Atividade Avaliativa-padrão de Herança Monogênica e Multifatorial -2021 2

Universidade Federal do Rio Grande do Sul Instituto de Biociências Departamento de Genética BIO 07714 – Genética-Far 2021/2 Atividade avaliativa - Padrão de Herança Monogênica e Multifatorial Esta atividade avaliativa foi elaborada num formato semelhante a um estudo dirigido, trazendo informações complementares ao conteúdo visto em aula e que embasam as questões formuladas. Embora tal embasamento seja relativamente extenso, as questões em si são bastante objetivas, e devem ser respondidas também objetivamente. Em caso de dúvidas, entre em contato com o monitor Paulo ou com a Prof. Tatiana. O sequenciamento do genoma humano, cujos primeiros resultados foram divulgados em 2001 através do Projeto Genoma Humano (Lander e cols., 2001; Venter e cols., 2001), e que mais recentemente foi “finalmente completado” (Nurk e cols., 2021) trouxe grandes avanços e perspectivas de aplicação nas áreas médica, farmacêutica e da biologia, tendo consequências imediatas e de médio e longo prazo. Uma dessas consequências foi a criação de diferentes bancos de dados genômicos, onde todas as sequências conhecidas dos genes e demais regiões do genoma humano são disponibilizadas, com acesso grátis e atualização constante. A facilidade de se obter tais informações a qualquer momento, somada a avanços tecnológicos e à capacidade humana em lidar com tais recursos, permitiu um grande progresso nas pesquisas em diferentes áreas da genética, incluindo os estudos sobre as bases moleculares das nossas características e doenças geneticamente determinadas ou influenciadas. O conhecimento crescente acerca dos genes causadores de doenças monogênicas e de genes que conferem risco a doenças complexas, não só em termos de sequência, mas também em termos de funcionalidade, vem permitindo entender cada vez melhor a manifestação desses fenótipos. Esse conhecimento permitiu também o desenvolvimento de uma outra área: a dos testes genéticos para diagnóstico de doenças genéticas e determinação de risco para seu desenvolvimento. Em número notavelmente crescente, esses testes vêm sendo cada vez mais utilizados na área clínica, e oferecidos à população em geral por laboratórios privados ao redor de todo o mundo, com custos que se reduzem a cada ano. No Brasil, existem dezenas de laboratórios, vinculados ou não a hospitais e instituições de ensino, que oferecem a qualquer pessoa a possibilidade de conhecer seus genótipos para genes envolvidos com as mais diversas condições genéticas. A facilidade de acesso a esses testes já é marcante. Para a maioria da população, basta escolher o laboratório e o teste de sua preferência na internet, e usar o correio para receber o kit de coleta da amostra biológica e para envio da mesma ao laboratório. Em alguns locais, como Porto Alegre, testes específicos são até vendidos em drogarias. Entretanto, isso não significa que sua utilização deve ser feita sem critério. É consenso entre os pesquisadores da área que a maioria dos laboratórios não fornece os resultados como deveria, seja apenas listando os genótipos obtidos sem qualquer interpretação, seja com interpretações errôneas que dão a ideia de determinismo genético. Além disso, mesmo que fornecidos corretamente, a aplicabilidade clínica é bastante contestada e difere muito para cada pessoa ou família e cada condição investigada (Floris e cols., 2020). Tendo isso em mente, e consultando os conteúdos que você estudou na disciplina de Genética, imagine a seguinte situação: você se formou em Farmácia e está trabalhando em um laboratório de análises genéticas, sendo responsável por tais análises. Para ter uma ideia de como funcionam, você pode olhar o que os laboratórios de análises clínicas de Porto Alegre oferecem em termos de testes genéticos, ou acessar o site de um laboratório de genética (basta fazer uma procura no Google). Imagine agora que os seguintes casos clínicos chegam até você para análise: - Caso clínico 1: análise genética para diagnóstico de intolerância à lactose. Um indivíduo, com queixas frequentes de dor e inchaço abdominal, diarreia, flatulência, náuseas e, eventualmente, vômitos, procurou um gastroenterologista. Como tais sintomas são mais comuns após a ingestão de leite e derivados, o médico suspeitou de intolerância à lactose e encaminhou o paciente para testagem genética. O diagnóstico correto desta condição é fundamental, uma vez que os sintomas também são vistos em outras doenças gastrintestinais. O teste é feito através da genotipagem da variante - 13910C>T, localizada numa região que funciona como enhancer do gene codificador da lactase (gene LCT, 2q21-22), influenciando, portanto, na transcrição do mesmo. Sabe- se que a expressão da lactase, enzima que garante a metabolização adequada da lactose, tem uma correlação perfeita com o genótipo para tal mutação, o que é típico de fenótipos monogênicos. Ainda, esta correlação parece atuar de uma maneira dose- dependente: indivíduos CC não expressam a lactase; heterozigotos TC expressam em um nível intermediário; enquanto homozigotos TT apresentam o maior nível de expressão dessa enzima (Brasen e cols., 2017; Friedrich e cols., 2012; Muendlein e cols., 2019). A sua função no laboratório é realizar o teste. Entretanto, se você pudesse opinar, você diria que é correto o médico solicitar esse exame molecular para fazer ou confirmar o diagnóstico da intolerância à lactose? Por quê? - Caso clínico 2: testes genéticos para análise de risco à diabetes melittus tipo 2 (DM2). Um casal, ambos com idade em torno de 25 anos e sem filhos, vai até seu laboratório, querendo realizar testes moleculares para verificar seu risco de desenvolvimento de DM2. Sua preocupação advém do fato de que ambos possuem familiares afetados com a doença. Além disso, eles planejam ter filhos. Mas, o número de filhos vai depender da magnitude de seu risco de desenvolver DM2, uma vez que não querem que os mesmos sofram com a doença. O seu laboratório recentemente atualizou o grupo de genes analisados para investigar o risco à DM2, de acordo com o artigo de Udler e cols. (2019). Nesta ampla e importante revisão, os autores descrevem os principais resultados obtidos na área da genética da diabetes durante a década de 2010, analisam dados de outras publicações e propõem metodologias para estimar a predisposição aos diferentes tipos de diabetes. Baseado nisso, eles sugerem um grupo de genes envolvidos com diferentes processos biológicos que podem embasar o desenvolvimento da DM2, os quais são mostrados na última coluna da tabela a seguir: Retirado e modificado a partir de Udler e cols. (2019). Assim, a investigação para DM2 oferecida pelo seu laboratório inclui todos os genes listados na tabela acima, sendo analisada uma variante genética em cada um deles. As variantes genéticas escolhidas são as mais estudadas ou com evidência mais forte de associação com DM2, de acordo com os estudos revisados por Udler e cols. (2019). Novamente, sua função é apenas realizar o teste. Entretanto, se você pudesse opinar, você diria que é correto fazer um teste molecular para verificar o risco de desenvolvimento de DM2? Ainda, o teste oferecido pelo seu laboratório tem condições de estimar corretamente este risco? Explique. Considere ainda na sua resposta que o resultado dado pelo laboratório fornece apenas os genótipos obtidos para cada gene/variante, sem outras explicações. Referências bibliográficas: - Brasen e cols., 2017. http://dx.doi.org/10.1080/00365513.2016.1261408; - Floris e cols., 2020. doi:10.3390/nu12020566; - Friedrich e cols., 2012. doi:10.1371/journal.pone.0046520; - Lander e cols., 2001. doi: 10.1038/35057062; - Muendlein e cols., 2019. https://doi.org/10.1007/s11033-019-04696-9; - Nurk e cols., 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.26.445798; - Udler e cols., 2019. doi: 10.1210/er.2019-00088; - Venter e cols., 2001. doi: 10.1126/science.1058040.