado pelas células atriais por sobrecarga de volume em resposta ao estiramento dos átrios também inibe a secreção de renina A renina é rapidamente removida do plasma e atua sobre o angiotensino gênio globulina plasmática produzida no fígado convertendoo em angiotensina I A angiotensina I está inativa mas é convertida pela ECA em angiotensina II que é um potente vasoconstritor A angiotensina II origina respectivamente angiotensina III que estimula a secreção de aldosterona e está envolvida na sensação de sede e a angiotensina IV que foi considerada biologicamente inativa por muito tempo mas que exerce diversas ações A ECA é uma enzima ligada à membrana na superfície das células endoteliais e é abundante no pulmão em detrimento da vasta superfície de endotélio vascular A isoforma comum dela também está presente UNICESUMAR UNIDADE 4 115 em outros tecidos vascularizados tais como o coração o cérebro o músculo estriado e os rins Assim pode ocorrer a formação lo cal de angiotensina II em diferentes leitos vasculares o que possibilita o controle local independentemente da angiotensina II da circulação Devido à ECA inativar o vasodi latador bradicinina e alguns outros peptídios ela contribui para as ações farmacológicas dos inibidores da ECA IECA Os IECA têm como reação adversa mais comum uma tosse seca não produtiva a qual ocorre em 15 a 30 dos pacientes O angioedema pode ocorrer em uma por centagem extremamente baixa Ele é mais comumente observado no início do trata mento mas pode acontecer após um longo período desde o início da terapia O contro le da liberação a formação de renina a ação da angiotensina II e os pontos de ação dos fármacos que inibem a cascata são demons trados na Figura 4 RITTER et al 2020 O captopril foi o primeiro IECA ini bidor de enzima conversora a ser intro duzido na clínica CUSHMAN et al 1977 HEEL et al 1980 Sérgio Ferreira 1965 demonstrou que o veneno da serpente Bo throps jararaca apresentava um fator que potencializava a ação da bradicinina Esse fator um peptídeo que na época foi cha mado de BPF Bradykinin Potentiating Fac tor inibia a conversão da angiotensina I em angiotensina II cujo sequenciamento levou até a síntese do captopril BAKHLE 1968 ONDETTI et al 1971 Necessita ser administrado até três vezes ao dia devido à meiavida curta Algumas reações adversas neutropenia rash cutâneo e gosto metálico na boca estão associadas ao radical sulfidril dele que foi substituído Descrição da Imagem na parte superior central da figura há um re tângulo com a inscrição Pressão de perfusão renal diminuída Desse retângulo sai uma seta curva à esquerda com um sinal positivo para Atividade nervosa simpática renal Do outro lado sai uma outra seta curva à direita com um sinal negativo para Filtração glomerular Desses três retângulos na parte superior da imagem saem setas com sinal positivo para Liberação de renina Chegando também nesse último há dois retângulos mais abaixo um de cada lado à esquerda por uma seta com sinal negativo encontrase o retângulo Peptídeo na triurético atrial à direita por uma seta com sinal positivo encontrase o retângulo Agonistas beta PGI2 De Liberação de renina sai uma seta curva à direita e para baixo para Angiotensina I Dessa sai uma seta com a inscrição ECA em vermelhoclaro para Angiotensina II Dessa sai uma seta com a inscrição Receptores AT1 para três retângulos em azul dispostos em paralelo na porção final inferior da imagem o primeiro retângulo à esquerda Crescimento vascular 1 Hiperplasia 2 Hipertrofia o segundo retângulo ao centro Vasoconstrição 1 Direta 2 Por meio de aumento da liberação de norepinefrina e o último retângulo à direita com a inscrição Retenção de sal 1 Secreção de aldosterona 2 Reabsorção de Na No retângulo com contorno em vermelho com uma seta com sinal negativo chegando em ECA estão os Inibidores da ECA No outro retângulo com contorno vermelho com uma seta com sinal negativo chegando em Receptores AT1 estão os Antagonistas dos receptores subtipo AT1 da angiotensina II Figura 4 Controle da liberação formação de renina ação da an giotensina II e pontos de ação dos fármacos que inibem a cascata Fonte Ritter et al 2020 p 295 ECA enzima conversora de angiotensina AT1 subtipo 1 do receptor de angiotensina II PGI2 prostaglandina I2 116 por um grupo fosfinil no caso do fosinopril e por um grupo carboxil em todos os demais inibidores da ECA A biodisponibilidade do captopril é reduzida em até 40 quando administrado com alimentos o que dificulta ainda mais a aderência dele ao tratamento Com exceção do lisinopril e do captopril os demais inibidores da ECA IECA são constituídos por profármacos necessitando de hidrólise no intestino ou no fígado para se tornar ativos Venha conhecer a história da descoberta do captopril Você sabia que esse medicamento revolucionou o tratamento da hipertensão arterial é feito a partir do veneno de cobra e teve a participação fundamental da pesquisa brasileira nessa descoberta Acesse o QR Code Vários bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II BRA foram disponibilizados para uso clínico na década de 1990 O bloqueio desses receptores reverte a vasoconstrição e inibe a secreção de aldosterona responsável pela retenção de sódio e consequentemente água resultando em um controle efetivo da pressão arterial da doença cardiovascular e da doença renal Quatro sartanas losartana irbesartana valsartana e telmisartana demonstraram eficácia na redução da progressão da doença renal crônica em pacientes hipertensos com ou sem diabetes melito Diferentemente dos IECA em que um aumento da dose está associado à glomerulonefrite a dose dos BRA pode ser aumentada a fim de maximizar o benefício renal STURGILL SHEARLOCK 1983 Algumas vantagens da losartana são a rápida absorção dela pelo trato gastrintestinal e a não interação com alimentos YASAR et al 2002 O alisquireno único representante dos inibidores de renina disponível comercialmente promove a inibição direta da ação da renina com a consequente diminuição da formação de angiotensina II Apresenta baixa biodisponibilidade oral aproximadamente 25 e é reduzido quando administrado com alimentos porém sem efeito clínico relevante É eficaz em monoterapia e em associação com intensidade semelhante aos demais bloqueadores do SRAA e com aparente benefício adicional de redução da proteinúria em indivíduos com doença renal Os diuréticos DIU são largamente usados durante o tratamento da hipertensão arterial prin cipalmente os tiazídicos empregados há mais de 50 anos Diuréticos são um grupo heterogêneo de medicamentos mas algumas generalizações são possíveis Com a exceção do manitol e dos antago nistas dos receptores de vasopressina todos os diuréticos causam natriurese com a diminuição do volume circulante e do volume extracelular por inibirem a reabsorção de sódio em vários sítios distintos dos túbulos renais Segundo as Diretrizes de Hipertensão Arterial BARROSO 2021 p 569 grifo nosso UNICESUMAR UNIDADE 4 117 Após quatro a seis semanas o volume circulante praticamente normalizase e ocorre redução da resistência vascular periférica RVP Devese dar preferência aos DIU tiazídicos hidroclorotiazida ou similares clortalidona e indapamida em doses baixas pois são mais suaves e com maior tempo de ação reservandose os DIU de alça furosemida e bumetanida às condições clínicas com retenção de sódio e água como a insuficiência renal e situações de edema Os DIU poupadores de potássio espi ronolactona e amilorida costumam ser utilizados em associação aos tiazídicos ou DIU de alça A espironolactona tem sido habitualmente utilizada como o quarto medicamento a ser associado aos pacientes com HA resistente e refratária As reações adversas dos tiazídicos são Hiponatremia ocorre em 7 a 21 dos pacientes e é a responsável pelo aumento do custo do tratamento e da mortalidade BOSCOE PARAMORE VERBALIS 2006 Hipopotassemia tratase de uma complicação mais séria pois está associada ao aumento do risco de arritmias ventriculares e parada cardíaca HOES GROBBEE LUBSEN 1997 COHEN et al 1987 Hiperuricemia Hiperlipidemia Aparecimento de diabetes melito Além disso podem causar hipercalcemia disfunção erétil e impotência ERNST MOSER 2009 Os bloqueadores de canais de cálcio BCC bloqueiam os canais de cálcio na membrana das células musculares lisas das arteríolas reduzem a disponibilidade de cálcio no interior das células dificultando a contração muscular e consequentemente minimizam a RVP por vasodilatação Os BCC são classificados em dihidropiridínicos e não dihidropiridínicos Os dihidropiridínicos anlodipino nifedipino felodipino manidipino levanlodipino lercanidipino e lacidipino exercem efeito vasodilatador predomi nante com mínima interferência na FC e na função sistólica sendo por isso mais frequentemente usados como medicamentos antihipertensivos Após a introdução deles na década de 1960 as dihidropiridinas passaram por várias modificações para otimização ea eficácia e segurança Os BCC não dihidropiridínicos como as difenilalquilaminas verapamil e as benzotiazepi nas diltiazem têm menor efeito vasodilatador e agem na musculatura e no sistema de condução cardíacos Assim reduzem a FC exercem efeitos antiarrítmicos e podem deprimir a função sistólica principalmente nos pacientes que já tenham disfunção miocárdica devendo ser evitados nessa condição Convém dar preferência aos BCC de ação prolongada para evitar oscilações indesejáveis na FC e na PA Do ponto de vista clínico a associação ideal de antihipertensivos precisa se basear no fato de os dois fármacos apresentarem mecanismos complementares otimizando assim a possibilidade de um efeito sinérgico do ponto de vista da eficácia clínica sem aumentar a incidência de reações adversas Um ponto importante a ser considerado na monoterapia é a ativação de mecanismos reflexos com pensatórios que limitam o grau de redução da pressão arterial Diuréticos e antagonistas de canais de 118 cálcio causam ativação reflexa do sistema reninaangiotensina assim como ativação do sistema nervoso autônomo Portanto a associação de um antagonista de cálcio com um diurético não é racional já que ambos são natriuréticos e causarão ativação do sistema reninaangiotensina Enquanto algumas associações podem não apresentar efeitos sinérgicos sobre a redução da pres são arterial outras carregam eventuais efeitos negativos Por exemplo a associação do agonista de receptores alfa2 adrenérgicos clonidina com o antagonista alfa1 doxazosina ou qualquer outro antagonista alfa1 apresenta um efeito negativo A seletividade não é absoluta o antagonista alfa1 bloqueará parcialmente o efeito do agonista alfa2 enquanto o agonista alfa2 também terá efeito agonista no receptor alfa1 Essa associação além de não causar redução maior da pressão arterial acaba promovendo o aumento Assim como já foi exposto os antagonistas dos canais de cálcio não dihidropiridínicos verapamil e diltiazem não devem ser associados aos betabloqueadores devido ao efeito negativo adicional no cronotropismo dromotropismo e inotropismo cardíaco Todos esses achados confirmam a importância da otimização dos efeitos sinérgicos das interações dos antihipertensivos o que promove uma melhor eficácia e controle do quadro hipertensivo e dos possíveis eventos adversos As dislipidemias são outro fator de risco independente para o desenvolvimento de doença cardio vascular Uma das causas da doença aterosclerótica as dislipidemias podem se agravar até a ocorrência de eventos coronarianos como infarto angina e morte cardiovascular sendo considerada alta a pre valência na população brasileira assim como foi demostrado no inquérito da pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico VIGITEL do ano de 2016 que encontrou uma frequência de relato de diagnóstico médico de dislipidemia de 248 ao investigar as 26 capitais brasileiras e o Distrito Federal VALENÇA et al 2021 Os lipídios no entanto são moléculas insolúveis que desempenham papéis muito importantes na homeostase do organismo Eles são essenciais para a biogênese e a manutenção da integridade das membranas além de serem fontes de energia precursores de hormônios e atuarem como moléculas de sinalização Como são praticamente 100 insolúveis para poderem ser transportados pelo am biente aquoso do sangue os lipídios não polares como os ésteres de colesterol e os triglicerídios são acondicionados dentro de lipoproteínas Grande parte da prevalência da doença cardiovascular DCD pode ser atribuída às concentrações sanguíneas elevadas das partículas de lipoproteínas de baixa densidade LDLC ricas em colesterol e das lipoproteínas ricas em triglicerídios Concentrações diminuídas de lipoproteínas de alta densidade HDLC também predispõem à doença aterosclerótica Dietas ocidentais combinadas a um estilo de vida sedentário estão dentre os principais fatores que contribuem para as anormalidades de lipoproteí nas além de terem sido identificadas algumas causas genéticas de hiperlipidemia GOLAN et al 2014 As hiperlipidemias ou hiperlipoproteinemias são doenças que afetam o transporte de lipídios no plasma e resultam da biossíntese aumentada ou da eliminação diminuída das lipoproteínas do san gue cujo papel central nessa homeostase é desempenhado pelo fígado A síntese da maior parte das lipoproteínas circulantes no sangue a remoção e o catabolismo se dão no fígado que é o único órgão capaz de eliminar colesterol do organismo em grandes quantidades gramas por meio da secreção biliar NUCCI 2021 UNICESUMAR UNIDADE 4 119 ECA enzima conversora de angiotensina AI angiotensina I AII angiotensina II ET1 endotelina1 NE norepinefrina NO óxido nítrico Figura 5 Principais mecanismos envolvidos na regulação da pressão arterial e locais de ação dos antihipertensivos Fonte Ritter et al 2020 p 303 Descrição da Imagem os órgãos responsáveis pela regulação da pressão arterial estão distribuídos em um box À esquerda encon tramse os vasos sanguíneos com a inscrição logo abaixo em um box sombreado pela cor azulclaro Resistência periférica Ao centro encontrase o coração com a inscrição embaixo em um box sombreado pela cor azulclaro Débito cardíaco Na parte superior direita encontrase o cérebro e na parte inferior direita o rim Das linhas pretas saem os principais mecanismos envolvidos na regulação da pressão arterial NE de cada órgão para o cérebro De Resistência periférica e Débito cardíaco saem linhas finas em preto sinalizando outro box sombreado pela cor azulclaro Pressão arterial Dele saem duas linhas finas em preto uma para outro box sombreado pela cor azulclaro na parte superior da imagem Disparo de barorreceptor que depois segue para o cérebro Já a outra segue para o rim Dele saem duas linhas pretas finas uma para Renina que é tangenciada por uma seta preta para AI por ação do angiotensinogênio que segue para ECA tangenciada por outra seta para AII e segue por uma linha tracejada para Resistência periférica e Débito cardíaco com um sinal positivo e para o rim com um sinal positivo que segue para Aldosterona e desemboca no rim e a outra com sinal negativo que desemboca diretamente no rim A outra linha segue para um box menor em branco com a inscrição Eliminação de Na que segue para outro box menor em branco Volume sanguíneo e segue para o coração Em boxes com contornos vermelhos estão os fármacos distribuídos em volta de cada órgão com setas em vermelho e sinais negativos indicando os lugares de atuação em Resistência periférica estão Losartana Alfabloqueadores Vasodilatadores de Canal de cálcio e NO ET1 No coração está Betabloqueadores No coração e no cérebro estão Moxonidina Clonidina Metildopa No cérebro está Bloqueadores ganglionares No rim estão Betabloqueadores Espironolactona e Diuréticos Em Renina está o Alisquireno e em ECA está o Captopril 120 As grandes classes de lipídios plasmáticos são o colesterol o éster de colesterol os fosfolipídios os triglicerídios e os ácidos graxos não esterificados Os lipídios são empacotados em estruturas de alto peso molecular semelhantes a micelas chamadas lipoproteínas plasmáticas devido à baixa hidrossolubilidade dos lipídeos com exceção dos ácidos graxos não esterificados que são transpor tados em associação à albumina Os lipídios entram no organismo e circulam no plasma a partir da via alimentar exógena e da via hepática endógena Essas lipoproteínas são formadas por uma casca hidrofílica composta por apoliproteínas Apo colesterol fosfolipídios e um núcleo contendo éster de colesterol e triglicerídios NUCCI 2021 O fígado e o intestino delgado secretam as lipoproteínas que têm como função levar os lipídios colesterol triglicerídios e fosfolipídios aos tecidos periféricos e retornar esses lipídios e o colesterol para o fígado a fim de que haja o clearence depuração ou a reciclagem Nos hepatócitos e nos en terócitos o colesterol os triglicerídios e os lipídios se juntam à apoliproteína B ApoB para formar lipoproteínas O colesterol além da via hepatobiliar para excreção também é removido via enterócito para o lúmen intestinal via alternativa conhecida como excreção transintestinal Figura 6 Composição e secreção das lipoproteínas contendo apolipoproteínas B Fonte Golan et al 2014 p 318 Os quilomícrons e as partículas de VLDL são compostos e secretados por mecanismos semelhantes no enterócito e no hepatócito respectivamente A proteína apoB i e apoB48 ou apoB100 é sintetizada por ribossomos e penetra no lúmen do retículo endoplasmático Se houver triglicerídios disponíveis Descrição da Imagem há um box sombreado em azul que representa o enterócito e o hepatócito Dentro dele há uma delimitação sombreada em rosaclaro representando o retículo endoplasmático Dentro dele da esquerda para a direita há um círculo com alguns elementos no interior cujo quadrado representa o triglicerídio Em cima há um elemento em azulpetróleo representando o ribossomo e saindo dele adjacente à vesícula círculo uma linha em roxo representando a ApoB Dessa vesícula sai uma seta preta escrito embaixo PTM em azulclaro e em cima Agregação lipídica em preto e negrito para a próxima etapa da vesícula que mostra o aumento da linha em roxo que representa a ApoB circundando a vesícula Dela sai outra seta preta escrito embaixo PTM em azulclaro com um elemento em amarelo no interior representando um éster de colesterol Dessa vesícula sai uma última seta para a inscrição Quilomicron enterócito ou VLDL hepatócito UNICESUMAR UNIDADE 4 121 a proteína apoB acumula moléculas de triglicerídios e de ésteres de colesterol por ação da proteína de transferência de triglicerídios microssomal PTM em duas etapas distintas O quilomícron ou a partícula de VLDL resultante é secretado por exocitose nos vasos linfáticos pelos enterócitos ou no plasma pelos hepatócitos Na ausência de triglicerídios a proteína apoB é degradada não ilustrada O HDLC lipoproteínas de alta densidade ou em inglês High Density Lipoproteins o colesterol bom é sintetizado principalmente no fígado e tem um importante papel no transporte reverso do co lesterol pelo qual as macromoléculas tais como o HDLC absorvem o colesterol livre da periferia e o transportam de volta para o fígado com o intuito de ser metabolizado Por esse mecanismo é creditado ao HDLC os papéis cardioprotetor e antiaterogênico Além disso foram evidenciadas as propriedades antioxidantes antiinflamatórias e protetoras do endotélio pelo HDLC contribuindo para o efeito benéfico dele no sistema cardiovascular O HDLC é composto por lipoproteínas menores e mais densas no plasma por isso o respectivo nome A ApoA1 a principal proteína no HDLC é sintetizada no fígado e no intestino delgado O colesterol em excesso é transportado da periferia de macrófagos nas paredes vasculares por exemplo para o fígado Figura 7 Metabolismo do colesterol Descrição da Imagem no canto inferior esquerdo há a inscrição Metabolismo do colesterol com a fórmula molecular estrutural em cima Em formato cíclico iniciando às 11 h há o fígado Acima e à esquerda dele há uma semiesfera aberta representando o hepató cito com elementos em seu interior uma esfera alaranjada éster de colesterol seguindo para esferas menores colesterol livre por ação da ACAT2 seguindo para uma esfera em azul já fora do hepatócito VLDL Ele segue para um tubo semiaberto representando os vasos com a inscrição Transporte Dele saem quatro setas em laranjaclaro a primeira para o Uso com representação de músculos e ossos a segunda para Armazenamento com a representação do tecido adiposo a terceira para Absorção reabsorção e excreção com representação do trato gastrointestinal e por último a quarta diretamente para o fígado em esfera roxa HDL em verde LDL e em marrom Quilomicron remanescente 122 O colesterol e os triglicerídios exógenos são absorvidos simultaneamente pelo lúmen intestinal por meio de mecanis mos diferentes O colesterol é captado das micelas por meio de um canal regu lador o chamado NPC1 L1 proteína C1 símile de NiemannPick 1 Uma fração do colesterol é bombeada de volta ao lúmen pela ABCG5G8 uma proteína heterodimérica dependente de ATP da membrana plasmática O colesterol res tante é convertido em ésteres de coles terol pela ACAT acetilCoAcolesterol aciltransferase Os triglicerídios são captados na forma de ácidos graxos e monoglicerídios que são reesterificados a triglicerídios pela DGAT diacilglice rol aciltransferase Figura 8 Foi por meio de estudos epidemioló gicos em populações saudáveis sobretu do no estudo de Framingham GOR DON et al 1989 que foi evidenciado que o HDLC é um fator de proteção contra a doença coronariana Foi ob servado que os pacientes que apresen tavam doença cardiovascular exibiam baixos níveis de HDLC Do ponto de vista clínico as dislipidemias podem ser divididas em hipercolesterolemia hipertrigliceridemia hiperlipidemia mista e distúrbios do metabolismo das HDLC GOLAN et al 2014 A hipercolesterolemia isolada é caracterizada por níveis plasmáticos elevados de colesterol total e coleste rol LDL LDLC com concentrações normais de triglicerídios Uma das causas da hipercolesterolemia a hiper colesterolemia familiar é uma doença autossômica dominante que afeta o me Descrição da Imagem ao lado direito há a representação do ente rócito com as proteínas de membrana para passagem de colesterol e de triglicerídeos Ao lado esquerdo há a representação de uma micela com uma seta em preto para cima demostrando os componentes Monoglicerídeo cabeça quadrada em azulclaro e um filamento lilás Colesterol bastonete em amarelo Fosfolipídio cabeça redonda lilás com dois filamentos em lilás Ácido graxo filamento lilás mes mo componente do monoglicerídeo sem a cabeça quadrada Sal biliar cabeça arredondada ligada a um bastonete em azulclaro Mais abaixo saindo de outra micela há uma seta em preto para a direita para uma molécula de colesterol Dela sai outra seta para dentro da célula passando por um canal em azul com a inscrição NPC1L1 Há uma seta em preto do lado externo da célula saindo da NPC1L1 com a inscrição Ezetimiba indicando seu local de ação Da molécula de colesterol no interior da célula há uma seta para fora do meio celular passando por uma proteína transmembrana redonda em azul com a inscrição ABCG5G8 e dessa outra seta para uma molécula externa de colesterol formando uma nova micela Saindo da mesma molécula de colesterol interna há uma seta preta para a direita formando o éster de colesterol com a inscrição acima da seta ACAT No terço inferior da imagem há uma quarta micela com três setas saindo dela um mono glicerídeo e dois ácidos graxos atravessando diretamente a membrana celular No interior da célula há uma seta preta convergindo os três componentes em triglicerídeo com a inscrição DGAT em cima da seta Figura 8 Absorção de colesterol e de triglicerídios Fonte Golan et al 2014 p 318 UNICESUMAR SPHYGMOMANOMETER UNIDADE 4 123 tabolismo das lipoproteínas Ela é caracterizada por níveis plasmáticos elevados do LDLC Os níveis reduzidos promovidos por agentes farmacológicos sobretudo as estatinas ocasionaram uma redução de eventos cardiovasculares devido ao papel na fisiopatologia da aterosclerose A hipertrigliceridemia primária se caracteriza por concentrações plasmáticas elevadas de trigli cerídios 200 a 500 mgdL geralmente com o nível de colesterol HDLC reduzido Desenvolvese mais comumente com a idade o ganho de peso a obesidade e a diabetes constituindo um importante componente da síndrome metabólica O manejo consiste na prática de atividade física e dieta que pode ser seguido pelo uso de um fibrato caso as medidas não farmacológicas não tenham obtido sucesso na redução das concentrações de triglicerídios para menos de 500 mgdL A terapia farmacológica deve ser iniciada se os níveis de triglicerídios ultrapassarem 1000 mgdL A hiperlipidemia mista apresenta um perfil lipídico complexo Ele pode consistir em níveis eleva dos de colesterol total colesterol LDLC e triglicerídios geralmente com níveis de HDLC reduzidos As etiologias da hiperlipidemia mista incluem a hiperlipidemia combinada familiar HLCF doença comum cujos pacientes apresentam outras manifestações da síndrome metabólica incluindo obesidade abdominal intolerância à glicose e hipertensão para a qual a adesão rigorosa à modificação dietética é um modo efetivo de controle e a disbetalipoproteinemia distúrbio caracterizado pelo aumento dos níveis de lipoproteínas de densidade muito baixa VLDL do colesterol total e dos triglicerídeos O controle da disbetalipoproteinemia se dá por intermédio do uso da niacina e dos fibratos após uma redução na ingestão da gordura e do colesterol em conjunto com a diminuição do peso corporal e a abstinência de álcool 124 Níveis diminuídos de HDLC são um fator de risco independente para o desenvolvimento de ateroscle rose e doença cardiovascular Foram identificados numerosos defeitos genéticos raros no metabolismo de HDLC incluindo os defeitos em apoAI ABCA1 e LCAT proteínas envolvidas na biogênese no re modelamento e no catabolismo de HDLC Além das causas genéticas da dislipidemia primária descritas diversos fatores secundários podem levar ao desenvolvimento de hiperlipidemia tais como consumo excessivo de álcool diabetes melito tipo 2 resistência à insulina e hipotireoidismo GOLAN et al 2014 A prática clínica atual se baseia em estimativas do risco de doença cardiovascular por diversos al goritmos clínicos disponíveis a fim de tratar indivíduos com níveis elevados de colesterol Entretanto não são incorporadas as causas genéticas de hiperlipidemia nessas avaliações Há várias classes de fármacos utilizados no tratamento das hiperlipoproteinemias Contudo é importante ressaltar que os fármacos são um tratamento acessório e outras abordagens terapêuticas como a mudança de estilo de vida e a dieta são importantes para a redução do risco de doença cardiovascular NUCCI 2021 Uma terapia dietética bemsucedida segundo Golan et al 2014 p 327 grifo nosso pode reduzir os níveis de colesterol total em até cerca de 25 a depender da adesão do paciente e da causa base metabólica Se esse método não tiver sucesso ou se for insuficiente para normalizar os níveis de lipídios então recomendase em geral a terapia farmacológica Existem cinco classes de agentes para a modificação farmacológica do metabolismo dos lipídios Três dessas classes exercem efeitos bem definidos sobre o metabolismo dos lipídios inibidores da síntese de colesterol se questradores de ácidos biliares e inibidores da absorção de colesterol As duas outras classes fibratos e niacina embora tenham seus efeitos globais bem definidos seus mecanismos moleculares de ação são distintos e continuam sendo objeto de estudos Os inibidores da síntese de colesterol inibidores da HMGCoA redutase também conhecidos como estatinas constituem a classe mais importante dada sua eficácia bem documentada na redução da morbimortalidade cardiovasculares A familiarização a consulta e a orientação profissional baseadas em dire trizes clínicas são muito importantes para uma prática profissional de qua lidade As diretrizes representam padronizações de conduta que auxiliam o raciocínio com base nas melhores evidências científicas disponíveis A Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção da Aterosclerose que está em consonância com os documentos publicados posteriormente como a Diretriz de Prevenção Cardiovascular também da Sociedade Brasileira de Cardiologia SBC em 2019 as Diretrizes de Prevenção Cardiovascular do American College of Cardiology junto com o American Heart Association e a Sociedade Europeia de Cardiologia é um documento bastante completo e explicativo com informações que vão desde a fisiopatologia dos lipídeos até o tratamento da dislipidemia nos cenários mais complexos Acesse o QR Code para aprofundar os seus conhecimentos sobre o assunto UNICESUMAR UNIDADE 4 125 Os inibidores da HMGCoA redutase a enzima que catalisa a etapa de biossínte se do colesterol as estatinas reduzem a concentração de LDLC dado que aumen tam a expressão dos receptores hepáticos e assim fomentam a captação de LDLC circulante Figura 9 As estatinas inibem competitivamente a HMGCoA redutase A diminuição das concentrações celulares de colesterol leva à ativação da protease e à clivagem da SREBP a proteína de ligação dos elementos reguladores de esteróis o que é um fator de transcrição encontrado no citoplasma A SREBP clivada se difunde para o núcleo o qual se liga à ERE elemen tos de resposta de esteróis resultando na suprarregulação da transcrição do gene do receptor de LDL Isso ocasiona um aumen to na expressão celular dos receptores de LDL promovendo a captação de partículas de LDL e culminando na diminuição das concentrações de colesterol LDL no plas ma Elas também reduzem a produção das lipoproteínas que contêm ApoB pelo fígado A administração deve ser feita preferencial mente à noite com alimentação visto que a síntese do colesterol ocorre especialmente pela manhã NUCCI 2021 A eficácia e a dose da estatina adminis trada bem como o grau de alteração do in divíduo são determinantes da magnitude da redução do LDLC Em geral as estatinas re duzem os níveis de LDLC em cerca de 60 aumentam as concentrações de HDLC em 10 e minimizam os níveis de triglicerídios em até 40 O efeito das estatinas sobre os ní veis de triglicerídios se dá pela produção dimi nuída de VLDL e pela depuração aumentada de lipoproteínas remanescentes pelo fígado A relação doseresposta das estatinas não é Descrição da Imagem um box retangular na vertical sombreado pela cor azulclaro representa a célula Do lado esquerdo seguem as etapas de cima para baixo em linha preta representando os elemen tos intermediários até formação de colesterol acetil CoA acetoacetil CoA por ação da enzima HMGCoA transformandose em mevalona to 5pirofostomevolato isopentilpirofostato 33dimetilpirofostato geranilpirofostato famesilpirofostato esqualeno lanosterol e por último colesterol No canto superior esquerdo em azulclaro estão as Estatinas HMGCoA redutase com uma seta entre Acetil CoA ace toacetil CoA e o Mevalonato Entre o isopentilpirofosfato e famesipril está a inscrição Isoprenóides Na parte inferior esquerda há outro esquema o colesterol diminuído segue por uma seta preta por meio da ativação da protease transformando a SREBP inativa um círculo cinza em SREBP ativa um círculo azul Dele sai uma seta preta para o núcleo da célula azul mais escuro em um retângulo horizontal com a inscrição em cima Gene do LDLR e embaixo ERE apontando para a região do gene Outra seta sai do núcleo em direção à membrana celular superior em que está escrito Aumento da expressão dos receptores de LDL e outra seta na sequência que segue para uma vesícula fundida com a membrana com alguns elementos em Y receptores de LDL em rosa acoplados à membrana Figura 9 Mecanismo de redução das LDL por estatinas Fonte Golan et al 2014 p 328 126 linear O maior efeito é observado com a dose inicial Uma redução adicio nal de em média 6 nos níveis de LDLC é observada a cada duplicação subsequente da dose referida como regra dos 6 GOLAN et al 2014 As estatinas apresentam outros efeitos farmacológicos além de redu zirem os níveis de colesterol LDLC designados em seu conjunto como efeitos pleiotrópicos diminuição da inflamação reversão da disfunção endotelial minimização da trombose e melhor estabilidade das placas ateroscleróticas GOLAN et al 2014 É válido ressaltar que esses efei tos foram demonstrados em sua maioria em estudos in vitro ou em modelos animais de modo que a relevância deles nos seres humanos ainda não está bem evidenciada Sete estatinas estão aprovadas para uso em hipercolesterolemia e dis lipidemia mista lovastatina pravastatina sinvastatina fluvastatina atorvastatina rosuvastatina e pitavastatina As principais diferen ças são atribuíveis à potência e aos parâmetros farmacocinéticos Por exemplo a fluvastatina é a menos potente enquanto a atorvastatina e a rosuvastatina são as mais potentes As diferenças farmacocinéticas acontecem em detrimento do metabolismo diferencial pelo citocromo P450 a lovastatina a sinvastatina e a atorvastatina são metabolizadas pela P4503A4 a luvastatina e a pitavastatina são metabolizadas por outras vias mediadas pelo citocromo P450 e a pravastatina e a rosuvas tatina não são metabolizadas pela via do citocromo P450 Em geral as estatinas são bem toleradas A incidência de efeitos adver sos é mais baixa com as estatinas que com as outras classes O principal e conhecido efeito adverso consiste na miopatia eou miosite com rabdo miólise sendo esta última uma complicação muito rara devido às altas doses das estatinas mais potentes Se uma estatina em monoterapia não for suficiente para reduzir os níveis de LDLC para os valores de acordo com os parâmetros estabelecidos ela pode ser associada a outros fármacos Os sequestradores de ácidos biliares diminuem a concentração do colesterol dos hepatócitos e aumentam a depuração das LDLC da circulação Eles são resinas poliméricas catiônicas que se ligam de modo não covalente aos ácidos biliares de carga negativa no intestino delgado Assim o complexo resinaácido biliar não pode ser reabsorvido no íleo distal e é então excretado nas fezes Os sequestradores de ácidos biliares no entanto podem elevar os níveis de triglicerídios devem ser usados com cautela em pacientes com hipertrigliceridemia devido ao fato de a depuração de LDLC do plasma ser parcialmente compensada pela suprarregulação da síntese hepática do colesterol e dos triglice rídios o que estimula a produção de partículas de VLDL pelo fígado UNICESUMAR UNIDADE 4 127 Os três sequestradores de ácidos biliares disponíveis são colestira mina colesevelam e colestipol Eles apresentam eficácia semelhante e reduzem em até 28 os níveis de LDLC em concentrações terapêu ticas Como os sequestradores de ácidos biliares não sofrem absorção sistêmica eles têm pouco potencial de toxicidade grave Todavia devido à distensão abdominal significativa e à dispepsia que podem surgir a adesão do paciente ao tratamento é afetada Os sequestradores de ácidos biliares também podem diminuir a absorção das vitaminas lipossolúveis sendo já relatada a ocorrência de sangramento por deficiência de vita mina K Além disso podem se ligar a certos fármacos coadministrados como digoxina e varfarina diminuindo assim a biodisponibilidade desses outros fármacos Essa última interação pode ser eliminada pela administração em diferentes horários administrar o sequestrador de ácidos biliares pelo menos 1 h antes ou 4 h depois dos outros fármacos O colesevelam é mais seletivo e parece evitar esse problema Esse fármaco no entanto foi relegado aos agentes de segunda linha para a redução de lipídios dada a segurança e a eficácia das estatinas É utili zado sobretudo na hipercolesterolemia em pacientes jovens 25 anos de idade e naqueles em que o uso isolado de estatina não produz uma redução suficiente dos níveis plasmáticos de LDLC Uma vez que esse fármaco não é absorvido e em geral é considerado seguro para uso a longo prazo é comumente prescrito para pacientes jovens assim como ocorre nos casos de hipercolesterolemia familiar GOLAN et al 2014 Os inibidores da absorção de colesterol reduzem a absorção do co lesterol pelo intestino delgado principalmente a reabsorção do colesterol biliar e não o dietético Enquanto as estatinas e os sequestradores de ácidos biliares reduzem os níveis de colesterol LDLC especialmente por aumen tarem a depuração das LDLC por intermédio dos receptores de LDLC os inibidores da absorção de colesterol também parecem reduzilo por inibirem a produção hepática de VLDL Os dois inibidores disponíveis da absorção de colesterol são os esteróis vegetais e a ezetimiba Os esteróis e os estanóis vegetais naturalmente presentes em vegetais e frutas podem ser consumidos em maiores quantidades por suplementos nutricionais Eles carregam semelhança estrutural com a molécula de colesterol são pouco absorvidos e são mais hidrofóbicos Assim deslocam o colesterol das mi celas aumentando a excreção nas fezes No entanto como são necessárias quantidades da ordem de gramas dessas substâncias a fim de reduzir o nível de colesterol LDLC em aproximadamente 15 e uma dieta média contém de 200 a 400 mg de esteróis e estanóis vegetais há a necessidade de suplementos dietéticos de cerca de 2 gramas para serem efetivas 128 A ezetimiba diminui o transporte de colesterol das micelas aos enterócitos por meio da inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína da borda em escova denominada NPC1 L1 Figura 9 Em concentrações terapêuticas a ezetimiba diminui aproximadamente pela metade a absorção intestinal de colesterol sem reduzir a absorção de triglicerídios ou de vitaminas lipossolúveis Em dose única diária ela minimiza as concentrações de LDLC em até 20 as concentrações de triglicerídios em 8 e eleva o HDLC em aproximadamente 3 A eficácia dela em associação sobretudo a uma estatina justificase porque a ezetimiba impede o aumento compensatório na síntese hepática de colesterol uma vez que a diminuição do conteúdo hepático de colesterol devido à inibição da absorção leva a um aumento compensatório da síntese hepática Essa associação diminui as concentrações de LDLC em mais 15 se comparada ao efeito do uso da estatina isolada independentemente da dosagem Essa classe tem apresentado um perfil de segurança com poucos efeitos adversos destacando o aumento das concentrações plasmáticas de ciclosporinas pela ezetimiba com a necessidade de monitorização das ciclosporinas em caso de coadminstração Os fibratos diminuem os triglicerídeos em cerca de 50 aumentam os níveis de HDLC e dimi nuem modestamente o LDLC Os vários efeitos benéficos que eles exercem sobre o metabolismo dos lipídios são secundários à ativação do fator de transcrição PPARα proliferador peroxissômico α que é um receptor nuclear expresso nos hepatócitos no músculo esquelético nos macrófagos e no coração o que justifica os diversos efeitos combinados Ainda os fibratos pelo efeito antiinflamatório dimi nuem a vulnerabilidade das placas ateroscleróticas à ruptura O desconforto gastrintestinal constitui o efeito adverso mais comum dos fibratos sendo a miopatia e as arritmias os efeitos adversos raros Os fibratos aumentam os níveis de varfarina livre por deslocála dos sítios de ligação da albumina sendo necessária a monitorização da varfarina quando coadministrada com um fibrato A niacina ácido nicotínico vitamina B3 é uma vitamina hidrossolúvel substrato na síntese de NAD e NADP respectivamente nicotinamida adenina dinucleotídio NAD e de fosfato de NAD NADP que são cofatores importantes no metabolismo intermediário A niacina é o fármaco mais eficaz para aumentar HDLC cujo mecanismo de ação é desconhecido Os principais efeitos adversos da niacina consistem em rubor cutâneo prurido e náuseas que podem ser prevenidos administrando uma prémedicação com ácido acetilsalicílico ou outro AINE Além do rubor e do prurido os efeitos adversos importantes da niacina consistem em hiperuricemia podendo desencadear a gota resis tência à insulina hepatotoxicidade e possível miopatia induzida por estatinas A niacina é indicada para pacientes com elevação modesta das LDLC e níveis diminuídos de HDLC No entanto não há evidências de que os efeitos de redução de LDLC e de elevação de HDLC induzidos por niacina contribuem para a obtenção de melhores desfechos clínicos Os ácidos graxos ômega3 o ácido eicosapentaenoico EPA e o ácido docosaexaenoico DHA se mostram efetivos na redução da hipertrigliceridemia em até 50 O mecanismo provável de ação envolve a regulação de fatores de transcrição nucleares como SREBP1c e PPARα produzindo uma redução na biossíntese de triglicerídios e um aumento da oxidação de ácidos graxos no fígado Os ácidos graxos ômega3 em geral são acrescentados ao tratamento quando as concentrações plasmáticas de triglicerídios ultrapassam 500 mgdL Assim como a niacina a influência dos ácidos graxos ômega3 sobre os desfechos clínicos não está bem definida UNICESUMAR UNIDADE 4 129 A combinação de fármacos pode ser uma estratégia para otimizar a redução dos níveis de colesterol e triglicerídeos sendo necessário observar alguns aspectos como aparecimentoaumento de efeitos adversos ou interações medicamentosas Por exemplo a combinação de estatina com sequestrador de ácidos biliares ou com inibidor da absorção de colesterol resulta em diminuição aditiva de LDLC e não está associada à interação medicamentosa significativa A combinação de niacina com estatina pode ser muito útil para pacientes com níveis elevados de LDLC e baixos níveis de HDLC Entretanto como essa combinação pode aumentar ligeiramente o risco de miopatia é preciso mo nitorar quanto ao desenvolvimento de efeitos adversos Foi também relatada a eficácia de fibratos e estatinas em associação Todavia certos fibratos podem elevar as concentrações plasmáticas de estatinas e aumentar o risco de rabdomiólise por diminuírem a depuração das estatinas Por fim em pacientes que necessitam do LDLC e que estão fazendo uso de fármacos que são metabolizados pelo citocromo P450 como determinados antibióticos bloqueadores dos canais de cálcio varfarina e inibidores de protease é preferível administrar uma estatina que não seja metabolizada por enzimas do citocromo P450 GOLAN et al 2014 Compreender a regulação da pressão arterial o metabolismo dos lipídeos e o modo como os fár macos agem nesses sistemas que acabamos de estudar é de suma importância para entendermos a farmacologia cardiovascular de modo integrado considerando o contexto de cada sistema fisio lógico já que a apresentação clínica das doenças cardiovasculares frequentemente envolve interações entre esses sistemas Consequentemente o tratamento farmacológico exige com frequência o uso de agentes de diversas classes farmacológicas Integrar a fisiopatologia com a farmacologia a fim de proporcionar uma compreensão abrangente do tratamento atual das doenças cardiovasculares comuns é o maior objetivo deste material didático contribuindo para que você estudante desenvolva a racionalidade aplicada e a tomada de decisão frente aos desafios no dia a dia da profissão Desse modo você poderá contribuir para o uso racional dos medicamentos ampliando e qualificando o acesso e o uso de medicamentos com base nos critérios de qualidade segurança e eficácia A dislipidemia representa o aumento do colesterol e dos triglicerídeos no plasma ou a diminuição do colesterol HDL o que contribui para a aterosclerose As causas podem ser primárias genéticas ou secundárias O diagnóstico é feito pela medida das concentrações totais de colesterol triglicerídios e lipoproteínas individuais O tratamento envolve alterações alimentares atividade física e fármacos hipolipemiantes Podem ser citados como principais fármacos para o colesterol LDLC elevado estatinas sequestrantes de ácido biliar ezetimibe Já as causas para os triglicerídios elevados são fibratos ácidos graxos ômega 3 e às vezes outras medidas Fonte adaptado de Davidson 2023 130 Você se lembra do caso exemplificado no início desta unidade isto é do homem que chega até a sua farmácia relatando malestar Agora já podemos entender melhor o que se passou com ele com preender a terapêutica adotada para o caso e ser capaz de fornecer as orientações iniciais ao paciente Os exames do homem mostraram fatores de risco aumentados para doença cardiovascular e a presença de lesão em um órgãoalvo O paciente foi diagnosticado com hipertensão arterial estágio 1 Assim junto à conduta não farmacológica de melhoria no estilo de vida alimentação exercícios físicos lazer e diminuição de estresse por exemplo a adoção da terapêutica farmacológica se faz necessária Fármacos de primeira linha incluem inibidores da ECA bloqueadores do receptor de angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio assim como estudamos nesta unidade Iniciada a terapia farmacológi ca você deve orientar o paciente quanto à importância da adesão monitoramento e acompanhamento Controlada a pressão arterial o paciente deve ser acompanhado periodicamente a fim de reforçar a necessidade de adesão tanto às mudanças no estilo de vida quanto às medicações UNICESUMAR 131 Agora eu proponho que você construa um mapa de empatia para avaliarmos o meu e o seu de sempenho e aproveitamento nesta unidade Para utilizar o mapa da empatia basta preencher os quadrantes com as palavraschave respondendo às seguintes questões o que você viu O que você ouviu O que falou e fez a partir do conteúdo no seu cotidiano O que você pensa e sente sobre o conteúdo apresentado Quais foram as dores e as angústias deixadas pela unidade Quais necessidades de aprendizado o conteúdo proporcionou 132 1 Analise o fragmento exibido a seguir Cinquenta por cento das doenças cardiovasculares responsáveis por aproximadamente um terço das mortes no mundo podem ser atribuídos diretamente à hipertensão arterial HA BARROSO W K S et al Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial2020 Arquivos Brasileiros de Cardio logia v 116 n 3 p 516658 2021 p 529 Com base no conteúdo apresentado qual das seguintes classes de medicamentos antihiper tensivos não é recomendada para o tratamento inicial Assinale a alternativa correta a Diuréticos tipo tiazídicos b Diuréticos poupadores de potássio c Bloqueadores dos receptores da angiotensina d Inibidores da ECA e Bloqueadores dos canais de Ca 2 Analise o fragmento exposto a seguir Dislipidemia é elevação de colesterol e triglicerídeos no plasma ou a diminuição dos níveis de HDL highdensity lipoprotein que contribuem para a aterosclerose As causas podem ser primárias genéticas ou secundárias O diagnóstico é realizado pela medida das concentrações totais de colesterol triglicerídios e lipoproteínas individuais O tratamento envolve alterações alimentares atividade física e fármacos hipolipemiantes DAVIDSON M H Dislipidemia Manual MSD 2023 Disponível em httpswwwmsdmanualscomptbr profissionaldistC3BArbiosendC3B3crinosemetabC3B3licosdistC3BArbioslipC3ADdicos dislipidemia Acesso em 8 fev 2023 Com base no conteúdo apresentado e em seus conhecimentos qual é a consequência da dislipidemia Assinale a alternativa correta a Doença vascular sintomática b Obesidade c Doença renal crônica d Hipotireoidismo e Diabetes mellitus 133 3 Uma mulher de 52 anos de idade professora tem hipertensão a qual foi bem controlada com enalapril durante o último mês Todavia ela liga para relatar um novo efeito colateral intolerável e pede para mudar de medicamento Qual efeito adverso é mais provável que seja intolerável para essa paciente Assinale a alternativa correta a Micção frequente b Disgeusia c Tosse seca d Dor de cabeça e Perda de paladar MEU ESPAÇO 5 Na unidade 5 você terá a oportunidade de estudar os princípios essenciais para a prática da terapia farmacológica no tratamento das doenças pulmonares Discutiremos as principais doenças do siste ma respiratório superior rinite sinusite e inferior asma e DPOC e suas particularidades Além de abordar as classes farmacológicas com ação pulmonar tais como broncodilatadores antiinflamató rios mucolíticos antitussígenos entre outros Farmacologia do Sistema Respiratório Dra Patrícia de Mattos Andriato 136 Você sabe diferenciar a asma de doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC Ambas são doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas sendo a asma caracterizada por broncoespasmo reversível decorrente da hiperatividade da musculatura lisa e consequente aumento na produção de muco A DPOC está relacionada com a resposta infla matória exacerbada decorrente da exposição a gases e partículas nocivas inaladas causando o estreitamento das vias aéreas e caracterizase pela limitação progressiva no fluxo de ar e não é to talmente reversível Os mediadores inflamatórios envolvidos na patogenia da asma e DPOC são mastócitos eosinófilos linfócitos T Fase agu da asma neutrófilos linfócitos monócitos e eosinófilos Fase crônica asma Todavia na DPOC destacamse as células dendríticas ma crófagos neutrófilos citocinas interleucinas IL 8 TNFα linfócitos T e B Todavia por se tratar de doenças frequentes que acometem pacientes adultos e pediátricos interferindo na qualida de de vida e podendo levar ao óbito Você já se perguntou como um paciente durante uma crise asmática apresentando falta de ar ou dificuldade para respirar tem seu quadro clínico revertido imediatamente após a utilização de um medi camento broncodilatador inalatório tipo bom binha e qual o mecanismo de ação do fármaco no restabelecimento do fluxo aéreo do paciente A resposta inflamatória gera a crise de broncoes pasmo responsável pelos sintomas de falta de ar tosse e sensação de aperto no peito Isso é decorrente da hiperresponsividade brônquica aos mediadores inflamatórios sendo quase sempre reversível desde que utilizados os medicamentos corretos e escolhida a via de administração mais indicada A falta de conhecimento sobre a terapia far macológica disponível e experiência profissional insuficiente podem levar ao tratamento terapêu tico não adequado e consequente agravamento UNICESUMAR UNIDADE 5 137 da doença O farmacêutico durante sua atuação profissional na farmácia de dispensação ou farmácia clínica hospitalar terá contato constante com pacientes acometidos por doenças pulmonares e deverá exercer a orientação farmacêutica necessária visando diminuir os casos de utilização inadequada dos medicamentos auxiliando na terapêutica adequada para esses pacientes e contribuindo efetivamente com o uso racional dos medicamentos Um paciente masculino 11 anos diagnosticado com asma desde os 4 anos de idade Apresentou uma crise asmática na escola durante a prática de atividade física e não portava a bombinha no momento da crise e o professor acionou o Serviço de Atendimento Móvel de Urgência SAMU e encaminhado para Unidade de Pronto Atendimento UPA e o mesmo permaneceu em observação após o atendimento médico A mãe relatou ao médico durante o atendimento clínico que o filho confessou não estar levando sua medicação broncodilatadora para a escola por sofrer bullying dos colegas por ter que andar sempre com a bombinha no bolso ou quando tem que praticar atividade física Considerando esse caso o descontrole da asma e exacerbação do DPOC podem estar associados com falhas na adesão ao tratamento terapia farmacológica inadequada e falta de orientação quanto ao uso correto de dispositivos inalatórios Você poderia explicar qual a importância da utilização correta da medicação durante a crise asmática Compartilho um trecho do episódio de Doctor House abordando a uti lização da terapia farmacológica da asma Para acessar use seu leitor de QR Code Após análise do vídeo vamos refletir sobre a importância da utilização correta da medicação broncodilata dora para reversão da crise asmática dos pacientes e como a participação do farmacêutico pode ser impor tante na conscientização dos pacientes orientando sobre a importância do uso racional do medicamento Utilize o diário do bordo para suas anotações 138 Quando pensamos a respeito da farmacologia do sistema respiratório é necessário compreender os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos desses fármacos bem como as vias de administração disponíveis para que os fármacos exerçam ação direta ou inteira nas células pulmonares das vias aéreas A inervação autônoma simpática das vias aéreas está presente nas glândulas e vasos traqueo brônquicos a musculatura lisa das vias aéreas conta apenas com grande expressão de receptores βadrenérgicos β2 Todavia o efeito farmacológico dos fármacos agonistas βadrenérgicos sobre a musculatura lisa das vias aéreas resulta em inibição de mastócitos aumento na atividade mucociliar e relaxamento brônquico A broncodilatação é a resposta farmacológica responsável pela melhora dos sintomas clínicos apresentados pelo paciente durante a crise asmática promovendo a melhora no fluxo do ar RANG 2007 Provavelmente você se recorde de ter presenciado em algum momento ou ter visto em cenas de filmes e ação do medicamento em situações de broncoespasmo devido uma obstrução das vias aéreas Você sabe diferenciar os processos inflamatórios da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica Há diferenças marcantes nos processos inflamatórias dessas duas doenças o que está diretamente relacionado com a escolha do melhor esquema terapêutico para o paciente Entender esse processo e ação dos fármacos broncodilatadores é essencial para a ação do farmacêutico no processo de cuidado ao paciente UNICESUMAR UNIDADE 5 139 Título Farmacologia Autor Penildon Silva Editora GuanabaraKoogan Sinopse As edições de livros de farmacologia do Penildon Silva são co nhecidas por serem conhecimento em dose única pela leitura agradável didática de sua escrita e conteúdo atualizado Todo conteúdo que um profissional da área da saúde precisa será encontrado nessa obra Essa é a nova edição do livro e podemos observar que as atualizações necessá rias estão expostas nesse exemplar A fim de facilitar o entendimento além de sua escrita clara e objetiva ao percorrer os capítulos você identificará as ilustrações de qualidade Comentário Eu indico esse livro para quem quer aprender farmacologia de forma rápida didática e com conteúdo de qualidade A asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias caracterizada por inflamação das vias aéreas com por ativação de mastócitos infiltração de eosinófilos e linfócitos T auxiliares 2 Th2 auxiliares Figura 1 hiperreatividade brônquica crises de broncoespasmo com obstrução reversível Geralmente a asma se inicia na infância podendo ter desaparecimento dos sintomas na adolescência e reaparecer na fase adulta com estabilização da gravidade ou seja pacientes diagnosticados com asma leve raramente evoluem para asma grave Indivíduos asmáticas ao entrar em contato com subs tância alergênica e estímulos físicos desencadeiam a liberação de mediadores broncoconstritores contração do músculo liso pulmonar levando a obstrução do fluxo aéreo histamina leucotrienos e prostaglandinas substâncias responsáveis por broncoconstrição exsudato plasmático e vazamento microvascular sendo característico da asma a presença de mastócitos nas vias respiratórias Embora o mecanismo desencadeador da asma crônica não esteja bem elucidado acreditase que inicialmente a exposição ao alérgeno parece ser au tônoma tornando a asma uma doença incurável Cronicamente esse processo ocasiona um aumento no número e tamanho das células do músculo liso respiratório com depósito de colágeno e consequen te fibrose observados histológicamente GOOD MAN GILMAN 2015 KATZUNG et al 2014 RANG 2015 GOLAN 2014 140 Células dendrídicas Alérgeno Mastócito Neutróflo Célula T Eosinóflo Tampão mucoso Fibrose subeptelial Descamação epitelial Muco hipersecreção Ativação nervosa Hiperplasia Vasodilatação Novos vasos Extravasamento do plasma Miofbroblasto Nervo sensorial Refexo colinérgico Broncoconstrição Hipertrofahiperplasia Células da musculatura lisa das vias aéreas Edema Descrição da Imagem A imagem apresenta na parte superior os elementos celulares e o alérgeno envolvido no mecanismo da asma O alérgeno representado no formato estrelar na cor cinza no qual saem duas setas pretas uma voltada para a direita e outra para a esquerda A seta da direita aponta para uma estrutura redonda na cor azul contendo em seu interior pequenos pontos azulados um círculo maior na cor azul e na superfície há estruturas na forma de Y na cor vermelha com o texto mastócito no qual saem duas setas pretas a primeira seta no sentido horizontal à direita aponta para uma estrutura redonda na cor roxa com seu interior preenchido par cialmente por uma estrutura disforme de cor roxa com pequenos pontos arroxeados com o texto neutrófilo A segunda seta levemente curvada à esquerda aponta para um círculo de cor roxa com pequenos pontos na mesma cor e contém em seu interior uma forma de C de cor roxa com o texto eosinófilo Voltando para o alérgeno e acompanhando a seta que se projeta para o sentido esquerdo em direção a estrutura na cor amarela com um círculo central interno e em sua superfície projetase 5 prolongamentos finos e bifurcados permitindo observar a conexão da estrutura em formato estrelar na cor cinza alérgeno com um desses prolongamentos e o texto célula dendrítica na qual saem duas setas pretas uma pequena no sentido unidirecional e outra no sentido bidirecional A seta menor no sentido unidirecional aponta para um círculo azulclaro contendo um círculo azulescuro em seu interior com o texto célula TH2 já a seta preta bidirecional indica para a estrutura com o texto eosinófilo descrita anteriormente como círculo de cor roxa contendo em seu interior uma estrutura em forma de C também na cor roxa Abaixo dos elementos celulares podemos observar a presença de sete estruturas retangulares à esquerda e oito à direita dispostas em fileira na cor marromclaro com borda em tom de marromescuro contendo em seu interior uma estrutura redonda na cor marromescuro e em sua superfície três protuberâncias finas de forma ciliar representando as células do epitélio ciliado das vias aéreas As células à esquerda possuem em sua superfície um elemento amorfo de cor amarelo que se projeta para o interior de uma estrutura em forma de gota localizada entre a segunda e terceira célula onde se projeta uma seta preta direcionada para outra parte do elemento amorfo amarelo com o texto tampão mucoso A estrutura em forma de gota contendo o texto muco hipersecreção e hiperplasia atravessa uma faixa amarela com linhas paralelas na cor marrom contendo na margem lateral direita o texto fibrose subepitelial Na parte inferior da imagem observase as células da musculatura lisa das vias aéreas na cor rosa com um círculo marrom no centro Logo acima das células da musculatura lisa das vias aéreas há um espaço de coloração levemente amarelada e na lateral direita podemos observar a presença de duas faixas na cor amarela uma tem origem a partir do texto reflexo colinérgico e se bifurca atingindo uma célula da musculatura lisa das vias aéreas Enquanto a outra tem origem a partir do texto nervo sensorial a faixa apresenta uma bifurcação e o primeiro ramo atinge a célula da musculatura lisa das vias aéreas e o outro segue em direção ascendente ultrapassa a faixa amarela com linhas paralelas na cor marrom descrito acima como fibrose subepitelial se dividindo em três ramos bifurcados direita centro esquerda e sua extremidade apresenta um formato pontiagudo irregular de cor bege O ramo da direita atinge uma célula do epitélio ciliado das vias aéreas estrutura retangular de cor marromclaro com borda em tom de marromescuro contendo em seu interior uma estrutura redonda na cor marromescuro e na superfície três protuberâncias finas de forma ciliar com o texto descamação epitelial Enquanto o ramo central e o da esquerda apresenta o texto ativação nervosa Ainda no espaço de coloração levemente amarelada notase a presença de duas esferas com contornos na cor marrom e interior na cor rosaclaro com o texto vasodilatação novos vasos e a outra estrutura esférica apresenta aberturas em sua margem permitindo observar que o conteúdo de cor rosaclaro está extravasando e delas saem três setas pretas e o texto extravasamento do plasma edema Figura 1 Mecanismos celulares de asma Fonte Brunton LL e colaboradores 2015 página 1032 UNICESUMAR UNIDADE 5 141 A doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC caracterizase por uma limitação do fluxo aéreo não completamente reversível e progressiva as sociada a resposta inflamatória anormal com predominância de neutrófilos macrófagos e lin fócitos T citotóxicos Ocorre uma manifestação progressiva do efeito inflamatório predominante nas pequenas vias respiratórias e processo de fi brose bronquiolite obstrutiva crônica podendo causar destruição da parede alveolar enfisema Essas complicações pulmonares levam ao fecha mento das vias respiratórias na expiração ocasio nando o aprisionamento do ar e hiperinsuflação resultando na falta de ar aos pequenos esforços que é um sintoma típico da DPOC O tratamento farmacológico consiste na utilização de bronco dilatadores como base da terapia farmacológica reduzindo o aprisionamento de ar dilatando as vias respiratórias periféricas e uma característica terapêutica que difere da asma é a resistência ao uso de corticoides até o momento não existe um antiinflamatório eficaz para essa doença Em ambas condições patológicas pulmona res o processo inflamatório é caracterizado pela presença de infiltrado pulmonar bilateral relação pressão parcial arterial de oxigêniofração inspi rada de oxigênio 200 mmHg e pressão capilar pulmonar 18 mmHg ou ausência de sinais de insuficiência cardíaca esquerda AZEVEDO LCP et al 2021 RANG 2015 Você já pensou qual é a forma farmacêutica que apresenta maior biodisponibilidade pulmonar Pois bem tanto os medicamentos de administração por via oral endovenosa e inalatória apresentam dis tribuição nos pulmões Todavia a escolha da via de administração dependerá do medicamento e da indicação de uso Quando pensamos em patologias do sistema respiratório a utilização de medicamentos por via inalatória é preferível por apresentar ação di reta nos pulmões e com menor efeito sistêmico um exemplo é a redução das reações colaterais sistêmicas na administração de corticoides por via inalatória Considerando o aspecto farmacocinéti co relacionado com administração de medi camentos por via inalatória o tamanho das partículas é essencial na determinar a ação e deposição do fármaco no trato respiratório partículas com tamanho entre 25 micrômetros de diâmetro são considerados aerodinâmico médio de massa MMAD e ficaram suspensos enquanto partículas maiores se depositarão no trato respiratório superior 142 Outro aspecto importante a ser considerado são os dispositivos para liberação dos fármacos admi nistrados por via inalatória atualmente existem quatro tipos de dispositivos disponíveis para a terapêutica inalatória são os inaladores pressuri zados doseáveis podem ter ou não câmara ex pansora os inaladores de pó seco os inaladores de névoa suave e os nebulizadores Os inaladores pressurizados liberam os fár macos do recipiente por propulsão de gás hidro fluoroalcano HFA Normalmente são capazes de liberar 100400 doses de medicamentos Os espaçadores são dispositivos expansores de grande volume entre o inalador dosimetrado pressurizado pMDI atuando reduzindo a velo cidade que as partículas entram nas vias respirató rias superiores Além de possibilitar a capacidade de eliminação do gás propulsor diminuindo a quantidade de fármacos na orofaringe aumenta MDI 1020 inalados 8090 deglutidos Pulmões Absorção do Trato GI Fígado Trato GI Metabolismo de primeira passagem Efeitos colaterais sistêmicos Circulação sistêmica Boca e faringe Descrição da ImagemNa imagem é possível observar um medicamento spray na forma de inalador dosimetrado MDI Boca e farin ge no plano sagital 1020 do medicamento inalados chegam aos pulmões atingindo a circulação sistêmica exercendo os efeitos colaterais sistêmicos 8090 do medicamento deglutidos chegam ao trato gastrointestinal GI ocorrendo a absorção do Trato GI Posteriormente atingem o fígado sofrendo metabolismo de primeira passagem Circulação sistêmica e efeitos colaterais sistêmicos Figura 2 Representação esquemática da deposição de fármacos inalatórios pex corticosteroides beta2agonistas Fonte GOODMAN GILMAN 2015 página 1034 a proporção de fármaco inalado para as vias res piratórias superiores reduzindo a possibilidade de efeitos colaterais Os inaladores de pó seco são fáceis de usar não precisa de coordenação entre o acionamento e a inspiração Um exemplo de medicação que utiliza esse dispositivo é o Alenia formoterol budesonida combinação de broncodilatador com corticosteroide O dispositivos nebulizadores apresenta maior liberação do fármaco que o pMDI e fun cionam através de jatos movidos por fluxo de gás e ultrassônico com cristal piezoelétrico de vibração rápida Os fármacos utilizados para o tratamento das doenças respiratórias também se apresentam em formas farmacêuticas para administração oral e parenteral Para garantir boa biodisponibili dade e efeito pulmonar a dose oral que a dose UNICESUMAR UNIDADE 5 143 inalatória quando comparadas corresponde a proporção de 201 com consequente aumento dos efeitos colaterais sistêmicos Quando existe a possibilidade de escolher as vias de adminis tração a inalatória sempre será a via de escolha enquanto a via oral é reservada aos pacientes que apresentam dificuldade na utilização de fármacos inalatórios como crianças em tenra idade e adul tos com artrite agravada Todavia vale ressaltar a disponibilidade da terapia farmacológica por via parenteral que será utilizada em casos críticos de agravo da doença Como regra geral os efeitos colaterais são maiores EV VO inalatória Os agonistas βadrenérgicos são os fár macos broncodilatadores de escolha para o tra tamento inalatório da asma por apresentarem maior eficácia e efeitos colaterais mínimos se utilizados de forma racional O desenvolvimen to dessa classe se dá a partir das catecolaminas norepinefrina e epinefrina O anel catecol contém o grupo hidroxila nas posições 3 e 4 do anel ben zeno A substituição da amina terminal originou compostos terbutalina e salbutamol com seletivi dade ao receptor β2 As catecolaminas exógenas são facilmente degradadas por catecolOmetil transferase COMT que metila na posição 3OH sendo responsável pela curta duração de ação das catecolaminas No entanto a terbutalina e o sal butamol tiveram substituição no anel para evitar essa degradação prolongando assim seus efeitos GOODMAN GILMAN 2015 KATZUNG et al 2017 GOLAN 2014 SILVA P 2010 Os β2agonistas podem ser de ação curta ou longa quando administrados por via inalatória os β2agonistas de ação curta ex salbutamol e terbutalina atuam em 13 minutos e a duração de 36 horas Os β2agonistas de ação curta são amplamente utilizados na crise aguda para alívio dos sintomas com necessidade de doses repetidas Durante a crise aguda recomendase as doses de 400 a 800 mcg de salbutamol ou 200mcg de fenoterol administrado na forma de aerossol dosimetrado com espaçador de 500mL a cada 20 minutos até o controle do broncoespasmo SILVA P 2010 Indivíduos que utilizam β2agonistas de ação curta em doses elevadas por período de tempo prolongado podem desenvolver dessensi bilização dos receptores com redução no número de receptores expressos na superfície celular o que ocasiona redução no tempo de broncodilata ção por isso recomendase que a medicação seja utilizada para alívio dos sintomas durante a crise de broncoespasmo SILVA P 2010 Dentre os β2agonistas de ação curta destacamse Adrenalina A adrenalina ou epinefrina é um hormônio produzido nas adrenais que tem início de ação rápido regulando a ventilaçãoperfusão pulmonar melhorando a hipoxemia É comu mente utilizada em situações de emergência como na antagonização do broncoespasmo e decorrência do choque anafilático Fenoterol Droga simpaticomimético de ação direta sobre os receptores beta2 em doses tera pêuticas podendo atuar em receptores beta1 cardíacos causando taquicardia como seu prin cipal efeito colateral É comercializado na forma de nebulização oral e spray nasal Salbutamol Apresenta seleção para receptores beta2 adrenérgicos da musculatura brônquica e pouca ou nenhuma ação sobre receptores beta1 Deve ser administrado conforme a necessidade para o alívio dos sintomas durante a crise Os β2agonistas de ação longa ex salmeterol e formoterol possuem duração de ação de 812 144 horas e tempos de início de ação distintos salmeterol início de ação em 36 minutos e 5 minutos para o formoterol Os β2agonistas de ação longa são utilizados no tratamento de manutenção em asso ciação com antiinflamatório corticosteroide por via inalatória em paciente com asma moderada a grave SILVA P 2010 Na DPOC o tratamento consiste na utilização isolada do β2agonistas de ação longa para melhorar os sintomas e reduzir o aprisionamento de ar E em alguns casos o β2agonistas de ação longa pode ser utilizado em combinação com anticolinérgicos Atualmente existem medicamentos inaladores combinados por exemplo LABA corticoide fluticasonasalmeterol budesonidaformoterol são amplamente utilizados no tratamento da asma O uso combinado aumenta a adesão ao tratamento com a vantagem de se utilizar dois fármacos ao mesmo tempo BRUNTONLL et al 2015 SILVA P2010 Efeitos colaterais de Beta2 agonistas Tremor muscular efeito direto sobre o receptor β2 do músculo esquelético Taquicardia efeito sobre β2 receptores atriais efeito reflexo do aumento da vasodilatação periférica via β2 receptores Hipopotassemia efeito β2 direto sobre a captação de k do músculo esquelético Inquietação Hipoxemia aumento do desequilíbrio VQ causado por reversão da vasoconstrição pulmonar hipóxia Quadro 1 Efeitos colaterais de Beta2 agonistas Fonte Adaptado de BRUNTON LL et al 2015 Com o advento dos broncodilatadores a utilização das metilxantinas tornaramse medicamentos de segunda linha no tratamento da asma devido a maior ocorrência de efeitos colaterais e menor potência quando comparada aos β2agonistas inalatórios As metilxantinas apresentam ação broncodilatadora e antiinflamatória fraca e não possuem me canismo de ação conhecido mas sabese que atuam estimulando o centro respiratório e aumentando os movimentos mucociliares SILVA P 2010 As metilxantinas podem ser utilizadas por via oral ou parenteral mas não apresentam eficácia por via inalatória A aminofilina quando administrada por via oral apresentase disponível em formulação de liberação rápida Enquanto a teofilina e bamifilina apresentamse em formulações de liberação lenta A teofilina é bem absorvida no trato gastrointestinal TGI sofre metabolização hepática com meiavida de eliminação de 8h em indivíduos adultos saudáveis Pacientes que utilizam teofilina devem atentarse para as interações medicamentosas que alteram sua concentração plasmática Fár macos indutores enzimáticos como rifampicina fenobarbital fenitoína e carbamazepina reduzem a concentração plasmática da teofilina Enquanto fármacos inibidores enzimáticos como alguns antimicrobianos eritromicina claritromicina e ciprofloxacino diltiazem e fluconazol aumentam a concentração plasmática de teofilina O mecanismo de ação da teofilina consiste na inibição nãoseletiva da fosfodiasterase PDE re sultando no aumento da concentração de AMPc celular e monofosfato de guanosina cíclico GMPc A ação broncodilatadora pode estar associada a ao sinergismo quando administrada concomitante aos βagonistas através do aumento de AMPc GOODMAN GILMAN 2015 GOLAN 2014 UNICESUMAR UNIDADE 5 145 Os antagonistas colinérgicos apresentamse como opção terapêutica na asma e DPOC os fármacos pertencentes a essa classe são antagonistas competitivos da ligação da Acetilcolina ACh em receptores colinérgicos muscarínicos bloqueando a ação da ACh e consequentemente o efeito constritor no mús culo liso brônquico A ACh quando ligada ao receptor muscarínico causa broncoconstrição aumento da secreção traqueobrônquica e estimulação de quimiorreceptores da carótida e corpos aórticos Os fármacos anticolinérgicos são menos eficazes que os β2 agonistas com menor proteção contra a estímulos provocatórios brônquicos porém esses medicamentos são eficazes em pacientes senis Atualmente os anticolinérgicos são utilizados em associação com broncodilatador em pacientes não controlados por LABA CÉLULAS INFLAMATÓRIAS Eosinóflo CÉLULAS ESTRUTURAIS Musculatura lisa das vias respiratórias Broncodilatação Linfócito T Célula endotelial TEOFILINA Mastócito Musculatura esquelética respiratória Macrófago Citocinas Mediadores Citocinas trafco Vazamento Reforço apoptose Número de células Descrição da Imagem A imagem representa uma ilustração dos efeitos da teofilina sobre os vários tipos de células nas vias respi ratórias No centro da imagem há um retângulo vermelho com o texto teofilina de onde partem 4 setas pretas para à esquerda e 3 setas pretas para à direita e estas se conectam com diferentes tipos celulares Na parte superior à esquerda temos o texto células inflamatórias seguido por quatro tipos diferentes tipos celulares Primeira célula inflamatória apresenta o texto eosinófilo e forma circular de cor roxa com pequenos pontos da mesma cor e contém em seu interior uma estrutura em forma de C de cor roxa em sua lateral esquerda há um quadrado com o seguinte texto seta preta para baixo número de células seta preta para cima escrito apoptose A segunda célula apresentase com o texto linfócito T em formato de círculo azulclaro contendo um círculo azul escuro em seu interior do lado esquerdo há um quadrado com o seguinte texto seta preta para baixo citocinas e tráfico A terceira célula com o texto mastócito de estrutura redonda na cor azul contendo em seu interior pequenos pontos azulados um círculo maior na porção inferior de cor azul na superfície há estruturas na forma de Y na cor vermelha e na lateral esquerda um quadrado com seta preta para baixo e o texto mediadores A quarta célula inflamatória apresentase com o texto macrófago forma irregular na cor azul preenchida interiormente por pequenos pontos azulados forma côncava na cor azul em sua lateral esquerda há um quadrado com seta para baixo e texto citocinas Na parte superior da imagem e à direita observase o texto células estruturas seguidas pela primeira célula estrutura na cor rosa com o texto musculatura lisa das vias respiratórias na lateral direita da imagem há um retângulo com o texto broncodilatação a segunda célula representada de cor rosa e espaço entre as margens de cor marrom com o texto célula endotelial com um retângulo na lateral direita com uma seta para baixo e o texto vazamento abaixo podese ler o texto musculatura esquelética respiratória representado por forma muscular na cor marrom com retângulo na lateral direita contendo uma seta preta para cima e o texto reforço Figura 3 Representação da teofilina sobre as células e estruturas nas vias respiratórias Fonte Adaptado Goodman Gilman 2015 página 1049 146 Fármacos anticolinérgicos na forma farmacêutica de nebulizadores são eficazes na asma aguda grave no entanto menos eficazes que β2agonista apresen tando efeito aditivo quando utilizados concomitan temente Deve ser considerado como medicamento de escolha para terapia combinada em pacientes com controle ineficaz da asma Na DPOC os anticolinér gicos são eficazes ou apresentam superioridade de ação broncodilatadora além de reduzirem o aprisio namento de ar e melhorar a tolerância às atividades físicas nesses pacientes A explicação para essa maior ação em pacientes com DPOC que asmáticos está relacionado ao fato ação inibitória vagal ser maior em pacientes DPOC pode ser o único elemento reversível da obstrução das vias aéreas BRUNTON LL et al 2015 KATZUNG et al 2017 GOLAN 2014 Dentre os fármacos dessa classe destacase o bro meto de Ipratrópio disponível para inalação Com início de ação broncodilatadora entre 3060 minutos após a inalação e duração de ação de 68 horas po dendo ser administrado de 34 vezes ao dia O uso combinado com outros fármacos como β2 agonista por exemplo Brometo de ipratrópio salbutamol Duovent O principal efeito adverso do brometo de ipratrópio é o glaucoma quando utilizado de forma errônea e com exposição de fármacos nos olhos Já o brometo de Tiotrópio é um fármaco anticolinérgico de longa ação recomendase a utilizar 1 vez ao dia UNICESUMAR UNIDADE 5 147 Vimos anteriormente que a fisiopatogenia da asma está relacionada com a inflamação crô nica como resultado da interação entre células inflamatórias mediadores químicos e células re sidentes das vias aéreas com essas considerações tornase evidente a importância da utilização de fármacos antiinflamatórios como base do tratamento da asma A utilização dos fármacos antiinflamatórios corticosteroides para o tratamento de doenças inflamatórias pulmonares como parte do arsenal terapêutico da asma desde 1950 e a introdução dos corticoides inalatórios CEI revolucionou o tratamento da asma sendo considerada a tera pia farmacológica de primeira escolha porém menos eficazes no tratamento da DPOC sendo utilizados nos quadros de urgência Resistência oc 1 r4 NORMAL DPOC Nervo vago Nervo vago ACh ACh Controle de tônus vagal Altamente constrita Antagonista muscarínico Menos altamente constrito Descrição da ImagemNa imagem é possível observar dois retângulos contendo as seguintes escritas NORMAL e DPOC À esquerda abaixo do retângulo escrito NORMAL há um símbolo na forma de Y invertido de cor amarelo com o tex to nervo vago Na sequência observase o texto ACh e um círculo cuja borda externa é marrom e a borda interna é cor derosa irregular e com grande orifício circular Na sequência observase novamente o Y invertido de cor amarelo com o texto nervo vago abaixo a uma linha horizontal na cor verde e outro círculo cuja borda externa é marrom e a borda inter na é corderosa irregular e com grande orifício circular No centro da imagem podese ler os seguintes termos Controle de tônus vagal escrito em negrito Altamente constrita escrito na cor vermelha antagonista muscarínico escrito na cor verde e menos altamente constrito escrito na cor vermelha Na imagem à direita abaixo do retângulo escrito DPOC nota se um Y invertido de cor amarelo que se bifurca na escrita ACh seguido por um círculo cuja borda externa é marrom e a borda interna é corderosa irregular e com pequeno orifício circular Na sequência é possível observar novamente o Y invertido de cor amarelo e abaixo a uma linha horizontal na cor verde e outro círculo de borda externa marrom e borda interna corderosa irregular com orifício circular médio Figura 4 Fármacos anticolinérgicos Fonte GOODMAN GILMAN 2015 p 1045 148 Para compreensão dos fármacos corticosteroides vamos recordar que o córtex suprarrenal se creta cortisol endógeno e modificações estruturais são responsáveis pela síntese de fármacos como prednisona prednisolona dexametasona Os corticoides ligamse nas células alvo em receptores de glicocorticoides e essa ligação reverter a ativação dos fatores de transcrição de mediadores próinfla matórios inibindo a formação de citocinas IL1 IL3 IL4 IL5 IL9 IL13 TNFalfa linfócitos T mastócitos e macrófagos que é uma ação relevante para a asma Na asma os corticoides parecem aumentar o efeito sobre responsividade β2 adrenérgica poten cializando os efeitos β2 agonistas na musculatura lisa pulmonar evitando também a dessensibilização desses receptores adrenérgicos aumentando a transcrição do gene do receptor β2 no pulmão e diminui a liberação de mediadores inflamatórios GOODMAN GILMAN 2015 SILVA P 2010 Os principais glicocorticoides inalatórios são beclometasona aerossóis inalados ou nasais bude sonida aerossóis inalados ou nasais mometasona aerossóis inalados ou nasais e tópico ciclesonida aerossóis inalados ou nasais Flunisolida aerossóis inalados ou nasais Fluticasona aerossóis inalados ou nasais Metilprednisolona IV IM oral e intraarticular Em casos casos mais graves é indicado a budesonida em alta potência e na asma com exarcerbaçoes agudas pode ser utilizado hidrocortisona por via parenteral IV e prednisolona por via oral RANG 2007 A utilização de corticoides inalatórios possibilita a deposição do corticoide na orofaringe e se ingeri da é absorvida no intestino A utilização de câmara expansora reduz a deposição orofaríngea portanto diminui a absorção sistêmica O farmacêutico clínico atuando na dispensação de medicamentos deve orientar os pacientes a realizarem bochechos com água filtrada e descartar o enxágue essa prática diminui a ocorrência de candidíase oral e os riscos de efeitos colaterais devido a absorção sistêmica Descrição da Imagem A imagem é uma fotografia em que é possível observar a língua esbranquiçada da paciente decorrente do uso incorreto das bobinas contendo corticoides ou seja por não enxaguar a boca após o uso favorecendo infecção por Candida sp Figura 5 Candidíase oral UNICESUMAR UNIDADE 5 149 Efeitos colaterais dos corticoides inalatórios Efeitos colaterais locais Disfonia Candidiase orofaríngea Tosse Efeitos colaterais sistêmicos Supressão e insuficiência suprarrenais Supressão do crescimento Hematomas Osteoporose Catarata Glaucoma Anormalidades metabólicas glicose insulina triglicerídeos Distúrbios psiquiátricos euforia depressão Pneumonia Este artigo tem como objetivo esclarecer os aspetos técnicos e teóricos relacionados com o uso de inaladores fornecendo instruções práticas e simples para auxiliar o profissional da área da saúde no auxílio ao paciente para o uso correto dos inaladores Para acessar use seu leitor de QR Code Quadro 2 Efeitos colaterais dos corticoides inalatórios Fonte Adaptado de BRUNTON LL et al 2015 Em casos de utilização de corticoides por via oral e endovenosa por mais de 14 dias a suspensão fármaco deve ser feita gradualmente O desmame da medicação é necessário pois sua administração pode suprimir o eixo hipotálamohipófisesuprarrenal levando a insuficiência suprarrenal aguda podendo levar o paciente a óbito Compartilho com você uma calculadora online que auxilia no desmame de corticoides de via endovenosa para oral Para acessar use seu leitor de QR Code 150 Não se pode interromper a utilização de corticoide abruptamente o fármaco deve ser retirado de forma gradual de acordo com a potência do corticoide indicações de uso e comorbidades do paciente Com certeza você ou alguém da sua família já teve essa dúvida comecei a utilizar corticóide por longos períodos e agora como faço o desmame diminuição das doses administradas dia a dia No artigo abaixo deixo de sugestão para leitura complementar sobre o assunto Para acessar use seu leitor de QR Code Rinossinusites Além da asma e DPOC precisamos destacar outras patologias das vias aéreas a rinossinu site é uma condição que acomete as vias aéreas superiores cavidade nasal e seios paranasais A rinossinusite é um processo inflamatório que acomete as mucosas do trato respiratório su perior ocasionando sintomas como espirros rinorréia coriza prurido nasal cefaléia pres são facial ou perda de olfato As causas podem ser associadas a infecções por microrganismos especificamente na sinusi te ou associada a processos alérgicos polipose nasossinusal e outras afecções A rinossinusite compartilham de mesmos sintomas de gripes e resfriados dificilmente o paciente busca atendi mento médico por causa destes sintomas o que aumenta os casos de automedicação As rinossi nusites são classificação de acordo em Agudas Os sintomas se estabelecem por até 4 semanas Subaguda Os sintomas se estabelecem por mais de 4 semanas e menor que 12 semanas Crônicas Os sintomas se estabelecem por mais de 3 meses O diagnóstico pode ser realizado desde citologia nasal à testes alérgicos cutâneos É importante lembrar que outros processos patológicos como asma brônquica otite média infecções respira tórias podem agravar os casos de rinossinusite Você já deve ter sentido a sensação de nariz obs truído ou coloquialmente dizendo nariz tranca do e nessa situação qual é o medicamento indica do para amenizar esse sintoma desconfortável O tratamento farmacológico da rinossinusite alérgica consiste basicamente em duas classes de fármacos descongestionantes e antihistamínicos Os descongestionantes são drogas simpato miméticas que atuam em receptores alfaadre nérgicos promovendo a vasoconstrição da mu cosa nasal e dessa forma reduzindo o edema e a congestão nasal O uso dos descongestionantes é indicado para situações críticas podendo ser administrado por via oral ou tópica Quando administrado por via tópica nasal seus efeitos UNICESUMAR UNIDADE 5 151 podem ser sentidos dentro de 25 minutos da aplicação durando cerca de até 2 horas como no caso da nafazolina e duração de ação de 68h para a oximetazolina SILVA P 2010 Os descongestionantes nasais são medicamen tos isentos de prescrição MIPs de venda livre na farmácia de dispensação o que está relacionado com o uso irracional da medicação Portanto é de competência do profissional farmacêutico atuar diretamente na orientação aos pacientes para evitar ou reduzir a utilização abusiva dos descongestionantes visto que isso está relacio nado com o desenvolvimento de rinossinusite medicamentosa com congestão nasal de rebote causada pela vasodilatação por isso sua utiliza ção não deve ser por mais de 3 dias Em casos de rinossinusite alérgica recomendase a utilização de descongestionantes orais que normalmente estão associados a antihistamínicos sendo a fenilefrina e pseudoefedrina os mais utilizados SILVA P 2010 Os antihistamínicos apresentam semelhança estrutural com a molécula de histamina e são como agonistas inversos dos receptores H1 e H2 É importante recordar que a ativação dos receptores H1 antagonizam as respostas vas culares induzidas pela histamina mas não in fluência na secreção gástrica Todavia as drogas que antagonizam os receptores H2 como age a ranitidina diminuindo a secreção gástrica ori ginando os fármacos antiulcerosos SILVA P 2010 Apresentase nas formas farmacêuticas de administração oral e parenteral ambas com boa biodisponibilidade com ação de duração entre 36 horas isso pode variar de acordo com tempo de 1 2 vida e forma farmacêutica de liberação prolongada SILVA P 2010 Essa classe pode ser dividida antihistamínicos de 1º e 2º geração As drogas de 1º geração apre sentam maior difusão através da barreira hema toencefálica causando sonolência com diminui ção da concentração Recomendase evitar o uso concomitante com fármacos benzodiazepínicos barbitúricos e álcool devido a potencialização dos efeitos depressores do sistema nervoso central Dentre os antihistamínicos 1º geração des tacamse dexclorfeniramina prometazina e hidroxizina Os efeitos colaterais mais comuns são sedação depressão do SNC perda de apetite ressecamento de mucosas entre outros Além dos descongestionantes e antihistamí nicos devemos mencionar a utilização de outros medicamentos para o tratamento das rinossinusi tes O brometo de ipratrópio age bloqueando os receptores muscarínicos promovendo o controle da rinorreia Fármacos antagonista de leuco trienos cujo representante é Montelair Mon telucaste de sódio bloqueia o receptor CysLT D4 cisteinil leucotrieno D4 que age como potente mente mediador na inflamação alérgica pode ser utilizado em outras afecções respiratórias como a asma SILVA P 2010 152 Os glicocorticoides são muito eficazes para o tratamento da rinossinusites alérgicas e não alérgicas pois reduzem o processo inflamatório da mucosa e hiperreatividade nasal Seu mecanismo de ação está associado a inibição da liberação de mediadores inflamatórios e citocinas vasoconstrição redução da permeabilidade vascular inibição da hipersecreção e da reação alérgica tardia Pode ser utilizado por via inalatória oral endovenosa A beclometasona foi a primeira a ser utilizada posteriormente vieram budesonida fluticasona mometasona e triancinolona Os efeitos colaterais são diminuídos quando a via de administração é inalatória e não endovenosa Classe farmacológica Pruridoespirro Rinorréia Obstrução Hiposmia Sintomas oculares Descongestionan te Antihistamínico oral Brometo de ipra trópio Antagonistas de leucotrienos Corticoide tópico Corticoide oral Quadro 3 Principais classes de drogas para o tratamento de rinossinusite e seus efeitos sobre os sintomas Fonte Penildon Silva 2010 Acredito que seja de seu conhecimento que juntamente com o ar inalado penetram em nosso sistema respiratório partículas suspen sas gases e microrganismo que dependendo de alguns fatores podem causar danos ao nosso organismo Mas você sabia que para evitar es ses danos nosso sistema respiratório conta com mecanismo defesa mucociliar E que patologias do sistema respiratório podem alterar a produ ção secreção e o transporte de muco afetando os movimentos ciliares causando a retenção das secreções com consequente obstrução das vias dificultando o fluxo de ar favorecendo os casos de infecções respiratórias A mucosa respiratória contém um fluido composto na sua maior parte por água 95 2 de glicoproteínas o restante é eletrólitos e lipídeos Esse fluido tem a função de aquecer e umidificar o ar inspirado além de capturar e re mover partículas inaladas São várias as afecções respiratórias que podem ocasionar comprometi mento na produção quantidade e qualidade e transporte do muco assim como a retenção das secreções brônquicas ocasionando obstrução das vias aéreas superiores Todavia existe um arsenal farmacológico conhecido como drogas mucoativas que atuam modificar a produção secreção e composição do muco Dessa forma são responsáveis por deixarem o muco do pulmão mais fino e fluido facilitando sua expectoração principalmente através da tosse As drogas mucoativas classificadas em quatro classes 1 Promotoras de transporte do muco tem a capacidade de captar água para fluidificar o muco e também pela ação broncodilatadora aumentado calibre dos vasos exemplo ami UNICESUMAR UNIDADE 5 153 nofilina 2 Indutores de secreção atuam aumentando a produção de secreção das glândulas mucosas respiratórias ex iodeto de potássio atua nas terminações parassimpáticas do estômago aumentando o reflexo da secreção traqueobrônquica salivar lacrimal e nasal 3 Modificadores das características físicoquímicas das secreções Essa classe a droga mais conhecida é a acetilcisteína disponível em diversas formas farmacêuticas É um derivado da Nacetilcisteína que possui um grupamento sulfidrila livre que interage quimi camente com as pontes dissulfeto das mucoproteínas o que promove a ruptura das cadeias complexas e torna o muco menos viscoso 4 Estimuladores da atividade secretora das glândulas mucosas Nessa classe destacase a bromexina e ambroxol seu mecanismo de ação não está completamente elucidado A tosse é um reflexo protetor e também uma forma de eliminação da secreção brônquica e constitui um sintoma compartilhado em diversas patologias pulmonares e extrapulmonares sendo uma das maiores causas de procura por atendimento médico Este sintoma inespecífico produz impacto social negativo intolerância no ambiente de trabalho e familiar incontinência urinária constrangimento público e prejuízo do sono A tosse crônica é um sintoma como patologias de base asma rinossinusite refluxo gastroesofágico ou fazem uso de antihipertensivos da classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA e nesses casos a tosse é tratada através do tratamento da causa específica ou seja tratando a doença de base a tosse será eliminada No caso da tosse causada por IECA recomendase a substituição da medicação antihipertensiva SILVA P 2010 Todavia existem situações onde a tosse é inespecífica sendo necessário o tratamento com antitussígenos Os antitussígenos atuam deprimindo o centro da tosse no tronco encefálico e são classificados de acordo com seu mecanismo de ação em antitussígenos narcótico e não narcóticos A codeína pertence a classe dos antitussígenos narcóticos por ser um opioide fraco Atua como supres sor moderado da tosse diminuindo as secreções bronquiolares causando seu espessamento e inibindo a atividade ciliar A dose antitussígena padrão é de 520 mg por via oral com repetição a cada 3 a 6 horas Os efeitos colaterais comuns são constipação sedação sonolênica tontura náuseas vômito e boca seca É contraindicado o uso concomitante com antidepressivos tricíclicos inibidores da monoaminoxidase IMAO e fenotiazínicos devido ao aumento do efeito depressivo do sistema nervoso central SILVA P 2010 Na classe dos antitussígenos não narcóticos há o dextrometorfano e a levodropropizina O dextro metorfano é um um isômero do levorfanol opioide sem efeito analgésico sedativo ou dependência Apresentase em associações e sem necessidade de prescrição médica ao contrário da codeína A dose recomendada é de 15 a 30 mg 3 a 4 vezes ao dia Já a levodropropizina é um enantiômero da dropro pizina atua modulando a atividade das fibras C nervosas nos brônquios 154 Dessa forma encerro o presente estudo O conhecimento sobre a farmacologia do sistema respiratório é importante para a prática clínica visto que as doenças do sistema respiratório são altamente frequentes na população e como farmacêu tico clínicos iremos atuar diretamente com esses casos rotineiramente durante a prática profissional será de sua responsabilidade orientar sobre o uso racional da medicação para prevenir a ocorrência de interações medicamentosas e efeitos adversos bem como auxiliando os paciente na utilização correta dos dispositivos inalatórios Outro ponto importante é conhecermos os mecanismos pelos quais determinadas drogas atuam para exercer seu efeito farmacológico sendo capaz de reverter as crises de broncoespasmo frequente na asma e DPOC bem como os sintomas de congestão nasal e tosse presente nas demais doenças das vias aéreas superiores Caros alunos aqui gostaria de convidar vocês a ouvirem o podcast que preparei para vocês sobre os principais broncodilatadores utilizados na emergência de broncoespasmo até lá UNICESUMAR 155 Caros alunos com base no que foi estudado neste módulo abaixo temos um esboço de mapa men tal A partir dos seus conhecimentos adquiridos até aqui complete o mapa adicionando o nome dos medicamentos constituintes por cada classe farmacológica escrita nos retângulos abaixo Fármacos broncodilatadores Fármacos mucolíticos Farmacologia do Sistema Respiratório Fármacos descongestionantes nasais Fármacos antitussígenos Fármacos adjuvantes no tratamento da asma e DPOC 156 1 O grupo de medicamentos utilizados no tratamento da asma constituem o principal grupo de fármacos do aparelho respiratório A asma acomete cerca de 1415 milhões de pessoas nos EUA Atualmente a asma é reconhecida como doença inflamatória caracterizada por hiper reatividade brônquica e crises de broncoespasmo responsável por mais de 470000 interna ções anualmente Com base no tratamento das asma assinale a alternativa que contenham fármacos com ação broncodilatadora a Propranolol atenolol e carvedilol b Fexofenadina loratadina e ipratrópio c Ipratrópio salbutamol e salmeterol d Propofol salmeterol e salbutamol e Salbutamol beclometasona e acetilcisteína 2 Os fármacos broncodilatadores são agonistas betaadrenérgicos com ação broncodilatadora mais eficientes no tratamento da crise de broncoespasmo Nesse sentido assinale a alterna tiva que contenha apenas fármacos broncodilatadores de curtaação também chamado de fármacos de resgate a Salbutamol fenoterol e terbutalina b Ipratrópio salbutamol e salmeterol c Formoterol teofilina e terbutalina d Tiotrópio fenoterol e formoterol e Salbutamol formoterol e teofilina 3 O uso de metilxantinas e corticoides pode ser uma opção de uso aos pacientes asmáticos que não têm recursos para a compra de beta2 agonistas O uso de corticoides são potentes antiinflamatórios e potencializam a ação de broncodilatadores adrenérgicos Nesse sentido assinale a alternativa que contenham metilxantina e dois corticoides a beclometasona dexametasona fluticasona e teofilina b Ipratrópio salbutamol e salmeterol c Salbutamol formoterol e teofilina d Teofilina beclometasona e budesonida e Formoterol teofilina e terbutalina 6 Nesta unidade você estudará a farmacologia do sistema endócrino Assim conheceremos os principais fármacos e hormônios exógenos utilizados no tratamento dos distúrbios endócrinos Focaremos na farmacologia da anticoncepção nos distúrbios tireoidianos e na diabetes mellitus Farmacologia do sistema endócrino Dra Patrícia de Mattos Andriato 158 Você sabia que o desequilíbrio hormonal carac terizado pela falta ou pelo excesso de determina dos hormônios endógenos compromete a fun cionalidade de determinados órgãos podendo causar efeitos colaterais no indivíduo Também sabia que em alguns casos é possível viver com qualidade de vida após a remoção via cirurgia das glândulas endócrinas glândula tireoide por exemplo utilizando a terapia de reposição hor monal O diagnóstico das disfunções da tireoide é de baixa percepção Os sintomas são difíceis de serem detectados uma vez que eles podem ser facilmente confundidos com outras patologias ou sinais naturais do envelhecimento Isso causa atrasos significativos no diagnóstico e no início do tratamento farmacológico Nesta unidade de estudo você compreende rá o papel do eixo hipotálamohipófise como responsável pela produção das moléculas sina lizadoras chamadas hormônios que ao serem transportadas pela circulação atuam sobre as glândulas ou os órgãos específicos regulando o crescimento a reprodução e o metabolismo Outro aspecto importante são os fármacos que inibem ou simulam os efeitos dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários Eles são úteis em casos de deficiência hormonal no tratamento do excesso da produção hormonal ou no diagnóstico de desordens endócrinas Todavia não podemos deixar de mencionar a importância do controle endócrino da glicemia que é dependente da secreção e da ação eficaz da insulina Assim a terapia da diabetes mellitus emprega insulina exógena e hipoglicemiantes que melhoram a secreção eou a sensibilidade periférica à insulina além de inibidores da ab sorção de carboidratos UNICESUMAR UNIDADE 6 159 Uma paciente de 19 anos do sexo feminino realizou tireoidectomia total há 3 anos após o diagnóstico de carcinoma papilífero de tireoide Ela segue em acompanhamento endócrino anual utiliza Puran T4 125 mg e tem um quadro clínico estável A paciente antecipa o próprio retorno ao endocrinologista pois há cerca de três meses vem apresentando os seguintes sintomas polidipsia xerostomia boca seca poliúria perda de energia fadiga extrema perda de peso repentina e visão desfocada Você po deria explicar se os sinais clínicos apresentados pela paciente têm relação com o problema tireoidiano ou se trata de outro distúrbio endócrino Discuta as possibilidades de tratamento farmacológico para essa condição patológica A seguir são disponibilizados alguns links que auxiliarão em sua pesquisa Para acessar use seu leitor de QR Code Agora que você pesquisou com base nos sintomas da paciente você certamente concluiu que se trata de um novo distúrbio do sistema endócrino e que há diversas formas de tratamento farmacológico disponíveis No entanto devemos considerar que em pacientes jovens há maior incidência de um tipo específico da doença com outra abordagem farmacológica Você consegue descrever no que consiste essa diferença de abordagem no tratamento farmacológico entre os tipos de diabetes mellitus Utilize o Diário de Bordo para fazer as suas anotações 160 A hipófise é uma glândula endócrina com múltiplas funções dentre elas a regulação do crescimento da reprodução do metabolismo intermediário da função da glândula tireoidiana do córtex adrenal das gônadas e das mamas ver Figura 1 A hipófise anterior adenohipófise sintetiza e secreta hor mônios que regulam vários órgãos endócrinos a partir da comunicação no cérebro e das respostas aos hormônios periféricos a fim de estimular a liberação de hormônios de uma glândula específica SILVA 2010 A hipófise sintetiza seis hormônios que são classificados em três grupos diferentes de acordo com a estrutura química A primeira classe é a dos hormônios somatotrópicos representados pelo hormônio do crescimento GH e pela prolactina A segunda classe é a dos hormônios glicoproteicos Fazem parte desse grupo o hormônio estimulante da tireoide TSH e os hormônios gonadotróficos que são hormônio luteinizante LH e hormônio folículoestimulante FSH Contudo pertencem aos grupos somatotrópicos e glicoproteicos dois hormônios sintetizados na placenta São eles a gonadotropina coriô nica humana e o lactogênio placentário humano Os representantes do terceiro grupo são os hormônios derivados da próopiomelanocortina a corticotropina dois hormônios estimulantes de melanócitos e duas lipotropinas SILVA 2010 HILALDANDAN BRUNTON 2015 GENNARO 2014 Hipotálamo Glândula pineal Timo Estômago Tecido adiposo Intestino delgado Ovários sexo feminino Testículos sexo masculino Glândulas adrenais Glândula tireoide Hipófse Pâncreas Rim Paratireoides atrás da glândula tireoide Descrição da Imagem tratase de uma ilustração do corpo humano em uma vista frontal São destacadas em amarelo as principais glândulas endócrinas do corpo humano Localizadas no cérebro e coloridas em amarelo observase a glândula pineal hipófise No pescoço destacase em amarelo a glândula tireoide No tórax abdômen e pelve são destacados em amarelo timo glândula de regu lação imunológica glândulas adrenais pâncreas ovários mulheres e testículo homens Além das glândulas endócrinas destacadas podemos observar outras estruturas anatômicas como hipotálamo paratireoides tecido adiposo estômago e intestino delgado Figura 1 Locais anatômicos das principais glândulas endócrinas e tecidos do corpo Fonte adaptada de Hall 2011 UNICESUMAR UNIDADE 6 161 As células somatotrópicas correspondem a 50 das células secretoras de hormônio da hipófise an terior glândula adenohipófise e são responsáveis pela produção do hormônio do crescimento humano GH em inglês growth hormone Ele é secretado na hipófise na forma de uma mistura de peptídeos que diverge com base no tamanho ou no peso molecular Na sua principal conformação o GH tem 191 aminoácidos massa molecular de 22 kDa e corresponde a 75 do GH secretado Por outro lado a menor forma tem massa molecular de 20 kDa e contribui com a secreção de 5I 0 do GH SILVA 2010 HILALDANDAN BRUNTON 2015 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 Gostaria de aprender Acesse o podcast desta unidade 162 Para explicar os processos de secreção e controle neural e metabólico iniciaremos entendendo um processo que ocorre durante a gestação O GH é detectável no soro fetal no fim do 1º trimestre A concentração dele varia de acordo com a fase do indivíduo mas é aumentado na 20º semana de gestação Após o nascimento os níveis dele são baixos no cordão e tendem a diminuir nos pri meiros meses pósparto No entanto na adoles cência a concentração de GH é maior e diminui com o avanço da idade A secreção é pulsátil e a somatostatina parece determinar o momento e a amplitude dos pulsos de GH A maior amplitude dos pulsos acontece no período noturno logo após o sono REN profundo A síntese de GH é determinada pelo hormônio liberador de GH GHRH e pela regulação da transcrição do RNAm de GH a partir do controle dos níveis de AMPc Para esse processo ocorrer é necessário o trabalho de forma sincronizada das influências hipotalâmicas reguladas por integra ção dos fatores neural metabólico e hormonal A liberação irregular e intermitente do GH está associada ao sono Esse fator varia com a idade e se dá pelo controle neural Por volta de 1 a 4 horas após início do sono estágios 3 e 4 temos o pico de concentração contribuindo com 70 da secreção de GH do dia Ele é maior na infância A privação emocional grave está relacionada ao comprometimento da secreção de GH O mecanismo de ação se dá por intermédio de mediadores como o fator de crescimento tipo insulina 1 e 2 IGF1 e IGF2 A aplica ção terapêutica do GH ocorre em especial em síndromes de deficiência de GH ou retardo de crescimento infantojuvenil Devido ao próprio efeito de estímulo na massa magra na densidade óssea na espessura da pele e na redução do tecido adiposo o GH vem sendo utilizado de maneira informal por atletas e idosos Esse uso oferece risco de desenvolvimento de diabetes artralgias e mialgias KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Fármacos agonistas aadrenérgicos como noradrenalina e clonidina estimulam a secre ção de GH Dietas ricas em proteína ou infusão endovenosa de aminoácidos como arginina cau sam a liberação de GH Na desnutrição o jejum estimula a secreção de GH com o objetivo de transportar a gordura como fonte de energia para prevenir a perda proteica O GH pode ser admi nistrado por via oral A resposta é não Ele não pode pois é destruído no trato gastrointestinal Para se ter ação a administração deve ser por via parenteral Sobre as particularidades farmaco cinéticas o tempo de meiavida do GH é de 20 a 25 minutos HILALDANDAN BRUNTON 2015 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 GENNARO 2014 SILVA 2010 Os efeitos do GH estão relacionados à dimi nuição do catabolismo proteico e ao aumento da mobilização de gorduras como principal fonte de energia Isso promove um processo de economia proteica pelo qual o GH promove crescimento e desenvolvimento Além disso é aumentada a disponibilidade de aminoácidos relacionados a um balanço de nitrogênio positivo O GH também exerce ação no processo de envelhecimento Com o passar dos anos e o au mento da idade o GH tem a concentração dimi nuída em consequência da redução da secreção de IGF1 Isso resulta em perda de massa mus cular e aumento de tecido adiposo Você sabia que isso justifica a utilização de GH em pacientes geriátricos em internação O GH fomenta um aumento das concentrações de IGFI com mu danças na composição corporal Expande em até I0 a massa magra reduzindo por volta de 15 a gordura corporal Além disso contribui em 2 UNICESUMAR UNIDADE 6 163 com a densidade mineral óssea na coluna verte bral Contudo não sabemos se esses os benefícios do GH em idosos reflete na capacidade física ou em alterações no metabolismo de carboidratos lipídios e proteínas HILALDANDAN BRUN TON 2015 SILVA 2010 A terapia farmacológica do GH em crianças com deficiência do GH propicia menores taxas de crescimento A posologia de uso do GH em pacientes pediátricos é de 005 a 01 UIkg dia dose única IM diária ou 01 UIdia 3 vezessema na Apresenta eficácia terapêutica com aumento na taxa de crescimento durante os anos de utili zação do GH A somatostatina é produzida no hipotálamo Ela atua na adenohipófise inibindo a secreção do GH e do hormônio estimulante da tireoide TSH Além do mais é encontrada periferica mente local em que inibe a liberação de insulina glucagon e gastrina Terapeuticamente são utilizados os análogos sintéticos da somatostatina octreotida e lanreo tida disponíveis em formulação de depósito podendo ser administrados uma vez ao mês São aplicados no tratamento de sintomas de tumo res secretores de hormônio como acromegalia síndrome carcinoide gastrinoma e diarreia dia bética Os efeitos adversos ao uso incluem náu seas vômitos cólicas abdominais flatulência e esteatorreia KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Usos farmacológicos Comercializado para uso intrahospitalar o Sandostatin nome comercial tem o princípio ativo octreotida Ele é análogo à somatostatina Farmacologicamente oferece vantagens sobre a soma tostatina por apresentar tempo de 12 vida mais longo É preferível para inibição da secreção de GH por não apresentar hipersecreção rebote de GH quando acontece uma retirada abrupta do medicamento Apresenta indicações de uso no tratamento de pacientes com sintomas associados a tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos Fonte adaptado de HilalDandan e Brunton 2015 e Silva 2010 O hormônio liberador de corticotropina CRH é produzido no hipotálamo e atua sobre a hipófise induzindo a produção e a liberação do hormônio adrenocorticotrópico ACTH também chamado corticotropina O ACTH atua sobre o córtex suprarrenal estimulando a síntese de esteroides como a pregnenolona a partir do colesterol e da liberação de adrenocorticosteroides e androgênios suprarrenais O ACTH é liberado principalmente no início e no final do dia O estresse é um estímulo positivo para a liberação dele enquanto o cortisol é negativo O ACTH é utilizado raramente um exemplo de uso é o diagnóstico do diferencial entre a insuficiência suprarrenal primária atrofia suprarrenal e secundária hipossuficiência hipofisária KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A prolactina é um hormônio polipeptídico secretado pela adenohipófise A principal ação da prolactina é a indução da lactação além de reduzir a libido e a fertilidade A ativação de receptores D2 inibe a liberação Portanto os antagonistas desse receptor aumentam a produção de prolactina enquanto agonistas como a bromocriptina e a cabergolina são usados na hiperprolactinemia a fim de tratar a galactorréia e o hipogonadismo Os principais efeitos adversos são náuseas cefaleia e distúrbios psiquiátricos KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 UNIDADE 6 165 Você sabia que as gônadas femininas e masculinas são responsáveis pela produção de hormônios sexuais Vamos entender como isso acontece Tudo tem início com o hormônio liberador de gonadotropinas GnRH A liberação dele é hipotalâmica e resulta na secreção de gonadotro pinas de hormônio folículo estimulante FSH e hormônio luteinizante LH pela adenohipófise O excesso de GnRH inibe a liberação de gonadotro pinas por dessensibilização de receptores Na práti ca utilizamse os análogos sintéticos do GnRH leu prolida goserrelina nafarrelina e histrelina com o objetivo de reduzir a produção de hormônios esteroides gonadais androgênios e estrogênios São empregados no tratamento de câncer de próstata endometriose e puberdade precoce Os principais efeitos colaterais incluem em mu lheres ondas de calor sudorese cefaleias e outros sintomas típicos da menopausa Já em homens são observadas ondas de calor sudorese edema ginecomastia e diminuição da libido KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 As gonadotropinas são produzidas pela ade nohipófise O FSH e o LH regulam a produção de hormônios esteroides gonadais São utiliza dos no tratamento da infertilidade e podem ser obtidos por exemplo da urina de mulheres após a menopausa menotropinas gonadotropinas humanas da menopausa ou hMG Quando con têm apenas FSH são chamadas de urofolitropi nas Já o FSH produzido por DNA recombinante pode ser α ou βfolitropina Na urina da gestante é possível encontrar o hormônio placentário gonadotropina coriônica humana hCG que assim como a forma recom binante αcoriogonadotropina tem efeitos si milares ao LH A aplicação clínica consiste na indução da ovulação e no tratamento da infer tilidade Os principais efeitos adversos incluem síndrome da hiperestimulação ovariana e gravi dez múltipla KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os hormônios estrogênios e androgênios são essenciais ao funcionamento do sistema re produtor feminino e masculino à maturação embrionária e ao desenvolvimento de caracterís ticas sexuais secundárias na puberdade Farma cologicamente são utilizados principalmente na reposição hormonal na contracepção e no tra tamento infertilidade KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A partir de agora estudaremos os hormô nios estrogênios progestogênios androgênios e a farmacologia da contracepção 166 Os estrogênios ou estrógenos são sintetizados a partir do colesterol e são produzidos principalmente pelo ovário pela placenta pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal Os principais estrogênios são o estradiol também conhecido como 17βestradiol que também é o mais potente e seus metabólitos estrona e estriol menos potentes As principais ações desses hormônios envolvem a indução de recep tores de progesterona no útero na vagina na adenohipófise e no hipotálamo KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os estrogênios exógenos atuam de acordo com a idade e o estágio de maturidade sexual em que são administrados Por exemplo no hipogonadismo primário promovem o crescimento e a matura ção das características sexuais femininas Em mulheres adultas atuam como contraceptivos quando combinados com progestogênios Essa combinação também induz um ciclo menstrual artificial em casos de amenorreia Durante ou após a menopausa amenizam os sintomas e previnem a perda óssea O mecanismo de ação consiste na ligação aos receptores nucleares que ativam a transcrição gênica e a síntese proteica O estradiol de origem endógena é biotransformado rapidamente por enzimas hepáticas Já os análogos sintéticos como o etinilestradiol o mestranol e o valerato de estradiol tam bém podem ser administrados por via oral mas são biotransformados mais lentamente Preparações lipossolúveis garantem a deposição tecidual e a liberação mais prolongada conferindo maior potência quando comparadas ao hormônio endógeno A administração por via transdérmica vaginal ou injetável também é comumente empregada a fim de evitar o extenso metabolismo de primeira passagem Efeitos adversos mais comuns na terapia com estrogênios incluem náuseas vômitos anorexia sensibilidade na mama retenção hídrica e risco aumentado de tromboembolia O risco aumentado de câncer de endométrio pode ser reduzido com a associação a um progestágeno KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHA LEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os fármacos moduladores de receptores de estrogênio apresentam efeitos antiestrogênicos na mama e no útero e efeitos estrogênicos nos ossos no metabolismo lipídico e na coagulação sanguínea Os principais fármacos dessa classe são raloxifeno tamoxifeno toremifeno clomifeno e ospemifeno O tamoxifeno é amplamente usado no tratamento do câncer de mama Assim como o raloxifeno pode ser utilizado para reduzir a incidência de câncer de mama positiva para receptor de estrógeno O reloxifeno também é usado na prevenção da osteoporose após a menopausa O clomifeno é empregado no tratamento da infertilidade anovulatória induz a ovulação por inibir os efeitos de retroalimentação negativa hipotalâmicos e hipofisários enquanto o ospemifeno é utilizado no tratamento do intercurso sexual doloroso após a menopausa São administrados por via oral com metabolização enterrohepática e excreção via bile e fezes Inibidores do CYP450 podem impedir a metabolização do tamoxifeno Os efeitos adversos mais ob servados são intolerância ao calor e náuseas KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 O progestogênio endógeno é a progesterona secretada pelo corpo lúteo na segunda metade do ciclo menstrual e pela placenta durante a gestação Em menor proporção também é secretada pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal Atua sobre os receptores nucleares cuja expressão é regulada pelos estrogênios Por outro lado a progesterona regula a expressão de receptores de estrógenos Pro UNICESUMAR UNIDADE 6 167 move a preparação do endométrio para a implantação do embrião previne novas ovulações continua elevada em caso de fecundação e se não houver fecundação a secreção de progesterona é reduzida precipitando a menstruação Alguns análogos sintéticos da progesterona são desogestrel dienogeste drospirenona levonorgestrel e noretisterona As principais aplicações farmacológicas acontecem na contracepção e na terapia de reposição hormonal A progesterona endógena possui baixa disponibilidade o que torna os análogos sintéticos mais interessantes pois são biotransformados mais lentamente Os principais efeitos adver sos observados são cefaleia depressão ganho de peso e alterações da libido KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os fármacos antiprogestágenos como a mifepristona um antagonista de progesterona com ati vidade de agonista parcial são utilizados na interrupção clínica da gravidez pois inibem o suporte promovido pela sinalização progestogênica para a manutenção da gestação Podem ser combinados com análogos de prostaglandinas como misoprostol ou gameprosta que induzem contrações uterinas Efeitos adversos consistem em sangramento uterino e aborto incompleto KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 O principal androgênio endógeno é a testosterona sintetizada sobretudo pelas células intersticiais dos testículos e em menor proporção pelos ovários e pelo córtex suprarrenal As principais funções são a indução das características sexuais masculinas secundárias a produção do sêmen a síntese de proteína muscular e hemoglobina e a diminuição da reabsorção óssea Atua por meio de receptores nucleares e em alguns tecidos o efeito é desempenhado pelo metabólito 5αdihidrotestosterona DHT KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANA VELIL 2016 WELLS et al 2016 É empregado terapeuticamente no tratamento do hipoganadismo primário masculino relacionado aos testículos ou secundário com causa associada ao eixo hipotálohipófise Esteroides são empregados no tratamento da perda da massa corpórea caquexia associada ao HIV ou ao câncer A testosterona pode ser administrada via subcutânea ou transdérmica enquanto alguns éteres podem ser injetados via intramuscular Quando ingerida a testosterona é metabolizada rapidamente e tem meiavida curta o que não ocorre com os análogos sintéticos como a fluoximesterona e a oxandrolona que possuem maior efeito anabólico do que androgênico se comparados à testosterona KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os efeitos adversos decorrentes da utilização de andrógenos incluem a redução da liberação de gonadotrofina resultando em infertilidade retenção hídrica e edema Em crianças é precipitado o fechamento de epífises encerrando o crescimento causada acne e levada à masculinização no sexo feminino acne engrossamento da voz surgimento de pelos faciais promoção da calvície e desen volvimento muscular além de irregularidades menstruais Em homens podem causar priapismo diminuição da contagem de espermatozoides e ginecomastia KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os fármacos que neutralizam a ação desses hormônios interferindo na síntese ou bloqueando os receptores são chamados de antiandrogênios A finasterida e a dutasterida são inibidoras da 5αredutase o que diminui a formação de DHT A aplicação terapêutica principal é no tratamento de hiperplasia 168 de próstata benigna Já no câncer de próstata são utilizados flutamida bicalutamida e outros que inibem competitivamente a ação de androgênios nas células teciduais KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A respeito da farmacologia da contracepção é importante considerar que os contraceptivos orais são a principal classe desses fármacos e po dem ser de dois tipos 1 Combinações de um estrógeno e uma progesterona 2 Somente progesterona Os contraceptivos orais combinados estrógeno progesterona são extremamente eficazes e os contraceptivos orais mais utilizados O estrógeno mais utilizado é o etinilestradiol e em alguns casos o mestranol A progesterona pode ser norestirona levonorgestrel etinodiol ou desogesterl ou gesto deno progestágenos de terceira geração Essa pí lula geralmente é tomada por 21 dias seguido de 7 dias de intervalo ou pílula placebo o que precipita a menstruação O estrógeno inibe a secreção de FSH na adenohipófise suprimindo o desenvolvimento ovariano Já a progesterona inibe o LH evitando a ovulação além de estimular a produção de muco cervical inapropriado ao esperma Os efeitos adversos observados nessa combina ção incluem ganho de peso retenção hídrica ana bolismo náusea rubor tontura depressão irritabi lidade acne ou pigmentação da pele e amenorreia no início do tratamento KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os contraceptivos apenas com progesterona geralmente contêm apenas norestinona poden do ser também levonorgestrel ou etinodiol Essa pílula é ingerida continuamente e o mecanismo dela se deve à produção de muco inadequado à sobrevivência do esperma Essa pílula é alternativa aos casos em que o estrógeno é contraindicado como em mulheres nas quais ele induz hiperten são Contudo a efetividade dele é menor do que a da pílula combinada É comum a ocorrência de sangramento irregular KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 UNICESUMAR UNIDADE 6 169 Acredito que você já tenha ouvido alguém falar sobre a pílula do dia seguinte que é uma contra cepção póscoito emergencial e consiste na administração oral de levonorgestrel em doses elevadas sozinho ou associado ao estrógeno em até 72 horas após a relação É comum a ocorrência de náusea e vômitos Podem ser usados dispositivos intrauterinos não hormonais em até cinco dias póscoito KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Assim como você já percebeu o assunto é extenso e ainda não terminou Agora estudaremos os hormônios tireoidianos Acredito que você já tenha se deparado com o seguinte comentário estou engordando por causa da tireoide No entanto será que essa afirmação faz sentido Como tratar os pacientes portadores de disfunções tireoidianas Primeiramente precisamos compreender que os hormônios tireoidianos desempenham importantes funções fisiológicas em especial sobre o metabolismo de carboidratos gorduras e proteínas Além disso atuam sobre o desenvolvimento do esqueleto o crescimento e a maturação do sistema nervoso central Assim distúrbios da tireoide resultam em alterações da estabilidade metabólica KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os dois principais hormônios tireoidianos são a triiodotironina T3 e a tiroxina T4 Elas são formadas a partir da tireoglobulina sintetizada na tireoide As etapas da síntese são DESTAQUE 1 Captação de íon I 2 Oxidação do íon iodeto I e iodação dos grupos tirosil da tireoglobulina 3 Acoplamento dos resíduos de iodotirosina por ligação éter produzindo as iodotiro ninas 4 Reabsorção do coloide de tireoglobulina do lúmen para a célula 5 Proteólise da tireoglobulina e liberação de tiroxina e triiodotironina na corrente sanguínea 6 Reutilização do iodo no interior da célula tireoidiana por meio de desiodação de mono e diiodotirosinas e iodo 7 Conversão da tiroxina T4 em triiodotironina T3 nos tecidos periféricos e na tireoide 170 A tireoglobulina terá resíduos de tirosina ligados ao iodeto inorgânico após a oxidação por peroxi dase São formadas assim a monoiodotirosina MIT e a diiodotirosina que combinadas após a ação da peroxidase formam as tironinas T3 e T4 A função da tireoide é controlada em nível central O hipotálamo produz o hormônio liberador de tirotropina TRH que atua sobre a adenohipófise a qual sintetiza e secreta o hormônio estimulante da tireoide TSH ou tirotropina Na tireoide o TSH estimula a captação de iodeto I o que ativa o processo de produção de T3 e T4 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Temperatura Estresse Neurônio bioaminérgico Neurônio peptidérgico Hipotálamo Somatostatina TRH Hipófse TSH Estrógeno GH Glicocorticóides Tireóide T4 T3 Descrição da Imagem tratase de um diagrama do eixo hi potálamohipófisetireoide Na parte superior da imagem é observável um desenho que remete ao cérebro com o texto Estresse e temperatura Dele são projetadas duas setas pretas direcionadas para baixo onde há a ilustração de dois neurônios O primeiro contém o texto Neurônio biominér gico enquanto o segundo tem o texto Neurônio peptidér gico Logo abaixo há um sinal gráfico de chave com o texto Hipotálamo e uma linha no formato de V que se conecta a duas estruturas com os textos Somatostatina e TRH Da somatostatina projetase uma seta preta para baixo com o sinal de negativo e do TRH projetase uma seta preta para baixo com o sinal de positivo ambas apontando para uma caixa com o texto Hipófise À esquerda há um sinal gráfico de chave recebendo três setas pretas com os seguintes textos Estrógeno e sinal de positivo GH e Glicocorticoides com sinal de negativo A partir da hipófise projetase uma seta preta para baixo com o texto TSH apontando para uma figura com o texto Tireoide de onde se projeta duas setas pretas em direção ascendente com o texto T4 e T3 uma apontando para a hipófise e a outra para a linha que conecta o neurônio peptidérgico ao TRH Figura 3 Diagrama do eixo hipotálamohipófisetireoide Fonte adaptada de Silva 2010 No plasma T3 e T4 circulam associadas à glo bulina de ligação de tiroxina Quando dissociada dessa globulina T4 é convertida em T3 que se liga aos receptores nucleares induzindo a trans crição gênica e a síntese proteica KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FIN KEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Você sabe qual é a diferença entre os distúrbios tireoidianos o hipotireoidismo e o hipertireoi dismo O hipotireoidismo é caracterizado pela atividade reduzida da tireoide Ele tem origem na destruição autoimune da glândula ou imu noneutralização da atividade da peroxidase Em resposta existe uma elevação compensatória de TSH na tentativa de estimular a glândula UNICESUMAR UNIDADE 6 171 Os fármacos empregados no tratamento do hipotireoidismo são a levotiroxina T4 menos co mumente a liotironina T3 ou combinações de T3 e T4 tais como liotrix Por ter maior tolerância e ter maior meiavida a levotiroxina é mais utilizada É administrada uma vez ao dia É importante que a administração seja feita em jejum e o efeito pode levar de 6 a 8 semanas para ocorrer Em caso de superdosagem pode acontecer irritabilidade palpitações taquicardia ondas de calor e redução de massa corporal KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Já no hipertireoidismo ocorre um aumento da atividade dos hormônios tireoidianos elevando a taxa de metabolismo a temperatura da pele a sudorese e a sensibilidade ao calor São sintomas comuns a perda de peso o nervosismo o tremor a taquicardia e o aumento do apetite A causa mais comum de hipertireoidismo é a doença de Graves uma condição autoimune Devido ao efeito da retroalimentação negativa exercido pelo aumento das tironinas o TSH é diminuído O tratamento do hipertireoidismo pode ser não farmacológico por exemplo pela remoção cirúrgica ou pela destruição por iodeto radioativo da tireoide Por conseguinte a reposição de levotiroxina será neces sária Uma alternativa terapêutica é o uso de inibidores da síntese das tironinas como o propiltiouracil PTU o metimazol e o carbimazol O efeito terapêutico é observado após o esgotamento das reservas de tironinas na tireoide O metimazol tem maior meiavida permitindo uma administração diária enquanto o PTU é preferido em gestantes pois o metimazol tem potencial teratogênico Os principais efeitos adversos são neutropenia e agranulocitose Por fim outra estratégia terapêu tica é a inibição da liberação dos hormônios tireoidianos com iodoiodeto Os sintomas desaparecem entre 1 e 2 dias O efeito máximo é alcançado em até 14 dias Em seguida diminui não sendo útil para os tratamentos de longo prazo É administrado oralmente em solução de iodeto de potássio sendo indicado no preparo précirúrgico da ressecção da tireoide e nas crises tireotóxicas graves Podem ser observados efeitos colaterais como reações alérgicas e erupções cutâneas na mucosa oral e garganta Na crise tireotóxica podem ainda ser utilizados β bloqueadores a fim de mitigar os sintomas cardía cos KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Podemos concluir que os hormônios da tireoide são essenciais para a manutenção da homeosta sia metabólica o funcionamento do sistema nervoso central e a capacidade de influenciar a função de outros sistemas orgânicos Apresentam a função de auxiliar no desenvolvimento crescimento e metabolismo energético Além desses a tireoide ainda produz calcitonina por intermédio de células parafoliculares tipo C HILALDANDAN BRUNTON 2015 SILVA 2010 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 GOLAN et al 2014 172 FATORES QUE ALTERAM A LIGAÇÃO DA TIROXINA À GLOBULINA Aumento da ligação Diminuição da ligação Fármacos Estrogênios Glicocorticoides Metadona Androgênios Clofibrato Lasparginase 5Fluorouracila Salicilatos Heroína Ácido mefenâmico Tamoxifeno Anticonvulsivantes fenitoína carbamazepina Moduladores seletivos dos receptores de es trogênio Furosemida Fatores sistêmicos Hepatopatia Herança Porfiria Doenças aguda e crônica Infecção pelo HIV Herança Quadro 1 Fatores que alteram a ligação da tiroxina à globulina Fonte adaptado de HilalDandan e Brunton 2015 Principais efeitos dos hormônios tireoidianos Crescimento e desenvolvimento desenvolvimento do encéfalo após seis meses do parto A ausência do hormônio tireoidiano durante o período de neurogênese resulta em retardo mental irreversível A suplementação de hormônio tireoidiano durante as duas primeiras semanas de vida impede a for mação de alterações morfológicas Efeitos cardiovasculares alterações cardíacas são esperadas no hipotireoidismo e no hipertireoi dismo Alterações em pacientes com hipertireoidismo são taquicardia aumento do volume sistólico crescimento do índice cardíaco redução da resistência periférica vascular e aumento da pressão de pulso e fibrilação atrial No hipotireoidismo são apresentados bradicardia diminuição do índice cardíaco derrame pericárdico aumento da resistência vascular periférica redução da pressão de pulso e elevação da pressão arterial média Efeitos metabólicos estimulação da expressão dos receptores hepáticos de Ilpoproteína de baixa densidade LDL e metabolismo do colesterol em ácidos biliares Portanto é comum no hipotireoidis mo e na hipercolesterolemia No hipertireoidismo a alteração metabólica reside no desenvolvimento de resistência à insulina são apresentados defeitos pósreceptores no fígado e nos tecidos periféricos resultando em depleção da reserva de glicogênio UNICESUMAR UNIDADE 6 173 Efeitos termogênicos o hormônio tireoidiano é o responsável pela termogênese obrigatória fa cultativa ou adaptativa Órgãos como encéfalo gônadas e baço não são responsivos aos efeitos termogênicos Farmacologicamente esse processo não está totalmente elucidado mas a capacidade de T3 induzir ATPase dependente de cálcio de músculo esquelético contribui para a termogênese HILALDANDAN BRUNTON 2015 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 Título Guia prático em doenças da tireoide Autores Cléo Otaviano Mesa Júnior Rafael Selbach Scheffel e Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira Editora Clannad Sinopse para facilitar o entendimento peloa alunoa neste livro a abor dagem não se volta apenas às doenças da tireoide mas também são con templados tópicos que se estendem desde a fisiologia tireoidiana até as abordagens diagnóstica e terapêutica dos pacientes com as mais diversas doenças da tireoide Comentário dentre as principais patologias de origem endócrina os distúrbios do funcionamento da tireoide aparecem com maior frequência em unidades básicas de saúde e hospitais Neste guia desenvolvido pelo Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM com o intuito de auxiliar no entendimento das doenças da tireoide há 28 capítulos elaborados por profissionais com reconhecimento mundial e larga experiência clínica Assim como você já percebeu a farmacologia do sistema endócrino é densa e de extrema impor tância para os futuros profissionais da área da saúde que se depararão com esses casos rotinei ramente durante a própria prática profissional Portanto seguiremos o nosso estudo nos con centrando na patologia do sistema endócrino de maior incidência que é a diabetes mellitus A diabetes é um dos distúrbios endócrinos mais comuns Ela é resultante da disfunção da ho meostasia da glicose promovida pelos hormônios pancreáticos insulina e glucagon A seguir você saberá como atua a insulina exógena utilizada no tratamento da diabetes e conhecerá os principais fármacos hipoglicemiantes orais HILALDAN DAN BRUNTON 2015 RANG et al 2015 O controle endócrino da glicemia é mediado por diferentes hormônios pancreáticos como insu lina glucagon somatostatina e amilina e por hormônios gastrointestinais conhecidos como incretinas dos quais se destacam o peptídeo semelhante ao glucagon GLP1 e o peptídeo inibidor gástrico GIP Assim o tratamento da hiperglicemia na diabetes envolve a modula ção do efeito desses hormônios KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Para compreender a ação dos fármacos no controle da diabetes primeiro você deve com preender como os hormônios pancreáticos con trolam a glicemia As ilhotas pancreáticas ou 174 de Langerhans apresentam diferentes grupos celulares As células β secretam insulina As cé lulas α secretam glucagon as células δ secretam somatostatina enquanto as células PP secretam o peptídeo polipancreático PP As células β tam bém secretam um peptídeo amiloide das ilhotas ou amilina KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A insulina é secretada em resposta a uma ele vação aguda da glicemia Figura 4 aos aminoá cidos e aos hormônios incretínicos GLP1 e GIP secretados pelo intestino em resposta à ingestão de alimentos O principal efeito é a redução dos níveis de glicose plasmáticos mediante o aumento da captação de glicose pelas células o estímulo da síntese de glicogênio e a inibição da glicogenólise e da gliconeogênese Ela é sintetizada na forma de próhormônio próinsulina que após clivagem proteolítica origina a insulina e o peptídeo C se cretados pelas células β O peptídeo C pode ser entendido como um indicador da secreção de in sulina dado que ela é metabolizada rapidamente A secreção estimulada por glicose é decorrente do aumento da glicose intracelular nas células β resultando em aumento de ATP bloqueio dos canais de K crescimento do influxo de Ca2 e despolarização da membrana o que determina exocitose da insulina e peptídeo C armazena dos KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANA VELIL 2016 WELLS et al 2016 Já o glucagon principal hormônio contra o regulatório pancreático por sua vez é secreta do em resposta à redução nos níveis de glicose circulantes no estado de jejum por exemplo O principal efeito dele é elevar a glicemia por meio do estímulo da glicogenólise e da gliconeogênese Figura 4 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Uma deficiência na produção na secreção ou na resistência ao efeito da insulina leva à hi perglicemia a principal característica da diabe tes mellitus Se não controlada a hiperglicemia proporciona graves consequências a longo prazo tais como nefropatia neuropatia e complicações cardiovasculares KATZUNG MASTERS TRE VOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FIN KEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 UNICESUMAR Aumenta glicose no sangue Glicemia Estimula glicogenólise Glucagon Gligogênio Fígado Glicose Estimula glicogenólise Insulina Células dos tecidos periféricos Reduz a glicose no sangue Glicemia Estimula a secreção de insulina Pâncreas Estimula a captação de glicose do sangue Estimula a secreção de glucagon Figura 4 Controle da glicemia por hormônios pancreáticos Fonte a autora Descrição da imagem é ilustrado o controle da glicemia por hormônios pancreáticos No centro da imagem encontramse as figuras do fígado e do pâncreas Do pâncreas saem duas setas em direção ao fígado uma na cor verde com o texto Glucagon e outra na cor vermelha com o texto Insulina A figura do fígado contém na parte superior o texto Estimula glicogenólise e em seu interior o texto Glicogênio e glicose ligados entre si por setas pretas circulares Do fígado é projetada uma seta ascendente na cor verde direcionada para o texto Aumenta glicose no sangue conectado por uma linha tracejada na cor vermelha ao texto Aumenta seta para cima glicemia projetando uma seta na cor vermelha no sentido descendente em direção ao pâncreas com o texto Estimula a secreção de insulina Observando a figura do fígado na porção inferior há o texto Estimula glicogênese e é projetada uma seta descendente na cor vermelha apontando para o texto Reduz a glicose no sangue com uma linha na cor verde tracejada se conectando ao quadro verde com o texto seta para baixo Reduz glicemia de onde se projeta uma seta na cor verde em direção ao pâncreas com o texto Estimula a secreção de glucagon 176 Além disso o envelhecimento é um fator de risco Inicialmente o tratamento pode ser comportamental com adequação da dieta e do estilo de vida podendo progredir para medicamentos hipoglicemiantes ou exigir a necessidade do uso de insulina sobretudo em pacientes que não seguem as recomenda ções de dieta e uso correto dos fármacos hipoglicemiantes KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Quando a diabetes se desenvolve durante a gravidez é chamada de diabetes gestacional Pode ainda acontecer hiperglicemia secundária ao uso de medicamentos tais como glicocorticoides e diu réticos tiazídicos KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 O objetivo do tratamento da diabetes mellitus é manter os níveis de glicose dentro da normalidade prevenindo complicações agudas como a cetoacidose ou de longo prazo como neuro e angiopatias O tratamento da diabetes mellitus consiste basicamente na utilização de insulina e hipoglicemiantes orais A insulina é indispensável ao tratamento da diabetes tipo 1 DM 1 e parte do tratamento de muitos pacientes com diabetes tipo 2 DM 2 A insulina humana utilizada na terapia é produzida por técnica de DNA recombinante e de acordo com pequenas modificações nas sequências de aminoácidos a in sulina produzida tem início e duração de ação diferentes Como é um polipeptídeo a insulina não pode ser administrada via oral ou sofrerá degradação no trato gastrointestinal Desse modo é administrada rotineiramente pela via subcutânea podendo ser utilizada via intravenosa em casos de emergência A principal reação adversa ao uso de insulina é a hipoglicemia Com o uso prolongado também é obser vada alteração da massa corporal lipodistrofia e reações no local de injeção KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A insulina regular é uma insulina de curta ação com início de ação relativamente lento quando administrada subcutaneamente o que exige administração ao menos 30 minutos antes de uma re feição a fim de evitar hiperglicemia pósprandial KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 As insulinas lispro asparte e glulisina possuem uma modificação na sequência de aminoácidos em relação à insulina regular o que as confere um início de ação mais rápido e duração de ação mais curta Portanto podem ser ad ministradas cerca de 10 minutos antes da refeição ou até mesmo logo após KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 A insulina neutra com protamina Hagedom NPH ou insulina isofana é uma insulina de ação intermediária A presença da protamina induz uma absorção lenta e uma ação mais prolongada Por esse motivo ela é utilizada para o controle da glicemia basal ou de jejum sendo necessária uma in sulina de ação rápida para o controle pósprandial A via de administração exclusiva é a subcutânea KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Glargina e detemir são insulinas humanas de ação prolongada Após administrada a glargina forma um microprecipitado no local da aplicação o que promove uma absorção lenta e sem picos A insulina detemir tem um elevado grau de associação à albumina o que retarda a distribuição e o UNICESUMAR UNIDADE 6 177 início de ação É utilizada no controle basal da glicemia e deve ser administrada subcutaneamente KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Estão disponíveis também associações prémisturadas No entanto a mistura de insulinas co mercializadas separadamente é desaconselhada pois cada preparação tem um perfil de estabilidade específico KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANA VELIL 2016 WELLS et al 2016 Fármacos agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon GLP1 são hormônios incretínicos e importantes estimuladores para a secreção de insulina pósprandial Assim os fármacos que mimetizam a ação deles possuem atividade hipoglicemiante importante A exetinida e a liraglutida são increti nomiméticos injetáveis que promovem uma melhora na secreção de insulina dependente de glicose retardam o esvaziamento gástrico promovem saciedade promovendo perda de peso reduzem a secreção de glucagon pósprandial e ativam proliferação de células β A exetinida deve ser utilizada em duas injeções diárias enquanto a liraglutida que possui meiavida mais extensa pode ser aplicada uma vez ao dia Os efeitos adversos mais comuns são náuseas vômito e diarreia KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Você sabia que não é todo paciente diabético que precisa utilizar insulina Pois é pacientes diabéti cos nos estágios iniciais muitas vezes conseguem controlar a hiperglicemia com o controle da dieta e uso de fármacos hipoglicemiantes orais sem a necessidade de uso de insulina O Quadro 2 apresenta os antidiabéticos orais para o tratamento da DM 2 Hipoglicemiantes orais Sulfonilureias Repaglinida Nateglinida Estimulação da célula beta e au mento da insulinemia Sensibilizadores de insulina Metformina Tiazolidinedionas Ação periférica melhora a ação insulínica e a captação de glicose Antihiperglicemiantes Acarbose Ação de bloqueio da absorção intestinal de carboidratos redu zindo a glicemia Quadro 2 Antidiabéticos orais para o tratamento da DM 2 Fonte Silva 2010 p 815 As sulfoniluréias promovem um efeito hipoglicemiante ao estimularem a secreção de insulina pelas células β secretagogos Elas bloqueiam os canais de K o que inicia a cascata de eventos que culmina com a exocitose de insulina Também promovem uma redução na produção de glicose pelo fígado e melhoria da sensibilidade periférica à insulina São administradas por via oral e os principais efeitos adversos são ganho de peso hiperinsulinemia e hipoglicemia As pessoas em maior risco de hipogli cemia incluem idosos doentes renais indivíduos que passam muito tempo em jejum praticam ativi dade física intensa ou perdem muito peso As principais sulfonilureias são glibenclamida glipizida e glimepirida KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 178 As meglitinidas são um grupo de hipoglice miantes orais secretagogos de insulina de ação curta Elas promovem a secreção de insulina pelas células β de modo semelhante às sulfonilureias No entanto dependem da presença de glicose Assim são utilizadas como secretagogos pran diais devendo ser ingeridas antes das refeições Elas têm início de ação rápido e mais curto que as sulfonilureias além de oferecerem menor risco de hipoglicemia Todavia não devem ser associadas a sulfonilureias devido à somação do efeito e do risco de hipoglicemia Os efeitos adversos mais comuns incluem pequena incidência de hipoglicemia e ganho de peso As principais glinidas são repaglinida e nateglinida Fármacos que alteram a ativida de das enzimas hepáticas CYP3A4 devem ser associados com cautela além do uso de gli nidas em pacientes com insuficiência hepáti ca KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANA VELIL 2016 WELLS et al 2016 O terceiro grupo de hipoglicemiantes orais que merece destaque são as biguanidas A met formina é a principal biguanida Ela potencializa a sensibilidade à insulina pelo fígado e tecidos periféricos aumentando a captação da glicose Ela também reduz a absorção de glicose no in testino Apresenta baixo risco de induzir hipo glicemia com exceção de quando é associada a outros hipoglicemiantes orais ou à insulina Os efeitos adversos mais comuns são desconforto gastrointestinal e anorexia o que pode ser mini mizado com o ajuste da dose e a combinação com alimentos A acidose lática pode ocorrer rara mente principalmente em pacientes com insufi ciência renal cardíaca ou condições de hipoxemia KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 O quarto grupo de hipoglicemiantes orais são as tiazolidinadionas TZDs também conheci das como glitazonas Esses fármacos aumentam a sensibilidade à insulina nos músculos no fígado e no tecido adiposo As glitazonas atuam como agonistas do receptor nuclear γ ativado por pro liferador do peroxissoma PPARγ que ativa a transcrição de genes responsivos à insulina Os principais representantes dessa classe são a rosiglitazona e a pioglitazona Podem ser utili zados isoladamente ou associados a outros hipo glicemiantes orais ou à insulina A rosiglitazona eleva os níveis circulantes de LDL colesterol tri glicerídeos e pioglitazona de triglicerídeos Am bos causam aumento de HDL Podem ocorrer efeitos adversos como retenção de fluido e edema periférico Esses fármacos devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca Também pode haver ganho de peso lesão hepá tica aumento do risco de fraturas e incidência de câncer vesical KATZUNG MASTERS TRE VOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FIN KEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os hipoglicemiantes orais inibidores da αgli cosidase inibem a metabolização intestinal de sacarose e carboidratos complexos retardando a absorção o que leva a uma redução da glice mia pósprandial Diante disso precisam ser administrados no início da refeição Os princi pais exemplos são a acarbose e o miglitol Esses fármacos apenas apresentam risco de hipoglice mia se estiverem associados a secretagogos ou à insulina Efeitos adversos importantes são flatu lência diarreia e cólicas intestinais o que resul ta em baixa adesão dos pacientes KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os fármacos inibidores da dipeptidilpeptida se4 DPP4 inativam os hormônios incretínicos UNICESUMAR UNIDADE 6 179 como o GLP1 Portanto os fármacos inibidores dessa enzima promovem uma melhora na liberação de insulina após a refeição e redução nos níveis de glucagon Os principais hipoglicemiantes orais desse grupo são alogliptina linagliptina saxagliptina e sitagliptina Diferentemente dos incretinomiméticos não promovem sensação de saciedade e perda de peso Os efeitos adversos observados incluem naso faringite e cefaleia A saxagliptina deve ter a dose reduzida se utilizada simultaneamente a fármacos inibidores de CYP3A45 KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Os hipoglicemiantes orais inibidores do cotransportador 2 sódioglicose SGLT2 reduzem a glice mia já que inibem o transportador SGLT2 que reabsorve a glicose nos túbulos renais São exemplos canaglifozina e dapaglifozina São usados uma vez ao dia pela manhã Os efeitos adversos comuns são aumento do risco de infecções no trato urinário crescimento da frequência urinária e hipotensão Devem ser evitados em pacientes com doença renal KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 RANG et al 2015 WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 WELLS et al 2016 Conhecer a farmacologia do sistema endócrino é muito importante uma vez que a diabetes mellitus e os distúrbios tireoidianos são doenças de grande prevalência na população brasileira Você como futuroa profissional farmacêuticoa depararseá com essas situações frequentemente durante a sua prática profissional Os hormônios hipotalâmicos e hipofisários estão envolvidos no controle do metabolismo crescimento e reprodução São secretados pela adenohipófise e foram apresentados O GH regulado pelo GHRH e pela somatostatina que são secretados pelo hipotálamo ACTH regulado pelo CRH hipotalâmico FSH e LH regulados pelo GnRH secretado pelo hipotálamo e pela prolactina Também constatamos que os hormônios estrogênios progestogênios e androgênios regulam a matu ração das características sexuais e a fertilidade Os análogos sintéticos deles são utilizados na reposição hormonal na contracepção e na infertilidade Já a triiodotironina T3 e a tiroxina T4 são os hormônios sintetizados pela tireoide Eles são regulados pelo TRH hipotalâmico e pelo TSH hipofisário Na falta de produção adequada desses hor mônios utilizamse os análogos sintéticos levotiroxina e liotironina para o tratamento de distúrbios tireoidianos Todavia o controle endócrino da glicemia é dependente da secreção e da ação eficaz da insulina A terapia da diabetes mellitus emprega insulina exógena e hipoglicemiantes que melhoram a secreção eou a sensibilidade periférica à insulina bem como inibidores da absorção de carboidratos Essas informações são importantes para que o profissional da área da saúde possa compreender como o tratamento farmacológico produzirá efeito terapêutico para a resolução dos problemas 180 A partir do esboço do mapa mental a seguir sobre farmacologia do sistema endócrino exponha as funções de cada palavrachave adicionada Farmacologia do sistema endócrino Hormônios Pâncreas Paratireoide Adenohipófise Tireoide Neurohipófise Hipófise Hipotálamo Adrenais Gônadas 181 1 A glândula tireoide localizada na região basal do pescoço está relacionada ao controle do metabolismo de quase todo corpo Assinale a alternativa que exibe corretamente três hormônios produzidos pela tireoide a Tiroxina triiodotironina e ocitocina b Tireotrófico tiroxina e triiodo tironina c Tireotrófico tiroxina e ocitocina d Tiroxina triiodotironina e calcitonina e Tireotrófico triiodotironina e calcitonina 2 Quando um paciente apresenta uma deficiência nos hormônios da tireoide ocorre retardo no desenvolvimento caracterizando baixo desenvolvimento no tamanho dos ossos e retardo mental A essa doença dáse o nome de a cretinismo b hipotireoidismo c hipertireoidismo d bócio endêmico e bócio carencial 3 O sistema endócrino é formado por diferentes glândulas endócrinas Assinale a alternativa que indica corretamente uma característica compartilhada por todas as glândulas endócrinas a Todas as glândulas endócrinas produzem secreções que são lançadas em cavidades corporais b Todas as glândulas endócrinas apresentam ductos c Todas as glândulas endócrinas produzem hormônios d Todas as glândulas endócrinas atuam diretamente no sistema nervoso e Todas as glândulas endócrinas produzem hormônios MEU ESPAÇO 182 7 Prezadoa alunoa com toda a certeza você já ouviu alguém falar sobre medicamentos que são potencialmente ototóxicos toxicidade auditiva ou antimicrobianos os quais não podem ser ingeridos com leite Nesta unidade você estudará a classe dos aminoglicosídeos amplamente utilizados no tratamento de infecções causadas por bactérias aeróbicas gramnegativas na comunidade e no âmbito hospitalar A outra classe são os inibidores da síntese de proteí nas utilizados no tratamento de infecções por bactérias aeróbias e anaeróbias grampositivas e gramnegativas Antimicrobianos I Dra Patrícia de Mattos Andriato 184 Sabemos que os antimicrobianos são agentes farmacológicos com ação contra as bactérias mas será que todos atuam da mesma forma Eles atuam em concentração dependente dose ou em tempo dependente maior tempo da concentração acima da concentração inibitória mínima Ao final da leitura desta unidade você saberá responder a essas perguntas Iniciaremos este estudo com um caso clínico um paciente chega até a farmácia em que você trabalha com a prescrição de antibiótico tetraciclina Contudo o paciente já demonstra descontentamento em relação ao uso desse medicamento dado que ele relata que na última vez em que utilizou essa me dicação apresentou diminuição na concentração plasmática de cálcio e isso foi perigoso pois ele era póscirúrgico de tireoidectomia Como você poderia auxiliar na resolução desse problema A primeira coisa que constatamos é que o conhecimento é cíclico Embora aprendemos tudo de forma compartimentalizada em nosso organismo vários processos fisiológicos e patologias coexistem Nesse caso o paciente fez a cirurgia de tireoidectomia e a complicação mais comum nesses pacientes é a hipocalcemia Antibacterianos tais como tetraciclina apresentam interação com íons metálicos e cálcio diminuindo a concentração plasmática A resolução para esse caso consiste em fazer reposição de cálcio com orientação farmacêutica para espaçar intervalo as administrações entre as doses e somente administrar tetraciclina duas horas após a administração de produtos lácteos e comprimidos de reposição a fim de não gerar hipocalcemia O efeito adverso EA ao medicamento representa o efeito prejudicial ou indesejável que ocorre durante ou após o uso de um determinado medicamento em que há a possibilidade de relação causal entre o tratamento e o efeito Além do mais de acordo com a Organização Mundial da Saúde simboliza qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial não intencional e que ocorra em doses normalmente utilizadas em seres humanos para a profilaxia diagnóstico e tratamento de doenças ou para modificação de uma função fisiológica WHO 2002 p 40 tradução nossa Durante a prescrição de antimicrobianos não é diferente Na classe dos aminoglicosídeos temos a toxicidade nos rins e no ouvido interno Isso pode impactar para sempre a qualidade de vida da pessoa Nós não podemos nos esquecer desse fator Portanto para cada antimicrobiano é necessário que o médico responsável pela prescrição e nós farmacêuticos dentro ou fora do ambiente hospitalar sejamos capazes de orientar e monitorar quando preciso o surgimento de EA O famoso efeito pósantibiótico EPA como esse termo auxilia no entendimento do uso dos aminoglicosídeos Até meados dos anos 2000 ainda víamos prescrições de gentamicina e amicacina com posologia de uso de 2 a 3 vezes ao dia Entretanto os novos estudos de farmacocinéticafarma codinâmica PKPD reafirmaram o conceito antigo do efeito pósantibiótico Se em algum momento você recebe uma receita médica em que o médico prescritor fez a in dicação de uso de amicacina com posologia de múltiplas doses durante o dia o ideal é comunicar o prescritor de que os aminoglicosídeos apresentam posologia de dose única diária por apre sentarem efeito pósantibiótico ou seja ação bactericida mesmo que a concentração plasmática esteja abaixo da concentração inibitória mínima CIM Os estudos de PKPD que se voltam ao índice farmacodinâmico dessa classe de antibióticos reforçam que o sucesso terapêutico está re lacionado à dose mostrando ser concentração dependente e não tempo dependente precisando de administrações uma vez ao dia UNICESUMAR UNIDADE 7 185 Diante de todo o conteúdo exposto responda como você orientaria o paciente que chegou à sua farmácia de acordo com o caso mencionado Quais passos você deve tomar Anote as suas conside rações em seu Diário de Bordo A primeira classe de antimicrobianos a ser estudada são os aminoglicosídeos Os membros dessa classe são gentamicina tobramicina neomicina estreptomicina canamicina e amicacina Eles apresentam como mecanismo de ação a inibição da síntese de proteínas alvo principal os ribossomos de forma bactericida Os aminoglicosídeos apresentam quimicamente dois aminoaçúcares unidos por ligação glicosídica ao núcleo hexose normalmente presente na posição central A hexose conhecida é estreptidina encontrada na estreptomicina A diferença entre eles está baseada no aminoaçúcar ligado ao aminociclitol BRUN TON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 GOLAN et al 2014 RANG et al 2016 Você observará que muitos antimicrobianos apresentados nesta unidade carregam algum efeito adverso podendo ou não causar piora no desfecho clínico do paciente Você sabia que esse conhecimento também é levado em consideração na escolha do antimicrobiano Esse é um dos critérios da individualização da terapia 186 Estreptomicina H2N NH NH NH2 HN HO OH OH OH OH OHC HO HO O O O O H H N CH3 H3CHN Anel de estreptidina Ad Phos Descrição da Imagem tratase de uma ilustração da estrutura química da estreptomicina formada por anel correspondente ao ami noglicosídeo anel estreptidina Figura 1 Estrutura química da estreptomicina e anel correspondente ao aminoglicosídeo anel estreptidina Fonte adaptada de Silva 2010 O mecanismo de ação dos aminoglicosídeos é dependente da concentração ou seja quanto maior for a concentração maior será a taxa de destruição da bactéria Essa característica está relacionada ao efeito pósantibiótico que é a capacidade de apresentar ação bactericida mesmo que a concentração na corrente sanguínea seja menor que a concentração inibitória mínima CIM UNICESUMAR UNIDADE 7 187 Essa classe de antimicrobianos atuam inibindo de forma irreversível a síntese proteica bacteriana Isso tem início quando dentro da bactéria os aminoglicosídeos difundemse nas membranas a partir dos canais aquosos de proteínas porinas de bactérias gramnegativas e quando internamente deslo camse mediante o transporte de elétrons para atingir o citoplasma bacteriano Tratase de um processo dependente de oxigênio o que explica a ausência de efeito desse fármaco em bactérias anaeróbias BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 GOLAN et al 2014 SILVA 2010 Todavia quando o antimicrobiano é incapaz de penetrar no interior da célula é inibido por enzi mas bacterianas ou apresenta baixa afinidade pelo ribossomo bacteriano Assim surge a resistência bacteriana As enzimas bacterianas capazes de inibir o fármaco são codificadas pelos genes responsá veis pela codificação das enzimas modificadoras de aminoglicosídeos Isso pode acontecer a partir da conjugação bacteriana BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 RANG et al 2016 Quer aprender mais Acesse o meu podcast É só apertar o play 188 Espectro de ação dos aminoglicosídeos apresentam ação contra gramnegativos aeróbios exceto Serratia e Pseudomonas aeruginosa para canamicina e estreptomicina Eles podem variar a sensibi lidade assim como é visível na tabela a seguir Típicas concentrações inibitórias mínimas de aminoglicosídeos que inibirão 90 CIM 90 de isolados clínicos de diversas espécies CIM 90 mcgmL Espécies Canamicina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Amicacina Citrobacter freundii 8 05 025 05 1 Enterobacter sp 4 05 025 05 1 Escherichia coli 16 05 025 05 1 Klebsiella pneumoniae 32 05 025 1 1 Proteus mirabilis 8 4 4 05 2 Providencia stuartii 128 8 16 4 2 Pseudomonas aeruginosa 128 8 32 4 2 Serratia spp 64 4 16 16 8 Enterococcus faecalis 32 2 32 64 Staphylococcus aureus 2 05 025 025 16 Tabela 1 Típicas concentrações inibitórias mínimas de aminoglicosídeos que inibirão 90 CIM 90 de isolados clínicos de diver sas espécies Fonte Brunton HilalDandan e Knollmann 2015 p 1509 Na tabela anterior são visíveis na primeira coluna à esquerda algumas bactérias aeróbias e nas próximas cinco colunas antibióticos aminoglicosídeos com as respectivas concentrações inibitórias A respeito da farmacocinética dos aminoglicosídeos eles são fármacos catiônicos altamente polares portanto são poucos absorvidos pelo trato gastrointestinal TGI inativos no intestino e eliminados nas fezes No entanto todos os aminoglicosídeos são absorvidos nos locais de injeção intramuscular e quando administrados por via endovenosa alcançam concentração efetiva após 30 minutos de infusão Por serem fármacos catiônicos polares a distribuição deles por intermédio de membranas é comprometida O volume aparente de distribuição VD corresponde a 25 do peso corpóreo São fármacos eliminados quase em sua totalidade por filtração glomerular Desse modo pacientes com insuficiência renal crônica e dialíticos precisam de cuidados e ajustes de dose A utilização dos aminoglicosídeos pode provocar reações adversas A toxicidade é um fator limitante no uso dessa classe de antimicrobianos com potencial nefrotóxico e ototóxico UNICESUMAR UNIDADE 7 189 Ototoxicidade Após a administração de qualquer aminoglicosídeo pode ocorrer disfunção vestibular e auditiva Resulta em perda da audição de alta frequência bilateral e irreversível e na hipofunção vestibular temporária Nesse processo acontece a perda das células pilosas e dos neurônios da cóclea levando à perda da audição podendo ser irreversível na utilização constante de aminoglicosídeos ou em casos de negligência na dosagem utilizada e no tempo de tratamento BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 RANG et al 2016 Nefrotoxicidade O paciente em uso de aminoglicosídeo na taxa de 8 a 26 pode apresentar nefrotoxicidade levando à diminuição ou perda da função renal Isso está relacionado ao tempo de uso à dose e à criticidade do paciente A toxicidade decorre do acúmulo e da retenção do aminoglicosídeo nas células tubulares renais Clinicamente será observado um defeito na capacidade de concentrar a urina a proteinúria e a presença de cilindros hialinos e granulosos no exame de microscopia da urina I BRUNTON HI LALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 Antibióticos dependentes do tempo Antibióticos dependentes da concentração Concentração Concentração Parâmetros de Interesse Parâmetros de Interesse Tempo acima de MIC MIC MIC TMIC Tempo acima de MIC EPA Efeito Pós Antibiótico EPA Efeito Pós Antibiótico Mínimo ou modelo Tempo Tempo Cmax Relação Cmax MIC Relação AAC MIC AUC prolongamento Descrição da Imagem são exibidos dois gráficos representando a concentração versus o tempo de antibióticos O gráfico à esquerda apresenta na parte superior o texto Antibióticos dependentes do tempo Na lateral esquerda do gráfico em paralelo ao eixo Y há o texto Concentração e MIC e MIC Embaixo paralelo ao eixo x encontrase o texto Tempo No tempo zero iniciase uma linha ascendente que se curva formando um ápice na curva Na parte medial do gráfico são expostos os seguintes textos Parâmentros de interesse sublinhado Tempo acima de MIC e EPA Efeito Pós Antibiótico Na sequência há uma linha pontilhada na horizontal com duas flechas bidirecionais uma na cor preta e outra na cor cinza Embaixo encontrase o texto TMIC Tempo acima de MIC e em paralelo à linha descendente do gráfico Mínimo ou modelo Já a imagem do gráfico à direita contém na parte superior o texto Antibióticos dependentes da concentração Na lateral esquerda do gráfico paralelo ao eixo Y encontrase o texto Concentração e MIC Embaixo paralelo ao eixo x há o texto Tempo No tempo zero iniciase o gráfico ascendente na cor cinza e dentro o texto AUC com uma seta preta direcionada para o texto Relação AACMIC No ápice da curva há o texto superior Cmax e uma seta preta direcionada para o texto Relação CmaxMIC Na parte medial do gráfico há o texto EPA Efeito Pós Antibiótico e logo abaixo há uma linha pontilhada na horizontal com uma flecha bidirecional na cor cinza Na parte inferior há uma faixa cinza com o texto Prolongamento Figura 2 Gráfico de concentração versus tempo de antibióticos Fonte Levison e Levison 2009 p 791815 190 Dentre os aminoglicosídeos a amicacina é o antibiótico que apresenta maior espectro de ação devido à resistência dela a muitas enzimas inativa doras de aminoglicosídeos É o antibiótico de escolha para tratar as infecções relacionadas à assistência à saúde IRAS antigamente chamado de infecção hospitalar como Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa A dose indicada é 15 mgkgdia BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 A gentamicina apresenta boa distribuição pulmonar sendo muitas vezes usada na terapia combinada em infecções graves Necessita de dose de ataque de 2 mgkg em choque séptico e dose de manutenção de 3 a 5 mgkg dia A tobramicina assim como as demais representantes da classe apre senta disponibilidade em várias formas farmacêuticas Ela pode ser utilizada pelas vias inalatória intramuscular e endovenosa além de estar disponível em forma de pomadas e soluções oftálmicas Apresenta a mesma indicação de uso da gentamicina BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 RANG et al 2016 A estreptomicina é utilizada no tratamento de infecções incomuns geralmente associada a outros agentes antimicrobianos O uso terapêutico dela se aplica em casos de endocardite bacteriana em associação com pe nicilina G exercendo efeito bactericida sinérgico Todavia ela passou a ser substituída pela gentamicina devido aos efeitos nefrotóxicos irreversíveis A estreptomicina deve ser administrada por injeção intramuscular pro funda ou por via intravenosa A dose da estreptomicina é de 15 mgkgdia para pacientes com depuração de creatinina maior que 80 mLmin No en tanto é comumente administrada em uma dose única diária de 1000 mg ou 500 mg 2 vezesdia BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 A neomicina tem amplo espectro de ação Ecoli Enterobacter aeroge nes Klebsiella pneumoniae e Proteus vulgaris são bactérias gramnegativas altamente sensíveis Os microrganismos grampositivos sensíveis incluem S aureus e E faecalis Contudo cepas de P aeruginosa apresentam resis tência A baixa absorção dela pelo trato GI justifica o fato de a neomicina ser amplamente utilizada de forma tópica para infecções da pele e mucosas associadas a queimaduras feridas úlceras e dermatoses infectadas BRUN TON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 Todavia há outros fármacos que interferem na síntese proteica bacte riana mas que não são considerados aminoglicosídeos apesar da simila ridade do mecanismo de ação Nesse caso destacamse as tetraciclinas o cloranfenicol e os macrolídeos As tetraciclinas são bacteriostáticos com amplo espectro de ação incluindo bactérias grampositivas gramnegati vas aeróbias e anaeróbias espiroquetas riquétsias micoplasma clamídias e alguns protozoários UNICESUMAR UNIDADE 7 191 Os representantes desse grupo são divididos de acordo com a ação em fármacos de ação rápida clortetraciclina oxotetraciclina e metaciclina Ação intermediária demeclociclina e metaciclina Com ponentes de ação longa doxiciclina e minociclina Esses fármacos penetram nas bactérias por difusão passiva a partir dos canais de porinas O mecanismo de ação é devido à capacidade de inibir a síntese de proteínas bacterianas mediante a ligação ao ribossomo bacteriano na posição 30S impedindo a ligação do RNA aminoacil transferase e consequentemente inibindo a síntese de proteínas A maioria dos representantes dessa classe apresenta absorção incompleta podendo variar entre 60 e 80 A maior parte absorvida acontece no estômago As tetraciclinas são amplamente distribuídas por todo o organismo com boa penetração nos tecidos nas secreções e nos líquidos corporais por exemplo líquido cerebrospinal e sinovial Apresentam concentração efetiva no sistema nervoso cen tral atravessando a barreira placentária e hematoencefálica Depois penetram na circulação fetal e no líquido amniótico justificando o uso terapêutico delas como fármaco de primeira linha nas infecções causadas por riquétsias micoplasmas e clamídias São excretadas pelos rins concentradas no fígado e excretadas na bile mas sofrem recirculação hepática podendo ser reabsorvidas BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SIL VA 2010 RANG et al 2016 A interação medicamento tetraciclina versus nutriente é um ponto importante e necessita de orientação médica e farmacêutica aos pacientes Os íons divalentes Ca2 Mg2 Al3 interferem na absorção das tetraciclinas em consequência da formação de quelato com esses cátions Portanto o correto é orientar a administração do fármaco em um período espaçado do horário da ingestão de alimentos tais como leite e derivados lácteos BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 OH OH OH OH OH NH2 CH3 NCH32 10 9 8 7 6 11 12 5 4 3 2 1 O O O C TETRACICLINA Descrição da Imagem é exposta a fórmula estrutural da tetraciclina composta por um anel fenólico e três anéis hexagonais com ramificações cinco OH duas CH3 três O um N CH32 um NH2 um C nas posições numeradas 1 2 3 4 6 10 11 12 Figura 3 Fórmula estrutural da tetraciclina Fonte Brunton HilalDandan e Knollmann 2015 p 1522 192 Título Antimicrobianos guia prático Autores Rodrigo SiqueiraBatista e Andréia Patrícia Gomes Editora Rubio Sinopse este livro tem a contribuição dos profissionais Andréia Patrícia Gomes e Rodrigo Siqueira Batista Com mais de 20 anos de trabalho na assistência no ensino e na pesquisa os autores expõem os aspectos de maior relevância para o tratamento e a prevenção das doenças infecciosas e parasitárias com ênfase no uso clínico dos antimicrobianos abrangendo os principais elementos desde os mecanismos de ação até as interações medicamentosas passando pelas indicações profiláticas e terapêuticas posologia tempo de uso e principais efeitos adversos O cloranfenicol foi introduzido no arsenal de antibacterianos em 1948 e foi produzido pela Streptomyces venezuela Com o passar dos anos foram iden tificadas reações adversas como discrasias sanguíneas Por isso esse fármaco ficou reservado às indicações em que o risco de vida do paciente era iminente tais como infecção nas meninges por riquétsias Apresenta amplo espectro de ação contra Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae e Bordetella pertussis e moderada ação contra bactérias da família Enterobacteriaceae O mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de proteínas a partir da ligação dele com a subunidade 50S do ribossomo interfe rindo na adição de aminoácidos à cadeia polipeptídica SILVA 2010 O caso de resistência ao cloranfenicol está associado à acetiltransferase codificada por plasmídeo que atua inativando o fármaco O cloranfenicol é absorvido pelo TGI alcançando concentrações máximas de 10 a 13 mcgmL após 2 a 3 horas da administração de 1 g mas a apresentação da administração por via oral não é mais comercializada nos Estados Unidos Está disponível na forma de succinato sódico como prófármaco inativo A excreção é por via renal O succinato de cloranfenicol pode reduzir a disponibilidade global visto que até 30 da dose pode ser excretada antes da hidrólise sendo um fator importante ao ser usado em pacientes pediátricos visto que a função renal do recémnascido é deficiente podendo manifestar reações adversas como vômitos distensão abdominal letargia cianose hipotensão respiração irregular hipotermia e morte Esse quadro clínico é caracterizado pela diminuição da capacidade em conjugar e eliminar por via renal a droga em sua forma ativa Como o fármaco atravessa a placenta e é encontrado no leite o uso dele deve ser evitado em gestantes e lactantes a fim de evitar a síndrome do bebê cinzento BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 UNICESUMAR UNIDADE 7 193 Os macrolídeos são um grupo de antimicrobianos quimicamente constituídos por um anel macrocí clico de lactona anel de 14 membros para claritromicina e 15 para azitromicina que se liga a um ou mais açúcares Pertencem a esse grupo azitromicina claritromicina eritromicina espiramicina miocamicina roxitromicina O espectro de ação é semelhante entre eles diferindose apenas na potência contra alguns microrganismos com boa penetração tecidual no interior de algumas células principalmente macrófagos BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 Atingem concentração efetiva em humor aquoso ouvido médio seios paranasais mucosa nasal amígdalas tecido pulmonar pleura rins fígado vias biliares pele e próstata Vale ressaltar que esses fármacos não têm boa penetração nas meninges por isso não são indicados ao tratamento de meningite A eritromicina foi o primeiro representante da classe Descoberta em 1952 é um metabólito da cepa de Streptomyces erythreus Apresenta um espectro de ação contra cocosgrampositivos aeróbios e bacilos Normalmente apresenta ação bacteriostática e em altas concentrações pode ser bactericida Os outros representantes da classe dos macrolídeos azitromicina e a claritromicina apresentam menor intolerância gástrica do que a eritromicina mas tem maior t ½ vida permitindo que sejam administradas em dose única diária azitromicina ou duas vezes ao dia claritromicina ao contrário da eritromicina que necessita de quatro administrações diárias A azitromicina e a claritromicina usualmente são indicadas para o tratamento ou profilaxia de infecções por Mycobacteriuma avium Hpylosru Cryptosporidium paryum Azitromicina é elimi nada primariamente por via hepática Somente uma pequena quantidade é encontrada na urina 75 é eliminada de forma inalterada Não são conhecidos os metabólitos ativos da azitromicina A resistência aos macrolídeos específica pelo Streptococcus pneumoniae frequentemente coexiste com a resistência à penicilina Além disso as cepas de Staphylococcus aureus resistentes aos macrolídeos exibem potencialmente resistência cruzada à clindamicina Habitualmente os quatro mecanismos de resistência presentes em cepas resistentes aos macrolídeos são bomba de efluxo proteção ribossômica devido à síntese de enzimas metilases que diminuem a ligação do fármaco hidrólise dos macrolídeos a partir de esterases particularmente por bactérias da família Enterobacteriaceae e alterações cromossômicas que alteram a porção 50S do ribossomo BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 SILVA 2010 Título The antibiotics hunters Ano 2015 Sinopse a obra tem como inspiração o medo da era pósantibiótico ou seja a chegada de um momento em que as pessoas morrerão de infecções que antigamente eram facilmente tratadas Para isso são seguidos pesqui sadores de medicamentos enquanto eles investigam o pelo verde viscoso de preguiças a saliva de dragões de Komodo o sangue de crocodilos as bactérias em cavernas da Colúmbia Britânica e o fundo do oceano na costa do Panamá tudo parte da busca urgente para encontrar novas bases para o desenvolvimento de novos antibióticos 194 Gostaria de compartilhar um material da Agência Nacional de Vigilân cia Sanitária sobre o uso racional de antimicrobianos e a resistência microbiana Nesse portal de textos online você encontrará o tipo e os principais mecanismos de resistência o uso abusivo de antimicro bianos e os fatores que influenciam a prescrição de antimicrobianos Por fim saberá como utilizálos racionalmente Para acessar use seu leitor de QR Code Conhecer o uso de antimicrobianos é vasto Sempre teremos a sensação de que precisamos estudar mais e realmente precisamos estar atualizados em relação aos antimicrobianos que estão sendo pes quisados conhecendo os mecanismos de resistência descobertos e os estudos de otimização da terapia Alguns conceitos são básicos sobre a antibioticoterapia e você precisa saber quais são eles Os tipos de tratamento Profilático consiste em administrar antimicrobiano em pacientes que ainda não estão infec tados O objetivo é evitar a infecção que pode ser potencialmente perigosa em alguns pacien tes Exemplos são o uso do antiviral ou ganciclovir com o objetivo de impedir a infecção por citomegalovírus em pacientes imunossuprimidos Empírico temos um paciente que apresenta sinais e sintomas de infecção mas ainda não tem conhecimento de qual seja o patógeno responsável pela infecção Terapêutico ou tratamento definitivo para patógeno conhecido após o resultado de culturas e antibiograma a escolha da terapia é individualizada e com antibiótico específico O tratamento em monoterapia um único antibiótico é preferível a fim de reduzir os riscos de toxicidade Conhecer a farmacologia dos antimicrobianos é de fundamental importância pois a antibioticote rapia tem a finalidade de curar doenças infecciosas combatendo o agente infeccioso situado em um determinado foco de infecção a partir do arsenal terapêutico disponível Ao longo desta unidade de estudo foram apresentados antimicrobianos de diversas classes que possuem como similaridade o mecanismo de ação que se baseia na inibição da síntese proteica bacteriana O estudo se voltou para as características farmacocinéticas farmacodinâmicas reações adversas toxicidade e resistência apresentadas por esses fármacos Isso te levou à compreensão desses aspectos farmacológicos que são imprescindíveis para a atuação profissional farmacêutica visto que é de nossa responsabilidade fornecer ao paciente orientações farmacêuticas sobre a utilização dos medicamentos UNICESUMAR 195 Eu te proponho queridoa alunoa a criação de um mapa conceitual que identifique os principais conceitos tópicos e aplicações dos itens discutidos A seguir é exposta a proposta de um mapa Nele foram reunidos os itens que considero importantes ao longo da unidade Como desafio eu proponho que você complemente o mapa trazendo os respectivos conceitos Vamos lá Antomicrobianos Mecanismo de Ação Inibidores de síntese proteica Outros fármacos com mecanismo de ação similar Aminoglicosídeos Toxicidade Resistência Classe de fármacos 196 1 Durante muitos anos os antimicrobianos da classe dos macrolídeos foram considerados uma alternativa ao uso de penicilinas para o tratamento de infecções em pacientes alérgicos Assinale a alternativa que representa corretamente um exemplo de macrolídeo a Vancomicina b Polimixina b c Claritromicina d Metronidazol e Clindamicina 2 A síndrome do bebê cinzento se caracteriza pelos sinais e sintomas de cianose letargia hipotensão desconforto respiratório vômito choque e morte Isso pode acontecer após a administração de um determinado antibiótico devido à incapacidade do recémnascido de conjugar e eliminar esse fármaco O fármaco responsável por ocasionar essa síndrome é um antimicrobiano de amplo espectro contra bactérias grampositivas e gramnegativas e anaeróbios Assinale a alternativa que exibe corretamente o fármaco descrito no enunciado a Doxiciclina b Cloranfenicol c Clindamicina d Ciprofloxacino e Ampicilina 3 Os aminoglicosídeos são antimicrobianos usados até hoje inclusive em infecções de pacien tes graves em unidades de terapia intensiva Tratase de uma classe de antimicrobianos que apresentam amplo espectro contra Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens dentre outras Por muito tempo a prescrição dessa classe de antimicrobianos ficou restrita devido aos importantes efeitos adversos Assinale a alternativa que exibe corretamente os principais efeitos adversos desses antimi crobianos a Neurotoxicidade náuseas e vômitos b Diarreia náuseas e vômitos c Plaquetopenia agranulocitose e cefaleia d Nefrotocidade e ototoxicidade e Candidíase e rash cutâneo 8 Nesta unidade você continuará estudando os antimicrobianos e os respectivos mecanismos de ação Assim focaremos o nosso estudo nas seguintes classes farmacológicas betalactâmicos inibidores da síntese de folato inibidores da topoisomerase inibidores da síntese proteica inovador glicopeptídeos e os respectivos representantes dessas classes Antimicrobianos II Dra Patrícia de Mattos Andriato 198 Em uma Unidade de Terapia Intensiva UTI é necessário que sejam tomadas decisões rápidas Para isso é importante que a equipe multidisciplinar seja consciente sobre o uso racional e otimizado dos antimicrobianos Você consegue imaginar as consequências da falta de conhecimento em uma situação vivenciada em uma UTI Com o conhecimento padronizado acerca desse assunto a equipe médica e farmacológica pode agir de maneira eficaz precisa e rápida para a elucidação de muitos casos difíceis não concorda Paciente de 72 anos internada na UTI há 7 dias entubada e sedada com fentanil e midazolam apresentou taquicardia febre de 38º C disfunção orgânica com aumento da creatinina sérica em 25 mgdL Foi colhida amostra para a realização da cultura bacteriana e iniciado o tratamento com ceftriaxona Após 24 horas da coleta foi liberado o laudo preliminar da hemocultura positiva para Pseudomonas aeruginosa Com base nas informações do caso exposto e em seus conhecimentos sobre o conteúdo você como farmacêuticoa clínicoa aconselharia a substituição do antimicrobiano Nesse caso é necessário trocar o antimicrobiano por outro que apresente ação contra P aeruginosa Cefalosporinas penicilinas carbapenêmicos ceftazidima ou cefepime piperacilinatazobactam e meropenem são antimicrobianos que apresentam ação contra pseudomonas Para o tratamento das infecções causadas por bactérias grampositivas como Stafilococcus aureus resistente à meticilina SARM ou MRSA em inglês a opção de tratamento antimicrobiano se baseia na utilização da vancomicina classe dos glicopeptídeos e linezolida classe oxazolidinonas Todavia se o paciente apresenta uma infecção na corrente sanguínea focosítio de infecção qual seria o melhor antimicrobiano a ser utilizado Nesse caso precisamos recorrer às particularidades relacionadas às propriedades farmacocinéticas como volume de distribuição Os fármacos que apresentam menos volume de distribuição carregam maior capacidade de alcançar concentrações efetivas no plasma Quanto maior for o volume de distribuição maior será a capacidade de alcançar concentrações efetivas no pulmão Considerando o fato exposto qual seria a antibiotico terapia indicada para infecções por SARM como foco infeccioso na corrente sanguínea Qual seria a melhor opção farmacológica para infecções pulmonares Anote as suas reflexões em seu Diário de Bordo UNICESUMAR UNIDADE 8 199 Antimicrobianos são substâncias que reduzem ou inibem o crescimento de microrganismos A classifi cação deles está relacionada com o tipo de microrganismo no qual o fármaco apresenta ação Podem ser considerados antibacterianos antifúngicos antivirais e antiparasitários TORTORA FUNKE CASE 2018 As moléculas dos antimicrobianos atuam como ligantes e os receptores são proteínas de micror ganismos Paul Ehrlich grande estudioso dos antimicrobianos considerou a toxicidade seletiva como a estruturabase para os estudos de medicamentos com ação contra infecções Em outras palavras o antibiótico deve ter ação contra o microrganismo e não pode ser tóxico ao paciente À medida que um antimicrobiano tem como alvo uma proteína que não é expressa em outras bactérias o fármaco é denominado seletivo em relação aos próprios efeitos antimicrobianos BRUNTON HILALDAN DAN KNOLLMANN 2015 GOLAN et al 2014 RANG et al 2016 A classificação do antimicrobiano se baseia nos fatores na classe e no espectro de ação que é o tipo de microrganismo que ele destrói além dos processos bioquímicos que interferem na estrutura química do farmacóforo A ação antimicrobiana geralmente acontece mediante alguns processos bioquímicos como RANG et al 2016 GOLAN et al 2014 Inibir a síntese da parede celular de bactérias e fungos mediante a interação com as subunidades 30s e 50s Alterar o metabolismo dos ácidos nucleicos Inibir a topoisomerase bacteriana e integrases virais Inibir a síntese de folato As infecções bacterianas e fúngicas podem ocorrer em diversos sítios anatômicos Desse modo é muito importante reconhecer os locais que são estéreis e quais apresentam colonização como microbiota normal do corpo humano Isso facilitará a escolha do antimicrobiano em relação ao microrganismo responsável pela infecção A potência do antimicrobiano é definida pelo CI 50 pelo efeito máximo Emax e pelo H fator de Hill que representa a inclinação da curva a qual é simbolizada por uma curva sigmoide de Emax inibitório BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 200 Emáx 8 6 4 2 0 0 EC50 Antimicrobiano Contagem de microrganismos log10 UFmL Descrição da Imagem tratase de uma representação gráfica No eixo Y na linha vertical à esquerda há os números 0 2 4 6 8 e o texto Contagem de microrganismos log 10 UFCmL No eixo X na linha horizontal inferior há marcações a partir de zero e o texto Antimicrobiano Notase que na terceira marcação vertical surge uma linha preta tracejada com o texto EC50 que se curva para à esquerda logo acima do número 4 do eixo Y Na parte superior do gráfico notase uma linha na cor laranja que se origina no eixo Y entre os números 6 e 8 A linha laranja segue no sentido horizontal e a partir da segunda marcação redonda em laranja dá origem a uma curva sigmoide Entre as duas linhas laranjas há duas setas pretas uma direcionada para cima e a outra para baixo com o texto Emáx Figura 1 Representação da curva sigmoide de Emax inibitório considerando as Unidades Formadoras de Colônia UFCs Fonte Brunton HilalDandan e Knollmann 2015 p 1366 Quer aprender mais Acesse o podcast É só apertar o play UNICESUMAR UNIDADE 8 201 Geralmente os antimicrobianos são administrados por via oral ou endovenosa a uma distância con siderável do local de infecção Contudo para que o antimicrobiano seja efetivo ele precisa chegar ao foco infeccioso com uma concentração efetiva e penetrar no local infectado Além do mais considerar esses fatores é crucial para o sucesso do tratamento farmacológico Considere o seguinte exemplo o antimicrobiano levofloxacino alcança as concentrações de 14 mcgmL na pele e 67 mcgmL no plasma e na urina BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 Com essa informação você pode presumir que o levofloxacino é mais eficaz no tratamento das infecções do trato urinário do que nas infecções de pele não é mesmo Nos estudos de Conte Junior et al 2006 e Wagenlehner et al 2006 foi observado que nos pa cientes em uso de levofloxacino a concentração plasmática máxima deveria ser 12 vezes maior que a concentração inibitória mínima CIM no local de infecção A taxa de falha terapêutica nos pacientes que utilizaram levofloxacino para o tratamento de infecção urinária foi de 0 enquanto em pacien tes com infecção de pele e tecidos moles foi de 16 Destacando a importância da distribuição do fármaco quanto pior for a penetração fármaco em determinado sítio anatômico maior é a chance de falha terapêutica LOVOFLOXACINO 14 mcgmL 67 mcgmL Descrição da Imagem é exposto um retângulo na cor marrom Ele carrega uma ilustração no formato de cápsula dividida em duas partes parte superior na cor preta e a inferior na cor branca separadas pelo texto Levofloxacino À direita na parte superior preta da cápsula há uma imagem do tecido epitelial da pele com contornos pretos de onde se origina uma linha indicando o valor 14 mcg mL Na parte inferior há a ilustração de um frasco coletor de urina com contornos na cor branca e o valor 67 mcgmL Figura 2 Representação da concentração de levofloxacino em tecidos mcgmL e concentração na urina 67 mcgmL Fonte a autora 202 A penetração do fármaco no compartimento anatômico infectado depende das barreiras físicas que a molécula precisa atravessar da existência de transportadores para múltiplos fármacos e das proprieda des físicoquímicas do antimicrobiano relacionadas à hidrofilicidade e à hidrofobicidade Moléculas hidrofóbicas ficam concentradas na bicamada lipídica da membrana celular enquanto as moléculas hidrofílicas tendem a se concentrar no sangue A farmacocinética populacional é um aspecto importante a ser considerado na utilização dos anti microbianos devido à variabilidade de resposta aos fármacos em diferentes populações Exemplos são os pacientes obesos pediátricos e geriátricos Você deve estar pensando por que isso Quando vários pacientes recebem a mesma dose de um determinado medicamento cada paciente tem parâmetros farmacocinéticos diferentes Isso é conhecido como variabilidade entre pacientes Sabemos que algumas medidas antropométricas tais como peso estatura e idade também contri buem para essas variações Além desses fatores os pacientes podem apresentar alguma comorbidade como insuficiência renal ou hepática modificando a eliminação e a metabolização dos fármacos respectivamente Essa compreensão fornece ao profissional um raciocínio clínico sobre a utilização dos fármacos promovendo ajustes ou substituição de antimicrobianos ou de medicamentos utilizados simultaneamente Também é essencial que o farmacêutico realize a correta interpretação do antibio grama auxiliando o médico na tomada de decisão sobre a escolha do antimicrobiano ideal Considerando as diferenças fundamentais na estrutura da parede celular das bactérias grampositi vas e gramnegativas e a implicação direta delas na ação dos antibióticos iniciaremos o estudo de novas classes de antimicrobianos ATM Assim conheceremos o grupo classificado como betalactâmico representado por penicilinas cefalosporinas carbapenêmicos e monobactâmicos como o aztreonam Os ATM betalactâmicos são amplamente prescritos e apresentam similaridade na estrutura molecular e no mecanismo de ação interferindo na síntese do peptideoglicano constituinte da parede celular bacteriana Título Sepse Autores Luciano César Pontes de Azevedo e Flávia Ribeiro Machado Editora Atheneu Sinopse este livro exibe os processos fisiopatológicos que suscitam a sepse o tratamento geral e de disfunções orgânicas específicas Conta ainda com resultados de estudos de sepse em populações especiais pacientes oncológicos transplantados e pediátricos A parede celular é uma estrutura que as células dos mamíferos não têm Por isso é possível afirmar que os antimicrobianos inibidores da síntese da parede celular atuam de forma seletiva na bactéria A parede celular é formada por unidades de glicanos unidos por ligações peptídicas cruzadas o que dá origem aos peptidoglicanos Você imagina em que momento esses antimicrobianos apresentam eficácia máxima É quando os microrganismos estão em processo de multiplicação ou seja em divi UNICESUMAR UNIDADE 8 203 são celular Se as bactérias não estão se dividindo praticamente não há inibição da síntese da parede celular RANG et al 2016 SILVA 2010 A classe dos betalactâmicos é representada por penicilinas cefalosporinas carbapenêmicos e monobactâmicos Todos os membros dessa classe apresentam em sua estrutura química um anel betalactâmico em comum A penicilina foi descoberta em 1928 no momento em que Alexandre Fleming estudava variantes de Staphylococcus no laboratório do St Marys Hospital em Londres Observouse que um bolor havia contaminado as placas de culturas de Staphylococcus promovendo lise das bactérias vizinhas O fungo responsável por esse processo pertencia ao gênero Penicillium Fleming deu o nome de penicilina à substância antibacteriana Após 10 anos dessa descoberta a penicilina foi produzida como agente te rapêutico sistêmico e em 1941 foram iniciados estudos clínicos com esse fármaco Isso representa um divisor de águas na terapia antimicrobiana por ter sido o primeiro antibiótico utilizado clinicamente Penicilina Descrição da Imagem tratase de uma ilustração da estrutura química da penicilina Há a representação de uma estrutura cíclica anel tiazolidínico contendo os seguintes elementos químicos S N CH3 e COOH O anel tiazolidínico se funde ao anel betalactâmico estrutura cíclica quadrada contendo N O e carbono de onde se ramifica uma amina secundária NH O e R Abaixo da representação da estrutura química há o texto Penicilina Figura 3 Estrutura química da penicilina O mecanismo de ação das penicilinas assim como de todos os fármacos pertencentes a classe dos betalactâmicos consiste em interferir na síntese de peptidoglicano que é um constituinte da parede celular bacteriana responsável por conferir rigidez estabilidade mecânica e proteção da lise osmótica 204 A última fase da síntese da parede celular nas bactérias consiste na reação de transpeptidação que é a formação das ligações cruzadas dos peptídeos que originam os peptidoglicanos É nessa etapa que atuam as penicilinas que impedem a formação das ligações cruzadas pela transpeptidase e consequen temente prejudicam a integridade da parede celular Dessa forma ocorre lise celular pela exposição da membrana que é osmoticamente instável sem a proteção da parede celular As penicilinas são bacte ricidas matam as bactérias de forma dependente de tempo São efetivas apenas contra bactérias que se multiplicam rapidamente e que têm a parede celular na estrutura RANG et al 2016 SILVA 2010 O espectro antimicrobiano das penicilinas é determinado sobretudo pela capacidade de ultrapassar a parede celular da bactéria e encontrar as proteínas ligadoras de penicilinas PLPs Você se lembra que uma característica marcante dos microrganismos gramnegativos é que eles têm uma membrana de lipopolissacarídeos externa Essa membrana envolve a parede celular e forma uma barreira contra as penicilinas hidrossolúveis Entretanto nessa membrana há canais denominados porinas que permitem a passagem das penicilinas Por outro lado as penicilinas conseguem atravessar facilmente a parede celular dos grampositivos uma vez que eles não têm a membrana externa e por isso na maioria das vezes são os microrganismos mais suscetíveis a esses antimicrobianos SILVA 2010 As penicilinas constituem o tratamento primário de infecções causadas por diversos cocos gram positivos e gramnegativos bacilos grampositivos e espiroquetas Podem ser administradas por via oral ou intravenosa em casos mais graves e frequentemente são associadas a outros antibióticos A benzilpenicilina penicilina G foi a penicilina pioneira e continua sendo a droga de primeira escolha para as infecções causadas por coco grampositivos Staphylococcus spp e utilizada em infecções ente rocócicas endocardite SILVA 2010 O Quadro 1 apresenta as principais propriedades das penicilinas Propriedades principais Nome genérico Absorção depois da administração oral Resistência à penicilinase Espectro antimicrobiano Penicilina G Variável inadequada Não Estreptococcus enterococcus Listeria Neisseria meningitidis anaeróbios ex ceto Bacteroides fragilis Oxacilina Boa Sim Staphilococcus aureus e Staphilococcus epidermidis sensível à meticilina Penici linas resistentes à penicilinases Amoxicilina Excelente Penicilina de espectro ampliado para cobrir cepas sensíveis de Enterobacte riaceae Escherichia coli Proteus mira bilis Salmonella Shigella Haemophilus influenzae e Helicobacter pylori Piperacilina Inadequada não é administrada por via oral Não Espectro ampliado da ampicilina de forma a incluir Pseudomonas aerugi nosa Enterobacteriaceae e espécies de bacteróides Quadro 1 Penicilinas Fonte a autora UNICESUMAR UNIDADE 8 205 As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são ampicilina e amoxacilina Elas são penicilinas semisintéticas obtidas por adição de um grupo amino na cadeia lateral e de espectro de ação mais amplo em relação às benzilpenicilinas Elas estão disponíveis para administração oral ou endovenosa A principal indicação terapêutica das aminopenicilinas é para o tratamento de infecções por S pyogenes S pneumoniae e H influenzae que constituem importantes patógenos da via aérea superior São eficazes no tratamento de sinusite otite média bronquite aguda A amoxicilina apresenta ação contra S pneumoniae sensível e resistente à penicilina Também é utilizada no tratamento das infecções do trato urinário BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 RANG et al 2016 Embora todas as bactérias possuam as PLP proteínas de ligação às penicilinas quando resistentes podem desenvolver diferenças estruturais das PLPs Por exemplo as infecções por S aureus resistentes à meticilina oxacilina adquiriram PLP adicional de alto peso molecular com baixa afinidade aos betalactâmicos Hoje sabese que o gene MecA codifica essa nova PLP Outro tipo de resistência são as bombas de efluxo que atuam como mecanismo de resistência removendo o antibiótico do local de ação antes que possa atuar Além desses genes as bactérias grampositivas e Staphylococcus spp são capazes de destruir enzimaticamente os antibióticos betalactâmicos As enzimas betalactamases abrem o anel betalactâmico inativando o fármaco As cefalosporinas também são antimicrobianos βlactâmicos estritamente relacionados às peni cilinas tanto na estrutura quanto na função Exibem o mesmo mecanismo de ação das penicilinas inibição da parede celular e são afetadas pelos mesmos eventos de resistência bacteriana Entretanto a vantagem é que elas são mais resistentes a algumas enzimas βlactamases As cefalosporinas são classificadas em gerações de acordo com a suscetibilidade bacteriana e resistência às βlactamases Primeira geração podem substituir as benzilpenicilinas São resistes à penicilinase do estafilococo ou seja atuam com os MRSA e contra Proteus mirabilis E coli e K pneumoniae Os representantes desta classe são para administração por via oral cefadroxila e cefalexina por via parenteral cefalotina e cefazolina Segunda geração apresentam atividade superior contra H influenzae Enterobacter aerogenes e algumas espécies de Neisseria sp Por outro lado a ação contra grampo sitivos é menor Não constituem a primeira escolha mas são as únicas cefalosporinas com atividade efetiva contra bactérias gramnegativas anaeróbicas Cefaclor cefoxitina e cefuroxima são os representantes da classe Terceira geração apresentam potência menor do que as cefalosporinas de primeira geração contra os MRSA Por outro lado são mais efetivas contra bacilos gramnegati vos e a maioria dos microrganismos entéricos Ceftriaxona e cefotaxima são fármacos de escolha no tratamento da meningite Precisam ser usadas com muita cautela pois são relacionadas à indução e à disseminação da resistência antimicrobiana Quarta geração a cefepima apresenta amplo espectro de ação com atividade contra estreptococos e estafilococos exceto os MRSA Também atua contra gramnegativos Enterobacter E coli K pneumoniae P mirabilis e P aeruginosa 206 O mecanismo de resistência das cefalosporinas pode estar vinculado à inviabilidade do antibiótico de alcançar o local de ação ou devido a alterações das proteínas de ligação da penicilina PLPs que também são alvos das cefalosporinas Dessa forma os antibióticos se ligam às enzimas betalactamases capazes de hidrolisar o anel betalactâmico e inativar a cefalosporina BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 GOLAN et al 2014 RANG et al 2016 Os efeitos adversos das cefalosporinas assim como os das penicilinas estão relacionados às reações de hipersensibilidade e sensibilidade cruzada ou seja alguns indivíduos alérgicos à penicilina terão o mesmo problema com as cefalosporinas A diarreia é comum e pode ser causada pela infecção se cundária ao C difficile Também foi relatada toxicidade renal sobretudo com cefadrina BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 RANG et al 2016 A partir de agora estudaremos os antimicrobianos βlactâmicos que não são penicilinas nem cefalosporinas Vamos lá Os carbapenêmicos são antibióticos βlactâmicos produzidos sinteticamente com estrutura química diferente das penicilinas Eles são amplamente prescritos no ambiente hospitalar para pacientes com infecções mais complicadas causadas por microrganismos com resistência aos outros betalactâmicos O mecanismo de ação também consiste na inibição da síntese da parede celular das bactérias Os principais representantes dessa classe incluem imipenem meropenem doripenem e ertapenem São indicados para infecções que são resistentes a outros antimicrobianos como para P aerugino sa e infecções aeróbias e anaeróbias mistas Os carbapenêmicos são ativos contra diversas cepas de pneumococos resistentes à penicilina e infecções causadas por Enterobacter uma vez que resistem à ação das βlactamases que esses microrganismos produzem Entretanto não resistem à ação das carbapenemases metalo βlactamase Os carbapenêmicos constituem a base do tratamento para as infecções causadas por bactérias gramnegativas produtoras de βlactamase de espectro ampliado O ertapenem tem baixa atividade contra P aeruginosa e espécies de Acinetobacter O imipenem sofre inativação por enzimas desidropeptidases nos túbulos renais o que gera baixas concentrações nas vias urinárias Diante disso deve ser administrado com a cilastatina um inibidor da desidropeptidase renal Contudo essa associação pode causar náuseas êmese e diarreia A redução dos glóbulos brancos é menos comum se comparado a outros βlactâmicos Doses altas de imipenem podem ser neurotóxicas e causar convulsões o que é mais raro com os outros carbapenêmicos RANG et al 2016 O representante da classe monobactâmicos é o Aztreonam o qual é resistente às βlactamases Atua de forma a desestruturar a síntese da parede celular bacteriana e apresenta um espectro de ação nada usual É efetivo apenas contra bacilos gramnegativos aeróbios enterobacteriaceae espécies de pseu donomas Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae Não é efetivo contra grampositivos ou anaeróbios Os efeitos adversos são similares aos das penicilinas mas geralmente não promove reação alérgica em pacientes sensíveis à penicilina O aztreonam tem baixa toxicidade mas em alguns casos pode causar flebite erupções cutâneas e alteração das enzimas hepáticas Dessa forma esse antimi crobiano representa uma alternativa segura para pacientes alérgicos a penicilinas cefalosporinas ou carbapenêmicos KATZUNG TREVOR 2017 RANG et al 2016 A hidrólise do anel βlactâmico acaba com a atividade antimicrobiana do antibiótico que tem essa estrutura Os inibidores da βlactamase incluem o ácido clavulânico o sulbactam e o tazobactam que são UNICESUMAR UNIDADE 8 207 fármacos sem ação antimicrobiana mas com um anel βlactâmico na estrutura Eles têm a capacidade de se ligar às βlactamases inativandoas Dessa forma eles atuam como um falso substrado ou seja atuam enganando as enzimas βlactamases e protegendo os antimicrobianos da degradação enzimática São usados em associação com os antimicrobianos suscetíveis à βlactamase RANG et al 2016 Título The end of medicine Ano 2022 Sinopse o documentário aborda o impacto do uso irracional de antimi crobianos na pecuária e faz um paralelo às novas pandemias por meio da criação de animais para consumo Esse filme faz um alerta importante sobre programas liderados pela Organização Mundial da Saúde e explica como isso pode impactar a medicina humana Comentário segundo a Organização Mundial da Saúde OMS a resistência aos antimicrobianos põe em risco a eficácia terapêutica dos antibióticos quando for necessária a utilização deles Ainda abordando os antimicrobianos cujo mecanismo de ação se caracteriza pela inibição da síntese da parede celular bacteriana devemos mencionar a classe dos glicopeptídeos que apresenta dois grandes representantes a vancomicina e a teicoplanina A vancomicina é ativa sobretudo contra as bactérias grampositivas Como não é absorvida pelo trato intestinal quando é administrada por via oral é útil no tratamento de colites intestinais causadas por C difficile ZAR et al 2007 Para o uso sistêmico deve ser administrada por via intravenosa O principal uso clínico inclui o tratamento de infecções graves sendo o último recurso para os micror ganismos resistentes à meticilina MRSA Também tem indicação no tratamento de infecções que ameaçam à vida e que são causadas por estafilococos em pacientes alérgicos às penicilinas e às cefalosporinas em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou que serão submetidos ao implante de próteses sobretudo em hospitais com alta incidência de infecções hospitalares por MRSA Os efeitos adversos mais comuns incluem erupções cutâneas flebites e febre Os riscos de ototoxicidade e nefrotoxicidade não podem ser descartados A daptomicina é um novo antibacteriano lipopeptídeo com um espectro de ação similar ao da vancomicina Por isso também é utilizada no tratamento de MRSA Uma vez que a daptomicina é inativada pelos surfactantes pulmonares jamais deve ser usada no tratamento de pneumonias RANG et al 2016 Você está achando que acabou né No entanto está enganadoa Agora estudaremos os agentes que interferem na síntese de folato Essa descrição está diretamente relacionada com o mecanismo de ação dessa classe em que se destacam as sulfonamidas e a trimetoprima fármacos que na maioria das vezes são utilizados concomitantemente Você deve estar se perguntando como a falta de folato pode levar as bactérias à morte eou inibir o crescimento delas 208 Os folatos são essenciais para que ocorra a síntese de DNA tanto para as bactérias quanto para nós seres humanos Os cofatores derivados do folato são necessários para a função adequada das enzimas envolvidas na síntese dos precur sores de RNA e DNA guanina citosina adeni na e timina e dos fatores de crescimento e de multiplicação celular Dessa forma na ausência de folato as células não conseguem crescer e se multiplicar SILVA 2010 A sulfonamida foi sintetizada em 1930 Foram desenvolvidas muitas sulfonamidas Contudo a importância dela foi reduzida à medida que sur giram bactérias resistentes As sulfonamidas ainda disponíveis no mercado são sulfametoxazol asso ciado à trimetoprima sulfassalazina e sulfadiazina Na maioria dos microrganismos o ácido dihi drofólico é sintetizado a partir do ácido paramino benzoico PABA Todas as sulfonamidas dispo níveis são análogas sintéticas do PABA possuem grande semelhança estrutural com o PABA e atuam competindo com ele na formação da enzi ma dihidropteroato sintetase Ficou confusoa Simplifiquemos para que ocorra a síntese dos fo latos na bactéria é necessária a presença do PABA na cadeia de reações bioquímicas Podemos dizer que as sulfonamidas são falsos PABAS elas en tram nessa reação disfarçadas de PABA e assim a formação do produto final é fracassada Acontece a inibição da síntese bacteriana de ácido dihidro fólico e consequentemente dos cofatores finais Lembrese de que elas atuam inibindo o cres cimento e a multiplicação bacteriana Por isso são bacteriostáticas e na imensa maioria das vezes são associadas com outros antimicrobianos que atuam em sinergia Exemplos importantes do uso das sulfas incluem o uso de sulfadiazina com pi rimetamina inibidor da dihidrofolato redutase para o tratamento da toxoplasmose e sulfadoxi na com pirimetamina como tratamento contra a malária A sulfadiazina está disponível para administração tópica e é indicada na prevenção de infecções em pacientes queimados BRUN TON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 RANG et al 2016 A maioria dos antibióticos dessa classe está disponível para administração por via oral com boa biodisponibilidade oral exceto sulfadiazi na São amplamente distribuídos pelo corpo e são metabolizados pelo fígado Os efeitos adver sos que estão associados à descontinuação do uso são hepatite rash cutâneo necrólise tóxica epidérmica febre reações anafilactoides depres são da medula óssea e insuficiência renal A associação entre sulfametoxazol e trime toprim recebe o nome de cotrimoxazol É indica do nas infecções do trato urinário altas e baixas uretrites e prostatites agudas ou crônicas Tem sido menos recomendado no tratamento em pírico das infecções mais graves devido à fre quência cada vez maior de bactérias resistentes Tem excelente atividade contra Stenotrophonas maltophilia É utilizado no tratamento de otite média sinusite e exacerbação aguda de bronquite crônica como alternativa para pacientes alérgi cos aos ßlactâmicos Utilizado como fármaco de primeira escolha para o tratamento e a profilaxia da pneumonia por P carinii nos pacientes por tadores de alguma imunodepressão como HIV A resistência às sulfonamidas pode ocorrer pe los mecanismos mediados por plasmídeos ou por mutações que resultam em modificação das enzi mas além de redução da permeabilidade celular às sulfonamidas ou a um maior nível de PABA sintetizado As sulfonamidas deslocam alguns fár macos como a varfarina e o metotrexato quando eles estão ligados às proteínas plasmáticas Isso ocasiona um aumento da distribuição sistêmica com consequente potencialização do efeito e do risco de toxicidade RANG et al 2016 UNICESUMAR UNIDADE 8 209 Os principais efeitos adversos incluem rea ções de hipersensibilidade como urticária e an gioedema Pode ocorrer nefrotoxicidade como resultado da cristalúria Esse problema pode ser prevenido com ingestão adequada de líquidos e alcalinização da urina Pacientes com deficiência de glicose6fosfato desidrogenase G6PD po dem desenvolver anemia hemolítica Raramente foram relatadas reações de agranulocitose anemia aplástica trombocitopenia e outras discrasias san guíneas Em recémnascidos e lactantes podem ser causados quadros de icterícia uma vez que as sulfas deslocam a bilirrubina dos locais de ligação na albumina sérica Como a barreira hematoen cefálica deles não está totalmente desenvolvida a bilirrubina entra livremente no SNC RANG et al 2016 SILVA 2010 Agora estudarmos a trimetoprima também conhecida como trimetoprim O tetrahidrofolato é a forma ativa do folato Como ele é sintetizado Pela redução do ácido dihidrofólico pela enzima dihidrofolato redutase O que a trimetoprima faz Ela inibe essa enzima e consequentemente reduz a disponibilidade da forma ativa do folato necessário para a produção das bases púricas pirimídicas aminoácidos dentre outros cofatores A enzima dos mamíferos tem afinidade muito menor pela trimetoprima do que a enzima das bactérias Gra ças a isso ocorre uma toxicidade seletiva para os microrganismos Embora o espectro antibacteria no da trimetoprima seja semelhante ao das sulfo namidas a potência da trimetoprima é superior Em relação à resistência acontece principalmente com as bactérias gramnegativas devido à presença de uma enzima com baixa afinidade pela trime toprima Igualmente às sulfas pode haver baixa permeabilidade do fármaco e bombas de efluxo RANG et al 2016 SILVA 2010 Outra classe de antimicrobianos que deve ser estudada são os agentes que alteram a topoi somerase conhecidas como fluorquinolonas As fluoroquinolonas constituem uma classe de antimicrobianos desenvolvidas sinteticamente sendo o ácido nalidíxico o precursor Elas são capazes de penetrar na bactéria a partir dos canais de porina Depois disso bloqueiam a síntese do DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II DNAgirase bacteriana e a topoisomerase IV Em microrganismos gramnegativos por exemplo Pseudomonas aeruginosa a inibição da DNAgirase é mais importante para alcançar a efetividade Por outro lado nos grampositivos por exemplo Streptococcus pneumoniae é a inibição da topoisomerase IV a mais importan te BRUNTON HILALDANDAN KNOLL MANN 2015 SILVA 2010 As fluoroquinolonas atuam como bactericidas e exibem eficácia contra bactérias gramnegativas Escherichia coli P aeruginosa Haemophilus influenzae grampositivas estreptococos e algumas micobactérias Mycobacterium tuber culosis O levofloxacino e o moxifloxacino apre sentam excelente efeito no tratamento das pneu monias causadas por S pneumoniae O resumo das principais fluoroquinolonas úteis é mostrado no Quadro 2 Elas também representam alterna tivas para pacientes com alergia grave aos agentes βlactâmicos São classificadas em gerações com base nos alvos microbianos O ácido nalidíxico por exemplo é considerado de primeira geração devido ao espectro estreito SILVA 2010 210 Ciprofloxacino 2º geração Eficaz no tratamento de infecções sistêmicas causadas por bacilos gramnegativos Dessa classe é o que tem melhor ação contra P aeruginosa É muito usado no manejo da fibrose cística Também é útil no tratamento da diarreia do viajante causada por E coli e da febre tifóide causada por Salmonella typhi Representa a segunda escolha no tratamento da tuberculose Norfloxacino 2º geração É pouco prescrito devido à baixa biodisponibilidade oral e à meiavida curta É efi caz no tratamento de infecções do trato urinário prostatites e diarreia infecciosa Levofloxacino 3º geração Possui amplo espectro de ação É usado contra infecções de pele pneumonias e infecções respiratórias causadas por S pneumoniae Moxifloxacino 4º geração Apresenta maior atividade contra grampositivos p ex S pneumoniae e tem ex celente atividade contra vários anaeróbios embora tenha sido relatada resistência do Bacteroides fragilis Ele tem pouca atividade contra P aeruginosa Por não se concentrar na urina não é útil nas infecções do trato urinário Quadro 2 Resumo das principais fluoroquinolonas Fonte a autora Há um novo grupo de antibacterianos denominado oxazolidinonas Nele destacase a linezolida um fármaco sintetizado para atuar contra microrganismos grampositivos resistentes como MRSA e estrep tococos resistentes à benzilpenicilina Atua inibindo a síntese proteica bacteriana por um mecanismo de ação inovador ao se ligar ao RNA ribossomal bacteriano impede a formação do complexo ribossomal que a inicia Esse complexo está em um local diferente RNA ribossomal 23S da subunidade 50S dos demais apresentados na Unidade 7 Por isso não há resistência cruzada com outros antibacterianos No site Johns Hopkins você terá acesso às informações sobre todas as classes de antibacterianos antivirais antifúngicos e antiparasitá rios desde o mecanismo de ação até a posologia para as principais infecções Para acessar use seu leitor de QR Code O espectro antibacteriano da linezolida está voltado aos microrganismos grampositivos como es tafilococos estreptococos enterococos e espécies de Corynebacterium e Listeria monocytogenes Também apresenta moderada atividade contra Mycobacterium tuberculosis Assim como os outros inibidores da síntese proteica bacteriana a linezolida é bacteriostática mas pode atuar como bactericida no tratamento de estreptococos A resistência pode ocorrer pela diminuição da ligação do fármaco no alvo Infelizmente já foi reportada uma redução de suscetibilidade de S aureus e Enterococcus sp Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrintestinais como náuseas e diarreia Também é comum o aparecimento de cefaleia e exantemas cutâneos O tratamento prolongado pode ocasionar o surgimento de trombocitopenia neuropatia periférica e neurite óptica com cegueira limitando de forma absoluta o uso para tratamentos de longo prazo BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 UNICESUMAR UNIDADE 8 211 É essencial para o entendimento do uso de antimicrobianos Escalonamento ocorre quando o paciente está em uso de antimicrobiano de pequeno espectro é identificado o microrganismo responsável pela infecção ou há o resultado do antibiograma em mãos e é decidido iniciar um antimicrobiano de maior espectro Assim é escalonada a terapia antimicrobiana Descalonamento acontece quando o paciente está em uso de antimicrobiano de amplo espectro é identificado o microrganismo responsável pela infecção ou há o resultado do antibiograma em mãos e é decidido iniciar um antimicrobiano de menor espectro Assim é necessário descalonar a terapia antimicrobiana Terapia antimicrobiana adequada ocorre quando o responsável pela prescrição do anti microbiano faz a escolha com base nas características do fármaco e da infecção Isso permite que a concentração do antimicrobiano no sítio de infecção seja adequada para o patógeno cuja sensibilidade in vitro foi confirmada Tratamento adequado Uso precoce de ATM Dados da microbiota Uso de PKPD Uso tardio do ATM Dados da microbiota Não conhecido Princípios de PKPD não valorixados Espectro inicial amplo Espectro inicial amplo Otimizar a prescrição Descalonar se possível Prescrição subótima Sem descalonamento Tratamento inadequado MORTALIDADE Descrição da Imagem são expostas as interações entre as condições de terapia antimicrobiana adequadas e inadequadas e os des fechos de farmacocinética e farmacodinâmica No centro há um círculo na cor azul com o texto Mortalidade e os sinais de negativo superior e positivo inferior que se conectam por setas pretas a dois quadrados posicionados nas partes superior e inferior Na parte superior o quadrado na cor azul tem o texto Tratamento adequado e na parte inferior no quadrado na cor azul há o texto Tratamento inadequado À esquerda há seis quadrados na cor azul de onde se direciona uma seta preta que se curva para à direita em sentido ao quadrado Tratamento adequado Lêse os seguintes textos superior da esquerda para a direita Uso precoce de ATM Dados da microbiota e Uso de PKPD Seguindo a posição inferior da esquerda para a direita lêse Espectro inicial amplo Otimizar a prescrição e Descalonar se possível À direita há seis quadrados na cor azul de onde se direciona uma seta preta que se curva para a esquerda em sentido ao quadrado Tratamento inadequado Lêse os seguintes textos superior da esquerda para a direita Uso tardio do ATM Dados da microbiota não reconhecido e Princípios de PKPD não valorizados Seguindo a posição inferior da esquerda para a direita lêse Espectro inicial amplo Prescrição subótima e Sem descalonamento Figura 4 Interações entre condições de terapia antimicrobiana adequadas e inadequadas e os desfechos de PK farmacociné tica e PD farmacodinâmica Fonte Azevedo et al 2020 p 238 212 Nesta unidade foram apresentadas novas classes de antimicrobianos Além disso foram destacados os principais fármacos da classe dos betalactâmicos inibidores da síntese de folato inibidores da topoisomerase inibidores da síntese proteica inovadora e os glicopeptídeos Compreender os respectivos mecanismos de ação o espectro de ação as indicações farmacológicas e os aspectos farmacocinéticos é de extrema importância Esse conhecimento permite compreender que para o fármaco exercer a atividade farmacológica é necessário chegar ao foco infeccioso em concentra ções efetivas e que a escolha adequada do fármaco garantirá um tratamento efetivo com melhoria do quadro clínico do paciente Precisamos ser diligentes com o uso racional dos antimicrobianos a fim de reduzir a resistência bacteriana e assim garantir a manutenção do arsenal terapêutico antimicrobiano UNICESUMAR 213 A chave mestra que abre a porta para a criação do raciocínio clínico sobre antimicrobianos é ter uma boa base sobre a microbiologia básica e clínica e não somente sobre a farmacologia dos antimicrobianos Proponho a você queridoa alunoa a criação de um mapa conceitual que iden tifique as classes de antimicrobianos estudados Como desafio proponho que você complemente o mapa a seguir com os antimicrobianos de destaque pertencentes a cada classe farmacológica Vamos lá Antimicrobiano Betalactâmicos Quais são as indicações de uso Alteram a Topoisomerase Inibidor da síntese proteíca inovador Glicopeptídeos Inibidor da síntese de Folato 214 1 As infecções por Pseudomonas aeruginosa são problemas frequentes na Unidade de Terapia Intensiva UTI A mortalidade por vezes está associada à falha terapêutica devido à resistência microbiana Considerando os antimicrobianos aprendidos nesta unidade assinale a alternativa que exibe corretamente os antimicrobianos com espectro de ação contra P aeruginosa ação antipseu domonas a Oxacilina levofloxacino vancomicina b Linezolida ciprofloxacino ceftazidima c Piperacilinatazobactam ceftazidima ciprofloxacino d Piperacilinatazobactam meropenem vancomicina e Meropenem cefazolina vancomicina 2 As quinolonas e as fluorquinolonas são um grupo de antibióticos derivados do ácido nalidíxico que compreende importantes antimicrobianos São usados em infecções urinárias respira tórias e gastrointestinais Assinale a alternativa que exibe corretamente o mecanismo de ação e pelo menos três re presentantes dessa classe a Inibe a síntese proteica pela inibição da subunidade 50S Dessa forma promove a morte da bactéria Os representantes dessa classe são ertapenem meropenem e imipenem b Atua a partir da ativação da topoisomerase II Em concentrações terapêuticas tem ação bac teriostática e aumenta a dose bactericida Os representantes dessa classe são delafloxacino ciprofloxacino e vancomicina c Promove a inibição da DNAgirase ou topoisomerase IV A DNAgirase é primariamente inibida em microrganismos gramnegativos enquanto os grampositivos atuam na topoisomerase IV Os representantes dessa classe são ciprofloxacino moxifloxacino e levofloxacino d Atuam por inibição da fosfodiesterase bacteriana e aumento da síntese de autolisinas Os representantes dessa classe são ciprofloxacino moxifloxacino e levofloxacino e As fluorquinolonas diminuem a síntese de proteínas das bactérias por inibirem a subunidade 30S do ribossomo levando à ação bactericida Os representantes dessa classe são ciproflo xacino moxifloxacino e delafloxacino 215 3 Infecções por gram positivos tais como Staphylococcus aureus resistente à meticilina MRSA são um problema tanto em infecções no sítio cirúrgico pacientes póscirúrgicos quanto em pacientes críticos em UTI Assinale a alternativa que apresenta corretamente os antimicrobianos com espectro de ação antiMRSA a Oxacilina vancomicina teicoplanina e tigeciclina b Vancomicina linezolida teicoplanina e delafloxacino c Ciprofloxacino vancomicina linezolida e tigeciclina d Meropenem levofloxacino polimixina b e fluconazol e Metronidazol levofloxacino vancomicina e teicoplanina MEU ESPAÇO 216 9 Nesta unidade você conhecerá a farmacologia na Unidade de Te rapia Intensiva UTI focando no cuidado ao paciente crítico O pa ciente pode ser oriundo da comunidade do setor clínico ou cirúrgico ou ter sido transferido de outros hospitais Nesse caso o paciente pode apresentar instabilidade hemodinâmica falência orgânica insuficiência renal por exemplo transplante cardíaco arritmia infarto agudo do miocárdio cardiomegalias e outras doenças O paciente é caracterizado por estar em monitoramento contínuo o que pode se dar por pressão arterial PA pressão intracraniana PIC oximetria ritmo cardíaco e controles glicêmicos Tópico especial farmacologia na Unidade de Terapia Intensiva Dra Patrícia de Mattos Andriato 218 Olá estudante Você sabe quando foi iniciado o cuidado do paciente crítico em UTI Quais profissio nais são responsáveis por atuar nesse ambiente hospitalar Essas perguntas podem ser respondidas se lembrarmos que existem especialidades médicas em relação ao cuidado específico de pacientes car diológicos traumas pediátricos neonatos dentre outros Existem diferenças em relação às patologias e à idade dos pacientes que estão relacionadas ao funcionamento dos órgãos vitais Ainda hoje alguns profissionais da saúde fazem a seguinte afirmação as crianças são pequenos adultos No entanto isso não é válido na farmacologia nem na prática em UTI Atualmente existem mais informações sobre as patologias e indicações corretas a esse grupo de pacientes No passado as informações a serem prescritas aos pacientes pediátricos eram extrapoladas a partir dos resultados dos estudos feitos em adultos Esse tipo de pensamento já provocou uma ca tástrofe em 1980 no tratamento de neonatos eles apresentaram a síndrome do bebê cinzento com o uso do cloranfenicol problema ocasionado independentemente da dose RICCI 2008 Para a aplicação dos conhecimentos farmacocinéticos e farmacodinâmicos no campo da pediatria devese levar em consideração o processo mutável de amadurecimento em cada fase de crescimento desde recémnascido até a adolescência RICCI 2008 De acordo com Katzung e Vanderah 2022 a função renal dos pacientes pediátricos é cerca de 30 a 40 menor em relação aos adultos Essa diminuição da taxa de filtração glomerular resulta em uma menor quantidade de excreção dos fármacos Esse parâmetro deve ser levado em consideração ao prescrever medicamentos a esse grupo de pacientes devido ao risco de acúmulo dos fármacos tais como os aminoglicosídeos É importante compreender as bases conceituais a farmacocinética dos fármacos e as alterações desses parâmetros nos diferentes grupos etários Não só mas também é preciso ter em mente que existe uma forma de cuidado farmacoterapêutico aplicada a esses pacientes sobretudo quando internados em UTI O despertar para a curiosidade de conhecer as alterações farmacocinéticas de diferentes grupos de pacientes faz com que a terapia farmacológica seja segura O desenvolvimento da síndrome do bebê cinzento é uma forma grave de toxicidade ao uso do antimicrobiano cloranfenicol Após três a quatro dias do tratamento o paciente apresenta náuseas vômitos distensão abdominal letargia cianose hipotensão alteração nos parâmetros respiratórios e pode evoluir a óbito A ocorrência dessa intoxicação no recémnascido se deve à incapacidade metabólica dele o que torna os aminoglicosídeos antimicrobianos contraindicados às gestantes após o 3º trimestre de gestação e neonatos Caso você já tenha presenciado algum familiar ou amigo internado em UTI você se recorda se o paciente fazia uso de medicamentos administrados a partir da bomba de infusão contínua BIC A administração de medicamentos a partir da BIC é prática e segura principalmente nos ambientes críticos como UTI e sala de emergência A BIC regula o fluxo dos fármacos administrados sob pres são positiva na terapia intravenosa e atualmente vêm sendo cada vez mais utilizada para a prática de infusão de medicamentos nos ambientes hospitalares nacional e internacional Você se lembra das aulas de titulação no início da graduação de Farmácia A administração de muitos fármacos dentro da UTI acontece com o conceito de titulação da dose Em situações em que o paciente está em monitoramento cardíaco recebendo infusão de drogas vasoativas do tipo vaso pressoras podese observar o aumento da pressão arterial conforme aumenta a vazão mLhora de UNICESUMAR UNIDADE 9 219 noradrenalina Vazão é a concentração preestabelecida pelo médico prescritor Esse conceito é válido ao uso de analgésicos sedativos e drogas vasoativas mas inválido ao uso de antimicrobianos em que a resposta é no microrganismo específico e não no paciente Você sabia que uma das grandes atuações do farmacêutico na UTI está relacionado ao conhecimento sobre as interações medicamentosas É de nossa competência profissional identificar reconhecer mo nitorar e intervir quando necessário com a finalidade de otimizar a terapia medicamentosa e reduzir os possíveis efeitos adversos Os pacientes de UTI usam uma grande quantidade de medicamentos definidos como polifarmácia Entretanto você há de concordar que não são apenas os pacientes de UTI que podem vivenciar os problemas relacionados ao uso de medicamentos Busque em sua memória se você já presenciou em seu círculo familiar algum problema relacionado a um medicamento PRM devido à interação medicamentosa Se sim como foi solucionado o caso O conhecimento de profissionais da saúde como médicos e farmacêuticos auxiliou na resolução Faça anotações em seu Diário de Bordo 220 Pacientes críticos frequentemente informam que a sensação de dor e o sintoma de ansiedade estão presentes durante a internação Portanto garantir a analgesia e o conforto do paciente crítico é funda mental para o desfecho clínico dele O arsenal terapêutico utilizado para esse fim abrange os analgésicos e os sedativos No entanto esses medicamentos não estão isentos de efeitos colaterais sendo necessária uma avaliação adequada da indicação de uso e monitoramento desses fármacos com o objetivo de garantir a melhor terapêutica e menores riscos aos pacientes que necessitam desses medicamentos Provavelmente você já deve ter visto em alguma cena de filme ou algum amigo ou parente necessitou de internação em UTI sendo necessária a realização de intubação para suporte respiratório por intermédio de ventilação mecânica também conhecida como ventilador mecânico Você se recorda quais eram os sedativos usados Você sabia que de acordo com o sedativo usado e as comorbidades do paciente ele pode apre sentar maiores taxas de tempo de internação e risco de óbito Para isso compartilharei o artigo Percepções e práticas sobre delirium sedação e analgesia em pacientes críticos uma revisão narrativa Faça a leitura do artigo para se aprofundar ainda mais na temática Para acessar use seu leitor de QR Code O grau de resposta ao estímulo doloroso varia de acordo com cada pessoa A resposta fisiológica envolvida no processo de algesia sensibilidade à dor é mediada pelos neurotransmissores encefalina e serotonina liberados pelo sistema nervoso central quando o cérebro percebe a dor As encefalinas diminuem a sensação dolorosa a curto prazo e alteram a maneira pela qual as pessoas percebem a dor Acreditase que a encefalina tem ação inibitória présináptica e póssináptica das fibras de dor BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 A dor é um componente presente em todas as patologias clínicas Nos pacientes admitidos em unidade hospitalar a dor é o principal fator estressante da internação O controle dela é extremamente importante por ser um sintoma comum em pacientes críticos Geralmente esses pacientes são submetidos a alguns procedimentos como inserção de cateteres arteriais aspirações traqueais e inserção de drenos sendo ne cessária a intervenção medicamentosa para promover analgesia ou seja aliviar a dor A Escala Comportamental de Dor Behavioral Pain Scale é uma ferramenta de avaliação da dor para pacientes não comunicativos e sedados em UTI Nessa escala existe uma pontuação a ser atribuída de acordo com a descrição da ex pressão facial os movimentos dos membros superiores e o conforto ao ventilador mecânico Tabela 1 UNICESUMAR UNIDADE 9 221 Item Descrição Pontuação Expressão facial Relaxada Parcialmente contraída por exemplo abaixamento palpebral Completamente contraída olhos fechados Contorção facial 1 2 3 4 Movimentos dos membros superiores Sem movimento Movimento parcial Movimentação completa com flexão dos dedos Permanentemente contraídos 1 2 3 4 Conforto com o venti lador mecânico Tolerante Tosse mas tolerante à ventilação mecânica na maior parte do tempo Brigando com o ventilador Sem controle da ventilação 1 2 3 4 Tabela 1 Escala Behavioural Pain Scale BPS Fonte adaptada de AzevedoSantos et al 2016 As drogas opioides constituem a base do tratamento da dor e têm sido utilizadas no tratamento da dor aguda e crônica desde a identificação delas em 1817 A partir de 1950 a morfina foi empregada em anestesia de cirurgias cardíacas Contudo foram necessárias novas buscas por anestésicos devido ao baixo nível de inconsciência e às graves complicações cardiocirculatórias BRUNTON HILAL DANDAN KNOLLMANN 2012 São considerados opióides todas as drogas naturais e sintéticas com propriedades semelhantes às da morfina incluindo peptídeos endógenos SILVA 2010 p 469 Os fármacos opioides são análogos à morfina e podem ser naturais sintéticos ou semissintéticos Todos os opioides se ligam aos receptores opioides específicos no sistema nervoso central SNC a fim de promover efeitos que mimetizam a ação dos peptídeos endógenos como as endorfinas as encefalinas ou as dinorfinas Os opioides apresentam diversos efeitos mas a principal utilização é amenizar a dor intensa Infelizmente a grande disponibilidade de opioides promoveu o abuso daqueles que podem causar euforia RANG et al 2016 Os efeitos mediados pelos opioides envolvem a interação entre droga e receptor Há três famílias de receptores μ mi κ capa e δ delta A ação analgésica dos opioides é modulada sobretudo pelos receptores μ que participam das respostas nociceptivas térmicas mecânicas e químicas Os receptores κ contribuem para a analgesia modulando a nocicepção química e térmica Os neurotransmissores endógenos como as encefalinas ligamse aos receptores δ na periferia Não se esqueça de que os receptores opioides podem ser metabotrópicos acoplados à proteína G e inibir a adenililciclase ou estar associados a canais iônicos aumentando o efluxo póssináptico dos íons potássio ou reduzindo o influxo présináptico de íons cálcio o que inibe o potencial de ação neuronal e a liberação do neurotransmissor BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 RANG et al 2016 A morfina é o principal composto analgésico encontrado no ópio e é o protótipo do agonista μ A codeína é outro opioide presente no ópio mas em concentrações menores Ela é menos potente que a morfina A morfina e os opioides em geral interagem com os receptores opioides em neurônios no SNC e em células do trato gastrintestinal TGI e da bexiga A morfina também interage com 222 receptores κ do corno dorsal da medula espinal reduzindo a liberação da substância P responsável pela percepção da dor na medula espinal Nos terminais nervosos parece inibir a liberação de transmissores excitatórios que promovem os estímulos dolorosos RANG et al 2016 O principal uso terapêutico dos agonistas opioides se deve à analgesia promovida por eles Eles aliviam a dor aumentando o seu limiar na medula espinal e reduzem a percepção da dor no cérebro É como se os pacientes continuassem com a presença da dor mas a sensação não é mais desagradável Todavia devemos compreender os efeitos indesejados promovidos pelos agonistas opioides A euforia é a sensação de bemestar e contentamento causada pelos opioides Ela pode ser proveniente da desinibição dos neurônios dopaminérgicos No centro respiratório os opioides causam depressão respiratória pela dessensibilização ao dió xido de carbono A depressão respiratória é a causa mais comum de morte em casos de intoxicação por opioides A tolerância a esse efeito ocorre rapidamente o que permite o uso seguro no tratamento da dor nas doses corretas O uso concomitante de fármacos opioides e benzodiazepínicos deve ser evitado devido ao risco de depressão respiratória visto que esses fármacos são depressores do sistema nervoso central A morfina e a codeína apresentam ações antitussígenas por mecanismos não bem elucidados Ambas têm indicação clínica de uso por exercerem depressão do reflexo da tosse Outros efeitos observados na utilização dos agonistas opioides são expostos a seguir Miose a pupila puntiforme é uma característica do uso da morfina que resulta do estímulo dos receptores μ e κ Praticamente não há tolerância para esse efeito Êmese a morfina ativa a zona quimiorreceptora na área postrema que causa êmese vômitos TGI em geral a morfina e outros opioides causam constipação com baixo poten cial à tolerância Aliviam a diarreia pela redução da motilidade e aumento do tônus do músculo liso intestinal e do esfíncter anal Sistema cardiovascular em altas doses podem causar hipotensão e bradicardia Esses efeitos estão relacionados à vasodilatação arterial e venosa com consequente hipotensão arterial A bradicardia observada acontece devido à interação opioide e aos receptores μ promovendo o estímulo do nervo vago resultando em bradicardia BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2015 As classes de opioides estão sujeitas a causar vários efeitos adversos como grave depressão respiratória A dosagem excessiva pode causar óbito A morfina deve ser usada com cautela em pacientes asmáticos eou com doenças renais e hepáticas O uso prolongado de opioides promove tolerância aos efeitos de depressão respiratória anal gesia euforia e sedação Por outro lado a tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação não é comum A dependência física e psicológica dos opioides é bastante comum e a retirada abrupta promove respostas autônomas motoras e psicológicas graves RANG et al 2016 UNICESUMAR UNIDADE 9 223 A partir de agora serão apresentados os principais opioides prescritos no ambiente hospitalar O Tramadol é um agonista fraco de receptores μ Ele é eficaz para tratar de dor leve a moderada em crianças e adultos A potência dele é de 10 a 15 vezes menor que a morfina e embora apresente um metabólito ativo é conhecido por causar menos efeitos adversos que os demais opioides Não deve ser administrado em pacientes que apresentam convulsões traumatismo cranioencefálico ou que recebam drogas que reduzam o limiar convulsivo BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 SILVA 2010 RANG et al 2016 A morfina agonista forte de receptores μ apresenta a menor solubilidade lipídica alcançando efeito máximo no sistema nervoso central em 15 a 20 minutos To davia carrega a maior duração de ação que é de três a seis horas Apresenta metabolismo hepático e a excreção renal podendo resultar em acúmulo de metabólitos em pacientes em insuficiência renal Os efeitos adversos ao uso de morfina vão desde hipotensão até crises de abstinência A hipoten são está relacionada à liberação de histamina e bloqueio da resposta simpática compensatória ambas relacionadas após a administração em bolus Além do mais o paciente tem risco de desenvolver a síndrome de abstinência em uso prolongado e interrupção da infusão Nesse caso os sinais e os sintomas incluem dilatação pupilar lacrimejamento sudorese arrepios hipertensão hipertermia vômito dor abdominal diarreia dor muscular artralgias e alterações comportamentais BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 SILVA 2010 RANG et al 2016 AZEVEDO et al 2018 A fentanila é um opioide sintético com potência 100 vezes maior do que a morfina Possui alta lipossolubilidade o que a confere rápido início de ação tornandoa a droga de escolha para pacien tes críticos que necessitam de analgesia imediata A administração endovenosa resulta em tempo de meiavida curto de 30 a 60 minutos devido à distribuição rápida para compartimentos periféricos Quando administrado por tempo prolongado acumulase nos compartimentos periféricos e tecido adiposo levando ao desenvolvimento de tolerância O fentanil pode reduzir o débito cardíaco devido à redução da frequência cardíaca o que pode ser uma vantagem nos casos em que é desejado o bloqueio da resposta vasopressora AZEVEDO et al 2018 Durante o uso de fentanil é possível verificar a presença de rigidez muscular após sequência de intubação rápida A rigidez pode ser controlada por bloqueadores neuromusculares despolarizantes ou não despolarizantes Atenção é importante lembrar que a fentanila produz efeitos mínimos na pressão intracraniana quando a ventilação é controlada e não permite que a concentração arterial de CO2 aumente BRUN TON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 AZEVEDO et al 2018 Com certeza você já ouviu o termo uso racional de antimicrobianos Contudo como gerenciar esse manejo em UTI Eu te conto no podcast 224 A remifentanila foi descoberta durante as pesquisas para um novo analgésico Era esperado criar um analgésico cujo efeito tivesse início mais rápido e término mais previsível A potência da remifentanila é praticamente igual à da fentanila e por isso ambas apresentam propriedades farmacológicas seme lhantes Da mesma forma que o fentanil as alterações da pressão intracraniana são mínimas quando a ventilação mecânica está controlada com o uso da remifentanila Entretanto a ação analgésica tem início mais rápido que a fentanila BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 SILVA 2010 RANG et al 2016 AZEVEDO et al 2018 Atenção existe o risco de desenvolver depressão respiratória se doses intermitentes ocorrerem após cinco minutos da administração É indicada para procedimentos curtos e dolorosos que requerem alta analgesia Geralmente é escolhida para pacientes póscirúrgicos Embora os efeitos respiratórios sejam demonstrados facilmente a depressão respiratória clinica mente significativa raramente ocorre com as doses convencionais dos analgésicos No entanto mas vale salientar que a depressão respiratória é a causa principal de morbidade secundária ao tratamento com esses medicamentos De acordo com Pattinson 2008 em 2008 as mortes por intoxicação de opioides ocorreram por parada ou obstrução respiratória como consequência do efeito depressor em todos os componentes da atividade respiratória frequência volume por minuto e volume corrente A redução do volume é atribuída à diminuição da frequência respiratória Por exemplo em casos de uso de doses tóxicas de opioides a frequência respiratória pode chegar de 3 a 4 respirações por minuto Portanto são fármacos que precisam ser administrados com cautela em pacientes DPOC reserva respiratória reduzida depressão respiratória préexistente hipóxia ou hipercapnia Embora esse efeito colateral depressão respiratória não seja considerado um efeito terapêutico favorável dos opiáceos a capacidade de suprimir o drive respiratório é usado terapeuticamente para tratar a dispneia resultante em pacientes com DPOC exacerbado com ânsia de respirar Isso pode causar agitação intensa desconforto e respiração ofegante O mesmo fato se aplica aos pacientes que necessitam de respiração artificial nesse caso os opioides são úteis pelo efeito respiratório BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 SILVA 2010 AZEVEDO et al 2018 Você sabia que nas instituições hospitalares há estratégias para minimizar o uso de sedativos mais eficazes a fim de reduzir o tempo do paciente no ventilador mecânico e o tempo de internação na UTI São elaborados protocolos com a indicação e as doses de sedativos e o despertar diário redução da vazão do sedativo com o objetivo de fazer a avaliação neurológica do paciente Até agora constatamos que os agonistas opiodes devem ser utilizados com cuidado com o intuito de evitar intoxicações e a ocorrência da depressão respiratória Todavia você sabe como é revertido um caso de intoxicação opioide Existe algum antagonista opioide disponível para ser utilizado nesse caso UNICESUMAR UNIDADE 9 225 A naloxona é um antagonista puro de opioides Ela tem afinidade com os três tipos de receptores opioides Atua bloqueando as ações dos peptídeos opioides endógenos e de fármacos semelhantes à morfina produzindo reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros opiáceos O uso clínico da naloxona se aplica aos casos de depressão respiratória causada por superdosagem de opioides É administrada por via intravenosa com rápida metabolização hepática A duração de ação é de 2 a 4 horas A naltrexona é semelhante à naloxona porém com meiavida mais longa cerca de 10 horas o que permite a utilização no tratamento de dependência de opioides e álcool reduzindo a fissura e a euforia que os usuários sentem ao utilizar essas substâncias RANG et al 2016 Título Dr House Ano 2004 Sinopse no fictício HospitalEscola Plainsboro de Princeton no estado de Nova Jersey o gênio afiado Dr Gregory House ataca mistérios de saúde as sim como faria um Sherlock Holmes médico Tudo isso enquanto se engaja em jogos mentais com os colegas como o melhor amigo o oncologista James Wilson House um amargurado especialista em doenças infecciosas desvenda mistérios médicos com a ajuda de uma equipe de jovens profissionais Instinto perfeito e raciocínio nãoconvencional trazem grande respeito a House apesar de sua honestidade brutal e tendências antissociais Comentário com certeza você já ouviu os seus pais comentando ou você mesmo já tenha assistido às reprises do famoso seriado House Ele foi exibido pela primeira vez no Brasil em 14 de setembro de 2006 O episódio que indicarei é o nº 45 intitulado Quem é seu pai Whos your Daddy Esse capítulo aborda dois tópicos de medicamentos abordados aqui analgesia e inotrópicos visto que uma das pacientes apresenta choque cardiogênico Os sedativos são medicamentos comumente utilizados em UTI com o objetivo de aliviar o desconforto associado à ventilação mecânica melhorar a sincronia entre paciente e ventilador mecânico reduzir o consumo de oxigênio promover amnésia induzir o sono e tratar a agitação Existem diversos medica mentos que são utilizados nesses casos como benzodiazepínicos dextrocetamina dexmedetomidina e propofol A seguir é apresentada a escala para avaliação da sedação Tabela 2 Escore Termos Descrição 4 Combativo Francamente combativo violento levando ao perigo imediato da equipe de saúde 3 Muito agitado Agressivo pode puxar tubos e cateteres 2 Agitado Movimentos nãointencionais frequentes Briga com o respirador se estiver em ventilação mecânica 226 1 Inquieto Ansioso inquieto mas não agressivo 0 Alerta e calmo 1 Torporoso Não completamente alerta mas mantém olhos abertos e contato ocular ao estímulo verbal por 10 s 2 Sedado leve Acorda rapidamente e mantém contato ocular ao estímulo verbal por 10 s 3 Sedado mo derado Movimento ou abertura dos olhos mas sem contato ocular com o exa minador 4 Sedado pro fundamente Sem resposta ao estímulo verbal mas tem movimentos ou abertura ocular ao estímulo tátil físico 5 Coma Sem resposta aos estímulos verbais ou exame físico Tabela 2 Escala para avaliação da sedação também conhecida como escala Richmond Agitation Scale RASS Fonte Ely et al 2003 p 2985 Na tabela anterior podemos observar o escore pontuação de 4 a 5 em relação ao nível de se dação do paciente Por exemplo RASS 4 paciente combativo e sem uso de sedação ou subdose de sedativo ele é caracterizado por ser um paciente francamente combativo e violento levando ao perigo imediato da equipe de saúde Os benzodiazepínicos BZD são uma classe de medicamentos que apresentam diversas indicações São ansiolíticos hipnóticos anticonvulsivantes e sedativos Os BZDs são fármacos prescritos frequentemente na UTI devido à capacidade sedativa deles e pelo efeito relacionado à amnésia anterógrada minimizando os traumas psicológicos inerentes ao estresse ao qual o paciente é submetido em uma UTI Os BZDs apresentam como mecanismo de ação central a potencialização da ação do neurotrans missor ácido gamaaminobutírico GABA que é o principal neurotransmissor inibitório do SNC Para compreender o mecanismo dos BDZs é preciso entender que quando o neurotransmissor GABA se liga ao receptor ele promove a abertura do canal iônico permitindo a entrada de íons clo reto O influxo do íon cloreto promove hiperpolarização da célula neuronal e consequente redução da neurotransmissão inibindo a formação de novos potenciais de ação Os BDZs se ligam a um local específico de alta afinidade no receptor que é diferente do local de ligação do GABA Uma vez ligados eles aumentam a frequência de abertura dos canais produzida pelo GABA ou seja a ligação do BDZ ao receptor aumenta a afinidade do GABA e consequentemente o influxo de cloro para dentro do neurônio BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 Os principais efeitos dos BDZs são 1 Redução da ansiedade em doses baixas os BDZs são ansiolíticos devido à potencialização da neurotransmissão gabaérgica 2 Efeito hipnóticosedativo todos os BDZs têm efeitos sedativos e calmantes Em doses mais altas produzem hipnose induzem o sono de forma artificial 3 Amnésia anterógrada a perda temporária da memória recente é um efeito adverso dos BDZs Por isso eles podem ser utilizados indevidamente como drogas de estupro 4 Efeito anticonvulsivante grande parte dos BDZ apresenta atividade anticonvulsivante 5 Relaxamento muscular em altas doses os BDZs reduzem os espasmos do músculo esquelético provavelmente pelo aumento da inibição présináptica na medula espinal UNICESUMAR UNIDADE 9 227 Por sofrerem metabolização hepática e excreção renal pacientes com insuficiência renal ou hepática devem ter as doses ajustadas Na UTI dificilmente veremos monoterapia de sedativos principalmente com BZD visto a ausência de ação analgésica Comumente veremos na prescrição a associação entre um sedativo e um analgésico com potencial efeito sinérgico ou a combinação de dois sedativos com ação concomitante analgésica como a cetamina Devido à farmacoeconomia é viável a prescrição de midazolam e fentanil classe dos opioides A associação desses dois fármacos tem ação sinérgica na sedação Por isso é importante monitorar a sedação do paciente e as comorbidades a fim de verificar a necessidade de ajuste de dose de um ou de ambos BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 AZEVEDO et al 2018 Título Dopesick Ano 2021 Sinopse em Dopesick um preocupado médico Michael Keaton percebe um perigoso aumento de pacientes viciados em opioides em seu consultório em sua maioria trabalhadores desesperados Ele passa a investigar esse acréscimo no número de dependentes químicos e percebe que existe uma grande cons piração em um enorme conglomerado farmacêutico A empresa tenta vender a ideia de que o medicamento oxycontin não é viciante mas as informações foram claramente fabricadas Comentário essa minissérie disponível na plataforma Star aborda a crise do opioides nos Estados Unidos A produção mostra desde a criação e inserção de um medicamento no mercado até o pro cesso elaborado contra a família e a empresa responsável pela propaganda enganosa que acarretou na prescrição excessiva do medicamento Oxycontin Oxicodona Os principais BZDs utilizados em UTI são midazolam diazepam e lorazepam Os efeitos podem ser revertidos pela administração do antagonista flumazenil O midazolam apresenta meiavida de 2 a 4 horas com duração de ação ultracurta menor que 6 horas Quando administrado por infusão contínua o tempo de ação é significativamente maior Se for administrado por mais de uma semana a sedação pode continuar por até 48 horas após a retirada Dentre os benzodiazepínicos é o que possui a menor meia vida de eliminação Os efeitos sedativos podem ser mais duradouros em pacientes com insuficiência hepática renal pacientes obesos ou com hipoalbuminemia A administração em monoterapia com midazolam é insuficiente para prover ade quada sedação durante a ventilação mecânica prolongada sendo comum a administração concomitante com opioides sobretudo o fentanil A administração concomitante dessa classe aumenta o risco de depressão respiratória que é dose dependente SILVA 2010 RANG et al 2016 AZEVEDO et al 2018 No ambiente de UTI várias drogas têm sido utilizadas para promover sedação e analgesia mas opioides e BZDs apresentam um efeito adverso considerado de grande risco para esses pacientes que é a depressão respiratória Com essa consideração em mente foi desenvolvida a dexmedetomidina 228 um agonista alfa2adrenérgicos superseletivo cerca de 8 vezes mais alfa2 seletiva que a clonidina Essa alta seletividade é importante quando as ações sobre os receptores alfa1 se opõem sobre os re ceptores alfa2 Por apresentarem ação no SNC os agonistas alfa2 como a dexmedetomidina têm a propriedade de reduzir a necessidade de drogas anestésicas O locus coeruleus é a região responsável pelo efeito sedativo pois as vias noradrenérgicas têm origem nessa região O efeito sedativo é uma das características mais importantes das drogas alfa2adrenér gicas Isso foi observado em pacientes que utilizavam a clonidina para o tratamento da hipertensão e apresentaram sedação como efeito adverso Contudo esse efeito adverso era benéfico durante o an damento da anestesia pois reduzia a necessidade de drogas anestésicas e por isso passou a ser usada como medicação préanestésica Todavia os efeitos sedativo e hipnótico são dose dependentes com rápido início de ação em torno de 30 minutos dependendo da droga utilizada O mecanismo de ação se baseia na ativação dos receptores alfa2adrenérgicos no SNC diminuindo os níveis de noradrenalina causando o efeito sedativohip nótico dessa droga sem causar depressão respiratória BAGATINI et al 2002 A ketamina cetamina e dextrocetamina escetamina são anestésicos dissociativos que pro duzem sedação amnésia e analgesia Diminuem o broncoespasmo e a resistência das vias aéreas em asmáticos sendo consideradas as drogas de escolha para a sedação nesse grupo de pacientes Podem ser usadas como um suplemento em esquemas de sedação com opioides e benzodiazepínicos em pa cientes submetidos à ventilação mecânica Causam aumento da frequência cardíaca da pressão arterial sistêmica das secreções em vias aéreas e espasmo laríngeo Aumentam o consumo cerebral de oxigênio o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana Portanto são contraindicadas em pacientes com hipertensão intracraniana BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 AZEVEDO et al 2018 Em pacientes em choque eou em uso de altas doses de drogas vasoativas vasopressoras é válida a utilização de escetamina por apresentar inibição da recaptação de catecolaminas sendo benéfica quando comparada ao fentanil O próximo fármaco utilizado para a sedação de pacientes críticos ficou conhecido popularmente por causa da fatalidade ocorrida com o astro do pop Michael Jackson que utilizava o anestésico pro pofol para dormir Esse caso de abuso o levou ao óbito prematuramente O propofol é um anestésico sedativo endovenoso de rápido início de ação e tempo de meiavida curto levando a um rápido des pertar após a suspensão de sua infusão É indicado para sedação profunda durante procedimentos em associação com opioides ou como droga isolada e não apresenta ação analgésica O propofol propor ciona hipnose sedação e leve amnésia anterógrada Tem propriedades anticonvulsivantes e diminui a pressão intracraniana Pode provocar hipotensão bradicardia e dor no local da infusão BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2012 As alterações de pressão arterial e o choque são condições clínicas de suporte em UTI A pressão arterial corresponde ao produto entre o débito cardíaco e a resistência vascular periférica A hipotensão arterial é definida quando a pressão sistólica é de 90 mmHg ou PA 60 mmHg em pacientes que eram normotensos Na medicina intensiva é comum a pressão ser secundária à redução do débito cardíaco ou à resistência vascular periférica Frequentemente pacientes com insuficiência cardíaca grave infarto agudo do miocárdio extenso e com arritmias cardíacas apresentam redução do débito cardíaco No UNICESUMAR UNIDADE 9 229 entanto casos de diminuição da resistência vascular sistêmica são frequentes em pacientes com sepse e durante o choque anafilático AZEVEDO et al 2018 PADC x RVS DC RVS Disfunção miocárdica Hipovolemia e obstrução IAM ICC grave Sepse Anaflaxia Choque neurogênico Insufciência adrenal Insufciência hepática Hemorragia Diarreia Desidratação Pneumotórax Embolia pulmonar Descrição da Imagem tratase de uma representação esquemática dos fatores responsáveis pela diminuição do débito cardíaco e da resistência vascular periférica Na parte superior da imagem há uma figura na cor verde com o texto Seta vermelha para baixo PA sinal de igual DC versus RVS Embaixo são observadas duas setas pretas à esquerda e à direita À esquerda há uma figura na cor verde uma seta vermelha para baixo e o texto DC Na sequência saem duas setas pretas voltadas para esquerda e a direita A da esquerda se conecta com a figura na cor verde com o texto Disfunção miocárdica e embaixo encontramse IAM e ICC grave A seta da direita se conecta com a figura na cor verde com o texto Hipovolemia e obstrução e embaixo há um quadrado azulclaro com o texto Hemorragia diarreia desidratação pneumotoráx embolia pulmonar Voltando para o lado direito embaixo da figura superior há uma figura na cor verde uma seta vermelha para baixo e o texto RVS de onde se projeta uma seta preta para baixo em direção a um quadrado azulclaro com o texto Sepse anafilaxia choque neurogênico insuficiência adrenal e insuficiênica hepática Figura 1 Esquema para a compreensão dos fatores responsáveis pela diminuição do débito cardíaco e resistência vascular periférica Fonte adaptada de Azevedo et al 2018 De acordo com um consenso internacional o choque é definido com uma condição ameaçadora à vida e decorrente de uma má distribuição generalizada do fluxo sanguíneo Isso resulta em compro metimento da oferta de oxigênio eou do consumo de oxigênio levando à hipóxia tecidual É importante considerar que a presença de hipotensão arterial não é uma condição definidora do estado de choque mas haverá uma perfusão tecidual inadequada Na ausência de hipotensão quando o histórico e o exame físico são sugestivos de choque é recomendado que os marcadores de perfusão e oxigenação tecidual lactato déficits de bases e saturação venosa mista de oxigênio ou saturação venosa central de oxigênio sejam avaliados O choque possui inúmeras etiologias e diferentes perfis hemodinâmicos A classificação do estado do choque evoluiu nas últimas décadas Em 1967 Weil propôs sete categorias de choque hipovolê mico cardiogênico bacteriêmico séptico hipersensibilidade anafilático neurogênico obstrutivo e endócrino Todavia o próprio pesquisador propôs a reclassificação do choque em quatro categorias hipovolêmico cardiogênico distributivo e obstrutivo Essa classificação persiste até hoje e nos permite uma separação didática baseada no perfil hemodinâmico 230 Classe do choque Pressões de enchimento Débito cardíaco Resistência vas cular sistêmica Etiologias Hipovolêmico Hemorragia e desidratação grave Cardiogênico IAM e ICC grave Distributivo Normal ou Infecções graves Anafilaxia e cri se addisoniana Obstrutivo TEP e tamponamento cardíaco Tabela 3 Classificação dos tipos de choque com base no perfil hemodinâmico e nas principais etiologias Fonte adaptada de Azevedo et al 2018 Com base na classificação dos tipos de choque de acordo com o perfil hemodinâmico pressão de enchimento débito cardíaco e resistência vascular sistêmica e nas principais etiologias independente mente da etiologia todos os tipos de choque culminam no desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio A perfusão tecidual é dependente da função cardiovascular e seus determinantes précarga contratilidade cardíaca póscarga e frequência cardíaca Alterações em somente um desses fatores determinantes podem ser as responsáveis por desarranjos importantes na fisiologia cardiovascular e no desenvolvimento do choque Título Medicina intensiva abordagem prática Editores Luciano César Pontes de Azevedo Leandro U Taniguchi José Paulo Ladeira e Bruno A M P Besen Editora Manole Ano 2018 Sinopse a obra tem enfoque direto e prático facilitando a consulta e a tomada de decisão na prática hospitalar desde clínica até o atendimento em UTI para os profissionais da saúde Os capítulos foram escritos por médicos especia listas de reconhecimento no Brasil Nesta edição há novas definições de sepse novos guidelines da American Heart e da Surviving Sepsis Campaign capítulo sobre a Covid19 e o que não poderia faltar para o trabalho em UTI analgesia sedação e drogas vasoativas Comentário este livro é indicado para quem deseja aprofundar os conhecimentos na área ou pensa em seguir carreira como farmacêuticoa clínicoa hospitalar O livro que indiquei é um dos essenciais que você deve ter em sua estante de livros UNICESUMAR UNIDADE 9 231 O choque representa uma das principais síndromes responsáveis pela admissão nas UTIs Apesar dos avanços no entendimento fisiopatológico no diagnóstico e no tratamento a mortalidade ainda é alta A reposição de fluidos é a primeira intervenção realizada no paciente com choque O objetivo da reposição volêmica é promover o aumento da oferta de oxigênio por meio do aumento da précarga ventricular com consequente aumento do débito cardíaco AZEVEDO et al 2018 Título Mãos talentosas Ano 2009 Sinopse o filme é baseado em fatos reais Ele conta a história de Benjamin Carson e seus caminhos escolhidos até se tornar um dos maiores neurocirur giões pediátricos Carson passou por problemas na infância tenta melhorar as notas e vive em meio a uma família desestruturada com pobreza e preconceito enquanto tenta controlar o temperamento ao seguir o sonho de ser um médico Na fase adulta assume a chefia do departamento de neurocirurgia em um dos maiores hospitais dos Estados Unidos Comentário todo mundo tem alguma história de superação Por se tratar de uma unidade que abor dou os principais medicamentos usados dentro de uma UTI e todo o manejo necessário na utilização é preciso conhecimento A caminhada para adquirir conhecimento precisa de determinação disciplina dinheiro e leva tempo Desejo de coração que você adquira experiência de vida com esse filme Além do tratamento inicial com a reposição de fluidos é realizado o suporte para garantir a oxige nação adequada Os fármacos utilizados nesse caso são vasopressores e agonistas adrenérgicos que apresentam como ação a elevação da pressão arterial sistêmica Dentre os agentes vasopressores temos dopamina noradrenalina e adrenalina São drogas de primeira linha devido ao rápido início de ação alta potência e meiavida curta o que permite titulação mais fácil A estimulação de cada tipo de receptor adrenérgico responde pelos efeitos potencialmente benéficos e nocivos BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 SILVA 2010 A dopamina é uma catecolamina precursora da noradrenalina endógena e um importante neu rotransmissor central e periférico Em concentrações farmacológicas ela tem efeitos em três tipos de receptores betaadrenérgicos beta1 e beta2 alfaadrenérgicos alfa1 e alfa2 e os receptores dopaminérgicos DA1 e DA2 de uma maneira dose dependente Com efeitos predominantemente em receptores βadrenérgicos em doses baixas e efeitos αadrenérgicos em doses mais elevadas os efeitos são relativamente fracos Os efeitos dopaminérgicos com doses muito baixas 3 μg Kgmin podem dilatar seletivamente as circulações hepatoesplâncnicas e renais mas os ensaios com pacientes não mostraram efeito protetor sobre a função renal Dessa forma o uso rotineiro dela para essa finalidade não é recomendado SILVA 2010 RANG et al 2016 232 A noradrenalina NE é um precursor natural da adrenalina e vasopres sor de primeira escolha Ela exerce os próprios efeitos por meio de receptores alfa1 e alfa2 adrenérgicos vasculares e receptores beta1 adrenérgicos de células musculares cardíacas Essa catecolamina produz vasoconstrição mas é um fraco agente inotrópico Os efeitos da NE incluem aumento da pressão sistólica e diastólica bem como aumento da resistência vascular sistêmica A NE é mais potente que a dopamina em reverter a hipotensão no cho que séptico e é recomendada como agente de primeira escolha Ela reverte a vasodilatação melhora a função miocárdica mesmo com débito cardíaco próximo do normal e aumenta o fluxo sanguíneo coronariano A administra ção deve ser realizada a partir de cateter venoso central CVC BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 SILVA 2010 A adrenalina é uma droga potente que tem efeitos predominantemente βadrenérgicos em doses baixas e efeitos αadrenérgicos em doses mais elevadas Ela é considerada um agente vasopressor de segunda escolha No entanto a administração de adrenalina pode estar associada a uma taxa maior de arritmias e diminuição do fluxo sanguíneo esplâncnico além de aumentar os níveis de lactato sanguíneo devido ao aumento do metabolismo celular A adrenalina apresenta efeito broncodilatador e inibe a liberação de antí genos induzida por mediadores inflamatórios dos mastócitos que são duas indicações clássicas do uso A adrenalina é indicada para os seguintes casos choque circulatório refratário anafilaxia com ou sem choque reações alér gicas graves bradicardia sintomática sem resposta à atropina dopamina e marcapasso transcutâneo Também é indicada em parada cardiorrespiratória resultante de fibrilação ventricular taquicardia ventricular sem pulso assis tolia e atividade elétrica sem pulso pois pode aumentar o fluxo sanguíneo coronariano e cerebral A vasopressina é um agente vasopressor diferente dos apresentados porque ela não é uma catecolamina como a NE DA e adrenalina A vasopres sina também é conhecida como hormônio antidiurético ADH um pequeno hormônio peptídico liberado pela neurohipófise que desempenha um papel importante no equilíbrio de água e na regulação do sistema cardiovascular sendo um potente vasoconstritor excretado na presença de hipovolemia ou hipotensão Além disso atua em receptores v1 v2 e v3 A deficiência de vasopressina pode se desenvolver em pacientes com choque distributivo hiperdinâmico e a administração em doses baixas pode resultar em aumentos substanciais na pressão arterial Podese adicionar vasopressina até 003 UImin à norepinefrina com a intenção de aumen tar a pressão arterial em pacientes graves BRUNTON HILALDANDAN KNOLLMANN 2018 SILVA 2010 UNICESUMAR UNIDADE 9 233 Você sabia que existem estudos comparativos entre sedativos benzodiazepínicos versus não benzodiazepínicos como propofol e dexmedetomidina Em pacientes internados em UTI o uso desses dois últimos sedativos está associado à redução do tempo de ventilação mecânica e internação hospitalar Esses fármacos são recomendados na maioria absoluta dos pacientes em ventilação Você sabe quais são as atividades do farmacêutico clínico na UTI As atividades estão pautadas nos aspectos relacionados à criticidade dos pacientes e ao uso de medicamentos complexos que exigem conhecimento e rapidez nas decisões durante os plantões e visitas multidisciplinares Atualmente o farmacêutico clínico é visto como uma peçachave no ambiente hospitalar para garantir a segurança do paciente o uso racional e a otimização de medicamentos com o objetivo de obter melhores des fechos clínicos Paciente vítima de acidente vascular cerebral AVC ou trauma encefálico TCE quando sedado exige que o farmacêutico clínico auxilie o médico na escolha do melhor sedativo de acordo com as condições clínicas atuais e comorbidades do paciente Nessas condições clínicas o sedativo de escolha é o propofol pois ele diminui o metabolismo cerebral e hipertensão intracraniana Todavia para se chegar a essa intervenção é necessário realizar a análise clínica da prescrição médica e assegurar que os medicamentos que foram prescritos são os mais adequados para o paciente Você queridoa alunoa vivenciou o terror da pandemia entre 2020 e 2021 A professora que compartilha conhecimento com você trabalhou de agosto de 2020 a julho de 2022 na UTI de Covid19 com 20 leitos de um hospitalescola em Maringá no Paraná Você não tem ideia dos desafios de se trabalhar com a escassez de sedativos Portanto compartilharei o guia de orientação de uso de sedativos em cenário de escassez Esse manual foi elaborado pela Associação Medicina Intensiva Brasileira AMIB 234 Caroa alunoa com base nos conhecimentos expostos nesta unidade você pode conhecer um pouco mais os medicamentos utilizados em UTI e a importância da equipe multiprofissional Com as informações obtidas até aqui construa um Mapa Mental com base nas seguintes palavraschave UTI Analgesia Sedação Respirador mecânico Bomba de infusão contínua Para isso sugiro o uso da seguinte ferramenta gratuita para a criação do mapa mental httpswwwgoconqrcom 235 1 Durante o plantão um farmacêutico clínico em UTI identificou que o médico plantonista sinalizou o interesse em prescrever propofol para a sedação e analgesia do paciente que foi admitido devido a uma crise hipertensiva seguida de acidente vascular periférico No entanto o farmacêutico interviu e sinalizou uma não conformidade na indicação do uso do propofol Considerando a intervenção do farmacêutico assinale a alternativa correta a O farmacêutico clínico está equivocado pois não há erro de indicação do medicamento propofol b O farmacêutico clínico está correto pois a indicação do propofol como analgésico está errada visto que esse anestésico apresenta ação sedativa mas não analgésica c O farmacêutico clínico fez uma intervenção farmacêutica sobre o principal efeito adverso grave ao uso de propofol taquicardia d O farmacêutico clínico fez uma intervenção farmacêutica sobre a contraindicação de uso de propofol em paciente hipertenso e O farmacêutico clínico fez uma intervenção farmacêutica sobre a contraindicação de uso de propofol em paciente com AVC Ele também é contraindicado em trauma encefálico já que aumenta a pressão intracraniana 2 Na prescrição médica de um paciente hipotético o médico prescreveu noradrenalinanorepi nefrina base de 16 mg para diluir em 234 mL de soro glicosado 5 Sabendo que cada ampola de noradrenalina contém 8 mg de hemitartarato de norepinefrina em 4 mL quantas ampolas serão necessárias para a equipe de enfermagem preparar Qual é a concentração da solução Cada ampola contém 8 mg de hemitartarato de norepinefrina e é equivalente a 4 mg de no repinefrina base ver tabela a seguir COMPOSIÇÃO Cada ampola com 4 mL contém 8 mg de hemitartarato de norepinefrina Cada mL da solução contém 2 mg de hemitartarato de norepinefrina equivalente a 1 mg de norepinefrina base Excipientes cloreto de sódio bissulfito de sódio edetato dissódico dihidratado água para injetáveis Para ajuste de pH pode ser utilizado hidróxido de sódio EPIKABI hemitartarato de norepinefrina S l s n 2023 Disponível em httpswwwfre seniuskabicombrdocumentsEpikabiBulaPAsitepdf Acesso em 3 abr 2023 Assinale a alternativa que exibe correta e respectivamente a quantidade de ampolas e a con centração da solução a 2 ampolas e solução de 0068 mgmL b 4 ampolas e solução de 0064 mgmL c 8 ampolas e solução de 0068 mgmL d 4 ampolas e solução de 0068 mgmL e 6 ampolas e solução de 0128 mgmL 236 3 Considerando o uso de drogas vasoativas também conhecidas como aminas simpaticomimé ticas utilizadas frequentemente em salas de emergência e UTI por apresentarem resposta terapêutica rápida sobre as alterações hemodinâmicas leia as afirmativas a seguir e assinale V para as Verdadeiras e F para as Falsas I Dobutamina uma amina simpatomimética é indicada em condições de baixo débito car díaco com volemia normal ou aumentada II A noradrenalina é o vasopressor de primeira escolha Tem propriedades predominante mente βadrenérgicas Por isso é mais indicada em choque cardiogênico III A dopamina apresenta efeitos predominantemente βadrenérgicos em doses baixas e efeitos αadrenérgicos em doses mais elevadas IV A deficiência de vasopressina pode se desenvolver em pacientes com choque distributivo hiperdinâmico V A vasopressina por ser um vasoconstritor potente pode ser utilizada nos casos leves de hipertensão arterial As afirmativas I II III IV e V são respectivamente a V V V V F b V F F F V c V V F F F d F F F V F e V F V V F 237 UNIDADE 1 ALMEIDA FILHO N de ROUQUAYROL M Z Epidemiologia saúde 3 ed Rio de Janeiro MEDCI 2003 BEECHER H K The powerfull placebo The Journal of the American Medical Association Chicago v 159 n 17 1955 CALY L et al The FDAapproved drug ivermectin inhibits the replication of SARSCoV2 in vitro Antiviral Research v 178 2020 CARACO Y SHELLER J WOOD A J J Impact of ethnic origin and quinidine coadministration on codeines disposition and pharmacodynamic effects Journal of 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administrados via oral e retal penetram a circulação portal hepática e podem ser biotransformados antes de atingirem a circulação sistêmica reduzindo assim a biodisponibilidade deles A administração pelas vias endo venosa intramuscular e sublingual permite a distribuição sistêmica antes do metabolismo hepático A administração via inalatória não está sujeita a um efeito significante de primeira passagem exceto se o tecido respiratório for um sítio importante de biotransformação do fármaco 2 E Os ácidos e as bases fracos se dissociam em formas ionizadas e não ionizadas conforme o pKa da molécula e o pH do ambiente A forma não ionizada atravessa as membranas mais facilmente do que a forma ionizada por apresentar maior lipossolubilidade Assim a velocidade do transporte passivo varia de acordo com a proporção do fármaco que se encontra não ionizado Quando o pKa do ácido ou da base que é fraco é igual o pH do ambiente aproximadamente 50 do fármaco se encontra disso ciado Os ácidos fracos como salicilatos e barbitúricos são mais facilmente absorvidos no estômago que em outras regiões do TGI porque uma grande porcentagem desses ácidos fracos se encontra na forma não ionizada A magnitude desse efeito pode ser estimada pela equação de HendersonHasselbach forma protonada Log pka pH formanão protonada No pH ácido do estômago todos os fármacos listados exceto o propanolol são ácidos fracos Assim a maior parte das moléculas de propanolol se encontra ionizada Quanto maior for o valor de pKa menor será o grau de ionização de fármacos no estômago 3 A aplicação das Boas Práticas de Fabricação BPFs procura garantir a qualidade do produto final e a aplicabilidade segura e eficaz dele na prática clínica ao garantir as concentrações terapêuticas junto ao sítioalvo É necessário a obtenção da faixa terapêutica que se situa entre as concentrações geradoras de efeitos parcialmente eficazes limite mínimo e potencialmente tóxicos limite máximo A esse intervalo atribuise o nome janela terapêutica Esquemas inapropriados podem produzir concentrações subterapêuticas ou tóxicas 4 O paciente apresenta sinais clínicos de doença hepática marcadores plasmáticos de função hepática alterados AST e ALT e olhos amarelados pelo acúmulo de bilirrubina o que sinaliza um problema na função do fígado já que a bilirrubina é metabolizadaexcretada por este órgão além do histórico recente de hepatite C A indapamida é um fármaco de metabolismo hepático é excretada principal mente sob a forma de metabólitos sendo encontrado somente 5 do produto inalterado na urina Se o fígado está doente as funções dele e a consequente capacidade de biotransformação de substâncias estão reduzidas Sem as reações de biotransformação o fármaco não se torna mais polar Portanto a eliminação é reduzida acumulando as doses do fármaco e atingindo concentrações maiores do que previstas inicialmente Isso pode levar a níveis tóxicos e ao aparecimento de efeitos adversos 246 UNIDADE 2 1 E Antiácidos agem diretamente neutralizando o ácido produzido no estômago Os antagonistas dos receptores H2 da histamina atuam inibindo a produção de ácido por competirem com a histamina a partir da ligação aos receptores H2 das células parietais no estômago Inibidores da bomba de prótons agem bloqueando a etapa final de liberação do ácido gástrico pela formação de uma ligação com a HK ATPase levando a uma supressão dessa bomba 2 A As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II é uma justificativa correta da I As prostaglandinas PGs que participam da proteção da mucosa gástrica com a inibição das células produtoras de ácido e estímulo àquelas que secretam o muco de proteção caso sejam inibidas como pelo mecanismo de ação do ácido acetil salicílico podem levar ao desenvolvimento de lesões gastrintestinais 3 A As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II é uma justificativa correta da I O consumo in discriminado de laxantes pode levar à desidratação e a distúrbios hidroeletrolíticos Além disso pode mascarar sintomas de doenças intestinais mais graves 4 A gastrite enantematosa é uma inflamação que afeta a mucosa que recobre o estômago Ela tem cura e o tratamento envolve o uso de medicamentos para controlar a acidez do estômago Se durante o exame for detectada a presença da bactéria H pylori no estômago do paciente é necessário fazer o uso de medicamentos antibióticos para que as bactérias sejam eliminadas Assim os tratamentos usados os quais se baseiam em consensos publicados por sociedades e associações nacionais e internacionais envolvem a combinação de vários fármacos para melhorar os sintomas O tratamento de primeira linha segundo o IV Consenso Brasileiro sobre Infecção por Helicobacter pylori consiste na associação de IBP dose plena 2 vezesdia claritromicina 500 mg 1212h e amoxicilina 1000 mg 1212h que pode ser substituída por metronidazol 400 mg 88h naqueles com história de alergia a penicilinas por 14 dias Há evidências de melhores resultados nesse tempo de tratamento UNIDADE 3 1 A Ambas as asserções estão corretas e uma justifica a outra logo a alternativa correta é A 2 O manejo clínico das arritmias tem início com o tratamento das causas e a eliminação dos fatores desencadeantes como suspender o uso ou ajustar as doses de fármacos arritmogênicos digitálicos antidepressivos tricíclicos dentre outros tratar hipertireoidismo compensar insuficiência cardíaca corrigir hipohiperpotassemia e melhorar a perfusão miocárdica na cardiopatia isquêmica Quando esses recursos não são eficazes possíveis ou indicados lançase mão de métodos farmacológicos e físicos como a instalação de marcapasso ou cardioversordesfibrilador implantável CDI 247 3 Um grande exemplo do paradigma mecanicista são os fármacos antiarrítmicos que eram amplamente difundidos e utilizados na prática clínica imaginandose que o efeito farmacológico deles preveniria as consequências Contudo ao se investigar a eficácia de antiarrítmicos em prevenir os eventos cardio vasculares para as duas arritmias com maior morbidade fibrilação atrial e arritmias ventriculares o que se observou foi um aumento da incidência de eventos pelo efeito próarrítmico que os fármacos causavam Portanto eles desencadeavam arritmias ao contrário de prevenilas Assim há poucas indicações reais para o uso clínico da maioria deles considerando que o manejo orientado por dados eletrofisiológicos fica restrito aos especialistas da área UNIDADE 4 1 B Os diuréticos poupadores de potássio são menos eficazes no controle da hipertensão do que diuréticos tiazídicos As alternativas A C D e E são possíveis terapias iniciais 2 A Doença vascular sintomática A dislipidemia também pode levar à doença arterial periférica e à doença sintomática das artérias coronárias As alternativas B C D e E não são consequências mas causas secundárias de dislipidemia 3 C Tosse seca o efeito colateral mais comum relatado com os inibidores da ECA seria intolerável para uma professora As alternativas A B D e E podem ser um desafio para outros pacientes mas poderiam ser tratadas individualmente UNIDADE 5 1 C Os fármacos com ação broncodilatadora Os agonistas betaadrenérgicos são as drogas broncodilata doras mais eficientes no tratamento da crise de broncoespasmo como adrenalina terbutalina feno terol salbutamol salmeterol e formoterol Outros broncodilatadores são fármacos antimuscarínicos como ipratópio e tiotrópio 2 A Os broncodilatadores betaadrenérgicos são classificados em broncodilatadores de curta e longa duração Os fármacos representantes de curta duração são salbutamol fenoterol e terbutalina Já os representantes dos fármacos de longa duração são formoterol e salmeterol 248 3 D A classe das metilxantinas também tem ação broncodilatadora por inibição da fosfodiesterase o que leva ao acúmulo de AMPc levando o músculo ao relaxamento Os representantes dessa classe são teofilina e bamifilina Os corticoides também chamados de esteroides inalatórios são representados por budesonida beclometasona e fluticasona UNIDADE 6 1 D Os hormônios produzidos pela glândula tireoide são tiroxina T4 triiodotironina T3 e calcitonina 2 A O cretinismo é uma doença causada pelo hipotireoidismo congênito durante o desenvolvimento do recémnascido 3 E As glândulas endócrinas secretam hormônios que são liberados na corrente sanguínea e possuem diversas funções no organismo UNIDADE 7 1 C As demais alternativas estão incorretas pois são de classes diferentes vancomicinaglicopeptídeos polimixinabpolipepitídeo metronidazolimidazol clindamicinalincosamidas 2 B A síndrome do bebê cinzento pode aparecer depois de três ou quatro dias da administração de cloranfenicol ao recémnascido ou no nascimento caso a mãe tenha feito uso do antibiótico Tratase de uma reação tóxica grave visto que o sistema hepático e renal do paciente é imaturo e portanto incapaz de conjugar e excretar o fármaco 3 D Após a administração de qualquer aminoglicosídeo pode ocorrer disfunção vestibular e auditiva resul tando em perda da audição que pode ser irreversível em caso de utilização constante de aminoglico sídeos ou em caso de negligência na dosagem usada e no tempo de tratamento A nefrotoxicidade leva à diminuição ou à perda da função renal Isso está relacionado ao tempo de uso à dose e à criticidade do paciente A toxicidade decorre do acúmulo e da retenção do aminoglicosídeo nas células tubulares 249 renais Clinicamente será observado um defeito na capacidade de concentrar a urina proteinúria e presença de cilindros hialinos e granulosos no exame de microscopia da urina I UNIDADE 8 1 C Os fármacos apresentados com ação antipseudomona são ciprofloxacino piperacilinatazobactam ceftazidima cefepime meropenem e aztreonam 2 C As fluorquinolonas promovem a inibição do DNAgirase ou topoisomerase IV Isso reflete no espectro de ação porque o DNAgirase é primariamente inibido em microrganismos gramnegativos enquanto os grampositivos atuam na topoisomerase IV Os representantes dessa classe são ciprofloxacino moxifloxacino delafloxacino e levofloxacino 3 B Os antimicrobianos apresentados com ação antipseudomona são vancomicina linezolida teicoplanina e delafloxacino UNIDADE 9 1 B O propofol é o sedativo de escolha em pacientes com TCE AVC dentre outras complicações no sistema nervoso central pois esse anestésico apresenta diminuição do metabolismo cerebral e pressão intra craniana Ele é amplamente prescrito como sedativo em UTI A desvantagem de uso é não apresentar ação analgésica 2 B Para calcular a concentração devemos primeiramente calcular quantas ampolas serão necessárias lembrando que cada mL contém 2 mg de hemitartarato de norepinefrina que corresponde a 1 mg de norepinefrina base 1 ampola 4 mg de norepinefrina base X 16 mg X 4 ampolas de norepinefrina 250 Segundo passo calcular a concentração 16mg 250 mL 16 mL de norepinefrina 234 mL de soro glicosado 1 mg X X 0064 mgmL 3 E A afirmativa II é falsa pois a noradrenalina tem ação predominantemente alfaadrenérgica A afirma tiva V é falsa dado que a vasopressina é o vasopressor usado em pacientes críticos em UTI e na sala de emergência em casos de choque hipovolêmico séptico e distributivo Se utilizado na hipertensão arterial o risco do paciente é fatal MEU ESPAÇO MEU ESPAÇO MEU ESPAÇO MEU ESPAÇO MEU ESPAÇO MEU ESPAÇO