Resenha de um Artigo

305 Marcadores Tumorais Revisão de Literatura Tumor Markers a Literature Review 1Centro de Estudos e Pesquisas Professor Adauto Barros Amin e Neoclínica Oncologia Ltda de Juiz de Fora UFJF Juiz de Fora MG Brasil 2Curso de graduação em Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal de Juiz de Fora UFJF Juiz de Fora MG Brasil 3Curso de graduação em Farmácia e Bioquímica da Universidade Presidente Antônio Carlos UNIPAC Juiz de Fora MG Brasil Endereço para correspondência José Ricardo Chamhum de Almeida Av Barão do Rio Branco 1729 Centro Juiz de Fora MG Brasil CEP 36013020 Email rchamhumyahoocombr José Ricardo Chamhum de Almeida1 Núbia de Lima Pedrosa2 Juliana Brovini Leite2 Tânia Ribeiro do Prado Fleming2 Vanessa Henriques de Carvalho3 Antônio de Assis Alexandre Cardoso3 Resumo Os marcadores tumorais são macromoléculas presentes no tumor no sangue ou em outros líquidos biológicos cujo aparecimento eou alterações em suas concentrações estão relacionados com a gênese e o crescimento de células neoplásicas Este trabalho apresenta uma revisão da literatura nacional e internacional sobre o papel dos marcadores tumorais no manejo clínico de pacientes com câncer desde o auxílio no diagnóstico e estadiamento até a avaliação da resposta terapêutica detecção de recidivas e prognóstico além de auxiliar na decisão da terapia a ser utilizada bem como terapias adjuvantes De todo o levantamento bibliográfico realizado podese dizer que pacientes que inicialmente apresentam um marcador tumoral em nível elevado e que se normaliza com a intervenção terapêutica invariavelmente têm uma resposta favorável já aqueles que apresentam um marcador tumoral persistentemente elevado ou em ascensão apresentam alta probabilidade de doença recorrente ou progressiva e devem ser vistos como suspeitos de doença metastática Palavraschave Marcadores tumorais Especificidade Sensibilidade Diagnóstico Revisão de Literatura Marcadores Tumorais Artigo submetido em 311006 aceito para publicação em 6307 Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 306 Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Almeida JRC et al INTRODUÇÃO Os marcadores tumorais ou marcadores biológicos são macromoléculas presentes no tumor no sangue ou em outros líquidos biológicos cujo aparecimento e ou alterações em suas concentrações estão relacionados com a gênese e o crescimento de células neoplásicas1 Tais substâncias funcionam como indicadores da presença de câncer e podem ser produzidas diretamente pelo tumor ou pelo organismo em resposta à presença do tumor2 Os marcadores tumorais em sua maioria são proteínas ou pedaços de proteínas3 incluindo antígenos de superfície celular proteínas citoplasmáticas enzimas e hormônios4 Esses marcadores podem ser úteis no manejo clínico dos pacientes com câncer auxiliando nos processos de diagnóstico estadiamento avaliação de resposta terapêutica detecção de recidivas e prognóstico246 além de auxiliar no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento7 Podem ser caracterizados ou quantificados por meios bioquímicos ou imunoistoquímicos nos tecidos ou no sangue e por testes genéticos para pesquisas de oncogenes genes supressores de tumores e alterações genéticas4 Cada marcador tumoral tem um valor de referência determinado taxas acima do valor de referência apresentadas por pacientes devem ser investigadas Entre os principais marcadores tumorais estão AFP alfafetoproteína MCA antígeno mucóide associado ao carcinoma Cromogranina A BTA antígeno tumoral da bexiga Telomerase NMP22 proteína da matriz nuclear Cyfra 211 PAP Fosfatase Ácida Prostática CA 724 ßHCG gonadotrofina coriônica humana CA 125 CA 153 CA 199 CA 2729 CA 50 Calcitonina Catepsina D CEA antígeno carcinoembrionário CerbB2 oncogene LDH desidrogenase lática Kras NSE Enolase Neurônio Específica PSA antígeno prostático específico p53 e β2Microglobulina O marcador ideal reúne as características de diagnóstico precoce de neoplasias e de sua origem estabelecimento da extensão da doença monitorização da resposta terapêutica e detecção precoce de recidiva810 além de ser órgãosítio específico e ter meiavida curta permitindo acompanhar temporariamente as mudanças do tumor2 Este marcador ainda não existe no Brasil3 e a maioria dos marcadores disponíveis peca pela falta de especificidade e sensibilidade9 exceção feita ao PSA que é utilizado para rastreamento de neoplasia prostática11 Esta revisão de literatura tem por objetivo realizar um levantamento bibliográfico da literatura nacional e internacional sobre marcadores tumorais METODOLOGIA Foi realizado um levantamento bibliográfico utilizandose as palavraschave marcadores tumorais e tumor markers nos indexadores MEDLINE Literatura Internacional em Ciências da Saúde PubMed LILACS Literatura Latinoamericana em Ciências da Saúde COCHRANE SCIELO Scientific Electronic Library Online BIREME dissertações e teses no período de 1960 a 2006 em língua portuguesa e inglesa Foram também utilizados resumos de recentes simpósios obtidos no site do American Society of Clinical Oncology ASCO HISTÓRICO310 É importante mencionar o histórico dos marcadores tumorais para que se possa conhecer que alguns pesquisadores do passado já tinham a idéia de que algumas substâncias eram produzidas pelo tumor 1847 Sir Bence Jones identificou uma proteína específica na urina de doentes com mieloma múltiplo 1867 Foster assinalou a importância da amilasemia e da amilasúria na neoplasia de pâncreas 1930 reconhecimento da fosfatase ácida e alcalina nas neoplasias da próstata e sarcomas osteogênicos respectivamente 1950 importância das enzimas glicolíticas nas metástases hepáticas 1965 identificação do antígeno carcinoembrionário CEA no feto 1969 E R Heubner e G Todaro identificaram oncogenes 1975 H Kohler e G Milstein importância dos anticorpos monoclonais 1979 Wang et al identificaram o antígeno prostático específico PSA 1981 identificação do CA 199 por Koproski et al e do Cerb B2 por Shih et al 1984 identificação do CA 153 por Kufe e Hilkens 1987 identificação do CA 125 por Bray et al Usamse marcadores tumorais com as seguintes finalidades3 Triagem populacional Diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticos Estadiamento clínico Estabelecimento do diagnóstico Monitorização da eficiência terapêutica Localização de metástases Tratamento imunorradioterapia Detecção precoce da recorrência grande utilidade 307 Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Marcadores Tumorais MARCADORES TUMORAIS No presente trabalho serão focados resumidamente os principais marcadores tumorais numa perspectiva clínica não sendo discutidas as características operativas das técnicas laboratoriais para a sua detecção Os marcadores tumorais como qualquer exame complementar de diagnóstico têm indicações precisas e indicações discutíveis Não obstante o valor sérico fornecido pelo laboratório sua interpretação terá que ser avaliada à luz do senso crítico epidemiológico e de característica de cada marcador e da técnica usada para a detecção10 AFP alfafetoproteína A alfafetoproteína é uma importante proteína do soro fetal que é sintetizada no fígado saco vitelino e intestino do feto39 com funções de transporte plasmático e de manutenção da pressão oncótica desaparecendo no primeiro ano de vida1012 Na vida adulta seus níveis séricos encontramse entre 5ngmL e 15ngmL possui vida média de 57 dias91113 Níveis acima de 500ngmL são altamente sugestivos de malignidade e valores acima 1000ngmL são indicativos de presença de neoplasia3 Esta proteína pode estar elevada em pacientes portadores de tumores gastrintestinais hepatite cirrose hepatocarcinoma e gestantes o que a torna contra indicada para rastreamento de tumores de testículo9 Pode ser encontrada em 70 dos tumores testiculares não seminomatosos É sintetizada pelo carcinoma embrionário puro teratocarcinoma tumor de saco vitelino e por tumores mistos O coriocarcinoma e o seminoma puro não a produzem3911 A alfafetoproteína tem como principal papel a monitorização da terapia para o carcinoma de testículo sendo que sua presença sugere persistência da doença e sua concentração sérica propicia uma estimativa do tempo de crescimento tumoral9 Este marcador tem sido também utilizado no diagnóstico de pacientes com carcinoma hepatocelular em conjunto com a ultrasonografia abdominal101114 MCA antígeno mucóide associado ao carcinoma O MCA é uma glicoproteína com peso molecular de 350Kd utilizado para monitorizar o carcinoma mamário Seu valor de referência é 11UmL Não há indicação para seu uso no diagnóstico de doença locorregional Possui especificidade de 87 e sensibilidade inferior ao CA 153 sendo 60 nos casos de doença metastática3 Existem outras situações nas quais este marcador pode se encontrar elevado como por exemplo em doenças benignas de mama 15 tumores de ovário de colo uterino endométrio e próstata3 Cromogranina A A cromogranina A também denominada secretogranina I constituise num grupo de proteínas presentes em vários tecidos neuroendócrinos É um marcador tumoral com utilidade em neoplasias endócrinas tipo feocromocitoma síndrome carcinóide carcinoma medular da tireóide adenoma hipofisário carcinoma de células ilhotas do pâncreas e na neoplasia endócrina múltipla O intervalo de referência no soro é de 10ngmL a 50ngmL Este marcador possui utilidade também no carcinoma pulmonar de células pequenas3 BTA antígeno tumoral da bexiga O antígeno tumoral da bexiga BTA é uma proteína expressa por várias células tumorais mas por poucas células normais Durante o desenvolvimento de tumores uroteliais da bexiga essas moléculas são liberadas na urina Sua sensibilidade varia de 32 a 100 e a especificidade de 40 a 96 Os resultados falso positivos relacionamse à litíase urinária processos irritativos da bexiga e sonda vesical de demora Devido ao seu baixo valor preditivo positivo sua utilização para o rastreamento populacional é discutível No entanto foi aprovado para uso clínico pela Food and Drug Administration FDA norteamericana9 Telomerase A telomerase é uma ribonucleoproteína que se encontra hiperexpressa em um grande número de neoplasias malignas Sua atividade se encontra aumentada nos casos de câncer de bexiga podendo ser quantificada em amostras de urina ou de tecido Esta proteína é pouco expressada pelas células eucarióticas normais A presença da telomerase independe do estágio e do grau do tumor vesical Sua sensibilidade e especificidade para diagnóstico de tumores uroteliais da bexiga está respectivamente entre 70 e 93 e 60 e 999 NMP 22 proteína da matriz nuclear A NMP 22 é uma proteína envolvida no mecanismo de regulação do ciclo celular Pacientes com recidiva tumoral e com doença invasiva terão níveis elevados deste marcador Sua sensibilidade encontrase entre 60 e 86 Foi recentemente aprovada para uso clínico pela FDA norteamericana9 Cyfra 211 O Cyfra 211 é um antígeno formado por um 308 fragmento da citoqueratina 19 encontrado no soro Na população o nível de Cyfra 211 geralmente é inferior a 33ngmL por isso seu valor de referência é 35ngmL310 Este marcador tem alta sensibilidade para carcinoma de células escamosas entre 38 e 79 de acordo com o estádio e é um fator de prognóstico ruim no carcinoma de células escamosas do pulmão Encontra se elevado também em carcinoma pulmonar de pequenas células câncer de bexiga de cérvice e de cabeça e pescoço Aumenta inespecificamente em algumas patologias benignas pulmonares gastrintestinais ginecológicas urológicas e de mama podendo gerar falsopositivos3 PAP Fosfatase Ácida Prostática A fosfatase ácida prostática foi o primeiro marcador tumoral a ser utilizado no câncer de próstata Este marcador possui limitações pois costuma apresentarse elevado apenas nos estágios mais avançados do câncer de próstata não sendo de muita utilidade nos estágios iniciais Pode estar também elevado em outras situações como na doença de Paget osteoporose hiperparatireoidismo e hiperplasia prostática Outra limitação é o aparecimento deste marcador em outras neoplasias Após o surgimento do PSA antígeno prostático específico como marcador para o câncer de próstata o uso da PAP caiu em desuso9 CA 724 O CA 724 é também denominado TAG72 Este marcador tumoral tem elevada especificidade para cancro mas sem sensibilidade de órgão10 No momento do diagnóstico cada órgão possui uma respectiva porcentagem de sensibilidade sendo 55 para câncer de cólon 50 para câncer de estômago 45 para pâncreas e trato biliar e 63 para carcinoma mucinoso de ovário O valor de referência para o CA 724 é 6UmL Em doenças benignas surge em menos de 10 e em menos de 30 de outras neoplasias metastáticas que não digestivas ou ovarianas12 Este marcador tumoral é utilizado no controle de remissão e recidiva de carcinomas de trato gastrintestinal gástrico cólon pâncreas e trato biliar Cinqüenta por cento dos pacientes com câncer gástrico apresentam níveis elevados de CA 724 Este marcador é mais sensível do que o CEA e o CA 199 para tal patologia βHCG gonadotrofina coriônica humana A gonadotrofina coriônica humana é uma glicoproteína composta por duas subunidades α partilhada por outros hormônios hipofisários e β específica com 2434 Kd e com meiavida de 1836 horas13 Mais especificamente a fração beta βHCG é utilizada para diagnóstico monitorização e prognóstico de pacientes com tumores de células germinativas testículo e ovário3911 Todos os pacientes com coriocarcinoma apresentarão elevação da βHCG contra apenas 40 a 60 dos pacientes com carcinoma embrionário Cinco a 10 dos pacientes com seminomas puros podem apresentar níveis de βHCG detectáveis9 Esta glicoproteína também é usada como teste de gravidez pois detecta gravidez normal após sete dias de implantação3 CA 125 O antígeno do câncer 125 é formado por uma glicoproteína de alto peso molecular Atualmente sua principal aplicação é permitir o seguimento da resposta bioquímica ao tratamento e predizer a recaída em casos de câncer epitelial de ovário1115 Seu valor de referência é 35UmL podendo ser considerado 65UmL quando o objetivo é uma maior especificidade1011 A sensibilidade para diagnóstico de câncer de ovário é de 80 a 85 no tipo epitelial variando de acordo com o estadiamento sendo 50 no estádio I 90 no estádio II 92 e 94 nos estádios III e IV respectivamente16 Um estudo mostrou que o CA 125 apresentou sensibilidade de 94 para predizer a progressão da doença após quimioterapia nos casos em que ocorreu aumento superior a duas vezes o valor do nadir1117 A elevação do CA 125 pode ocorrer de dois a 12 meses antes de qualquer evidência clínica de recorrência3 O CA 125 também parece ser útil em tumores ovarianos borderline podendo ser utilizado no acompanhamento e na detecção precoce de recaída em uma pequena parcela de pacientes com esses tumores18 Este marcador tem sido utilizado como parte integrante do rastreamento do câncer de ovário Habitualmente 75 dos cânceres de ovário apresentam se como doença extraovariana devido à freqüente ausência de sintomas nas fases iniciais Todavia a prática do rastreamento para câncer de ovário encontra uma série de limitações O CA 125 se eleva em várias situações clínicas cirrose cistos de ovário endometriose hepatite e pancreatite tem sensibilidade de apenas 50 no estádio clínico I e é de alto custo se utilizado em toda população Além disso o câncer de ovário é relativamente pouco prevalente Por conseguinte a realização de rastreamento para o câncer de ovário é considerada experimental1920 O CA 125 tem sido estudado em outros tipos de tumores além do câncer de ovário No carcinoma gástrico o CA 125 juntamente com antígeno Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Almeida JRC et al 309 carcinoembrionário CEA pode predizer mau prognóstico e maior potencial de agressividade tumoral Na doença trofoblástica gestacional a elevação persistente após quimioterapia pode indicar tumoração residual21 O CA 125 pode ter relação com o prognóstico de neoplasia endometrial e sua elevação sérica pode predizer recorrência2 Kutluk T et al22 estudaram o uso do CA 125 em crianças portadoras de linfoma nãoHodgkin tendo sido observada elevação significativa deste marcador Estes autores observaram também que a redução dos níveis séricos pósquimioterapia tem correspondência com a obtenção de remissão completa Assim o CA 125 é um marcador com importante aplicabilidade clínica no manejo dos tumores de ovário no diaadia e é de uso promissor na abordagem de linfomas e de outros tumores CA 153 O antígeno do câncer 153 é uma glicoproteína de 300400Kd produzida pelas células epiteliais glandulares12 Seu valor normal de referência é 25UmL Apenas 13 da população sadia tem CA 153 elevado23 O CA 153 é o marcador tumoral por excelência do câncer de mama pois é o mais sensível e específico sendo superior ao CEA3 Estudos indicam que a elevação do CA 153 varia de acordo com o estadiamento da paciente sendo de 5 a 30 no estádio I 15 a 50 no estádio II 60 a 70 no estádio III e de 65 a 90 no estádio IV11 A sensibilidade varia de acordo com a massa tumoral e o estadiamento clínico sendo de 88 a 96 na doença disseminada24 Na fase inicial apenas 23 dos casos apresentam aumento deste marcador25 Aumento superior a 25 na concentração do CA 153 correlacionase com a progressão da doença em 80 a 90 dos casos e a diminuição em sua concentração está associada à regressão em 70 a 803 Além disso níveis séricos muito elevados estão associados à pior sobrevida2 A grande utilização do CA 153 é para diagnóstico precoce de recidiva precedendo os sinais clínicos em até 13 meses26 Recomendase a realização de dosagens seriadas de CA 153 no prétratamento 24 semanas após tratamento cirúrgico eou início da quimioterapia e repetição a cada 36 meses27 Níveis elevados de CA 153 foram observados em várias outras neoplasias tais como câncer de ovário pulmão colo uterino hepatocarcinoma e linfomas Níveis elevados de CA 153 são também observados em várias outras doenças tais como hepatite crônica tuberculose sarcoidose e lúpus eritematoso sistêmico Assim devido à baixa especificidade e sensibilidade o CA 153 não é recomendado para diagnóstico31112 A ASCO considera que atualmente não há dados suficientes para recomendar o CA 153 para rastreamento diagnóstico estadiamento ou acompanhamento após tratamento primário do câncer de mama28 CA 199 O CA 199 é um antígeno carboidrato de superfície celular com peso molecular variando de 200Kd a 1000Kd sendo também conhecido como antígeno de Lewis É liberado na superfície da célula cancerosa e penetra na corrente sangüínea onde pode ser detectado Seu valor normal de referência é 37UmL311 Este marcador tumoral é indicado no auxílio ao estadiamento e à monitoração de tratamento em primeira escolha de câncer de pâncreas e trato biliar e em segunda escolha no câncer colorretal3 O CA 199 possui sensibilidade variável com a localização do tumor pâncreas 70 a 94 vesícula biliar 60 a 79 hepatocelular 30 a 50 gástrico 40 a 60 e colorretal 30 a 40 Em menor freqüência positivase também no câncer de mama de pulmão e de cabeça e pescoço Algumas doenças como cirrose hepática pancreatite doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes podem elevar o CA 199 sem ultrapassar 120UmL3 No câncer de pâncreas o CA 199 tem especificidade de 81 a 94 sendo utilizado no diagnóstico diferencial de câncer de pâncreas e de pancreatite Há um aumento de CA 199 em cerca de 99 dos casos de câncer de pâncreas enquanto nas pancreatites crônicas é 4 a 10 e nas pancreatites agudas 232930 Atualmente parece ser um dos marcadores mais sensíveis e específicos usados para o diagnóstico diferencial do câncer de pâncreas e de vesícula apresentando 794 de sensibilidade e 792 de especificidade quando maior do que 20UmL3132 No momento a maior aplicabilidade de uso do CA 199 é a de avaliar resposta à quimioterapia do câncer de pâncreas já que a utilização de métodos de imagem é bastante limitada para este fim33 No tocante ao câncer colorretal dados atuais são insuficientes para recomendar o uso rotineiro do CA 199 para rastreamento diagnóstico e para monitorização do tratamento de pacientes portadores desta neoplasia28 CA 2729 O antígeno do câncer 2729 à semelhança do CA 153 também não tem sensibilidade e especificidade suficientes para ser utilizado como um teste diagnóstico tendo sido liberado pelo FDA para a detecção de Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Marcadores Tumorais 310 recorrência de câncer de mama Quando utilizado com este fim possui sensibilidade de 58 e especificidade de 98 e seu valor de referência é até 38UmL3 Então a indicação do CA 2729 fica limitada ao seguimento de pacientes com diagnóstico dessa neoplasia Sua maior vantagem é possibilitar a detecção precoce de recorrências permitido tempo suficiente para decisões terapêuticas apropriadas sendo considerado melhor do que o CA 153 para esta finalidade Este marcador apresenta também boa correspondência com o curso da doença havendo em geral um paralelo entre sua concentração sérica e a atividade da doença34 CA 50 O antígeno do câncer 50 é uma glicoproteína Este marcador é expresso pela maioria dos carcinomas epiteliais câncer gastrintestinal e de pâncreas Possui sensibilidade semelhante ao CA 199 não sendo indicado o uso simultâneo deles Também pode ser expresso por doenças benignas hepáticas e das vias biliares e pancreatite Oitenta a 97 dos pacientes com câncer pancreático apresentam níveis elevados de CA 50 e nos estádios mais avançados do câncer colorretal também ficam bem elevados3 Calcitonina A calcitonina é um hormônio peptídico secretado pelas células C parafoliculares na tireóide Sua secreção é estimulada pelo cálcio É um hormônio da tireóide cuja função fisiológica é antagonizar o hormônio paratireoidiano Sua principal função é a inibição da reabsorção óssea pela regulação do número e atividade de osteoblastos Seu valor de referência é 19pgmL para homens e 14pgmL para mulheres3 Sua maior utilidade como marcador tumoral é para o seguimento dos pacientes com carcinoma medular da tireóide É utilizado no diagnóstico precoce em doentes de risco possuindo sensibilidade de 90 para detecção deste tumor em indivíduos com história familiar eou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo II com relevância na sobrevida póstiroidectomia precoce É interessante mencionar que alguns pacientes têm valores normais de calcitonina basal mas em testes de provocação com cálcio eou pentagastrina se tornam positivos1035 Este hormônio pode se tornar elevado em pacientes com uma taxa elevada de reposição óssea associada a metástases esqueléticas3 A concentração de calcitonina no organismo também pode estar elevada por outras doenças como anemia perniciosa insuficiência renal crônica cirrose alcoólica hiperparatireoidismo doença de Paget do osso e síndrome de ZollingerEllison podendo estas serem causas de falsopositivos de carcinoma medular da tireóide310 Catepsina D A catepsina D é uma endoprotease lisossomal ácida encontrada em praticamente todas as células dos mamíferos sendo um marcador tumoral muito estudado em câncer de mama3642 Acreditase que o papel da catepsina D na carcinogênese é estar associado à estimulação da síntese de DNA e mitose durante a regeneração tecidual e devido ao seu poder proteolítico facilitar a disseminação tumoral por digestão de proteoglicanos da matriz intersticial e membrana basal3840 Estas evidências levaram à elaboração da hipótese de que a secreção de catepsina D pelas células tumorais facilitaria a iniciação e progressão do processo metastático38 Segundo Nakopoulou et al39 a catepsina D é uma proteína claramente associada à invasividade tumoral e à presença de metástases para linfonodos axilares Alguns estudos têm demonstrado que altos níveis de catepsina D associamse com pior prognóstico de câncer de mama4043 e a maioria dos autores não encontrou associação entre o alto grau histológico e a positividade para catepsina D3639 A associação entre a expressão aumentada de catepsina D e a sobrevida livre de doença é controversa Para essa associação Aaltonen et al37 Iwaya et al42 e Eng Tan et al44 encontraram significância estatística45 CEA antígeno carcinoembrionário O antígeno carcinoembrionário CEA é o protótipo do marcador tumoral que tem sido extensivamente estudado desde sua identificação em 1965 Originalmente foi descrito como presente em adenocarcinoma de cólon e reto46 e em cólon fetal mas ausente em tecido colônico adulto normal Atualmente sabese que o CEA é produzido pelas células da mucosa gastrintestinal tem peso molecular de aproximadamente 200Kd e faz parte da família das imunoglobulinas11 Seu valor de referência é 35ngmL em nãofumantes e 7ngmL em fumantes1247 Na presença de neoplasia maligna níveis elevados de CEA são detectados em 9 dos teratomas de testículo e em aproximadamente 85 dos casos de carcinoma colorretal metastático48 Níveis elevados de CEA são também encontrados em outras neoplasias malignas como por exemplo pulmão 52 a 77 pâncreas 61 a 68 trato gastrintestinal 40 a 60 trato biliar 80 tireóide 50 a 70 cérvice 42 a 50 e mama 30 a 50114950 A sensibilidade do CEA oscila em torno de 40 a Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Almeida JRC et al 311 47 e a especificidade 90 a 95 para câncer colorretal e 80 a 84 e 95 a 100 para câncer recorrente51 Elevações do CEA também foram relatadas em distúrbios benignos como cirrose alcoólica doença de Crohn doenças hepáticas doenças intestinais doença fibrocística da mama bronquite tabagismo e insuficiência renal5152 Por conseguinte os ensaios do CEA carecem de especificidade e de sensibilidade necessárias para a detecção de cânceres no estágio inicial5254 Os níveis préoperatórios do CEA possuem algum significado para o prognóstico visto que o nível de elevação está relacionado com a carga corporal do tumor Em pacientes com câncer de cólon CEApositivos a presença de níveis elevados de CEA dentro de seis semanas após terapia indica a existência de doenças residuais A ocorrência de recidiva é indicada por um nível crescente de CEA sendo a doença clinicamente detectável quase sempre precedida de um aumento do marcador tumoral Os níveis séricos do CEA também são úteis para monitorizar o tratamento de câncer de mama metastático5556 A ASCO recomenda a dosagem do CEA a cada dois a três meses durante a quimioterapia no câncer colorretal28 CerbB2 O CerbB2 é um oncogene com peso molecular de 185Kd Foram encontrados na literatura vários nomes para este marcador e diferentes grafias cerbB2 cerbB2 CerbB2 HER2 HER2neu ERBB2 erbB2 neucerbB2 oncogene neu proteína neu neu Neste trabalho será adotado CerbB2 O oncogene CerbB2 pertence a uma família de receptores de membrana cujo domínio extracelular pode ser identificado dosado em cultura ou liberado na circulação Este é amplificado e hiperexpresso em 20 a 40 dos carcinomas primários de mama57 por isso seu papel nesta neoplasia tem sido extensivamente investigado entretanto os resultados permanecem controversos45 A relação entre o CerbB2 e o prognóstico do câncer de mama tem sido extensivamente examinada com considerável atenção à recidiva tumoral e à sobrevida de pacientes Vários autores apontam que a expressão aumentada de CerbB2 é um indicador de prognóstico ruim358 De acordo com alguns investigadores as pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada de CerbB2 apresentam uma sobrevida livre de doença menor e também sobrevida geral menor59 Entretanto outros autores na análise multivariada falharam em encontrar uma associação significativa entre a sobrevida geral a sobrevida livre de doença e o CerbB260 A associação da expressão aumentada de CerbB2 com a sobrevida geral e a sobrevida livre da doença segundo DePotter e Schelfhout61 seria devido ao aumento da atividade metastática das células tumorais que o expressam O gene CerbB2 também encontrase superexpressado em outras neoplasias humanas incluindo cerca de um terço dos carcinomas de pulmão tipo nãopequenas células62 No adenocarcinoma de pulmão o produto protéico do CerbB2 é observado em 28 a 38 dos casos e associado a pior prognóstico63 Sua expressão no sangue periférico se correlaciona com a carga tumoral encontrandose níveis mais altos nos tumores estádios III e IV64 Pode porém ser detectado antes mesmo do diagnóstico clínico estando elevado precocemente no processo de carcinogênese65 O CerbB2 apresenta também importância no tratamento de pacientes com câncer de mama pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada desse marcador podem ter maior benefício com altas doses de quimioterapia61 LDH desidrogenase lática A desidrogenase lática LDH é uma enzima que se expressa nos tecidos cardíaco e muscular esquelético9 Esta enzima não tem muito valor diagnóstico mas relacionase com o volume da neoplasia podendo apresentar implicações prognósticas muito importantes em especial nos pacientes com diagnóstico de linfoma nãoHodgkin recente e na neoplasia de próstata52 Nestes pacientes altos níveis de LDH anteriores ao tratamento comprovam consistentemente ser um fator de risco adverso e refletem presumivelmente a taxa de crescimento e o volume do tumor Pacientes com alto nível de LDH com idade avançada ou com mau desempenho apresentam menos de 50 de probabilidade de remissão durável com o tratamento padrão Esses pacientes são considerados candidatos a estudos clínicos de quimioterapia mais agressiva52 Devese ter cautela com o uso deste marcador pois pode estar elevado também em patologias músculo esqueléticas infarto do miocárdio leucemias e embolia pulmonar9 Kras Genes mutados da família ras são os oncogenes mais comumente encontrados nas neoplasias malignas humanas6667 Rodenhuis e Slebos68 demonstraram que os tumores de pulmão contendo mutação em Kras eram mais agressivos os pacientes apresentavam tempo livre de doença significativo menor e menor sobrevida quando Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Marcadores Tumorais 312 comparados com os sem mutação em Kras No trabalho de Slebos et al69 foi verificado que mutações pontuais em Kras são importante fator de prognóstico para determinar o tempo livre de doença e sobrevida após variáveis como estadiamento da doença tamanho do tumor e grau de diferenciação terem sido levadas em consideração NSE Enolase NeurônioEspecífica Descrita inicialmente em 1965 por Moore e McGregor70 como enzima catalisadora da via glicolítica anaeróbia a NSE se encontra distribuída em todos os tecidos dos mamíferos Em 1978 Schmechel et al71 antevendo o futuro especularam sobre a utilidade da enolase neurônioespecífica para o diagnóstico e o tratamento dos tumores neuroendócrinos A determinação sérica da NSE parece ser um instrumento valioso para o diagnóstico de carcinoma de pulmão de pequenas células combinando aceitável sensibilidade com alto grau de especificidade72 Observa se sua presença consistentemente mais elevada na doença extensa do que na localizada7374 Além disso a NSE possui sensibilidade fortemente correlacionada com o estágio da doença7578 Outro aspecto concernente à NSE seria sua aplicação como forma de monitor terapêutico nos pacientes em curso quimioterápico em que seus valores séricos tendem a subir ou baixar de acordo com a resposta à terapia empregada e até antever recidiva da doença79 PSA antígeno prostático específico O marcador tumoral de maior utilidade clínica desenvolvido até o momento é o PSA Este é secretado no lúmen dos ductos prostáticos estando presente em grandes concentrações no líquido seminal aproximadamente 2mgmL Aparentemente teria a função de liquefazer o coágulo seminal11 Muitos estudos demonstraram que o PSA é útil para o diagnóstico do câncer de próstata Em geral o valor preditivo positivo do PSA é de 20 em pacientes com valores ligeiramente elevados entre 40ngmL e 100ngmL e de 60 em pacientes com valores de PSA superiores a 10ngmL80 A utilização do PSA é otimizada quando combinada ao exame de toque retal Em estudos que investigaram o uso combinado do PSA e do exame de toque retal observouse que 18 dos tumores não teriam sido diagnosticados se o exame de toque retal não tivesse sido realizado e que 45 dos tumores teriam passado despercebidos se o PSA não tivesse sido feito Estudos mostraram que o ultrasom transretal pouco acrescenta ao PSA e ao exame de toque retal quando estes dois são usados conjuntamente para o diagnóstico devendo ser solicitado somente em caso de alteração de um dos dois exames11 A medida do PSA é fundamental para o estadiamento do paciente com carcinoma de próstata Vários estudos mostraram que cerca de 80 dos pacientes com concentração de PSA menor do que 4ngmL possuem tumor restrito à próstata Por outro lado metade dos pacientes com PSA maior do que 10ngmL apresentam extensão extracapsular e a maioria dos pacientes com PSA superior a 50ngmL apresenta metástases para linfonodos pélvicos Entretanto exceto para valores extremos o PSA não é suficientemente preciso para de maneira isolada estadiar o paciente81 Esperase que um paciente submetido à prostatectomia radical apresente PSA próximo a zero até 02ngmL após o procedimento já que toda a próstata teria sido removida Vários estudos demonstraram que elevações dos níveis de PSA após a prostatectomia ocorrem meses a anos antes dos sinais clínicos de recorrência indicando persistência da doença11 Ao contrário do que ocorre após a prostatectomia radical pósradioterapia níveis detectáveis de PSA podem se originar de tecido prostático normal residual Esperase que a queda do PSA seja lenta e gradual ocorrendo o nadir de meses até três anos após a radioterapia Como a radioterapia provoca redução do volume prostático após a irradiação o valor considerado como normal após a radioterapia é bem menor do que o padrão 4ngmL e muitos autores o definem como em torno de 1ngmL11 Sabese que com o aumento da idade ocorrem modificações no epitélio prostático que acarretam um aumento da absorção do PSA para a corrente sangüínea Portanto os valores de PSA variam bastante nas diferentes faixas etárias9 Gomes10 cita como valor de referência 25ngmL para homens até 50 anos e 50ngmL para aqueles com idade superior a 50 anos Vários estudos têm sugerido a alteração do ponto de corte do PSA de 40ngmL para 25ngmL indicando biópsia prostática nos pacientes que apresentem valores superiores Isto porque uma parcela significativa dos homens que apresentam PSA sérico inicial entre 26ngmL e 40ngmL desenvolverá PSA superior a 40ngmL no exame de seguimento durante os próximos quatro anos Então embora o ponto de corte consensual para a identificação de biópsia seja 40ngmL estudos recentes sugerem que em pacientes jovens com próstata pequena e sem prostatite a biópsia prostática seja considerada com valores de PSA acima de 25ngmL9 p53 O gene supressor de tumor p53 localizado no Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Almeida JRC et al 313 cromossomo 17 codifica uma fosfoproteína denominada proteína p53 que desempenha um importante papel no controle do ciclo celular e previne o aparecimento de câncer4582 A proteína p53 tem o papel de bloquear a divisão celular em células que sofreram injúrias no seu DNA dando tempo para a sua reparação A perda da função desse gene pode estar relacionada tanto à iniciação quanto à progressão tumoral8384 Para demonstrar sua importância citase o fato de que mutações na proteína p53 são encontradas em cerca de 50 de todos os cânceres humanos ou mais de 50 tipos de tumores4 β2Microglobulina A β2Microglobulina é uma glicoproteína de baixo peso molecular 12Kd presente em todas as células nucleadas Seu valor de referência no soro é 20µgmL para pessoas até 60 anos e 26µgmL após os 60 anos sendo que pacientes com β2Microglobulina maior do que 60µgmL têm alto risco e pequena sobrevida310 É indicado o uso deste marcador tumoral em linfomas nãoHodgkin sendo índice de prognóstico independente no mieloma múltiplo relacionase diretamente com a massa tumoral total e isoladamente é o mais importante fator de prognóstico85 CONCLUSÃO Podese concluir pela revisão bibliográfica realizada que o uso de marcadores tumorais é um exame complementar devendose sempre quando necessário a sua utilização ser acompanhado de outros métodos para diagnóstico ou modificação terapêutica A despeito das inconsistências observadas podese dizer que pacientes que inicialmente apresentam um marcador tumoral em nível elevado e que se normaliza com a intervenção terapêutica invariavelmente têm uma resposta favorável Por outro lado um marcador tumoral persistentemente elevado ou em ascensão associase à alta probabilidade de doença recorrente ou progressiva e deve ser visto como altamente suspeito de doença metastática REFERÊNCIAS 1 Capelozzi VL Entendendo o papel de marcadores biológicos no câncer de pulmão J Pneumol 200127632128 2 Silveira AS Câncer ginecológico Diagnóstico e tratamento In Gil RA Fatores prognósticos preditivos e marcadores tumorais no câncer ginecológico Florianópolis UFSC 200513552 3 Almeida JRC Farmacêuticos em oncologia uma 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thymidine kinase and C reactive protein in multiple myeloma Blood 1993813382387 Abstract Tumor markers are macromolecules present in either the tumor itself the blood or other biological fluids Their appearance andor changes in their concentration are related to cancer cell genesis and growth This article presents a review of the Brazilian and international literature on the role of tumor markers in clinical management of cancer and their importance as tools in diagnosis staging treatment choice recurrence and clinical prognosis Based on the literature review as a whole declining or stabilized tumor marker levels indicate a favorable response while those that remain high or increase should be viewed as reflecting recurrent or metastatic disease Key words Tumor markers Specificity Sensitivity Diagnosis Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316 Almeida JRC et al RESENHA ARTIGO Marcadores Tumorais Revisão de Literatura Marcadores tumorais se referem a composições presentes na estrutura de uma dada célula que ao serem interpretados a partir de formatos específicos conseguem fornecer informações acerca de células neoplásicas Isto é o organismo possui alguns sistemas de defesa tais marcadores são representados por diversas formas a incluir tais sistemas É a partir de sua avaliação e interpretação que diagnósticos são feitos além disso prognóstico e recidivas podem ser apontados a partir de suas interpretações Tendo em vista os diversos formatos de tratamento tal análise é de extrema importância uma vez que auxilia no direcionamento e na tomada de decisão para tratamento e controle Para que haja dada identificação cada marcador tumoral possui valores de referência Em exemplo a literatura cita marcadores como AFP alfafetoproteína MCA antígeno mucóide associado ao carcinoma BTA antígeno tumoral da bexiga dentre outros Isto é a partir de um dado marcador é possível compreender qual tipo de neoplasia está se tratando e sua complicação Dessa forma o objetivo do artigo foi reunir o máximo de informações presentes na literatura acerca de marcadores tumorais Para tal foi realizado levantamento bibliográfico a partir das palavras chaves marcadores tumoraistumor markers Foi utilizada base de dados MEDLINE LILACS PudMed COCHRANE Scielo e Bireme Artigos de língua portuguesa e inglesa publicados entre os anos 1960 a 2006 foram considerados O artigo traz um contexto bem abrangente acerca da temática reunindo informações históricas e conceituais Em específico busca elucidar informações relevantes acerca de diversos marcadores tumorais apontados na literatura Embora diversos marcadores tumorais sejam expostos na literatura e bem conceituados é preciso considerar que para que haja qualquer tipo de diagnóstico ou interpretação outras informações se fazem necessárias para considerar Achados em relação aos marcadores e seus valores de referência apontam que de acordo com os níveis de concentração a intervenção terapêutica mais apropriada pode ser direcionada para fins específicos Se espera a partir disso que haja diminuição de concentração e normalidade Por outro lado quando valores mais altos são detectados há probabilidade considerável de que haja recidiva e complicações sendo um dos exemplos a metástase Outro ponto a ser considerado é a contextualização trazida pelos autores em relação a cada marcador Isto é dados como idade gênero comportamento e idade estão vinculados a incidência e prevalência de casos Em relação aos aspectos históricos o artigo traz informações relevantes principalmente quando pontua a partir dos anos as descobertas dos principais pesquisadores da temática Apontando assim como ao longo dos anos novas pesquisas de aprimoramento e descobertas foram realizadas Cada passo dado ao longo dos anos serviu como complemento para os achados atuais e embora muito se tenha de conteúdo e informação é preciso que cada vez mais hajam aprimoramentos e novas descobertas REFERÊNCIA ALMEIDA J R C PEDROSA N L LEITE J B FLEMING T R P CARVALHO V H CARDOSO A A A Marcadores Tumorais Revisão de Literatura Revista Brasileira de Cancerologia 2007 533 305316