Necroptose Autofagia e Adesão Celular no Melanoma: Morte Celular e Câncer

Morte celular relacionados a câncer melanoma necroptose o que e características como se inicia ligantereceptor 1exemplo RIP1RIP3MLKL 2 paragrafos AUTOFAGIA Atgs e LC3E I II 2 paragrafos ADESÃO CELULAR Oque e como se inicia tudo relacionado ao câncer 1 paragrafo Colocar referencias por gentileza 1 MORTE CELULAR 11 Necroptose A necroptose é um tipo de morte celular programada que difere da apoptose por ser um processo inflamatório e envolver a ruptura da membrana celular Ela tem sido estudada como uma possível estratégia para combater o câncer incluindo o melanoma que é um tipo de câncer de pele agressivo e de rápido crescimento Hanahan Weinberg 2011 A necroptose é mediada por proteínas específicas como receptor interagindo proteína quinase 1 RIPK1 RIPK3 e proteína mista de linhagem quinase3 MLKL Degterev et al 2005 Sun et al 2012 Estudos demonstraram que a ativação da via necroptótica pode ser benéfica no tratamento do melanoma Por exemplo a indução da necroptose em células de melanoma através da inibição de RIPK1 e RIPK3 resultou em uma diminuição da viabilidade das células e um aumento na morte celular Fulda 2013 Também tem sido sugerido que a necroptose pode atuar em sinergia com outras abordagens terapêuticas para combater o melanoma O tratamento combinado de necroptose e imunoterapia pode aumentar a eficácia do tratamento uma vez que a liberação de citocinas inflamatórias durante a necroptose pode potencializar a resposta imune antitumoral Yatim et al 2015 Além disso a necroptose pode ser particularmente útil no tratamento de melanomas resistentes a terapias convencionais Estudos têm mostrado que a indução de necroptose em melanomas resistentes a terapiasalvo como os inibidores de BRAF e MEK pode superar a resistência e promover a morte celular Tang et al 2018 Em resumo a necroptose é um processo de morte celular programada que tem potencial para ser explorado como uma estratégia terapêutica no tratamento do melanoma Mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos exatos e o potencial clínico dessa abordagem 12 Características As características da necroptose um tipo de morte celular programada diferem da apoptose e incluem 1 Mecanismo inflamatório A necroptose é caracterizada por um processo inflamatório que envolve a liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios Isso contrasta com a apoptose que é um processo não inflamatório Vandenabeele et al 2010 2 Ruptura da membrana celular Durante a necroptose ocorre a ruptura da membrana celular o que leva ao derramamento de conteúdo celular no ambiente extracelular Isso difere da apoptose na qual a membrana celular permanece intacta e os corpos apoptóticos são fagocitados pelas células vizinhas Galluzzi et al 2018 3 Proteínas envolvidas A necroptose é mediada por proteínas específicas como RIPK1 RIPK3 e MLKL Essas proteínas desencadeiam a formação do complexo necrosoma que promove a fosforilação e a oligomerização de MLKL levando à sua inserção na membrana celular e consequente ruptura Degterev et al 2005 Sun et al 2012 4 Regulação por caspases A necroptose é geralmente considerada um mecanismo de backup quando a apoptose não pode ser executada As caspases enzimas envolvidas na apoptose podem regular a necroptose por meio da inibição de RIPK1 e RIPK3 Tummers Green 2017 5 Implicações terapêuticas A necroptose tem sido estudada como uma possível estratégia para combater o câncer incluindo o melanoma A indução da necroptose em células tumorais pode levar à morte celular e possivelmente superar a resistência a terapias convencionais Fulda 2013 Tang et al 2018 13 Início da necroptose O início da necroptose envolve a interação entre ligantes e seus respectivos receptores levando à ativação da via necroptótica Um exemplo clássico dessa interação é o ligante Fator de Necrose Tumoral alfa TNFα e seu receptor o Receptor do Fator de Necrose Tumoral 1 TNFR1 Quando o TNFα se liga ao TNFR1 ocorre a formação do Complexo I composto por várias proteínas incluindo TNFR1 TRADD proteína adaptadora associada a domínio de morte RIPK1 TRAF2 fator associado ao receptor do TNF 2 e cIAPs proteínas inibidoras da apoptose celular Wajant et al 2003 A ativação do Complexo I pode levar a três desfechos possíveis sobrevivência celular apoptose ou necroptose Em condições normais as cIAPs promovem a ubiquitinação da RIPK1 levando à ativação da via de sobrevivência celular mediada pela via do fator nuclear kappa B NFκB No entanto quando as cIAPs estão ausentes ou inibidas a RIPK1 não é ubiquitinada e se associa com o FADD domínio de morte associado ao fator e as caspases formando o Complexo II que pode induzir a apoptose Vandenabeele et al 2010 Se a apoptose estiver bloqueada como na presença de inibidores de caspase ou em células deficientes em caspase a RIPK1 interage com a RIPK3 e forma o complexo necrosoma A ativação desse complexo leva à fosforilação e ativação da MLKL que por sua vez induz a ruptura da membrana celular e a necroptose Sun et al 2012 2 RIP1RIP3 MLKL O complexo RIP1RIP3MLKL é um conjunto crítico de proteínas envolvidas no processo de necroptose A ativação desse complexo é iniciada pela interação entre RIPK1 Receptorinteragindo proteína quinase 1 e RIPK3 Receptorinteragindo proteína quinase 3 em resposta a estímulos necroptóticos como a ligação do Fator de Necrose Tumoral alfa TNFα a seu receptor Quando a apoptose está comprometida RIPK1 recruta RIPK3 formando um oligômero chamado necrosoma Cho et al 2009 A formação do necrosoma leva à ativação de RIPK3 por autofosforilação e subsequente fosforilação da proteína MLKL Proteína mista de linhagem quinase3 Sun et al 2012 Uma vez fosforilada a MLKL sofre uma mudança conformacional que permite sua oligomerização e translocação para a membrana celular Wang et al 2014 A oligomerização da MLKL provoca a formação de poros na membrana plasmática resultando em um influxo de íons e água levando à ruptura da membrana celular e por fim à necroptose Chen et al 2014 A liberação de conteúdo celular no ambiente extracelular durante a necroptose desencadeia uma resposta imune e inflamatória o que pode ser explorado terapeuticamente para combater o câncer e outras doenças Yatim et al 2015 3 AUTOFAGIA A autofagia é um processo conservado evolutivamente que permite às células degradar e reciclar seus próprios componentes intracelulares É um mecanismo de resposta a situações de estresse celular como falta de nutrientes hipóxia danos no DNA e agressões externas A autofagia envolve a formação de vesículas duplas membranosas chamadas autofagossomos que se fundem com os lisossomos para degradar e reciclar as macromoléculas e organelas sequestradas Mizushima et al 2008 A relação entre autofagia e câncer é complexa desempenhando tanto papéis protetores quanto promotores do desenvolvimento tumoral No início da formação do câncer a autofagia pode atuar como um mecanismo supressor tumoral eliminando organelas danificadas e prevenindo o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e mutações no DNA A perda ou inibição da autofagia pode aumentar a susceptibilidade ao desenvolvimento de tumores Mathew et al 2007 Por outro lado em tumores estabelecidos a autofagia pode promover a sobrevivência das células cancerígenas em ambientes hostis como baixa disponibilidade de nutrientes e oxigênio As células tumorais podem usar a autofagia para reciclar componentes celulares e gerar energia auxiliando no crescimento e progressão do tumor White 2015 Além disso a autofagia também pode desempenhar um papel na resistência a terapias anticâncer já que as células cancerígenas podem utilizar esse processo para se proteger contra os danos induzidos pelo tratamento Amaravadi et al 2016 Dessa forma a manipulação da autofagia tem sido considerada como uma estratégia potencial para o tratamento do câncer A inibição da autofagia pode aumentar a eficácia das terapias anticâncer enquanto a indução da autofagia pode auxiliar na prevenção do desenvolvimento tumoral 4 ATGS E LC3I E II A iniciação da autofagia envolve a ativação de um complexo proteico composto por várias proteínas Atg autophagyrelated genes que trabalham em conjunto para iniciar a formação do autofagossomo O complexo ULK1 composto por ULK1 Atg13 Atg101 e FIP200 é crucial para o início da nucleação do autofagossomo A ativação desse complexo é regulada pela atividade do complexo mTORC1 alvo da rapamicina em mamíferos que inibe a autofagia sob condições de nutrientes abundantes Em condições de estresse como falta de nutrientes hipóxia ou tratamento com agentes quimioterápicos no contexto do câncer a atividade do mTORC1 é suprimida permitindo a ativação do complexo ULK1 e a subsequente iniciação da autofagia Jung et al 2010 Saxton Sabatini 2017 Outra proteína importante na biogênese do autofagossomo é a microtúbuloproteína associada à luz 3 LC3 que existe em duas formas LC3 I e LC3II A LC3I é convertida em LC3II por meio de um processo de conjugação mediado por outras proteínas Atg incluindo Atg4 Atg7 e Atg3 A LC3II é essencial para a elongação e maturação do autofagossomo atuando na expansão e fechamento da membrana dupla Kabeya et al 2000 No contexto do câncer a acumulação de LC3II é frequentemente utilizada como um marcador para monitorar a atividade autofágica uma vez que sua presença indica a formação de autofagossomos A modulação da autofagia e sua interação com as vias de sinalização do câncer como a via mTOR é um campo de pesquisa em rápido desenvolvimento que busca explorar o potencial terapêutico da autofagia no tratamento do câncer Levy et al 2017 BIBLIOGRAFIA AMARAVADI R K KIMMELMAN A C WHITE E Recent insights into the function of autophagy in cancer Genes Development v 30 n 17 p 19131930 2016 CHEN X LI W REN J HUANG D HE W T SONG Y et al Translocation of mixed lineage kinase domainlike protein to plasma membrane leads to necrotic cell death Cell Research v 24 n 1 p 105 121 2014 CHO Y S CHALLA S MOQUIN D GENGAR R RAY T D GUILDFORD M CHAN F K M Phosphorylationdriven assembly of the RIP1RIP3 complex regulates programmed necrosis and virusinduced inflammation Cell v 137 n 6 p 11121123 2009 JUNG C H JUN C B RO S H KIM Y M OTTO N M CAO J et al ULKAtg13FIP200 complexes mediate mTOR signaling to the autophagy machinery Molecular Biology of the Cell v 20 n 7 p 19922003 2010 KABEYA Y MIZUSHIMA N UENO T YAMAMOTO A KIRISAKO T NODA T et al LC3 a mammalian homologue of yeast Apg8p is localized in autophagosome membranes after processing EMBO Journal v 19 n 21 p 57205728 2000 LEVY J M M TOWERS C G THORBURN A Targeting autophagy in cancer Nature Reviews Cancer v 17 n 9 p 528542 2017 MATHEW R KONGARA S BEAUDOIN B KARP C M BRAY K DEGENHARDT K et al Autophagy suppresses tumor progression by limiting chromosomal instability Genes Development v 21 n 11 p 13671381 2007 MIZUSHIMA N YOSHIMORI T LEVINE B Methods in mammalian autophagy research Cell v 140 n 3 p 313326 2010 SAXTON R A SABATINI D M mTOR signaling in growth metabolism and disease Cell v 168 n 6 p 960976 2017 SUN L WANG H WANG Z HE S CHEN S LIAO D et al Mixed lineage kinase domainlike protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase Cell v 148 n 12 p 213227 2012 WANG H SUN L SU L RIZO J LIU L WANG L F et al Mixed lineage kinase domainlike protein MLKL causes necrotic membrane disruption upon phosphorylation by RIP3 Molecular Cell v 54 n 1 p 133146 2014 WHITE E The role for autophagy in cancer Journal of Clinical Investigation v 125 n 1 p 4246 2015 YATIM N JUSFORGUESSAKLANI H OROZCO S SCHULZ O BARREIRA DA SILVA R REIS E SOUSA C et al RIPK1 and NFκB signaling in dying cells determines crosspriming of CD8 T cells Science v 350 n 6258 p 328334 2015