Slide - Integração Metabólica 2023-2

INTEGRAÇÃO METABÓLICA Sabemos que cada tecido e em geral cada célula do organismo secretam no sangue produtos ou fermentos especiais que influenciam todas as outras células integrandoas dessa forma por mecanismos diferentes do sistema nervoso Charles Édouard BrownSéquard and J dArsonval 1891 Profa Luisa A Ketzer a Sinalização neuronal Receptor na superfície celular FIGURA 236 As principais glândulas endócrinas As glândulas estão sombreadas em corderosa Sinal sensorial do ambiente Origem neuroendócrina dos sinais Sistema nervoso central Hipotálamo Hormônios hipotalâmicos fatores de liberação Alvos primários Adenohipófise Corticotropina ACTH M 4540 Tireotropina M 28714 Hormônio folículoestimulante M 27775 Hormônio luteinizante M 28420 Somatotropina hormônio do crescimento M 24847 Prolactina M 25876 Ocitocina M 1007 Vasopressina hormônio antidiurético M 1082 Alvos secundários Córtex suprarrenal Tireóide Ováriostestículos Cortisol corticotestosterona aldosterona Tiroxina T4 triiodotironina T3 Progesterona estradiol Testosterona Alvos finais Muitos tecidos Músculo fígado Órgãos reprodutivos Fígado músculo Osso Glândulas mamárias Músculo liso glândulas mamárias Arteriolas rim Fígado músculo Coração Medula suprarrenal Adrenalina METABOLISMO TECIDO ESPECÍFICO divisão do trabalho Secreta insulina e glucagon em resposta a mudanças na concentração de glicose sanguínea Processa gorduras carboidratos e proteínas da dieta sintetiza e distribui lipídios corpos cetônicos e glicose para outros tecidos converte o excesso de nitrogênio em uréia Carrega nutrientes do intestino para o fígado Absorve nutrientes da dieta move para o sangue ou sistema linfático Transporta íons para manter o potencial de membrana integra o corpo e arredores envia sinais para outros órgãos Carrega lipídeos do intestino para o fígado Sintetiza estoca e mobiliza triacilgliceróis tecido adiposo marrom responsável pela termogênese Usa ATP para realizar trabalho mecânico Pâncreas Fígado Veia Porta Intestino delgado Cérebro Musculo esquelético Sistema linfático Tecido adiposo Nutrientes carboidratos proteínas e açúcares Hidrolisados e absorvidos pelas células epiteliais do intestino A maioria dos açúcares e aminoácidos e alguns triacilgliceróis TAG passam para o sangue e são conduzidos ao fígado Os triacilgliceróis penetram no sistema linfático e daí entram no tecido adiposo VEIA PORTA rota direta dos órgãos do sistema digestivo para o fígado Fígado Células de Kupffer função imunológica Hepatócitos transformam os nutrientes obtidos da dieta nos combustíveis e precursores necessários aos outros tecidos e os exportam para o sangue Fígado Açúcares üGLUT2 transportador de glicose hepático altamente eficiente üA glicose entra nos hepatócitos e é fosforilada pela hexoquinase IV Glicoquinase produzindo glicose6fosfato üGlicoquinase Km para a glicose não é inibida pelo seu produto glicose 6fosfato Aminoácidos üPrecursores para a síntese de proteínas üO fígado é local da biossíntese da maioria das proteínas presentes no plasma sanguíneo Lipídios üOs lipídios que entram nos hepatócitos possuem diferentes destinos Fígado glicose 6fosfatase Biossíntese de ácidos graxos e colesterol Fígado Durante o intervalo entre as refeições especialmente se prolongado há alguma degradação de proteínas em aminoácidos Ciclo da alaninaglicose Podem suprir a demanda energética até 30 no coração e de 6070 no cérebro Fígado O excesso de acetil CoA é convertido em corpos cetônicos acetoacetato e β hidroxibutirato que são lançados no sangue e transportados até os tecidos periféricos onde são usados como combustível do ciclo de Krebs Grande parte dos lipídios sintetizados é transportada para outros tecidos pelas lipoproteínas Na maioria das circunstâncias os ácidos graxos são os principais combustíveis oxidativos do fígado O fígado funciona como o centro distribuidor do organismo exportando nutrientes em proporções corretas a outros órgãos atenuando as flutuações no metabolismo causadas pela natureza intermitentes da ingestão alimentar e processando o excesso de grupos amino em uréia e outros produtos a serem eliminados pelos rins Fígado Profª Luisa Ketzer TECIDO ADIPOSO ü Adipócitos 15 da massa de um homem adulto jovem com aproximadamente 65 dessa massa na forma de triacilgliceróis ü Apresentam via glicolítica ativa ü Usam o ciclo do ácido cítrico para oxidar piruvato e ácidos graxos e realizar a fosforilação oxidativa mitocondrial ü Em períodos de alta ingestão de carboidratos pode converter a glicose por meio do piruvato e acetilCoA em ácidos graxos e a partir destes os triacilgliceróis são sintetizados e armazenados como grandes lóbulos gordurosos No entanto a maior parte da síntese de ácidos graxos ocorre nos hepatócitos ü Armazenam triacilgliceróis que chegam do fígado e do trato intestinal ü Liberação de ácidos graxos é estimulada por epinefrina e glucagon e inibida por insulina quando aumenta a necessidade de combustível Localização do tecido adiposo marrom em bebês MÚSCULO MÚSCULO DA POIAN CASTANHO Integrative Human Biochemistry 2015 FIBRA MUSCULAR DO TIPO I Oxidativa Vermelha Contração lenta Exercício prolongado e repetitivo ciclismo maratona etc TIPO I muita mitocôndria vermelha contração lenta gera pouca tensão resistente à fadiga suprimento de vasos sanguíneos maior produz ATP de forma relativamente lenta mas constante fosforilação oxidativa DA POIAN CASTANHO Integrative Human Biochemistry 2015 FIBRA MUSCULAR DO TIPO II Glicolítica Branca Contração rápida Exercício de explosão de curta duração 100 m rasos luta ou fuga TIPO II pouca mitocôndria branca contração rápida gera tensão maior pouco resistente à fadiga produz ATP de forma relativamente rápida via glicólise utiliza o ATP mais depressa do que pode repôlo Em atividade máxima o glicogênio muscular é degradado até lactato pela fermentação CICLO DE CORI Os músculos esqueléticos armazenam relativamente pouco glicogênio 1 do seu peso total isso limita a quantidade de energia glicolítica disponível durante um esforço máximo O MÚSCULO CARDÍACO difere do músculo esquelético por estar continuamente ativo em ritmo regular de contração e relaxamento e pelo fato de seu metabolismo ser aeróbio todo o tempo Os ácidos graxos são os o combustível principal usado no coração mas utilizam também glicose e corpos cetônicos que são trazidos pelo sangue CÉREBRO Manutenção do potencial elétrico Profª Luisa Ketzer Ø Os astrócitos 2º maior tipo celular do cérebro podem oxidar ácidos graxos CÉREBRO Ø O cérebro tem um metabolismo respiratório muito ativo 20 do O2 total em repouso Ø Tem pouco glicogênio Ø Dependente da glicose que chega pelo sangue Ø Pode utilizar o βhidroxibutirato um corpo cetônico formado a partir dos ácidos graxos dos hepatócitos importante durante o jejum prolongado depois que todo glicogênio hepático esgotar Ø O cérebro oxida a glicose pela glicólise e ciclo do ácido cítrico e o fluxo de elétrons dessas oxidações através da cadeia respiratória fornece quase todo o ATP usado por essas células Metabolismo da glicose no cérebro a descansado e b em privação de sono por 48 horas SANGUE Ø Transporta oxigênio metabólitos e hormônios Ø O ser humano adulto possui 56 litros de sangue Proteínas do plasma 70 albumina VLDL LDL HDL imunoglobulinas 90 10 Componentes inorgânicos 10 CaCl2 MgCl2 KCl Componentes orgânicos 20 glicose aminoácidos citrato corpos cetônicos Profª Luisa Ketzer Blood glucose mg100 mL 100 Normal range 90 Subtle neurological signs hunger Release of glucagon epinephrine cortisol Sweating trembling 70 Lethargy Convulsions coma 50 Permanent brain damage if prolonged Death TABLE 113 Glucose Transporters in the Human Genome Transporter Tissues where expressed Gene Role GLUT1 Ubiquitous SLC2A1 Basal glucose uptake GLUT2 Liver pancreatic islets intestine SLC2A2 In liver removal of excess glucose from blood in pancreas regulation of insulin release GLUT3 Brain neuronal SLC2A3 Basal glucose uptake GLUT4 Muscle fat heart SLC2A4 Activity increased by insulin GLUT5 Intestine testis kidney sperm SLC2A5 Primarily fructose transport GLUT6 Spleen leukocytes brain SLC2A6 Possibly no transporter function GLUT7 Liver microsomes SLC2A7 GLUT8 Testis blastocyst brain SLC2A8 GLUT9 Liver kidney SLC2A9 GLUT10 Liver pancreas SLC2A10 GLUT11 Heart skeletal muscle SLC2A11 GLUT12 Skeletal muscle adipose small intestine SLC2A12 Dash indicates role uncertain Table 113 Lehninger Principles of Biochemistry Fifth Edition 2008 W H Freeman and Company Tecido Adiposo e Muscular 2 Quando a insulina interage com o seu receptor vesículas movemse para a superfície e fundemse com a membrana plasmática aumentando o número de transportadores de glicose na membrana plasmática 1 Transportadores de glicose são estocados dentro da células na membrana de vesículas 3 Quando o nível de glicose diminui os transportadores de glicose são removidos da membrana plasmática por endocitose formando pequenas vesículas 4 As pequenas vesículas fundemse com o grande endosomo 5 Endosomo enriquecido com transportadores de glicose tornamse pequenas vesículas prontas para retornar à superfície quando os níveis de insulina aumentam novamente Profª Luisa Ketzer Refeição rica em carboidrato glicose na corrente sanguínea secreção de insulina pelo pâncreas e secreção de glucagon Ilhotas de Langerhans Regulação pela glicose da secreção de insulina pelas células pancreáticas Profª Luisa Ketzer Bem alimentado Pâncreas Insulina Insulina Vaso sanguíneo Fígado Aminoácidos Gorduras Aminoácidos NH3 Urea αCetoácidos Síntese de proteínas Glucose Glucogênio Piruvato AcetilCoA TAG ATP CO2 TAG VLDL Ácidos graxos ATP CO2 Cérebro Glucose ATP EFEITO DA INSULINA Em resumo o efeito da insulina é favorecer a conversão do excesso de glicose sanguínea em duas formas de armazenamento glicogênio fígado e músculo e triacilgliceróis no tecido adiposo Jejum Jejum Jejum prolongado EFEITO DO GLUCAGON Profª Luisa Ketzer O efeito do glucagon é portanto estimular a síntese e a liberação da glicose pelo fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para serem utilizados no lugar da glicose por outros tecidos que não o encéfalo Todos estes efeitos do glucagon são mediados por fosforilação proteica dependente de APMc FIGURA 2331 Concentração plasmática de ácidos graxos glicose e corpos cetônicos durante seis semanas de jejum Apesar dos mecanismos hormonais para a manutenção do nível de glicose no sangue ela começa a diminuir depois de dois dias de jejum em azul O nível de corpos cetônicos quase indetectáveis antes do jejum aumenta drasticamente após 2 a 4 dias de jejum em vermelho Estas cetonas hidrossolúveis acetoacetato e βhidroxibutirato suplementam a glicose como fonte de energia para o cérebro durante o jejum prolongado A acetona o corpo cetônico minoritário não é metabolizado e é eliminado na respiração Um aumento muito menor de ácidos graxos também ocorre no sangue em cor de laranja mas esse aumento não contribui para o metabolismo energético no cérebro por que os ácidos graxos não atravessam a barreira hematoencefálica Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue Substrato ou Hormônio Estado Absortivo Pósabsortivo 12 h Jejum 3 dias Inanição 5 semanas Insulina µUmL 40 15 8 6 Glucagon pgmL 80 100 150 120 Glicose mM 61 48 38 36 Ác Graxos mM 014 06 12 14 bhidroxibutirato mM 003 01 14 60 em 1 semana de jejum o cérebro pode obter metade de sua energia dos corpos cetônicos na inanição os ácidos graxos fornecem 75 e os corpos cetônicos 25 da energia para células que não exigem glicose Copyright 1997 WileyLiss Inc 0 4 horas após dieta 4 16 horas após dieta 16 28 horas após dieta 2 24 dias após dieta RBCs hemácias 24 40 dias após dieta RBCs hemácias Combustível metabólico disponível em homem com peso normal 70 kg e em homem obeso 140 kg antes de iniciar o jejum EFEITO EPINEFRINA ADRENALINA TABELA 236 Efeitos fisiológicos e metabólicos da adrenalina preparação para ação Efeitos imediatos Efeitos fisiológicos Frequência cardíaca Pressão sanguínea Dilatação das vias aéreas Efeito total Aumento da liberação de O2 para os tecidos músculo Efeitos metabólicos Degradação de glicogênio fígado músculo Síntese de glicogênio fígado músculo Gliconeogênese fígado Aumento da produção de glicose para combustível Glicólise músculo Aumento da produção de ATP no músculo Mobilização de ácidos graxos tecido adiposo Aumento da disponibilidade de ácidos graxos como combustível Secreção de glucagon Secreção de insulina Refração dos efeitos metabólicos da adrenalina DIABETE MELITO TIPO 1 ou diabete melito insulinadependente destruição autoimune das células β pancreáticas e de uma consequente incapacidade de produzir insulina em quantidade suficiente TIPO 2 ou diabete melito não insulinadependentea insulina é produzida mas alguns aspectos do sistema de resposta aos hormônio estão defeituosos As pessoas tornamse resistentes à insulina Oxidação excessiva mas incompleta dos ácidos graxos do fígado A acetil CoA produzida pela βoxidação não pode ser oxidada completamente pelo ciclo de Krebs porque a alta relação NADHNAD produzida pela βoxidação inibe o ciclo acetilCoA corpos cetônicos acetoacetato e β hidroxibutirato CETOSE