Slide - Metabolismo de Ácidos Graxos 2023-2

METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS Profa Luísa A Ketzer 20 de junho de 2023 Metabolismo de Lipídeos ü Digestão ü Mobilização de ácidos graxos ü Oxidação de ácidos graxos ü Formação de corpos cetônicos Lipídeos São constituintes da MP e membranas internas das células Originam alguns hormônios andrógenos progesterona Triacilgliceróis TAGs estruturas bastante reduzidas com alta energia de oxidação Bons compostos para estocagem porém insolúveis em água Fornecem 80 da energia dos tecidos cardíaco e hepático Lipideos de armazenamento TAG GLICEROL ÁC GRAXO ÁC GRAXO ÁC GRAXO Lipideos de Membrana Digestão Mobilização e Transporte VLDL VHDL lipoproteínas 1 Os sais biliares emulsificam a gordura da dieta no intestino delgado formando micelas mistas 2 As lipases intestinais degradam os triacilgliceróis TAGs 3 Os ácidos graxos e outros produtos da quebra de TAGs são absorvidos pela mucosa intestinal e convertidos em TAGs novamente 4 Os TAGs são incorporados com o colesterol e apolipoproteínas nos quilomicrons 5 Os quilomicrons se movem através do sistema linfático e corrente saguínea para os tecidos 6 A lipoproteína lipase ativada pelo apoCII no capilar converte os TAGs em ácidos graxos e glicerol 7 Os ácidos graxos entram nas células 8 Os ácidos graxos são oxidados como combustíveis ou reesterificados para estocagem Vesicula biliar O excesso Músculo energia Tec adiposo estocagem Fígadoenergia VLDL Corrente sanguínea Tecido adiposo Mobilização de ácidos graxos glicose adrenalina e glucagon Gotas lipídicas Ex Coração Cortex renal Fígado ü Eugene P Kennedy and Albert Lehninger 1948 As enzimas da oxidação de ácidos graxos encontramse na matriz mitocondrial Ativação do ácido graxo acilCoA sintetase AG com até 14C atravessam a membrana interna mitocondrial porém a maioria dos AG tem 16C ou mais citosol Oxidação na mitocôndria para produzir energia OU Podem ser utilizados para a sintese de lipideos de membrana no citosol Entrada na mitocôndria mediada por carnitina regulação da boxidação Dentro da mitocôndria A energia liberada pela oxidação de ácidos graxos é conservada como ATP boxidação Ligação dupla entre carbonos a e b AcilCoA desidrogenase membrana interna mitocondrial 3 isoenzimas VLCAD 12C a 18C MCAD 4C a 14C SCAD 4C a 8C FADH2àETFà cadeia respiratóriaà O2 à 15 ATPpar de e βoxidação C16 R RCSCoA FAD PalmitoylCoA FADH2 enoylCoA hydratase H2O RCCSCoA LβHydroxyacylCoA βhydroxyacylCoA dehydrogenase NAD βKetoacylCoA NADH H acylCoA acyltransferase thiolase C14 AcylCoA myristoylCoA C14 AcylCoA CH3 Acetyl NADHàNADH desidrogenaseàcadeia respiratóriaàO2à 25 ATP boxidação AG de 12C TFP trifunctional protein Proteína trifuncional a4b4 Memb Interna mitocondrial aenoilCoA hidratase e desidrogenase b tiolase 2 pares e 4H Cada 2C removidos à 4 ATPs 15 FADH2 e 25 NADH desidrogenase TABLE 171 Yield of ATP during Oxidation of One Molecule of PalmitoylCoA to CO2 and H2O Enzyme catalyzing the oxidation step Number of NADH or FADH2 formed Number of ATP ultimately formed AcylCoA dehydrogenase 7 FADH2 105 βHydroxyacylCoA dehydrogenase 7 NADH 175 Isocitrate dehydrogenase 8 NADH 20 αKetoglutarate dehydrogenase 8 NADH 20 SuccinyCoA synthetase 8 FADH2 12 Succinate dehydrogenase 8 NADH 20 Total 108 Oxidação de AG insaturados Insaturações geralmente na configuração cis Requer 2 reações ezimaticas adicionais Isomerase Redutase poliinsaturados Oxidação de AG com número ímpar de carbonos PropionilCoA Oxidação de AG com número ímpar de carbonos E o glicerol GLICÓLISE músculo GLICONEOGÊNESE fígado GLICEROL ÁC GRAXO ÁC GRAXO ÁC GRAXO Regulação ü O aumento na concentração de MALONILCoA inibe a enzima carnitina aciltransferase I e consequentemente a degradação de ácidos graxos Regulação ü O aumento na razão NADHNAD inibe as enzimas βhidroxiacilCoA desigrogenase e tiolase inibindo a degradação de ácidos graxos Fígado Na maioria das circunstâncias os ácidos graxos são os principais combustíveis oxidativos do fígado O excesso de acetil CoA devido a inibição do ciclo de Krebs hepática é convertido em corpos cetônicos acetoacetato e β hidroxibutirato que são lançados no sangue e transportados até os tecidos periféricos onde são usados como combustível do ciclo de Krebs Podem suprir a demanda energética até 30 no coração e de 6070 no cérebro Grande parte dos lipídios sintetizados é transportada para outros tecidos pelas lipoproteínas JEJUM PROLONGADO Metabolismo da Célula Hepática no Jejum Prolongado 1 Degradação proteica para geração de aminoácidos gliconeogênicos 2 Ureia é exportada do rim e excretada na urina 3 Intermediários do ciclo do ácido cítrico são desviados para a gliconeogênese 4 A glicose é exportada para o cérebro via sangue 5 Ácidos graxos importados do tecido adipososão oxidados como combustível produzindo acetilCoA 6 A falta de oxaloacetato previne a entrada do acetil CoA no ciclo do ácido cítrico acetilCoA acumula 7 O acúmulo de acetilCoA favorece a síntese de corpos cetônicos 8 Os corpos cetônicos são exportados pelo sangue para o cérebro onde são usados como combustíveis Fígado FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS ocorre no fígado durante o jejum prolongado ou diabetes Transportados para tecidos extra hepáticos córtex renal músculo esquelético e cardíaco cérebro onde são convertidos em AcetilCoA para obtenção de energia pelo ciclo de Krebs Exalada FORMAÇÃO DOS CORPOS CETÔNICOS Reverso da ultima etapa da boxidação Tóxico tiolase HidroximetilglutarilCoAsintase HMGCoAsintase HidroximetilglutarilCoAliase HMGCoAliase βhidroxibutirato desidrogenase Acetoacetato descarboxilase corpos cetônicos UTILIZAÇÃO DOS CORPOS CETÔNICOS POR TECIDOS EXTRAHEPÁTICOS ATP Utilização dos corpos cetônicos por tecidos extrahepáticos CetoacilCoAtransferase tiofarase Ausente no fígado por esta razão o fígado não consegue obter energia dos corpos cetônicos apenas os produz Produção e transporte de corpos cetônicos Diminui oxidação de acetilCoA no fígado Libera CoAà continuação da boxidação DIABETE MELITO TIPO 1 ou diabete melito insulinadependente destruição autoimune das células β pancreáticas e de uma consequente incapacidade de produzir insulina em quantidade suficiente TIPO 2 ou diabete melito não insulinadependente a insulina é produzida mas alguns aspectos do sistema de resposta aos hormônio estão defeituosos As pessoas tornamse resistentes à insulina Quando o nível de insulina é insuficiente os tecidos extrahepáticos não conseguem captar glicose de modo eficiente do sangue tanto para combustível como para a conversão em gordura Nessas condições os níveis de MALONILCoA diminuem a inibição da carnitina aciltransferase I é aliviada e os ácidos graxos entram na mitocôndria para serem degradados a acetilCoA X X DIABETE MELITO e FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS Ocorre então uma oxidação excessiva mas incompleta dos ácidos graxos do fígado O acetilCoA produzido pela βoxidação não pode ser oxidado completamente pelo ciclo de Krebs porque a alta relação NADHNAD produzida pela βoxidação inibe o ciclo e também porque intermediários do ciclo foram drenados para uso como substrato na gliconeogênese acetilCoA corpos cetônicos acetoacetato e βhidroxibutirato è CETOSE O acetoacetato pode ser convertido em acetona hálito alterado Os corpos cetônicos são ácidos carboxílicos que se ionizam liberando prótons A produção de ácido pode superar a capacidade do sistema tampão bicarbonato do sangue e produzir uma redução no pH sanguíneo ACIDOSE ou em combinação com a cetose CETOACIDOSE uma combinação potencialmente letal