Farmacologia Aplicada a Medicina Veterinaria - Spinosa, Gorniak, Bernardi - 6a Edicao

HELENICE DE SOUZA SPINOSA SILVANA LIMA GÓRNIAK MARIA MARTHA BERNARDI FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA VETERINÁRIA SEXTA EDIÇÃO FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA VETERINÁRIA abdR ASSOCIACAO BRASILEIRA DE DIREITOS REPRODUTORIOS Respeite o direito autoral O GEN Grupo Editorial Nacional maior plataforma editorial brasileira no segmento científico técnico e profissional publica conteúdos nas áreas de ciências da saúde exatas humanas jurídicas e sociais aplicadas além de prover serviços direcionados à educação continuada e à preparação para concursos As editoras que integram o GEN das mais respeitadas no mercado editorial construíram catálogos inigualáveis com obras decisivas para a formação acadêmica e o aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e estudantes tendo se tornado sinônimo de qualidade e seriedade A missão do GEN e dos núcleos de conteúdo que o compõem é prover a melhor informação científica e distribuíla de maneira flexível e conveniente a preços justos gerando benefícios e servindo a autores docentes livreiros funcionários colaboradores e acionistas Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade e dão sustentabilidade ao crescimento contínuo e à rentabilidade do grupo FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA VETERINÁRIA Helenice de Souza Spinosa Professora Titular do Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Silvana Lima Górniak Professora Titular do Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Maria Martha Bernardi Pesquisadora do Departamento de Patologia aposentada Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Professora Titular de Farmacologia e Toxicologia Instituto de Ciências da Saúde Docente do Programa de PósGraduação em Patologia Ambiental e Experimental Universidade Paulista São Paulo SP Sexta edição GUANABARA KOOGAN gen As autoras deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora Entretanto tendo em conta a evolução das ciências da saúde as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro dispondose a possíveis acertos posteriores caso inadvertida e involuntariamente a identificação de algum deles tenha sido omitida Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright 2017 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA Uma editora integrante do GEN Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor 11 Rio de Janeiro RJ CEP 20040040 Tels 21 3543077011 50800770 Fax 21 35430896 wwwgrupogencombr editorialsaudegrupogencombr Reservados todos os direitos É proibida a duplicação ou reprodução deste volume no todo ou em parte em quaisquer formas ou por quaisquer meios eletrônico mecânico gravação fotocópia distribuição pela Internet ou outros sem permissão por escrito da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA Capa Bruno Sales Produção digital Geethik Ficha catalográfica S742f 6 ed Spinosa Helenice de Souza Farmacologia aplicada à medicina veterinária Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi 6 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2017 il ISBN 9788527731331 1 Farmacologia veterinária I Górniak Silvana Lima II Bernardi Maria Martha III Título 1739016 CDD 63608951 CDU 636096151 Colaboradores Adriana Morales Mestre e PósDoutorado pela Universidade Estadual Paulista Jaboticabal SP Doutora pela Universidade de São Paulo Atua na Clínica Oftalmopet Oftalmologia Veterinária Valinhos SP Alexandra Acco Docente do Departamento de Farmacologia Setor de Ciências Biológicas Universidade Federal do Paraná Curitiba PR Aline Adriana Bolzan Docente do Departamento de Cirurgia Responsável pelo Serviço de Oftalmologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Altamir Benedito de Sousa Mestre Doutor e PósDoutorado pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Farmacêutico do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo São Paulo SP Ana Cristina Tasaka MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente do Curso de Medicina Veterinária Universidade Paulista São Paulo SP Membro da Comissão de Medicina Veterinária Legal do CRMVSP Docente do Curso de Medicina Veterinária Universidade Bandeirantes de São Paulo São Paulo SP André Nicolai E Silva MédicoVeterinário atuação na área de Animais Silvestres Fundação Parque Zoológico de São Paulo São Paulo SP Angélica de Mendonça Vaz Safatle MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP MédicaVeterinária HOVET Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Atua na Clínica Veterinária VetMasters São Paulo SP Antonio José Piantino Ferreira Docente do Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Brana Sanctos Alô Bonder Mestranda em Clínica Veterinária Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Caio Filipe Motta Lima MédicoVeterinário e Mestre pela Universidade de São Paulo atuação na área de Animais Silvestres Fundação Parque Zoológico de São Paulo São Paulo SP Caio Nogueira Duarte MédicoVeterinário e Mestre pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Carlos Eduardo Larsson Docente do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Carlos Eduardo Larsson Júnior MédicoVeterinário e Mestre pela Universidade de São Paulo São Paulo SP MédicoVeterinário HOVET Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Responsável pelo Serviço de Dermatologia das Clínicas Veterinárias Sirdog e Vetmasters São Paulo SP Célia Aparecida Paulino MédicaVeterinária pela Universidade Estadual Paulista Jaboticabal SP Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente de Farmacologia e Toxicologia PósGraduação Stricto Sensu e Pesquisa Universidade Anhanguera de São Paulo UNIAN São Paulo SP Clair Motos de Oliveira Docente do Departamento de Reprodução Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Cristina de Oliveira Massoco Salles Gomes Docente do Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Dario Abbud Righi MédicoVeterinário Mestre e Doutor pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo São Paulo SP Pósdoutorando no Laboratório de Apoptose do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais Minas Gerais MG Denise Tabacchi Fantoni Docente do Departamento de Cirurgia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Domenica Palomaris Mariano de Souza Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente do Curso de Licenciatura em Biologia Universidade Federal do Tocantins Araguaína TO Ed Hoffmann Madureira Docente do Departamento de Reprodução Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Elizabeth Oliveira da Costa Freitas Guimarães Docente do Departamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal aposentada Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Enrico Lippi Ortolani Docente do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Fabiana Galtarossa Xavier MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Atua no Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Pedro Leopoldo MG Fabio Alves Teixeira Doutorando em Clínica Veterinária Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Felipe de Freitas Guimarães Mestre e Doutor pela Universidade Estadual Paulista Botucatu SP Departamento de Higiene Veterinária e Saúde Pública Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade Estadual Paulista Botucatu SP Fernando José Benesi Docente do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Flavio Roberto Nunes Spinosa MédicoVeterinário Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Auditor Fiscal Federal Agropecuário aposentado São Paulo SP Guilherme de Paula Nogueira Docente do Departamento de Apoio Produção e Saúde Animal Universidade Estadual Paulista Araçatuba SP Isis Machado Hueza MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente do Instituto de Ciências Ambientais Químicas e Farmacêuticas Universidade Federal de São Paulo Campus Diadema SP Izidoro Francisco Sartor Docente Voluntário Departamento de Clínica Veterinária Universidade Estadual Paulista Botucatu SP Docente das Faculdades Integradas de Ourinhos Ourinhos SP João PalermoNeto Docente Sênior Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP João Pedro de Andrade Neto MédicoVeterinário pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo São Paulo SP Área de atuação em Neurologia Veterinária São Paulo SP Jorge Camilo Flório Técnico de Nível Superior do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente da Faculdade de Medicina de Jundiaí Jundiaí SP Kátia Mitsube Tárraga MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente da Universidade Anhembi Morumbi São Paulo SP Coordenadora do Serviço de Cardiologia do Hospital Veterinário Rebouças São Paulo SP Liliana D C Revolledo Pizarro Mestrado Doutorado e PósDoutorado na Universidade de São Paulo São Paulo SP MédicaVeterinária Autônoma Consultora São Paulo SP Luciana Allegretti Frazão MédicaVeterinária pela Universidade Paulista São Paulo SP Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Márcia dos Santos Rizzo Docente do Departamento de Morfologia Universidade Federal do Piauí Teresina PI Márcia Marques Jericó MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente da Universidade Anhembi Morumbi São Paulo SP Sócia fundadora e presidente em exercício da Associação Brasileira de Endocrinologia Veterinária Márcia Mery Kogika Docente do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Marcio Antonio Brunetto Docente do Departamento de Departamento de Nutrição e Produção Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Maria Angela Ornelas de Almeida Docente do Departamento de Patologia Clínica aposentada Escola de Medicina Veterinária Universidade Federal da Bahia Salvador BA Maria Aparecida B F Vital Docente do Departamento de Farmacologia Setor de Ciências Biológicas Universidade Federal do Paraná Curitiba PR Maria Consuêlo Caribé Ayres Docente do Departamento de Patologia Clínica Escola de Medicina Veterinária Universidade Federal da Bahia Salvador BA Maria Lucia Zaidan Dagli Docente do Departamento de Patologia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Maria Santina Moral Atua na Clínica Veterinária Dra Santina e Dr Rogério e Veterinários Associados Jockey Club de São Paulo São Paulo SP Mariana Borges Botura Docente do Departamento de Saúde Universidade Estadual de Feira de Santana Feira de Santana BA Nilson Roberti Benites Docente do Departamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Pietro Sampaio Baruselli Docente do Departamento de Reprodução Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Ricardo Titze de Almeida Docente da Faculdade de Agronomia e Medicina Veterinária Universidade de Brasília Brasília DF Ronaldo Jun Yamato MédicoVeterinário Mestre e Doutor pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente e Coordenador do Curso de Pósgraduação em Cardiologia Veterinária da ANCLIVEPA SP Rosa Maria Cabral Docente do Departamento de Medicina Veterinária Universidade Federal de Lavras Lavras MG Rubens Paes de Arruda Docente do Departamento de Reprodução Animal Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo Pirassununga SP Sabrina Mota Lambert Atua no Laboratório de Biologia Celular e Molecular Área de Biologia Molecular Universidade Federal da Bahia Salvador BA Sílvia Regina Ricci Lucas Docente do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Silvia Renata Gaido Cortopassi Docente do Departamento de Cirurgia Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo São Paulo SP Vamilton Álvares Santarém Docente do Curso de Medicina Veterinária Faculdade de Ciências Agrárias Universidade do Oeste Paulista Presidente Prudente SP Viviani De Marco MédicaVeterinária Mestre e Doutora pela Universidade de São Paulo São Paulo SP Docente da Universidade Santo Amaro São Paulo SP Apresentação à 6a edição Em 2016 fez 20 anos da primeira edição de Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária É com imensa alegria que comemoramos com nossos colaboradores e leitores essa data O objetivo principal desta obra continua sendo contribuir para a formação do estudante e trazer conhecimento atualizado de Farmacologia Veterinária aos profissionais ligados à Medicina Veterinária Nesta edição introduzimos novos tópicos como Nutracêuticos e Interação Medicamentosa os quais por necessidade constatada na prática veterinária tornaramse conteúdos obrigatórios Os temas abordados são escritos por profissionais dedicados que dominam o assunto atentos aos avanços em suas áreas de atuação e compartilham com os leitores suas experiências profissionais Agradecemos profundamente aos colaboradores que nos auxiliaram mais uma vez nessa jornada e aos novos que aceitaram assumir esse compromisso São Paulo outubro de 2016 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi Apresentação à 5a edição Este ano é particularmente importante para nós uma vez que comemoramos 15 anos da primeira edição Renovamos nosso compromisso de oferecer de maneira didática e abrangente conhecimentos atualizados de Farmacologia Veterinária aos estudantes e profissionais ligados à medicina veterinária A cada edição remodelamos e atualizamos o conteúdo da obra em função do avanço do conhecimento bem como procuramos acrescentar temas inéditos para atender às necessidades dos nossos leitores Nesta 5a edição destacamos a inclusão do Capítulo 58 Farmacologia Oftalmológica a reformulação da Seção 11 Agentes Antimicrobianos visando à agregação de outros grupos farmacológicos e as amplas atualizações em alguns capítulos como Probióticos Prébióticos Simbióticos e Abióticos Farmacodermia Doping e Avanços Biotecnológicos na Obtenção de Medicamentos Mais uma vez agradecemos sinceramente aos colaboradores que nos acompanham pela dedicação empenhada nesta jornada e aos novos que contribuíram com ideias inovadoras São Paulo 2011 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi Apresentação à 4a edição Decorridos 10 anos da primeira edição esta quarta edição como as anteriores visa oferecer aos estudantes e profissionais ligados à medicina veterinária conhecimentos atualizados de Farmacologia Veterinária de maneira didática e abrangente Certamente este livro não encerra nosso trabalho pois a busca incessante de novos medicamentos cada vez mais eficientes e com maior índice terapêutico continua acrescida do acúmulo e avanço nos conhecimentos sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica nas diferentes espécies animais que levam ao desenvolvimento de novas formas e formulações de uso veterinário Todos os capítulos foram atualizados alguns sofreram poucas alterações enquanto em outros amplas modificações foram feitas Além disso foram acrescidos novos capítulos como por exemplo a Farmacodermia e Avanços biotecnológicos na obtenção de medicamentos Uma vez mais agradecemos sinceramente aos nossos colaboradores a disposição e presteza para realizar a revisão e atualização de seus capítulos e também aos novos colaboradores que se dispuseram a trazer ideias originais e novas contribuições São Paulo 2006 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi Apresentação à 3a edição A Farmacologia Veterinária é uma área do conhecimento que está em constante evolução À medida que novas pesquisas e a experiência clínica se ampliam há necessidade de modificações na Farmacoterapia Esta edição mostra mais uma vez a necessidade da constante atualização a que as diferentes áreas do conhecimento são submetidas nos dias de hoje Neste sentido novos capítulos foram introduzidos na tentativa de oferecer aos alunos e profissionais informações cada vez mais amplas e recentes no que se refere à Farmacologia Veterinária É neste contexto por exemplo que foi introduzida a seção dos Promotores do Crescimento que discute o emprego desses agentes para incrementar a produção animal e suas implicações na saúde humana destacando o papel do médico veterinário na prescrição desses agentes Temas como Eutanásia e Homeopatia foram acrescentados também nesta edição visando a fornecer subsídios para uma discussão mais ampla que se faz necessária Reiteramos nossos agradecimentos aos colaboradores que sempre se esmeram em rever e atualizar seus textos buscando os mais recentes conhecimentos de sua área de atuação e ainda nossa gratidão aos comentários recebidos dos vários profissionais e alunos interessados em contribuir para o aperfeiçoamento desta obra São Paulo 2002 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi Apresentação à 2a edição Esta edição reflete a necessidade da constante atualização a que as diferentes áreas do conhecimento são submetidas para acompanhar o crescente progresso observado nos dias de hoje Alguns capítulos sofreram poucas alterações em outros as modificações foram mais amplas ao lado de temas novos introduzidos na tentativa de oferecer aos alunos e profissionais informações cada vez mais abrangentes dentro da Farmacologia voltada à medicina veterinária Reiteramos os agradecimentos aos nossos colaboradores sempre muito atenciosos e solícitos assim como às várias pessoas muitas para serem aqui enumeradas que nos enviaram suas sugestões e auxílios interessadas em contribuir para o aperfeiçoamento desta obra São Paulo 1999 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi Apresentação à 1a edição Este livro é dirigido principalmente ao estudante de medicina veterinária fornecendolhe informações a respeito das características e propriedades farmacológicas dos medicamentos usados no tratamento controle e prevenção das doenças dos animais Pretendese também que continue a servir de fonte de informações para o profissional já formado auxiliandoo na sua lida diária A Farmacologia Veterinária tem experimentado grande avanço na busca incessante de medicamentos cada vez mais eficientes e mais seguros havendo assim a necessidade imperiosa de atualização constante do profissional nesta vasta área do conhecimento Neste sentido esta obra contém inclusive medicamentos que ainda não foram lançados no mercado nacional mas que em função de seu emprego terapêutico no exterior merecem ser destacados Os medicamentos são apresentados pelo seu nome genérico e na maioria das vezes acompanhados de alguns nomes comerciais especialidades farmacêuticas fato que não significa a exclusão dos demais produtos similares disponíveis Concluindo gostaríamos de expressar nossos sinceros agradecimentos aos colaboradores cuja competência nas áreas de atuação permitiu a elaboração desta obra e que tão prontamente atenderam ao nosso chamamento São Paulo 1996 Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Maria Martha Bernardi SEÇÃO 1 1 2 SEÇÃO 2 3 4 Sumário Introdução Introdução à Farmacologia Veterinária Helenice de Souza Spinosa Histórico Conceitos e áreas da Farmacologia Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária Bibliografia Prescrição e Legislação Brasileira dos Medicamentos Helenice de Souza Spinosa Prescrição Composição da prescrição Sistema métrico na prescrição Fórmulas farmacêuticas ou formulações Forma farmacêutica ou preparação medicamentosa Legislação brasileira Bibliografia Farmacodinâmica e Farmacocinética Mecanismo de Ação e Relação DoseResposta Jorge Camilo Flório Introdução Receptores Relação doseresposta Curvas doserespostas quantais Efeitos anormais aos medicamentos Interação medicamentosa Bibliografia Farmacocinética Jorge Camilo Flório Altamir Benedito de Sousa Silvana Lima Górniak Introdução Absorção de medicamentos Biodisponibilidade de medicamentos Distribuição de medicamentos Biotransformação de medicamentos Excreção de medicamentos Fatores que modificam os efeitos dos medicamentos no organismo Considerações gerais sobre a farmacocinética em peixes Estudos farmacocinéticos SEÇÃO 3 5 6 7 8 SEÇÃO 4 9 10 Bibliografia Sistema Nervoso Autônomo e Junção Neuromuscular Introdução ao Sistema Nervoso Autônomo Maria Aparecida B F Vital Alexandra Acco Introdução Organização do sistema nervoso autônomo Resposta dos órgãos efetores aos impulsos autonômicos Transmissão dos impulsos no sistema nervoso autônomo Resposta dos órgãosalvo à estimulação simpática e parassimpática Cotransmissão Interação de sistema autônomo e sistema imunológico Bibliografia Agonistas e Antagonistas Colinérgicos Maria Aparecida B F Vital Alexandra Acco Introdução Drogas colinérgicas de ação direta Drogas colinérgicas de ação indireta Agentes anticolinesterásicos Drogas antagonistas colinérgicas ou antimuscarínicas Bibliografia Agonistas e Antagonistas Adrenérgicos Maria Aparecida B F Vital Alexandra Acco Introdução Agonistas adrenérgicos ou simpatomiméticos Antagonistas adrenérgicos ou simpatolíticos Bibliografia Transmissão Neuromuscular e Relaxantes Musculares de Ação Periférica Silvana Lima Górniak Introdução Noções sobre a transmissão neuromuscular Agentes bloqueadores neuromusculares Dantroleno Bibliografia Sistema Nervoso Central Neurotransmissão e Classificação das Substâncias que Atuam no Sistema Nervoso Central Maria Martha Bernardi Helenice de Souza Spinosa Introdução Neurônios Células gliais Neurotransmissão e neurotransmissores Classificação das substâncias que atuam no sistema nervoso central Características dos efeitos de medicamento no sistema nervoso central Bibliografia Anestésicos Inalatórios Denise Tabacchi Fantoni Silvia Renata Gaido Cortopassi Maria Martha Bernardi 11 12 13 14 15 História da anestesia cirúrgica Estágios clínicos da anestesia geral Anestésicos gerais por inalação Usos clínicos e especialidades farmacêuticas Bibliografia Anestésicos Intravenosos e Outros Parenterais Denise Tabacchi Fantoni Silvia Renata Gaido Cortopassi Maria Martha Bernardi Introdução Classificação Farmacocinética Mecanismo de ação Usos terapêuticos e efeitos colaterais eou tóxicos Posologia Bibliografia Anestésicos Locais Silvia Renata Gaido Cortopassi Denise Tabacchi Fantoni Maria Martha Bernardi Introdução Estrutura química Propriedades físicoquímicas Relação estruturaatividade Farmacocinética Mecanismo de ação Usos Associação com outras substâncias Efeitos colaterais eou tóxicos Principais anestésicos locais usados em Medicina Veterinária Bibliografia Anticonvulsivantes João Pedro de Andrade Neto Introdução Convulsão e epilepsia Classificação das crises convulsivas Quando utilizar a terapia anticonvulsivante Anticonvulsivantes usados em Medicina Veterinária Outros anticonvulsivantes Fracasso na terapia anticonvulsivante Bibliografia Tranquilizantes Agonistas de α2adrenorreceptores e Relaxantes Musculares de Ação Central Helenice de Souza Spinosa Silvana Lima Górniak Introdução Tranquilizantes Agonistas de α2adrenorreceptores Relaxantes musculares de ação central Bibliografia Hipnoanalgésicos Silvana Lima Górniak Introdução 16 17 SEÇÃO 5 18 19 20 Classificação dos opioides Receptores opioides Peptídios opioides endógenos Mecanismo de ação Principais medicamentos opioides usados em Medicina Veterinária Neuroleptoanalgesia Bibliografia Medicamentos Empregados nos Transtornos do Comportamento Animal Ansiolíticos e Antidepressivos Cristina de Oliveira Massoco Salles Gomes Maria Martha Bernardi Helenice de Souza Spinosa Introdução Transtornos comportamentais mais comuns em animais Medicamentos empregados nos transtornos de comportamento Considerações finais Bibliografia Contenção Química e Anestesia de Animais Selvagens Caio Filipe Motta Lima André Nicolai E Silva Introdução Grupos farmacológicos Anestesia equilibrada Antagonistas Anticolinérgicos Seleção do protocolo Dor e analgesia em animais selvagens Bibliografia Autacoides e Agentes de Ação Tecidual Histamina Serotonina e seus Antagonistas Dario Abbud Righi Fabiana Galtarossa Xavier Maria Martha Bernardi Histamina Serotonina Bibliografia Prostaglandinas João PalermoNeto Rubens Paes de Arruda Ed Hoffmann Madureira Introdução Estrutura química e nomenclatura Biossíntese Mecanismo de ação Efeitos fisiológicos e farmacológicos Indicações clínicas das prostaglandinas Toxicidade Perspectivas futuras Bibliografia Antiinflamatórios Não Esteroidais Ana Cristina Tasaka Introdução Dinâmica do processo inflamatório 21 SEÇÃO 6 22 23 24 SEÇÃO 7 Dor e febre Características gerais dos AINEs Principais AINEs utilizados em Medicina Veterinária Bibliografia Antiinflamatórios Esteroidais Márcia Marques Jericó Viviani De Marco Introdução Histórico Relação estruturaatividade e classificação Fisiologia dos esteroides adrenais Propriedades fisiológicas e farmacológicas Preparações farmacológicas Indicações terapêuticas e posologia Efeitos colaterais Bibliografia Sistema Cardiovascular Agentes Hematopoéticos Hemostáticos e Anticoagulantes Célia Aparecida Paulino Domenica Palomaris Mariano de Souza Introdução Mecanismo geral da eritropoese Elementos essenciais para a hematopoese com ênfase na eritropoese Tratamento dos distúrbios da eritropoese Mecanismo geral da hemostasia e da coagulação sanguínea Tratamento dos distúrbios da hemostasia Tratamento dos distúrbios da coagulação sanguínea Bibliografia Medicamentos que atuam no Sistema Cardiovascular Inotrópicos Positivos e Vasodilatadores Kátia Mitsube Tárraga Conceitos hemodinâmicos e insuficiência cardíaca Digitálicos Aminas simpatomiméticas Dobutamina e dopamina Inodilatadores Vasodilatadores Bibliografia Medicamentos Antiarrítmicos Kátia Mitsube Tárraga Introdução Noções sobre a eletrofisiopatologia cardíaca Classificação das arritmias Classificação dos medicamentos antiarrítmicos Outros agentes de importância terapêutica Emprego terapêutico efeitos colaterais eou tóxicos Posologia e especialidades farmacêuticas Bibliografia Sistema Renal 25 SEÇÃO 8 26 SEÇÃO 9 27 28 Diuréticos Márcia Mery Kogika Ronaldo Jun Yamato Noções de fisiologia renal Histórico Classificação Farmacocinética Vias de administração absorção distribuição biotransformação e eliminação Sítios de ação dos diuréticos Indicações gerais segundo condições mórbidas Complicações da terapia diurética Perspectivas de uso de novos diuréticos Posologia Bibliografia Sistema Respiratório Medicamentos com Ação no Sistema Respiratório Silvana Lima Górniak Introdução Expectorantes Antitussígenos Broncodilatadores Anticolinérgicos Descongestionantes Outros medicamentos utilizados no tratamento de afecções do sistema respiratório Estimulantes respiratórios Bibliografia Sistema Endócrino Medicamentos Empregados na Reprodução Animal Nilson Roberti Benites Pietro Sampaio Baruselli Introdução Fases do ciclo estral Regulação hormonal do ciclo estral GnRH LH e FSH Progesterona Prostaglandina Sincronização do ciclo estral Transferência de embriões Utilização de gonadotrofina GnRH LH ou hCG em programas de superovulação Bibliografia Farmacologia do Eixo HipotálamoHipófise Guilherme de Paula Nogueira Introdução Eixo hipotálamohipófise Hormônios hipotalâmicos Hormônios da adenohipófise Gonadotrofinas não hipofisárias Hormônios da neurohipófise Bibliografia 29 30 31 SEÇÃO 10 32 SEÇÃO 11 33 Agentes que Interferem no Metabolismo de Cálcio e Fósforo Célia Aparecida Paulino Rosa Maria Cabral Introdução Principais fontes de cálcio e fósforo para os animais Metabolismo e homeostase do cálcio e do fósforo Agentes reguladores da concentração sanguínea de cálcio e de fosfato Distúrbios da homeostasia do cálcio e do fósforo Bibliografia Insulina e Hipoglicemiantes Orais Márcia Marques Jericó Viviani De Marco Insulina Hipoglicemiantes orais Bibliografia Medicamentos que Atuam na Motilidade Uterina Clair Motos de Oliveira Introdução Ocitócicos Tocolíticos Bibliografia Sistema Gastrintestinal Medicamentos que Interferem nas Funções Gatrintestinais Helenice de Souza Spinosa Introdução Estimulantes do apetite Demulcentes protetores de mucosa emolientes adsorventes e adstringentes Carminativos antifiséticos antiflatulentos e antiespumantes Antizimóticos ou antifermentativos Prócinéticos Antiácidos Bloqueadores da secreção de ácido clorídrico ou de seus efeitos Eméticos Antieméticos Antidiarreicos ou constipantes Catárticos Digestivos ou eupépticos Hepatoprotetores Bibliografia Agentes Antimicrobianos Considerações Gerais sobre os Antimicrobianos Helenice de Souza Spinosa Kátia Mitsube Tárraga Conceitos Uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária Atividades bacteriostática e bactericida dos antimicrobianos Atividades concentraçãodependente e tempodependente dos antimicrobianos Classificação Fatores determinantes na prescrição de antimicrobianos 34 35 36 37 38 39 Causas do insucesso da terapia antimicrobiana Associação de antimicrobianos Antimicrobianos e período de carência Bibliografia Antissépticos e Desinfetantes Márcia dos Santos Rizzo Célia Aparecida Paulino Silvana Lima Górniak Introdução Conceitos gerais Características e usos terapêuticos dos antissépticos e desinfetantes Principais agentes antissépticos e desinfetantes Bibliografia Sulfas Quinolonas e Outros Quimioterápicos Antiinfecciosos Silvana Lima Górniak Sulfas Trimetoprima e outros inibidores de redutase Quinolonas Derivados nitrofurânicos Metronidazol Bibliografia Antibióticos que Inferferem na Síntese da Parede Celular Betalactâmicos Helenice de Souza Spinosa Introdução Antibióticos betalactâmicos Bibliografia Antibióticos que Interferem na Síntese da Parede Celular Bacitracina Glicopeptídios e Fosfomicina e na Permeabilidade da Membrana Celular Polimixinas Helenice de Souza Spinosa Introdução Antibióticos que interferem na síntese da parede celular Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana celular Bibliografia Antibióticos que Interferem na Síntese de Ácidos Nucleicos Rifamicinas e Novobiocina e Antibióticos Bactericidas que Interferem na Síntese Proteica Aminoglicosídios Helenice de Souza Spinosa Introdução Antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucleicos Antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica Bibliografia Antibióticos Bacteriostáticos que Interferem na Síntese Proteica Macrolídios Lincosamidas Pleuromutilinas Estreptograminas Tetraciclinas e Anfenicóis Helenice de Souza Spinosa Macrolídios Lincosamidas Pleuromutilinas Estreptograminas Tetraciclinas 40 41 SEÇÃO 12 42 43 44 Anfenicóis Bibliografia Agentes Antifúngicos e Antivirais Elizabeth Oliveira da Costa Freitas Guimarães Silvana Lima Górniak Antifúngicos Antivirais Bibliografia Uso de Antimicrobianos na Mastite Elizabeth Oliveira da Costa Freitas Guimarães Felipe de Freitas Guimarães Introdução Mastite e saúde pública Mastite e antimicrobianos Considerações gerais sobre o tratamento de mastite Considerações sobre os principais antimicrobianos utilizados no tratamento da mastite Posologia e especialidades farmacêuticas Tratamento de suporte na mastite Outros tratamentos Resíduos de antimicrobianos no leite Bibliografia Agentes Antiparasitários Considerações Gerais sobre os Antihelmínticos Maria Angela Ornelas de Almeida Maria Consuêlo Caribé Ayres Vamilton Álvares Santarém Mariana Borges Botura Sabrina Mota Lambert Introdução Considerações sobre os helmintos Considerações sobre os antihelmínticos Fatores relacionados com a eficácia de medicamentos antihelmínticos Modo de ação dos antihelmínticos Associação de medicamentos antihelmínticos Resíduos de antihelmínticos em produtos cárneos e lácteos e impacto ambiental Controle alternativo Bioprospecção Bibliografia Agentes Anticestódios e Antitrematódeos Maria Angela Ornelas de Almeida Maria Consuêlo Caribé Ayres Vamilton Álvares Santarém Introdução Substitutos fenólicos Salicilanilidas Pirazinoisoquinolonas Benzimidazóis Miscelânea de medicamentos anticestódios e antitrematódeos Associações de medicamentos antihelmínticos Bibliografia Agentes Antinematódeos Maria Angela Ornelas de Almeida Maria Consuêlo Caribé Ayres Vamilton Álvares Santarém Sabrina Mota Lambert Introdução Organofosforados 45 46 SEÇÃO 13 47 48 Grupo dos substitutos fenólicos e salicilanilidas Imidazotiazóis Tetrahidropirimidinas Benzimidazóis Avermectinas e milbemicinas Ciclodepsipeptídios Derivados de aminoacetonitrila Miscelânea de medicamentos antinematódeos Bibliografia Agentes Antiprotozoários Antonio José Piantino Ferreira Liliana D C Revolledo Pizarro Introdução Anticoccidianos Coccidiose e anticoccidianos em outras espécies de animais domésticos Vacinas para o controle da coccidiose aviária Outras protozooses Bibliografia Agentes Empregados no Controle de Ectoparasitos Izidoro Francisco Sartor Vamilton Álvares Santarém Introdução Organofosforados Carbamatos Piretroides Formamidinas Lactonas macrocíclicas Derivados de cloronicotil nitroguanidinas Miscelânea de medicamentos ectoparasiticidas Novas moléculas Neonicotinoide Bibliografia Agentes que Aumentam a Produção Animal Considerações Gerais sobre o Uso de Agentes que Aumentam a Produção Animal João PalermoNeto Introdução O Brasil no cenário mundial da produção de carnes As crises europeias e seus reflexos na produção animal Conceito e classificação dos agentes que aumentam a produção animal Resíduos de agentes que aumentam a produção animal em produtos de origem animal Valores de referência toxicológica Alguns aspectos sobre a legislação brasileira relacionados com a fiscalização o registro o uso e o monitoramento de resíduos de agentes que aumentam a produção animal Considerações finais Bibliografia Anabolizantes João PalermoNeto Introdução Origem e classificação 49 50 51 52 Absorção biotransformação e eliminação Mecanismo de ação Fatores que modificam os efeitos dos anabolizantes Toxicidade Anabolizantes e boas práticas de Medicina Veterinária Política e conflitos no uso de anabolizantes Perspectivas futuras Bibliografia Agonistas de Receptores Betaadrenérgicos e Produção Animal João PalermoNeto Introdução Receptores adrenérgicos e relação estruturaatividade Farmacocinética Mecanismo de ação e seletividade por subtipos de adrenorreceptores Efeitos sistêmicos Outros efeitos Significado toxicológico dos níveis de resíduos de agentes de partição Considerações finais Bibliografia Somatotropina Bovina Dario Abbud Righi João PalermoNeto Histórico Estrutura química Mecanismo de ação Fisiologia da lactação Uso na produção animal Efeitos na saúde animal Segurança para o consumidor análise de risco Avaliação do risco Bibliografia Antimicrobianos Como Aditivos em Animais de Produção João PalermoNeto Ricardo Titze de Almeida Introdução Histórico Ação biológica Antimicrobianos utilizados como aditivos em produção animal A questão dos resíduos de antimicrobianos em alimentos Controle da qualidade da ração animal A questão da resistência bacteriana Considerações finais Bibliografia Probióticos Prébióticos e Simbióticos Antonio José Piantino Ferreira Liliana DC Revolledo Pizarro Luciana Allegretti Frazão Introdução Probióticos Prébióticos Simbióticos Considerações finais SEÇÃO 14 53 54 SEÇÃO 15 55 56 57 Bibliografia Agentes Antineoplásicos e Imunomoduladores Agentes Antineoplásicos Maria Lucia Zaidan Dagli Sílvia Regina Ricci Lucas Introdução Alguns conceitos em cancerologia Biologia do crescimento neoplásico Princípios gerais associados ao uso da quimioterapia antineoplásica Classificação mecanismo de ação e posologia dos agentes antineoplásicos Novas perspectivas para o tratamento contra o câncer Resistência a múltiplos medicamentos Princípios gerais associados ao uso de imunomoduladores como agentes antineoplásicos Prevenção e quimioprevenção contra o câncer Bibliografia Agentes Imunoestimulantes e Imunossupressores Isis Machado Hueza Célia Aparecida Paulino Introdução Sistema imune Papel da nutrição na imunidade Agentes imunomoduladores de interesse terapêutico Bibliografia Tópicos Especiais Farmacologia Dermatológica Carlos Eduardo Larsson Carlos Eduardo Larsson Júnior Introdução Terapia tópica Considerações gerais sobre as preparações dermatológicas Alguns dos relevantes princípios ativos de uso tópico agrupados segundo suas ações Xampus Formulações magistrais de uso tópico em Dermatologia Veterinária Bibliografia Farmacodermias Carlos Eduardo Larsson Etiopatogenia Exame clínico Diagnóstico Terapia Bibliografia Farmacologia Ocular Angélica de Mendonça Vaz Safatle Adriana Morales Aline Adriana Bolzan Introdução Vias de administração de medicamentos Formas farmacêuticas Grupos farmacológicos Bibliografia 58 59 60 61 62 63 64 Vitaminas Célia Aparecida Paulino Introdução Vitaminas lipossolúveis Vitaminas hidrossolúveis Bibliografia Nutracêuticos Marcio Antonio Brunetto Fabio Alves Teixeira Brana Sanctos Alô Bonder Caio Nogueira Duarte Introdução Classes de nutracêuticos Bibliografia Macroelementos e Microelementos Enrico Lippi Ortolani Histórico Classificação Mecanismo de homeostase no metabolismo dos macroelementos e microelementos Macroelementos Microelementos Bibliografia Fluidoterapia Fernando José Benesi Márcia Mery Kogika Princípios de fluidoterapia Fluidoterapia em cães e gatos Fluidoterapia em animais ruminantes Bibliografia Nutrição Parenteral Marcio Antonio Brunetto Fabio Alves Teixeira Introdução Terminologia Indicações Características das soluções empregadas na nutrição parenteral Período de infusão Como formular a solução Preparo da solução Bibliografia Interações Medicamentosas Cristina de Oliveira Massoco Salles Gomes Introdução Classificação Bibliografia Eutanásia Helenice de Souza Spinosa Flavio Roberto Nunes Spinosa Introdução Características do agente ideal para eutanásia Agentes que podem ser usados para a eutanásia Agentes que não devem ser usados para a eutanásia 65 66 67 68 Bibliografia Doping Maria Santina Moral Introdução Controle antidopagem Medicação e doping Classificação das substâncias químicas envolvidas no doping Sistema de coleta e técnicas de detecção de substâncias Regulamentos adotados em provas equestres no Brasil Bibliografia Exposição aos Medicamentos Durante o Período do Desenvolvimento Maria Martha Bernardi Helenice de Souza Spinosa Histórico Conceitos e noções sobre o desenvolvimento animal Efeitos da exposição a medicamentos no período do desenvolvimento Bibliografia Avanços Biotecnológicos na Obtenção de Medicamentos Ricardo Titze de Almeida Introdução Nanociência aplicada à Farmacologia Produção de medicamentos pela tecnologia do DNA recombinante Célulastronco Interferência de RNA RNAi fundamentos e potencial terapêutico Bibliografia Homeopatia Nilson Roberti Benites Introdução e conceito Princípios gerais Matéria médica homeopática Repertório Tomada do caso Seleção do medicamento Administração do medicamento Considerações finais Bibliografia SEÇÃO 1 Introdução HISTÓRICO A Farmacologia como várias outras áreas do conhecimento tem suas origens nos primórdios da humanidade De fato desde que o homem primitivo começou a usar substâncias obtidas na natureza tanto dos reinos mineral vegetal e animal com finalidades medicinais ou visando obter efeitos nocivos para a caça como armas de guerra etc podese dizer que teve início a Farmacologia O papiro de Ébers que é considerado um dos documentos escritos mais antigo até hoje estudado datado de aproximadamente 1550 aC faz menção à utilização terapêutica de várias substâncias químicas pela antiga civilização egípcia como por exemplo metais pesados chumbo cobre extratos de plantas genciana óleo de rícino cila e venenos de animais Este é um documento que aponta as origens não só da Farmacologia como também da Toxicologia Provavelmente Mitridates VI Eupator ou O Grande rei do Ponto antiga região asiática situada a nordeste da Ásia Menor que viveu entre 123 e 63 aC foi o primeiro farmacólogo experimental Temendo ser envenenado Mitridates VI propôsse a estudar as substâncias nocivas visando protegerse contra todos os possíveis venenos Mediante a ingestão de doses progressivamente maiores destas substâncias procurava criar no organismo imunidade contra seus efeitos nocivos estes experimentos foram inicialmente realizados em seus escravos Daí a origem do termo mitridatismo referindose à imunidade contra venenos obtida mediante a exposição de pequenas doses deles que são gradativamente aumentadas As observações do rei do Ponto deram origem a uma receita com dezenas de ingredientes na tentativa de obter um poderoso antídoto contra todos os venenos Com o passar do tempo estes ingredientes foram alterados mas eram quase todos desprovidos de efeitos terapêuticos Algumas das personalidades que contribuíram também para o desenvolvimento da Farmacologia Dioscórides séculos III aC considerado o pai da Farmácia foi um médico grego dos exércitos de Nero escreveu obra na qual estão descritas cerca de 600 plantas medicinais Galeno 131201 nascido em Pérgamo capital da Mísia na Ásia Menor é considerado o pai da Fisiologia Experimental escreveu cerca de 400 tratados sobre Medicina preconizando o uso de extratos de plantas e outros produtos naturais Avicena 9801037 filósofo e médico árabe introduziu o uso da cânfora e da nozvômica Paracelso 14931541 alquimista e médico suíço foi o primeiro a combater o galinismo introduziu novos medicamentos e defendeu o uso de poucos ingredientes nas suas formulações Samuel Hahnemann 17551843 médico alemão criador da homeopatia sistema terapêutico que considera que os semelhantes curamse com semelhantes François Magendie 17831855 francês que introduziu o conceito de investigação sistemática da ação da droga trabalhando com a estricnina Foi em meados do século 19 que a Farmacologia experimentou grande avanço seguramente consequência da evolução de outras áreas afins de conhecimento como Fisiologia Bioquímica Patologia Psicologia etc CONCEITOS E ÁREAS DA FARMACOLOGIA Farmacologia pode ser definida como a ciência que estuda a ação de substâncias químicas em um organismo vivo Assim faz parte do escopo da Farmacologia o conhecimento a respeito de origem propriedades físico químicas absorção distribuição mecanismo de ação biotransformação e eliminação bem como os usos e efeitos destas substâncias químicas no organismo animal Etimologicamente este termo vem do grego phármakon que pode ser entendido como fármaco droga ou medicamento e do sufixo lógos do grego que significa estudo tratado Os termos fármaco droga e medicamento embora sejam usados por alguns como sinônimos são apresentados nesta obra com significados distintos conforme a seguir Droga do holandês droog significa seco substância dessecada como por exemplo as plantas isto porque até então as substâncias usadas com fins curativos eram em sua grande maioria obtidas da natureza em particular do reino vegetal Atualmente o termo referese a qualquer substância química que em quantidade suficiente que não atue como alimento possa agir em um organismo vivo produzindo alterações Estas alterações podem ser tanto maléficas como benéficas Ressaltese que uma droga não cria funções apenas modifica aquelas já existentes Para o leigo o termo droga é empregado com conotação de substância ilícita de uso abusivo como por exemplo cocaína maconha etc Medicamento do latim medicamentum de medicare curar portanto medicamento é qualquer substância química empregada em um organismo vivo visando obter efeitos benéficos São substâncias químicas destinadas a curar diminuir prevenir eou diagnosticar as enfermidades Ressaltese que todo medicamento é uma droga porém nem toda droga é um medicamento A Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa órgão vinculado ao Ministério da Saúde define medicamento como produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profilática curativa paliativa ou para fins de diagnóstico é uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco geralmente em associação a adjuvantes farmacotécnicos Fármaco é termo que tem sido usado tanto como sinônimo de droga quanto de medicamento Na terminologia farmacêutica fármaco designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica Remédio do latim remedium de re inteiramente mais mederi curar portanto tudo aquilo que cura alivia ou evita uma enfermidade Este termo abrange não só os agentes químicos os medicamentos como também os agentes físicos duchas massagens etc Nesta obra o termo medicamento será usado em detrimento aos demais porque nos próximos capítulos será dada ênfase aos agentes empregados pelo médicoveterinário visando à obtenção de efeitos benéficos no organismo animal estando pois em consonância com os conceitos antes apresentados Outros termos relacionados a Farmacologia que merecem ser citados são Produto de uso veterinário foi definido pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA como toda substância química biológica biotecnológica ou preparação manufaturada cuja administração seja aplicada de forma individual ou coletiva direta ou misturada com os alimentos destinada à prevenção ao diagnóstico à cura ou ao tratamento das doenças dos animais incluindo os aditivos suprimentos promotores melhoradores da produção animal medicamentos vacinas antissépticos desinfetantes de uso ambiental ou equipamentos pesticidas e todos os produtos que utilizados nos animais ou no seu hábitat protejam restaurem ou modifiquem suas funções orgânicas e fisiológicas bem como os produtos destinados ao embelezamento dos animais Placebo do latim placere agradar é qualquer substância sem propriedades farmacológicas administrada ao indivíduo como se tivesse propriedades terapêuticas com o intuito mais de agradar do que beneficiar Atualmente esse conceito foi ampliado sendo empregado para o controle e a comparação da atividade de medicamentos Nutracêutico combinação dos termos nutrição e farmacêutico referindose a produto nutricional que se alega ter valor terapêutico além de seu valor nutricional cientificamente comprovado O alimento nutracêutico é definido como a substância que pode ser considerada um alimento ou parte de um alimento e proporciona benefícios tanto para a manutenção da saúde como também terapêuticos incluindo prevenção e tratamento de doenças ver Capítulo 59 A Farmacologia como vasta área do conhecimento permite abordagens diversas Assim a Farmacodinâmica do grego dýnamis força estuda os mecanismos de ação dos medicamentos A Farmacocinética do grego kinetós móvel estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo animal atualmente é dada ênfase na relação entre dose e as mudanças de concentração dos medicamentos nos vários tecidos do organismo em função do tempo decorrido após sua administração A Farmacotécnica estuda o preparo a purificação e a conservação dos medicamentos visando ao melhor aproveitamento dos seus efeitos no organismo A Farmacognosia do grego gnôsis conhecimento trata de obtenção identificação e isolamento de princípios ativos isto é matériasprimas naturais encontradas nos reinos mineral vegetal ou animal passíveis de uso terapêutico A Farmacologia Clínica compatibiliza as informações obtidas no laboratório avaliados em animais saudáveis com aquelas obtidas no animalalvo enfermo A Farmacoterapêutica se refere ao uso de medicamento para o tratamento das enfermidades enquanto o termo Terapêutica é mais abrangente envolvendo não só o uso de medicamentos como também outros meios como cirurgia radiação etc para prevenção tratamento e diagnóstico das enfermidades A Imunofarmacologia nas últimas décadas experimentou grande avanço em função dos conhecimentos gerados a partir da realização dos transplantes e do desenvolvimento da Imunologia per se A Figura 11 ilustra as divisões da Farmacologia A Toxicologia é uma área do conhecimento muito próxima da Farmacologia há inclusive aqueles que consideram a Toxicologia como parte desta última Nos dias de hoje isto não pode ser assumido mesmo considerando que há sobreposição de interesses e técnicas entre ambas A Toxicologia é a ciência que estuda os agentes tóxicos ou toxicantes e estes são quaisquer substâncias químicas ou agentes físicos radiações capazes de produzir efeito nocivo em um ser vivo Portanto o interesse da Toxicologia está centrado exclusivamente nos efeitos nocivos dos diferentes agentes FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA VETERINÁRIA É evidente que uso racional dos medicamentos que é o objetivo da Farmacologia Aplicada só pode ser conseguido com o diagnóstico preciso da enfermidade que acomete o animal Neste contexto os conhecimentos de Farmacologia fundamentam o tratamento medicamentoso a ser instituído otimizando os efeitos do medicamento O conhecimento tanto qualitativo como quantitativo da ação sítio de ação receptor do medicamento como do efeito consequência da atuação no sítio de ação no organismo animal fundamenta a indicação da posologia Posologia do grego pósos quanto mais lógos estudo é o estudo das dosagens do medicamento com fins terapêuticos A dose se refere à quantidade do medicamento necessária para promover a resposta terapêutica enquanto dosagem inclui além da dose a frequência de administração e a duração do tratamento Na literatura de língua inglesa costumase usar abreviaturas latinas para se referir à dosagem de medicamentos Quadro 11 contudo a legislação brasileira relacionada com a prescrição de medicamentos não permite o uso dessas abreaviaturas as únicas permitidas são aquelas empregadas nas fórmulas farmacêuticas referindose ao veículo ou excipiente qs quantum satis quantidade suficiente e qsp quantum satis para quantidade suficiente para Figura 11 Divisões da Farmacologia QUADRO 11 Expressões latinas relacionadas com a posologia de medicamentos Abreviatura Latim Significado Sid Semel in die Uma vez ao dia Bid Bis in die Duas vezes ao dia Tid Ter in die Três vezes ao dia Qid Quater in die Quatro vezes ao dia Qd Quaque die Todos os dias Prn Pro re nata Se necessário O médicoveterinário deve estar sempre atento à posologia dos medicamentos uma vez que esta pode variar drasticamente entre as várias espécies animais e até mesmo havendo contraindicação de alguns medicamentos para uma dada espécie em função de suas características anatômicas e fisiológicas além da própria suscetibilidade individual Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária faz o elo de ligação entre as disciplinas do ciclo básico com aquelas do ciclo profissionalizante nos currículos dos cursos de Medicina Veterinária contribuindo para a formação profissional na qual a aplicação dos conhecimentos o desenvolvimento de habilidades e raciocínio têm por finalidade manter a saúde dos animais tratar suas enfermidades e aliviar seu sofrimento BIBLIOGRAFIA Adams HR Farmacologia e terapêutica em veterinária 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 1034 p Brander GC Pugh DM Bywater RJ Jenkins WL Veterinary applied pharmacology therapeutics 5 ed London Bailliere Tindall 1992 624 p Brasil Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária Disponível em wwwanvisagovbrlegislacao Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Disponível em wwwagriculturagovbrlegislacao Acesso em 1o de agosto de 2016 Katzung BG Farmacologia básica e clínica 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 1054 p Klaassen CD Casarett and Doulls toxicology The basic science of poisons 8 ed New York McGrawHill 2013 1473 p PalermoNeto J Spinosa HS Górniak SL Farmacologia aplicada à avicultura Boas práticas no manejo de medicamentos São Paulo Roca 2005 366 p Rocha e Silva M Fundamentos da farmacologia e suas aplicações à terapêutica 2 ed São Paulo Edart 1968 v1 p 316 Silva P Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2006 1369 p Spinosa HS PalermoNeto J Górniak SL Medicamentos em animais de produção Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2014 504 p 1 PRESCRIÇÃO A prescrição ou receita é uma ordem escrita de próprio punho com letra legível em vernáculo feita pelo profissional devidamente habilitado médico médicoveterinário ou dentista para a transmissão de instruções ao paciente eou farmacêutico portanto é um documento e como tal deve ser escrito a tinta azul ou preta tendo validade de 30 dias exceto no caso de prescrição de antimicrobianos em que a validade é de 10 dias Atualmente em função do uso cada vez mais difundido da informática se aceita além do texto da receita manuscrito também o digitado no computador Como a prescrição é uma ordem escrita empregase o verbo no imperativo Sendo a prescrição um documento reconhecidamente legal o seu autor é responsável pela sua exatidão devendo conter as instruções de forma clara concisa e objetiva Neste sentido a prescrição constitui um documento que envolve responsabilidades sob vários aspectos Aspecto clínico o diagnóstico da enfermidade que acomete o paciente reflete a decisão terapêutica do profissional que deve então indicar os medicamentos mais adequados para a situação Aspecto profissional o medicamento deve ser prescrito na posologia adequada caso o farmacêutico detecte algum erro este deve alertar o médicoveterinário evitando intoxicações medicamentosas ou ineficiência do tratamento Aspecto legal há medicamentos que para serem comercializados devem obedecer à legislação específica portanto o profissional deve conhecêla As prescrições podem ser higiênicas ou medicamentosas As prescrições higiênicas contêm instruções a respeito de meios que podem auxiliar o tratamento de enfermidades ou podem ser necessárias para garantir o restabelecimento da saúde do paciente alimentos bebidas temperatura ambiente condições de repouso exercícios clima habitação etc Estas instruções são chamadas nesta situação de regime ou dieta As prescrições medicamentosas são aquelas que contêm medicamentos Os medicamentos receitados podem ser de três categorias Medicamentos farmacopeicos anteriormente denominados oficinais ou oficiais são aqueles inscritos na Farmacopeia Brasileira A escolha dos medicamentos que devem ser incluídos na Farmacopeia é feita considerandose aqueles que constam da Relação Nacional dos Medicamentos Essenciais RENAME ou da lista da Organização Mundial da Saúde Ainda são incluídos os medicamentos de escolha dos programas especiais de saúde e os produtos novos de grande interesse terapêutico 2 3 Medicamentos magistrais são aqueles preparados na farmácia a partir da prescrição feita por profissional habilitado que estabelece a composição a forma farmacêutica e a posologia Portanto estes medicamentos são de autoria do profissional que os compõe obedecendo às exigências clínicas de um dado paciente Especialidades ou especialidades farmacêuticas são medicamentos fornecidos pela indústria farmacêutica cujas fórmulas são aprovadas e registradas em órgãos governamentais Ministério da SaúdeAgência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa para aqueles de uso na espécie humana ou Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA para aqueles de uso veterinário desde que satisfaçam às exigências quanto ao valor terapêutico ao método de preparação à originalidade às vantagens técnicas à segurança à estabilidade química etc Estes medicamentos podem receber um nome comercial dado pelo fabricante e logo abaixo deste deve ser colocado o nome do princípio ativo considerando a Denominação Comum Brasileira DCB ou na ausência desta a Denominação Comum Internacional DCI A Lei no 9787 de 10 de fevereiro de 1999 que dispôs sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos de uso humano introduziu os seguintes conceitos Medicamento de referência produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no país cuja eficácia segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente por ocasião do registro Medicamento similar aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos apresenta a mesma concentração forma farmacêutica via de administração posologia e indicação terapêutica preventiva ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto prazo de validade embalagem rotulagem excipientes e veículos devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca Medicamento genérico medicamento similar a um produto de referência ou inovador que se pretende ser com este intercambiável geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade comprovada sua eficácia segurança e qualidade e designado pela DCB ou na sua ausência pela DCI Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem a partir de sua curva concentraçãotempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina Em farmacocinética a biodisponibilidade descreve a velocidade e o grau com que uma substância química ou a sua forma molecular terapeuticamente ativa é absorvida a partir de um medicamento e se torna disponível no local de ação Bioequivalência consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípios ativos e que tenham comparável biodisponibilidade quando estudados sob um mesmo desenho experimental Quanto aos medicamentos veterinários recentemente foi promulgada a Lei no 12689 de 19 de julho de 2012 que altera o DecretoLei no 467 de 13 de fevereiro de 1969 que introduz o conceito de produto de uso veterinário medicamento de referência e medicamento similar e genérico de uso veterinário Assim temse Produto de uso veterinário toda substância química biológica biotecnológica ou preparação manufaturada cuja administração seja de forma individual ou coletiva direta ou misturada com os alimentos destinada à prevenção ao diagnóstico à cura ou ao tratamento das doenças dos animais incluindo os aditivos suprimentos promotores melhoradores da produção animal medicamentos vacinas antissépticos desinfetantes de uso ambiental ou equipamentos pesticidas e todos os produtos que utilizados nos animais ou no seu hábitat protejam restaurem ou modifiquem suas funções orgânicas e fisiológicas bem como os produtos destinados ao embelezamento dos animais Medicamento de referência de uso veterinário medicamento veterinário inovador registrado no órgão federal competente e comercializado no país cuja eficácia segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente nesse órgão por ocasião do registro Medicamento similar de uso veterinário medicamento de uso veterinário que contém o mesmo princípio ativo do medicamento de referência de uso veterinário registrado no órgão federal competente com a mesma concentração e forma farmacêutica mas cujos excipientes podem ou não ser idênticos devendo atender às mesmas especificações das farmacopeias autorizadas e aos padrões de qualidade pertinentes e sempre ser identificado por nome comercial ou marca Medicamento genérico de uso veterinário medicamento que contém os mesmos princípios ativos do medicamento de referência de uso veterinário com a mesma concentração forma farmacêutica via de administração posologia e indicação terapêutica podendo ser com este intercambiável permitindose diferir apenas em características relativas ao tamanho formato prazo de validade embalagem rotulagem excipientes e veículos do produto geralmente produzido após a expiração ou a renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade comprovada suas bioequivalência eficácia e segurança por meio de estudos farmacêuticos devendo sempre ser designado pela DCB ou na sua ausência pela DCI Os medicamentos de referência e similares de uso veterinário devem apresentar também obrigatoriamente com o mesmo destaque e de forma legível nas embalagens nos rótulos nas bulas nos impressos nos prospectos e nos materiais promocionais a DCB ou na sua falta a DCI Dentre os códigos oficiais de cada país relacionados com o emprego de substâncias químicas com fins terapêuticos destacase a Farmacopeia De modo geral a função de uma Farmacopeia é estabelecer os requisitos de qualidade a que os medicamentos devem obrigatoriamente obedecer esses requisitos incluem todos os componentes empregados na fabricação dos medicamentos Em particular a Farmacopeia Brasileira que é o Código Oficial Farmacêutico do país onde se estabelece a qualidade dos medicamentos em uso no Brasil encontrase atualmente na sua quinta edição publicada em 2010 pela Anvisa em dois volumes O volume 1 da Farmacopeia aborda generalidades métodos gerais recipientes para medicamentos e correlatos preparação de produtos estéreis procedimentos estatísticos aplicáveis aos ensaios biológicos radiofármacos etc O volume 2 contém as monografias oficiais das matériasprimas as quais devem apresentar a DCI a fórmula molecular e a massa molecular a DCB o nome químico segundo as regras da International Union of Pure and Applied Chemistry IUPAC e do registro CAS Chemical Abstract Service bem como a descrição a identificação os ensaios de pureza o doseamento a embalagem o armazenamento e a rotulagem O Formulário Nacional também é uma publicação oficial do país direcionada às farmácias de manipulação conceitualmente o termo formulário indica coleção de fórmulas Atualmente este formulário encontrase em sua segunda edição revisão 2 publicada em 2012 e é denominado Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira esse documento apresenta fórmulas de uso consagrado em seres humanos ou de necessidade premente à saúde pública e portanto largamente prescritas Há ainda algumas publicações em papel ou eletrônicas não oficiais que visam facilitar a prescrição de medicamentos e em particular das especialidades farmacêuticas e dos produtos de uso veterinário São exemplos de algumas delas Compêndio médico publicação que relaciona as especialidades farmacêuticas comercializadas no país dispostas em ordem alfabética para uso na espécie humana Contém novos lançamentos moléstias e indicações terapêuticas relação de laboratórios e indústrias farmacêuticas com os respectivos endereços e produtos comercializados É uma publicação atualizada anualmente que obedece a interesses comerciais Compêndio veterinário publicação semelhante à descrita no item anterior porém contém exclusivamente medicamentos de uso veterinário Dicionário de especialidades farmacêuticas DEF publicação que contém exclusivamente especialidades farmacêuticas de uso na espécie humana Esta publicação que também está disponível como um aplicativo permite localizar medicamentos de várias maneiras como por exemplo pelo grupo farmacológico pelo nome químico pela indicação terapêutica e pelo nome comercial bulário contém também endereço e produtos comercializados por laboratório ou indústria farmacêutica É atualizado anualmente visando a interesses comerciais Índice terapêutico veterinário ITV publicação destinada ao médicoveterinário contendo exclusivamente medicamentos de uso veterinário os quais podem ser localizados por grupo farmacológico nomes químicos 1 2 3 4 5 6 indicações terapêuticas e nome comercial bulário Compêndio de produtos veterinários publicação em papel e também com acesso via internet httpwwwcpvscombrcpvs do Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Saúde Animal SINDAN com o apoio do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA permite o acesso às informações de produtos veterinários registrados nesse Ministério Bulário eletrônico da Anvisa permite obter a bula do paciente e a do profissional dos medicamentos registrados nessa agência fazendo a consulta tanto pelo nome da marca como pelo princípio ativo COMPOSIÇÃO DA PRESCRIÇÃO A prescrição é feita em geral em papel de cor branca com formato retangular medindo 14 20 cm Figura 21 Uma prescrição completa é composta das seguintes partes Cabeçalho nesta parte são encontrados impressos na porção superior do papel nome completo e categoria profissional médico médicoveterinário ou dentista sua especialidade se for o caso número de inscrição na respectiva categoria profissional CRM CRMV CRO e endereço profissional completo pode ser acrescido ainda do número de inscrição no cadastro junto à Receita Federal CPF ou CGC e inscrição municipal Superscrição espaço reservado para identificação do paciente espécie animal raça nome do animal idade identificação do proprietário e respectivo endereço Inscrição iniciase com a colocação do modo de administração devidamente grifado e imediatamente abaixo o nome do medicamento ou fórmula medicamentosa no caso de medicamento magistral Em geral para definir o modo de administração empregamse os termos uso interno uso externo uso local pelas vias intramuscular subcutânea ou intravenosa etc Tradicionalmente a expressão uso interno é usada para indicar a administração de medicamento pela boca atualmente dáse preferência pela via oral Uso externo é frequentemente empregado como sinônimo de uso local ou uso tópico ou ainda substituindo o uso parenteral intramuscular subcutâneo intravenoso devendo neste caso ser definida a via de administração na Indicação ver adiante Subscrição está presente quando da prescrição de um medicamento magistral É nesta parte da prescrição que se dão informações ao farmacêutico especificando por exemplo a forma farmacêutica a quantidade a ser aviada o tipo de acondicionamento ou de embalagem a ser utilizada frasco ampola cápsula etc Indicação ou instrução consiste na parte da prescrição em que são dadas informações ao paciente sobre a administração do medicamento como frequência e duração do tratamento e a via de administração caso esta não tenha sido definida na inscrição Estas informações são dadas empregandose o tempo verbal imperativo e devem ser claras e objetivas Assinatura ou firma profissional é a parte da prescrição em que se apõem local data e assinatura do profissional Quando a prescrição for feita em papel cujo cabeçalho não identifica o seu autor talonário com vários profissionais ou de hospitais devese juntar à assinatura o carimbo com identificação do profissional A Figura 21 ilustra a prescrição de um medicamento magistral na qual houve necessidade de orientar o farmacêutico sobre a forma farmacêutica e a quantidade desejada Figura 21 Prescrição Confeccionada pelo profissional em papel branco medindo em geral 14 20 cm SISTEMA MÉTRICO NA PRESCRIÇÃO Empregase o sistema métrico decimal para a prescrição dos medicamentos múltiplos e submúltiplos do grama g para sólidos e mililitros ml para líquidos Na falta de dispositivos de medidas apropriados para a dispensação de medicamentos podem ser utilizadas medidas aproximadas como os utensílios domésticos cuja capacidade está definida no Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira como Colher das de sopa 15 mℓ Colher das de sobremesa 10 mℓ Colher das de chá 5 mℓ Colher das de café 3 mℓ Recomendase que na prescrição sejam usados números arábicos com exceção do número de gotas que deve ser escrito em romanos a fim de se chamar a atenção para a quantidade prescrita e evitar o erro na dose a ser administrada Não devem ser usadas abreviaturas nem mesmo para os elementos químicos contidos na tabela periódica a única exceção referese às abreviações do sistema métrico decimal FÓRMULAS FARMACÊUTICAS OU FORMULAÇÕES As fórmulas farmacêuticas também chamadas de formulações são elaboradas visando facilitar a administração dos medicamentos Nas indústrias farmacêuticas as formulações das especialidades farmacêuticas são feitas por profissionais capacitados que estudam o preparo a purificação e a conservação dos medicamentos visando obter o melhor aproveitamento de seus efeitos no organismo animal Na prescrição de um medicamento magistral o médicoveterinário elabora uma fórmula e para isto necessita ter conhecimentos de farmacotécnica a fim de alcançar seus objetivos terapêuticos Assim o profissional deve ter conhecimentos sobre a apresentação a estabilidade a interação medicamentosa dentre os vários outros fatores a serem cuidadosamente observados para se obter eficiência com o emprego de uma dada formulação Em geral uma fórmula é constituída por Princípio ativo base medicamentosa ou base substância principal da fórmula As formulações podem ter mais de um princípio ativo Adjuvantes são substâncias empregadas para auxiliar a preparação da fórmula farmacêutica tais como conservantes estabilizantes diluentes desagregantes aglutinantes deslizantes antiaderentes etc Estas substâncias devem ser inócuas nas quantidades adicionadas e não devem prejudicar a eficácia terapêutica do medicamento Corretivos são substâncias que tornam mais agradáveis ou pelo menos mais aceitáveis os constituintes de formulações orais São exemplos os edulcorantes que corrigem o sabor e os flavorizantes que corrigem o sabor e odor Veículo ou excipiente meio no qual o princípio ativo é colocado sendo em geral o termo veículo empregado para líquidos e excipiente para sólidos Empregamse as abreviaturas latinas qs quantum satis quantidade suficiente ou qsp quantum sufficit para quantidade suficiente para referindose à quantidade que deve ser acrescentada para completar o volume ou a massa desejada FORMA FARMACÊUTICA OU PREPARAÇÃO MEDICAMENTOSA A forma farmacêutica ou preparação medicamentosa é como o medicamento se apresenta para ser usado como resultado da mistura de substâncias adequadas para serem administradas com finalidade terapêutica A Anvisa conceitua forma farmacêutica como o estado final de apresentação dos princípios ativos farmacêuticos após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com ou sem a adição de excipientes apropriados a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado com características apropriadas a uma determinada via de administração A seguir são apresentadas características de algumas formas farmacêuticas Gargarismo forma farmacêutica líquida destinada a tratar a cavidade bucal dos animais corresponde ao gargarejo na espécie humana Devese impedir a deglutição do medicamento pela tração da língua do animal para fora da cavidade bucal mantendose sua cabeça abaixada enquanto o medicamento é aspergido Colutório também é destinado à cavidade bucal porém tem consistência xaroposa usa como veículo glicerina mel etc Como não deve ser deglutido pode ser colocado com o auxílio de uma espátula na ponta da língua do animal que ao movimentála distribui o medicamento na cavidade oral Provenda mash o medicamento é oferecido escondido no alimento que é deglutido pelo animal Sopa e barbotage destinamse a grandes animais são obtidas pelo cozimento de vegetais sopa ou de farináceos barbotage nos quais quando frios adicionase o medicamento Esta mistura é ingerida espontaneamente pelo animal Bebida e beberagem são formas medicamentosas líquidas oferecidas em grandes volumes 750 a 1000 mℓ para grandes animais 200 a 500 mℓ para animais de médio porte e 50 a 100 mℓ para pequenos animais A bebida é deglutida espontaneamente pelo animal a beberagem é fornecida à força por exemplo através de sondas Poção também é uma forma medicamentosa líquida que deve ser deglutida porém é fornecida em pequena quantidade em colher ou seringa plástica sem agulha dosador oral na qual o medicamento é colocado vagarosamente entre a bochecha e a arcada dentária do animal Eletuário forma farmacêutica pastosa administrada à força ao animal com a finalidade de ser deglutida Antigamente o medicamento era colocado com o auxílio de uma espátula na base da língua tracionada para fora da cavidade oral e ao soltála o animal deglutia o medicamento Atualmente foram desenvolvidos aplicadores para tal finalidade Bolo e pílula forma farmacêutica semidura empregamse excipientes pilulares para não grudarem umas nas outras esférica que deve ser deglutida atualmente está em desuso O bolo pesa entre 05 e 40 g destinado a grandes animais e a pílula entre 015 a 030 g usada para animais de pequeno porte Recentemente o uso do bolo do latim bolus foi retomado porém não mais com as características descritas anteriormente Tem sido empregado para administração por exemplo de antihelmínticos por via oral a bovinos pelo lançabolo o princípio ativo fica protegido dentro de um invólucro rígido que libera gradativamente o medicamento no rume do animal mantendo os níveis terapêuticos do medicamento por período prolongado O termo bolo também tem sido usado para se referir à administração rápida e de curta duração de uma certa quantidade do medicamento por via intravenosa Grânulo ou glóbulo tem forma esférica e consistência rígida devendo pesar entre 005 e 015 g Cápsula forma farmacêutica na qual o medicamento geralmente na forma sólida é colocado dentro de um envoltório de amido ou gelatina constituído de duas metades justapostas Pérola ou cápsula mole é constituída de uma única parte estando o conteúdo hermeticamente selado em seu interior Destinase preferencialmente a acondicionar líquidos Drágea o medicamento é colocado no interior de um envoltório rígido de formato variável geralmente brilhante Pode proteger o princípio ativo do pH estomacal odor ou sabor desagradável Comprimido geralmente adicionase ao princípio ativo amido sendo este material prensado dandose a forma cilíndrica com alguns milímetros de altura Pastilha forma farmacêutica sólida moldada ou comprimida geralmente flavorizada que para animais diferentemente do que ocorre na espécie humana é mastigável Tablete forma farmacêutica sólida preparada a partir de massa feita com solução hidroalcoólica os princípios ativos e a lactose ou da própria trituração umedecida em solução hidroalcoólica É moldado em tableteiros e é frágil e quebradiço Papel forma farmacêutica em que o medicamento em pó é embalado cuja dobradura é cuidadosamente feita pelo farmacêutico destinado a administração em dose individual e única permitindo o acondicionamento de volume relativamente grande Atualmente empregase o envelope feito de papel manteiga Pomada preparação tópica constituída de base monofásica na qual podem estar dispersas substâncias sólidas ou líquidas Pasta forma farmacêutica semissólida que contém uma elevada concentração de pós finamente dispersos variando normalmente este conteúdo de 20 até 60 sendo mais firmes e espessas que as pomadas mas geralmente menos gordurosas que elas Creme preparação semissólida obtida com bases emulsivas do tipo águaóleo ou óleoágua contendo um ou mais princípios ativos ou aditivos dissolvidos ou dispersos na base adequada Gel sistema semissólido que consiste na suspensão de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido Clister clisma ou enema consiste na introdução de líquido por via retal pode ser de retenção visando à absorção do medicamento ou evacuante Supositório preparação farmacêutica sólida de dose única que pode conter um ou mais princípios ativos deve fundirse à temperatura do organismo ou dispersar em meio aquoso O formato e a consistência do supositório devem ser adequados para a administração retal Vela semelhante à anterior porém tem forma cilíndrica medindo de 5 a 7 cm geralmente de uso intrauterino Óvulo preparação farmacêutica sólida com formato adequado para aplicação vaginal devendo dispensar ou fundir à temperatura corpórea Colírio forma farmacêutica geralmente líquida destinada aos olhos e às pálpebras Xarope preparação aquosa caracterizada pela alta viscosidade que apresenta não menos que 45 pp de sacarose ou outros açúcares na sua composição geralmente contém agentes flavorizantes Elixir preparação líquida límpida hidroalcoólica apresentando teor alcoólico na faixa de 20 a 50 Loção preparação líquida aquosa ou hidroalcoólica destinada ao uso externo mediante aplicação sobre a pele Extrato preparação líquida sólida ou semissólida obtida pela extração do princípio ativo de vegetais ou animais fresca ou seca por meio de líquido extrator adequado seguida de evaporação total ou parcial e ajuste da concentração a padrão previamente estabelecido Emulsão preparação farmacêutica obtida pela dispersão de duas fases líquidas imiscíveis ou praticamente imiscíveis Suspensão preparação farmacêutica obtida pela dispersão de uma fase sólida insolúvel ou praticamente insolúvel em uma fase líquida Tintura e alcoolatura são formas farmacêuticas que se utilizam da ação dissolvente do álcool As tinturas são preparadas com plantas secas e as alcoolaturas com plantas frescas Injetáveis preparações estéreis destinadas à administração parenteral apresentadas como soluções suspensões ou emulsões podem ser acondicionadas em ampolas cartuchos ou frascos para administração em dose única injeção dose múltipla e para perfusão Pour on e spoton formas líquidas nas quais o medicamento é depositado respectivamente na linha do dorso do animal ou sobre a cernelha Premix prémistura o medicamento é misturado à ração do animal geralmente utilizado para administração de vitaminas ao rebanho LEGISLAÇÃO BRASILEIRA Alguns medicamentos que podem trazer maiores riscos para a saúde do animal ou indiretamente ao ser humano devido ao consumo de produtos de origem animal quando usados sem o devido acompanhamento do profissional estão sujeitos a regulamentação específica Neste sentido tanto a Anvisa como o MAPA estabeleceram normas as quais são apresentadas a seguir Normas da Anvisa A antiga Secretaria de Vigilância Sanitária atualmente Anvisa do Ministério da Saúde publicou a Portaria no 344 de 12 de maio de 1998 estabelecendo o regulamento técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial na qual define em seus capítulos a autorização o comércio o transporte a prescrição a escrituração a guarda os balanços a embalagem o controle e a fiscalização destas substâncias A Anvisa por sua vez atualiza as listas de substâncias entorpecentes psicotrópicas precursoras e outras sob controle especial contidas nesta Portaria por meio de Resoluções da Diretoria Colegiada RDC as quais ficam disponíveis aos interessados no seu site Esta Portaria relaciona no Anexo I as substâncias e os medicamentos sujeitos ao controle especial nas seguintes listas A A1 A2 e A3 B B1 e B2 C C1 C2 C3 C4 e C5 D D1 e D2 E e F As listas A1 relaciona as substâncias entorpecentes como morfina e análogos A2 relaciona as substâncias entorpecentes de uso permitido somente em concentrações especiais como codeína e tramadol e A3 relaciona as substâncias psicotrópicas como anfetamina e análogos contêm os medicamentos sujeitos a Notificação de Receita A Quadro 21 e Figura 22 Estes medicamentos recebem tarja preta na qual encontrase impresso Venda sob prescrição médica Atenção pode causar dependência física ou psíquica A Notificação de Receita A tem coloração amarela e é fornecida pela Autoridade Sanitária Estadual ou Municipal por delegação de competência mediante solicitação do profissional ou da instituição Esta notificação pode conter no máximo 5 ampolas e para as demais formas farmacêuticas de apresentação poderá conter a quantidade correspondente a no máximo 30 dias de tratamento A lista B1 relaciona as substâncias psicotrópicas como benzodiazepínicos e barbitúricos contém os medicamentos sujeitos a Notificação de Receita B Quadro 21 e Figura 23 A lista B2 relaciona as substâncias psicotrópicas anorexígenas como anfepramona femproporex mazindol e sibutramina contém os medicamentos sujeitos a Notificação de Receita B2 cuja prescrição deve ser acompanhada do Termo de Responsabilidade do Prescritor RDC no 50 de 25 de setembro de 2014 Estes medicamentos recebem tarja preta na qual encontrase impresso Venda sob prescrição médica O abuso deste medicamento pode causar dependência Ambas as notificações têm cor azul e devem ser impressas por profissional ou instituição de acordo com o modelo definido pela legislação contendo sequência numérica fornecida mediante solicitação junto a Autoridade Sanitária Estadual ou Municipal A notificação de receita B1 pode conter no máximo 5 ampolas e para as demais formas farmacêuticas de apresentação quantidade correspondente no máximo a 60 dias de tratamento A notificação de receita B2 deve ser utilizada para tratamento igual ou inferior a 30 dias e as fórmulas medicamentosas não podem conter anorexígenos associados entre si e nem com outros medicamentos como ansiolíticos antidepressivos diuréticos hormônios laxantes substâncias simpatolíticas ou parassimpatolíticas As Notificações de Receita A e B são documentos que acompanhados da respectiva receita autorizam a aquisição de medicamentos à base de substâncias constantes das listas A e B e ficam retidas pela farmácia ou drogaria enquanto a receita é devolvida ao proprietário do animal devidamente carimbada como comprovante do atendimento A lista C1 relaciona outras substâncias sujeitas a controle especial como os neurolépticos acepromazina clorpromazina droperidol etc anticonvulsivantes ácido valproico carbamazepina fenitoína etc antidepressivos amitriptilina fluoxetina imipramina sertralina etc antiinflamatórios inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 celecoxibe parecoxibe rofecoxibe etc buspirona cetamina etomidato halotano hidrato de cloral misoprostol propofol tetracaína etc Quadro 21 Estes medicamentos estão sujeitos à Receita de Controle Especial de acordo com o modelo definido na legislação de cor branca em duas vias apresentando em destaque em cada uma das vias os dizeres 1a via retenção da farmácia ou drogaria e 2a via orientação ao paciente Esta última via é devolvida ao paciente devidamente carimbada comprovando o atendimento Figura 24 As listas C2 relaciona as substâncias retinoicas para uso sistêmico como acitretina adapaleno bexaroteno isotretinoína e tretinoína C3 substâncias imunossupressoras talidomida e C4 substâncias antirretrovirais como abacavir darunavir didanosina estavudina zidovudina contêm substâncias sujeitas à Notificação de Receita Especial e só podem ser receitadas por profissionais inscritos no Conselho Regional de Medicina QUADRO 21 Medicamentos sujeitos a controle especial pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa com indicação da respectiva norma vigente Medicamento Documentos necessários para aquisição no comércio Lista A1 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 alfentanila buprenorfina butorfanol dihidromorfina fentanila hidrocodona hidromorfona levometorfano levorfanol metadona morfina normorfina petidina tebaína Notificação de Receita A receita comum Lista A2 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 codeína1 dextropropoxifeno1 dihidrocodeína1 etilmorfina1 nalorfina norcodeína1 tramadol2 Notificação de Receita A receita comum Lista A3 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 anfetamina clobenzorex clorfentermina dexanfetamina fenciclidina levanfetamina levometanfetamina metilfenidato Notificação de Receita A receita comum Lista B1 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 alobarbital alprazolam amobarbital barbital3 bromazepam butalbital clonazepam clorazepam clorazepato clordiazepóxido diazepam estazolam fenobarbital3 Notificação de Receita B receita comum fludiazepam flunitrazepam flurazepam glutetimida loprazolam lorazepam meprobamato metilfenobarbital prominal3 metilprilona midazolam nitrazepam norcanfano fencanfamina nordazepam oxazepam oxazolam pentazocina pentobarbital secobarbital tiamilal tiopental Lista B2 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 aminorex anfepramona femproporex fendimetrazina fentermina mazindol mefenorex sibutramina Notificação de Receita B2 receita comum termo de responsabilidade do prescritor Lista C1 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 acepromazina ácido valproico amantadina amitriptilina amoxapina buspirona butriptilina canabidiol CBD carbamazepina celecoxibe cetamina clomipramina clorpromazina clorprotixeno clozapina desflurano desipramina dissulfiram divalproato de sódio doxepina droperidol enflurano etomidato etossuximida fenitoína feniprazina flumazenil fluoxetina flupentixol gabapentina galantamina haloperidol halotano hidrato de cloral imipramina isoflurano levomepromazina lítio loperamida4 loxapina maprotilina metisergida metopromazina metoxiflurano mianserina misoprostol5 naloxona naltrexona nialamida nomifensina nortriptilina oxcarbazepina parecoxibe paroxetina pimozida pipotiazina primidona promazina propofol protriptilina reboxetina ribavirina risperidona rofecoxibe selegilina sertralina sevolfurano sulpirida tacrina tetracaína topiramato tranilcipromina triclofós trifluperidol valproato de sódio Receita de controle especial duas vias Lista C5 RDC no 44 de 9 de outubro de 2015 androstanolona bolasterona boldenona cloroxomesterona clostebol deidroclormetiltestosterona drostanolona estanolona estanozolol etilestrenol fluoximesterona formebolona mesterolona metandienona metandranona metandriol metenolona metiltestosterona mibolerona nandrolona noretandrolona oxandrolona oximesterona oximetolona prasterona somatropina testosterona trembolona Receita de controle especial duas vias Antimicrobianos RDC no 20 de 5 de maio de 2011 ácido clavulânico ácido nalidíxico ácido oxolínico ácido pipemídico amicacina amoxicilina ampicilina axetilcefuroxima azitromicina aztreonam carbenicilina cefaclor cefadroxila cefalexina cefalotina cefazolina cefoperazona cefotaxima cefoxitina ceftadizima ceftriaxona cefuroxima ciprofloxacino claritromicina clindamicina cloranfenicol daptomicina dicloxacilina difenilsulfona dihidroestreptomicina doripeném doxiciclina eritromicina ertapeném espectinomicina espiramicina estreptomicina etionamida fenilazodiaminopiridina fempiridina ou fenazopiridina 5 fluorocitosina flucitosina fosfomicina ftalilsulfatiazol gemifloxacino gentamicina griseofulvina imipeném isoniazida levofloxacino mandelamina meropeném metampicilina metronidazol minociclina miocamicina moxifloxacino neomicina netilmicina nistatina nitrofurantoína norfloxacino ofloxacino oxacilina oxitetraciclina pefloxacino penicilina G penicilina V piperacilina pirazinamida rifamicina rifampicina rosoxacino roxitromicina sulfadiazina sulfadoxina sulfaguanidina sulfamerazina sulfametizol sulfametoxazol sulfametoxipiridazina sulfametoxipirimidina sulfatiazol sulfona teicoplanina tetraciclina tianfenicol tigeciclina tirotricina tobramicina trimetoprima vancomicina Receita comum duas vias 1 Preparações à base desses princípios ativos misturados a um ou mais componentes em que a quantidade de entorpecentes não exceda 100 mg por unidade posológica e em que a concentração não ultrapasse 25 nas preparações de formas indivisíveis ficam sujeitas à prescrição da Receita de Controle Especial em duas vias 2Preparações à base de tramadol misturadas a um ou mais componentes em que a quantidade de entorpecentes não exceda 100 mg por unidade posológica ficam sujeitas à prescrição da Receita de Controle Especial em duas vias 3Os medicamentos que contenham fenobarbital metilfenobarbital prominal e barbital ficam sujeitos à prescrição da Receita de Controle Especial em duas vias e os dizeres de rotulagem e bula devem apresentar a seguinte frase Venda sob prescrição médica só pode ser vendido com retenção da receita 4Ficam proibidas a comercialização e a manipulação de todos os medicamentos que contenham loperamida ou em associações nas formas farmacêuticas líquidas ou em xarope para uso pediátrico 5Só será permitida a compra e o uso do medicamento contendo a substância misoprostol em estabelecimentos hospitalares devidamente cadastrados junto à autoridade sanitária para este fim A lista C5 substâncias anabolizantes como androstanolona boldenona clostebol estanolona metenolona nandrolona testosterona trembolona relaciona substâncias sujeitas à Receita de Controle Especial Quadro 21 A lista D1 substâncias precursoras de entorpecentes eou psicotrópicos relaciona substâncias sujeitas à Receita Médica sem Retenção enquanto a lista D2 insumos químicos utilizados como precursores para fabricação e síntese de entopercentes eou psicotrópicos contém substâncias sujeitas a controle do Ministério da Justiça A lista E relaciona as plantas que podem originar substâncias entorpecentes eou psicotrópicas e a lista F contém as substâncias de uso proscrito no Brasil com cocaína etorfina MDMA etc Outra classe de medicamentos sujeitos à regulamentação específica são os antimicrobianos Neste sentido a Anvisa publicou a RDC nº 20 de 5 de maio de 2011 que dispõe sobre o controle de medicamentos à base de substâncias classificadas como antimicrobianos de uso sob prescrição médica isoladas ou em associação Quadro 21 Assim a prescrição de medicamentos à base de antimicrobianos deve ser feita no receituário comum em duas vias sendo que a 1a via fica de posse do proprietário do animal e a 2a via fica retida na farmácia Essa prescrição deve conter os seguintes dados obrigatórios identificação do paciente nome do medicamento dose ou concentração forma farmacêutica posologia e quantidade além da identificação do profissional inscrição no Conselho Regional ou dainstituição endereço completo assinatura carimbo e data de emissão Essa receita tem validade de 10 dias a partir da data de emissão e pode conter a prescrição de outras categorias de medicamentos desde que não sejam sujeitos a controle especial Em situações de tratamento prolongado a receita pode ser utilizada para aquisições posteriores por um período de até 90 dias a contar da data de sua emissão e deve conter a indicação de uso contínuo com a quantidade a ser utilizada para cada 30 dias Figura 22 Notificação de Receita A Fornecida pela autoridade sanitária ao profissional devidamente cadastrado e designação no campo identificação do emitente sendo impressa em papel amarelo medindo 20 10 cm O talonário apresenta um canhoto com fração numérica data nome do pacienteproprietário do animal nome do medicamento quantidade e dosagem Figura 23 Notificação de Receita B É confeccionada pelo próprio profissional com designação no campo identificação do emitente devendo ser impressa em papel azul medindo 20 10 cm O talonário apresenta um canhoto com fração numérica data nome do pacienteproprietário do animal nome do medicamento quantidade e dosagem Normas do MAPA Em relação aos anabolizantes a Instrução Normativa no 55 de 1o de dezembro de 2011 do MAPA no seu artigo 1o proíbe a importação a produção a comercialização e o uso de substâncias naturais ou artificiais com atividades anabolizantes hormonais para fins de crescimento e ganho de peso em bovinos de abate No seu artigo 2o faculta a importação a produção a comercialização e o uso de anabolizantes hormonais ou assemelhados naturais ou sintéticos com atividades estrogênica androgênica e progestogênica exclusivamente para fins terapêuticos de sincronização do estro de transferência de embriões de melhoramento genético e de pesquisa experimental em medicina veterinária e no seu 3o faz menção que a comercialização e a aplicação dos produtos veterinários mencionados no art 2o somente serão permitidas mediante prescrição e orientação de médicoveterinário em conformidade com a regulamentação específica vigente O MAPA por intermédio da Secretaria de Defesa Agropecuária SDA publicou a Instrução Normativa SDA no 25 de 8 de novembro de 2012 que estabelece osprocedimentos para a comercialização das substâncias sujeitas a controle especial quando destinadas ao uso veterinário relacionadas no Anexo I desta Instrução Normativa e dos produtos de uso veterinário que as contenham Esta Instrução Normativa relaciona no Anexo I à semelhança do que faz a Anvisa as substâncias e os medicamentos sujeitos ao controle especial em listas identificadas por letras maiúsculas A A1 e A2 B C C1 C2 C4 e C5 e D1 Figura 24 Receituário Controle Especial para medicamentos de uso humano É confeccionado pelo próprio profissional com sua designação no campo identificação do emitente devendo ser impresso em papel branco 14 20 cm A lista A1 relaciona as substâncias entorpecentes como morfina e análogos e a lista A2 relaciona as substâncias entorpecentes de uso permitido somente em concentrações especiais como a codeína a diprenorfina e o tramadol Quadro 22 A lista B relaciona as substâncias psicotrópicas e precursoras como os benzodiazepínicos e os barbitúricos Quadro 22 Os medicamentos da lista A e da lista B devem apresentar uma tarja preta com os dizeres Venda sob prescrição do médicoveterinário com retenção obrigatória da notificação de receita na bula deve constar Atenção o uso pelo homem pode causar graves riscos à saúde Os medicamentos contidos nas listas A e B são adquiridos no comércio mediante a apresentação da Notificação de Receita Veterinária A e B respectivamente Figuras 25 e 26 As Notificações de Receita Veterinária A e B são impressas a expensas do MAPA na forma de talão com numeração sequencial das folhas sendo três vias para cada número apresentando obrigatoriamente em destaque em cada uma das vias os dizeres 1a via estabelecimento fornecedor 2a via responsável pelo animal e 3a via médicoveterinário prescritor A Notificação de Receita Veterinária deve conter somente um produto de uso veterinário e no máximo a quantidade de produto suficiente para 30 dias de tratamento A Notificação de Receita Veterinária A é de cor amarela e a B de cor azul e ambas têm o tamanho de 20 15 cm no ato da entrega do talonário de Notificação de Receita Veterinária A e B o médicoveterinário ou a pessoa por ele autorizada deve estar de posse do carimbo de identificação do profissional e o Fiscal Federal Agropecuário do setor responsável pela fiscalização de produtos veterinários na Superintendência Federal de Agricultura SFA deve apor o carimbo do médicoveterinário no campo identificação do emitente em todas as folhas do talonário A Notificação de Receita Veterinária C2 Figura 27 é destinada para a prescrição das substâncias retinoicas de uso não tópico lista C2 Nesses produtos o cartucho cartuchobula rótulo rótulobula ou invólucro devem apresentar uma faixa horizontal de cor vermelha contendo os dizeres Venda sob prescrição do médicoveterinário com retenção obrigatória da notificação de receita A bula desses produtos de uso veterinário deve repetir os dizeres anteriormente citados e acrescentar os seguintes dizeres Venda sob prescrição do médicoveterinário com retenção obrigatória da notificação de receita Atenção uso proibido em animais prenhes A mulher grávida não pode entrar em contato pois a substância pode causar graves defeitos no feto Quanto ao talonário de Notificação de Receita Veterinária C2 este deve ser feito a expensas do médicoveterinário também em três vias 1a via estabelecimento fornecedor 2a via responsável pelo animal e 3a via médicoveterinário prescritor em papel de cor branca no tamanho 20 15 cm cabendo ao MAPA a distribuição da numeração e a fiscalização do emprego dessa Notificação de Receita Na prescrição de produtos de uso veterinário que contenham substâncias da lista C1 como os neurolépticos e os antidepressivos da lista C4 como a zidovudina AZT e da lista C5 como as substâncias anabolizantes e agonistas de betaadrenorreceptores deve ser empregada a Notificação de Receita Veterinária na qual deve ser assinalado no campo específico a qual lista pertence o produto Figura 28 O talonário contendo essa Notificação de Receita é feito a expensas do médicoveterinário em três vias 1a via estabelecimento fornecedor 2a via responsável pelo animal e 3a via médicoveterinário prescritor em papel de cor branca no tamanho 20 15 cm cabendo ao MAPA a distribuição da numeração e a fiscalização do emprego dessa notificação de receita Os produtos das listas C1 C4 e C5 sujeitos a Notificação de Receita Veterinária devem apresentar no cartucho cartuchobula rótulo rótulobula ou invólucro uma faixa horizontal de cor vermelha contendo os dizeres Venda sob prescrição do médicoveterinário com retenção obrigatória da notificação de receita A bula desses produtos de uso veterinário deve destacar os dizeres Atenção o uso pelo homem pode causar graves riscos à saúde Vale destacar que a Instrução Normativa no 55 de 1o de dezembro de 2011 no seu art 1o proíbe a importação a produção a comercialização e o uso de substâncias naturais ou artificiais com atividades anabolizantes hormonais para fins de crescimento e ganho de peso em bovinos de abate e no art 2o faculta a importação a produção acomercialização e o uso de anabolizantes hormonais ou assemelhados naturais ou sintéticos com atividades estrogênica androgênica e progestogênica exclusivamente para fins terapêuticos de sincronização do estro de transferência de embriões de melhoramento genético e de pesquisa experimental em medicina veterinária para detalhes veja Capítulo 48 QUADRO 22 Medicamentos sujeitos a controle especial pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Instrução Normativa SDA no 25 de 8 de novembro de 2012 Medicamento Documento necessário para aquisição no comércio Lista A1 substâncias entorpecentes alfentanila buprenorfina butorfanol dietiltiambuteno difenoxilato1 dihidromorfina etorfina fentanila hidrocodona levalorfano metadona morfina oximorfona petidina propoxifeno remifentanila Notificação de Receita A 3 vias Lista A2 substâncias entorpecentes permitidas em concentrações especiais acetildihidrocodeína2 codeína2 dextropropoxifeno3 dihidrocodeína2 diprenorfina etilmorfina2 folcodina2 nalbufina4 tramadol5 Notificação de Receita A 3 vias Lista B substâncias psicotrópicas e precursoras alprazolam barbital6 bromazepam clonazepam clorazepato clordiazepóxido diazepam estazolam fenobarbital6 flunitrazepam flurazepam hexobarbital lorazepam mefentermina midazolam metoexital pentazocina pentobarbital tiamila tiopental vimbarbital zolazepam Notificação de Receita B 3 vias Lista C1 outras substâncias sujeitas a controle especial acepromazina amitriptilina azaperona buspirona carbamazepina cetamina clomipramina clorpromazina detomidina desflurano Notificação de Receitas C1 C4 e C5 3 vias dexmedetomidina divalproato de sódio droperidol embutramida enflurano etomidato fenitoína flumazenil fluoxetina gabapentina haloperidol halotano hidrato de cloral imipramina isoflurano lamotrigina levomepromazina loperamida7 laprotilina mebezônio medetomidina metisergida metocarbamol metoxiflurano naloxona naltrexona nortriptilina oxicarbazepina paroxetina primidona promazina propofol protriptilina proximetacaína romifidina selegilina sertralina sevoflurano tetracaína8 tiletamina topiramato tranilcipromina valproato de sódio vigabatrina xilazina Lista C2 Substâncias retinoicas acitretina9 adapaleno9 isotretinoína9 tretinoína9 Notificação de Receita C2 3 vias Lista C4 substâncias antirretrovirais zidovudina AZT Notificação de Receitas C1 C4 e C5 3 vias Lista C5 substâncias anabolizantes e agonistas betaadrenorreceptores que interferem no metabolismo animal10 androstanolona bolasterona boldenona clembuterol11 cloroxomesterona clostebol drostanolona estanolona androstanolona estanozolol etilestrenol fluoximesterona formebolona mesterolona metandienona metandranona oxandrolona oximesterona oximetolona prasterona salbutamol11 somatotropina testosterona trembolona Notificação de Receitas C1 C4 e C5 3 vias Lista D1 substâncias precursoras de entorpecentes eou psicotrópicos efedrina ergometrina ergotamina e dihidroergotamina Prescrição sem retenção de receita 1Não se aplica a produtos que contenham não mais que 25 mg de difenoxilato por unidade posológica calculado como base e uma quantidade de sulfato de atropina equivalente a pelo menos 1 da quantidade de difenoxilato 2Não se aplica para produtos que contenham acetildihidrocodeína codeína dihidrocodeína etilmorfina folcodina associadas ou não a outros componentes em que a quantidade destes entorpecentes não exceda 100 mg por unidade posológica e em que a concentração não ultrapasse 25 nas preparações de formas indivisíveis 3Não se aplica para produtos que contenham dextropropoxifeno associado ou não a outros componentes em que a quantidade deste não exceda 100 mg por unidade posológica e em que a concentração não ultrapasse 25 nas preparações indivisíveis 4Não se aplica a produtos que contenham nalbufina associada ou não a outros componentes em que a quantidade não exceda 10 mg de cloridrato de nalbufina por unidade posológica 5Não se aplica a produtos que contenham tramadol associado ou não a outros componentes em que a quantidade não exceda 100 mg de tramadol por unidade posológica 6Não se aplica a produtos que contenham fenobarbital e barbital que ficam sujeitos à notificação de receita veterinária de controle especial 7Não se aplica a produtos que contenham loperamida que ficam sujeitos à venda sob prescrição de médicoveterinário sem retenção de receita 8Não se aplica a produtos que contenham tetracaína quando tratarse de preparações farmacêuticas de uso tópico otorrinolaringológico especialmente para colutórios e soluções utilizadas no tratamento de otite externa que ficam sujeitos à venda sob prescrição de médicoveterinário sem retenção de receita 9Não se aplica a produtos que contenham as substâncias da lista C2 para uso tópico 10Não se aplica a produtos que contenham as substâncias da lista C5 para uso tópico que ficam sujeitos à venda sob prescrição de médicoveterinário sem retenção de receita 11Não se aplica a produtos que contenham clembuterol e salbutamol associados ou não a outros componentes em que a quantidade não exceda 05 mgmℓ por unidade posológica que ficam sujeitos à venda sob prescrição de médicoveterinário sem retenção de receita A Instrução Normativa SDA no 25 de 8112012 dispõe também sobre a aquisição de produtos de uso veterinário que contenham substâncias sujeitas a controle especial pelo próprio profissional para utilização em procedimentos clínicos cirúrgicos na contenção e na sedação Para tanto empregase a Notificação de Aquisição por médicoveterinário Figura 29 O talonário dessa Notificação de Aquisição é feito a expensas do médicoveterinário em duas vias para cada número apresentando em destaque em cada via os seguintes dizeres 1a via estabelecimento fornecedor 2a via médicoveterinário empregase papel de cor branca no tamanho 20 15 cm cabendo ao MAPA a distribuição da numeração e a fiscalização do emprego dessa Notificação Cada Notificação de Aquisição por médicoveterinário deve conter no máximo quatro apresentações de produtos de uso veterinário e a quantidade de cada apresentação deve ser expressa por extenso sem emenda ou rasura O médicoveterinário deve arquivar em ordem cronológica a 3a via das Notificações de Receita Veterinária e a 2a via das Notificações de Aquisição por médicoveterinário ficando à disposição da fiscalização exercida pelo MAPA pelo prazo mínimo de 2 anos a partir da data da prescrição ou aquisição Os produtos que contenham substâncias da lista D1 Quadro 22 ficam sujeitos à venda sob prescrição de médicoveterinário sem retenção de receita Em relação aos antimicrobianos de uso veterinário não há necessidade de prescrição do médicoveterinário para a aquisição no comércio desses produtos como ocorre com os antimicrobianos de uso humano Contudo merecem destaque duas normas do MAPA relacionadas ao emprego de antimicrobianos em animais produtores de alimento Uma delas a Instrução Normativa no 9 de 27 de junho de 2003 no seu artigo 1o proíbe a fabricação a manipulação o fracionamento a comercialização a importação e o uso dos princípios ativos cloranfenicol nitrofuranos e os produtos que contenham estes princípios ativos para uso veterinário e suscetível de emprego na alimentação de todos os animais e insetos E a Instrução Normativa no 26 de 09 de julho de 2009 que estabeleceu oRegulamento técnico para a fabricação o controle de qualidade a comercialização e o emprego de produtos antimicrobianos de uso veterinário nesta normativa há uma seção sobre os estudos para o estabelecimento do período de carência Vale aqui enfatizar sobre a importância de se obedecer ao período de carência quando se empregam antimicrobianos em animais produtores de alimento a fim de evitar que os resíduos dessas substâncias atinjam o limite máximo de resíduo LMR no produto de origem animal impedindo assim o consumo humano desse alimento para detalhes veja Capítulos 33 e 51 Figura 25 Notificação de Receita Veterinária A O talonário é fornecido pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA ao médicoveterinário devidamente cadastrado e a notificação é impressa em papel de cor amarela medindo 20 15 cm A numeração das folhas é sequencial em três vias para cada número sendo a 1a via do estabelecimento fornecedor a 2a via do responsável pelo animal e a 3a via do médicoveterinário prescritor Figura 26 Notificação de Receita Veterinária B O talonário é fornecido pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA ao médicoveterinário devidamente cadastrado e a notificação é impressa em papel de cor azul medindo 20 15 cm A numeração das folhas é sequencial em três vias para cada número sendo a 1a via do estabelecimento fornecedor a 2a via do responsável pelo animal e a 3a via do médicoveterinário prescritor Figura 27 Notificação de Receita Veterinária C2 O talonário de notificação de receita C2 deve ser feito a expensas do médicoveterinário em três vias em papel de cor branca no tamanho 20 15 cm cabendo ao Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA a distribuição da numeração Figura 28 Notificação de Receita Veterinária C1 C4 e C5 O talonário de notificação deve ser feito a expensas do médicoveterinário em três vias em papel de cor branca no tamanho 20 15 cm cabendo ao Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA a distribuição da numeração Figura 29 Notificação de aquisição por médicoveterinário O talonário de notificação de aquisição deve ser feito a expensas do médicoveterinário em papel de cor branca no tamanho 20 15 cm em duas vias para cada número sendo a 1a via do estabelecimento fornecedor e a 2a via do médicoveterinário cabendo ao Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA a distribuição da numeração BIBLIOGRAFIA Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa Disponível em httpportalanvisagovbr Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária Bulário eletrônico da Anvisa Disponível em httpwwwanvisagovbrdatavisafilabulaindexasp Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária RDC no 79 de 4 de novembro de 2008 que dispõe sobre a inclusão de substâncias na lista C1 dos antiinflamatórios não esteroides inibidores seletivos da COX2 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária RDC no 44 de 8 de outubro de 2015 que Dispõe sobre a atualização do Anexo I Listas de Substâncias Entorpecentes Psicotrópicas Precursoras e Outras sob Controle Especial da Portaria SVSMS no 344 de 12 de maio de 1998 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária RDC no 50 de 25 de setembro de 2014 que Dispõe sobre as medidas de controle de comercialização prescrição e dispensação de medicamentos que contenham as substâncias anfepramona femproporex mazindol e sibutramina seus sais e isômeros bem como intermediários e dá outras providências Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária RDC no 20 de 5 de maio de 2011 que Dispõe sobre o controle de medicamentos à base de substâncias classificadas como antimicrobianos de uso sob prescrição isoladas ou em associação Brasil Farmacopeia Brasileira 5 ed volume 1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Brasília Anvisa 2010 904 p Disponível em httpwwwanvisagovbrhotsitecdfarmacopeiapdfvolume1pdf Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Farmacopeia Brasileira 5 ed volume 2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Brasília Anvisa 2010 904 p Disponível em httpwwwanvisagovbrhotsitecdfarmacopeiapdfvolume2pdf Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira 2 ed rev 2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Brasília Anvisa 2012 224 p Disponível em httpwwwanvisagovbrhotsitefarmacopeiabrasileiraarquivos 2012FNFB202Revisao2COFARsetembro2012atualpdf Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Vocabulário controlado de formas farmacêuticas vias de administração e embalagens de medicamentos Agência Nacional de Vigilância Sanitária Brasília Anvisa 2011 58 p Brasil Lei no 9787 de 10 de fevereiro de 1999 Altera a Lei no 6360 de 23 de setembro de 1976 que dispõe sobre a vigilância sanitária estabelece o medicamento genérico dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Lei no 12689 de 19 de julho de 2012 Altera o DecretoLei no 467 de 13 de fevereiro de 1969 para estabelecer o medicamento genérico de uso veterinário e dispõe sobre o registro a aquisição pelo poder público a prescrição a fabricação o regime econômicofiscal a distribuição e a dispensação de medicamentos genéricos de uso veterinário bem como sobre a promoção de programas de desenvolvimento técnicocientífico e de incentivo à cooperação técnica para aferição da qualidade e da eficácia de produtos farmacêuticos de uso veterinário Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Disponível em wwwagriculturagovbr Acesso em 1o de agosto de 2016 Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Instrução Normativa no 26 de 09 de julho de 2009 sobre o Regulamento técnico para a fabricação o controle de qualidade a comercialização e o emprego de produtos antimicrobianos de uso veterinário Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Instrução Normativa no 55 de 1o de dezembro de 2011 Sobre Proibir a importação a produção a comercialização e o uso de substâncias naturais ou artificiais com atividades anabolizantes hormonais para fins de crescimento e ganho de peso em bovinos de abate Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Instrução Normativa SDA no 25 de novembro de 2012 que estabelece os procedimentos para a comercialização das substâncias sujeitas a controle especial quando destinadas ao uso veterinário relacionadas no Anexo I desta Instrução Normativa e dos produtos de uso veterinário que as contenham Brasil Portaria SVSMS no 344 de 12 de maio de 1998 versão republicada 01021999 que aprova o Regulamento Técnico das substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial Compêndio de produtos veterinários Sindan 1 ed São Paulo Med Vet 20132014 Compêndio de produtos veterinários Sindan Disponível em httpwwwcpvscombrcpvs Acesso em 1o de agosto de 2016 Spinosa HS Receituário veterinário In Spinosa HS PalermoNeto J Górniak SL Medicamentos em animais de produção Rio de Janeiro Guanabara Koogan p 3747 2014 Vieira FC Pinheiro VA Formulário veterinário farmacêutico São Paulo Pharmabooks 2004 SEÇÃO 2 Farmacodinâmica e Farmacocinética INTRODUÇÃO A farmacodinâmica estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua nas funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo Este ramo da Farmacologia também realiza o estudo quantitativo isto é a relação doseresposta dos efeitos biológicos e terapêuticos dos medicamentos este conjunto de informações aliadas aos dados oriundos da farmacocinética proporciona o conhecimento completo do caminho percorrido pelos medicamentos e seus efeitos no organismo animal Os estudos farmacodinâmicos têm primordial importância para o entendimento dos efeitos farmacológicos e adversos causados pelos medicamentos e fornecem informações sobre a forma mais adequada de tratamento das intoxicações causadas por estes agentes O conceito de que um medicamento não cria uma função no organismo apenas modifica uma preexistente é importante e coube à humanidade encontrar as substâncias que apresentavam a capacidade de alterar as funções orgânicas e a partir deste fato utilizar as mesmas na cura dos desequilíbrios causados pelas diversas patologias Cabe ressaltar também que muitas vezes na história da Farmacologia a descoberta de um novo medicamento funcionou como ferramenta para o melhor entendimento sobre funções importantes que ocorrem nos organismos vivos Para ilustrar esse fato cabe lembrar que se não existissem na natureza substâncias químicas que mimetizassem o efeito de algumas substâncias endógenas seria impossível entender o funcionamento de alguns sistemas de neurotransmissão ilustra tal fato a existência da morfina obtida a partir da Papaver sonniferum e a descoberta de substâncias endógenas endorfinas que atuam de maneira semelhante a esta no organismo animal Considerando o mecanismo de ação os medicamentos podem ser divididos em dois grandes grupos distintos os estruturalmente inespecíficos e os estruturalmente específicos Os medicamentos estruturalmente inespecíficos são aqueles cujo efeito farmacológico não decorre diretamente da estrutura química da molécula agindo em um determinado receptor mas sim provocando alterações nas propriedades físicoquímicas como grau de ionização solubilidade tensão superficial e atividade termodinâmica acarretando mudanças em mecanismos importantes das funções celulares e levando à desorganização de uma série de processos metabólicos Os anestésicos gerais inalatórios e os desinfetantes são exemplos característicos deste grupo de medicamentos Existem várias teorias sobre o mecanismo de ação dos anestésicos gerais inalatórios sendo consenso propor correlação positiva entre a lipossolubilidade destas substâncias e a sua potência anestésica Uma entre as várias teorias que tentam explicar o mecanismo de ação anestésica propõe que o efeito anestésico é decorrência de acúmulo destas substâncias lipofílicas nas membranas neuronais o que acarretaria interferência nas funções normais dos neurônios ver mais detalhes no Capítulo 10 Os desinfetantes apresentam estruturas químicas muito variadas sem nenhuma relação entre si porém provocam reação biológica semelhante e pequenas variações na sua estrutura química não resultam em alterações acentuadas na ação biológica Estas características indicam alta probabilidade de que o mecanismo de ação deste grupo de substâncias sobre as bactérias esteja associado às alterações físicoquímicas que estas substâncias causam na superfície onde são aplicadas Os medicamentos estruturalmente específicos são aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química Eles se ligam a receptores isto é macromoléculas existentes no organismo formando com eles um complexo o que leva a uma determinada alteração na função celular Os vários medicamentos estruturalmente específicos apresentam certas características estruturais em comum sendo estas fundamentais pequenas variações nestas estruturas químicas podem resultar em alterações substanciais na atividade farmacológica Outra característica relevante é que ação farmacológica destes agentes ocorre com concentrações menores do que as necessárias pelos estruturalmente inespecíficos RECEPTORES Ao final do século 19 Langley e Ehrlich iniciaram trabalhos experimentais que alicerçariam todas as teorias para o entendimento de receptores que se desenvolveriam no decorrer do século 20 Langley em 1878 estudando os efeitos da atropina e da pilocarpina na secreção salivar concluiu que deveria existir alguma substância receptora com a qual estas duas substâncias fossem capazes de interagir formando um complexo O termo receptor foi criado para indicar o componente do organismo com o qual o agente químico presumivelmente interagia Em 1905 esse mesmo pesquisador concluiu que esse componente orgânico era um constituinte celular Ehrlich em 1913 ressaltou a existência da especificidade do medicamento pelo receptor visto que pequenas modificações nas estruturas químicas dos antiparasitários com os quais trabalhava na época implicavam perda do seu efeito farmacológico Clark e Gaddum na década de 1920 formularam a teoria da ocupação que correlacionou a intensidade do efeito farmacológico diretamente ao número de receptores ocupados pelo medicamento sendo esse postulado a base de todos os estudos sobre a relação doseefeito de um medicamento Três características encontradas em alguns grupos de medicamentos reforçaram a hipótese da existência dos receptores Alta potência algumas substâncias atuam apresentando efeito farmacológico em concentrações muito baixas da ordem de 109 até 1011 M Especificidade química isômeros ópticos apresentando diferentes ações farmacológicas Especificidade biológica exemplificando a epinefrina exerce um efeito acentuado sobre o músculo cardíaco porém apresenta fraca ação sobre o músculo estriado Alvo para a ação dos medicamentos Basicamente o alvo de ligação de um medicamento no organismo animal são macromoléculas proteicas com a função de enzimas moléculas transportadoras canais iônicos receptores de neurotransmissores e ácidos nucleicos A ligação dos medicamentos aos receptores envolve todos os tipos de interação química conhecidos as iônicas polares íondipolo ou dipolodipolo as de ponte de hidrogênio as hidrofóbicas as de van der Waals e as covalentes Dependendo do tipo de ligação entre o receptor e o medicamento a duração do efeito poderá ser fugaz ou prolongada As ligações do tipo covalente são muito difíceis de se desfazerem portanto uma vez estabelecida a ligação medicamentoreceptor esta será irreversível Um exemplo deste tipo é a ligação dos agentes organofosforados com a enzima acetilcolinesterase ver detalhes no Capítulo 6 Com frequência um mesmo receptor pode ligarse ao medicamento utilizando mais de um tipo de interação química O conhecimento das características dos receptores farmacológicos e suas funções no organismo tem levado ao desenvolvimento de medicamentos cada vez mais específicos e com menores efeitos colaterais Enzimas Vários medicamentos exercem seu efeito farmacológico por meio da interação com enzimas atuando principalmente como inibidores destas Como exemplos podemse citar a neostigmina inibindo reversivelmente a enzima acetilcolinesterase o ácido acetilsalicílico inibindo a ciclooxigenase a trimetoprima inibindo a di hidrofolatoredutase entre tantos outros exemplos Um medicamento também pode sofrer alterações em sua estrutura química provocadas pela interação com determinadas enzimas transformandose em produto anormal que acarreta a desorganização de determinada via metabólica Como exemplo temse o agente antihipertensivo metilDOPA que apresenta estrutura semelhante ao substrato precursor da norepinefrina a DOPA ácido dihidroxifenilacético a metilDOPA ao sofrer descarboxilação pela DOPAdescarboxilase transformandose em metilnorepinefrina substitui a norepinefrina nos depósitos sinápticos reduzindo o tônus nervoso simpático Moléculas transportadoras Alguns medicamentos exercem sua ação farmacológica interferindo com as proteínas transportadoras responsáveis pelo carreamento de várias substâncias para o interior das células como por exemplo glicose aminoácidos íons e neurotransmissores Estas proteínas transportadoras contêm locais de reconhecimento que as torna específicas para identificar e transportar moléculas para o interior do citoplasma celular Esses locais de captação são alvo da ação de alguns medicamentos cuja função é bloquear o sistema de transporte Nesse grupo de medicamentos incluemse a cocaína impedindo a captação das catecolaminas a reserpina impedindo a captação da norepinefrina pela vesícula sináptica e os glicosídios cardíacos inibindo a bomba de NaK ATPase do músculo cardíaco Receptores celulares Dentre os receptores farmacológicos há um grupo de proteínas celulares cuja função no organismo é atuar como receptores de substâncias endógenas como os hormônios neurotransmissores e autacoides A função desses receptores fisiológicos está ligada à transmissão de uma mensagem quer de forma direta via canal iônico existente nas membranas plasmáticas ou indireta via um segundo mensageiro que acarretará mudanças bioquímicas em célulasalvo Esses mecanismos de transmissão muitas vezes complexos funcionam como integradores de informações extracelulares Os receptores estão associados a diferentes velocidades para a ocorrência de efeitos celulares Estes podem ser rápidos em milissegundos como os da neurotransmissão colinérgica ou lentos como os produzidos pelos diferentes hormônios levando horas existem aqueles intermediários como os das catecolaminas que levam segundos Figura 31 Os receptores para neurotransmissores de efeito rápido milissegundos estão acoplados diretamente a um canal iônico como por exemplo o receptor colinérgico nicotínico o receptor GABAérgico ou ainda aos receptores glutamatérgicos chamados receptores inotrópicos Para estes grupos de receptores os canais iônicos se alteram quando da ligação do neurotransmissor ao receptor o que provoca aumento de permeabilidade da membrana celular a íons específicos levando portanto a uma mudança do potencial elétrico das membranas celulares e da composição iônica intracelular Figura 31 A Os receptores com velocidade de efeito intermediária funcionam de forma mais complexa Assim quando captados os sinais extracelulares estes são transmitidos intracelularmente através de segundos mensageiros ou moléculas de informação que vão desencadear respostas celulares a este estímulo estes receptores são também chamados de metabotrópicos Figura 31 B Há também sistemas de transmissão multirregulados que envolvem vários segundos mensageiros relacionados com inúmeras alterações celulares que levam horas e até dias para ocorrerem Figura 31 C e D A seguir são apresentados alguns dos mecanismos utilizados pelo organismo para modulação das funções celulares nos quais grande parte dos medicamentos age para causar seu efeito farmacológico Receptores ligados à proteína G A família dos receptores acoplados à proteína G representa a maioria dos receptores conhecidos na atualidade Figura 31 B As proteínas G são os mensageiros entre os receptores e as enzimas responsáveis pelas mudanças no interior das células Estas proteínas são compostas de três subunidades estando uma delas associada ao trifosfato de guanosina GTP de onde advém a nominação G destas proteínas A proteína G Figura 32 é constituída de três subunidades denominadas α β e γ complexo αβγ sendo que a porção β e γ não se dissociam Figura 32 A Todas as três subunidades estão ancoradas na membrana citoplasmática porém podem deslocarse livremente no plano da membrana Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista ocorre uma alteração conformacional no receptor fazendo com que este adquira alta afinidade pelo complexoαβγ Figura 32 B A ligação do complexo αβγ com o receptor provoca à dissociação do nucleotídio difosfato de guanina GDP ligado à porção α este por sua vez é substituído pelo trifosfato de guanina GTP que causa a dissociação do trímero da proteína G liberando a subunidade αGTP ativada Figura 32 C A porção αGTP ativada se desloca na membrana e pode atuar sobre várias enzimas e canais iônicos proteína efetora causando o consequente efeito celular Figura 32 D O processo é concluído quando o GTP é hidrolisado a GDP pela GTPase da subunidade α Figura 32 E O αGDP resultante dissociase então da proteína efetora e unese novamente às subunidades βγ Figura 32 F completando o ciclo Figura 31 Tipos de receptores farmacológicos R receptor G proteína G E enzima Figura 32 Representação esquemática da ativação da proteína G A Subunidades αβγ que constituem a proteína G estão ancoradas na membrana citoplasmática porém podem deslocarse livremente no plano da membrana B Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista ocorre alteração conformacional no receptor fazendo com que este adquira alta afinidade pelo complexo αβγ C A ligação do complexo αβγ com o receptor provoca a dissociação do nucleotídio difosfato de guanina GDP ligado à porção α este por sua vez é substituído pelo trifosfato de guanina GTP que causa a dissociação do trímero da proteína G liberando a subunidade αGTP ativada D A porção αGTP ativada se desloca na membrana e pode atuar sobre várias enzimas e canais iônicos proteína efetora causando o consequente efeito celular E O processo é concluído quando o GTP é hidrolisado a GDP pela GTPase da subunidade α F O αGDP resultante dissociase então da proteína efetora e unese novamente às subunidades βγ completando o ciclo Atualmente se conhecem vários tipos de proteína G Gs estimulante stimulation dos receptores da adenilatociclase Gi inibidora inhibition dos receptores da adenilatociclase Go relacionada aos canais iônicos Gq ativadora da fosfolipase C A proteína G atua nos sistemas ver Figura 33 Adenilatociclase35monofosfato de adenosina cíclico cAMP Guanilatociclase35monofosfato de guanosina cíclico cGMP Fosfolipase Cfosfato de inositoldiacilglicerol Fosfolipase A2ácido araquidônicoeicosanoides Na regulação de canais iônicos Sistema adenilatociclasecAMP Uma proteína denominada Gs é ativada após a ligação do neurotransmissor ao seu respectivo receptor e esta estimulará a enzima adenilatociclase a produzir a partir do trifosfato de adenosina ATP cAMP que é considerado como um dos segundos mensageiros Os efeitos reguladores do cAMP na função celular são muito variados incluem enzimas que participam no metabolismo energético divisão celular diferenciação celular etc Porém o mecanismo comum que acarreta esses efeitos celulares está associado à ativação de várias proteinoquinases dependentes do cAMP Estas quinases são responsáveis pela fosforilação de resíduos de serina e treonina nas diferentes proteínas que apresentam importante papel no metabolismo celular o que leva consequentemente à regulação dessas funções Os dois tipos de proteína G relacionados com o sistema da adenilatociclase são Gs e Gi que produzem respectivamente estimulação com aumento nos níveis de cAMP e inibição da enzima adenilatociclase com redução dos níveis de cAMP Sistema guanilatociclasecGMP Similar ao que ocorre como o cAMP o cGMP tem papel importante como segundo mensageiro em eventos celularesdiversos ativação de proteinoquinases fosfodiesterases de nucleotídios cíclicos canais iônicos ligados principalmente aos efeitos do óxido nítrico na contração de músculos lisos ou ainda na migração e adesão de macrófagos Figura 33 Representação esquemática da atuação da proteína G nos segundos mensageiros e nos efetores celulares Sistema fosfolipase e fosfato de inositol Este sistema de transmissão é multirregulador e envolve vários segundos mensageiros relacionados com inúmeras alterações celulares determinadas pela ativação de diferentes receptores Após a ligação do agonista ao seu receptor um fosfolipídio de membrana o fosfatidilinositol 45bifosfato PIP2 é hidrolisado pela fosfolipase C de membrana ativada pela proteína Gq em dois compostos o inositol 145trifosfato IP3 e o diacilglicerol DAG O IP3 apresenta grande hidrossolubilidade e alcança o citoplasma agindo em receptores de membrana localizados no retículo endoplasmático promovendo a liberação para o citoplasma de íons Ca pertencentes às reservas intracelulares Estes íons é que posteriormente produzem os efeitos celulares O aumento na concentração de Ca intracelular livre em resposta à ampla variedade de agonistas é talvez a via mais importante de produção de efeitos celulares As ações do íon Ca dependem da capacidade deste íon em regular a função de várias enzimas proteínas contráteis e canais iônicos Em vários casos a calmodulina que é uma proteína de ligação do Ca atua como intermediária através da qual é mediada a ação desse íon com as diferentes enzimas O DAG por ser lipossolúvel permanece no interior da membrana onde foi originado ativando neste local a proteinoquinase C por meio do aumento da afinidade desta aos íons Ca A proteinoquinase C ativada por sua vez causa a fosforilação de diferentes proteínas intracelulares levando aos efeitos fisiológicos ou farmacológicos Os efeitos fisiológicos atribuídos à ativação da proteinoquinase C são muito variados como por exemplo a liberação de hormônios de várias glândulas endócrinas aumento ou redução da liberação de neurotransmissor e da excitabilidade neuronal canais de cálcio e potássio contração ou relaxamento de músculos lisos A fosforilação proteica parece ser um mecanismo básico por meio do qual vários mediadores fisiológicos e medicamentos produzem seus efeitos A ação do DAG também pode ocorrer de forma indireta este funcionando como precursor do ácido araquidônico que por sua vez origina as prostagladinas prostaciclinas leucotrienos e eicosanoides que funcionam como ativadores da guanilatociclase elevando os níveis de cGMP citosólico Sistema fosfolipase A2ácido araquidônicoeicosanoides A ativação da fosfolipase A2 mediada pela ligação do agonista com o receptor e a proteína G leva à produção de eicosanoides a partir do ácido araquidônico e parece ser basicamente semelhante à ativação da fosfolipase C A função do ácido araquidônico e de seu metabólito nos eventos intracelulares é bastante complexa incluindo alteração da abertura de canais iônicos ligados ao potássio estabelecendo comunicação entre as células e também funcionando como hormônios locais Regulação de canais iônicos Receptores acoplados à proteína Go também parecem controlar a função de canais iônicos por mecanismos diretos sem o envolvimento de segundos mensageiros como o cAMP e o cGMP ou o IP3 Parece que a proteína Go interage diretamente com o canal iônico alterando a permeabilidade do mesmo aos diferentes íons Receptores não ligados à proteína G Receptores ligados à tirosinoquinase Esses receptores estão ligados à ação de vários fatores de crescimento e de hormônios como a insulina Seu mecanismo de ação é complexo e pouco conhecido Até o momento parece que operam via quinases que se autofosforilam após a ligação agonistareceptor estas fosforilações promovem a ativação de enzimas acarretando mudanças celulares Figura 31 C Receptores que regulam a transcrição de DNA Hormônios esteroides e tireoidianos se utilizam destes receptores para a produção de respostas celulares como a transcrição de genes selecionados que produzem proteínasespecíficas Estes receptores diferentes dos anteriores encontramse no interior da célula como um constituinte solúvel do citosol ou do núcleo apresentando capacidade de ligarse com grande afinidade à cromatina nuclear Figura 31 D Este tipo de receptor constituise de proteínas que ao se ligarem ao hormônio sofrem alteração constitucional que expõe um sítio de ligação com alta afinidade a determinadas regiões do DNA nuclear conhecidas como regiões hormônioresponsivas Logo após esta ligação verificase aumento na atividade da RNA polimerase e na produção de RNA mensageiro com a resposta fisiológica final acarretando síntese de proteínas que leva aos efeitos celulares em resposta à ligação do hormônio ao seu receptor específico este processo ocorre em um período que varia de horas a dias RELAÇÃO DOSERESPOSTA Para o melhor entendimento sobre a interação medicamentoreceptor é necessário quantificar a concentração de um determinado medicamento e o efeito biológico que ele causa Para a grande maioria das substâncias com efeito farmacológico a intensidade de efeito produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada podese portanto expressar esta relação em termos de curva doseresposta Esta correlação entre a concentração de medicamento e seu efeito biológico pode ser adaptada ao estudo de receptores uma vez que segundo as teorias de Clark e Gaddun a resposta farmacológica é diretamente proporcional ao número de receptores com os quais este agente efetivamente interage e que o efeito máximo é alcançado quando todos os receptores estão ocupados O termo agonista em Farmacologia indica que uma determinada substância ao ligarse ao receptor ativa o acarretando efeito farmacológico em oposição o termo antagonismo referese a uma substância que ao combinarse com o receptor não o ativa A primeira etapa quando da ligação a receptores específicos e da formação de um complexo medicamento receptor que é reversível é governada pela Lei de Ação das Massas segundo a qual a uma dada temperatura a velocidade da reação química é diretamente proporcional às massas ativas dos reagentes Adaptando esta lei à teoria dos receptores temse Em que M medicamento R receptor MR complexo medicamentoreceptor K1 velocidade de ligação medicamentoreceptor K2 velocidade de dissipação Quando K1 K2 temse Neste caso a velocidade da ligação medicamentoreceptor é diretamente proporcional ao número de receptores e à concentração do medicamento Desta forma a ligação medicamentoreceptor se assemelha à cinética da ação enzimática dada pela equação de MichaelisMenten sendo K1K2 definido como KA que representa a constante de associação e KD ou K2K1 como constante de dissociação Construindose uma curva colocandose na abscissa a concentração de medicamento e na ordenada o percentual de efeito a concentração de medicamento que produz 50 do efeito máximo EC50 tem o mesmo valor de KD portanto segundo a teoria de Clark podese definir KD como a concentração de um medicamento que ocupa 50 dos receptores sendo esta medida utilizada para determinar a afinidade entre o receptor e o medicamento A equação de MichaelisMenten pode ser traduzida como Em que E de efeito observado C concentração do medicamento Emáx resposta máxima que pode ser produzido pelo medicamento EC50 concentração de medicamento que produz 50 do efeito máximo A representação gráfica desta equação tendo percentual de efeito na ordenada e concentração de medicamento na abscissa resulta em uma curva hiperbólica típica Figura 34 Os valores de concentração do medicamento quando transformados em escala logarítmica isto é log da concentração transformam a hipérbole em uma sigmoide que apresenta na sua parte central um segmento de reta onde é calculado com maior precisão o valor da EC50 como ilustrado na Figura 35 Estes mesmos dados podem ainda ser transformados em uma representação gráfica proposta por LineweaverBurk o duplo recíproco em que se tem A representação gráfica desta equação é uma reta Figura 36 que intercepta o eixo Y em 1Emáx e que tem uma inclinação igual a EC50Emáx A extrapolação dessa linha para a abscissa indica o 1EC50 ou ainda 1KD portanto os valores de Emáx e KD são mais facilmente conseguidos a partir deste tipo de representação gráfica Figura 34 Concentração de um medicamento versus percentual de efeito do medicamento Estes três tipos de representação gráfica são utilizados em Farmacologia para obtenção de dados sobre a potência a eficácia e o mecanismo de ação dos medicamentos que estão sendo estudados A Figura 37 ilustra a curva intensidade de efeito versus e log da concentração do medicamento Figura 35 Concentração de medicamento em escala logarítmica versus percentual de efeito provocado pelo mesmo Figura 36 Gráfico duplo recíproco da dependência da concentração do efeito de um medicamento Figura 37 Curva representando a relação entre a dose em escala logarítmica versus intensidade de efeito em percentual Potência A potência de um medicamento está representada ao longo do eixo da concentração ou dose isto é quanto menor a concentração ou dose do medicamento necessária para desencadear determinado efeito seja este mensurado in vivo ou in vitro mais potente é este medicamento A potência in vivo isto é a dose administrada a um animal íntegro sofre influência dos parâmetros farmacocinéticos como absorção distribuição biotransformação e excreção do medicamento e parâmetros farmacodinâmicos como a capacidade inerente de um medicamento de combinarse com seus respectivos receptores In vitro as influências se restringem à capacidade do medicamento de se combinar com seus respectivos receptores Embora o conhecimento da potência de um medicamento seja importante este não é fundamental para sua escolha Assim faz pouca diferença se a dose eficaz é da ordem de μg ou mg desde que esta seja administrada na concentração correta A potência não está necessariamente relacionada com nenhuma outra característica do medicamento portanto é falsa a afirmação de que um medicamento mais potente é clinicamente superior quando comparado a outro menos potente Medicamentos muito pouco potentes apresentam como desvantagem a necessidade de doses muito elevadas o que muitas vezes torna incômoda sua administração Por outro lado medicamentos extremamente potentes devem ser manipulados com mais cuidado podendo acarretar intoxicações Eficácia máxima Os termos efeito máximo e eficácia máxima ou simplesmente eficácia se equivalem sendo estes determinados por propriedades inerentes à ligação medicamentoreceptor e ilustrados como um platô na curva doseresposta Figura 37 Na prática os fatores que limitam a eficácia de um medicamento são normalmente o aparecimento de efeitos colaterais isto é um determinado agente terapêutico pode ser bastante eficaz para o tratamento de uma enfermidade porém a dose necessária para se alcançar o efeito máximo que é o desejado é a mesma dose que acarreta efeitos tóxicos indesejáveis Por exemplo comparandose a eficácia de antiinflamatórios e hipnoanalgésicos os primeiros são eficazes apenas para dores de intensidade leve e moderada enquanto o segundo grupo é eficaz para todos os tipos de dores no entanto o segundo grupo de medicamentos apresenta uma gama de efeitos colaterais muito mais relevantes do que a dos antiinflamatórios podendo levar ao quadro de intoxicação grave com muito mais facilidade Não existe na grande maioria das vezes correlação entre eficácia e potência sendo parâmetros independentes um do outro Inclinação A inclinação da curva doseefeito reflete o mecanismo de ação de um agente terapêutico bem como sua ligação com o receptor Podese portanto afirmar que medicamentos com mesmo mecanismo de ação não apresentam entre si diferenças significativas na inclinação de suas respectivas curvas e que a existência de diferenças entre a inclinação das curvas de dois ou mais medicamentos indica que eles têm mecanismos de ação diversos Grande inclinação da curva doseresposta indica também que pequenas variações na dose levam a grandes variações na intensidade do efeito Variação biológica Em qualquer população há indivíduos que apresentam variabilidade na intensidade da resposta a determinado medicamento uma vez que nem todos os indivíduos respondem com a mesma magnitude de resposta Esta variação é representada como o limite de confiança da curva CURVAS DOSERESPOSTAS QUANTAIS As curvas descritas até aqui são do tipo gradual isto é aumentandose a dose aumentase o efeito estas apresentam algumas limitações na sua aplicação em tomadas de decisões clínicas Para efeitos quantais como por exemplo convulsão ou morte nas quais prepondera a dupla tudo ou nada a melhor forma de representação são as curvas de frequência acumulada versus o log da dose Figura 38 A escolha de qual efeito quantal será preferível pode ser avaliada na importância clínica deste efeito ou pela segurança dos pacientes experimentais que participarão do experimento Exemplificando remissão ou não de cefaleia em humanos após uso de determinado analgésico ou controle de crises convulsivas de animais pelo uso de determinado agente anticonvulsivante Para a maioria dos medicamentos as doses necessárias para produzir um efeito quantal específico em indivíduos apresentam uma curva de variação gaussiana quando colocadas em uma figura de distribuição de frequência versus log da dose Quando essas respostas são somadas a frequência de distribuição cumulativa resultante constitui uma curva doseefeito quantal da porcentagem de indivíduos Figura 38 Esta curva tem a forma de uma sigmoide sendo utilizada para determinar a dose efetiva mediana ou dose efetiva 50 DE50 isto é a dose necessária para que 50 dos indivíduos apresentem determinado efeito quantal Se esse efeito for tóxico particular em 50 dos animais a dose passa a ser a dose tóxica mediana ou dose tóxica 50 DT50 se o efeito tóxico for morte do animal a mesma será identificada como dose letal mediana ou dose letal 50 DL50 Com os valores obtidos nessas curvas é possível estabelecer para um determinado efeito quantal específico a potência de vários medicamentos e obter informações a respeito da margem de segurança na utilização desses medicamentos Essas curvas permitem também que se relacione a dose para o aparecimento de um efeito desejado com a dose necessária para produzir um efeito indesejado esta correlação é chamada de índice terapêutico IT ou margem de segurança sendo calculada pela divisão entre a concentração farmacológica plasmática média efetiva DE50 e a concentração plasmática na qual se iniciam os efeitos tóxicos dose tóxica 1 DT1 Alguns autores também calculam o IT dividindo a DT50 pela DE50 para detalhes ver Capítulo 4 Figura 38 Curvas de distribuição de frequência e quantal do log da dose versus percentual de indivíduos que apresentam determinado efeito EFEITOS ANORMAIS AOS MEDICAMENTOS Alguns indivíduos apresentam reações exacerbadas reduzidas ou mesmo diferentes a determinados medicamentos Assim temse Hiperreativo indivíduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado medicamento que não causam efeitos na grande maioria da população Hiporreativo em oposição ao hiperreativo este termo identifica os indivíduos que necessitam de doses maiores do que as normalmente utilizadas pela população para desencadear determinado efeito farmacológico Tolerância a hiporreatividade pode ser denominada também de tolerância indicando que a baixa sensibilidade em questão resulta de uma exposição prévia ao medicamento o qual causa alterações farmacocinéticas eou farmacodinâmicas promovendo com o decorrer do tempo uma resposta farmacológica menor A tolerância causada por alterações farmacocinéticas pode ser observada quando há exposição prolongada ao anticonvulsivante fenobarbital sódico este induz o aumento na síntese das enzimas do sistema microssomal hepático que biotransforma este medicamento diminuindo seu efeito farmacológico A tolerância causada por alterações farmacodinâmicas pode ser exemplificada pela diminuição na resposta farmacológica à morfina ocorrida pelo uso prolongado deste hipnoanalgésico que tem como consequência redução da resposta em função da ligação dos agonistas endógenos eou exógenos aos receptores da endorfina Taquifilaxia ou dessensibilização são expressões sinônimas utilizadas para descrever a hiporreatividade que se desenvolve em alguns minutos e não em vários dias ou semanas como necessário para a ocorrência da tolerância Este fenômeno envolve diferentes mecanismos como alteração de receptores acoplados diretamente aos canais tônicos Idiossincrasias ou efeito incomum representam o aparecimento de um efeito não esperado após uso de um medicamento e que ocorre em pequena porcentagem dos indivíduos Supersensibilidade termo utilizado para referirse a aumento do efeito de um medicamento sendo este causado pela elevação da sensibilidade de receptores sinápticos e que normalmente ocorre após bloqueio prolongado de receptores sinápticos ou ainda por denervação Hipersensibilidade este termo deve restringirse somente aos fenômenos causados pelas reações alérgicas que têm como explicação a ligação antígenoanticorpo com consequente liberação de histamina Não deve se confundir supersensibilidade com hipersensibilidade Mecanismos envolvidos no fenômeno de tolerância ou dessensibilização aos medicamentos A partir da década de 1940 vários autores pesquisaram os fenômenos vinculados à regulação de receptores sendo que os primeiros estudos sobre supersensibilidade e denervação foram realizados por Canon em 1946 e posteriormente Emellin em 1961 que observaram os efeitos da denervação sobre a resposta dos receptores aos agonistas farmacológicos Em 1962 Jaffe estudou o efeito do uso prolongado do anticonvulsivante fenobarbital sódico sobre os mecanismos envolvendo tolerância que foi definida como efeitos farmacológicos gradualmente diminuídos com o uso de doses repetidas de alguns medicamentos O estudo sobre a regulação de receptores farmacológicos após uso prolongado de determinados medicamentos tem importância no entendimento de fenômenos que envolvem a tolerância e o desenvolvimento de supersensibilidade de receptores farmacológicos e que podem acarretar insucesso no tratamento de doenças crônicas que necessitam de medicação continuada Os mecanismos que acarretam tolerância envolvem na maioria das vezes a alteração no número ou função dos receptores farmacológicos b perda de receptores c depleção dos mediadores e d adaptação fisiológica A exposição prolongada a substâncias químicas agonistas pode acarretar diminuição gradativa no número de receptores expressos na superfície celular Este processo é denominado também de regulação para baixo down regulation dessensibilização ou infrarregulação Esta dessensibilização pode ocorrer em receptores diretamente acoplados a canais iônicos ou receptores acoplados a segundos mensageiros Temse como exemplo de dessensibilização ligada a canais iônicos a tolerância causada pela exposição ao álcool em receptores ionotróficos do tipo NMDA nmetildaspartato estes receptores são ativados pelo aminoácido glutamato sendo o álcool capaz de reduzir em 50 a estimulação dos mesmos ao neurotransmissor Estas mudanças na sensibilidade dos receptores iônicos parecem contribuir de forma marcante no risco de desenvolvimento do alcoolismo em seres humanos Uma segunda forma de dessensibilização ocorre por desacoplamento entre o receptor e as proteínas G um exemplo deste tipo de dessensibilização é a tolerância eliciada pelo uso prolongado de opioides Nesta situação a ligação do agonista ao receptor acarreta fosforilação de resíduos de aminoácidos presentes no receptor isso leva ao aumento da afinidade destes com a proteína βarrestina presente no citoplasma Essa interação resulta em desacoplamento da sinalização eliciada pela proteína G tendo como consequência a diminuição da produção do segundo mensageiro cAMP e portanto mudança na resposta celular A diminuição no número de receptores também é relevante no desenvolvimento da tolerância a determinados medicamentos esta diminuição ocorre por internalização dos receptores isto é a endocitose que é ativada após o desacoplamento da proteína G com o receptor Este processo também está presente na tolerância a derivados opioides A dessensibilização pode ser também causada por depleção de mediadores químicos importantes para o funcionamento neuronal Um exemplo deste tipo de evento é ilustrado pelo efeito da tiramina sobre a liberação de epinefrina pela adrenal fenômeno este classificado como taquifilaxia isto é tolerância que se desenvolve de forma rápida como já comentado anteriormente Quanto à tolerância acarretada por aumento na biotransformação do medicamento já foi anteriormente exemplificado em relação ao uso contínuo do fenobarbital sódico que leva ao fenômeno de indução das enzimas citocrômicas hepáticas INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Muitas vezes fazse necessária a utilização concomitante de mais de um medicamento podendo ocorrer modificação do efeito de ambos ou de um deles quando associados As interações dos medicamentos podem levar a aumento ou diminuição dos efeitos dos mesmos sinergismo ou antagonismo Neste capítulo são apresentados os conceitos farmacológicos de sinergismo e antagonismo e no Capítulo 63 são exemplificadas situações de interação medicamentosa de interesse em Medicina Veterinária Sinergismo Denominase sinergismo o efeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção Este pode ser Sinergismo por adição ou apenas adição o efeito combinado de dois ou mais medicamentos é igual à soma dos efeitos isolados de cada um deles Este tipo de sinergismo é utilizado com fins terapêuticos por exemplo na associação de diferentes sulfas visando manter o mesmo efeito com a vantagem de reduzir o risco de cristalúria sulfonamidínica resultante da precipitação de altas concentrações destes agentes terapêuticos em urinas ácidas ver detalhes no Capítulo 35 Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação o efeito combinado de dois ou mais medicamentos é maior do que a soma dos efeitos isolados Neste tipo de sinergismo é comum que as duas substâncias não atuem pelo mesmo mecanismo de ação Neste caso uma das substâncias potencializa a outra por interferir na sua biotransformação distribuição ou excreção Muitas vezes o agente potencializador por si só não apresenta efeito marcante é o caso do butóxido de piperonila que não apresenta efeito farmacológico mas que associado aos praguicidas do grupo dos piretroides confere a estes maior potência antiparasitária Antagonismo A interação de dois medicamentos pode levar também a diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles O antagonismo pode ser farmacológico e não farmacológico como ilustrado pela Figura 39 Antagonismo farmacológico O antagonismo farmacológico pode ser de dois tipos competitivo e não competitivo Ocorre antagonismo farmacológico competitivo quando há competição do agonista e do antagonista pelo mesmo receptor e o antagonista impede ou dificulta a formação do complexo agonistareceptor O antagonismo farmacológico não competitivo ocorre quando há ligação com sítio alostérico presente no receptor ou bloqueio em algum ponto da cadeia de eventos desencadeada pela ligação do agonista ao receptor Antagonismo farmacológico competitivo O antagonismo farmacológico competitivo pode ser classificado em pleno ou total reversível parcial reversível ou irreversível Figura 39 Antagonismo farmacológico competitivo pleno reversível Neste tipo o antagonista compete com o agonista pelos mesmos locais receptores formando com o mesmo um complexo inativo Desta forma é respeitada a lei da ação das massas isto é aumentandose a quantidade do agonista na presença de um antagonista o primeiro desloca o segundo do receptor A Figura 310 ilustra esta situação no eixo y temse contração de músculo liso versus log doses de acetilcolina no eixo x Na curva A tem se apenas acetilcolina causando contração do músculo liso e na curva B temse acetilcolina causando também contração do músculo liso porém na presença de atropina que é um antagonista da acetilcolina em receptores colinérgicos do tipo muscarínico Podese verificar que as curvas são paralelas o efeito máximo para as duas situações experimentais é igual e a única diferença está na potência uma vez que na situação B é necessária maior quantidade do agonista para se alcançar o efeito máximo Antagonismo farmacológico competitivo parcial reversível Este tipo de antagonismo representa uma situação particular de antagonismo farmacológico competitivo com a diferença que os dois medicamentos utilizados são agonistas porém com diferentes capacidades de desencadear efeitos farmacológicos isto é com diferentes atividades intrínsecas Portanto o agonista menos eficaz nesta situação experimental atua como antagonista parcial do agonista principal Figura 39 Classificação dos diferentes tipos de antagonistas farmacológicos e não farmacológicos Figura 310 Curvas hiperbólicas da concentração do agonista curva A e do mesmo agonista na presença de um antagonista competitivo reversível curva B Antagonismo farmacológico competitivo irreversível Este antagonismo ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores Portanto mesmo aumentando a concentração do agonista na presença do antagonista não é possível alcançar o efeito máximo O exemplo deste tipo de antagonismo é observado com os compostos organofosforados inibindo de forma irreversível a acetilcolinesterase enzima que degrada a acetilcolina Antagonismo farmacológico não competitivo No antagonismo farmacológico não competitivo o antagonista bloqueia algum ponto importante da cadeia de eventos que levaria à resposta desencadeada pelo agonista Esta alteração ocorre por influência da atuação do antagonista não competitivo em um local alostérico diferente do local de ligação do agonista portanto não é possível desfazer o bloqueio quando se aumenta a concentração do agonista A Figura 311 ilustra tal situação no eixo y temse a contração de músculo liso uterino versus concentração de acetilcolina no eixo x A curva A representa a contração do músculo liso na presença apenas da acetilcolina e a curva B a contração do músculo liso na presença um bloqueador de canal de Ca que impede o influxo deste íon através da membrana celular e assim bloqueia de forma inespecífica a contração do músculo liso produzida por diversos agonistas Neste caso a curva concentraçãoefeito do agonista na presença do antagonista não se desloca paralelamente porém ocorre mudança na inclinação da curva acompanhada da diminuição no efeito máximo ver detalhes sobre o uso de bloqueadores de canais de cálcio como tocolíticos no Capítulo 31 Antagonismo não farmacológico No antagonismo não farmacológico não há o envolvimento direto do antagonista com um receptor pode ser classificadoem farmacocinético ou disposicional fisiológico ou funcional e químico ou antidodismo Figura 39 Figura 311 Curvas hiperbólicas da concentração do agonista curva A e do mesmo agonista na presença de um antagonista não competitivo curva B Antagonismo farmacocinético ou disposicional Neste tipo de antagonismo uma substância química medicamento reduz efetivamente a concentração plasmática de outra administrada a um animal Esta redução pode ocorrer por vários motivos exemplificados a seguir A velocidade de biotransformação do medicamento pode estar aumentada por exemplo devido à utilização prolongada do anticonvulsivante fenobarbital sódico que induz aceleração da biotransformação de corticosteroides e de benzodiazepínicos e portanto reduz a atividade destes medicamentos quando associados ao fenobarbital A velocidade de absorção ou a quantidade do medicamento ativo no trato gastrintestinal pode estar reduzida por exemplo devido à administração oral concomitante de carvão ativado que tem grande capacidade de adsorver diferentes substâncias químicas A velocidade de excreção renal pode estar aumentada por exemplo devido ao uso de bicarbonato de sódio que aumenta o pH urinário e consequentemente também a excreção urinária de medicamento de caráter ácido como ácido acetilsalicílico Antagonismo fisiológico ou funcional Este tipo de antagonismo ocorre quando os dois agonistas interagem em sistemas de receptores independentes porém produzindo efeitos opostos que se anulam Por exemplo a norepinefrina é potente em elevar a pressão arterial por produzir vasoconstrição periférica este efeito é abolido pela histamina que é potente em reduzir a pressão arterial por produzir vasodilatação Portanto estas duas substâncias atuam como antagonistas fisiológicos uma vez que estas agem sobre sistemas fisiológicos independentes para produzir ações que se equilibram Antagonismo químico ou antidotismo Neste tipo de antagonismo as duas substâncias não reagem com os receptores do organismo mas sim reagem quimicamente em solução entre si se antagonizando Um exemplo são os quelantes de metais utilizados no tratamento de intoxicações por metais pesados como o arsênio ou o chumbo BIBLIOGRAFIA Agnati LF Ferre S Fuxe K Molecular mechanisms and therapeutical implications of intramembrane receptorreceptor Interaction among heptahelical receptors with examples from the striatopallidal GABA neurons Phamacological Reviews v 55 p 509550 2003 Bourne HR von Zastrow M Receptores de fármacos e farmacodinâmica In Katzung BG Farmacologia básica e clínica 10 Ed São Paulo McGrawHill 2007 p 1130 Conn MP Janovick A Drug development and the cellular quality control system Trens in Pharmacological Sciences v 30 n 5 p 228230 2009 Dopico A Lovinger DM Acute alcohol action and desensitization of ligandgated íon channels Pharmacological Reviews v 61 p 98114 2009 Fabbro D CowanJacob SW Moebitz H Ten things you should know about protein quinases IUPHAR Review 14 Br J Pharmacol v 172 n 11 p 26752700 2015 Karunarathne AWK ONeill PR MartinezEspinosa PL Kalyanaraman V Gautam N All G protein bc complexes are capable of translocation on receptor activation Biochemical and Biophysical Research Communications v 421 p 605 611 2012 Katritch V Cherezov V Steven RC Diversity and modularity of G proteincoupled receptor structures Trends in Pharmacological Sciences v 33 n 1 p 1727 2012 Kieffer BL Evans CJ Opioid receptors from binding sites to visible molecules in vivo Neuropharmacology v 56 p 205 212 2009 Koch T Hollt V Role of receptor internalization in opioid tolerance and dependence Pharmacology Therapeutics v 117 p 199206 2008 Lemmon MA Schlessinger J Cell signaling by receptor tyrosine quinases Cell v 141 p 11171134 2010 Littleton J Receptor regulation as a unitary mechanism for drug tolerance and physical dependence not quite as simple as it seemed Addictin v 96 p 87101 2001 Picciotto MR Nii A Addy M Yann S Brunzell DH It is not eitheror Activation and desensibilization of nicotinic acetylcholine receptos both contribute to behaviors related to nicotine addiction and mood Progress in Neurobiology v 84 p 329342 2008 Rang HP Dale MM Ritter JM Moore PK Princípios Gerais In Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Elsevier 2004 p 773 Tsao PM von Zastrow M Downregulation of G proteincoupled receptors current opinion Neurobiology v 10 p 365369 2000 van Kopen CJ Kaiser B Regulation of muscarinic acetycholine receptor signaling Pharmacology Therapeutics v 98 p 197220 2003 INTRODUÇÃO A farmacocinética é o estudo do movimento de uma substância química em particular de um medicamento no interior de um organismo vivo ou seja é o estudo dos processos de absorção distribuição biotransformação e excreção Para que todos estes processos ocorram e para que um medicamento exerça seu efeito em um determinado local de ação no interior de um organismo vivo é necessário que esse medicamento após a dissolução da forma farmacêutica consiga atravessar as barreiras celulares e alcance o seu local de ação biofase A Figura 41 possibilita a visualização desses processos ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS Em Farmacologia definese como absorção uma série de processos pelos quais uma substância externa a um ser vivo nele penetre sem lesão traumática chegando até o sangue Portanto para que um determinado medicamento seja absorvido é necessário que ele atravesse as diversas membranas biológicas como o epitélio gastrintestinal o endotélio vascular e também as membranas plasmáticas Nestes fenômenos são de vital importância a constituição das membranas celulares o pH do meio o pK do medicamento e o transporte transmembrana Influência do pH na polaridade de medicamentos Os medicamentos na sua maioria são compostos orgânicos com propriedades de ácidos fracos ou bases fracas e portanto em solução aquosa se apresentam parcialmente ionizados A proporção entre a parte ionizada e a não ionizada de um medicamento será determinada pelo pH do meio onde ele se encontra dissolvido e da constante de dissociação do medicamento Para cálculo da proporção entre a forma ionizada e não ionizada de um medicamento em um determinado pH devese usar a equação de HendersonHasselbalch em que se define HA A H Em que HA um ácido orgânico fraco na forma molecular A e H um ácido orgânico na forma dissociada Quando esta reação alcança o equilíbrio temse a constante de dissociação expressa como K A HHA Em que A H indica a concentração da forma ionizada e HA a concentração da forma não ionizada Rearranjando a equação HA K A H HA A HK HAA HK Transformandose em logaritmo que é a melhor forma de trabalhar com concentração hidrogeniônica H cuja grandeza é exponencial temse logHAA logH logK A constante de dissociação iônica isto é K pode ser representada na forma de logaritmo negativo log K que passa a ser chamada de pK na qual a letra p representa logaritmo negativo na base 10 similar ao p utilizado para representação dos valores do pH Logo substituindo log K por pK temse logHAA logH pK logHAA logH pK Figura 41 Caminho farmacocinético percorrido por um medicamento no interior do organismo IV via intravenosa IM via intramuscular SC via subcutânea E como H é a concentração hidrogeniônica substituise este valor pelo logaritmo negativo log H que representa pH obtendose logHAA pK pH logHAA pH pK Rearranjandose mais uma vez a equação e substituindo HA por forma não ionizada NI e A por forma ionizada I temse Para ácidos fracos pH pK logINI Para bases fracas pH pK logNII Quando o pH de uma solução aquosa contendo um ácido fraco ou uma base fraca estiver ajustado de modo que metade de um determinado medicamento i e que tenha características de ácido ou base fraca exista nesta solução na forma não ionizada e metade ionizada este pH representa a constante de dissociação constante de ionização ou pK de uma substância química Portanto nesta situação as duas espécies químicas ionizada e não ionizada aparecem na proporção 11 isto é para cada mol dissolvido em uma solução aquosa 50 encontramse na forma ionizada e 50 na forma não ionizada Cabe lembrar que a constante de ionização varia dependendo da substância química O Quadro 41 ilustra este fato mostrando a constante de ionização de alguns ácidos fracos e bases fracas utilizadas como medicamento Mudanças nos valores de pH da solução alteram profundamente a proporção entre a forma ionizada e não ionizada de medicamentos dissolvidos neste meio Por exemplo quando o pH de uma solução é ajustado para uma unidade abaixo do pK de uma determinada substância química nela dissolvida somente 9 de um ácido fraco serão encontrados na sua forma ionizada Para uma base fraca uma unidade de pH abaixo do pK desta substância resultará em 91 da forma ionizada desta base fraca para 9 na forma não ionizada QUADRO 41 Constantes de ionização pK de diferentes medicamentos utilizados na clínica veterinária Ácidos fracos pK Bases fracas pK Ácido salicílico 30 Atropina 97 Ampicilina 25 Codeína 82 Ácido acetilsalicílico 35 Diazepam 30 Fenobarbital 74 Efedrina 96 Fenitoína 83 Terbutalina 101 Furosemida 39 Morfina 79 Ibuprofeno 44 Escopolamina 81 Teofilina 88 Varfarina 50 Exemplificando uma substância química classificada como ácido fraco cujo valor de pK é de 44 dissolvido em pH 14 valor este similar aos encontrados no estômago de animais monogástricos resulta pH pK logINI Em que pH representa o valor de pH no qual a substância química esta dissolvida pK é o valor expresso em pH no qual a proporção entre a forma não ionizada e ionizada da molécula é 11 I é a concentração da molécula na forma ionizada NI é a concentração da molécula na forma não ionizada Substituindo temse 14 44 logINI 30 logINI 103 INI 11000 INI Assim nesta solução para cada molécula na forma ionizada I há 1000 na forma não ionizada NI No plasma cujo pH é de 74 temse 74 44 logINI 3 logINI 103 INI 10001 INI Assim para cada molécula não ionizada NI no plasma há 1000 na forma ionizada I Para uma base fraca p ex anilina com pK 44 e dissolvida no estômago de animais monogástricos cujo pH é de 14 temse pH pK logNII para base 14 44 logNII 30 logNII 103 INI 11000 NII Assim no estômago de monogástricos para cada molécula não ionizada NI há 1000 na forma ionizada I No plasma cujo pH é 74 temse 74 44 log NII log30 NII 1000 NII Para cada molécula ionizada I no plasma há 1000 na forma não ionizada NI Cabe lembrar que não necessariamente uma base tem pK acima de 7 ou que um ácido fraco tem pK abaixo de 70 Exemplo disto são os barbitúricos que sendo ácidos fracos têm pK acima de 70 e a anilina que é classificada como base fraca tem um pK por volta de 44 A parte não ionizada das moléculas de um medicamento tem característica menos polar e mais lipossolúvel que a parte ionizada Como as membranas celulares dos organismos vivos são predominantemente lipídicas a parte não ionizada isto é lipossolúvel do ácido ou da base fraca é mais facilmente absorvida Concluise portanto que as cargas de elétrons existentes na molécula de um medicamento têm primordial importância na determinação da velocidade de sua absorção através das membranas celulares e das barreiras tissulares É possível classificar quase todas as substâncias químicas utilizadas com fins terapêuticos em três categorias Substância química sem carga ou seja apolar Ácidos orgânicos Aminas orgânicas Substâncias químicas sem carga não sofrem influência do pH do meio em que estão dissolvidas mantendo se sempre apolares Essas substâncias atravessam qualquer membrana biológica tanto as da pele como as do estômago ou do intestino Para o grupo dos ácidos orgânicos o pH do meio é o fator que determina a velocidade da absorção destas substâncias Exemplificando para aqueles com características de ácidos orgânicos fracos AH temse Ou ainda Em pH ácido a concentração hidrogeniônica da solução é alta e os ácidos orgânicos dissolvidos neste meio estão protonados isto é na sua forma molecular sem carga portanto lipossolúveis Desse modo eles atravessam facilmente as membranas biológicas do estômago e são absorvidos pelo organismo Em geral ácidos fracos são mais bem absorvidos no estômago que no intestino Na grande maioria das vezes os medicamentos classificados como bases fracas apresentam em sua estrutura moléculas que contêm aminas as quais podem ser classificadas em primárias secundárias terciárias ou quaternárias na dependência do número de radicas carbônicos representados por R no Quadro 42 Cada uma destas três primeiras formas primária secundária e terciária pode ligar um próton reversivelmente aos elétrons não compartilhados Alguns medicamentos apresentam ainda uma quarta ligação carbononitrogênio constituindo as aminas quaternárias Neste último caso a amina permanece carregada e não tem elétrons não compartilhados para ligar um próton reversivelmente Por conseguinte as aminas primárias secundárias e terciárias podem sofrer protonação reversível e variar a sua lipossolubilidade de acordo com o pH porém as aminas quaternárias estão sempre na forma carregada e pouco lipossolúvel Para medicamentos que contêm em sua estrutura um grupamento do tipo amina primária secundária ou terciária com nitrogênio protonável ou seja uma base fraca BH temse Em um meio contendo poucos prótons como acontece no fluido encontrado no duodeno de animais monogástricos pH de 65 a 76 a amina não será protonada e não terá carga RNH2 Essa forma sem carga da amina é suficientemente apolar para transpor as barreiras celulares e ser absorvida no duodeno Esta mesma amina quando em meio rico em prótons como aquele encontrado no suco estomacal permanece na sua forma protonada RNH3 isto é como amina que apresenta carga e portanto perde sua lipossolubilidade não consegue atravessar as membranas biológicas e assim não é absorvida De forma geral para monogástricos bases fracas são mais bem absorvidas em pH alcalino como o encontrado no intestino pH de 75 a 80 do que em pH ácido encontrado no estômago pH de 12 a 30 Existem outras formas de difusão de um medicamento que podem ocorrer quando as suas moléculas apresentam tamanho suficientemente pequeno para transpor os poros existentes na membrana e conseguir atravessar as barreiras celulares Membranas celulares As membranas celulares ou biológicas são envoltórios com espessura de aproximadamente 75 nm constituídos de uma camada dupla de lipídios anfipáticos moléculas que apresentam em uma das extremidades afinidade pela água definida como cabeça hidrofílica e na outra extremidade estruturas hidrofóbicas denominada de cauda apolar Esta camada dupla de lipídios das membranas tem como característica a impermeabilidade à maioria das moléculas polares e aos íons sendo entretanto permeável às moléculas não polares Estas últimas por se dissolverem em gordura têm a capacidade de atravessar a camada lipídica das membranas pelo processo de difusão simples por esta razão medicamentos lipossolúveis são facilmente absorvidos enquanto aqueles com características hidrossolúveis precisam de processos especiais para atravessar essas membranas O modelo do mosaico fluido proposto por Singer e Nicolson 1972 é o que melhor explica as propriedades das membranas celulares Nesse modelo moléculas globulares de proteína penetram em ambos os lados ou inteiramente através de uma camada dupla fosfolipídica fluida e têm como função o transporte a intercomunicação e a transdução energética As moléculas de lipídios individuais na camada dupla podem também moverse lateralmente dotando a membrana de fluidez flexibilidade elevada resistência elétrica e impermeabilidade para as moléculas altamente polares Passagem de medicamentos por membranas biológicas Na maioria das vezes a absorção de um medicamento se dá por processos passivos No entanto alguns medicamentos são absorvidos por processos ativos com ou sem gasto de energia empregando para tanto substâncias carreadoras Processos passivos Nos processos passivos a membrana biológica funciona como uma estrutura inerte e porosa que as moléculas do medicamento transpõem por simples difusão Neste caso a polaridade da molécula a ser absorvida assume grande importância Estes processos consistem na difusão simples ou passiva e na filtração nos quais não há gasto de energia Na difusão simples ou passiva as moléculas do soluto medicamento se distribuem da região em que estejam mais concentradas para as regiões em que haja menos concentração ou seja respeitando o gradiente de concentração Para que este processo possa ocorrer é necessário que as moléculas do soluto sejam apolares e apresentem peso molecular compatível com a camada dupla lipídica da membrana a ser atravessada Na filtração que é um mecanismo comum para transferência de muitas substâncias de tamanho pequeno hidrossolúveis polares ou apolares o medicamento atravessa as membranas celulares através de canais aí existentes que variam em diâmetro nas várias membranas corporais Na membrana endotelial capilar os canais são grandes 4 a 8 nm dependendo da localização do capilar ao passo que no endotélio intestinal e na maioria das membranas celulares o diâmetro é de apenas 04 nm A permeabilidade às substâncias químicas através dos canais aquosos é importante na excreção renal na remoção de substâncias químicas do líquido cerebrospinal e na passagem de substâncias químicas através da membrana sinusoidal hepática Transporte mediado por carreador Os carreadores são componentes da membrana celular que têm a capacidade de transportar para o interior da célula moléculas ou íons Entre os principais tipos de transporte mediado por carreador citamse a difusão facilitada e o transporte ativo Estes transportes especializados apresentam as seguintes características são saturáveis têm especificidade pelo substrato medicamento podem ser inibidos ou ativados por hormônios podendo ou não necessitar de energia para sua ocorrência A difusão facilitada é um tipo de transporte sem gasto de energia mediado por carreador no qual o substrato medicamento se move a favor do gradiente de concentração A velocidade de difusão é consideravelmente maior que o da difusão simples Como exemplo desse processo podese citar a entrada de glicose para o interior da maioria das células do organismo Conceituase transporte ativo como um tipo de transporte no qual a substância é movida através de carreadores contra o gradiente de concentração necessitando de gasto de energia derivada da hidrólise de ATP ou de outras ligações ricas em energia Na maioria dos casos este processo exibe alto grau de especificidade estrutural e estereoquímica Assim durante o transporte se duas substâncias físico quimicamente correlatas se oferecerem para o transporte ao mesmo tempo uma poderá inibir o transporte da outra Um exemplo de transporte ativo é aquele efetuado pela glicoproteína P a qual é encontrada no fígado nos rins no cérebro e no sistema gastrintestinal ela apresenta papel relevante no transporte de vários medicamentos interferindo na sua absorção distribuição e eliminação A glicoproteína P reconhece e transporta uma série de substâncias químicas para fora da célula sejam elas de caráter neutro hidrofílico ou lipofílico impedindo assim o acúmulo dessas substâncias no meio intracelular Vale ressaltar que estas várias substâncias químicas não apresentam relação estrutural e farmacológica entre si São exemplos os antineoplásicos como o tamoxifeno os imunossupressores ciclosporina A os hormônios esteroidais cortisol os bloqueadores de canal de cálcio verapamil os betabloqueadores propranolol os glicosídios cardioativos digoxina os antimicrobianos eritromicina os ionóforos monensina e os antiparasitários ivermectina Ressaltando a importância da glicoproteína P para a Medicina Veterinária constatouse que a funcionalidade prejudicada deste mecanismo de transporte ativo em cães da raça Collie e Shetland está relacionada ao aumento da toxicidade que a ivermectina apresenta nestas raças de cães para mais detalhes ver Capítulo 44 Pinocitose e fagocitose Definemse pinocitose e fagocitose os processos de absorção nos quais a membrana celular se invagina em torno de uma macromolécula ou de várias pequenas moléculas e as engloba junto com gotículas do meio extracelular Em seguida formamse vesículas intracelulares que se destacam da membrana sendo fagocitose a absorção de partículas sólidas e pinocitose a absorção de partículas líquidas A fagocitose e a pinocitose exigem energia celular para a sua execução e diferentemente do transporte ativo não necessitam de transportadores específicos nas membranas celulares Tipos de barreiras tissulares corporais Mucosa gastrintestinal O sistema gastrintestinal é revestido por células epiteliais muito unidas umas às outras com bloqueio completo dos espaços intercelulares forçando as substâncias químicas a se difundir somente através das membranas celulares em vez de passarem entre as células Este é o motivo pelo qual as substâncias químicas devem ser solúveis na membrana para ultrapassar a barreira gastrintestinal Barreiras epiteliais de pele córnea e bexiga As células destas barreiras também se apresentam muito unidas umas às outras impedindo a passagem de substâncias químicas entre os espaços intercelulares A única forma de penetração é a via celular por difusão exclusivamente para substâncias químicas apolares Barreira hematencefálica O sistema nervoso central SNC apresenta uma barreira que mantém seu meio extracelular com características constantes criando condições para atividade ordenada neuronal Esta barreira é formada basicamente por paredes contínuas dos capilares com poucas vesículas de pinocitose associadas a células endoteliais unidas por extensas junções íntimas e pequenas expansões das células da glia Este conjunto denominado barreira hematencefálica impede que substâncias polares ou de peso molecular elevado penetrem no SNC Barreira hematotesticular As células de Sertoli apresentam as funções de suporte e nutrição das células germinativas participam na liberação dos espermatozoides para o lúmen do túbulo seminífero e também funcionam como uma barreira que separa a lâmina germinativa basal do lúmen do túbulo seminífero no interior do testículo As células de Sertoli apresentam entre elas junções íntimas Este fato permite por exemplo a ocorrência de altos níveis de testosterona no interior dos túbulos condição necessária para espermatogênese A testosterona quando no lúmen dos túbulos seminíferos ligase à proteína ligante de andrógenos produzida pelas células de Sertoli Como a barreira hematotesticular é pouco permeável a proteínas a testosterona é incapaz de deixar o lúmen do túbulo cumprindo sua função neste local Esta mesma barreira também impede que o sistema imune entre em contato com proteínas constituintes dos espermatozoides que têm características antigênicas bloqueando pois a formação de anticorpos antiespermatozoides À semelhança da barreira hematencefálica só penetram no interior destas estruturas substâncias pouco polares com capacidade de atravessar as membranas celulares por difusão ou transporte ativo Barreira placentária A placenta possibilita um íntimo contato entre o feto e a fêmea prenhe bem como a troca intensa de nutrientes As características da placenta diferem nas distintas espécies de animais que são classificadas segundo a intensidade da penetração dos vilos coriônicos e da dissolução da mucosa uterina da mãe Na placenta epiteliocorial encontrada nos ruminantes nos suínos e nos equinos os vilos coriônicos penetram no endométrio sem que ocorra destruição maior do tecido uterino materno O epitélio coriônico e o epitélio mucoso uterino encontramse dispostos lado a lado Neste tipo de placenta existem camadas tissulares suficientemente espessas para impedir a passagem de anticorpos maternos para o feto isto explica por que para estas espécies animais é tão importante o colostro para a assimilação das gamaglobulinas pelos filhotes Na placenta endoteliocorial encontrada em carnívoros a penetração dos vilos na mucosa uterina ocorre juntamente com uma dissolução ampla de tecido assim o epitélio coriônico se coloca junto às paredes vasculares da mucosa uterina Na placenta hemocorial encontrada em primatas e roedores ocorre maior destruição tissular da mucosa uterina quando da penetração dos vilos coriônicos Desta forma são abertos vasos da mucosa uterina de tal forma que o epitélio coriônico mergulha em lagunas de sangue Tanto para placentas do tipo endoteliocorial como para a hemocorial o íntimo contato entre a placenta e o tecido uterino possibilita a passagem de gamaglobulinas para os filhotes que nascem apresentando níveis de anticorpos passados da mãe no decorrer da gestação Com relação à passagem de medicamentos a barreira placentária se comporta como as demais barreiras orgânicas ou seja substâncias químicas de baixo peso molecular e lipossolúveis atravessam as camadas celulares que separam o feto da mãe por simples difusão podendo também fazer uso de difusão facilitada transporte ativo ou mesmo pinocitose De modo geral todo e qualquer medicamento com alto grau de lipossolubilidade tem a capacidade de atravessar as barreiras placentárias e causar efeito no feto porém cabe ressaltar que a sensibilidade do feto ao medicamento pode ser bastante diferente daquela encontrada na mãe Em geral os fetos são mais sensíveis e uma dose que não apresenta toxicidade para a mãe pode ser letal para o feto Caso seja necessária a utilização de medicação durante a prenhez é fundamental o conhecimento dos efeitos dos medicamentos utilizados no feto ponderandose sempre o riscobenefício ao feto e a mãe para maiores detalhes ver Capítulo 66 Barreiras capilares Existem basicamente três tipos de estruturas capilares no organismo Capilares com máculas são a grande maioria dos capilares do organismo sendo encontrados em músculos vísceras ossos entre outros Estes capilares apresentam zonas frouxas na junção entre as células que permitem que substâncias químicas não ligadas a proteínas plasmáticas possam sair de seu interior e alcançar o espaço extracelular Capilares fenestrados são característicos de órgãos excretores e secretores como dos glomérulos renais e glândulas salivares pancreática e hipofisária As fenetrações ou janelas abertas entre as células tornam possível o pronto acesso das substâncias químicas livres ou seja aquelas não ligadas a proteínas plasmáticas para os espaços intercelulares Capilares com bloqueio completo estes são os únicos capilares do organismo que têm os espaços intercelulares completamente ocluídos e a travessia pelo interior das células epiteliais destes capilares é a única passagem de uma substância química para o espaço extracelular são exemplos os capilares da barreira hematencefálica Vias de administração de medicamentos Na escolha da via de administração de um medicamento devemse considerar vários fatores como necessidade de efeito sistêmico ou localizado latência para o efeito curto ou longo características físico químicas do medicamento resistente a hidrólise em meio ácido etc entre outros As principais vias de administração utilizadas em Medicina Veterinária encontramse relacionadas a seguir Vias digestivas Nestas vias para que um medicamento seja absorvido e passe para circulação sistêmica é necessário que ele seja liberado da sua forma farmacêutica suspensões comprimidos cápsulas tabletes pós etc isto é que ocorra a dissolução do mesmo e que este tenha a capacidade de atravessar as barreiras celulares do sistema gastrintestinal São vias digestivas oral sublingual retal e ruminal O intestino delgado é o principal local de absorção de todos os medicamentos administrados por via oral ácidos fracos bases fracas ou compostos neutros por apresentar uma extensa área com rica vascularização No entanto a absorção de determinada substância química pode também ocorrer em outros locais do aparelho digestório dependendo do pK do medicamento em questão como já anteriormente citado Cabe ressaltar também que bases fortes de pK acima de 10 ou ácidos fortes com pK abaixo de 3 são mal absorvidos quando administrados por via oral isto porque em qualquer porção do sistema gastrintestinal estas substâncias estão na sua forma ionizada Vários medicamentos com utilizações clínicas importantes são bases fortes como o relaxante muscular tubocurarina outros ainda apresentam alta polaridade como os antibióticos aminoglicosídios O primeiro é normalmente administrado por via parenteral e os aminoglicosídios quando administrados por via oral não são absorvidos porém são ativos contra microrganismos presentes no sistema gastrintestinal Aspectos comparativos da absorção de medicamentos administrados por via oral nas diferentes espécies animais Em relação à cavidade bucal podese considerar que independentemente da espécie animal neste local a absorção é facilitada pela existência do epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado Além disso na mucosa bucal há rica vascularização portanto a absorção é muito rápida principalmente na zona sublingual na base da língua e na parede interna bucal Uma grande vantagem da absorção de medicamentos na cavidade bucal é que na maioria das espécies animais a circulação venosa desemboca na veia jugular e desta maneira os medicamentos absorvidos neste local não passam pelo fígado como acontece quando há absorção intestinal o que poderia inativálos devido ao efeito de primeira passagem ver adiante neste mesmo capítulo Ainda devese considerar que muitos medicamentos podem ser inativados pelo conteúdo gástrico e a absorção na cavidade bucal evita tal efeito O esôfago é revestido pelo epitélio cornificado promovendo desta maneira uma barreira que dificulta a absorção de substâncias neste nível Devese considerar que em relação às aves este local tem importância quando da administração de medicamentos por via oral uma vez que o esôfago apresenta uma dilatação chamada de inglúvio ou papo sendo a absorção de medicamentos neste nível desprezível Assim se a administração do medicamento para ave for veiculada ao alimento dependendo da característica deste muito seco o medicamento pode ficar retido longo período no papo de 3 a 20 horas e consequentemente haverá retardo na sua absorção No estômago embora o revestimento da mucosa estomacal seja simples sem queratina o que permite a absorção intensa de medicamentos neste local em monogástricos devese considerar a presença de muco necessário para a proteção do epitélio contra a corrosão produzida por secreção de ácido clorídrico e de enzimas o que pode comprometer a absorção de medicamentos Em animais poligástricos o rúmen na maioria das vezes impede o uso da via oral para administração de medicamentos pois seu volume cerca de 100 ℓ para bovinos e aproximadamente 10 ℓ para ovinos e caprinos funciona como um compartimento diluidor alterando a velocidade de absorção de determinados medicamentos Além disso o pH do rúmen varia entre 55 e 65 podendo reter medicamentos de caráter básico A microbiota presente neste reservatório gástrico pode também inativar medicamentos por meio de transformações metabólicas de natureza hidrolítica ou redutora Antimicrobianos de caráter básico mesmo quando administrados por via parenteral também podem se difundir e alcançar altas concentrações no líquido ruminal onde ficam retidos pelo efeito do pH levando à alteração dos processos de fermentação que ocorrem no rúmen Ainda devese considerar que o rúmen representa um importante local para a absorção de substâncias sendo a extensão de absorção do rúmenretículo ao redor de 60 da capacidade total do sistema gastrintestinal Em carnívoros e onívoros a velocidade de esvaziamento gástrico representa o fator fisiológico mais importante no controle da velocidade de absorção de medicamentos pois é o intestino delgado o principal local de absorção particularmente em animais monogástricos No entanto dependendo do pK do medicamento a absorção pode também ocorrer de maneira expressiva em outros locais do sistema gastrintestinal Em relação aos herbívoros ruminantes os fatores que determinam a absorção de medicamentos no sistema gastrintestinal certamente não estão ligados ao esvaziamento gástrico uma vez que dificilmente os compartimentos gástricos dos destes animais ficam vazios O motivo para que o intestino delgado seja o principal local para absorção de medicamentos administrados por via oral se deve basicamente à sua extensa área com rica vascularização Assim esta porção do sistema gastrintestinal é revestida por um epitélio colunar simples assentado sobre uma membrana basal e uma camada de tecido da submucosa que é muito bem perfundida por extensa rede capilar sanguínea e linfática Uma importante adaptação anatômica neste local é a presença das vilosidades intestinais as quais permitem aumentar a área da superfície do intestino delgado ao redor de 600 vezes mais do que se fosse apenas um tubo reto Efeito de primeira passagem e atuação da microbiota Este efeito referese à passagem da substância química absorvida no sistema gastrintestinal pelo fígado através da veia porta sistema porta hepático na qual é biotransformada para posteriormente poder alcançar o restante do organismo Em geral o efeito da primeira passagem é inconveniente pois é necessária uma dose maior quando o medicamento é administrado por via oral se comparado com outras vias O efeito de primeira passagem ocorre em todas as espécies animais no entanto considerando que os herbívoros apresentam maior capacidade de biotransformação de substâncias químicas verificase que o efeito de primeira passagem nestas espécies é bem maior do que em onívoros ou carnívoros Embora o efeito de primeira passagem no fígado seja a maior fonte de variação na biodisponibilidade do medicamento administrado por via oral devese considerar também que ruminantes possuem complexa microbiota no rúmenretículo como já comentado ou no cecocolón no caso de equídeos Assim a biotransformação do medicamento pode ser ocasionada por essa microbiota antes mesmo de ser absorvido pelo sistema gastrintestinal contribuindo também significativamente com a quantidade de medicamento que é absorvida O mesmo pode ser observado em aves que têm exuberante microbiota presente tanto no papo quanto no intestino fazendo com que grande parte do medicamento sofra processos de redução e hidrólise e consequentemente diminuindo a quantidade de medicamento inalterado que atinge a circulação Por outro lado vale lembrar que a utilização de alguns medicamentos como por exemplo alguns antimicrobianos podem causar a morte de parte da microbiota do rúmenretículo ou cecocolón isso causa um desequilíbrio nessa microbiota permitindo o desenvolvimento de microrganismos algumas vezes patogênicos como Clostridium difficile o que pode ocasionar consequências danosas à fisiologia digestiva do animal culminando até mesmo com a morte do animal Administração de medicamentos por via oral A administração de medicamentos por via oral é bem mais segura do que por vias parenterais e evita que haja irritação tissular no local de injeção No entanto é muito marcante a variação inter e intraespécie na biodisponibilidade quando se administra o medicamento por esta via É pois fundamental considerar as particularidades da anatomia e da fisiologia do sistema gastrintestinal das diferentes espécies animais e a quantidade total de medicamento a ser administrado As formas farmacêuticas disponíveis por via oral para os animais incluem soluções líquidos suspensões géis pastas cápsulas tabletes bólus ruminal pós e grânulos para a adição no alimento pós solúveis para adição na água de bebida e premix para adição no alimento O tipo de formulação escolhido é determinado pela solubilidade e pelas propriedades físicoquímicas do medicamento pela espécie animal na qual se deseja utilizar o medicamento e pelo período de tempo razoável para o aparecimento do efeito Há formulações de medicamentos por via oral de liberação prolongada O principal motivo para se utilizar este tipo de formulação é para facilitar o manejo do animal e consequentemente a diminuição do estresse animal e a conveniência na administração do medicamento Em espécies monogástricas há dificuldade para a produção deste tipo de produto pela indústria farmacêutica devido ao rápido tempo de trânsito no sistema gastrintestinal 9 a 12 horas no intestino o que limita a duração da liberação lenta Para ruminantes existem formulações orais de dose única denominadas de bolo ou bólus geralmente empregadas para administração de antiparasitários p ex ivermectina fembendazol etc as quais liberam o medicamento por aproximadamente 140 dias ou mais Via retal O medicamento absorvido por via retal sofre parcialmente o efeito de primeira passagem isto é ao ser absorvido não penetra pela veia porta escapando portanto em grande parte da biotransformação hepática seguindo direto ao coração onde é distribuído para os vários compartimentos do organismo Essa via tem como desvantagens absorção irregular e incompleta e irritação da mucosa retal sendo de utilização restrita em Medicina Veterinária Como exemplo do uso desta via temse a administração de diazepam em gatos que apresentam mal epiléptico Via ruminal Esta via tem seu uso restrito a medicamentos com ação no rúmen como por exemplo alguns antihelmínticos que podem ser administrados diretamente no rúmen empregando aplicador e agulha específicos para essa finalidade Administração parenteral As vias de administração parenteral mais usuais são a intravenosa a intramuscular e a subcutânea as vias restantes têm utilização restrita visando a efeitos específicos Em animais de produção em particular quando da escolha da via de administração devese atentar para o propósito da administração terapêutico preventivo diagnóstico etc latência de tempo entre a administração e o aparecimento do efeito desejado bem como o período de carência e o custo do tratamento A possibilidade do uso de um medicamento por via parenteral em uma determinada espécie animal depende também da formulação farmacêutica As variações nas fórmulas farmacêuticas como concentração do medicamento na preparação e a natureza do veículo podem impedir o uso intravenoso ou acarretar irritação no local da aplicação intramuscular e desta forma determinar o padrão de absorção e a biodisponibilidade do medicamento O volume administrado e a vascularização sanguínea no local de administração também podem interferir na taxa de absorção do medicamento No mesmo sentido a deposição do medicamento injetado entre as massas musculares ou no tecido adiposo ou ainda uma formulação que cause dano tissular produz padrão errático de absorção que se reflete na concentração plasmática do medicamento Via intravenosa A via intravenosa tem como vantagens a obtenção rápida de efeitos farmacológicos a possibilidade da administração de grandes volumes em infusão lenta e de substâncias irritantes devidamente diluídas e ainda possibilita melhor controle de dose administrada Tem como desvantagens riscos de embolias infecções por contaminação sendo imprópria para administração de substâncias oleosas ou insolúveis Rotineiramente para animais de grande porte utilizase a veia jugular Em suínos utilizase a veia marginal da orelha e a cavacranial e para cães e gatos as veias mais utilizadas são a radial a femoral e a tarsal recorrente Via intramuscular A via intramuscular é bastante empregada em Medicina Veterinária Esta via oferece a conveniência de ser de fácil emprego e pela considerável quantidade de preparações parenterais produzidas como formulação de longa duração A vantagem desta via é a absorção relativamente rápida sendo adequada para administração de volumes moderados e de veículos aquosos no caso de veículos oleosos suspensões ou preparações de depósito a absorção a partir do local de administração pode ser retardada Suas desvantagens são a dor e o aparecimento de lesões musculares pela aplicação de substâncias irritantes ou substâncias com pH distante da neutralidade podendo promover o aparecimento de processos inflamatórios O local de administração intramuscular pode afetar sobremaneira a concentração plasmática e consequentemente a biodisponibilidade Essa variação se deve às diferenças regionais no fluxo sanguíneo no músculo esquelético e a área de superfície de absorção Em bovinos e caprinos a injeção intramuscular no músculo trapézio localizado laterodorsalmente na região do pescoço apresenta absorção superior se comparado ao músculo semitendinoso ou quadríceps femoral localizados caudal e lateralmente respectivamente na região da coxa Em suínos o músculo lateral do pescoço deve ser sempre o local de escolha para a administração de injeção intramuscular pois apresenta melhor absorção que em outros locais menor possibilidade de resíduo do medicamento e evita danos na carcaça A desvantagem potencial da via intramuscular é a deposição errática do medicamento no tecido adiposo ou planos fasciais intermusculares e a produção de dano tissular com persistência do medicamento no local de injeção Via subcutânea Essa via é apropriada para administração de medicamentos que necessitem ser absorvidos lenta e continuamente é bastante utilizada em cães e gatos É necessário que o pH e a osmolaridade da fórmula farmacêutica não sejam muito diferentes daqueles existentes nos tecidos para evitar o aparecimento de escaras ou lesões no local da administração Os medicamentos são absorvidos por difusão atravessando grandes poros e fenestrações existentes entre as células do endotélio dos capilares vasculares e dos vasos linfáticos Outra maneira de prolongar o efeito de um medicamento administrado pela via subcutânea é empregálo sob uma forma relativamente insolúvel de liberação lenta No mesmo sentido é possível prolongar o tempo de liberação utilizandose pellets contendo o princípio ativo e implantandoos nos tecidos subcutâneos A via subcutânea tem como vantagem a absorção constante para soluções e lenta para suspensões e pellets tem como desvantagem a facilidade de produzir sensibilização e ainda dor e necrose na utilização de substâncias irritantes Outras vias parenterais As vias parenterais restantes são utilizadas com menor frequência e com finalidades definidas entre elas podemos citar as vias Intradermal tem sido usada para o diagnóstico como por exemplo a tuberculina e para a identificação de alergênios Intraperitoneal é utilizada quando se necessita administrar grandes volumes de solução isto porque esta via é constituída de grande superfície de absorção É utilizada por exemplo na diálise peritoneal além disto esta via também tem utilidade para administração de medicamentos a animais de laboratório Intracardíaca é utilizada eventualmente para eutanásia em animais de laboratório Intratecal envolve a penetração de membranas que revestem o SNC Tem utilização restrita para diagnóstico radiológico Epidural é utilizada para cirurgias abdominais em grandes animais Intraarticular é utilizada quando se necessita de efeito antiinflamatório localizado em uma determinada articulação Outras vias podem ser utilizadas com fins definidos para os diferentes procedimentos terapêuticos intra arterial intraocular etc Vias transmucosas ou tópicas São utilizadas normalmente para obtenção de efeitos terapêuticos não sistêmicos isto é localizados Essa via é considerada bastante segura porém em certos casos pode ocorrer intoxicação pois é possível que haja absorção mesmo através da pele íntegra Outro fator a ser levado em consideração para essa via é a existência de lesões na pele onde o medicamento será aplicado o que pode acarretar dependendo da extensão e da gravidade da lesão cutânea absorção de quantidades consideráveis do princípio ativo levando a efeitos sistêmicos indesejáveis A pele confere uma barreira importante para os animais e esta barreira varia entre as espécies e dentro da mesma espécie pode diferir de região para região onde é aplicado o medicamento Assim considerando as diferentes espécies animais em ordem decrescente a pele na qual se observa maior penetração do medicamento e consequentemente aparecimento na circulação sistêmica temse coelhos ratos cobaias gatos cães suínos seres humanos Em relação à região corpórea do animal a pele é mais espessa por exemplo na região da linha do dorso dos animais em comparação com a região abdominal portanto a absorção é maior na região da pele onde é menos espessa Quando aplicadas sobre a pele as formulações farmacêuticas de uso transdérmico liberam o medicamento continuamente em uma velocidade que fornece a concentração plasmática desejável para uma duração específica É o caso de formulação contendo fentanila um potente analgésico opioide concebida para liberar continuamente por um período de 72 horas pode ser aplicada em cães no controle da dor póscirúrgica ainda não disponível no comércio brasileiro Aplicação tipo pouron ou spoton É utilizada principalmente para controle de ectoparasitas em pequenos e grandes animais O medicamento é aplicado sobre o dorso pouron ou cernelha spoton do animal São exemplos os praguicidas organofosforados e piretroides que são substâncias lipossolúveis estes se difundem pela camada gordurosa existente sobre a epiderme agindo em toda a superfície corpórea Esta via é considerada como via tópica porém dependendo do princípio ativo utilizado e do veículo o princípio ativo pode ser absorvido pelo organismo apresentando efeitos sistêmicos Via inalatória Pode ser utilizada quando o agente terapêutico é um gás sendo em Medicina Veterinária de utilização restrita à anestesia inalatória Uma das principais características farmacológicas dos anestésicos inalatórios é a potência esta é baseada na concentração alveolar e que por sua vez resulta nos efeitos clínicos A potência anestésica de determinado agente inalatório é expressa como concentração alveolar mínima CAM para detalhes ver Capítulo 10 Via intramamária Esta via é utilizada normalmente para o tratamento de doenças nas glândulas mamárias Para maiores detalhes sobre a utilização desta via ver Capítulo 41 BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS O conceito de biodisponibilidade foi criado em 1945 por Oser et al quando estudaram a absorção relativa de vitaminas existentes em diferentes formas farmacêuticas A biodisponibilidade mede a quantidade de um medicamento contido em determinada forma farmacêutica que ao ser administrado a um organismo vivo atinge a circulação sanguínea de forma inalterada Um conceito mais abrangente considera ainda a biodisponibilidade como a quantidade de um medicamento que atinge não só a circulação sanguínea como também o local de ação isto é a biofase Graficamente a biodisponibilidade pode ser ilustrada por curvas de concentração de medicamento em tecidos ou líquidos biológicos em função do tempo Os dados de biodisponibilidade são utilizados para determinar A quantidade de um medicamento absorvido a partir de uma determinada forma farmacêutica A velocidade de absorção do medicamento A permanência do medicamento nos líquidos do organismo e sua correlação com as respostas farmacológicas eou tóxicas Esta informação tem importância para determinação da posologia de um medicamento e da sua forma farmacêutica principalmente quando da utilização de medicação com pequena margem de segurança como os digitálicos alguns antibióticos etc Os estudos de biodisponibilidade também têm grande importância para a adequação da dose utilizada em pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal A aplicação dos conhecimentos de biodisponibilidade em estudos comparativos de duas ou mais formulações diferentes contendo o mesmo princípio ativo administrado na mesma dose pela mesma via e na mesma espécie animal é denominado bioequivalência Os estudos de bioequivalência são utilizados para avaliação entre especialidades farmacêuticas com o mesmo princípio ativo porém de fabricantes diferentes ou para mudanças em procedimentos farmacotécnicos diferentes A Lei no 9787 de 10 de fevereiro de 1999 que dispôs sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos de uso humano estabeleceu a necessidade de estudos de bioequivalência para os medicamentos genéricos ver Capítulo 2 possibilitando a intercambialidade entre especialidades farmacêuticas produzidas por laboratórios distintos Entre as várias espécies animais existem diferenças na biodisponibilidade de um medicamento e elas são marcantes quando são comparadas espécies monogástricas e poligástricas A Figura 42 mostra uma curva típica para o estudo de biodisponibilidade de um medicamento administrado em dose única Nesta curva observamse três parâmetros Pico de concentração máxima Cmáx que representa a concentração mais elevada no compartimento intravascular após administração oral do medicamento Tempo do pico de concentração máxima Tmáx que representa o tempo necessário para que ocorra o pico da concentração máxima sendo que este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do medicamento Área sob a curva de concentração ASC que representa a quantidade de medicamento absorvido após administração de dose única é matematicamente avaliada pela determinação da área trapezoide sob a curva para mais detalhes ver Baggot et al 1977 Para se calcular a ASC utilizase um artifício matemático que consiste em dividir essa área em vários trapezoides Figura 43 determinandose a área de cada um deles Assim temse Área do trapezoide Em que h altura Δt B base maior concentração maior b base menor concentração menor Figura 42 Curva de concentração plasmática de um medicamento após administração oral em dose única O Quadro 43 mostra os resultados dos cálculos das áreas dos trapezoides empregandose os dados contidos na Figura 43 A ASC é a soma das áreas de todos os trapezoides quanto maior a área maior a exposição do animal ao medicamento O Quadro 44 contém a ASC de alguns medicamentos administrados a suínos mostrando que o cloridrato de ceftiofur apresenta maior ASC e o florfenicol a menor frente às doses e vias de administração empregadas DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS Após sua absorção um medicamento pode ficar sob a forma livre no sangue ligarse a proteínas plasmáticas ou então ser sequestrado para depósitos no organismo Um fato de importância é que somente o medicamento na forma livre é distribuído para os tecidos Definese distribuição como o fenômeno em que um medicamento após ter chegado ao sangue isto é após a sua absorção sai deste compartimento e vai para o seu local de ação Os medicamentos abandonam a via circulatória para o espaço intercelular por processo de difusão através das membranas celulares dos capilares ou ainda por poros ou fenestrações existentes nas paredes dos capilares A velocidade com que a concentração de um determinado medicamento livre demora para se equilibrar entre o plasma e o líquido dos demais compartimentos depende basicamente do grau específico de vascularização de um determinado tecido Este equilíbrio é conseguido rapidamente em órgãos bem perfundidos como coração fígado rins e cérebro denominados de compartimento central quando comparados com pele ossos ou depósitos de gordura denominados de compartimento periférico As diferenças nas concentrações de alguns medicamentos encontradas nos tecidos distintos após tempo suficiente para a difusão da mesma pelos diferentes compartimentos podem ser explicadas por afinidades diversas dos medicamentos pelos vários tecidos ou ainda a pela existência de transporte especializado Figura 43 Curva de concentração plasmática em mgmℓ versus tempo de um medicamento mostrando os trapezoides para cálculo da área sob a curva ASC e a equação para o cálculo da área QUADRO 43 Cálculos das áreas dos trapezoides empregandose os dados contidos na Figura 43 A partir da soma das áreas dos trapezoides obtémse o valor da área sob a curva ASC Tempo h Concentração mgmℓ Área Δt B b 2 A Δt B b 2 mghmℓ 0 100 1 71 A1 1 0 1 100 71 2 1 855 855 2 50 A2 2 1 1 71 50 2 1 605 605 3 35 A3 3 2 1 50 35 2 1 425 425 4 25 A4 4 3 1 35 25 2 1 30 30 6 12 A5 6 4 2 25 12 2 2 185 37 8 62 A6 8 6 2 12 62 2 2 91 182 10 31 A7 10 8 2 62 31 2 2 465 93 ASC 283 A área B base maior b base menor QUADRO 44 Valores da área sobre a curva ASC de alguns antimicrobianos administrado em suínos Antimicrobiano Dose mgkg Via ASC μg hmℓ Ceftiofur sódico 30 IM 1960 454 Ceftiofur cloridrato 30 IM 2160 280 Florfenicol 200 IM 12 08 Tulatromicina 25 IM 152 31 Doxiciclina 105 Oral 137 61 IM intramuscular Na distribuição é importante levar em conta a água corporal que representa cerca de 50 a 70 do peso do organismo distribuída em quatro compartimentos Líquido extracelular constituído de plasma sanguíneo 45 do peso corporal Líquido intersticial 16 e linfa 1 a 2 Líquido intracelular 30 a 40 Líquido transcelular 25 que inclui os líquidos cefalorraquidiano intraocular peritoneal pleural sinovial e secreções digestivas No interior de cada um destes compartimentos aquosos as moléculas do medicamento existem em solução livre e na forma ligada na forma molecular ou iônica de acordo com o pH do compartimento Portanto o equilíbrio da distribuição entre os vários compartimentos depende da capacidade de um medicamento atravessar as barreiras teciduais de cada compartimento da ligação do medicamento no interior desses compartimentos da ionização e da lipoou hidrossolubilidade das moléculas dos medicamentos Volume aparente de distribuição de medicamentos Para melhor entendimento do conceito de volume de distribuição aparente Vd ou também chamado por alguns autores de Vda de um medicamento considere a situação hipotética descrita a seguir e ilustrada pela Figura 44 No frasco há um volume desconhecido de água e nele foram introduzidos 10 g de um medicamento após a homogeneização da solução verificouse que a concentração do medicamento na solução é de 001 g ℓ Considerando essas informações é possível conhecer o volume de água contido no frasco uma vez que a concentração C de qualquer substância é dada pela relação massa M e volume V a saber Figura 44 Representação esquemática para entendimento do conceito de volume de distribuição aparente Vd No frasco com volume de água desconhecido foram colocados 10 g de um medicamento Após a homogeneização da solução verificouse que a concentração do medicamento na solução é 001 g ℓ Considerando essas informações é possível conhecer o volume de água contido no frasco para mais detalhes ver texto Então como se conhece a concentração 001 gl e a massa 10 g adicionada no frasco temse Fazendose uma analogia do frasco com um animal e conhecendo a dose massa do medicamento administrado ao animal e a concentração plasmática do medicamento é possível obterse o o volume de distribuição aparente Vd Esse parâmetro farmacocinético é definido como o volume no qual uma determinada quantidade de medicamento precisaria ser uniformemente distribuído para produzir a concentração sanguínea observada É matematicamente expresso como A unidade para o Vd é geralmente mℓ ou ℓkg de peso corporal Uma vez conhecido o Vd do medicamento podese determinar a dose necessária para gerar uma determinada concentração plasmática O Vd não é um volume real é um índice de como o medicamento irá se distribuir por todo o organismo de acordo com suas propriedades físicoquímicas solubilidade carga tamanho etc se ele se dissolvesse homogeneamente no organismo e a sua concentração em todos os locais do organismo fosse igual àquela do plasma O Vd é um valor farmacocinético que fornece uma aproximação da extensão da distribuição do medicamento nos vários compartimentos hídricos do organismo Quanto maior o valor do Vd de um medicamento maior a quantidade do medicamento que deixou o plasma acumulandose nos diferentes compartimentos hídricos do organismo espaço inter e intracelular Distúrbios orgânicos podem alterar o Vd por exemplo pode estar aumentado na insuficiência renal devido à retenção de líquidos e na insuficiência hepática devido ao fluido corporal alterado e ligação a proteínas plasmáticas ou diminuído na desidratação Para exemplificar uma situação hipotética do conceito de Vd suponha que foi administrado a um cão um medicamento de distribuição homogênea por toda água do organismo Conhecendose a quantidade de medicamento administrado e tendose a concentração plasmática do mesmo foi calculado o Vd sendo este de 06 ℓkg Considerando que 60 do peso do animal é constituído de água esse valor obtido do Vd confirma o valor teórico do volume total de água de um organismo entre 50 e 70 O Quadro 45 mostra o Vd de alguns antimicrobianos administrados a suínos por via intravenosa notase que o Vd do tianfenicol na dose de 10 mgkg foi de 064 ℓkg o que indica que esse medicamento teve ampla distribuição nos diferentes compartimentos hídricos do organismo animal Por outro lado há alguns medicamentos que são sequestrados por compartimentos do organismo como por exemplo para o meio intracelular É o caso da tulatromicina Quadro 45 que após a administração de 25 mgkg por via intravenosa para suínos apresentou o valor de Vd de 132 ℓkgesse valor indica que para 1 kg de suíno a concentração plasmática de tulatromicina encontrada deveria estar contida em 132 ℓ de água o que obviamente é impossível Portanto o Vd representa um valor teórico de água contida por kg de animal que dá indicação se o medicamento fica restrito a um determinado compartimento do organismo ou é sequestrado para o meio intracelular Concluindo em situações nas quais o valor de Vd seja maior ou menor do que aquele correspondente ao volume total teórico de água do organismo isto é aproximadamente 06 ℓkg presumese que o medicamento não foi distribuído uniformemente concentrandose em um ou mais compartimentos QUADRO 45 Volume de distribuição aparente Vd no estado de equilíbrio de alguns antimicrobianos administrados a suínos por via intravenosa Antimicrobiano Dose mgkg Vd ℓkg Florfenicol 200 150 020 Sarafloxacino 50 192 027 Tianfenicol 100 064 034 Tulatromicina 25 132 186 Ligação de medicamentos às proteínas plasmáticas Uma quantidade significativa de medicamento absorvido por um organismo tende a ligarse de forma reversível às proteínas plasmáticas Cabe ressaltar que somente a fração livre do medicamento tem a capacidade de deixar o plasma para alcançar seu local de ação Entre a fração ligada a proteínas plasmáticas e livre do medicamento existe um equilíbrio dinâmico Quando a fração livre abandona a circulação uma nova porção do medicamento ligado se libera das proteínas refazendo este equilíbrio Desta forma podese considerar a ligação com proteínas plasmáticas como um reservatório circulante do medicamento potencialmente ativo Por outro lado com a mudança nos níveis destas proteínas plasmáticas como por exemplo nas hipoproteinemias ocorre aumento da toxicidade de medicamentos que apresentam alta afinidade a essas proteínas A administração concomitante de dois medicamentos com alta porcentagem de ligação plasmática pode ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade de um deles Isto ocorre porque estes dois medicamentos competem com os mesmos sítios de ligação dessas proteínas havendo portanto o deslocamento de um deles para a forma livre responsável pelos efeitos farmacológicos eou tóxicos Assim por exemplo o uso de anti inflamatórios e anticoagulantes orais conjuntamente leva a um aumento significativo no tempo de coagulação quando comparado ao obtido com a utilização somente de anticoagulantes orais A albumina plasmática é a mais importante proteína plasmática envolvida na ligação com medicamentos porém não é a única estando incluídas neste grupo a betaglobulina e a glicoproteína ácida parece haver preferência de medicamentos ácidos pela albumina e de medicamentos básicos pela betaglobulina e as glicoproteínas ácidas Vale aqui ressaltar que comparativamente aos mamíferos as aves apresentam menor concentração de albumina plasmática portanto podese concluir que aqueles medicamentos que têm ligação preferencialmente com albumina nas aves deverão se apresentar na sua forma livre e portanto com maior capacidade de atingir seu local de ação Uma porcentagem de ligação de um medicamento a proteínas plasmáticas acima de 80 restringe sua distribuição extravascular e pode retardar ou facilitar sua eliminação dependendo dos processos envolvidos Embora possam existir diferenças significativas entre as várias espécies animais em termos de ligação de inúmeros medicamentos às proteínas plasmáticas estas de forma geral são pouco importantes Acumulação e estoque dos medicamentos nos diversos compartimentos orgânicos Certos medicamentos por características intrínsecas têm maior afinidade por determinadas estruturas orgânicas tanto que isto pode ser utilizado terapeuticamente como por exemplo o acúmulo da tulatromicina antimicrobiano macrolídio no pulmão sendo portanto muito desejável o seu emprego para o tratamento de infecções pulmonares por agentes microbianos sensíveis Porém na maioria das vezes os medicamentos se acumulam de maneira inadequada como os depósitos de tetraciclinas nos dentes e nos ossos causando alterações indesejáveis sobretudo em animais em fase de crescimento Outro exemplo de sequestração ocorre na utilização de anestésicos voláteis que por sua alta lipossolubilidade se depositam em tecido gorduroso do organismo retornando depois à corrente sanguínea Os conhecimentos sobre acumulação e estoque de medicamentos no organismo são importantes para o cálculo da dose necessária para se obter a concentração de medicamento livre suficiente para causar o efeito terapêutico desejado e não os efeitos adversos Este conjunto de informações sobre acumulação nos diversos compartimentos orgânicos tem importância principalmente quando da utilização de doses repetidas uma vez que ao ultrapassar a saturabilidade desses depósitos a concentração do medicamento livre no plasma pode aumentar rapidamente levando a efeitos tóxicos de natureza grave Meiavida de eliminação t½β Outro dado importante para o estudo farmacocinético é o de meiavida de eliminação t½β definida como o tempo necessário para que a concentração plasmática de um determinado agente terapêutico se reduza à metade Exemplificando a concentração de um medicamento após a administração intravenosa de uma única dose é de 100 ngmℓ de sangue após 4 horas esta concentração se reduz para 50 ngmℓ de sangue Portanto para este medicamento a t½b é de 4 horas isto é o tempo necessário para que a concentração sanguínea caia pela metade como ilustrado pela Figura 45 meiavida O cálculo da meiavida é feito a partir de uma única dose de um medicamento injetado intravenosamente e com o decorrer do tempo tomamse medidas seguidas da concentração sanguínea desta substância após este procedimento constróise uma curva de concentração do medicamento no plasma em ng ou μgmℓ em escala logarítmica neperiana ln cuja a base é 2718 expressa de forma mais adequada o decaimento da concentração plasmática de um medicamento versus o tempo em horas a partir da qual se calcula o tempo necessário para que a concentração do medicamento no plasma caia pela metade Figura 45 Figura 45 Curva de queda da concentração plasmática de um medicamento administrado por via intravenosa para o cálculo da meiavida de eliminação t¼β A concentração ngm ℓ é expressa em escala logarítmica neperiana ln versus tempo em horas para detalhes ver texto A meiavida de eliminação é importante para estimar A duração da ação após uma única dose após uma única dose de um determinado medicamento quanto maior a meiavida maior o tempo durante o qual a concentração plasmática do medicamento permanecerá no intervalo de efetividade farmacológica ou mesmo alcançará a dose tóxica O tempo necessário para a eliminação plasmática do medicamento t washout a meiavida de eliminação também é útil para determinar o período que um determinado medicamento será efetivamente eliminado do organismo após a descontinuação da administração do mesmo Assim levase uma t½β para eliminar 50 da concentração plasmática total do medicamento duas t½β para eliminar 75 três para 875 e quatro para eliminar 9375 O tempo de eliminação total é estimado entre quatro e cinco t½β este tempo também é chamado de t washout A Figura 46 ilustra o cálculo do t washout para morfina cuja t½β é de 4 horas para determinada espécie animal portanto para alcançar o tempo de eliminação total deste medicamento após uma única dose injetada leva de 16 a 20 horas ou seja após 20 horas a concentração plasmática deste opioide será praticamente zero A frequência da dose a meiavida de eliminação pode também ser utilizada para estimar o intervalo de tempo apropriado entre as administrações de determinado medicamento para a manutenção da terapia medicamentosa Se por exemplo o alvo da terapia for minimizar as flutuações plasmáticas que ocorrem nas concentrações do medicamento após doses repetidas será mais adequado manter intervalos de tempo menores e doses menores pois dessa forma as flutuações das concentrações plasmática no equilíbrio dinâmico steady state serão menores do que as que ocorrem quando se administram doses maiores em intervalos de tempo maiores O tempo necessário para alcançar o equilíbrio dinâmico steady state a meiavida de eliminação é uma importante variável para responder perguntas tais como Quanto tempo levará para a concentração plasmática de determinado medicamento administrado em múltiplas doses alcançar o estado de equilíbrio dinâmico ou steady state Quando medicamentos são administrados prolongadamente eles podem se acumular no organismo até que a quantidade administrada em um determinado período de tempo seja igual à quantidade eliminada no mesmo período Quando isto ocorre a concentração plasmática alcançará um platô caracterizando o estado de equilíbrio dinâmico steady state O tempo necessário para alcançar o steady state é determinado pela meiavida de eliminação do medicamento e na maioria das situações clínicas assumese que o steady state leve em média de quatro a cinco meiasvidas para ser alcançado A Figura 47 mostra uma curva hipotética da concentração plasmática versus tempo na qual um medicamento que apresenta meiavida de eliminação de 4 horas foi administrado por via oral a cada 8 horas É possível notar que a partir da 20a hora as concentrações plasmáticas se estabilizam oscilando entre 15 vale e 40 ngmℓ pico indicando que foi atingido o estado de equilíbrio dinâmico ou steady state Deve ser ressaltado que quando se administra um medicamento em doses múltiplas como por exemplo antimicrobianos falhas na posologia podem acarretar oscilações na concentração plasmática que podem levar a concentrações subterapêuticas o que no caso da terapia antimicrobiana pode favorecer a resistência bacteriana A Figura 48 ilustra oscilações na concentração plasmática de um medicamento administrado a cada 8 horas quando houve falha na posologia ocasionando a ocorrência de concentrações ineficazes para produção da resposta terapêutica entre a 28a e a 32a hora as concentrações plasmáticas ficaram abaixo da janela terapêutica que é a faixa entre a concentração mínima eficaz e a concentração máxima eficaz Figura 46 Curva de queda da concentração plasmática da morfina ngmℓ versus tempo em horas A morfina foi administrada por via intravenosa em dose única Os dados obtidos foram utilizados para o cálculo do tempo de eliminação t washout a partir do tempo de meiavida de eliminação t½β da morfina que é de aproximadamente 4 horas na espécie animal estudada O t washout neste estudo é de aproximadamente 20 horas ou seja quatro a cinco t½β Figura 47 Curva da concentração plasmática versus tempo na qual um medicamento que apresenta meia vida de eliminação de 4 horas foi administrado por via oral a cada 8 horas É possível notar que a partir da 20a hora as concentrações plasmáticas se estabilizam oscilando entre 15 vale e 40 ngmℓ pico indicando que foi alcançado o estado de equilíbrio dinâmico ou steady state Figura 48 Curva da concentração plasmática versus tempo mostrando as variações da concentração plasmática de um medicamento administrado por via oral em dose múltiplas a cada 8 horas na qual houve falha na posologia às 24 horas Exemplificando o conceito de janela terapêutica para uma determinada espécie animal a dose diária recomendada de um determinado medicamento pode variar de 20 a 40 mg por quilo de peso portanto se o animal tiver 10 kg de peso corporal a dose diária pode ser no mínimo de 200 mg e no máximo de 400 mg do medicamento Assim a janela terapêutica dose recomendada diária para este medicamento para um animal com o peso corporal de 10 kg pode variar de 200 mg a 400 mg Vale aqui comentar ainda o conceito de índice terapêutico IT também chamado margem de segurança que é a relação entre a dose tóxica e a dose efetiva Supondo uma situação na qual o IT considere a relação entre a concentração farmacológica plasmática média efetiva dose efetiva 50 DE50 e a concentração plasmática que inicia os efeitos tóxicos dose tóxica 1 DT1 de um medicamento que apresenta uma janela terapêutica entre as concentrações plasmáticas de 100 a 200 ngdl com valor médio de aproximadamente 150 ngdl DE50 e que um determinado efeito tóxico iniciase acima de 800 ngdl DT1 temse portanto como IT o valor de aproximadamente 53 DT1DL50 800150 Considerase que os valores mais adequados do IT de um medicamento devem ser superiores a 10 para acarretar maior segurança na sua utilização A alteração de esquema terapêutico sem estudo prévio farmacocinético não se deve efetuar qualquer mudança na posologia estabelecida do produto farmacêutico sem o respaldo de estudo prévio farmacocinético pois vários fatores podem modificar a concentração eficaz do medicamento e acarretar efeitos indesejáveis A Figura 49 ilustra duas curvas de concentração plasmática versus o tempo em uma situação hipotética na qual foi proposto dobrar a dose terapêutica de um medicamento para o tratamento de um processo inflamatório em um cão a fim de ampliar o intervalo entre as administrações de uma dose a cada 8 horas para o intervalo a cada 12 horas A curva A representa o medicamento administrado na dose de 2 mgkg e a curva B na dose de 4 mgkg Podese notar que a administração do medicamento na dose de 2 mgkg permitiu a obtenção de concentrações plasmáticas dentro da janela terapêutica e a dose de 4 mgkg ultrapassou a janela terapêutica e fez com que fossem atingidas concentrações plasmáticas capazes de desencadear efeitos tóxicos o que é indesejável BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS A biotransformação consiste na transformação química de substâncias sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos dentro do organismo vivo visando favorecer sua eliminação Este processo permite a formação de metabólitos que são habitualmente mais polares e menos lipossolúveis do que a molécula original favorecendo a eliminação desta A biotransformação não apenas favorece a eliminação de um medicamento como também com frequência resulta na inativação farmacológica deste Contudo muitos metabólitos de medicamentos apresentam ainda atividade farmacológica podendo provocar efeitos similares ou diferentes das moléculas originais e podem também ser responsáveis por importantes efeitos tóxicos que se seguem à sua administração Os animais terrestres desenvolveram mecanismos enzimáticos localizados no fígado responsáveis pela biotransformação de compostos lipossolúveis estas enzimas metabolizadoras localizamse celularmente no retículo endoplasmático liso Toda substância química absorvida pelo sistema gastrintestinal vai obrigatoriamente até o fígado através da veia porta no qual é biotransformada efeito de primeira passagem para posteriormente poder alcançar o restante do organismo No entanto o fígado não é o único local em que se dá a biotransformação de medicamentos e agentes tóxicos Muitos outros órgãos e tecidos possuem enzimas que normalmente biotransformam substratos endógenos podendo também biotransformar substratos exógenos com suficiente semelhança molecular com seus substratos endógenos naturais Figura 49 Curvas de concentração plasmática versus tempo de um medicamento administrado por via oral A curva A mostra a concentração plasmática após a administração da dose de 2 mgkg e a curva B a concentração plasmática após a administração de 4 mgkg Note que a maior dose ultrapassou a janela terapêutica e possibilitou alcançar a faixa da concentração tóxica Nos processos de biotransformação de medicamentos há duas etapas ou seja as reações de fase I e de fase II Figura 410 Reações de fase I Antes dos comentários sobre as reações de fase I fazse necessário algum conhecimento sobre o citocromo P 450 componente primordial para a biotransformação de substância químicas medicamento agentes tóxicos etc O citocromo P450 recebeu este nome em 1961 por causa do pigmento P que após estar ligado ao monóxido de carbono absorvia luz em 450 nm do espectro luminoso A partir dos meados da década de 1960 este pigmento foi associado a enzimas ligadas ao metabolismo de medicamentos e de esteroides Na década de 1970 foi aventada a possibilidade da existência de pelo menos seis tipos diferentes de enzimas P450 No início da identificação das enzimas do citocromo P450 a grande dificuldade foi a associação destas às partes hidrofóbicas da membrana celular e portanto tornavase difícil a purificação e a definição do número de proteínas envolvidas Porém com o avanço das técnicas ligadas à purificação do mRNA no início dos anos 1980 foram isolados os primeiros cDNA codificando as proteínas ligadas ao citocromo P450 e a partir destas descobertas estas enzimas receberam a identificação com as três letras maiúsculas CYP Figura 410 Fases da biotransformação de medicamentos Com a evolução das técnicas de biologia molecular descobriramse diferentes isoenzimas CYP e a comparação entre as sequências de bases do DNA mostrou semelhanças entre as CYP de bactérias quando comparadas com as dos seres humanos indicando a existência de uma superfamília originária de genes ancestrais comuns com pelo menos três milhões de anos Atualmente existem 270 diferentes famílias de genes codificando as CYP Exemplificando os seres humanos apresentam 57 genes codificando as CYP e 33 pseudogenes agrupados em 18 famílias e 42 subfamílias Cabe ressaltar que este número a cada dia se altera com a descoberta de novas isoenzimas A nomenclatura proposta para estas isoenzimas é feita levandose em consideração as famílias e subfamílias que codificam as CYP com base na porcentagem de sequências idênticas de aminoácidos que cada isoenzima apresenta Assim as enzimas com mais de 40 de sequências idênticas pertencem à mesma família que será designada por numeral arábico colocado após as letras CYP p ex CYP1 e CYP2 Quando a semelhança ultrapassar a 55 as enzimas pertencerão à mesma subfamília que será identificada por letras maiúsculas p ex CYP1A e CYP1B Pode ocorrer a descoberta de uma segunda enzima com mais de 55 de sequências iguais para diferenciar esta da primeira será então colocado um algarismo arábico p ex a CYP1A1 e CYP1A2 A seguir é dado um exemplo ilustrativo desta nomenclatura das enzimas do citocromo A CYP27A também chamada de esterol 27hidroxilase e a CYP27B chamada de vitamina D3 24hidroxilase são isoenzimas pertencentes à família CYP27 por terem em sua constituição por volta de 40 das sequências de aminoácidos iguais No entanto cada uma delas pertence a uma subfamília distinta sendo a primeira denominada de CYP27A e a segunda CYP27B pois estas duas isoenzimas têm mais de 55 de diferença na sequência de seus aminoácidos As reações de fase I acontecem normalmente no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso Estas reações em geral convertem o medicamento original em metabólitos mais polares por oxidação redução ou hidrólise Os metabólitos resultantes podem ser mais ativos do que a molécula original substâncias com estas características são denominadas de profármacos ou promedicamentos menos ativos ou inativos Um dos processos básicos das reações de fase I é a hidroxilação que é catalisada por uma das isoenzimas CYP aqui denominada genericamente de citocromo P450 e exige também a nicotinamidaadenina dinucleotídiofosfato NADPH a nicotinamidaadeninadinucleotídio NADH e oxigênio molecular Esta via oxidativa análoga à cadeia de transporte de elétrons que ocorre na mitocôndria tem como principal componente uma proteína heme famílias CYP1 CYP2 e CYP3 que catalisa a oxidação de medicamentos Estas enzimas também são denominadas de oxigenases de função mista ou ainda monooxigenases A Figura 411 mostra em detalhes esta reação Assim temse O medicamento RH2 combinase com o citocromo P450 no estado oxidado P450 para formar um complexo medicamentocitocromo P450 oxidado RH2P450 O NADPH é formado a partir do NADP pela ação da glicose6fosfato desidrogenase e outras enzimas oxidativas ligadas ao NADP O complexo medicamentocitocromo P450 oxidado RH2P450 é convertido em medicamentocitocromo P450 RHP450 em que Fe3 oxidado é reduzido a Fe2 pela flavoproteína NADPHcitocromoredutase que transfere um próton e dois elétrons a partir do NADPH O complexo medicamentocitocromo P450 é oxidado por uma molécula de O2 e sofre uma reordenação interna A NADHcitocromob5 redutase também uma flavoproteína transfere um segundo próton e dois elétrons do NADH para o citocromob5 O citocromob5 passa então estes redutores para o complexo oxigenado medicamentocitocromo P450 que sofre um rearranjo interno O complexo finalmente dividese em uma molécula de medicamento hidroxilada RHOH uma molécula de água e três citocromos P450 oxidados livres que estão prontos para recomeçar o ciclo com uma nova molécula de medicamento As reações catalisadas pelas CYP incluem N e Odealquilação hidroxilação de anel aromático e de cadeia lateral formação de sulfóxido Noxidação Nhidroxilação desaminação das aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio como ilustrado na Figura 412 Reações de fase II ou sintéticas Reações de fase II denominadas também de reações sintéticas ou de conjugação envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno como ácido glicurônico radicais sulfatos acetatos ou ainda aminoácidos Os produtos das oxidações originados da fase I podem na fase II sofrer reações mais profundas que em geral inativam os medicamentos quando estes ainda apresentam atividade farmacológica levando frequentemente a um aumento na sua hidrossolubilidade Algumas destas reações são catalisadas por enzimas citoplasmáticas e algumas por enzimas citocrômicas agindo separadamente ou em combinação Dentre estas uma das mais importantes é a conjugação com ácido glicurônico O ácido uridinodifosfoglicurônico UDPGA é capaz de combinarse com moléculas receptoras que podem ser bases ou ácidos fracos fenóis ou alcoóis formando os glicuronídeos Figura 413 Outro tipo de conjugação possível é com o glutation que exerce papel extremamente importante na proteção dos hepatócitos e de outras células contra lesões tóxicas Os produtos desta conjugação são normalmente os ácidos mercaptúricos Outras reações de conjugação ocorrem exclusivamente no citoplasma Entre elas temse Conjugação com sulfato que fornece vários derivados sulfatados originários de compostos orgânicos hidroxílicos alinfáticos e aromáticos tais como fenol cloranfenicole hormônios sexuais Este tipo de conjugação ocorre em vários estágios e envolve várias enzimas Figura 411 Representação esquemática da via de reação da oxidase de função mista catalisada pelo sistema citrocromo P450 Figura 412 Reações de biotransformação de fase I de medicamentos Conjugação com radical acetato isto é acetilação que origina produtos acetilados com maior polaridade o que produz facilitação nos processos de excreção de agentes químicos Conjugação com glicina ou glutamina ocorre envolvendo a coenzima A CoA Estas reações estão ilustradas na Figura 413 EXCREÇÃO DE MEDICAMENTOS Basicamente um medicamento pode ser excretado após biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada Os três principais órgãos responsáveis pela excreção de medicamentos são os rins no quais os medicamentos hidrossolúveis são excretados o fígado no qual após biotransformação os medicamentos são excretados pela bile e os pulmões responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis Pequenas quantidades de medicamentos podem também ser excretadas pela saliva ou suor Em animais de produção ganha importância também a excreção pelo leite e pelo ovo Excreção renal A excreção renal constitui o principal processo de eliminação de medicamentos principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico Porém cabe ressaltar que fora estes fatores intrínsecos ao medicamento outros fatores podem interferir com sua excreção renal como por exemplo alta ligação com proteínas plasmáticas acima de 80 que impossibilita ao medicamento ligado atravessar os poros das membranas do glomérulo Alguns medicamentos com capacidade de penetrar no líquido tubular via filtração glomerular e excreção tubular proximal podem apresentar também uma baixa taxa de excreção renal este fato pode ser explicado pela reabsorção que eles sofrem na porção distal do néfron Medicamentos com caraterísticas de ácidos orgânicos fracos com pK por volta de 3 como é o caso dos salicilatos quando dissolvidos em pH ácido como os encontrados na urina de cães e gatos encontramse em maior proporção na forma molecular destituídos de carga ou apolares portanto são facilmente reabsorvidos por difusão passiva pelas membranas celulares de volta para o interior do organismo Este fato fornece a base para tratamentos das intoxicações de animais que sofreram ingestão excessiva de determinados medicamentos pois é pela alcalinização da urina que ocorre um aumento da excreção de ácidos orgânicos fracos e é por meio da acidificação da urina que se favorece a excreção de medicamentos com caráter básico Figura 413 Reações de conjugação da fase II de medicamentos Carnívoros como cães e gatos apresentam pH urinário com características ácidas oscilando normalmente entre 5 e 7 Para herbívoros bovinos equinos e ovinos o pH urinário tende a ser alcalino oscilando entre 7 e 8 Cabe ressaltar no entanto que em qualquer espécie animal o pH urinário poderá oscilar fora do proposto normalmente para a espécie de acordo com os hábitos alimentares O transporte de certos medicamentos e seus metabólitos por carreadores ocorre no túbulo proximal do rim com gasto de energia Estes sistemas podem apresentar certa inespecificidade responsável tanto pela excreção de substâncias de caráter ácido como as de caráter básico no entanto estes mesmos sistemas apresentam saturabilidade A administração simultânea de dois medicamentos que sirvam de substrato para o mesmo processo de excreção mediada por transportador tende a prejudicar a excreção de um deles exemplo disto é a administração conjunta de probenicida e penicilina G causando menor secreção tubular do antibiótico A eliminação de um medicamento pode ser expressa pela depuração renal ou clearance renal que é definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância que é removida pelo rim por unidade de tempo ℓh ou mℓmin Este valor é calculado a partir da fórmula A depuração renal varia acentuadamente para diferentes medicamentos e é fundamental para determinação da dosagem dose por unidade de tempo A depuração total descreve a eficiência com que ocorre a eliminação de um medicamento em um organismo Esta eliminação se refere à excreção do medicamento não modificado isto é na sua forma original pelas diversas vias de excreção A depuração total Cltotal é a soma de todos os processos de eliminação ou seja a depuração renal Clrenal e a depuração extrarrenal Clextrarrenal Cltotal Clrenal Clextrarrenal A depuração renal de um medicamento é o resultado de três processos a filtração glomerular b secreção ativa nos túbulos proximais e c reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal Ou seja Clrenal filtração secreção reabsorção Filtração glomerular como todo o sangue existente no organismo passa através dos glomérulos renais cerca de 10 deste é filtrado para os túbulos renais taxa de filtração glomerular e somente o medicamento não ligado às proteínas plasmáticas passa para este filtrado A creatinina e a inulina são substâncias que não se ligam às proteínas plasmáticas não são secretadas e nem reabsorvidas Isto permite que suas depurações sejam utilizadas como medidas da taxa de filtração glomerular Secreção ativa nos túbulos proximais os túbulos proximais contêm pelo menos dois tipos de transporte ativo bombas para transportar o medicamento do sangue para o túbulo renal e este mecanismo é denominado secreção tubular Os dois sistemas de transporte um para ácidos fracos e um para bases fracas permitem que haja competição para a excreção Entretanto medicamentos somente competem se pertencerem à mesma classe química ou seja ácidos competem com ácidos e bases com bases Exemplificando a probenicida um ácido fraco é associada com a penicilina também um ácido fraco reduzindo a depuração renal da penicilina e consequentemente intensificando e prolongando a ação deste antibiótico Reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal grande parte do filtrado plasmático é reabsorvida durante sua passagem pelos túbulos renais sendo que somente 1 do filtrado inicial aparecerá finalmente na urina A reabsorção do medicamento dos túbulos renais de volta para o sangue fica na dependência da capacidade deste de atravessar as membranas dos túbulos e retornar aos capilares sanguíneos e também do grau de ionização do medicamento no pH urinário Sabese que medicamentos não ionizáveis no pH urinário atravessarão mais facilmente as células dos túbulos e cairão novamente na corrente sanguínea Portanto a depuração renal varia com a concentração do medicamento no filtrado bem como com o pH urinário Porém cabe ressaltar que quando existe no animal uma disfunção renal a depuração de creatinina fornecerá um guia simplificado para a redução de dose de medicamentos que são excretados por esta via A creatinina sérica é determinada tanto pela taxa de produção desta pelo músculo quanto pela taxa de eliminação renal O ajuste da dose de um determinado medicamento geralmente é necessário quando este é excretado em mais do que 50 por eliminação renal e quando a função renal do animal tratado estiver com valores menores que 50 da função renal normal A depuração extrarrenal corresponde à somatória das depurações hepáticas e das depurações metabólicas provenientes das biotransformações que ocorrem em diferentes órgãos como pulmões intestinos etc Definese depuração hepática como o volume de sangue hepático totalmente livre de um medicamento por unidade de tempo Esta depuração engloba o volume de medicamento excretado por via biliar e o volume de medicamento biotransformado pelos hepatócitos Excreção biliar Alguns medicamentos e seus respectivos metabólitos são eliminados por via hepática por intermédio da bile Vários fatores determinam a excreção biliar como por exemplo o peso molecular PM e a polaridade da molécula do medicamento a ser eliminado sendo o principal o tamanho da molécula Estudos feitos em ratos mostraram que medicamentos com PM variando entre 150 e 700 apresentam correlação positiva entre o aumento do PM e a excreção preferencial biliar e consequentemente respectiva diminuição da excreção urinária A excreção urinária é preferencial para a eliminação de quase todos os medicamentos com PM menor que 250 ao passo que se torna desprezível para compostos com PM maior que 800 sendo neste caso preferencial a excreção biliar O mesmo fenômeno foi relatado em outras espécies animais mas com algumas diferenças substâncias químicas com baixo PM inferior a 300 são eliminadas principalmente pelos rins filtração glomerular na maioria das espécies substâncias químicas com PM superior a 800 são normalmente eliminadas na bile por transporte ativo Para substâncias com PM entre 300 e 800 a via preferencial de eliminação pode variar bastante entre as espécies em função da maior ou menor excreção biliar Assim as espécies animais podem ser classificadas em pobres intermediárias e boas excretoras O coelho a cobaia e o homem são considerados maus excretores biliares o gato e a ovelha são intermediários e bons excretadores biliares são o rato a galinha e o cão Devese ressaltar que a definição de excreção biliar boa ou má não está relacionada com a taxa de fluxo da bile que é muito elevada em coelho 90 mℓminkg tido como mau excretor biliar e muito mais baixa em cães 4 a 10 mℓminkg considerado bom excretor biliar Algumas substâncias eliminadas na bile ao alcançarem o intestino podem ser reabsorvidas Este fato dependerá da lipossolubilidade ou ainda da conjugação destes medicamentos com glicuronídeos neste último caso estes compostos podem sofrer hidrólise causada pela βglicuronidase sintetizada pela microbiota intestinal e tornar a ser reabsorvidos pelo organismo Esta excreção hepática seguida de reabsorção intestinal é denominada ciclo ênterohepático de um medicamento Este processo quando ocorre de forma significativa é responsável muitas vezes pelo retardo na excreção total de determinados medicamentos que muitas vezes serão encontrados na urina vários dias após a administração da última dose Excreção pelo leite O epitélio secretor da glândula mamária tem características de membrana lipídica e separa o sangue do leite O leite tem pH levemente inferior ao do sangue aproximadamente pH 74 variando entre 64 e 68 em animais sadios Este fato resulta em facilitação da excreção de medicamentos de caráter básico pelo leite Após a administração de um agente terapêutico à mãe na maioria das vezes a concentração deste será similar no plasma e leite materno isto porque o epitélio da glândula mamária funcionando à semelhança de uma membrana lipídica permitirá a passagem por difusão de substâncias apolares Este fato tem relevância em Medicina Veterinária e deve ser levado em consideração Assim o medicamento administrado sistemicamente à mãe na maioria das vezes será excretado no leite o que frequentemente constituise como um problema para os filhotes que estarão expostos a estes agentes contidos no leite cabendo ainda ressaltar que recémnascidos não têm o sistema de biotransformação hepático completamente desenvolvido sendo mais suscetíveis aos efeitos adversos dos diferentes medicamentos Para os seres humanos o leite bovino e seus derivados são utilizados como fonte proteica O fato de medicamentos e agentes tóxicos se difundirem para o leite tem relevância quando se considera a possibilidade de contaminação da população humana Exemplo deste pressuposto foi a passagem de praguicida organoclorado através do leite contaminando seres humanos nos últimos 50 anos do século passado Com relação ao uso de antimicrobianos e outros agentes terapêuticos em bovinos por via sistêmica cabe ressaltar que o leite conterá traços desses agentes que se consumido por humanos hipersensíveis poderá levar ao desenvolvimento de quadros alérgicos Portanto caso seja necessária a utilização de algum agente terapêutico no período de lactação precisase respeitar o período de eliminação período de carência do medicamento antes da utilização do leite Nas mastites o pH do leite frequentemente varia e este fato pode influenciar a concentração de um determinado agente antimicrobiano no local da infecção Portanto na escolha de um agente terapêutico de uso sistêmico para tratamento desta doença devese levar em consideração a suscetibilidade do microrganismo infectante e também a concentração do agente terapêutico no local da infecção isto após dosagem sistêmica habitual para maiores detalhes ver Capítulo 41 Excreção pelo ovo Vários medicamentos principalmente os antimicrobianos são normalmente administrados seja na alimentação ou na água de bebida em galinhas poedeiras Como resultado há grande preocupação de que os resíduos possam ficar retidos nos ovos representando um potencial risco para o consumidor da mesma maneira que como já comentado para o leite De fato inúmeros trabalhos vêm consistentemente revelando que os ovos apresentam uma via de eliminação de medicamentos Dos três principais constituintes do ovo a gema a clara e a casca a primeira é a que leva maior tempo para o seu desenvolvimento Os precursores da gema do ovo são produzidos no fígado e em seguida transportados pela circulação aos folículos da gema localizados no ovário São vários folículos em desenvolvimento ao mesmo tempo em diferentes estágios de crescimento A gema cresce exponencialmente durante aproximadamente 11 dias do tamanho inicial de 8 mm pesando 1 g se desenvolve até aproximadamente 35 mm quando chega a 20 g Os medicamentos que se depositam na gema rapidamente se acumulam neste local sendo que a ave pode produzir ovos com resíduos desta substância na gema por até 10 a 11 dias após a suspensão da administração do medicamento Posteriormente à maturação da gema seguese a produção da clara que leva cerca de 2 a 3 horas Esta parte do ovo consiste em duas frações uma aquosa e a outra gelatinosa que são formadas principalmente em uma parte do oviduto denominada magnum antes da formação da casca esta última é constituída basicamente de carbonato de cálcio em um processo que demora aproximadamente 24 horas De maneira geral os resíduos de medicamentos vão ser encontrados em maior concentração e por maior período de tempo na gema do ovo A deposição de substâncias na gema ocorre na forma de camadas concêntricas e a quantidade do medicamento depositado vai depender da fase de formação do ovo e da concentração plasmática e das propriedades físicoquímicas do medicamento A difusão reversa da gema para a membrana plasmática e daí para o sistema vascular não ocorre portanto uma vez que a substância se depositou na gema permanece nesse local Quanto maior a lipossolubilidade da substância maior é a penetração na gema A máxima concentração do medicamento nesse local de maneira geral ocorre 3 dias após o medicamento alcançar a máxima concentração plasmática FATORES QUE MODIFICAM OS EFEITOS DOS MEDICAMENTOS NO ORGANISMO Os principais fatores que podem alterar a absorção de medicamentos são solubilidade forma farmacêutica concentração bem como a área ou superfície de absorção circulação e o pH local Podese citar ainda em relação aos medicamentos administrados por via oral o efeito de primeira passagem e a interação com alimentos do trato digestivo Quanto à solubilidade do medicamento devese salientar que para ser bem absorvido um medicamento deve apresentar certa hidrossolubilidade além da lipossolubilidade para que possa dissolverse na água do organismo A forma farmacêutica do medicamento também é um fator importante Em geral medicamentos na forma líquida ou em suspensões são mais bem absorvidos que aqueles na forma sólida pois neste último caso deve ocorrer dissolução para que haja absorção do princípio ativo Com relação à área de absorção e à concentração do medicamento existe uma correlação positiva entre estes fatores e o grau de absorção A circulação sanguínea na área de absorção explica alguns recursos empregados para melhorar a absorção como é o caso da aplicação local de calor ou massagens para aumentar a circulação local por outro lado o emprego de vasoconstritores pode limitar a circulação local e consequentemente a absorção Os medicamentos podem interagir com os alimentos de diferentes formas Assim na dependência do grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade que apresentam eles podem se dissolver mais ou menos nos alimentos o que pode alterar sua absorção Ainda podem interagir com os alimentos formando complexos ou mesmo sofrendo degradação Um exemplo é a interação da tetraciclina com sais de cálcio magnésio e ferro que sequestram este antibiótico quelam estes sais e reduzem de modo apreciável a absorção do medicamento Acrescentese ainda que a presença do alimento no sistema gastrintestinal pode alterar a motilidade intestinal e interferir com a absorção do medicamento Nos processos de distribuição do medicamento os fatores que alteram a ligação deste com as proteínas plasmáticas podem ser de natureza patológica ou fisiológica Os distúrbios hepáticos reduzem a síntese proteica podendo produzir proteínas anômalas alterar enzimas hepáticas ou promover variações na bilirrubinemia Em particular a cirrose hepática e a hepatite por vírus podem diminuir a ligação de diversos medicamentos às proteínas plasmáticas como a fenitoína o diazepam e o clordiazepóxido podendo acarretar mudanças farmacocinéticas importantes Algumas disfunções renais podem levar à hipoproteinemia causando também mudanças farmacocinéticas relevantes A idade do animal determina variações fisiológicas importantes que podem levar a mudanças significativas na farmacocinética Assim os recémnascidos têm menores níveis de proteínas plasmáticas além da presença de uma proteína denominada alfafetoproteína que não tem a capacidade de se ligar aos medicamentos Este fato acarretará maior proporção de medicamento livre e consequentemente maior biodisponibilidade podendo causar aumento da ação farmacológica ou mesmo do efeito tóxico Em contrapartida nos animais idosos há redução do clearance do volume total de água e da massa muscular e o aumento dos depósitos de gordura corporal Estes fatores em conjunto poderão acarretar aumento do volume de distribuição de medicamentos lipossolúveis e diminuição deste parâmetro farmacocinético de medicamentos hidrossolúveis Na prenhez ocorrem aumento do volume plasmático da fêmea e também alteração na concentração plasmática das proteínas chegando de 70 a 80 dos valores normais no final da prenhez Estes fatos poderão levar a alterações nas proporções das ligações dos medicamentos a estas proteínas mudando consequentemente os parâmetros farmacocinéticos A biotransformação de medicamentos catalisados por isoenzimas do sistema microssomal hepático CYP pode estar aumentada p ex CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 ou diminuída p ex CYP1A2 CYP2C19 durante a prenhez Portanto algumas vezes é necessário o ajuste da dose de medicamentos no decorrer da prenhez Outra variável que tem chamado atenção nos estudos farmacológicos está ligada à cronobiologia De fato os ritmos biológicos existentes nas diferentes espécies animais tais como mudança dos valores de pH estomacal aumento do peristaltismo intestinal fluxo sanguíneo hepático e filtração glomerular podem alterar a farmacocinética Muitos fatores podem afetar as vias de biotransformação de medicamentos sendo que os fatores mais importantes são divididos em fatores internos fisiológicos e patológicos e externos Dentre os fatores internos têmse espécie animal fatores genéticos sexo idade prenhez doenças e dentre os externos dieta e meio ambiente Estudos constataram diferenças na biotransformação de medicamentos nas diferentes espécies animais Estas diferenças podem ocorrer tanto na fase I como na II ou em ambas podendo ser diferenças quantitativas mesma via metabólica mas diferentes velocidades de biotransformação ou qualitativas diferentes vias metabólicas O tempo de hipnose induzido pelo hexobarbital ilustra diferenças quantitativas entre as várias espécies a mesma dose deste medicamento causa um tempo de hipnose de em média 12 min em camundongos 90 min em ratos e 315 min em cães Neste mesmo sentido a meiavida deste medicamento se eleva proporcionalmente ao aumento do efeito farmacológico sendo este de 19 min para camundongos 140 min para ratos e 260 min para cães Nos exemplos citados a via oxidativa do hexobarbital varia significativamente entre as diferentes espécies existindo uma correlação positiva entre o efeito farmacológico deste medicamento e sua biotransformação Outro exemplo quantitativo é da oxifenilbutazona um antiinflamatório que é rapidamente biotransformado em cães t½β de aproximadamente 30 min e vagarosamente biotransformado em seres humanos t½β de aproximadamente 3 dias Exemplo de diferenças qualitativas pode ser ilustrado com o fenol que é conjugado com o ácido glicurônico eou sulfato em proporções diferentes entre as várias espécies animais O Quadro 46 ilustra estas diferenças Assim com apenas um composto a ser biotransformado e somente duas enzimas envolvidas as diferenças são marcantes Quando na biotransformação de um determinado medicamento está envolvido um grande número de reações as diferenças entre as espécies animais podem assumir maior grau de complexidade De maneira geral gatos têm deficiência em conjugar medicamentos com glicuronídeos suínos são deficientes na conjugação com sulfato e cães têm deficiência na via do acetato O conhecimento das rotas preferenciais de biotransformação de um determinado medicamento pode determinar o sucesso de um tratamento ou a intoxicação de um determinado animal uma vez que para cada reação de biotransformação existem diferenças entre as várias espécies animais Após utilização prolongada diversos medicamentos podem também aumentar a atividade do sistema microssomal hepático Este fenômeno é definido com indução enzimática microssomal e leva ao aparecimento de tolerância o exemplo mais conhecido deste fenômeno é a indução enzimática causada pelo uso contínuo do fenobarbital sódico para maiores detalhes ver Capítulo 3 QUADRO 46 Variações entre espécies e suas respectivas proporções entre a conjugação de fenóis com glicuronídeos e sulfatos Espécie animal Conjugação de grupos fenólicos em Glicuronídeo Sulfato Rato 25 68 Coelho 46 45 Gato 0 87 Porco 100 0 Homem 23 71 CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A FARMACOCINÉTICA EM PEIXES É ainda incipiente o conhecimento sobre o comportamento de substâncias em animais de vida aquática Assim fatores como a grande diferença na anatomia e na fisiologia entre animais de vida terrestre e peixes as várias espécies de peixes com características peculiares os poucos dados de que se dispõe de maneira geral são de estudos com salmão e truta bem como o próprio ambiente aquático são os principais fatores para o pouco conhecimento que se tem sobre a farmacocinética nestes animais No entanto algumas características são conhecidas Em relação à forma de administração de medicamentos em peixes a principal e amplamente empregada justamente pela dificuldade de administração de outra maneira é por meio de ração acrescida de medicamento ou também chamada de ração medicada Tal forma de administração requer que o animal ingira espontaneamente no entanto devese considerar que em processos infecciosos o apetite em peixes como em qualquer outra espécie animal é significativamente reduzido praticamente deixando de se alimentar Portanto o uso terapêutico de antimicrobianos na ração se torna inviável sendo empregados somente com finalidade preventiva A absorção de medicamentos administrados por via oral em peixes ocorre em geral no intestino mas pode ocorrer também no estômago Após a absorção há a passagem do medicamento pelo fígado sofrendo da mesma maneira que em mamíferos o efeito de primeira passagem a biodisponibilidade depende da biotransformação hepática Outra via de administração de medicamentos em peixes é diretamente na água Por esta via podese realizar tratamento tópico ou seja os peixes são banhados com a preparação medicamentosa sem que haja absorção da mesma como por exemplo o tratamento com triclorfon para tratar infestação por ectoparasitos Em outra forma de tratamento veiculado diretamente na água o medicamento pode ser absorvido pelas guelras e tem por finalidade o efeito sistêmico Devese levar em conta que neste caso se houver queda na tensão de oxigênio na água há maior passagem hídrica nas guelras do animal o que pode acarretar maior exposição ao medicamento Em ambas as formas de adição do medicamento na água é necessário considerar alguns fatores como o pH e a presença de íons na água Assim por exemplo a tetraciclina apresenta grande redução na biodisponibilidade quando administrada diretamente na água menor que 10 devido à presença de íons cálcio e magnésio que são íons que quelam esse antimicrobiano impedindo sua absorção Grande parte do medicamento absorvido nas guelras é inicialmente transportado para os rins onde pode sofrer o efeito de primeira passagem renal Os rins dos peixes são similares àqueles de mamíferos no entanto possuem sistema portal renal onde o sangue da veia porta irriga os túbulos e os expõem a uma fração muito maior do débito cardíaco quando comparado aos mamíferos Ainda devese considerar que da mesma maneira que ocorre com aves e répteis as substâncias administradas na veia caudal caem diretamente nos túbulos renais Portanto ao se fazer uso de administração parenteral intramuscular esta deve ocorrer no terço cranial do peixe Tanto a eliminação pela via biliar como o ciclo ênterohepático de substâncias também ocorrem em peixes Em relação à distribuição os medicamentos lipossolúveis podem se acumular no tecido adiposo portanto a diminuição de oferta de alimentos ao peixe pode reduzir o depósito de gordura do organismo e lançar na circulação sanguínea substâncias depositadas nesse local aumentando seus níveis circulantes A biotransformação de medicamentos nos peixes é qualitativamente semelhante à dos mamíferos tanto em relação à reação de fase I quanto de fase II no entanto parecem ser os rins o principal local de biotransformação de substâncias Uma grande diferença a ser considerada é o fato de os peixes serem animais heterotérmicos também denominados ectotérmicos os quais manifestam variações térmicas corpóreas de acordo com as oscilações térmicas do meio em que vivem Portanto a temperatura da água tem fundamental influência na taxa de biotransformação de substâncias Alguns estudos realizados com a administração de antimicrobianos mostraram que a meiavida de eliminação destes medicamentos aumenta de maneira significativa quando há queda da temperatura Assim por exemplo a queda de temperatura de 20C para 11C aumenta até 100 a meiavida de eliminação de antimicrobianos Por isto o ideal seria que a dose do medicamento fosse ajustada de acordo com a temperatura da água no entanto isto na prática clínica não ocorre Como há grande implicação na meiavida de eliminação e a preocupação com a presença de resíduos na carne do peixe na criação de salmão e trutas é prática realizar os períodos de retirada do medicamento com base em graus dias ºC dias Este cálculo se faz multiplicandose a média de temperatura da água diária pelo total de número de dias medido Assim por exemplo 130 dias representa um período de carência de 13 dias a 10C ou 10 dias a 13C Ainda deve ser salientado que a atividade de antimicrobianos está atrelada à temperatura da água Assim por exemplo a concentração inibitória mínima CIM de várias quinolonas é duas a três vezes maior a 4C que a 15C ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS Os estudos farmacocinéticos empregam várias equações matemáticas e algumas delas são apresentadas sucintamente no Quadro 47 Algumas delas também já foram comentadas ao longo deste capítulo e outras serão brevemente aqui comentadas Muitos processos envolvidos em farmacocinética podem ser descritos como reações de primeira ordem com relação ao substrato Isto é a velocidade das reações é proporcional à quantidade de substrato presente Assim a eliminação é de primeira ordem quando a velocidade da eliminação do medicamento é proporcional à quantidade de substrato presente Quadro 47 Equação 1 Por outro lado nas reações de cinética de ordem zero a eliminação é constante e independe da concentração do agente no organismo Quadro 47 Equação 2 Este processo envolve a interação de um medicamento com uma proteína celular tal como enzimas catalisadoras do metabolismo ou transporte ativo que pode estar saturado em altas concentrações QUADRO 47 Principais equações utilizadas nos estudos farmacocinéticos Descrição Equações Reação de primeira ordem Equação 1 dCdt kC Em que dCdt velocidade de mudança na concentração k constante C concentração Reação de ordem zero Equação 2 dCdt k Comportamento das reações de primeira ordem Equação 3 Ct C0 e kt Ou Equação 4 lnCt lnC0 kt Em que Ct concentração do medicamento no sangue em determinado tempo t C0 concentração inicial do medicamento no sangue no tempo zero k constante Cálculo da meiavida Equação 5 t12 00693k Em que k slope da curva Parâmetros farmacocinéticos independentes de modelagem Absorção Equação 6 DA F D0 1 ekatt0 Em que DA quantidade absorvida do medicamento D0 dose administrada F biodisponibilidade ka constante de absorção t0 tempo entre o momento da administração do medicamento e o momento em que se inicia o processo de absorção Biodisponibilidade F Equação 7 F ASC oral dose IVASC IV dose VO Em que ASC área sob a curva de concentração Clearance ou depuração constante Equação 8 Cl mℓ min1 velocidade de eliminação µg min 1concentração plasmática µg min1 Parâmetros farmacocinéticos dependentes de modelagem Via intravenosa Equação 9 C C0 e kel t Após a administração de dose única de um medicamento em bólus a velocidade na qual este desaparece do compartimento central pode ser descrita como um processo de primeira ordem Em que C concentração do medicamento no sangue em um determinado tempo t C0 concentração inicial do medicamento no sangue no tempo zero ou seja a dose administrada kel constante de eliminação A equação precedente pode ser escrita como Equação 10 logC logC0 kel t A constante kel é um parâmetro composto que envolve várias vias de eliminação excreção na urina fezes biotransformação e sequestro do medicamento pelos tecidos Teoricamente a eliminação nunca é completa portanto é mais conveniente medir a meiavida de eliminação t12β que pode ser calculada Equação 11 t12β 0693kel Volume de distribuição Equação 12 Vd dose administradaC0 Clearance pode ser calculado por meio das Equações 13 ou 15 Considerando a Equação 15 quanto maior o clearance menor é a área sob a curva de concentração ASC A ASC é melhor estimada no gráfico linear e pode ser calculada pelo método dos trapezoides lineares A ASC é expressa em mg h1 Utilizandose a constante kel e o Vd temse Equação 13 Cl kel Vd Ou Utilizando o parâmetro área sob a curva pode ser calculada resolvendo a equação diferencial Equação 14 C0 Cl 0 C dt Cl ASC Ou Equação 15 Cl C0ASC Via oral A constante ka é calculada pelo método dos resíduos Nesse método as concentrações encontradas aplicandose a Equação 16 são subtraídas da Equação 17 A concentração residual calculada é então colocada em um gráfico em escala logarítmica versus tempo A reta com slope de ka23 é dada pela Equação 19 Equação 16 C F C0 ka ekeltt0 ekatt0Vd ka kel Em que F biodisponibilidade C0 dose administrada ka constante de absorção kel constante de eliminação Vd volume aparente de distribuição Na parte terminal da curva ou seja quando o t é muito grande o termo ekat t0 tornase praticamente zero Então obtêmse Equação 17 C F C0 ka ekeltt0Vd ka kel Ou Equação 18 logC logF C0Vd kaka kel kel t23 Equação 19 logC logF C0Vd kaka kel ka t23 Modelo com dois compartimentos A concentração é calculada empregandose a Equação 20 que após a derivação transformase na Equação 21 Equação 20 dCpdt k12 kel Cp k21Ct Em que Cp concentração do medicamento no plasma Ct concentração nos tecidos em um tempo t A solução desta equação diferencial fornece a expressão biexponencial Equação 21 C Aeα t Beβt Em que os coeficientes A e B são a interceptação dos eixos Figura 42 com dimensões de concentração μgmℓ e α e β são as constantes de distribuição e eliminação respectivamente que são expressas em unidades recíprocas de tempo min1 e e representa a base do logaritmo natural A soma de A e B fornece a concentração do medicamento no plasma imediatamente após a injeção intravenosa C0 P e o volume aparente do compartimento central Vc é estimado pela Equação 22 Equação 22 Vc dose intravenosaC0 P Do mesmo modo que no modelo de um compartimento a meiavida de eliminação pode ser calculada pela Equação 23 Equação 23 t½β 0693β O clearance plasmático é um importante parâmetro para medir a capacidade de um animal em excretar e eliminar o medicamento A Equação 24 é usada para cálculo do clearance Equação 24 Cl C0ASC0 No modelo de dois compartimentos o medicamento em estudo passa por três processos de desaparecimento eliminação kel transferência do compartimento central para o periférico k12 e viceversa k21 As constantes experimentais A B α e α são utilizadas para calcular as constantes de velocidade associadas com modelo de dois compartimentos k12 k21 kel A determinação destas microconstantes possibilita uma avaliação da contribuição relativa dos processos de distribuição e eliminação que podem estar alterados em estados patológicos no perfil da concentração versus tempo de um medicamento Equação 25 k21 Aβ BαA B Equação 26 kel β αk21 Equação 27 k12 β α kel k21 Meiavida de eliminação t½β Na cinética de primeira ordem a constante de velocidade k tem unidade de tempo elevada a menos 1 1 que é difícil de ser visualizada Quadro 47 Equações 3 e 4 Uma importante propriedade da função exponencial é que o tempo necessário para que qualquer concentração na curva decaia por um fator de 2 é uma constante e independe da concentração Quadro 47 Equação 5 Portanto a meiavida de eliminação t½β corresponde ao tempo necessário para que determinada quantidade ou concentração do medicamento em estudo reduzase à metade no organismo Depuração plasmática ou clearance O clearance é o processo pelo qual o medicamento é removido permanentemente da circulação isto é por biotransformação ou excreção O clearance é definido como o volume de plasma que é depurado do medicamento por unidade de tempo Pode ser expresso em termos de volumetempo m ℓ min ℓ h ou de volumetempopeso corporal m ℓ minkgA depuração plasmática total referese à somatória de todos os processos de eliminação que ocorrem em função de suas características físicoquímicas e da via de administração Quadro 47 Equação 8 O Quadro 47 mostra também parâmetros farmacocinéticos dependentes de modelagem isto é são parâmetros que dependem da via de administração do número de compartimentos envolvidos dentre outros fatores BIBLIOGRAFIA Baert K Croubels S Gasthuys F De Busser J De Backer P Pharmacokinetics and oral 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empregada terapeuticamente esta será chamada de medicamento INTRODUÇÃO O sistema nervoso periférico se divide em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo SNA O sistema nervoso somático é responsável pela inervação dos músculos esqueléticos Não contém gânglios periféricos e as sinapses ocorrem no interior da medula espinal sistema nervoso central de onde partem neurônios mielinizados até a junção neuromuscular placa motora substância químicas que interferem neste sistema são abordadas no Capítulo 8 O SNA também denominado visceral vegetativo ou involuntário conduz todos os impulsos do sistema nervoso central SNC e apresenta ação integradora sobre a homeostase corporal regulando a atividade de estruturas fisiológicas que não estão sob controle voluntário como o sistema musculoesquelético Assim a respiração a circulação a digestão a temperatura corporal o metabolismo a sudorese e as secreções de determinadas glândulas endócrinas são reguladas em parte ou totalmente pelo SNA Embora os animais domésticos raramente apresentem enfermidades em estruturas que compõem diretamente esse sistema a prática clínica requer diariamente a manipulação de medicamentos que interferem na função autonômica em vários órgãos como coração vasos e glândulas A compreensão da anatomia e da fisiologia do SNA tornase fundamental para a previsão dos efeitos farmacológicos e dos efeitos colaterais desses medicamentos em animais ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O termo autônomo foi sugerido pela primeira vez por Langley em 1918 em substituição a vegetativo Segundo ele vegetativo atribui ao sistema uma independência que não é real O SNA é composto por centros de controle localizados dentro do SNC e por uma rede periférica de fibras aferentes e eferentes O hipotálamo é o principal núcleo de integração desse sistema mas existem outros centros de controle importantes como por exemplo o bulbo Do ponto de vista farmacológico são as fibras eferentes que possuem propriedades especiais Os dois neurônios destas fibras na via autônoma são conhecidos respectivamente como préganglionar e pós ganglionar As fibras eferentes autonômicas têm sua origem no corpo celular de neurônios localizados dentro do SNC são denominadas fibras préganglionares e geralmente são mielinizadas Essas fibras fazem sinapse em um gânglio autônomo que se localiza externamente ao sistema nervoso central e contém as terminações nervosas das fibras préganglionares e os corpos celulares de fibras pósganglionares geralmente não mielinizadas sendo estas responsáveis pela inervação da estrutura efetora Figura 51 Estrutural e funcionalmente o SNA é dividido em dois sistemas simpático ou adrenérgico e parassimpático ou colinérgico Os termos adrenérgico e colinérgico foram propostos por Dale 1954 para descrever os neurônios que liberam norepinefrina e acetilcolina respectivamente O sistema nervoso entérico que consiste em plexos nervosos intrínsecos do trato gastrintestinal forma uma terceira divisão do sistema embora seja intimamente interconectado aos sistemas simpático e parassimpático O sistema nervoso entérico é formado por neurônios cujos corpos celulares se localizam nos plexos intramurais na parede intestinal e inclui elementos neuronais como os neurônios sensoriais locais que não pertencem ao sistema nervoso autônomo Sabese que em seres humanos e roedores a sinalização entre o cérebro e o intestino é bidirecional e tem sido denominada gutbrain axis ou eixo cérebrointestino Este eixo parece ser regulado por fatores neurais hormonais e imunes além da participação da microbiota contida no intestino Alterações neste eixo estão associadas com inflamação intestinal dor abdominal crônica transtornos alimentares ansiedade e depressão Recentemente foi mostrado que a microbiota intestinal tem papel relevante na maturação e ativação da micróglia fornecendo mais evidências sobre a microbiota e a saúde do cérebro Cryan e Dinan 2015 Figura 51 Representação esquemática do sistema nervoso autônomo fibra préganglionar fibra pós ganglionar G gânglio III VII IX e X nervos pares cranianos Sistema nervoso simpático Toracolombar Os neurônios préganglionares simpáticos têm seus corpos celulares localizados no corno lateral da substância cinzenta dos segmentos torácico e lombar da medula e as fibras deixam a medula nos nervos espinais toracolombares na altura da primeira vértebra torácica até a terceira vértebra lombar T1 até L3 Os axônios dessas células atingem as raízes nervosas anteriores e fazem sinapse com neurônios situados nos gânglios simpáticos fora do eixo cerebroespinal Os gânglios simpáticos são encontrados em três locais paravertebral prévertebral e terminal consistem em pares que se localizam em ambos os lados da coluna vertebral formando as cadeias laterais Pela localização das saídas das fibras simpáticas este sistema também é chamado toracolombar Uma fibra simpática préganglionar pode percorrer uma considerável distância da cadeia simpática e atravessar diversos gânglios antes de finalmente fazer sinapse com um neurônio pósganglionar além disso sua terminação faz contatos com um grande número de neurônios pósganglionares Em alguns gânglios a razão entre axônios préganglionares e corpos celulares de neurônios pósganglionares pode ser de 120 ou mais permitindo assim uma distribuição difusa do simpático A medula adrenal e outros tecidos cromafins são embriológica e anatomicamente homólogos aos gânglios simpáticos A medula adrenal difere dos gânglios simpáticos porque a principal catecolamina liberada por ela no homem e em várias outras espécies é a epinefrina No entanto a inervação que chega à medula pelos nervos autonômicos libera acetilcolina que atua sobre a medula adrenal para esta liberar epinefrina Figura 52 As células cromafins na medula adrenal são inervadas por fibras préganglionares típicas Sistema nervoso parassimpático Craniossacral A divisão parassimpática do SNA compreende os neurônios préganglionares que se originam em três áreas do SNC e suas conexões pósganglionares As regiões de origem central são o mesencéfalo o bulbo e a porção sacral da medula espinal As fibras préganglionares de origem cranial estão contidas nos nervos cranianos oculomotor III facial VII glossofaríngeo IX vago X e espinal XI estando o maior contingente dessas fibras contido no nervo vago Este contém fibras préganglionares que vão inervar coração brônquios pulmões esôfago estômago intestino delgado parte inicial do cólon fígado e pâncreas As fibras parassimpáticas destinadas às vísceras pélvicas e abdominais emergem na saída sacral da medula em um feixe de nervos conhecidos como os nervos eretores pois a estimulação desses nervos provoca ereção de órgãos genitais de importância relevante para a inseminação artificial em animais Tais fibras fazem sinapse em um grupo de gânglios pélvicos dispersos de onde as fibras pósganglionares se projetam para os tecidosalvo como a bexiga o reto e a genitália Pela localização das saídas das fibras parassimpáticas este sistema também é chamado craniossacral Em contraste com o sistema simpático no parassimpático a sinapse ganglionar ocorre muito próxima ou mesmo no interior do órgãoalvo liberando acetilcolina Figura 53 sendo os neurônios pósganglionares muito curtos em comparação àqueles do simpático Em alguns órgãos foi sugerida uma relação de 11 entre o número de fibras pré e pósganglionares RESPOSTA DOS ÓRGÃOS EFETORES AOS IMPULSOS AUTONÔMICOS A maioria das vísceras é inervada por ambas as divisões do SNA e o nível de atividade representa a integração de influências dos dois componentes Em geral o SNA regula as atividades de estruturas que não estão sob o controle voluntário do indivíduo conforme descrito inicialmente Há entretanto órgãos que são inervados e controlados por somente uma divisão do SNA como mostrado no Quadro 51 Figura 52 Representação esquemática simplificada das fibras pré e pósganglionares simpáticas Ach acetilcolina NE norepinefrina nic receptor nicotínico mus receptor muscarínico SNC sistema nervoso central Figura 53 Representação esquemática das fibras pré e pósganglionares parassimpáticas Ach acetilcolina nic receptor nicotínico mus receptor muscarínico SNC sistema nervoso central Apesar do conceito convencional de antagonismo entre as divisões do SNA suas atividades em estruturas podem ser ou diferentes e independentes ou integradoras e interdependentes Em alguns locais p ex no músculo liso visceral do intestino e bexiga e no coração o simpático e o parassimpático produzem efeitos opostos Em órgãos como as glândulas salivares os efeitos de simpático e parassimpático são complementares as glândulas sudoríparas possuem apenas a inervação simpática enquanto o músculo ciliar do olho apresenta apenas inervação parassimpática constritora Nos órgãos sexuais masculinos os efeitos são complementares e estão integrados para promover a função sexual Os músculos lisos vasculares fornecem três exemplos de possíveis respostas de acordo com a inervação local Impulsos simpáticos causam vasoconstrição das arteríolas da pele e vísceras mas dilatação de alguns vasos em músculos esqueléticos e nenhum efeito nas arteríolas cerebrais QUADRO 51 Principais efeitos do sistema nervoso autônomo Órgão Tipo de receptor Simpático Parassimpático Tipo de receptor Coração Nodo AS β1 β2 Frequência Frequência M2 Músculo atrial β1 β2 Força velocidade de condução Força M2 Nodo AV β1 β2 Automaticidade velocidade de condução Velocidade de condução bloqueio AV M2 Músculo ventricular β1 β2 Automaticidade força velocidade de condução Leve na contratilidade Sistema HisPurkinjie β1 β2 Automaticidade velocidade de condução Pequeno efeito Vasos sanguíneos Aorta α1D Vasoconstrição Arteríolas Coronária α1D Vasoconstrição Constrição β2 Dilatação1 Músculo esquelético α β2 Constrição dilatação Nenhum efeito Pele e mucosas α1 α2 Constrição Dilatação Cérebro α1 Constrição Dilatação Pulmão α1A α1B β2 Constrição dilatação1 Dilatação Vísceras abdominais α1 β2 Constrição dilatação2 Nenhum efeito Rim α1B α2B β1 Constrição dilatação2 Nenhum efeito Tecido erétil α1A Constrição Dilatação M3 Glândula salivar α1 α2 Constrição Dilatação Veias a1 a2 β2 Constrição dilatação Nenhum efeito Músculo liso vascular β2 Dilatação Pulmão Músculo liso bronquiolar e traqueia α1A α1B Contração Contração β2 Relaxamento Glândulas brônquicas α1 β2 Secreção secreção Secreção M2 M3 Estômago Motilidade e tônus α1 α2 β2 Diminuição Aumento M3 Esfíncteres α1 Contração Relaxamento M3 Secreção Inibição Estimulação Intestino Motilidade e tônus α1 α2 β1 β2 Diminuição Aumento M2 M3 Esfíncteres α1 Contração Relaxamento M3 Secreção α2 Inibição Estimulação de ácido clorídrico M3 M1 Tecido adiposo β3 Lipólise Fígado α1A α2B Nenhum efeito β2 Glicogenólise e gliconeogênese Vesícula biliar β2 Relaxamento Contração Rim Nenhum efeito α2B Vasoconstrição Secreção de renina α1 β1 Diminuição aumento Nenhum efeito Bexiga Detrusor β2 Relaxamento Contração Trígono e esfíncter α1 Contração Relaxamento Ureter Motilidade e tônus α1 α2 β2 Aumento Aumento Útero Grávido α1 β2 Contração relaxamento Variável Não grávido β2 Relaxamento Variável Órgãos sexuais masculinos α1 Ejaculação Ereção M3 Próstata α1D Contração Olho Músculo radial da íris α1 Contração midríase Nenhum efeito Músculo esfincteriano da íris Nenhum efeito Contração miose Músculo ciliar β2 Relaxamento para visão distal Contração para visão proximal M3 Pele Glândulas sudoríparas α1 Secreção localizada Secreção generalizada Pilomotor α1 Contração Nenhum efeito Glândulas salivares α1 Secreção de K e água Secreção de K e água M3 β Secreção de amilase Glândulas lacrimais α Secreção Secreção M3 aumento do efeito indicam a intensidade do efeito muito intenso pouco intenso 1Dilatação predomina no local devido a fenômenos autorregulatórios 2A dilatação colinérgica nesses locais é de significado fisiológico questionável A distinção anatômica entre as duas divisões do SNA tem profundo significado fisiológico Assim o sistema simpático está em atividade contínua porém o grau desta atividade varia de momento a momento e de órgão a órgão A ativação do sistema simpático após situações de estresse raiva ou medo tornase elevada e prepara o organismo para um estado de pronta ativação característica de respostas tipo luta ou fuga Nestas situações o sistema simpático da adrenal também pode ser ativado Deste modo os batimentos cardíacos são acelerados a pressão sanguínea é aumentada como resultado do redirecionamento do fluxo sanguíneo contrário à pele e à região esplâncnica a glicose sanguínea é elevada bronquíolos e pupilas se dilatam além da piloereção Estes efeitos resultam principalmente das ações da epinefrina secretada pela medula adrenal Por outro lado o sistema nervoso parassimpático devido a sua organização menos difusa produz descargas discretas e localizadas e está associado a manutenção da energia e função orgânica durante períodos de atividade mínima Assim a ativação do fluxo parassimpático produz uma redução nos batimentos cardíacos e pressão sanguínea ativação de movimentos peristálticos e esvaziamento da bexiga urinária e do reto Além disso glândulas lacrimais salivares e células mucosas são ativadas também ocorre constrição bronquiolar De acordo com estas respostas tornase evidente que a ativação contínua do sistema nervoso parassimpático também não é benéfica Embora o sistema nervoso parassimpático seja essencial para o organismo o sistema nervoso simpático não o é pois animais completamente desprovidos do sistema nervoso simpático podem sobreviver apesar da ausência de respostas quando da ativação do fluxo simpático em situações de estresse TRANSMISSÃO DOS IMPULSOS NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO A primeira proposta concreta de um mecanismo neuroquímico de transmissão foi feita logo após o início do século 20 Enquanto o termo condução é reservado à passagem de um impulso ao longo do axônio ou fibra muscular o termo transmissão se refere à passagem de impulsos por uma sinapse ou junção neuroefetora Langley 1901 observou a semelhança entre os efeitos da injeção de extratos da glândula adrenal e a estimulação dos nervos simpáticos Em 1905 Elliot ampliou as observações de Langley e postulou que os impulsos nervosos simpáticos liberam quantidades minúsculas de uma substância semelhante à epinefrina em contato com as células efetoras Ainda em 1905 Langley sugeriu que as células efetoras possuíam substâncias receptivas excitatórias e inibitórias e que a resposta à epinefrina dependia do tipo de substância presente Em 1914 Dale reinvestigando as propriedades farmacológicas da acetilcolina observou que esta droga reproduzia as respostas à estimulação dos nervos parassimpáticos e introduziu o termo parassimpatomimético para caracterizar seus efeitos Somente em 1921 Loewi demostrou pela primeira vez a mediação química dos impulsos nervosos por meio da liberação de agentes químicos específicos Ele estimulou o nervo vago de um coração de rã isolado e permitiu que o líquido de perfusão entrasse em contato com um segundo coração de rã Assim era evidente que uma substância química era liberada do primeiro órgão e diminuía a frequência do segundo Loewi denominou esta substância como vagusstoff substância do vago De modo análogo foi constatada aceleração do segundo coração quando se estimulava o nervo simpático do primeiro e a substância foi denominada acceleranstoff substância aceleradora A epinefrina reproduzia estes efeitos Estas experiências de Loewi se tornaram clássicas uma vez que foram conclusivas para a demonstração de uma substância química ser a responsável pela conexão entre impulso nervoso e órgão efetor A transmissão da informação dos neurônios préganglionares a neurônios pósganglionares ou de pós ganglionares aos órgãos efetores envolve a transmissão química de impulsos nervosos Impulsos elétricos originários do SNC resultam em despolarização local da membrana neuronal como resultado do aumento seletivo na permeabilidade dos íons Na que entram na célula Seguese imediatamente a repolarização da membrana pelo aumento seletivo da permeabilidade aos íons K que saem Esses fluxos iônicos são mediados por canais iônicos separados e distintos O fluxo iônico transmembrana que leva a correntes iônicas produzidas em um circuito local resulta na geração de um potencial de ação que é propagado através da extensão do axônio A chegada do potencial de ação na terminação nervosa pré ou pósganglionar leva a uma liberação quantal de neurotransmissor estocado em vesículas intracelulares A liberação do neurotransmissor tanto da norepinefrina do sistema nervoso simpático quanto da acetilcolina do sistema nervoso autônomo parassimpático ocorre por um processo denominado exocitose que é cálcio dependente Neste processo as vesículas de armazenamento migram através da ação de uma família de proteínas as sinapsinas e a Rab3 esta última uma proteína de família ras que controlam o tráfego e a mobilização das vesículas até a membrana da terminação nervosa e fundemse a ela A seguir as vesículas abremse no espaço extracelular pela ação de outras proteínas como a sinaptofisina que contribuem para a formação do poro de fusão e permitem a liberação do neurotransmissor e outras substâncias O neurotransmissor se difunde através da fenda sináptica e pode interagir com receptores no corpo celular do neurônio pósganglionar receptores póssinápticos Tanto no sistema simpático quanto parassimpático o neurotransmissor liberado pelos neurônios préganglionares é a acetilcolina Ach A ativação dos receptores póssinápticos leva a um aumento na permeabilidade iônica que resulta na geração de potenciais de ação que são propagados pelo axônio do neurônio pósganglionar até o órgãoalvo O neurotransmissor liberado pelos terminais simpáticos pósganglionares é a norepinefrina NE e pelos parassimpáticos pósganglionares é a Ach Além desses neurotransmissores clássicos devemos ainda considerar a existência dos neurotransmissores não adrenérgicos não colinérgicos NANC que ocorrem em várias estruturas principalmente no sistema nervoso entérico e em várias partes dos sistemas simpático e parassimpático Os transmissores NANC incluem serotonina 5HT trifosfato de adenosina ATP dopamina DA e vários neuropeptídios Algumas evidências sugerem que o polipeptídio intestinal vasoativo VIP pode participar da transmissão NANC regulando várias respostas parassimpáticas no trato gastrintestinal incluindo o relaxamento dos esfíncteres no estômago e intestino A resposta subsequente no órgão efetor depende das características do neurotransmissor e do tipo de receptor presente Em condições normais estes receptores podem estar localizados na superfície da célula efetora como se observa na junção neuromuscular do músculo esquelético e em outras sinapses ou distribuídos de maneira mais uniforme como se observa no músculo liso A Ach e a NE atuam em diferentes receptores farmacológicos para mediar a sua resposta final no órgãoalvo A classificação de numerosos subtipos de receptores é primariamente baseada em estudos farmacológicos mas é evidente que a resposta final dependerá muito mais do tipo de receptor que do neurotransmissor De modo geral pode ocorrer um dos três tipos de alteração na permeabilidade 1 aumento da permeabilidade a cátions como Na e Ca2 resultando em uma despolarização da membrana ou seja um potencial excitatório póssináptico PEPS 2 aumento seletivo da permeabilidade a ânions principalmente o Cl resultando em hiperpolarização da membrana originando um potencial inibitório póssináptico PIPS e 3 aumento da permeabilidade ao K que se difunde para o meio extracelular com consequente hiperpolarização do potencial de membrana PIPS Após a liberação do neurotransmissor este deve ser rapidamente inativado para evitar a ativação excessiva dos receptores As sinapses possuem dois mecanismos gerais para realizar este processo Presença de enzimas altamente seletivas para degradar os neurotransmissores na fenda sináptica Locais de captação e recaptação presentes em terminações présinápticas fígado músculo e células da glia no SNC respectivamente e que transportam o neurotransmissor para o terminal présináptico Além de funcionarem como neurotransmissores os mediadores químicos podem regular a liberação pré sináptica bem como a excitabilidade neuronal Vários mediadores endógenos p ex ácido γaminobutírico GABA prostaglandinas opioides e outros peptídios assim como os próprios transmissores exercem controle présináptico principalmente inibitório sobre a liberação autônoma do receptor Transmissão autonômica adrenérgica Biossíntese de catecolaminas Neste tema geral são incluídas a NE que é o neurotransmissor nas fibras pósganglionares também encontrada em algumas regiões do cérebro e a DA que é sintetizada como um precursor da NE e não é normalmente encontrada nas terminações nervosas autonômicas Devese ressaltar porém que receptores dopaminérgicos estão presentes em leitos vasculares renais mesentéricos e coronarianos Por outro lado no SNC a DA é um neurotransmissor predominante do sistema extrapiramidal dos mamíferos e em várias vias mesocorticais e mesolímbicas e a epinefrina cuja formação ocorre principalmente na medula adrenal e em certas regiões cerebrais também atua O precursor para a biossíntese das catecolaminas é o aminoácido Ltirosina que é ativamente transportado tanto para o interior de neurônios noradrenérgicos quanto para as células cromafins da medula adrenal No citoplasma de neurônios noradrenérgicos a Ltirosina é convertida a Ldopa dihidroxifenilalanina pela enzima tirosinahidroxilase A hidroxilação da tirosina é geralmente considerada como a etapa limitante da velocidade na biossíntese das catecolaminas e a tirosina hidroxilase é ativada após a estimulação dos nervos adrenérgicos ou da medula adrenal A enzima é um substrato para as proteinoquinases dependentes de 35 monofosfato de adenosina cíclico cAMP e sensíveis à cálciocalmodulina e a fosforilação catalisada pela quinase é associada ao aumento da atividade da hidroxilase Além disso a tirosinahidroxilase é inibida pelos compostos catecóis de uma forma competitiva com seu fator pterina tetraidrobiopterina É portanto sujeita à inibição de feedback pelo produto final A Ldopa é um substrato para outra enzima citoplasmática dopadescarboxilase aminoácido Laromático descarboxilase que resulta na síntese de DA dihidroxifeniletilamina Cerca de 50 da DA formada são captados ativamente para as vesículas de armazenamento através de transportadores situados na membrana das vesículas e então sob ação da dopamina βhidroxilase DβH são convertidos a Lnorepinefrina no interior das vesículas O restante de DA que não foi captado para o interior das vesículas é desaminado em ácido 34 dihidroxifenilacético DOPAC e depois Ometilado em ácido homovanílico HVA As enzimas que participam na formação de norepinefrina são sintetizadas nos corpos celulares dos neurônios adrenérgicos e então transportadas ao longo dos axônios para as suas terminações nervosas As etapas são resumidas na Figura 54 Adicionalmente na medula adrenal a norepinefrina também é sintetizada Para tanto é metilada no citoplasma da célula para formar o hormônio epinefrina sendo esta reação catalisada pela enzima feniletanolaminaNmetiltransferase PNMT A velocidade da síntese de epinefrina a partir da norepinefrina nas células cromafins é dependente dos níveis de glicocorticoides secretados pelo córtex da glândula Armazenamento de norepinefrina e epinefrina Os locais mais importantes de armazenamento de norepinefrina e epinefrina são as vesículas granulosas observadas em altas concentrações nas varicosidades da terminação nervosa Evidências sugerem que estas vesículas são formadas no corpo celular de neurônios adrenérgicos e são transportadas ao longo do axônio até as terminações nervosas Figura 55 Dentro das vesículas a NE se encontra sob a forma de um complexo molecular com ATP trifosfato de adenosina na proporção de 41 Além disso as vesículas também contêm cromogranina a enzima DβH ácido ascórbico e peptídios como a encefalina e o neuropeptídio Y NPY Fora das vesículas a norepinefrina não pode ser encontrada sob a forma livre não ligada No interior das vesículas existe ainda um sistema de transporte ativo que ajuda a manter o gradiente de norepinefrina Este sistema pode concentrar 200 vezes mais norepinefrina no interior da vesícula sendo o ATP e os íons magnésio essenciais para este processo Este mecanismo de transporte é sensível à ação de certas substâncias como reserpina que libera norepinefrina a partir das vesículas para o citoplasma Figura 54 Biossíntese das catecolaminas Figura 55 Representação esquemática da liberação de norepinefrina Na medula adrenal a norepinefrina deixa os grânulos e no citoplasma é metilada a epinefrina que é armazenada em outras vesículas A epinefrina corresponde a aproximadamente 80 do total de catecolaminas Liberação de catecolaminas Quando um impulso nervoso é propagado ao longo do neurônio adrenérgico pósganglionar ocorre liberação de norepinefrina a partir das vesículas de armazenamento por exocitose Neste processo representado esquematicamente na Figura 55 também são liberados DβH cromogranina e ATP O cálcio também está envolvido no processo de exocitose A sinaptotagmina e a sinaptobrevina VAMP localizadas na membrana da vesícula e as neurexinas e sintaxinas situadas na membrana plasmática da terminação présináptica estão envolvidas no acoplamento das vesículas aos locais de liberação na membrana plasmática A sinaptofisina contribui para a formação do poro de fusão Após a exocitose o neurotransmissor liberado poderá atuar em receptores pré ou póssinápticos ser degradado intra ou extraneuronalmente ou ser recaptado para a terminação présináptica Mecanismo análogo ocorre na liberação de epinefrina e norepinefrina na medula adrenal Interrupção das ações das catecolaminas As ações da NE e epinefrina são interrompidas por Recaptação pelas terminações nervosas Diluição por difusão para fora da fenda sináptica e captação em locais extraneuronais Transformação metabólica Após a liberação na fenda sináptica uma grande quantidade de NE é recuperada através de recaptação por um mecanismo de transporte ativo específico que a transporta através da membrana axonal desde a sinapse até o pool citoplasmático Ocorre ainda transporte ativo de NE contra o gradiente de concentração elevado do citoplasma para os reservatórios vesiculares Assim a recaptação é o mecanismo mais importante na cessação da ação da NE liberada Ambos os sistemas de transporte envolvidos com a recaptação são suscetíveis à ação de medicamentos como os antidepressivos A importância da recaptação neuronal das catecolaminas também denominada recaptação 1 ou de alta afinidade é indicada por observações de que os inibidores deste processo p ex cocaína antidepressivos potencializam os efeitos do neurotransmissor A recaptação extraneuronal captação 2 ou de baixa afinidade está presente nas células gliais hepáticas miocárdicas e outras Este sistema de transporte é responsável pela remoção das catecolaminas circulantes Duas enzimas são responsáveis pela degradação das catecolaminas a monoamina oxidase MAO localizada na membrana de mitocôndrias no terminal présináptico e a catecolOmetiltransferase COMT localizada em tecidos neuronais e não neuronais A NE do pool citoplasmático sofre uma reação de desaminação pela MAO bem como a NE que ingressa na terminação nervosa por recaptação a NE na fenda é rapidamente metilada pela COMT A maior parte da epinefrina e da NE que entra na circulação após estimulação adrenal ou exocitose pelas fibras adrenérgicas é inicialmente metilada pela COMT em metanefrina ou normetanefrina A NE que é liberada por medicamentos como a reserpina é inicialmente desaminada pela MAO até formar DOPEG 34dihidroxifeniletilenoglicol no interior do neurônio que é convertido a ácido 3metoxi4 hidroximandélico geralmente mas incorretamente denominado ácido vanilmandélico VMA Figura 56 A análise dos metabólitos urinários fornece informações sobre o turnover neuronal e sobre a fonte de catecolaminas original A presença destes metabólitos pode ser investigada em determinadas enfermidades como no feocromocitoma Receptores adrenérgicos adrenorreceptores Embora estruturalmente relacionados diferentes receptores adrenérgicos regulam processos fisiológicos distintos através do controle de síntese ou liberação de vários segundos mensageiros diferenciando assim a resposta celular desencadeada por cada receptor ativado pela NE ou epinefrina Figura 56 Degradação da norepinefrina pela monoamina oxidase MAO e pela catecolOmetiltransferase Ahlquist 1948 inicialmente propôs que havia mais de um receptor adrenérgico baseandose em observações de que os simpatomiméticos podem causar contração ou relaxamento do músculo liso dependendo do local e do agente escolhido Esse autor também propôs as designações α e β para os receptores no músculo liso onde as catecolaminas produziam respostas excitatórias e inibitórias respectivamente uma exceção é o intestino que geralmente é relaxado pela ativação dos receptores α ou β A ordem de potência dos agonistas é isoproterenol epinefrina NE para receptores β e epinefrina NE isoproterenol para α A NE tem pouco efeito nos receptores β2 enquanto a epinefrina e o isoproterenol são muito ativos nestes receptores Quadro 52 Os receptores β foram ainda subdivididos em β1 e β2 porque a epinefrina e a NE são essencialmente equipotentes nos primeiros receptores enquanto a epinefrina é 10 a 50 vezes mais potente que a NE nos últimos Um terceiro receptor betaadrenérgico designado β3 que é aproximadamente 10 vezes mais sensível à NE que à epinefrina e não é bloqueado por antagonistas clássicos como propranolol foi posteriormente apresentado estando presente em adipócitos A localização dos receptores β nos diferentes órgãos e suas funções estão descritas no Quadro 51 A heterogeneidade dos receptores alfaadrenérgicos também foi observada quando se percebeu que a NE e outros agonistas alfaadrenérgicos poderiam inibir a liberação da própria NE dos neurônios Este efeito de feedback da NE sobre sua liberação das terminações nervosas é mediado por receptores α que são farmacologicamente distintos dos receptores α póssinápticos clássicos Assim esses receptores α pré sinápticos foram designados como α2 enquanto os receptores αexcitatórios póssinápticos foram designados α1 Evidências indicam que há heterogeneidade adicional dos receptores α1 e α2adrenérgicos αA α1B α1D e α2A α2B α2C QUADRO 52 Principais agonistas e antagonistas adrenérgicos e colinérgicos Subtipo de receptor Agonistas Antagonistas Receptores adrenérgicos α1 α1A Epinefrina Fentolamina α1B Norepinefrina Tolazolina α1C Fenilefrina Prazosina α1 α2A Epinefrina Fentolamina α2B Norepinefrina Tolazolina α2C Clonidina Ioimbina β β1 Epinefrina Propranolol β2 Norepinefrina Metoprolol β1 β3 Isoproterenol Butoxamina β2 Receptores colinérgicos Muscarínico M1 Acetilcolina Muscarina Carbamilcolina Atropina Pirenzepina M2 Acetilcolina Muscarina Carbamilcolina Atropina Nicotínico Gangliônico Acetilcolina Nicotina Hexametônio Mecamilamina Músculo esquelético Acetilcolina Nicotina Dtubocorina Decametônio Interessantemente os receptores adrenérgicos não estão envolvidos apenas em processos fisiológicos também estão relacionados à patogênese de enfermidades em algumas espécies domésticas o que desperta possibilidades de estratégias terapêuticas Em cães sua participação em distúrbios cardiovasculares p ex downregulation redução de βreceptores em cardiomiopatia dilatada e na modulação da agressividade canina tem despertado interesse Em cavalos sadios os receptores β1 são predominantes no coração mas na insuficiência cardíaca ocorre aumento supersensibilidade ou upregulation da expressão do subtipo β2 Nessa mesma espécie com alta incidência de enfermidades respiratórias diferenças funcionais regionais têm sido evidenciadas no trato respiratório O receptor β2 predomina em todos os segmentos mas a resposta do subtipo mediado pela adenilciclase é tecidodependente com maior atividade em membranas traqueais do que em membranas de brônquios e pulmões Foi também observado que a ativação do sistema simpático pode desempenhar importante função na patogênese de cistos ovarianos bovinos devido à modificação dos níveis de betarreceptores na hipófise e nos ovários Receptores betaadrenérgicos Os receptores β1 estão situados principalmente no miocárdio e nas proximidades das terminações adrenérgicas dos órgãosalvo periféricos enquanto os β2 estão presentes no coração onde participam na contração do miocárdio e também no músculo liso dos vasos e outros tecidos onde promovem relaxamento Por outro lado a estimulação dos receptores β2 présinápticos está associada a um discreto aumento da liberação de NE Além disto também são descritos receptores β2 em locais distantes das terminações nervosas como nas células musculares lisas vasculares e em elementos sanguíneos plaquetas e leucócitos que podem ser ativados pelas catecolaminas circulantes em especial a epinefrina Recentemente demonstrouse aumento dos receptores β3 no coração de ratos diabéticos Turan e Tuncay 2014 estão ainda localizados no tecido adiposo na vesícula biliar no cólon e no miocárdio A estimulação de receptores β1 β2 e β3 leva à ativação da enzima ligada à membrana adenilciclase que catalisa a conversão do ATP a cAMP adenosina monofosfato cíclico A ativação da enzima adenilciclase pelos receptores β não é direta mas mediada por uma proteína G designada Gs estimuladora conforme esquematizado na Figura 57 Portanto as ações celulares dos receptores β dependem do segundo mensageiro 1 2 3 4 5 cAMP As proteínas G são proteínas regulatórias e recebem esta denominação devido à sua alta afinidade por nucleotídios da guanina A sequência resumida de eventos da ativação do receptor e da proteína G pode ser assim representada Agonista β adrenérgico se liga aos receptores β1 β2 ou β3 O complexo agonistareceptor se liga à proteína Gs através da subunidade α em repouso há uma molécula de GDP guaninadifosfato ligada a esta porção da proteína G A formação do complexo agonistareceptorproteína G facilita o deslocamento do GDP pelo GTP guanina trifosfato O complexo entre proteína Gs e GTP se dissocia do complexo agonistareceptor e interage com a subunidade catalítica da adenilciclase portanto promovendo a conversão do ATP em cAMP O cAMP ativa uma enzima intracelular a proteinoquinase dependente de cAMP que catalisa a fosforilação da quinase da fosforilase que desta forma ativa a enzima a seguir a quinase da fosforilase fosforila e ativa a fosforilase Esta sequência de fosforilações sucessivas possibilita a amplificação do sinal intracelular levando à resposta farmacológica No coração por exemplo a estimulação dos receptores β produz aumento da concentração intracelular de cAMP e da fosforilação das proteínas como troponina e fosfolambano resultando nos efeitos inotrópico e cronotrópico positivos aumento da força de contração e da frequência cardíaca respectivamente Por outro lado no músculo liso bronquiolar a ativação de receptores β2 leva à fosforilação da miosina quinase de cadeia leve resultando em relaxamento ou broncodilatação Portanto a ativação de β1 β2 ou β3 leva a um aumento do segundo mensageiro cAMP conforme ilustra a Figura 58 Figura 57 Ação geral das proteínas G na regulação das enzimasalvo adenilciclase e fosfolipase C entre outras Figura 58 Formação do segundo mensageiro cAMP pela ativação dos receptores β1 e β2 após ligação da norepinefrina NE A ativação do receptor α2 conduz à diminuição da formação de cAMP Receptores alfaadrenérgicos Receptores α1 Os receptores α1 produzem seus efeitos por meio de um aumento no turnover intracelular do segundo mensageiro fosfatidilinositol isto é a ativação do receptor leva à estimulação da enzima de membrana fosfolipase C via proteínas Gq11 de acordo com o esquema proposto na Figura 59 A ativação da fosfolipase C PLC resulta na hidrólise do bifosfato de fosfatidilinositol PIP2 que produz os segundos mensageiros trifosfato de inositol IP3 e diacilglicerol DAG O DAG ativa a proteinoquinase C PKC em parte por sensibilizála ao Ca2 que leva à fosforilação de uma série de proteínas intracelulares e canais iônicos O IP3 atua liberando o Ca2 intracelular do retículo endoplasmático e dos calciossomas para o citoplasma Estes efeitos provavelmente levam à regulação da condutância iônica Na maioria dos músculos lisos o aumento das concentrações intracelulares do Ca2 causa contração entretanto o aumento das concentrações intracelulares do Ca2 que resulta da estimulação dos receptores α1 do músculo liso gastrintestinal causa hiperpolarização e relaxamento pela ativação do canais de K dependentes do cálcio Além disso existe uma interação do tipo crosstalk interação de receptores ou proteinoquinases para os subtipos α1A e α1B no coração de ratos neonatos Esta interação é antagônica e previne a hiperatividade do receptor α1B que pode conduzir à hipertrofia do miocárdio A proteinoquinase C pode ainda fosforilar proteínas de membrana como canais bombas e proteínas trocadoras de íons efeitos esses que resultam na regulação da condutância de diversos íons Por fim a estimulação de receptores α1 pode ativar a fosfolipase A PLA que produzirá liberação do ácido araquidônico livre que a seguir é metabolizado pela ciclooxigenase e lipooxigenase a prostaglandinas e leucotrienos respectivamente No músculo liso vascular α1 pode regular um canal de Ca2 através de uma proteína G Receptores α2 Três genes diferentes que codificam subtipos de receptores α2 foram identificados em humanos no entanto suas propriedades farmacológicas e distribuição nos tecidos não foram totalmente determinadas São atualmente conhecidos pelo menos 3 subtipos de a2 adrenorreceptores α2A α2B α2C que foram identificados através da ligação a antagonistas triciados da sequência de aminoácidos e da localização cromossômica Algumas evidências experimentais sugerem que o α2A adrenorreceptor seja equivalente ao receptor α2D clonado Três subtipos são farmacologicamente ativos α2A α2B e α2C Assim os receptores α2 présinápticos podem mediar a inibição da liberação de outros neurotransmissores além da NE nos sistemas autônomo e central Devese salientar ainda que receptores α2 podem estar situados em locais distantes das terminações nervosas como nas células musculares lisas vasculares e em elementos sanguíneos plaquetas e leucócitos e podem ser ativados pelas catecolaminas circulantes em especial a epinefrina A ativação dos receptores α2 pode eliciar uma série de efeitos intracelulares a seguir são descritos os principais Quando os receptores α2 são ativados inibem a adenilciclase pela interação com proteínas G denominadas Gi inibitórias como mostra a Figura 58 As concentrações intracelulares de cAMP são portanto reduzidas e o estado de ativação da proteinoquinase dependente de cAMP é reduzido Os receptores α2 podem ainda ativar os canais de K controlados pelas proteínas G resultando em hiperpolarização da membrana Em alguns órgãos este processo é dependente de Ca2 em outros resulta do acoplamento direto entre os receptores e os canais de K Os receptores α2 são capazes de inibir os canais de Ca2 voltagemdependentes Este efeito é mediado pelas proteínas Go outras No músculo liso os agonistas α2 produzem contração devido ao aumento da hidrólise do polifosfoinositídeo e aumento da disponibilidade intracelular do Ca2 Substâncias como a clonidina são agonistas mais potentes em receptores α2 que em α1 em contrapartida a fenilefrina e a metoxamina ativam seletivamente os receptores α1 póssinápticos Assim a estimulação dos receptores α2 póssinápticos ou pósjuncionais no SNC está associada à diminuição do fluxo simpático e parece ser responsável pelo efeito antihipertensivo de medicamentos comoclonidina e αmetildopa Entretanto essa distribuição seletiva não é totalmente válida pois α1 e α2 não estão necessariamente restritos à localização pós e préjuncional respectivamente Quadro 52 Figura 59 Ciclo do bifosfato de fosfotidilinositol PIP2 Tanto a ativação do receptor α1 pela norepinefrina NE como a ativação de M1 M3 ou M5 pela acetilcolina Ach resultam na formação dos segundos mensageiros trifosfato de inositol IP3 e diocilglicerol DAG GPCR receptor acoplado à proteína G PKC fosfolipase C M receptores muscarínicos Transmissão autonômica colinérgica A Ach é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no SNA como também em certas regiões cerebrais A Ach é liberada por todas as fibras préganglionares no SNA e por aquelas da medula adrenal fibras pósganglionares parassimpáticas que se dirigem para o órgão efetor fibras pósganglionares das glândulas sudoríparas e algumas fibras simpáticas de vasos em músculos esqueléticos Biossíntese de acetilcolina A biossíntese de Ach nos neurônios colinérgicos ocorre pela acetilação da colina catalisada pela enzima colina acetiltransferase CAT com a acetil coenzima A acetilCoA servindo como doador de grupos acetil Figura 510 A colina é ativamente transportada para o axoplasma do neurônio a partir de sítios extraneuronais por um processo de captação de colina de alta e baixa afinidade podendo o sistema de alta afinidade ser inibido pelo hemicolínio Após a síntese a Ach é transportada para as vesículas de armazenamento O vesamicol uma droga que interrompe a neurotransmissão colinérgica por inibir o transporte de Ach para o interior das vesículas inibe este sistema de transporte portanto bloqueando a liberação evocada de Ach sem afetar o influxo de Ca2 para o terminal nervoso Cada vesícula pode conter de 1000 a mais de 50000 moléculas de Ach além de ATP e uma proteína específica denominada vesiculina Quando o turnover de Ach é alto o transporte de colina para as terminações nervosas pode se transformar na etapa que limita a velocidade da reação Liberação de acetilcolina Estudos da junção neuromuscular em músculo esquelético levaram à hipótese de que a Ach seja liberada nas placas motoras terminais em quantidades constantes ou quanta Quando o potencial de ação chega à terminação nervosa motora há liberação sincrônica de 100 ou mais quanta ou vesículas de Ach A despolarização de uma terminação nervosa permite o influxo de Ca2 através de canais voltagem sensíveis Este influxo de Ca2 facilita a fusão da membrana vesicular com a membrana plasmática da terminação nervosa como descrito anteriormente resultando na extrusão do conteúdo das vesículas como mostra a Figura 511 Figura 510 Biossíntese da acetilcolina CAT colinaacetiltransferase Figura 511 Síntese e liberação de acetilcolina Ach em neurônio colinérgico CAT colinaacetitransferase A liberação de Ach e outros transmissores por meio da exocitose é inibida por toxinas produzidas por algumas espécies do gênero Clostridium Estas toxinas inibem a sinaptobrevina e proteínas relacionadas na terminação nervosa A toxina botulínica A ligase às terminações dos nervos motores colinérgicos resultando em uma paralisia flácida enquanto a toxina tetânica também produzida por um Clostridium ligase seletivamente e entra nos neurônios vertebrais onde bloqueia a liberação de glicina e causa paralisia espástica Finalmente a toxina dos venenos da aranha viúvanegra gênero Latrodectus promove a liberação maciça das vesículas provavelmente pela ligação à neurexina na membrana neuronal Interrupção das ações da acetilcolina A Ach é rapidamente hidrolisada pela enzima acetilcolinesterase AchE A AchE também conhecida como colinesterase específica ou verdadeira é encontrada em neurônios colinérgicos dendritos pericário e axônios nas adjacências das sinapses colinérgicas e em outros tecidos É altamente concentrada na junção neuromuscular estando a maior parte da AchE localizada na superfície e nas invaginações da membrana pós juncional Em outras sinapses colinérgicas a hidrólise da Ach por essa enzima ocorre na terminação nervosa Técnicas biofísicas demonstraram que o tempo necessário para a hidrólise da Ach pela AchE é menor que 1 milissegundo A AchE apresenta dois centros ativos o sítio aniônico e o sítio esterásico Cada sítio se liga especificamente a diferentes porções da molécula de Ach Assim o nitrogênio quaternário N da Ach se liga ao sítio aniônico da AchE através de ligações eletrostáticas enquanto a porção carboxila COOH do éster acetil da Ach se liga covalentemente ao sítio esterásico conforme mostra a Figura 512 A hidrólise enzimática da Ach envolve portanto uma atração eletrostática inicial entre o sítio aniônico e o nitrogênio catiônico da Ach e um subsequente ataque nucleofílico pela serinaOH do sítio esterásico a qual é ativada por uma histidina adjacente conduzindo à acetilação da serina A enzima acetilada sofre hidrólise e libera acetato tornandose novamente livre podendo atuar novamente sob outra molécula de Ach Figura 512 Interação da acetilcolina com a enzima acetilcolinesterase Além da AchE existe a butirilcolinesterase também conhecida como pseudocolinesterase falsa colinesterase ou esterase sérica que está presente em vários tipos de células gliais É principalmente encontrada no plasma e no fígado Embora ambos os tipos de colinesterases possam hidrolisar a Ach e sejam inibidos pela fisostigmina podem ser distinguidos por suas taxas de hidrólise da butirilcolina e pelo uso de inibidores seletivos A ação da AchE é instantânea quase 90 da Ach liberada podem ser hidrolisados antes de alcançar a membrana póssináptica Os produtos de degradação são ácido acético e colina O ácido acético resultante é rapidamente recaptado para as diversas vias bioquímicas no interior do citoplasma A colina é ativamente transportada de volta para a terminação nervosa onde pode ser novamente reutilizada na síntese de Ach Receptores colinérgicos Colinorreceptores Como comentado anteriormente a Ach é o neurotransmissor principal nos gânglios autonômicos parassimpáticos e simpáticos e nos terminais nervosos parassimpáticos onde sua ação pode ser inibitória ou excitatória lenta ou rápida de acordo com o receptor envolvido Dale 1914 observou que os vários ésteres da colina produziam respostas semelhantes àquelas dos alcaloides nicotina ou muscarina dependendo da preparação farmacológica Desse modo Dale sugeriu que a Ach era um neurotransmissor no SNA também afirmou que a substância possui ações duplas que ele denominou ação nicotina nicotínica e ação muscarina muscarínica pelo fato de se assemelharem às respostas farmacológicas desencadeadas por estas substâncias naturais A partir desses alcaloides é que também se denominaram os receptores colinérgicos de nicotínicos e muscarínicos que têm localizações diferentes A resposta da maioria das células efetoras autonômicas nos órgãos viscerais é tipicamente muscarínica na qual receptores muscarínicos estão localizados Já a resposta em gânglios simpáticos e parassimpáticos e também no músculo esquelético é nicotínica pois nestes locais há presença expressiva de receptores nicotínicos As Figuras 52 e 53 esquematizam a localização de ambos os tipos de receptores de Ach A Ach é uma molécula flexível e evidências indiretas sugerem que as conformações do neurotransmissor são distintas quando este se liga a receptores nicotínicos ou muscarínicos Embora a Ach e algumas outras substâncias possam estimular os receptores muscarínicos e nicotínicos um grande número de outros agonistas e antagonistas é muito seletivo para um dos dois principais tipos de receptor evidenciando assim suas propriedades específicas A seguir são descritas as principais características de ambos os tipos e subtipos de receptores colinérgicos Receptores nicotínicos Os receptores nicotínicos pertencem à família de receptores acoplados a canais iônicos São canais iônicos controlados por ligantes pelo mecanismo de portões e sua ativação causa rápido aumento na permeabilidade celular ao Na e K despolarização e excitação Os receptores nicotínicos são proteínas pentaméricas compostas por no mínimo duas subunidades distintas mas homólogas Cada subunidade contémmúltiplos domínios transmembrana e as subunidades individuais circundam um canal interno Os receptores nicotínicos estão presentes na junção neuromuscular nas sinapses ganglionares e também no cérebro onde a Ach é um neurotransmissor Há muito tempo se sabe que os receptores nicotínicos não são idênticos com base nas ações distintas de certos agonistas e antagonistas que interagem com os receptores nicotínicos do músculo esquelético e gânglios A heterogeneidade deste receptor foi comprovada por técnicas de clonagem molecular por exemplo o receptor encontrado no músculo esquelético contém 4 subunidades proteicas α2 β δ γ ou α2 β δ ε Assim a nomenclatura para os receptores nicotínicos foi sugerida de acordo com a ação de agonistas e antagonistas farmacológicos Existem 8 subtipos de α α2α10 e 4 subtipos de β β2 β4 Como nem todas as combinações de α e β são funcionais algumas combinações provenientes da diversidade das subunidades resultam em parte em receptores afuncionais Receptores muscarínicos Os receptores muscarínicos pertencem à família de receptores acoplados à proteína G Cinco subtipos destes receptores foram detectados por clonagem molecular m1 m2 m3 m4 e m5 Entretanto os receptores definidos farmacologicamente por meio da ação de agonistas e antagonistas são três M1 M2 e M3 Há menos informação sobre a natureza e localização celular dos receptores M4 e M5 Os receptores M1 são encontrados nos gânglios autonômicos e em neurônios do SNC e nas células parietais gástricas parecem mediar os efeitos excitatórios da Ach Esta excitação é produzida por redução na condutância ao K que causa despolarização na membrana Os receptores M2 predominam no miocárdio e também são encontrados no músculo liso e nas terminações présinápticas colinérgicas parecem exercer efeitos inibitórios principalmente por meio do aumento da condutância ao K e pela inibição dos canais de cálcio Os receptores M3 e M4 estão localizados em glândulas secretoras músculo liso e no SNC Estão envolvidos com efeitos excitatórios da Ach Ambos medeiam a mobilização do Ca na musculatura lisa da bexiga de cobaias além da coexistência do subtipo M2 neste tecido Todos os cinco subtipos são encontrados no SNC Os receptores M5 estão localizados no SNC contudo até o momento têm pouca função autonômica periférica reconhecida É o único subtipo muscarínico localizado na área tegmental ventral que modula a liberação de dopamina As funções dos receptores muscarínicos M1 M3 e M5 são mediadas pela interação com as proteínas G do tipo Gq11 conforme mostra Figura 59 levando ao aumento do turnover do fosfatidilinositol intracelular Assim a ativação destes receptores leva a associação com a proteína G e ativação da fosfolipase C A ativação desta enzima irá formar os dois segundos mensageiros DAG e IP3 a partir do PIP2 da membrana como mostra a Figura 59 O DAG ativa a proteinoquinase C juntamente com o Ca2 enquanto o IP3 promove liberação de Ca2 intracelular armazenado no retículo endoplasmático Uma segunda via para mediação das respostas aos agonistas muscarínicos é evocada pela ativação dos receptores M2 e M4 Estes receptores interagem com um grupo distinto de proteínas G Gi e Go com consequente inibição da adenilciclase ativação dos canais de K operados por receptor e inibição da atividade dos canais de Ca2 voltagemdependentes em alguns tipos celulares Deste modo no miocárdio a inibição da adenilciclase associada a um aumento da condutância ao K pode explicar os efeitos inotrópico e cronotrópico negativos da Ach Por fim outros eventos celulares como a liberação de ácido araquidônico e a ativação da guanililciclase podem ocorrer como resultado da ativação de receptores muscarínicos RESPOSTA DOS ÓRGÃOSALVO À ESTIMULAÇÃO SIMPÁTICA E PARASSIMPÁTICA A resposta dos órgãosalvo às drogas simpatomiméticas e parassimpatomiméticas é mediada por uma complexa cadeia de respostas que pode ser resumida em dois tipos de resposta 1 resposta a curto prazo uso agudo de uma droga ocorre após ligação do neurotransmissor ou agonistas aos receptores e pode resultar em alterações da afinidade do receptor ou de canais ao ligante endógeno ou exógeno 2 resposta a longo prazo após uso prolongado de uma droga uma droga pode produzir respostas mais lentas quando o segundo mensageiro formado ativa proteinoquinases que por sua vez podem regular os fatores de transcrição que regulam a expressão gênica neural p ex CREB cAMP response elementbinding protein FOS JUN e outros que podem alterar o número de enzimas canais e receptores envolvidos no processo A resposta à ativação de receptores colinérgicos em especial os muscarínicos em diferentes órgãos está descrita no Quadro 51 Uma das respostas fisiológicas da Ach para exemplificar é a vasodilatação O efeito vasodilatador da Ach requer um endotélio intacto dependente de óxido nítrico NO previamente denominado FRED fator relaxante de endotélio O NO liberado pelo endotélio medeia a vasodilatação causada por uma série de autacoides por meio da ativação da guanilil ciclase que aumenta as concentrações do 35 monofosfato de guanosina cíclico cGMP O NO é sintetizado a partir do aminoácido Larginina pela enzima óxido nítrico sintase NOS O NO formado é um gás e não é armazenado como outros neurotransmissores Sua liberação ocorre lentamente por difusão apresenta meiavida de aproximadamente 6 s e não pode ser detectado em tecidos sendo sua formação indicada pela ativação da NOS No SNA a NOS está presente em neurônios colinérgicos pósganglionares e em neurônios simpáticos préganglionares ambos com sinapses mediadas pela Ach COTRANSMISSÃO Provavelmente é a regra e não a exceção o fato de que ocorre liberação de mais de um transmissor ou modulador pelos neurônios Estes transmissores interagem com seus receptores específicos produzindo efeitos frequentemente pré e póssinápticos Em alguns neurônios a função do transmissor primário pode ser compartilhada por duas ou mais substâncias p ex Ach e a substância P nos neurônios excitatórios que inervam a musculatura intestinal Na maioria dos casos ocorre cotransmissão entretanto uma substância química sempre apresenta um efeito principal neurotransmissor ou transmissor primário Por outro lado algumas substâncias que contribuem para as alterações agudas na excitabilidade neuronal mediante aumento ou diminuição da liberação do neurotransmissor são denominadas como moduladores ou neuromoduladores sendo o termo neuromediadores reservado aos segundos mensageiros cAMP cGMP entre outros Existem ainda certas substâncias como peptídios que podem ser liberados a partir de neurônios e atuar em receptores específicos do peptídio nas células efetoras sem apresentar qualquer ação na neurotransmissão primária Paradoxalmente em algumas situações uma substância presente no neurônio apresenta uma ação oposta à do transmissor primário Finalmente uma substância química pode atuar como neurotransmissor em um tipo de neurônio apresentar um papel neuromodulatório em outro e nenhuma ação em certos neurônios A coexistência parece ocorrer em neurônios colinérgicos entre a Ach e o polipeptídio intestinal vasoativo VIP em neurônios de fluxo parassimpático que se destinam à inervação das glândulas salivares entre outros Outra ocorrência é a coexistência de NE e neuropeptídio Y NPY em terminações nervosas simpáticas Este sinergismo resulta em aumento do poder vasoconstritor da NE Neste caso verificouse que o peptídio estimula tanto a vasodilatação como as secreções colinérgicas Evidências apontam que o NO também possa atuar como cotransmissor no sistema nervoso entérico mediando o enchimento gástrico e em nervos pélvicos participando da ereção peniana Além disso este mediador também participa ativamente do processo de fertilização para maiores detalhes ver Kuo et al 2000 O ATP que é um constituinte das vesículas de armazenamento de neurotransmissores em neurônios adrenérgicos e nas vesículas colinérgicas parece mediar as respostas excitatórias póssinápticas PEPS da NE em vasos sanguíneos e no canal deferente Metabólitos do ATP como a adenosina podem produzir efeitos inibitórios sobre a liberação do transmissor sendo que a administração de antagonistas do receptor de adenosina como a teofilina aumenta as concentrações da NE e da dopaminaβhidroxilase na circulação Assim as terminações nervosas simpáticas e parassimpáticas respondem não somente a NE e a Ach respectivamente mas também aos neurotransmissores NANC Por exemplo no coração uma subpopulação de nervos intrínsecos localizados no septo atrial e intraatrial contém e libera cotransmissores que incluem ATP NO NPY Ach e 5HT Todavia os resultados dessas interações ainda não totalmente conhecidos INTERAÇÃO DE SISTEMA AUTÔNOMO E SISTEMA IMUNOLÓGICO É importante ainda ressaltar a interação dos sistemas autônomo e imunológico A interação do simpático com o sistema imune é fundamental para a saúde e regula todos os aspectos das funções imune inata e adaptativa integrando funções para manter a homeostase Neste contexto os adrerreceptores β2 estão envolvidos na regulação simpática das funções de células do sistema imune ver Lorton e Bellinger 2015 Mais ainda o sistema nervoso autônomo parassimpático via nervo vago influencia respostas inflamatórias periféricas A Ach se liga ao receptor nicotínico subunidade α7 de nAChR em macrófagos e ativa eventos de sinalização resultando em supressão de citocinas próinflamatórias e ativação de citocinas antiinflamatórias Kenney e Ganta 2014 BIBLIOGRAFIA Ahles A Engelhardt S Polymorphisms determine βadrenoceptor conformation implications for cardiovascular disease and therapy Trends in Pharmacological Sciences v 30 n 4 p 188193 2009 Ahlquist RP A study of the adrenotropic receptors Am J Physiol v 153 p 586600 1948 Akici A Karaalp A Iskender E Christopoulos A ElFakahany EE Oktay S Eur J Pharmacol v 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sympathetic neurons and immune cells Int J Mol Sci v 16 p 56355665 2015 Lundberg JM Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system integrative aspects on amines neuropeptide adenosine triphosphate amino acids and nitric oxide Pharmacol Rev v 48 n 1 p 113178 1996 Mayer EA Gut feelings the emerging biology of gutbrain communication Nat Rev Neurosci v 12 n 8 p 45366 2011 Scott LV Clarke G Dinan TG The braingut axis a target for treating stressrelated disorders Mod Trends Pharmacopsychiatri v 28 p 909 2013 Turan B Tuncay E Regulation of cardiac b3adrenergic receptors in hyperglycemia Indian J Biochem Biophys v 51 n 6 p 483492 2014 Zheng G Smith AM Huang X et al Subramanian Kiran B Siripurapu Agripina Deaciuc ChangGuoZhan and Linda P Dwoskin Structural modifications to tetrahydropyridine3carboxylate esters en route to the discovery of M5preferring muscarinic receptor orthosteric antagonists J Med Chem v 56 n 4 p 16931703 2003 INTRODUÇÃO Como descrito no Capítulo 5 a acetilcolina Ach atua como neurotransmissor em diferentes tipos de receptores colinérgicos São eles receptores préganglionares tanto do sistema nervoso autônomo SNA simpático como parassimpático receptores pósganglionares do SNA parassimpático e em alguns do simpático receptores pré e póssinápticos no sistema nervoso central SNC e receptores pósjuncionais da junção neuromuscular que são apresentados no Capítulo 8 em função da importância do uso clínico dos relaxantes musculares Os receptores colinérgicos são classificados em muscarínicos e nicotínicos Estas denominações advêm de estudos dos efeitos colinérgicos obtidos com o emprego dos alcaloides muscarina obtido de um cogumelo Amanita muscaria e nicotina encontrada em um arbusto Nicotiana tabacum Os agonistas e antagonistas colinérgicos têm como ação principal estimulação ou bloqueio das células efetoras pósganglionares do SNA parassimpático respectivamente Assim drogas que produzem respostas semelhantes àquelas obtidas após estimulação do SNA parassimpático são denominadas colinérgicas colinomiméticas ou parassimpatomiméticas Neste grupo também estão incluídos a Ach e vários ésteres da colina intimamente relacionados os quais são agonistas muscarínicos eou nicotínicos Dentre as substâncias colinomiméticas encontramse também os agentes de ação indireta ou agentes anticolinesterásicos que mimetizam as ações da Ach pela inibição da enzima colinesterase responsável pela degradação da Ach Por outro lado há também drogas antagonistas ou bloqueadores de receptores colinérgicos muscarínicos denominados anticolinérgicas ou parassimpatolíticos ou ainda mais especificamente antimuscarínicos DROGAS COLINÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA As drogas colinérgicas mimetizam os efeitos da estimulação dos neurônios colinérgicos atuando diretamente em receptores da Ach por isto são denominadas de drogas colinérgicas de ação direta Classificação As drogas colinérgicas de ação direta podem ser classificadas segundo sua estrutura química em dois grupos a alcaloides naturais e análogos sintéticos e b ésteres da colina Alcaloides naturais e análogos sintéticos As estruturas químicas são apresentadas no Quadro 61 Muscarina É um alcaloide de amônio quaternário presente no cogumelo Amanita muscaria e espécies relacionadas Foi o agente utilizado para caracterizar o receptor muscarínico Sendo um composto de amônio quaternário apresenta absorção mais limitada Pilocarpina É um alcaloide encontrado nas folhas de arbustos do gênero Pilocarpus característico da América do Sul P microphyllus P jaborandi P pennatifolius Este alcaloide é uma amina terciária Arecolina É o alcaloide obtido das nozes de betel Areca catechu É uma amina terciária Oxotremorina É uma substância sintética utilizada como instrumento em pesquisa para o estudo da ativação de receptores muscarínicos McNA343 ou 4mclorofenilcarbamoiloxi2butiniltrimetilamonio cloridrato É substância sintética com ação em receptores muscarínicos do subtipo M1 Ésteres da colina As estruturas químicas desses compostos são apresentadas no Quadro 62 Acetilcolina É o neurotransmissor endógeno das sinapses e junções neuroefetoras dos sistemas nervosos central e periférico Não tem aplicação terapêutica devido à sua ação difusa e rápida hidrólise pela acetilcolinesterase AchE e butirilcolinesterase Por estas razões utilizamse derivados sintéticos com ação mais seletiva e efeitos mais prolongados A sua estrutura é um composto de amônio quaternário cuja ação no sistema nervoso central SNC é limitada Metacolina Também é denominada acetilβmetilcolina A ação da metacolina é mais prolongada porque ela é hidrolisada pela AchE em uma taxa mais lenta do que a Ach e é totalmente resistente à hidrólise pela colinesterase inespecífica ou butirilcolinesterase Carbacol Também denominado carbamilcolina pois sua estrutura é um éster carbamílico da colina É resistente à hidrólise pelas enzimas AChE e colinesterase inespecífica Betanecol Tanto o carbacol quanto o betanecol são ésteres carbamílicos não substituídos são totalmente resistentes à hidrólise pela AchE ou butirilcolinesterase Assim suas meiasvidas são mais longas e podem ser distribuídos para áreas ou estruturas com pouca circulação sanguínea Mecanismo de ação das drogas colinérgicas O mecanismo de ação dessas drogas depende do tipo e da localização dos receptores colinérgicos muscarínicos Tais receptores são encontrados principalmente nas células efetoras autônomas inervadas pelos neurônios parassimpáticos pósganglionares também estão presentes no cérebro nos gânglios e em algumas células como dos vasos sanguíneos Esses receptores pertencem à família de receptores acoplados a proteínas G Técnicas de biologia molecular já demonstraram a existência de 5 genes diferentes que codificam 5 subtipos de receptores todos dispostos na forma de 7 alças que cruzam a membrana da célula sendo todos acoplados à proteína G Os subtipos de receptores são designados como M1 também conhecido como neural dada sua extensa distribuição no SNC no córtex e hipocampo É também encontrado nos gânglios autonômicos por esta razão alguns autores o denominam receptor ganglionar Também está localizado em células parietais gástricas M2 é designado cardíaco presente em átrios tecido de condução músculo liso no SNC na próstata está envolvido na contração Está localizado tanto na póssinapse de células musculares quanto na présinapse de neurônios nos quais regula a resposta colinérgica por reduzir a liberação de acetilcolina na fenda sináptica Na localização pósjuncional pode reduzir a habilidade de agonistas betaadrenérgicos endógenos ou drogas em diminuir o tônus das células musculares M3 ou glandular parece estar presente em glândulas exócrinas músculo liso e endotélio vascular e provavelmente esteja envolvido na constrição traqueal em equinos M4 foi descrito no pulmão e no SNC corpo estriado córtex e hipocampo olhos pulmão e coração É um receptor présináptico e que faz autoinibição da liberação de acetilcolina em terminações nervosas M5 encontrado no SNC substância negra e área tegmental ventral e regula a liberação de dopamina na via mesolímbica Os receptores M1 e M3 estão associados à proteína Gq11 que por sua vez ativa a fosfolipase C responsável pela formação do segundo mensageiro trifosfato de inositol IP3 Os receptores M2 e M4 apresentam 2 vias efetoras diferentes a primeira pela inibição da adenilciclase via proteína Gio resultando em diminuição da síntese de 35monofosfato de adenosina cíclico cAMP e a segunda através da proteína G regulando a abertura de canais de potássio Com relação às ações dos ésteres da colina e dos alcaloides colinomiméticos nos receptores muscarínicos sabese que não existe seletividade desses compostos para os subtipos de receptores muscarínicos Todavia esta seletividade é encontrada em alguns antagonistas muscarínicos como a pirenzepina M1 e a metoctramina M2 e M4 A seguir são apresentados os colinérgicos de ação direta e seus principais mecanismos de ação Muscarina Foi o agente utilizado para inicialmente caracterizar o receptor muscarínico Pilocarpina Esta droga apresenta tanto ações muscarínicas quanto nicotínicas entretanto atua predominantemente em receptores muscarínicos Os efeitos da pilocarpina sobre glândulas são particularmente pronunciados induzindo aumento da secreção de saliva e sudorese além de aumento da secreção brônquica Este composto apresenta efeitos discretos sobre o coração e o sistema gastrintestinal SGI Todavia produz contração intensa do músculo liso da íris e por essa razão é amplamente empregado no tratamento do glaucoma Arecolina Atua tanto em receptores muscarínicos como em nicotínicos Oxotremorina É uma droga sintética utilizada como instrumento em pesquisa para o estudo da ativação de receptores muscarínicos do subtipo M1 McNA343 Substância sintética com ação em receptores muscarínicos M1 Carbacol Atua tanto em receptores muscarínicos quanto em nicotínicos principalmente nos gânglios autonômicos Contrações uterinas mediadas pelo carbacol em útero foram experimentalmente demonstradas em camundongos como sendo dependentes de receptores M3 A ativação isolada de receptores M2 não causou contrações uterinas mas sua ativação aumentou a contração mediada por M3 Metacolina Apresenta ação nicotínica discreta e atua preferencialmente em receptores muscarínicos Betanecol Atua predominantemente em receptores muscarínicos com alguma seletividade no SGI e na motilidade vesical Efeitos farmacológicos Os efeitos dos agonistas colinérgicos muscarínicos equivalem aos efeitos dos impulsos nervosos parassimpáticos pósganglionares diferindo muito mais na potência do que na seletividade entre os diferentes subtipos de receptores muscarínicos De modo geral tanto os alcaloides naturais ou sintéticos como os ésteres da colina apresentam ações farmacológicas bastante similares Músculo liso Promovem aumento da musculatura lisa e relaxamento de esfíncteres de todo organismo animal Assim observase no sistema gastrintestinal aumento do tônus e da motilidade há também contração da vesícula biliar O uso de altas doses provoca espasmo pronunciado e tenesmo Observase ainda aumento da atividade secretora do SGI O aumento da motilidade pode ser acompanhado de náuseas eructações vômitos cólicas intestinais e defecação No sistema urinário observase contração da bexiga e ureteres Os ésteres da colina aumentam a peristalse uretral contraem o músculo detrusor da bexiga aumentam a pressão miccional voluntária máxima e reduzem a capacidade vesical Além disso o trígono e o esfíncter externo são relaxados Na musculatura brônquica observamse broncoconstrição e aumento da secreção das glândulas traqueobrônquicas A pilocarpina quando aplicada topicamente no olho causa constrição pupilar espasmo da acomodação e elevação transitória da pressão intraocular seguida de uma redução mais persistente A miose dura de poucas horas até 24 h porém o efeito sobre a acomodação visual desaparece em cerca de 2 h Glândulas Esses compostos produzem estímulo da secreção de glândulas sudoríparas lacrimais brônquicas salivares e de todo sistema digestório A muscarina a pilocarpina e a arecolina são diaforéticos sudoríficos potentes Sistema cardiovascular A Ach produz quatro efeitos principais no sistema cardiovascular vasodilatação redução da frequência cardíaca efeito cronotrópico negativo diminuição da taxa de condução nos tecidos especializados dos nodos sinoatrial SA e atrioventricular AV efeito dromotrópico negativo e redução da força de contração cardíaca efeito inotrópico negativo Considerando em particular a atuação no SNA parassimpático os efeitos cardiovasculares mais proeminentes que ocorrem após administração intravenosa de Ach consistem em queda pronunciada e fugaz pois é rapidamente hidrolisada pelas colinesterases plasmáticas da pressão arterial e bradicardia mesmo em doses extremamente pequenas 001 a 003 μgkg Os ésteres da Ach produzem dilatação em quase todos os leitos vasculares incluindo o pulmonar e o coronariano devido a suas ações em receptores muscarínicos principalmente do subtipo M3 que quando estimulados induzem à liberação de óxido nítrico Estes efeitos típicos das drogas colinérgicas de ação direta podem em parte ser mascarados pelos mecanismos compensatórios conduzindo por exemplo à taquicardia compensatória SNC A Ach é uma amina terciária que possui um átomo de nitrogênio carregado positivamente e deste modo praticamente não atravessa a barreira hematencefálica Entretanto a administração intracerebroventricular de Ach produz aumento da excitabilidade e podem ocorrer convulsões A injeção intravenosa de pilocarpina muscarina e arecolina produz ativação cortical em gatos semelhante àquela observada após injeção de Ach ou estimulação da formação reticular do tronco cerebral Usos terapêuticos O uso das drogas colinérgicas de ação direta visando a efeitos terapêuticos como medicamento é relativamente limitado em Medicina Veterinária A seguir são apresentados alguns usos terapêuticos principalmente advindos do emprego na espécie humana Pilocarpina Medicamento padrão no tratamento do glaucoma usase solução aquosa 05 a 40 no tratamento do glaucoma de ângulo aberto A redução da pressão intraocular ocorre dentro de poucos minutos e persiste por 4 a 8 h Devese ter cautela quando houver risco de descolamento da retina A pilocarpina atua no músculo liso do olho contraindo a pupila miose aumentando a drenagem do humor aquoso e reduzindo a pressão intraocular Algumas formas desta doença podem ser aliviadas pela administração de pilocarpina e anticolinesterásicos embora a associação da pilocarpina com timolol um bloqueador adrenérgico ver Capítulo 7 seja também utilizada havendo inclusive formulações comerciais com as duas drogas combinadas Carbacol Tem sido empregado a 001 para produzir miose durante cirurgia ocular Para a terapia prolongada do glaucoma de ângulo aberto não congestivo utilizase o carbacol a 075 a 3 O carbacol reduz a pressão intraocular em pacientes que se tornaram resistentes aos efeitos da pilocarpina ou do anticolinesterásico fisostigmina O carbacol no epitélio ciliar bovino provoca inibição da enzima NaKATPase pela ativação de receptores muscarínicos provavelmente M1 mas sugerese que também o óxido nítrico NO tenha participação neste mecanismo regulatório A presença de óxido nítrico sintase NOS e NaKATPase no epitélio e os efeitos conhecidos do 35monofosfato de guanosina cíclico cGMP na modulação do transporte de íons transepitelial sugerem que a ativação da NOS com subsequente síntese de cGMP pode regular a ação do carbacol sobre a NaKATPase no epitélio ocular Betanecol É utilizado por via oral para estimular a contração da bexiga e do sistema geniturinário SG Assim é indicado no tratamento da retenção urinária e esvaziamento incompleto da bexiga quando não houver obstrução mecânica como ocorre nas retenções urinárias pósoperatória e pósparto e em alguns casos crônicos de bexiga hipotônica miogênica ou neurogênica Após administração do betanecol cuja posologia está indicada no Quadro 66 esses efeitos duram em média 1 h Sugerese que receptores M2 podem se opor ao relaxamento da bexiga mediado pelo simpático e que adicionalmente em bexiga de animais são estes os receptores responsáveis pela inibição muscarínica préjuncional enquanto em seres humanos a inibição é de responsabilidade dos receptores M4 A contração intestinal do betanecol é predominantemente mediada por receptor M3 mas M2 também exerce papel neste processo em equinos Sugerese que haja regulação cruzada crosstalk entre estes dois receptores muscarínicos Metacolina Tem sido empregada no diagnóstico da hiperreatividade brônquica e como modelo de estudos de asma Também é utilizada para aumentar a motilidade gastrintestinal e atenuar a retenção urinária após anestesia ou vagotomia Arecolina Foi utilizada como antihelmíntico em cães e gatos sendo substituída por outros agentes mais eficientes ver Capítulo 44 Outras drogas A cevimelina agonista de receptores M3 localizados em glândulas salivares e lacrimais também é um composto de amônio capaz de aumentar secreções em xerostomia e pacientes com síndrome de Sjögren uma condição que afeta o sistema imune e causa secura de olhos e boca Efeitos colaterais e contraindicações Os efeitos colaterais das drogas colinérgicas de ação direta são essencialmente caracterizados pela exacerbação do SNA parassimpático Assim observamse mais frequentemente sudorese cólicas abdominais eructações dificuldade de acomodação visual aumento da secreção salivar e lacrimal São contraindicadas em pacientes com obstrução intestinal ou urinária Os portadores de asma brônquica podem ter as crises precipitadas devido às ações broncoconstritoras A hipotensão e a bradicardia induzidas por estas drogas podem reduzir o fluxo coronariano em pacientes com insuficiência coronariana podendo levar o animal à morte A secreção de ácido clorídrico produzido pelos colinomiméticos pode agravar os sintomas de úlcera péptica sendo portanto contraindicados em pacientes com esta enfermidade Estas drogas também são contraindicadas durante a gestação pois podem aumentar a motilidade uterina Em caso de efeitos colaterais graves devese administrar sulfato de atropina 05 a 10 mgkg por via subcutânea ou intravenosa A epinefrina 03 a 10 mgkg por via subcutânea SC pode ser associada para controlar as alterações cardiovasculares e o broncospasmo DROGAS COLINÉRGICAS DE AÇÃO INDIRETA AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS Estas drogas não atuam em receptores colinérgicos como as drogas de ação direta mas inibem a enzima que degrada a Ach permitindo que esse neurotransmissor permaneça ativo para atuar em receptores colinérgicos A Ach é hidrolisada por enzimas denominadas genericamente colinesterases como descrito no Capítulo 5 Estas enzimas interrompem as ações da Ach nas junções das terminações colinérgicas com seus órgãos efetores ou sítios póssinápticos As drogas que inibem as colinesterases são denominadas anticolinesterásicos e provocam acúmulo de Ach junto aos receptores colinérgicos e deste modo são potencialmente capazes de produzir efeitos equivalentes à estimulação excessiva destes receptores no SNC SNA e na junção neuromuscular As colinesterases podem ser de dois tipos de acordo com a especificidade para o substrato e distribuição nos diferentes órgãos A colinesterase presente no SNC medula espinal principalmente nos gânglios da raiz dorsal nas fibras préganglionares do SNA simpático e parassimpático nas fibras motoras somáticas que inervam glândulas sudoríparas e na membrana dos eritrócitos possui maior afinidade pela Ach do que pelos outros ésteres e alcaloides colinomiméticos esta é denominada acetilcolinesterase AChE colinesterase verdadeira ou eritrocitária A acetilcolinesterase pode ser encontrada nas formas monoméricas diméricas ou tetraméricas É sintetizada no corpo celular dos neurônios e transportada pelo axônio até a terminação nervosa A colinesterase encontrada no plasma chamada de pseudocolinesterase falsa colinesterase colinesterase plasmática ou ainda de butirilcolinesterase BChE por apresentar maior afinidade pela hidrólise dos análogos da colina é sintetizada principalmente no fígado O papel fisiológico desta enzima ainda não é totalmente conhecido embora já se saiba que exerce função no metabolismo de drogas ésteres bem como tem sido associada a alguns fatores de risco para doenças cardiovasculares tais como obesidade metabolismo de lipídios e pressão sanguínea A atividade elevada de BChE tem sido correlacionada com obesidade A acetilcolinesterase é uma das enzimas mais eficientes que se conhece pois tem a capacidade de hidrolisar 6 105 moléculas de Ach por molécula de enzima por minuto o que indica tempo de renovação de 150 μs Classificação Todos os agentes anticolinesterásicos inibem tanto a acetilcolinesterase como a pseudocolinesterase embora nem sempre na mesma extensão Os efeitos farmacológicos característicos destas drogas são devidos à inibição da acetilcolinesterase Os anticolinesterásicos podem ser divididos em 2 grupos inibidores reversíveis das colinesterases agentes de curta duração e inibidores irreversíveis das colinesterases os quais formam complexos estáveis com a enzima agentes de longa duração Inibidores reversíveis das colinesterases Estes agentes são antagonistas competitivos das colinesterases Apresentam uma ligação carbamiléster que é lentamente hidrolisada pela enzima promovendo a carbamilação da colinesterase e formando ácido carbâmico O Quadro 63 mostra a estrutura química de inibidores reversíveis das colinesterases usados na clínica médica Os inibidores reversíveis das colinesterases são descritos a seguir Fisostigmina ou eserina É um alcaloide extraído da fava do calabar Physostigma venenosum É uma droga lipofílica que pode atravessar a barreira hematencefálica e produzir efeitos no SNC é uma amina terciária rapidamente absorvida pelo SGI tecido subcutâneo e mucosas A fisostigmina é principalmente hidrolisada pelas esterases plasmáticas Neostigmina piridostigmina e ambenônio São anticolinesterásicos que possuem amônio quaternário e portanto têm dificuldade em atravessar a barreira hematencefálica Apresentam algumas ações nicotínicas nos músculos esqueléticos daí advém seu uso como medicamentos no tratamento da miastenia gravis doença autoimune na qual são produzidos anticorpos antirreceptores nicotínicos O ambenônio é um agente de ação mais prolongada enquanto a neostigmina tem ação mais curta Estas drogas de amônio quaternário não são bem absorvidas por via oral são destruídas pelas esterases plasmáticas e os metabólitos são eliminado pelos rins Edrofônio É um inibidor reversível da colinesterase de curta duração 3 a 4 min É usado na espécie humana por via intravenosa IV para diferenciar os sintomas de uma crise colinérgica dos sintomas da miastenia gravis em pacientes miastênicos produz uma transiente melhora enquanto em pacientes em crise colinérgica leva a uma transiente piora Foi também descrito seu uso em ovelhas 05 mgkg para antagonizar os efeitos dos bloqueadores neuromusculares atracúrio ou mivacúrio Rivastigmina Um carbamato que é classificado como agente anticolinesterásico de segunda geração É utilizado para o tratamento de pacientes com demência leve moderada e grave em particular na doença de Alzheimer Inibe preferencialmente a colinesterase presente no SNC com duração intermediária 10 h Tacrina É uma aminoacridina com ação anticolinesterásica tem duração de efeito que varia de 4 a 6 h É metabolizada pelo fígado podendo causar elevação de transaminases hepatotoxicidade o que exige monitoramento laboratorial frequente Donepezila É um inibidor da colinesterase de ação prolongada tipo piperidina Atua preferencialmente na inibição da acetilcolinesterase e secundariamente sobre a pseudocolinesterase Galantamina É um alcaloide extraído de Galanthus nivalis que atua como anticolinesterásico e também como agonista nicotínico No tratamento da doença de Alzheimer este medicamento produz ligeira melhora cognitiva Outros O inseticida carbarila que é extensamente utilizado em produtos de jardinagem inibe a colinesterase de forma idêntica à de outros inibidores carbamilantes apresenta toxicidade baixa em relação à absorção dérmica O demecário é outro composto utilizado como agente miótico e sua estrutura consiste em duas moléculas de neostigmina conectadas por uma série de dez grupamentos metileno Inibidores irreversíveis das colinesterases Esta classe é formada por inúmeros agentes denominados genericamente de organofosforados Inclui desde agentes denominados gás dos nervos tabum sarim e somam empregados como arma química até praguicidas usados na agropecuária produtos domissanitários e medicamentos antihelmínticos Produzem fosforilação do sítio esterásico da acetilcolinesterase formando uma ligação covalente e bastante estável sendo por isto considerados inibidores não reversíveis das colinesterases O Quadro 64 mostra a estrutura química de alguns organofosforados Os gases dos nervos estão entre os agentes sintéticos mais conhecidos que existem e são letais para animais de laboratório em baixas doses A parationa apresenta baixa volatilidade e instabilidade em solução aquosa disto decorre sua utilização como inseticida Todavia é responsável por mais casos de intoxicação acidental e óbito do que qualquer outro composto organofosforado A malationa é outro inseticida que tem sido empregado na borrifação aérea contra moscasdasfrutas e mosquitos pode ainda ser encontrado em diversos preparados dermatológicos utilizados para o tratamento da pediculose A dose letal para mamíferos é de cerca de 1 gkg Entre os compostos de amônio quaternário apenas o ecotiofato tem utilidade clínica para o tratamento de glaucoma por apresentar uma carga positiva este composto não é volátil e não penetra a pele com facilidade Na maioria os anticolinesterásicos irreversíveis são líquidos altamente lipossolúveis que podem ser voláteis são rapidamente absorvidos por diferentes vias pele mucosas dos sistemas digestório e respiratório Após absorção a maioria dos organofosforados sofre a ação de enzimas fosforilfosfatases presentes em vários tecidos e são excretados quase totalmente como produtos de hidrólise na urina Como estes agentes são altamente lipossolúveis podem se depositar no tecido adiposo e retornar à circulação posteriormente Mecanismo de ação dos anticolinesterásicos Carbamatos Os carbamatos se ligam tanto no local aniônico como esterásico da acetilcolinesterase O edrôfonio produz a mais potente inibição transitória da enzima Uma inibição prolongada da enzima é obtida com a fisostigmina e a piridostigmina as quais se comportam como substrato promovendo a carbamilação da serinaOH do local esterásico de modo análogo ao descrito para a acetilação A descarbamilação ocorre muito mais lentamente que a deacetilação Estimase que a meia vida da Ach por hidrólise por deacetilação seja aproximadamente 150 μs enquanto a meiavida para a descarbamilação seja por volta de 30 min ou mais Além disto na presença de agentes carbamilantes a Ach se acumula produzindo efeitos mais prolongados Os carbamatos têm também propriedade agonista produzem dessensibilização e bloqueio do canal do receptor nicotínico Assim os carbamatos que contêm aminas quaternárias têm atividade anticolinesterásica e bloqueadora de receptores nicotínicos Organofosforados Estes agentes inibem a colinesterase através da ligação covalente fosforilação com o grupo hidroxila da serina presente no local esterásico da enzima alguns organofosforados ligamse em ambos os sítios ativos desta enzima Certos agentes tornamse ativos somente após biotransformação como por exemplo a parationa que é convertida a paraoxona por enzimas do citocromo P450 CYP3A4 e CYP2C8 sendo esta mais tóxica Por outro lado a malationa é um praguicida largamente utilizado e após a biotransformação resulta em produtos que são rapidamente metabolizados pelas esterases plasmáticas Foi demonstrado que a parationa e a diazinona também reduzem a função de receptores M2 em concentrações que não inibem a acetilcolinesterase Isto sugere que alguns organofosforados causam hiperreatividade de vias respiratórias através de mecanismos dependentes de receptores muscarínicos sem que a inibição da enzima seja necessária para a ocorrência de efeitos adversos Efeitos farmacológicos Os efeitos farmacológicos dos anticolinesterásicos são consequência do acúmulo de Ach em todos os locais em que este neurotransmissor é liberado Portanto os efeitos são consequência da estimulação de receptores colinérgicos tanto muscarínicos como nicotínicos Assim têmse os efeitos nas regiões a seguir Junção neuromuscular JNM Os anticolinesterásicos produzem aumento da contração da musculatura esquelética dependente de receptores nicotínicos Após inibição da acetilcolinesterase o tempo de permanência da Ach na sinapse aumenta permitindo a ligação do neurotransmissor aos múltiplos receptores colinérgicos nicotínicos A estimulação excessiva resulta em prolongamento do decaimento do potencial de placa motora Observase excitação assincrônica bem como fibrilação das fibras musculares Com inibição suficiente da acetilcolinesterase a despolarização da placa motora predomina e ocorre bloqueio em virtude da despolarização excessiva Os sinais clínicos são fasciculação muscular e contração espasmódica Os agentes anticolinesterásicos revertem o antagonismo causado pelos bloqueadores neuromusculares competitivos ver Capítulo 8 Sistema gastrintestinal Os anticolinesterásicos promovem aumento das secreções do sistema gastrintestinal contração da musculatura lisa e relaxamento dos esfíncteres O efeito dos anticolinesterásicos sobre a motilidade intestinal representa uma combinação de ações sobre as células ganglionares do plexo de Auerbach e sobre as fibras musculares lisas em consequência da preservação da Ach liberada pelas fibras colinérgicas pré e pósganglionares respectivamente Sistema respiratório Observamse broncoconstrição e aumento das secreções conduzindo a dispneia e respiração ruidosa Sistema cardiovascular Os efeitos cardiovasculares dos anticolinesterásicos são complexos pois refletem tanto os efeitos ganglionares quanto os pósganglionares do acúmulo de Ach sobre o coração e vasos sanguíneos Há tendência de predomínio do tônus do SNA parassimpático conduzindo a bradicardia e vasodilatação porém em consequência de mecanismos compensatórios podem ocorrer episódios de taquicardia e vasoconstrição Aliado a isto a Ach liberada na adrenal promove a liberação de norepinefrinaepinefrina responsáveis pelo predomínio do tônus do SNA simpático Sistema nervoso central Os compostos terciários como fisostigmina e organofosforados apolares atravessam a barreira hematencefálica e produzem excitação que pode resultar em convulsões seguidas de depressão intensa com perda de consciência e insuficiência respiratória Neurônios periféricos Alguns organofosforados podem produzir desmielinização com fraqueza muscular e perda sensorial Esse efeito não ocorre com os anticolinesterásicos usados clinicamente Olhos Quando aplicados diretamente no saco conjuntival os anticolinesterásicos causam hiperemia da conjuntiva e contração do músculo esfíncter pupilar causando miose e do músculo ciliar promovendo bloqueio do reflexo de acomodação com consequente focalização para visão próxima A pressão intraocular quando elevada costuma cair em decorrência da facilitação da drenagem do humor aquoso Glândulas exócrinas Os anticolinesterásicos produzem aumento nas respostas secretoras das glândulas brônquicas lacrimais sudoríparas salivares gástricas intestinais e pancreáticas acinares Usos terapêuticos Os anticolinesterásicos que são rotineiramente utilizados em Medicina Veterinária são os organofosforados enquanto os carbamatos têm emprego maior na espécie humanaA seguir são descritas algumas das principais indicações terapêuticas e os compostos mais empregados clinicamente Antiparasitários Em Medicina Veterinária os organofosforados são empregados como antihelmínticos e como ectoparasiticidas em particular o triclorfom indicado em ovinos caprinos equinos suínos aves coelhos cães e peixes ver Capítulos 43 45 e 46 Glaucoma A fisostigmina e o ecotiopato longa duração podem ser empregados como colírios para provocar constrição da pupila e contração do músculo ciliar resultando na drenagem do humor aquoso Entretanto podem aparecer efeitos colaterais sistêmicos de acordo com a dose utilizada Estes agentes podem ser instilados no saco conjuntival em intervalos que podem variar de 12 a 48 h Ambos reduzem a pressão intraocular no máximo por um dia mas tendem a predispor ao aparecimento de catarata com o uso prolongado Miastenia gravis Doença que se caracteriza por fraqueza progressiva da musculatura esquelética resultando na paralisia neuromuscular Sua etiologia resulta da resposta autoimune contra o receptor nicotínico da junção neuromuscular Neste caso os agentes de curta duração neostigmina e piridostigmina são usados para diminuir a degradação da Ach que pode então atuar nos receptores nicotínicos remanescentes e consequentemente aumentar a transmissão muscular interrompida Reversão do bloqueio neuromuscular Os anticolinesterásicos de curta duração como edrofônio neostigmina e piridostigmina podem ser usados para reverter o bloqueio neuromuscular induzido por agentes bloqueadores competitivos da junção neuromuscular devido ao antagonismo competitivo que se estabelece entre a Ach e o agente bloqueador neuromuscular atuando em receptores nicotínicos da junção neuromuscular ver no Capítulo 8 Íleo paralítico e atonia de bexiga Em ambas as condições a neostigmina é o agente mais satisfatório A neostigmina é usada para aliviar a distensão abdominal causada por diversas situações médicas e cirúrgicas Doença de Alzheimer Esta doença é caracterizada por deficiência funcional de neurônios colinérgicos no SNC levando à perda de memória concomitante à deposição de proteína beta amiloide e acúmulo da proteína tau Verificouse que a fisostigmina e a tacrina anticolinesterásico de ação prolongada podem ser usadas nos estágios iniciais da doença para melhora da memória A tacrina deve ser administrada 4 vezesdia e produz efeitos colaterais intensos como náuseas espasmos abdominais e hepatotoxicidade em alguns pacientes Outro anticolinesterásico a donepezila também comercializado no Brasil parece induzir menos efeitos adversos em pacientes com demência mas arritmias foram relatadas em alguns estudos O Quadro 66 mostra a posologia indicada para alguns anticolinesterásicos empregados terapeuticamente Efeitos colaterais eou tóxicos Estes efeitos são consequência do acúmulo de Ach em todas as terminações nervosas colinérgicas e portanto observamse tanto efeitos característicos da excessiva estimulação de receptores muscarínicos como nicotínicos os quais foram descritos aqui Tratamento da intoxicação Os efeitos muscarínicos podem ser controlados com doses adequadas de agentes antimuscarínicos como a atropina Nas intoxicações por organofosforados podem ser utilizados também os reativadores das colinesterases as oximas sendo a pralidoxima Figura 61 uma das mais utilizadas As oximas são moléculas que possuem um nitrogênio quaternário N que se liga ao local aniônico das colinesterases Assim as oximas podem deslocar a ligação dos organofosforados junto ao local esterásico estabelecendose uma ligação oximaorganofosforado reativando a enzima No entanto a efetividade do tratamento depende do emprego precoce da oxima logo após a exposição ao organofosforado e do local esterásico da enzima quanto mais estável mais difícil tornase a reativação enzimática As oximas não são eficazes para antagonizar a intoxicação por inibidores carbamil éster os carbamatos que têm uma hidrólise mais rápida e considerando que a própria pralidoxima possui atividade anticolinesterásica fraca não são recomendados para o tratamento da superdosagem de neostigmina ou fisostigmina e são contraindicadas na intoxicação por carbarila DROGAS ANTAGONISTAS COLINÉRGICAS OU ANTIMUSCARÍNICAS Nesta classe de medicamentos serão estudados os agentes antimuscarínicos ou parassimpatolíticos que antagonizam competitivamente a Ach em seus receptores O principal uso clínico é como relaxante da musculatura lisa dos brônquios dos sistemas urinário e digestório como midriáticos e como antídoto em altas doses de colinomiméticos ou na intoxicação por organofosforados Classificação Antimuscarínicos de ocorrência natural Os principais compostos que pertencem a esta classificação são a atropina e a escopolamina Quadro 65 A atropina e a escopolamina são ésteres orgânicos formados pela combinação de um ácido aromático ácido trópico e bases orgânicas complexas a tropina tropanol ou a escopina Atropina ou hiosciamina É um alcaloide extraído das solanáceas como a Atropa belladona o Hyoscyamus niger e a Datura stramonium Escopolamina ou hioscina É também um alcaloide encontrado nas mesmas plantas que a atropina mas difere por apresentar um átomo de oxigênio a mais em sua molécula Esses compostos são também denominados alcaloides da beladona Figura 61 Estrutura química da pralidoxima Atropina Escopolamina Homatropina Glicopirrolato Ipratrópio Análogos sintéticos dos antimuscarínicos Os agentes sintéticos incluem drogas estruturalmente relacionadas à atropina Os principais compostos são descritos a seguir Homatropina É um composto semissintético produzido pela combinação da base tropina com ácido mandélico É menos potente que a atropina com relação à atividade antimuscarínica mas é quatro vezes mais potente como agente bloqueador ganglionar Os derivados do amônio quaternário modificados pelo acréscimo de um grupamento metil são nitrato de metilatropina brometo de metescopolamina e metilbrometo de homatropina Metantelina É um composto de amônio quaternário que difere da atropina por ter atividade bloqueadora ganglionar muito elevada em relação a sua ação antimuscarínica Propantelina É quimicamente semelhante à metantelina no entanto é de duas a cinco vezes mais potente É uma das drogas antimuscarínicas mais utilizadas Em doses muito altas ocorre bloqueio da junção neuromuscular esquelética Ipratrópio tiotrópio oxitrópio e aclidíneo São compostos de amônio quaternário derivados da atropina Produzem efeitos semelhantes aos da atropina quando ambos são administrados por via parenteral mas na clínica são usados por via inalatória como broncodilatadores Ciclopentolato tropicamida e hidrobrometo de atropina São compostos antimuscarínicos de amina terciária Esses medicamentos são preferíveis aos alcaloides da beladona pois sua ação é mais curta Benzatropina e trihexafenidila São aminas terciárias que podem atravessar a barreira hematencefálica Pirenzepina É um antimuscarínico seletivo para receptores do tipo M1 Apresenta estrutura tricíclica semelhante à do antidepressivo imipramina Telenzepina É um análogo da pirenzepina que apresenta maior potência e seletividade para os receptores M1 Glicopirrolato É um derivado quaternário que vem sendo empregado na préanestesia em Medicina Veterinária Galamina É uma droga bloqueadora neuromuscular ver Capítulo 8 portanto que bloqueia receptores nicotínicos além de atuar como antagonista muscarínico do subtipo M2 Himbacina É um antagonista seletivo para o subtipo M4 com efeitos predominantes no SNC Assim é utilizada para identificar receptores M4 em estudos experimentais Tolterodina É um antagonista de receptores muscarínicos que foi especificamente desenvolvido para o tratamento de pacientes com bexiga hiperativa que apresentam frequência urgência ou incontinência urinária É um antagonista sem especificidade que se liga aos subtipos de receptores muscarínicos com a mesma afinidade Outros O AFDX 116 ou otenzepado é um análogo da pirenzepina que apresenta grande afinidade por receptores M2 cardíacos A metoctramina é mais potente que o AFDX 116 nos receptores M2 e é altamente seletiva para os mesmos O hexahidrosiladifenidol e 4DAMP 4difenilacetoxi11dimetilpiperidina são os compostos que possuem maior seletividade para os receptores M3 Mecanismo de ação Os alcaloides de ocorrência natural e seus análogos sintéticos são também denominados antimuscarínicos ou agentes bloqueadores muscarínicos porque atuam competitivamente bloqueando as ações da Ach tanto em receptores muscarínicos centrais quando atravessam a barreira hematencefálica como em receptores muscarínicos periféricos Os anticolinérgicos como a atropina e a escopolamina competem com a Ach por todos os subtipos de receptores muscarínicos de M1 a M4 Outras drogas podem discriminar os subtipos de receptores como por exemplo pirenzepina e diciclomina que apresentam alta seletividade para bloquear receptores do tipo M1 Ainda baixas doses de ipratrópio em cães inicialmente podem reduzir o diâmetro das vias respiratórias por bloqueio neuronal de receptores M2 enquanto doses altas bloqueiam receptores M3 em músculos lisos de vias respiratórias resultando em broncodilatação Outras drogas que bloqueiam receptores muscarínicos incluem os antidepressivos neurolépticos e anti histamínicos Em doses terapêuticas estes agentes produzem efeitos semelhantes à atropina Farmacocinética Os alcaloides da beladona são absorvidos rapidamente pelo sistema gastrintestinal mas também alcançam a circulação quando aplicados topicamente nas mucosas Os derivados de amônio quaternário dos alcaloides da beladona são pouco absorvidos após a administração oral no entanto alguns compostos aplicados topicamente nos olhos podem causar cicloplegia e midríase característica que permite seu uso em exames e tratamentos de algumas enfermidades oftálmicas A meiavida t12 da atropina é de aproximadamente 4 h A biotransformação hepática é responsável pela eliminação de cerca de 50 da dose enquanto o restante é excretado inalterado na urina Traços de atropina podem ser encontrados em várias secreções inclusive no leite humano Os compostos com estrutura de amônio quaternário como o ipratrópio ou a metescopolamina têm absorção reduzida entre 10 e 25 e imprevisível após a administração oral Esses compostos praticamente não atravessam a barreira hematencefálica Entretanto suas ações são um pouco mais prolongadas do que os alcaloides da beladona Tanto o ipratrópio como o tiotrópio têm alto clearance em cães e ratos cerca de 87 a 150 mℓmin kg1 e são extensivamente distribuídos em vários tecidos tendo volume de distribuição entre 3 e 15 ℓkg A meiavida de eliminação do tiotrópio ou ipratrópio em ratos após uma dose intravenosa é de 21 a 24 h que é maior do que a meiavida plasmática correspondente 6 a 8 h A metescopolamina atua por 6 a 8 h A duração das ações da metantelina e da propantelina são um pouco maiores do que a da atropina e os efeitos das doses terapêuticas persistem por 6 h Pouco se sabe sobre o metabolismo e a excreção da maioria desses compostos A farmacocinética da tolterodina é similar em camundongos e cães e correlacionada com a de humanos porém a metabolização é diferente em ratos Nessas três espécies animais a concentração sérica máxima é obtida uma hora após a administração e a bioviabilidade varia entre 2 e 20 em roedores e 58 a 63 em cães Apresenta alto clearance com valores em torno de 10 a 15 ℓkg h1 em ratos e camundongos e 14 ℓkg h1 em cães A biotransformação da tolterodina produz dois principais metabólitos 5hidroximetil e Ndealquil tolterodina que representam 83 a 99 do metabolismo Entretanto microssomos de ratos são capazes de formar um metabólito por hidroxilação no insubstituído anel benzênico da molécula de tolterodina Os medicamentos com estrutura de amina terciária como a benzatropina ou a trihexafenidila penetram facilmente no SNC e podem ser usados para o tratamento da doença de Parkinson em seres humanos ou para atenuar os efeitos extrapiramidais dos neurolépticos Efeitos farmacológicos Todos os antagonistas muscarínicos produzem efeitos muito semelhantes embora alguns agentes possam apresentar seletividade para determinados órgãos Os principais efeitos sistêmicos desta classe são descritos a seguir SNC A atropina em doses terapêuticas causa discreta excitação devido à estimulação bulbar do hipotálamo e do córtex cerebral Tanto a frequência como a amplitude respiratória aumentam A escopolamina em doses terapêuticas normalmente causa depressão que se manifesta por sonolência amnésia e fadiga No passado quando os efeitos depressores e amnésicos eram desejáveis a escopolamina foi empregada como pré anestésico Nos pacientes com dor intensa doses pequenas de escopolamina podem provocar excitação agitação alucinações e delírios Sistema cardiovascular O principal efeito da atropina sobre o coração é a alteração da frequência cardíaca Apesar de a resposta predominante ser taquicardia a frequência cardíaca pode diminuir com doses intermediárias Alguns autores sugerem que esse efeito possa estar associado ao bloqueio de receptores M1 dos neurônios parassimpáticos pósganglionares que atenua os efeitos inibitórios da Ach sináptica sobre a liberação do neurotransmissor A atropina em doses altas causa taquicardia em função do bloqueio dos efeitos vagais sobre os receptores M2 no marcapasso nodal sinoatrial Com baixas doses de escopolamina a bradicardia é maior do que aquela observada com atropina Com doses normais há taquicardia inicial mas de curta duração Doses adequadas de atropina podem suprimir muitos tipos de alentecimento ou assistolia cardíaca vagal reflexa como aquela causada pela inalação de vapores irritativos ou a estimulação do seio carotídeo Este anticolinérgico também evita ou suprime a bradicardia ou assistolia causada pelos ésteres da colina anticolinesterásicos ou outros medicamentos parassimpatomiméticos bem como a parada cardíaca por estimulação elétrica do vago Na circulação a atropina impede a vasodilatação e a acentuada queda na pressão arterial após administração de drogas colinérgicas Por outro lado quando administrada isoladamente os efeitos sobre os vasos e a pressão arterial não são acentuados e nem constantes Sistema gastrintestinal Os antagonistas de receptores muscarínicos são muito utilizados como agentes antiespasmódicos para os distúrbios gastrintestinais e tratamento da úlcera péptica Os antimuscarínicos diminuem a atividade motora do estômago duodeno jejuno íleo e cólon caracterizada por redução no tônus na amplitude e na frequência das contrações peristálticas Além disto a atropina bloqueia a atividade motora excessiva do sistema gastrintestinal induzida pelos medicamentos parassimpatomiméticos e agentes anticolinesterásicos Esse anticolinérgico exerce ainda ação antiespasmódica discreta na vesícula e ductos biliares dos seres humanos A secreção gástrica é reduzida por algumas drogas antimuscarínicas seletivas como a pirenzepina e a diciclomina que bloqueiam receptores do tipo M1 A pirenzepina tem sido usada no tratamento da úlcera péptica em humanos devido sua ação seletiva em receptores M1 e seus efeitos na cicatrização de úlceras devido à inibição da secreção ácida gástrica Secreções Todos os antimuscarínicos clinicamente empregados produzem diminuição das secreções das glândulas salivares sudoríparas lacrimais e brônquicas A secreção salivar é particularmente sensível à inibição pelos anticolinérgicos a boca tornase seca e tanto a fala quanto a deglutição podem ser dificultadas Os antagonistas de receptores muscarínicos reduzem também a secreção gástrica Sistema respiratório O sistema nervoso parassimpático desempenha uma função importante na regulação do tônus bronquiolar contribuindo para a broncoconstrição via receptores M3 presentes na musculatura lisa das vias respiratórias Além disto as glândulas submucosas que são inervadas pelos neurônios pósganglionares parassimpáticos também possuem esses receptores Assim os antagonistas muscarínicos são particularmente eficazes contra o broncospasmo produzido pelos medicamentos parassimpatomiméticos e também antagonizam parcialmente a broncoconstrição produzida pela histamina bradicinina ou prostaglandina F2α Os alcaloides da beladona inibem as secreções do nariz da boca da faringe e de brônquios e assim ressecam as mucosas das vias respiratórias Esse efeito tornase mais pronunciado quando as secreções estão aumentadas fato que explica a utilização tanto da atropina como da escopolamina como agentes préanestésicos para reduzir tais secreções durante o procedimento anestésicocirúrgico Músculo liso Tanto a musculatura lisa bronquiolar quanto a das vias urinárias sofrem relaxamento após utilização das drogas antimuscarínicas A broncoconstrição reflexa que pode ocorrer durante a anestesia é evitada pela atropina enquanto a broncoconstrição causada por mediadores locais como a histamina não é afetada A atropina reduz o tônus normal e a amplitude das contrações do ureter e bexiga e pode eliminar a hipertonia uretral induzida por agentes farmacológicos A musculatura lisa uterina é inervada por fibras parassimpáticas entretanto o efeito dos impulsos colinérgicos sobre a motilidade do útero é variável Deste modo os efeitos dos antagonistas muscarínicos como a atropina e a escopolamina sobre a motilidade uterina são questionáveis embora formulações comerciais indicadas para o tratamento de dismenorreia tragam escopolamina ou derivados da beladona em sua composição Olhos As drogas semelhantes à atropina bloqueiam as respostas do esfíncter muscular da íris e da musculatura ciliar do cristalino após uma estimulação colinérgica Ocorrem ainda midríase e cicloplegia paralisia da acomodação visual Usos terapêuticos As drogas antimuscarínicas têm sido empregadas em diversas situações clínicas com o objetivo de inibir os efeitos da atividade do SNA parassimpático efeitos colinérgicos A posologia de algumas drogas está indicada no Quadro 66 Sistema gastrintestinal Os agentes antimuscarínicos vêm sendo amplamente empregados no tratamento da úlcera péptica porque além da diminuição da motilidade também produzem diminuição das secreções gástricas entretanto nestas doses surgem alguns efeitos indesejáveis por isto atualmente preferemse os antagonistas da histamina eou os inibidores da bomba de prótons Capítulo 33 No entanto a pirenzepina ainda é empregada para esta finalidade dadas suas ações mais seletivas Os derivados que não atravessam a barreira hematencefálica como a diciclomina e o metronitrato de atropina são usados para diminuição da motilidade gastrintestinal entretanto além de serem fracamente absorvidos são mais eficazes quando a hipermotilidade é induzida por drogas como os anticolinesterásicos e antagonistas adrenérgicos A homatropina pode ser empregada para o alívio de espasmos abdominais Finalmente a atropina pode também reduzir a secreção ácida basal em cavalos Medicação préanestésica MPA Os alcaloides da beladona como a atropina e a escopolamina eram usados para inibir a salivação e secreções excessivas das vias respiratórias induzidas pela administração dos anestésicos gerais além do efeito broncodilatador desses compostos que também era desejável Atualmente com a utilização de anestésicos relativamente não irritantes eliminouse a necessidade de administrar antagonistas muscarínicos Todavia a atropina ainda é utilizada para evitar reflexos vagais induzidos pela manipulação cirúrgica dos órgãos internos Esse anticolinérgico também é usado junto com a neostigmina para compensar seus efeitos parassimpatomiméticos quando este último agente for administrado para reverter o relaxamento muscular depois da cirurgia Além disto a escopolamina pode contribuir para tranquilização sedação e amnésia em diversas situações clínicas incluindo o parto Nesta situação a droga é associada a outros agentes que produzem analgesia e sedação Devese ressaltar que esta indicação terapêutica tem diminuído muito nos últimos anos O glicopirrolato tanto em cães quanto em gatos diminui a acidez e o volume das secreções gástricas e reduz a motilidade intestinal por isso também vem sendo usado como MPA Cinetose A escopolamina é empregada na prevenção de náuseas e vômitos associados à cinetose quando da exposição curta 4 a 6 h a movimentos intensos Embora pesquisas com outros medicamentos venham sendo feitas a escopolamina continua sendo a primeira linha de tratamento para a cinetose seguida de anti histamínicos de primeira geração Capítulo 33 Olhos A administração local de anticolinérgicos produz midríase e cicloplegia Os agentes habitualmente empregados são homatropina ciclopentolato ou tropicamida pois têm menor duração de efeitos a atropina e a escopolamina não são usadas pois produzem efeitos muito prolongados Sistema cardiovascular Os efeitos cardiovasculares das substâncias anticolinérgicas têm aplicação limitada A atropina pode ser usada como antídoto para o colapso cardiovascular que pode resultar da administração acidental de um colinérgico ou de um anticolinesterásico Também pode ser empregada no tratamento inicial de pacientes com infarto agudo do miocárdio nos quais o tônus vagal excessivo cause a bradicardia sinusal ou nodal Em cães verificouse que a atropina administrada previamente à medetomidina preveniu a bradicardia induzida por este sedativo mas induziu hipertensão e alteração de pulso Doença de Parkinson Nesta enfermidade ocorre diminuição dos níveis de dopamina no SNC como consequência observamse alguns sintomas característicos como tremor de repouso rigidez e acinesia O uso de medicamentos anticolinérgicos como a benzatropina e a trihexafenidila podem atenuar principalmente o tremor Tanto a atropina como a escopolamina podem ainda ser empregadas para reduzir a salivação excessiva como a que ocorre nos pacientes parkinsonianos ou com intoxicação por metais pesados Trato geniturinário A atropina pode ser administrada concomitantemente a um opioide para tratamento de cólica renal com o objetivo de induzir relaxamento da musculatura lisa ureteral e uretral Os alcaloides da beladona e vários substitutos sintéticos podem reduzir a pressão intravesical aumentar a capacidade vesical e reduzir a frequência das contrações da bexiga antagonizando o controle parassimpático desse órgão Tratamento da intoxicação por anticolinesterásicos A atropina é a droga de escolha para diminuir a bradicardia e antagonizar o aumento da secreção bronquial Pode ser administrada pela via intravenosa pois os efeitos sistêmicos da atropina quando administrada por via oral ou subcutânea duram somente algumas horas Sistema respiratório O brometo de ipratrópio é usado em equinos com obstrução aérea recorrente OAR preferencialmente por via inalatória para minimizar os efeitos colaterais É indicado também em humanos e animais acometidos por doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC pois atua primariamente como broncodilatador e posteriormente como antitussígeno além de abolir o efeito vagal reflexo do broncospasmo deflagrado por agentes não específicos como fumaça de cigarro poeira e ar frio e por mediadores inflamatórios como a histamina Em um experimento com cavalos portadores de DPOC foi demonstrado que a inalação de brometo de ipratrópio antes de exercícios reduz a resistência pulmonar reduz variações na pressão máxima intrapleural e aumenta a complacência embora tais benefícios aparentemente não melhorem de modo significativo a capacidade para os exercícios Outras drogas anticolinérgicas indicadas como broncodilatadoras em humanos são tiotrópio e oxitrópio O tiotrópio tem longa ação sendo usado apenas 1 vezdia devido à lenta dissociação com receptores muscarínicos M3 de vias respiratórias O uso diário de 18 μg de tiotrópio significativamente melhora o fluxo aéreo e a capacidade vital durante 24 h em pacientes com DPOC Alguns estudos em seres humanos avaliando pacientes ao longo de 4 anos mostraram efeitos benéficos do tiotrópio também a longo prazo tanto sozinho como em combinação com outros medicamentos Bexiga hiperativa A tolterodina tem alta efetividade para reduzir os sintomas de bexiga hiperativa como urgência incontinência e alta frequência de micção e aumenta o volume da bexiga funcional A eficácia neste tratamento é similar à da oxibutinina porém a incidência de efeitos colaterais é menor Efeitos colaterais Em doses altas os antimuscarínicos promovem ressecamento da boca o que pode dificultar tanto a deglutição quanto a conversação No sistema cardiovascular o principal efeito indesejável é o aumento da frequência cardíaca Outros efeitos incluem distúrbios oculares como a turvação da visão A atropina em função de seu efeito midriático é contraindicada em casos de glaucoma Além disto o uso prolongado dos antimuscarínicos pode provocar retenção urinária A ingestão intencional ou acidental dos alcaloides da beladona ou de outros medicamentos anticolinérgicos pode levar a intoxicação Muitos agentes bloqueadores dos receptores histaminérgicos H1 os neurolépticos do tipo fenotiazinas e os antidepressivos tricíclicos possuem atividade bloqueadora muscarínica e podem produzir síndromes que incluem sintomas da intoxicação atropínica Os casos fatais de intoxicação com atropina e escopolamina são raros porém podem ocorrer em algumas crianças nas quais 10 mg ou menos podem ser fatais A dose letal 50 DL50 da atropina intravenosa para cães e gatos é de 50 mgkg e 70 mgkg respectivamente Alguns pacientes podem apresentar convulsões Depressão e colapso circulatório são observados em casos graves de intoxicação a pressão sanguínea diminui a respiração se torna ineficaz e o óbito pode ocorrer devido à insuficiência respiratória após um período de paralisia e coma O diagnóstico da intoxicação com atropina é sugerido pela paralisia generalizada dos órgãos inervados pelos neurônios parassimpáticos As medidas que visam limitar a absorção intestinal devem ser iniciadas imediatamente caso a absorção tenha sido por via oral Para o tratamento sintomático a fisostigmina 1 a 4 mg intravenosa lenta é o medicamento mais indicado e controla rapidamente o delírio e o coma causados pelas doses elevadas de atropina Se houver excitação acentuada o diazepam é o agente mais indicado para sedação e controle das convulsões QUADRO 66 Posologia de alguns medicamentos que afetam o sistema colinérgico Grupomedicamento Espécie Posologia Colinérgicos Betanecol Cão 50 a 15 mgkg VO a cada 8 h Gato 125 a 50 mggato VO a cada 8 h Anticolinérgicos Atropina hisciociamina Cãogato 002 a 005 mgkg IV IM SC a cada 8 h 02 a 05 mgkg em intoxicação por organofosforados e carbamatos Suíno ruminante 01 a 10 mgkg IV IM SC Escopolamina hioscina Cão 003 mgkg VO IM a cada 6 h Gato Não recomendada Glicopirrolato Gato 001 mgkg IV IM SC Tiotrópio Cão 3 a 6 μgcão via inalatória Anticolinesterásicos Neoestigmina Cão gato 10 μgkg IM SC em miastenia gravis 40 μgkg IM SC para reversão de miorrelaxamento por curares em ambas as situações recomendase usar a atropina em associação Suíno ruminante 22 a 44 μgkg IV SC Edrofônio Cão 011 a 022 mgkg IV Gato 25 mg IV VO via oral IV via intravenosa IM via intramuscular SC via subcutânea Dados experimentais Pieper et al 2009 Mais informações sobre agentes curarizantes no Capítulo 8 BIBLIOGRAFIA Alexander SPH Peters JA Receptors ion channel nomenclatures supplement Trends in Pharmacol Sci 8th Edition Compiled in association with the IUPHAR p 183 1997 Andersson KE Hedlung P Pharmacologic perspective on the physiology of lower urinary tract Urology v 2 n 60 Suppl 5A p 1321 Andersson SHG Lindgren A Postlind H Biotransformation of tolterodine a new muscarinic receptor antagponist in mice rats and dogs Drug Metabolism and Disposition v 26 n 6 1998 Antoniu SA UPLIFT Study the effects of longterm therapy with inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease Evaluation of Tashkin DP Celli B Senn S et al A 4year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med v 359 n 15 p 154354 2008 Expert Opin Pharmacother v 10 n 4 p 71922 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rins Os efeitos resultantes da ativação do sistema nervoso autônomo simpático SNAs são intensificados pela liberação de EP e NE na corrente circulatória após a ativação da medula adrenal surgindo daí os termos adrenérgicos e noradrenérgicos frequentemente empregados na literatura Agentes que facilitam ou mimetizam a ativação do SNA simpático são denominados simpatomiméticos ou agonistas adrenérgicos enquanto os medicamentos que antagonizam os efeitos da ativação do simpático são designados como simpatolíticos ou antagonistas adrenérgicos As ações das catecolaminas e dos medicamentos simpatomiméticos podem ser classificadas em sete tipos principais 1 ação excitatória periférica sobre certos tipos de músculo liso como os dos vasos sanguíneos que irrigam a pele os rins e as mucosas e sobre células glandulares salivares e sudoríparas 2 ação inibitória periférica sobre outros tipos de músculo liso como os da parede intestinal da árvore brônquica e dos vasos sanguíneos que suprem a musculatura esquelética 3 ação excitatória cardíaca responsável pelo aumento da frequência cardíaca e da força de contração 4 ações metabólicas como aumento da taxa de glicogenólise no fígado e músculo e liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo 5 ações endócrinas como modulação da secreção de insulina renina e hormônios hipofisários 6 ações sobre o sistema nervoso central SNC como estimulação respiratória e no caso de alguns medicamentos aumento do estado de vigília e da atividade psicomotora e redução do apetite e 7 ações présinápticas que resultam em inibição ou facilitação da liberação de neurotransmissores Do ponto de vista fisiológico a ação inibitória é mais importante do que a excitatória Devese ainda ressaltar que dentre os medicamentos simpatomiméticos tanto as ações como a intensidade de efeitos são muito variáveis AGONISTAS ADRENÉRGICOS OU SIMPATOMIMÉTICOS Classificação Os medicamentos que são considerados simpatomiméticos podem ser classificados em duas classes Simpatomiméticos de ação direta são todos os agentes que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos Podem ainda ser divididos em catecolaminérgicos ou não segundo a presença ou não do núcleo catecol na sua estrutura química Simpatomiméticos de ação indireta são todos os medicamentos que atuam principalmente na liberação de NE e que também secundariamente podem apresentar ações em receptores adrenérgicos ou inibirem a recaptação de NE Simpatomiméticos de ação direta Catecolaminérgicos Em 1948 Ahlquist propôs a existência de dois diferentes tipos de receptores adrenérgicos de acordo com os efeitos dos simpatomiméticos que foram denominados receptores alfa e betaadrenérgicos Atualmente são conhecidos vários subtipos de receptores α que são denominados como α1A α1B α1D e α2A α2B α2C e diversos subtipos de receptores b descritos como β1 β2 e β3 As principais localizações bem como os mecanismos de transdução e seus segundos mensageiros são apresentados no Capítulo 5 Relação entre estrutura e atividade das aminas simpatomiméticas O Quadro 71 apresenta os principais simpatomiméticos de ação direta e catecolaminérgicos A norepinefrina a epinefrina a dopamina e o isoproterenol apresentam um radical hidroxila nas posições 3 e 4 do anel aromático Este núcleo 34 dihidroxibenzeno é denominado quimicamente de núcleo catecol Quadro 71 surgindo daí a denominação de catecolaminas para as substâncias que apresentam este núcleo Em geral o núcleo catecol é necessário para a potência máxima em receptores α e α A distância que separa o anel aromático do grupo amino é outro fator importante para determinação da atividade simpatomimética sendo esta atividade máxima quando dois átomos de carbono separam o anel catecólico do grupo amino As substituições no grupo amino podem influenciar a ação das catecolaminas Assim o aumento de tamanho do substituinte alquílico intensifica a atividade em receptores β por exemplo isoproterenol enquanto a NE apresenta atividade β2 bastante fraca que é acentuadamente aumentada na EP devido à adição de um grupo metil sendo a fenilefrina uma exceção a esta regra pois este medicamento possui um substituinte N metil apesar de ser considerado um agonista α seletivo Os compostos β2 seletivos exigem um grande substituinte amino Em geral quanto menor a substituição no grupo amino maior a seletividade para receptores α Deste modo a atividade α é máxima na EP menor na EP e quase ausente no isoproterenol A substituição do átomo de carbono β na cadeia lateral resulta em decréscimo das ações sobre o SNC devido à menor lipossolubilidade desses compostos enquanto a substituição do átomo de carbono α produz um composto que não é suscetível à oxidação pela monoamina oxidase MAO A presença de grupos hidroxila nas posições 3 e 4 do núcleo aromático determina a atividade máxima das catecolaminas em receptores α e β Os compostos sem um ou ambos substituintes hidroxila não são transformados pela catecolOmetiltransferase COMT com consequente aumento de sua eficácia oral e duração de ação Agonistas mistos de ação direta Norepinefrina NE ou levarterenol ou Lnoradrenalina É o neurotransmissor liberado pelos neurônios simpáticos portanto seus efeitos mimetizam a ativação simpática É equipotente à EP na estimulação dos receptores β1 É um potente agonista dos receptores α e exerce pequena ação nos receptores β2 É uma catecolamina endógena que pode ser comercializada na forma sintética Epinefrina EP ou adrenalina É o medicamento protótipo dos simpatomiméticos de ação direta porque ativa todos os subtipos de receptores adrenérgicos descritos até o momento A presença de um grupamento metila lhe confere grande potência como estimulante de receptores β entretanto equiparase à NE como estimulante de receptores α sendo mais potente do que a NE na maioria dos órgãos É uma catecolamina endógena A forma sintética é bastante utilizada em Medicina Veterinária como será visto adiante Dopamina DA ou 34dihidroxifeniletilamina No SNA está presente em neurônios simpáticos e na medula adrenal atua como precursor para a síntese de NE e EP ver Figura 55 do Capítulo 5 Em baixas concentrações atua em receptores dopaminérgicos D1 vasculares nos leitos renais mesentéricos e coronarianos produzindo vasodilatação Em concentrações um pouco mais elevadas execer efeito inotrópico positivo atuando em receptores β1 Em altas concentrações ativa os receptores α1 vasculares resultando em vasoconstrição No SNC é considerado um importante neurotransmissor A DA é empregada na forma sintética em Medicina Humana e Veterinária Isoproterenol ou isoprenalina É um medicamento sintético que deriva da NE por substituição de um radical isopropil no átomo de nitrogênio É o mais potente agonista betaadrenérgico Difere da EP por apresentar afinidade muito baixa em receptores α Dobutamina Os efeitos farmacológicos são decorrentes da interação com receptores α e β É um análogo sintético da DA É muito empregado como inotrópico positivo em cavalos anestesiados ver Schauvliege e Gasthuys 2013 Não catecolaminérgicos Agonistas de receptores α1adrenérgicos No Quadro 72 são apresentados alguns dos principais medicamentos desta classe que são a fenilefrina e a metoxamina Fenilefrina e metoxamina São agonistas seletivos de receptores α1 de origem sintética Ambos diferem da NE por não apresentarem ações em receptores β1 e portanto não estimulam o coração A fenilefrina apresenta semelhança estrutural com a EP exceto pela ausência de um radical hidroxila na posição 4 do anel aromático Outros Mitodrina metaraminol e mefentermina A mitodrina é um agonista α1 eficaz por via oral O metaraminol e a mefentermina atuam tanto direta em receptores α quanto indiretamente por meio da liberação de NE Agonistas de receptores α2adrenérgicos O Quadro 73 mostra os principais medicamentos utilizados como agonistas α2 como a clonidina em Medicina Humana e a xilazina em Medicina Veterinária Clonidina É classificada quimicamente como uma imidazolina e é principalmente utilizada no tratamento da hipertensão A seletividade deste medicamento pelo receptor α2 em relação ao α1 é de 220 vezes Xilazina É quimicamente relacionada à clonidina entretanto é mais utilizada em Medicina Veterinária que esta ver detalhes mais adiante neste mesmo capítulo e também no Capítulo 14 A seletividade deste medicamento pelo receptor α2 em relação ao α1 é de 160 vezes αmetildopa Devido à semelhança estrutural com a Ldopa compete com esta como precursor na biossíntese das catecolaminas Romifidina ou 22bromo6fluorofeniliminoimidazolidina monocloridrato É outro derivado da clonidina A seletividade por receptores não foi documentada entretanto clinicamente se situa entre a xilazina e a detomidina Detomidina Assim como a dexmedetomidina possui um anel imidazólico A seletividade deste medicamento pelo receptor α2 em relação ao α1 é de 260 vezes Medetomidina ou 4123dimetilfeniletil1Himidazol É uma mistura de igual proporção de dois enantiômeros ópticos dexmedetomidina e levomedetomidina sendo este considerado farmacologicamente inativo É o mais lipofílico mais efetivo e mais potente dentre os α2agonistas pois tem 1620 vezes mais afinidade por receptor α2 do que α1 Dexmedetomidina Não é um agonista α2 puro também é hábil para se ligar com receptores noradrenérgicos e imidazolínicos cuja estimulação produz efeito hipotensor e antiarrítmico Fadolmidina ou MPV2426 23dihidro31Himidazol4ilmetil1Hindan5ol É um potente agonista com alta afinidade pelos três subtipos de receptors alfaadrenérgicos humanos A B e C embora ativação de α2 présináptico de roedores tenha sido também relatada Outros Guanfacina guanabenzo Estes medicamentos estão estreitamente relacionados do ponto de vista químico e farmacológico e ambos atuam como agonistas α2 Outros agonistas α2 estão disponíveis principalmente para uso laboratorial como o análago da clonidina chamado ST91 226dietilfenilamino2 imidazolina Agonistas de receptores β2adrenérgicos O Quadro 74 mostra alguns dos principais agonistas β2 Salbutamol ou albuterol terbutalina bambuterol ritodrina São medicamentos estruturalmente relacionados A seletividade para receptores β2 não é absoluta pois em altas doses estes medicamentos estimulam diretamente o coração órgão em que predomina ação de β1 Clembuterol É um agonista β2 específico Outros Metaproterenol isoetarina pirbuterol bitolterol fenoterol e formoterol são agonistas β2 relativamente seletivos As principais diferenças ocorrem devido a latência duração e potência dos efeitos farmacológicos sendo por exemplo os dois últimos utilizados apenas por via inalatória para promover broncodilatacão Simpatomiméticos de ação indireta Aqui são apresentados os agentes que apresentam efeitos simpatomiméticos como resultado da capacidade de provocar liberação de NE de neurônios simpáticos como principal mecanismo de ação podem ainda bloquear a captação de NE liberada Como efeito secundário alguns medicamentos podem apresentar também ação agonista direta em receptores adrenérgicos Algumas destas substâncias químicas anfetamina efedrina e cocaína têm importantes efeitos no SNC e serão discutidas no Capítulo 16 O Quadro 75 apresenta alguns dos principais simpatomiméticos de ação indireta A feniletilamina é a molécula da qual derivam muitos agentes simpatomiméticos Anfetamina e efedrina São quimicamente relacionados à EP A estrutura química da efedrina difere da NE em 2 importantes aspectos primeiro a perda do radical hidroxila segundo a substituição de um radical metil no carbono α A anfetamina que atua tanto no SNC como no SNA existe nas formas D e L no SNA os isômeros D e L são equipotentes entretanto no SNC o isômero D é 4 vezes mais potente que o isômero L Outros Nesta categoria estão incluídos os medicamentos que não são simpatomiméticos mas que ao lado de suas ações terapêuticas podem apresentar ações e efeitos simpatomiméticas Muitas vezes tais efeitos são indesejáveis como no caso dos inibidores da monoamina oxidase IMAO os antidepressivos tricíclicos e drogas de abuso como a cocaína Farmacocinética Muitos parâmetros farmacocinéticos não são conhecidos para este grupo de medicamentos devido aos seus efeitos de curta duração De modo geral as catecolaminas NE EP e DA não são administradas pela por via oral VO pois são rapidamente degradadas no sistema digestório O uso é restrito à administração intravenosa IV ou subcutânea SC e a injeção deve ser lenta para manter a concentração eficaz A meiavida destas catecolaminas é de aproximadamente 2 min A fenilefrina pode ser administrada pelas vias oral ou tópica dependendo do efeito que se deseja obter A clonidina é bem absorvida por via oral e sua biodisponibilidade atinge quase 100 A concentração máxima no plasma e o efeito hipotensor máximo são observados dentro de 1 a 3 h após a administração de uma dose oral A meiavida de eliminação varia de 6 a 24 h com média de 12 h A medetomidina é um composto lipossolúvel que é rápida e completamente absorvido após administração por via intramuscular O tempo de meiavida de absorção é aproximadamente 7 min com pico sérico aos 30 min em cães Esse medicamento não está licenciado para uso subcutâneo devido sua menor liberação e incompleta sedação quando comparada com a via intramuscular A fadolmidina tem dificuldade para cruzar a barreira hematencefálica após administração sistêmica razão pela qual é mais frequente seu uso em procedimentos periféricos como injeção intraarticular e intratecal para o controle da dor Os simpatomiméticos agonistas β2 como o salbutamol podem ser administrados por todas as vias no entanto em situações de emergência devem ser administrados por via intravenosa Têm meiavida aproximada em torno de 3 h com exceção da ritodrina cujos efeitos podem permanecer por até 12 h quando administrada por via oral Quando administrado por inalação o salbutamol produz broncodilatação em 15 min e os efeitos podem ser observados por 3 a 4 h O formoterol por exemplo quando administrado por inalação pode apresentar efeitos até 12 h após a administração O clembuterol quando usado por via intravenosa em equinos tem meiavida de eliminação de 92 h volume de distribuição de 1616 m ℓ kg e clearance de 120 mℓ h kg1 Apesar da meiavida relativamente curta e portanto de a detecção em sangue e urina ser possível apenas por um curto período de tempo o clembuterol pode ser detectado na crina e nos pelos da cauda até 360 dias depois da sua administração em equinos na dose de 08 μgkg 2 vezesdia durante 10 dias Tanto a NE como a EP injetadas são metabolizadas pelas enzimas MAO e COMT sendo que os metabólitos inativos são excretados na urina A recaptação neuronal dessas catecolaminas é o principal mecanismo para o término de seus efeitos como detalhado no Capítulo 5 Mecanismo de ação Simpatomiméticos de ação direta Os agonistas de receptores alfa e betaadrenérgicos mimetizam as ações das catecolaminas endógenas Agonistas receptores α e β Norepinefrina NE Ligase aos receptores α1A α1B α1D α2A α2B α2C β1 β2 e β3 A ativação dos receptores leva à modulação de diferentes enzimas dependendo do subtipo de receptor ativado podendo ser ativação da fosfolipase C receptor α1 ativação da adenilciclase receptores β1 β2 e β3 ou inibição da adenilciclase receptor α2 Todas as enzimas são ativadas via proteínas G específicas com formação dos segundos mensageiros 145trifosfato de fosfatidil inositol IP3 e diacilglicerol DAG receptor α1 adenosina 5 monofosfato cíclico cAMP receptores β1 β2 e β3 ou inibição da formação de cAMP quando da ativação do autoreceptor α2 présináptico A formação dos segundos mensageiros resulta na promoção de eventos celulares diversos como fosforilação de proteínas liberação de cálcio alteração da excitabilidade celular entre outros Epinefrina EP Atua como agonista em todos os subtipos de receptores alfa e betaadrenérgicos α1A α1B α1D α2A α2B α2C β1 β2 e β3 Os mecanismos de formação ou inibição dos segundos mensageiros são idênticos aos apresentados para a NE Dopamina DA Em baixas concentrações interage em receptores D1 vasculares e produz vasodilatação devido à ativação da adenilciclase em concentrações intermediárias atua em receptores β1 produzindo efeito inotrópico positivo e em altas doses apresenta efeitos em receptores α1 podendo resultar em vasoconstrição Isoproterenol É o mais potente agonista betaadrenérgico não seletivo de origem sintética Possui afinidade muito baixa pelos receptores alfaadrenérgicos Dobutamina Seus efeitos são decorrentes da suas ações em receptores alfa e betaadrenérgicos Apesar de ter sido considerada inicialmente um agonista β1 relativamente seletivo tornouse evidente que as ações da dobutamina são complexas pois cada isômero parece ativar um subtipo de receptor adrenérgico Agonistas α1adrenérgicos Fenilefrina e metoxamina Atuam preferencialmente como agonistas α1 diferem da NE por não apresentarem ações em receptores β Outros Mitodrina metaraminol e mefentermina A mitodrina é um agonista α1 eficaz por via oral sua atividade decorre da conversão a um metabólito ativo o 125dimetoxifenil2aminoetanol O metaraminol e a mefentermina atuam tanto direta em receptores α quanto indiretamente por meio da liberação de NE Agonistas α2adrenérgicos βmetildopa É captada pelo neurônio noradrenérgico e compete com a Ldopa na biossíntese de catecolaminas formando a αmetilnorepinefrina que é biossintetizada como um falso transmissor sendo um potente agonista α2 no SNC entretanto apresenta pequena ação em receptores α1 Xilazina e dexmedetomidina Atuam principalmente em todos os subtipos de receptores α2 présinápticos mas também possuem afinidade por receptores α1 A ativação de receptores α2 induz inibição da adenilciclase resultando em redução da formação de cAMP um importante regulador do funcionamento celular Ainda a ativação de proteína G acoplada a canais iônicos de potássio causa hiperpolarização neuronal que contribui para a redução da excitabilidade de neurônios centrais e sedação observadas após a administração de agonistas α2 Clonidina Ativa preferencialmente os receptores α2 entretanto também possui ação em α1 Fadolmidina É altamente seletiva para receptors α2 mas nao tem seletividade pelos subtipos destes receptores Agonistas betaadrenérgicos Salbutamol terbutalina metaproterenol e ritodrina Podem ser considerados relativamente específicos para β2 Têm pequena ação em receptores β1 entretanto em altas doses atuam preferencialmente neste receptor Clembuterol Atua especificamente em receptores β2 É o único broncodilatador aprovado pela FDA US Food and Durg Administration para uso em cavalos É empregado para tratar a DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica nesta espécie enquanto o salbutamol a terbutalina e outros são aprovados para o tratamento da asma em seres humanos Além disso este agente não alterou a eficácia da furosemida em atenuar a hipertensão capilar induzida pelo exercício em cavalos Este agente tem sido usado ilegamente por atletas e em cavalos de competição para melhorar o desempenho físico e em animais de produção para aumentar o ganho de peso corporal Este uso devese à habilidade do clembuterol em promover resposta anabólica diretamente relacionada a proteínas musculares para detalhes ver Capítulo 49 Outros Pirbuterol mabuterol metaproterenol isoetarina bitolterol fenoterol bambuterol e formoterol são agonistas β2 relativamente seletivos Simpatomiméticos de ação indireta Os medicamentos que fazem parte desta classe atuam principalmente facilitando a liberação de NE de neurônios simpáticos ou mediante bloqueio da captação de NE liberada Alguns destes agentes podem ainda apresentar ações como agonistas de receptores adrenérgicos Anfetamina e efedrina Exercem suas ações primariamente por facilitarem a liberação de NE além do bloqueio da captação de NE A efedrina ainda exerce efeitos simpatomiméticos por atuar diretamente em receptores α e β Outros Os IMAO atuam por inibir a degradação das catecolaminas os antidepressivos tricíclicos ADT inibem a recaptação das monoaminas a cocaína atua inibindo a recaptação das catecolaminas Deste modo estes agentes produzem aumento das concentrações das aminas endógenas Efeitos farmacológicos Os efeitos farmacológicos decorrentes da ação dos simpatomiméticos são muito amplos portanto são comentados somente os principais efeitos Coração A ativação de receptores β1 predominantes do miocárdio e das células do marcapasso e do tecido condutor pela EP altera a frequência e o ritmo de contrações cardíacas sendo estes efeitos desejáveis ou não na dependência da situação do paciente Existem também receptores α e β2 no coração embora haja consideráveis diferenças entre as espécies Os efeitos hemodinâmicos de α2agonistas têm sido descritos especialmente em cães como bifásicos e com limitada dosedependência manifestados por redução da frequência cardíaca e aumento da resistência vascular sistêmica e da pressão venosa central O potencial disritmogênico dos α2agonistas embora venha sendo descrito com a xilazina é controverso e pode estar relacionado à ativação de receptores α1 Pressão arterial A EP é um dos medicamentos vasopressores mais potentes que se conhece Quando administrada por via intravenosa rapidamente em doses farmacológicas provoca um efeito característico sobre a pressão arterial O aumento da pressão sistólica é maior que o da diastólica de modo que a pressão de pulso aumenta O mecanismo de elevação da pressão pode ser esquematicamente resumido em 3 etapas 1 estimulação direta do miocárdio que aumenta a força de contração ventricular efeito inotrópico 2 aumento da frequência cardíaca efeito cronotrópico e 3 vasoconstrição em muitos leitos vasculares principalmente nos vasos de resistência précapilar da pele mucosa e rins juntamente com acentuada constrição venosa A infusão intravenosa de NE também produz aumento das pressões sistólica e diastólica mas o débito cardíaco diminui ou permanece inalterado e verificase elevação da resistência periférica total A atividade reflexa vagal compensatória deprime o coração e a resistência vascular periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares diminuindo o fluxo sanguíneo para rins fígado e músculo esquelético Os α2agonistas não estão correlacionados à hipotensão em cães nos quais a pressão sanguínea se mantém dentro de limites aceitáveis Isto reflete a grande sensibilidade de cães para os efeitos vasoconstritores de α2agonistas quando comparados a humanos em que a hipotensão é o principal efeito hemodinâmico diante destes medicamentos Músculo liso vascular De modo geral a administração sistêmica de simpatomiméticos causa vasoconstrição generalizada de vasos sanguíneos conduzindo a aumento da resistência vascular periférica e da pressão arterial A resposta às catecolaminas entretanto depende do tipo de receptor adrenérgico presente No músculo liso vascular há predomínio de receptores α1 ou β2adrenérgicos A EP é um potente vasoconstritor em alguns leitos vasculares pois ativa receptores α1 em vasos de resistência arteríolas na pele mucosa e rim e também nas veias Em baixas doses a EP relaxa o músculo liso vascular no músculo esquelético fígado e intestino como resultado da ativação de receptores β2 Tanto a EP como a NE causam vasoconstrição renal e mesentérica via receptores α e aumento da resistência vascular nestes órgãos Em baixas doses a EP pode causar vasodilatação discreta das artérias esplâncnicas devido à ação em receptores β Músculo liso A EP é um potente broncodilatador por atuar em receptores β2 Atua ainda como antagonista fisiológico para diversos broncoconstritores endógenos como histamina e serotonina Entretanto as ações não são restritas aos brônquios já que esta amina é capaz de reduzir a frequência e a amplitude das contrações do trato gastrintestinal TGI devido à ativação de receptores α e β além de seus efeitos relaxantes no músculo detrusor da bexiga A atividade deste músculo em ratos é mediada pelos receptores β3 Por outro lado a EP contrai o músculo liso da cápsula esplâncnica e os esfíncteres do TGI e urinário por atuar em receptores α1 A resposta da musculatura uterina é muito variável entre as espécies e entre as fases do ciclo estral e gestacional Assim na gata a EP relaxa o útero não gravídico mas contrai o útero em prenhez avançada Na coelha a EP produz contração do útero gravídico ou não gravídico A EP contrai o útero humano gravídico ou não gravídico in vitro por meio da interação com receptores α enquanto em ratas esta atividade é mediada pelos receptores β2 Durante o último mês de gravidez e no parto a EP inibe o tônus e as contrações uterinas Devido a este efeito adrenérgico para retardar o trabalho de parto prematuro são utilizados agonistas β2 como o salbutamol ou a ritodrina Com relação ao músculo dilatador da íris a EP produz sua contração pela ativação de receptores α1 causando midríase Efeitos metabólicos A EP produz aumento das concentrações circulantes de glicose ácido láctico e ácidos graxos livres A liberação de glicose do fígado é acompanhada de efluxo de íons potássio assim os efeitos são hiperglicemia e um curto período de hiperpotassemia pois estes íons são captados pelo músculo esquelético A secreção de insulina é inibida pela ativação de receptores α2 e fracamente estimulada pela ativação de receptores β2 A secreção de glucagon é também aumentada pela ativação de receptores α e β das ilhotas pancreáticas A EP eleva as concentrações de glicose e de lactato no sangue Devido aos efeitos metabólicos os agonistas β2 têm sido usados ilegalmente como promotores de ganho de peso para algumas espécies animais Neste sentido já foi demonstrado por meio de métodos analíticos que há acúmulo desses agentes nos tecidos e órgãos dos animais tratados com esses agentes Em frangos verificouse que o clembuterol pode ser detectado nos rins fígado estômago músculos tecido adiposo olhos e penas enquanto o salbutamol se concentrou principalmente nos olhos fígado rins e penas e a terbutalina foi detectada em fígado rins e penas Outros efeitos Os simpatomiméticos produzem aumento da secreção de glândulas sudoríparas durante situações de estresse em seres humanos Tanto a NE como a EP causam contração dos músculos piloeretores por atuarem em receptores α A liberação de histamina pelo pulmão é inibida pelas catecolaminas efeito mediado pelos receptores betaadrenérgicos Ainda devese destacar que em relação ao sistema imune sabe se que os linfócitos são sensíveis aos agonistas de receptores β os quais podem mediar a inibição da proliferação e da destruição celular induzida por linfócitos Finalmente os α2agonistas apresentam potente ação antinociceptiva em seres humanos e animais mas como o efeito sedativo é mais pronunciado seu uso como analgésico é limitado Este efeito antinociceptivo contribui para a analgesia intraoperatória uma vez que a principal indicação de α2agonistas é como sedativos em procedimentos cirúrgicos Cães submetidos à anestesia com o α2agonista medetomidina por via intravenosa 20 a 40 μgkg apresentam aumento da diurese durante duas horas provocado por supressão da liberação do hormônio antidiurético ADH Curiosamente uma dose mais elevada 80 μgkg por via intramuscular parece não produzir o mesmo efeito diurético e sim outros efeitos hemodinâmicos sobre os rins e a pressão sanguínea A fadolmidina e dexmedetomidina também agonistas de receptores α2 produzem satisfatória analgesia em vários tipos de dor como neuropática e pósoperatória A seguir são descritos os simpatomiméticos mais utilizados terapeuticamente e alguns dos seus principais efeitos farmacológicos Norepinefrina NE Produz efeitos associados à vasoconstrição dos leitos vasculares e aumenta as pressões sistólica e diastólica Devido ao aumento da resistência periférica total ocorre diminuição reflexa dos batimentos cardíacos e este efeito é mais pronunciado com a NE do que com a EP A NE de modo contrário à EP não relaxa a musculatura lisa dos brônquios além de não produzir respostas metabólicas pronunciadas como a EP o faz Outro efeito importante é a diminuição do fluxo sanguíneo no rim cérebro fígado e geralmente na musculatura esquelética em oposição à dilatação de vasos coronarianos Epinefrina EP Produz aumento da força de contração efeito inotrópico positivo pela ativação de receptores β1 nas células do miocárdio e aumento da frequência de contração efeito cronotrópico positivo pela ativação das células marcapasso do nó sinoatrial Grandes doses de EP podem causar taquicardia sístole ventricular e fibrilação decorrentes da ação em receptores β1 estes efeitos são mais comuns em cardiopatas A EP apresenta tanto ações α como βadrenérgicas no entanto seu efeito final dependerá da proporção de receptores presentes no órgãoalvo Assim produz vasoconstrição nos vasos sanguíneos da pele mucosas e rins enquanto dilata vasos da musculatura esquelética O efeito resultante é a diminuição da resistência periférica e queda da pressão diastólica Devido ao efeito estimulante de receptores β2adrenérgicos produz relaxamento da musculatura brônquica além de diminuir a congestão brônquica pela ativação de receptores alfaadrenérgicos Quanto aos efeitos metabólicos a EP ao ativar receptores betaadrenérgicos produz aumento dos níveis de glicose circulante devido ao estimulo à glicogenólise no fígado e no músculo esquelético A EP pode ainda apresentar efeito hiperglicemiante ao ativar receptores α2 e portanto diminuir a secreção de insulina O uso terapêutico mais frequente da epinefrina é no espasmo brônquico e na parada cardíaca Dopamina DA Não apresenta efeitos simpatomiméticos significativos Produz ação inotrópica positiva no coração por meio da ativação de receptores β1 cardíacos e indiretamente pela liberação de NE Produz relaxamento da musculatura lisa vascular especificamente nas artérias renais e mesentéricas por ativar receptores dopaminérgicos no músculo destas células Devido à vasodilatação do leito vascular renal a DA aumenta a taxa de filtração glomerular a excreção de sódio e a excreção urinária É administrada por infusão intravenosa no tratamento do choque causado pelo infarto do miocárdio trauma ou falência renal e na insuficiência cardíaca congestiva em seres humanos Isoproterenol Promove redução da resistência periférica total resultando em redução da pressão diastólica Como ativa receptores β1 produz taquicardia que é resultante da ação reflexa secundária à hipotensão De modo semelhante à EP a administração de isoproterenol produz relaxamento da musculatura lisa bronquiolar Seu efeito na asma pode ser devido em parte a uma ação adicional que inibe a liberação de histamina e outros mediadores da inflamação produzidos por antígenos Foi muito empregado no tratamento do broncospasmo tendo sido substituído por medicamentos mais seletivos como o salbutamol que produz menos efeitos colaterais Ainda é o medicamento de escolha para tratar o bloqueio cardíaco atrioventricular Dobutamina Quando comparada com o isoproterenol a dobutamina possui efeitos inotrópicos relativamente mais proeminentes do que os efeitos cronotrópicos sobre o coração É possível que este efeito seja decorrente ao menos em parte do fato de a resistência periférica ser pouco inalterada Por outro lado os receptores α1 podem contribuir para o efeito inotrópico Bradicardia associada ao uso da dobutamina em cão anestesiado já foi relatada sendo este efeito atribuído ao reflexo de BezoldJarisch um reflexo nervoso parassimpático que tem sido correlacionado com bradicardia e hipotensão em seres humanos sob efeito desta substância É indicada para o tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca que pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo do miocárdio Fenilefrina metoxamina e outros Diferem da NE por não apresentarem ação em receptores β1 portanto não estimulam o coração Estes medicamentos causam aumento da resistência periférica total por causar vasoconstrição na maioria dos leitos vasculares consequentemente produzem diminuição reflexa vagal dos batimentos cardíacos efeito que pode ser antagonizado pela atropina São menos potentes que a NE no entanto a duração de seus efeitos é maior em comparação com a catecolamina endógena A fenilefrina é frequentemente utilizada como descongestionante nasal em seres humanos Pode ser empregada no controle da hipotensão acentuada em associação com anestésicos locais prolonga o efeito anestésico Pode ainda ser usada no tratamento da taquicardia atrial paroxística e na clínica oftalmológica como midriático A metoxamina pode ser empregada para restituir ou manter a pressão sanguínea durante anestesia espinal bem como durante anestesia geral com agentes como halotano ou cicloproprano os quais tendem a aumentar a suscetibilidade do coração a arritmias A bradicardia reflexa produzida pela injeção de metoxamina pode ainda ser útil no tratamento da taquicardia atrial paroxística É também disponível em preparações como vasoconstritor nasal Xilazina romifidina detomidina medetomidina Apresentam propriedades analgésica sedativa e relaxante muscular de ação central ver detalhes no Capítulo 14 Como produzem tranquilização dos animais são empregadas na contenção química pois facilitam determinados procedimentos clínicos diagnósticos manejo de animais hostis e a préanestesia Além de sedação e analgesia em associação com cetamina são frequentemente usados para indução e manutenção de anestesia em algumas espécies animais como nos ovinos nos quais produzem satisfatória anestesia Clonidina Os efeitos cardiovasculares da clonidina são hipotensão e bradicardia resultantes da ação em autorreceptores α2 em centros cardiovasculares no SNC A clonidina diminui as descargas nas fibras pré ganglionares simpáticas do nervo esplâncnico bem como nas fibras pósganglionares dos nervos cardíacos Além disto estimula o fluxo parassimpático o que pode contribuir para a redução da frequência cardíaca em consequência do aumento do tônus vagal O efeito antihipertensivo pode ainda ser mediado pela ativação de receptores α2 présinápticos diminuindo a liberação de NE nas terminações nervosas periféricas Finalmente a clonidina pode ainda diminuir as concentrações plasmáticas de renina e de aldosterona em pacientes com hipertensão βmetildopa Apresenta ação vasodilatadora devido à inibição de liberação NE no SNC além dos efeitos agonistas α2 devido à formação do falso neurotransmissor αmetilnorepinefrina Os medicamentos agonistas α2 possuem como efeito principal a redução da pressão arterial provavelmente por ação em autorreceptores diminuindo a liberação de NE O efeito antihipertensivo parece estar associado ao efeito em centros vasomotores no SNC Fadolmidina Tem efeito antinociceptivo em uma variedade de modelos de dor como dor neuropática mecânica e visceral Em geral sua potência analgésica é comparável à da dexmedetomidina Salbutamol salmeterol fenoterol formoterol terbutalina metaproterenol e ritodrina Nas doses empregadas terapeuticamente atuam seletivamente em receptores β2 e produzem broncodilatação além do relaxamento da musculatura lisa uterina de útero gravídico Em função do primeiro efeito alguns medicamentos são usados por nebulização ou por dosadores de aerossol em equinos gatos e cães Em equinos verificouse que o salbutamol apresenta um discreto mas significante aumento do desempenho em uma corridateste Por outro lado o salbutamol foi ineficaz na reversão da inflamação e do broncospasmo em um modelo experimental de asma em gatos A terbutalina tem sido considerada uma nova perspectiva de tratamento para parto prematuro pois foi capaz de aumentar a resistência cervical de ratas como consequência da redução da atividade de proteínas G induzida por receptores β2adrenérgicos Quando altas doses são administradas podem produzir taquicardia devido à ação em receptores β1 do coração Os agonistas β podem ser utilizados para estimular a frequência e a força de contração cardíaca O efeito cronotrópico é útil no tratamento de emergência de determinadas arritmias bradicardia ou choque cardíaco enquanto o efeito inotrópico pode ser utilizado para aumentar a contratilidade do miocárdio Os agonistas β2 são muito empregados para o alívio do broncospasmo e ainda no relaxamento do útero gravídico para retardar o parto prematuro Clembuterol Utilizado em Medicina Veterinária como broncodilatador especialmente em cavalos ver Capítulo 26 e como tocolítico ver Capítulo 31 Anfetamina Apresenta efeitos predominantes no SNC que parecem resultar da liberação de DA associada ao bloqueio da recaptura da amina em regiões límbicas Possui propriedades simpatomiméticas típicas A pressão arterial sistólica e diastólica é aumentada e pode ocorrer diminuição reflexa da frequência cardíaca De modo semelhante aos simpatomiméticos produz relaxamento bronquiolar No homem a anfetamina e seus derivados têm sido empregados no tratamento da obesidade pois sua ação no centro da saciedade localizado no hipotálamo lateral produz supressão da ingestão alimentar Tem sido utilizada no tratamento da obesidade em seres humanos devido ao efeito anorexígeno é ainda empregada em narcolepsia e distúrbio de atenção em crianças hiperativas Efedrina Eleva a pressão sistólica e diastólica e em geral a frequência cardíaca não é aumentada Produz aumento na força de contração e no débito cardíaco No músculo liso brônquico produz relaxamento É utilizada para aliviar a broncoconstrição e a congestão mucosa na asma brônquica É ainda empregada como descongestionante nasal e midriático Usos terapêuticos A seguir são apresentadas as principais aplicações terapêuticas dos medicamentos simpatomiméticos descritos antes e os medicamentos mais indicados nestas situações O Quadro 76 mostra a posologia de alguns destes medicamentos QUADRO 76 Posologia de alguns medicamentos que afetam o sistema adrenérgico Medicamento Espécie Posologia Agonistas adrenérgicos Dobutamina Cão gato 250 mg em 1 ℓ de solução glicose 5 10 a 20 μgkg infusão IV a cada min 25 a 10 μgkg infusão IV a cada min Dopamina Cão gato 40 mg em 500 mℓ de solução lactato de Ringer 20 a 10 μgkg infusão IV a cada min Efedrina Gato 10 a 20 mgkg VO a cada 8 h como broncodilatador Cão gato 40 mgkg VO a cada 8 a 12 h para incontinência urinária Epinefrina solução 11000 Ruminante suíno 002 a 003 μgkg IV IM SC Cão gato 20 mgkg IV IM SC Fenilefrina Cão gato 001 mgkg IV a cada 15 min 01 mgkg IM SC a cada 15 min Isoproterenol Gato 15 a 30 mggato VO a cada 4 h 10 y1gkg IM SC a cada 6 h 01 a 02 mℓgato IV IM SC solução 11000 Medetomidina Cão gato 01 mgkg IM SC Terbutalina Cão 25 mgcão VO SC a cada 8 h Gato 0625 mggato VO SC a cada 12 h Xilazina Bovino 005 a 033 mgkg IM Ovino 001 a 022 mgkg IM Suíno Não recomendado Gato 01 a 10 mgkg IM como emético 10 a 22 mgkg IM SC como sedativo Cão 11 mgkg IV ou 22 mgkg IM Antagonistas adrenérgicos Ergometrina ou ergonovina Vaca 10 a 30 mg Ovelha cabra porca 04 a 10 mg Ergotamina Cão gato 002 mgkg IM VO a cada 8 h Fenoxibenzamina Gato 25 mg gradualmente aumentar a 10 mg VO a cada 24 h Ioimbina Cão 011 mgkg IV Gato 05 mgkg IV Prazosina Cão gato 05 a 20 mganimal VO a cada 8 a 12 h Propranolol Cão 02 a 10 mgkg VO a cada 8 h Gato 04 a 12 mgkg VO a cada 8 a 12 h Tolazolina Gato 2 mgkg IV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral Arritmias Na parada cardíaca causada por fibrilação ventricular dissociação eletromecânica ou assistolia a reanimação cardiopulmonar pode ser realizada com a administração de EP Esta catecolamina além dos α agonistas aumenta a pressão diastólica e melhora o fluxo sanguíneo coronário Além disto estes últimos facilitam a preservação do fluxo sanguíneo cerebral durante a reanimação Hipotensão Os simpatomiméticos são usados para produzir aumento da pressão sanguínea em alguns estados hipotensivos graves como o choque neurogênico resultante da anestesia espinal ou lesão da medula espinal Como produzem aumento da pressão os simpatomiméticos causam diminuição reflexa da frequência cardíaca e por esta razão podem ser usados terapeuticamente para tratar a taquicardia atrial paroxística Choque O choque é uma síndrome caracterizada pela insuficiente perfusão dos tecidos em geral associada à hipotensão e que pode resultar no comprometimento dos órgãos As causas incluem hipovolemia insuficiência cardíaca infarto do miocárdio extensochoque cardiogênico arritmias graves ou obstrução ao débito cardíaco p ex resultante de embolia pulmonar e disfunção circulatória periférica devido a sepse ou anafilaxia Nesta situação associamse os agonistas betaadrenérgicos que produzem efeitos inotrópico e cronotrópico positivos aos agonistas alfaadrenérgicos que aumentam a resistência vascular periférica e a dopamina que produz dilatação dos leitos vasculares renais e esplâncnicos além de ativar ainda que parcialmente os receptores α e β Insuficiência cardíaca congestiva ICC No coração em falência as respostas mediadas pelos receptores betaadrenérgicos são insuficientes ou atenuadas Nesta situação a estimulação destes receptores constitui um mecanismo compensatório fundamental para os pacientes portadores de ICC ver Capítulos 23 e 24 Hipertensão Em seres humanos os agonistas α2adrenérgicos de ação central como a clonidina e a alfa metilnorepinefrina falso neurotransmissor formado após a administração da αmetildopa são úteis no tratamento da hipertensão Asma e broncospasmo Os agonistas β2 reduzem o tônus de vários músculos lisos assim devido ao relaxamento da musculatura lisa bronquiolar são usados no tratamento do broncospasmo resultante de alergias ou inflamações Tocolíticos Os agonistas β2 são ainda utilizados para promover redução do tônus do útero gravídico podendo então retardar o trabalho de parto prematuro ver Capítulo 31 embora este uso seja mais frequentemente descrito em Medicina Humana Reações alérgicas A EP é o medicamento de escolha para reverter as manifestações das reações de hipersensibilidade agudas e graves p ex em consequência de alimentos picada de abelha ou alergia medicamentosa Uma injeção subcutânea de EP pode atenuar o edema de glote a hipotensão ou o choque em pacientes com anafilaxia Usos oftalmológicos Outro efeito importante dos simpatomiméticos é a contração do músculo radial da íris causando dilatação da pupila e assim facilitando o exame oftalmológico Também reduzem a formação do humor aquoso e portanto diminuem a pressão intraocular no glaucoma para detalhes ver Capítulo 57 Contenção animal Os agonistas α2adrenérgicos como a xilazina são muito empregados em Medicina Veterinária como analgésicos e sedativos Devido a este último efeito esses medicamentos têm sido utilizados isoladamente ou em associação com anestésicos em várias espécies animais Seu uso foi relatado em cães felinos domésticos e selvagens lhamas bovinos cavalos caprinos e ovinos ver Capítulos 14 e 17 Sabese ainda que estes efeitos hipnóticos ou sedativos podem ser considerados similares ao sono fisiológico Efeitos vasculares dos agonistas alfaadrenérgicos Por mimetizarem os efeitos da NE sobre o músculo liso vascular os simpatomiméticos produzem constrição de arteríolas e veias e por isso podem ser administrados localmente para diminuir a difusão de anestésicos locais Também podem ser empregados para diminuir hemorragias superficiais Descongestionantes nasais Os agonistas alfaadrenérgicos são amplamente utilizados em humanos como descongestionantes nasais em pacientes portadores de rinite alérgica ou vasomotora e em pacientes com rinite aguda com infecção das vias respiratórias superiores Efeitos colaterais Em altas doses os simpatomiméticos podem promover estimulação excessiva da musculatura cardíaca produzindo taquicardia e mesmo fibrilação ventricular podendo levar o animal a óbito Crises hipertensivas são comuns e podem estar associadas a acidente vascular encefálico AVE e ruptura de aneurismas Grandes doses de NE ou isoproterenol podem produzir isquemia e necrose do músculo cardíaco A administração local destes medicamentos pode produzir necrose devido à prolongada vasoconstrição local A seguir são apresentados os efeitos colaterais característicos de algumas destas substâncias Epinefrina EP Os principais efeitos indesejáveis são tremor ansiedade tensão agitação cefaleia pulsátil fraqueza vertigem palidez dificuldade respiratória e taquicardia Podem ocorrer arritmias ventriculares após a administração de EP Norepinefrina NE Os efeitos adversos são semelhantes aos da EP todavia são menos pronunciados e menos frequentes Os efeitos mais comuns são ansiedade dificuldade respiratória percepção do batimento cardíaco lento e forte e cefaleia transitória A superdosagem ou o uso de doses farmacológicas em indivíduos hipersensíveis por exemplo pacientes com hipertireoidismo produzem hipertensão grave com cefaleia violenta fotofobia dor retroesternal lancinante palidez sudorese intensa e vômitos O uso da NE no choque é controverso pois pode dimiuir ainda mais a perfusão de órgãos já comprometidos No tratamento da pressão baixa a dose deve ser ajustada para a resposta pressora desejada Dopamina DA Antes de administrar a DA a pacientes em choque é necessário corrigir a hipovolemia por meio de transfusão de sangue total plasma ou expansores Podem ocorrer náuseas vômitos taquicardia dor anginosa arritmias cefaleias hipertensão e vasoconstrição durante a infusão do medicamento Dobutamina Em alguns pacientes a pressão arterial e a frequência cardíaca podem aumentar significativamente durante a administração deste medicamento Isoproterenol Os efeitos tóxicos e a incidência de casos fatais pelo uso deste simpatomimético em asmáticos têm sido reduzidos pela utilização de agonistas β2 mais seletivos Os principais efeitos colaterais são taquicardia cefaleia e ruborização da pele Salbutamol terbutalina metaproterenol ritodrina clembuterol O tremor muscular constitui o efeito adverso mais comum destes medicamentos A taquicardia representa um efeito adverso comum a esta classe A estimulação cardíaca ocorre principalmente devido à ativação de receptores β1 todavia não se sabe ao certo até que ponto o aumento da frequência cardíaca também resulta da ativação dos receptores β2 No caso do salbutamol que existe nas formas racêmicas foi estudado por Reinero et al 2009 na inflamacão das vias respiratórias em gatos sadios e asmáticos mostrando que a inalacão regular das formas racêmicas e S salbutamol apresenta efeitos mas não por Rsalbutamol Ainda em um caso de intoxicação por salbutamol em um cão foram descritos sinais clínicos decorrentes de hipopotassemia como taquipneia midríase mucosas hiperêmicas paresia de membros torácicos e paraplegia de membros pélvicos McCown et al 2008 Foi demonstrado que em bovinos o tratamento com clembuterol altera parâmetros de coagulação TP tempo de trombina e TTP tempo de protrombina aumentando riscos de hemorragias em quaquer tipo de trauma O clembuterol legalmente permitido para uso em animais foi banido do uso humano nos EUA por causa de sérios efeitos colaterais Fenilefrina e metoxamina Devido ao aumento da resistência vascular periférica estes simpatomiméticos podem provocar bradicardia reflexa Clonidina Os principais efeitos indesejáveis na espécie humana são sedação e boca seca Xilazina e medetomidina Em pequenos animais os α2agonistas induzem êmese por estímulo da zona deflagradora quimiorreceptora A xilazina induz vômito na fase inicial da sedação em aproximadamente 50 dos cães e 90 dos gatos enquanto com a medetomidina os índices são menores em cães cerca de 8 a 20 De maneira mais pronunciada a xilazina mas também a medetomidina aumentam a diurese em várias espécies como em cães gatos ratos e camundongos Hipoxemia pode ocorrer em algumas espécies como em ovinos nos quais a gravidade depende da raça e de fatores individuais Reações mais grave ocorrem após injeção intravenosa e durante anestesia geral Devido a este risco injeções intravenosas rápidas de α2agonistas sem suplementação de oxigênio devem ser evitadas Alguns α2agonistas como dexmedetomidina e ST91 têm sido relacionados com a formação de edema pulmonar em várias espécies como ruminantes e felinos Anfetamina Em doses altas pode promover estimulação excessiva do SNC levando a surtos psicóticos denominados psicose anfetamínica Os efeitos centrais incluem agitação vertigem tremor reflexos hiperativos loquacidade tensão nervosa irritabilidade fraqueza insônia febre e euforia Os efeitos gastrintestinais incluem boca seca gosto metálico anorexia naúseas vômitos diarreia e cólicas intestinais A intoxicação fatal resulta em convulsões e coma sendo a ocorrência de hemorragias cerebrais o principal achado patológico ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS OU SIMPATOLÍTICOS Os medicamentos antagonistas adrenérgicos ou simpatolíticos produzem seus efeitos antagonizando as ações do SNA simpático Estes medicamentos podem ser classificados de acordo com o tipo de receptor em que exercem suas ações ou seja antagonistas alfa e antagonistas betaadrenérgicos Os antagonistas adrenérgicos têm a capacidade de reduzir a atividade nervosa simpática por meio da inibição da interação de NE EP e outros medicamentos simpatomiméticos com os receptores adrenérgicos Quase todos esses agentes são antagonistas competitivos em suas interações com os receptores alfa e beta adrenérgicos uma exceção é a fenoxibenzamina um antagonista irreversível que se liga aos receptores alfa adrenérgicos através de ligação covalente O conhecimento prévio do sistema nervoso autônomo SNA e dos receptores adrenérgicos é fundamental para a compreensão das ações dos efeitos farmacológicos e das aplicações clínicas dessa classe de medicamentos Classificação Antagonistas alfaadrenérgicos São classificados como antagonistas alfaadrenérgicos todos os medicamentos que possuem afinidade por estes receptores mas que não têm a capacidade de ativálos Podem ainda ser subdivididos em antagonistas α1 e α2 O Quadro 77 apresenta alguns dos principais agentes desta classe Fenoxibenzamina e dibenamina São classificadas como haloalquilaminas sendo a fenoxibenzamina o agente mais utilizado A estrutura química consiste em um nitrogênio terciário ao qual se liga uma cadeia alquilaminoβ halogenada Fentolamina e tolazolina São representantes do grupo das imidazolinas São antagonistas alfaadrenérgicos competitivos e possuem afinidade semelhante pelos receptores α1 e α2 A tolazolina é menos potente que a fentolamina Derivados do ergot O ergot é o produto de um fungo Claviceps purpurea que cresce no centeio e em outros cereais sendo o centeio o mais suscetível O fungo pode ser encontrado em plantações de cereais na América do Norte e na Europa Todos os alcaloides do ergot podem ser considerados derivados do composto tetracíclico 6metilergonina Os alcaloides naturais de interesse terapêutico são os derivados amida do ácido lisérgico No início do século 20 obtevese o primeiro preparado farmacologicamente ativo que foi denominado ergotoxina sabese agora que é uma mistura de quatro alcaloides ergocornina ergocristina αergocriptina e β ergocriptina A ergotamina o primeiro alcaloide purificado do ergot foi obtida em 1920 Moir em 1932 descreveu um princípio uterotônico hidrossolúvel do ergot posteriormente denominado ergonovina também chamada de ergometrina Após essas descobertas foram preparados inúmeros derivados semissintéticos com propriedades diferentes daquelas dos alcaloides que lhes deram origem dentre os quais destacamse di hidroergotamina dihidroergocristina bromocriptina e metergolina Antagonistas α1adrenérgicos Prazosina É o protótipo de uma família de agentes que contêm um núcleo de piperazinil quinazolina Tem grande afinidade pelos receptores α1 cerca de 1000 vezes maior que aquela pelos receptores α2 Tansolusina É um antagonista α1A mas o efeito hipotensor é menor quando comparado ao da prazosina Outros Terazozina doxazosina trimazosina São análogos estruturais da prazosina e são antagonistas α1 muito seletivos Antagonistas α2adrenérgicos Ioimbina É um alcaloide indolalquilamínico que apresenta atividade antagonista competitiva seletiva para os receptores α2 Foi muito utilizado devido aos seus efeitos afrodisíacos em seres humanos A ioimbina também atua como antagonistada 5HT Atipamezol Tem a maior seletividade para α2 dentre os medicamentos disponíveis em Medicina Veterinária 85001 sendo o medicamento de eleição para a reversão dos efeitos da medetomidina Idazoxam e tolazolina Também são antagonistas de receptores α2 sendo o idazoxam portador de maior especificidade entre os receptores α2 e α1 do que a tolazolina Em escala a especifidade reversora α2 α1 pode ser assim colocada para as substâncias antagonistas atipamezol idazoxam ioimbina tolazolina Antagonistas betaadrenérgicos Os antagonistas adrenérgicos apresentam tanto semelhança estrutural como perfil farmacológico similar ao propranolol O Quadro 78 apresenta os principais antagonistas β empregados na clínica médica As semelhanças estruturais entre agonistas e antagonistas que atuam nos receptores β são mais evidentes do que aquelas entre agonistas e antagonistas α Assim a substituição de um grupo isopropil ou de outro substituinte volumoso no nitrogênio do grupamento amino favorece a interação com os receptores betaadrenérgicos Propranolol É o primeiro de uma série de antagonistas homólogos que possuem em sua estrutura uma ponte oximetileno entre a etanolamina e o anel Este betabloqueador pouco seletivo foi o medicamento de escolha para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica em gatos Ainda nesta espécie o propranolol foi empregado para atenuar os sinais de hipertireoidismo antes da tireoidectomia Metoprolol atenolol esmolol nebivolol bisoprolol São bloqueadores mais seletivos para receptores β1 por isso são denominados de cardiosseletivos Ressaltese que o nebivolol possui ainda efeito vasodilatador devido à liberação de óxido nítrico NO Nadolol É considerado um antagonista β não seletivo não atravessa a barreira hematencefálica devido à sua baixa lipossolublidade Apresenta meiavida de 10 a 20 h Timolol Também é considerado um antagonista β não seletivo Labetalol Atua como antagonista de receptores tanto α como β é cerca de 5 a 18 vezes menos potente que o propranolol no que se refere à afinidade em receptores β e 2 a 7 vezes menos potente que a fentolamina em receptores α Pindolol carteolol pembutolol São antagonistas β não seletivos apresentam ainda propriedades agonistas parciais ou atividade simpatomimética intrínseca O pindolol é considerado um agente de curta duração enquanto os demais são considerados de longa duração Carvedilol É considerado um betabloqueador não seletivo de terceira geração Possui ainda efeito antagonista α1 além de apresentar efeito antioxidante Farmacocinética Antagonistas alfaadrenérgicos As haloalquilaminas e as imidazolinas são efetivas tanto por via oral como intravenosa todavia somente cerca de 20 a 30 desses agentes são absorvidos no TGI Os efeitos da fenoxibenzamina e da dibenamina são prolongados mesmo após administração intravenosa Estes agentes podem ser convertidos em intermediários ativos os quais então exercem efeitos α bloqueadores A meiavida da fenoxibenzamina é provavelmente inferior a 24 h Todavia como o medicamento inativa os receptores alfaadrenérgicos a duração de seu efeito depende não somente de sua presença mas também da taxa de síntese dos receptores alfaadrenérgicos Níveis sanguíneos efetivos de tolazolina podem ser obtidos após administração oral pois este medicamento é fracamente absorvido no TGI e é rapidamente excretado pelo rim A biodisponibilidade da fentolamina é 30 menor quando administrada por via oral em comparação à administração intravenosa As propriedades farmacocinéticas são pouco conhecidas embora a fentolamina seja extensamente biotransformada A administração oral de ergotamina resulta em baixos níveis sanguíneos devido ao metabolismo de primeira passagem Possui meiavida plasmática de aproximadamente 2 h É biotransformada no fígado e 90 dos metabólitos são excretados na bile O antagonista α1 prazosina é bem absorvido após administração oral e apresenta biodisponibilidade aproximada de 50 a 70 A meiavida t12 da prazosina é de aproximadamente 3 h e a duração de efeitos varia de 4 a 6 h O medicamento ligase fortemente às proteínas plasmáticas É biotransformado no fígado e apenas uma pequena parcela da prazosina inalterada é excretada na urina Com relação aos análogos da prazosina como a terazozina e a doxazosina sabese que diferem da prazosina principalmente quanto à farmacocinética pois a meiavida da terazosina é cerca de 12 h enquanto a da doxazosina varia de 10 a 20 h A trimazosina difere principalmente quanto à potência pois as doses terapêuticas são de 10 a 50 vezes maiores que as da prazosina sua meiavida é semelhante à da prazosina Antagonistas betaadrenérgicos Praticamente todos os antagonistas βadrenérgicos possuem perfil farmacológico similar ao propranolol podem ser administrados por via oral ou intravenosa entretanto são mais utilizados por via oral São bem absorvidos pelo TGI Concentrações plasmáticas efetivas são alcançadas em cerca de 1 h após a administração O propranolol é altamente lipofílico e sofre absorção quase completa após administração oral Entretanto grande parcela do medicamento administrado é biotransformado pelo fígado durante sua primeira passagem pela circulação porta e somente 25 atingem a circulação sistêmica A meiavida do propranolol é de aproximadamente 3 h Este medicamento ligase extensamente às proteínas plasmáticas aproximadamente 90 tende a se concentrar em pulmões cérebro fígado rins e coração O fígado é o principal órgão envolvido na biotransformação do propranolol enquanto a os rins representam a principal via de excreção As principais diferenças farmacocinéticas entre o propranolol e os demais agentes são devidas às variações na meiavida plasmática por exemplo a meiavida do nadolol é de aproximadamente 20 h enquanto a dos agentes timolol esmolol metoprolol e pindolol varia de 3 a 4 h Mecanismo de ação Antagonistas alfaadrenérgicos Dentre estes agentes encontramse medicamentos de ação específica em subtipos de receptores alfa ou que atuam em ambos ou seja α1 e α2 Fenoxibenzamina Se liga aos receptores α por meio de ligação covalente Desta forma produz um bloqueio irreversível destes receptores O bloqueio não pode ser revertido mesmo com o aumento do agonista Fentolamina e tolazolina A fentolamina é um antagonista reversível de receptores α produz um bloqueio competitivo A tolazolina é um composto correlato embora menos potente Alcaloides do ergot Os efeitos de todos os alcaloides do ergot parecem resultar de suas ações como agonistas ou antagonistas parciais nos receptores adrenérgicos dopaminérgicos e serotoninérgicos Ergotamina É um agonista e antagonista parcial de receptores alfaadrenérgicos e serotoninérgicos Dihidroergotamina Agonista parcial alfaadrenérgico e antagonista em vasos sanguíneos em vários músculos lisos e nos SNA e SNC Ergometrina Também denominada ergonovina atua como agonista parcial dos receptores alfaadrenérgicos nos vasos sanguíneos possui pequena ação como antagonista Atua de modo semelhante em receptores serotoninérgicos Prazosina É um antagonista relativamente seletivo para os receptores α1 Tansolusina É um antagonista dos receptores α1A possui seletividade para a bexiga e provoca menor hipotensão em comparação ao prazosina Outros antagonistas α1 Terazosina doxazosina trimazosina São análogos estruturais do prazosina e são antagonistas α1 muito seletivos Ioimbina e atipamezol Atuam como antagonistas α2 Devido a este efeito são usados como reversores de tranquilizações e anestesias onde se empregou um α2agonista Antagonistas betaadrenérgicos Os antagonistas betaadrenérgicos são ainda subdivididos em duas classes Devido à presença de receptores β1 no coração e à presença de receptores β2 na musculatura lisa vascular e pulmonar os antagonistas β1 são frequentemente conhecidos como bloqueadores cardiosseletivos O propranolol é considerado um antagonista puro pois não possui a capacidade de ativar os receptores betaadrenérgicos Diversos bloqueadores beta como pindolol e acebutolol ativam parcialmente esses receptores na ausência de catecolaminas todavia as atividades intrínsecas desses medicamentos são muito menores que as de um agonista parcial como o isoproterenol Propranolol É um potente antagonista de receptores β1 e β2adrenérgicos O propranolol apresenta ainda ação estabilizante da membrana ação anestésica local independente de suas propriedades betabloqueadoras Metoprolol atenolol esmolol nebivolol bisoprolol São antagonistas relativamente seletivos para os receptores β1 Nadolol É considerado um bloqueador não seletivo para os receptores β como é pouco lipossolúvel não exerce efeitos centrais como o propranolol É um agente de longa duração em comparação com os betabloqueadores Timolol carvedilol e carteolol Também são considerados betabloqueadores não seletivos Labetalol É um antagonista α1 β1 e β2 É o principal antagonista com ações alfa e betabloqueadoras Apresenta atividade simpatomimética como agonista parcial em receptores β2 Alprenolol oxprenolol Em condições de repouso produzem aumento da frequência cardíca entretanto antagonizam a taquicardia devido à estimulação simpática Pindolol carteolol pembutolol São antagonistas betaadrenérgicos não seletivos e apresentam propriedades agonistas parciais atividade simpatomimética intrínseca Outros betabloqueadores Levobunolol bupranolol bopindolol mepindolol labetolol pindolol acebutolol oxprenolol e sotalol considerado um antiarrítmico de classe III Capítulo 24 Efeitos farmacológicos Antagonistas alfaadrenérgicos Os alfabloqueadores têm sido usados com sucesso na redução da vasoconstrição no tratamento do vasospasmo na hipertensão no feocromocitoma e na isquemia visceral devido ao choque circulatório São bastante empregados na espécie humana entretanto em Medicina Veterinária têm uso limitado O bloqueio dos receptores α1adrenérgicos inibe a vasoconstrição induzida pelas catecolaminas endógenas ou quando da adminsitração de medicamentos simpatomiméticos pode ocorrer vasodilatação em vasos de resistência arteriolares e em veias O resultado consiste em queda da pressão arterial devido à menor resistência periférica Para a maioria dos antagonistas alfaadrenérgicos a queda da pressão arterial é contrabalançada por reflexos barorreceptores que produzem aumento de frequência e débito cardíacos Esses reflexos são exagerados se o antagonista também bloquear os receptores α2 nas terminações nervosas simpáticas periféricas resultando em maior liberação de NE e estimulação aumentada dos receptores β1 no coração e nas células justaglomerulares Os receptores α2adrenérgicos atuam na regulação da atividade do sistema nervoso simpático tanto em nível autonômico como central Quando ativados inibem a liberação de NE das terminações simpáticas periféricas Deste modo o bloqueio destes receptores por antagonistas seletivos como a ioimbina pode aumentar o fluxo simpático e potencializar a liberação de NE das terminações nervosas resultando na ativação de receptores α1 e β1 no coração e na musculatura lisa vascular periférica com consequente elevação da pressão arterial Apesar de certos leitos vasculares apresentarem receptores α2 e sua ativação poder promover a contração da musculatura lisa acreditase que estes receptores sejam estimulados preferencialmente pelas catecolaminas circulantes Por outro lado foi demonstrado que em outros leitos vasculares os receptores α2 promovem a vasodilatação ao estimular a liberação de óxido nítrico Desta forma o papel fisiológico dos receptores α2 na regulação do fluxo sanguíneo no interior de diversos leitos vasculares permanece incerto Fenoxibenzamina As haloalquilaminas apresentam outras ações além de suas propriedades alfa bloqueadoras podem alquilar outros receptores e enzimas podem ainda bloquear receptores da histamina serotonina acetilcolina muscarínicos além de inibirem as colinesterases A inibição de receptores α2 pré sinápticos resulta em aumento da liberação de NE acarretando aumento da frequência cardíaca aumento da força de contração e aumento do débito cardíaco Pode ainda inibir a captação neuronal e extraneuronal de aminas biogênicas Inibe as contrações da musculatura lisa de baço ureter e do músculo radial da íris O efeito mais importante da fenoxibenzamina é o antagonismo da contração do músculo liso vascular devido à ação em receptores α1 produz vasodilatação sempre que os vasos estejam contraídos como resultado da estimulação simpática A fenoxibenzamina reduz a pressão arterial por diminuir a resistência sistêmica e pulmonar Tolazolina fentolamina Essas substâncias apresentam outras ações importantes sobre a musculatura cardíaca e lisa incluindo estimulação cardíaca do TGI da secreção gástrica e vasodilatação periférica A fentolamina é um agente bloqueador alfaadrenérgico consideravelmente mais potente que a tolazolina e seus outros efeitos são menos proeminentes Alcaloides do ergot Todos os alcaloides naturais do ergot provocam elevação significativa da pressão arterial em consequência da vasoconstrição periférica que é mais pronunciada nos vasos póscapilares do que nos pré capilares Assim a dihidroergotamina é um vasoconstritor eficaz enquanto ergotamina ergonovina e outros desses alcaloides podem produzir vasoconstrição coronariana Em geral estes compostos produzem ainda bradicardia mesmo quando a pressão sanguínea não está elevada devido ao aumento da atividade vagal ou ainda depressão direta do miocárdio Prazosina Diminui a pressão arterial sem produzir taquicardia devido ao bloqueio de receptores α1 nas arteríolas e veias A prazosina reduz o tônus vascular tanto nos vasos de resistência quanto nos de capacitância Este fenômeno associase a redução no retorno venoso e no débito cardíaco Ioimbina Ao antagonizar os autorreceptores α2 induz ao aumento da liberação de NE apresentando portanto efeitos simpatomiméticos Produz aumento dos reflexos envolvidos na ejaculação explicando assim seus efeitos afrodisíacos Apresenta ainda atividade anestésica local Antagonistas betaadrenérgicos Em pacientes normotensos a administração de antagonistas betaadrenérgicos não produz efeitos na redução da pressão arterial Todavia em pacientes hipertensos esses medicamentos diminuem significativamente a pressão arterial As ações destes medicamentos na pressão arterial são complexas Após administração aguda a pressão arterial se altera levemente Isto ocorre devido ao aumento compensatório reflexo da resistência vascular periférica que resulta da diminuição induzida por betabloqueadores no débito cardíaco A administração prolongada destes agentes resulta em redução da pressão sanguínea favorecendo sua utilização no tratamento da hipertensão primária Este efeito na redução da pressão sanguínea não é totalmente compreendido provavelmente resulta de diversas ações incluindo a diminuição da liberação de renina das células justaglomerulares além da diminuição do fluxo coronariano Após a administração de betabloqueadores ocorre redução do fluxo coronariano somamse a este efeito os efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos produzidos por estes medicamentos As catecolaminas exercem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos e os medicamentos betabloqueadores diminuem tanto a frequência como a contratilidade do miocárdio Durante a estimulação basal dos receptores β este efeito é pouco intenso Por outro lado quando o sistema nervoso simpático é estimulado como durante o exercício ou o estresse os antagonistas betaadrenérgicos atenuam a elevação esperada na frequência cardíaca A administração a curto prazo desses medicamentos diminui o débito cardíaco a resistência periférica aumenta em consequência do bloqueio dos receptores β2 vasculares e dos reflexos simpáticos compensatórios que ativam os receptores alfaadrenérgicos vasculares Durante a administração prolongada de antagonistas β a resistência periférica total retorna a seus valores iniciais Esses medicamentos reduzem ainda a frequência sinusal diminuem a taxa espontânea de despolarização de marcapassos ectópicos retardam a condução nos átrios e no nó atrioventricular AV e aumentam o período refratário funcional do nó AV A musculatura lisa bronquiolar é bloqueada pela administração de antagonistas não seletivos como o propranolol Em geral o bloqueio de receptores β2 tem um efeito imperceptível em indivíduos normais Todavia em pacientes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica este bloqueio pode resultar em broncoconstrição potencialmente fatal Os antagonistas betaadrenérgicos alteram o metabolismo de carboidratos e lipídios As catecolaminas produzem glicogenólise e mobilizam a glicose em resposta à hipoglicemia Os antagonistas β não seletivos podem afetar a recuperação da hipoglicemia em diabéticos dependentes de insulina Esses medicamentos mascaram a taquicardia tipicamente observada na hipoglicemia impedindo a percepção deste sinal Em seres humanos a administração dos betabloqueadores causa fadiga provavelmente devido à redução do débito cardíaco e da perfusão muscular durante o exercício Além disso produzem ainda extremidades frias devido ao bloqueio dos receptores β nos vasos sanguíneos cutâneos Os medicamentos βadrenérgicos podem diminuir os sintomas periféricos da ansiedade em seres humanos como a taquicardia o tremor e a sudorese em situações de estresse Usos terapêuticos Antagonistas alfaadrenérgicos Os antagonistas α1adrenérgicos como a prazosina têm sido utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva principalmente em Medicina Humana devido aos seus efeitos dilatadores das artérias e veias com consequente redução da précarga e póscarga Isto aumenta o débito cardíaco e reduz a congestão pulmonar Na hiperplasia prostática benigna os receptores α1 existentes no trígono da bexiga e uretra contribuem para a resistência ao fluxo de urina A prazosina diminui esta resistência em alguns pacientes com comprometimento do esvaziamento vesical produzido por obstrução prostática A fenoxibenzamina mostrase também eficaz no tratamento da obstrução prostática benigna embora a cirurgia continue sendo o tratamento definitivo Fenoxibenzamina Pelo fato de bloquear a vasoconstrição este agente é usado em espasmos vasculares para reduzir a pressão arterial em casos de feocromocitoma e em arritmias produzidas pelos anestésicos gerais ciclopropano Este uso baseiase no fato de que as arritmias são devidas a efeitos reflexos da estimulação de receptores α pelas catecolaminas circulantes liberadas pela medula adrenal Fentolamina É utilizada a curto prazo no controle da hipertensão em pacientes com feocromocitoma Tolazolina Tem sido utilizada no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recémnascido e como auxiliar na visualização de vasos periféricos distais durante a arteriografia Este antagonista tem sido utilizado em Medicina Veterinária para reverter os efeitos depressor e cardiovascular dos agonistas α2 detomidina xilazina Derivados do ergot A ergotamina é usada na enxaqueca devido à vasoconstrição em receptores α1 no SNC A dihidroergotamina apresenta efeito vasoconstritor mais brando e pode ser usado na enxaqueca Apresenta ainda atividade ocitócica Finalmente a ergometrina que possui efeitos ocitócicos predominantes é recomendada na hemorragia pósparto ver Capítulo 31 Prazosina A prazosina e seus análogos têm sido empregados com êxito no tratamento da hipertensão sistêmica primária Ioimbina e atipamezol Por antagonizarem os receptores α2adrenérgicos são indicados para a reversão da sedação ou anestesia produzida por agonistas destes receptores Em uma dose 4 a 6 vezes maiores do que a dose usada de medetomidina o atipamezol via intramuscular antagonizou de modo eficiente os efeitos do agonista promovendo a recuperação dentro de 3 a 7 min Em caprinos 100 mgkg de atipamezol por via intravenosa promoveram a recuperação da anestesia induzida com medetomidina 20 mgkg via intravenosa em cerca de 86 24 s Foi relatado também que a ioimbina efetivamente antagonizou dentro de 10 min a anestesia induzida com cetamina e xilazina em grandes felinos asiáticos leopardos leoes e tigres sem efeitos adversos perceptíveis Antagonistas betaadrenérgicos Os antagonistas adrenérgicos exercem efeitos simpatolíticos sobre a musculatura lisa vascular portanto são muito utilizados no tratamento da hipertensão essencial em emergências hipertensivas e no tratamento da angina São ainda utilizados no tratamento do infarto agudo do miocárdio e na prevenção de recidivas diminuindo a taxa de mortalidade nesses pacientes Os betabloqueadores são também empregados no controle dos sinais e sintomas cardiovasculares do hipertireoidismo Como reduzem os efeitos da NE e da EP no músculo cardíaco estes medicamentos são empregados no tratamento das arritmias cardíacas angina e outros distúrbios cardiológicos como no tratamento do período pósinfarto do miocárdio Também são empregados no tratamento do glaucoma e em alguns sintomas de ansiedade em seres humanos Os betabloqueadores são amplamente utilizados nos animais domésticos para reduzir o trabalho cardíaco em cardiomiopatias obstrutivas na diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio Em seres humanos sãoutilizados no período pósinfarto Pelo bloqueio de receptores β1 cardíacos estes medicamentos diminuem os efeitos inotrópicos cronotrópicos e arritmogênicos das catecolaminas endógenas O atenolol por exemplo é indicado para controlar hipertensão em gatos com hipertireoidismo em associação com outros agentes anti hipertensivos como anlodipino e inibidores da enzima conversora de angiotensina para detalhes veja Capítulo 23 Os betabloqueadores são frequentemente usados para diminuir a condução atrioventricular e no controle das arritmias atrial e ventricular induzidas por intoxicação digitálica Glaucoma Os betabloqueadores podem ser usados topicamente para reduzir a pressão intraocular em pacientes com glaucoma de ângulo aberto Este efeito deve ser mediado pela diminuição do humor aquoso O timolol é o agente betabloqueador que apresenta melhores resultados no tratamento do glaucoma também é administrado oralmente para o tratamento da hipertensão e angina Atualmente são comercializadas soluções oftálmicas compostas por timolol 05 e travoprosta 0004 em associação sendo este um análogo de prostaglandina Ansiedade Em seres humanos o uso dos betabloqueadores tem sido recomendado para diminuir os efeitos da ansiedade no SNA como sudorese tremor e taquicardia Cardiovasculopatias O propranolol é utilizado no controle de arritmias angina e hipertensão essencial Em cães tem sido prescrito para o tratamento da taquicardia supraventricular induzida por digitálicos taquicardia idiopática e taquicardia supraventricular É o medicamento de escolha para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica em cães e gatos e no manejo précirúrgico em gatos hipertireóideos Efeitos colaterais Antagonistas alfaadrenérgicos O mais importante efeito colateral dos antagonistas alfaadrenérgicos está relacionado à diminuição do tônus simpático em receptores α Estes efeitos incluem hipotensão ortostática taquicardia não ocorre com a prazosina inibição da ejaculação e congestão nasal Alguns destes efeitos não são devidos ao bloqueio de receptores α mas sim à ação em outros receptores A fenoxibenzamina atua no SNC e produz náuseas vômitos sedação e fraqueza além do aumento da motilidade do TGI causando dor abdominal e diarreia A fentolamina não deve ser usada em pacientes com arteriopatia coronária ou úlcera péptica A prazosina e seus congêneres produzem o denominado fenômeno de primeira dose pois podem ocorrer hipotensão postural acentuada e síncope dentro de 30 a 90 min após a administração da dose inicial Com relação aos alcaloides do ergot no homem a dose de dihidroergotoxina é limitada devido à ocorrência de naúseas e vômitos A administração prolongada dos alcaloides naturais pode causar insuficiência vascular incluindo isquemia do miocárdio e grangrena das extremidades O antagonismo de α2agonistas com α2antagonistas tem sido associado a fatalidades em ovinos e bovinos toxicose em lhama e estresse em cavalos além de hipotensão taquicardia excitabilidade e remoção da analgesia induzida pelos α2agonistas em pequenos animais Em animais com nocicepção constante o atipamezol aumenta a resposta relacionada com a dor devido ao bloqueio do feedback noradrenérgico da inibição da dor Alguns autores relatam que a ioimbina aumenta o risco de taquicardia durante isquemia aguda provavelmente por meio do antagonismo de receptores α2 pósjuncionais em fibras de Purkinje Antagonistas betaadrenérgicos O bloqueio betaadrenérgico pode causar insuficiência cardíaca congestiva ou exacerbála em pacientes com insuficiência compensada infarto agudo do miocárdio ou cardiomegalia A bradicardia é uma resposta decorrente do bloqueio de receptores β em pacientes com defeitos de condução atrioventricular parciais ou completos os antagonistas β podem causar bradiarritmias potencialmente fatais A retirada abrupta do propranolol em pacientes tratados prolongadamente com este medicamento pode causar sintomas da retirada como angina taquicardia e arritmias pode ainda ocorrer hipertensão de rebote em pacientes hipertensos quando a terapia é descontinuada Estes sintomas da retirada provavelmente resultam da supersensibilidade de receptores betaadrenérgicos supersensibilidade por desuso Estes sintomas podem ser evitados pela redução gradual do medicamento O bloqueio de receptores β2 provocado pelo propranolol e congêneres produz inibição do efeito broncodilatador do tônus simpático levando a broncoconstrição intensa Este efeito é proeminente durante episódios de reação alérgica e asma brônquica Deste modo bloqueadores não seletivos β1 e β2 são contraindicados em pacientes asmáticos Como discutido anteriormente o bloqueio betaadrenérgico diminui a percepção dos sintomas da hipoglicemia em pacientes diabéticos sendo mais apropriado nesses pacientes o uso de agentes β1 seletivos Por fim os efeitos dos antagonistas betaadrenérgicos relacionados com o SNC incluem fadiga transtornos do sono insônia e pesadelos e depressão BIBLIOGRAFIA Ahlquist RP A study of the adrenotropic receptors Am J Physiol v 153 p 586600 1948 Alexander SPH Peters JA Receptors ion channel nomenclatures supplement Trends in Pharmacol Sci Eighth Edition Compiled in association with the IUPHAR p 183 1997 Amarpal VS Kinjavdekar P Aithal HP Pratap K Medetomidine with ketamine and bupivacaine for epidural analgesia en buffaloes Veterinary Research Communications v 29 p 118 2005 Ansah OB Pertovaara A Peripheral suppression of arthritic pain by intraarticular fadolmidine an alpha2adrenoceptor agonist in the Rat Anesth Analg v 105 p 24550 2007 Bailey J Colahan P Kubilis P Pablo L 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5228 2008 INTRODUÇÃO Os relaxantes musculares de ação periférica também denominados bloqueadores neuromusculares ou ainda agentes curarizantes produzem um profundo relaxamento da musculatura facilitando tanto a anestesia como a cirurgia São utilizados particularmente para facilitar a intubação endotraqueal o relaxamento da musculatura abdominal e em manipulações ortopédicas Este grupo de medicamentos é ainda utilizado em procedimentos de anestesia balanceada objetivandose reduzir a quantidade de anestésico necessário naqueles pacientes de alto risco Nenhum dos anestésicos conhecidos produz relaxamento muscular tão intenso quanto os obtidos por estes medicamentos Essas substâncias foram conhecidas quando da descoberta da América do Sul Assim desbravadores europeus interessaramse por um determinado veneno utilizado pelos índios da Bacia Amazônica que colocado na extremidade da flecha tinha o poder de paralisar e matar por asfixia o animal caçado A técnica de preparo do curare pelos índios foi durante muito tempo envolvida em um grande mistério sendo os ingredientes do veneno conhecidos somente pelos pajés e as preparações dos curares identificadas apenas conforme o recipiente no qual eram armazenados e transportados assim havia o curare de bambu o curare de pote e o curare de cabaça Após os trabalhos iniciais desenvolvidos pelo pesquisador von Humboldt no início do século 19 definiuse que as principais espécies botânicas de onde se obtinha o curare eram do gênero Strychnos e Chondodendron C tomentosum Posteriormente estudos conduzidos por Claude Bernard 1856 demonstraram que o efeito do curare deviase ao fato de esta substância impedir a condução do impulso nervoso entre as junções nervosa e muscular não possuindo portanto ação no sistema nervoso central SNC Deste estudo pioneiro seguiramse inúmeras pesquisas até que se isolou o princípio ativo a dtubocurarina o que permitiu que se chegasse à purificação desta substância e sua posterior obtenção por meio de síntese laboratorial Atualmente estão disponíveis diversos medicamentos sintéticos que vêm sendo amplamente utilizados principalmente na clínica de pequenos animais e de equinos O emprego desse grupo de medicamentos visa produzir um profundo relaxamento muscular facilitando tanto a anestesia como a cirurgia Além disso os relaxantes musculares de ação periférica são utilizados com outras finalidades não cirúrgicas como na redução de fraturas NOÇÕES SOBRE A TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR Uma breve revisão sobre a transmissão neuromuscular auxiliará a compreensão do mecanismo de ação dos bloqueadores ganglionares de ação periférica A Figura 81 ilustra as estruturas contidas na junção neuromuscular Os conceitos gerais da transmissão colinérgica são descritos detalhadamente no Capítulo 6 Figura 81 Representação esquemática do terminal nervoso e da placa motora no músculo Verificase a liberação de acetilcolina ACh sua difusão pela fenda sináptica sua ligação com receptores na placa motora e a posterior hidrólise pela acetilcolinesterase AChE O terminal nervoso motor é um grande sintetizador armazenador e liberador de acetilcolina ACh Este neurotransmissor é produzido pela reação entre colina e acetato a qual é catalisada pela colina acetiltransferase enzima encontrada em alta concentração na terminação nervosa Após ser produzida a ACh é estocada em pequenas vesículas também chamadas de quanta calculase que cada vesícula contenha 1000 ou mais moléculas de ACh Quando ocorre um estímulo no nervo motor há um influxo do íon Ca promovendo a mobilização das vesículas em direção à membrana celular e a imediata liberação de ACh na fenda sináptica Este neurotransmissor alcança então os receptores colinérgicos nicotínicos localizados na membrana da fibra muscular ocasionando a despolarização da célula muscular e a consequente contração esta contração só ocorrerá quando houver um número suficiente de receptores colinérgicos ocupados pela ACh A fibra muscular responde de maneira tudo ou nada e a tensão que se desenvolve é resultante do número de fibras contraídas O período de ocupação dos receptores pela ACh é extremamente fugaz sendo esta molécula rapidamente quebrada pela acetilcolinesterase AChE a qual está localizada em invaginações do terminal nervoso Os produtos obtidos da quebra da ACh são recaptados e usados novamente para a síntese de ACh AGENTES BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Os bloqueadores neuromusculares são classificados conforme seu mecanismo de ação em duas categorias despolarizantes e não despolarizantes são também denominados competitivos ou curarizantes verdadeiros Estes medicamentos diferem substancialmente em seus efeitos A seguir serão apresentadas algumas características de cada grupo bem como dos principais relaxantes musculares de ação periférica utilizados na clínica Bloqueadores despolarizantes Nesta categoria existem dois medicamentos o decametônio que não vem sendo mais empregado clinicamente e a succinilcolina Os membros deste grupo caracterizamse por apresentarem grande semelhança química em suas estruturas de amônio biquaternário Estruturalmente estas substâncias apresentamse como moléculas menores e mais flexíveis que as dos bloqueadores competitivos Figura 82 A despolarização da fibra muscular ocorre devido ao mecanismo de ação desses agentes nos receptores colinérgicos nicotínicos causando como a ACh a despolarização da fibra muscular entretanto ao contrário deste neurotransmissor o tempo de ação dos bloqueadores é longo pois a taxa de hidrólise pela AChE se processa mais lentamente 01 a 2 min que para a ACh aproximadamente 100 μs Assim a fibra muscular permanece despolarizada pelo tempo em que a molécula do bloqueador permanecer ligada ao receptor Esta fase inicial do efeito farmacológico é denominada fase I Com a administração intermitente ou contínua de doses repetidas de succinilcolina ocorre uma forma mais complexa de bloqueio denominado bloqueio da fase II Nesta fase verificamse algumas características associadas ao bloqueio não despolarizante sendo este efeito parcialmente revertido por anticolinesterásicos O mecanismo desta mudança ainda permanece obscuro mas provavelmente o efeito observado deve ser resultante da dessensibilização do receptor produzida pela presença contínua do agente despolarizante Cloreto de succinilcolina A succinilcolina como mencionado anteriormente é o único relaxante muscular do tipo despolarizante que vem sendo utilizado na clínica Esta substância é um éster da dicolina do ácido succínico sendo hidrolisado pela butirilcolinesterase do fígado e do plasma formando colina e ácido succínico Figura 82 Estrutura química de bloqueadores neuromusculares despolarizantes Espécies animais com baixos níveis plasmáticos de colinesterase como ruminantes são muito sensíveis à succinilcolina sendo muito pequena ou inexistente a margem de segurança relacionada com o comprometimento do músculo diafragmático Portanto não se recomenda o uso deste relaxante muscular nessas espécies Além disso devese evitar o uso desta substância quando se empregarem por um período de até 1 mês antes medicamentos que reduzam os níveis de colinesterase como os antiparasitários do grupo dos organofosforados ou determinados colírios como aqueles para tratamento do glaucoma que contêm fisostigmina Embora a succinilcolina tenha a vantagem de ter rápido aparecimento do relaxamento muscular menos do que 2 min devem ser considerados alguns efeitos indesejáveis produzidos por este medicamento antes de optarse por seu uso assim podese verificar após a administração deste relaxante muscular hiperpotassemia devido à liberação de potássio do interior das células além disto a succinilcolina pode promover a elevação da pressão intracranial e intraocular Outros efeitos que vêm sendo descritos devido ao uso desta substância são a mialgia devido às fasciculações e as arritmias cardíacas causadas pela ação da succinilcolina nos receptores muscarínicos cardíacos É necessário ainda levar em consideração que como a colinesterase é sintetizada no fígado indivíduos com dano hepático grave caquéticos ou malnutridos podem apresentar prolongamento da duração dos efeitos da succinilcolina Em suínos e equinos a succinilcolina pode ser um fator desencadeante da hipertermia maligna um distúrbio do músculo esquelético que se apresenta como uma resposta hipermetabólica Bloqueadores não despolarizantes A dtubocurarina é o protótipo deste tipo de relaxante muscular Outras substâncias que se enquadram nesta categoria são pancurônio metocurina galamina atracúrio fazadínio e o vecurônio Do ponto de vista estrutural estes medicamentos são moléculas complexas e parcialmente rígidas Figura 83 A maioria dos bloqueadores competitivos apresenta grupamentos de amônio quaternário tendo caráter altamente hidrofílico O efeito relaxante muscular se faz por meio do bloqueio do receptor colinérgico impedindo consequentemente a despolarização da membrana póssináptica fibra muscular A interferência na contração da musculatura não ocorrerá até que 75 a 80 dos receptores na fibra muscular estejam ocupados pelo agente curarizante e a completa interrupção da contração ocorre quando houver a ocupação de 90 a 95 dos receptores Os relaxantes musculares competitivos apresentam como principais características o aparecimento lento de efeitos e a ausência de fasciculação verificase ainda que o músculo relaxado por estes bloqueadores responde a outros estímulos Outra característica importante destes bloqueadores neuromusculares é a reversão de seus efeitos por agentes anticolinesterásicos uma vez que o efeito relaxante muscular ocorre por antagonismo competitivo com a ACh Assim aumentandose a concentração deste neurotransmissor haverá um deslocamento do antagonista o agente bloqueador do receptor Cloreto de dtubocurarina A dtubocurarina também denominada curare um alcaloide obtido de plantas dos gêneros Chondodendron e Strychnos é solúvel em água e biologicamente bem padronizada Esta substância é bastante estável podendo ser estocada em solução aquosa por longos períodos ou mesmo autoclavada sem que haja degradação A absorção da dtubocurarina e seus derivados pelo trato gastrintestinal é desprezível Após a administração parenteral a dtubocurarina distribuise bem nos fluidos extracelulares e da mesma maneira que os outros bloqueadores neuromusculares de ação periférica apenas uma quantidade muito pequena deste medicamento atravessa as barreiras hematencefálica e placentária Inicialmente a dtubocurarina concentrase na junção neuromuscular sendo distribuída a outros sítios nos quais persiste por várias horas por esta razão se houver necessidade de doses repetidas deste bloqueador neuromuscular devese reduzir a dosagem consideravelmente A dtubocurarina é em parte biotransformada lentamente no fígado entretanto a maior parte desta substância é excretada de forma inalterada pela via renal Figura 83 Estrutura química de alguns bloqueadores neuromusculares não despolarizantes A administração de dtubocurarina deve ser preferencialmente feita por via intravenosa de maneira lenta e contínua até que os efeitos desejados deste medicamento sejam observados Em Medicina Veterinária tem sido pouco utilizada por seus efeitos adversos em algumas espécies animais particularmente em cães e gatos devido aos intensos efeitos cardiovasculares verificados hipotensão sendo o uso da dtubocurarina contraindicado Galamina Esta substância foi o primeiro relaxante muscular sintético para uso clínico A galamina age de maneira semelhante à dtubocurarina entretanto possui duração de efeito mais prolongado Este relaxante muscular bloqueia também os efeitos muscarínicos da acetilcolina e possui efeito direto em receptores betaadrenérgicos cardíacos promovendo acentuado aumento de batimentos cardíacos além disso causa aumento da pressão sanguínea Devese evitar o uso da galamina em pacientes com insuficiência renal uma vez que este relaxante muscular é excretado intacto pelos rins Este medicamento não está mais sendo produzido no Brasil Atracúrio O atracúrio é um relaxante muscular que vem sendo cada vez mais utilizado tanto na clínica de pequenos animais quanto na de equinos Uma grande vantagem de seu uso é o fato de ser desprovido de efeitos colaterais cardiovasculares O atracúrio apresenta uma peculiaridade na biotransformação esta ocorre no plasma por um processo próprio de destruição conhecido como eliminação de Hofmann Esta reação é obtida sob condições de temperatura e pH fisiológicos e se processa independentemente das funções hepática e renal sendo por isso recomendado o uso do atracúrio em pacientes com insuficiência renal ou hepática Doses repetidas de atracúrio ao contrário da maioria dos outros relaxantes musculares periféricos têm pequeno efeito cumulativo Os efeitos cardiovasculares promovidos pelo atracúrio são mínimos pois embora este medicamento promova pequena liberação de histamina os sinais clínicos hipotensão eou taquicardia não são observados Devido à característica termolábil deste medicamento devese armazenálo sempre em geladeira a 4C Pancurônio A potência do pancurônio como relaxante muscular é aproximadamente 5 vezes maior do que a da d tubocurarina e 10 vezes maior do que a da galamina Da mesma maneira que a galamina o pancurônio produz taquicardia pois bloqueia também seletivamente receptores colinérgicos cardíacos Aproximadamente 30 do pancurônio administrado são biotransformados no fígado sendo o restante excretado de maneira inalterada Somente 10 são excretados pela bile o restante é eliminado pelos rins Devido à grande quantidade requerida o uso de pancurônio pode acarretar custo proibitivo restringindo seu uso principalmente em equinos Vecurônio O vecurônio foi produzido a partir do pancurônio entretanto é desprovido de efeito acumulativo e apresenta menor latência para aparecimento de efeitos que o seu precursor Ao contrário do pancurônio o vecurônio pode ser indicado em pacientes com insuficiência renal pois não tem como principal via de eliminação do organismo a via urinária Por outro lado como a excreção se faz principalmente pela via hepática devese ter bastante cuidado ao se utilizar este relaxante muscular em pacientes com hepatopatia A biotransformação do vecurônio é desprezível sendo eliminado de forma inalterada pela bile Outros bloqueadores neuromusculares Foram relativamente mais recentemente introduzidos na Medicina Humana quatro novos bloqueadores neuromusculares do tipo não despolarizante São eles o doxacúrio o pipecurônio o mivacúrio e o rocurônio Tanto o doxacúrio quanto o pipecurônio apresentam longa duração de efeito entre 80 e 120 min com a grande vantagem sobre o pancurônio e a galamina de não exercerem efeitos em nível cardíaco O doxacúrio é o mais potente agente bloqueador neuromuscular não despolarizante com rápido aparecimento de ação no entanto não vem sendo empregado em Medicina Veterinária Em relação ao pipecurônio a ausência de estudos em animais também não recomenda seu uso em Medicina Veterinária O rocurônio e o mivacúrio são agentes bloqueadores neuromusculares de ação intermediária e ambos foram desenvolvidos como alternativa à succinilcolina para pacientes humanos submetidos à intubação por seus rápidos aparecimentos de efeito Assim o rocurônio tem duração de 30 a 40 min produzindo efeito máximo aproximadamente 2 min após a sua administração tempo muito mais rápido do que qualquer outro relaxante do tipo não despolarizante O mivacúrio tem efeito máximo para aparecimento de efeito entre 1 e 2 min durando de 12 a 18 min e apresenta uma característica única dentro deste grupo de medicamentos a sua metabolização em nível plasmático pela colinesterase plasmática o que faz com que haja rápida recuperação Estes bloqueadores neuromusculares também não apresentam efeitos no coração Embora o uso destes bloqueadores possa substituir com vantagens alguns dos relaxantes musculares mais antigos são necessários ainda muitos estudos que avaliem seus efeitos nas diferentes espécies de animais domésticos visto que os dados clínicos apresentados para estes novos medicamentos referemse apenas à espécie humana Antagonistas de bloqueadores não despolarizantes Os relaxantes musculares competitivos podem ter seus efeitos revertidos por inibidores da AChE tais como a neostigmina a piridostigmina e o edrofônio Estas substâncias promovem o acúmulo de ACh na fenda sináptica ocasionando o deslocamento da molécula do relaxante muscular no nível do receptor colinérgico nicotínico permitindo a ligação deste com a ACh O uso de inibidores da AChE promove o acúmulo de ACh também em receptores colinérgicos muscarínicos de todo o organismo levando ao aparecimento de efeitos indesejáveis tais como bradicardia salivação aumento da micção e defecação Estes efeitos podem ser contrapostos utilizandose para tal atropina recomendase a dose de 003 a 005 mgkg Efeitos colaterais e contraindicações Atualmente a indústria farmacêutica vem realizando pesquisas com o objetivo de sintetizar novos bloqueadores ganglionares que produzam o bloqueio necessário para interrupção da contração muscular sem o bloqueio da transmissão colinérgica nos gânglios e receptores muscarínicos cardíacos O Quadro 81 mostra os efeitos de alguns dos principais relaxantes musculares no bloqueio ganglionar estimulação simpática e efeito anticolinérgico Outro efeito indesejável produzido pelos bloqueadores neuromusculares é a liberação de histamina Este efeito é observado principalmente ao se utilizar a dtubocurarina e em menor grau a succinilcolina a galamina e o atracúrio A liberação de histamina contribui significativamente para os efeitos cardiovasculares produzidos pela dtubocurarina Os principais sintomas de liberação de histamina são salivação secreção brônquica queda na pressão arterial e espasmo brônquico Das espécies de animais domésticos o cão e o gato são as mais sensíveis à liberação deste autacoide Para minorar a liberação de histamina recomendase injetar lentamente estes bloqueadores neuromusculares além disso devese usar profilaticamente antagonistas de receptores histamínicos H1 e H2 QUADRO 81 Intensidade dos efeitos farmacológicos de alguns bloqueadores neuromusculares do tipo não despolarizante na estimulação simpática na atração anticolinérgica e no bloqueio ganglionar Fármaco Estimulação simpática Efeito anticolinérgico Bloqueio ganglionar dtubocurarina Galamina Atracúrio Pancurônio Vecurônio Intensidade do efeito baixa moderada intensa sem efeito Os relaxantes musculares de ação periférica nunca devem ser usados na ausência de condições adequadas de fornecimento de respiração artificial com pressão positiva Além disso quando se empregam estes medicamentos com finalidades cirúrgicas é preciso sempre associálos a agentes anestésicos os quais deverão produzir perda da consciência e da dor visto que os relaxantes musculares são desprovidos desses efeitos Interação medicamentosa e outros fatores que interferem no efeito Vários medicamentos podem interferir nos efeitos dos relaxantes musculares Clinicamente as interações farmacológicas de maior importância são aquelas com as substâncias antiAChE os anestésicos gerais e alguns antibióticos Conforme comentado anteriormente os agentes antiAChE como os organofosforados e alguns anti helmínticos produzem prolongamento dos efeitos da succinilcolina pois eles interferem na hidrólise enzimática da ACh promovendo assim maior oferta deste neurotransmissor na fenda sináptica Por este mesmo motivo os antiAChE são utilizados no tratamento da superdosagem de dtubocurarina e outros bloqueadores competitivos ver detalhes em Antagonistas de bloqueadores competitivos Os antibióticos aminoglicosídios produzem bloqueio neuromuscular assim aminoglicosídios como estreptomicina gentamicina e tobramicina diminuem a liberação de ACh sendo este efeito devido a uma ação semelhante ao magnésio competindo com íons Ca além disso estes antibióticos promovem estabilização da membrana pósjuncional diminuindo a sensibilidade à ACh O bloqueio é totalmente antagonizado por sais de cálcio e parcialmente pelos antiAChE como a neostigmina Outros antibióticos que promovem o relaxamento muscular são os polipeptídios como as polimixinas a clindamicina e a lincomicina os quais atuam diminuindo a liberação de ACh tendo ainda ação direta no músculo Este bloqueio não é revertido nem pelo cálcio nem por agentes antiAChE estes últimos medicamentos aparentemente produzem aumento deste bloqueio As tetraciclinas também podem produzir relaxamento da musculatura entretanto até o momento não se conhece o mecanismo exato pelo qual estes antibióticos produzem este efeito existem evidências de que as tetraciclinas quelem o íon Ca porém este reverte apenas parcialmente o bloqueio produzido por estes antibióticos Muitos agentes anestésicos potencializam a ação de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes Entre estes medicamentos os de maior importância clínica são a cetamina e os anestésicos inalatórios enroflurano isoflurano halotano Estas substâncias promovem tanto a redução da atividade do neurônio colinérgico como também inibem a liberacão de ACh na terminação nervosa O anestésico local bupivacaína potencializa os efeitos tanto dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes como dos não despolarizantes e tanto a lidocaína quanto a procaína prolongam a duração da ação da succinilcolina por meio da inibição da AChE Outros fatores que podem interferir nos efeitos dos relaxantes musculares são a diminuição dos níveis séricos de magnésio cálcio e potássio que pode potencializar o bloqueio neuromuscular produzido por estes medicamentos enquanto a hipotermia pode retardar o início da ação dos bloqueadores neuromusculares Deve se também considerar que animais idosos são mais sensíveis aos bloqueadores neuromusculares do tipo não despolarizante Usos São várias as indicações para o emprego dos relaxantes musculares de ação periférica Seu principal uso é na produção de relaxamento muscular esquelético para facilitar o acesso cirúrgico Assim procedimentos como laparotomias toracotomias e laminectomia requerem o uso destes relaxantes musculares Além disso estes medicamentos são utilizados em procedimentos ortopédicos particularmente na redução de fraturas para paralisar os músculos respiratórios de tal maneira que a respiração artificial possa ser controlada e para facilitar a intubação traqueal Em todas as espécies animais os relaxantes musculares produzem de maneira geral a mesma sequência de relaxamento muscular Normalmente os músculos da face da mandíbula e da cauda são os primeiros a apresentar a paralisia que ocorre entre 30 e 60 s após a administração intravenosa A seguir observase o efeito nos músculos do tronco e do pescoço posteriormente nos músculos da deglutição e faríngeo seguindo se os músculos abdominal e intercostal O músculo diafragmático é o último a ser paralisado O Quadro 82 mostra a dose dos principais bloqueadores neuromusculares comumente utilizados em Medicina Veterinária DANTROLENO O dantroleno Dantrolen é um derivado da hidantoína sendo estrutural e farmacologicamente diferente de outros relaxantes musculares de ação periférica Embora não se conheça exatamente seu mecanismo de ação sabese que o dantroleno tem a capacidade de interferir na liberação de cálcio do retículo endoplasmático no entanto este medicamento parece não interferir nos músculos cardíacos eou respiratórios em doses terapêuticas Este relaxante muscular vem sendo usado em seres humanos no tratamento da hipertermia maligna como dito anteriormente um distúrbio do músculo esquelético potencialmente fatal que pode ocorrer em indivíduos submetidos à administração de succinilcolina ou a gases anestésicos voláteis tais como o halotano e o sevofluorano promovendo um imenso acúmulo de cálcio Ca2 no mioplasma o que leva a uma aceleração do metabolismo e atividade contrátil do músculo esquelético O dantroleno é também utilizado em seres humanos na síndrome maligna produzida por neurolépticos espasticidade intoxicação por ecstasy e derrame devido à hipertermia Em Medicina Veterinária este medicamento vem sendo empregado também para o tratamento da hipertermia maligna além disto o dantroleno é utilizado na clínica de cães e gatos na obstrução funcional uretral quando esta alteração é produzida por aumento do tônus uretral externo Em equinos é usado no tratamento e prevenção da miosite pósanestésica e rabdomiólise O dantroleno também vem sendo empregado para o tratamento da síndrome de estresse em suínos QUADRO 82 Dose quando da administração por via intravenosa especialidades farmacêuticas e duração do relaxamento dos principais bloqueadores neuromusculares utilizados em equinos cães e gatos Espécie animal Bloqueador neuromuscular Especialidade farmacêutica Dose mgkg Duração do relaxamento min Equino dtubocurarina Tubarine 022 a 025 60 Atracúrio Tracrium Abbottracurium Sitrac Tracur besilato de atracúrio 007a 30 Pancurônio Brometo de pancurônio Pancuron 006 008a 40 20 a 35 Vecurônio Verônio Vecuron 01a 20 a 40 Succinilcolina Anectine Quelicin Succinilcolina Succitratrat 012 a 015 033 dose inicial 003min manutençãoa 5 35 Cão Galamina Flaxedil 10 a 20 15 a 20 04b 25 Atracúrio Tracrium Abbottracurium Sitrac Tracur besilato de atracúrio 03 a 05 20 a 30 Pancurônio Pavulon Pancuron 006 a 01 002b 01dose inicial 2 mgkgmin manutenção 20 a 40 100 IC Vecurônio Verônio Vecuron 005 a 01 20 a 30 Rocurônio Esmeron Rocuron brometo de rocurônio Romeran 018 30 a 40 Succinilcolina Anectine Quelicin succinilcolina Succitratrat 03 10 a 20 Gato Atracúrio Tracrium Abbottracurium Sitrac Tracur besilato de atracúrio 025b 30 Pancurônio Brometo de pancurônio Pancuron 006 a 01 01 dose inicial 2 µgkgmin 20 a 40 IC manutenção 002 15 Vecurônio Verônio Vecuron 003 8 Rocurônio Esmeron Rocuron brometo de rocurônio Romeran 018 30 a 40 Succinilcolina Anectine Succcinilcolina Quelicin Succitrat 05 a 10 01b 5 3 a 10 IC infusão contínua αDose quando associado ao halotanoO2 bDose quando associado ao halotano cDose quando associado ao tiopental N2OO2 Não produzido no Brasil O dantroleno tem baixa solubilidade A biodisponibilidade quando da administração oral deste relaxante em humanos é apenas de 35 A absorção é também bastante lenta sendo o pico sérico atingido aproximadamente 5 h após a administração Devido aos efeitos hepatotóxicos produzidos pelo dantroleno o uso deste relaxante muscular em animais hepatopatas é totalmente desaconselhado Além disto devese utilizar este medicamento com atenção em animais com cardiopatias ou distúrbios respiratórios Não existem estudos relativos à segurança do uso de dantroleno durante a gestação Em humanos os principais efeitos colaterais produzidos pelo dantroleno se devem à administração crônica deste medicamento sendo relatados em ordem de importância fraqueza muscular flebite alteração respiratória e desconforto gastrintestinal O Quadro 83 apresenta a posologia do dantroleno para tratamento de diferentes afecções em algumas espécies animais QUADRO 83 Posologia do dantroleno para diferentes espécies animais Espécie animal Indicação Posologia mgkg Cães Hipertermia maligna e aumento do tônus uretral 1 a 5 oral a cada 8 h Gatos Hipertermia maligna e aumento do tônus uretral 05 a 2 oral a cada 8 h Equinos Tratamento de rabdomiólise 15 a 25 IV lentamente a cada 8 h Prevenção de miosite pósanestésica 10 oral sonda intragástrica 15 h antes da cirurgia Suínos Prevenção ou tratamento de hipertermia maligna 35 IV 1 aplicação IV via intravenosa BIBLIOGRAFIA Bevan DR Newer neuromuscular blocking agents Pharmacol Toxicol v 74 p 39 1994 Brouwer G Clinical use of neuromuscular blocking agents in dogs and cats In Practice p 113119 1990 Davis LE New skeletal muscle relaxants in dogs and cats JAVMA v 187 p 281282 1985 Hall LW Relaxant drugs in small animal anaesthesia Proc Ass An G Br and Ir supplement no 10 p 144145 1982 Hall LW Clarke KW Relaxation of the 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Blackwell Publishing 2002 Rosenberg H Davis M James D Pollock N Stowell K Malignant hyperthermia Orphanet J Rare Dis 2 21 2007 Short CE Neuromuscular blocking agents In Principles and Practice of veterinary anesthesia Baltimore Williams Wilkins 1987 Taylor P Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia In Goodman Gilmans The pharmacological basis of therapeutics New York McGrawHill p 177197 1996 Nesta Seção incluiuse o Capítulo Anestésicos Locais pelo fato de abordar os demais agentes anestésicos INTRODUÇÃO Didaticamente o sistema nervoso é divido em central SNC e periférico Este último é subdividido em sistema nervoso somático responsável pela relação entre o organismo e o meio ambiente e sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático ver Capítulo 5 que apresenta uma ação integradora na homeostase Figura 91 O SNC é constituído pelo encéfalo envolto pela caixa craniana e pela medula espinal O encéfalo por sua vez pode ser subdividido em três grandes áreas cérebro constituído pelo telencéfalo e diencéfalo tronco encefálico mesencéfalo ponte e bulbo e cerebelo Esse sistema é considerado o mais complexo sob o ponto de vista funcional é responsável pela relação com o ambiente externo por intermédio do sistema nervoso somático e pelo controle do ambiente interno do organismo exercendo essa atividade por meio do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático Figura 92 O sistema nervoso somático é formado por neurônios sensoriais e motores os quais estão sujeitos ao controle consciente para gerar ações motoras voluntárias resultantes da contração de músculos esqueléticos O SNC detecta estímulos externos e internos tanto físicos quanto químicos e desencadeia as respostas musculares e glandulares Assim é responsável pela integração do organismo com o meio ambiente interno e externo exercendo caráter de organização e controle das funções do organismo As substâncias químicas com ação no SNC são conhecidas desde os tempos primitivos tanto por seus efeitos benéficos quanto pelos maléficos e representam um grupo de agentes farmacológicos de muita utilidade em Medicina Veterinária Estes agentes são recursos valiosos sem os quais por exemplo os procedimentos cirúrgicos e a abordagem clínica segura em animais selvagens não poderiam ser realizados São empregados tanto na contenção química de animais selvagens como de domésticos para o tratamento de convulsões de processos dolorosos na redução da febre e da êmese e em transtornos do comportamento animal e do movimento Na atualidade muito se conhece sobre os mecanismos pelos quais estas substâncias químicas agem no SNC dado o avanço da Ciência nas áreas de Farmacologia Fisiologia Bioquímica e outras com contribuição de novas técnicas como aquelas da biologia molecular No entanto ainda há muitos aspectos a serem conhecidos sobre os mecanismos fundamentais que regulam a atividade do SNC e seus mecanismos nas diversas espécies animais O SNC é constituído por neurônios células da glia ou neuróglia e vasos sanguíneos As substâncias químicas com ação no SNC agem fundamentalmente em neurônios considerados a unidade anatomofuncional do SNC modificando seu estado fisiológico e a comunicação entre eles Participam desta comunicação outras células como as células gliais e diversas substâncias químicas produzidas no próprio SNC bem como de origem periférica que atingem este local NEURÔNIOS Os neurônios se interconectam de modo específico e preciso formando os chamados circuitos neurais Através desses circuitos o organismo é capaz de produzir respostas estereotipadas que constituem os comportamentos fixos e invariáveis como por exemplo os reflexos ou então produzir comportamentos variáveis em maior ou menor grau Existem diversos tipos de neurônios com diferentes funções dependendo da sua localização e estrutura morfológica mas em geral são constituídos pelos mesmos componentes básicos Figura 93 Figura 91 Divisões do sistema nervoso Figura 92 Relação do sistema nervoso central com o sistema nervoso somático e o sistema nervoso autônomo por meio de neurônios sensoriais aferentes e motores eferentes Figura 93 Neurônio Dendritos projeções que transmitem os impulsos para o corpo celular do neurônio ou para o axônio Corpo celular constituído de núcleo citoplasma e citoesqueleto dá suporte metabólico a toda a célula Axônio prolongamento único que se origina do corpo celular responsável pela condução do impulso nervoso para o próximo neurônio podendo ser revestido ou não por mielina CÉLULAS GLIAIS As células gliais ou neuróglia glia gliócitos são menores e em maior número que os neurônios Elas apresentam diferentes formas e funções são responsáveis pela sustentação proteção e nutrição dos neurônios e atuam isolando os neurônios uns dos outros evitando interferências na condução do impulso nervoso As células gliais ainda regulam a composição química dos líquidos intercelulares removem excretas e fagocitam restos celulares do sistema nervoso Há dois tipos distintos morfológica e funcionalmente de células gliais de acordo com sua origem embriológica a micróglia de origem mesodérmica e a macróglia de origem ectodérmica A micróglia consiste em macrófagos especializados que agem como a primeira e a principal forma de defesa imune ativa no SNC Quando ocorre uma infecção ou lesão no SNC ou em caso de doenças neurodegenerativas a micróglia sofre algumas alterações tornandose capaz de proliferar e realizar fagocitose São células pequenas da glia que apresentam corpo celular alongado e prolongamentos com espículas e correspondem a 10 a 15 de todas as células do tecido nervoso A micróglia é bastante sensível a pequenas mudanças patológicas no SNC e esta sensibilidade é conseguida em parte pela presença de canais de potássio que respondem a pequenas mudanças deste íon no meio extracelular Os tipos de células principais que compõem a macróglia são os oligodendrócitos os astrócitos e os ependimócitos ou células ependimárias Os oligodendrócitos são responsáveis pela mielinização dos axônios no SNC e as células de Schwann têm essa função no sistema nervoso periférico Os astrócitos apresentam várias funções dão sustentação mecânica ao tecido nervoso recobrem a superfície externa dos vasos sanguíneos e essa interação dos astrócitos com as células endoteliais dos capilares constitui a barreira hematencefálica mantêm um microambiente adequado às funções metabólicas dos neurônios captam neurotransmissores liberados e facilitam o retorno dos precursores aos neurônios para sua reutilização Os ependimócitos são responsáveis pelo revestimento dos ventrículos e do canal central da medula espinal constituindo os plexos coroidais que são responsáveis pela formação do líquido cefalorraquidiano Vale destacar que a barreira hematencefálica tem a função de proteger o SNC de substâncias potencialmente neurotóxicas que presentes no sangue poderiam prejudicar o funcionamento dos neurônios Por outro lado essa barreira impede que diversos medicamentos cheguem ao SNC e produzam seus efeitos As substâncias químicas que atravessam essa barreira e atingem o encéfalo são 1 as lipossolúveis que se difundem através das membranas celulares 2 aquelas transportadas através das membranas celulares por meio de canais iônicos aminoácidos como o ácido gamaaminobutírico GABA e 3 as que penetram no SNC por endocitose invaginação da membrana e assim são liberadas dentro do neurônio NEUROTRANSMISSÃO E NEUROTRANSMISSORES A membrana celular do neurônio tem importante papel na neurotransmissão conduzindo a informação de um neurônio para outro sempre no sentido dos dendritos para os terminais nervosos passando pelo corpo celular e pelo axônio A geração do impulso elétrico na membrana neuronal se dá pelo fato de encontrarse permanentemente polarizada com cargas elétricas negativas predominando no meio interior do neurônio em relação ao meio exterior O deslocamento seletivo de íons sódio Na potássio K cloro Cl e cálcio Ca2 para dentro ou para fora do neurônio é responsável pela propagação do impulso nervoso Inicialmente íons Na em maior quantidade no exterior da célula adentram o neurônio invertendo a polaridade da membrana a seguir os canais de Na são inativados e a membrana é repolarizada pela saída de quantidade equivalente de íons K Quando o estímulo elétrico chega ao terminal nervoso há ativação de canais de Ca2 voltagem dependentes que promovem a entrada desse íon no interior do neurônio isso faz com que as vesículas contendo o neurotransmissor fundamse à membrana plasmática do neurônio e liberem o neurotransmissor Uma vez liberado o neurotransmissor irá atuar em receptores específicos presentes tanto na membrana pré sináptica quanto na póssináptica a função desses receptores está ligada à transmissão de uma mensagem quer de forma direta via canal iônico quer indireta via um segundo mensageiro para detalhes ver Capítulo 3 Posteriormente o neurotransmissor pode ser degradado por enzimas presentes na fenda sináptica e seus metabólitos serem recapturados pelo próprio neurônio ou por células da glia as quais podem também recapturar o neurotransmissor para ser reutilizado Em geral a ligação do neurotransmissor com o receptor pré sináptico modula a síntese eou liberação do neurotransmissor e a ligação com o receptor póssináptico desencadeia a ativação de proteínas e segundos mensageiros ou a abertura de canais iônicos no caso da abertura de canais de Cl há a hiperpolarização da membrana do neurônio póssináptico impedindo a transmissão da informação Os neurotransmissores são moléculas quimicamente diversas sintetizadas nos neurônios geralmente no terminal do axônio a partir de precursores ali presentes As enzimas de síntese destes neurotransmissores são produzidas no corpo celular do neurônio e transportadas até o terminal neuronal onde estes são sintetizados Após a síntese os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas cujo conteúdo é liberado por exocitose pelo impulso nervoso A membrana vesicular em seguida é recuperada por endocitose e a vesícula reciclada é preenchida com neurotransmissores Os neurotransmissores podem ser excitatórios quando permitem a propagação da informação de um neurônio para outro ou inibitórios quando promovem a hiperpolarização da membrana póssináptica a função normal do SNC depende do equilíbrio da liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios As substâncias químicas que agem no SNC produzem seus efeitos por interferir em alguma etapa desde a síntese do neurotransmissor até sua liberação degradação armazenamento ou recaptura na fenda sináptica Os principais neurotransmissores encontrados no SNC são Aminoácidos os inibitórios são o GABA e a glicina e os aminoácidos excitatórios são o glutamato e o aspartato Aminas acetilcolina histamina catecolaminas dopamina e norepinefrina e serotonina Peptídios opioides encefalinas endorfinas e dinorfinas substância P etc Aminoácidos Há aminoácidos inibitórios que bloqueiam a transmissão do impulso nervoso e aminoácidos que favorecem a transmissão da informação Aminoácidos inibitórios Ácido gamaaminobutírico O ácido gamaaminobutírico GABA é o principal neurotransmissor inibidor do SNC e é sintetizado por interneurônios Foram descritos três tipos de receptores GABAA GABAB subtipos GB1 e GB2 e GABAC Os receptores GABAA são ionotrópicos e estão localizados na póssinapse Os principais agonistas desse receptor são barbitúricos etanol benzodiazepínicos muscimol e gaboxadol ou THIP 4567tetra hidroisoxazolo54cpiridino3ol os antagonistas são picrotoxina bicuculina cicutoxina oenantotoxina e flumazenil Os receptores GABAB são metabotrópicos os agonistas desses receptores são baclofeno e gama hidroxibutirato GHB os antagonistas são saclofeno e faclofeno Os receptores GABAC são ionotrópicos e são expressos principalmente na retina seletivamente ativados por CAMP ácido cis2aminometilciclopropanocarboxílico e bloqueados pelo TPMPA ácido1256tetra hidropiridin4il metilfosfínico Glicina A glicina é um neurotransmissor inibitório no SNC especialmente encontrado na medula espinal no tronco encefálico e na retina A glicina pode também promover efeito excitatório ao se ligar ao receptor NmetilD aspartato NMDA e assim aumentar a sensibilidade do mesmo ao glutamato A glicina diferentemente dos outros neurotransmissores aminoácidos não é sintetizada no organismo sendo obtida a partir da dieta Foram identificadas cinco isoformas do receptor da glicina dentre as quais se destacam as subunidades alfa 1GlyRs que regula as funções sensoriais e a alfa 3GlyRs que inibe a propagação do estímulo nociceptivo para regiões superiores do SNC e serve como substrato molecular para a sensibilização à dor pelo mediador inflamatório prostaglandina E2 que resulta em inibição da glicina no corno dorsal da medula Propõese que o efeito analgésico dos canabinoides em modelos animais de dor neuropática e inflamatória seja devido à ativação desta isoforma Na medula espinal a glicina é liberada por interneurônios inibitórios chamados células de Renshaw que limitam a ativação de neurônios motores e possibilitam o relaxamento muscular A estricnina é um antagonista da glicina ligandose a seu receptor sem que o canal de cálcio seja aberto gerando um estado de hiperexcitabilidade no neurônio a ação tóxica da estricnina é caracterizada pela rigidez muscular seguida de convulsões sendo que a morte ocorre por parada respiratória ou exaustão A toxina tetânica bloqueia a exocitose de glicina o que leva também a rigidez muscular Como agonistas da glicina têmse taurina e Balanina e como antagonista a estricnina Aminoácidos excitatórios Glutamato O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC é sintetizado a partir de glutamina por ação da enzima glutaminase ou também a partir do alfacetoglutarato um intermediário do ciclo de Krebs por ação da enzima GABA transaminase que o converte em glutamato Após sua atividade no receptor o glutamato é retirado da fenda sináptica por proteínas transportadoras localizadas na membrana de células gliais e no neurônio présináptico Então dentro da célula glial o glutamato é convertido em glutamina pela enzima glutamina sintetase e esta é transportada para o interior do neurônio présináptico sendo novamente convertida em glutamato pela enzima glutaminase e estocada novamente em vesículas Os receptores do glutamato podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos Dentre os receptores ionotrópicos têmse ácido αamino3hidroxi5metil4isoxazol propiônico AMPA cainato e NmetilDaspartato NMDA Os receptores cainato e AMPA medeiam a despolarização rápida na maioria das sinapses no cérebro e na medula espinal associados a canais de influxo de íons Na Os receptores NMDA estão relacionados à entrada de íons Ca2 na célula Dentre todos os grupos de receptores de glutamato o mais estudado é o NMDA devido ao seu envolvimento com a neurotoxicidade O estudo que sugeriu que o glutamato também poderia atuar como uma neurotoxina baseouse na observação de que injeções de glutamato destruíram as camadas mais internas da retina de camundongos Essa constatação foi posteriormente replicada e expandida e propôsse o termo excitotoxicidade referindose à neurodegeneração causada por aminoácidos excitatórios Os receptores metabotrópicos acoplados à proteína G do glutamato são subdivididos em três grupos mGlu I II e III os quais possuem atividade mais expressiva na présinapse regulando por mecanismo de retroalimentação a liberação do neurotransmissor Experimentos com antagonistas de receptores glutamatérgicos foram pioneiros em demonstrar que o bloqueio da excitotoxicidade exerce efeito neuroprotetor tanto in vitro quanto in vivo Dentre os antagonistas de NMDA estão o MK801 a memantina e a gaciclidina GK11 O MK801 é um antagonista não competitivo seletivo dos receptores de NMDA e tem efeito anticonvulsivante quatro vezes mais potente que os benzodiazepínicos mas promove lesões em regiões corticolímbicas provavelmente devido à superestimulação da via colinérgica uma consequência da desinibição de múltiplos caminhos excitatórios convergentes A memantina é um antagonista não competitivo de NMDA e seu efeito neuroprotetor é amplamente aceito por ser um medicamento aprovado pela Food and Drug Adminstration FDA agência reguladora de medicamentos dos EUA desde 2003 É utilizada na tentativa de reduzir a deterioração cognitiva e a perda das funções diárias em pacientes com doença de Alzheimer em estágios moderado a grave porém ainda não existem relatos de seu emprego em Medicina Veterinária O GK11 é um antagonista não seletivo dos receptores de NMDA que por ter menor afinidade por esses receptores é um dos candidatos mais promissores à neuroproteção contra a excitotoxicidade Alguns anestésicos incluindo os voláteis como halotano sevoflurano e isoflurano os barbitúricos como tiopental e pentobarbital e o propofol apresentam efeito neuroprotetor em modelos de lesão isquêmica aguda porém não são capazes de manter esse efeito após muitas horas ou dias Este efeito é atribuído à potencialização da neurotransmissão GABAérgica à mediação dos receptores do tipo NMDA e AMPA e consequente redução do influxo de íons Ca2 Existem diferentes vias glutamatérgicas Uma delas se inicia no córtex e seus axônios ramificamse para a ponte e o núcleo rubro no tronco encefálico cuja função é excitar os neurônios motores responsáveis por uma ampla variedade de músculos Ainda no controle motor os axônios glutamatérgicos nascem no córtex e vão para o neoestriado Existe ainda uma alça excitatória entre o córtex e o tálamo que fica ativa durante a atividade motora As vias glutamatérgicas fazem conexões com o sistema límbico explicando seu papel na fisiopatologia da psicose da esquizofrenia e do uso abusivo de drogas Relatase também sua participação em outros processos em particular naqueles relacionados à aprendizagem e à memória Esta ação é relacionada à participação do receptor NMDA na plasticidade sináptica e na indução da potencialização a longo prazo LTP nos processos de memória que se refere ao aumento prolongado horas a dias na magnitude de uma resposta póssináptica a um estímulo présináptico Aspartato Esse aminoácido pertence ao grupo dos aminoácidos não essenciais para os mamíferos Os receptores do N metilDaspartato NMDA pertencem à grande família de receptores ionotópicos do glutamato estando envolvidos com funções básicas do SNC e com diversas doenças e transtornos neurológicos como mencionado anteriormente Sua localização preferencial é na medula espinal formando um par excitatórioinibitório respectivamente caracterizado por aspartatoglicina assim como o fazem glutamatoGABA no encéfalo É rapidamente recapturado pela membrana présináptica após sua atividade excitatória sobre a célula pós sináptica Aminas Acetilcolina As funções da acetilcolina no sistema nervoso autônomo sua síntese liberação e degradação bem como de seus receptores agonistas e antagonistas são descritos em detalhes no Capítulo 6 sua atuação nas junções neuromusculares é apresentada no Capítulo 8 No SNC estão presentes receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos Os receptores muscarínicos centrais predominantes são do subtipo M1 localizado pós sinapticamente no córtex hipocampo e corpo estriado Quanto ao subtipo M2 observase sua presença nas terminações présinápticas do mesencéfalo e tálamo ocorrendo em menor densidade no córtex hipocampo e corpo estriado a sua função é controlar a liberação da acetilcolina Os receptores M3 e M5 ocorrem no SNC em níveis bem menores que aqueles dos tipos M1 e M2 os receptores M3 são encontrados no córtex e hipocampo enquanto os M5 são expressos no corpo estriado Os receptores do tipo M4 ocorrem no córtex e hipocampo sendo sua maior densidade no corpo estriado onde controlam a liberação de dopamina que modula a atividade motora Além disto os receptores muscarínicos estão envolvidos com os processos de atenção e cognição Os receptores nicotínicos são ionotrópicos e estão localizados no encéfalo em áreas similares às dos receptores muscarínicos estando envolvidos em processos de cogniçãoe dor e no controle da liberação de dopamina estriatal Há evidências de que os receptores nicotínicos centrais participem de transtornos mentais como esquizofrenia depressão dependência a drogas e doença de Alzheimer Histamina A histamina é bastante conhecida por sua atuação nos processos alérgicos proliferação celular angiogênese permeabilidade vascular anafilaxia e secreção gástrica para detalhes ver Capítulos 18 e 32 No SNC a histamina é encontrada principalmente no hipotálamo e está envolvida com várias funções como sonovigília apetite secreção hormonal controle do sistema cardiovascular termorregulação memóriaaprendizado entre outras Há três tipos de receptores para histamina no SNC H1 H2 e H3 O bloqueio dos receptores H1 no SNC explica os efeitos colaterais sedativos de muitos antihistamínicos clássicos citados no Capítulo 18 esta sedação é consequência de sua alta lipossolubilidade que possibilita a travessia da barreira hematencefálica e interfere no controle sonovigília Este efeito colateral dos antihistamínicos clássicos faz com que sejam empregados como indutores de sono Os antihistamínicos mais modernos não conseguem atravessar essa barreira não produzindo sedação Quanto aos receptores H2 presentes no SNC suas funções ainda não são bem conhecidas Os receptores histaminérgicos H3 agem como autorreceptores présinápticos inibindo a síntese e liberação de histamina têm também função de heterorreceptores modulando a liberação de vários neurotransmissores como por exemplo serotonina dopamina acetilcolina norepinefrina e GABA Estudos em animais de laboratório mostraram que os antagonistas dos receptores H3 induzem um estado de vigília e melhoram a atenção e acreditase que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais Alguns antagonistas dos receptores H3 de uso ainda experimental são a tioperamida o ciproxifam e o proxifam Norepinefrina A norepinefrina é uma catecolamina descrita em detalhes no Capítulo 7 incluindo os tipos de receptores agonistas e antagonistas A maioria dos neurônios da via noradrenérgica está presente no locus cerúleo na ponte e na área tegmental lateral da formação reticular desempenhando papel crucial nas reações de fugaluta bem como no estresse e na vigília A hiperatividade deste sistema induz a um estado de arousal acompanhado por insônia ansiedade irritabilidade instabilidade emocional paranoia e excitação A hipoatividade deste sistema leva a hipersonia respostas embotadas ou apatia Sua disfunção desempenha papel importante em vários transtornos psíquicos tais como transtorno de ansiedade pânico e do humor bem como na esquizofrenia e na demência Dopamina A dopamina é uma catecolamina envolvida no controle da atividade motora nos mecanismos de recompensa nas emoções e ainda em funções cognitivas e endócrinas As principais vias dopaminérgicas são Via nigroestriatal com origem na substância negra mesencefálica controla as zonas motoras involuntárias dos núcleos da base deterioração das células desta zona dá origem à doença de Parkinson no ser humano Via mesolímbica que conecta a área tegmental ventral ao córtex préfrontal e ao sistema límbico através das amígdalas do hipocampo e do núcleo accumbens Essa via é responsável por modular respostas comportamentais e o sistema de recompensa A ação da dopamina gera euforia estimulando a busca por experiências semelhantes Um aumento nos níveis de dopamina nessa via se associa às bases fisiopatogênicas da esquizofrenia no ser humano Via mesocortical que liga a área tegmental ventral aos lobos frontais do córtex cerebral Está relacionada ao desenvolvimento normal das funções cognitivas memória atenção recompensa e aprendizagem Também está envolvida na fisiopatogenia da esquizofrenia no ser humano porém devido à diminuição de dopamina nessa via cerebral Via tuberoinfundibular que tem funções na liberação de hormônios hipofisários estando em íntima correlação com a atividade da prolactina e o controle do comportamento materno Os receptores dopaminérgicos são encontrados no SNC e no sistema nervoso periférico bem como em diversos tecidos não neuronais Inicialmente foram reconhecidos dois tipos de receptores para a dopamina o D1 e o D2 Atualmente há pelo menos cinco subtipos de receptores de dopamina D1 D2 D3 D4 e D5 Os receptores D1 e D5 são membros da família tipo D1 de receptores de dopamina enquanto os receptores D2 D3 e D4 são membros da família tipo D2 Há também alguma evidência que sugere a existência de possíveis receptores de dopamina D6 e D7 Serotonina A serotonina ou 5hidrotriptamina 5HT é uma indolamina sua síntese liberação e degradação bem como os vários tipos de receptores serotoninérgicos agonistas e antagonistas são descritos no Capítulo 18 A grande maioria dos neurônios serotoninérgicos originase dos núcleos da rafe e regiões superiores do tronco encefálico no núcleo supraquiasmático do hipotálamo é fundamental para o controle do ciclo sonovigília e em outras regiões do hipotálamo regula o comportamento alimentar e outras funções vegetativas No comportamento adaptativo a serotonina desempenha papel na modulação do prazer Seus neurônios fazem sinapses com neurônios motores controlando os movimentos e o estabelecimento da força dos reflexos Além disto a serotonina controla a liberação de alguns hormônios regula o ritmo circadiano o sono e o apetite a imunidade entre outras funções Medicamentos que modulam a ação da serotonina são atualmente utilizados ou estão sendo testados em transtornos do humor e bipolar pânico ansiedade depressão esquizofrenia obesidade enxaqueca e processos dolorosos Drogas de abuso como o ecstasy e o LSD dietilamida do ácido lisérgico mimetizam alguns dos efeitos da serotonina em algumas célulasalvo Atualmente os receptores de 5HT estão subdivididos em sete classes 5HT1 a 5HT7 sendo identificados 14 subtipos com ações centrais e periféricas Dentro da classe 5HT1 há os subtipos 5HT1A 5HT1B 5HT1D 5 HT1E e 5HT1F Na classe 5HT2 há três subtipos dois subtipos de 5HT5 e apenas um subtipo de 5HT3 5HT4 5HT6 e 5HT7 A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que atuam sobre a adenilatociclase ou da fosfolipase Cg Os da classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos Neste capítulo são enfocados os receptores da serotonina relacionados a ações centrais em particular aqueles ligados a transtornos depressivos e a alterações comportamentais Assim o receptor 5HT1A que possui localização présináptica autorreceptor e póssináptica controla a temperatura e sua ativação reduz a ansiedade estando disponível no comércio para uso clínico o agonista parcial buspirona O receptor 5HT1B é um autorreceptor e também heterorreceptor sendo atualmente objeto de investigação pois os triptanos agonistas mistos de receptores 5HT1B5HT2A são clinicamente úteis no tratamento das cefaleias O receptor 5HT2 e seus subtipos têm papel no comportamento alimentar no tratamento da ansiedade ansiolítico e da esquizofrenia Os receptores 5HT2A e 5HT2C têm distribuição e função amplas no SNC Os antagonistas dos receptores 5HT2A e 5HT2C são empregados clinicamente como medicamentos antidepressivos e antipsicóticos Os receptores 5HT2B têm papel importante na embriogênese e na periferia Os receptores 5HT3 estão presentes no SNC e na periferia os antagonistas desses receptores são empregados como antieméticos ver Capítulo 32 potentes e também já foi relatada ação ansiolítica Quanto aos receptores 5HT6 relatase seu envolvimento com a cognição e o receptor 5HT7 com o sono Peptídios opioides e outros peptídios Os neurotransmissores peptídios estão presentes na maioria das áreas cerebrais e desempenham papel modulador no SNC também estão presentes em outras partes do organismo onde exercem ações específicas Os peptídios opioides endógenos são as encefalinas os pentapeptídios encefalina metionina encefalina leucina etc as endorfinas alfa beta e gama e as dinorfinas A e B Esses peptídios atuam em receptores opioides pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G e estão descritos em detalhes no Capítulo 15 A ligação de agonistas a esses receptores acarreta inibição da atividade neuronal Os receptores e os peptídios opioides são fortemente expressos no SNC Além de seu envolvimento nas vias de dor o sistema opioide está largamente representado em áreas cerebrais envolvidas na resposta às substâncias psicoativas como a área tegmental ventral e núcleo accumbens Os peptídios opioides estão envolvidos em uma grande variedade de funções regulando funções de respostas ao estresse de alimentação de humor de aprendizado de memória e imunes Os demais peptídios presentes em concentrações muito baixas no SNC são hormônios da hipófise corticotropina vasopressina hormônios circulantes angiotensina insulina etc os hormônios intestinais colicistocinina substância P etc hormônios hipotalâmicos e vários outros como por exemplo a bradicinina A substância P em particular favorece a sensação da dor relacionada aos seus aspectos emocionais enquanto os opioides endógenos inibem a sensação da dor A ocitocina desencadeia a lactação e promove as contrações uterinas em fêmeas prenhes em termos comportamentais influencia a formação de casais e o orgasmo no comportamento sexual Relatase que os neurotransmissores peptídios estão também ligados a fatores de crescimento tendo importância no início do desenvolvimento para divisão e crescimento hormonal e na prevenção da morte neuronal Vale ressaltar que um mesmo neurônio pode conter vários mediadores químicos podendo ser liberados conjuntamente com o advento da despolarização do neurônio estas substâncias são denominadas cotransmissores Como exemplo de um cotransmissor temse a substância P em relação à acetilcolina ambas substâncias químicas são estocadas em vesículas sinápticas diferentes dentro de uma mesma terminação neuronal O estímulo nervoso libera ambos neurotransmissores na fenda sináptica de forma independente mas embora este neurônio libere preferencialmente acetilcolina quando em baixa atividade a substância P também é liberada CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Há vários critérios empregados para classificar as substâncias químicas que atuam no SNC Um desses critérios considera as substâncias químicas de ação central empregadas com finalidade terapêutica os medicamentos contudo algumas delas podem induzir ao uso abusivo e causar toxicidade além das chamadas drogas psicoativas de uso recreativo pelo ser humano Essas drogas psicoativas são também chamadas de drogas psicotrópicas por alterarem o funcionamento cerebral causando modificações no estado mental no psiquismo Assim por exemplo na lista de substâncias contidas na 10a edição da Classificação Internacional de Doenças CID10 publicação da Organização Mundial da Saúde OMS em seu capítulo V Transtornos Mentais e de Comportamento inclui álcool opioides morfina heroína codeína diversas substâncias sintéticas canabinoides maconha sedativos ou hipnóticos barbitúricos benzodiazepínicos cocaína outros estimulantes como anfetaminas e substâncias relacionadas à cafeína alucinógenos tabaco solventes voláteis etc Em Medicina Veterinária optase por classificar as substâncias químicas que atuam no SNC pelo seu uso terapêutico mais proeminente Assim os medicamentos que atuam no SNC são classificados em depressores e estimulantes gerais ou não seletivos do SNC e aqueles que modificam seletivamente as funções cerebrais Não são aqui abordadas as drogas psicoativas embora nas estatísticas do Sistema Nacional de Informações Tóxico Farmacológicas SINITOX apontem casos de intoxicação animal causados por drogas de abuso Deve ser salientado que quando se faz menção a medicamentos de ação geral ou não seletiva no SNC se refere àqueles que atuam em todo o encéfalo porém não de forma homogênea uma vez que as primeiras regiões a serem atingidas são as corticais e as últimas são os centros ligados ao controle cardiovascular e respiratório se isso não ocorresse essas substâncias não teriam uso terapêutico pois afetariam todas as regiões de maneira similar comprometendo o funcionamento de centros vitais do encéfalo A Figura 94 ilustra a classificação dos medicamentos que atuam no SNC de interesse em Medicina Veterinária bem como mostra alguns exemplos de drogas psicoativas Deve ser salientado que quando se emprega um medicamento visando sua atuação no SNC não se exclui a possibilidade da ocorrência de efeitos periféricos Figura 94 Classificação dos medicamentos que atuam no sistema nervoso central SNC de interesse em Medicina Veterinária e alguns exemplos de drogas psicoativas Depressores gerais não seletivos Os medicamentos deste grupo de maior interesse em Medicina Veterinária são os anestésicos inalatórios para detalhes ver Capítulo 10 e os anestésicos intravenosos e outros parenterais como por exemplo os barbitúricos cetamina tiletamina e propofol para detalhes ver Capítulo 11 Estimulantes gerais não seletivos Os estimulantes gerais não seletivos promovem a ativação de todo o SNC podendo causar convulsões são classificados em corticais bulbares e medulares porque promovem a estimulação dessas áreas preferencialmente mas à medida que se aumenta a dose perdem a sua especificidade levando ao aparecimento das convulsões Dentre os estimulantes corticais têmse as anfetaminas e as metilxantinas ambas não têm indicação de uso em Medicina Veterinária visando a seus efeitos no SNC As anfetaminas em seres humanos foram indicadas como anorexígenos e o metilfenidato é indicado atualmente para o tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade TDAH As metilxantinas são alcaloides encontrados no chá teofilina café cafeína e cacau teobromina Como a solubilidade das metilxantinas é baixa tornase necessário formar complexos com outras substâncias para tornálas mais solúveis é o caso da teofilina e da etilenodiamina que dá origem à aminofilina As metilxantinas além de estimularem o SNC são capazes de relaxar a musculatura lisa principalmente a brônquica para detalhes ver Capítulo 26 e promover diurese Os estimulantes bulbares também chamados de analépticos respiratórios estimulam especialmente o centro respiratório e em um segundo momento o centro vasomotor em doses maiores causam convulsões Agem sobre o centro respiratório elevando a ventilação pulmonar sendo esse efeito maior quando ocorre depressão deste centro pelo uso de barbitúricos hidrato de cloral entre outros Fazem parte desse grupo a picrotoxina o pentilenotetrazol a niquetamida o amifenazol o etamivam e o doxapram apenas este último está disponível no comércio para uso terapêutico Os estimulantes medulares estimulam de forma preponderante a medula espinal O principal representante desta categoria é a estricnina um alcaloide oriundo da planta Strychnus nuxvomica que não tem indicação terapêutica devido a sua estreita margem de segurança A estricnina age indiretamente inibindo seletivamente a neurotransmissão inibitória inibição da inibição o que leva ao aumento da atividade neuronal e aumento exagerado da atividade sensorial de todo o SNC É um bloqueador de receptores da glicina mediador dos neurônios medulares causando hiperpolarização dos motoneurônios e inibindo as células de Renshaw responsáveis pela condução seletiva de impulsos excitatórios alternados para músculos antagônicos Além disso em doses elevadas a estricnina é também um inibidor da liberação do GABA que é um dos principais neurotransmissores inibitórios do SNC Medicamentos que modificam seletivamente a função do sistema nervoso central Os principais representantes deste grupo são tranquilizantes agonistas de receptores α2adrenérgicos e relaxantes musculares de ação central para detalhes ver Capítulo 14 bem como os hipnoanalgésicos Capítulo 15 e antidepressivos Capítulo 16 além dos analgésicos antipiréticos Capítulo 20 As drogas psicoativas LSD canabinoides cocaína etc também modificam seletivamente as funções do SNC podendo promover tanto efeitos excitatórios como depressores CARACTERÍSTICAS DOS EFEITOS DE MEDICAMENTO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Existe uma linha contínua entre os diferentes graus de excitabilidade do SNC que variam da normalidade para sedação hipnose anestesia geral e coma de um lado e para o outro de excitação leve moderada e intensa até a convulsão Quando há necessidade da administração de um medicamento de ação no SNC é preciso considerar esse grau de excitabilidade para melhor ajustar a dose para não causar toxicidade Outro aspecto importante é considerar a potência e a eficácia ou efeito máximo para um medicamento de ação central Na maioria das vezes não existe uma correlação entre potência e eficácia para detalhes ver Capítulo 3 mas por exemplo em relação ao efeito analgésico este fato é relevante Há diferenças de potência entre os analgésicos opioides porém isso tem pouca importância ao se considerar o ajuste da dose terapêutica Por outro lado a eficácia considerando a analgesia produzida pelos opioides é muito superior àquela conseguida com os analgésicos antiinflamatórios não esteroidais AINEs Deve ser considerado também o efeito aditivo entre o estado fisiológico do animal e o efeito de medicamentos Assim se o animal já apresenta uma certa depressão do SNC será necessária dose menor do depressor geral para se obter por exemplo a anestesia geral O mesmo ocorre quando são empregados tranquilizantes como medicação préanestésica visando reduzir a atividade do SNC e consequentemente a dose de anestésico para obtenção da anestesia o que por sua vez diminui a ocorrência de efeitos colaterais eou tóxicos produzidos por esses agentes Este efeito aditivo pode também ser a causa de efeitos indesejáveis quando da associação de agentes estimulantes O antagonismo farmacológico competição pelo mesmo receptor para os medicamentos que atuam no SNC apresenta menor possibilidade de uso em situações clínicas Assim observase antagonismo farmacológico no receptor GABAérgico entre os benzodiazepínicos e o flumazenil no receptor α2adrnérgico entre a xilazina e a ioimbina O antagonismo fisiológico é mais frequentemente encontrado neste caso os medicamentos não agem no mesmo receptor mas agem em sistemas diferentes cujos efeitos são antagônicos Finalmente quando se emprega um medicamento de ação no SNC ou associação desses agentes devese atentar às suas características farmacocinéticas em particular a meiavida para não ser surpreendido por efeitos colaterais ou indesejáveis desses medicamentos inclusive na suspensão gradativa de medicamentos administrados por períodos prolongados BIBLIOGRAFIA Arneric SP Holladay M Williams M Neuronal nicotinic receptors A perspective on two decades of drug discovery research Biochemical Pharmacology v 74 n 8 p 10921101 2007 Aznar S Hervig MES The 5HT2A serotonin receptor in executive function implications for neuropsychiatric and 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Valerius Cordus até o início do século 19 este agente assim como o óxido nitroso era usado apenas em festas e reuniões de amigos para alegrar seus participantes Por este motivo o óxido nitroso foi durante muitos anos conhecido como gás hilariante De forma fortuita Horace Wells um dentista de Boston percebeu que o gás hilariante possuía propriedades analgésicas e após seu emprego em alguns pacientes convidou a comunidade médica para exibição pública de sua descoberta no Hospital Massachusetts No momento da incisão o paciente se agitou e a plateia acreditando que o paciente tinha manifestado dor não aprovou o novo agente No entanto William Morton que conhecia o trabalho de Wells passou a fazer testes com o éter até que conseguiu outra oportunidade no dia 16 de outubro de 1846 para apresentar este agente aos médicos do Massachusetts que desta feita foi um grande sucesso O resultado alcançado com o éter foi amplamente divulgado e a comunidade médica e seus pacientes passaram rapidamente a se beneficiar desta nova descoberta que sem dúvida alguma revolucionou totalmente o tratamento cirúrgico da época A Igreja Católica presa a interpretações rigorosas de passagens da Bíblia proibia a utilização dos anestésicos no trabalho de parto pautandose no Gênesis que diz Entre dores darás à luz teus filhos Entretanto a rainha Vitória por ocasião de seu último parto exigiu a presença de John Snow o mais famoso anestesista da época que a anestesiou com o clorofórmio Naquela ocasião o clorofórmio já vinha sendo empregado em alguns locais em detrimento do éter por ser mais barato e de efeito mais duradouro Logo a seguir o éter foi substituído pelo clorofórmio em muitos locais A rainha Vitória contribuiu amplamente para a aceitação final dos anestésicos na prática cirúrgica Os agentes inalatórios utilizados inicialmente apresentam características indesejáveis pois além de serem explosivos e inflamáveis eram responsáveis por altas taxas de mortalidade Assim os anestésicos gerais intravenosos foram empregados em algumas circunstâncias no lugar dos agentes inalatórios principalmente na Medicina Veterinária Com o advento do halotano na década de 1950 e de outros anestésicos halogenados nos anos seguintes foram incrementadas as técnicas de anestesia Para que ocorra anestesia é necessária a presença dos seguintes fatores Hipnose em que há perda de consciência que facilita procedimentos cirúrgicos como intubação e ventilação Analgesia que é essencial para o procedimento cirúrgico Ausência de respostas reflexas autonômicas frente ao estímulo nociceptivo Relaxamento muscular nem sempre presente porém facilita a cirurgia e os procedimentos cirúrgicos por reduzir o tônus muscular Até o momento não se dispõe de um anestésico geral que preencha perfeitamente todos os requisitos supracitados de forma equilibrada sendo pouco provável que se encontre uma substância que induza anestesia geral com total perda de consciência e suficiente relaxamento muscular sem promover depressão cardiovascular e respiratória importantes ESTÁGIOS CLÍNICOS DA ANESTESIA GERAL Na metade do século 19 foram descritos pela primeira vez alguns sinais que refletiam a profundidade da anestesia geral em pacientes que recebiam éter ou clorofórmio No início do século 20 mais precisamente em 1920 Guedel com base nestas observações e em outros sinais dividiu a anestesia geral em quatro estágios e o terceiro deles a anestesia cirúrgica em quatro planos Sua proposta foi feita inicialmente para o éter cuja indução anestésica é bastante lenta Este esquema varia na dependência do anestésico empregado e é totalmente modificado pelo uso de medicação préanestésica e associações de agentes anestésicos A divisão proposta por Guedel consiste nos seguintes estágios Estágio I analgesia esta fase iniciase com a administração do anestésico geral e termina com a perda de consciência O paciente perde progressivamente a sensação da dor porém a atividade motora e os reflexos estão presentes Estágio II delírio esta fase se segue à perda de consciência e apresenta como característica respiração irregular e espástica findando com o retorno à respiração regular e automática O animal pode apresentar aumento da atividade motora e do tônus muscular debatendose intensamente Os reflexos palpebrais estão presentes observamse movimentos oculares erráticos pupilas dilatadas porém que reagem à luz e às vezes movimentos de deglutição náuseas e vômitos Com frequência esta fase apresenta riscos para os animais tanto na indução anestésica como na recuperação da anestesia Uma das funções mais importantes da medicação préanestésica é evitar ou minimizar esta fase ao máximo A excitação observada parece ser consequente à inibição de vias inibidoras reticuloespinais ou segundo alguns autores decorrente da liberação paradoxal de um neurotransmissor excitatório Estágio III anestesia cirúrgica estendese do final do estágio II quando cessam os movimentos espontâneos e a respiração tornase automática e regular e termina com o aparecimento de movimentos erráticos do globo ocular Além disso os reflexos desaparecem gradativamente advém um relaxamento muscular completo e com o aumento da concentração do anestésico a respiração tornase pouco a pouco mais superficial Esta fase foi dividida em quatro planos cujos sinais físicos são específicos para cada um deles Para diferenciálos levamseem conta tipo de respiração movimentos do globo ocular presença ou ausência de reflexos e tamanho das pupilas No 1 o plano observamse respiração regular e automática associada a movimentos errantes do globo ocular nistagmo observados principalmente no cavalo desaparecimento dos reflexos laringotraqueal e interdigital Ainda no equino verificase lacrimejamento No 2 o plano verificase que a respiração gradativamente se torna menos profunda e cessam os movimentos do globo ocular O reflexo palpebral se torna ausente no final deste plano assim como o laringotraqueal nos gatos No 3 o plano a respiração se torna preferencialmente abdominal com esforço inspiratório torácico O reflexo corneal tornase ausente neste plano Finalmente no 4 o plano o animal apresenta respiração exclusivamente abdominal pupilas dilatadas sem reação à luz e total flacidez muscular Estágio IV paralisia respiratória esta fase se inicia com a parada respiratória e termina com insuficiência respiratória Este último sintoma é característico desta fase porém poderá ocorrer também colapso vasomotor se a respiração for suprida artificialmente As pupilas ficam dilatadas podendo sobrevir a morte caso se mantenha a administração do anestésico e a respiração não seja assistida Os sinais e sintomas dos estágios da anestesia por éter estão descritos no Quadro 101 É importante lembrar que estes sinais podem variar de acordo com o anestésico empregado Assim o óxido nitroso não é capaz de induzir bom grau de relaxamento muscular quando utilizado isoladamente ao passo que o enflurano produz mioclonias e mais excitação do que os demais dificultando a avaliação correta do plano de anestesia O emprego do anestésico inalatório isoladamente não é usual as associações com medicamentos com outras propriedades farmacológicas é uma prática mais sensata pois se utilizam menores doses dos agentes individualmente minimizando a ocorrência de efeitos adversos Na anestesia clínica desejase que a anestesia produza perda de consciência analgesia e relaxamento muscular diminuindo ou bloqueando a resposta adrenérgica frente ao estímulo doloroso Assim sendo podese induzir a anestesia com um anestésico geral intravenoso como por exemplo o propofol associado ou não a um hipnótico como o midazolam e mantêla com anestésico inalatório como por exemplo o isoflurano com a suplementação de um analgésico opioide forte ou de anestésico local o relaxamento muscular pode ser promovido por um bloqueador neuromuscular por exemplo o vecurônio ANESTÉSICOS GERAIS POR INALAÇÃO Muitas substâncias apresentam atividade anestésica porém o seu emprego como medicamento na clínica é restrito a apenas algumas delas Neste sentido verificase que embora apresentem propriedades requeridas para serem consideradas um bom anestésico exibem outras que as tornam inadequadas para tal procedimento No Quadro 102 são descritas as propriedades ou os efeitos de um anestésico inalatório ideal Infelizmente até o momento não se encontrou um agente que apresente todas estas qualidades Classificação Os anestésicos inalatórios podem ser divididos do ponto de vista físico em gasosos e voláteis e quimicamente em orgânicos e inorgânicos O Quadro 103 mostra a classificação dos principais anestésicos inalatórios disponíveis QUADRO 101 Sinais e sintomas da anestesia geral por éter Respiração Movimento ocular Tamanho da pupila Reflexos oculares Tônus muscular Resposta respiratória à incisão cutânea Estágio I Normal Voluntário Normal Normais Normal Normal Estágio II Rápida e irregular Errático Dilatada Palpebrais presentes Aumentado Estágio III Plano 1 Automática e regular Miose Corneal e palprebral presentes Perda gradual do tônus muscular Plano 2 Superficial e regular Ausente Miose Corneal presente e palpebral ausente Sem resposta Plano 3 Torácica Normal Palpebral e corneal ausentes Plano 4 Torácica até Dilatada Pupilar sem parada respiratória resposta à luz Estágio IV morte iminente Apneia Ausente Totalmente dilatada Ausentes Flacidez Ausente QUADRO 102 Quesitos de um anestésico inalatório ideal Quesito Qualidades Propriedades físicoquímicas Ser inerte não inflamável não explosivo ter ponto de ebulição baixo não reagir com substâncias alcalinas baixa solubilidade em borrachas e plásticos ser estável na presença do ar da luz e em contato com metais ser líquido ter odor agradável Características Farmacocinéticas Promover rápida indução e recuperação anestésicas não ser irritante para os tecidos Efeitos centrais Deprimir reversivelmente o sistema nervoso central produzir analgesia com relaxamento muscular e mínima depressão respiratória não ser convulsivante Efeitos periféricos Não ter efeitos cardiovasculares nem efeitos tóxicos renais e hepáticos não apresentar toxicidade para quaisquer outros tecidos seus metabólitos não devem ser tóxicos Os anestésicos gerais inalatórios mais empregados em Medicina Veterinária são o óxido nitroso o halotano o enflurano e o isoflurano O metoxiflurano já não é utilizado há alguns anos pela sua toxicidade Dentre os mais modernos citamse o sevoflurano e o desflurano Potência Para a comparação das potências anestésicas dos anestésicos gerais inalatórios introduziuse a unidade denominada CAM isto é concentração alveolar mínima É definida como a concentração alveolar mínima de anestésico a uma atmosfera de pressão que produz imobilidade em 50 dos seres humanos ou de animais submetidos a estímulos dolorosos como os de uma incisão cirúrgica A CAM pode ser expressa como dose anestésica DA50 A CAM de um anestésico é determinada em laboratório com animais hígidos e sem a utilização de qualquer outro medicamento como tranquilizantes analgésicos e agentes de indução Normalmente varia muito pouco em animais da mesma espécie não sofrendo interferência importante em decorrência do sexo duração da anestesia anemia moderada hipotensão e dentro de uma faixa de pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial PaCO2 de 21 a 95 mmHg e pressão parcial de oxigênio no sangue arterial PaO2 de 40 a 500 mmHg No entanto alguns fatores fisiológicos e a administração conjunta de determinados medicamentos podem alterar a CAM como mostra o Quadro 104 Devese ter em mente no entanto que na dependência da metodologia empregada para a determinação da CAM em uma espécie animal podese encontrar importantes variações na literatura Por exemplo na decorrência do estímulo doloroso empregado da idade do animal na qual se pesquisou a CAM os valores apresentados podem diferir sobremaneira Em suíno jovem 9 semanas de idade a CAM do sevoflurano foi relatada como sendo ao redor de 35 ao passo que em animais com 12 semanas de idade verificaramse valores da ordem de 41 sendo que o estímulo doloroso empregado nos dois estudos foi o do pinçamento do espaço interdigital Outro aspecto importante com relação à CAM é o fato de que esta unidade varia entre as diferentes espécies animais como mostra o Quadro 105 Deve ser enfatizado que a CAM reflete a concentração alveolar do anestésico e não a concentração inspirada ou aquela demonstrada pelo vaporizador No entanto valor muito próximo da concentração alveolar e que pode ser facilmente obtido com os analisadores de gases anestésicos é a concentração do anestésico no ar expirado Assim sendo conhecendose a CAM de determinado anestésico para cada espécie animal podese estimar a concentração anestésica necessária tanto para a indução como para a manutenção da anestesia Normalmente para que se alcance a anestesia cirúrgica propriamente dita empregamse valores 12 a 14 maiores que 1 CAM Assim por exemplo o valor equivalente a 1 CAM de isoflurano para o cão é 136 e empregamse durante a anestesia valores no ar expirado ao redor de 18 Este valor da CAM pode ser denominado como CAMBAR em que BAR significa bloqueio das respostas adrenérgicas induzidas pela cirurgia A CAMBAR também é conhecida como CAMexpandida na qual 95 dos pacientes não reagem à dor Também é expressa como DA95 O valor de CAM no qual o paciente irá despertar está em torno de 03 a 05 e equivale ao CAMdespertar QUADRO 103 Classificação dos anestésicos gerais inalatórios Classificação Anestésico Inorgânicos Óxido nitroso Orgânicos Líquidos voláteis Halogenados Clorofórmio cloreto de etila halotano enflurano isoflurano desflurano sevoflurano Não halogenados Éteres divinílico dietílico metilpropílico metilisopropílico Gasosos Ciclopropano etileno QUADRO 104 Fatores que alteram ou não a concentração alveolar mínima CAM Fatores que aumentam a CAM Hipertermia Hipernatremia Drogas estimulantes do SNC p ex anfetaminas efedrina levodopa Fatores que não alteram a CAM Duração da anestesia Hiperpotassemia Hiperosmolaridade Magnésio Sexo PaCO2 21 a 95 mmHg PaO2 40 a 500 mmHg Alcalose metabólica Pressão arterial 50 mmHg Fatores que diminuem a CAM Acidose metabólica Hipotensão induzida PA 50 mmHg Hipotermia Hiponatremia Gestação PaO2 50 mmHg PaCO2 95 mmHg Envelhecimento Substâncias químicas que causem depressão do SNC p ex medicação préanestésica anestésicos injetáveis outros anestésicos inalatórios Farmacocinética Os anestésicos inalatórios são administrados pela via pulmonar por onde o ar alveolar saturado com o anestésico entra em contato com o sangue alveolar sendo assim captado distribuído e em última instância levado ao sistema nervoso central por difusão passiva Para que isto seja possível o anestésico inalatório deve possuir pressão de vapor suficiente para fornecer um número adequado de moléculas no estado de vapor para promover anestesia Quanto mais alta a pressão de vapor maior a concentração do anestésico administrado Da mesma forma quanto mais baixo o ponto de ebulição de um anestésico inalatório maior a facilidade com que ele se vaporiza e maior a sua pressão e vapor Dentre os agentes anestésicos o desflurano apresenta pressão de vapor mais alta À temperatura da sala cirúrgica 20 a 24C sua pressão de vapor é de 669 mmHg ou seja é muito próxima de 1 atm Seu ponto de ebulição é muito baixo 222C a 1 atm de tal maneira que ele não pode ser administrado por vaporizadores convencionais como os demais anestésicos halogenados Também é importante ressaltar que devido ao baixo ponto de ebulição o desflurano líquido vaporizase instantaneamente quando o frasco é aberto e exposto à temperatura ambiente Por isso os frascos deste agente devem apresentar um dispositivo que impeça seu contato com o ar ambiente Este problema não ocorre com os demais anestésicos halogenados O coeficiente de partição ou solubilidade em um dado meio influencia tanto a captação a distribuição como a eliminação destes agentes no organismo Esse coeficiente reflete a proporção do anestésico que é encontrada em dois meios distintos após ter ocorrido o equilíbrio No estado de equilíbrio a pressão de vapor nos dois meios é igual mas a concentração pode variar bastante O coeficiente de partição na verdade indica a magnitude de tal variação São três os coeficientes de partição que mais influenciam a dinâmica dos anestésicos inalatórios coeficiente de partição sanguegás óleogás e borrachagás O coeficiente de partição sanguegás indica a solubilidade de um anestésico no sangue Por exemplo se o coeficiente de partição de determinado agente no sangue é 12 isto indica que no equilíbrio a concentração deste agente no sangue é 12 vezes maior do que na fase gasosa alvéolo Assim quanto mais alto este coeficiente maior o tempo de indução da anestesia pois o anestésico se dissolve muito no sangue e o tempo necessário para ocorrer o equilíbrio do anestésico entre o sangue e o ar alveolar é portanto muito maior Da mesma forma este coeficiente também influencia o tempo de recuperação da anestesia O sevoflurano apresenta coeficiente de partição sanguegás de 069 o desflurano 042 enquanto para o halotano este valor é da ordem de 25 O coeficiente de partição óleogás está relacionado com a potência dos anestésicos inalatórios bem como com o tempo de recuperação da anestesia Os anestésicos que apresentam solubilidade alta em gorduras são lentamente liberados para a corrente circulatória sendo portanto eliminados pelo sistema respiratório de forma mais tardia quando comparados aos agentes pouco solúveis Assim a recuperação anestésica com estes agentes se processa de maneira muito mais lenta Pelo fato de o sevoflurano apresentar também um baixo coeficiente de partição óleogás quando se compara o tempo de indução deste agente com o halotano não se observam diferenças significativas No entanto com relação à recuperação da anestesia verificase que esta ocorre muito mais rapidamente com o sevoflurano O coeficiente de partição borrachagás reflete a quantidade de anestésico que é absorvida pela borracha A perda de anestésico na borracha implica diminuição da concentração que é administrada ao paciente QUADRO 105 Valores da concentração alveolar mínima CAM em percentual nas diferentes espécies animais Espécie Agente Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Homem 077 170 115 458 170 Cão 087 220 141 1031 210 Gato 082 120 163 Cavalo 090 210 155 231 Porco 125 166 145 1000 Ovelha 155 Rato 110 100 138 Camundongo 095 141 Fatores como ventilação pulmonar e débito cardíaco também influenciam a captação distribuição e eliminação dos anestésicos inalatórios Assim a captação dos anestésicos inalatórios se processa de forma eficiente quando o volume minuto é adequado se por exemplo após indução da anestesia com tiopental ocorrer depressão respiratória evidenciada por diminuição da frequência respiratória fato que é muito comum com este agente certamente a captação do anestésico inalatório será inadequada A condição de higidez pulmonar também garante adequada transferência do anestésico dos alvéolos para o sangue Em contrapartida quando os alvéolos se encontram mal perfundidos p ex no enfisema pulmonar a transferência do anestésico dos alvéolos para o sangue é reduzida pois neste caso a pressão parcial do agente está baixa Da mesma forma a circulação sanguínea pulmonar afeta a taxa de transferência dos anestésicos inalatórios Portanto em situações de baixo débito cardíaco a transferência é invariavelmente menor A distribuição do anestésico para os diferentes tecidos depende sobretudo do fluxo sanguíneo tecidual Assim a concentração do anestésico no cérebro rapidamente equivale à da corrente sanguínea visto tratarse de tecido muito vascularizado o que não ocorre por exemplo com o tecido adiposo Os mesmos fatores que afetam a captação dos anestésicos inalatórios alteram também a velocidade de eliminação A solubilidade no tecido adiposo como foi dito anteriormente tem grande influência na eliminação dos agentes inalatórios pois devido à vascularização deficiente há lenta liberação do agente para a corrente circulatória e portanto para o sistema respiratório acarretando recuperação anestésica tardia Por muitos anos os anestésicos inalatórios foram tidos como gases quimicamente inertes e resistentes a biotransformação no organismo Atualmente sabese que os anestésicos inalatórios apesar de serem eliminados a priori pelo sistema respiratório sofrem graus diversos de biotransformação que varia de acordo com cada agente A biotransformação ocorre primariamente no fígado mas também em menor grau nos pulmões rins e sistema digestivo A biotransformação não altera a taxa ou a velocidade de indução da anestesia No entanto sabese que a biotransformação influencia de maneira qualitativa a recuperação da anestesia especialmente em se tratando de anestésicos muito solúveis no sangue eou gorduras Os anestésicos inalatórios halogenados são biotransformados principalmente pelas oxidases de função mista responsáveis pelas reações de oxidação caracterizadas por desalogenação e Odealquilação A farmacocinética da biotransformação de cada anestésico e o destino de seus metabólitos são determinados por sua estabilidade química e suscetibilidade ao ataque enzimático por sua solubilidade no sangue e na gordura pelas concentrações usadas durante a exposição pela exposição anterior ao agente anestésico e pelos padrões de ventilação e de fluxo sanguíneo do indivíduo durante o período de excreção do agente e seus metabólitos Halotano Aproximadamente 60 a 80 do halotano absorvido são eliminados inalterados no gás exalado nas primeiras 2 h após sua administração o restante continua a ser expirado durante vários dias ou mesmo semanas As oxidases de função mista através de processo oxidativo liberam dois átomos de bromo o ácido trifluoroacético e o íon cloreto Além da oxidação o halotano também sofre redução havendo formação de 2cloro111 trifluoroetano o 2cloro111difluoroetileno dois metabólitos voláteis e o íon fluoreto Em seres humanos também foram identificados dois outros metabólitos conjugados que se ligam de modo irreversível com estruturas macromoleculares das células Por este motivo o halotano é hepatotóxico A biotransformação do halotano ocorre no sistema do citocromo P450 Portanto agentes que produzem indução enzimática interferem na biotransformação do halotano Este anestésico bem como o enflurano e o metoxiflurano podem também produzir indução enzimática Além disso outros agentes podem modificar a biotransformação do halotano por exemplo a cimetidina antihistamínico do tipo H2 inibe o processo de redução sem alterar o processo oxidativo A exposição prévia ou simultânea a um anestésico que também interage com o sistema do citocromo P450 pode modificar a biotransformação de um outro agente Assim podese verificar por exemplo que a exposição prévia ao isoflurano pode inibir a biotransformação do halotano Em animais muito jovens ou muito idosos nos quais existe uma atividade reduzida do citocromo P450 a taxa metabólica é também alterada Embora não totalmente comprovado suspeitase que fatores como obesidade e sexo influenciem a taxa de biotransformação do halotano Enflurano Cerca de 80 do enflurano administrado podem ser recuperados inalterados no gás expirado do restante cerca de 2 a 5 são biotransformados no fígado Esta quantidade é pequena porque a presença tanto de flúor como de cloro e a ausência de bromo além da incorporação de uma ligação éter na molécula aumentam sua estabilidade Além disso por apresentar coeficientes sanguegás e óleogás mais baixos que o halotano o enflurano é liberado mais rapidamente do tecido adiposo no período pósoperatório estando exposto à biotransformação por período mais curto Cerca de 24 do enflurano administrado podem ser encontrados na forma de metabólitos na urina sendo 05 deste total representado pelo íon fluoreto e 19 por fluoreto orgânico A meiavida de excreção do fluoreto é de 37 h e do fluoreto orgânico 89 h O único metabólito orgânico identificável além do fluoreto é o ácido difluorometoxifluoroacético Alguns medicamentos podem alterar a biotransformação do enflurano Relatase que o fenobarbital pode aumentar a biotransformação deste agente No entanto pacientes humanos que fazem uso crônico de fenobarbital apresentam níveis séricos do íon fluoreto semelhantes aos de indivíduos não expostos Já pacientes que utilizaram isoniazida e que apresentavam insuficiência renal mostraram níveis elevados de fluoreto após exposição ao enflurano A isoniazida induz fortemente a taxa de defluoretação dos anestésicos fluorados como enflurano metoxiflurano isoflurano e sevoflurano Isoflurano Com relação ao isoflurano sabese que apenas 02 do total deste anestésico inalado é biotransformado A pequena quantidade de fluoreto e ácido trifluoroacético gerada como produto de degradação do isoflurano é insuficiente para causar dano celular fato responsável pela ausência de toxicidade renal ou hepática deste agente Sevoflurano Menos de 5 do sevoflurano que é captado sofrem biotransformação Os principais produtos da biotransformação são os fluoretos inorgânicos que são rapidamente excretados pela urina A relativa insolubilidade deste agente a pequena taxa de biotransformação bem como a rápida eliminação que impedem níveis séricos elevados de fluoreto diminuem a possibilidade de ocorrer disfunção renal ou hepática Entretanto na dependência das condições nas quais o sevoflurano é armazenado ele pode ser degradado em diferentes substâncias produzindo vários compostos como o ácido fluorídrico substância sabidamente nefrotóxica e irritante para mucosas e sistema respiratório A formação desse composto ocorre pela formação de ácido de Lewis Várias substâncias podem inibir a reação de Lewis entre eles a água o timol e o propilenoglicol A água foi empregada como estabilizante no sevoflurano original Sevorane inibindo a produção dos fluoretos inorgânicos Mais recentemente o Laboratório Cristália desenvolveu uma nova formulação do sevoflurano Sevocris contendo 0026 pp de propilenoglicol como estabilizante Essa formulação apresentou as mesmas características hemodinâmicas e de potência anestésica que a formulação original Desflurano Cerca de 99 do desflurano que é absorvido são eliminados inalterados pelos pulmões Uma pequena quantidade é metabolizada por oxidação pelo citocromo P450 Íons fluoreto não são detectados no plasma mas baixas concentrações de ácido trifluoroacético podem ser detectadas na urina e no plasma Estabilidade frente à cal sodada Os anestésicos podem ser degradados por álcalis como a cal sodada Quanto maior a sua estabilidade molecular menor a porcentagem de degradação A estabilidade molecular dos halogenados parece decrescer da seguinte maneira desflurano isoflurano enflurano halotano sevoflurano Os filtros dos sistemas circulares de anestesia são providos de substância denominada cal sodada que é capaz de absorver o dióxido de carbono CO2 proveniente da expiração A reação que ocorre quando da passagem do CO2 pelo filtro de cal sodada é exotérmica havendo formação de água e calor O sevoflurano por sua vez é decomposto pela cal sodada originando uma olefina conhecida como composto A que é potencialmente nefrotóxica para os animais Por esta razão o sevoflurano embora tenha sido sintetizado pouco depois do isoflurano foi afastado por muitos anos da prática clínica da anestesia Posteriormente percebeuse que a velocidade da decomposição do sevoflurano é proporcional à temperatura gerada no filtro e concentrações significativas da olefina só aparecem em temperaturas acima de 65C dificilmente alcançadas nos sistemas de anestesia Entretanto quando são empregados baixos fluxos de gases inferiores a 1 ℓmin por períodos de tempo prolongados aumentase a chance de formação de maiores quantidades do composto A Diversos estudos foram realizados no intuito de avaliar a função renal de pacientes anestesiados com sevoflurano em sistemas respiratórios com cal sodada ou baritada com baixo fluxo de gases frescos e nenhum deles evidenciou alteração da função renal no período pósoperatório Mecanismo de ação O mecanismo pelo qual os agentes anestésicos inalatórios produzem anestesia é até os dias de hoje controvertido Algumas teorias agrupadas como clássicas tentam explicar o fenômeno por meio das propriedades físicoquímicas dos anestésicos ao passo que as chamadas teorias modernas ocupamse com os efeitos destes anestésicos sobre as propriedades bioquímicas e biofísicas das células Teorias clássicas Na teoria da lipossolubilidade ou dos lipídios Meyer 1899 e Overton 1921 sugerese a existência de uma grande correlação entre a potência do anestésico e sua lipossolubilidade Assim a hipnose se iniciaria quando uma determinada concentração do agente fosse atingida nos lipídios da membrana celular a qual seria então deprimida Esta teoria no entanto não explica o mecanismo pelo qual ocorre a anestesia A teoria da adsorção TraubeLillieWarburg 1904 estabelece uma correlação entre a capacidade do anestésico inalatório de reduzir a tensão superficial e sua potência anestésica No entanto nem todos os agentes que produzem redução da tensão superficial levam à anestesia e alguns anestésicos não têm esta propriedade A teoria coloidal Bernard 1985 Bancroft e Richter 1931 propõe que o agente anestésico produziria uma coagulação reversível dos coloides celulares causando hipnose Esta ideia originouse da observação de que o clorofórmio aumenta a densidade óptica do tecido muscular A teoria da permeabilidade celular Hober 1907 Lillie 1909 e Loewe 1913 afirma que o anestésico produz alteração na permeabilidade da membrana celular a íons sendo esta a causa da anestesia Todas estas teorias relatam propriedades importantes dos anestésicos inalatórios porém não explicam o mecanismo pelo qual o anestésico interrompe a transmissão do estímulo nervoso A ideia geral é de que as moléculas do anestésico primeiro se dissolveriam nos lipídios da membrana celular mudando suas propriedades físicoquímicas e alterando proteínas importantes como os receptores e canais iônicos Teorias modernas Dentre as teorias físicas a teoria dos hidratos proposta por Pauling e Miller em 1961 sugeriu que os anestésicos teriam a capacidade de formar um complexo com a água próxima da membrana estabilizando microcristais produzidos pela água do próprio cérebro Haveria uma grande correlação entre esta propriedade do anestésico e sua potência Atualmente já se mostrou que mesmo substâncias que não formam hidratos são muito potentes em induzir anestesia As teorias bioquímicas propostas por vários pesquisadores derivam de observações de que anestésicos gerais como os barbitúricos e o halotano reduzem o consumo de oxigênio do cérebro bem como a formação de substâncias ricas em energia Estes fenômenos no entanto poderiam ser produzidos pelos anestésicos mas não serem a causa da anestesia A teoria da expansão das membranas de Eyring Seeman e Miller na década de 1970 propõe que os alvos do anestésico inalatório seriam as próprias proteínas das membranas Assim estes se ligariam a porções hidrofóbicas das proteínas e modificariam sua conformação Estudos recentes com o isoflurano em camadas puras lipídicas mostraram que este anestésico altera sítios estereosseletivos de canais iônicos neuronais Efeitos gerais dos anestésicos inalatórios Sistema nervoso central O óxido nitroso é anestésico muito pouco potente podendo no máximo levar ao estágio II de anestesia proposto por Guedel Por outro lado quando associado ao halotano ou isoflurano pode ser útil pois colabora com a redução da concentração destes agentes diminuindo portanto os efeitos cardiodepressores dos anestésicos inalatórios O óxido nitroso é rapidamente captado pelo sistema nervoso central e as concentrações necessárias para produzir anestesia estão em torno de 50 a 75 Como este agente é muito pouco solúvel no sangue quando eliminado de forma brusca pode causar redução da concentração alveolar do oxigênio ocasionando hipoxia e lesões irreversíveis do cérebro Para evitar este efeito normalmente instituise a interrupção da administração do óxido nitroso 10 min antes do término da cirurgia realizandose a ventilação do paciente com oxigênio a 100 Por possuir pressão de vapor extremamente alta e coeficiente de partição sanguegás baixo este anestésico se difunde para espaços que contêm gás de maneira muito mais rápida que o nitrogênio Há consequentemente aumento do volume destes espaços que se traduz em distensão excessiva das vísceras abdominais Assim sendo em equinos e nos herbívoros em geral não se recomenda o emprego deste agente pois além do risco de promover hipoxemia grave há relatos da ocorrência de cólica no pós operatório Além disso o óxido nitroso apresenta metade da potência anestésica em equinos quando comparado ao homem No entanto a associação deste agente a outros anestésicos inalatórios pode ser realizada em pequenos animais principalmente nos procedimentos cirúrgicos de longa duração porém não é uma prática comum na anestesia veterinária Os anestésicos voláteis causam redução do metabolismo cerebral sendo o isoflurano o mais depressor e o halotano o menos Promovem também aumento no fluxo sanguíneo cerebral por vasodilatação causando um estado de hiperperfusão Neste aspecto o halotano é o mais potente e o isoflurano o menos Em planos profundos de anestesia o isoflurano aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e consequentemente a pressão intracraniana mas ainda assim em menor extensão do que a observada com o halotano Esta informação é particularmente importante pois na vigência de trauma cranioencefálico o anestesiologista deverá evitar o halotano dando preferência ao isoflurano Todos os anestésicos inalatórios modernos são potentes depressores do sistema nervoso central sendo capazes de produzir todos os planos de anestesia de forma similar ao éter Porém ocasionam grau de analgesia leve Sistema cardiovascular Todos os anestésicos inalatórios alteram a função cardiovascular A magnitude de tal alteração dependerá sobretudo do agente em questão e da concentração empregada razão pela qual o uso de vaporizadores calibrados associados aos monitores de gases anestésicos são importantes para assegurar uma anestesia mais segura Vários outros fatores contribuem para ocorrência de maior depressão cardiovascular durante a anestesia inalatória como por exemplo a concentração anestésica o valor da PaCO2 a ventilação mecânica o tempo de anestesia a volemia o uso concomitante de outros agentes e o grau de estimulação nociceptiva Dos anestésicos inalatórios o óxido nitroso é o que causa menos efeitos adversos no sistema cardiovascular apresentando atividade adrenérgica moderada Os anestésicos halogenados diminuem a pressão arterial de maneira dosedependente sendo a magnitude desta queda muito semelhante entre os diferentes agentes O mecanismo responsável pela hipotensão inclui vasodilatação diminuição do débito cardíaco e diminuição do tônus do sistema nervoso autônomo simpático No caso do halotano a diminuição do débito cardíaco que pode ser da ordem de 20 a 40 é o principal fator contribuinte para a queda da pressão arterial ao passo que o isoflurano e o sevoflurano podem promover diminuição da pressão arterial por maior queda da resistência vascular sistêmica A depressão do débito cardíaco é maior com o halotano que com os outros anestésicos tendo como causa a interação deste anestésico com os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático e provavelmente com outros componentes celulares que regulam a concentração de cálcio no citoplasma Halotano isoflurano sevoflurano e óxido nitroso deprimem a sensibilidade dos barorreceptores portanto a frequência cardíaca sofre pouca alteração na vigência de hipo ou hipertensão Com relação à capacidade destes agentes de modificar a frequência cardíaca sabese que o halotano a altera muito pouco e o isoflurano e o sevoflurano promovem taquicardia da ordem de 10 a 20 Este efeito do isoflurano e do sevoflurano contribui para a menor queda do débito cardíaco verificada após seu uso Inicialmente relatouse que a frequência cardíaca poderia aumentar de forma significativa no homem e no cão com o sevoflurano mas na verdade observase incremento de pequena monta desse parâmetro Em relação às funções sistólica e diastólica os efeitos destes agentes são distintos havendo muitos resultados conflitantes entre os diferentes estudos De maneira geral considerase que tanto o isoflurano quanto o sevoflurano prejudicam a função sistólica Quanto à fase inicial da diástole relaxamento isovolumétrico tanto isoflurano sevoflurano e desflurano não alteram estes índices porém promovem significativo comprometimento do enchimento ventricular ao final da diástole ocasionado pela contração atrial Todos estes agentes causam ainda sensibilização do miocárdio aos efeitos das catecolaminas ou seja no transcorrer da anestesia inalatória menores concentrações de epinefrina podem desencadear arritmias em comparação aos animais que não recebem os anestésicos inalatórios O halotano é o que mais sensibiliza o miocárdio a este efeito Na prática o que se observa é maior incidência de arritmias quando o halotano é empregado e em relação aos demais agentes menor dose de epinefrina já causa arritmia Essa informação é muito importante pois em várias ocasiões no decorrer da anestesia medicamentos vasoativos podem ser necessários para controlar a hipotensão ou sua concentração pode aumentar por liberação endógena contribuindo para ocorrência de arritmias Entretanto o isoflurano e o sevoflurano praticamente não sensibilizam o miocárdio a esta ação A aminofilina também contribui para o aparecimento de arritmias durante a anestesia volátil A hipercapnia é um fator que contribui para o aparecimento de extrassístoles ventriculares durante a anestesia inalatória sobretudo quando a PaCO2 atinge valores superiores a 80 mmHg O desflurano produz depressão da função cardiovascular semelhante àquela observada com o isoflurano e o sevoflurano Sistema respiratório Todos os anestésicos inalatórios deprimem a função respiratória de modo significativo e o óxido nitroso é o agente com menor efeito O volume minuto diminui em 20 com o óxido nitroso 28 com o halotano 34 com o isoflurano e em 71 com o enflurano A resposta ventilatória a hipercapnia e a hipoxia encontramse diminuídas em decorrência da depressão da atividade dos quimiorreceptores Este efeito dos anestésicos inalatórios é muito importante no decorrer da anestesia pois pelo fato de o paciente perder a capacidade de responder de forma adequada às alterações da PaCO2 e da PaO2 o monitoramento da função respiratória tornase imprescindível Nos equinos que permanecem em respiração espontânea durante a anestesia invariavelmente verificase aumento da PaCO2 e diminuição do pH com a frequência respiratória e o volume minuto mantendose em valores muito inferiores aos de antes da anestesia Nos animais de risco que muitas vezes já se apresentam no exame préanestésico com distúrbios do equilíbrio acidobásico o agravamento da hipercapnia e da acidose contribui para o óbito O sevoflurano promove as mesmas alterações no sistema respiratório observadas com os demais agentes inalatórios aumento da PaCO2 e diminuição do volume minuto Sistema neuromuscular O óxido nitroso não produz efeitos significativos na fisiologia da musculatura esquelética e o fluxo sanguíneo para o músculo não se modifica O halotano provoca relaxamento da musculatura esquelética por mecanismos centrais e na placa mioneural Relaxa também a musculatura uterina sendo útil nas manobras de parto No entanto este agente pode inibir contrações eficazes e por isso prolongar o tempo de trabalho de parto Além disso age sinergicamente com relaxantes musculares despolarizantes ver Capítulo 6 O enflurano e o isoflurano agem de forma semelhante ao halotano Fígado e outros órgãos O óxido nitroso não interfere de maneira importante no trato gastrintestinal no fígado e nos rins Ocorrem vômitos e náuseas em pequena proporção O óxido nitroso é capaz de inibir a síntese da metionina substância importante para a síntese de DNA e de várias proteínas Pode ocorrer inibição da divisão celular e já se relatou a ocorrência de leucopenia e anemia após administração deste gás O halotano é associado a aumento na ocorrência de lesões hepáticas evidenciandose dois tipos de síndromes Estas ocorrem eventualmente após a anestesia e cirurgia sem aparente relação tempoefeito sendo uma das principais razões que motivou o declínio do uso deste agente O primeiro tipo caracterizase apenas por moderado aumento nas transaminases do fígado sendo a taxa de mortalidade baixa A segunda síndrome é mais rara sendo associada à exposição repetida ao anestésico em geral em curtosintervalos havendo desenvolvimento de disfunção hepática fatal com alto índice de mortalidade Sugerese que certos fatores acentuem os riscos de hepatotoxicidade fatal induzida pelo halotano por exemplo exposição múltipla obesidade sexo fêmeas são mais suscetíveis e senilidade Há controvérsias acerca da causa desta toxicidade Alguns trabalhos sugerem que tal efeito tóxico ocorra por ação direta do anestésico nos hepatócitos ocasionando diminuição do aporte de oxigênio para o fígado Este mecanismo envolveria também o enflurano e o isoflurano Outra hipótese afirma que as lesões hepáticas ocorrem por uma resposta imunológica aos fluoretos produzidos pelo metabolismo do anestésico Assim os anestésicos agiriam como haptenos que levariam à formação de anticorpos Neste sentido há uma relação bastante estreita entre a ocorrência de disfunção hepática fulminante e a presença de anticorpos específicos para o halotano Em cavalos cães e ovelhas a ocorrência de hepatotoxicidade induzida pelo halotano é bastante rara A incidência de lesão hepática com enflurano é muito mais baixa que aquela induzida pelo halotano sendo no homem a ocorrência de disfunção hepática fatal de 1800000 pacientes O isoflurano por ter uma taxa pequena de biotransformação produz poucos íons fluoreto e tem potencial hepatotóxico bem menor Um dos fatores limitantes do emprego do metoxiflurano bem como do enflurano foi a capacidade destes agentes em lesar o rim ocorrendo a formação de fluoreto em proporções tóxicas Esta nefrotoxicidade se caracterizava pela incapacidade de concentrar urina Não foram relatadas evidências de toxicidade renal para o isoflurano Em relação ao sevoflurano a Food and Drug Administration FDA órgão normativo norte americano recomendou o emprego de fluxo de gases frescos maior que 1 ℓmin para procedimentos de até uma hora de duração e de 2 ℓmin para procedimentos acima de duas horas para evitar a formação do composto A que poderia ocasionar nefrotoxicidade Muitos países não têm essa recomendação não havendo relatos atuais de toxicidade renal associada ao emprego do sevoflurano Em relação ao desflurano como sua taxa de metabolização é inferior a 002 praticamente não há qualquer chance de ocorrer lesão renal ou hepática Os anestésicos inalatórios são capazes de induzir hipertermia maligna Nesta síndrome observase rápido aumento da temperatura taquicardia hipotensão cianose e lesão muscular Ocorre em indivíduos predispostos geneticamente que apresentam regulação deficiente de cálcio na membrana do retículo sarcoplasmático É mais comum em suínos e no homem entretanto outras espécies também são suscetíveis Fatores como estresse temperatura ambiente alta infecção lesão muscular exercício uso de bloqueadores neuromusculares anestésicos gerais e os potentes anestésicos voláteis podem desencadear esta síndrome O halotano é o agente que apresenta maior potencial para o desenvolvimento da hipertermia maligna e a administração prévia de tiopental e succinilcolina aumenta sua incidência Os anestésicos sevoflurano e desflurano também podem desencadear esta síndrome O tratamento restringese à administração de dantroleno potente relaxante muscular bicarbonato de sódio para correção da acidose metabólica antiarrítmicos e sobretudo o resfriamento do paciente Com a sistematização das técnicas de monitoramento durante a anestesia a capnografia passou a ser um importante aliado no diagnóstico precoce da hipertermia maligna pois o aumento gradativo da PaCO2 sem que haja sinais de ventilação inadequada pode ser indicativo da ocorrência desta síndrome No Quadro 106 são apresentadas as principais propriedades de diversos anestésicos inalatórios USOS CLÍNICOS E ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS O emprego dos anestésicos inalatórios em Medicina Veterinária é plenamente justificável pelas características que apresentam e sobretudo pela qualidade da anestesia que promovem Em anestesia inalatória a preocupação com a duração da cirurgia não existe a adequação do plano de anestesia é muito mais fácil do que quando se utilizam apenas anestésicos injetáveis Atualmente na realização de determinados procedimentos cirúrgicos principalmente aqueles em que não há previsão da duração da cirurgia tornase fundamental a utilização da anestesia inalatória Quando são considerados os agentes injetáveis disponíveis fica mais fácil ainda compreender as vantagens da anestesia inalatória Os medicamentos injetáveis possuem período hábil extremamente curto e com exceção dos anestésicos dissociativos que promovem analgesia somática são desprovidos de qualquer efeito analgésico aliado a isto são amplamente biotransformados pelo fígado e eliminados pelo rim fato que não ocorre com os modernos agentes inalatórios Hoje no Brasil o emprego dos anestésicos inalatórios é muito difundido sendo amplamente utilizados em clínicas e hospitais veterinários Os anestésicos voláteis frequentemente são utilizados após indução anestésica com os agentes injetáveis visando à manutenção da anestesia São empregados também em determinados pacientes para a indução quando por qualquer motivo o uso de agentes injetáveis é desaconselhável Podem ser empregados conjuntamente com todos os agentes utilizados para a medicação préanestésica bloqueadores neuromusculares anestésicos gerais e agentes dissociativos São sempre administrados com oxigênio e em pequenos animais a proporção anestésicooxigênio é variável em grandes animais recomendase o uso de oxigênio a 100 O halotano devido ao seu baixo custo em comparação aos outros agentes foi durante muitos anos o anestésico volátil mais utilizado na Medicina Veterinária Entretanto seu emprego hoje quase não se justifica pois há fármacos com propriedades muito mais adequadas para a anestesia inalatória De fato apesar de o isoflurano estar em uso há mais de 4 décadas a recente mudança de atitude devese à queda no custo deste anestésico tornandoo mais acessível e também ao aumento do número de profissionais especialistas em anestesiologia Estes profissionais conhecendo melhor as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos dois agentes dão preferência ao isoflurano por suas características de indução e recuperação mais rápidas menor biotransformação e menos efeitos deletérios no sistema cardiovascular Sua utilização no entanto não é destituída de riscos sendo a hipotensão o principal efeito adverso Em cavalos a hipotensão está associada à ocorrência de miopatia pósoperatória e recuperação anestésica tardia o monitoramento da pressão arterial é fundamental sobretudo em pacientes gravemente enfermos e nos equinos pelos fatos já mencionados A administração de medicamentos vasoativos como o halotano para o controle da pressão arterial durante a anestesia é portanto comum Também se recomenda a realização de análise hemogasométrica durante a anestesia devido à ocorrência frequente de hipercapnia e acidose principalmente em cavalos mesmo nos pacientes hígidos O monitoramento com oxímetro de pulso e capnógrafo pode ser bastante útil mas não substitui a gasometria nos pacientes de risco QUADRO 106 Principais propriedades dos anestésicos inalatórios Propriedade Óxido nitroso Halotano Desflurano Isoflurano Enflurano Sevoflurano Estrutura química N2O CF2HBrCIF3 C3H2F6O C3H2CIF5O C3H2CIF5O C4H3F7O Indução Rápida Média Muito rápida Rápida Rápida Muito rápida Recuperação Rápida Média Muito rápida Muito rápida Rápida Muito rápida CAM cão 105 087 720 141 220 21 Pressão de vapor mmHg a 20C Gás 243 664 38 172 15 Coeficiente de partição de sanguegás 047 23 045 14 19 069 Coeficiente de partição de óleogás 14 224 187 978 985 Estabilidade Estável Decompõese pela luz Estável Estável Estável Formação do composto A com cal sodada Inflamável Não Não Não Não Não Não Explosivo Não Não Não Não Não Não Metabolismo Não ocorre 15 a 20 002 02 2 a 5 5 Sistema nervoso central Ação excitatória Aumenta fluxo sanguíneo depressor Aumenta fluxo sanguíneo e PIC Aumenta fluxo sanguíneo depressor Aumenta fluxo sanguíneo depressor Não aumenta fluxo com CAM de 10 depressor Sistema cardiovascular Efeitos sutis Diminuição do débito cardíaco e da pressão arterial Similar ao isoflurano Pouca depressão do débito cardíaco Depressão similar à do halotano Diminuição dose dependente da pressão arterial Sistema respiratório Pequenos efeitos Depressão Depressão Depressão Depressão Depressão Sistema neuromuscular Sem efeitos Relaxamento moderado Relaxamento moderado Relaxamento moderado Relaxamento moderado Sem efeitos Sistema gastrintestinal Poucos efeitos Poucos efeitos Fígado Baixa toxicidade Poucos efeitos Baixa toxicidade Sem efeitos Sem efeitos Sem efeitos Rim Baixa toxicidade Ausência de efeitos tóxicos Sem efeitos Sem efeitos Toxicidade elevada em pacientes com insuficiência renal prévia Sem efeitos Outras ações Sem importância Relaxa musculatura uterina Relaxamento moderado da musculatura uterina Relaxamento moderado da musculatura uterina CAM concentração alveolar mínima em Quando misturado ao oxigênio e ao éter favorece a combustão e explosões PIC pressão intracraniana Já o isoflurano é o agente de eleição nos pacientes de alto risco principalmente nos portadores de nefro ou hepatopatias A indução e a recuperação da anestesia são particularmente rápidas com este agente Nos neonatos ou em pacientes gravemente enfermos que já se encontram com algum grau de depressão do sistema nervoso central a indução anestésica com máscara constitui uma excelente opção porém devese ter em mente que o isoflurano tem odor pungente e a indução em animais despertos pode ser difícil É utilizado em todas as espécies animais A experiência com o desflurano em animais é ainda pequena O alto custo deste medicamento e o fato de exigir vaporizador especial para seu emprego uma vez que facilmente se volatiza contribuem para a pequena aceitação deste agente no mercado O sevoflurano por outro lado já foi extensivamente utilizado nas mais diferentes espécies de animais sendo especialmente interessante o fato de promover rápida indução e recuperação da anestesia Por esta razão pode ser utilizado na indução anestésica que ocorre normalmente em 1 a 2 min principalmente naqueles pacientes nos quais o uso de agentes injetáveis é por algum motivo desaconselhável A vantagem do emprego do sevoflurano na máscara é que este agente é muito bem tolerado pelos animais por possuir odor agradável além de apresentar baixo coeficiente de partição sanguegás No Quadro 107 citamse as vantagens e desvantagens de alguns anestésicos inalatórios mais empregados em Medicina Veterinária QUADRO 107 Vantagens e desvantagens do emprego de alguns anestésicos inalatórios Anestésico Vantagens Desvantagens Óxido nitroso Rápida indução e recuperação Analgesia moderada Baixa potência uso associado a outros compostos Anemia e leucopenia Distensão das víscerascólica Hipoxemia Halotano Potente Não irritante Hipotensão Pode causar arritmias Risco de lesão hepática Metoxiflurano Potente Analgesia Toxicidade renal Indução e recuperação lentas Isoflurano Ausência de toxicidade hepática e renal Rápida indução e recuperação Custo elevado Enflurano Indução e recuperação rápidas Mioclonias Depressão respiratória Insuficiência renal em pacientes predispostos Sevoflurano Indução e recuperação mais que os demais agentes Pouco metabolizado Preço acessível Menor estabilidade na cal sodada Desflurano Tempo de indução semelhante ao do isoflurano Recuperação mais rápida Pouco metabolizado Custo elevado BIBLIOGRAFIA Auer JA Garner HE Amend JF Hutcheson DP Salem CA Recovery from anesthesia in ponies a comparative study of the effects of isoflurane enflurane methoxyflurane and halothane Equine Veterinary Journal 101823 1978 Bolliger D Seeberger MD Kasper J Bernheim A Schumann MR Skarvan K Buser P Filipovic M Different effects of sevoflurane desflurane and isoflurane on early and late left ventricular diastolic function in young healthy adults British Journal of Anaesthesia 104 554754 2010 Doi M Ikeda K Respiratory effects of sevoflurane Anesthesia Analgesia 66241244 1987 Eger EI II New inhaled anesthetics Anesthesiology 80906922 1994 Evers AS Crowder CM General anesthetics In Hardman JG Limbird LE 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induced by isoflurane and desflurane compared with halothane in susceptible swine Anesthesiology 7811381144 1993 Yasuda N Targ AG Eger EI II Solubility of I653 sevoflurane isoflurane and halothane in human tissues Anesthesiology 69370373 1989 INTRODUÇÃO Após estudos do sistema cardiovascular realizados por William Harvey em 1628 a administração de fármacos pela via intravenosa tornouse passível de ser realizada Curiosamente a seringa surgiu dois séculos depois tendo sido criada por Riynd em 1845 seguida da invenção da agulha hipodérmica por Wood em 1855 Oré em 1872 foi o introdutor da anestesia geral intravenosa utilizando o hidrato de cloral em seres humanos Humbert empregou este agente pela primeira vez na Medicina Veterinária administrandoo em equinos em 1875 O hidrato de cloral foi durante várias décadas o único agente injetável utilizado amplamente em animais sobretudo nos bovinos e equinos Sua administração era realizada pelas vias oral retal e intravenosa Até que outros agentes intravenosos fossem descobertos os anestésicos inalatórios entre eles o éter e clorofórmio foram bastante empregados tanto para a indução da anestesia como para a manutenção anestésica O hidrato de cloral promovia inúmeros efeitos colaterais e a partir da descoberta do sulfato de magnésio em 1905 por Meltzer e Aue com o qual passou a ser associado seu uso tornouse ainda mais difundido em nosso meio No entanto a anestesia com esses dois medicamentos caracterizavase por recuperação anestésica longa acompanhada de fenômenos excitatórios e depressão respiratória intensa Com o advento dos derivados do ácido barbitúrico a Anestesiologia sofreu um grande avanço tecnológico com vários agentes anestésicos sendo sintetizados na década de 1920 Entretanto somente a partir da descoberta do pentobarbital e do tiopental em 1930 e 1933 respectivamente os barbitúricos passaram a ser empregados amplamente em Veterinária Sweeb 1936 foi o introdutor do uso do pentobarbital em animais administrandoo em equinos Em 1938 Wright descrevendo a utilização desse agente também em equinos relatou que a anestesia obtida caracterizavase por excitação e decúbito prolongado Marcenac Bordet e Jaudin em contrapartida revelaram resultados satisfatórios ao administrarem tiopental a esta espécie em 1948 Em cães ambos os agentes eram empregados Interessante notar que já nos primórdios da Anestesiologia Veterinária as diferenças existentes entre as espécies no que diz respeito à suscetibilidade aos medicamentos já eram conhecidas O pentobarbital passou a ser utilizado apenas em pequenos animais e o tiopental em grandes e pequenos Outros agentes como por exemplo o betanaftoxietanol foram empregados na Anestesiologia Veterinária Porém até o surgimento da cetamina muitos anos depois o hidrato de cloral associado ao sulfato de magnésio bem como o pentobarbital e o tiopental reinaram quase que absolutos A cetamina surgiu em meados da década de 1960 sendo empregada inicialmente em pacientes humanos vítimas de grandes queimaduras pois ao contrário dos barbitúricos não promovia depressão cardiorrespiratória importante e conferia analgesia Nos animais silvestres é certamente o agente mais utilizado uma vez que pode ser administrada pela via intramuscular O metomidato e o etomidato surgiram na década de 1970 O primeiro foi empregado em larga escala em suínos embora alguns preconizassem seu uso em equinos O etomidato nunca se tornou um agente de uso rotineiro em Veterinária porém a ausência de efeitos adversos no sistema cardiovascular o torna o agente de primeira escolha em animais portadores de cardiopatias O propofol representante do grupo dos alquilfenóis foi sintetizado na década de 1970 sendo os primeiros estudos realizados por Glen em 1980 em coelhos gatos porcos e macacos A primeira formulação do propofol foi preparada em Cremophor mas devido à ocorrência de alguns efeitos indesejáveis como dor à injeção e reações anafiláticas desenvolveuse uma formulação alternativa O uso do propofol conquistou popularidade principalmente na indução e manutenção da anestesia por meio de infusão contínua CLASSIFICAÇÃO A classificação dos anestésicos intravenosos é mostrada no Quadro 111 Barbitúricos Devido à sua versatilidade os barbitúricos tiveram grande popularidade em Medicina Veterinária São substâncias derivadas do ácido barbitúrico que é combinação do ácido malônico e da ureia Figura 111 O ácido barbitúrico 2 4 6 trióxihexahidropirimidina é destituído de atividades depressoras centrais porém a modificação da sua estrutura é capaz de converter o composto inativo em agente hipnótico com uma variedade de atividades farmacológicas As substituições podem ser realizadas em um ou mais radicais Sendo assim centenas de barbitúricos são teoricamente passíveis de serem obtidos porém apenas 20 são usados clinicamente e somente 10 como anestésicos gerais O anestésico ideal deve apresentar entre 4 e 8 átomos ligados ao C5 da molécula do ácido barbitúrico Os agentes que apresentam menos de 4 átomos apresentam propriedades hipnóticas leves e aqueles que apresentam mais de 8 átomos podem promover intensos efeitos excitatórios O tiopental por exemplo apresenta 7 átomos ligados ao C5 possuindo adequada atividade hipnótica A classificação dos agentes barbitúricos pode ser baseada na sua estrutura química levandose em consideração as substituições na molécula do ácido barbitúrico Quadro 112 ou do período hábil destes agentes Quadro 113 QUADRO 111 Classificação dos anestésicos intravenosos Grupo Exemplo Barbitúricos Tiobarbitúricos Tiaminal Tiopental Oxibarbitúricos Metohexital Pentobarbital Compostos imidazólicos Etomidato Alquilfenóis Propofol Derivados da fenciclidina Cetamina Tiletamina A substituição do átomo de oxigênio na posição 2 por um átomo de enxofre produz os tiobarbitúricos substâncias altamente lipossolúveis com início de ação mais rápido e tempo de ação ultracurto Seus principais representantes são o tiopental e o tiamilal O pentobarbital 5etil 5 1metilbutil sódico pertence ao grupo dos oxibarbituratos com períodos hábil e de latência mais prolongados Tratase de anestésico geral muito utilizado em animais de pesquisa O fenobarbital e o barbital também fazem parte deste grupo porém seu emprego está restrito ao tratamento de epilepsia e convulsões Dos oxibarbituratos metilados o metohexital é o único representante utilizado na prática anestésica É também classificado como agente de duração ultracurta Compostos imidazólicos Etomidato O etomidato é potente agente hipnótico sem propriedades analgésicas Apresentase sob a forma de etil 1 feniletil1 Himidazol5carboxilato Foi sintetizado pelos laboratórios de pesquisa da Janssen Pharmaceutica em 1971 Figura 112 QUADRO 112 Substituições nos radicais 1 2 e 4 do ácido barbitúrico e a lipossolubilidade apresentada Agente Substituições Lipossolubilidade R1 R2 R4 Barbital Etil Etil Oxigênio 1 Fenobarbital Etil Fenil Oxigênio 3 Pentobarbital Etil 1metilbutil Oxigênio 40 Tiopental Etil 1metilbutil Enxofre 600 Tiamilal Propenil 1metilbutil Enxofre 750 QUADRO 113 Classificação dos barbitúricos conforme a duração de ação Classificação Agente Período de latência após administração intravenosa Período hábil Longa Barbital 22 min 6 a 12 h Longa Fenobarbital 12 min 6 a 12 h Curta Pentobarbital 30 a 60 s 60 a 120 min Ultracurta Tiopental 15 a 30 s 10 a 20 min Ultracurta Tiamilal 15 a 30 s 10 a 20 min Ultracurta Metohexital 15 a 30 s 5 a 10 min Figura 111 Estrutura química do ácido barbitúrico obtido a partir da ureia e do ácido malônico Figura 112 Etomidato Alquilfenóis Propofol O propofol 26diisopropilfenol Figura 113 é um líquido hidrófobo à temperatura ambiente É formulado em emulsão aquosa a 1 contendo 10 de óleo de soja 225 de glicerol e 12 de fosfolipídio de ovo purificado e é estável à temperatura ambiente Novas formulações de propofol estão sendo disponibilizadas As nanoemulsões bem como as microemulsões são alternativas às emulsões comercialmente disponíveis Nas nanoemulsões óleo em água o propofol é combinado com surfactantes biocompatíveis para formar uma emulsão termodinamicamente estável transparente que determina menos dor à injeção maior vida de prateleira e reduzida propensão ao crescimento bacteriano devido à ausência do óleo de soja como nutriente Derivados da fenciclidina Dentre os anestésicos não exclusivos da via intravenosa têmse os derivados da fenciclidina cetamina e tiletamina que produzem um tipo distinto de anestesia denominada dissociativa Cetamina A cetamina é quimicamente designada como 2Oclorofenil2metilaminociclohexanona Figura 114 A forma comercialmente utilizada da cetamina é uma mistura racêmica balanceada de seus isômeros e Os isômeros ópticos têm fórmulas estrutural e química semelhantes e diferem apenas no arranjo do átomo de carbono quiral Embora as propriedades físicas sejam idênticas apresentam a propriedade de desviar a luz polarizada em sentidos opostos e ocupam posições diferentes no espaço diferindo nas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas O isômero é descrito ser aproximadamente três vezes mais potente como anestésico e duas a quatro vezes mais potente como analgésico quando administrado por via sistêmica É hidrossolúvel e uma solução aquosa a 10 tem pH de 35 Figura 113 Propofol Figura 114 Cetamina Devido a esta acidez possui propriedades irritantes quando administrada pela via intramuscular Sua lipossolubilidade é de aproximadamente 10 vezes a do tiopental sendo rapidamente absorvida após sua administração Cloridrato de tiletamina O cloridrato de tiletamina é conhecido quimicamente como 2 etilamino 22 tienil ciclohexanona Comercialmente está associado ao zolazepam potente benzodiazepínico FARMACOCINÉTICA Barbitúricos Embora os barbitúricos possam ser administrados pelas vias oral e retal em crianças em Medicina Veterinária a via intravenosa é a mais apropriada para promover anestesia ou tratar emergências convulsivas As injeções perivasculares podem causar inflamação dor e até mesmo necrose tecidual devido à elevada alcalinidade da solução pH de 10 a 11 Uma vez injetado os efeitos do agente anestésico e o tempo de duração são dependentes de fatores hemodinâmicos e físicoquímicos Os tiobarbituratos apresentam a característica de que quanto maior a dose inicial maior a concentração cerebral fenômeno este conhecido como tolerância aguda Quando se administra o agente de forma rápida o paciente também se recupera rapidamente fenômeno conhecido como dose maciça Por outro lado quando são dadas doses complementares todos os barbitúricos apresentam o fenômeno denominado efeito cumulativo retardamento da recuperação anestésica envolvendo todas as características indesejáveis hipotermia bradicardia excitação etc Os barbitúricos são sais sódicos do ácido barbitúrico ácidos fracos que quando dissolvidos na água ionizam O grau de ionização é determinado pelo pH do sangue e pKa do agente A forma não ionizada é farmacologicamente ativa e difundese rapidamente pelas células A um pH de 74 61 do tiopental e 83 do pentobarbital estão na forma não ionizada ativa Quando o pH arterial diminui acidose há aumento na quantidade de barbitúrico não ionizado e portanto há mais medicamento ativo disponível para entrar na célula e promover anestesia A lipossolubilidade é provavelmente a característica mais importante dos tiobarbituratos São altamente solúveis nos lipídios sendo rapidamente captados por todos os tecidos produzindo rápido início e duração de ação ultracurta Na circulação todos os anestésicos intravenosos estão ligados a proteínas plasmáticas principalmente albumina porém o grau de ligação varia segundo o agente usado Uma vez que apenas os medicamentos livres não ligados às proteínas podem se difundir através das membranas celulares a ligação com proteína diminui a captação pelo tecido e retarda o declínio do nível plasmático durante a fase de distribuição O grau de ligação à proteína é dependente do pH arterial e alcança um máximo de ligação a um pH de 76 ou maior Quando o pH diminui há menos ligação proteica e portanto mais barbitúrico ativo está disponível para produzir anestesia geral Cerca de 70 a 85 do tiopental ligamse à albumina Acidose uremia e hipoalbuminemia devido à doença hepática hemodiluição ou parasitismo aumentam a disponibilidade do agente no cérebro ocasionando maior depressão e prolongamento da ação Assim somente moléculas do agente na fração livre não ligada são capazes de distribuirse através das membranas Certas sulfamidas e antiinflamatórios não esteroides podem reduzir a dose de tiopental necessária para indução da anestesia Acreditase que isto ocorra devido à competição por sítios de ligação a proteínas plasmáticas resultando em elevação da fração de tiopental livre A indução e a recuperação da anestesia produzidas pelos tiobarbituratos são dependentes da redistribuição destes agentes nos tecidos Sua lipossolubilidade faz com que seja prontamente captado por muitos tecidos Além disso a captação tecidual é influenciada pelo fluxo sanguíneo do tecido em questão Assim os tecidos do organismo podem ser divididos em 4 grupos de acordo com seu fluxo regional de débito cardíaco DC que vai para um dado compartimento Ricos em vasos sanguíneos cérebro coração rins etc perfazem 6 a 10 da massa corpórea e recebem cerca de 70 do DC Órgãos magros músculos estriados e pele 50 da massa corpórea e recebem 25 do DC Tecido adiposo 20 da massa corpórea e recebem 4 do DC Pobres em vasos sanguíneos ossos cartilagens e tendões 20 de massa corpórea 1 do DC Deste modo após a administração do tiobarbiturato pela via intravenosa a concentração é máxima no cérebro e outros órgãos ricos em vasos em 30 a 45 s devido ao elevado DC Há lenta captação do tiobarbiturato pelo compartimento magro o máximo ocorre em 10 a 15 min após administração e corresponde à recuperação dos tiobarbituratos A ação ultracurta é consequência da sua redistribuição em tecidos não nervosos exceto gordura do corpo No cão a redistribuição no compartimento de gordura é máxima em 4 h com equilíbrio gorduraplasma em 6 h Os tiobarbituratos são extremamente lipossolúveis e tendem a se instalar na gordura promovendo efeito sedativo residual e quando liberados são biotransformados pelo fígado e os metabólitos excretados pela urina A redistribuição não tem ligação significativa com a recuperação dos oxibarbituratos de curta e longa ações A biotransformação hepática é o maior fator na determinação do clearance plasmático e na recuperação da anestesia do oxibarbiturato de curta ação pentobarbital No cão 15 da dose total do pentobarbital são destoxificados por hora Após cerca de 30 a 45 da dose destoxificada há recuperação da anestesia Os tiobarbituratos são primariamente destoxificados no fígado entretanto alguma biotransformação também ocorre no cérebro e no rim No cão somente 5 da dose total do tiobarbiturato são biotransformados por hora Deve se evitar o uso concomitante de barbitúricos com cloranfenicol pois este último promove inibição enzimática microssomal desencadeando maior período de ação dos barbitúricos O clearance plasmático e a recuperação de oxibarbitúricos de longa duração fenobarbital são primariamente dependentes da excreção renal ocorrendo pouca biotransformação hepática Os metabólitos dos oxibarbitúricos de ação curta são excretados na urina Os rins têm pouca importância na biotransformação dos tiobarbituratos menos de 1 da dose administrada aparece inalterada na urina Compostos imidazólicos Aproximadamente 75 do etomidato ligamse no plasma à albumina São rapidamente distribuídos para cérebro baço pulmão fígado e intestino A duração da anestesia depende da redistribuição do agente e da capacidade de hidrolisar ésteres no fígado e no plasma Cerca de 87 do agente administrado são excretados na urina 3 inalterados e 13 através da bile Não tem efeito cumulativo e não se observa tolerância adquirida após doses repetidas Alquilfenóis O propofol apresenta elevado grau de ligação às proteínas plasmáticas 97 a 98 A depuração e a distribuição do propofol são rápidas Estas características farmacocinéticas facilitam seu uso na indução e manutenção da anestesia e em consequência a recuperação da anestesia é rápida O perfil de concentração sanguínea do propofol após a administração de única dose em bólus pode ser descrito pela soma de três funções exponenciais que representam distribuição do sangue para os tecidos depuração metabólica do sangue e depuração metabólica limitada pelo retorno lento do propofol para o sangue a partir de um compartimento profundo pouco perfundido Sua biotransformação é realizada por meio das vias hepática e extrahepática devido à depuração do propofol ser mais rápida que o fluxo sanguíneo hepático o que também o torna um anestésico indicado para pacientes hepatopatas A excreção biliar ocorre em cães com alguma reciclagem ênterohepática e nova conjugação com sulfato porém isso não causa nenhum efeito clínico Sua eliminação se dá em nível renal Evidências sugerem uma variabilidade do sistema citocromo P450 envolvido na biotransformação do propofol nas diferentes raças caninas Isto poderia explicar a recuperação prolongada em Galgos após infusão contínua de propofol Como se trata de um composto fenólico pode induzir lesão oxidativa nas hemácias da espécie felina quando administrado repetidamente por vários dias Essa toxicidade resulta provavelmente da habilidade reduzida dos felinos em conjugar fenóis podem ser observados corpúsculos de Heinz e sinais clínicos de anorexia e diarreia Devido a essa limitação podem ocorrer recuperações prolongadas em alguns felinos submetidos à infusão contínua deste agente Derivados da fenciclidina Devido ao seu baixo pH a cetamina é irritante para os tecidos os animais mostram sinais de dor quando este agente é administrado pela via intramuscular não promovendo edema ou necrose tecidual como ocorre com os barbitúricos O padrão de biodisposição da cetamina exibe certas semelhanças com o tiopental Possui rápido início de ação após administração pela via intravenosa ou intramuscular devido à sua elevada lipossolubilidade Gatos apresentam decúbito lateral em 90 s após administração intravenosa e 2 a 4 min da injeção intramuscular Redistribuise subsequentemente para os tecidos magros Diferente dos barbitúricos a redistribuição para gordura não ocorre com as ciclohexaminas Os eventos de distribuição e redistribuição tecidual provavelmente desempenham papel importante na recuperação da consciência mas sem dúvida o metabolismo hepático é importante para a depuração da cetamina na maior parte das espécies animais já que menos de 5 do agente podem ser recuperados na urina na forma inalterada Em gatos porém cerca de 87 do agente são excretados inalterados na urina A biotransformação da cetamina é complexa e envolve metabolismo oxidativo em vários locais no anel ciclo hexanona bem como Ndesmetilação formando vários metabólitos entre eles a norcetamina referida em literatura mais antiga como metabólito I A norcetamina metabólito quantitativamente importante tem potência anestésica de aproximadamente 15 a 13 da cetamina prolongando assim o efeito anestésico Por causa de sua elevada lipossolubilidade atravessa rapidamente a barreira placentária atingindo o feto Após a administração intramuscular da associação tiletaminazolazepam o início da anestesia ocorre em 5 a 12 min e entre 30 e 90 s após aplicação intravenosa Em cães a meiavida plasmática da tiletamina é de 12 h mas somente de 1 h para o zolazepam Portanto dependendo da dose da via de administração repetições e do procedimento cirúrgico realizado os animais poderão apresentar sinais de excitação na recuperação vocalização hipertonia muscular ou até mesmo convulsões da anestesia com tiletamina Em gatos a recuperação é bastante tranquila pois a meiavida plasmática do zolazepam é de 45 h e a da tiletamina é bem menor 25 h Além disso nestes animais somente 5 a 10 da tiletamina são detectados na urina MECANISMO DE AÇÃO Barbitúricos Os barbitúricos são potentes hipnóticos que produzem depressão dosedependente do SNC Seus efeitos depressores variam desde leve sedação e sono anestesia geral até completa depressão bulbar que ocasiona o óbito Os barbitúricos deprimem o córtex tálamo e áreas motoras do SNC O sistema reticular mesencefálico é especialmente sensível aos efeitos depressores destes agentes Este sistema controla o grau de atividade no SNC incluindo estado de alerta e sono Os centros medulares isto é o centro termorregulador vagal os centros respiratórios e o centro vasomotor também são deprimidos por doses anestésicas de barbitúricos O mecanismo de ação é complexo pois os barbitúricos alteram tanto a condutividade iônica de diversos íons como interagem com o complexo receptor do ácido gamaaminobutírico GABA No que diz respeito ao GABA os barbitúricos incrementam sua capacidade de induzir aumento da condutância ao íon cloreto em diferentes locais do SNC causando hiperpolarização da membrana e consequentemente redução da atividade elétrica do SNC Com relação à condutância dos demais íons Na Ca K os barbitúricos a reduzem através da membrana plasmática o que resulta em depressão seletiva do sistema reticular mesencefálico e das respostas polissinápticas em todas as porções do cérebro Perifericamente os barbitúricos diminuem a ligação e a seletividade da acetilcolina na membrana póssináptica o que ocasiona excelente relaxamento muscular potencializando os efeitos dos bloqueadores neuromusculares Compostos imidazólicos Seu mecanismo de ação ainda não foi completamente elucidado O etomidato também pode modular a neurotransmissão GABAérgica interferindo com o receptor GABAA Em concentrações empregadas na clínica potencializa os efeitos do GABA neste receptor prolongando o tempo de abertura do canal de cloro e aumentando a probabilidade da abertura destes canais Ao contrário da afinidade aumentada do receptor GABAérgico produzida pelos barbitúricos o etomidato parece aumentar o número de receptores GABA disponíveis possivelmente deslocando inibidores endógenos da ligação com este neurotransmissor Alquilfenóis O mecanismo de ação do propofol é semelhante ao dos barbitúricos e benzodiazepínicos visto que potencializa a ação do GABA em receptores GABAA bem como age diretamente induzindo a corrente de cloro na ausência do GABA Foi demonstrado que este agente exerce ação próGABAérgica inibindo tanto a taxa de disparos de neurônios dopaminérgicos quanto daqueles não dopaminérgicos Derivados da fenciclidina Os agentes dissociativos têm ações complexas e não totalmente compreendidas na neurotransmissão do SNC Bloqueiam os receptores muscarínicos dos neurônios centrais e podem potencializar os efeitos inibitórios do GABA Estas substâncias interferem com a neurotransmissão GABAérgica e bloqueiam o processo de transporte neuronal da serotonina dopamina e norepinefrina Há evidências de que os agentes dissociativos potencializem os efeitos dessas catecolaminas por bloquearem sua recaptação As doses de cetamina necessárias para bloquear os receptores do tipo NmetilDaspartato NMDA são consideravelmente menores que aquelas necessárias para induzir anestesia cirúrgica o que explica por que este anestésico conserva propriedades analgésicas mesmo em doses subanestésicas Provavelmente interagem com os receptores colinérgicos centrais atuando como antagonistas e com receptores opioides agindo como agonistas Esta interação com os receptores opioides especialmente o sigma explicaria as reações de disforia que estes agentes promovem O aumento da atividade motora que é observado após a utilização da cetamina é atribuído à sua capacidade de induzir aumento da concentração cerebral de dopamina e serotonina o mesmo ocorrendo com a hipertonicidade muscular que estes agentes podem induzir A cetamina diminui ou altera a resposta do SNC a impulsos sensitivos sem bloquear o tronco cerebral e as vias medulares Ocorre depressão no tálamo centros dolorosos e muito pouco no sistema reticular mesencefálico No entanto em áreas subcorticais e no hipocampo causa ativação A ação anestésica da cetamina requer a presença de córtex cerebral funcional sendo incapaz de induzir a anestesia em casos de lesão maciça do neocórtex doenças corticais prévias ou hidrocefalia adiantada A analgesia causada pela cetamina é atribuída ao bloqueio da condução de impulsos dolorosos ao tálamo e áreas corticais USOS TERAPÊUTICOS E EFEITOS COLATERAIS EOU TÓXICOS Os anestésicos intravenosos podem ser empregados para diferentes finalidades Normalmente são utilizados na indução anestésica que será mantida com anestésicos inalatórios ou para a realização de pequenos procedimentos cirúrgicos ou exames diagnósticos que requeiram contenção química de animais de temperamento irascível nos quais sedação e anestesia local são insuficientes Em Medicina Veterinária são utilizados isoladamente para promover anestesia em diversos procedimentos cirúrgicos Seu uso não requer a utilização de aparelhos específicos de difícil acesso à maioria dos profissionais devido ao seu alto custo e necessidade de especialização São de fácil administração sendo em alguns casos empregadas outras vias de administração O que limita seu uso é o período hábil normalmente curto e a manutenção de plano anestésico adequado que muitas vezes requer a repetição de doses Os anestésicos intravenosos podem promover os mais diferentes graus de depressão do SNC Esta depressão pode variar desde leve sedação e sono até ausência total de reações do animal frente ao estímulo doloroso na dependência da dose e do agente empregado bem como da via e forma de administração Devese salientar a importância de conhecer cada agente anestésico pois observase entre os em geral empregados em anestesiologia veterinária grande diversidade de ações relacionadas com a capacidade desses agentes de promover analgesia relaxamento muscular hipnose e graus variados de depressão dos aparelhos cardiovascular e respiratório assim como distintas propriedades farmacológicas Barbitúricos Dentre todos os derivados do ácido barbitúrico apenas o tiopental é utilizado em anestesia e encontrase disponíveis no mercado nacional Empregase o tiopental na indução da anestesia que será mantida por intermédio de anestésico inalatório ou para procedimentos de curta duração uma vez que a duração do efeito deste agente não ultrapassa 10 a 15 min É utilizado em todas as espécies de animais domésticos e em algumas de animais silvestres A administração dos barbitúricos geralmente é precedida de medicação préanestésica que pode ser realizada com fenotiazínicos agentes agonistas de α2adrenorreceptores benzodiazepínicos ou com a associação destes agentes aos opioides A utilização de tais medicamentos contribui para que a indução e recuperação anestésicas sejam destituídas dos fenômenos excitatórios observados quando os barbitúricos são empregados como agentes únicos A medicação préanestésica também contribui para redução da dose do agente o que torna a técnica anestésica mais segura Em cães quando precedida de fenotiazínico a dose de tiopental é reduzida à metade daquela como agente único Associandose o fenotiazínico ao midazolam o sinergismo tornase ainda mais evidente sendo o decréscimo da dose do barbitúrico de quase 75 Após 10 a 20 s da administração de dose padrão de tiopental observase perda da consciência e relaxamento muscular adequado o que permite fácil intubação traqueal em cães e equinos Em felinos e suínos em geral a intubação requer maior grau de relaxamento que é obtido quando se utilizam doses maiores do agente indutor bloqueadores neuromusculares ou prévia dessensibilização da orofaringe com anestésicos locais Normalmente em pequenos animais administrase primeiramente 13 ou 12 da dose total tanto do tiopental quanto do pentobarbital Decorridos aproximadamente 15 a 20 s para o tiopental e 30 a 60 para o pentobarbital injetase lentamente o restante da dose levandose em consideração a perda gradativa dos reflexos protetores até que se tenha administrado a dose calculada integralmente ou quando se tiver alcançado o plano de anestesia adequado para o procedimento em questão Para obterse o efeito desejado é importante que a administração destes agentes seja feita exclusivamente pela via intravenosa A injeção realizada inadvertidamente no tecido perivascular além de necrosálo pode prejudicar a técnica anestésica visto que o plano de anestesia pode não ser alcançado tornando necessárias doses suplementares que são difíceis de adequar neste momento A velocidade de administração também influenciará a ocorrência ou não de efeitos adversos como apneia e taquicardia acentuada quando a administração é muito rápida ou a duração do efeito inferior à esperada quando estes agentes são injetados muito lentamente A repetição da dose de tiopental com o objetivo de prolongar o período hábil anestésico pode tornar a recuperação anestésica extremamente longa e acompanhada de excitação Em equinos principalmente esta prática não é recomendada Os animais fazem várias tentativas para readquirir a posição quadrupedal permanecendo com incoordenação motora por várias horas Os barbitúricos são importantes depressores respiratórios reduzem tanto a frequência respiratória quanto o volume minuto Observase comumente apneia após injeção em bólus podendo ser revertida com manobras simples como pinçamento da orelha tração da língua entre outras Estes agentes deprimem a resposta do centro respiratório às elevações da pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial PaCO2 e a hipoxia ou seja o estímulo que deflagraria taquipneia compensatória não ocorre A capacidade residual funcional diminui em decorrência de depressão do centro respiratório e relaxamento muscular A depressão respiratória causada pelos barbitúricos em alguns animais pode ser grave a ponto de causar aumento da PaCO2 e diminuição da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial PaO2 No sistema cardiovascular as ações dos barbitúricos são bastante variáveis de acordo com as associações de medicamentos e o estado prévio do animal Em cães normovolêmicos após administração de dose anestésica padrão de tiopental verificase taquicardia e aumento da pressão arterial média e do débito cardíaco Em equinos podese verificar redução da pressão arterial do retorno venoso e inotropismo negativo quando doses excessivamente altas são administradas em bólus O débito cardíaco encontrase normalmente diminuído mas a resistência vascular periférica permanece normal ou ligeiramente aumentada Em indivíduos hipovolêmicos as alterações promovidas pelos barbitúricos podem ser mais drásticas O tiopental durante a Segunda Guerra Mundial ficou conhecido como a droga da eutanásia pois seu uso nos feridos em campo suscitou alta taxa de mortalidade Obviamente isto foi consequência do fato de estes pacientes encontraremse em choque hemorrágico Nestas circunstâncias ou em outros tipos de instabilidade circulatória septicemia arritmias não controladas insuficiência cardíaca congestiva etc qualquer barbitúrico deve ser administrado com grande cautela ou não ser utilizado O tiopental pode promover arritmias cardíacas de origem ventricular sensibiliza o miocárdio à ação das catecolaminas particularmente na presença de halotano que também é agente arritmogênico Os barbitúricos diminuem a pressão intracraniana e por este motivo são indicados em pacientes vítimas de traumatismo craniano Ocorre decréscimo do consumo de oxigênio cerebral por diminuição do metabolismo do tecido nervoso Diminuem ou não causam alteração da pressão intraocular sendo particularmente úteis na indução da anestesia em cirurgias de olho aberto Nos pacientes geriátricos submetidos a cefalectomia a associação de midazolam ao tiopental constitui técnica bastante segura e que vem sendo utilizada com sucesso já que outros agentes não são adequados para as cirurgias oftálmicas Os barbitúricos não interferem significativamente nas contrações uterinas Atravessam a barreira placentária causando efeitos depressores no feto sendo estes efeitos dosedependentes O recémnascido normalmente apresentase com depressão respiratória de grau moderado a grave não são por isso recomendados como agentes de indução nas cesarianas ou em fêmeas no final da gestação Compostos imidazólicos O etomidato é anestésico intravenoso de eleição em pacientes cardiopatas Em nosso meio seu uso não é muito difundido pois alguns efeitos adversos observados após sua administração desencorajam seu emprego Promove efeito de ultracurta duração desencadeando anestesia que não ultrapassa 10 a 15 min Causa relaxamento muscular razoável não possuindo ação analgésica Dor à injeção mioclonias excitação e vômitos são episódios frequentes após a administração As mioclonias podem permanecer durante todo o ato cirúrgico sendo necessária a administração de relaxante muscular como o diazepam para atenuálas A mímica do vômito intermitente que ocorre imediatamente após a indução da anestesia no cão é particularmente desagradável para o anestesista e pode ser evitada quando se administra metoclopramida pela via intramuscular ou intravenosa no mesmo momento em que se injeta o agente préanestésico O emprego de midazolam imediatamente antes da administração do etomidato reduz a incidência de excitação e mioclonias A injeção de ambos os agentes deve ser feita o mais lentamente possível No sistema cardiovascular o etomidato não causa qualquer alteração do ritmo cardíaco Quando comparado com doses equipotentes do propofol ou tiopental não promove diminuição da pressão arterial redução da resistência vascular periférica ou depressão da contratilidade miocárdica A frequência cardíaca também não sofre alterações sendo portanto o débito cardíaco mantido não sensibiliza o miocárdio às catecolaminas Quando utilizado em doses clínicas nos cães 10 a 20 mgkg pode desencadear aumento da frequência respiratória e redução do volume corrente resultando na manutenção dos valores de volume minuto Em doses mais elevadas 30 mgkg pode promover acidose respiratória e hipoxemia moderada com recuperação dos valores da pressão parcial de oxigênio após 10 min Sua administração é seguida por um breve período de hiperventilação e posterior depressão respiratória Pode ocorrer apneia transitória principalmente quando empregado em doses elevadas ou se administrado rapidamente O etomidato reduz o fluxo sanguíneo cerebral em até 50 o metabolismo e a pressão intracraniana sendo portanto indicado em neurocirurgia O etomidato foi relacionado em estudos realizados na década de 1980 como o agente etiológico de óbito de pessoas sedadas com este medicamento por período prolongado ao redor de 5 dias em unidades de terapia intensiva Esse fenômeno foi atribuído a insuficiência da suprarrenal pósinfusão prolongada A atividade endócrina específica é uma inibição dosedependente e reversível da enzima 11βhidroxilase a qual converte o 11desoxicortisol em cortisol e em menor intensidade uma atividade inibitória sobre 17αhidroxilase Essa atividade promove incremento dos precursores do cortisol tais como 11desoxicortisol e 17hidroxiprogesterona bem como elevação de ACTH A inibição enzimática causada pelo etomidato parece estar relacionada com radicais livres originários da estrutura molecular do etomidato os quais se ligam ao citocromo P450 Essa inibição resulta na diminuição da ressíntese do ácido ascórbico o qual é requerido para a síntese de esteroides Em cães observouse que seu emprego na indução da anestesia na dose de 20 mgkg reduziu a resposta adrenocortical à anestesia e à cirurgia entre 2 e 6 h após a administração Seu índice terapêutico é 16 no cão o que significa que a dose letal é 16 vezes a dose hipnótica O etomidato fica praticamente restrito aos cães ou gatos portadores de cardiopatias que justifiquem seu emprego tendose em vista os efeitos desagradáveis observados após seu uso Sabese que sua administração lenta bem como a associação com opioides ou benzodiazepínicos minimiza a ocorrência de efeitos adversos e potencializa sua ação Alquilfenóis Anestésico intravenoso de curta duração o propofol pode ser utilizado em injeção contínua ou em doses repetidas sem que o despertar ocorra tardiamente A indução e a recuperação da anestesia geralmente ocorrem de forma bastante satisfatória observase ausência de fenômenos excitatórios quando sedativos são utilizados na medicação préanestésica Pode ocorrer dor à injeção mas somente quando o propofol é injetado em veia de pequeno calibre não promove lesão tecidual se administrado fora da veia Não ocorre analgesia com este agente e o grau de relaxamento muscular é moderado No sistema respiratório promove depressão após sua administração ocorrem apneia transitória redução do volume minuto e da frequência respiratória com aumento da PaCO2 e diminuição da PaO2 sendo a incidência destes efeitos diretamente proporcional à dose administrada assim como a velocidade de aplicação do fármaco a medicação préanestésica empregada e a presença prévia de hiperventilação e hiperóxia O propofol provoca hipotensão sistêmica resultante da redução da resistência vascular periférica O índice cardíaco não é afetado de forma acentuada Seu uso deve ser evitado em indivíduos com função cardiovascular comprometida no paciente geriátrico ou hipovolêmico O propofol promove efeitos adversos mínimos na função hepática fato evidenciado pela ausência de alterações nos testes de função hepática alanina aminotransferase ALT aspartato aminotransferase AST fosfatase alcalina o mesmo ocorre com a função renal Atravessa a barreira placentária não promovendo efeitos teratogênicos ou depressão importante que inviabilize os fetos Os filhotes de mães submetidas à cesariana com este agente mostramse deprimidos sendo o grau de depressão dosedependente Pode ser empregado em pequenos e grandes animais e é especialmente útil em situações nas quais a administração de anestesia inalatória é difícil como por exemplo nas salas de radiologia e quando se necessita prolongar a anestesia com doses subsequentes Nestes casos a recuperação ocorre no mesmo período de tempo que aquele após administração de dose única sendo a marcha rapidamente readquirida e quase desprovida de incoordenação motora Apesar de o propofol ser considerado atualmente o agente hipnótico mais indicado para a anestesia intravenosa total em cães seu perfil farmacocinético não é o ideal pois seu volume de distribuição é superior ao do tiopental sódico Apresenta como grande vantagem uma taxa de depuração elevada com sua biotransformação rápida pelas vias hepática e extrahepática possibilitando que o período de recuperação anestésica seja curto dependendo da duração da infusão As taxas de infusão de propofol para a manutenção da anestesia em cães e gatos variam entre 02 e 08 mgkgmin de acordo com o analgésico associado a medicação préanestésica administrada e a duração da manutenção da anestesia Derivados da fenciclidina A cetamina e a tiletamina são os dois únicos representantes da classe das fenciclidinas que se encontram atualmente em uso clínico O amplo emprego destes agentes em Medicina Veterinária devese ao fato de apresentarem margem de segurança elevada por haver a possibilidade de administração por outras vias além da intravenosa e por serem utilizados em inúmeras espécies de animais domésticos e silvestres Os anestésicos dissociativos promovem um tipo de anestesia que difere completamente daquela observada com outros agentes anestésicos Não se verifica perda de reflexos protetores os olhos permanecem abertos as pupilas midriáticas e há ausência de relaxamento muscular A hipertonia muscular é comum com cetamina sobretudo se administrada isoladamente A sialorreia é frequente principalmente em felinos e ruminantes A administração prévia de anticolinérgicos para antagonizar este efeito foi prática muito comum porém não é indicada A taquicardia que se observa quando estes dois agentes são associados é extremamente deletéria para o sistema cardiovascular sobretudo em animais idosos ou portadores de cardiopatias A cetamina e a tiletamina promovem analgesia intensa no sistema muscular esquelético Podem ocorrer movimentos involuntários bruscos durante o ato operatório sem que estejam associados a dor A recuperação da anestesia pode ocorrer de forma súbita e acompanhada de excitação Como os anestésicos dissociativos estimulam determinadas áreas do SNC são comuns reações de delírio e alucinações no despertar Em felinos observase frequentemente catalepsia seguida de ataxia e aumento da atividade motora Verificamse hiperreflexia e sensibilidade ao toque também Em alguns casos as manifestações de delírio ou excitação podem ocorrer muitas horas após a recuperação da anestesia Esta reação retardada nunca foi evidenciada com outros agentes anestésicos Com o intuito de incrementar o grau de relaxamento muscular geralmente associamse à cetamina benzodiazepínicos midazolam diazepam agonistas de α2adrenorreceptores ou eventualmente os fenotiazínicos para maiores detalhes ver Capítulo 14 Em animais de laboratório a associação de xilazina e cetamina é prática bastante comum embora o grau de analgesia obtido não seja intenso e possa ocorrer depressão cardiorrespiratória A acepromazina em associação com opioide seguida da administração de midazolam e cetamina tem sido empregada em cães e gatos para indução da anestesia com anestésicos inalatórios ou procedimentos de curta duração A recuperação anestésica em geral é isenta de fenômenos excitatórios Esta associação é utilizada em outros animais como potros ovelhas cabras e porcos Em cavalos adultos a cetamina pode ser utilizada em uma série de associações que envolvem o emprego de fenotiazínico éter glicerila guaiacol agonistas de α2adrenorreceptores ou benzodiazepínicos midazolam ou diazepam Utilizandose agonistas de α2adrenorreceptores detomidina ou romifidina na medicação préanestésica e diazepam seguido da cetamina obtémse ótima anestesia caracterizada por indução e recuperação anestésicas suaves e excelente grau de relaxamento muscular A associação tiletaminazolazepam promove durante a recuperação da anestesia rigidez muscular nas extremidades sobretudo dos membros pélvicos com apoio característico em pinça Em cães o uso de tiletaminazolazepam pode ser acompanhado de excitação intensa na recuperação que ocorre com maior frequência que a desejável para um anestésico de uso rotineiro A cetamina causa depressão dosedependente do sistema respiratório Pode aumentar a PaCO2 e diminuir o pH e a PaO2 evidenciando a depressão Diminui a frequência respiratória e o volume minuto tornando a respiração arrítmica caracterizada como apnêustica Nesta situação o animal faz uma pausa na inspiração e expira rapidamente No sistema cardiovascular os efeitos da cetamina e da tiletamina são bastante discutíveis Há quem afirme que estes agentes possuem propriedades simpatomiméticas promovendo aumento do débito cardíaco e da pressão arterial e outros que asseguram que são agentes depressores Em trabalhos experimentais verificouse incremento de 32 na pressão arterial média e de 37 no débito cardíaco Alguns autores apontam comportamento bifásico da pressão arterial com decréscimo transitório inicialmente e posterior aumento No contexto geral no entanto temse que estes agentes são taquicardizantes aumentam a pressão arterial a pressão da artéria pulmonar de capilares pulmonares a resistência vascular periférica a pressão intracraniana e a pressão intraocular Um dos possíveis mecanismos responsáveis pelos efeitos estimulantes no sistema cardiovascular seria a inibição da captação de norepinefrina nas terminações nervosas Em animais com insuficiência cardíaca hipertrófica devese evitar seu uso bem como naqueles portadores de taquiarritmias Sua utilização em animais portadores de epilepsia também é contraditória pois temse observado que a cetamina não aumenta a incidência de convulsões em animais propensos Todavia seu uso é desaconselhável em pacientes que sofreram traumatismo craniano pode ser empregado em pacientes portadores de glaucoma e como técnica anestésica para as cirurgias oftalmológicas desde que em associações com benzodiazepínicos Após a anestesia com cetamina observase aumento na concentração das enzimas hepáticas por 3 a 4 dias No entanto em pacientes humanos com disfunção hepática prévia não houve agravamento do quadro A cetamina atravessa a barreira placentária prontamente alcançando altas concentrações no concepto e cães nascidos de cesárea apresentamse com sinais de depressão do SNC O mesmo não ocorre com caprinos que mostram valores de pressão arterial e frequência cardíaca elevados POSOLOGIA As doses associações e especialidades farmacêuticas são apresentadas nos Quadros 114 e 115 A dose do tiopental varia conforme a medicação préanestésica utilizada doença prévia função cardiovascular e respiratória A concentração preconizada é de 25 para pequenos animais e de 5 para grandes animais sendo esta diluição realizada com água bidestilada Após o uso a solução deve permanecer refrigerada a 4C sendo estável por 1 semana Solução de Ringer com lactato não deve ser usada para reconstituir qualquer dos barbitúricos e estes não devem ser misturados com soluções ácidas de outros medicamentos porque com a diminuição da alcalinidade precipitase sob forma de ácidos livres O etomidato deve ser aplicado lentamente durante período de 30 a 60 s O propofol quando apresentado como emulsão fluida de óleo em água possui coloração branca acondicionado em ampolas de vidro transparente Por conter lecitina de ovo em sua composição a emulsão de propofol possibilita o crescimento de microrganismos de modo que uma vez que a ampola foi aberta é necessário seu consumo ou o descarte da mesma ao término do dia A associação da cetamina é preconizada com substâncias que promovam relaxamento muscular tais como benzodiazepínicos diazepam ou midazolam agonistas de α2adrenorreceptores xilazina detomidina romifidina ou dexmedetomidina assim como anticolinérgicos atropina para reduzirem a salivação profusa induzida A tiletamina apresentase sob a forma de pó branco altamente hidrossolúvel associada ao zolazepam na proporção de 11 A diluição do pó liofilizado 250 mg sendo 125 mg de cada substância deve ser feita com água esterilizada 5 mℓ sendo tal solução estável por 4 dias em temperatura ambiente e por 2 semanas se conservada a 4C Preconizase a fim de reduzir a salivação abundante produzida pelos agentes dissociativos o uso prévio de atropina exceção feita aos ruminantes e equinos na dose de 0025 mgkg pela via subcutânea 15 min antes da aplicação da associação tiletaminazolazepam QUADRO 114 Doses e associações dos anestésicos intravenosos Princípio ativo Animais Dose mgkg Via Associação Tiopental Pequenos animais 25 IV Sem uso prévio de MPA 125 IV Uso de MPA simples Cães 5 a 6 IV Uso prévio de acepromazina e midazolam Etomidato Camundongosratos 45 IP Hamsters 50 a 90 IP Pequenos animais 05 a 20 IV Dosedependente da MPA Grandes animais 02 a 05 IV Propofol Pequenos animais 5 a 7 IV Uso prévio MPA há redução da dose 30 a 40 04min IV Manutenção por infusão contínua Equinos 2 a 4 IV 02min IV Cetamina Tiletamina Pequenosgrandes 2 a 5 IV Felinosfelídeos 8 a 10 IM Cães 10 a 15 IM Camundongos 150 IP Associada à xilazina Ratos 90 IP Associada à xilazina Hamsters 200 IP Associada à xilazina Cães 20 a 35 IV Associada ao zolazepam 5 IM Associada ao zolazepam Gatos 25 IV Associada ao zolazepam 18 a 25 IM Associada ao zolazepam Equinos 05 a 10 IV Associada ao zolazepam Bovinoscaprinos 2 IV Associada ao zolazepam Ovinos 6 IV Associada ao zolazepam Suínos 3 IM Associada ao zolazepam Coelhos 75 a 150 IM Associada ao zolazepam Camundongosratoshamsters 25 IM Associada ao zolazepam IM via intramuscular IP via intraperitoneal IV via intravenosa MPA medicação préanestésica QUADRO 115 Especialidades farmacêuticas dos anestésicos intravenosos Princípio ativo Especialidade farmacêutica Apresentação Tiopental Thionembutal 05 ou 1 g Tiopental Etomidato Hypnomidate 2 mgmℓ ampola 10 mℓ Propofol Diprivan 20 mgmℓ ampola 10 mℓ Cetamina Ketalar Ketamin Vetanarcol 50 mgmℓ Dopalen Francotar Cetamina 100 mgmℓ Vetaset Frascoampola 10 mℓ Tiletaminazolazepam Telazol 100 mgmℓ sendo 50 mgmℓ de cada substância Zoletil 50 50 mgmℓ sendo 25 mgmℓ de cada substância frascoampola 5 mℓ BIBLIOGRAFIA Andress J L Day T K Day D G The effects of consecutive day propofol anesthesia on feline red blood cells Vet Surg v 24 n 3 pp 277282 1995 Cortopassi SRGAvaliação da anestesia geral com propofol em cães prémedicados com acepromazina e alfentanil São Paulo 116 p Dissertação Mestrado Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo 1993 Cortopassi SRG Holzchuh MP Fantoni DT Avaliação da anestesia geral com propofol em cães prétratados com acepromazina e alfentanil Ciência Rural v 30 n 4 pp 635644 2000 Cortopassi SRG Intelizano TR Fantoni DT Otsuki FA Avaliação 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SNC e Koller a introduziu como anestésico local em oftalmologia No mesmo ano o pesquisador Hall empregoua em odontologia e Halmsted avaliando seus efeitos em troncos nervosos sugeriu seu emprego em anestesia por bloqueio nervoso Em 1892 foi sintetizada a procaína a qual por não causar dependência nem ser vasoconstritora como a cocaína substituiu esta última com vantagens tornandose o protótipo dos anestésicos locais Vários outros aminoésteres foram introduzidos posteriormente incluindo a tetracaína em 1932 e a cloroprocaína em 1955 Em 1943 a lidocaína foi sintetizada por Lofgren e sua introdução clínica 1 ano depois marcou o primeiro uso de uma nova classe de anestésicos locais as aminoamidas Outros agentes desse grupo foram desenvolvidos incluindo mepivacaína 1956 bupivacaína 1957 prilocaína 1959 etidocaína 1971 e ropivacaína 1989 Os anestésicos locais são agentes que bloqueiam reversivelmente a condução nervosa quando aplicados localmente no tecido nervoso em concentração apropriada É importante lembrar que a grande vantagem dos anestésicos locais é seu efeito reversível após seu emprego há recuperação completa da função nervosa sem que se evidencie dano estrutural nas células ou fibras nervosas Causam a perda da sensibilidade dolorosa pelo bloqueio da condução nervosa do estímulo doloroso ao SNC porém não causam perda da consciência como ocorre com os anestésicos gerais Sua ação é seletiva e específica Assim se aplicados no córtex motor impedem a geração de impulsos a partir desta área quando injetados na pele impedem a geração e transmissão de impulsos sensoriais Além disso o anestésico local quando aplicado a um tronco nervoso bloqueia tanto fibras sensitivas como as motoras da área inervada Outro ponto importante é que o anestésico local deve estar no seu local de ação em concentração suficiente para produzir a perda da sensibilidade dolorosa o que nem sempre é possível como nos processos inflamatórios regiões infeccionadas abscessos etc Assim o anestésico local por ser base fraca e o pH local do processo inflamatório muito baixo estão dissociados e portanto somente pequena quantidade do agente está disponível para produzir anestesia local ESTRUTURA QUÍMICA Os anestésicos locais AL variam em seus efeitos clínicos e essas diferenças dependem de sua estrutura química A maioria dos agentes empregados é constituída de três partes fundamentais um radical lipofílico e outro hidrofílico unidos pela cadeia intermediária Figura 121 A porção lipofílica é um resíduo aromático derivado do ácido benzoico cocaína benzocaína ácido para aminobenzoico procaína tetracaína ou a xilidina lidocaína bupivacaína O ácido paraaminobenzoico por ser uma molécula pequena pode funcionar como hapteno e determinar reações alérgicas A ligação da cadeia intermediária com o resíduo aromático determina algumas propriedades importantes dos anestésicos locais Assim quando esta ligação é do tipo éster como na procaína o medicamento é rapidamente hidrolisado e portanto este tipo de anestésico local é rapidamente degradado e inativado no organismo Por outro lado quando esta ligação é do tipo amida como é o caso da bupivacaína sua biotransformação é lenta tendo então ação duradoura A hidrofobicidade aumenta tanto a potência como também a duração do efeito do anestésico local Isto ocorre porque a ligação do medicamento em locais hidrofóbicos diminui a velocidade de hidrólise pelas esterases plasmáticas e ocorre aumento da distribuição do medicamento no seu local de ação Além disso observase que a hidrofobicidade aumenta a toxicidade do anestésico local mas com relação à potência anestésica pouco ou nada contribui Figura 121 Fórmula estrutural dos anestésicos locais Com relação à cadeia intermediária a distância de 6 a 9 Å entre os grupos lipofílicos e hidrofílicos 4 a 5 átomos é crítica para a ação anestésica Compostos como antihistamínicos e fármacos anticolinérgicos apresentam fraca ação anestésica pois possuem uma cadeia intermediária semelhante à dos anestésicos locais Até certo ponto o aumento da cadeia intermediária aumenta também a lipossolubilidade do anestésico local A porção hidrofílica grupo amina é em geral derivada do álcool etílico ou do ácido acético Moléculas ligadas à porção hidrofílica tornam o agente insolúvel restringindo seu uso à anestesia tópica de mucosas O grupo hidrofílico é geralmente uma amina terciária como é o caso da procaína porém pode ser uma amina secundária como a butetamina É a porção ionizável da molécula que vai sofrer a influência do pH do meio e portanto é a única que pode ser manipulada pelo anestesiologista É ela que determina a velocidade de ação do AL Os anestésicos locais podem ser classificados segundo o tipo de ligação do resíduo aromático com a cadeia intermediária Desta forma têmse os anestésicos locais do tipo éster procaína cloroprocaína tetracaína e do tipo amida etidocaína prilocaína mepivacaína lidocaína bupivacaína e ropivacaína As qualidades do anestésico local para que este seja considerado ideal são apresentadas no Quadro 121 Com poucas exceções os AL são aminas comportandose como bases fracas São instáveis e pouco solúveis em água daí serem apresentados na forma de sais de ácidos fortes em geral cloridratos para que tenham maior estabilidade e sejam hidrossolúveis Assim em um frasco de AL encontrase o agente sob a forma de cloridrato em solução aquosa Nessa solução parte do AL estará na forma ionizada e parte na forma não ionizada O grau de ionização do AL depende do pKa do agente e do pH do meio e é regido pela equação de HendersonHasselbalch pKa pH log ionizadonão ionizado QUADRO 121 Qualidades desejáveis de um anestésico local Características Qualidades Químicofísicas Solubilidade em água pH próximo à neutralidade permitir esterilização ser estável Farmacocinéticas Latência curta para a anestesia duração suficiente para a cirurgia inativação rápida não deixar resíduos ser compatível com a epinefrina não ser irritante para os tecidos Gerais Ser eficaz sem importar qual o tecido a ser anestesiado não produzir hiperalgesia ter baixa toxicidade sistêmica ter preço acessível Como o pH das soluções de AL é ácido 35 a 55 principalmente nas soluções contendo epinefrina a maior parte do AL está na forma ionizada Ao ser injetado no organismo é tamponado pelos sistemas tampão teciduais a equação é desviada no sentido de aumento da forma não ionizada e assim o AL pode penetrar nos tecidos Ao chegar à membrana axonal no lado interno da célula encontra um território mais ácido ionizase novamente e assim tem condições de agir fazendo interação de cargas com pontos específicos do canal de Na PROPRIEDADES FÍSICOQUÍMICAS Peso molecular Varia de 220 a 290 Da entre os diferentes agentes Desempenha papel relevante na movimentação dos AL através dos canais de sódio da membrana nervosa além de ser fator preponderante no grau de permeabilidade através da duramáter Lipossolubilidade Principal determinante da potência anestésica O axolema é composto de 90 de lipídios e apenas 10 de proteínas Desta forma compostos altamente lipossolúveis tendem a penetrar a membrana nervosa mais facilmente Como exemplo temos que a adição do grupamento butil na porção final da procaína torna esta substância mais lipossolúvel e intrinsecamente mais potente que a procaína A reposição do grupamento metil com butil na porção lipofílica da mepivacaína leva à formação da bupivacaína mais lipossolúvel e três a quatro vezes mais potente Grau de ionização O início do bloqueio de condução está diretamente ligado à proporção de formas não ionizadas O período de latência depende do pKa da substância e do pH do meio Assim quanto maior o valor do pKa menor quantidade da forma não ionizada está presente Por exemplo lidocaínaetidocaína possuem pKa 77 no pH 74 aproximadamente 65 destas drogas estarão na forma ionizada e 35 na forma não ionizada tetracaína pKa 86 a 5 na forma não ionizada e 95 catiônica bupivacaína pKa 81 a 15 na forma não ionizada Desta forma o período de latência da lidocaína e da etidocaína é mais curto em relação aos demais agentes Quadro 122 Ligação às proteínas plasmáticas A duração de ação está primariamente relacionada ao grau de afinidade proteica dos vários AL Quadro 122 QUADRO 122 Propriedades físicoquímicas dos anestésicos locais Anestésico Peso molecular pKa Coeficiente de partição Ligação proteica Procaína 236 89 002 6 Tetracaína 264 86 41 76 Cloroprocaína 271 87 014 Prilocaína 220 79 09 55 Lidocaína 234 77 29 65 Mepivacaína 246 76 08 75 Bupivacaína 288 81 28 95 Etidocaína 276 77 141 95 Ropivacaína 274 8 9 90 a 95 RELAÇÃO ESTRUTURAATIVIDADE Modificações na estrutura química de um AL alteram seus efeitos farmacológicos Por exemplo alongandose a cadeia intermediária ou aumentandose o número de carbonos da amina terciária ou do anel aromático obtém se um fármaco com lipossolubilidade diferente bem como potência taxa de metabolismo e período hábil também diferentes Na realidade a adição de um radical butil ao grupo amino do anel benzênico da procaína resulta na tetracaína que é mais lipossolúvel 10 vezes mais potente e apresenta uma duração de ação mais longa relacionada a uma redução de quatro vezes na taxa de biotransformação Em contrapartida a introdução de um halógeno Cl no anel aromático da procaína resulta na formação do cloroprocaína substância que é hidrolisada três a quatro vezes mais rapidamente pela colinesterase plasmática Esta hidrólise rápida limita sua duração de ação e reduz a ocorrência de toxicidade sistêmica A adição do grupo butil à extremidade amina da mepivacaína resulta na bupivacaína que é cerca de 15 vezes mais lipossolúvel e tem potência e duração cerca de três a quatro vezes maiores que as da mepivacaína A etidocaína assemelhase à lidocaína porém um grupo propil em lugar de um etil na porção amina e a adição de um grupo etil no carbono alfa da cadeia intermediária lhe conferem um aumento de 50 vezes na lipossolubilidade e de duas a três vezes na duração de ação FARMACOCINÉTICA O anestésico local atravessa as membranas do nervo por difusão obedecendo a um gradiente de concentração que depende basicamente da lipossolubilidade do medicamento do pH do meio e da concentração do medicamento Sob condições habituais de administração o pH das soluções dos anestésicos locais é trazido para aquele dos líquidos extracelulares pH 74 sem levar em consideração o pH da solução injetada Como os anestésicos locais são bases fracas com pKa que varia de 8 a 9 no pH dos tecidos os anestésicos locais tendem a ficar em maior proporção na sua forma ionizada tendo portanto maior dificuldade de atravessar as barreiras celulares No entanto é esta forma ionizada que é responsável pelo efeito anestésico local Assim a penetração do anestésico local se faz gradativamente através de sua forma não ionizada e sua ação se dá através de sua forma ionizada A absorção a partir de diferentes locais é influenciada pelo fluxo sanguíneo do tecido e passagem para o compartimento circulatório o que é dependente da solubilidade de cada agente A absorção ocorre na seguinte ordem de magnitude intercostal epidural plexo periférica subcutâneo A absorção é particularmente alta quando os agentes são aplicados de forma tópica na mucosa p ex a lidocaína em forma de spray na orofaringe O agente vasoconstritor pode ser empregado para diminuir a absorção A distribuição do anestésico local se faz a partir do momento que este ganha inadvertidamente a corrente sanguínea Os anestésicos locais do tipo éster como a procaína são rapidamente biotransformados pelas esterases plasmáticas e hepáticas e praticamente não se acumulam no plasma e nos tecidos Aqueles de biotransformação mais lenta como a tetracaína têm o seu processo de distribuição estudado melhor Os anestésicos locais são primeiro distribuídos aos órgãos de maior perfusão sanguínea como o cérebro o fígado os rins e os pulmões A seguir vão para tecidos com suprimento sanguíneo intermediário como os músculos e por fim para os tecidos de menor perfusão como por exemplo o tecido adiposo A velocidade com que desaparecem da circulação varia de um agente para outro na dependência da sua lipossolubilidade e ligação às proteínas plasmáticas Em geral os anestésicos do tipo amida ligamse à glicoproteína e em menor extensão à albumina A principal via de biotransformação dos anestésicos locais tanto com ligações amida como éster é a hidrólise enzimática Os derivados do ácido 4aminobenzoico são hidrolisados primeiro no plasma e depois no fígado por meio de pseudocolinesterases inespecíficas A hidrólise dos anestésicos locais com ligação do tipo amida ocorre muito lentamente Uma exceção é o cloridrato de prilocaína cuja metabolização é bastante rápida A bupivacaína não é hidrolisada pelas esterases plasmáticas mas é conjugada com ácido glicurônico no fígado Um processo importante na biotransformação dos anestésicos locais é a dealquilação que ocorre nos microssomos hepáticos Os metabólitos ou mesmo o anestésico local na sua forma íntegra são excretados quase totalmente pelos rins MECANISMO DE AÇÃO Os anestésicos locais impedem a geração e a condução de impulsos nervosos na membrana nervosa À medida que o efeito anestésico progride em um nervo o limiar para a sua excitabilidade elétrica se eleva gradualmente o potencial de ação declina e a condução do impulso nervoso se torna mais lenta Portanto diminui a probabilidade de propagação do potencial de ação e a condução nervosa é reduzida O mecanismo de ação dos anestésicos locais envolve interações do mesmo com canais de sódio Assim o anestésico local interage com os canais de sódio na parte interna da membrana celular sob a forma iônica bloqueando estes canais É importante lembrar que somente as formas moleculares não ionizadas são lipossolúveis e portanto o anestésico local tem que penetrar nos tecidos na forma não protonada para depois dentro da célula se dissociar e interagir com os canais de sódio Figura 122 Três sítios distintos têm sido propostos como locais onde os agentes anestésicos possam exercer seu efeito sobre a condutância ao sódio Na superfície da membrana envolvendo alteração de cargas negativas fixas e o potencial transmembrana sem alterar o potencial de repouso intracelular Na matriz da membrana envolvendo sua expansão lateral e deste modo causando modificações espaciais no canal de sódio Em receptores proteicos localizados na face interna da membrana do canal de sódio Este modelo de receptor adaptase a todos os tipos de anestésicos locais específicos e prevê diferentes vias de acesso para as formas ionizadas e não ionizadas através de três conformações espaciais diferentes para o canal de sódio aberta fechada e inativada A forma aberta permite a passagem de íons e as formas fechada e inativada não são condutoras Durante cada potencial de ação os canais de sódio ciclam de um estado para outro A afinidade pela configuração fechada é baixa enquanto a configuração inativada é extremamente favorável à interação Assim sendo o anestésico local se liga preferencialmente à forma inativada do canal não condutora mantendoo nesta forma e estabilizando a membrana Quanto maior o número de canais na forma inativada maior será a facilidade do bloqueio da mesma forma quanto maior a frequência de estímulos de uma fibra mais canais se abrem se fecham e se inativam O bloqueio do canal de sódio é proporcional à frequência dos impulsos despolarizantes que fazem com que mais canais inativados apareçam Esse fenômeno é denominado de bloqueio uso ou frequênciadependente Figura 122 Mecanismo de ação dos anestésicos locais O anestésico local penetra no nervo sob a forma molecular AL H e as formas protonadas ALH não atravessam as membranas celulares À medida que vai atravessando os vários compartimentos antes de chegar na fibra nervosa vai sofrendo novas dissociações e apenas as formas moleculares atravessam barreiras celulares até alcançar a fibra nervosa Neste local o anestésico atravessa a membrana de fosfolipídios e no meio intracelular novamente se dissocia e a porção protonada vai interagir com o canal de sódio do lado interno da membrana Acreditase que a combinação dos AL com o receptor proteico localizado no canal de sódio da membrana nervosa contribua para a duração de seu efeito além de sua ligação a proteínas plasmáticas USOS O principal uso dos anestésicos locais é sem dúvida em procedimentos cirúrgicos Em algumas situações este grupo de medicamentos é empregado no alívio das dores intensas como anticonvulsivante e como antiarrítmico A atividade anticonvulsivante é comum em todos os anestésicos locais porém a utilização deles como antiarrítmico é restrita a alguns Assim a procainamida por ser mais estável no organismo e a lidocaína são indicadas para o tratamento de arritmias ventriculares ver Capítulo 25 Os anestésicos locais são administrados em regiões próximas do seu local de ação Assim a anestesia local pode ser realizada de várias maneiras conforme a seguir Anestesia superficial ou tópica É o resultado da aplicação do anestésico local sobre a pele ou mucosas para assim bloquear as terminações nervosas e provocar a perda da sensibilidade dolorosa Em geral são extremamente eficientes quando aplicados em mucosas do olho nariz e boca Por outro lado são pouco eficazes quando utilizados na pele pois a camada córnea impede sua absorção Os produtos comerciais podem ser apresentados sob a forma de pomadas ou spray e quando aplicados localmente produzem adormecimento local útil para o alívio de prurido Anestesia por infiltração É o método mais usual do emprego dos anestésicos locais que são injetados em pequenas quantidades nos tecidos por via intradérmica subcutânea ou mais profundamente em áreas musculares Neste caso o medicamento se difunde até as terminações nervosas para produzir seu efeito Anestesia perineural É obtida mediante bloqueio da condução do nervo ou nervos sensitivo que inerva a região onde será executada a cirurgia O próprio campo cirúrgico não é tocado mas é necessário que se leve o anestésico bastante próximo ao nervo a ser bloqueado Anestesia espinal Esta anestesia compreende a injeção do anestésico local em alguma parte do canal espinal paralisando temporariamente regiões do organismo inervadas por aquela área Na anestesia subaracnóidea a solução anestésica é introduzida abaixo da aracnoide em contato direto com o liquor e na anestesia epidural ou peridural a solução é injetada ao redor da duramáter Anestesia intravenosa Realizada por meio da injeção do anestésico local pela via intravenosa Inicialmente a circulação sanguínea deve ser interrompida por um torniquete e posteriormente o anestésico local é injetado no vaso que irriga a região onde ocorreu a estase sanguínea promovendo anestesia regional por embebição Cuidados devem ser tomados na retirada precoce menos de 10 a 15 min ou tardia mais de 60 min do torniquete evitando respectivamente intoxicação por anestésico local e necrose tecidual Anestesia intraarticular Utilizada com fins diagnósticos principalmente em equinos Métodos alternativos A anestesia local pode ser conseguida por intermédio de métodos alternativos que não envolvem a administração de medicamentos Praticaramse por muito tempo pressão sobre troncos nervosos e pressão sobre vasos sanguíneos para produzir isquemia tecidual a qual se traduz por uma anestesia local Em ambos os casos a anestesia é periférica com relação ao ponto de aplicação da pressão Mais recentemente o frio tem sido um recurso empregado para produzir anestesia regional de um apêndice ou anestesia local de um tecido Esta crioanestesia é realizada mediante pulverização da pele com líquidos voláteis como por exemplo o cloreto de etila Uma vez que estas substâncias evaporam muito rapidamente ocorre grande perda de calor na pele provocando anestesia As camadas mais superficiais se congelam e se tornam insensíveis A duração desta anestesia é apenas o suficiente para realizar pequenas cirurgias A acupuntura é uma opção para a anestesia que provoca grande interesse devido a sua eficiência e ausência de riscos É empregada tradicionalmente na China sendo atualmente utilizada no Ocidente nos meios médicos e científicos ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS Epinefrina O recurso de associar epinefrina vasoconstritores com os anestésicos locais permite menor absorção sistêmica do anestésico diminuindo assim o risco do seu emprego uma vez que são absorvidos lentamente podendo até ser metabolizados neste ínterim Além disso a duração do seu efeito será aumentada de modo significativo As concentrações de epinefrina deverão variar desde 1 parte de epinefrina para 50000 a 200000 do anestésico local A absorção sistêmica dos vasoconstritores pode provocar reações indesejáveis como agitação e taquicardia Devem ser evitados em extremidades ou circulações terminais Podem também retardar a cicatrização das feridas promover edema ou necrose local devido principalmente à redução do consumo de oxigênio tecidual que associada à vasoconstrição causa hipoxia e lesão local Bicarbonato de sódio Já em 1892 Bignon ao alcalinizar a solução contendo cocaína aumentou sua potência anestésica As soluções comerciais contendo anestésicos tipo amida têm pH entre 32 e 65 mas como o pKa varia entre 75 e 9 menos de 3 do anestésico local está presente como porção não ionizável Se o pH da solução for elevado haverá maior quantidade de AL na forma não ionizada e assim o início da ação será mais rápido Entretanto devese ter cuidado em não adicionar bicarbonato demais pois pode ocorrer precipitação Clinicamente a adição de 1 mEq de bicarbonato de sódio para cada 10 mℓ de solução de lidocaína a 15 aumenta o pH para 715 e produz início rápido e mais rápida difusão do bloqueio sensitivo Dióxido de carbono Os anestésicos locais carbonatados têm vida média muito curta e são extremamente caros Essas soluções apresentam período de latência mais curto decorrente da rápida difusão pelos tecidos conjuntivos que circundam os nervos Além disso diminuem o pH intraneural tal redução atrai o anestésico aumentando a concentração intraneural Hialuronidase A hialuronidase hidrolisa o ácido hialurônico facilitando a difusão dos anestésicos locais Os proponentes do emprego dessa enzima sugerem que há aumento do sucesso de várias técnicas regionais e prevenção da formação de hematoma caso uma artéria seja puncionada Entretanto a adição de hialuronidase pode aumentar a concentração do agente anestésico provocar reações alérgicas e reduzir o período hábil EFEITOS COLATERAIS EOU TÓXICOS Caso o AL atinja outras membranas excitáveis em quantidade suficiente seja por sobredose absorção exagerada ou injeção intravascular poderá também exercer uma ação estabilizadora As principais membranas atingidas são as do sistema nervoso central e as do coração É importante ressaltar que quanto maior potência do agente anestésico maior sua toxicidade e que o SNC é mais sensível que o sistema cardiovascular Os sinais e sintomas de intoxicação pelo AL dependem não só da concentração plasmática mas também da velocidade com que se estabelece essa concentração Os efeitos centrais dos anestésicos locais são concentraçãodependentes As concentrações baixas promovem sedação enquanto as elevadas produzem convulsões De maneira crescente os efeitos tóxicos no SNC se manifestam da seguinte forma dormência torpor tremores musculares perda da consciência convulsão grande mal coma e apneia A atividade convulsivante dos anestésicos locais resulta do predomínio da depressão de fibras ou centros inibitórios no SNC desencadeando excessiva atividade excitatória É importante observar que se trata de um desequilíbrio de forças e que os circuitos excitatórios também estão inibidos Dessa forma ao utilizarmos um depressor estaremos agravando a depressão do SNC O mecanismo primário pelo qual os AL produzem convulsões se deve ao bloqueio de receptores GABAA O tratamento adequado é devolver a oxigenação e corrigir o desequilíbrio acidobásico uma vez que com o predomínio da atividade excitatória há grande consumo de oxigênio local e consequente acidose Caso não se consiga ventilar e oxigenar adequadamente devese fazer uso de bloqueadores neuromusculares para facilitar o procedimento O uso de benzodiazepínicos e barbitúricos deve ser reservado para situações incomuns de convulsões duradouras Os efeitos cardiovasculares em geral são observados após altas concentrações sistêmicas O primeiro local de ação é o miocárdio onde ocorre redução da excitabilidade elétrica taxa de condução e força contrátil O mecanismo de cardiotoxicidade dos anestésicos locais baseiase na cinética de ligação desses agentes com a fibra miocárdica Da mesma forma que ocorre no nervo os anestésicos locais ligamse à fibra miocárdica quando o canal está na forma inativada No intervalo de repouso diastólico deve haver tempo suficiente para que o agente se libere do canal da fibra No caso da bupivacaína o tempo de ligação é longo há um padrão de entrada rápida e saída lenta fast in slow out e o intervalo diastólico não é suficiente para permitir sua liberação Assim a cada ciclo mais canais vão sendo ocupados até que a depressão do órgão se instale Em relação à lidocaína que exibe uma entrada rápida no canal com saída também rápida fast in fast out o intervalo de repouso diastólico é adequado para permitir que os canais sejam liberados O fenômeno do bloqueio frequênciadependente é fundamental para explicar a diferença de toxicidade entre a lidocaína e a bupivacaína Quanto maior a frequência cardíaca maior a intensidade de bloqueio para a bupivacaína Ao contrário com a lidocaína os efeitos depressores não aparecem enquanto a frequência cardíaca não estiver acima de 150 a 200 bpm No coração entretanto em decorrência da faixa de frequência de estímulos a bupivacaína é considerada 70 vezes mais cardiotóxica que a lidocaína Fatores como taquicardia acidose e hipoxia que despolarizam a célula miocárdica agravam o quadro de intoxicação pois promovem mais ciclos cardíacos e fornecem mais canais inativados para a impregnação pelo anestésico local Além disso a acidose local retém o anestésico dentro da fibra pois sendo um medicamento de caráter básico tende a se acumular em territórios de maior acidez O melhor tratamento nesses casos é a prevenção É importante observar as doses empregadas a técnica proposta e na ocorrência das reações tóxicas detectar e promover suporte ventilatório e circulatório o mais rápido possível PRINCIPAIS ANESTÉSICOS LOCAIS USADOS EM MEDICINA VETERINÁRIA O Quadro 123 apresenta os anestésicos locais e respectivas especialidades farmacêuticas mais usadas em Medicina Veterinária Cloridrato de procaína É menos ativo que a cocaína e menos tóxico que a maioria dos outros anestésicos locais A anestesia é de curta duração 30 a 60 min podendo ser prolongada quando se associa um vasoconstritor A procaína não deve ser empregada junto com as sulfonamidas este anestésico local é hidrolisado até o ácido paraaminobenzoico PABA competindo portanto com as sulfas e o resultado será a inibição das ações antimicrobianas das sulfonamidas Devido a suas ações analgésicas a procaína também é empregada ilegalmente para melhorar o rendimento de cavalos de corrida no caso de claudicação este anestésico local é empregado para sua dissimulação A dose máxima permitida é de 10 mgkg Quadro 124 QUADRO 123 Classificação e especialidade farmacêutica dos anestésicos locais Anestésico Especialidade farmacêutica Tipo Cloridrato de procaína Cloridrato de procaína Éster Cloridrato de lidocaína Xylocaína Xylestesin Xyloproct Novocol cloridrato de lidocaína Amida Cloridrato de levobupivacaína Novabupi Amida Cloridrato de tetracaína Cloridrato de tetracaína Éster Cloridrato de bupivacaína Cloridrato de bupivacaína marcaína neocaína Amida Cloridrato de prilocaína Citanest citocaína Amida Cloridrato de ropivacaína Naropin Amida Cloridrato de tetracaína É empregado principalmente na anestesia tópica Sua potência e toxicidade são 10 vezes maiores do que as da procaína A dose máxima permitida é de 1 mgkg A concentração empregada em anestesia ocular é de 05 e em mucosas de 1 a 2 Cloridrato de lidocaína Alto poder de penetração com potência e duração de ação moderadas 60 a 120 min Apresentase sob a forma de gel e colutório 2 a 10 e em solução 05 a 2 Atravessa a barreira placentária podendo desencadear problemas cardíacos no feto A lidocaína tem efeito antiarrítmico 1 a 2 mgkg por via intravenosa e é usada no controle de arritmias ventriculares em cães e gatos Nos equinos é indicada no tratamento de íleo pósoperatório Dentre seus efeitos tóxicos destacamse sonolência tremores musculares hipotensão náuseas e vômitos Seu período de ação varia entre 60 e 120 min A dose tóxica de lidocaína no cão varia entre 6 e 10 mgkg na anestesia infiltrativa sendo a dose convulsivante de 11 a 20 mgkg e a letal 16 a 28 mgkg O sinal mais comum de intoxicação é convulsão enquanto as bradiarritmias e os distúrbios de condução são mais raros Já nos equinos os tremores musculares são os sinais de intoxicação mais frequentes Na anestesia intravenosa ou de Bier é utilizada na dose de 25 a 5 mgkg Quadro 125 Cloridrato de prilocaína A potência e a duração de ação são semelhantes às da lidocaína com menor toxicidade Em altas doses pode induzir a formação de metemoglobina devido ao seu metabólito otoluidina O tratamento deve ser realizado com oxigenoterapia e administração de azul de metileno A dose máxima de prilocaína permitida é de 9 mgkg com vasoconstritor e de 6 mgkg sem vasoconstritor Cloridrato de bupivacaína É anestésico local de ação duradoura 2 a 4 h É cerca de 4 vezes mais potente que a lidocaína Pode ser empregado em bloqueios nervosos regionais e na anestesia epidural Sua dose máxima permitida é de 2 mgkg sendo a dose convulsivante em cães ao redor de 4 mgkg As concentrações comumente empregadas variam de 0125 a 075 A injeção acidental assim como dose elevada pode resultar em hipotensão arterial e arritmias cardíacas incluindo taqui e fibrilação ventricular e bloqueio atrioventricular O limiar da cardiotoxicidade pode estar reduzido em pacientes que estão sendo tratados com betabloqueadores e digitálicos É indicado nas infiltrações bloqueio de nervos periféricos e anestesia espinal Cloridrato de levobupivacaína É o enantiômero levogiro l ou da bupivacaína racêmica sendo ambas levobupivacaína e bupivacaína clinicamente similares Estudos experimentais demonstraram que tanto o bloqueio motor quanto o sensitivo são também semelhantes Uma vantagem da levobupivacaína é o menor tempo de instalação de sua ação em relação à bupivacaína racêmica sendo este fato importante na prática clínica A levobupivacaína apresenta menor toxicidade tanto no sistema cardiovascular quanto no SNC Entretanto a dose recomendada continua sendo 2 mgkg e é contraindicada para a anestesia intravenosa Cloridrato de ropivacaína É o primeiro anestésico local utilizado exclusivamente na forma levogira Possui grupamento aminoamida estruturalmente bastante similar à bupivacaína e promove ação de longa duração Tem propriedades vasoconstritoras intermediárias não necessitando da adição de epinefrina Do ponto de vista farmacocinético após infusão intravenosa a ropivacaína apresenta meiavida de eliminação mais curta que a bupivacaína T½bro 26 min T½bbu 39 min É menos cardiotóxica que a bupivacaína e em doses equipotentes a ropivacaína produz menor grau de bloqueio motor e maior propensão para bloquear as fibras Aδ e C propriedades vantajosas para anestesia epidural Sumarizando a ropivacaína promove bloqueio sensitivo semelhante ao da bupivacaína mas o bloqueio motor demora mais para se instalar sendo menos pronunciado e de menor duração Mistura enantiomérica da bupivacaína S75R25 A mistura com excesso enantiomérico de 50 tem tido ampla utilização em nosso meio sendolhe reputada inclusive menor toxicidade A menor toxicidade cardíaca do isômero S seria devida à sua menor afinidade pelos canais de sódio das células cardíacas inferior àquela do isômero R que foi demonstrada em cobaias Tais dados no entanto devem ser analisados com alguma reserva antes de serem extrapolados para outras espécies animais QUADRO 124 Uso de procaína Anestesia local Uso Espécie Procaína Anestesia infiltrativa Caudectomia descorna ruminotomia cesarianas Canina caprina e bovina e ruminantes bovinos 1 a 2 Anestesia epidural Cirurgias obstétricas e perineais Grandes animais 5 a 10 mℓ de solução a 4 Anestesia perineural Bloqueia nervos digitais enucleação Equina bovina 2 a 5 mℓ de solução a 4 QUADRO 125 Uso de lidocaína Anestesia local Espécie Lidocaína Tópica 5 Felinos e equinos Para intubação orotraqueal spray 10 gel ou solução 1 a 2 Infiltração Pequenos e grandes animais 05 a 2 Perineural Pequenos e grandes animais 1 a 2 Anestesia epidural Pequenos e grandes animais 1 a 2 Intraarticular Principalmente equinos 1 a 2 BIBLIOGRAFIA Arthur GR Feldman HS Covino BG Comparative pharmacokinectics of bupivacaine and ropivacaine a new amide local 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medicamento único em cães que apresentam epilepsia idiopática ou em associação a outros medicamentos quando a origem das convulsões se deve a uma alteração metabólica ou orgânica em progressão Os anticonvulsivantes agem evitando os diferentes mecanismos que dão início às crises convulsivas 1 alteração da função da membrana neuronal que pode conduzir a uma despolarização excessiva 2 diminuição de neurotransmissores inibitórios tais como o ácido gamaaminobutírico GABA o neurotransmissor inibitório mais amplamente distribuído no sistema nervoso central 3 aumento dos neurotransmissores excitatórios como o glutamato 4 alteração da concentração extracelular de potássio e cálcio Vários novos medicamentos têm sido utilizados visando ao controle das crises convulsivas com pouco ou nenhum efeito colateral Em Medicina Veterinária são utilizados os medicamentos que são lançados no mercado para uso em Medicina Humana e tentativas terapêuticas são feitas em cães e gatos a fim de se descobrirem a farmacocinética e os efeitos colaterais nestas espécies CONVULSÃO E EPILEPSIA Convulsão é uma alteração comportamental transitória causada por disparos rítmicos sincronizados e desordenados de populações de neurônios cerebrais Enquanto a convulsão é definida como um sintoma apresentado pelos animais ou seres humanos a epilepsia indica recorrência dessas crises Antigamente definia se epilepsia como a recorrência de crises sem um processo ativo no cérebro atualmente a definição segue a mesma preconizada para seres humanos Assim quando o paciente apresentar recorrência das crises devido a uma lesão anatômica no cérebro como por exemplo um tumor cerebral denominase epilepsia sintomática Se as crises forem causadas por uma alteração estrutural mas sem confirmação do diagnóstico então denominase de epilepsia criptogênica Por último denominase epilepsia idiopática quando não se encontra a causa para tais crises convulsivas CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES CONVULSIVAS Foram feitas várias tentativas para se classificarem as crises convulsivas em cães visando auxiliar os clínicos quanto às prováveis causas localizações e à escolha adequada da medicação a ser usada Uma classificação utilizada é aquela descrita por Chrisman em 1991 Esse autor classifica as convulsões em convulsões generalizadas brandas ou graves convulsões parciais subdivididas de acordo com a sua localização e convulsão focal com generalização secundária Convulsões generalizadas brandas Caracterizamse por alterações motoras em todos os membros além da musculatura do pescoço e da cabeça sem a perda de consciência dos pacientes Estes podem apresentar uma aura ou uma percepção de que a crise está vindo procurando locais para se abrigar ou procurando o proprietário para confortálos Logo em seguida a esta alteração comportamental começam espontaneamente contrações clônicas incontroláveis nos membros pescoço e cabeça o animal em geral mantémse em decúbito lateral ansioso e confuso mas não inconsciente e com frequência tenta rastejar até o proprietário Podem ocorrer neste período sialorreia moderada a excessiva e algumas vezes vômitos Proprietários relatam que a duração destas crises varia de 1 a 10 min mas pode chegar a 1 hora reduzindose quando os cães são confortados pelos proprietários O período pósictal caracterizase por exaustão e vômitos se estes não ocorreram no período ictal Essas crises generalizadas brandas estão frequentemente associadas a epilepsia idiopática em Poodles mas também a distúrbios metabólicos e tóxicos Convulsões generalizadas graves Também denominadas crises tônicoclônicas ou grande mal de modo diferente das generalizadas brandas caracterizamse pela perda de consciência Os animais apresentam sialorreia abundante e contrações mandibulares seguidas de contrações tônicoclônicas das musculaturas dos membros pescoço e face alguns vocalizam devido à passagem de ar pela laringe contraída os olhos em geral mantêmse abertos com dilatação pupilar bilateralmente Ocorre também micção ou defecação espontânea pelo relaxamento dos esfíncteres Durante o período das fases tônicoclônicas os animais não conseguem respirar e tornamse cianóticos as vias respiratórias dos cães e gatos raramente se tornam obstruídas pela língua portanto devemse alertar os proprietários quanto aos riscos de acidentes por mordedura ou obstrução das vias respiratórias superiores quando da tentativa de exteriorizar a língua A duração da fase ictal é de aproximadamente 30 a 90 s O período pósictal que varia de alguns minutos até 1 hora é representado pela exaustão do animal com sonolência acentuada ou hiperatividade andar compulsivo amaurose devido à dilatação pupilar e desorientação alguns apresentamse famintos ou sedentos As convulsões generalizadas graves estão associadas a distúrbios metabólicos tóxicos ou a epilepsia idiopática ou verdadeira na maioria das raças de cães e gatos estando as de longa duração ligadas a distúrbios metabólicos ou tóxicos Convulsões parciais Também chamadas de focais decorrem de uma descarga focal e envolvem apenas uma região do cérebro Caracterizamse pela presença paroxística de espículas ou complexos pontaonda lentos nas regiões próximas ao foco e com sintomatologia clínica na dependência da área envolvida Estas crises parciais estão comumente associadas a uma lesão focal no cérebro causada por uma infecção a lesão metabólica ou traumática ou ainda a neoplasia As convulsões parciais podem ser subdivididas em Convulsão parcial do lobo frontal ou focal motora o animal apresenta contrações em musculatura do lado oposto do lobo frontal afetado a cabeça pode desviarse para o local da descarga Convulsão parcial do lobo temporal ou psicomotora período comportamental anormal com desorientação e confusão mental ou corrida com agressividade estando associada a descargas neuronais no lobo temporal ou sistema límbico Convulsão psíquica ou de lobo temporal ou occipital alterações comportamentais que surgem como alucinações p ex caçar moscas têm sido observadas em Schnauzer e Cavalier King Charles Spaniels Convulsão do lobo parietal ou automutilação os pacientes apresentam esporadicamente automutilação de alguma região do corpo ou mesmo a cauda alguns animais apresentam eletroencefalograma anormal e podem responder à terapia anticonvulsivante O foco provável está em região sensorial ou somestésica do lobo parietal Convulsão do sistema límbico ou hipotalâmica poucos casos de vômitos e diarreia crônica têm sido constatados por descargas no sistema límbico incluindo o hipotálamo apresentando espículas nos traçados eletroencefalográficos e melhora após o uso de anticonvulsivantes Convulsões focais com generalização secundária Pacientes com crises focais ou parciais podem apresentar generalização da descarga neuronal a partir do foco para outras regiões do cérebro resultando em crise generalizada grave a fase focal pode ser tão rápida que os proprietários relatam ao médicoveterinário apenas a generalização Este tipo de convulsão pode ser diagnosticado por meio de uma anamnese acurada pela presença de espículas ou pontasondas nos traçados eletroencefalográficos ou alteração neurológica no exame físico do animal compatível com uma lesão orgânica em um dos hemisférios cerebrais Se a causa da convulsão for uma afecção ativa e presente como encefalite intoxicação deficiência nutricional distúrbios metabólicos ou neoplasias o animal pode não se recuperar completamente Quando o foco estiver em região motora o animal pode apresentar desvio lateral da cabeça e alteração motora contralateral ao local do foco que em geral é relatada pelo proprietário Se a crise se iniciar em uma área não motora a convulsão focal pode ser ignorada pelos proprietários Alguns pacientes demonstram alterações focais após a generalização como andar compulsivo e em círculos do mesmo lado da lesão Outras crises Existem outros tipos de crises convulsivas que não foram ainda perfeitamente caracterizadas São elas Ausências são muito comuns em seres humanos caracterizadas por perda transitória e rápida de consciência associadas ou não a sinais vegetativos eou motores e com um padrão eletroencefalográfico típico Tais crises têm sido descritas em animais embora não confirmadas Em Medicina Veterinária elas podem ser confundidas com síncopes ou convulsões focais motoras Convulsões mioclônicas caracterizamse por contrações breves e repentinas de um ou mais músculos Podem aparecer isoladamente ou desenvolver crises tônicoclônicas Este tipo de crise tem sido descrito em cães idosos que desenvolvem doença de Lafora epilepsia mioclônica uma doença de armazenamento Dorothea SchwartzPorsche 1994 observou esta crise apenas em Basset Hounds Convulsões clônicas caracterizamse por contrações musculares clônicas Assemelhamse às convulsões do tipo grande mal sem a fase tônica São encontradas raramente em cães e ocorrem com frequência em gatos Sem o uso do eletroencefalograma tornase difícil distinguilas das convulsões focais complexas ou psicomotoras Convulsões tônicas ocorrem principalmente em cães com ou sem perda de consciência O tônus muscular está aumentado em todos os músculos esqueléticos São encontradas primariamente em Poodle Dachshund e Terrier QUANDO UTILIZAR A TERAPIA ANTICONVULSIVANTE A terapia anticonvulsivante é indicada quando o padrão das crises convulsivas ou a sua frequência estiverem interferindo na vida do animal Crises generalizadas brandas ou focais esporádicas ou mesmo crises generalizadas graves não ultrapassando algumas por ano não necessitam de controle medicamentoso Por outro lado quando tais crises se tornarem frequentes ou os proprietários forem afetados emocionalmente por elas dáse início à terapia Os proprietários devem ser informados sobre a necessidade de manter o tratamento ininterruptamente a posologia recomendada e a variação individual quanto aos medicamentos e suas dosagens entre os diferentes pacientes Portanto uma vez iniciada a terapia não se deve interrompêla É importante também manter os proprietários informados que neste período de adaptação os pacientes poderão apresentar novas crises convulsivas até o ajuste adequado da dose do medicamento Recomendase que os proprietários anotem em um calendário as frequências das crises o número de convulsões por período e a duração das mesmas auxiliando assim o profissional a avaliar o sucesso ou não da terapia utilizada Como a maioria das crises convulsivas é controlada e não curada o sucesso desta terapia anticonvulsivante depende primariamente da compreensão e cooperação dos proprietários Atualmente escolhese um ou no máximo dois medicamentos para o controle das crises uma vez que a associação de vários agentes pode dificultar a identificação do medicamento que está prejudicando o paciente ou qual deles deve ter sua dose ajustada O tratamento das convulsões depende da sua etiologia Os anticonvulsivantes são indicados em pacientes que apresentam epilepsia idiopática ou adquirida mas não com doenças em evolução Pacientes que apresentam convulsões por lesão estrutural requerem terapia adicional dependendo da causa p ex neoplasia encefalite enquanto os animais que apresentam convulsões de origem extracraniana têm o seu uso contraindicado uma vez que a causa das crises deve ser avaliada e eliminada hipoglicemia encefalopatia hepática ou renal Geralmente iniciase o tratamento com fenobarbital por ser o medicamento que apresenta melhor nível sérico em pouco tempo com controle das crises e poucos efeitos colaterais quando usado por período longo Cerca de 60 a 80 dos animais apresentam sucesso no controle das convulsões empregandose o fenobarbital como medicamento único Se as crises persistirem ou os pacientes apresentarem efeitos colaterais devemse ajustar as doses ou fazer a determinação sérica desse medicamento Quando há persistência da sintomatologia substituise a medicação ou associase outro anticonvulsivante além de se verificar por meio de exames físicos ou complementares se o paciente apresenta uma afecção orgânica progressiva como por exemplo uma neoplasia cerebral Se houver controle parcial do quadro convulsivo com crises brandas em intervalos longos podese associar a flunarizina ao barbitúrico se as crises persistirem com uma intensidade maior podese utilizar o brometo de potássio Cães resistentes a esses medicamentos poderão receber medicamentos mais novos disponíveis no mercado como a gabapentina ou o topiramato Recentemente Podell et al 2016 em um consenso realizado por ocasião do congresso do American College of Veterinary Internal Medicine ACVIM realizado em 2015 sobre manejo de convulsões em cães preconizaram como medicamentos antiepilépticos iniciais eficazes o fenobarbital ou a imepitoína seguidos do brometo de potássio e posteriormente a zonisamida e o levetiracetam os quais podem ser menos eficazes A primidona não é recomendada pois pode ser ineficaz eou perigosa para os pacientes Se as crises convulsivas estiverem controladas monitoramse a função hepática e a medula óssea destes pacientes os barbitúricos a cada 6 ou 9 meses enquanto os demais devem ser monitorados a cada 1 ou 3 meses Uma vez controladas por mais de 6 meses podese retirar de forma gradativa o medicamento utilizado e só retornar à dose inicial se houver recidiva das crises ANTICONVULSIVANTES USADOS EM MEDICINA VETERINÁRIA A seguir são apresentados os anticonvulsivantes empregados em Medicina Veterinária para o controle das convulsões Fenobarbital O fenobarbital limita a disseminação da atividade da crise e também eleva o limiar para a mesma primariamente por meio do aumento da concentração de GABA ver Capítulo 11 Por via oral o fenobarbital é absorvido completamente porém de maneira lenta A concentração máxima no plasma ocorre várias horas após uma única dose Cerca de 40 a 60 ligamse às proteínas plasmáticas e o medicamento se liga em proporção semelhante aos tecidos incluindo o cérebro O pKa do fenobarbital é de 73 e até 25 da dose sofrem eliminação renal pHdependente em forma inalterada sendo o restante inativado pelas enzimas hepáticas microssômicas O principal metabólito o derivado parahidroxifenílico é inativado e excretado parcialmente na urina como glicuronídio conjugado Outro metabólito do fenobarbital é o derivado N glicosídio Os níveis plasmáticos se estabilizam entre 7 e 10 dias e a meiavida está em tomo de 47 a 74 h no cão é um potente indutor enzimático aumentando sua própria eliminação que pode variar entre 30 e 102 h nesta espécie Indicação Convulsões generalizadas e focais eou quando o custo da terapia é o fator a ser considerado pois é um medicamento de baixo custo Dose A dose recomendada para cães é de 2 a 6 mgkg a cada 12 h ao passo que para gatos é de 1 a 5 mgkg a cada 12 h O fenobarbital aplicado por via intravenosa pode demorar de 20 a 30 min até que se consiga o efeito anticonvulsivo Para obter concentrações terapêuticas 20 μgmℓ imediatas podese administrar na dose de 12 mgkg Se associado ao diazepam por via intravenosa devese administrar o fenobarbital por via intramuscular o que evita a depressão respiratória e cardiovascular Os níveis séricos efetivos como medicamento isolado variam de 15 a 40 μgmℓ Efeitos colaterais Os principais efeitos colaterais produzidos pelo fenobarbital são sedação hiperatividade paradoxal poliúria polidipsia e polifagia raramente ocorre anemia Alteração hepática particularmente se as concentrações plasmáticas estiverem próximas do nível terapêutico máximo pode ser uma sequela potencialmente letal do tratamento a longo prazo O aumento das transaminases séricas e da fosfatase alcalina por si só não indica dano hepático ou alteração da função hepática mas pode refletir simplesmente a indução enzimática ocasionada pelo fenobarbital As provas de função hepática são mais adequadas para refletir o efeito clínico do dano hepático causado pelos agentes anticonvulsivantes A hepatotoxicidade melhora com a retirada ou a diminuição do medicamento antes da produção de lesões irreversíveis p ex fibrose Primidona O mecanismo de ação da primidona é similar ao do fenobarbital uma vez que após sua biotransformação o metabólito mais potente é o próprio fenobarbital A primidona é rápida e quase completamente absorvida após a administração oral A concentração máxima ocorre geralmente 3 h após a ingestão A meiavida plasmática varia em média de 5 a 15 h Este medicamento sofre biotransformação no fígado formando dois metabólitos ativos fenobarbital e feniletilmalonamida FEMA Aproximadamente 40 do medicamento são excretados sem alterações enquanto o restante se transforma em FEMA não conjugada e em menor proporção fenobarbital e seus metabólitos Indicação Convulsões generalizadas e focais Atualmente evitase o uso desse medicamento uma vez que não tem nenhuma vantagem quando comparado ao uso do fenobarbital e também pelo alto risco de os pacientes apresentarem efeitos colaterais principalmente hepatotoxicidade Dose Em cães a dose recomendada é de 35 a 70 mgkgdia divididos em 2 vezes Não se recomenda a primidona para utilização em gatos por ser muito tóxica nesta espécie Uma vez que 85 de primidona são biotransformados em fenobarbital monitorase este metabólito Efeitos colaterais Frequentemente maiores do que aqueles com o fenobarbital sedação hiperatividade paradoxal polidipsia poliúria e polifagia A atividade enzimática hepática está mais aumentada com a primidona do que com o fenobarbital estando a primidona associada a uma frequência alta de hepatotoxicidade Fenitoína A fenitoína antigamente denominada difenilhidantoína tem efeito estabilizador em membranas excitáveis de várias células incluindo neurônios e células musculares cardíacas Pode diminuir o influxo de sódio durante o repouso bem como o influxo de sódio que ocorre durante o potencial de ação ou de polarização por substâncias químicas Reduz o potencial póstetânico e limita o espraiamento da atividade das convulsões e se a convulsão ocorrer não será grave Após ingestão oral a fenitoína é absorvida lentamente distribuindose por todos os tecidos Aproximadamente 90 da substância ligamse às proteínas plasmáticas principalmente à albumina A ligação fracionada dos tecidos incluindo o cérebro é quase a mesma do plasma Menos de 5 do medicamento são eliminados pelos rins sem alteração e o restante é biotransformado principalmente pelo sistema reticuloendoplasmático do fígado cujo principal metabólito o parahidroxifenílico é inativo A meiavida deste medicamento é de 4 h no cão e de 24 a 108 h no gato Indicação Convulsões generalizadas e focais raramente utilizada em cães e não recomendada em gatos Cães que apresentam efeitos colaterais causados pelos outros medicamentos ou refratários aos mesmos ou ainda cães de trabalho ou utilizados em espetáculos nos quais a sedação pode ser um efeito colateral indesejado Não se recomenda a utilização da fenitoína pela via parenteral em cães como utilizada em seres humanos Dose Para cães recomendamse 20 a 35 mgkg a cada 6 ou 8 h o nível sérico efetivo é de 10 a 20 μgmℓ Este medicamento não é recomendado para gatos mas se utilizado devemse monitorar as concentrações plasmáticas evitando intoxicação medicamentosa Efeitos colaterais A administração da fenitoína pode causar hepatopatia raramente verificamse anemia e hiperplasia gengival Este medicamento esporadicamente apresenta sedação como efeito colateral Benzodiazepínicos Dentre as várias substâncias deste grupo as mais utilizadas em animais são o diazepam o clonazepam e o clorazepato dipotássico Os demais benzodiazepínicos praticamente não são utilizados e quando substituem o diazepam apresentam praticamente os mesmos efeitos Os benzodiazepínicos aumentam a inibição sináptica mediada pelo GABA O receptor para benzodiazepínico é uma parte integrante do receptor GABAA maiores detalhes sobre as ações dos benzodiazepínicos são descritos no Capítulo 14 Diazepam Características Absorvido por via oral é rapidamente biotransformado pelo fígado em vários metabólitos predominantemente ativos o principal metabólito do diazepam o Ndesmetildiazepam é um pouco menos ativo que o medicamento original e pode funcionar como agonista parcial Tanto o diazepam quanto o N desmetildiazepam são lentamente hidroxilados em outros metabólitos ativos como o oxazepam A meiavida plasmática do diazepam é de 1 a 2 dias enquanto a do Ndesmetildiazepam é de cerca de 60 h Menos de 1 do medicamento é eliminado pelos rins de forma inalterada Após administração por via intravenosa o diazepam penetra rapidamente no sistema nervoso central SNC sendo por isso o anticonvulsivante de eleição em caso de emergência Indicação Status epilepticus convulsões generalizadas e focais convulsões mioclônicas e crises de ausência Não se utiliza o diazepam como anticonvulsivante único em cães pois desenvolve tolerância em 1 a 2 semanas Em gatos mantém a sua eficácia sendo o segundo medicamento de eleição depois do fenobarbital Na espécie humana usase em crianças a administração retal com soluções injetáveis para o controle emergencial das crises esta opção é também razoável para o uso em cães assim como a via nasal Dose A dose recomendada para cães de pequeno porte é de 05 a 10 mg e de 10 a 50 mg para cães de grande porte para gatos a dose utilizada é de 1 a 2 mg cada 8 h Quando se utiliza a via intravenosa a dose recomendada é de 05 a 10 mgkg para cães e gatos Efeitos colaterais Sedação e polifagia Em gatos a administração oral pode levar à necrose hepática fulminante aguda Clonazepam É biotransformado principalmente pela redução do grupamento nitro e produz derivados 7amino inativos A meiavida plasmática é de 1 dia Também é recomendado para uso no status epilepticus convulsões generalizadas e focais crises de ausência ou convulsões mioclônicas desenvolve tolerância em cães e pode piorar as convulsões generalizadas tônicas Este medicamento é mais efetivo quando utilizado em combinação com o fenobarbital Até o momento não se têm relatos de sua utilização em gatos A dose recomendada é de 15 mgkg dividida em 3 doses e quando associado ao fenobarbital recomendase 006 a 02 mgkg dividido em 3 a 4 doses No status epilepticus utilizase por via intravenosa na dose de 005 a 02 mgkg Os níveis séricos efetivos estão entre 002 e 008 μgm ℓ O efeito colateral é a sedação Clorazepato Após a absorção é descarboxilado rapidamente no estômago e transformado em Ndesmetildiazepam que é absorvido no intestino delgado O clorazepato dipotássico é indicado para uso em pacientes com convulsões refratárias a outros medicamentos A tolerância aos efeitos anticonvulsivos do clorazepato não parece desenvolverse tão rapidamente como com os outros benzodiazepínicos Por outro lado a meiavida deste medicamento é tão curta que precisa ser administrado várias vezes ao dia para se ter o efeito desejado Alguns autores recomendam a administração a cada 3 h e observouse que há desenvolvimento de dependência física tão grande que quando retirado abruptamente os cães podem apresentar convulsões levando até à morte Quando utilizado em associação com o fenobarbital tornase mais efetivo Forrester et al 1993 recomendam 2 mgkg 2 vezesdia em cães mantendo a mesma concentração terapêutica considerada ótima em seres humanos A dose recomendada é de 2 a 6 mgkgdia divididos em 2 a 3 doses quando utilizado com o fenobarbital devese aumentar a dosagem Também não existem relatos até o momento sobre a utilização em gatos O principal efeito colateral produzido pelo clorazepato é a sedação alguns pacientes apresentam ataxia e sedação transitória A hepatotoxicidade também é um efeito colateral em potencial Carbamazepina A carbamazepina e a fenitoína têm ação semelhante nos canais de sódio ambas parecem produzir uma inibição diferencial de descargas de alta frequência no foco epiléptico e em suas adjacências com pouco efeito na função neuronal normal Uma outra ação provável está relacionada com descarga dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus contribuindo assim para a ação anticonvulsivante deste medicamento A carbamazepina é absorvida lenta e irregularmente após administração oral as concentrações plasmáticas máximas ocorrem geralmente 4 a 8 h após a ingestão oral mas podem ocorrer até 24 h depois especialmente após a administração de grandes doses O medicamento se distribui rapidamente para todos os tecidos com aproximadamente 75 ligandose às proteínas plasmáticas e a concentração no liquor parece ser semelhante à concentração livre no plasma A carbamezepina é biotransformada no fígado cujo principal metabólito 1011 epóxido é tão ativo quanto o medicamento original Tanto a carbamazepina quanto este metabólito são biotransformados no fígado e eliminados através dos rins A meiavida plasmática varia de 10 a 20 h quando utilizada como medicamento único quando associada à fenitoína ou ao fenobarbital a meiavida é reduzida para 9 a 10 h Indicação Convulsões generalizadas e focais Dose Em cães recomendamse 4 a 10 mgkgdia divididos em 2 a 3 vezes podendo ser associada ao fenobarbital Em gatos a carbamazepina foi utilizada na dose de 25 mg2 vezesdia para o controle de comportamento agressivo Efeitos colaterais A administração de carbamazepina pode produzir sedação nistagmo vômitos e hepatopatia Ácido valproico A hipótese atual para o mecanismo de ação do valproato baseiase nas interações possíveis com os canais de sódio voltagemdependentes e em possível acúmulo de GABA in vitro observouse que o valproato pode estimular a atividade da glutamatodescarboxilase e inibir a GABAtransaminase enzimas responsáveis respectivamente pela síntese e degradação do GABA Características O ácido valproico é rápida e totalmente absorvido após administração oral A concentração plasmática máxima surge em 1 a 4 h mas pode ocorrer após várias horas se o medicamento for administrado em preparações para absorção entérica ou com as refeições Aproximadamente 90 se ligam às proteínas plasmáticas A maior parte do medicamento é biotransformada pelo fígado e excretada na urina apresenta um metabólito potencialmente ativo que é o ácido 2propil2pentenoico A meiavida do ácido valproico é de aproximadamente 15 h mas pode ser menor quando em associação com outros agentes anticonvulsivantes Indicação Convulsões generalizadas e focais crise de ausência Não se recomenda para gatos Dose 15 a 200 mgkg divididos em 3 ou 4 doses Pode ser associado ao fenobarbital Efeitos colaterais Sedação e hepatopatia Brometo de potássio O brometo de potássio era utilizado em seres humanos desde o século 19 sendo abandonado por ter vários efeitos colaterais nesta espécie Em Medicina Veterinária foi introduzido para uso em cães sem os efeitos colaterais encontrados no homem Mostrouse um produto eficaz diminuindo a frequência das crises convulsivas até o seu controle total O mecanismo de ação do brometo de potássio não está perfeitamente elucidado sugerese que esta substância agiria mimetizando a ação dos cloretos nos neurônios alterando a excitabilidade celular e promovendo hiperpolarização dos neurônios Este medicamento não promove a indução enzimática e nem interage com nenhum outro medicamento A meiavida é de aproximadamente 165 dias e sua eliminação é de 25 dias e ocorre quase que exclusivamente através dos rins Em virtude da meiavida longa deste medicamento podese utilizálo 1 vezdia alguns autores recomendam fracionar a dose em duas a cinco tomadas diárias em razão do sabor amargo e da hipertonicidade deste medicamento evitando distúrbios gastrintestinais A administração é feita na concentração de 220 mg por cada mℓ de água Devido ao fato de o brometo competir com os cloretos no nível dos túbulos renais dietas ricas em cloretos promovem a não reabsorção do brometo diminuindo com isso a sua concentração plasmática o que exige um reajuste na dose Indicação Tem sido utilizado com sucesso em cães que apresentam convulsões generalizadas refratárias a outros medicamentos ou que desenvolveram hepatopatia pelo uso dos mesmos Alguns autores recomendam como medicamento inicial em cães de grande porte Em gatos foi realizado um estudo mostrando que ele pode ser eficaz Dose Preconizase a dose de 22 a 40 mgkg 1 vezdia ou dividida em duas tomadas utilizada como medicação única ou associada a outros anticonvulsivantes como o fenobarbital Em gatos pode ser utilizado na dose de 30 mgkgdia Os níveis séricos efetivos do brometo de potássio utilizado como medicação única variam de 88 a 300 mgdℓ ao passo que associado a outros anticonvulsivantes os níveis alternamse entre 81 e 240 mgdℓ Efeitos colaterais O brometo de potássio apresenta como efeito colateral mais frequente ataxia locomotora principalmente com os membros pélvicos que desaparece com a redução da dose raramente favorece o desenvolvimento de pancreatite ou algumas vezes hiperatividade Pode desenvolverse quadro de dermatite alérgica em pacientes com histórico de atopia Em alguns animais o brometo de potássio pode promover aumento nos níveis séricos de potássio principalmente quando ocasionados por distúrbios renais Nesses animais devese substituir o potássio por outro cátion o sódio como este é mais difícil de se solubilizar em água e mais pesado devese diminuir a sua concentração para até 211 mg de brometo de sódio para cada mℓ de água Em gatos 35 a 42 destes animais podem desenvolver pneumonite caracterizada por tosse e um padrão brônquico observado em radiografias torácicas Precauções O brometo de potássio deve ser administrado com o uso de luvas evitandose o contato com a pele devido à possibilidade de lesões cutâneas Flunarizina A flunarizina é um bloqueador de canal de cálcio utilizado para a redução do excesso do fluxo de cálcio para dentro dos neurônios os quais estão associados a um aumento da excitabilidade do neurônio Até o momento não há nenhuma evidência clínica para a sua indicação como medicamento anticonvulsivante em animais embora nossa experiência clínica tenha mostrado ser útil como medicamento suplementar na dose de 125 a 10 mganimal 2 vezesdia em cães ou gatos apresentando crises convulsivas isoladas e pouco frequentes Gabapentina É um aminoácido sintético muito semelhante ao GABA mas ao contrário do próprio GABA ultrapassa a barreira cerebral rapidamente Esta substância química tem o seu espectro de ação similar ao da carbamazepina e ao da fenitoína possui características farmacocinéticas que favorecem seu uso como o fato de não ser biotransformada em seres humanos ser bem tolerada e ter pouca interação com outros anticonvulsivantes Em cães a gabapentina sofre biotransformação hepática parcial sendo 30 transformadas em Nmetil gabapentina mas não ocorre indução apreciável de enzimas microssomais hepáticas A absorção intestinal depende do sistema transportador de aminoácidos mostrando propriedade de saturabilidade o que indica que o aumento da dose não aumenta a quantidade absorvida Em cães a meiavida é de cerca de 2 a 4 h requerendo administração frequente para alcançar o nível sérico ideal Indicação e dose Recomendase a utilização de terapia complementar na dose de 10 a 20 mgkg 3 vezesdia Em gatos foi utilizada na dose de 5 a 10 mgkg 2 vezesdia mas não há informações da sua eficácia e segurança quando do uso crônico nessa espécie Efeitos colaterais Sedação é o efeito colateral primário da gabapentina Felbamato É um anticonvulsivante utilizado em pacientes epilépticos humanos como medicação única ou em associação com outros medicamentos antiepilépticos Age como antagonista direto nos receptores do neurotransmissor excitatório glutamato No Brasil o felbamato não é comercializado e no exterior é encontrado como Felbatol em apresentação de solução oral 600 mgmℓ e em comprimidos de 400 e 600 mg Indicação e dose Em cães é utilizado para controle de crises parciais a vida média do felbamato está em torno de 5 a 8 h e a dose oral recomendada é de 15 a 60 mgkg 3 vezesdia É um fármaco pouco utilizado em Medicina Veterinária devido aos seus efeitos colaterais à interação com outras substâncias e ao alto custo Quando associado ao fenobarbital devemse monitorar os níveis séricos deste último uma vez que há interação destes medicamentos Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais importantes são discrasias sanguíneas e hapatopatias Recomendase a realização de hemograma completo e avaliação das enzimas hepáticas séricas a cada 2 ou 3 meses quando da utilização desse medicamento Topiramato É um monossacarídio derivado da Dfrutose que apresenta uma substituição com sulfamato utilizado em seres humanos adultos que apresentam crises parciais Age em canais de sódio voltagemdependentes bloqueando disparos repetitivos de maneira similar à fenitoína Além disso o topiramato ativa a corrente de potássio hiperpolarizada e também limita a ativação de receptores de glutamato do subtipo AMPAcainato Também causa fraca inibição sobre a anidrase carbônica É rapidamente absorvido após administração oral sendo excretado inalterado sobretudo na urina Sua meiavida no homem é de cerca de 24 h Em cães a meiavida do topiramato é curta Indicação e dose Recomendase a dose de 5 a 10 mgkg 2 vezesdia como medicação adicional no controle de crises parciais e generalizadas Em nossa experiência clínica utilizamos como medicação suplementar na dose de 2 a 10 mgkg 2 vezesdia Efeitos colaterais Transtornos gastrintestinais e irritabilidade são os efeitos colaterais primários Levetiracetam É uma pirrolidina o 5 enantiômero racemicamente puro do αetil2oxo1pirrolidinacetamida no Brasil é comercializado com o nome de Keppra sob a forma de comprimido revestido nas concentrações de 250 mg e 750 mg e de solução oral na concentração de 100 mgm ℓ Apresenta estrutura química semelhante à do piracetam nootrópico isto é substância química que melhora o desempenho cognitivo porém com ações farmacológicas diferentes inibindo as convulsões parciais e tônicoclônicas secundárias O mecanismo de ação do levetiracetam é desconhecido Um local de ligação seletivo foi identificado em uma proteína vesicular sináptica SVA2 regulando a transmissão sináptica mediada pelo cálcio Esse medicamento possui absorção completa e rápida após administração oral com um mínimo de ligação às proteínas plasmáticas não apresenta biotransformação hepática e no cão 89 são eliminados de maneira inalterada pela urina Indicação e dose Utilizase o levetiracetam como tratamento suplementar em cães com epilepsia refratária ao fenobarbital brometo de potássio ou ambos A dose recomendada é de 20 mgkg por via oral 3 vezesdia podendo ser aumentada de 20 em 20 mgkg até alcançar a eficácia Esse medicamento também pode ser administrado por via parenteral na dose de 20 mgkg alcançando concentração sérica desejável em um período curto quando utilizada a via intravenosa e de 40 min quando da utilização pela via intramuscular Efeitos colaterais São descritos andar cambaleante sialorreia redução do apetite vômitos e sedação Zonisamida A zonisamida 12benzisoxazol3metanossulfonamida é um derivado da sulfonamida originalmente desenvolvido para ser um antibacteriano e que casualmente demonstrou possuir propriedades antiepilépticas Não é comercializado no Brasil no exterior é encontrado como Zonegran em comprimidos de 25 50 e 100 mg O mecanismo de ação mais provável parece ser a inibição de canais de cálcio tipo T Também causa a deflagração repetida e mantida dos neurônios da medula espinal provavelmente pelo prolongamento do estado de inativação dos canais de sódio voltagemdependentes semelhante à fenitoína e à carbamazepina Após a administração oral ocorre absorção quase que inteiramente da zonisamida No ser humano tem meiavida longa cerca de 63 h e apresenta 40 de ligação com as proteínas plasmáticas Em cães sua meia vida de eliminação é de 15 a 20 h A zonisamida é predominantemente biotransformada pelo fígado e quando administrada junto com o fenobarbital há um aumento do clearance desse medicamento em aproximadamente 50 com redução da sua meiavida O tratamento com a zonisamida pode afetar a função tireoidiana diminuindo os níveis séricos de tiroxina T4 total no entanto os níveis de T4 livre e TSH hormônio tireoestimulante permanecem dentro dos valores de referência A zonisamida é também um inibidor fraco da anidrase carbônica portanto devese evitar sua utilização concomitante com outros inibidores dessa enzima Indicação e dose Utilizase a zonisamida para controle de crises parciais e generalizadas como monoterapia na dose de 5 mgkg 2 vezesdia ou como medicação adicional na dose de 4 a 10 mgkg 2 vezesdia em cães Efeitos colaterais São sedação ataxia anorexia e inapetência a ataxia e a sedação podem ser transitórias Deve ser utilizada com precaução em pacientes hepatopatas e nefropatas existindo relatos de hepatopatia tóxica em cães Pregabalina A pregabalina foi sintetizada visando superar a gabapentina em termos de potência Esperavase que este medicamento pudesse oferecer melhores resultados do que a antecessora mas observouse que controla apenas crises parciais e tem sido utilizada também como antidepressivo e nas crises de neuralgia No Brasil é comercializada com o nome de Lyrica em cápsulas contendo 75 mg ou 150 mg de pregabalina Indicação e dose É empregada medicação adicional no controle de crises convulsivas e também para o tratamento de dor neuropática à semelhança da gabapentina A dose utilizada em um trabalho envolvendo seis cães foi de 2 a 4 mgkg 3 vezesdia associada ao fenobarbital brometo de potássio ou ambos reduzindo a média de crises na maioria dos animais Efeitos colaterais Foram observadas sedação e ataxia Imepitoína A imepitoína foi inicialmente desenvolvida para o tratamento de ansiedade e epilepsia no homem Devido à variabilidade farmacocinética individual a qual foi relacionada à indução enzimática metabólica causada pelo tabagismo foi suspensa e desenvolvida apenas para uso em cães com base em trabalhos préclínicos realizados nessa espécie Foi então aprovada como anticonvulsivante para cães em 2013 na Europa em 2015 na Austrália e atualmente nos EUA É comercializada no exterior com o nome de Pexion em comprimidos de 100 e 400 mg A imepitoína atua como agonista parcial em receptores GABAA embora sua estrutura química difira dos benzodiazepínicos Nenhuma alteração significativa na atividade das enzimas hepáticas foi observada com o uso da imepitoína em cães o tratamento crônico não leva ao desenvolvimento de dependência ou tolerância portanto a suspensão abrupta do tratamento não resulta em efeitos graves como convulsões e status epilepticus Indicação e dose Recomendase como medicação suplementar na dose de 10 a 15 mgkg 2 vezesdia Efeitos colaterais São discretos e incluem sonolência sedação polifagia transitória poliúria polidipsia e hiperatividade Esses efeitos são menos intensos quando comparados com aqueles do fenobarbital Oxcarbazepina A oxcarbazepina apresenta o mesmo modo de ação da carbamazepina sem ser biotransformada em epóxido Na espécie humana e nos gatos é rápida e quase totalmente biotransformada em 1011dihidro10 hidroxicarbamazepina que tem as mesmas propriedades do medicamento original Ao contrário da carbamazepina este medicamento não promove indução enzimática Em cães a transformação neste metabólito é mínima embora a meiavida seja de apenas 4 h Progabide Agente que mimetiza o GABA é empregado com sucesso como terapia auxiliar em alguns cães com convulsões refratárias a outros medicamentos Em um estudo em cães foi utilizado e suspenso após várias semanas de tratamento pelo aparecimento de lesões hepáticas graves Não é comercializado no Brasil porém é encontrado no exterior com o nome Gabrene Vigabatrina A vigabatrina gamavinilGABA é um bloqueador irreversível da GABAtransaminase cuja ação persiste por muito tempo mesmo após a biotransformação aumentando assim a concentração de GABA no cérebro Não é biotransformada no fígado portanto não promove indução do sistema enzimático do citocromo P450 Os efeitos anticonvulsivantes da vigabatrina em seres humanos têm sido constatados e são bem tolerados contudo ratos camundongos e cães intoxicados após exposição prolongada mostraram aparecimento de microvacúolos na substância branca do cérebro em doses variando de 50 a 100 mgkgdia Em um estudo realizado em 14 cães apresentando epilepsia refratária a outros medicamentos houve melhora clínica em 4 animais 2 cães apresentaram anemia hemolítica com melhora após a suspensão deste medicamento Cães com hepatopatia devido ao uso crônico do fenobarbital apresentaram melhora quanto à função hepática após a mudança para a vigabatrina Lamotrigina A lamotrigina age provavelmente em canais de sódio sensíveis à diferença de potencial estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores principalmente o glutamato que é considerado um dos principais responsáveis pela geração das crises epilépticas Em seres humanos a meia vida deste medicamento é de 15 a 35 h combinada com o ácido valproico pode ultrapassar 50 h Nenhum metabólito ativo foi encontrado na espécie humana Em cães a meiavida da lamotrigina varia de 2 a 5 h e após biotransformação surge na circulação um metabólito cardioativo o Nlamotrigina que causa prolongamento dosedependente da condução atrioventricular Tiagabine É um derivado do ácido nipecótico não é comercializado no Brasil porém no exterior é encontrado com Gabitril em comprimidos de 2 e 4 mg O tiagabine inibe o transportador do GABA o GAT1 reduzindo assim a captação deste neurotransmissor pelos neurônios da glia É rapidamente absorvido após a administração oral ligandose intensamente às proteínas plasmáticas é biotransformado pela CYP 3A Sua meiavida é de 8 h mas é reduzida para 2 a 3 h quando administrado junto com indutores de enzimas hepáticas como o fenobarbital a fenitoína ou a carbamazepina Pode causar vertigem sonolência e tremores em seres humanos enquanto em cães causa ataxia sonolência e alteração visual Até o momento este medicamento parece não ser útil para a utilização em cães epilépticos OUTROS ANTICONVULSIVANTES Vários anticonvulsivantes estão sendo testados e lançados no mercado para o controle de crises parciais ou generalizadas em seres humanos podendo ser uma alternativa futura no controle de crises convulsivas em cães ou gatos Dentre eles destacamse fosfenitoína talampanel carisbamato soretolida brivaracetam seletracetam e estiripentol No entanto nenhuma dessas substâncias foi testada até o momento em cães ou gatos Tanto o brivaracetam quanto o seletracetam são derivados do levetiracetam possuindo afinidade de ligação com as proteínas das vesículas sinápticas SVA2 São dez vezes mais potentes que o levetiracetam portanto são uma opção no futuro para o tratamento de cães epilépticos refratários a outros anticonvulsivantes tradicionais Em particular o brivaracetam foi aprovado recentemente nos EUA sendo comercializado com o nome Briviact em comprimidos solução oral e solução injetável A dose preconizada para seres humanos é de 50 a 100 mg 2 vezesdia Os efeitos colaterais relatados foram sonolência sedação tontura fadiga náuseas e vômitos A seguir são relacionados alguns medicamentos lançados recentemente no mercado para uso em seres humanos o uso destes em animais neste momento é desaconselhado pois não há estudos em cães e gatos Retigabina ou ezogabine É um medicamento antiepiléptico com um novo mecanismo de ação que envolve a abertura de canais de potássio voltagemdependentes dos neurônios estabilizando o potencial de membrana e controlando a excitabilidade neuronal Recomendase para uso em seres humanos como medicamento adicional no controle de crises parciais A dose de retigabina recomendada para seres humanos é de 100 mg até 400 mg 3 vezesdia por via oral Nos EUA recebe o nome comercial Potiga e na Europa de Trobalt sendo formulado em comprimidos de 100 200 300 e 400 mg Rufinamida Seu nome químico é 123triazolcarboxamida foi desenvolvida para controle de convulsões associadas com a síndrome de LennoxGastaut em crianças com 4 anos ou mais Trabalhos recentes mostram que a rufinamida é eficaz também no controle de crises parciais Seu mecanismo de ação é desconhecido embora haja evidência de sua ação na modulação de canais de sódio voltagemdependentes A dose de rufinamida recomendada para seres humanos varia de 50 a 400 mg 2 vezesdia podendo ser aumentada até 3200 mgdia Nos EUA é comercializada com o nome de Banzel e na Europa como Inovelon em apresentação de comprimidos com 100 200 e 400 mg e solução oral na concentração de 40 mgmℓ frasco com 460 mℓ Lacosamida Foi aprovada nos EUA e na Europa para controle de crises parciais e dor neuropática diabética É comercializada no Brasil com o nome de Vimpat em comprimidos de 50 100 150 e 200 mg Estiripentol Foi desenvolvido para o controle de crises convulsivas em crianças apresentando síndrome de Dravet e epilepsia refratária da infância parece ser menos efetivo em adolescentes e adultos Seu mecanismo de ação envolve receptores GABAérgicos semelhante ao fenobarbital A dose inicial preconizada para seres humanos é de 50 mgkgdia dividida em duas ou três tomadas associadas a outros anticonvulsivantes O estiripentol é comercializado com o nome Diacomit na apresentação de cápsulas gelatinosas de 250 e 500 mg FRACASSO NA TERAPIA ANTICONVULSIVANTE Vários são os fatores que contribuem para o fracasso no uso de medicamentos anticonvulsivantes Em primeiro lugar devese verificar o tipo de convulsão para a escolha do medicamento adequado A seguir observamse a eficiência da posologia e os níveis séricos do medicamento no paciente avaliado Muitas vezes ocorre a utilização de doses subclínicas que além de não controlarem as crises podem ao contrário favorecer as convulsões O fenobarbital por exemplo em doses baixas inibe sistemas inibitórios aumentando com isso o número de crises convulsivas e contribuindo para o descrédito deste potente medicamento anticonvulsivante junto aos proprietários dos animais Como doenças progressivas p ex neoplasias meningoencefalite granulomatosa e metabólicas p ex hipoglicemia por insulinoma também contribuem para o fracasso no uso de anticonvulsivantes os animais tratados para um controle adequado das crises devem ser também avaliados quanto à possibilidade de uma afecção progressiva A associação com outros medicamentos pode alterar a eficácia destes agentes utilizados com a finalidade de coibir as crises convulsivas o fenobarbital por exemplo aumenta a biotransformação da digitoxina da dipirona da griseofulvina e da fenilbutazona ao passo que o cloranfenicol pode aumentar as concentrações da fenitoína e do fenobarbital produzindo intoxicação por estes medicamentos O uso de várias substâncias químicas ao mesmo tempo pode alterar a absorção ou mesmo promover competição na ligação às proteínas plasmáticas alterando os efeitos terapêuticos dessas substâncias Tolerância medicamentosa pode ocorrer principalmente se for utilizado o fenobarbital ou a primidona que são potentes indutores enzimáticos aumentando com isso a sua biotransformação hepática O estro pode aumentar a frequência das crises convulsivas em algumas cadelas nestes casos a ovariossalpingohisterectomia seria recomendada visando à solução desse problema Doenças sistêmicas com vômitos eou diarreia alteram a absorção dos medicamentos diminuindo sua concentração plasmática doenças hepáticas alteram a biotransformação da maioria deles aumentando os riscos de intoxicação medicamentosa Anfetaminas tranquilizantes fenotiazínicos e organofosforados podem estimular crises convulsivas em cães e gatos epilépticos portanto estes medicamentos não devem ser administrados concomitantemente com os anticonvulsivantesA ivermectina administrada mensalmente para a prevenção da dirofilariose canina pode exacerbar as crises em alguns cães É possível também que cães epilépticos com controle adequado das crises pelo uso de anticonvulsivantes apresentem uma outra afecção neurológica caracterizada por convulsões De fato hipoglicemia encefalite neoplasia por exemplo podem contribuir para o descontrole das crises sendo necessária uma reavaliação clínica do paciente a qual evidenciará um novo processo mórbido A obesidade é outro fator a ser considerado no tratamento com anticonvulsivantes a maioria dos medicamentos promove polifagia nos animais aumentando gradativamente o peso promovendo com isso a diminuição da concentração plasmática e nos tecidos destes agentes Os cães com obesidade induzida por estes medicamentos necessitam de controle alimentar ou monitoramento dos níveis séricos dos anticonvulsivantes BIBLIOGRAFIA Andrade Neto JP Anticonvulsivantes In Andrade SF Manual de terapêutica veterinária 2 ed São Paulo Roca 2002 p 391394 Benedetti MS Coupez R Whomsley R Nicolas JM Collart P Baltes E Comparative pharmacokinetics and metabolism of levetiracetam a new antiepileptic agent in mouse rat rabbit and dog Xenobiotica v 34 n 3 p 281 300 2004 Bennett B Matagne A Michel P Leonard M Cornet M Meeus MA Part 2 progress in current AED development the 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Neste capítulo são apresentados os principais grupos de medicamentos empregados para auxiliar o médico veterinário no manejo dos animais contenção química ou como medicação préanestésica Alguns desses grupos farmacológicos aqui comentados são também empregados para o tratamento de transtornos do comportamento animal sendo com essa finalidade abordados em detalhes no Capítulo 16 TRANQUILIZANTES O termo tranquilizantes embora usado com restrições referese a medicamentos que produzem a tranquilização do animal isto é acalmam a agitação e a hiperatividade Sedativo sedante calmante são denominações também empregadas por alguns como sinônimo de tranquilizante Essas denominações começaram a ser utilizadas na década de 1950 quando foi introduzido um grupo de medicamentos que revolucionou o tratamento das doenças mentais Esses medicamentos em pacientes psicóticos produziam certa sedação sem a sonolência Mais tarde apareceu outro grupo de medicamentos usados para o tratamento de doenças mentais as neuroses consideradas menos graves que as psicoses Tais medicamentos passaram a ser chamados de tranquilizantes menores pois eram usados no tratamento de doenças menores ou menos graves e os primeiros chamados de tranquilizantes maiores empregados para o tratamento das psicoses doenças consideradas mais graves Em Medicina Veterinária tanto os tranquilizantes maiores como os menores são usados principalmente para a contenção química dos animais e na préanestesia além de transtornos comportamentais ver Capítulo 16 porém como têm características farmacológicas bastante diferentes serão apresentados a seguir em separado Tranquilizantes maiores Esses medicamentos são também denominados antipsicóticos pois são empregados em seres humanos para tratar entre outros transtornos mentais as psicoses e a esquizofrenia Como produzem também efeitos colaterais neurológicos são também denominados neurolépticos Essas substâncias bloqueiam receptores dopaminérgicos e produzem ataraxia estado de relativa indiferença aos estímulos externos portanto podem ainda ser denominados de ataráxicos São também encontradas outras sinonímias psicolépticos psicoplégicos impregnantes e antiesquizofrênicos Classificação Os tranquilizantes maiores em uso atualmente são classificados em vários grupos conforme sua estrutura química sendo os mais tradicionais Derivados fenotiazínicos clorpromazina levomepromazina acepromazina Derivados butirofenônicos haloperidol droperidol azaperona Derivados tioxantênicos tiotixeno clorprotixeno Ortopramidas ou benzamidas substituídas sulpirida tiaprida Os componentes desses grupos diferem quanto à capacidade de produzir sedação ou outros efeitos colaterais hipotensão efeitos hipercinéticos etc e por isso em Medicina Veterinária são usados apenas os derivados fenotiazínicos e os butirofenônicos Figura 141 os quais serão comentados a seguir Farmacocinética Tanto os derivados fenotiazínicos como os butirofenônicos são absorvidos pelo trato gastrintestinal e por via parenteral Uma vez absorvidos são amplamente distribuídos pelos tecidos principalmente fígado pulmões e encéfalo sofrendo diferentes processos de biotransformação oxidação hidroxilação conjugação sendo eliminados pela urina e também pelas fezes Efeitos terapêuticos e colaterais Os tranquilizantes maiores atuam seletivamente em algumas regiões do sistema nervoso central SNC núcleos talâmicos hipotálamo vias aferentes sensitivas estruturas límbicas e sistema motor também são capazes de atuar na periferia afetando o sistema nervoso autônomo Inúmeras pesquisas têm demonstrado que estes medicamentos induzem alterações no funcionamento da neurotransmissão dopaminérgica o mecanismo se estabelece por bloqueio do receptor póssináptico tornando o incapaz de responder ao neurotransmissor endógeno a dopamina presente em particular nos sistemas nigroestriatal mesocortical e mesolímbico Atuam também em receptores dopaminérgicos présinápticos os quais são responsáveis pela regulação da síntese e pela liberação do neurotransmissor O bloqueio dos receptores dopaminérgicos promove aumento da produção e da liberação da dopamina na tentativa de vencer o bloqueio Este efeito faz com que haja um incremento na degradação enzimática da dopamina e consequentemente aumento na concentração dos metabólitos da dopamina cerebral ácido homovanílico HVA e ácido dihidroxifenilacético DOPAC sem alterar os níveis de dopamina ocorre então aumento na taxa de renovação turnover do neurotransmissor O bloqueio dos receptores dopaminérgicos do sistema nigroestriatal é responsável pela catalepsia i e perda da motilidade voluntária com rigidez espástica dos músculos permitindo que os membros permaneçam em qualquer posição em que sejam colocados por tempo indeterminado pela abolição de estereotipia movimentos que se repetem compulsivamente no tempo sem variação e aparentemente sem objetivo provocada por agonistas dopaminérgicos como a apomorfina ou por agentes liberadores de dopamina como a anfetamina e devido ao uso prolongado no ser humano manifestase a síndrome extrapiramidal caracterizada por alterações do psiquismo da motricidade e das funções neurovegetativas O bloqueio dos receptores do sistema mesocortical ou mesolímbico é responsável pela atividade antipsicótica e pelo antagonismo da toxicidade provocada pela anfetamina O bloqueio dos receptores dopaminérgicos do sistema tuberoinfundibular explica a hipersecreção de prolactina e algumas alterações endócrinas como a diminuição da secreção dos neurohormônios hipotalâmicos TSH ACTH LH FSH e ADH e ainda hipotermia O centro emético localizado na formação reticular lateral do bulbo comunicase por meio de fibras nervosas com a zona deflagradora dos quimiorreceptores que apresenta receptores dopaminérgicos estes podem ser bloqueados pelos neurolépticos o que explica seu efeito antiemético Os neurolépticos produzem também um estado de indiferença aos estímulos do meio ambiente sem efeito hipnótico e sem perda da consciência Estes efeitos são demonstrados experimentalmente em animais através do bloqueio das respostas condicionadas Neste sentido o teste da esquiva ativa tem se destacado dentre outros como modelo comportamental para caracterizar os efeitos dos neurolépticos Neste teste o animal é treinado para se esquivar do choque elétrico nas patas toda vez que é emitido o som de uma campainha resposta condicionada de esquiva deslocandose para o outro lado da gaiola Por outro lado sob o efeito de um neuroléptico o animal não manifesta o comportamento já aprendido de esquiva ao ser apresentado o som porém foge na presença do estímulo incondicionado o choque elétrico nas patas este último efeito mostra que o neuroléptico não interferiu na resposta motora do animal alterando apenas a resposta condicionada Figura 141 Estrutura química dos fenotiazínicos clorpromazina e acepromazina e das butirofenonas haloperidol e droperidol Outros efeitos deste grupo de agentes são diminuição da agressividade dos animais inibição das reações vegetativas emocionais potencialização dos efeitos dos hipnóticos dos anestésicos gerais dos opiáceos e dos analgésicos antiinflamatórios e diminuição do limiar convulsivo favorecem o aparecimento das convulsões Este último efeito é consequência da inibição do espraiamento da convulsão causada pelo bloqueio de receptores catecolaminérgicos favorecendo o aparecimento de convulsões Os tranquilizantes maiores deprimem os centros bulbares cardiovascular e respiratório Poucos efeitos porém são observados sobre a respiração enquanto os reflexos vasomotores mediados pelo hipotálamo ou tronco cerebral são deprimidos resultando em queda da pressão arterial mediada centralmente Além de atuarem em receptores dopaminérgicos no SNC os tranquilizantes maiores podem também bloquear não só receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos centrais bem como perifericamente exercem efeitos αadrenolítico antihistaminérgico H1 antisserotoninérgico e anticolinérgico Estes efeitos podem ser maiores ou menores dependendo do medicamento No sistema cardiovascular seus efeitos são complexos agem diretamente sobre o coração e os vasos sanguíneos e também têm efeitos indiretos por meio de ações específicas no SNC e reflexos autonômicos Assim causam hipotensão principalmente por bloqueio alfaadrenérgico periférico e parte por ação central levando a taquicardia reflexa Promovem queda da temperatura corpórea em parte devido a vasodilatação cutânea e em parte por ação nos mecanismos termorreguladores do hipotálamo Apresentam efeito antiarrítmico semelhante ao dos anestésicos locais por serem estabilizadores de membrana Efeitos tóxicos Os tranquilizantes maiores apresentam alto índice terapêutico sendo portanto medicamentos bastante seguros Os efeitos colaterais são fundamentalmente extensões das várias ações farmacológicas já descritas Os mais importantes são os efeitos sobre o SNC o sistema cardiovascular e o sistema nervoso autônomo Os efeitos extrapiramidais e os endócrinos têm pouca importância em Medicina Veterinária porém são importantes em Medicina Humana em função principalmente do uso prolongado destes medicamentos como antipsicóticos Sobre o SNC podem produzir sonolência apatia excitação paradoxal em animais predispostos diminuição do limiar convulsivo e hipotermia com participação periférica sobre o sistema nervoso autônomo promovem hipotensão com taquicardia reflexa Em equinos descreveuse a ocorrência ocasional de priapismo ou prolapso do pênis após o uso dos derivados fenotiazínicos em particular da acepromazina A duração e extensão do prolapso peniano estão relacionadas com a dose Em parte este efeito pode deverse ao relaxamento dos músculos retratores do pênis que são inervados por fibras nervosas adrenérgicas as quais são bloqueadas pela acepromazina Contraindicações A administração de epinefrina é contraindicada quando se faz uso dos derivados fenotiazínicos uma vez que os receptores alfaadrenérgicos estão bloqueados Quando se empregam anestésicos epidurais também são contraindicados pois potencializam a atividade hipotensora dos anestésicos locais Os tranquilizantes maiores por diminuírem o limiar convulsivo não devem ser usados para o controle de convulsões e nem em animais epilépticos O Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA a partir de 2008 passou a monitorar a presença de resíduos de clorpromazina e acepromazina em produtos de origem animal carne bovina suína e equina Isso ocorreu porque as agências internacionais como European Medicines Evaluation Agency EMEA e Joint FAOWHO Expert Committee on Food Additives JECFA alertaram que os resíduos de clorpromazina na carne dos animais têm risco potencial para a saúde do consumidor pois podem causar hipotensão ortostática icterícia obstrutiva leucocitose leucopenia e reações dermatológicas no ser humano Assim alguns países baniram o uso de clorpromazina em animais produtores de alimento e estabeleceram limite máximo de resíduos LMR para outros como azaperona e acepromazina Usos posologia e especialidades farmacêuticas Os tranquilizantes maiores em Medicina Veterinária são usados principalmente como medicação préanestésica como potencializadores da analgesia neuroleptoanalgesia e como antieméticos Quanto à utilização dos antipsicóticos em transtornos comportamentais estes são pouco empregados uma vez que com sua administração visando à diminuição por exemplo do comportamento agressivo observase a ocorrência de catalepsia imobilidade com aumento do tônus muscular e postura anormal enquanto os reflexos são mantidos inclusive aquele relacionado à mordida Outro motivo que inviabiliza o uso dos antipsicóticos para o controle de agressividade é o fato de que estes medicamentos além de não causarem a supressão de respostas instintivas promovem a diminuição de resposta aos comportamentos aprendidos portanto o animal sob o efeito destes medicamentos mais rapidamente responde agressivamente ao estímulo ou à situação aversiva Além disso os antipsicóticos propiciam o aparecimento de sinais extrapiramidais devido ao bloqueio de receptores dopaminérgicos sendo comumente observados nestes animais tremores rigidez muscular e alteração da locomoção Verificase ainda que alguns antipsicóticos particularmente a acepromazina podem induzir ao aparecimento de crises convulsivas em animal suscetíveis como por exemplo naqueles que apresentam epilepsia O Quadro 141 mostra a posologia para diferentes espécies animais dos tranquilizantes maiores e as respectivas especialidades farmacêuticas disponíveis no mercado QUADRO 141 Dose dos tranquilizantes maiores doses para uso na préanestesia ou na contenção química dos animais Tranquilizante maior Dose Especialidades farmacêuticas Derivados fenotiazínicos Acepromazina Cães e gatos 003 a 01 mgkg IM IV 1 a 3 mgkg VO Suínos 003 a 004 mgkg IM IV Equinos 002 a 01 mgkg IM IV Ruminantes 005 mgkg IV 01 a 04 mgkg IM AcepranV AceprovenV AceprovetsV Clorpromazina Cães e gatos 05 a 4 mgkg IV 1 a 6 mgkg IM 3 a 8 mgkg VO Suínos 1 a 2 mgkg IM IV Equinos 1 a 2 mgkg IM Ruminantes 02 a 1 mgkg IV 1 a 4 mgkg IM AmplictilH ClorpromazinaH LongactilH Levomepromazina Cães e gatos 1 mgkg IM IV Suínos 1 mgkg IM IV Equinos 05 a 1 mgkg IM Ruminantes 03 a 05 mgkg IV 1 mgkg IM NeozineH Derivados butirofenônicos Azaperona Suínos 2 a 8 mgkg IM Destress InjetávelV DesVetV SuicalmV Droperidol Cães e gatos 05 a 2 mgkg IV 2 a 3 mgkg IM Suínos 01 a 04 mgkg IM InovalH NilperidolH IM via intramuscular IV via intravenosa VO via oral Associação com fentanila HLinha humana VLinha veterinária Tranquilizantes menores São denominados também ansiolíticos calmantes psicoharmonizantes psicossedativos estabilizadores emocionais e tranquilizantes O emprego de drogas com a finalidade de reduzir a ansiedade é há muito conhecido pela humanidade De fato o álcool etílico etanol e o ópio são exemplos de drogas com efeito ansiolítico No final do século 19 e início do 20 surgiram os brometos e dentre os barbitúricos o fenobarbital que foram usados com esta finalidade A história recente dos ansiolíticos iniciase com o surgimento do primeiro derivado propanodiol a mefenesina que foi empregada como miorrelaxante e tranquilizante muito antes da clorpromazina e da reserpina Por causa de seu efeito fugaz e do pequeno índice terapêutico a mefenesina foi substituída em meados de 1950 por outro derivado propanodiol o meprobamato Nas décadas de 1950 e 1960 surgiram os derivados benzodiazepínicos que se tornaram bastante populares Outros ansiolíticos têm surgido e dentre eles destacase a buspirona Classificação Os ansiolíticos em uso atualmente podem ser agrupados conforme sua estrutura química em Benzodiazepínicos diazepam clordiazepóxido etc Buspirona Bloqueadores betaadrenérgicos propranolol oxprenolol Propanodiólicos meprobamato carisoprodol clormezazona Destes em Medicina Veterinária são usados principalmente os benzodiazepínicos e mais recentemente a buspirona e os betabloqueadores adrenérgicos Os propanodiólicos são empregados na espécie humana visando a outros efeitos além do uso como ansiolítico como por exemplo descontraturantes da musculatura esquelética Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos possuem efeitos ansiolíticotranquilizante hipnóticosedativo anticonvulsivante miorrelaxante e induzem amnésia e alterações psicomotoras Todos os benzodiazepínicos induzem esses efeitos em maior ou menor grau sendo a indicação clínica baseada na relação entre as intensidades relativas desses vários efeitos Assim por exemplo alguns são mais empregados visando ao efeito ansiolítico tranquilizante e outros como hipnóticos na préanestesia Farmacocinética Os benzodiazepínicos apresentam diferenças no início na intensidade e na duração dos seus efeitos as quais são atribuídas na maioria das vezes às suas propriedades farmacocinéticas Todos têm alta lipossolubilidade e são rapidamente absorvidos pelas diferentes vias de administração O diazepam e o clorazepato são rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal com rápido início de ação enquanto o lorazepam e o clordiazepóxido têm absorção e início de ação intermediário Pela via intramuscular a velocidade de absorção é influenciada por outros fatores por exemplo o diazepam e o clordiazepóxido apresentam absorção lenta e errática com picos de concentração plasmática inferiores aos obtidos após administração oral possivelmente devido à formação de precipitados no local da injeção Já a absorção do lorazepam por via intramuscular é mais rápida e completa o midazolam por ser hidrossolúvel é rapidamente absorvido e bem tolerado não causando irritação no local da injeção Os benzodiazepínicos mais apropriados para o uso como ansiolíticos e anticonvulsivantes são aqueles que atingem o pico plasmático mais lentamente com declínio gradual da concentração enquanto os mais indicados como indutores do sono são os lipossolúveis devido a seu rápido início de ação A distribuição dos benzodiazepínicos é ampla por todo o organismo eles atravessam a barreira hematencefálica e alcançam concentrações fetais semelhantes às maternas bem como são eliminados pelo leite materno Ligamse intensamente às proteínas plasmáticas As reações de biotransformação dos benzodiazepínicos são a dealquilação e a hidroxilação com posterior conjugação glicurônica realizadas no microssoma hepático Existem entretanto diferenças importantes entre os diferentes benzodiazepínicos devido ao aparecimento de metabólitos ativos Quadro 142 comuns a vários deles que prolongam a duração dos efeitos Figura 142 A eliminação fazse fundamentalmente pela urina em forma de metabólitos conjugados com o ácido glicurônico portanto inativos Efeitos terapêuticos No SNC os benzodiazepínicos agem fundamentalmente sobre o sistema límbico septo hipocampo amígdala formação reticular e também reduzem a atividade funcional do hipotálamo e córtex Foram descritas inúmeras modificações bioquímicas e eletrofisiológicas produzidas pelos benzodiazepínicos em várias regiões do SNC Estudos de fixação estereoespecífica em membranas neuronais identificaram moléculas que podem ser consideradas farmacologicamente como receptores benzodiazepínicos Como os benzodiazepínicos são moléculas artificiais obtidas por síntese laboratorial supõese que devam existir substâncias endógenas capazes de atuar fisiologicamente nos mesmos locais Portanto agentes tranquilizantes ou ansiogênicos endógenos com ações respectivamente como agonista ou antagonista devem existir no organismo animal para a regulação da ansiedade normal ou patológica Os benzodiazepínicos atuam em receptores do ácido γaminobutírico GABA no cérebro O GABA é o principal transmissor inibitório do SNC existindo em quase todas as regiões do encéfalo embora em concentrações variáveis Há três tipos de receptores GABAérgicos GABAA GABAB e GABAC Os receptores GABAA e GABAC são receptores ionotrópicos e o receptor GABAB é metabotrópico isto é é um receptor ligado a uma proteína G o qual abre canais iônicos através de segundos mensageiros Os receptores GABAA e GABAC estão acoplados aos canais de cloro cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana neuronal Os receptores GABAC têm distribuição mais localizada estando mais concentrados na retina Os benzodiazepínicos são considerados agonistas dos receptores GABAA assim com os barbitúricos o etanol o mucimol entre outros são antagonistas desses receptores o flumazenil a bicuculina e a picrotoxina Os agonistas de receptores GABAB são o baclofeno e o γhidroxibutirato GHB uma droga de abuso o faclofeno é um antagonista desses receptores QUADRO 142 Meiavida presença de metabólito ativo e dose dos benzodiazepínicos mais usados em Medicina Veterinária Benzodiazepínico Meiavida h No de metabólito ativo meiavida em horas Dose Especialidades farmacêuticas Alprazolam 11 a 16 0 Cão 001 a 01 mgkg VO ansiedade Gato 0125 a 025 mg VO a cada 12 h ou 00125 a 0025 mgkg VO a cada 12 h ansiedade Frontal Tranquinal Apraz Clonazepam 18 a 50 0 Cão 005 a 02 mgkg IV ou 05 mgkg VO 2 vezesdia medicação adjuvante no tratamento de convulsões Rivotril Clonotril UniClonazepax Clopan ClorazepatoLA 2 5 a 100 Cão 05 mgkg VO 2 ou 3 vezesdia medicação adjuvante no tratamento de convulsões Tranxilene DiazepamLA 20 a 70 3 5 a 100 Cão 02 a 06 mgkg IV sedação 1 a 4 mgkg VO dividido 3 a 4 vezesdia convulsão 01 mgkg IV préanestesia Gato 05 a 1 mgkg VO diariamente convulsão Bovino 04 mgkg IV sedação 05 a 15 mgkg IM IV convulsão Cavalo 25 a 50 mg IV convulsão Suíno 05 a 1 mgkg IM tranquilização 05 a 15 mgkg IM IV convulsão Valium Diempax Compaz Kiatrium EpisolV FlurazepamLA 23 2 2 a 100 Cão 02 a 04 mgkg VO por 4 a 7 dias alteração no parâmetro de sono devido à ansiedade 05 mgkg VO a cada 12 a 24 h estimulante do apetite Gato 02 a 04 mgkg VO por 4 a 7 dias alteração no parâmetro de sono devido à ansiedade 02 mgkg VO a cada 12 a 24 h estimulante do apetite Dalmadorm Lorazepam 10 a 20 0 Cão 002 a 01 mgkg VO a cada 8 a 24 h ansiedade fobias medo e aversão a outros cães Lorax Sedacalm Midazolam 1 a 5 2 1 a 5 Cão e gato 006 a 022 mgkg IM IV préanestesia Cavalo 001 a 004 mgkg IV préanestesia Dormonid Dormire Dormium Induson IM via intramuscular IV via intravenosa VO via oral LAConsiderado de meiavida longa devido à formação de metabólito ativo que prolonga o efeito farmacológico O clorazepato é hidrolisado no estômago na sua forma ativa o desmetildiazepam que tem meiavida de 30 a 100 h VProduto veterinário associação com fenitoína Figura 142 Biotransformação e estrutura química de alguns benzodiazepínicos Note que a biotransformação do diazepam e do clorazepato dá origem ao oxazepam Esses três benzodiazepínicos encontramse disponíveis no mercado O receptor GABAA é constituído de cinco subunidades simetricamente dispostas formando um poro central de condução do ânion cloreto Figura 143 Os benzodiazepínicos ligamse em locais distintos daqueles do GABA sobre oreceptor GABAA enquanto locais de ligação do GABA estão situados entre as subunidades α e β os dos benzodiazepínicos estão situados entre as subunidades α e γ Os benzodiazepínicos ao se ligarem ao receptor do GABAA abrem o canal de cloreto A entrada do íon para dentro do neurônio promove a hiperpolarização da membrana póssináptica impedindo a passagem do estímulo nervoso Figura 143 Receptor do ácido γaminobutírico do tipo A GABAA mostrando suas cinco subunidades duas α duas β e uma γ O local de ligação do GABA está situado entre as subunidades α e β e o local de ligação dos benzodiazepínicos está entre as subunidades α e γ Foram demonstrados quatro efeitos principais dos benzodiazepínicos podendo haver predominância de um ou mais deles Efeito miorrelaxante ocorre sobre a musculatura esquelética e é consequência da atuação depressora sobre os reflexos supraespinais responsáveis pelo tônus muscular e por bloqueio da transmissão no nível de neurônios intercalares Agindo também sobre a formação reticular inibem os influxos hipertônicos através do sistema gama medular Efeito ansiolítico ocorre em consequência da atuação no sistema reticular ativador que mantém o estado de alerta no sistema límbico responsável pelo conteúdo evocador de ansiedade e no hipotálamo que organiza as respostas fisiológicas manifestações vegetativas à ansiedade Há redução do comportamento agressivo quer aquele espontâneo quer induzido Efeito sedativohipnótico alguns benzodiazepínicos produzem hipnose importante devido à sua atuação na formação reticular e no sistema límbico diretamente relacionado com o ciclo vigíliasono Efeito anticonvulsivante evitam as convulsões induzidas quimicamente por estricnina pentilenotetrazol etc ou por lesões corticais Efeitos colaterais e tóxicos Os benzodiazepínicos apresentam escassa incidência de efeitos colaterais e em particular os transtornos do tipo extrapiramidal ou do sistema nervoso vegetativo como aqueles que ocorrem com o uso dos antipsicóticos são excepcionais Os efeitos indesejáveis mais comuns são as ataxias e em alguns casos descreveuse o aparecimento de excitação paradoxal provavelmente devido à desinibição como aquela produzida pelo etanol da agressividade ou hostilidade latentes Em especial o diazepam afeta severamente a percepção podendo propiciar por exemplo quedas em gatos Ainda nesta espécie é relatada hiperatividade paradoxal em algumas raças aumento de vocalização e aumento de comportamento predatório O aparecimento da amnésia foi constatado com o uso de alguns destes medicamentos sendo este efeito benéfico quando se considera seu uso como medicação préanestésica Por outro lado este efeito pode mascarar certos comportamentos aprendidos O médicoveterinário deve lembrarse de que embora os benzodiazepínicos promovam relaxamento muscular os animais são ainda capazes de responder de maneira agressiva por exemplo mordendo quando se sentirem ameaçados O diazepam em particular produz em felinos um quadro de necrose hepática idiopática cuja causa é ainda desconhecida Esta alteração é observada em gatos que recebem prolongadamente baixas doses do benzodiazepínico administração por 7 dias ou mais e embora não tenha alta incidência geralmente todos os animais acometidos vêm a óbito Atualmente estão em discussão os possíveis efeitos teratogênico e carcinogênico dos benzodiazepínicos Na espécie humana a ingestão materna de clordiazepóxido ou diazepam foi associada ao aparecimento de fenda palatina Portanto devese evitar o emprego de benzodiazepínicos em animais destinados à reprodução Ainda deve ser destacado que os benzodiazepínicos causam aumento do apetite ver Capítulo 32 e dependendo da situação esse efeito pode ser considerado indesejável Antagonista Embora os benzodiazepínicos tenham alta margem de segurança em algumas situações os animais podem ficar expostos a doses elevadas nestes casos recomendase a utilização de flumazenil um antagonista de receptores dos benzodiazepínicos Lanexat Flumazen descoberto em 1981 Recomendase em cães e gatos flumazenil na dose de 01 mgkg por via intravenosa Usos posologia e especialidades farmacêuticas Os benzodiazepínicos em Medicina Veterinária são usados tanto em cães como em gatos para reduzir a ansiedade geral bem como medos e fobias sem que haja alteração de outros comportamentos Estes medicamentos no entanto não são aqueles de escolha para reduzir a agressividade para detalhes ver Capítulo 16 Os benzodiazepínicos particularmente o diazepam são a primeira opção para tratamento de emergência nas diferentes espécies animais em status epilepticus ver Capítulo 13 mesmo em cães nos quais este benzodiazepínico apresenta meiavida muito curta Os benzodiazepínicos são também empregados para promover miorrelaxamento de ação central e associados ou não aos tranquilizantes maiores são usados na préanestesia Encontrase ainda disponível no mercado nacional para uso em Medicina Veterinária o zolazepam associado ao anestésico dissociativo tiletamina sendo comercializado com os nomes de Zoletil e Telazol Quando o emprego do benzodiazepínico é prolongado e a terapia com estes medicamentos não é mais requerida recomendase a retirada gradual reduzindose a dose diariamente em um total de 10 a 25 por semana O Quadro 142 mostra a posologia de alguns benzodiazepínicos utilizados em Medicina Veterinária Há vários outros porém as doses ainda não foram estabelecidas para animais como bromazepam Lexotan Somalium clordiazepóxido Limbitrol associação com amitriptilina estazolam Noctal flunitrazepam Rohypnol etc Buspirona A buspirona é uma azapirona azaspirona azaperona ou azaspirodecanodiona sendo a única representante desse grupo comercializada no Brasil Em seres humanos a buspirona é empregada no tratamento da ansiedade A vantagem da buspirona em relação aos benzodiazepínicos inclui a ausência de efeito sedativo e a sua grande margem de segurança Por outro lado a buspirona deve ser administrada por no mínimo 1 a 2 semanas para se verificarem os efeitos benéficos A buspirona é rapidamente absorvida por via oral mas sofre extensa biotransformação devido ao efeito de primeira passagem por processos de hidroxilação e dealquilação formando assim diversos metabólitos ativos O exato mecanismo de ação da buspirona ainda não é totalmente conhecido no entanto acreditase que seu efeito ansiolítico seja devido a sua atuação como agonista parcial em receptores serotoninérgicos com grande afinidade aos receptores 5HT1A nos receptores présinápticos somatodendríticos autorreceptores diminui a frequência de disparos do neurônio serotoninérgico présináptico e nos receptores póssinápticos compete com a serotonina por esses receptores e consequentemente reduz sua ação Além disto este medicamento também atua em receptores dopaminérgicos antagonista D2 mas acreditase que este fato não contribua para o efeito ansiolítico deste medicamento A buspirona não atua diretamente em receptores GABAérgicos no entanto potencializa a ligação de benzodiazepínicos no seu receptor Quanto aos efeitos adversos tem sido descritos em seres humanos bradicardiataquicardia irritação distúrbios gastrintestinais comportamento estereotipado e cansaço Em Medicina Veterinária a buspirona vem sendo empregada principalmente em felinos em quadros de ansiedade como no tratamento do comportamento de urinar inapropriado aspersão de urina e marcação de território e também em quadros de agressividade entre felinos Em cães pode ser utilizado para o controle de agressividade e da ansiedade A dose de buspirona Ansitec Buspar indicada para cães é de 1 a 2 mgkg VO a cada 8 a 12 h para felinos recomendase administrar 05 a 1 mgkg VO a cada 8 a 24 h Bloqueadores betaadrenérgicos O mecanismo de ação dos betabloqueadores é descrito em detalhes no Capítulo 7 A utilização destes medicamentos particularmente o propranolol Cardix Propramed e como cloridrato de propranolol Inderal além de diversos medicamentos genéricos e o pindolol Viskaldix Visken se refere ao bloqueio de alguns efeitos produzidos pela norepinefrina neurotransmissor que é liberado em situações de medo ou de ansiedade Assim estes betabloqueadores são utilizados em seres humanos para diminuir algumas manifestações de medo eou ansiedade como tremores agitação taquicardia e alterações do trato gastrintestinal Em animais estes medicamentos vêm sendo empregados em situações de fobia ao barulho Além deste efeito os bloqueadores betaadrenérgicos principalmente o pindolol são utilizados em cães que apresentam comportamento agressivo uma vez que esta substância bloqueia receptores serotoninérgicos A dose recomendada de propranolol para cães é de 5 a 40 mgkg por via oral a cada 8 h para felinos a dose é de 02 a 1 mgkg também por via oral a cada 8 h Em relação ao pindolol indicase a dose de 0125 a 025 mgkg por via oral a cada 12 h não havendo dose deste betabloqueador indicada para gatos AGONISTAS DE α2ADRENORRECEPTORES Os agonistas de receptores α2adrenérgicos são xilazina Figura 144 detomidina medetomidina dexmedetomidina enantiômero dextrógiro da medetomidina e romifidina são mais comumente empregados nas espécies canina felina e equina A xilazina um medicamento com propriedades tranquilizante relaxante muscular de ação central e analgésica foi sintetizada na Alemanha em 1962 É o membro mais antigo desta classe de medicamentos usados em Medicina Veterinária Os efeitos destes medicamentos são consequência de sua atuação como agonistas em α2adrenorreceptores tanto centrais como periféricos e portanto apresentam efeitos farmacológicos qualitativamente similares Os α2agonistas podem ser classificados como sedativos hipnóticos possuindo adicionalmente propriedades analgésicas e relaxantes musculares Farmacocinética Dentre os componentes desta classe de medicamento têm sido mais amplamente estudadas as características farmacocinéticas da xilazina Após a administração pelas vias parenterais a xilazina é rapidamente distribuída pelos vários tecidos em particular o SNC e biotransformada Os ruminantes são mais sensíveis aos efeitos da xilazina e especulase que isto seja consequência da atividade de um ou mais metabólitos ativos formados por estas espécies animais A principal via de eliminação é a renal Em função da similaridade da estrutura química da xilazina com aquela da lidocaína especulase a respeito do possível efeito anestésico local produzido pela xilazina Figura 144 Estrutura química da xilazina Efeitos terapêuticos e colaterais Xilazina detomidina medetomidina dexmedetomidina e romifidina são agonistas de receptores α2adrenérgicos localizados présinapticamente os quais quando estimulados impedem a liberação de norepinefrina através da inibição do influxo de íons Ca na membrana neuronal A estimulação destes receptores no SNC promove efeito hipotensor e tranquilizante este último é resultado da diminuição da atividade da projeção noradrenérgica ascendente da formação reticular A participação da norepinefrina na modulação da dor é mais complexa pois envolve outros neurotransmissores como a serotonina e endorfinas sabese que a norepinefrina inibe neurônios nociceptivos espinais porém a origem anatômica da projeção noradrenérgica descendente ainda não foi estabelecida Os α2adrenorreceptores centrais são similares aos periféricos porém na musculatura lisa vascular estes receptores têm localização póssináptica e quando estimulados promovem vasoconstrição Os efeitos sobre o SNC observados quando da administração dos agonistas de α2adrenorreceptores são sedação hipnose relaxamento muscular ataxia analgesia depressão do centro vasomotor e aumento tanto do tônus vagal como da atividade dos barorreceptores Os efeitos periféricos são caracterizados por bradicardia bloqueio cardíaco de segundo grau inicialmente aumento transitório da pressão arterial seguido de queda moderada aumento da pressão venosa central redução da frequência respiratória e do volume corrente relaxamento da musculatura do trato respiratório superior Outros efeitos dos agonistas de adrenorreceptores incluem diminuição da secreção de hormônio antidiurético e consequente diurese aumentada hiperglicemia hipoinsulinemia tanto aumento como diminuição da motilidade gastrintestinal aumento da resistência vascular e do consumo de oxigênio do trato gastrintestinal efeito ocitócico em bovinos porém não em éguas prenhes salivação piloereção transpiração prolapso peniano tremor muscular leve e abaixamento da cabeça em equinos A xilazina exerce excelente efeito analgésico visceral no entanto devese considerar que o efeito analgésico tem duração de até 20 min após a aministração de xilazina ou detomidina enquanto o efeito sedativo é observado por maior período de tempo Este fato tem relevância pois ao se administrarem estes medicamentos após um determinado período de tempo o animal pode sentir dor porém devido aos efeitos sedativos e hipnóticos este não consegue responder ao estímulo doloroso Antagonistas Ioimbina Yomax Libiplus Tonoklen tolazolina atipamezol Antisedan produto veterinário para uso em cães e gatos e piperoxam são antagonistas de α2adrenorreceptores que podem ser empregados em situações nas quais usouse dose excessiva ou quando da ocorrência de complicações após a administração de doses adequadas dos agonistas de α2adrenorreceptores Alguns clínicos utilizam esses antagonistas até mesmo para obter uma recuperação mais rápida do animal Usos posologia e especialidades farmacêuticas Os agonistas de α2adrenorreceptores são usados para a contenção de animais promoção de analgesia e de miorrelaxamento de ação central e como agente préanestésico Estes medicamentos potencializam os efeitos dos anestésicos de maneira mais eficiente que os tranquilizantes maiores neurolépticos podem ser usados isoladamente ou associados a outros medicamentos préanestésicos a fim de reduzir seus efeitos colaterais como por exemplo com os tranquilizantes maiores acepromazina e ainda na neuroleptoanalgesia Os agonistas de α2adrenorreceptores diferem entre si na potência e duração dos efeitos O início dos efeitos após a administração por via intravenosa é quase imediato 1 a 3 min enquanto o início é de 3 a 5 min após a administração por via intramuscular O pico do efeito sedativo ocorre aproximadamente 15 min após a administração A intensidade e a duração dos efeitos são dosedependentes de modo geral a duração dos efeitos da xilazina varia de 30 a 60 min e da detomidina de 60 a 150 min A medetomidina e a dexmedetomidina tem sido indicada para cães e gatos sendo a primeira cerca de 20 vezes mais potente que a xilazina A romifidina é indicada para equinos nesta espécie animal produz menos ataxia que os demais agonistas de α2 adrenorreceptores e a duração dos efeitos é maior de 40 a 80 min O Quadro 143 mostra as especialidades farmacêuticas e posologia desses medicamentos RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL Os relaxantes musculares podem ser de ação periférica estudados no Capítulo 8 ou de ação central Este último grupo determina relaxamento muscular transitório e reversível sem deprimir a condução nervosa em nível periférico a transmissão neuromuscular a excitabilidade ou a contratilidade muscular São utilizados no tratamento do espasmo da musculatura que se caracteriza por aumento nos reflexos de extensão e dolorosos espasmos de músculos flexores São várias as condições clínicas nas quais se verifica este quadro tais como no tétano na intoxicação por estricnina nas miosites em entorse ou estiramento de ligamentos e até mesmo na ansiedade Esse grupo de medicamentos também pode ser usado como medicação préanestésica particularmente a guaifenesina QUADRO 143 Dose dos agonistas de α2adrenorreceptores Agonista de α2 adrenorreceptores Dose Produtos veterinários Xilazina Equinos 05 a 11 mgkg IV 1 a 2 mgkg IM Bovinos 003 a 01 mgkg IV 01 a 02 mgkg IM Ovinos 005 a 01 mgkg IV 01 a 03 mgkg IM Caprinos 001 a 05 mgkg IV 005 a 05 mgkg IM Suínos 2 a 3 mgkg IM Cães e gatos 05 a 1 mgkg IV 1 a 3 mgkg IM Rompun Anasedan Dopaser Dorcipec Virbaxyl Kensol Sedazine Sedomin Detomidina Equinos 001 a 004 mgkg IV 004 a 008 mgkg IM Bovinos 003 a 006 mgkg IV Domosedan Eqdomin Dormiun V Medetomidina Cães 003 a 004 mgkg IM Gatos 008 a 011 mgkg IM Medetor Dexmedetomidina Cães 375 µgm2 IV 500 µgm2 IM Gatos 40 µgkg IM Dexdomitor Romifidina Equinos 004 a 01 mgkg IV Cães 40 a 120 µgkg IV IM SC Gatos 200 a 400 µgkg IM IV Sedivet IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral Produto comercial não disponível no Brasil Para que se possa melhor entender o mecanismo de ação destes medicamentos é necessário conhecer o funcionamento das estruturas envolvidas com a espasticidade e controle reflexo do movimento no nível da medula espinal e periferia Bases anatomofisiológicas do arco reflexo O fuso muscular é uma estrutura fusiforme sensorial complexa dentro do músculo que serve para sinalizar alterações de extensão muscular Sua terminação sensorial primária terminação distal de fibras nervosas aferentes mielinizadas está envolta por fibras musculares muito pequenas Estas fibras musculares são denominadas fibras musculares intrafusais para diferenciálas das fibras extrafusais que estão fora do fuso e cuja estimulação produz a contração da musculatura Figura 145 Como o fuso muscular encontrase em paralelo com as fibras extrafusais o alongamento da massa muscular como um todo é acompanhado por um estiramento do fuso muscular produzindo impulsos nervosos os quais são conduzidos por neurônios aferentes Ia até a medula espinal O Ia no nível da medula faz sinapses com motoneurônios α e γ os quais por sua vez fazem sinapse com as células de Renshaw e com as células internunciais As fibras eferentes motoras liberam acetilcolina ACh em suas junções neuromusculares nas fibras intrafusais exatamente como as fibras dos motoneurônios α fazem nas fibras extrafusais Toda vez que ocorrer relaxamentode fibras musculares intrafusais isto acarretará a geração de um potencial de ação fazendo com que os motoneurônios α e γ contraiam as fibras musculares O tônus muscular é a consequência da descarga sucessiva e reiterada dos motoneurônios α sendo o funcionamento destes regulado pela atividade do sistema de motoneurônios do tipo γ os quais regulam e sensibilizam a resposta do reflexo miotático Figura 145 Os motoneurônios a fazem ainda sinapse no nível da medula com fibras descendentes colinérgicas e dopaminérgicas e esses dois sistemas promovem efeitos contrários e equilíbrio de efeitos em estado normal Assim o predomínio de transmissão colinérgica produz hipertonia e rigidez muscular ao passo que a dopamina desempenha papel inibidor dos motoneurônios α levando consequentemente ao relaxamento da musculatura Miorrelaxantes de ação central Guaifenesina A guaifenesina guaiacolato de glicerila éter glicerila guaiacol comercializado apenas em outros países com o nome de Gecolate é um eficaz relaxante muscular comumente utilizado com esta finalidade em equinos e com menos frequência em cães bovinos e suínos Seu mecanismo de ação não está completamente elucidado acreditase que a guaifenesina atue como agonista glicinérgico Este neurotransmissor é encontrado no tronco cerebral e na medula espinal células de Renshaw promovendo hiperpolarização póssináptica nos motoneurônios Os primeiros músculos nos quais se observa o relaxamento são aqueles dos membros ao contrário dos respiratórios que em geral não são afetados Assim opostamente aos bloqueadores musculares periféricos a guaifenesina não causa relaxamento do diafragma podendo por isso ser utilizada sem a necessidade de respiração artificial Este relaxante muscular possui também como vantagem leve efeito analgésico e sedativo assim a guaifenesina potencializa o efeito de medicação préanestesia ou anestésica Figura 145 Esquema do arco reflexo 1 fuso muscular 2 neurônio aferente 3 motoneurônio α 4 motoneurônio γ 5 célula de Renshaw 6 célula internuncial A guaifenesina é administrada preferencialmente por via intravenosa podendo também ser administrada por via oral Normalmente este medicamento é associado em concentração a 5 à solução estéril de dextrose a 5 e administrado através de um cateter de grosso calibre 12 a 14 G A solução de guaifenesina é estável entretanto pode ocorrer precipitação recomendandose assim que a solução seja preparada em dextrose aquecida imediatamente antes do uso O fígado é o principal sítio de biotransformação da guaifenesina onde sofre dealquilação formando catecol e a seguir sendo conjugado a substâncias mais polares Diferentemente do que ocorre com os bloqueadores neuromusculares a guaifenesina atravessa a barreira placentária podendo promover depressão de movimentos fetais Portanto embora possa ser empregada em gestantes devese ter cuidado ao se administrar este medicamento em animais prenhes As principais indicações para o uso da guaifenesina em equinos são na prémedicação anestésica no tratamento de tétano na intoxicação por estricnina na contenção química e ainda em manobras obstétricas O Quadro 144 apresenta a posologia da guaifenesina para diferentes espécies animais A guaifenesina apresenta ampla margem de segurança ocasionando mínima depressão respiratória com as doses preconizadas O uso de soluções concentradas de guaifenesina pode causar hemólise intravascular sendo a extensão da hemólise proporcional à concentração do medicamento usado e não propriamente à dose total empregada Desta maneira o fator limitante para o uso de guaifenesina em animais de pequeno porte é o grande volume de solução que deverá ser infundido O principal efeito tóxico da administração de doses elevadas de guaifenesina é o aparecimento de violentos espasmos de músculos extensores seguindose um estágio semelhante à anestesia A morte ocorre por parada cardíaca precedida ou não por parada respiratória Metocarbamol O metocarbamol comercializado porém não no Brasil com os nomes Methocarbamol RobaxinV é um eficiente relaxante muscular usado em equinos cães e gatos tendo como principal indicação a terapia da dor de origem muscular esquelética como na miopatia de esforço espasmo da musculatura trauma da medula espinal inflamação em articulações nas intoxicações por estricnina e por piretroides e no tétano O mecanismo de ação deste medicamento não está perfeitamente elucidado acreditase que o relaxamento muscular se faça por ação específica nos neurônios internunciais promovendo bloqueio prolongado nas vias de reflexos polissinápticos A dose e a frequência de administração do metocarbamol dependem da gravidade do processo e da resposta do paciente Para cães e gatos em condições moderadas recomendase a administração oral de 44 mgkg 3 vezesdia Em condições graves recomendase a administração intravenosa do relaxante muscular na dose de 55 a 220 mgkg Em equinos somente a IV é utilizada recomendandose para condições moderadas a dose de 44 a 22 mgkg e em condições graves como no tétano a administração de 22 a 55 mgkg QUADRO 144 Dose da guaifenesina sozinha ou associada para diferentes espécies animais Espécie animal Finalidade Dose mgkg Associações mgkg Cães Indução de anestesia Relaxamento da musculatura no tétano ou intoxicação por estricnina 44 a 88 IV 110 IV 33 a 88 de guaifenesina 11 de cetamina IV Equinos Indução de anestesia 110 IV 50 de guaifenesina 22 de xilazina 17 de cetamina IV Bovinos Indução de anestesia 66 a 132 44 a 88 de guaifenesina 066 a 11 cetamina IV Suínos Indução de anestesia 44 a 88 33 a 88 de guaifenesina 11 cetamina IV Caprinos Indução de anestesia 66 a 132 33 a 88 de guaifenesina 11 cetamina IV IV via intravenosa Administrar 13 ou 12 da dose total até que o animal se deite devese administrar então o restante observando se não há alterações respiratórias ou cardíacas Os principais efeitos colaterais relacionados com as doses elevadas de metocarbamol são salivação excessiva vômitos fraqueza muscular e incoordenação motora Não se recomenda o uso deste medicamento na gestação também não se indica o uso de metocarbamol injetável em animais com comprometimento renal pois o produto nesta apresentação contém polietilenoglicol 300 que em humanos com doença renal prévia induz ao aumento de acidose e retenção de ureia A injeção perivascular do metocarbamol pode promover inflamação aguda e necrose Benzodiazepínicos Diazepam Foram discutidos anteriormente os efeitos miorrelaxantes dos benzodiazepínicos Baclofeno O baclofeno comercializado com o nome de Lioresal é um derivado sintético do GABA atuando como agonista de receptores GABAB Propõese que seu efeito relaxante muscular se faça em nível medular atuando nos receptores GABAB os quais desempenhariam função inibitória présináptica reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios de neurônios aferentes da medula espinal O baclofeno é tão eficiente quanto o diazepam na produção de miorrelaxamento entretanto produz menos sedação sendo este fator limitante para seu uso na préanestesia por isto em Medicina Veterinária vem sendo usado basicamente no tratamento de retenção urinária em cães Outro inconveniente quando da utilização do baclofeno na clínica veterinária é o fato de estar disponível somente por via oral Pouco se conhece sobre seus efeitos colaterais nas diferentes espécies animais domésticas pois são escassos os estudos clínicos deste medicamento em animais domésticos Recomendase que quando houver a descontinuidade de uso do medicamento devese fazêlo de maneira gradativa pois alucinações e convulsões foram descritas em humanos após parada abrupta do uso deste relaxante muscular BIBLIOGRAFIA Airton Bagatini A Gomes CR Masella MZ Rezer G Dexmedetomidina farmacologia e uso clínico Rev Bras Anestesiol v 52 n 5 p 606617 2002 Akabas MH GABAA receptor structurefunction studies a reexamination in light of new acetylcholine receptor structures Int Rev Neurobiol v 62 p 143 2004 Allen DG Pringle JK Smith DA Handbook of veterinary drugs 2 ed Philadelphia LippincottRaven 1998 Allert JA Adams R Pharmacologic considerations in selection of tranquilizers sedatives and muscle relaxant drugs used in 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época havia plantações de ópio ao redor de Tebas justificando que o produto de origem egípcia fosse conhecido como ópio tebaico e que um alcaloide descoberto séculos mais tarde recebesse o nome de tebaína O papiro de Ebers 1552 aC descreve uma mistura de substâncias entre as quais o ópio que era empregada para promover a sedação de crianças Os gregos também conheciam esta substância sendo a palavra ópio suco atribuída ao médico Theopharstus século 3 aC para referirse ao líquido leitoso obtido das sementes maduras da papoula Papaver somniferum Romanos e árabes também usavam o ópio em suas medicinas e apesar do amplo uso desta substância durante séculos foi somente em 1806 que Frederick Serturner um farmacêutico alemão isolou e descreveu uma substância pura no ópio que denominou de morfina alusão ao deus grego do sonho Morfeu Seguindose a esta descoberta outros alcaloides do ópio foram isolados assim Robiquet 1832 obteve a codeína e Merck 1848 a papaverina Posteriormente outros compostos foram isolados do ópio sendo atualmente conhecidos cerca de 24 alcaloides embora apenas a morfina e a codeína tenham amplo uso na clínica No final do século 19 o uso de alcaloides puros em vez do ópio estava amplamente difundido no meio médico Além destes alcaloides naturais a heroína quimicamente conhecida como diacetilmorfina obtida semissinteticamente pela adição de dois grupos acetil à molécula da morfina foi também intensamente utilizada no século passado sendo especialmente encontrada em preparações de xaropes para a tosse Com a descoberta de que estes alcaloides poderiam causar dependência estimulouse intensamente a pesquisa visando à síntese de substâncias tão potentes quanto ou mais que a morfina sem que produzissem este efeito Embora até o momento ainda não se tenha encontrado um hipnoanalgésico ideal a pesquisa empreendida levou à descoberta de alguns medicamentos que vêm sendo amplamente utilizados na clínica como a naloxona um antagonista opioide puro e também de alguns compostos com ações mistas como o butorfanol e a pentazocina CLASSIFICAÇÃO DOS OPIOIDES Os opioides podem ser classificados em cinco grupos conforme descrito a seguir Alcaloides do ópio Podem ser divididos em dois grupos conforme sua estrutura química Derivados fenantrênicos morfina codeína 3metilmorfina é atualmente sintetizada a partir da morfina e tebaína Derivados benzilisoquinolínicos papaverina e noscapina O Quadro 151 mostra os principais alcaloides opioides com as porcentagens de ópio e seus principais usos QUADRO 151 Características dos alcaloides do ópio Alcaloides Derivado presente no ópio Principal uso na clínica Morfina Fenantrênico 10 Analgésico Codeína Fenantrênico 05 Antitussígeno Tebaína Fenantrênico 02 Papaverina Benzilisoquinolínico 1 Relaxante da musculatura lisa arterial Noscapina Benzilisoquinolínico 6 Estimulante do centro respiratório Compostos semissintéticos Hidromorfona Heroína Dionina Dilaudid Metopon Compostos sintéticos Meperidina petidina Fentanila Levorfanol Metadona Pentazocina Propoxifeno Etorfina Antagonistas dos narcóticos Naloxona Diprenorfina Nalorfina Levalorfano Compostos de ação mista Agonistaantagonista Buprenorfina Butorfanol Pentazocina RECEPTORES OPIOIDES A partir de estudos empregandose radioligantes com atividade opioide peptídios endógenos alcaloides ou análogos sintéticos em locais específicos do sistema nervoso central SNC e outros tecidos como sistema nervoso autônomo coração rins canal deferente pâncreas plexo mioentérico no trato gastrintestinal glândulas adrenais células adiposas e linfócitos observouse que enquanto alguns agonistas provocavam respostas típicas em determinadas regiões isto não ocorria em outras Além disso estudos com antagonistas opioides mostraram que estes eram extremamente eficazes em contrapor certos efeitos dos opioides em alguns tecidos sem causar qualquer alteração em outros Assim com base nos efeitos da relação agonistaantagonista temse sugerido que existam diferentes tipos de receptores opioides No SNC foram identificadas por meio de técnicas de biologia molecular clonagem de receptores várias categorias de receptores opioides designados por letras gregas Assim temse o receptor μ mi letra grega m referência ao receptor de morfina atualmente é denominada de MOP O receptor κ kappa letra grega k referência à substância ketociclazocina o primeiro grupo de medicamentos utilizados para definir a funcionalidade do receptor atualmente denominada de KOP O receptor δ delta letra grega d relacionada à letra inicial de deferente porque foi a partir de estudos no canal deferente de camundongos que se definiram as funcionalidades deste receptor e atualmente recebe a denominação de DOP Cada um destes três receptores é codificado por um gene independente Além destes três receptores clássicos foi reconhecido um quarto receptor Assim determinouse um quarto gene relacionado que codifica um receptor semelhante ao opioidérgico o qual foi denominado de NOP ou também ORL1 este receptor interage com alguns peptídios semelhantes aos opioides e são denominados de nociceptina ou orfaninaFQ NOFQO papel potencial deste receptor para o controle da dor ainda está sendo estudado desta maneira estudos iniciais em roedores mostraram que a estimulação do receptor NOP promove inibição da analgesia no entanto estudos posteriores em primatas não humanos mostraram que agonistas NOP promovem analgesia Assim sendo claramente há diferenças espécieespecíficas na circuitaria do receptor NOP e muito ainda precisa ser estudado para melhor compreender estas diferenças entre as espécies De fato apesar de haver diferenças na distribuição anatômica dos receptores opioides entre as espécies animais temse verificado que cada tipo de receptor quando estimulado produz efeitos farmacológicos específicos Alguns opioides atuam com grande eficácia e potência em um determinado tipo de receptor enquanto em outros receptores com eficácia e potência muito menor Por exemplo a morfina tem grande afinidade por receptor MOP neste caso a morfina é denominada de agonista completo de receptor no entanto esta substância tem baixa afinidade por receptores KOP e DOP Existem também certos opioides que têm atividade agonista em um receptor e antagonista em outro como é o caso do butorfanol que é agonista parcial MOP e antagonista O Quadro 152 mostra a afinidade de algumas substâncias opioides em diferentes receptores PEPTÍDIOS OPIOIDES ENDÓGENOS Desde a descoberta de receptor para a morfina houve um grande impulso na pesquisa relativa à existência de uma substância endógena capaz de atuar no organismo animal pois seria impossível conceber que receptores opiáceos teriam se desenvolvido apenas para combinarse com os alcaloides da planta do ópio Assim após anos de intensas pesquisas Hughes et al 1975 isolaram a partir de cérebro do porco dois pentapeptídios com potente atividade agonista opioide que foram denominados encefalinas Posteriormente foram isoladas da hipófise a betaendorfina e a dinorfina Mais recentemente foram identificados os neuropeptídios nociceptina e orfanina FQ Cada um destes compostos é derivado de precursor geneticamente distinto e tem uma distribuição anatômica característica São denominados de próencefalina ou próencefalina A pró opiomelanocortina POMC pródinorfina ou próencefalina B e préprónociceptina QUADRO 152 Efeitos de alguns opioides nos três receptores opioides clássicos Tipo de receptor Principais efeitos Agonistas Antagonistas MOP Analgesia supraespinal depressão respiratória euforia e dependência física Morfina Etorfina Fentanila Meperidina Metadona Codeína Buprenorfinaa Naloxona Naltrexona Nalorfina Pentazocina KOP Analgesia medular miose sedação e disforia Morfina Butorfanol Etorfina Meperidina Codeína Fentanila Nalorfinaa Naloxona Naltreoxona DOP Analgesia espinal depressão respiratória redução da motilidade gástrica Morfina Pentazocina Nalorfina Fentanila Meperidina Metadona Naloxona Naltreoxona Afinidade pelo receptor discreta moderada grande aAgonista parcial O Quadro 153 mostra a seletividade de peptídios opioides nos diferentes receptores MECANISMO DE AÇÃO Os opioides atuam na maioria das células nervosas promovendo hiperpolarização inibição da deflagração do potencial de ação e inibição présináptica da liberação de neurotransmissor Verificase em alguns neurônios despolarização mas provavelmente este efeito seria indireto por meio da supressão de uma determinada via inibitória A ativação do receptor opioide causa o fechamento de canais de cálcio voltagemsensíveis a abertura dos canais de potássio e subsequente hiperpolarização celular além disso a inibição da atividade da adenilciclase acarretando consequentemente na inibição do monofosfato cíclico de adenosina cAMP QUADRO 153 Afinidade dos peptídios opioides pelos receptores Peptídios Receptor MOP KOP DOP NOP Betaendorfina Encefalina Dinorfina Nociceptinaorfanina Afinidade pelo receptor sem atividade discreta moderada grande PRINCIPAIS MEDICAMENTOS OPIOIDES USADOS EM MEDICINA VETERINÁRIA Morfina Dentre os hipnoanalgésicos a morfina é a droga padrão pois embora inúmeras medicações analgésicas tenham sido sintetizadas nestes últimos anos até o momento nenhuma delas provou ser mais eficaz que a morfina no alívio da dor Além disto a utilização deste opioide é bastante segura bem tolerada nas diferentes espécies animais e tem baixo custo Devido à dificuldade de síntese laboratorial da morfina ainda hoje este medicamento é extraído do ópio A morfina é encontrada na forma de cloridrato e sulfato Vias de administração A morfina e demais derivados fenantrênicos do ópio produzem melhor efeito quando administrados pelas vias parenterais Preferese a via subcutânea porque o efeito analgésico ocorre rapidamente e a curva de efeito máximo se mantém por um período mais longo A via intramuscular IM também pode ser utilizada A via intravenosa IV deverá ser utilizada somente quando houver necessidade de efeito muito rápido não devendo a dose ultrapassar a metade daquela utilizada pelas vias SC e IM A morfina é também bem absorvida quando usada por via oral no entanto ocorre biotransformação em sua primeira passagem pelo fígado reduzindo seu efeito por isto não se recomenda a sua administração por esta via em nenhuma espécie animal a menos que seja de formulação para liberação controlada LC No entanto no Brasil devido à dificuldade de aquisição de morfina LC pelo profissional veterinário a administração de morfina para animais por esta via não é praticada A morfina pode ainda ser administrada por via extradural epidural intratecal subaracnóidea interpleural ou intraarticular Distribuição biotransformação e eliminação Após a absorção a morfina se distribui pelos diferentes tecidos em particular atinge SNC fígado rins pulmões e músculos No sistema microssomal hepático a morfina é conjugada com glicuronídeo formando morfina3 glicuronídeio 75 a 85 e morfina6glicuronídeo 5 a 10 sendo que este último metabólito tem ação em receptores μ promovendo analgesia e depressão respiratória portanto a morfina6glicuronídeo tem papel importante na eficácia clínica da morfina É mínima a quantidade de morfina excretada sem sofrer biotransformação A maior parte da morfina biotransformada é excretada pela urina 90 por isto devese considerar que seus metabólitos podem se acumular em pacientes com insuficiência renal O restante dos metabólitos é eliminado pelas fezes 7 a 10 sua excreção pelo suor é desprezível Efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos Analgesia O efeito farmacológico mais importante da morfina e dos opioides correlatos é a analgesia que ocorre sem a perda da consciência porém até o momento não se conhecem perfeitamente os mecanismos centrais envolvidos No ser humano a dor se manifesta de duas formas como sensação específica i e a percepção da dor é transmitida por caminhos neurofisiológicos distintos e como sofrimento no qual existe o componente psicológico Este último é muito difícil de ser mensurado em animais no entanto sabese que a morfina como os demais hipnoanalgésicos é capaz de aumentar o limiar à dor e ainda causar uma indiferença a ela fazendo desaparecer o medo a ansiedade e a apreensão A morfina e seus derivados produzem efeitos analgésicos mais evidentes em dores surdas e prolongadas que nas dores agudas Além disso estes compostos têm efeito específico na dor sem alterar qualquer outra sensação como tato visão e audição Um efeito que limita o uso de morfina e grande parte dos opioide é a tolerância aos efeitos analgésicos Tem sido proposto que a tolerância não estaria relacionada a um fenômeno farmacocinético e sim ao nível de receptores de segundos mensageiros e de outros sistemas de neurotransmissão No que se refere aos receptores propõese que a tolerância se deva à dessensibilização que pode ocorrer devido a algumas alterações adaptativas como a regulação negativa downregulation que se caracteriza pela perda generalizada de receptores tanto aqueles de superfície como intracelulares Outro mecanismo que leva à tolerância é a internalização e esta ocorre devido à fosforilação do receptor que leva uma proteína a arrestina a se unir a este receptor e assim incapacitandoo Uma última teoria que explicaria a tolerância aos efeitos analgésicos devido ao uso prolongado dos opioides é a de que ocorreria o desacoplamento de proteínas G aos receptores tornando o receptor impossibilitado de transmitir o sinal Sedação e excitação A depressão do SNC é observada no homem no macaco e no cão ao passo que gatos cavalos porcos vacas caprinos e ovinos têm maior suscetibilidade ao aparecimento de disforia e hiperexcitabilidade Doses elevadas do hipnoanalgésico nestas últimas espécies animais podem causar convulsões A explicação para esses efeitos díspares entre as diferentes espécies animais parece estar relacionada à distribuição dos receptores opioides em certas regiões do cérebro independentemente da farmacocinética do opioide Assim verificase que a distribuição de receptores opioides no cérebro de animais que são sedados pela morfina p ex cães é maior que no cérebro de animais que são mais propensos à excitação p ex gatos Náuseas e vômito As náuseas e o vômito ocasionados pela morfina estão relacionados com a estimulação da zona deflagradora dos quimiorreceptores localizada nas paredes laterais do terceiro ventrículo área postrema possivelmente por meio da liberação de dopamina É interessante observar que ocorre grande variação ao efeito emético da morfina entre as diferentes espécies animais Assim suínos e aves domésticas não respondem à morfina enquanto em cães este medicamento produz potente efeito emético no gato há necessidade de uma elevada dose de morfina para produzir o vômito O vômito ocorre comumente quando a morfina é administrada como prémedicação antes da cirurgia e menos frequentemente quando administrada ao paciente para o tratamento da dor É interessante ainda observar que pacientes tratados prolongadamente com morfina desenvolvem tolerância isto é passam a não mais apresentar náuseas e vômitos A apomorfina um derivado da morfina e agonista dopaminérgico ver Capítulo 14 tem efeito emético muito mais potente que a morfina sendo no entanto desprovida de efeito analgésico Inibição do reflexo da tosse e depressão respiratória O reflexo da tosse é reduzido ou abolido pela morfina e por opioides correlatos mediante ação destes compostos no centro da tosse A supressão da tosse não está relacionada com o efeito analgésico nem com a depressão respiratória provocados pelos opioides De maneira geral a substituição da hidroxila do grupo fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação à analgésica e a codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas para detalhes de dose de codeína ver Capítulo 26 Geralmente a ação antitussígena ocorre em doses muito mais baixas que aquelas necessárias para produzir analgesia O receptor responsável por esta ação antitussígena não é ainda conhecido já que o dextrometorfano não se liga a receptores opioides conhecidos mas é um potente antitussígeno O efeito adverso mais perigoso ao se utilizarem a morfina e seus congêneres é a depressão respiratória a qual pode promover a morte do animal Tal efeito devese à ação agonista da morfina nos receptores MOP localizados dentro de centros respiratórios da medula promovendo a diminuição da sensibilidade de quimiorreceptores ao dióxido de carbono Da mesma maneira que os vômitos tem sido verificado que pacientes humanos que recebem prolongadamente opioides como a morfina que têm ação predominante em receptores MOP desenvolvem tolerância à depressão respiratória Miosemidríase Os efeitos produzidos pela morfina na pupila variam de espécie para espécie A miose é observada em seres humanos e na maioria das espécies em que a morfina é sedativa exceto em macacos nos quais este opioide causa midríase nas espécies em que ocorre excitação observase midríase Termorregulação Há variação do efeito da morfina na termorregulação conforme a espécie animal Assim em seres humanos macacos e cães observase hipotermia enquanto em bovinos ovinos caprinos equinos e gatos verificase hipertermia Efeitos endócrinos No cão e no homem a morfina produz por meio da estimulação do núcleo supraóptico do hipotálamo aumento da secreção de hormônio antidiurético ADH e consequentemente retenção de água pelos rins Além disso no homem verificase que a morfina e opioides de maneira geral inibem a secreção do hormônio liberador de gonadotrofina GnRH e consequentemente haverá queda significativa dos hormônios luteinizante LH e foliculoestimulante FSH Por outro lado o nível sérico de prolactina é aumentado pela morfina Outros efeitos A morfina e derivados opioides produzem constipação intestinal Este efeito é consequência da redução da motilidade da musculatura lisa intestinal e contração dos esfíncteres A constipação intestinal é exacerbada pela redução das secreções biliares gástrica e pancreática O efeito constipante dos opioides constitui a base para o uso destes medicamentos como agentes antidiarreicos para maiores informações ver Capítulo 32 A bradicardia e a vasodilatação são um dos efeitos mais comuns em animais que receberam morfina e derivados opioides Esta bradicardia normalmente não representa perigo à vida Devido ao fato de a bradicardia produzida pelos opioides ser mediada pelo sistema colinérgico o uso de medicamentos anticolinérgicos tais como a atropina ou o glicopirrolato reverterá este efeito A morfina pode liberar histamina por ação não relacionada com os receptores opioides e isto permite o aparecimento de efeitos locais como urticária e prurido no local da injeção pode também causar efeitos sistêmicos como broncoconstrição e hipotensão Usos Em Medicina Veterinária a morfina é usada principalmente em cães uma vez que em outras espécies animais como gatos cavalos porcos e vacas doses relativamente baixas produzem como mencionado anteriormente efeitos indesejáveis inquietação medo hiperatividade e febre No entanto apesar destes efeitos a morfina pode ser empregada em gatos e equinos e ruminantes e neste caso recomendase associar a um tranquilizante para reduzir a disforia produzida por este medicamento A morfina também pode ser utilizada em animais de laboratório e em primatas Quadro 154 O uso da morfina é indicado em qualquer situação na qual se deseje obter alívio da dor bem como na medicação préanestésica e durante o período transoperatório Devese evitar a utilização deste opioide para tratamento da diarreia bem como na supressão da tosse em qualquer espécie animal em virtude de já existirem medicamentos que atuam mais especificamente e que são desprovidos de outros efeitos colaterais produzidos pela morfina Derivados da morfina A seguir são apresentados os principais opioides derivados da morfina empregados em Medicina Veterinária em diferentes espécies animais Quadro 56 QUADRO 154 Posologia da morfina para produção de analgesia em diferentes espécies animais Espécie animal Dose mgkg Via de administração Duração da analgesia horas Cão 05 a 10 SC IM 3 a 4 01 a 02 Epidural 12 a 24 01 a 10 Intraarticular 8 a 12 Gato 01 a 03 SC IM 4 a 6 005 IV 1 a 4 025 SC IM 3 a 4 Equino 01 a 03 IV IM 3 a 4 01 Epidural 12 a 24 02 Epidural 12 a 24 01 Intraarticular Ruminantes 005 a 04 IV IM 6 a 8 01 Intraarticular Primatas 01 a 03 IM SC 4 a 6 Coelho 03 a 07 IM SC 4 Ratocamundongo 03 a 07 IM SC 4 IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Dose para associação com detomidina 30 µgkg Diluído com 15 a 30 mℓ de salina Diluído em 5 a 20 mℓ de salina Administrar por via intravenosa IV lentamente diluído com 005 a 02 mℓkg Codeína A codeína 3metilmorfina é produzida comercialmente a partir da morfina Como o efeito analgésico da codeína é bem menor do que aquele produzido pela morfina este opioide não é utilizado com finalidades analgésicas em animais A codeína é amplamente utilizada para deprimir o centro da tosse com menores efeitos colaterais quando comparada àqueles produzidos pela morfina no entanto este medicamento tem efeito constipante muito pronunciado A codeína normalmente é associada a expectorantes sendo utilizada principalmente na clínica veterinária em cães para detalhes ver Capítulo 26 Butorfanol Esta substância de ação mista atua de maneira agonista em receptores KOP entretanto atua como antagonista mais fraco ou parcial em receptor MOP Esta combinação de antagonismo MOP e agonismo KOP caracteriza este agente como agonistaantagonista O butorfanol é um analgésico muito eficaz em dores moderadas possuindo 4 a 7 vezes maior potência analgésica do que a morfina Produz de 2 a 4 h de analgesia sendo em geral utilizado na dor aguda pósoperatória e administrado por via intramuscular ou intravenosa 10 a 15 min antes do término da cirurgia Além destas vias o butorfanol pode ser usado pelas vias SC e oral O butorfanol apresenta potente efeito antitussígeno possuindo aproximadamente 20 vezes maior efeito supressor da tosse que a codeína por outro lado ao contrário deste último opioide não deprime o centro respiratório Outra vantagem é que o butorfanol não produz liberação de histamina O risco de promover dependência física parece ser mínimo em pacientes veterinários Utilizado como único medicamento o butorfanol promove ligeira sedação em cães e quase nula sedação em gatos portanto devese utilizar com um tranquilizante quando for empregado na prémedicação O butorfanol é utilizado em cães para o alívio de tosse não produtiva ver Capítulo 26 em cães e gatos na medicação préanestésica e também como antiemético no uso prévio ao medicamento antitumoral cisplatina Em equinos vem sendo usado no alívio de cólicas no entanto devese lembrar que estes animais podem apresentar estimulação Em bovinos também vem sendo bastante empregado porém não há muitos dados quanto à eficácia e à segurança do uso do butorfanol nesta espécie animal Buprenorfina A buprenorfina um composto semissintético altamente lipofílico é um agonista parcial de receptores MOP mas tem ações antagônicas em receptores KOP Temse verificado que este hipnoanalgésico alivia eficazmente a dor leve à moderada associada a procedimentos cirúrgicos abdominais torácicos ortopédicos bem como na histerectomia A buprenorfina é administrada pelas vias intravenosa intramuscular ou subcutânea 10 a 15 min antes do término da cirurgia A buprenorfina não possui formulação farmacêutica para administração oral haja vista que há grande efeito de primeira passagem no fígado o que promoveria a inativação de grande parte do medicamento O efeito analgésico da buprenorfina é aproximadamente 30 vezes maior do que o da morfina entretanto a grande vantagem de seu uso é a sua longa duração de efeito aproximadamente 8 a 12 h Em estudos clínicos conduzidos em cães e gatos verificouse que a buprenorfina produz melhor efeito analgésico quando comparado ao da morfina A buprenorfina produz menor depressão respiratória que outros opioides Outra vantagem quando da utilização deste analgésico é a pequena frequência de relatos de vômitos e de outros efeitos indesejáveis no trato gastrintestinal A buprenorfina é comumente utilizada no ser humano para o qual foi lançado há algum tempo o sistema de liberação transdérmica emplastro deste opioide no entanto a utilização em cães e gatos por esta forma tem se mostrado ineficiente Recentemente nos EUA a agência americana de controle de medicamentos Food and Drug Administration FDA aprovou a formulação de buprenorfina de liberação contínua Simbadol indisponível no Brasil para aplicação SC para uso em felinos que permite a administração a cada 24 h por até 3 dias consecutivos Poucos são poucos os dados disponíveis relativos aos efeitos da buprenorfina em outras espécies animais que não em cães e gatos em equinos devese usar este medicamento somente na neuroleptoanalgesia Etorfina A etorfina Immobilon M99 não produzidos nem comercializados no Brasil é um análogo semissintético da morfina obtido a partir da tebaína porém apresenta potência analgésica muito maior que a morfina assim calculase que a etorfina seja de 3000 a 4000 vezes mais potente que este último hipnoanalgésico Sua grande potência analgésica não lhe confere vantagem clínica específica entretanto a etorfina vem sendo amplamente utilizada em Medicina Veterinária para imobilizar animais silvestres ver Capítulo 17 uma vez que a dose empregada mesmo para grandes animais como o elefante e o rinoceronte é veiculada através de dardo Pode também ser utilizada na neuroleptoanalgesia em equinos ver adiante neste mesmo capítulo Recomendase proceder o mais rapidamente possível à reversão dos efeitos da etorfina empregandose para tal o antagonista diprenorfina M5050 não produzido nem comercializado no país sendo preconizada a administração de 2 mg de diprenorfina para cada 1 mg de etorfina administrada A etorfina tem potente efeito no homem devendose ter cuidado extremo ao manipular este hipnoanalgésico Assim sugerese que os animais que receberão a etorfina sejam contidos fisicamente antes da administração deste opioide tanto por via intravenosa quanto intramuscular prevenindose desta forma a autoadministração pelo aplicador Além disto sugerese fortemente que a etorfina nunca deva ser manipulada por indivíduos sem experiência prévia e este opioide nunca deve ser utilizado sem que haja um antagonista disponível tanto para o aplicador como para o animal que neste caso deverá ser preferencialmente a diprenorfina Calculase que a dose letal de diprenorfina para seres humanos seja em torno de 30 a 120 μg O Quadro 155 apresenta as doses de etorfina empregadas em animais silvestres para a imobilização Hidromorfona A hidromorfona é um opioide semisintético com grande afinidade em receptores MOP e KOP promovendo efeito analgésico 6 a 7 vezes maior que a morfina Outra vantagem da hidromorfona em relação à morfina se refere ao fato de que este analgésico estimula o centro do vômito em um grau bem menor Além disto a hidromorfona produz pouca liberação de histamina portanto há pouca probabilidade de este opioide causar hipotensão A hidromorfona também produz depressão respiratória porém o animal que recebeu este opioide pode apresentarse ofegante dando a impressão de estimulação respiratória no entanto este efeito se refere à queda da temperatura corpórea que a hidromorfona pode promover Este opioide vem sendo utilizado para produzir analgesia sedação e como adjunto na anestesia em cães e gatos QUADRO 155 Doses de etorfina não é produzida nem comercializada no Brasil empregadas em diferentes espécies animais silvestres para promover imobilização Família Dose mg45 kg Equidae 044 Ursidae 05 Cervidae 098 Bovidae 009 Metadona A metadona é um opioide sintético com ação agonista em receptor MOP É uma mistura racêmica de D e L enantiômeros assim além de sua ação em receptor MOP o Disômero exerce uma ação antagônica no receptor nmetildaspartato NMDA A metadona também desempenha um papel importante nas vias descendentes da dor inibindo a receptação de norepinefrina e serotonina Apresenta efeito analgésico farmacologicamente semelhante à morfina e duração de efeito consideravelmente maior apresentando meia vida plasmática de 15 a 20 h Por outro lado este medicamento possui menor efeito sedativo que a morfina A metadona vem sendo amplamente utilizada em cães como medicação préanestésica especialmente quando se utiliza barbitúrico Da mesma maneira que a morfina este medicamento pode ser utilizado em doses baixas em felinos no entanto sempre deve estar associado a tranquilizante evitando assim a excitação A metadona tem menor efeito nauseante e produz menos vômitos se comparada à morfina bem como menor probabilidade de promover liberação de histamina quando administrada por via intravenosa no entanto produz como a morfina depressão respiratória e bradicardia Este opioide possui ainda um potente efeito antitussígeno Fentanila A fentanila é um potente opioide sintético agonista MOP com propriedade analgésica de 80 a 100 vezes superior à da morfina porém apresenta duração ultracurta 60 a 90 min A principal vantagem deste opioide é que quando administrado por via intravenosa apresenta efeito quase imediato Em Medicina Veterinária este opioide é utilizado principalmente na neuroleptoanalgesia ver adiante A fentanila é utilizada através de bolus intravenosa ou por meio de infusão constante em animais para alívio da dor ou principalmente como adjunto na anestesia A fentanila pode também ser utilizada no espaço epidural com rápido aparecimento do efeito porém com igualmente curta duração deste efeito uma vez que este opioide tem alta lipossolubilidade A eficácia da fentanila quando administrada por via epidural aumenta quando esta é administrada associada a um anestésico local p ex a bupivacaína Quando do emprego da fentanila por via parenteral devese atentar à profunda sedação e depressão respiratória que produz Pode produzir também sensibilidade auditiva e promover alteração da termorregulação Doses altas de fentanila podem causar bradicardia particularmente se administrada rapidamente Devese ter grande precaução quando se associa este opioide com α2agonistas pois pode haver intensa bradicardia QUADRO 156 Dose em mgkg de alguns opioides para produção de analgesia bem como a naloxona em animais domésticos Opioides Cão Gato Cavalo Bovinos Especialidades farmacêuticas Buprenorfina mgkg 0005 a 002 IV IM SC 005 a 001 IV IM SC 001 a 002 oral transmucosa 0004 IV Restiva Butorfanol mgkg 01 a 02 IM 025 epidural 01 a 04 IM IM SC 025 epidural 001 a 02 IV IM 001 a 01 Torbugesic Torbutrol Stadol Codeína mgkg 05 a 4 oral 1 codeína 5 paracetamol 05 a 4 oral Não deve ser empregada em associação ao paracetamol em gatos Codein Tylex Fentanila mgkg 004 IV 0004 epidural 005 a 01 IV IM 0004 epidural Anesfent Biofent citrato de fentanila genéricos Fendrop Fentabbott Fentaneo Fentanest Fentanila Fentalix Fentanolax Inoval Nilafen Nilperidol Sefentanil Tranil Hidromorfona mgkg 02 IM 01 a 02 IV 002 epidural 002 a 01 IM 005 a 01 IV 002 epidural Dilaudid Jurnista Meperidina mgkg 2 a 5 IM SC 2 a 5 IM SC 2 a 4 IV IM 1 IV IM Dolosal Dolantina Dornot Petinan Metadona mgkg 1 IV SC 01 IV IM SC 025 IV SC Metadon Naloxona mgkg 004 IV IM SC 004 IV IM SC 002 a 01 Narcan cloridrato de naloxona genéricos IV Oximorfona mgkg 005 a 02 IV IM 001 IV 002 a 003 IV IM PM oxymorphone Numorphan Pentazocina mgkg 15 a 3 IM 2 a 3 IV IM SC 02 a 1 IV IM SC Tramadol mgkg 25 a 5 oral 2 oral 2 a 3 oral 1 epidural Dorless cloridrato de tramadol genéricos Megadol Sylador Tramal Tramadon Tramaliv Timassen Tramaden IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Dose de naloxona para reversão dos efeitos dos opioides Não produzido no Brasil Especialidade farmacêutica veterinária No Brasil o produto comercial está disponível apenas para uso em equinos com apresentação somente para administração por via IV Utilizado na neuroleptoanalgesia associado ao droperidol Efeito predominantemente supraespinal Associação com paracetamol Há para este opioide a apresentação farmacêutica na forma de emplastro patches que permite a aplicação transdérmica em pequenos animais O sistema transdérmico da fentanila Durogesic contém um reservatório com a fentanila em um adesivo A fentanila é absorvida através da pele em uma taxa constante sendo liberada na razão aproximada de 100 μgh que é equivalente à administração IM de 60 mg de morfina O efeito do opioide nesta forma de aplicação dura pelo menos 72 h A retirada do adesivo em pacientes que apresentam sinais de sensibilidade à fentanila faz com que a concentração do opioide decline rapidamente Este adesivo está disponível para a liberação de fentanila nas taxas de 25 50 75 e 100 μgh Devido ao tempo necessário para que o hipnoanalgésico atinja a concentração plasmática adequada devese aplicar o adesivo aproximadamente 24 h antes da cirurgia A desvantagem da aplicação da fentanila nesta formulação referese à grande variabilidade entre os indivíduos na taxa de absorção variando este valor de 27 a 99 Um ponto que deve ser lembrado pelo médicoveterinário referese ao fato de se considerar que ao prescrever este medicamento neste tipo de formulação há a possibilidade de ocorrência de acidentes p ex crianças podem ingerir o adesivo ou mesmo de se permitir o acesso deste opioide a dependentes químicos As recomendações de doses de fentanila na formulação de adesivo são as seguintes gatos 25 a 50 mgh cães 3 a 10 kg 25 mgh 10 a 20 kg 50 mgh 20 a 30 kg 75 mgh e aqueles cães com peso superior a 30 kg 100 mgh Vários são os sítios de aplicação deste adesivo entretanto os locais mais adequados seriam a parte lateral do tórax ou atrás do pescoço É importante ressaltar que não se deve cortar o emplastro assim em situações nas quais será necessário utilizar metade do emplastro p ex quando o animal for muito pequeno devese cobrir a outra metade do gel com uma fita adesiva ou esparadrapo não poroso Recentemente foi lançado nos EUA uma formulação da fentanila de aplicação transdérmica em solução Recuvyra não produzido no Brasil para uso em cães cuja aplicação se faz na área escapular dorsal promovendo o controle da dor por 4 dias Portanto esse medicamento é destinado principalmente para cirurgias maiores sejam ortopédicas ou em tecidos moles controlando a dor por vários dias após a cirurgia Alfentanila Alfast remifentanila Ultiva e sufentanila Sufenta A alfentanila a remifentanila e a sufentanila são potentes agonistas MOP e têm como característica comum duração de ação mais fugaz que a fentanila e por causa disso vêm sendo usadas em cães tanto para indução de anestesia para procedimentos cirúrgicos rápidos bem como durante a cirurgia por infusão A sufentanila e a remifentanila foram desenvolvidas com o objetivo de obter melhora na farmacocinética para administração intravenosa assim a reversão dos efeitos destes opioides é obtida rapidamente após as suas retiradas Por outro lado os dados disponíveis são apenas experimentais em cães sendo portanto necessária melhor avaliação sobre seus usos em outras espécies animais Estes analgésicos incluindo a fentanila são usados principalmente no transoperatório graças a algumas características como potência tempo de latência e tempo de ação Carfentanila Wildnil A carfentanila é um potente derivado da fentanila Estimase que seja de 8000 a 10000 vezes mais potente que a morfina Da mesma maneira que a etorfina a carfentanila é utilizada primariamente para sedação e captura de animais de zoológico ou em animais selvagens de grande porte Também se recomenda proceder o mais rapidamente possível à reversão dos seus efeitos no entanto neste caso o antagonista a ser utilizado é a naltrexona administrandose 100 mg deste antagonista para cada miligrama de carfentanila A partir da dose calculada do antagonista administrase um quarto da dose por via intravenosa e os restantes por via subcutânea A reversão dos efeitos da carfentanila será observada após 2 a 10 min Meperidina Petidina A meperidina é um agonista total de receptores MOP Inicialmente esta substância foi introduzida na clínica como agente espasmolítico do tipo atropina Depois verificouse que a meperidina tinha efeito hipnoanalgésico semelhante ao da morfina porém com potência analgésica cerca de 10 vezes menor Possui também menor atividade hipnótica efeito constipante e ação no centro da tosse quando comparada à morfina Com relação à via de administração da meperidina aconselhase o uso por via intramuscular podendo também ser administrada pelas vias subcutânea intravenosa e oral Este hipnoanalgésico é rapidamente biotransformado no fígado fato que torna seus efeitos pouco duradouros 1 a 2 h no máximo Com relação aos efeitos excitatórios característicos dos hipnoanalgésicos em algumas espécies animais como o gato e o cavalo verificase que a meperidina produz estes efeitos porém com intensidade muito menor do que a morfina por isto a meperidina é o medicamento de uso rotineiro nestas espécies animais Pode também ser utilizada em bovinos A meperidina apresenta efeitos espasmolíticos sendo por isto comumente empregada em casos de cólica equina Por outro lado devese considerar que a meperidina possui maior propensão para liberação de histamina quando comparada com a morfina e por isso não deve ser administrada por via intravenosa principalmente em pequenos animais A meperidina é comumente utilizada na medicação préanestésica ou como analgésico particularmente no pósoperatório imediato Oximorfona A oximorfona é um opioide semissintético potente agonista de receptores MOP Apresenta potência analgésica 10 a 15 vezes superior à da morfina porém o tempo de duração de seu efeito analgésico é similar ao da morfina A oximorfona não produz liberação de histamina quando administrada por via intravenosa mas pode causar depressão respiratória quando administrada durante a anestesia Além disto pode promover também hipersensibilidade auditiva e o animal mostrarse ofegante haja vista que este opioide produz desequilíbrio do centro termorregulador hipotalâmico A oximorfona vem sendo empregada há alguns anos nos EUA em gatos mostrando ser um medicamento bastante seguro para uso nesta espécie animal os quais apresentam excitação dosedependente a este hipnoanalgésico O grande empecilho para o uso mais amplo deste medicamento é o seu alto custo A duração do efeito da oximorfona é de 2 a 4 h entretanto se utilizado por via intravenosa este período de tempo é menor Tem efeito bastante semelhante à hidromorfona sendo este último opioide mais barato Pentazocina A pentazocina é um derivado benzomorfânico sintético com seletiva ação agonística em receptores KOP por outro lado apresenta fraca ação antagônica em receptores MOP A pentazocina é bem absorvida após a administração oral intramuscular subcutânea ou intravenosa Em relação ao efeito analgésico possui metade da potência da morfina Este opioide promove pequeno período de analgesia por outro lado devese considerar que a meiavida plasmática varia muito entre as diferentes espécies animais assim em cães esta é de aproximadamente 22 min enquanto em gatos é de 84 min e em equinos de 97 min A pentazocina não causa depressão respiratória e produz pequena sedação em doses terapêuticas Este opioide pode produzir diminuição da motilidade do trato gastrintestinal A principal indicação para uso da pentazocina é no pós operatório e na cólica em equinos Tramadol O tramadol é um analgésico de ação central exercendo seus efeitos por ser um fraco agonista de receptores MOP É similar em muitos aspectos à meperidina além disso o tramadol apresenta efeitos relativos à captação de norepinefrina e liberação de serotonina das vesículas na terminação nervosa Esta característica faz com que haja um aumento do efeito analgésico O tramadol é uma mistura racêmica o enantiômero tem a ação opioide e serotoninérgica enquanto o enantiômero tem a ação noradrenérgica i e inibe a captação O sinergismo desses três mecanismos parece ser o responsável pelo efeito analgésico O tramadol é um medicamento alternativo aos opioides puros e é empregado em pacientes que requerem tratamento para dores de leves a moderadas O tramadol é considerado um analgésico moderado entretanto pode ser utilizado com segurança com outros analgésicos incluindose os antiinflamatórios não esteroidais quando de terapias multimodais O tramadol por meio de sua ação no sistema serotoninérgico pode ser um medicamento modificador de comportamento semelhante aos antidepressivos e isto tem sido verificado em seres humanos porém em animais tais efeitos não foram ainda investigados É um analgésico de grande interesse na clínica veterinária haja vista que pode ser administrado por via oral pelos proprietários em domicílio Antagonistas narcóticos Naloxona A naloxona Narcan se liga firmemente a todos os receptores opioides particularmente possui grande afinidade por receptores MOP entretanto não produz efeito assim esta substância desloca competitivamente a substância agonista É o medicamento de escolha para antagonizar efeitos dos hipnoanalgésicos já que é isento de qualquer efeito agonista Os usos mais comuns para a naloxona são para reverter os efeitos sedativos dos opioides e impedir a depressão respiratória e a excitação Após a administração por via intravenosa observamse rapidamente seus efeitos 1 a 2 min por outro lado duram apenas cerca de 1 h Assim em alguns casos em que a meiavida do opioide é longa podese verificar o reaparecimento dos efeitos agonistas portanto se necessário podese administrar novamente a naloxona mas desta vez este procedimento deve ser realizado por via subcutânea Recentemente desenvolveuse o nalmefene Revex não produzido no país que é também um antagonista opioide puro entretanto tem como vantagem adicional à naloxona a meiavida maior até 4 h Existem muitos dados disponíveis deste medicamento para o ser humano entretanto em Medicina Veterinária eles ainda são escassos Naltrexona A naltrexona é um antagonista que atua em todos os receptores opioides A naltrexona parece ser mais efetiva no bloqueio dos efeitos euforizantes produzidos pelos opioides que no bloqueio da depressão respiratória portanto este antagonista opioide vem sendo usado com outras finalidades como no tratamento do comportamento de automutilação em cães e gatos mais do que na reversão dos efeitos de agonistas opioides Nalorfina É um agonista parcial antagonizando todos os efeitos da morfina e de seus congêneres seu principal uso é no combate à depressão respiratória produzida pelos opioides Esta substância caracterizase por atuar como antagonista na presença de um agonista assim quando se administra somente a nalorfina este opioide produzirá efeito também agonista promovendo depressão do SNC e analgesia É usada principalmente por via intravenosa promovendo efeito imediato A nalorfina foi o primeiro antagonista usado clinicamente no entanto atualmente tem caído em desuso devido aos efeitos disfóricos Levalorfano Seus efeitos são muito semelhantes aos da nalorfina produzindo efeitos de antagonista somente quando da presença de agonistas opioides NEUROLEPTOANALGESIA Definese neuroleptoanalgesia como o efeito produzido pela combinação de um opioide com um tranquilizante Quando se associam estes dois grupos de medicamentos haverá em algumas espécies animais profunda sedação e analgesia sem perda da consciência Seu uso tem como principal finalidade proporcionar a realização de cirurgias evitandose os efeitos metabólicos e depressores centrais indesejáveis produzidos pelos anestésicos Na clínica veterinária utilizase a neuroleptoanalgesia principalmente em cães podendo também ser utilizada em macacos e em algumas espécies de animais de laboratório Em gatos e equinos a neuroleptoanalgesia vem sendo introduzida porém devese ter precaução na escolha do analgésico bem como na dose a ser administrada Não se recomenda o uso desta associação em bovinos devido aos efeitos estimulantes dos hipnoanalgésicos nesta espécie animal O Quadro 157 mostra algumas das associações comumente utilizadas bem como as vias de administração e espécies animais nas quais se recomenda o uso da neuroleptoanalgesia QUADRO 157 Principais associações utilizadas na neuroleptoanalgesia em Medicina Veterinária Associação Vias de administração Dose mgkg Espécie animal Fentanila droperidol IV 001 a 004 07 Cão IM 08 a 004 22 Cão Oximorfona acepromazina IV IM 005 a 02 005 a 01 Gato Meperidina acepromazina IV 06 004 Cavalo Butorfanol acepromazina IV 0044 a 0088 004 a 0088 Cavalo Butorfanol xilazina IV 002 08 Cavalo Morfina xilazina IV 06 06 Cavalo Etorfina acepromazina IM 0005 002 Cavalo Fentanila droperidol IV 003 a 005 07 Coelho IM 001 032 Rato IM 0005 0012 Camundongo IM via intramuscular IV via intravenosa BIBLIOGRAFIA Andraus MH Siqueira MEPB Aspectos farmacológicos do butorfanol Rev Port Cien Vet v 95 p 1524 2000 Bennett RC Steffey EP Use of opioids for pain and anesthetic management in horses 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Veterinária possibilitando identificar e afastar problemas médicos subjacentes a um quadro de alterações comportamentais podendo auxiliar o médicoveterinário em seu raciocínio clínico Os transtornos de comportamento têm impacto negativo na qualidade de vida dos animais de companhia ou daqueles mantidos em cativeiro e são decorrentes de desequilíbrio emocional Os mais frequentes são comportamento destrutivo agressividade medo síndrome da ansiedade por separação compulsão estereotipia e comportamento depressivo Em geral a intervenção farmacológica para tratar os transtornos comportamentais faz parte de um planejamento terapêutico integrado e é indicada para aumentar o bemestar animal eou auxiliar nas fases iniciais da implantação do programa de tratamento o qual se baseia nas intervenções de condicionamento comportamental manejo ambiental e social Como é escasso o conhecimento acerca dos mecanismos neurobiológicos envolvidos na origem e manutenção desses transtornos em animais de companhia de maneira geral os medicamentos utilizados em Medicina Veterinária são os mesmos indicados para o uso humano Assim a noção do mecanismo de ação do medicamento da via e da frequência de administração são fatores primordiais para a utilização prudente e racional das substâncias químicas modificadoras do comportamento psicofármacos Além disso como a maioria dos medicamentos empregados em animais para minorar os sintomas dos transtornos de comportamento no Brasil não têm licença de uso pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA órgão responsável pelo registro de produtos veterinários a limitação de informações quanto aos efeitos colaterais bem como a frequência de uso deve ser explicada ao proprietário e este deve estar ciente dos riscos do uso de medicações extralabel uso não indicado na bula Neste sentido um histórico comportamental exames físicos e laboratoriais devem ser realizados antes e durante a terapia com certa frequência a fim de monitorar possíveis efeitos colaterais Apesar de se notar nos últimos anos avanços no tratamento farmacológico dos transtornos mentais em animais as informações concernentes à duração do tratamento com esses agentes ainda é escassa e portanto a estratégia sugerida por diversos autores é manter a medicação por 2 meses após uma resposta satisfatória Caso essa se mantenha a medicação pode ser descontinuada e o animal deve ser observado frequentemente com o intuito de se verificar recidiva dos sintomas Em Medicina Veterinária não existe até o momento um sistema de classificação de doenças como existe para a espécie humana que emprega por exemplo a Classificação Internacional de Doenças CID publicada pela Organização Mundial da Saúde OMS na qual o código CID10 referese à Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento descrevendo os sinais e sintomas dos diferentes transtornos o que permite classificálos e assim facilitando o seu diagnóstico e posterior tratamento Dessa forma neste capítulo são empregados termos utilizados para a classificação de doenças em seres humanos a fim de adaptálos aos transtornos mentais e comportamentais que acometem o animal e a expressão do comportamento animal podendo ocorrer algumas sobreposições dos sinais e sintomas Em cães as alterações comportamentais mais frequentes são a agressividade a animais estranhos e a pessoas desconhecidas o medo e a ansiedade ou a agitação Os medos relatados em cães referemse aos sons altos e fora do comum p ex tiro trovoada eco entre outros a pessoas estranhas a alguns movimentos bruscos e a determinados veículos objetos p ex vassoura ou tipo de pessoas ser humano do sexo masculino Em gatos destacamse particularmente os medos a agressividade com animais desconhecidos os cuidados de higiene excessivos e a ansiedade ou agitação Neste caso há os medos também de sons altos e fora do comum fogos de artifício trovoada sacos de plástico aspirador entre outros de pessoas estranhas e movimentos bruscos e ainda de outros animais e saída para o meio exterior Além disso animais não adaptados ao cativeiro podem apresentar problemas de saúde e bemestar frequentemente relacionados com uma situação de estresse crônico que se reflete sobretudo em seu comportamento normal causando alterações Nestes animais é comum a ocorrência de comportamentos automutilantes e depressão Não é também incomum a ocorrência destes comportamentos em animais de companhia Para melhor compreensão da indicação terapêutica dos medicamentos empregados nestas situações em Medicina Veterinária são discutidas a seguir algumas características dos distúrbios comportamentais mais comumente descritos em animais TRANSTORNOS COMPORTAMENTAIS MAIS COMUNS EM ANIMAIS Transtornos ligados à ansiedade Os transtornos de ansiedade em animais são bastante frequentes e a despeito das diferentes definições em geral o comportamento ansioso é um estado emocional de medo eou apreensão frente a um evento aversivo que na dependência da magnitude da resposta do animal pode implicar diversos transtornos comportamentais como síndrome da ansiedade de separação ansiedade generalizada medo fobia comportamento estereotipado comportamento compulsivo agressividade entre outros Estes sinais e sintomas podem também fazer parte de outros transtornos Síndrome de ansiedade de separação A síndrome de ansiedade de separação em animais é um dos transtornos de ansiedade mais conhecidos e investigados em animais de companhia Caracterizase em cães e gatos por comportamentos indesejados manifestados por esses animais quando afastados de suas figuras de apego Essa figura de vínculo pode ser um ser humano ou outro animal Os comportamentos que mais frequentemente caracterizam a síndrome de ansiedade de separação são vocalização excessiva uivos choros ou latidos em excesso comportamento destrutivo roer ou arranhar objetos pessoais da figura de vínculo ou as possíveis rotas de acesso a essa figura de vínculo micção e defecação em locais inapropriados e frequentemente em locais ou objetos que sejam referência à figura de vínculo Entretanto outros comportamentos são aceitos como manifestações da síndrome como vômito sialorreia e depressão São comuns também a comorbidade da síndrome de ansiedade de separação com transtornos compulsivos e com a depressão sendo esta última expressa por inatividade total do cão o animal não urina não defeca não come e geralmente há relatos do proprietário de que ele dorme durante todo tempo em que está sozinho Este tipo de comportamento alterado é mais comum em animais idosos uma vez que estes apresentam maior dificuldade de adaptação a mudanças no meio ambiente familiar ou a separação de figuras de apego Na síndrome de ansiedade de separação o estresse é responsável por uma série de sinais subclínicos acompanhados de ansiedade persistente e até de comportamento do tipo depressivo justificando o emprego de medicação adequada uma vez que em muitos cães e gatos estes sinais podem evoluir até para a morte Medos e fobias O medo é um comportamento inato frente a uma situação ameaçadora para todas as espécies animais As reações a esta situação envolvem a ativação do sistema nervoso autônomo simpático e no sistema nervoso central áreas ligadas ao controle do estresse como a formação reticular a qual ativa áreas corticais que modulam as respostas comportamentais adaptando o organismo às situações ameaçadoras Para muitos autores o medo a ansiedade e as fobias são indistinguíveis mas outros acreditam que sejam fenômenos distintos Etologicamente medo é um estado motivacional promovido por um estímulo específico que leva a uma resposta defensiva ou de escape A ansiedade é uma resposta generalizada a uma ameaça ou conflito interno enquanto o medo é uma resposta emocional a um perigo real externo e específico A fobia é caracterizada por um medo persistente e excessivo em relação a objetos e circunstâncias circunscritas A exposição a estímulos fóbicos provoca uma reação comportamental com concomitante ativação do sistema nervoso autônomo similar àquela observada em seres humanos nos ataques de pânico A origem dos medos e das fobias pode derivar de fatores genéticos aprendidos por uma experiência desagradável ou ser o resultado de uma inadequada socialização O comportamento que resulte de um forte componente genético ou da privação social pode ser o mais complicado de corrigir sendo que o medo adquirido tem melhor prognóstico Neste sentido o comportamento relacionado com o medo como por exemplo a fuga ou a agressividade é reforçado quando é bemsucedido e afasta o animal do estímulo Uma das fobias bastante observadas em cães e gatos é aquela ligada a ruídos estrondosos Na natureza os ruídos estrondosos podem significar perigo sendo a evasão aos mesmos um comportamento adaptativo O problema surge quando o animal reage excessivamente a estes que na realidade não constituem uma ameaça tais como os trovões e o trânsito viário Nos casos em que a fobia está relacionada com ruídos trovoada tiros fogos de artifício os cães podem apresentar sinais como sialorreia respiração ofegante aumento da vigilância caminhar desorientado imobilidade motora tremores ganidos ato de esconderse micção defecação vômitos ou fuga Em gatos a frequência desta fobia é menor Medidas de prevenção como a retirada e a contenção do animal no momento da crise podem ajudar a prevenir tanto as lesões como a fuga do animal Procedimentos que levem à dessensibilização e ao contracondicionamento em que o animal é exposto a um nível de estímulo abaixo daquele que origina a resposta indesejada podem ser úteis no tratamento destas fobias Se o medo estiver relacionado com visitas o animal pode ser dessensibilizado em relação aos indícios da chegada do visitante por exemplo alterando o som da campainha ou tendo contato com um dos membros da família ao toque da campainha Com relação ao medo de outros animais a dessensibilização deve ser feita em ambiente neutro empregando um outro animal de bom comportamento O animal a ser dessensibilizado deve ser exposto ao outro a uma distância que não suscite medo mas seja visível ao animal Gradualmente esta distância deverá ser reduzida sendo o animal recompensado sempre que permanecer tranquilo na presença do estímulo Comportamento compulsivo e estereotipias Dentre as situações mais proeminentes que produzem estereotipias repetição involuntária de gestos e movimentos em animais estão aquelas ligadas ao estresse e são similares aos sinais descritos no transtorno obsessivocompulsivo TOC para os seres humanos Em animais esse transtorno recebe a denominação de transtorno compulsivo frente à incapacidade de comprovar a existência das obsessões em animais É importante frisar que nem todas as estereotipias são ligadas ao TOC e que neste transtorno nem sempre ocorrem estereotipias O comportamento compulsivo não é prazeroso é apenas uma estratégia para reduzir a ansiedade Este transtorno é comumente encontrado em animais alojados em zoológicos podendo ter origens diversas tais como apreensão do animal por órgãos ambientais devido a situações ilegais p ex tráfico e maustratos em circos nascimento no próprio zoológico captura na natureza transferência entre zoológicos e em casos excepcionais entregas voluntárias da sociedade Muitas das estereotipias observadas em animais em cativeiro são relacionadas ao estresse As consequências da exposição ao estresse podem ser comportamentais neuroendócrinas e reprodutivas A síndrome geral de adaptação ao estresse descrita por Selye em 1936 consiste em três fases 1 reação de alarme ou de fuga ou luta 2 fase de adaptação e 3 fase de exaustão As respostas comportamentais ao estresse são uma estratégia para se livrar da fonte estressante porém quando esta não é possível como ocorre em animais em cativeiro estes podem expressar comportamentos estereotipados e outros distúrbios É muito comum observar comportamentos estereotipados também em cavalos estabulados decorrentes da restrição ao hábito de pastejo da diminuição do convívio com outros animais e da ociosidade Além destes fatores nos cavalos de alto desempenho o fator estresse de trabalho bem como para os seres humanos pode propiciar comportamentos anormais devido às interações com o treinador que na maioria das vezes durante as sessões de aprendizadotreinamento estabelece uma punição ou reforço negativo o que leva ao aparecimento de neuroses nesses animais Alguns exemplos da estereotipia em equinos atletas eou estabulados são roer a porta ou paredes da baia aerofagia com apoio no qual o animal apoiando os dentes incisivos em um objeto fixo realiza um movimento de arqueamento e flexão do pescoço conseguindo engolir certa quantidade de ar aerofagia sem apoio movimentos repetitivos da língua andar em círculos pela baia e balançar a cabeça na porta da baia eou se balançar para frente e para trás comportamento esse também conhecido como dança do urso Alguns cavalos podem apresentar mais de uma estereotipia e isso parece ser mais frequente em animais que realizam treinamento e provas de adestramento dressage A automutilação um comportamento estereotipado e compulsivo é um dos problemas comportamentais complexos com causas multifatoriais descritas em âmbito mundial São comportamentos estereotipados e de natureza compulsiva Ocorre com frequência em psitacídeos araras papagaios agaporins etc caracterizandose pelo animal se mutilar principalmente com o bico arrancando inicialmente as próprias penas e retirando posteriormente pedaços da pele e da musculatura Propôsse que nestas espécies as causas da doença seriam derivadas de carências nutricionais ectoparasitas piolho estresse condições inadequadas de vida solidão perda de companheiro de longa data morte do proprietário mudança de ambiente ansiedade etc além de outras causas bastante discutidas como frustração sexual e processos alérgicos Este distúrbio ocorre em outras espécies como equinos e cães e parece estar relacionado também a aspectos psicológicos do animal Em cães e gatos os transtornos comportamentais compulsivos e estereotipias mais comuns são a perseguição da cauda o girar a agitação a perseguição da sombra o comportamento de caçar moscas no vazio a vocalização e a dermatite acral por lambedura muitas vezes iniciandose em períodos precoces da vida animal Em gatos a ingestão repetida e voluntária de objetos não comestíveis chamada de pica termo do latim que significa derivado de pêga um tipo de pombo que come qualquer coisa e a marcação urinária ou urina em spray principalmente em machos em algumas situações podem se tornar excessivas levando ao abandono ou em casos extremos à eutanásia Comportamento agressivo Há diferentes critérios para classificar o comportamento agressivo usando tanto divisões funcionais como categóricas A classificação mais amplamente reconhecida foi proposta em 1976 por Moyer que diferenciou o comportamento agressivo em predatório territorial intermachos defensivo induzido pelo medo maternal irritável e instrumental no entanto deve ser ponderado que há sobreposição destas categorias Há ainda autores que classificaram a agressão com base na resposta dividindo a agressão em duas categorias predatória e afetiva O comportamento agressivo de cães em particular é o que causa maiores problemas para os proprietários desses animais De forma reducionista a agressão de cães contra pessoas desconhecidas e outros cães ocorre em geral devido ao medo ligado à proteção do território de seus proprietários ou de outros animais e ao comportamento predatório É comum que os cães apresentem múltiplas formas de agressão A agressão motivada pelo medo é o diagnóstico mais comum em cães agressivos para estímulos não familiares mesmo quando elementos da territorialidade estejam presentes A postura ofensiva do cão não descarta a ansiedade ou o medo como causa subjacente a agressão A distância para o estímulo e o aprendizado anterior influencia a apresentação do comportamento do cão Muitos cães mostram postura altamente ofensiva quando estão atrás de uma barreira ou quando o estímulo está longe e à medida que o estímulo se aproxima ou a barreira é removida o comportamento do cão pode tornarse mais ambíguo e refletir o medo propriamente dito É comum observar que cães podem se mostrar altamente reativos ou agressivos com outros cães quando estão na coleira mas passam a interagir apropriadamente com os outros animais quando estão sem a coleira Esse comportamento pode ser interpretado de várias formas Uma delas é que o cão pode se sentir preso pela coleira a qual limita os seus movimentos incluindo a sua capacidade de recuar Outra interpretação é que uma coleira apertada especialmente se o proprietário também está puxando ativamente pode alterar a postura do cão quando este se aproxima do outro cão enviando assim sinais enganosos quanto às suas intenções Estes sinais podem desencadear no cão destinatário uma reação agonista dando início a uma briga Com o tempo o cão aprende que na coleira os cumprimentos são imprevisíveis e potencialmente perigosos e o cão se torna preventivamente defensivo Uma terceira interpretação desse comportamento é que a excitação em cães amigáveis muitas vezes é punida com puxões na coleira para correção do comportamento excessivamente exuberante em torno de outros cães Mais uma vez ao longo do tempo o cão aprende que a abordagem de outros cães prevê circunstâncias desagradáveis e potencialmente dolorosas gerando comportamento defensivo Quanto ao comportamento territorial este se manifesta principalmente no local de moradia do cão mas também pode ocorrer no carro ou em áreas onde o cão frequenta A agressão territorial tende a ser mais intensa no interior dos limites do seu território e reduzse em grandes territórios Ao contrário da agressão por medo que se manifesta em uma idade precoce até os 6 meses de idade ou em cães idosos as agressões territorial e de proteção são observadas mais tardiamente geralmente quando o animal se aproxima da maturidade social Ainda deve ser mencionado que cães que apresentam comportamento protetor podem apresentar também agressividade por medo mas tornamse mais ofensivos na presença de seu proprietário Especulase que essa mudança ocorra porque o proprietário pode ter reforçado a cão inadvertidamente ou alternativamente o puniu na presença de estranhos ou outros cães intensificando a reação emocional do cão para o estímulo A agressão relacionada com dominância por outro lado é tipicamente dirigida para os animais com que o cão tem contatos sociais curtos Há situações contudo que o cão parece envolverse em conflitos de status com pessoas estranhas e mais comumente com cães desconhecidos Esse comportamento se manifesta quando o estímulo está próximo do cão quando a sinalização postural é mais eficaz se o comportamento agressivo não for observado quando o estímulo está a distância este não deve ser considerado de dominância As reações predatórias dos cães são mais propensas de ser dirigidas para cães pequenos e objetos em movimento rápido tais como corredores e ciclistas Comportamento do tipo depressivo Fatores genéticos neurobiológicos e ambientais participam da gênese das depressões No ser humano a CID 10 referese aos episódios depressivos como leve moderado e grave sendo descrito que o indivíduo em geral sofre de humor deprimido perda de interesse e prazer e energia reduzida levando a uma fatigabilidade aumentada e atividade diminuída Em Medicina Veterinária não há uma descrição detalhada do que venha a ser depressão mas sabese que o isolamento social parece ser o maior indutor de depressão nos animais Em cães em particular o estilo de vida preso a corrente em vez de livre ausência de convivência com outros animais e falta de liberdade no ambiente convivência exclusiva no interior ou exterior da residência são situações que favorecem a ocorrência de tristeza apatia e baixa interatividade os quais são indicativos de depressão Outras alterações comportamentais A síndrome de disfunção cognitiva é uma doença neurodegenerativa que ocorre em cães mais idosos sendo atribuída principalmente à deterioração patológica do cérebro que se manifesta por deficiência de memória e de aprendizagem Esses sinais são relatados pelos proprietários do cão como mudanças no comportamento em que o animal fica olhando para o espaço parado em um canto andando e vocalizando à noite e não atendendo o comando do proprietário Esta síndrome é tida como similar à doença de Alzheimer descrita para os seres humanos uma vez que os cães apresentam a acumulação da proteína betaamiloide com a formação da placa senil e de emaranhados neurofibrilares Em gatos também são observados sinais de senilidade que podem se manifestar como a síndrome de disfunção cognitiva ou ainda alterações comportamentais como por exemplo a ansiedade de separação MEDICAMENTOS EMPREGADOS NOS TRANSTORNOS DE COMPORTAMENTO Os medicamentos empregados nos transtornos de comportamento interferem nos sistemas de neurotransmissão do sistema nervoso central e os principais neurotransmissores envolvidos com esses distúrbios são dopamina norepinefrina serotonina acetilcolina e ácido gamaaminobutírico GABA A Figura 161 ilustra os principais neurotransmissores e os distúrbios e comportamentos a eles associados é possível notar que o comportamento é consequência da interação de vários sistemas de neurotransmissão Além disso há locais do sistema nervoso central com predominância de um determinado neurotransmissor e o tratamento de um dado distúrbio comportamental é feito por medicamento que interfira na atividade desse neurotransmissor em áreas específicas do sistema nervoso central Em Medicina Veterinária os ansiolíticos e os antidepressivos são os medicamentos mais empregados para o tratamento dos transtornos de comportamento Ansiolíticos Os ansiolíticos são apresentados também no Capítulo 14 fazendo parte do grupo dos tranquilizantes menores são indicados na contenção química dos animais na préanestesia e nos distúrbios comportamentais Neste capítulo é dada ênfase ao seu uso para o tratamento dos transtornos de comportamento Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos BZDs atuam como facilitadores da neurotransmissão inibitória pois atuam no receptor do GABA do tipo A aumentando a condutância dos canais de cloro para detalhes ver Capítulo 14 Os mais utilizados em Medicina Veterinária para transtornos de comportamento são diazepam alprazolam clorazepato e lorazepam O diazepam em cães é indicado para aliviar os sintomas dos transtornos ligados à ansiedade especificamente na síndrome de ansiedade de separação e nas fobias p ex medo de trovoadas entretanto existem relatos de que o seu uso por via oral para esses transtornos foi desapontador Já o alprazolam e o clorazepato parecem ser mais satisfatórios nesses casos quando administrados em doses diárias Em gatos há relatos de efeito benéfico do uso dos BZDs no manejo da marcação de territorial com urina apesar da recidiva dos sintomas quando da retirada do mesmo Figura 161 Principais neurotransmissores envolvidos nos transtornos mentais e de comportamento Em relação às aves psitacídeos foi observado que estas toleram melhor o uso do colar elisabetano que comumente é indicado em casos agudos de automutilação que quando tratadas com BZDs em especial o diazepam Quanto aos efeitos colaterais do emprego de BZDs em cães em geral são bem tolerados contudo o aparecimento de sedação ataxia e relaxamento muscular pode ser observado logo após a administração oral Os efeitos adversos dos BZDs sobre os sistemas cardiovascular e respiratório são mínimos ou ausentes quando utilizados em doses terapêuticas ansiolíticas Vale ressaltar que o uso de BZDs em animais agressivos deve ser feito com cautela uma vez que um efeito paradoxal como o aumento da agressividade pode ser observado em alguns animais devido à perda da inibição do comportamento agressivo Devese atentar também que a retirada abrupta de BZD deve ser evitada uma vez que alguns animais podem manifestar agitação tremores musculares e até convulsões Por isso recomendase reduzir semanalmente 25 da dose de BZD durante 1 mês a fim de adaptar o organismo do animal à ausência do medicamento Em gatos foi descrita a ocorrência de necrose hepática após o uso de diazepam administrado por via oral a cada 24 h durante 1 semana possivelmente isso ocorreu devido à formação de um metabólito intermediário altamentereativo nessa espécie animal após o efeito de primeira passagem o que não ocorre quando o diazepam é administrado por via parenteral Uma alternativa de uso para gatos são o lorazepam e o oxazepam não disponível no Brasil uma vez que não existem relatos de necrose hepática para estes BZDs pois os mesmos são conjugados diretamente sem a formação de metabólitos intermediários É importante ressaltar que quando houver a indicação do uso associado de BZDs com antidepressivos inibidores da recaptura de serotonina ou os antidepressivos tricíclicos a dose inicial do BZD deve ser reduzida Buspirona A buspirona faz parte do grupo das azapironas é o único medicamento desta classe utilizado clinicamente para redução de ansiedade em seres humanos e animais Apresenta propriedades ansiolíticas porém sem atividade anticonvulsivante miorrelaxante e hipnótica como os BDZs Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido acreditase que a buspirona atue como agonista parcial de receptores serotoninérgicos do tipo 1A 5HT1A nos receptores présinápticos somatodendríticos autorreceptores diminui a frequência de disparos do neurônio serotoninérgico présináptico e nos receptores póssinápticos compete com a serotonina por esses receptores e consequentemente reduz sua ação A buspirona pode atuar também em outros sistemas de neurotransmissão como o noradrenégico o dopaminérgico e o colinérgico para detalhes ver Capítulo 14 Diferentemente dos BZDs os efeitos da buspirona demoram para aparecer algumas semanas após o início do tratamento e em Medicina Veterinária tem a desvantagem da necessidade de administrações de 2 a 3 vezesdia devido a sua curta meiavida tanto em cães como em gatos Em cães seu uso é indicado apenas na ansiedade generalizada e não tem se mostrado eficiente em casos de síndrome da separação e medo de trovoada e outras fobias Para gatos sua indicação é para melhorar o comportamento de animais tímidos que sofrem regularmente agressões de animais mais bravos e para reduzir a micção de marcação de território sendo observada melhora em 55 dos gatos tratados porém com retorno do transtorno após a retirada da medicação O Quadro 161 mostra a posologia e as especialidades farmacêuticas dos ansiolíticos empregados para cães e gatos Antidepressivos Os antidepressivos são uma classe de medicamentos que em Medicina Veterinária têm sua indicação baseada nos estudos em seres humanos Isto ocorre porque os substratos neuroanatômicos e fisiopatológicos relacionados aos transtornos de comportamento em animais ainda não estão bem definidos tal como para o ser humano Acreditase atualmente que o sistema límbico amígdala hipocampo tálamo etc seja a sede anatômica dos transtornos comportamentais e que alterações em sistemas de neurotransmissão principalmente de serotonina e norepinefrina estejam envolvidas com esses transtornos Neste sentido têmse hoje quatro grupos de medicamentos de maior emprego como antidepressivos em Medicina Veterinária os inibidores da monoamina oxidase IMAO os tricíclicos os inibidores seletivos da recaptura de serotonina ISRS e os inibidores de recaptura de serotonina e antagonistas α1adrenérgicos IRSA Esses antidepressivos com estruturas químicas diferentes Figuras 162 a 165 possuem em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sináptica de um ou mais neurotransmissores por meio de atuação em alguns receptores e enzimas específicos Embora a atuação sináptica seja imediata após o início do tratamento observase demora em se obter a resposta clínica de 2 a 4 semanas em média sugerindo que a resolução da depressão requeira mudanças adaptativas na neurotransmissão A principal teoria aceita para explicar tal demora é a da subsensibilização dos receptores póssinápticos Assim o aumento dos níveis de neurotransmissores por inibição da MAO ou bloqueio das bombas de recaptura de monoaminas resulta nesta subsensibilização cuja resolução se correlaciona com o início da melhora clínica QUADRO 161 Posologias e especialidades farmacêuticas dos ansiolíticos empregados para cães e gatos Ansiolíticos Especialidades farmacêuticas Posologia Benzodiazepínicos Alprazolam Frontal Apraz Tranquinal Gato 00125 a 0025 mgkg a cada 12 h VO 0125 mg a cada 12 h Cão 001 a 01 mgkg VO não exceder 4 mgcãodia 002 mgkg em associação com clomipramina Clorazepato Tranxilene Gato 02 a 04 mgkg 12 a 24 h VO 05 a 22 mgkg VO nos casos de estresse intenso Cão 05 a 22 mgkg 1 h antes do estímulo estressor ou ansiogênico p ex viagem fogos de artifício ou trovoada e repetir dose se necessário a cada 4 a 6 h Diazepam Valium Compax Diempax Dienpax Kiatrium Gato 02 a 04 mgkg12 a 24 h VO iniciar com 02 mgkg12 h Cão 05 a 22 mgkg 1 h antes do estímulo estressor ou ansiogênico p ex viagem fogos de artifício ou trovoada e repetir dose se necessário a cada 4 a 6 h Aves 125 a 25 mg120 mℓ na água de bebida dose ansiolítica Lorazepam Lorax Sedacalm Cão 002 a 01 mgkg 8 a 24 h VO Azapirona Buspirona Ansitec Buspar Gato 05 a 1 mgkg8 h VO ansiolítico 25 a 50 mganimal8 h VO para micção de marcação de território com duração de tratamento de 6 a 8 semanas Cão 1 a 2 mgkg 12 h VO VO via oral Figura 162 Estrutura química do inibidor da monoamina oxidase IMAO selegilina Figura 163 Estrutura química dos antidepressivos tricíclicos imipramina e nortriptilina Figura 164 Estrutura química do antidepressivo inibidor seletivo da recaptura de serotonina ISRS fluoxetina Trabalhos mais recentes considerando os ISRS e IRSA apontam com mais detalhes a participação de segundos mensageiros e proteínas intracelulares nestas mudanças adaptativas na neurotransmissão em especial envolvendo a serotonina e a norepinefrina Nesse sentido o que define o efeito dos antidepressivos é a conformação de receptores póssinápticos por meio de alteração das vias da adenosina monofosfato cíclico cAMP no sistema límbico hipocampo bem como no bloqueio da recaptura de neurotransmissores induzida ao longo do tempo de tratamento Em consequência do acúmulo de serotonina ou de norepinefrina na fenda sináptica os receptores da serotonina do tipo 1A 5HT1A ou do autoreceptor adrenérgico presente na pré sinapse são estimulados levando à diminuição da ativação neuronal serotoninérgica ou noradrenérgica e à dessensibilização downregulation de receptores póssinápticos Por isso no começo do tratamento com o antidepressivo não há aumento relevante da atividade neuronal até os receptores présinápticos se tornarem dessensibilizados ou seja as altas quantidades de serotonina ou norepinefrina existentes não são detectadas e os axônios liberam mais neurotransmissor na fenda sináptica desinibindo a neurotransmissão serotoninérgica ou noradrenérgica Isso ocorre pelo fato de o tratamento a longo prazo alterar a função e a estrutura dos receptores por meio de alterações de transcrição e translação de suas proteínas em um processo de plasticidade neuronal que pode levar de 2 a 4 semanas Esse processo neuronal que ocorre durante o tratamento com antidepressivos depende da sinalização via cAMP Sucintamente ocorre aumento da produção de cAMP e ativação da proteinoquinase A PKA que por meio da sua subunidade catalítica fosforila e ativa o fator de transcrição CREB cAMP response element binding protein 1 proteína de ligação dos elementos responsivos ao cAMP O CREB induz aumento do fator BDNF brainderived neurotropic factor fator neurotrófico derivado do cérebro no hipocampo e ativação de tirosinoquinases as quais estimulam a transcrição de mRNA para produção de novos receptores É sabido que o BDNF é crítico para o desenvolvimento e a função de neurônios serotoninérgicos bem como para a elaboração de comportamentos que dependem deste tipo de neurotransmissão Ao final desse processo os neurônios póssinápticos apresentam maior atividade metabólica e aumento na resposta ao neurotransmissor no caso a serotonina ou a norepinefrina Figura 165 Estrutura química do antidepressivo inibidor de recaptura de serotonina e antagonista α1 adrenérgico IRSA trazodona Esses fatos justificam os motivos pelos quais os antidepressivos não produzem efeitos estimulantes ou euforizantes sendo eficientes nos casos em que haja desequilíbrio nos níveis centrais de neurotransmissores Inibidores da monoamina oxidase A monoaminoxidase MAO é uma das enzimas responsáveis pela degradação das catecolaminas e da serotonina ver Capítulo 5 Portanto a inibição desta enzima causa o acúmulo destes neurotransmissores na fenda sináptica Embora a inibição da enzima ocorra rapidamente o efeito antidepressivo não é imediato há necessidade de uso contínuo dos IMAO por vários dias ou semanas para que o efeito antidepressivo seja observado como anteriormente comentado Este é um fato relevante que deve ser avisado ao proprietário do animal Vários IMAO foram introduzidos em terapêutica para uso na espécie humana a partir da década de 1950 Muitos foram abandonados devido aos efeitos colaterais e tóxicos consequentes do seu mecanismo de ação De fato a inibição da MAO pode causar aumento súbito da pressão arterial com risco de hemorragia intracraniana em indivíduos que consomem alimentos que contêm tiramina queijos fermentados e vinhos A tiramina é em geral inativada pela MAO intestinal e hepática porém quando a enzima se encontra inibida grandes quantidades de tiramina ganham a circulação e atingem as terminações nervosas simpáticas promovendo a liberação de norepinefrina Esta por sua vez não sendo degradada pela MAO promove o aparecimento de efeitos simpatomiméticos de grande intensidade A tranilcipromina Parnate é um IMAO disponível no mercado para ser usado como antidepressivo porém está sendo abandonado devido ao aparecimento de outros grupos farmacológicos mais eficientes e com menos efeitos colaterais A selegilina ver Figura 162 também é um IMAO e é o mais amplamente empregado em Medicina Veterinária esse antidepressivo inibe especificamente a MAO do tipo B e não a MAO do tipo A que é mais frequentemente encontrada no intestino A selegilina é utilizada principalmente na síndrome da disfunção cognitiva em cães idosos embora venha sendo também empregada em cães jovens que apresentam hiperatividade ansiedade transtornos do sono e comportamentos estereotipados A selegilina é também utilizada em gatos senis com déficit cognitivo e com alterações de sono narcolepsia O Quadro 162 aponta posologias e especialidades farmacêuticas da selegilina para gatos e cães O início de ação da selegilina com doses apropriadas em alguns animais ocorre tardiamente podendo levar de 4 a 8 semanas para alcançar o efeito terapêutico Mesmo que a melhora não seja observada após 1 mês de uso devese continuar o tratamento por até 2 meses Efeitos adversos são incomuns contudo altas doses podem induzir excitação e comportamento estereotipado em cães É possível que estes efeitos sejam decorrentes dos compostos sabidamente gerados após a biotransformação da selegelina a Lanfetamina e a L metanfetamina Um fato importante que reduz o risco de intoxicação medicamentosa é não prescrever selegilina em animais tratados com o antiparasitário amitraz que também é um inibidor da MAO caso o animal tenha sido banhado com produtos à base amitraz devese aguardar um período de 2 semanas antes de administrar o antidepressivo IMAO A associação da selegilina com o amitraz desencadeia a síndrome serotoninérgica que é uma condição potencialmente fatal caracterizada por diarreia hipertermia ataxia agitação tremores musculares convulsões e coma O uso de selegilina e de agonistas α2adrenérgicos fenotiazínicos e opioides também deve ser evitado uma vez que estes afetam os níveis de monoaminas Antidepressivos tricíclicos Os antidepressivos tricíclicos têm uma relevância na história dos medicamentos utilizados como estimulantes do humor uma vez que foram uma das primeiras classes de medicamentos utilizadas para tratar a depressão em seres humanos na década de 1950 Desde então modificações em sua fórmula química ao longo dos anos levaram ao desenvolvimento de outras classes de antidepressivos que desencadeiam menos efeitos colaterais fazendo com que estes venham sendo gradativamente substituídos Por outro lado em Medicina Veterinária devido ao baixo custo à eficácia e à boa tolerância ao tratamento os antidepressivos tricíclicos vêm sendo os mais empregados na clínica de pequenos animais para o tratamento de transtornos comportamentais QUADRO 162 Posologias e especialidades farmacêuticas dos antidepressivos empregados para cães e gatos Antidepressivos Especialidades farmacêuticas Posologia Inibidor da monoamina oxidase IMAO Selegilina Deprilan Jumexil Niar Gato 025 a 05 mgkg 12 a 24 h VO iniciar com 05 mgkg indicação para senilidade e demência Cão 05 a 1 mgkg 24 h por 6 a 8 semanas Tricíclicos Amitriptilina Amytri ℓ Tryptanol Gato 05 a 2 mgkg 12 a 24 h VO iniciar com 05 mgkg 12 h Cão 1 a 2 mgkg 12 a 24 h VO 075 a 25 mgkg12 hVO Aves 1 a 5 mgkg a cada 12 h VO Clomipramina Anafranil CLO ClomicalmV Gato 05 mgkg a cada 24 h VO caso não haja resposta após 4 semanas aumentar a dose para 1 mgkg a cada 24 h ou 1 a 5 mganimal a cada 24 h Cão 1 a 3 mgkg a cada 12 h VO iniciar com 1 mgkg por semana com dose de manutenção de 2 mgkg a cada 12 h total de 8 semanas de tratamento Aves 3 a 5 mgkg 12 a 24 h VO Imipramina Tofranil Imipra Gato 05 a 1 mgkg 12 a 24 h VO iniciar com 05 mgkg a cada 12 h Cão 22 a 44 mgkg 12 a 24 h VO Inibidores seletivos da recaptura de serotonina ISRS Fluoxetina Prozac Daforin Depress Fluoxetina Fluxene Psiquial Verotina Zyfloxin ReconcileV Gato 05 a 1 mgkg a cada 24 h VO por 6 a 8 semanas Cão iniciar com 05 mgkg e aumentar para 1 mgkg a cada 24 h VO por 6 a 8 semanas Aves 1 a 4 mgkg a cada 24 h VO Fluvoxamina Luvox Gato 025 a 05 mgkg a cada 24 h VO por 6 a 8 semanas Cão 1 mgkg 24 h VO por 6 a 8 semanas Paroxetina Aropax Cebrilin Deeplin Depaxan Paxil Paxtrat Pondera Praxetina Roxetin Zyparox Gato 05 mgkg a cada 24 h VO por 6 a 8 semanas Cão 1 mgkg 24 h VO por 6 a 8 semanas Aves 1 a 2 mgkg 12 a 24 h VO Sertralina Zoloft Dielof Sered Serolift Tolrest Gato 05 mgkg 24 h VO por 6 a 8 semanas Cão 1 mgkg 24 h VO por 6 a 8 semanas Inibidor de recaptura de serotonina e antagonista α1adrenérgicos IRSA Trazodona Donaren Cão 2 a 5 mgkg podendo chegar a 10 mgkg a cada 12 h VO VO via oral VProduto veterinário não disponível no Brasil Os antidepressivos tricíclicos receberam esta denominação por apresentarem três anéis de carbono e hidrogênio na sua estrutura química ver Figura 163 são moléculas quimicamente semelhantes aos neurolépticos fenotiazínicos Por isso podem causar efeitos sedativos cuja intensidade correlacionase com a afinidade por receptores histaminérgicos do tipo H1 apresentam propriedades atropínicas atividade antimuscarínica causando midríase taquicardia secura na boca sialosquese constipação intestinal retenção urinária e ainda confusão mental e delírio se associado com os fenotiazínicos e bloqueiam também receptores α1adrenérgicos induzindo no homem hipotensão postural e retardo do orgasmo Os antidepressivos tricíclicos bloqueiam a recaptura neuronal de norepinefrina e serotonina Os tricíclicos de cadeia lateral que contêm amina terciária amitriptilina clomipramina e imipramina inibem mais eficazmente a recaptura de serotonina e ainda a de norepinefrina enquanto as aminas secundárias nortriptilina e maprotilina inibem principalmente a recaptura de norepinefrina ver Figura 163 Assim podese considerar que os antidepressivos tricíclicos apresentam três efeitos principais bloqueiam a recaptura de aminas cerebrais possuem efeito anticolinérgico e produzem sedação Dentre os antidepressivos tricíclicos a clomipramina a amitriptilina e a imipramina são os mais estudados em Medicina Veterinária A clomipramina é o mais potente inibidor de recaptura de serotonina e norepinefrina dentre os tricíclicos seu metabólito desmetilclomipramina mesmo que em menor extensão também inibe a recaptura de norepinefrina No Brasil não existem produtos veterinários com propriedades antidepressivas licenciados para uso em animais enquanto nos EUA o Clomicalm cloridrato de clomipramina foi licenciado para uso em cães em 1998 Em função disto estudos farmacocinéticos da clomipramina em cães foram realizados com maior detalhamento Sabese por exemplo que quando se comparam cães alimentados e em jejum tratados com clomipramina a taxa de absorção é de 118 hora em cães alimentados e de 131 hora em cães em jejum há aumento de 25 na biodisponibilidade em cães alimentados e o tempo de meiavida em cães alimentados é de 2 a 9 horas e de 3 a 21 horas em cães em jejum Considerando a biotransformação observouse que a relação clomipraminadesmetilclomipramina em cães é alta 31 enquanto em seres humanos é baixa 125 sendo esse fato associado a um menor efeito anticolinérgico e menor efeito na transmissão noradrenérgica em cães quando comparado aos efeitos em seres humanos A indicação de uso da clomipramina tem sido para facilitar os programas de manejo comportamental em especial nos casos de ansiedade de separação em cães O uso de clomipramina tem se mostrado eficiente também nos casos de transtornos compulsivos como perseguir a cauda e na dermatite acral por lambedura Resultados insatisfatórios têm sido obtidos no controle de cães agressivos desencadeados por conflitos hierárquicos A amitriptilina para seres humanos tem sido indicada para amenizar estados de depressão ansiedade e para certos tipos de dor neuropática ou dor crônica Age inibindo a recaptura de serotonina e norepinefrina como também apresenta alguma atividade antihistamínica pode ser útil nos casos em que se busca amenizar prurido e um efeito sedativo Em cães ela tem sido indicada no tratamento da ansiedade de separação comportamento agressivo e comportamento compulsivo de automutilação Para gatos a amitriptilina tem sido utilizada para o controle da alopecia psicogênica e para estados de marcação urinária uma vez que apresenta ação em receptores β2adrenérgicos presentes na musculatura lisa da bexiga o que favorece o seu relaxamento Por este motivo é também indicada na dose de 5 a 10 mg de amitriptilina por gato com cistite intersticial mesmo não estando esclarecido se a melhora se deve à modulação do comportamento ou ao efeito analgésico que este medicamento promove Em aves é indicada para aliviar os sintomas de medo ansiedade de separação e aqueles ligados à ansiedade generalizada Seu efeito começa a ser percebido dentro de 2 a 4 semanas do início da administração A amitriptilina por ter um gosto amargo e provocar sensação de queimação na boca pode não ser de fácil aceitação pelos animais a longo prazo Em gatos relatos de efeitos adversos causados pela amitriptilina são ganho de peso sonolência e diminuição de autolimpeza A imipramina tem maior atividade serotoninérgica pouco efeito anticolinérgico moderada afinidade por receptores histaminérgicos do tipo H1 e baixa atividade adrenérgica Para cães a imipramina é indicada nos casos de ansiedade de separação e em estados eufóricos com micção involuntária frequente Além disto um estudo verificou que a administração diária por via oral de altas doses de imipramina 10 mgkg após 14 dias promoveu melhora significativa no comportamento do tipo depressivo em cães da raça Beagle Quanto à toxicidade dos antidepressivos tricíclicos a arritmia cardíaca fatal pode ocorrer nos casos de ingestão acidental de dose alta acima de 15 mgkg preconizase atender o animal prontamente óbito ocorre dentro de duas horas fornecendo terapia de suportedescontaminação do trato gastrintestinal fluidoterapia com bicarbonato de sódio lavagem gástrica administração de carvão ativado e uso de um catártico que não contenha sais de magnésio e monitoramento da pressão arterial bem como a realização de eletrocardiograma até a melhora dos sintomas Este efeito cardiotóxico não deve ser atribuído aos efeitos colaterais anticolinérgicos ou antiadrenérgicos mas pelo fato de que alguns antidepressivos tricíclicos agem como bloqueadores de canais de sódio O uso de um antiarrítmico que não afete a condução como por exemplo a lidocaína é indicado enquanto a procainamida e a quinidina são contraindicadas Caso exista a indicação de uso de antidepressivos tricíclicos em animais cardiopatas é recomendado avaliar o risco antes do início da terapia Além destes efeitos cardiotóxicos já foram também relatadas em cães convulsão e agranulocitose Vale ressaltar ainda que os antidepressivos tricíclicos são contraindicados nos casos de ceratoconjuntivite seca e glaucoma O Quadro 162 mostra posologias e especialidades farmacêuticas dos antidepressivos tricíclicos empregados em gatos e cães Inibidores seletivos da recaptura de serotonina ISRS Os medicamentos pertencentes ao grupo dos inibidores seletivos da recaptura de serotonina ISRS foram desenvolvidos a partir de modificações nas moléculas dos antidepressivos tricíclicos descritos anteriormente esta mudança trouxe maior especificidade no mecanismo de ação Como o próprio nome do grupo define são medicamentos que agem por meio de sua maior afinidade pelo bloqueio da recaptura de serotonina e menor afinidade por receptores adrenérgicos colinérgicos e histaminérgicos Esta característica contribui para a diminuição de efeitos colaterais e maior afinidade pelo bloqueio das proteínas de recaptura da serotonina Dentre os ISRS têmse fluoxetina paroxetina sertralina e fluvoxamina A fluoxetina ver Figura 164 na forma de produto veterinário é comercializada nos EUA desde de 2007 com o nome de Reconcile não disponível no Brasil na apresentação de comprimido mastigável e sabor de carne para uso em animais de companhia A fluoxetina é bem absorvida após administração oral 72 e é biotransformada no fígado pelo citocromo P450 dando origem à norfluoxetina este é um metabólito ativo e equipotente o que contribui para a eficácia deste medicamento mesmo na administração de 1 vezdia Os estudos farmacocinéticos da fluoxetina em cães mostraram que a meiavida varia de 3 a 13 h enquanto a de seu metabólito a norfluoxetina é de 33 a 64 h Esta meiavida longa diminui a chance de ocorrência de efeitos colaterais percebidos para outros antidepressivos quando da descontinuidade de tratamento entretanto se faz necessário um intervalo de 14 dias após o término da administração da fluoxetina para se iniciar qualquer tratamento com inibidores da MAO como por exemplo a selegelina e o amitraz antiparasitário A fluoxetina tem sido indicada para o controle de ansiedade de separação comportamentos compulsivos e comportamento agressivo causado por diferenças de hierarquia em cães Os ISRS são empregados com sucesso nos casos de crises de medosfobias crônicas ou agudas sendo que o resultado tem se mostrado melhor quando associado a outros medicamentos de ação mais rápida Neste sentido estudos mais recentes buscam a associação de medicamentos como por exemplo quando se propôs o uso de fluoxetina 1 mgkg a cada 24 h por 10 semanas por via oral associada ao BZD clorazepato 1 mgkg a cada 24 h por 4 semanas por via oral aliado a um programa comportamental de recompensa para o tratamento de crises de ansiedade em cães agressivos ou não agressivos Ao final de 70 dias de tratamento não se observaram diferenças entre machos e fêmeas nem entre cães mais novos e mais velhos entretanto cães mais agressivos mostraram melhora significativa dos sintomas em relação aos cães não agressivos Em gatos o uso de ISRS é indicado nos estados de marcação urinária comportamento agressivo alopecia psicogênica e para amenizar o apetite compulsivo por coisas não comestíveis Para aves em particular as da família dos psitacídeos o ISRS que apresenta melhor benefício para o controle de fobias e comportamentos compulsivos como por exemplo o distúrbio de arrancamento de penas é a paroxetina A paroxetina em cães tem menor meiavida quando comparada à fluoxetina Além disso pode causar sinais anticolinérgicos como constipação intestinal e sialosquese tanto em cães como em gatos Após administração crônica a paroxetina deve ser descontinuada gradativamente para se evitarem reações de descontinuidade como aumento da ansiedade A sertralina apresenta características semelhantes às da paroxetina e o único efeito adverso descrito foi diarreia que pode ser evitada iniciando o tratamento com a menor dose e gradativamente aumentando a dose a cada 2 semanas Quanto à fluvoxamina há poucas informações acerca dos efeitos benéficos eou adversos em animais de companhia Em relação ao citaprolam um ISRS de uso frequente em seres humanos um estudo de neuroimagem realizado em cães mostrou haver boa correlação na melhora do comportamento agressivo impulsivo com o índice de ligação do citalopram nos córtices préfrontal e occipital em receptores 5HT2A após administração diária por via oral na dose de 1 mgkg por 6 semanas Por outro lado o citalopram mostrou toxicidade em um estudo realizado em 10 cães com a dose de 8 mgkgdia de Celexa causando óbito em 50 dos animais após 17 a 31 semanas de tratamento devido à cardiotoxicidade O Quadro 162 aponta posologia e especialidades farmacêuticas dos ISRS empregados para gatos e cães Inibidores de recaptura de serotonina e antagonistas a1adrenérgicos IRSA Os inibidores de recaptura de serotonina e antagonistasα1adrenérgicos IRSA são chamados também de antidepressivos atípicos ou de segunda geração Dentre os membros deste grupo a trazodona Donaren ver Figura 165 é a mais utilizada em Medicina Veterinária Foi sintetizada primeiramente na Itália em 1966 e sua eficácia terapêutica para o tratamento de estados depressivos em seres humanos tem se mostrado comparável à de outros antidepressivos Apesar de seu mecanismo de ação não estar completamente elucidado sabese que atua como antagonista de receptores 5HT2A inibindo a recaptura de serotonina é também um potente bloqueador de receptores póssinápticos α1adrenérgicos e antagonista fraco de receptores adrenérgicos pré sinápticos do tipo α2 Seu metabólito mclorofenilpiperazina é um agonista de receptor serotoninérgico A trazodona não apresenta ação anticolinérgica entretanto atua moderadamente com atividade anti histaminérgica e pode ser uma alternativa para animais intolerantes aos efeitos colinérgicos dos antidepressivos tricíclicos Em um estudo farmacocinético de dose única de trazodona em 6 cães observouse que quando administrada por via oral induziu sedação leve sem efeitos colaterais evidentes Existem alguns relatos de diarreia vômito e sedação sobre o início do tratamento com trazodona o que pode ser evitado com o aumento gradativo da dose até alcançar a dose máxima indicada Dentre os antidepressivos a trazodona é o medicamento com menor risco de convulsão e em cães anestesiados e tratados com ela foram observados efeitos muito brandos na função cardíaca quando comparada com doses equivalentes de imipramina A indicação de uso da trazodona é para animais que sofrem de fobias moderadas em especial fobia a trovoadas Seu uso tem sido indicado também como terapia sinérgica sendo associada a outros antidepressivos como os tricíclicos e ISRS Em um estudo retrospectivo de 12 anos realizado com 56 cães a trazodona se mostrou mais eficaz para o tratamento dos transtornos de ansiedade quando utilizada em associação com outros antidepressivos como os tricíclicos e ISRS do que isoladamente além de ser também muito segura Por outro lado mesmo em altas doses 10 mgkg trazodona parece não ser eficiente para o tratamento de estados depressivos em cães Em um estudo realizado com 36 cães foi mostrado que a trazodona utilizada no período pósoperatório imediato de cirurgias ortopédicas promoveu uma resposta positiva em 89 dos cães em relação à tolerância ao confinamento O Quadro 162 aponta posologia e especialidade farmacêutica da trazodona empregada para cães CONSIDERAÇÕES FINAIS A eficácia do tratamento com medicamentos empregados nos transtornos de comportamento animal quer seja o medicamento usado isoladamente em associação ou integrado aos programas comportamentais dependerá de diversos fatores os quais contribuem de forma importante para a expressão dos sinais clínicos observados nesses transtornos Tais fatores vão desde o espaço físico o agrupamento social a persistência do fator desencadeante do comportamento e não menos importante o comprometimento do proprietário a longo prazo com a terapêutica definida pelo médicoveterinário BIBLIOGRAFIA Amat M Camps T Manteca X Stress in owned cats behavioural changes and welfare implications Journal of Feline Medicine and Surgery v 22 p 110 2015 Appleby D Pluijmakers J Separation anxiety in dogs The function 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zoológicos centros de reabilitação criadouros projetos de conservação em vida livre e em clínicas de pets exóticos onde tem ficado cada dia mais frequente o recebimento de diferentes espécies animais Diante deste cenário é importante que o médicoveterinário se atualize em técnicas de contenção química e anestesia seja para sua prática diária ou mesmo para realização de atendimentos emergenciais A diversidade de espécies entre os animais selvagens é imensa e com frequência não há muitas referências de literatura específicas sobre anestesiologia de algumas espécies Dessa forma tornase imprescindível o conhecimento da farmacologia pois é por intermédio da associação destes conhecimentos com aqueles de biologia e fisiologia de cada espécie que poderá ser determinado o protocolo ideal contendo os agentes farmacológicos mais adequados para serem utilizados em determinada situação Recomendase fortemente que sejam vistos os capítulos anteriores sobre a atuação de medicamentos no sistema nervoso central Capítulos 10 11 12 14 15 e 16 e que antes da contenção química ou anestesia de um animal selvagem seja realizada uma revisão sobre manejo biologia fisiologia e anestesiologia se houver da espécie em questão Este capítulo não pretende fornecer protocolos específicos de contenção química e anestesia para animais selvagens e sim oferecer conceitos básicos de farmacologia das diferentes associações anestésicas e os critérios que devem ser avaliados para escolha do protocolo ideal em cada situação Assim cabe a cada médicoveterinário utilizar estas ferramentas como um guia para tomada de decisão sobre o protocolo a ser utilizado Inicialmente neste capítulo são apresentados os grupos farmacológicos e as associações medicamentosas mais empregados em geral em animais selvagens seguidos de considerações sobre a seleção do protocolo os agentes mais empregados em mamíferos aves e répteis bem como uma abordagem sobre dor e analgesia em animais selvagens GRUPOS FARMACOLÓGICOS Anestésicos dissociativos Em termos gerais os anestésicos dissociativos induzem anestesia e amnésia pela dissociação funcional do sistema nervoso central SNC resultando em imobilização amnésia analgesia e catalepsia Análises eletroencefalográficas indicam que a depressão do sistema talamocortical ocorre juntamente com a ativação do sistema límbico Os anestésicos dissociativos apresentam elevado índice terapêutico rápido início de ação e promovem efetiva contenção química No sistema cardiovascular possuem ação simpatomimética levando ao aumento da frequência cardíaca e hipertensão mas o débito cardíaco normalmente permanece estável ou apresenta discreto aumento Produzem padrão respiratório apnêustico caracterizado por inspiração prolongada e tempo expiratório relativamente curto de maneira geral mantêm a função respiratória estável Os reflexos orais oculares e de deglutição permanecem inalterados Os anestésicos dissociativos podem ser administrados por via intramuscular característica muito importante na anestesia de animais selvagens nos quais é difícil o acesso venoso inicial A administração intramuscular produz períodos de contenção química e de recuperação mais prolongados se comparada à aplicação intravenosa De maneira geral as espécies animais respondem a doses médias em que a contenção química inicial é efetiva o aumento das doses acima desta média não reduz o tempo de indução e não aumenta substancialmente o tempo de imobilização mas prolonga significantemente o tempo de recuperação Ou seja doses muito elevadas para o padrão da espécie levam a recuperações prolongadas e conturbadas e não apresentam vantagens clínicas importantes Como a grande maioria dos procedimentos em animais selvagens requer contenção química prévia as características descritas fazem com que a anestesia dissociativa seja a mais utilizada nestes animais especialmente em mamíferos Os anestésicos dissociativos apresentam como principais efeitos adversos a elevação do tônus muscular levando a rigidez e espasmos musculares e a redução do limiar convulsivo por ativação do sistema límbico Durante a recuperação podem produzir grave ataxia e excitação e não há antagonistas para os efeitos desses agentes Devido a estes efeitos os anestésicos dissociativos dificilmente são utilizados isolados a maioria dos protocolos utilizados em animais selvagens inclui diferentes associações com agonistas de receptores α2 adrenérgicos benzodiazepínicos e opioides Os anestésicos dissociativos mais utilizados são a cetamina e a tiletamina Ambos produzem padrões de anestesia dissociativa similares no entanto a tiletamina é significantemente mais potente e tem maior potencial de produzir atividades convulsivas Por este motivo a tiletamina só está disponível comercialmente em associação com benzodiazepínico zolazepam tornando a incidência de convulsões consideravelmente reduzida Benzodiazepínicos Os efeitos principais dos benzodiazepínicos são sedação ansiólise atividade anticonvulsivante relaxamento muscular e amnésia Os benzodiazepínicos apresentam poucos efeitos colaterais com elevado índice terapêutico Quando associados eles reduzem significativamente as doses de agentes anestésicos injetáveis e a concentração alveolar mínima CAM de anestésicos inalatórios Em doses clínicas apresentam efeitos mínimos na frequência cardíaca na contratilidade vascular e na pressão arterial Em geral mantêm estabilidade respiratória mas podem causar depressão respiratória principalmente quando associados com anestésicos ou outros sedativos Os benzodiazepínicos mais utilizados em animais selvagens são midazolam diazepam e zolazepam este último está disponível comercialmente apenas em associação com a tiletamina Os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser revertidos com a utilização do antagonista competitivo do receptor o flumazenil Agonistas de receptores α2adrenérgicos Os receptores α2adrenérgicos no SNC têm localização présináptica em neurônios noradrenérgicos portanto sua estimulação produz feedback negativo na liberação de noroepinefrina promovendo assim redução da liberação do neurotransmissor Dessa forma produz relaxamento muscular profundo sedação analgesia e redução dos requerimentos de anestésicos Estes receptores também são encontrados na musculatura vascular lisa porém neste caso têm localização póssináptica e quando ativados produzem vasoconstrição periférica Esta leva ao aumento da resistência vascular e do tônus vagal mediado por barorreceptores O resultado é redução da frequência e do débito cardíaco com a pressão arterial podendo manterse dentro dos valores de normalidade Os efeitos dos α2agonistas sobre a pressão arterial variam podendo apresentar hipertensão por atuação em receptores alfaadrenérgicos póssinápticos ou hipotensão por atuação em receptores α2adrenérgicos pré sinápticos do SNC O resultado clínico desta relação varia de acordo com o agente α2agonista utilizado a via de administração a dose o tempo em relação à aplicação inicial a espécie animal e o medicamento associado a ele Os efeitos adversos mais relevantes são a bradicardia e eventuais bradiarritmias como parada sinusal e bloqueios atrioventriculares Como consequência da vasoconstrição pode ocorrer dificuldade para o acesso venoso e a leitura do oxímetro de pulso Podese também observar mucosas cianóticas mesmo com valores de pressão parcial de oxigênio PaO2 normais como resultante do fluxo sanguíneo lento acompanhado de vasoconstrição Discreta a moderada depressão respiratória e inibição da termorregulação podem ocorrer levando a hipertermia ou hipotermia dependendo da situação Os agonistas de receptores α2adrenérgicos mais utilizados em animais selvagens são xilazina detomidina medetomidina e dexmedetomidina Em geral as ações farmacológicas são parecidas mas varia a especificidade ao receptor α2adrenérgico duração dos efeitos e compatibilidade entre as diferentes espécies animais A medetomidina e a dexmedetomidina são mais potentes e específicas que os demais No entanto a medetomidina não está disponível comercialmente no Brasil e a dexmedetomidina Precedex 100 μgmℓ está disponível comercialmente apenas para seres humanos em concentrações muito baixas Os efeitos dos α2agonistas podem ser revertidos com a utilização dos antagonistas ioimbina tolazolina e atipamezol Opioides Os opioides são principalmente utilizados para analgesia para detalhes ver Capítulo 15 mas também podem apresentar em algumas espécies animais ação sedativa e portanto são amplamente utilizados em protocolos anestésicos em animais selvagens potencializando outros sedativos e anestésicos injetáveis e inalatórios Estes medicamentos interagem com receptores opioides específicos sendo os mais conhecidos e de maior importância clínica os receptores mu e kappa Os opioides são divididos entre agonistas totais agonistas parciais agonistasantagonistas agonistas de receptor mu e antagonistas de receptor kappa e antagonistas puros Os opioides mais utilizados em animais selvagens são Agonistas totais morfina tramadol meperidina fentanila etorfina carfentanila tiafentanil Agonistas parciais buprenorfina agonista apenas de receptor mu Agonistasantagonistas butorfanol e nalbufina Antagonistas puros naloxona naltrexona e diprenorfina específico para reverter os efeitos da etorfina A maioria dos opioides apresenta efeitos cardiovasculares mínimos mas bradicardia pode ocorrer quando utilizadas doses elevadas O principal efeito adverso é depressão respiratória e este efeito é agravado com associação com sedativos e anestésicos Etorfina carfentanila e tiafentanil são conhecidos como opioides superpotentes e são utilizados especificamente para imobilização de animais selvagens especialmente para animais de grande porte Pela sua alta potência a disponibilidade imediata de antagonistas fazse obrigatória para seu uso não só para reverter os efeitos nos animais mas também como precaução no caso de eventuais acidentes em seres humanos Nenhum destes medicamentos está disponível atualmente no Brasil Caso seja necessário os opioides podem ser associados em todos os protocolos que são descritos a seguir incorporando analgesia ao procedimento e potencializando os efeitos dos demais medicamentos ANESTESIA EQUILIBRADA Não é possível encontrar todas as características desejadas para anestesia de um animal selvagem em um único medicamento Portanto normalmente são utilizados dois ou mais medicamentos visando reduzir as doses aumentar a potência atingir um plano estável e seguro de anestesia com bom relaxamento muscular e analgesia melhorando a recuperação e minimizando os efeitos colaterais A maioria das associações utilizadas em animais selvagens incluem um anestésico dissociativo e um sedativo Associação de anestésico dissociativo com benzodiazepínico A associação de benzodiazepínicos aos anestésicos dissociativos é comumente utilizada em uma grande variedade de espécies de animais selvagens Esta associação promove anestesia suave com poucos efeitos cardiorrespiratórios com uma tendência de prevalência dos efeitos simpatomiméticos dos dissociativos Os benzodiazepínicos promovem relaxamento muscular e efeito anticonvulsivo balanceando assim os efeitos adversos dos anestésicos dissociativos Cetamina e midazolam A associação de cetamina com midazolam é uma boa escolha para qualquer animal que tenha suspeita de doenças cardiovasculares ou distúrbios sistêmicos graves pela sua ampla margem de segurança e natureza cardioprotetora sendo uma das principais indicações para pacientes hemodinamicamente instáveis Este protocolo promove contenção química efetiva para procedimentos rápidos e pouco invasivos como coleta de amostras pesagem transportes rápidos e imobilização prévia à anestesia geral A utilização do diazepam para contenção química é limitada pela pobre absorção deste por via intramuscular Caso seja utilizado por esta via recomendase que seja aplicado entre 5 e 15 min antes da cetamina O tempo de imobilização em geral é curto de 20 a 40 min e em muitas espécies é comum o despertar repentino Recomendase portanto atenção aos reflexos dos animais para avaliação da necessidade de suplementação No Brasil atualmente está disponível comercialmente apenas o midazolam Dormonid Dormire Dormium Hipnazolam 1 ou 5 mgm ℓ de utilização humana pouco concentrado dificultando assim sua utilização em animais de grande porte devido à necessidade de grande volume Tiletamina e zolazepam Esta associação está disponível comercialmente Zoletil Telazol com partes iguais do anestésico dissociativo tiletamina e do benzodiazepínico zolazepam não é possível utilização separada de nenhum dos dois princípios ativos Esta associação é mais potente que a descrita anteriormente promove imobilização efetiva com volumes reduzidos e com indução rápida mesmo em animais estressados Devido a estas características esta é a associação de escolha em situações de manejo em que a estimativa da dose é pouco precisa e é essencial a imobilização rápida como por exemplo na captura de animais em fuga e de animais em vida livre sem contenção física prévia Este protocolo promove contenção química efetiva e com ampla margem de segurança em uma grande variedade de espécies animais e possibilita realização de procedimentos mais invasivos e prolongados que o protocolo descrito anteriormente O período de imobilização varia entre 45 e 90 min e a recuperação é em geral lenta e previsível É comum em muitas espécies animais a observação de períodos prolongados e conturbados de recuperação portanto recomendase que não seja realizada suplementação de tiletamina com zolazepam após a imobilização inicial Em caso de suplementação sugerese a utilização de cetamina por via intravenosa ou a utilização de algum anestésico geral caso seja necessário Podese observar também sialorreia intensa convulsões e rigidez muscular com o uso dessa associação Associação de anestésico dissociativo com agonista α2adrenérgico Associações com agonistas α2adrenérgicos reduzem a dose necessária do anestésico dissociativo e minimizam a excitação o aumento do tônus muscular e a sialorreia provocada por estes Em contrapartida a estimulação cardíaca promovida pelos anestésicos dissociativos compensa parcialmente as bradicardias provocadas pelos agonistas α2 Por isso esta associação se tornou muito comum em animais selvagens As vantagens desta associação incluem indução e recuperação suaves bom relaxamento muscular analgesia reversibilidade e o uso de doses baixas de anestésico dissociativo As desvantagens incluem os efeitos adversos descritos para os agonistas α2adrenérgicos com destaque para as alterações cardiovasculares como bradicardia bradiarritmias e vasoconstrição periférica Esta última quando associada aos efeitos simpatomiméticos dos anestésicos dissociativos pode levar a hipertensão principalmente quando utilizados agonistas α2 seletivos como medetomidina e dexmedetomidina Portanto todas associações com α2agonistas devem ser utilizadas com cautela sendo contraindicadas em animais cardiopatas Doses mais elevadas de cetamina associadas a doses mais baixas de agonistas α2 levam a indução mais rápida e frequência cardíaca mais alta Por outro lado doses mais elevadas de agonistas α2 associadas a doses mais baixas de cetamina levam a recuperação mais rápida aumentam o potencial de reversibilidade e são normalmente acompanhadas de bradicardia Se comparada com as associações com benzodiazepínicos a anestesia dissociativa combinada com um agonista α2adrenérgico promove maior relaxamento muscular permite realização de procedimentos um pouco mais invasivos e apresenta melhor qualidade de recuperação As diferenças entre as associações com os diversos agonistas α2adrenérgicos variam muito de acordo com a espécie animal em questão Mas de maneira geral a medetomidina e a dexmedetomidina apresentam vantagens pois por serem mais específicas e potentes reduzem em até cinco vezes as doses do anestésico dissociativo produzem indução mais rápida e apresentam maior potencial de reversibilidade levando a recuperação mais rápida e tranquila Associação de anestésico dissociativo com agonista α2adrenérgico e benzodiazepínico Em busca de uma anestesia equilibrada também podem ser utilizadas diferentes associações entre anestésico dissociativo agonista α2adrenérgico e benzodiazepínico Com estas associações é possível redução das doses de todos os medicamentos utilizados As principais vantagens são melhor qualidade de recuperação maior relaxamento muscular maior tempo de imobilização potencial de reversibilidade e maior estabilidade da função cardiorrespiratória Os efeitos adversos são semelhantes aos descritos para os diferentes medicamentos quando administrados individualmente no entanto com doses reduzidas estes se apresentam em menor incidência Associação de benzodiazepínico agonista α2adrenérgico e opioide Com frequência na medicina de animais selvagens é requerida uma recuperação rápida após o procedimento de contenção química e portanto nos últimos anos novas pesquisas estão sendo desenvolvidas em busca de protocolos totalmente reversíveis Para o desenvolvimento de protocolos com potencial de reversão total são utilizadas diferentes associações entre benzodiazepínicos agonistas α2adrenérgicos e opioides no entanto nem sempre são utilizadas as três classes farmacológicas para essa associação Neste protocolo não é utilizado nenhum anestésico e portanto há necessidade de um plano de sedação profunda que permita a imobilização do animal para realização de procedimentos pouco invasivos Assim que necessário pode ser realizada a reversão total dos efeitos de todos os medicamentos utilizados mediante do emprego dos seus respetivos antagonistas levando a recuperação completa em poucos minutos dependendo da espécie animal Ainda há poucas publicações com a utilização deste tipo de associação em animais selvagens e o mais comumente descrito é a associação de midazolam medetomidina e butorfanol e posterior reversão com flumazenil atipamezol e naloxona Estão sendo testadas associações com diferentes agentes farmacológicos e em diferentes espécies Este tipo de associação no entanto apresenta algumas particularidades importantes A indução pode ser lenta e não se deve estimular o animal durante os primeiros 10 min após a aplicação Em animais excitados com grande quantidade de catecolaminas circulantes o efeito dos sedativos é menor e neste caso pode ser necessário aplicação de um anestésico para que se atinja imobilização satisfatória do animal Portanto este protocolo deve ser utilizado preferencialmente em ambientes controlados É comum o despertar repentino principalmente após estímulos de dor ou de som Dependendo da espécie animal em questão isto pode representar um elevado risco para equipe portanto devese manter atenção constante aos reflexos do animal e realizar a suplementação com anestésicos dissociativos ou gerais sempre que necessário Com relação à função cardiorrespiratória predominam os efeitos dos agonistas α2adrenérgicos podendo apresentar bradicardia bradiarritmias e depressão respiratória ANTAGONISTAS Três grupos farmacológicos utilizados comumente em animais selvagens possuem antagonistas os benzodiazepínicos os agonistas α2adrenérgicos e os opioides isso possibilita recuperação mais rápida e também maior segurança ao procedimento pela possibilidade de reversão em caso de emergência No entanto também é necessário conhecer a farmacologia dos antagonistas e as particularidades clínicas de seu uso Primeiramente não se deve administrar antagonistas até que tenham se passado pelo menos 45 min da última administração do anestésico dissociativo uma vez que a duração dos efeitos deste último é de cerca de 30 a 45 min No caso do uso de antagonistas opioides devese lembrar que estes antagonizam inclusive os efeitos dos opioides endógenos sendo assim não é recomendado seu uso caso seja requerida analgesia após o procedimento O antagonismo dos efeitos dos benzodiazepínicos geralmente não se faz necessário visto que apresentam efeitos cardiorrespiratórios mínimos e o antagonismo pode levar a excitação Portanto o flumazenil Lanexat é utilizado normalmente em animais que apresentem descompensação cardiorrespiratória em casos de sobredose de benzodiazepínicos ou quando o manejo requer uma recuperação mais rápida como no caso de animais de vida livre que serão soltos imediatamente após a imobilização Já os efeitos dos agonistas α2adrenérgicos são revertidos sempre que possível no final do procedimento visando à recuperação mais rápida e à estabilização da função cardíaca A ioimbina Yomax é utilizada na maioria das espécies para antagonizar os efeitos da xilazina é o único antagonista α2adrenérgico disponível no Brasil atualmente A tolazolina é utilizada para antagonizar xilazina especialmente em ruminantes O atipamezol é um antagonista com elevada seletividade e é utilizado para antagonizar os efeitos da medetomidina e da dexmedetomidina em todas as espécies animais Os antagonistas agem mais rápido se administrados por via intravenosa no entanto vale ressaltar que por esta via podem levar a mudanças drásticas e rápidas na função cardiovascular Como em geral administrações intramusculares apresentam os mesmos efeitos com variação de poucos minutos esta via é preferida com exceção dos casos de emergências ou por particularidades de determinadas espécies animais Ao utilizar os antagonistas devese atentar para o tempo de biotransformação do medicamento utilizado pois caso o efeito do antagonista cesse antes da completa biotransformação do agente sedativo poderá ocorrer uma nova sedação do animal O Quadro 171 mostra as principais características apresentadas pelas associações de medicamentos empregados para contenção química e anestesia em animais selvagens ANTICOLINÉRGICOS Tradicionalmente as bradicardias provocadas por agonistas α2adrenérgicos eram controladas com a utilização de medicamentos anticolinérgicos como a atropina No entanto frequências cardíacas baixas não necessariamente precisam ser tratadas se o débito cardíaco e a perfusão forem satisfatórios A elevação da frequência cardíaca promovida pela atropina associada à vasoconstrição promovida pelos agonistas α2 adrenérgicos podem levar à grave hipertensão sem melhorar a oxigenação Portanto atualmente o uso de anticolinérgicos é contraindicado neste contexto em casos em que é clinicamente necessário o tratamento desta bradicardia recomendase a utilização do antagonista α2adrenérgico específico QUADRO 171 Principais características gerais apresentadas pelas associações de medicamentos empregados para contenção química e anestesia em animais selvagens Deve ser salientado que há uma grande variação dos efeitos dependendo da espécie animal do medicamento e das doses utilizadas As características estão descritas de formas qualitativa e comparativa visando à comparação dos protocolos entre si Protocolo Tempo de indução Tempo de procedimento Tempo de recuperação Qualidade de recuperação Relaxamento muscular Principais efeitos adversos Particularidades Cetamina midazolam Médio Curto Moderado Boa Regular Possibilidade de despertar repentino Rigidez muscular em algumas espécies Excelente estabilidade cardiorrespiratória Recomendado para pacientes debilitados Possibilita procedimentos curtos e pouco invasivos Não é recomendado uso em herbívoros sem associação com agonista α2 adrenérgico Tiletamina zolazepam Rápido Moderado Prolongado Regular Regular Recuperação prolongada e conturbada Rigidez muscular Convulsões Indução rápida com volume baixo e ampla margem de segurança Não é recomendado uso em Herbívoros sem associação com agonista α2 adrenérgico Cetamina agonista α2 adrenérgico Médio Moderado Moderado Boa Bom Bradiarritmias Hipertensão ou hipotensão Êmese Depressão respiratória Inibição da termorregulação Potencial de reversão parcial com recuperação rápida e tranquila Cetamina Médio Moderado Rápido Muito boa Excelente Idem ao anterior mas em Possibilidade de redução midazolam agonista α2 adrenérgico menor proporção pela redução das doses do agonista α2adrenérgico das doses aumentando o potencial de reversibilidade e o relaxamento muscular bem como promovendo maior estabilidade cardiorrespiratória se comparado com o uso isolado destes medicamentos Benzodiazepínico agonista α2 adrenérgico opioide Lento Curto Muito rápido se fizer uso de antagonista Excelente Excelente Despertar repentino bradiarritmias Potencial de reversão total Recuperação rápida e tranquila se fizer uso de antagonista Devese atentar ao plano de sedação atingido devido à ausência de anestésico no protocolo SELEÇÃO DO PROTOCOLO Não há protocolos e doses ideais específicos para cada espécie e tampouco há uma fórmula específica para escolha do protocolo ideal Para cada situação no entanto há critérios básicos que devem ser considerados Desta forma antes da escolha do protocolo de contenção química ou anestesia devese levar em consideração Espécie estudar a biologia a fisiologia e as particularidades da farmacodinâmica e farmacocinética dos medicamentos para espécie em questão Caso não haja dados específicos para espécie é necessário extrapolar de outras espécies taxonomicamente próximas ou mesmo de animais domésticos Indivíduo Avaliar a condição clínica atual e o histórico clínico do indivíduo a presença de doenças preexistentes podem influenciar a escolha dos medicamentos Também devese avaliar o histórico de anestesias do indivíduo Procedimento avaliar o grau de invasividade e o tempo esperado para realização do procedimento É necessário planejar o procedimento e os medicamentos que serão utilizados do início ao fim isto fará diferença na determinação do melhor protocolo inicial Analgesia avaliar se o animal apresenta estímulos de dor preexistente e se haverá estímulos de dor durante e depois do procedimento assim podese selecionar os melhores medicamentos analgésicos e em qual momento serão administrados Experiência da equipe avaliar a experiência da equipe com a espécie e com os medicamentos em questão auxiliará na determinação de um protocolo seguro Segurança da equipe o trabalho com animais selvagens com frequência envolve anestesia de animais perigosos portanto ao selecionar os medicamentos e as doses se deve primar sempre pela segurança da equipe atentando para possibilidade de despertar repentino Condições de manejo os medicamentos e doses utilizados em animais condicionados que permitem contenção física e aplicação dos anestésicos sem estresse prévio será diferente dos utilizados em animais estressados em recintos amplos contidos por tiro com dardo anestésico Tempo de indução há situações em que é necessário indução rápida como na captura de animais em fuga em recintos muito amplos ou em vida livre Volume muitas situações requerem volumes pequenos para aplicação como no caso de aplicações realizadas com dardos Via de administração devese considerar a via de aplicação disponível durante a escolha do protocolo Margem de segurança há situações em que é realizada anestesia de animais sem o histórico prévio e sem uma estimativa precisa do peso do animal nestas situações é necessário utilização de medicamentos com ampla margem de segurança Controle do plano anestésico certas situações requerem o uso de medicamentos que possibilitem controle adequado do plano anestésico é o caso da anestesia inalatória e da manutenção por infusão contínua Estrutura disponível a disponibilidade de equipamentos e estrutura física do local pode influenciar a escolha do protocolo possibilitando melhores condições para administração de situações adversas Devese verificar por exemplo a possibilidade de realização de acesso venoso intubação traqueal oxigenoterapia ventilação assistida entre outros pontos moldandose à necessidade de cada caso Recuperação o local de recuperação a espécie animal em questão as condições clínicas do indivíduo e a possibilidade de manejo no caso de espécies sociáveis são fatores que determinam o tempo e a condição ideais de recuperação A seguir são apresentados os protocolos mais comumente empregados para contenção química e anestesia em animais selvagens Mamíferos A classe dos mamíferos é composta por uma gama diversificada de ordens e espécies frequentemente presentes na rotina diária do médicoveterinário de animais selvagens Diante desta ampla variabilidade optou se por abordar as particularidades dos grupos que possuem maior representatividade na rotina diária destes profissionais Primatas Classificados e divididos zoologicamente em primatas do novo mundo ou neotropicais e primatas do velho mundo ou afroasiáticos estes animais apresentam papel de destaque em cativeiro sendo importantes em coleções zoológicas pelo status de conservação de muitas espécies e por seu carisma junto ao público Além desta realidade tais animais também se apresentam com frequência em clínicas e hospitais veterinários oriundos de cativeiro doméstico ou mesmo de vida livre necessitando na grande maioria das vezes de intervenções nas quais a contenção química eou a anestesia geral fazse necessária Dentre as opções mais utilizadas nestes animais destacamse como medicamentos préanestésicos ou adjuvantes na anestesia dissociativa os benzodiazepínicos pela marcante sedação com mínimas alterações cardiovasculares sendo o midazolam preferido na maioria dos casos principalmente em animais de vida livre pela sua potência ausência de metabólitos ativos e facilidade de administração Assim como em outras espécies animais a associação dos benzodiazepínicos aos opioides também se apresenta como uma opção interessante fazendose importante destacar nestes casos a possibilidade de depressão respiratória oriunda da ação dos opioides e que exige uma suplementação de oxigênio adequada ao paciente A anestesia dissociativa consiste em uma das principais modalidades de contenção química utilizadas nestes animais Dentre as principais associações destacamse cetamina com midazolam cetamina associada a xilazina ou a medetomidina e tiletamina com zolazepam sendo estes mesmos protocolos por vezes combinados ainda com opioides Já no que se refere aos protocolos de anestesia geral o tiopental o propofol e o etomidato mostramse como opções viáveis dentro do grupo dos anestésicos gerais injetáveis sendo o propofol o mais utilizado como agente indutor entre estes Dentre os anestésicos inalatórios o isoflurano e o sevoflurano consistem nos agentes de escolha sendo estes utilizados em procedimentos que variam deste uma rápida contenção química técnica utilizada em pequenos primatas como os calitriquídeos por administração e manutenção através de máscaras faciais até prolongadas anestesias cirúrgicas Assim como em outras espécies agentes inalatórios podem apresentar significativa depressão respiratória e possível hipotensão também em primatas Dentre as particularidades anatômicas que podem influenciar a anestesia destes animais destacase a precoce bifurcação traqueal Assim a intubação traqueal em primatas exige atenção e critério uma vez que a acentuada progressão da sonda pode resultar facilmente em uma intubação seletiva Os protocolos anestésicos e as doses sugeridas encontramse no Quadro 172 Equídeos selvagens tapirídeos e cervídeos Representados principalmente pelas zebras cativas em nosso país o grupo dos equídeos selvagens muito se assemelha aos cavalos domésticos sendo suas particularidades anatomofisiológicas manejadas durante uma contenção química ou anestesia da mesma maneira O comportamento e a docilidade na grande maioria dos casos consiste na principal diferença entre estes animais sendo a zebra na grande maioria das vezes um animal pouco cooperativo Dentre os medicamentos utilizados na contenção e anestesia destes animais a etorfina e a carfentanila são amplamente citadas no entanto ambas não se encontram disponíveis comercialmente em nosso país fazendo se necessária a formulação e adaptação de protocolos que permitam o acesso a estes animais Entre as possibilidades disponíveis destacamse a detomidina 20 a 80 μgkg associada ou não à acepromazina 003 a 01 mgkg ou mesmo ao azaperone 04 a 05 mgkg a associação detomidina com butorfanol 005 mgkg também se apresenta como opção nestes animais Situações nas quais o animal venha permitir uma aproximação de forma satisfatória podem ser seguidas de aplicação intravenosa de cetamina 2 a 5 mgkg associada ou não ao midazolam 01 mgkg Em casos de animais estressados e que não permitam essa aproximação a dose de anestésico dissociativo pode ser dobrada e juntamente aos demais medicamentos aplicados em um único dardo pela via intramuscular As antas representantes do grupo dos tapirídeos também se assemelham bastante aos equinos no que se refere ao manejo de particularidades anatomofisiológicas sendo suscetíveis a neuropatias e disfunções musculares resultantes de decúbito prolongado eou inadequado podendo estes distúrbios tornaremse ainda mais pronunciados em casos de hipotensão persistente pressão arterial média inferior a 70 mmHg durante a contenção química ou anestesia Outra semelhança importante relacionase a suscetibilidade a atelectasia transanestésica resultante de decúbito e deslocamento das vísceras abdominais sobre o diafragma sendo a ventilação controlada uma ferramenta importante na redução destes efeitos Em contenções químicas feitas a campo a suplementação de oxigênio e o planejamento adequado do tempo de trabalho podem ajudar a reduzir a ação de tais efeitos Dentre os protocolos utilizados nestes animais os autores destacam a associação da detomidina 40 a 50 mgkg com butorfanol 015 a 05 mgkg aplicados pela via intramuscular seguida da aplicação de cetamina 1 a 2 mgkg pela via intravenosa conforme a necessidade QUADRO 172 Medicamentos e associações sugeridos para contenção e anestesia de primatas Medicamento Dose mgkg via Observações Midazolam 01 a 05 IM IV Sedação marcante e mínimos efeitos cardiovasculares Xilazina 05 a 1 IM Possível bradicardia hipotensão e bloqueio atrioventricular Morfina 03 a 1 IM Analgésico Midazolam Mi morfina Mo 02 a 04 Mi 04 Mo VO Protocolo indicado pela via oral para reduzir o estresse précontenção Cetamina Ce midazolam Mi 5 a 20 Ce 03 a 05 Mi IM Doses de cetamina entre 5 e 10 mgkg devem ser utilizadas em primatas de médio e grande porte doses superiores a 10 mgkg são indicadas para pequenos primatas como os calitriquídeos Cetamina Ce diazepam Di 10 Ce 02 a 04 Di Eficiente na contenção de babuínos Tiletamina zolazepam 2 a 6 IM Grandes primatas 4 a 6 IM Procedimentos clínicos em primatas neotropicais para anestesias mais intensas recomendase dose entre 8 e 15 mgkg Cetamina Ce midazolam Mi butorfanol Bu 15 Ce 06 Mi 06 Bu IM Exame físico e coleta de sangue em calitriquídeos Essa associação nas doses 5 a 10 mgkg 05 mgkg e 01 mgkg respectivamente foi usada pelos autores com sucesso em chimpanzé Cetamina Ce midazolam Mi morfina Mo 5 a 10 Ce 03 Mi 05 Mo Contenção eficiente em macacosprego Propofol 1 a 4 IV Indução rápida e suave 1 a 4 em bólus seguido de infusão contínua 03 a 05 mgkgmin para primatas de pequeno a médio porte Para grandes primatas indicase uma taxa de infusão entre 01 e 02 mgkgmin Isoflurano sevoflurano 3 a 5 indução em máscara seguido por 25 a 3 de manutenção Principais agentes de manutenção anestésica Isoflurano Protocolo de contenção para calitriquídeos Risco de depressão respiratória e hipotensão IM via intramuscular IV via intravenosa VO via oral Os cervídeos destacamse pela sua intensa resposta ao estresse sendo a miopatia de captura uma preocupação importante no manejo de contenção destes animais Caracterizado por um quadro de acidose reflexo à condição de anaerobiose gerada pela intensa atividade muscular este quadro apresentase como uma importante causa de complicação e óbito em cervídeos manejados de forma inadequada Além da miopatia o timpanismo ruminal e a regurgitação também se apresentam como complicações potenciais Para evitar ou reduzir a possibilidade de ocorrência de tais complicações indicase o adequado planejamento prévio ao procedimento de contenção química ou anestesia Entre os pontos a serem planejados destacase a escolha de um horário adequado para realização do procedimento São preferíveis horários de temperaturas mais brandas uma vez que a hipertermia pode se apresentar de forma bastante incisiva relacionandose diretamente a uma possível miopatia Outro ponto relevante relacionase ao decúbito prolongado o qual pode resultar em uma impossibilidade de eructação com timpanismo reflexo e regurgitação Para evitar ou mesmo reduzir a incidência de timpanismo alguns autores sugerem a instituição de um jejum alimentar de até 24 h Na prática dos autores o jejum de concentrado 24 h associado a manutenção de fibra consiste no protocolo de escolha pois por esta conduta buscase reduzir o alimento de alta fermentação mantendose uma fração de alta capacidade absortiva buscandose assim retardo no início do timpanismo com redução da possibilidade de regurgitação Entre os protocolos utilizados na contenção química de cervídeos a anestesia dissociativa destacase pela ampla margem de segurança e facilidade de administração sendo a associação cetamina 5 mgkg com a xilazina 05 a 15 mgkg e o midazolam 01 a 05 mgkg um protocolo bastante utilizado outra opção é a substituição do midazolam por um opioide nesta associação Em condições de campo foi relatado que a associação cetamina 5 mgkg midazolam 05 mgkg e acepromazina 005 mgkg aplicados pela via intravenosa apresentaram excelentes resultados em cervosdopantanal Blastocerus dichotomus obtendose adequado miorrelaxamento e estabilidade cardiovascular sendo a continuidade deste protocolo realizada pela administração de isoflurano mostrandose uma opção viável e satisfatória Carnívoros A ordem Carnívora abriga um grupo bastante diverso que vai desde de grandes espécies como ursospolares tigres e onças até hienas lobos lontras e pequenos furões e jaratatacas No Brasil existem 29 espécies de mamíferos carnívoros divididas em seis famílias Felidae Canidae Mustelidae Mephitidae Procyonidae e Otariidae Quase todos os procedimentos realizados em carnívoros selvagens requerem contenção química ou mesmo anestesia tornandose essencial a utilização de protocolos anestésicos seguros para avaliação e pesquisa destes animais Muito do conhecimento sobre anestesiologia de cães e gatos domésticos pode ser extrapolado para o uso em carnívoros especialmente em canídeos e felídeos selvagens É importante ressaltar que grande parte das espécies deste grupo apresenta elevada periculosidade que não pode ser negligenciada durante o manejo e anestesia destes animais garantindo sempre a segurança da equipe Muitos dos animais desta ordem vivem em grupos de complexa interação social é o caso de muitas espécies de canídeos por exemplo e portanto a manutenção de um indivíduo afastado do grupo por longos períodos mais de 12 h pode levar a brigas na reintrodução Estes fatores de manejo devem ser considerados no planejamento do procedimento e do protocolo anestésico Todas as associações descritas no início do capítulo podem ser utilizadas em carnívoros Devido à diversidade do grupo incluindo de suricatas de poucos gramas até ursospolares de 700 kg devese atentar para as variações de doses e às particularidades de cada espécie Os canídeos apresentam sensibilidade maior aos agonistas α2adrenérgicos apresentando maior incidência de bradiarritmias Os felídeos em geral apresentam biotransformação mais lenta da associação de tiletamina com zolazepam podendo levar a recuperação longa e conturbada em felídeos de grande porte a ação destes medicamentos pode se entender por dias Os ursos são propensos a apresentar despertar repentino com protocolos que empregam cetamina e portanto é normalmente recomendada a utilização de tiletamina com zolazepam ou associação destes com agonistas α2adrenérgicos Diferentes associações medicamentosas totalmente reversíveis empregando benzodiazepínicos agonistas α2adrenérgicos e opioides podem ser utilizadas em carnívoros mas é necessária especial atenção com animais de grande porte pelo potencial de periculosidade Devese manter monitoramento próximo e suplementar com anestésicos sempre que necessário Roedores e lagomorfos Com presença relevante na rotina diária do médicoveterinário representantes de ambas as ordens se apresentam como desafios constantes sendo suas particularidades anatomofisiológicas diretamente relacionada a este contexto dentre estas destacamse a anatomia do trato respiratório superior e a fisiologia digestória Os roedores e os coelhos com uma anatomia respiratória particular apresentamse como pacientes de difícil intubação traqueal tais dificuldades resultam da somatória de pequena abertura de cavidade oral estreita laringe com localização caudal da epiglote e posteriormente da traqueia Diante desses fatos profissionais que venham a trabalhar com estes animais deverão treinar exaustivamente pois o uso de máscaras para administração de anestésicos inalatórios ou a utilização de protocolos injetáveis podem não exigir uma intubação inicialmente mas a apneia que venha a ocorrer como reflexo destes procedimentos não poderá ser contornada da mesma maneira Diante de tamanha dificuldade vários profissionais desenvolveram diferentes técnicas para facilitar a intubação destes pacientes a mais comum baseiase no posicionamento da cabeça em um ângulo reto com o pescoço auxiliado pela palpação externa da traqueia Além desta técnicas baseadas na captação do som respiratório ou também auxiliadas por câmeras ou ainda por capnógrafo também se apresentam como opção Na experiência dos autores a utilização da máscara laríngea mostrase como uma opção eficiente e de fácil manuseio em coelhos Além destas outra técnica também citada na literatura e que apresenta bons resultados consiste na utilização da dupla intubação sendo primeiramente colocada uma sonda de maior calibre alojada no esôfago seguida posteriormente pelo manejo de intubação traqueal Técnicas mais invasivas como intubação retrógrada ou por cricotireoidostomia ou ainda traqueostomia consistem também em opções de manejo de vias respiratórias nestes animais e devem ser avaliadas e consideradas de acordo com cada caso Já no que se refere à fisiologia digestiva muitos destes animais apresentam grande similaridade com o que conhecemos e observamos em equinos sendo inclusive usados como modelo experimental para tais como é o caso dos cobaios ou porquinhosdaíndia Cavia porcellus como são conhecidos Entre as inúmeras similaridades a hipomotilidade reflexa a longos períodos de anestesia apresentase como uma característica relevante e que merece atenção fazendose necessário o monitoramento da movimentação peristáltica na avaliação préanestésica no período transanestésico e principalmente durante a recuperação do paciente Casos de hipomotilidade persistente após contenções químicas ou anestesias gerais podem ser tratados com metoclopramida na dose de 02 a 1 mgkg Situação particular ligada a estes animais se relaciona ao manejo dos mesmos para intervenções odontológicas Isso porque em uma grande maioria dos casos tal alteração vem acompanhada por anorexia e dor intensa sendo estas ainda complicadas por um quadro reflexo de lipidose hepática situação possivelmente comum em coelhos e cobaios Diante deste quadro fazse importante uma avaliação criteriosa e na grande maioria das vezes a estabilização do paciente previamente a todo e qualquer procedimento seja uma simples sedação a uma complexa anestesia Desta forma é comum a internação deste paciente dias antes do procedimento permanecendo o mesmo sob este cuidado até satisfatória estabilização No que se refere aos medicamentos e protocolos de contenção química eou anestesia os protocolos que fazem uso de anestésicos dissociativos e inalatórios consistem nas principais escolhas dos profissionais que trabalham com essas espécies animais tais escolhas relacionamse a praticidade segurança e por vezes a não necessidade aparente de intubação no caso dos anestésicos dissociativos e a rapidez e comodidade no caso dos inalatórios Os principais medicamentos e suas respectivas doses empregadas para a contenção e anestesia de coelhos e cobaios encontramse no Quadro 173 Contenção química de mamíferos selvagens em vida livre Atualmente o médicoveterinário no Brasil vem sendo requisitado cada vez com mais frequência para realizar a contenção química de animais selvagens em vida livre Portanto é imprescindível o aprimoramento das técnicas utilizadas visando à segurança do animal e à conservação da biodiversidade QUADRO 173 Medicamentos sugeridos para contenção e anestesia de coelhos e cobaios Medicamento Dose mgkg via Observações Acepromazina 05 a 1 SC IM IP Sedação moderada em coelhos com 1 mgkg Midazolam 1 a 2 IM Mínimos efeitos cardiovasculares Meperidina 10 a 20 em cobaios Analgesia leve e sedação Xilazina 2 a 5 IM Possível bradicardia hipotensão e bloqueio atrioventricular Cetamina Ce acepromazina Ac 20 a 40 Ce 025 a 1 Ac IM em coelhos Em cobaios esta associação é composta pela mesma dose de cetamina e 05 mgkg de acepromazina Cetamina Ce diazepam Di 20 a 40 Ce 5 a 10 Di IM em coelhos Em cobaios manter a dose de diazepam entre 3 e 5 mgkg Tiletamina zolazepam 20 a 30 IM em coelhos 20 a 40 IM em cobaios Possível nefrotoxicidade em coelhos Cetamina Ce midazolam Mi Butorfanol Bu 8 Ce 1 Mi 03 Bu IM em cobaios Na experiência dos autores esse protocolo seguido de indução e manutenção com sevoflurano mostrouse excelente em cobaios debilitados Propofol 3 a 15 IV ou 15 mgkg em bólus seguido por 02 a 06 mgkgmin infusão contínua em coelhos Indução rápida e suave Isoflurano sevoflurano 3 a 5 indução em máscara seguido por 25 a 3 de manutenção Principais agentes de manutenção anestésica Isoflurano Protocolo de contenção Risco de depressão respiratória e hipotensão IM via intramuscular IP via intraperitoneal IV via intravenosa SC via subcutânea A contenção química de animais em vida livre pode ser muito desafiadora pois não é possível avaliação pré anestésica do animal e geralmente se presume que o animal seja saudável Além disso as condições ambientais como relevo e clima podem propiciar grandes dificuldades Em geral as condições de manejo são complicadas com estrutura e equipamentos reduzidos e com pouco controle sobre o meio externo Devese considerar também que o evento de captura é sempre muito estressante para os animais pois estes não estão habituados ao manejo e a situação de captura se associa a uma situação de predação na natureza Tal fator deve ser levado em conta durante a indução da contenção química pois em animais muito estressados com excesso de catecolaminas circulantes os sedativos fazem menor efeito Portanto em animais de vida livre frequentemente são requeridas doses mais elevadas especialmente as doses do anestésico dissociativo que podem ser até 5 vezes maiores se comparados com os mesmos procedimentos realizados em cativeiro A escolha do protocolo de contenção é influenciada diretamente pela técnica de captura aplicada Os mamíferos selvagens podem ser capturados com projeção de dardo anestésico a distância sem contenção física prévia Neste caso os animais não apresentam restrição de espaço e após aplicação do protocolo inicial têm potencial de correr livremente Portanto é necessária associação anestésica que promova imobilização rápida e com volumes pequenos Também é recomendada a utilização de dardos com transmissor de telemetria para que se possa rastrear o animal após a aplicação Estes animais podem também ser capturados por diferentes métodos de contenção prévia que se constituem em diferentes modelos de armadilha Há uma variedade muito grande de técnicas e armadilhas para as diferentes espécies mas de forma geral o animal fica contido e restrito a uma pequena área Esta situação possibilita um manejo diferenciado permitindo lançar mão de outros medicamentos que podem apresentar maior volume de aplicação e período de indução pouco mais longo Independente da técnica de captura inicial preconizase que a imobilização seja realizada com uma única aplicação e com ampla margem de segurança Doses suplementares algumas vezes não são possíveis e mesmo quando o são levam a um estresse ainda maior devido às aplicações sucessivas Antes de capturar qualquer animal em vida livre devese fazer uma avaliação prévia das condições ambientais das técnicas de captura e de todas as possibilidades de emergências que podem ocorrer Feito isto devese planejar a melhor forma possível de prevenir as possíveis complicações e estar preparado para responder às possíveis emergências Ao realizar trabalhos na natureza não se pode ter disponível toda estrutura de um hospital mas deve ser providenciado o mínimo necessário antes de proceder a captura Aves As aves consistem em uma classe composta por cerca de 10000 espécies com grande representatividade em instituições zoológicas e criadouros se fazem significativamente presentes na rotina clínica do médico veterinário de animais selvagens Além disso atualmente apresentamse também como uma parcela importante da rotina de clínicas e hospitais veterinários particulares uma vez que vêm ocupando de forma crescente o papel de animal de companhia A contenção química e a anestesia consistem em ferramentas importantes no manejo médico de aves fazendose necessárias não só para procedimentos cirúrgicos mas também para procedimentos ambulatoriais e diagnósticos Considerações préanestésicas em aves O prévio conhecimento de particularidades anatômicas e fisiológicas é importante para realização de contenção química ou mesmo anestesia de sucesso no paciente aviário Dentre as particularidades anatomofisiológicas destes animais destacamse a composição e o funcionamento particular do sistema respiratório O sistema respiratório apresenta como principais diferenças anatômicas a ausência de epiglote uma anatomia traqueal particular composta por anéis cartilaginosos completos a ramificação da árvore bronquial em brônquio primário brônquios secundários e terciários também conhecidos como parabrônquios pulmões aderidos à superfície dorsal da cavidade celomática e sem expansividade ausência de diafragma e nove sacos aéreos Diferentemente dos mamíferos as aves não apresentam alvéolos sendo sua base funcional de troca gasosa composta por capilares aéreos estruturas localizadas na região dos parabrônquios e que trabalham mediante um sistema de fluxo contracorrente de efetividade dez vezes superior à de um alvéolo A essa relevante eficiência relacionase a sensibilidade destes animais a odores e ao bom desempenho dos anestésicos inalatórios traduzidos por rápida indução fácil controle entre planos anestésico e uma recuperação curta e satisfatória A anatomia traqueal particular destes animais exige um manejo cuidadoso durante a intubação sendo indicada a escolha de sondas com calibre adequado e sem balonete uma vez que a compressão exagerada pode resultar em isquemia com grave trauma da mucosa traqueal Além deste outro cuidado importante relacionado ao funcionamento do sistema respiratório referese ao adequado posicionamento do paciente durante o procedimento isso porque estes animais não possuem diafragma e em virtude desta ausência utilizam a movimentação muscular como ferramenta de captação de ar sendo a musculatura peitoral juntamente às intercostais as principais responsáveis pela geração deste fluxo Diante deste contexto fazse relevante a priorização de decúbitos que favoreçam a movimentação deste conjunto muscular Outra particularidade importante referese ao alto metabolismo destes pacientes e à elevada demanda de oxigênio necessária para suprilo diante disso a préoxigenação apresentase como um manejo importante e indispensável em aves debilitadas podendo a mesma ser realizada com auxílio de máscaras faciais em câmaras de indução anestésica ou mesmo na própria gaiola envolta por um saco plástico O período de pré oxigenação pode variar de 3 a 5 min e sua efetividade traduzse em um significativo aumento da concentração de oxigênio no interior dos sacos aéreos com retardo de uma possível hipoxemia A pobre relação entre massa e superfície corpórea também se apresenta como uma variável importante a qual associada à depressão do centro termorregulador promovida pela ação depressora de medicamentos sedativos e anestésicos resulta na grande maioria dos casos em uma hipotermia relevante sendo esta uma das principais complicações observadas em aves submetidas a anestesia ou mesmo a curtas sedações Diante das consequências deste distúrbio fazemse importantes o correto monitoramento e adequada prevenção por meio do uso de colchões térmicos papelalumínio envolto ao paciente remoção de penas reduzidas ao foco cirúrgico aquecimento prévio de soluções a serem administradas bem como umidificação e aquecimento do ar inalado Outra importante peculiaridade referese à presença do sistema porta renal sistema esse responsável pela perfusão renal a partir do controle de fluxo sanguíneo oriundo dos membros pélvicos e regiões posteriores Apesar da possibilidade de uma eliminação acentuada de medicamentos aplicados nos membros pélvicos tal ocorrência mostrase ainda incerta sendo constatada em algumas espécies como avestruzes a ausência de qualquer influência deste sistema sobre a ação de medicamentos aplicados na musculatura da perna Diante de tais incertezas os autores sugerem que seja dado ao paciente o benefício da dúvida e sempre que possível evitemse administrações em membros pélvicos O período de jejum alimentar nestes pacientes também consiste em um manejo particular uma vez que varia conforme a espécie não sendo indicado para animais com peso inferior a 250 g mas podendo chegar a um período de até 12 h em espécies carnívoras e ratitas Ponto ao qual devese dar a devida atenção referese à possível presença de alimento no inglúvio de aves que o possuem sendo indicado nestes casos um pequeno aumento no período de jejum ou mesmo a remoção deste conteúdo com auxílio de uma sonda em casos de hipomotilidade ingluvial ou necessidade imediata de anestesia De modo geral as aves possuem uma pequena reserva de glicogênio hepático o que atrelado a um elevado metabolismo basal expõe estes animais a possíveis quadros de hipoglicemia sendo indicado sempre que necessário o monitoramento dos níveis glicêmicos nos períodos pré trans e pósanestésicos Medicação préanestésica e sedação em aves A medicação préanestésica tem como função a tranquilização do paciente permitindo o preparo e a paramentação do mesmo de forma tranquila além de potencialmente reduzir a dose dos agentes indutores e consequentemente seus efeitos colaterais Dentre os agentes préanestésicos os benzodiazepínicos destacamse pelo efeito sedativo com reduzidos efeitos em funções cardiovasculares e respiratórias O midazolam 03 a 2 mgkg apresentase como primeira escolha por muitos profissionais por ser hidrossolúvel e mais utilizado pela via intramuscular o que facilita sua administração Além da via intramuscular sua aplicação pelas vias intravenosa e intranasal 2 a 3 mgkg também se apresenta como opção sendo a última uma via de fácil acesso relatada como opção de uso para procedimentos curtos e de baixa complexidade como a realização de exames físicos radiográficos e coleta de materiais Diferentemente do midazolam o diazepam produz como resultado do seu metabolismo metabólitos ativos ver Capítulo 14 que podem retardar a recuperação do paciente ponto este por vezes requerido por alguns profissionais que os associam a uma recuperação tranquila apesar de prolongada Os fenotiazínicos bem como as butirofenonas representados por acepromazina e azaperone respectivamente apresentamse como opções de uso principalmente em ratitas não sendo utilizado com rotina em outras espécies Já no que se refere aos agonistas α2adrenérgicos sua indicação varia de acordo com o agente e espécie animal em questão sendo a xilazina e a detomidina vinculadas a efeitos de depressão cardiorrespiratória com posterior hipoxemia além de possíveis bradiarritmias na grande maioria das espécies de companhia Contrário a este cenário a detomidina 15 mgkg associada ao midazolam 03 mgkg aplicados pela via intramuscular consiste em um protocolo de sedação préanestésico eficiente e com poucos efeitos deletérios em avestruzes hígidos na experiência dos autores Os anticolinérgicos atualmente a exemplo do que se observa em mamíferos encontram seu uso limitado a situações de manejo emergencial Sua utilização como redutor de secreções também deve ser repensada pois apesar de tais agentes reduzirem o volume das secreções estes também aumentam sua viscosidade ponto desfavorável em pacientes aviários uma vez que estes já apresentam secreções respiratórias de alta viscosidade com risco de obstrução da sonda traqueal A medicação préanestésica em aves é por muitas vezes excluída do protocolo anestésico por muitos profissionais que acreditam que os anestésicos inalatórios sejam uma melhor opção para estes animais tanto para indução como na manutenção Esta conduta baseiase no fato de estes pacientes apresentarem rápida indução com satisfatória manutenção e recuperação no entanto um estudo com pombas aponta para uma possível acidose respiratória reflexa ao manejo estressante de indução em máscara com isoflurano Frente a este dado fazse importante uma reavaliação de conduta no que se refere a este ponto Além da utilização em protocolos préanestésicos os medicamentos discutidos neste tópico consistem em opções interessantes para confecção de protocolos de sedação utilizados em situações de menor complexidade como procedimentos diagnósticos simples coleta de material e até mesmo manejo de feridas A neuroleptoanalgesia destacase atualmente como a principal modalidade de sedação em aves sendo esta traduzida como um protocolo composto por um analgésico opioide associado a um sedativo ou tranquilizante para detalhes ver Capítulo 15 Dentre as possíveis combinações destacase a associação midazolam 1 mgkg com butorfanol 05 mgkg combinados em uma mesma seringa e aplicados pela via intramuscular na experiência dos autores este protocolo apresenta ótimos resultados em psitacídeos rapinantes e anseriformes tendo sido relatado sucesso também em pelicaniformes Destacase que a dose estipulada pode variar de acordo com o estado fisiológico do paciente sendo necessários ajustes quando se julgar necessário Outras associações à base de benzodiazepínicos e opioides agonistas totais como a morfina e a fentanila também mostram resultados satisfatórios sendo constatados em cacatuas redução do estresse de captura com aplicação prévia de 002 mgkg de fentanila pela via intramuscular e aumento no limiar térmico e elétrico na administração da dose de 02 mgkg administrados pela via subcutânea nessa mesma espécie A exemplo de outras espécies animais a administração de antagonistas em aves ao final do procedimento possibilita a redução no tempo de recuperação do paciente em casos nos quais estes façamse necessários Anestesia em aves A anestesia dissociativa consiste em um método prático para contenção de aves no entanto no que se refere a manutenção de um plano de profundidade adequado tempo de duração e qualidade de recuperação a mesma apresentase inferior à anestesia inalatória nestes animais Dentre os protocolos mais utilizados destacamse as associações cetamina 20 a 50 mgkg e midazolam 05 a 2 mgkg tiletamina e zolazepam 10 a 20 mgkg e cetamina 20 a 50 mgkg com xilazina 1 a 5 mgkg A qualidade inferior de recuperação observada nestes pacientes devido ao uso de anestésicos dissociativos relacionase na grande maioria das vezes à prática de reaplicações constantes uma vez que tais protocolos possuem um curto período de ação 10 a 30 min tais repetições por sua vez resultam em um período de trabalho cada vez menor com uma sobrecarga cada vez maior resultando na maioria das vezes em uma recuperação tumultuada e prolongada Diferentemente deste contexto situações nas quais tais repetições não se façam necessárias mostramse como candidatas possíveis a este protocolo Outra opção de uso para os protocolos dissociativos que tem demostrado bons resultados inclusive com recuperações menos tumultuadas e mais rápidas quando comparadas à administração intramuscular referese à utilização da associação cetamina S 20 mgkg e midazolam 35 mgkg administrados pela via nasal a eficácia desta associação foi comprovada em pombasrola Streptotelia sp fornecendo um período hábil superior a 60 min o que mostra ser como uma opção potencial a ser investigada em outras espécies A anestesia dissociativa é indicada também em pacientes hemodinamicamente instáveis seja para realização de procedimentos curtos ou como agente indutor No entanto é contraindicada em pacientes com trauma cranioencefálico devido ao aumento da pressão intracraniana causado pela cetamina Além da anestesia dissociativa protocolos à base de anestésicos gerais injetáveis também se apresentam como opções para anestesia do paciente aviário Dentre as possibilidades disponíveis o propofol se mostra como uma opção interessante e viável promovendo rápida indução com adequado miorrelaxamento quando utilizado isoladamente A utilização do propofol como agente de manutenção deve ser realizada por infusão continua uma vez que quando comparada à infusão em bólus mostra resultados de qualidade superior traduzida por uma anestesia equilibrada e constante no que refere à manutenção de planos anestésicos Resultados satisfatórios foram observados na utilização do propofol em cisnesbrancos Cygnus olor na dose de 8 mgkg administrada em bolus seguida de uma taxa de infusão de 085 mgkgmin e também em outras espécies empregando taxas de infusão continua variadas como 05 mgkgmin em suindaras Tyto alba e 1 mgkgmin em papagaiodehispaniola Amazona ventralis Além da via intravenosa o propofol pode também ser administrado de forma segura pela via intraóssea sendo utilizado em pombos Columba livia por esta via a uma taxa de infusão variando entre 1 e 3 mgkgmim com segurança Independentemente da via de administração escolhida a depressão respiratória causada pelo propofol e por outros anestésicos gerais apresentase como uma variável importante e exigem a suplementação de oxigênio adequada A anestesia inalatória consiste na modalidade de escolha tanto para contenções rápidas como para anestesias cirúrgicas sendo referenciada por muitos autores como a melhor escolha para aves Tal referência devese à observação de uma rápida indução associada à manutenção satisfatória na qual permitemse rápida mudança entre planos anestésicos e curta recuperação Além destas características outro ponto de relevância para escolha dos anestésicos inalatórios relacionase à sua eliminação quase que total pela via respiratória exigindo baixa biotransformação sistêmica Dentre os anestésicos inalatórios o isoflurano e o sevoflurano apresentamse hoje como os agentes mais utilizados nesta modalidade de anestesia sendo o isoflurano o mais utilizado entre eles na anestesia de pacientes aviários Tal preferência devese ao custo elevado do sevoflurano associado à sutilidade das diferenças observadas entre os dois apesar disso no que se refere a indução manutenção e recuperação o sevoflurano mostrase superior ao isoflurano uma vez que possui um odor menos pungente facilitando a indução em máscara promove indução mais rápida manutenção com maior estabilidade cardiovascular e recuperação mais curta Como a indução anestésica com isoflurano é também bastante rápida a observação de tais vantagens na rotina tornase muitas vezes imperceptível A exemplo de outras espécies em aves os anestésicos inalatórios também podem ocasionar quadros de hipotensão e depressão respiratória A exemplo de toda e qualquer espécie submetida a um procedimento anestésico as aves devem ser monitoradas do início ao fim do procedimento sendo o monitoramento iniciado ainda antes da aplicação do protocolo escolhido baseado em uma avaliação préanestésica criteriosa composta por exame físico avaliação laboratorial hemograma bioquímica renal e hepática e radiográfica Durante o procedimento o monitoramento do paciente deve ser composto por avalição e aferição da frequência e ritmo cardíaco frequência e amplitude respiratória pressão arterial pressão arterial sistólica 90 mmHg oximetria de pulso capnografia e temperatura cloacal sendo associados a tais parâmetros valores de glicemia lactato e gases sanguíneos de acordo com a necessidade de cada paciente A recuperação em pacientes selvagens apresentase como um período de grande risco uma vez que o monitoramento do mesmo mostrase difícil e estressante em muitos casos Apesar de tais dificuldades o mesmo não deve ser negligenciado sendo indicado para aves um local de baixa luz com temperatura adequada e silencioso Durante este período a ave deve ter seus parâmetros aferidos até o limite possível sendo o monitoramento a distância seguido até completa recuperação do paciente Nos casos de aves de grande porte como cegonhas e rapinantes a contenção física até o retorno do paciente apresentase como uma opção viável e bastante utilizada pelos autores Répteis Os répteis encontramse divididos em quatro ordens distintas Squamata representada por serpentes e lagartos Testudinata pelos quelônios Crocodilia pelos crocodilianos e Sphenodontia classe esta representada pelas tuataras totalizando atualmente mais de 7000 espécies catalogadas A exemplo das aves também apresentam grande representatividade em zoológicos criadouros e cativeiros domésticos sendo sua presença na rotina do médicoveterinário cada vez mais significativa A contenção química bem como a anestesia apresentamse como ferramentas importantes no manejo médico destes animais sendo usadas não somente para realização de cirurgias mas também para realização de procedimentos diagnósticos ambulatoriais coletas de materiais entre outros Considerações préanestésicas em répteis Dentre as considerações préanestésicas de maior importância para répteis destacamse a fisiologia termorregulatória e as particularidades cardiorrespiratórias Os répteis são animais ectotérmicos e dependem basicamente da temperatura ambiental para modulação da sua taxa metabólica Isto se dá pois carecem de mecanismos autônomos responsáveis pela produção de calor e controle da temperatura sendo os mesmos restritos a mecanismos fisiológicos como alteração da taxa ventilatória modulação da frequência cardíaca e direcionamento de fluxo sanguíneo atrelados à modulação de caráter comportamental em que o animal busca no ambiente gradientes de temperatura que permitam ora aumentar ora reduzir a temperatura corpórea A particularidade termorregulatória destes animais relacionase de forma direta com o sucesso ou insucesso de protocolos de contenção química anestesia ou mesmo analgesia uma vez que modula o metabolismo dos mesmos e influencia absorção distribuição biotransformação e excreção de medicamentos Para a maior parte das espécies tropicais e de maior representatividade na rotina clínica a faixa de temperatura situada entre 25 e 35C mostrase eficaz e garante uma taxa metabólica mínima necessária para sucesso terapêutico nestes animais sendo observada redução importante no desempenho de protocolos de contenção química ou mesmo na ação de antimicrobianos em animais mantidos em temperaturas inferiores a 24C O manejo da temperatura corpórea deve ser realizado ao longo de todo o procedimento anestésico e não somente durante o período de recuperação prática essa inclusive contraindicada uma vez que durante este período o paciente encontrase sob influência de depressão central e com hipoventilação reflexa não conseguindo atender ao aumento da demanda de oxigênio gerada pelo fornecimento de calor Diante deste contexto sugerese que a manutenção da temperatura dentro de uma faixa adequada para a espécie seja iniciada ainda durante a avaliação préanestésica e mantenhase ao longo de todo o procedimento permitindo ao paciente réptil a manutenção equilibrada do seu metabolismo Além da termorregulação a anatomia e a consequente fisiologia cardiovascular também se apresentam como particularidades importantes Com exceção aos crocodilianos que apresentam um coração tetracavitário as demais espécies de répteis possuem um coração tricavitário composto por dois átrios e um ventrículo que se subdivide em três câmaras cavum venosum cavum pulmonale e cavum arteriosum Apesar da ausência clara de septos ventriculares a subdivisão ventricular garante o funcionamento deste órgão como uma bomba de duplo fluxo sendo a mistura do sangue venoso com sangue arterial ocasionada em situações particulares como longos períodos de apneia observados durante mergulhos ou durante a indução anestésica com agentes inalatórios Este mecanismo fisiológico é conhecido como shunt cardíaco e pode apresentarse com um direcionamento de fluxo direitoesquerdo ou esquerdodireito No primeiro observase o desvio do fluxo da circulação pulmonar para circulação sistêmica já no segundo o que se tem é o retorno do sangue oriundo dos pulmões para circulação pulmonar novamente Tais desvios consistem em particularidades importantes que podem influenciar de forma direta o desempenho de protocolos compostos por anestésicos inalatórios nestes pacientes O sistema respiratório destes animais também se mostra bastante particular sendo o controle da frequência respiratória altamente relacionado a temperatura e pobremente vinculado a altas taxas de dióxido de carbono como geralmente observase em mamíferos Tal particularidade relacionase a uma baixa taxa metabólica com significativa resistência a hipoxia Vale se destacar que esta resistência não deve acarretar uma falsa sensação de segurança com posterior negligência de monitoramento e suplementação ventilatória até porque este panorama pode não se refletir de forma fiel em pacientes debilitados Dentre as particularidades anatômicas destacase a diferente anatomia traqueal observada entre serpentes e lagartos e quelônios e crocodilianos sendo a mesma composta por anéis traqueais incompletos em representantes da ordem Squamata e por anéis fechados em quelônios e crocodilianos tal particularidade fazse relevante e relacionase ao manejo de intubação traqueal sendo indicada a utilização de sonda sem balonete em animais que apresentam anéis traqueais completos Medicação préanestésica e sedação em répteis A medicação préanestésica consiste em uma etapa pouco explorada e consequentemente pouco utilizada em répteis Apesar deste contexto na experiência dos autores esta se mostra válida promovendo em muitas espécies uma tranquilização eficiente para o manejo do paciente permitindo por vezes a canulação de acessos venosos a adequada paramentação das ferramentas de monitoramento e uma indução mais tranquila Para esta finalidade os benzodiazepínicos apresentamse como opções interessantes sendo o midazolam na dose de 1 a 2 mgkg pela via intramuscular utilizado com sucesso em iguanas Iguana iguana teiús Salvator merianae e jabutis Chelonoidis carbonaria debilitados Além do contexto préanestésico a administração de midazolam nas doses referidas anteriormente também se mostra como uma opção interessante no auxílio de procedimentos de baixa complexidade em algumas espécies sendo realizados com sucesso procedimentos radiográficos em teiús e iguanas submetidos a este protocolo Outras opções interessantes baseiamse na utilização de protocolos de neuroleptoanalgesia sendo as associações midazolam 2 mgkg com butorfanol 04 mgkg midazolam 1 a 2 mgkg com morfina 03 a 4 mgkg e midazolam 1 a 2 mgkg com tramadol 5 mgkg as mais utilizadas pelos autores Anestesia em répteis A anestesia dissociativa a exemplo de outras espécies apresentase como uma modalidade prática e de amplo uso também em répteis Apesar das facilidades vinculadas a esta modalidade de anestesia sua utilização implica na grande maioria das vezes recuperação prolongada principalmente quando associada a baixas temperaturas e reaplicações seriadas Dentre os protocolos mais utilizados destacamse a utilização das associações cetamina e midazolam cetamina com xilazina e tiletamina com zolazepam sendo a associação cetamina 20 a 50 mgkg e midazolam 05 a 2 mgkg a preferida pelos autores devido a menor ocorrência de efeitos depressores como bradicardia hipotensão e depressão respiratória Alguns autores sugerem ainda o uso isolado da cetamina 20 mgkg como opção de uso para répteis sem a evidenciação de efeitos excitatórios marcantes vistos em outras espécies Os anestésicos gerais injetáveis também consistem em uma opção bastante utilizada nestes animais sendo o propofol cada vez mais presente na anestesia de répteis em geral Caracterizado por uma rápida e suave indução o propofol utilizado na dose de 5 mgkg pela via intravenosa promove na grande maioria das espécies uma anestesia de até 30 min sendo a utilização de doses maiores 10 mgkg associada a um tempo superior de anestesia A exemplo do que se observa em mamíferos a depressão respiratória também é dose dependente e sua administração em um curto espaço de tempo pode induzir a apneia Diante deste contexto destacase a importância da assistência ventilatória a pacientes submetidos a anestesia geral com propofol Além da administração em bólus a infusão contínua de propofol também se mostra como uma opção viável em répteis sendo utilizada uma taxa de infusão variando entre 03 e 1 mgkgmin Outra opção de anestésico geral injetável utilizado em répteis é o etomidato utilizado em cágadosde barbicha Phrynops geoffroanus tem mostrado efeito de contenção química intensa na dose de 3 mgkg administrados diretamente no seio venoso cervical e efeitos menores porém ainda interessantes frente a procedimentos como exame físico e coleta de amostras em doses de 1 a 15 mgkg administradas pela mesma via Os anestésicos inalatórios consistem na principal escolha de manutenção anestésica em répteis sendo o isoflurano e o sevoflurano os principais representantes desta classe utilizados nestes animais A exemplo do que se observa em mamíferos e aves em répteis a depressão respiratória e o potencial hipotensor também se mostram presentes no uso de tais medicamentos Independentemente do protocolo escolhido o monitoramento transanestésico nestes pacientes não deve ser negligenciado mesmo considerando a relevante resistência destes animais a hipoxia até porque a mesma não se deve aplicar a pacientes debilitados Diante deste quadro fazse importante o monitoramento criterioso composto pela avaliação da frequência e do ritmo cardíacos frequência respiratória pressão arterial pressão arterial sistólica de 40 a 90 mmHg aferida com auxílio de Doppler vascular temperatura cloacal como marcador de controle ao manejo da temperatura externa oximetria de pulso e capnografia associadas a avaliação de gases sanguíneos dosagens de eletrólitos e glicemia também podem contribuir de forma satisfatória DOR E ANALGESIA EM ANIMAIS SELVAGENS O tratamento da dor nestas últimas décadas vem ganhando importância cada vez maior sendo a dor elevada à posição de quinto sinal vital os quatro são pressão arterial frequência cardíaca frequência respiratória e temperatura sua investigação deve fazer parte de todo e qualquer exame físico independentemente da espécie em questão O tratamento da dor em animais silvestres ainda apresenta grandes lacunas a serem preenchidas sendo a carga de conhecimento atual ainda pequena diante do tamanho do desconhecimento A grande dificuldade está relacionada à enorme diversidade de espécies animais o que resulta em uma ampla diversidade de particularidades anatomofisiológicas e estas por sua vez podem refletirse de forma potencial na resposta de cada um destes pacientes ao estímulo nociceptivo em suas diferentes fases Além dessas variáveis a sensibilidade à dor a resposta ao estímulo doloroso e as adaptações comportamentais frente a estes estímulos associados a dúvidas relacionadas a presença ou ausência de receptores opioides ação de opioides endógenos presença de mediadores inflamatórios doses respostas e possíveis efeitos colaterais associados ao uso de analgésicos acrescido de outras variantes relacionadas ao entendimento da dor também compõem este contexto de dificuldade Apesar deste panorama a crescente demanda de animais silvestres na rotina do médicoveterinário exige uma conduta direcionada à resolução do problema sendo indicado como ponto de fundamental importância para o profissional que trabalha com estas espécies o conhecimento aprofundado do comportamento destes pacientes uma vez que o reconhecimento a classificação e mesmo a adequada avaliação do protocolo analgésico instituído relacionamse diretamente às mudanças observadas nesta variável Antes da instituição de um protocolo analgésico a exemplo do que se observa no homem e em outras espécies domésticas fazse importante a identificação e posterior classificação da dor uma vez que seu tratamento pode variar de acordo com sua origem intensidade duração e evolução O tratamento da dor em aves apresenta pontos desafiadores dentre eles destacase o curto efeito de uma gama de analgésicos reflexo de um metabolismo acelerado e que resulta em rápida biotransformação com possível retorno da sensação de dor em muitos casos Diante deste fato tão importante quanto a administração de analgésicos devese fazer o adequado monitoramento para que a partir de tais dados possase formular um protocolo adequado às necessidades de cada paciente A exemplo do que se observa em espécies domésticas o tratamento da dor de forma multimodal mostrase também importante em aves e demais espécies selvagens sendo o pilar básico de abordagem apoiado na tríade composta pela administração de anestésicos locais antiinflamatórios não esteroidais e opioides Em uma situação prática e bastante comum na clínica de aves como as fraturas de asas a instituição de um protocolo baseado na associação do bloqueio de plexo braquial com lidocaína ou bupivacaína juntamente com a administração de meloxicam e morfina ou mesmo tramadol consiste em um exemplo de protocolo analgésico de abordagem multimodal utilizado nestes casos No que se refere a escolha e administração de opioides em aves atualmente ainda prevalece para muitos profissionais a ideia de que todos estes animais possuem maior concentração de receptores κ kappa e que por isso fazse necessária a escolha de opioides de ação agonista κ como o butorfanol ou a nalbufina de forma única e exclusiva Primeiramente cabe destacar que a presença de um determinado receptor não necessariamente o vincula de forma exclusiva à fisiologia da dor além disso há de se considerar também que as aves consistem em uma classe composta por mais de 10000 espécies e que as diferenças entre estas devem ser respeitadas pois assim como o cão difere do gato um pombo animal alvo do estudo que apontou maior concentração de receptores κ também se difere de um papagaio uma avestruz um rapinante ou outro representante desta mesma classe Esta afirmação pode ser exemplificada pela observação de efeitos analgésicos em cacatuas Cacatua alba a partir da utilização de fentanila na dose de 02 mgkg pela via subcutânea ou mesmo pela diferença de respostas frente ao uso de morfina em linhagens distintas de galinhas Frente a tais considerações sugerese que a escolha de um opioide para o paciente aviário seja baseada em resultados de experiências prévias associado a criteriosa avaliação comportamental do paciente submetido ao tratamento escolhido buscando por meio da observação de sinais condizentes com bemestar estabelecer o verdadeiro sucesso ou não do protocolo instituído Os principais medicamentos analgésicos e suas respectivas doses para aves encontramse listados no Quadro 174 No que se refere aos répteis tais dificuldades não se mostram diferentes sendo a identificação e o tratamento da dor um desafio relevante para o médicoveterinário Dentre os pontos de maior dificuldade destacamse o escasso conhecimento a respeito do comportamento destes pacientes a carência do entendimento da fisiologia da dor e a dificuldade encontrada por muitos profissionais na escolha de medicamentos que possam compor seu protocolo analgésico QUADRO 174 Medicamentos analgésicos utilizados em aves Grupomedicamento Dose mgkg frequência Observações Anestésicos locais Lidocaína 1 a 4 Maioria das espécies Bupivacaína 1 Antiinflamatórios não esteroidais Carprofeno 2 a 4 8 a 24 h Citado o uso de doses entre 5 e 10 mgkg em rapinantes anseriformes e pombos Cetoprofeno 1 a 2 24 h Maioria das espécies Celecoxibe 10 24 h Psitacídeos Dipirona 20 a 25 8 a 12 h Utilizado em ratitas com desordens gastrintestinais antipirético Meloxicam 01 a 1 12 a 24 h Opioides Morfina 1 a 3 2 a 4 h Efeito analgésico pode variar conforme a dose e a espécie administrações intraarticulares em galinhas não apresentaram efeito analgésico Fentanila 02 Analgesia em cacatuas quando aplicados pela via subcutânea sujeito a fase excitatória Butorfanol 03 a 2 4 a 6 h Maioria das espécies Nalbufina 125 3 h Papagaiodehispaniola Tramadol 5 a 10 8 a 12 h Maioria das espécies A escolha de medicamentos para composição de um protocolo analgésico multimodal em répteis ainda se mostra como desafio de grandes proporções para muitos profissionais No que se refere aos opioides tal dificuldade mostrase presente apesar de diferentemente do que se observa em aves estudos relacionados ao uso destes analgésicos em répteis terem apresentado resultados que elegem atualmente a morfina e demais representantes do grupo dos agonistas totais como potenciais escolhas para estes pacientes Além da escolha de medicamentos uma característica particular e de importância fundamental para o reconhecimento da dor e avaliação da eficácia analgésica em répteis relacionase à ectotermia característica essa que interfere de forma direta no metabolismo destes animais sendo o padrão de atividade comportamental e a absorção efeito e excreção de medicamentos prejudicados em pacientes que se encontrem em um ambiente com temperatura inferior a 24C Os principais medicamentos analgésicos e suas respectivas doses para répteis são apresentados no Quadro 175 Em mamíferos selvagens apesar de negligenciados por muitos profissionais a identificação e o correto tratamento da dor encontram maiores facilidades no que se relaciona à extrapolação de conhecimento a partir de espécies domésticas de fisiologia similar Vale ressaltar que apesar das possíveis semelhanças todo e qualquer protocolo deve ser monitorado pois só por intermédio destes resultados podese afirmar que a dose de morfina instituída por exemplo para o tratamento analgésico de um equino surtirá o mesmo efeito em um tapirídeo A identificação e o correto tratamento da dor em peixes anfíbios e mesmo em espécies de invertebrados também se mostram importantes e apesar de menos presentes na rotina do médicoveterinário também podem surgir como um desafio em algum momento Resultados de estudos científicos mostram que peixes e anfíbios apresentam as estruturas anatômicas necessárias para a nocicepção comprovando a existência da mesma e sugerindo a ocorrência da dor Na experiência dos autores a utilização da fentanila na dose de 05 mgkg aplicada pela via subcutânea em rãtouro Rana catesbeiana com fratura pélvica surtiu efeito satisfatório sendo observados retorno ao padrão de comportamento inicial e ingestão de alimentos Já no que se refere aos invertebrados petidina na dose de 0005 mgg aplicada pela via intracelomática em baratademadagascar Gromphadorhina portentosa mostrou excitação incoordenação e posterior sedação Diferentemente da dor aguda a dor crônica consiste em um desafio ainda maior sendo considerada uma doença apresentandose como um desafio de proporções relevantes ainda para medicina Na Medicina Veterinária isso não se mostra diferente sendo tal quadro um pouco mais explorado em pequenos animais e equinos Em animais selvagens a dor crônica apresentase como algo inexplorado na grande maioria das vezes no entanto vale destacar que a ocorrência da mesma se apresenta como uma realidade potencial uma vez que a negligência ou mesmo o tratamento inadequado da dor aguda consiste em uma importante causa de dor crônica e diante de tamanha dificuldade de identificação e tratamento da dor em espécies selvagens há de se considerar o elevado potencial de ocorrência da mesma Ao contrário do quadro agudo estudos em pacientes animais com dor crônica são muito escassos e dados relacionados a animais selvagens apresentam se ainda mais escassos por vezes ausentes Na experiência dos autores pacientes selvagens apresentando quadros oncológicos artroses doença intestinal inflamatória e discopatias de coluna vertebral podem se beneficiar de protocolos multimodais comumente utilizados em animais domésticos QUADRO 175 Medicamentos analgésicos utilizados em répteis Grupomedicamento Dose mgkg frequência Observações Anestésicos locais Lidocaína 1 a 5 Maioria das espécies 4 mgkg pode ser usado pela via espinal em jabutis e tartarugas de ouvido vermelho com sucesso Bupivacaína 1 a 2 1 mgkg pela via intratecal em tartarugas de ouvido vermelho Mepivacaína 2 1 Efetivo para o bloqueio de nervo mandibular em crocodilianos Antiinflamatórios não esteroidais Carprofeno 1 a 4 24 h Sugerese continuidade do tratamento com aplicações de metade da dose com intervalos entre 24 e 72 h Meloxicam 01 a 05 mgkg 24 h Maioria das espécies Opioides Morfina 1 a 10 4 a 12 h Duração e efeito analgésico podem variar conforme dose e espécie observada analgesia por 4 h em teiús com a dose de 5 mgkg 01 Utilizado pela via intratecal em tartarugas de ouvido vermelho analgesia efetiva por até 48 h Fentanila 005 aplicado por via subcutânea Analgesia por 40 min em Trachemys sp Meperidina 5 a 10 Maioria das espécies sem efeito notável em serpentes Butorfanol 03 a 1 4 a 6 h Ausência de efeitos analgésicos em uma grande diversidade de espécies Tramadol 5 a 10 48 a 96 h Efeito analgésico por 96 h em tartarugas de ouvido vermelho Além da terapia farmacológica tradicional técnicas complementares como a homeopatia a administração de florais e fitoterápicos associados a acupuntura e a fisioterapia também podem fazer parte do protocolo analgésico aplicado em espécies selvagens Destacase também que a exemplo do homem e de outras espécies domésticas a dor deve ser também tratada no seu âmbito emocional e para tal fazse necessário técnicas que visem ao bemestar geral do paciente como práticas de enriquecimento ambiental e outras que busquem mediante técnicas de manejo oferecer ao paciente condições de bemestar Apesar de amplamente discutidas tais medidas mostramse satisfatórias na experiência dos autores BIBLIOGRAFIA Ansah O Raekallio M Vainio O Comparison of three doses of dexmedetomidine with medetomidine in cats following intramuscular administration J Vet Pharmacol Ther 21 pp 380387 1998 Bagatini A Gomes C 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angiotensinas as cininas e as prostaglandinas Todas participam de fenômenos fisiológicos e patológicos relevantes porém as manipulações farmacológicas de algumas delas ainda não têm relevância terapêutica cininas outros autacoides ao contrário têm importância fundamental na homeostase da economia animal prostaglandinas Dáse ênfase também aos medicamentos que antagonizam as ações autacoides revelando seu uso terapêutico quando existe HISTAMINA A histamina foi sintetizada no início do século 20 mas suas propriedades fisiológicas foram descobertas apenas mais tarde Esta mesma amina tal como ocorreu com a acetilcolina foi encontrada como uma toxina contaminante de extratos do ergot capaz de promover a contração da musculatura uterina A partir de 1910 Dale e Laidlaw iniciaram o estudo da histamina descobriram suas ações na musculatura lisa e nos vasos levantando a hipótese de sua participação em fenômenos fisiológicos e patológicos do organismo Em 1927 Best et al demonstraram a presença da histamina em amostras de fígado e de pulmão Em tecidos animais a função da histamina ou βaminoetilimidazol foi primeiramente caracterizada como mediadora dos processos inflamatórios e posteriormente sua participação também foi confirmada como um modulador importante de numerosos processos fisiológicos incluindo as reações alérgicas proliferação celular incluindo reparação tecidual e estimulação do crescimento de certas neoplasias angiogênese permeabilidade vascular anafilaxia e na secreção gástrica Assim embora a própria histamina não seja usada como um medicamento o emprego de seus antagonistas os chamados antihistamínicos tem grande importância terapêutica em diversas enfermidades na Medicina VeterináriaA liberação da histamina endógena é responsável pela sintomatologia ou contribui para o agravamento do quadro clínico promovido por determinada moléstia primária Síntese armazenamento e liberação A histamina é uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina que sofre descarboxilação através da enzima histidinadescarboxilase Figura 181 uma enzima que se expressa nas células de todo organismo inclusive nos neurônios do SNC nas células da mucosa gástrica parietal nas células tumorais nos mastócitos e nos basófilos Apesar de esta enzima estar presente em diversos tipos de células e em bactérias da flora intestinal acreditase que a histamina ingerida ou produzida por estes microrganismos não contribua para o seu estoque orgânico Além disso a administração oral de histamina não promove o aparecimento de qualquer efeito farmacológico já que é rapidamente biotransformada no fígado e pelas bactérias presentes no intestino A histamina está amplamente distribuída nos tecidos de mamíferos sendo que sua concentração varia de acordo com o tecido e a espécie animal A histamina também está presente como componente de venenos e nas secreções de picaduras de insetos Figura 181 Síntese da histamina Após sua síntese no complexo de Golgi a histamina é transportada para o interior de grânulos citoplasmáticos onde é armazenada em associação iônica com resíduos de glicosaminoglicanos heparina e proteases formando um complexo inativo As principais células que contêm estes grânulos são os mastócitos teciduais e basófilos presentes na circulação sendo responsáveis por mais de 90 das reservas de histamina dos mamíferos que além da histamina podem promover também a liberação de heparina bradicinina e serotonina A histamina pode também ser encontrada em outras células do sistema gastrintestinal endoteliais na derme em alguns neurônios do SNC hipotálamo em células em crescimento ou de tecidos em regeneração No SNC de mamíferos a histamina é sintetizada no núcleo tuberomamilar do hipotálamo e os neurônios desta região projetamse difusamente pelo cérebro e estão envolvidos em diversas funções tais como sonovigília secreção hormonal controle do sistema cardiovascular termorregulação apetite aprendizado e memória Além disso a atividade da enzima histidinadescarboxilase pode ser induzida por diversas situações em várias linhagens de células mieloides e linfoides como neutrófilos e linfócitos T No interior de mastócitos e basófilos a histamina é produzida lentamente e a sua taxa se renovação é baixa entretanto fora destes locais ela é sintetizada e liberada continuamente sendo pouco estocada e apresentando portanto efeitos fisiológicos e farmacológicos diferentes daqueles apresentados pela histamina contida em mastócitos e basófilos A liberação da histamina pode ser a principal resposta a uma lesão embora seja na maioria das vezes apenas um dos mediadores químicos envolvidos Sendo assim a liberação de seus locais de armazenamento pode ocorrer após ação de agentes que causem a lise das células como toxinas e agentes físicos agentes sensibilizantes ou por estimulação direta como ocorre por alguns medicamentos p ex a dtubocurarina Biotransformação A biotransformação da histamina pode ocorrer através de reações de metilação ou de oxidação por meio de duas vias metabólicas A histamina pode ser transformada em Nmetilhistamina pela ação da Nmetiltransferase ou imidazolNmetiltransferase A Nmetilhistamina por sua vez sofre principalmente a ação da monoaminoxidase MAO formando o ácido metilimidazolacético A histamina pode também passar por desaminação oxidativa através de reação catalisada pela histaminase diamina oxidase originando o ácido imidazolacético Figura 182 Pequena quantidade de histamina é eliminada pela urina após sofrer acetilação no sistema gastrintestinal 1 ou na forma de histamina livre 2 a 3 Receptores da histamina A histamina liberada promove seus efeitos fisiológicos ou patológicos pela ligação a receptores de superfície localizados nas diversas célulasalvo Até o momento foram reconhecidos quatro tipos de receptores histaminérgicos chamados de H1 H2 H3 e H4 Cabe ressaltar que o número do receptor da histamina referese à cronologia do seu descobrimento Em 1966 por meio de estudos utilizando a pirilamina como bloqueador de alguns efeitos de histamina Ash e Shild mostraram a existência dos receptores H1 e H2 O terceiro tipo de receptor H3 foi descrito por Lovenberg et al em 1999 e mais recentemente 2000 o quarto tipo de receptor H4 foi relatado por Oda et al Algumas das funções desempenhadas por cada um destes receptores já foram esclarecidas mas a exata participação deles nas diversas ações fisiológicas e patológicas bem como o papel desempenhado em cada tecido do organismo ainda estão sendo amplamente estudados dada a grande complexidade dos mecanismos que os envolvem e a possibilidade de exibirem respostas diferentes entre as espécies animais Figura 182 Vias metabólicas de biotransformação da histamina Todos os receptores da histamina apresentam sete domínios helicoidais transmembrana e realizam a transdução de sinais extracelulares por meio de sistemas de segundo mensageiro mediados pela proteína G O receptor H1 é encontrado em diversos tecidos do organismo sendo identificado em células do cérebro musculatura lisa das vias respiratórias sistema gastrintestinal e geniturinário medula da adrenal sistema imune coração e endotélio vascular Este receptor está relacionado a várias funções celulares como contração da musculatura lisa dos brônquios intestino e vasos aumento da permeabilidade vascular a histamina estimula o endotélio a liberar o óxido nítrico produzido a partir a Larginina e no desenvolvimento da maioria dos processos alérgicos e anafiláticos como asma rinites alergia alimentar a picada de insetos ou a medicamentos atopia e outras É o principal subtipo de receptor de histamina envolvido com inflamação aguda e desordens alérgicas nos animais e no ser humano A ligação da histamina a este tipo de receptor também aumenta a síntese de prostaglandina E Os receptores H1 são acoplados à proteína G que atuam pelo sistema fosfolipase Cfosfato de inositol Os receptores H2 estão presentes no estômago vasos SNC e também no sistema respiratório sua função neste último local ainda é desconhecida Também são receptores acoplados à proteína G pelo sistema adenilato ciclasecAMP O acúmulo intracelular de AMP cíclico promove o aumento da atividade metabólica em células mesenquimais neurônios e do sistema imune Além disso diferente do que ocorre com os receptores H1 apresenta diversos efeitos inibitórios como redução na síntese de anticorpos da proliferação dos linfócitos T e da produção de citocinas Alguns locais de ação da histamina de acordo com o receptor H1 ou H2 são ilustrados pela Figura 183 Os receptores H3 são responsáveis pelo controle da liberação da histamina ou seja são receptores pré sinápticos autorreceptores que inibem a liberação da histamina por meio da inibição da adenilato ciclase via proteína G inibitória Podem funcionar também como heterorreceptores pois estão presentes em outras terminações nervosas e são capazes de inibir a síntese e a liberação de outros neurotransmissores como a acetilcolina dopamina norepinefrina e serotonina Foram descobertas pelo menos três isoformas deste receptor em ratos H3A H3B e H3C e duas em seres humanos as quais são expressas de maneira diferente em diversas áreas do cérebro estes fatos sugerem que as funções biológicas mediadas por este tipo de receptor podem ser reguladas por meio de mecanismos alternativos Entre as funções cerebrais associadas a estes receptores estão processos de aprendizadomemória e regulação do apetite Além disso a ativação de receptores H3 em suínos foi capaz de inibir a vasoconstrição simpática da mucosa nasal em suínos indicando que este tipo de receptor pode ter algum efeito na regulação do tônus vascular em doenças nasais congestivas de origem alérgica Os receptores H4 funcionam também acoplados à proteína G e estão intimamente associados aos receptores do tipo H3 Embora a ligação da histamina a estes receptores ocorra de maneira semelhante à que ocorre com os demais receptores existem diferenças que podem sugerir que o desenvolvimento de agentes com especificidade de ligação a estes receptores pode ser benéfico em algumas enfermidades principalmente naquelas relacionadas ao sistema imune e a reações inflamatórias como a asma e a alergia Os receptores H4 são encontrados principalmente em mastócitos e eosinófilos em diversos tecidos do organismo como intestino baço timo e em outras células do sistema imune como neutrófilos monócitos e linfócitos T A ligação da histamina a estes diferentes tipos de receptores é capaz de desempenhar uma série de funções entre as quais destacamse Vasodilatação arteriolar participação dos receptores H1 e H2 Aumento da permeabilidade capilar principalmente H1 Secreção ácida gástrica participação do receptor H2 Broncoconstrição participação do receptor H1 Alteração da frequência cardíaca participação do receptor H2 Participação nas reações anafiláticas e alérgicas como asma rinites alergia alimentar a picada de insetos ou a medicamentos atopia e outras Recentemente foi demonstrado que a histamina pode regular a resposta de linfócitos T e de anticorpos por meio de receptores H1 e H2 Além disso o receptor H4 também é relacionado a funções do sistema imunológico Efeitos fisiológicos farmacológicos e patológicos da histamina Inflamação e hipersensibilidade A histamina é um dos mediadores da inflamação sendo liberada principalmente de mastócitos dos tecidos lesados ou de basófilos sanguíneos após o estímulo desencadeado pela reação inflamatória danos físicos ou reações alérgicas A liberação da histamina promove a sensação de dor e de prurido que é levada ao SNC por meio de terminações nervosas sensitivas Em neurônios histaminérgicos localizados no SNC a histamina funciona como um neurotransmissor e em nervos histaminérgicos eferentes periféricos a histamina participa também produzindo vasodilatação Além disso a histamina pode intensificar a resposta inflamatória por ser quimiotática para eosinófilos e neutrófilos As imunoglobulinas E IgE que participam das reações alérgicas do tipo antígenoanticorpo têm grande afinidade de ligação a mastócitos e basófilos de tal forma que uma única célula desta pode estar ligada a mais de 500 mil moléculas de IgE Assim quando a reação antígenoanticorpo ocorre com imunoglobulinas já ligadas a mastócitos ou basófilos há a ruptura destas células ou a liberação de seus grânulos com consequente liberação de grandes quantidades de diversos mediadores bradicinina serotonina heparina fatores quimiotáticos fatores de ativação plaquetária e enzimas lisossômicas e de histamina promovendo o desenvolvimento de diversos sinais clínicos como edema e hipotensão que podem evoluir até a ocorrência de choque circulatório e morte Neste processo a liberação da histamina pode estar relacionada ao cAMP Quando há aumento da concentração de cAMP é reduzida a liberação desta amina ao mesmo tempo que agentes que ativam a adenilato ciclase como as catecolaminas ou que inibem a fosfodiesterase como a teofilina podem também inibir a liberação da histamina Figura 183 Alguns dos principais locais de ação da histamina de acordo com seus receptores H1 e H2 Sendo assim após o estímulo desencadeante a liberação da histamina e dos demais mediadores dos seus locais de armazenamento pode promover uma resposta alérgica localizada ou generalizada Se a liberação da histamina ocorre de forma lenta permitindo sua inativação antes de atingir a corrente sanguínea a reação será localizada Entretanto se a liberação for rápida o bastante para impedir uma inativação satisfatória a reação será generalizada Secreções A histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares lacrimais e brônquicas No entanto tem maior importância a ação da histamina na secreção gástrica constituída de ácido clorídrico e de pepsina Os principais neurotransmissores e hormônios envolvidos na secreção do ácido gástrico são a acetilcolina a histamina e a gastrina ver Capítulo 33 A acetilcolina estimula todas as células gástricas secretoras incluindo as células pépticas parietais e mucosas que secretam respectivamente pepsinogênio ácido clorídrico e muco Por outro lado a histamina produzida pelas células enterocromafins e a gastrina podem estimular principalmente a secreção das células parietais Assim a produção e a secreção do ácido gástrico pelas células parietais vai ser proporcional à quantidade de histamina liberada Entretanto a liberação deste autacoide envolve principalmente a ação da gastrina produzida basicamente na porção antral da mucosa gástrica mas a acetilcolina também pode estimular as células enterocromafins Devese ressaltar que os receptores histaminérgicos relacionados à secreção ácida gástrica são os do tipo H2 Sistema cardiovascular A histamina promove vasodilatação sendo a hipotensão o efeito resultante geralmente observado na maioria das espécies incluindo o ser humano os cães gatos e macacos Os vasos de maior calibre no entanto tendem a contrairse pela ação da histamina Em algumas espécies animais como por exemplo em coelhos a vasoconstrição pode promover aumento da resistência vascular com consequente aumento da pressão arterial nesta espécie a hipertensão é o efeito esperado Além disso a histamina estimula a liberação de catecolaminas pelas células cromafins da medula da adrenal contribuindo para a ocorrência do efeito hipertensor Assim a ação final da histamina nos vasos vai depender da espécie animal e do balanço final entre a vasoconstrição em vasos de maior calibre e da vasodilatação em pequenos vasos Por outro lado quando administrada localmente a histamina promove vasodilatação na maioria dos tecidos Os efeitos no sistema vascular estão relacionados aos receptores H1 e H2 Os receptores H1 devido a sua alta afinidade são estimulados por baixas doses de histamina e causam a ativação da óxido nítrico sintetase endotelial eNOS das células endoteliais dependente de Ca2 o ácido nítrico NO então formado difundese para musculatura lisa dos vasos sanguíneos aumenta o monofosfato cíclico de guanosina cGMP e produz o efeito rapidamente tendo curta duração também estão envolvidos no aumento da permeabilidade vascular Ao contrário os receptores H2 presentes na musculatura lisa dos vasos sanguíneos respondem a doses mais elevadas de histamina e estimulam a via do monofosfato cíclico de adenosina cAMP causando dilatação de maneira mais lenta e com efeitos persistentes Por esta razão os antagonistas H1 revertem de forma eficaz as respostas vasodilatadoras brandas às concentrações baixas de histamina mas apenas atenuam a fase inicial das respostas mais intensas às concentrações mais elevadas desta amina No entanto a proporção em que estes receptores estão envolvidos varia consideravelmente nas diferentes espécies O efeito vasodilatador local da histamina associado à sua capacidade de aumentar a permeabilidade capilar com consequente extravasamento de fluido e de proteínas plasmáticas para os tecidos promove o aparecimento do edema Este efeito se dá principalmente pela ação histaminérgica nas células endoteliais por meio de receptores H1 Em alguns casos graves como em reações alérgicas e no choque anafilático a ação da histamina e de outros mediadores que causam vasodilatação promove efeitos sistêmicos na pressão arterial redução devido à vasodilatação de arteríolas e no retorno venoso redução consequente à vasodilatação de vênulas e à perda de fluidos pela permeabilidade vascular podendo levar a rápida ocorrência de choque e morte após poucos minutos Experimentalmente a participação da histamina em processos inflamatórios pode ser observada após a administração subcutânea deste mediador sendo os efeitos conhecidos como tríplice reação de Lewis istoé mácula vermelhidão local decorrente da vasodilatação pápula edema local consequente ao aumento da permeabilidade vascular em arteríolas vênulas e capilares e eritema vermelhidão difusa No coração a administração de histamina pode provocar a estimulação de receptores H2 e a liberação de norepinefrina produzindo efeito inotrópico positivo Musculatura lisa extravascular A ação em receptores H1 promove a contração da musculatura lisa dos brônquios na maioria dos mamíferos homem cão equino suíno caprino coelhos bovinos sendo a cobaia particularmente sensível a este efeito levando frequentemente à ocorrência de broncoconstrição grave e fatal durante a anafilaxia Em ovinos a histamina relaxa esta musculatura através de receptores H2 e em gatos ocorre relaxamento da musculatura lisa da traqueia por meio dos receptores H1 e H2 Na maioria das espécies a histamina também promove contração uterina com exceção dos ratos e contração intestinal por meio de receptores H1 Sistema nervoso central A participação da histamina em funções fisiológicas centrais é bastante complexa e envolve os receptores H1 H2 e H3 além de diversos outros neurotransmissores Entre estas funções estão controle do estado de vigíliasono controle do apetite aprendizado e memória comportamento agressivo e emoção Agonistas e agentes liberadores de histamina O uso de agonistas de receptores da histamina não tem importância na clínica médica veterinária tendo sido empregados apenas em modelos experimentais Em Medicina Humana a histamina já foi empregada para o diagnóstico da acloridria do feocromocitoma e na avaliação sensorial e circulatória cutânea através da resposta tríplice de Lewis A impromidina tem emprego clínico na avaliação da capacidade de secreção gástrica O Quadro 181 mostra exemplos de agonistas de receptores histaminérgicos Existem alguns agentes capazes de estimular a liberação de histamina produzindo os sinais clínicos clássicos e que são suscetíveis ao bloqueio exercido pelos antihistamínicos O principal representante deste grupo é a substância química conhecida como 4880 além de dextrana histona e outras substâncias Da mesma forma a administração de altas doses de alguns medicamentos é capaz de promover a liberação de histamina com consequente produção de efeitos colaterais Entre estes agentes estão a morfina os alcaloides do curare a polimixina a codeína a papaverina a meperidina e a atropina QUADRO 181 Alguns agonistas de receptores da histamina H1 H2 H3 H4 2metilhistamina 2fenilhistamina Fluorofenilhistamina Histaprodifeno HTMTdimaleato Pirimidiletilamina Tiazoliletilamina Antamina Betazol Dimaprit Impromidina Alfametilhistamina imetit Immepip Proxifan 4metilhistamina Imetit Clozapina Dimaprit OUP16 VUF 8430 Vale destacar também que alguns tipos de peixes principalmente os da família Scombridae atuns bonitos cavalas cavalinhas e outros como a anchova e a sardinha apresentam altas concentrações do aminoácido histidina em sua musculatura A manipulação a estocagem e o transporte do pescado em condições inadequadas de refrigeração permitem que bactérias contaminantes promovam a descarboxilação desse aminoácido formando a histamina A ingestão da carne do peixe contendo altos níveis de histamina é responsável pelo rápido desenvolvimento poucos minutos a algumas horas de um quadro tóxico conhecido como escombrotoxicose e a histamina nestes casos é chamada de escombrotoxina Outras aminas biogênicas como a putrescina e a cadaverina têm sido sugeridas como potencializadoras da toxicidade promovida pela histamina O cozimento da carne ou o seu processamento não são capazes de destruir a histamina formada Os sinais clínicos surgem rapidamente e se assemelham àqueles relacionados às reações alérgicas mediadas pela IgE incluindo eritema cutâneo principalmente da face e do pescoço náuseas êmese e diarreia Complicações como hipotensão broncospasmos e insuficiência respiratória são menos frequentes Antagonistas da histamina Os antagonistas de receptores da histamina também conhecidos como antihistamínicos são agentes capazes de interagir de maneira reversível com receptores da histamina impedindo a sua ação sem contudo estimular estes receptores Este antagonismo é do tipo competitivo ou seja o bloqueio pode ser revertido quando for aumentada a concentração da histamina ou de outro agonista destes receptores As primeiras evidências experimentais de que os efeitos da histamina poderiam ser antagonizados foram observadas por Bovet e Staub em 1937 através de uma substância conhecida como 929F capaz de prevenir a morte de cobaias expostas a doses elevadas de histamina Em vista da grande aplicação clínica de agentes com este tipo de propriedade iniciouse então a busca de agentes com baixa toxicidade e capazes de antagonizar os efeitos indesejáveis produzidos pela liberação da histamina endógena Os antihistamínicos podem ser classificados de acordo com o seu local de ação em quatro categorias antagonistas de receptores H1 antagonistas de receptores H2 antagonistas de receptores H3 antagonistas de receptores H4 e de inibidores da liberação da histamina Atualmente apenas os antagonistas de receptores H1 e H2 têm alguma aplicação clínica em Medicina Veterinária Antagonistas de receptores H1 A estrutura química destes agentes é resultante de modificações da própria molécula da histamina podendo ser também classificados de acordo com sua estrutura química como etalonaminas etilenodiaminas alquilaminas piperazinas fenotiazinas e piperidinas ou ainda como agentes de primeira os cinco primeiros grupos ou segunda geração piperidinas A Figura 184 mostra a estrutura química geral destes agentes Nesta notase que uma porção da molécula é a etilamina CH2CH2NH2 responsável pela capacidade destes agentes de competirem com a histamina pelos mesmos receptores Os radicais R1 e R2 podem ser grupamentos arila X pode ser o átomo de nitrogênio nas etilenodiaminas o átomo de carbono nas alquilaminas ou a ligação tipo éter C O nas etanolaminas Estes antagonistas podem ainda apresentar estrutura com cadeia aromática como ocorre com as fenotiazinas ou com o grupo etilamina ligado a estrutura cíclica como mostram as piperazinas Figura 184 Estrutura química geral dos antagonistas de receptores H1 Os antagonistas de receptores H1 são bem absorvidos pela via oral em animais monogástricos com período de latência para seus efeitos de 30 min e com pico de ação ocorrendo entre 1 e 6 h Em poligástricos a latência para o início da ação é de 20 a 45 min após a administração pela mesma via com duração de efeitos de 3 a 12 h Apresentam alta lipossolubilidade e alguns deles podem penetrar na barreira hematencefálica causando sedação Por isso a via intravenosa deve ser evitada em alguns casos devido à possibilidade da ocorrência de efeitos centrais Entretanto muitos dos antihistamínicos de segunda geração não penetram no SNC não sendo sedativos ou possuindo fraco potencial para sedação A biotransformação é hepática sendo capazes de ativar o sistema microssomal hepático facilitando esse processo As principais propriedades farmacológicas destes antihistamínicos que podem ter utilidade na prática clínica veterinária incluem o controle de alguns tipos de reações inflamatórias e alérgicas como as promovidas pela picada de insetos formigas abelhas rinites alérgicas e urticária da cinetose isto é náuseas promovidas pelo movimento e nos casos em que a sedação e a indução do sono sejam indicadas Estes agentes também podem controlar outras ações da histamina na musculatura lisa dos brônquios intestino útero e vasos No entanto vale lembrar que na alergia ou na anafilaxia outros mediadores também são liberados e por isso o uso de outros medicamentos pode ser fundamental para a reversão do quadro clínico ou mesmo para impedir o óbito do animal Os efeitos de alguns dos bloqueadores dos receptores H1 podem também representar ações não relacionadas ao bloqueio destes receptores mas com o provável efeito de bloqueio nos receptores colinérgicos particularmente a prometazina e a difenidramina adrenérgicos especialmente a prometazina e serotoninérgicos A Figura 185 ilustra a estrutura química de alguns antihistamínicos H1 e o Quadro 182 mostra alguns destes antagonistas empregados em Medicina Veterinária sua posologia e especialidades farmacêuticas Os antagonistas de receptores H1 são capazes de antagonizar a vasodilatação ou a vasoconstrição mediada pela histamina além do aumento da permeabilidade vascular e do prurido promovidos por esta amina Também impedem a estimulação da adrenal e dos gânglios autonômicos bem como a secreção de diversas glândulas com exceção da secreção gástrica onde estão envolvidos receptores H2 Outro efeito que pode ser de utilidade clínica é a redução da cinetose ver Capítulo 33 mas este efeito pode se dar em virtude da ação anticolinérgica destes agentes nos receptores muscarínicos O dimenidrinato e a prometazina são exemplos de agentes com ação potente anticinetose Como citado anteriormente alguns antagonistas de receptores H1 são capazes de atravessar a barreira hematencefálica promovendo efeitos depressores como sonolência redução do estado de alerta e dos reflexos Por isso podem potencializar os efeitos depressores de outros medicamentos como tranquilizantes e anestésicos A terfenadina e o astemizol por produzirem arritmias cardíacas fatais foram retirados do mercado e a loratadina por não atravessar a barreira hematencefálica permanece para o uso clínico Figura 185 Estrutura química de alguns antagonistas de receptores H1 QUADRO 182 Classificação de alguns antagonistas de receptores de H1 utilizados em Medicina Veterinária e posologia sugerida na literatura Classificação especialidades Posologia Cães Gatos Ferrets Ruminantes e equinos Suínos Aves Etanolaminas Difenidramina 2 a 4 mgkg VO a cada 6 a 12 h 1 mgkg IM SC IV a cada 8 a 12 h Não exceder a dose total de 40 mg 2 a 4 mgkg VO a cada 6 a 12 h ou 1 mgkg IM SC IV a cada 8 a 12 h 05 a 2 mgkg a cada 8 a 12 h VO ou a cada 12 h IM 2 a 4 mgkg VO IM profunda a cada 12 h 22 mgℓ na água de bebida 006 a 01 mℓ da solução pediátrica a cada 10 mℓ de água de beber Dimenidrinato 4 a 8 mgkg VO IM IV a cada 8 a 12 h 4 a 8 mgkg VO IM IV a cada 8 a 12 h Não exceder a dose total de 125 mg Clemastina 005 a 01 mgkg 067 mggato VO a VO a cada 12 h cada 12 h ou 01 mgkg VO a cada 12 h Etilenodiaminas Tripelenamina 04 a 11 mgkg IM IV a cada 8 a 12 h Alquilaminas Clorfeniramina ou Clorfenamina 05 a 1 mgkg VO a cada 8 a 12 h Prurido 022 mgkg VO 1 a 2 mggato VO a cada 8 a 12 h Prurido 2 a 4 mggato VO 1 a 2 mgkg VO a cada 8 a 12 h Piperazinas Hidroxizina 05 a 2 mgkg VO IM a cada 6 a 8 h Prurido 1 a 22 mgkg VO a cada 8 a 24 h Alteração comportamental 22 mgkg VO a cada 8 a 12 h Não exceder a dose total de 90 mg 10 mg VO a cada 12 h Alteração comportamental 22 mgkg VO a cada 8 a 12 h 2 mgkg VO 05 a 1 mgkg VO IM a cada 8 h Fenotiazinas Prometazina 02 a 04 mgkg dose máxima 1 mgkg VO SC IM a cada 8 a 12 h 02 a 04 mgkg dose máxima 1 mgkg VO SC IM a cada 8 a 12 h 1 mgkg IM IV 1 mgkg IM IV 1 mgkg IM IV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral A sedação é o efeito colateral mais comum observado após a administração destes compostos em doses terapêuticas ou nos quadros de intoxicação Podem ocorrer também incoordenação motora e prostração e em doses elevadas alucinações excitação ataxia convulsões hipertermia colapso cardiorrespiratório e morte A gravidade destes sinais é dosedependente e o tratamento inclui medidas de descontaminação do sistema gastrintestinal sintomáticas e de suporte pois não há antídoto específico Outros efeitos colaterais que podem ocorrer com o uso destes medicamentos são distúrbios do sistema gastrintestinal náuseas êmese constipação intestinal ou diarreia e reações de sensibilidade Além disso alguns destes medicamentos podem apresentar efeitos anticolinérgicos causando midríase taquicardia e boca seca Por isso pacientes em tratamento com inibidores da MAO não devem utilizar antihistamínicos pois os inibidores podem aumentar os efeitos anticolinérgicos dos antihistamínicos Experimentalmente foi observada teratogenicidade para roedores com alguns desses produtos por isso seu uso deve ser cauteloso em animais prenhes O Quadro 183 mostra os principais efeitos colaterais observados após o uso de antagonistas de receptores H1 Antagonistas de receptores H2 Os antagonistas de receptores H2 são compostos com estrutura química formada pela porção imidazol da molécula de histamina e modificação de sua cadeia lateral Apresentam pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores H1 Os primeiros antagonistas destes receptores sintetizados foram a burimamida e a metiamida porém a cimetidina foi o primeiro fármaco de importância clínica sendo obtida da modificação da molécula da metiamida que apesar de possuir ação potente sobre receptores H2 apresenta alta nefrotoxicidade e promove agranulocitose em seres humanos A redução desta toxicidade foi obtida pela adição de um grupo ciano no lugar do grupamento tiol existente na molécula da metiamida Figura 186 QUADRO 183 Intensidade dos efeitos adversos observados com o uso de antihistamínicos H1 Antihistamínicos SNC Sistema gastrintestinal Ação anticolinérgica Coração Estimulação Depressão Primeira geração Etanolaminas Baixa Alta Baixa Alta Sem efeito Etilenodiaminas Baixa Moderada Alta Baixa Sem efeito Alquilaminas Alta Moderada Moderada Baixa Sem efeito Piperazinas Baixa Baixa Baixa Baixa Sem efeito Fenotiazinas Baixa Moderada Baixa Baixa Sem efeito Segunda geração Piperidinas Sem efeito Sem efeito Sem efeito Sem efeito Baixa SNC sistema nervoso central Figura 186 Estrutura química da metiamida e da cimetidina Embora estes antagonistas bloqueiem a ação da histamina em todos os receptores H2 seu principal uso terapêutico é a redução da secreção gástrica por reduzirem as concentrações intracelulares de cAMP no tratamento de gastrites e úlceras diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização para detalhes veja Capítulo 33 Cabe ressaltar que estes agentes inibem a secreção do ácido gástrico estimulada pela histamina mas têm pouco ou nenhum efeito inibidor contra a secreção induzida pela acetilcolina e a gastrina A cimetidina é muito empregada nestes casos Além desta foram desenvolvidos outros antagonistas de H2 como a ranitidina ação 5 a 10 vezes superior à da cimetidina a nizatidina ação semelhante à da ranitidina e a famotidina ação 20 a 50 vezes superior à da cimetidina e 3 a 20 vezes a da ranitidina Estes agentes também podem ser divididos em agentes de primeira cimetidina e metiamida segunda ranitidina ou terceira geração nizatidina e famotidina A biotransformação de cimetidina ranitidina e famotidina é hepática A cimetidina tem baixa meiavida sérica estando esta aumentada nos pacientes com insuficiência renal A nizatidina é eliminada principalmente pelos rins e sua biodisponibilidade é próxima a 100 ocorre pouca biotransformação de primeira passagem Apesar da ampla distribuição dos receptores H2 no organismo os antagonistas destes receptores praticamente não interferem com outras funções do organismo Apresentam especificidade por este tipo de receptor sendo capazes de impedir as ações da histamina por ele mediadas como por exemplo na estimulação da secreção gástrica contração da musculatura uterina e efeitos no sistema cardiovascular No entanto o uso destes agentes pode interferir na absorção de medicamentos pHdependentes Além disso a ranitidina e a nizatidina possuem efeito procinético por apresentarem também efeito anticolinesterásico aumentando a motilidade gastrintestinal e podendo agravar os quadros em que há obstrução do sistema digestório Entre os efeitos colaterais destes medicamentos estão náuseas diarreia ou constipação intestinal prurido e perda da libido Efeitos no SNC como alucinações podem ocorrem em pacientes idosos ou após a administração pela via intravenosa Por inibir o sistema oxigenase de função mista do fígado a cimetidina pode interferir na biotransformação de inúmeros fármacos como diazepam varfarina fenitoína quinidina carbamazepina teofilina imipramina causando aumento da concentração sérica destas substâncias além disso a dosagem da cimetidina deve ser reduzida nos indivíduos com insuficiência renal e hepática Foi descrita a ocorrência de efeito antiandrogênico e estimulante da prolactina e diminuição da contagem espermática com o uso da cimetidina Fármacos que dependem de meio ácido para a absorção como o cetoconazol podem ter sua eficácia reduzida quando da administração concomitante com os antagonistas H2 Antagonistas de receptores H3 e H4 Os antagonistas de receptores H3 foram desenvolvidos com a potencial finalidade terapêutica de melhorar o estado de alerta em seres humanos por meio do aumento da liberação de histamina do SNC e em outras enfermidades como Alzheimer epilepsia distúrbios de atenção e obesidade Considerandose a alta similaridade existente entre os receptores H3 e H4 não é incomum que haja agentes com ação em ambos receptores como a tioperamida No entanto estes antagonistas ainda não têm sido aplicados na rotina clínica de pacientes animais mas sim na investigação da participação dos receptores H3 e H4 em diversos mecanismos e possíveis usos clínicos de seus antagonistas Por exemplo há estudos em animais de laboratório usando antagonistas de receptores H3 e H4 na investigação da dor neuropática como os denominados GSK189254 e GSK334429 antagonistas H3 JNJ 7777120 antagonista H4 e a tioperamida antagonista H3 e H4 Inibidores da degranulação de mastócitos Neste grupo de agentes encontramse medicamentos como o cromoglicato dissódico que apresenta aplicação terapêutica em seres humanos como preventivo dos sinais clínicos de asma rinite e bronquite alérgica Sua eficácia em Medicina Veterinária é ainda desconhecida SEROTONINA A 5hidroxitriptamina ou serotonina 5HT foi descoberta na década de 1930 e atualmente é reconhecida como reguladora da função da musculatura lisa dos sistemas gastrintestinal e cardiovascular bem como agente que aumenta a agregação plaquetária e um neurotransmissor no sistema nervoso central SNC Deste modo não é de se estranhar que a 5HT seja encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins por todo o sistema gastrintestinal em grânulos de armazenamento nas plaquetas e largamente no SNC Embora tenha sido implicada como reguladora de inúmeros processos fisiológicos apenas quatro dos sete subtipos de receptores têm função definida Provavelmente este fato esteja relacionado aos seus diversos receptores os quais serão abordados mais adiante bem como suas possíveis aplicações em Medicina Veterinária Síntese armazenamento e biotransformação A 5hidroxitriptamina ou serotonina 5HT é uma indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido Ltriptofano como mostrado na Figura 187 O primeiro passo para a síntese da serotonina no SNC e também em outros locais como nas células enterocromafins presentes na mucosa gastrintestinal é a captação do triptofano O triptofano oriundo principalmente da dieta proteica é transportado ativamente por carreadores comuns a outras cadeias de aminoácidos Portanto o nível de triptofano principalmente no cérebro é influenciado não apenas por sua concentração plasmática mas também pela concentração plasmática dos outros aminoácidos que competem por estes mesmos carreadores proteicos De fato os aminoácidos neutros tais como tirosina fenilalanina leucina isoleucina e valina competem com o triptofano também no transporte através da barreira hematencefálica O Ltriptofano sofre então a ação da triptofanohidroxilase transformandose em L5 hidroxitriptofano O segundo passo é a transformação do L5 hidroxitriptofano em serotonina A enzima responsável por esta última conversão é a Lamina ácida descarboxilase que está amplamente distribuída e tem grande espectro de especificidade a diferentes substratos Isto torna praticamente impossível controlar os níveis de serotonina cerebral através desta via enzimática A biotransformação da serotonina pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem sendo que a principal via deste processo ocorre em duas etapas e envolve a MAO Inicialmente há a desaminação oxidativa da serotonina pela MAO originando o 5hidroxiindolacetildeído Em seguida este pode ser oxidado pela enzima aldeído deidrogenase a ácido 5hidroxiindolacético 5HIAA seu principal metabólito Figura 188 ou sofrer redução pela aldeído redutase a 5hidroxitriptofol 5HTOL Estes metabólitos podem passar por glicuronidação ou sulfatação e serem eliminados principalmente pela via urinária Figura 187 Síntese da serotonina Além da produção da serotonina nas terminações nervosas serotoninérgicas e posterior acúmulo nas vesículas sinápticas onde fica protegida da MAO a maior parte da serotonina presente no organismo é sintetizada e armazenada nas células enterocromafins da mucosa gástrica constituindo a principal fonte da serotonina circulante Cabe ressaltar que a serotonina não é sintetizada nas plaquetas sendo apenas captada a partir da circulação e armazenada em grânulos secretores por transporte ativo Receptores da serotonina A serotonina exerce suas funções por meio da interação com uma variedade de receptores os quais podem estar relacionados ao sistema de segundo mensageiro estimulando ou inibindo a adenilciclase e alterando os níveis de cAMP por meio do sistema fosfolipase Cfosfato de inositol controlando o fluxo de cálcio ou ainda pela regulação dos canais iônicos Recentemente a utilização de técnicas de biologia molecular como a clonagem permitiu a caracterização de novos tipos de receptores da serotonina em animais o que favoreceu o conhecimento da relação entre estrutura e função bem como a compreensão dos seus mecanismos de regulação homeostática no desenvolvimento e plasticidade sináptica Embasado nas suas características estruturais e operacionais os receptores 5HT estão subdivididos em sete classes distintas 5HT1 a 5HT7 sendo identificados 14 subtipos Existem pelos menos cinco subtipos de receptores 5HT1 três subtipos de 5HT2 dois subtipos de 5HT5 e apenas um subtipo de 5HT3 5HT4 5HT6 e 5HT7 Portanto tornase clara a existência de grande heterogeneidade de funções que envolvem os receptores serotoninérgicos Figura 188 Via de biotransformação que origina o principal metabólito da serotonina o ácido 5hidroxi indolacético 5HIAA De fato o receptor 5HT1A também atua como um autorreceptor somatodendrítico que modula a atividade dos neurônios serotoninérgicos A ativação deste receptor parece modular o comportamento emocional e alimentar funções cognitivas maturação e diferenciação celular Os receptores 5HT1B e 5HT1D modulam a liberação de serotonina e de outros neurotransmissores como por exemplo a acetilcolina Receptores 5HT2 estão envolvidos com o córtex visual modulação do comportamento alimentar e mediação da vasoconstrição e o receptor 5HT3 modula a liberação de 5HT e parece estar envolvido em mecanismos de percepção da dor liberação de acetilcolina e dopamina bem como motilidade gástrica e secreção de fluidos entéricos Os receptores 5HT3 e 5HT4 parecem também estar envolvidos com a motilidade gastrintestinal Efeitos fisiológicos farmacológicos e patológicos da serotonina A serotonina está envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento incluindo sono percepção de dor nocicepção depressão e atividade sexual bem como a regulação da motilidade do sistema gastrintestinal e hemostasia De fato a serotonina é uma amina vasoativa que exerce efeitos sistêmicos no sistema cardiovascular cronotropismo e inotropismo positivos musculatura lisa broncoconstrição estímulo do peristaltismo e promoção da agregação plaquetária Quando o endotélio é lesado ocorre aglutinação plaquetária inicial mediada por substâncias liberadas pelas próprias plaquetas que será posteriormente acelerada pela liberação da serotonina estocada nos grânulos das próprias plaquetas o que leva a hemostasia pela estimulação do receptor 5HT2 Conforme já citado a serotina age como um neurotransmissor no SNC relacionado principalmente ao sistema límbico controlando reações de ansiedade medo sono e percepção à dor De fato alterações nos níveis extracelulares de serotonina em áreas do SNC são obtidas durante diferentes estados comportamentais Sabese que redução nos níveis de serotonina aumenta a sensibilidade para a dor o comportamento exploratório a atividade locomotora e o comportamento agressivo e sexual Em seres humanos e animais distúrbios psíquicos são associados a alterações das funções da serotonina como agressividade comportamento obsessivo e também déficit de atenção Com relação ao comportamento sexual a serotonina apresenta efeito inibitório na liberação hipotalâmica de gonadotrofinas com a consequente diminuição da resposta sexual Por outro lado esta redução facilita a conduta sexual A serotonina é o principal neurotransmissor inibitório do núcleo hipotalâmico ventromedial região do SNC onde está localizado o centro da saciedade Este efeito hipotalâmico da serotonina é altamente específico para os carboidratos necessitando de outros cofatores centrais e periféricos para agir nas proteínas e nos lipídios Assim se por um lado a diminuição da serotonina resulta em ganho de peso efeito observado com o uso de alguns antidepressivos veja Capítulo 14 o excesso de serotonina por outro lado produz anorexia A serotonina é também um dos principais neurotransmissores do núcleo supraquiasmático hipotalâmico regulador central de todos os ritmos endógenos circadianos além de exercer efeito na temperatura corpórea promovendo hipotermia pela estimulação do receptor 5HT1 e hipertermia pela estimulação do receptor 5HT2 A regulação farmacológica da função serotoninérgica concomitantemente com o manejo do ambiente identificação e modificação das condições ambientais em que os animais expressam a sintomatologia além de treinamento comportamental e modificação comportamental identificação e modificação do comportamento do dono que se reflete no do animal é empregada no tratamento de doenças de animais de companhia como cães e gatos e cavalos como depressão ansiedade agressividade desordem obsessiva compulsiva e fobia social Neste contexto sabese que alguns dos mais importantes agentes antidepressivos inibem a recaptação de serotonina Inibidores seletivos da recaptação da serotonina Os inibidores da receptação da serotonina como por exemplo a fluoxetina devem ser utilizados de maneira criteriosa pelo médicoveterinário pois causam secundariamente estimulação dos receptores serotoninérgicos levando a alguns efeitos adversos como sedação e perda do apetite Além disto são necessárias algumas semanas de tratamento para se notar algum efeito benéfico Deste modo recomendase monitoramento contínuo e bem próximo pela necessidade do ajuste da dose normalmente 1 a 2 mgkg a cada 24 h indicada para o tratamento de fobia a trovões ou barulhos altos distúrbios de ansiedade e agressividade em cães Agonistas e antagonistas da serotonina Embora existam diversos agonistas e antagonista de receptores serotoninérgicos poucos são aqueles com utilização prática em animais pois sua indicação na terapêutica veterinária ainda não está bem estabelecida O Quadro 184 mostra o emprego terapêutico de alguns deles A cisaprida um agonista 5HT4 era comumente empregada no tratamento do íleo paralítico em equinos e em pequenos animais no refluxo gastresofágico regurgitação associada ao megaesôfago idiopático gastroparesia e megacólon em gatos Contudo em seres humanos foi associada à ocorrência de arritmias cardíacas graves e fatais o que fez com que a sua comercialização fosse proibida Experimentalmente este fármaco foi substituído com sucesso pelo tegaserode HTF 919 agonista 5HT4 no tratamento do íleo paralítico em equinos A ondansetrona um antagonista 5HT3 tem indicação na clínica de pequenos animais no controle da êmese induzida pela quimioterapia sendo geralmente fornecida 30 min antes do início da administração do quimioterápico ver Capítulo 33 Outros exemplos de antagonistas 5HT3 são a granisetrona a dolasetrona e a tropisetrona porém o uso em veterinária é ainda limitado A trazodona antagonista 5HT2 é utilizada em Medicina Humana no tratamento de depressão profunda sendo sua eficácia bem documentada em pacientes idosos como substituto dos benzodiazepínicos devido a sua eficácia ansiolítica e efeito normalizador do sono em quadros depressivos Recentemente em Medicina Veterinária a trazodona demonstrou ser de grande valia durante a fase póscirúrgica ortopédica quando há necessidade de tranquilizar o animal devido ao grande tempo de restrição de movimentos QUADRO 184 Exemplos de alguns agentes agonistas e antagonistas da serotonina de acordo com o mecanismo de ação Agente Ação Uso Cetanserina Antagonista receptor 5HT2 Ovino prócinético Trazodona Antagonista receptor 5HT2 Cães auxiliar na restrição de movimentos no póscirúrgico Ondansetrona Antagonista receptor 5HT3 Equino íleo paralítico Tegaserode Agonista receptor 5HT4 Cães e gatos antiemético Uso do precursor da serotonina em Medicina Veterinária Em Medicina Veterinária foi introduzida recentemente a suplementação alimentar com Ltriptofano que como já salientado é um aminoácido essencial e precursor da serotonina A suplementação com Ltriptofano é feita considerandose que em situações normais o aumento da concentração plasmática deste aminoácido eleva a sua captação pelo SNC Além disso a enzima triptofano hidroxilase responsável pela conversão do Ltriptofano em L5 hidroxitriptofano não é totalmente saturada pelo seu substrato e não há nenhum mecanismo de feedback negativo conhecido para a serotonina Teoricamente o aumento nos níveis deste neurotransmissor no SNC equivaleria a um aumento dos níveis de serotonina Entretanto mesmo sem a administração de triptofano diversos fatores nutricionais bem como atividade física podem influenciar seu transporte através da barreira hematencefálica e consequentemente alterar a produção de serotonina De fato animais que têm acesso a uma dieta rica em gordura têm elevada concentração de serotonina Dietas gordurosas elevam os níveis de ácido graxos livres deslocando o triptofano ligado a proteínas plasmáticas como a albumina aumentando a concentração plasmática de triptofano livre e assim os níveis de serotonina Por outro lado animais recebendo altos níveis de proteína apresentam maior concentração de cadeias grandes de aminoácidos neutros do que de triptofano os quais competem pelo mesmo carreador diminuindo os níveis de serotonina A concentração destes aminoácidos é reduzida pela liberação de insulina que parece remover seletivamente os aminoácidos neutros do plasma com um efeito menor para o triptofano Animais que fazem exercícios físicos tendem a ter níveis elevados de serotonina pois acreditase que o exercício promova um aumento nos níveis plasmáticos de ácido graxo livre e diminua os níveis plasmáticos de aminoácidos neutros em virtude da captação pelos músculos esqueléticos Sabese que ambas as condições aumentam os níveis de triptofano elevando a produção de serotonina Figura 189 A prática de realizar a suplementação com altos níveis de triptofano é empregada em Medicina Veterinária principalmente em animais de produção com o objetivo de controlar e reduzir o estresse o medo e a agressividade Entretanto recomendase não utilizar em bovinos pela via oral pois o rúmen contém microrganismos que convertem o triptofano em 3metil indol o qual está associado à doença respiratória grave O Quadro 185 traz as principais indicações da suplementação com triptofano em Medicina Veterinária em diferentes espécies bem como os possíveis efeitos colaterais Figura 189 Efeito da dieta e do exercício físico na disponibilidade de triptofano O aumento dos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres e a diminuição dos níveis plasmáticos de aminoácidos neutros favorecem o transporte do triptofano através da barreira hematencefálica e consequentemente o aumento nos níveis cerebrais de serotonina QUADRO 185 Principais indicações e possíveis efeitos colaterais do uso da suplementação com triptofano em Medicina Veterinária Espécie animal Indicações Efeitos colaterais Gado leiteiro estabulado Controle do estresse que diminui a produção leiteira Doença respiratória aguda Galinhas poedeiras Controle do estresse que diminui a produção de ovos Não descritos Suínos Diminuição da agressividade préabate Não descritos Suínos período de creche Aumento do bemestar e manutenção da integridade gastrintestinal em períodos específicos de aumento da carga de estresse Não descritos Equinos Hiperatividade Aumento da frequência respiratória hemólise e hemoglobinúria Cães e gatos Ansiedade agressividade dermatite psicogênica medo excessivo e hiperatividade Não descritos BIBLIOGRAFIA Adachi N Liu K Motoki A Nishibori M Arai T Suppression of ischemiareperfusion liver injury by histamine H4 receptor stimulation in rats European Journal of Pharmacology v 21 n 54413 p 181187 2006 Adams H R Farmacologia e terapêutica veterinária 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 1034 p Al Bulushi I Poole S Deeth H C Dykes G A Biogenic amines in fish roles in intoxication spoilage and nitrosamine 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encontram nas prostaglandinas possíveis alvos para intervenções farmacológicas ou para o entendimento de problemas decorrentes do uso incorreto de certos agentes terapêuticos como os antiinflamatórios não esteroides O reconhecimento das prostaglandinas deve ser creditado a dois ginecologistas americanos Kurzok e Lieb que no início dos anos 1930 relataramnas no sêmen humano Couberam no entanto a um pesquisador sueco Goldblatt e a outro inglês von Eüler as comunicações científicas feitas de modo independente em 1935 informando que os extratos de líquido seminal e de glândulas acessórias afetavam a pressão sanguínea sistêmica e a função contrátil da musculatura lisa Como estas substâncias ativas eram diferentes dos outros autacoides conhecidos até então foram denominadas por von Eüler de prostaglandinas PG provavelmente por terem níveis elevados em extratos de próstata Investigações posteriores revelaram a existência das prostaglandinas em todos os tecidos do organismo identificandoas como uma grande família de lipídios ácidos com estrutura química singular e intimamente relacionada o nome original no entanto persistiu ESTRUTURA QUÍMICA E NOMENCLATURA As prostaglandinas de ocorrência natural são derivadas de ácidos graxos poliinsaturados essenciais isto é que não são sintetizados pelo organismo e que apresentam 20 átomos de carbono e 1 núcleo ciclopentano em sua estrutura chamado de ácido prostanoico Estes precursores são o ácido 81114eicosatrienoico ou ácido diomoγlinolênico o ácido 581114eicosatetranoico ou ácido araquidônico e o ácido 58111417 eicosapentenoico Figura 191 Destes precursores o ácido araquidônico é o mais importante por originar prostaglandinas em maior quantidade e em praticamente todos os tecidos de mamíferos superiores Como os ácidos graxos precursores compartilham do prefixo eicosa do grego eíkosi vinte seus compostos relacionados incluindose as prostaglandinas são denominados coletivamente de eicosanoides isto é apresentam 20 átomos de carbono É o anel ciclopentano que define a classe da prostaglandina A B C D E F ou de seus compostos mais relacionados os endoperóxidos cíclicos G e H o tromboxano e a prostaciclina ou PGI Figura 192 Das prostaglandinas a PGF é a única que apresenta isomeria em função de sua estrutura química pelo posicionamento espacial das duas hidroxilas ligadas ao anel desta forma a letra grega α anexada à sigla indica que estas hidroxilas posicionamse no mesmo plano do anel Como os ácidos graxos que originam as prostaglandinas contêm um total de 3 4 ou 5 ligações duplas carbonocarbono em suas estruturas as prostaglandinas deles derivadas terão respectivamente uma duas ou três ligações duplas nas cadeias laterais é esta quantidade de insaturações duplas ligações que dá origem ao número que aparece como subíndice ao lado da palavra PG Assim por exemplo na PGE1 existe uma só ligação dupla entre C13 e C14 e na PGF2α existem duas ligações duplas entre C5 e C6 e entre C13 e C14 e assim por diante nas PGE3 e em outros endoperóxidos Figura 193 Figura 191 Estrutura dos ácidos graxos precursores das prostaglandinas das séries 1 2 e 3 e do ácido prostanoico Alguns análogos da PGF2α já foram sintetizados dentre eles citamse pela importância terapêutica em Medicina Veterinária o cloprostenol Ciosin o dinoprosta Lutalyse o misoprostol Cytotec o fluprostalene o fluprostenol e o luprostiol Mais recentemente conseguiramse separar as formas dextrogira e levogira do cloprostenol já estando disponível para uso clínico o dcloprostenol Veteglan reputado como tendo maior seletividade para os receptores das prostaglandinas do trato genital feminino e desta forma induzindo menor intensidade de efeitos colaterais BIOSSÍNTESE Ao contrário de muitos autacoides as prostaglandinas não estão armazenadas em vesículas ou outros compartimentos orgânicos sua presença no organismo depende assim exclusivamente de sua síntese a partir de ácidos graxos disponíveis que como complexos fosfolipídicos fazem parte de membranas celulares A biossíntese de prostaglandinas compreende 2 etapas Figura 194 Figura 192 Anéis das seis prostaglandinas primárias PGAPGFα dos endoperóxidos cíclicos PGGPGH das prostaciclinas PGI e do tromboxano A TXA As linhas cheias triangulares e as linhas pontilhadas indicam que os radicais nelas ligados posicionamse respectivamente à frente ou atrás do plano da estrutura anular Figura 193 Estrutura das PGE1 PGF2α e PGE3 Observe as insaturações duplas ligações das cadeias laterais Note que o número ao lado da palavra PG indica o número dessas insaturações e as linhas cheias triangulares e as linhas pontilhadas indicam que os radicais nelas ligados posicionamse respectivamente à frente ou atrás do plano da estrutura anular Figura 194 As duas etapas da síntese das prostaglandinas 1a etapa liberação dos precursores por ação da enzima fosfolipaseA2 liberamse os ácidos graxos precursores em especial o araquidônico Esta enzima é ativada por uma grande variedade de estímulos fisiológicos patológicos e farmacológicos 2a etapa síntese de prostaglandinas realizase a partir dos precursores liberados e por intervenção primeira da enzima ciclooxigenase Formase assim um endoperóxido cíclico instável a PGG2 Este produto intermediário transformase em PGH2 e a partir daí por ação de enzimas coletivamente chamadas de prostaglandinasintetases origina as diferentes prostaglandinas e dois outros compostos de grande relevância biológica o tromboxano TXA2 responsável por vasoconstrição e agregação plaquetária e as prostaciclinas PGI2 potentes vasodilatadores e antiagregantes de plaquetas Embora a ciclooxigenase esteja amplamente distribuída pelo organismo é importante ressaltar que lipo oxigenases presentes no pulmão em plaquetas e em leucócitos circulantes também atuam sobre os ácidos graxos liberados de membranas em especial o ácido araquidônico originando hidroperóxidos instáveis e de grande importância fisiopatológica De fato podem transformarse nos leucotrienos ácido 12 hidroperoxitetraenoico HPETE ou ácido 12hidroxitetraenoico HETE que são agentes quimiotáticos para leucócitos participando assim dos processos inflamatórios e da anafilaxia O nome leucotrieno LT originase de uma combinação das palavras leucócitos e trienos relacionado a 3 duplas ligações na sua estrutura química existem vários leucotrienos que a exemplo das prostaglandinas foram chamados de LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 e LTE4 Figura 195 Finalmente as monooxigenases do sistema citocromo P450 também podem atuar no ácido araquidônico convertendoo em epóxidos como o ácido epoxieicosatetraenoico EETE que têm ação semelhante à dos leucotrienos Figura 195 Os produtos formados por ação da ciclooxigenase ou da lipooxigenase têm grande potência porém têm vida média curta variando de alguns minutos para o TXA2 e leucotrienos e de 5 a 8 min para prostaglandinas e PGI2 A degradação de todos eles ocorre nos mesmos tecidos em que se formaram por ações enzimáticas e não enzimáticas a reação inicial deste processo envolve a oxigenação do grupo 15OH catalisada por uma prostaglandina 15Odesidrogenase enzima largamente distribuída pelo organismo Em algumas condições especiais as prostaglandinas PGE2 e PGF2α podem adentrar a corrente sanguínea no entanto apresentam concentrações muito pequenas no sangue arterial pois são rapidamente removidas da circulação sendo degradadas no pulmão De fato em condições basais as concentrações sanguíneas de prostaglandinas não ultrapassam 5 pgmℓ quantidade muito abaixo daquela conhecida como limiar para indução de efeitos vasculares e miotróficos 109 M Figura 195 Síntese dos leucotrienos LT 5HPETE ácido hidroperoxitetraenoico 5HETE ácido hidroxitetraenoico 5EETE ácido epoxieicosatetraenoico Experimentos com prostaglandinas marcadas mostraram que o pulmão é capaz de remover 90 das mesmas em apenas uma passagem Este fato marcante é consequência da existência de um sistema de transporte ativo para as prostaglandinas no epitélio pulmonar além de outros como dos túbulos contornados proximais dos rins do plexo tireoidiano e dos corpos ciliares no olho Neste sentido as PGE2 e PGF2α são aquelas que por apresentarem maior afinidade para este sistema são as mais efetivamente captadas Alguns diuréticos em especial a furosemida têm a capacidade de inibir esta captação de prostaglandinas levando a um aumento de seus níveis plasmáticos Embora teoricamente todos os compostos eicosanoides possam originarse em todos os tecidos do organismo observações experimentais têm permitido constatar que algumas células como por exemplo aquelas presentes em alguns segmentos do néfron não os produzem Por outro lado alguns destes eicosanoides são predominantes e desempenham papel mais relevante que outros em alguns tecidos Assim a PGI2 é a principal prostaglandina formada nos vasos endoteliais o TXA2 encontrase em maior abundância nas plaquetas e os tecidos de órgãos reprodutores sintetizam PGE2 e PGF2α em grande quantidade Neste contexto é apropriado ressaltar que a atribuição de uma ou outra função biológica a uma prostaglandina varia entre as diferentes espécies animais estudadas e dentro destas com a suscetibilidade de seus membros As enzimas envolvidas com a biossíntese de prostaglandinas têm distribuição ubiquitária isto é estão presentes em todo os tecidos fazendo com que sua possível inibição por manipulações farmacológicas represente nos dias de hoje um grande desafio Neste contexto destacamse os antiinflamatórios não esteroides e esteroides os primeiros por inibirem diretamente a atividade da ciclooxigenase e os segundos por induzirem à formação de uma proteína que inibe as ações da fosfolipase que por sua vez impedem ou retardam a liberação do ácido araquidônico dos fosfolipídios das membranas celulares para detalhes ver Capítulos 20 e 21 Outras substâncias como por exemplo o imidazol inibem preferencialmente a síntese do TXA2 peróxidos lipídicos por sua vez têm ações preferenciais em relação à inibição da síntese de PGI2 MECANISMO DE AÇÃO As prostaglandinas exercem seus efeitos por ligaremse a receptores específicos localizados nas membranas e que eliciam suas respostas por ativarem proteínas regulatórias acopladas a nucleotídios da guanina Estes receptores foram classificados farmacologicamente em subtipos DP EP1 EP2 EP3 FP IP e TP levandose para isso em consideração as diferenças de potência que apresentam para as diferentes prostaglandinas e o tipo de transdução decorrente de sua ativação O Quadro 191 mostra os subtipos de receptores já clonados para os prostanoides Mais recentemente diversas isoformas têm sido clonadas para o receptor EP3 acoplado à inibição da adenilciclase Assim já foram clonadas as isoformas EP3a EP3b EP3d EP3e e EP3f A Figura 196 mostra um modelo esquemático proposto para este receptor EP3 e para algumas de suas isoformas Como se depreende da observação ele apresenta 7 domínios de transmembrana o que é típico de receptores para nucleotídios de guanidina acoplados a uma proteína G regulatória nele é a porção carboxiterminal que permite a especificidade de acoplamento à proteína G QUADRO 191 Principais subtipos de receptores clonados para prostanoides e mecanismos transdutores das respostas que eliciam Tipo de receptor Agonista endógeno Potência relativa do prostanoide Transdução da resposta TP TXA2 TXA2 D2 F2a I2 E2 Fosfolipase C EP1 PGE2 E2 I2 F2a D2 Fosfolipase C EP2 PGE2 E2 I2 F2a D2 cAMP EP3a PGE2 E2 I2 F2a D2 cAMP EP3b PGE2 E2 I2 F2a D2 cAMP EP4 PGE2 E2 I2 F2a D2 cAMP FP PGF2a F2a D2 E2 I2 Fosfolipase C IP PGI2 I2 D2 E2 F2a TXA2 cAMP DP PGD2 D2 E2 F2a I2 TXA2 cAMP cAMP monofosfato de adenosina cíclico Como outros mediadores químicos que exercem suas ações através da ativação da proteína G as prostaglandinas podem estimular ou inibir a adenilciclase ou estimular a fosfolipase C levando à formação de diacilglicerol e inositol trifosfato que por sua vez estimula a mobilização de íons Ca do retículo sarcoplasmático Figura 1910 Sabese que a proteína G quando acoplada a receptores medeia sinais de transmembrana que são específicos para cada tipo de transdução isto é quando do tipo Gs stimulatory estimula a adenilciclase e quando do tipo Gi inhibitory inibe esta mesma enzima O receptor para TXA2 de plaquetas por outro lado está acoplado a um outro tipo de proteína G chamada Gq que regula a atividade de uma fosfolipase do tipo C O esquema apresentado na Figura 197 ilustra um tipo de receptor para eicosanoides acoplado à proteína G Os receptores para prostaglandinas têm ampla distribuição Assim por exemplo os receptores para TXA2 são abundantes em plaquetas veias brônquios e células mesenquimais dos glomérulos já os receptores para PGI2 acoplados a uma proteína Gs levando à estimulação da adenilciclase à vasodilatação e à inibição da agregação plaquetária são encontrados em todo o leito vascular Evidências têm mostrado que estes receptores não são específicos de uma célula ou tecido De fato muitas células possuem mais de um subtipo de receptores para eicosanoides respondendo de diversas maneiras às prostaglandinas Assim por exemplo os túbulos renais possuem células que apresentam receptores para prostaglandinas acoplados à estimulação e à inibição da adenilciclase é por isso que baixas concentrações de PGE1 obtidas pela estimulação de receptores Gi inibem a reabsorção de água enquanto altos níveis da mesma PGE1 atuando agora em Gs produzem a reabsorção de água Por fim é relevante ressaltar que as prostaglandinas assim como outros eicosanoides atuam também coordenando redes de respostas biológicas moduladas por hormônios ou por neurotransmissores Desta forma um peptídio que entre outras ações aumente o metabolismo do ácido araquidônico em células de um segmento do néfron ou da musculatura lisa estará concomitantemente aumentando os níveis e os efeitos gerais das prostaglandinas EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS Todos os eicosanoides têm grande relevância fisiológica fato amplamente abordado na literatura científica da atualidade A seguir serão apresentadas as atividades biológicas das prostaglandinas no sistema reprodutor e sua importância como ferramenta terapêutica indispensável nos modernos programas de manejo reprodutivo dos animais domésticos em especial dos bovinos Prostaglandinas e reprodução Ao contrário do que acontece em Medicina Humana as ações das prostaglandinas no sistema reprodutor dos animais em especial o feminino têm significativa importância terapêutica em Medicina Veterinária De fato os compostos de prostaglandina foram associados à luteólise à contração do miométrio ao abortamento ao parto e à fecundidade Figura 196 Modelo geral de um receptor acoplado à proteína G com algumas de suas isoformas já clonadas A sequência dos aminoácidos da região divergente de cada isoforma está indicada pelo sistema de códigos de uma única letra Observe que existem sequências comuns de éxons que estão presentes em mais de uma isoforma A seta indica o local onde começam as divergências Figura 197 Estrutura de um receptor de membrana para eicosanoides acoplado à proteína G Note que a adenilciclase pode ser estimulada ou inibida aumentando ou diminuindo respectivamente os níveis de cAMP conforme seja a proteína G do tipo Gs stimulatory ou Gi inhibitory Luteólise A PGF2α em especial tem despertado grande interesse por parte dos farmacólogos por ser o principal fator responsável pela regressão funcional e estrutural do corpo lúteo Este agente luteolítico é produzido pelo útero de algumas espécies de não primatas como vacas éguas ovelhas porcas e cobaias De fato em vacas não prenhas os teores de PGF2α aumentam no útero e na circulação úteroovariana por volta do 15 o ao 19 o dia do ciclo estral correlacionandose este fato com a degeneração do corpo lúteo e com o retorno dos animais ao estro Neste período a luteólise é desencadeada pela ocorrência de 5 a 8 pulsos de PGF2α e esta natureza pulsátil de liberação deste hormônio é imprescindível para a ocorrência da luteólise Por outro lado durante a prenhez observase a diminuição da liberação de PGF2α fato que se acompanha por permanência do corpo lúteo Neste sentido os trabalhos de pesquisa que conduziram a estas conclusões foram muito interessantes e merecem destaque Três pesquisadores sobressaíramse na década de 1970 pelas relevantes contribuições nesta área de pesquisa o sueco Behrman e os americanos Chaselow e Phariis Trabalhando de forma independente estes pesquisadores publicaram vários artigos muitas vezes contraditórios mas que em seu conjunto permitiram o avanço da ciência e a elucidação dos fatos Assim estes autores pensaram de início que a PGF2α interferisse na produção de hormônio luteinizante LH pela hipófise ou inativasse o LH circulante outras hipóteses aventadas incluíam a possibilidade de modificação pela PGF2α dos receptores ovarianos para o LH ou até mesmo uma ação no útero estimulandoo a liberar um produto luteolítico Estas hipóteses foram sendo sequencialmente derrubadas pelas observações de que a PGF2α induzia luteólise mesmo em animais hipofisectomizados ou histerectomizados e pela não constatação de reação in vitro entre PGF2α e LH Foi então que chamou a atenção destes pesquisadores a existência de trabalhos anteriores de literatura que relatavam a ocorrência de efeitos vasoconstritores para a PGF2α Behrman sugeriu de pronto que a prostaglandina formada no útero cairia na circulação venosa promovendo seus efeitos vasoconstritores e levando assim à luteólise porém como na vaca e na ovelha a circulação se faz do ovário para o útero sugeriu que a luteólise fosse consequência de uma estase sanguínea no nível do ovário produzida pela vasoconstrição induzida pela PGF2α Chaselow e Phariis em experimento simples descartaram tal premissa Após cirurgia experimental esses autores amarram a veia úteroovariana de modo a reduzir o fluxo sanguíneo produziram assim estase sanguínea venosa no ovário e não observaram luteólise Behrman então sugeriu nova hipótese que se mostrou verdadeira Segundo o autor a PGF2α produzida no útero atingiria o ovário por um sistema do tipo contracorrente isto é cairia na circulação venosa e desta por meio de um sistema de transporte ativo passaria ao sistema arterial atingindo o ovário onde produziria vasoconstrição e consequentemente luteólise Nessa ocasião Chaselow e Phariis retomaram o assunto repetindo seu experimento anterior desta feita amarrando a artéria ovárica por terem observado luteólise confirmaram a hipótese de Behrman A Figura 198 ilustra o mecanismo de transporte contracorrente proposto para a PGF2α De fato a artéria ovárica na ovelha e na vaca surge profundamente na cavidade abdominal adere intimamente à superfície da veia úteroovariana e se dirige ao ovário Dividese posteriormente em dois ramos o tubárico e o uterino O ramo tubárico artéria ovariana propriamente dita supre o ovário e o ramo uterino dirige se ao útero no qual se anastomosa com colaterais da artéria uterina Esta disposição anatômica é que permite a passagem por contracorrente das prostaglandinas Assim por exemplo em ovelhas a separação cirúrgica da artéria ovárica da veia úteroovariana leva à persitência do corpo lúteo Diversos trabalhos posteriores de outros autores valendose de diferentes técnicas experimentais inclusive daquelas que usam substâncias marcadas radioativamente confirmaram este mecanismo indutor de luteólise Em fêmeas bovinas foi relatada a existência de uma proteína transportadora de PGF2α que atua no transporte da PGF2α pelas vias vasculares do endométrio para o ovário Observouse que o mRNA para esta proteína transportadora se expressa no endométrio no miométrio e no plexo úteroovárico durante o ciclo estral Banu et al 2003 A Figura 199 esquematiza a circulação do trato genital feminino da ovelha Figura 198 Representação do mecanismo de transporte por contracorrente da PGF2α 1 Útero 2 Artéria ovárica 3 Veia úteroovariana 4 Sistema de transporte ativo Mais recentemente mostrouse que a PGF2α ligase a receptores específicos na membrana das células luteínicas estimulando a atividade da proteinoquinase C PKC que atua de diversas maneiras diminuindo a captação e o transporte de colesterol para a mitocôndria mediando a ação antiesteroidogênica das PGF2α nas células luteínicas grandes determinando a falência da produção de progesterona pelo corpo lúteo acompanhada de down regulation dos receptores de LH e provavelmente aumentando a expressão e ativação das proteínas envolvidas no processo de morte celular Mostrouse também que nas células endoteliais que constituem o sistema vascular do corpo lúteo a PGF2α estimula a síntese de mRNA e a secreção de endotelina 1 ET1 uma das mais potentes substâncias vasoconstritoras A PGF2α se liga a receptores presentes nas células endoteliais e estimula a síntese de ET1 que induz vasoconstrição no corpo lúteo e subsequente hipoxia condição que amplifica a síntese de ET1 Este processo é acompanhado de um influxo de monócitos macrófagos e pela secreção local de citocinas inflamatórias dentre as quais o fator de necrose tumoral α TNFα O TNFα ligase ao seu receptor específico presente na grande maioria das células que constituem o corpo lúteo e desencadeia a apoptose celular A apoptose caracterizase inicialmente por fragmentação nuclear degeneração da cromatina diminuição do tamanho da célula com subsequente fragmentação de membranas que são posteriormente fagocitadas pelos macrófagos Contração do miométrio parto e abortamento No útero as concentrações sanguíneas de PGF2α aumentam imediatamente antes e durante o trabalho de parto representando um fator de relevância para a lise do corpo lúteo préparto nas espécies animais em que o mesmo é funcionante durante toda a gestação Esta lise permite a remoção do bloqueio progestacional da contração uterina isto é possibilita que o Ca atue induzindo a contração Figura 199 Esquema da circulação do trato genital feminino da ovelha 1 Aorta abdominal 2 Artéria ovárica 3 Veia úteroovariana 4 Artéria uterina 5 Ovário 6 Ramo tubárico da artéria ovárica artéria ovariana propriamente dita 7 Ramo uterino da artéria ovárica 8 Colaterais da artéria uterina que se anastomosam com os ramos da artéria ovariana 9Útero De fato as prostaglandinas causam contração da musculatura lisa do útero podendo participar dos fenômenos subjacentes ao parto tanto a PGE2 como a PGF2α causam esta contração A relevância da participação das prostaglandinas neste processo no entanto ainda não está totalmente elucidada Neste sentido sabese que uma infusão intravenosa de PGE2 05 mgh pode iniciar o parto em diferentes espécies animais inclusive na mulher Este efeito é acompanhado por hipertonia uterina e bradicardia fetal não sendo assim recomendado como prática normal em rotina obstétrica De fato pode ser substituído com eficiência maior e menor possibilidade de ocorrência de efeitos adversos pela ocitocina ou por outros ocitócicos ver Capítulo 31 No entanto ao contrário da ocitocina as prostaglandinas induzem contração uterina em todos os estágios da prenhez desta forma PGE2 PGF2α e seus derivados sintéticos podem atuar como agentes ocitócicos nos casos de piometra com corpo lúteo presente ou ainda como abortivos de uso terapêutico O mecanismo pelo qual as prostaglandinas produzem contração do miométrio não está de todo esclarecido Em 1979 Samuelsson em trabalho experimental conduzido in vitro com retículo sarcoplasmático obtido de homogenatos de tecidos uterinos bovinos e humanos mostrou que tanto a PGE2 como a PGF2α têm a capacidade de diminuir as ligações do Ca dependentes de ATP aumentando desta forma sua liberação Neste sentido é importante ressaltar que os receptores para prostaglandinas dos subtipos F2α e E2 estão acoplados à fosfolipase C que a fosfolipase C produz mobilização de íons Ca por liberar inositol trifosfato e que a mobilização de Ca é fundamental para a ocorrência de contração De fato a contração da musculatura lisa segue sempre a elevação dos níveis intracelulares de íons Ca fato que pode ocorrer após despolarização da membrana do músculo com consequente abertura dos canais de Ca ou após ativação de receptores específicos existentes na membrana que por sua vez ativam a fosfolipase C permitindo a hidrólise do fosfatidilinositol a diacilglicerol e inositol trifosfato IP3 são estas duas substâncias que participarão dos eventos que levam à contração muscular A Figura 1910 ilustra estes mecanismos e o provável envolvimento das prostaglandinas neles É importante ressaltar que os receptores uterinos da vaca são diferentes em qualidade e quantidade daqueles presentes no útero da cadela Desta forma a contração da musculatura lisa uterina da vaca após o uso de prostaglandinas não tem nessa espécie magnitude e intensidade suficientes para emprestar significado terapêutico para este tipo de uso Nesse sentido além dos receptores FP ligados à ativação da fosfolipase C já foram clonados em células uterinas de vacas receptores EP2 e EP3 ligados respectivamente a ativação e inativação do cAMP Tornase assim possível inferir que estes receptores também estejam envolvidos com os eventos ligados à contração uterina De fato sabese que as concentrações de cAMP regulam a atividade de proteinoquinases ligadas à miosina e desta forma à contração da fibra muscular lisa uterina ver Capítulo 31 Figura 1910 Receptores para prostaglandinas acoplados à proteína G G e à fosfolipase C FLC Note o mecanismo proposto para explicar a contração do músculo liso O aumento dos níveis intracelulares de Ca necessários à contração muscular pode ocorrer tanto pela entrada de Ca extracelular através da abertura dos canais de Ca mediada pelo potencial de ação pela ativação do receptor com consequente ativação da FLC ou ainda pela liberação a partir do retículo sarcoplasmático RS O inositol trifosfato IP3 formado a partir da hidrólise do fosfatidilinositol 45bifosfato PIP2 por ação da fosfolipase C FLC medeia a liberação do Ca do RSO Ca liberado interage com a calmodulina CM que ativa a enzima miosina quinase de cadeia curta MLCK uma vez ativada a MLCK fosforila a miosina que interagindo com a actina produz a contração muscular Fecundidade As vesículas seminais e não a próstata são as maiores fontes das prostaglandinas presentes no líquido seminal Sabese que os níveis de prostaglandinas neste líquido estão ligados às concentrações plasmáticas de testosterona e que estes níveis não se modificam após vasectomia Stunde em 1968 foi dos primeiros autores a relacionar os níveis de prostaglandinas no sêmen com a fecundidade de machos esse pesquisador trabalhando com diversas espécies animais e até mesmo com o homem observou que deficiência de prostaglandinas no sêmen está relacionada com diminuição de fertilidade Experimentos posteriores confirmaram esta observação e atribuíramna a melhor contração da musculatura lisa envolvida e necessária à ejaculação eou melhor contração do miométrio e do oviduto após a cópula o que facilitaria a ascensão dos espermatozoides pelo trato genital feminino Mais recentemente no entanto trabalhos realizados com uso de antiinflamatórios potentes como o naproxeno têm permitido outra abordagem Estes trabalhos têm relatado diminuição do conteúdo de prostaglandinas no líquido seminal após o uso do naproxeno sem interferência do mesmo com as características físicas dos espermatozoides No entanto nesta condição experimental temse observado tanto modificação da densidade do sêmen como diminuição da motilidade espermática estes fatos levaram os autores a sugerir menor capacidade que teriam estes espermatozoides para atravessar o muco cervical após a cópula Outros trabalhos da mesma linha têm permitido sugerir que a função das prostaglandinas no líquido seminal é de fato estimular a motilidade dos espermatozoides no momento da ejaculação neste sentido as prostaglandinas atuariam modificando o fluxo de Ca e assim os níveis intracelulares de cAMP e o metabolismo espermático Embora outras observações que venham a surgir possam explicar melhor a correlação entre fertilidade e prostaglandinas é bom lembrar que são muito pouco frequentes na clínica os casos de infertilidade de machos ligados apenas a deficiências de prostaglandinas Outros efeitos no sistema reprodutor As prostaglandinas já foram envolvidas com a ovulação e com efeitos luteotróficos Embora de menor importância para a terapêutica é relevante comentálos pois em casos de uso de doses elevadas de anti inflamatórios potentes podem manifestarse como sintomas indesejáveis A ovulação é o fenômeno por meio do qual por ação do LH o oócito é expelido do folículo de Graaf tornado maduro pelo hormônio foliculoestimulante FSH em decorrência há formação subsequente do corpo lúteo Já se observou que os níveis de prostaglandinas aumentam de maneira significativa no fluido folicular momentos antes da ovulação sugerindo este fato participação efetiva das mesmas neste processo Trabalhos recentes realizados in vitro e in vivo têm demonstrado que o LH induz aumento nos níveis foliculares de ciclooxigenase momentos antes da ovulação permitindo assim maior formação de prostaglandinas que induzirão a ruptura folicular De fato inibidores da ciclooxigenase como a indometacina e o ácido mefenâmico bloquearam a ovulação induzida experimentalmente em diversos animais sem modificar os níveis circulantes de LH ressalte se que a administração de PGF2α foi capaz de restaurar a ovulação bloqueada Finalmente mostrouse que a ação das prostaglandinas depende da ativação de receptores do tipo E2 presentes nas células do folículo ovariano esta ligação permite a ativação de enzimas proteolíticas como a plasmina e assim rompese o folículo ovariano liberandose o oócito Ressaltese no entanto que até o momento não se relataram efeitos das prostaglandinas na maturação do óvulo e do folículo Tanto as prostaglandinas como o LH são capazes de estimular receptores que modulam a atividade da adenilciclase em homogenatos ovarianos levando ao aumento dos níveis de cAMP Este fato confirmado em culturas de células ovarianas e até mesmo em ovários isolados foi relacionado à produção de progesterona De fato a teofilina que aumenta os níveis de cAMP por inibir a fosfodiesterase enzima de degradação do cAMP potencializa os efeitos tanto do LH como das prostaglandinas na síntese de progesterona in vitro Em 1972 Chaselow e Phariis mostraram que os níveis de PGF2α e de PGE2 aumentavam no ovário de macacas após estimulação por LH sugerindo que este hormônio estimulava o sistema da prostaglandina sintetase e desta forma a síntese de prostaglandinas e a produção de progesterona No entanto trabalhos posteriores realizados in vivo pelos mesmos autores falharam em mostrar qualquer efeito luteotrófico para as prostaglandinas De fato como salientado antes o que se observou nesta situação foi exatamente o oposto luteólise Este achado porém não exclui a ocorrência de um efeito luteotrófico in vivo para as prostaglandinas fato que durante tratamentos prolongados com inibidores de sua síntese pode ter significado fisiopatológico Regulação do fluxo sanguíneo As prostaglandinas são potentes agentes vasodilatadores de fato as PGE2 PGE1 e PGI2 endógenas desempenham relevante papel na regulação endógena da circulação vascular No entanto as tentativas de uso terapêutico em casos de infarto do miocárdio ou de outras patologias circulatórias periféricas falharam em decorrência dos graves efeitos colaterais desencadeados pelas prostaglandinas quando usadas intravenosamente Apesar disto infusões arteriais de PGI2 restritas a regiões específicas do organismo como por exemplo em porções específicas do leito da veia femoral podem ser feitas quando os animais são mantidos sob constante observação do médicoveterinário Recordese aqui que o TXA2 e a PGF2α são potentes vasoconstritores das veias superficiais e coronárias Sistema gastrintestinal A secreção gástrica basal ou estimulada de ácido clorídrico e de pepsina é inibida pelas PGE1 e PGE2 de fato estas prostaglandinas inibiram experimentalmente o aumento destes parâmetros após administrações tanto de histamina como de pentagastrina e até mesmo após estimulação vagal Este efeito antiúlcera consequente à ligação das prostaglandinas a receptores específicos localizados na membrana das células gástricas parietais tem sido explorado terapeuticamente com a introdução de análogos sintéticos que mantêm atividade farmacológica após administração por via oral O misoprostol ou 15dióxi16hidróxi16metilPGE1 em especial por resistir por tempo maior à degradação enzimática realizada pelo sistema da prostaglandina desidrogenase tem se mostrado de utilidade no tratamento desta patologia ver Capítulo 32 No entanto pode contrair a musculatura lisa do trato gastrintestinal produzindo diarreia Esta ação protetora das prostaglandinas permite entender também os efeitos gástricos e indesejáveis induzidos por muitos antiinflamatórios não esteroides de fato é de conhecimento geral que estas substâncias aumentam a incidência de gastrites e úlceras pépticas em alguns pacientes que as ingerem Neste sentido é importante relatar que trabalhos recentes têm mostrado para as prostaglandinas um efeito antiúlcera mais potente do que aquele que se poderia esperar pela simples inibição da secreção de ácido clorídrico e de pepsina Estes trabalhos têm postulado para as prostaglandinas um efeito citoprotetor ainda não totalmente esclarecido que se faria por meio da manutenção da integridade da mucosa gástrica Agregação plaquetária Trombose isquemia e insuficiência arterial são algumas das consequências de alterações no endotélio dos vasos eou no balanço entre os fatores próagregatóriosvasoconstritores e antiagregatóriosvasodilatadores das prostaglandinas Elementoschave neste processo são a PGI2 e o TXA2 O ácido acetilsalicílico inibe a ciclo oxigenase por acetilar a posição 530 de um resíduo de serina de sua molécula tem sido pois indicado no tratamento preventivo do infarto do miocárdio no homem De fato contrariamente às células endoteliais as plaquetas não têm núcleo e assim ficam impossibilitadas de sintetizar nova ciclooxigenase após seu bloqueio pelo ácido acetilsalicílico estes efeitos permanecem assim durante toda a vida da plaqueta isto é por cerca de 10 dias no homem Se por um lado este fato é desejável pois impede as consequências adversas de uma agregação plaquetária por outro é indesejável visto que também inibe a produção de TXA2 aumentando os perigos decorrentes de pequenos sangramentos ou até mesmo de hemorragias mais intensas Outros efeitos Alguns efeitos e envolvimentos das prostaglandinas devem ser lembrados por serem de relevância não apenas para a compreensão da fisiopatologia de alguns processos mas também por terem significado na implementação de uma terapêutica correta Os pulmões produzem vários eicosanoides como PGE2 PGI2 PGD2 PGF2α TXA2 e leucotrienos os mastócitos que adentram ao tecido pulmonar por outro lado são fontes adicionais de leucotrienos e PGD2 Sabese que a produção excessiva dessas substâncias está relacionada à broncoconstrição e por isso às crises asmáticas no homem Adicionalmente devese lembrar que PGE1 PGE2 e PGI2 são potentes vasodilatadores fato que pode aumentar o edema da mucosa do sistema respiratório dificultando ainda mais a respiração Ressaltese ainda que alguns inibidores da PGE podem suprimir as respostas imunológicas De fato a PGE2 e seus análogos por ativarem a adenilciclase podem modificar as respostas imunológicas e inflamatórias por ativarem a mobilização e a secreção de neutrófilos basófilos mastócitos e linfócitos Por fim os eicosanoides podem interferir na transmissão nervosa autonômica e central por ações tanto nas fibras nervosas présinápticas interferindo com a liberação de neurotransmissores como póssinápticas modulando os eventos intracelulares desencadeados pela ação dos neurotransmissores em seus receptores como por exemplo os níveis de cAMP Nesse sentido alguns trabalhos têm apontado participações tanto das PGE2 e PGF2α como dos leucotrienos na atividade nervosa a febre e outros sinais comumente observados na vigência de patologias sistêmicas infecciosas ou não encontrariam nestas ações suas bases racionais de entendimento INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS PROSTAGLANDINAS Os análogos sintéticos da PGF2α são indicados no tratamento de infecções do trato genital feminino sincronização do cio e indução de abortamento em fêmeas das espécies bovina caprina ovina e equina Em fêmeas suínas são indicados exclusivamente para a indução do parto O Quadro 192 mostra os principais análogos sintéticos de PGF2α usados em Medicina Veterinária e apresenta as especialidades farmacêuticas as doses e as indicações dos mesmos QUADRO 192 Alguns medicamentos à base de análogos de prostaglandinas suas doses e indicações clínicas Princípio ativo Especialidades farmacêuticas Espécie animal Posologia Indicações Cloprostenol Ciosin Bovinos 530 μg IM PR IT Cioprostinn Ovinos e caprinos 50 a 75 μg IM PR Sincrocio Suínos 175 a 250 μg IM IP Sincrosin Equinos 250 μg IM PR Dcloprostenol Croniben Bovinos 150 μg IM PR IT Preloban Ovinos e caprinos 15 a 225 μg IM PR Prolise Suínos 50 a 75 μg IM IP Prostaglandina Tortuga Equinos 75 mg IM PR Veteglan Bovinos 150 μg IM PR IT Dinoprosta Lutelyse Bovinos 25 mg IM PR IT Suínos 10 μg IM IP Equinos 5 μg IM PR IM via intramuscular IP Indução do parto IT indicações terapêuticas ver texto PR programação reprodutiva Indicações para bovinos Os análogos das prostaglandinas são muito usados no planejamento reprodutivo e também para o tratamento de algumas enfermidades No que diz respeito ao planejamento reprodutivo os análogos sintéticos das prostaglandinas são usados sozinhos ou em associação em programas destinados à sincronização dos cios ou dos estros Do ponto de vista terapêutico são usados na indução do parto em casos de subestros cios silenciosos para interrupção de gestações normais porém indesejáveis para interrupção de prenhez anormal feto mumificado na endometrite crônica e nos cistos ovarianos Sincronização de cios Sabese que a administração de análogos da PGF2α em qualquer momento entre os dias 5 e 15 do ciclo estral D estro inicia uma rápida luteólise de fato a maioria dos animais tratados retorna ao estro dentro de 2 a 6 dias sem alteração de fertilidade Neste sentido a proporção de animais que exibe estro e o intervalo entre os estros após a aplicação da PGF2α são afetados principalmente pelo estágio de desenvolvimento folicular no momento da administração De fato mostrouse que vacas de corte tratadas com estes medicamentos no final da fase luteínica dias 10 a 15 apresentaram maior porcentagem de estro e intervalos mais longos entre eles que vacas tratadas no início da fase luteínica dias 5 a 9 O corpo lúteo durante a fase de metaestro não é responsivo a uma única dose de PGF2α ou de seus análogos sintéticos Entretanto vale registrar que receptores de alta afinidade para estas substâncias estão presentes no corpo lúteo durante o metaestro Assim a baixa responsividade às PGF2α durante o metaestro parece ser consequência de uma ausência de expressão de outros mediadores do processo Existem diversos programas de sincronização de cios Assim uma das maneiras mais práticas de usar os análogos sintéticos da PGF2α é aplicálos apenas nas fêmeas bovinas que apresentem corpo lúteo que pode ser detectado por palpação retal ou ultrassonografia Após a ocorrência da luteólise seguemse o estro e a ovulação O sucesso desse programa no entanto depende da correta detecção do corpo lúteo e da eficiência de detecção dos estros De fato falhas de detecção do estro têm sido apontadas como o principal fator responsável pelo insucesso dos protocolos que empregam estes medicamentos Outro programa muito difundido consiste em aplicar duas doses de análogos sintéticos de PGF2α intervaladas de 10 a 12 dias O sucesso deste protocolo depende também da eficiência com que se detectam os estros e da porcentagem de fêmeas que estão ciclando Neste sentido a aplicação das duas doses de prostaglandinas seguida pela inseminação artificial em tempo fixo realizada 80 h após a segunda injeção elimina a necessidade de detecção dos estros e pode resultar em taxas de concepção aceitáveis Visto que os análogos sintéticos da PGF2α não promovem a luteólise no metaestro um programa que tem se mostrado bastante útil consiste na detecção dos estros por 5 dias com aplicação de um destes análogos no 6 o dia em todas as fêmeas que não manifestarem o estro neste período de 5 dias Embora o sucesso deste programa também dependa da eficiência de detecção dos estros a observação prévia dos mesmos por 5 dias fornece boa indicação do grau de ciclicidade dos animais Assim caso a maioria dos animais esteja ciclando é de se esperar que aproximadamente 15 dos mesmos a serem tratados com um análogo de PGF2α no 6 o dia devam ter manifestado o estro neste período de 5 dias de observação Nesse caso a detecção de uma porcentagem de estros menor que 10 nas fêmeas pode indicar presença de anestro ou alternativamente a ocorrência de falhas de detecção Em ambos os casos o programa de inseminação deverá ser interrompido solicitandose assistência veterinária Os análogos sintéticos da PGF2α têm se mostrado essenciais em programas de sincronização de cios em que se associam outros hormônios como por exemplo o GnRH a progesterona e entre outros os progestógenos Neste sentido a sincronização da ovulação é de particular importância para vacas leiteiras Um programa destinado a este propósito valese do uso de duas doses de GnRH ou de agonistas de seus receptores com um intervalo de 9 dias entre elas D0 e D9 juntamente com uma dose de um análogo de PGF2α aplicada no dia D7 A injeção de GnRH ou de agonistas de seus receptores causa ovulação ou em alguns casos luteinização de folículos dominantes presentes nos ovários de vacas no momento da aplicação D0 Isto resulta na emergência sincronizada de uma nova onda folicular cerca de 13 dia após de sorte que o status folicular estará bastante homogêneo no momento da aplicação de um dos análogos da PGF2α D7 evitandose variações no tempo necessário para o aparecimento do estro Neste caso a segunda aplicação D9 de GnRH 48 h após o uso de um dos análogos de PGF2α proporciona ovulações sincronizadas cerca de 30 h após a injeção É importante ressaltar neste sentido que as ovulações deverão ocorrer com uma variação de apenas 8 h Este procedimento possibilita a inseminação artificial em tempo fixo cerca de 16 h após a 2a injeção do GnRH ou dos agonistas de seus receptores Conforme salientado as prostaglandinas são empregadas em associação com progesterona ou progestógenos em protocolos que permitem a sincronização do estro e até mesmo da ovulação Em particular a progesterona é administrada através de dispositivos vaginais de liberação lenta ou sustentada Entre os progestógenos os mais empregados na espécie bovina são o acetato de melengestrol ativo por via oral e o norgestomet na forma de implantes auriculares De modo geral os progestógenos e a progesterona são empregados por períodos de 5 a 10 dias Neste caso como a fase luteínica dura aproximadamente 14 dias faz se necessário promover a luteólise para que as fêmeas manifestem estro ao final da administração destes medicamentos Os análogos sintéticos da PGF2α são amplamente utilizados para esta finalidade Indução do parto Em fêmeas bovinas a indução do parto pode ser obtida pela associação de PGF2α ou de um análogo da mesma com 25 mg de dexametasona Entretanto não deve ser praticada antes de 270 dias de gestação caso contrário poderá ocorrer diminuição da viabilidade fetal No entanto e assim como acontece outros métodos que encurtam o período de gestação devese esperar um aumento da incidência de retenção de membranas fetais De acordo com alguns autores o prétratamento com acetonido de triancinolona 1 mg60 kg de peso vivo 7 dias antes da aplicação de uma das prostaglandinas e de dexametasona reduz o risco de retenção de membranas fetais sem interferir com a viabilidade fetal Subestro cio não visível ou cio silencioso Os animais em subestro devem ser tratados com um análogo de PGF2α após o diagnóstico de presença de um corpo lúteo em seguida eles deverão ser observados cuidadosamente para a verificação de cio e subsequente inseminação No entanto caso não haja resposta ao tratamento os animais deverão receber uma segunda dose do análogo da PGF2α 11 dias após a primeira sendo inseminados 72 a 96 h após esta segunda injeção Neste contexto vale lembrar não apenas que o cio silencioso é tipicamente um problema de falha na detecção do estro mas também que os análogos de PGF2α não induzem ciclicidade em animais que não estejam ciclando e nem exacerbam os sinais e sintomas do estro tornandoo mais visível Neste caso o sucesso do tratamento devese ao fato de serem os análogos de PGF2α capazes de produzir a sincronização dos estros levando a maior atividade sexual do grupo o que facilita a detecção dos mesmos Uma alternativa para os casos de falhas de detecção de estros é a implementação de programas de sincronização da ovulação seguidos da inseminação artificial em tempo fixo ver item Sincronização de cios Interrupção de prenhez normal porém indesejável A prenhez pode ser eliminada rápida e eficientemente por indução da regressão luteínica até cerca de 150 dias do início da gestação Não se deve provocar abortamento em animais com mais de 200 dias de gestação Interrupção de prenhez anormal Remoção de feto mumificado A indução de luteólise resultará na expulsão do feto mumificado do útero Há que se ter em mente que ao se utilizar um análogo de PGF2α para este propósito tornase necessário muitas vezes retirar o feto manualmente do interior da vagina uma vez que a ausência de fluidos dificulta a passagem e a expulsão do mesmo para o exterior Tratamento da endometrite crônica Por contraírem o endométrio e o miométrio e também por produzirem efeito luteolítico os análogos da PGF2α são recomendados para tratamento de infecções uterinas como por exemplo de piometra e de endometrite A eficácia dos análogos de PGF2α nesses casos tem sido relatada como sendo comparável à dos antimicrobianos apresentando ainda a vantagem de não levar ao descarte do leite pela presença de resíduos O uso rotineiro de análogos sintéticos de PGF2α no período pósparto por exemplo a cada 14 dias tem impacto positivo no desempenho reprodutivo de vacas leiteiras uma vez que produz diminuição do número de dias para a ocorrência do primeiro estro diminuição do período para nova concepção redução do número de doses de sêmen por prenhez redução da incidência de infecções uterinas e do emprego de antimicrobianos Remoção de cistos ovarianos Os análogos da PGF2α podem também ser utilizados no tratamento da degeneração cística dos ovários Nos casos de cistos foliculares indicase a aplicação de GnRH 7 dias antes do uso de análogos da PGF2α Neste caso o GnRH pode promover a luteinização do cisto eou a ovulação de outro folículo dominante Com a aplicação do análogo 7 dias após ocorre a lise do corpo lúteo neoformado ou do cisto agora luteinizado dando lugar à manifestação de um novo estro Alguns autores chegam a recomendar o protocolo completo de sincronização da ovulação para tratar cistos foliculares Os cistos luteinizados podem ser diretamente tratados por análogos da PGF2α Indicações para suínos Os análogos da PGF2α induzem parto em porcas e marrãs proporcionando um manejo mais eficiente e conveniente sob vários aspectos Segundo diversos autores a intervenção humana a um parto laborioso seja por manobras obstétricas ou para estimular leitões aparentemente natimortos pode levar a um incremento de até 1 leitão por leitegada Além disto com a sincronização dos partos sincronizamse também as desmamas e consequentemente a concepção subsequente Alguns trabalhos têm mostrado nestas condições maior e melhor uniformização da idade e do peso dos leitões muito provavelmente em decorrência de melhor equalização do número de leitões por matriz crossfostering Porcas e marrãs tratadas com PGF2α ou com seus análogos sintéticos 2 dias antes da data prevista para o parto costumam iniciar o trabalho de parto 24 a 28 h após o tratamento No entanto é relevante ressaltar que a indução e a sincronização de partos por meio do uso de prostaglandinas só devem ser empregadas em propriedades que possuam registros de controle detalhados sobre os animais a serem tratados de fato apenas estes registros tornarão possível o cálculo da duração média das gestações naquela propriedade Este dado é essencial para que se conheça com precisão a duração da gestação de forma tal a permitir que a indução do parto seja feita antes do dia gestacional D110 Se a indução for precoce isto é se ocorrer antes desta data pode ocorrer um aumento na porcentagem de leitões natimortos Indicações para caprinos e ovinos Nas espécies caprina e ovina os análogos da PGF2α também produzem efeito luteolítico semelhante àquele descrito para os bovinos Entretanto por serem espécies poliéstricas sazonais de dias curtos algumas particularidades devem ser consideradas Em geral os pequenos ruminantes em especial aqueles de raças leiteiras ciclam em função do fotoperíodo o que ocorre do final do verão ao início do inverno no cone sul da América Latina Na estação reprodutiva favorável o emprego de análogos da PGF2α é bastante útil para sincronizar os estros tanto em ovinos quanto em caprinos Segundo alguns autores as prostaglandinas são eficazes em promover a luteólise entre os dias 4 e 16 do ciclo estral de ovelhas Neste sentido o intervalo entre a administração do análogo e o estro é variável de 36 a 55 h e tem relação com o dia do ciclo estral no qual o animal é tratado Quanto mais desenvolvido estiver o corpo lúteo mais demorará a ocorrência da luteólise e portanto o aparecimento do estro Entretanto nem a duração do estro nem a taxa de ovulação são alteradas pelo dia de administração da prostaglandina Para incrementar a sincronização dos estros podemse utilizar duas doses de análogos da PGF2α com intervalos de 11 dias Dois a 3 dias após a administração da primeira dose de um destes medicamentos aos animais aqueles que possuem corpos lúteos sensíveis responderão com uma ovulação e formação de um novo corpo lúteo Quando a segunda dose é aplicada 11 dias depois tanto os animais que responderam à primeira aplicação quanto os que não responderam possuirão um corpo lúteo sensível Neste caso quase todos os animais entrarão em estro dentro de 2 a 4 dias Este esquema de tratamento pode ser utilizado com sucesso em fêmeas caprinas A combinação de GnRH com análogos de PGF2α também tem se mostrado de alguma utilidade para sincronizar o estro em fêmeas ovinas Um trabalho de literatura mostra que após o uso de uma combinação de 4 mg de acetato de busserrelina e 100 mg de cloprostenol 90 das ovelhas entraram em estro e foram inseminadas havendo 808 de parição com 169 cordeiro nascido por animal Durante o anestro sazonal praticamente não há necessidade de se administrar análogos de PGF2α à espécie ovina Geralmente indicamse associações de progesterona ou progestógenos na forma de implantes auriculares ou dispositivos vaginais por 12 a 14 dias com gonadotrofina coriônica equina eCG em doses que variam de 100 a 600 UI Têm sido estudados tratamentos por períodos menores que 12 dias Assim em fêmeas caprinas o tratamento por implantes ou dispositivos intrauterinos pode ter duração de 10 a 11 dias sendo recomendável a aplicação de um análogo da PGF2α juntamente com eCG 200 a 300 UI 2 dias antes de se retirar o implantedispositivo Neste contexto há que se ressaltar que a necessidade do emprego de análogos de PGF2α no momento da retirada destes implantes ou dispositivos tem sido muito questionada Análogos da PGF2α podem ser usados para provocar abortamento em fêmeas caprinas e ovinas quando a prenhez for indesejada ou houver indicação clínica para tal Na espécie caprina somente o corpo lúteo produz progesterona durante toda a gestação portanto a aplicação de uma prostaglandina poderá provocar abortamento em qualquer fase da gestação Já na espécie ovina além do corpo lúteo a placenta também produz progesterona deste modo a aplicação de um análogo da PGF2α mesmo provocando luteólise poderá não induzir abortamento no terço final da gestação pois neste momento a progesterona secretada pela placenta é suficiente para mantêla Indicações para equinos Em equinos os análogos de PGF2α são usados em manejos reprodutivos como por exemplo na sincronização do ciclo estral e no controle da ovulação no tratamento de infecções uterinas na eliminação de fetos indesejáveis e na indução do parto Sincronização do ciclo estral e controle da ovulação O ciclo estral nos equinos pode ser dividido em uma fase folicular ou estrogênica e uma fase luteínica ou progesterônica sendo mais longo em pôneis 24 3 dias que em éguas 22 3 dias Dentro deste ciclo a fase folicular ou de estro pode durar de 2 a 11 dias A luteólise em éguas vazias é induzida fisiologicamente pela ligação da PGF2α uterina com receptores presentes no corpo lúteo durante o diestro Em contraste com os ruminantes nos quais altas concentrações de prostaglandinas adentram a corrente sanguínea por um mecanismo de contracorrente a PGF2α liberada no útero de equinos caminha por todo o sistema circulatório para atingir o corpo lúteo Neste sentido o corpo lúteo de éguas tem alta afinidade pela PGF2α sendo esta 10 vezes maior que aquela observada em bovinos e aproximadamente 18 vezes maior que a medida em ovelhas A PGF2α foi a primeira a ser usada para modificar o ciclo estral de éguas observouse que uma injeção desta prostaglandina em éguas durante o diestro causava rápida luteólise com retorno ao estro dentro de um período de 3 a 4 dias após o tratamento No entanto em função dos efeitos colaterais indesejáveis desencadeados nos animais por esta prostaglandina natural buscaramse análogos sintéticos que induzissem idênticos efeitos sobre a função do corpo lúteo porém que fossem menos tóxicos O fluprostenol foi o primeiro análogo a ser descoberto e usado subsequentemente outros surgiram sendo que deles merece destaque o cloprostenol que em sua forma sódica tem sido amplamente utilizado nos dias atuais para controlar o ciclo de éguas Demonstrouse que a aplicação de PGF2α após o quarto dia do diestro reduz os níveis plasmáticos de progesterona a concentrações inferiores a 10 ngmℓ permanecendo estes níveis relativamente estáveis neste patamar até a ovulação Nesse sentido verificouse que éguas que recebem PGF2α exógena até 5 dias do diestro não apresentam redução nas concentrações de progesterona comprovandose também nesta espécie a existência de uma refratariedade dos corpos lúteos recémformados aos efeitos luteolíticos da PGF2α Vale lembrar que a progesterona tem efeitos supressores sobre o aparecimento dos sinais de estro também nesta espécie animal De fato demonstrouse neste sentido que os sinais indicativos de estro só apareciam após níveis de progesterona inferiores a 10 ngmℓ momento este coincidente com completa luteólise Tratamentos de éguas com corpo lúteo maduro acima de 5 dias de formado levam ao aparecimento de estro em média 2 a 4 dias após a medicação a ovulação ocorre geralmente 7 a 12 dias após este tratamento Éguas em diestro com presença de grandes folículos 35 mm de diâmetro retornam ao estro e ovulam mais rapidamente que éguas que apresentam folículos menores O protocolo comumente utilizado para a sincronização de estro em éguas com uso apenas de análogos da PGF2α consiste na administração de duas injeções intramusculares de um destes medicamentos com intervalo de 14 dias entre elas A utilização de análogos da PGF2α para sincronização do ciclo estral de equinos não causa alterações no estro subsequente e tampouco interfere nas taxas de fertilidade Mostrouse neste sentido que a redução do intervalo interovulatório está mais relacionada com a duração do diestro do que com as alterações induzidas pelos análogos da PGF2α no estro Para o controle da ovulação análogos da PGF2α podem ser usados como uma alternativa à gonadotrofina coriônica humana hCG a primeira injeção provoca o término da fase luteínica e a segunda auxilia no controle da ovulação No entanto cabe destacar que o tratamento com a associação hCG GnRH é mais eficiente para o controle da ovulação Tratamento de infecções uterinas Há estudos que indicam que éguas em fase estrogênica eliminam infecções uterinas mais prontamente que éguas em fase progestacional A melhora na eliminação do agente microbiano em éguas durante o estro tem sido atribuída tanto à melhora na capacidade migratória e fagocítica de neutrófilos como ao aumento dos mecanismos de contração uterina que produzem maior limpeza do útero Assim consideradas as vantagens do estado de estro sobre aquele de diestro na eliminação de infecções uterinas um aumento da duração do estro na égua tem sido considerado como sendo um importante auxílio para este tratamento Uma maneira possível de alcançar este objetivo consiste na administração de análogos da PGF2α 5 a 6 dias após a ovulação para reduzir o período de diestro e consequentemente os níveis de progesterona proporcionando um aumento paralelo daqueles de LH e de estradiol Este tratamento por outro lado aumenta a amplitude das contrações uterinas favorecendo a limpeza do útero A piometra é uma das importantes enfermidades uterinas de éguas tratase de uma forma particular de endometrite na qual o útero encontrase distendido por uma considerável quantidade de pus Frequentemente o endométrio está severamente comprometido na piometra e desta forma ele não consegue mais induzir a regressão lútea mantendo as concentrações sanguíneas de progesterona elevadas Como resultado a cérvice uterina fica túrgida e fechada o que prejudica a drenagem natural ou até mesmo manual do útero Dessa forma a administração de análogos da PGF2α tem se mostrado útil no tratamento desta enfermidade visto que provocam a lise do corpo lúteo revertendo o quadro Interrupção de prenhez indesejada Em algumas circunstâncias pode haver necessidade de induzir o abortamento em éguas Assim por exemplo este procedimento tem sido recomendado em casos de ocorrência de uma cobertura não desejada ou de uma gestação gemelar em que não se consegue eliminar apenas um dos conceptos Os efeitos da PGF2α ou de seus análogos para induzir o aborto nas éguas no entanto variam com o estágio da gestação De fato não existem métodos disponíveis para a interrupção de uma prenhez em sua fase inicial isto é antes do 5 o dia pósovulação Como amplamente discutido neste capítulo o corpo lúteo é refratário à lise pelas prostaglandinas nos cinco primeiros dias pósovulação Entretanto do 5 o dia da gestação até o 38 o ao 40 o dia desta quando se formam os cálices endometriais com posterior secreção da gonadotrofina coriônica equina eCG uma única dose de PGF2α ou de seus análogos é suficiente para lisar o corpo lúteo levando ao abortamento e à perda do concepto Ressaltese que a fertilidade do estro após o abortamento de conceptos com 5 a 35 dias de idade induzido por prostaglandinas é similar àquela de animais não tratados ou seja é semelhante à de éguas que estão ciclando normalmente No caso de gestações mais adiantadas após os 40 dias de gestação podem ser usadas múltiplas injeções de PGF2α ou de seus análogos para induzir o abortamento No entanto nestas éguas os cálices endometriais já estão formados existindo secreção de eCG que continua aproximadamente até o 120o dia de gestação Desta forma como o uso de prostaglandinas não elimina os cálices endometriais já que estes continuam secretando eCG após o tratamento a terapia com análogos da PGF2α permanece indicada apenas para gestações iniciais Indução do parto A indução do parto é indicada quando da presença de gestações de alto risco para realização de trabalhos de pesquisa e de ensino e até mesmo por motivos de conveniência De fato como a maioria dos partos em éguas ocorre à noite ou logo ao amanhecer muitos esforços têm sido dirigidos para a obtenção de técnicas de manejo que permitam não apenas aumento da segurança nos nascimentos de potros como também redução do trabalho e dos custos envolvidos com o parto Ressaltese neste momento que a indução do parto permite que os profissionais deem maior assistência à égua e ao potro No entanto para que esta indução seja feita com análogos da PGF2α é necessário que a gestação tenha no mínimo 335 dias de duração e que exista relaxamento aparente dos ligamentos pélvicos e cervicais é necessário também que o feto esteja em posição e que o úbere esteja bem desenvolvido contendo colostro de boa qualidade para detalhes ver também Capítulo 31 As prostaglandinas naturais ou sintéticas têm sido usadas com sucesso para a indução de parto em éguas porém os análogos das prostaglandinas produzem seus efeitos geralmente com menor risco para o potro O fluprostenol 250 μg intramuscular é citado na literatura como indutor de parto em éguas nas quais os fetos estejam maduros o suficiente para suportar uma vida extrauterina Infelizmente esta diretiva nem sempre tem sido considerada já que a literatura está repleta de relatos de nascimento de potros prematuros após a administração deste medicamento Tem sido relatado também que o intervalo entre a aplicação do fluprostenol e o parto é mais variável 1 a 6 h do que aquele observado após aplicação de ocitocina As éguas podem ter seus partos induzidos também pela aplicação de prostalene 4 mg por via subcutânea ou de femprostalene duas doses de 05 mg com intervalo de duas horas ambas por via subcutânea TOXICIDADE As intoxicações de animais domésticos por prostaglandinas são muito pouco frequentes De fato há que serem administradas doses muito elevadas destas substâncias dezenas de vezes maiores que aquelas necessárias para a luteólise No entanto doses maiores usadas com finalidade ocitócica ou abortiva podem provocar sinais de intoxicação principalmente em pequenos animais como cães e gatos nos quais os índices terapêuticos das prostaglandinas são menores Os sinais mais comuns e indicativos de intoxicação são diarreia cólicas abdominais sialorreia vômitos maior sensibilidade abdominal pirexia tremores e fasciculações musculares micção frequente e dificultosa broncospasmo com franca dispneia tosse alterações de pressão arterial e taquicardia e inquietação em alguns casos mais graves podem observarse convulsões tônicoclônicas Dados de literatura mostram que cavalos tratados experimentalmente com doses elevadas de PGF2α superiores a 100 mg apresentam cólicas hipertermia e sudorese intensa Outros estudos têm relatado presença de incoordenação motora hipertonia dispneia e hipermotilidade gástrica Estes sintomas no entanto foram todos reversíveis O tratamento racional implica a interrupção imediata do esquema de administração prolongada da prostaglandina em questão esquema este muitas vezes necessário para a contração e esvaziamento do útero e o atendimento sintomático Devemse tratar a agitação e as convulsões com benzodiazepínicos em especial com o diazepam Atropina e outros anticolinérgicos assim como a papaverina podem ser úteis na diminuição dos espasmos e de cólicas abdominais Se necessário empregar broncodilatadores a escolha deverá recair sobre os agonistas de receptores betaadrenérgicos como o salbutamol ou clembuterol Nestas condições o uso de antiinflamatórios esteroides ou não esteroides não tem validade pois não se trata de inibir a síntese de prostaglandinas mas sim de antagonizar fisiologicamente as manifestações de doses excessivas de agonistas de seus receptores Neste contexto o ácido 17oxa13prostanoico tem sido reputado como de utilidade por ser um antagonista competitivo de receptores E2 e F2α de prostaglandinas seu uso no entanto até o presente momento é apenas experimental Por fim é oportuno lembrar que problema sério vem acontecendo em nosso país pelo uso ilícito de prostaglandinas isto é para fins diferentes dos especificados anteriormente e relativos ao emprego em Medicina Veterinária Este abuso está relacionado ao emprego destes agentes e de alguns de seus análogos sintéticos para indução de abortamentos não terapêuticos e para aumentar o tempo de ereção Ambas situações são muito perigosas PERSPECTIVAS FUTURAS As técnicas de biologia molecular deverão trazer como já têm feito e o farão ainda mais para toda a farmacologia importantes achados que permitirão o avanço dos conhecimentos no relativo à síntese e à função das prostaglandinas no organismo humano e dos animais domésticos O conhecimento detalhado dos genes ligados por exemplo à expressão da ciclooxigenase e sua possível manipulação por meio de técnicas laboratoriais continuará permitindo a busca mais racional de agentes antiinflamatórios que por sua vez tenderão a ser cada vez mais específicos No momento as tecnologias existentes já permitem acessar a síntese celular de fosfolipase A2 a regulação desta enzima está assim acessível aos avanços tecnológicos Por outro lado subtipos de receptores para prostaglandinas continuam a ser clonados O reconhecimento da estrutura dos mesmos poderá permitir a síntese de moléculas cada vez mais específicas para ativálos como agonistas ou para bloqueálos como antagonistas Neste contexto o uso de agonistas específicos está permitindo neste momento elucidar o fato de que as células endoteliais e as plaquetas possuem subtipos diferentes de receptores acoplados à estimulação da adenilciclase De igual forma estudos mais detalhados têm permitido mais completo conhecimento da síntese dos leucotrienos Sem dúvida este caminho de investigação permitirá a descoberta de agentes cada vez mais específicos em inibilos Os leucotrienos em especial os cisteinilleucotrienos produzidos por uma variedade de células inflamatórias como basófilos mastócitos eosinófilos e macrófagos têm sido também muito pesquisados por estarem intimamente relacionados com patogenias ligadas à broncoconstrição e à asma Desta forma tanto a possibilidade de controlar a síntese dos mesmos inibindo a fosfolipase ou a 5lipooxigenase como a de bloquear os receptores em que atuam têm merecido interessantes e promissoras análises experimentais algumas substâncias de ação potente e específica já foram obtidas estando no momento em fase final de pesquisa fase II devendo ser liberadas proximamente para uso como medicamentos Do ponto de vista terapêutico continuam sendo relevantes os estudos relativos à possibilidade do uso de prostaglandinas ou de seus análogos sintéticos para a sincronização do parto em porcas De fato a indústria suína desenvolvese de forma extensiva e neste contexto a possibilidade de obtenção de fecundações e partos programados que ocorram em dias e horas de trabalho normal permitiria a correta assistência dos animais e assim uma substancial melhora nas relações custobenefício envolvidas com o empreendimento Por outro lado a possibilidade de manipular o transporte de embriões pelo oviduto da égua pelo uso de prostaglandinas é atualmente uma perspectiva altamente promissora Sabese a este respeito que a criopreservação de embriões equinos tem produzido melhores resultados quando aplicada a embriões em estágio de mórula ou de blastocisto inicial sabese também que a taxa de recuperação não cirúrgica de embriões nesse estágio de desenvolvimento é muito baixa Assim a manipulação farmacológica do transporte do embrião pelo oviduto pelo uso de análogos da PGF2α pode vir a ser uma interessante alternativa de manejo Alguns autores não obtiveram sucesso neste uso após empregar um análogo sintético de PGF2α por via intramuscular intrauterina ou inrtraperitoneal no 3 o dia pósovulação entretanto relataram ter recuperado 6 de 11 embriões 55 no 4 o dia após uma infusão contínua de PGF2α no interior do oviduto Outros autores descreveram recuperações ao redor de 60 no 5 o dia mediante deposição de 02 mg de PGF2α na superfície externa do oviduto após laparoscopia Finalmente é importante salientar que trabalhos recentes estão buscando os fatores que regulam a liberação de PGF2α pelo útero Alguns experimentos têm procurado caracterizar o papel da ocitocina na luteólise visto que se observou ser a imunização de animais com soro antiocitocina capaz de prolongar a vida do corpo lúteo por impedir a luteólise Já se conhece que a ocitocina tem capacidade de liberar a PGF2α uterina No entanto trabalhos mais recentes usando técnicas de radioimunoensaio mostraram a presença de ocitocina também nas células do corpo lúteo Observouse ainda que as concentrações desta ocitocina do corpo lúteo aumentam pouco antes da luteólise Nesse sentido já se clonou e sequenciou o mRNA para o próhormônio da ocitocinaneurofisina em células do corpo lúteo de ruminantes e já se observou que concentrações fisiológicas de PGF2α são capazes de estimular a secreção desta ocitocina do corpo lúteo BIBLIOGRAFIA Banu SK Arosh JA 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apresenta os sinais cardeais da inflamação quais sejam dor calor rubor e tumor além da perda da função já o processo inflamatório crônico além de perdurar por um período indeterminado não apresenta um padrão tão estereotipado e varia de acordo com os tipos de mediadores celulares e humorais envolvidos As modificações decorrentes da liberação dos mediadores químicos levam ao intumescimento tecidual devido ao extravasamento de proteínas plasmáticas com consequente saída de água para o tecido e a penetração de células inflamatórias que têm como principal objetivo debelar o agente causador da lesão bem como reparar o tecido lesionado Vários são os mediadores químicos envolvidos no desenvolvimento do processo inflamatório podendo ser de origem tissular como aminas vasoativas fator de ativação plaquetária PAF eicosanoides citocinas radicais livres superóxidos óxido nítrico e neuropeptídios ou de origem plasmática como sistema de coagulação sistema complemento e sistema das cininas O Quadro 201 resume os principais efeitos inflamatórios dos mediadores químicos envolvidos na inflamação Dentre os mediadores químicos os mais estudados até hoje são os eicosanoides O termo eicosanoide referese aos lipídios insaturados derivados da cisão do ácido araquidônico a partir de enzimas específicas Ao contrário da histamina os eicosanoides não são préformados nos tecidos sendo a sua produção vinculada a uma série de estímulos síntese de novo como apresentado em detalhes no Capítulo 19 Assim uma lesão qualquer que danifique a membrana das diferentes células do organismo será capaz de liberar frações de fosfolipídios denominado ácido araquidônico por meio da ação enzimática da fosfolipase A2 FLA2 que no estado não ativado encontrase na forma esterificada ligada à membrana celular O ácido araquidônico quando liberado não tem ação inflamatória entretanto os produtos de sua degradação formados mediante ação de enzimas denominadas ciclooxigenase COX e lipooxigenase LOX são mediadores químicos fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório A quebra do ácido araquidônico pelas COX origina as prostaglandinas PGs prostaciclina também chamada PGI2 e tromboxanos TX Por sua vez as LOX dão origem aos leucotrienos LT às lipoxinas LXA4 e LXB4 e às hepoxifilinas Durante este processo as diferentes vias enzimáticas podem gerar radicais livres que vão cindir o ácido araquidônico em isoprostanos As enzimas do sistema citocromo P450 também podem gerar ácidos epoxieicosatrienoicos EET ao atuar nesta mesma fração lipídica O ácido araquidônico também dá origem aos endocanabinoides cujos principais representantes são a anandamida Naraquidonoetanolamida e o 2araquidonilglicerol 2AG Estudos clínicos e experimentais têm mostrado que os endocanabinoides causam inúmeros efeitos orgânicos entre os quais envolvimento na antinociceptividade diminuição da sensibilidade aos estímulos dolorosos modulação da resposta imune e inflamatória atividade antitumoral e neuroproteção diante de situações de trauma e hipoxia bem como controle do movimento e inibição da memória a curto prazo inibição da secreção de prolactina e do hormônio do crescimento e aumento na secreção do hormônio adrenocorticotrófico ACTH efeitos ansiolíticos por meio de ações no eixo hipotálamohipófiseadrenal aumento da frequência cardíaca vasodilatação e broncodilatação inibição da secreção de testosterona anovulação e relaxamento uterino e modulação da ingestão de alimentos QUADRO 201 Mediadores químicos da inflamação Mediador Propriedades inflamatórias Aminas vasoativas Representadas principalmente por histamina e serotonina são liberadas de mastócitos e plaquetas atuam principalmente na fase inicial da inflamação aguda sendo responsáveis principalmente pelo aumento de permeabilidade vascular que ocorre nos capilares PAF fator de ativação plaquetária Mais relacionado com o processo inflamatório agudo é liberado pela maioria das células inflamatórias sendo considerado o principal responsável pela anafilaxia sistêmica facilitando a agregação plaquetária e de neutrófilos além de estimular a liberação de aminas vasoativas levando a broncoconstrição vasodilatação aumento da permeabilidade e quimiotaxia Eicosanoides São os principais mediadores químicos sobre os quais atuam os medicamentos antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais Prostaglandina PG D2 causa vasodilatação arteriolar PGE2 É a principal PG relacionada com o processo inflamatório agudo produzindo vasodilatação arteriolar e potencializando a dor e a permeabilidade vascular produzida por outros mediadores químicos PGI2 também chamada de prostaciclina inibe a agregação plaquetária a adesão de leucócitos a proliferação de células do músculo liso vascular e causa vasodilatação arteriolar possui efeito protetor contra a aterogênese Tromboxano TX A2 é produzido pela ciclooxigenase 1 COX1 nas plaquetas estando relacionado com os processos de agregação plaquetária o que leva à formação de trombos ou pela COX2 em macrófagos ativados Leucotrienos LT A LTB4 LTC4 LTD4 e LTE4 estão presentes em todos os processos inflamatórios mas são particularmente importantes em processos anafiláticos a partir da ação das substâncias de reação lenta da anafilaxia principalmente LTC4 LTD4 e LTE4 O LTB4 está relacionado à quimiotaxia Hepoxifilinas efeitos próinflamatório e autoimune Isoprostanos envolvido com ocorrências de doenças cardiovasculares Ácidos epoxieicosatrienoicos EET efeitos prótrombótico e próhipertensivo Endocanabinoides são sintetizados por células sanguíneas neurônios e endotélio sob demanda e não são armazenados em vesículas As sínteses ocorrem nos neurônios póssinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipases fosfolipase D no caso da anandamida e diaciglicerol lipase no caso do glicerol 2araquidonoil que convertem os fosfolipídios em endocanabinoides Os canabinoides mostraram potencial neuromodulador por atuar em receptores canabinoides 1 e 2 CB1 e CB2 Estão envolvidos em vários eventos biológicos inclusive inflamatórios e imunológicos Citocinas São substâncias glicoproteicas derivadas de células mononucleares representadas pelas interleucinas IL e o fator de necrose tumoral que possuem ações pró e antiinflamatórias as interferonas que atuam principalmente contra infecções virais e crescimentos tumorais e os fatores estimulantes de colônias Radicais livres superóxidos Constituemse principalmente de H2O21O2 O2 e HO São liberados em grande quantidade pelos macrófagos durante a fagocitose rompem a membrana fosfolipídica gerando os isoprostanos que predispõem a diversos distúrbios clínicos sobretudo os de natureza cardiovascular Óxido nítrico O óxido nítrico antes denominado fator de relaxamento do endotélio possui propriedades pró e anti inflamatórias Está relacionado com o edema induzido pela substância P e com o aumento da permeabilidade vascular também inibe a adesão de plaquetas e leucócitos Neuropeptídios Vários neuropeptídios são liberados a partir da estimulação nervosa O neuropeptídio Y por exemplo está relacionado com processos inflamatórios pulmonares por atuar sobre a musculatura lisa vascular bronquiolar e pulmonar promovendo contração Sistema de coagulação Este sistema é ativado pelo fator de Hageman O contato do fator de Hageman com superfícies eletronegativas quando passa do sangue para os tecidos faz com que ele seja ativado o que ativa a précalicreína formando a bradicinina entre outras cininas Sistema complemento A via clássica é ativada por complexação de células do sistema imunitário com antígenos e a via alternativa é ativada por mecanismos não imunes como por exemplo endotoxinas Este sistema estimula por intermédio das anafilatoxinas C3a e C5a a fagocitose de agentes exógenos a quimiotaxia de linfócitos e o aumento da permeabilidade vascular Sistema das cininas São polipeptídios vasoativos derivados de precursores plasmáticos coletivamente denominados cininogênios que favorecem a vasodilatação o aumento da permeabilidade vascular além de aumentar os estímulos dolorosos Um destes polipeptídios a bradicinina é capaz de ativar a fosfolipase A2 FLA2 que por sua vez libera o ácido araquidônico Enzimas lisossomais Compreendem as lisozimas fosfatases ácidas e proteases ácidas estocadas nos lisossomos Atuam tanto na inflamação aguda como crônica Metaloproteinases neutras É o nome genérico de um grupo de enzimas estromelisinas colagenases e gelatinases teciduais originárias dos condrócitos e responsáveis pela degradação da matriz cartilaginosa A Figura 201 mostra a cascata de formação dos principais mediadores químicos derivados da membrana celular As PGs fazem parte de um grupo complexo de substâncias com diferentes ações fisiológicas no organismo as ações destas substâncias foram detalhadamente abordadas no Capítulo 19 Desta forma inicialmente a quebra do ácido araquidônico pelas COX origina a prostaglandina G2 PGG2 e a prostaglandina H2 PGH2 Posteriormente estas PGs são degradadas em prostaglandina D2 PGD2 prostaglandina E2 PGE2 prostaglandina F2α PGF2α prostaciclina PGI2 e tromboxano A2 TXA2 Outros eicosanoides importantes são os trienos conjugados derivados da quebra do ácido araquidônico pela 5lipooxigenase 5LOX Inicialmente gerase o ácido 5hidroxieicosatetraenoico 5HPETE que posteriormente dá origem aos LT LTA LTB4 LTC4 e LTD4 e às lipoxinas Figura 201 Cascata de formação dos principais mediadores químicos derivados da membrana celular para detalhes ver texto AINEs antiinflamatórios não esteroidais O eicosanoide varia de acordo com o tipo celular onde é produzido já que diferentes células possuem diferentes predominâncias de grupos enzimáticos assim por exemplo as PGI2 são produzidas preferencialmente no endotélio enquanto as TXA2 são obtidas preferencialmente a partir das plaquetas via COX1 embora haja registro de formação de TX formadas a partir de macrófagos via COX2 As LOX são encontradas nas células plaquetárias pulmonares e leucocitárias originando os LTs Do ponto de vista inflamatório sabese por exemplo que as PGD2 e PGE2 após suas ações inflamatórias intensas podem ser convertidas em uma forma de PGs ciclopentenônicas que levam as células acometidas à apoptose seletiva que pode inclusive acarretar o término do processo inflamatório as ações das PGs foram detalhadamente abordadas no Capítulo 19 DINÂMICA DO PROCESSO INFLAMATÓRIO Após a liberação de mediadores químicos iniciase a fase vascular caracterizada por vasodilatação que confere o aspecto avermelhado ao tecido inflamado e promove o calor na região e aumento da permeabilidade vascular estes eventos facilitam a passagem de proteínas plasmáticas para o tecido carreando consequentemente uma grande quantidade de água o que por sua vez origina o edema A fase celular ocorre concomitantemente à fase vascular devido às alterações do fluxo sanguíneo o que por sua vez resulta em marginação leucocitária no leito vascular e a passagem destes para o tecido por meio de diapedese Este mecanismo é auxiliado pela expressão de moléculas de adesão específicas na superfície de células endoteliais denominadas moléculas de adesão intracelular moléculas de adesão de células vasculares1 integrinas além das selectinas Estas moléculas assim expressas promovem a aderência dos leucócitos à parede vascular facilitando a migração para o tecido extravascular O tipo celular predominante nesta fase poderá ser de células polimorfonucleares neutrófilos eosinófilos e basófilos quando de um processo inflamatório agudo ou de células mononucleares monócitos e linfócitos quando de um processo inflamatório crônico outras células tais como as células endoteliais macrófagos mastócitos além das plaquetas também podem estar envolvidas Deste momento em diante o processo inflamatório passa para a fase de reparação no caso de uma evolução favorável por meio da eliminação do agente causal formação de tecido de granulação e cicatrização se o processo não caminhar para a resolução poderá ocorrer supuração ou seja os microrganismos superam as defesas orgânicas lisando as células leucocitárias e formando o pus ou então poderá haver cronificação do processo Quando o processo inflamatório é muito exacerbado o órgão afetado poderá ter sua função comprometida Nestes casos devem ser utilizadas substâncias que modulem o processo inflamatório tais substâncias conhecidas como antiinflamatórias são classificadas em esteroidais e não esteroidais Este capítulo discorrerá a respeito dos medicamentos antiinflamatórios não esteroidais AINEs os antiinflamatórios esteroidais serão abordados detalhadamente no Capítulo 21 DOR E FEBRE Além da atividade antiinflamatória os AINEs também são utilizados no combate à dor e à febre Para melhor compreensão dos mecanismos antiálgicos e antitérmicos dos AINEs serão apresentadas a seguir noções gerais sobre a fisiopatologia da febre e da dor respectivamente No processo de controle fisiológico da temperatura corporal quando se verifica aumento da temperatura corporal acima dos padrões de normalidade o organismo utilizase de mecanismos que levam à perda de calor como a sudorese e a vasodilatação O processo febril ocorre quando os leucócitos que estão fagocitando partículas estranhas liberam pirogênios endógenos citocinas que após liberados ligamse a receptores endoteliais cerebrais ou interagem com células da micróglia ativando a formação de ácido araquidônico via PLA2 Então a COX2 cerebral produz PGE2 que por sua vez aumenta a temperatura corporal por desregular o funcionamento hipotalâmico O desequilíbrio dos mecanismos que controlam a temperatura corporal faz com que o organismo reaja como se a temperatura externa estivesse baixa produzindo vasoconstrição periférica piloereção e tremores mecanismos geradores de calor Figura 202 A temperatura permanecerá elevada até que não mais exista PGE2 ou até que o patógeno desapareça A dor periférica é iniciada por bradicinina e histamina e amplificada pela ação das PG principalmente a PGE2 e a PGI2 por meio de sua ligação a receptores nociceptivos verificandose a diminuição do limiar doloroso e a promoção de descargas elétricas mediante variação no potencial de repouso dos nociceptores Esta ação resulta em estímulos dolorosos em função da estimulação de regiões talâmicas A PGI2 está relacionada com a hiperalgia imediata e de curta duração enquanto as PGE2 se relacionam com a hiperalgia longa e que pode persistir por um período de até 6 h CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS AINEs Várias são as ações terapêuticas dos AINEs estas podem ser de caráter periférico como no caso das ações antiinflamatórias analgésicas antitrombóticas e antiendotóxicas ou podem atuar sobre o sistema nervoso central SNC promovendo ação antipirética e também analgésica Estas ações decorrem em grande parte da ação inibitória sobre as enzimas que degradam o ácido araquidônico a COX e a LOX A ação antitrombótica está relacionada com a inibição da síntese de TX plaquetário e a ação antiendotóxica relacionase com a diminuição quantitativa de eicosanoides como prostaciclinas e TX substâncias estas responsáveis por algumas das alterações cardiovasculares e metabólicas presentes no choque endotóxico A produção de eicosanoides em particular poderá ser inibida por diferentes processos entre os quais se encontra a inibição da liberação de ácido araquidônico o antagonismo de receptores a inibição de eventos de transdução que ocorrem após a ocupação dos receptores ou a inibição da atividade oxigenase dos ácidos graxos Figura 202 Mecanismo gerador da febre COX2 ciclooxigenase 2 Os AINEs têm maior efeito sobre a dor somática do que sobre a dor visceral porém só serão eficazes nas dores potencializadas pela presença de PG ou seja principalmente aquelas associadas a processos inflamatórios Os AINEs têm como vantagem sobre os analgésicos opioides o fato de não produzirem sedação ou ataxia além de permitirem a recuperação mais rápida da anestesia também não são passíveis de promover tolerância ou dependência farmacológica para detalhes ver Capítulo 15 O uso conjunto de AINEs com os opioides é benéfico pois reduz a quantidade dos últimos minimizandose assim seus efeitos colaterais A ação antiinflamatória dos AINEs é particularmente importante em processos inflamatórios de tecidos moles sobretudo o muscular que em geral são os principais responsáveis pela resistência ao movimento das articulações portanto são muito utilizados no tratamento dos distúrbios musculoesqueléticos Entretanto enquanto alguns antiinflamatórios demonstram ação condroprotetora a utilização de AINE nas terapias de degenerações articulares deve ser cautelosa já que alguns deles p ex ácido acetilsalicílico fenilbutazona indometacina ibuprofeno e naproxeno podem produzir efeito inverso ou seja têm potencialmente a capacidade de piorar este quadro patológico devido ao aumento da degeneração articular Acrescentese ainda que os AINEs têm demonstrado também ação antineoplásica além de poderem ser úteis na atenuação da progressão de doenças neurodegenerativas naquelas de caráter endotóxico na aterosclerose e nos estados alérgicos das vias respiratórias uma vez que estas afecções têm em comum o processo inflamatório como base Em Medicina Veterinária os conhecimentos da farmacocinética e farmacodinâmica são essenciais para a utilização dos diferentes medicamentos isto é particularmente importante na classe de antiinflamatórios em que a meiavida de uma mesma substância difere muito de espécie para espécie em função das distintas vias de biotransformação e outras características No que diz respeito à farmacocinética fatores vários como doenças associadas principalmente as renais e hepáticas idade dos animais animais recémnascidos não têm o sistema enzimático hepático suficientemente maduro e os animais idosos apresentam menor eficiência renal e hepática entre outros também influenciam a eficácia da dose administrada Embora a absorção desta classe de substâncias de maneira geral ocorra de forma rápida nos equinos podese verificar alentecimento deste processo devido à ligação dos AINEs a componentes alimentares no sistema gastrintestinal desta espécie A associação de medicamentos também é um aspecto importante da terapêutica visto que embora algumas delas se mostrem benéficas a maioria leva a efeitos colaterais mais pronunciados Outro fator que altera a absorção de medicamentos é o pKa que no caso dos AINEs é de maneira geral baixo pKa 45 portanto a formulação de compostos na forma de sais sódicos tornase mais bem absorvida pelo organismo de animais monogástricos haja vista que nestas espécies animais a absorção ocorre no intestino onde o pH é mais elevado para detalhes sobre absorção de medicamentos ver Capítulo 4 Após a absorção os AINEs encontramse em sua maior porcentagem ligados às proteínas plasmáticas 96 a 99 portanto o volume de distribuição é pequeno permanecendo no plasma e fluidos extracelulares principalmente por estarem em sua maior parte na forma ionizada Os AINEs são na maioria ácidos fracos possuindo como característica grande afinidade por locais inflamados cujo pH baixo de maneira geral favorece a alta concentração local destas substâncias A acidez específica destes compostos também faz com que sejam mais facilmente excretados em urina básica Esta característica é importante no caso de superdosagens ou intoxicação em que a administração de substâncias alcalinas como o bicarbonato auxiliará no restabelecimento do paciente para mais detalhes ver Capítulo 4 Ainda com relação às diferenças na farmacocinética entre as espécies animais vale salientar que os cães em particular eliminam alguns AINEs preferencialmente por via biliar p ex ibuprofeno e naproxeno realizando portanto a chamada reciclagem ênterohepática destes medicamentos o que predispõe à ocorrência de maior incidência de lesões da porção inferior do trato gastrintestinal inflamações sangramentos enteropatias por perda de proteínas e constrições de segmentos intestinais O que diferencia as várias formulações comerciais dos AINEs no que se refere à potência de inibição nos processos inflamatórios febris e dolorosos é a sua ação nos diferentes mediadores químicos inflamatórios a biodisponibilidade a biotransformação e a eliminação nas diferentes espécies animais Os conhecimentos até hoje adquiridos sobre os mecanismos pelos quais atuam os diferentes agentes antiinflamatórios têm demonstrado que o potencial terapêutico e seus respectivos efeitos colaterais são mediados pelos mesmos processos fisiológicos sendo em geral obtidos em função da inibição das enzimas que atuam sobre os produtos derivados da membrana celular Outro fator importante a ser considerado é que alguns estudos demonstram que a inibição seletiva da COX desvia o catabolismo do ácido araquidônico para a via LOX favorecendo a geração de LT e levando desta forma à continuidade do processo inflamatório por intermédio de outros mecanismos por exemplo gerando osteoartrite em pacientes assim tratados cronicamente Quanto à farmacodinâmica há estudos que mostram grandes diferenças na capacidade dos vários anti inflamatórios em bloquear as COX Devido a esse fato verificase que a eficácia destes medicamentos poderá variar bastante entre as espécies animais Devido aos distintos mecanismos de ação pelos quais atuam as diferentes substâncias antiinflamatórias muitas são as denominações utilizadas nos manuais e referências especializadas Assim a maioria dos AINEs inibe especificamente a via COX entretanto existem AINEs que inibem preferencialmente a via LOX Quando o agente é capaz de inibir as duas vias enzimáticas COX e LOX simultaneamente este composto é denominado AINE de dupla ação isto é de ação dual Existem ainda substâncias químicas que têm ações inibitórias específicas sobre outros mediadores químicos tais como o fator de ativação plaquetária os inibidores específicos da formação de TX os inibidores específicos de seus receptores entre outros Aqueles agentes que atuam por intermédio de seus metabólitos são denominados pródrogas Já os antiinflamatórios removedores scavengers atuam sobre os radicais livres já formados durante o processo inflamatório reagem ou catalisam a decomposição de radicais livres por outro lado os agentes antioxidantes são aqueles que inibem o processo da produção de radicais livres por meio da reação com radicais peróxidos ou peroxil Na década de 1990 verificouse existirem pelo menos dois tipos de COX que determinam no organismo diferentes funções fisiológicas a ciclooxigenase 1 COX1 e a ciclooxigenase 2 COX2 Os produtos da quebra do ácido araquidônico pela COX1 levam preferencialmente à formação de PG relacionadas com reações fisiológicas renais gastrintestinais e vasculares enquanto os produtos originados pela cisão através da COX2 levam à formação de PG que participam dos eventos inflamatórios álgicos e térmicos e no endotélio atua produzindo PG de ação antitrombótica PGI2 Mais recentemente pesquisadores que analisavam cérebros de cães propuseram a existência de uma outra isoforma desta enzima denominada de ciclooxigenase 3 COX 3 ela é estruturalmente muito semelhante à COX1 sendo também chamada de COX1b A existência desta isoforma da COX poderia explicar o motivo pelo qual alguns medicamentos como o paracetamol e a dipirona quase não possuem atividade antiinflamatória somente ação analgésica e antitérmica ver características destes medicamentos adiante Há estudos que indicam que a febre está relacionada aos eicosanoides derivados da COX2 enquanto o fenômeno doloroso é mediado por substâncias diversas das que ocasionam aumento de temperatura portanto ainda não se tem claro o papel desempenhado pelas COX no desencadeamento da febre e da dor em todas as suas nuances Sabese que a maioria dos medicamentos antiinflamatórios classicamente utilizados na terapêutica bloqueiam tanto a COX1 como a COX2 ocorrendo esta inibição em graus diferentes os principais e mais utilizados AINEs ainda hoje atuam por meio da inibição preferencial da COX1 em detrimento da COX2 este fato faz com que muitos dos efeitos colaterais estejam relacionados com o uso destas substâncias como as gastrites difusas erosões gástricas ulcerações gastrenterite hemorrágica fatal falhas renais agudas lesões renais crônicas síndromes necróticas e nefrites Também podem ocorrer anormalidades no metabolismo hídrico e desequilíbrios nos níveis de sódio e potássio retenção de água e sais no organismo Estes efeitos colaterais iniciamse em função da inibição da síntese de algumas classes de PGs propriedade inerente a todas as substâncias desta classe atuando principalmente sobre a PGE2 e a PGI2 Estas PGs normalmente apresentam ação vasodilatadora nos rins além de estarem envolvidas na liberação de renina e na transferência de eletrólitos A inibição neste nível promove a diminuição do fluxo sanguíneo renal e na filtração glomerular sendo esta diminuição do fluxo sanguíneo renal um dos fatores que leva aos graves danos renais e problemas orgânicos verificados nos casos de intoxicação Na mucosa estomacal a ação vasodilatadora fisiológica das PGs principalmente da PGE2 proporciona um sistema de tamponamento pelo bicarbonato que consegue atenuar a ação corrosiva do ácido clorídrico HCl presente no suco gástrico quando estas PGs são inibidas pelas substâncias antiinflamatórias ocorre a erosão da mucosa devido à não neutralização do HCl Outro possível mecanismo seria o acúmulo dos AINEs dentro das células gástricas levando à morte celular inicialmente verificase que a acidez gástrica facilita a entrada do AINE na mucosa na forma molecular No interior da célula a substância retorna à forma ionizada o que a aprisiona dentro da célula e leva à toxicidade a própria ação antiinflamatória pode inibir os processos de reparação tecidual nos casos de úlceras Portanto a administração de AINE deverá ser avaliada quanto à segurança do paciente visto que na presença de comprometimento hepático ou renal os efeitos colaterais serão potenciados Por sua vez a ação inibitória irreversível de alguns AINEs sobre os TXs causa aumento de sangramentos uma vez que a coagulação e a agregação plaquetária encontramse comprometidas Este fato deve ser considerado quando for necessária a administração conjunta de AINE com os medicamentos anticoagulantes Sabese também que a utilização conjunta de substâncias corticosteroides pode agravar os efeitos colaterais gástricos e renais produzidos pelos AINEs A ocorrência de traumas graves da coluna vertebral predispõe a maior liberação de corticosteroides endógenos que por sua vez poderão aumentar os efeitos colaterais ocasionados pela administração de substâncias antiprostaglandinas O misoprostrol que é uma PG sintética é um medicamento que pode ser utilizado para reverter os efeitos ulcerogênicos causados pelos AINEs ver maiores detalhes no Capítulo 19 O esclarecimento de que o mecanismo de ação dos AINEs ocorre pela inibição de pelo menos dois tipos de COX direcionou as pesquisas para aqueles compostos que atuam preferencialmente na inibição da COX2 com o objetivo de evitar a manifestação de efeitos colaterais Entretanto vários estudos indicam que a COX2 não está somente relacionada ao desenvolvimento do processo inflamatório mas também é responsável por ações fisiológicas mantenedoras da homeostase em diferentes tecidos tal como ocorre com a COX1 porém com menor intensidade Por exemplo no SNC sobretudo na medula espinal a COX2 é expressa de forma fisiológica e auxilia nas funções cerebrais normais da atividade sináptica consolidação da memória e hiperemia funcional No tecido renal é responsável pela manutenção dos níveis de reabsorção de sódio e água e no sistema vascular assegura a produção de prostaciclina que produz efeitos vasodilatadores e que evita a agregação plaquetária Também foi demonstrada a ação fisiológica da COX2 sobre o tecido ósseo A inibição da COX2 portanto pode gerar efeitos colaterais importantes Além disto há estudos que revelam que embora se saiba que a COX2 apresente propriedades próinflamatórias a total resposta inflamatória é produzida por prostanoides gerados tanto pela COX2 como pela enzima constitutiva COX1 Devese também considerar que as PGs geradas pela COX1 parecem exercer importante papel na hiperalgesia inflamatória Desta forma fica claro que a simples análise do potencial do AINE não define qual a melhor substância a ser utilizada na terapêutica Em um antiinflamatório ideal a alta potência deve estar associada à baixa incidência de efeitos colaterais Neste sentido Graham 2006 faz interessante análise do papel dos órgãos regulatórios americanos frente à validação das pesquisas farmacológicas relacionadas aos inibidores seletivos da COX2 e sua liberação de uso Devido aos danos renais induzidos pelos AINEs em geral devemse evitar as associações destas substâncias com outras que possam induzir nefrotoxicidade Recomendase que os pacientes estejam sempre bem hidratados e mantidos em bom estado pressórico e volêmico também se recomenda não usar esta classe de substâncias em fêmeas prenhes já que as PGs estão envolvidas nos processos fisiológicos da gestação para detalhes ver Capítulos 19 e 31 Como o fígado e os rins de neonatos e idosos não são totalmente atuantes a meiavida dos medicamentos nestes indivíduos é maior portanto recomendase que nestes casos aumentemse os intervalos de aplicação dos AINEs para prevenir os efeitos adversos Atualmente o mercado farmacêutico humano tem sido abastecido de novos medicamentos cujo mecanismo de ação é o de inibir a 5LOX de maneira específica ou como medicamento de ação dual Estes medicamentos poderão inibir a enzima 5LOX diretamente ou por antagonismo de receptores de LOX receptores cysLT1 e cysLT2 Fisiologicamente os LTs gerados da cisão do ácido araquidônico pela enzima 5LOX são responsáveis por diversas ações no organismo Assim o LTC4 o LTD4 e o LTE4 possuem um resíduo de cisteína em sua estrutura química e são importantes mediadores da reação de hipersensibilidade imediata gerando broncospasmo congestão e muco Já o LTB4 é mediador quimiotático para as células inflamatórias e leucócitos além de ativar neutrófilos melhorar sua adesão ao endotélio vascular e aumentar a liberação de citocinas pró inflamatórias pelos macrófagos e linfócitos Um fator a se considerar é que em situações em que existam altas concentrações de LTB4 os níveis de interleucina1β IL1β também são altos Sabese por exemplo que os níveis de IL1β encontramse altos em animais diagnosticados como portadores de osteoartrite úlcera gástrica asma dermatite atópica e câncer Alguns pesquisadores alegam que o uso de AINEs inibidores de COX favorece a degradação de ácido araquidônico pela via LOX o que levaria ao aumento da formação de LTs e às possíveis doenças a eles relacionados Portanto medicamentos inibidores da LOX à semelhança dos inibidores da COX poderiam desempenhar importantes papéis farmacológicos como antialérgicos entretanto estes medicamentos também não são isentos de risco tendo sido relacionados com a ocorrência de hepatotoxicidade Estudos estão sendo conduzidos no sentido de se confirmar a eficácia destes medicamentos na terapêutica médica veterinária PRINCIPAIS AINEs UTILIZADOS EM MEDICINA VETERINÁRIA Os AINEs apresentam muitas vezes estruturas químicas não relacionadas mas que têm em comum os mesmos mecanismos de ação Podem ser divididos em dois grandes grupos os derivados do ácido carboxílico RCOOH e os do ácido enólico RCOH Quadro 202 Estes medicamentos além de serem utilizados como antiinflamatórios são empregados também com o objetivo de debelar dores em geral moderadas febre artrite gota bem como têm aplicação no tratamento tópico de enfermidades dermatológicas e oftalmológicas e em cirurgias abdominais com o objetivo de reduzir o desenvolvimento de aderências O paracetamol e a dipirona apesar de praticamente não apresentarem efeito antiinflamatório devem ser inseridos neste grupo porque o mecanismo de ação é o mesmo dos AINEs ou seja por meio da inibição da COX A seguir serão relacionados os principais AINEs na prática da Medicina Veterinária Os Quadros 202 e 203 apresentam estes medicamentos nas respectivas dosagens e especialidades farmacêuticas utilizadas em algumas espécies de animais domésticos Derivados do ácido carboxílico Salicilatos Ácido acetilsalicílico AAS Dentre os AINEs o ácido acetilsalicílico AAS é o antiinflamatório padrão portanto será descrito com mais detalhes Sua descoberta ocorreu no século 18 mais especificamente em 1763 quando o Reverendo Edmund Stone relatou as propriedades antifebris da casca do salgueiro o Salix alba verificouse posteriormente que esta árvore continha a salicina a partir da qual Leroux em 1829 sintetizou o ácido salicílico Posteriormente Hofmann um pesquisador químico da Bayer sintetizou em 1895 o ácido acetilsalicílico a partir do ácido salicílico Em 1899 Dreser iniciou o uso do ácido acetilsalicílico na prática médica e que por décadas permaneceu como medicamento mais utilizado no mundo Pesquisas acerca do mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico na década de 1970 realizadas por Ferreira Moncada e Vane na Inglaterra levaram a equipe a desvendar o mecanismo geral dos AINEs pesquisa essa agraciada pelo Prêmio Nobel de Medicina no ano de 1982 pois permitiu desvendar o mecanismo de ação geral da maioria dos AINEs utilizados à época Em Medicina Veterinária o ácido salicílico e o salicilato de sódio foram os medicamentos do grupo dos salicilatos mais utilizados no final do século 19 entretanto o ácido acetilsalicílico logo se tornou o mais aceito devido ao seu maior potencial terapêutico e menor toxicidade O ácido acetilsalicílico apresenta propriedades analgésicas antiinflamatórias e antipiréticas além de também promover a inibição da agregação plaquetária não possui ação sobre a produção de superóxidos atuando somente sobre a dor induzida pela liberação de PGs O ácido acetilsalicílico é bem absorvido pelo trato gastrintestinal pois se apresenta na forma não ionizada no estômago Embora os AINEs encontremse em sua maior parte ligados às proteínas plasmáticas o ácido acetilsalicílico constitui uma exceção à regra pois somente cerca de 50 a 70 deste composto fazem este tipo de ligação De forma geral esta classe de substâncias possui características farmacocinéticas distintas nas diferentes espécies animais enquanto a meiavida do ácido acetilsalicílico na espécie humana é de cerca de 5 h no cão este processo leva por volta de 8 h nos equinos 1 h e nos gatos 38 h O ácido acetilsalicílico em dose baixa produz ações analgésicas antipiréticas e antiagregante plaquetária já causando ações ulcerativas gastrintestinais sangramentos e reações de hipersensibilidade doses elevadas além de inibirem a COX são capazes de inibir a via da 5LOX o que se reflete na ação antiinflamatória doses tóxicas podem gerar febre acidose metabólica hipoprotrombinemia bem como falha renal e respiratória o que resulta em fatalidade Recomendase sua utilização nos casos de dores leves ou moderadas devido a lesões ou inflamações de pele dentes ou sistema musculoesquelético Em equinos é recomendado no tratamento de uveítes na prevenção de trombose nos casos de doenças naviculares laminite e doença intravascular disseminada entretanto é pouco utilizado com finalidades analgésicas devido à baixa potência antiálgica nesta espécie animal O ácido acetilsalicílico tem sido muito utilizado na espécie humana para prevenção de tromboembolismo devido à inibição da agregação plaquetária porém altas doses podem produzir quadros de acidose metabólica e devido ao seu efeito antitrombótico podem levar ao aumento no tempo de sangramento Este efeito colateral decorre da acetilação irreversível da COX1 que não permite a síntese de mais TXA2 Dessa forma a ação agregante plaquetária só é retomada após a síntese de novas plaquetas pelo organismo a plaqueta tem vida de cerca de 8 a 10 dias Outro fator a ser considerado é que este medicamento assim como outras substâncias constituídas de grupamentos fenólicos em sua estrutura química merecem atenção especial principalmente no que diz respeito às dosagens recomendadas para as diferentes espécies animais Os felinos por possuírem pequena concentração de glicuroniltransferase uma enzima que realiza a conjugação do ácido glicurônico presente na biotransfromação do ácido acetilsalicílico e compostos afins desenvolvem sintomas de intoxicação quando recebem doses preconizadas para terapia humana ou de cães A sintomatologia apresentada por esta espécie animal caracterizase por depressão anorexia hemorragia gástrica vômitos anemia hepatite hiperpneia e febre QUADRO 202 Antiinflamatórios não esteroidais AINEs grupos farmacológicos e especialidades farmacêuticas Derivados do ácido carboxílico Ácidos acéticos Aceclofenaco Aceflan Cecoflan Proflam Cetorolaco Acular Toragesic Trometamol cetorolaco Diclofenaco AnaFlex Artren Cataflan Diclofen Flotac Still Voltaflan Voltaflex Voltaren Indometacina Agilisin Indocid Indocin Sulindaco Clinorila Ácido aminonicotínico Flunixino meglumina Aplonal b Banamine b Banoxine b Binixin ab Desflanb Finadyneb Finoxalineabc Flumegamb Flunamineb Flunixilb Flunixinob Meflosylb Niglumineb Ácidos propiônicos Ibuprofeno Advil Alivium Artril Doretrin Ibuprofeno Motrin Nuprin Spidufen Carprofeno Carproflanb Rimadylb Zenecarpab Flurbiprofeno Ocufen Cetoprofeno Algiprofen Anafenab Artranid Ketofanb Ketofenb Ketoflexb Profenid Loxoprofeno sódico Loxonina Naproxeno Anaprox Equiproxenb Flanax Nafasol Naprosyn Naxena Xenara Vedaprofeno Quadrisolb Alcanona Nabumetona Relafena Relifex Fenamatos Ácido flufenâmico Mobilisin Compostoc Ácido meclofenâmico Arquelb Meclomen Ácido mefenâmico Ponstan Ponstela Ácido tolfenâmico Clotan Fenamic Tolfedinea Etofenamato Bayro gel Floctafenina Idarac Salicilatos Ácido acetilsalicílico AAS Ácido acetilsalicílico Buferinc CoristinaD Dorilc Melhoralc Ácido salicílico Beldogb c Diprosalic Ionil Sastidc Salisoapc Diflunisal Dolobida Dorbid Salicilato de sódio Fenil SSc Derivados do ácido enoico Oxicans Piroxicam Agrodel Plusbc Anartrit Feldene Inflamene Lisedema Peralgin Piroxene Piroxican Tenoxicam Legil Teflan Tenoxen Tilatil Droxicam Ombolan Meloxicam Azicox2bc Flamatec Loxiflan Maxicamb Meloxivetb Metacamb Movatec Pirazolonas Fenilbutazona Algessb Butazonil Butazolidina Equipalazoneb Phenylarthriteb Oxifembutazona Oxalida Tandearila Tandrexc Tandrilaxc Isopirina Tomanolc Sulfonanilida Nimesulida Antiflogil Nisalgen Nisuflan Nisulid Scaflan Scalid Sintalgin Coxibes Celecoxibe Celebra Etoricoxibe Arcoxia Firocoxibe Previcoxb Cimicoxibe Cimalgexab Deracoxibe Deramaxxab Mavacoxibe Trocoxilb Robenacoxibe Onsiorab Inibidores da ciclooxigenase com fraca ação antiinflamatória Paracetamolou acetaminofeno Acetofen Excedrinc Naldeconc Paracetamol Parador Tylenol Dipironaou metamizol Algivetb Baralgin D500b Dipirona Novalgina Novin Outros AINEs DMSO Dimesol gelb DM gelb Ekyflogylbc Glicosaminoglicanos Artroglycanb Condroitinab Condrotonb Cosequin Equistro Chondril activeb Osteocart Plusb Polireumin Embora o paracetamol e a dipirona tenham fraca ação antiinflamatória estes medicamentos também foram incluídos aNão comercializado no país bUso veterinário cProduto em associação com outras substâncias QUADRO 203 Alguns medicamentos antiinflamatórios não esteroidais e suas doses Medicamento Espécie Dose mgkg Ácido acetilsalicílico Cães 10 a 20 oral SC IM IV a cada 12 h Gatos 10 oral SC IM IV a cada 48 h Bovinos 100 oral dose de ataque e 30 a cada 12 h Equinos 75 oral dose de ataque e 25 a cada 12 h Suínos 10 oral a cada 6 h Ácido meclofenâmico Cães 11 a 22 oral a cada 24 h Equinos 22 oral a cada 12 h Ácido tolfenâmico Cães 4 oral a cada 24 h por 3 a 5 dias Gatos 4 oral 3 a 5 dias Carprofeno Cães 22 IV a cada 12 h Equinos 07 oral IM IV Cetoprofeno Cães 2 SC dose de ataque e 1 oral a cada 24 h Gatos 2 SC dose de ataque e 1 oral a cada 24 h Equinos 22 IV a cada 24 h por 3 a 5 dias Diclofenaco Cães Não recomendado Gatos Não recomendado Bovinos 1 SC IM ou IV a cada 24 h por 3 a 5 dias Suínos 1 SC IM ou IV a cada 24 h por 3 a 5 dias Dipirona ou metamizol Cães 285 oral a cada 12 h Gatos 285 oral a cada 12 h Equinos 5 a 10 g SC IM IV lentamente a cada 12 h DMSO Cães 05 a 1 IV de solução 10 a 20 a cada 8 h Gatos 05 a 1 IV de solução 10 a 20 a cada 8 h Equinos 20 oral a cada 12 h Fenilbutazona Cães 10 oral IV a cada 12 h Gatos Não recomendado Bovinos 10 oral ou 5 IV cada 48 h ou 10 a 20 oral dose de ataque e 25 a 5 oral a cada 24 h Caprinosovinos 9 oral ou 5 IV a cada 48 h Equinos 44 dose de ataque e 22 oral IV a cada 12 h Pôneis 22 IV a cada 12 h Suínos 4 oral IV a cada 24 h Flunixino meglumina Cães 05 a 1 oral IM IV por até 3 dias Gatos 1 oral por até 7 dias Bovinos 22 IM IV ataque e 11 a cada 24 h Equinos 11 oral IM IV a cada 24 h por até 5 dias 025 dose antiendotóxica Glicosaminoglicanos Cães 20 oral a cada 24 h sulfatados Gatos 20 oral a cada 24 h Equinos 600 IM a cada 7 dias por pelo menos 5 tratamentos Meloxicam Cães 02 seguido por 01 oral a cada 24 h Gatos 03 seguido por 01 oral a cada 24 h Naproxeno Cães 5 oral dose de ataque e 15 a 3 a cada 24 h Gatos Não recomendado Equinos 5 a 10 oral a cada 12 h por até 14 dias Nimesulida Cães 07 oral SC IM a cada 24 a 48 h Gatos 07 oral SC IM cada 24 h Paracetamol ou acetaminofeno Cães 10 a cada 12 h dose antiendotóxica Gatos Não recomendado Piroxicam Cães 03 oral IV a cada 48 h Gatos Não recomendado Equinos 03 a 2 a cada 24 h Vedaprofeno Cães 05 oral a cada 24 h por até 30 dias Equinos 2 oral dose inicial seguido por 1 a cada 48 h DMSO dimetil sulfóxido IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Dose total por animal Quando administrado por longos períodos o ácido acetilsalicílico demonstra ação anticancerígena sobre células tumorais colorretais este efeito está relacionado à ação próapoptótica que ocorre via estimulação do fator kappa B nuclear NFκB o qual se sabe estar envolvido em processos inflamatórios e autoimunes Por outro lado a administração prolongada deste medicamento é desaconselhada em animais que apresentam osteoartrite pois a COX1 é importante para manter a homeostase do condrócito portanto o uso prolongado deste AINE poderá levar à piora do quadro devido à degradação articular Ácido salicílico Originase a partir da desacetilação do ácido acetilsalicílico sendo utilizado como substância queratolítica devido aos seus efeitos irritantes A aplicação por via oral não é indicada por causa da grande ação irritante sobre a mucosa gástrica Diflunisal Este AINE também está associado a distúrbios do trato gastrintestinal em virtude da inibição da COX que ocorre de forma competitiva e reversível É rapidamente absorvido alcançando pico plasmático após 2 a 3 h da absorção É utilizado no alívio de dores leves a moderadas artrite reumatoide e na osteoartrite possuindo ação prolongada entretanto possui pouca aplicabilidade como antipirético além de ser fraco inibidor da agregação plaquetária Salicilato de sódio Produz pouca irritação gástrica devido à sua boa solubilidade contudo apesar de ter potencial antipirético cerca de 15 vez maior do que o ácido acetilsalicílico seu potencial antiinflamatório é cerca de 4 vezes menor do que deste Salsalato É uma pródroga que produz menor irritação gástrica e é absorvido mais lentamente pelo trato gastrintestinal que outras formas de ácidos salicílicos Ácidos acéticos Aceclofenaco Demonstra diminuir os níveis de PGE2 no fluido sinovial sendo indicado em seres humanos para aliviar dores relacionadas à artrite reumatoide e à osteoartrite Sua biotransformação gera o diclofenaco motivo pelo qual este medicamento é considerado uma pródroga estando sua ação farmacológica relacionada à geração do metabólito Diclofenaco Antiinflamatório de ação equipotente sobre a COX1 e a COX2 Possui alta potência antiinflamatória e analgésica sendo esses efeitos semelhantes àqueles dos coxibes grupo de AINEs que agem como inibidores seletivos da COX2 É menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico e a indometacina nas doses anti inflamatórias Experimentalmente demonstrou ser eficaz quando utilizado no tratamento de miosites e artrite não infecciosa em bovinos e bubalinos na dose de 1 mgkg O diclofenaco também tem demonstrado ação condroprotetora porém seu uso em cães tem sido restrito devido ao desenvolvimento de sérios efeitos colaterais principalmente os relacionados com sangramentos gástricos Nitrofenaco Substância derivada do diclofenaco tem demonstrado possuir menor ação ulcerogênica do que seu predecessor sem que se verifiquem diferenças na atividade inibitória sobre a COX ou no potencial anti inflamatório Eltenaco Indicado para uso em equinos Assim nesta espécie animal tem se mostrado eficaz no alívio de dores relacionadas com a claudicação aguda e crônica por períodos de até 24 h Etodolaco Utilizado no tratamento da dor e da osteoartrite em cães Os efeitos colaterais estão relacionados à ocorrência de perda de peso diarreia ou fezes sanguinolentas e hipoproteinemia Existe relato de ocorrência de queratoconjuntivite seca portanto médicosveterinários deverão estar atentos à presença de blefaroespasmo hiperemia conjuntival além de descargas oculares mucoides Felbinaco AINE de aplicação local em forma de gel tendo se mostrado promissor na sua ação antiedematosa Vem sendo avaliado quanto ao seu potencial antiinflamatório Indometacina Potente antiinflamatório que possui cerca de mais de 1000 vezes a potência antiinflamatória e 20 vezes a atividade antipirética da fenilbutazona porém devido aos efeitos colaterais graves relacionados com sua ação inibitória da COX1 não é indicado como analgésico e antipirético de rotina tem se mostrado muito tóxico para cães por ter maior ação ulcerogênica do que as outras substâncias da mesma classe além de também estar relacionada com diarreias e discrasias sanguíneas devido ao fato de realizar extensa reciclagem êntero hepática nesta espécie animal Não se recomenda a indometacina em doenças condrodegenerativas para nenhuma espécie animal uma vez que estudos revelam que há piora deste quadro devido ao aumento da degradação articular Em equinos não se deve utilizar a indometacina devido aos efeitos colaterais caracterizados por manifestações neurológicas ataxia e paresia Ante a grande ação antiinflamatória apresentada pela indometacina vários derivados desta substância foram sintetizados com o objetivo de obter compostos com alto potencial antiinflamatório porém pouco relacionados com os efeitos colaterais Uma destas associações é a indometacinacobre que tem demonstrado produzir menor vasoconstrição hipoxia e necrose por não atuar inibindo as prostaciclinas Produz ação estimulatória sobre NFκB apresentando portanto potencial anticancerígeno Sulindaco Esta substância foi o primeiro derivado da indometacina avaliado quanto a sua eficácia clínica É uma pródroga ou seja atua em função de seu metabólito na forma sulfóxido o que lhe confere um longo tempo de atuação Esta substância também é capaz de inibir a aldose redutase no cristalino o que pode ser benéfico no caso de cataratas desenvolvidas em função de diabetes Também possui potencial anticancerígeno por sua ação estimulatória sobre NFκB Oxindanaco Inibidor seletivo da COX apresenta propriedades analgésicas antipiréticas e antiinflamatórias Tolmetina Substância rapidamente absorvida após administração oral por volta de 30 a 60 min entretanto a meiavida deste antiinflamatório é bem curta cerca de 75 min na espécie humana Esta substância temse mostrado mais segura que os derivados do ácido propiônico ibuprofeno cetoprofeno etc quando avaliados em diferentes modelos experimentais em animais no entanto não existem dados consistentes a respeito de seu uso tanto na clínica de pequenos quanto de grandes animais É indicada para o tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite Ácidos propiônicos Ibuprofeno Foi a primeira substância do grupo do ácido propiônico a ser desenvolvida e avaliada clinicamente Em geral esta classe de antiinflamatório apresenta propriedades farmacológicas melhores do que as obtidas com a utilização dos derivados do ácido acético Inibe a COX1 e a COX2 além de também inibir a ativação e a agregação de neutrófilos a geração de radicais livres e a liberação de enzimas lisossomais Em processos inflamatórios agudos o ibuprofeno demonstra potência semelhante à fenilbutazona porém esta característica não ocorre nos processos crônicos É utilizado no tratamento de infecções de bovinos principalmente aquelas relacionadas com choques endotóxicos e mastites e no alívio de dores associadas a processos inflamatórios e adesões póscirúrgicas Não é indicado para uso em pequenos animais já que possui baixa margem de segurança devido à longa meiavida da substância mesmo em doses terapêuticas que pode desencadear problemas gastrintestinais e nefrotoxicidade Recomendase que a administração seja realizada por via oral mas também existem no mercado formulações para uso humano em forma de gel Este antiinflamatório também não é indicado para o tratamento de osteoartroses Flurbiprofeno É utilizado no tratamento de processos inflamatórios de origem oftálmica tais como cataratas e glaucomas e em processos dolorosos embora quase não iniba o edema inflamatório Recomendase que a administração seja por via tópica Este composto é potencialmente fetotóxico portanto não se indica o uso do flurbiprofeno durante a prenhez Casos graves de intoxicação com óbitos foram registrados principalmente em gatos Suprofeno É uma potente substância de ação analgésica antiinflamatória e estabilizadora de membranas possuindo potência semelhante ao flurbiprofeno e da mesma maneira que este tem indicação no tratamento de inflamações oculares Naproxeno Este medicamento é indicado para uso em Medicina Veterinária possuindo propriedades antipiréticas com ações analgésicas e antiinflamatórias particularmente potentes possui como característica valores de doses antiinflamatórias muito semelhantes às analgésicas É muito utilizado em equinos com larga margem de segurança sendo mais indicado para o tratamento de miosites que a fenilbutazona Em equinos e suínos confere meiavida de cerca de 5 a 6 h É menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico e a indometacina nas doses antiinflamatórias porém foram observados efeitos colaterais graves em cães em especial os da raça Beagle e Mongrel Este fato pode estar relacionado com a meiavida do antiinflamatório que realiza reciclagem ênterohepática cuja duração de 35 a 74 h dependendo da raça de cão é longa quando comparada com a meiavida de outros AINEs do grupo do ácido carboxílico Sua utilização em cães deve ser realizada com cautela recomendandose a administração da suspensão comercial pois facilita o cálculo da dose por via oral Aparentemente também está relacionada com desenvolvimento de fotossensibilização formação de radicais livres e piora de quadros condrodegenerativos Carprofeno É utilizado principalmente em cães e equinos para obtenção de efeitos analgésicos inclusive pré cirurgicamente e em cães é também indicado para o tratamento de osteoartrites inclusive alguns autores advogam que o carprofeno possua efeito condroprotetor Ainda em cães estudos mostram que esse anti inflamatório é o mais seguro no que se refere aos efeitos indesejáveis sobre o trato gastrintestinal sendo esta segurança relacionada nesta espécie a maior seletividade afinidade do caprofeno à COX2 do que sobre a COX1 Na GrãBretanha este antiinflamatório tem aprovação para ser utilizado em gatos para os quais são amplamente empregados para promover analgesia peroperatória A meiavida deste composto em cães é de cerca de 8 a 12 h em gatos em torno de 20 h em equinos cerca de 22 h e em bovinos por volta de 30 h O carprofeno possui ação antiedematosa e analgésica embora tenha fraca ação no que se refere à inibição enzimática cerca de 70 vezes menor do que a indometacina o que indica que sua ação não ocorra somente devido à inibição de PG consequentemente apresenta menores efeitos colaterais no trato gastrintestinal Apresentase como um dos AINEs mais seguros e em dose única parece ser também bastante efetivo para utilização em gatos embora nestes tenham sido relatados a ocorrência de toxicidade gastrintestinal quando administrado de modo prolongado por via oral Também tem sido verificado que este medicamento pode produzir alterações hepáticas e renais no entanto são de ocorrência rara e descritas somente quando do uso crônico Cetoprofeno É classificado como um inibidor de dupla ação atuando tanto sobre a COX quanto sobre a LOX levando ao bloqueio das respostas inflamatórias celulares e vasculares Esta substância é capaz de antagonizar a ação da bradicinina e exerce ação estabilizadora de membranas Pode ser tão potente quanto a indometacina em modelos animais no que diz respeito à atividade antiinflamatória entretanto também se assemelha a esta nos efeitos colaterais Temse mostrado um pouco menos ulcerogênico que o flunixino e a fenilbutazona porém seu uso não deverá ultrapassar mais de 5 dias consecutivos Atua rapidamente na obtenção de analgesia e redução do edema sendo cerca de 50 a 100 vezes mais potente como analgésico que a fenilbutazona experimentalmente não mostrou ser eficaz no tratamento de edemas cerebrais em gatos É aprovado para utilização em equinos para alívio de inflamações e dores relacionadas com problemas musculoesqueléticos e nos casos de cólica devendo ser administrado por via intravenosa como é um composto de curta duração têm sido desenvolvidas formulações de liberação lenta É uma substância bem tolerada nesta espécie animal Como este composto tem apresentado pouca ação degenerativa sobre as cartilagens tem sido indicado para uso neste tipo de patologia O cetoprofeno é outro exemplo de AINE que vem sendo formulado conjuntamente com óxido nítrico com o objetivo de diminuir os efeitos colaterais normalmente associados a este antiinflamatório Fenoprofeno É uma substância estruturalmente semelhante ao cetoprofeno porém não tão potente Quando comparado ao ácido acetilsalicílico demonstra ser 60 vezes superior na sua ação antiinflamatória tendo efeitos colaterais menos intensos A administração de fenoprofeno em doses intermediárias tem demonstrado efeitos analgésicos e antipiréticos Este antiinflamatório vem sendo indicado principalmente para o tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite além do combate a dores entre leves e moderadas Vedaprofeno É um antiinflamatório não esteroide usado em cães e equinos com propriedades antiinflamatória analgésica e antipirética É utilizado em ambas espécies principalmente para o controle de distúrbios musculoesqueléticos e para lesões de tecidos moles Os principais efeitos colaterais estão relacionados com ulcerações gastrintestinais Em cães se têm observado também redução do apetite e letargia Devese evitar o uso do vedaprofeno em animais com desidratação hipovolêmicos e com hipotensão já que o aumento de risco deste medicamento promove toxicidade renal Ácido aminonicotínico Flunixino meglumina É uma substância aprovada para uso veterinário pela Food and Drug Administration FDA podendo ser administrada por via oral ou na forma injetável apresenta grande ação analgésica e antiinflamatória em cavalos sendo o AINE de escolha nos casos de cólica e distúrbios musculoesqueléticos nestas situações esta substância se revela muitas vezes tão eficaz que poderá dar a falsa sensação de recuperação do animal Tal fato é relevante no caso do tratamento do estado de choque endotóxico quando então deve ser utilizada com cautela e somente no início da terapia No caso de endotoxemia ou dores de origem desconhecida a dose preconizada deve ser diminuída para um quarto daquela utilizada no tratamento de processos inflamatórios este procedimento permite a inibição da produção de eicosanoides sem mascarar todos os sintomas clínicos A utilização de AINE nos casos de choque endotóxico é explicada por promover a diminuição dos níveis de eicosanoides tais como a PGI2 e o TXA2 responsáveis por algumas das alterações cardiovasculares e metabólicas presentes nesta enfermidade Com relação à ação antiinflamatória o flunixino tem demonstrado ser cerca de 4 vezes mais potente que a fenilbutazona com meiavida de 4 h em cães cerca de 3 h em gatos 2 h em equinos e 4 a 8 h em bovinos A duração da ação farmacológica tem demonstrado ser maior do que a esperada partindose de sua meiavida e provavelmente se deve ao acúmulo da substância no foco inflamatório O flunixino meglumina demonstra bons resultados com relação às inflamações oculares É indicado na terapia de afecções pulmonares como a pneumonia e quando ocorre endotoxemia em associação com antimicrobianos aumentando nesses casos a sobrevida principalmente de bezerros doentes Nesta espécie animal também é indicado no tratamento de mastites por E coli gastrenterites reações anafiláticas e artropatias Já foram relatados casos de toxicidade renal aguda em cães que receberam doses terapêuticas o que demonstra a baixa margem de segurança nesta espécie animal o flunixino não deve ser administrado quando o paciente estiver inconsciente para obtenção de efeitos analgésicos ou se o animal estiver em recuperação cirúrgica pois pode causar falha renal em pacientes com diminuição de pressão sanguínea Em gatos o flunixino parece estimular indução enzimática devido à ocorrência de tolerância Não deve ser administrado junto com alimentos quando se utiliza a via oral e aparentemente não se mostra tão efetivo como analgésico quando administrado por via intravenosa podendo mesmo por esta via levar a efeitos tóxicos como ataxia e incoordenação Aparentemente parte da ação antiinflamatória deste AINE se deve à sua ação estimulatória da NF B e não somente da inibição da via da COX Fenamatos Ácido mefenâmico Foi uma das primeiras substâncias deste grupo testadas com relação à eficácia clínica O grupo dos fenamatos é um dos mais utilizados na terapia de bovinos Exerce ação analgésica e antipirética mas demonstra metade da potência antiinflamatória da fenilbutazona Porém alguns dados sugerem que esta substância se relaciona com problemas de infertilidade e reações cutâneas Também tem demonstrado causar toxicidade ocasional em gatos Ácido meclofenâmico Tem uso aprovado em Medicina Veterinária Apresenta ação analgésica antipirética e antiinflamatória sendo a ação analgésica mais potente que a da fenilbutazona Tem sido utilizado em cavalos há aproximadamente 40 anos no tratamento de claudicação aguda e crônica e outros problemas musculoesqueléticos crônicos além de também ser indicado no tratamento de doenças osteoartríticas agudas e crônicas entretanto os pôneis não absorvem bem este antiinflamatório quando administrado por via oral É um inibidor irreversível da COX1 e da COX2 e também atua fracamente sobre a 5LOX entretanto aumenta a geração de superóxidos o que pode aumentar os danos teciduais durante processos inflamatórios Possui ainda a desvantagem de levar um tempo longo 2 a 4 dias para o início dos efeitos antiinflamatórios após a primeira administração o que o desqualifica nas terapias analgésicas Não é considerado AINE de primeira escolha por causa dos efeitos colaterais produzidos Ácido flufenâmico Tem efeito antiinflamatório mais potente que o ácido mefenâmico contudo apresenta como desvantagem o aparecimento de episódios diarreicos Ácido tolfenâmico É um medicamento estruturalmente relacionado com o ácido mefenâmico tendo maior potência antiinflamatória que este e a fenilbutazona Com relação à ação analgésica é tão potente quanto o ácido mefenâmico e o diclofenaco Seu mecanismo de ação parece estar relacionado com a inibição tanto da COX como da 5LOX É uma substância que tem sido utilizada na clínica de equinos para o tratamento de problemas inflamatórios de origem musculoesquelética Também vem sendo utilizado em cães e gatos particularmente no tratamento da dor aguda ou crônica eou do processo inflamatório Este medicamento é aprovado para uso em bovinos na Europa Relatase que o uso intravenoso não é recomendado devido a efeitos colaterais de ordem nervosa síndrome excitatória Devido ao seu efeito antitromboxano não se recomenda o uso deste antiinflamatório pericirurgicamente Etofenamato Apresenta ação analgésica e antiinflamatória penetra rapidamente na pele quando administrado por via tópica aliviando dores reumáticas e musculares Floctafenina É utilizada como analgésico para o tratamento de dor leve e moderada tanto aguda como crônica A biotransformação hepática desta substância origina o ácido floctafênico e pode acarretar os mesmos efeitos colaterais do ácido mefenâmico Não existem dados consistentes sobre o uso deste medicamento nas diferentes espécies animais Alcanona Nabumetona Tem mostrado efeitos antiinflamatório antipirético e analgésico é desprovida de efeitos colaterais no trato gastrintestinal e no rim Por si só tem pouca ação antiCOX sendo considerada uma pródroga porque somente quando é convertida a ácido 6 metoxi2naftilacético por meio da biotransformação hepática é potente inibidor da COX2 Derivados do ácido enólico Pirazolonas Fenilbutazona Foi primeiramente sintetizada por Stenzl em 1946 e pode ser gerada a partir da lise da fenacetina Esta substância tem sido utilizada em equinos desde o começo da década de 1950 principalmente nas inflamações ósseas e de articulação assim como claudicações preferido ao flunixino cólicas agudas causadas por endotoxemia e afecções de tecidos moles devido a sua eficácia e baixo custo entretanto oferece pouca margem de segurança nesta espécie animal Em cães também tem muita aplicação em distúrbios dolorosos como espasmos musculares devido a anormalidades de discos vertebrais espondilite anquilosante osteoartrite e artrites reumáticas Entretanto experimentalmente verificouse que a fenilbutazona é capaz de diminuir a síntese de glicosaminoglicanos em cultura de células o que pode sugerir uma ação condrodegenerativa Durante a biotransformação a fenilbutazona origina dois metabólitos a oxifembutazona e a hidroxifenilbutazona sendo a primeira um metabólito farmacologicamente ativo Juntos estes metabólitos correspondem a cerca de 25 do total de medicamento administrado no organismo A oxifembutazona também tem a propriedade de inibir a taxa de metabolização da fenilbutazona o que ocasiona o aumento da meiavida desta substância no plasma Enquanto a meiavida deste composto em cães e equinos varia de 3 a 8 h chega a 37 h em bovinos Em equinos a duração dos efeitos farmacológicos é de cerca de 8 a 12 h Esta substância tem a propriedade de diminuir a produção de superóxidos ação antioxidante sendo também um inibidor irreversível da COX A fenilbutazona realiza uma extensa ligação com as proteínas este fato retarda a absorção do AINE que quando ingerido em vez de ter uma absorção preferencial no estômago a tem nas porções de intestino delgado e grosso levando a ulcerações principalmente em equinos esta propriedade também desfavorece sua aplicação intramuscular já que o medicamento se liga à proteína muscular retardando sua absorção além de promover dor local Não deve ser administrado perivascularmente sob pena de causar flebites e necroses A fenilbutazona embora seja muito potente seu uso contínuo vem sendo associado a distúrbios do trato gastrintestinal discrasias sanguíneas agranulocitose e anemia aplástica hepatotoxicidade e nefropatias em cães Também tem a capacidade de aumentar a reabsorção de sódio e cloretos o que a contraindica para pacientes com problemas renais hepáticos e cardíacos O uso deste antiinflamatório em felinos deve ser feito com muita cautela pois há grande número de relatos de intoxicação nestes animais Os pôneis não absorvem bem este tipo de substância quando administrada por via oral Isopirina Apresenta alta atividade antipirética antiinflamatória e analgésica sendo bem absorvida por via parenteral A toxicidade aguda deste composto é menor do que a das outras substâncias da classe das pirazolonas Quando administrada junto com a fenilbutazona tem a propriedade de aumentar a meiavida desta Monofenilbutazona Derivado da fenilbutazona apresenta menores efeitos tóxicos que a sua precursora Após biotransformada origina a oxifembutazona Vem sendo empregada em bovinos equinos e cães Oxifembutazona Esta substância é obtida a partir da fenilbutazona e produz menos irritação gástrica que seu precursor Possui as mesmas indicações e posologia que a fenilbutazona entretanto diversamente do seu precursor inibe a COX de forma reversível Oxicans Piroxicam É bem absorvido por via oral podendo ser administrado tanto por via sistêmica como topicamente não correndo o risco de se acumular no organismo de indivíduos idosos ou com insuficiência renal Os componentes do grupo dos oxicans apresentam em comum o longo período da ação antiinflamatória podendo ser administrados apenas 1 vezdiaO piroxicam tem a propriedade de inibir a formação de superóxidos além de impedir ativação e agregação de neutrófilos e liberação de enzimas lisossomais Aparentemente produz ação analgésica satisfatória em cães Tem mostrado ação antitumoral em cães em alguns tipos de cânceres de bexiga urinária carcinomas de cavidade oral e de pele sobretudo quando combinado com quimioterápicos tradicionais Entretanto o piroxicam tem sido relacionado com o surgimento de efeitos colaterais mesmo quando administrado nas doses terapêuticas preconizadas não se recomenda sua administração a felinos Meloxicam É um potente inibidor de TX e PG com excelentes propriedades antipirética e analgésica sendo usado para o tratamento de afecções musculoesqueléticas osteoartrites bem como précirurgicamente É considerado inibidor preferencial da COX2 Enquanto em cães a meiavida do composto é de cerca de 12 a 36 h em equinos é de aproximadamente 3 h em suínos de 4 h e em bovinos de cerca de 13 h Há estudos que mostram efeito benéfico do seu uso em felinos nos casos de cirurgia ortopédica porém a aplicação prolongada deste medicamento é desaconselhada nesta espécie animal por seus efeitos tóxicos portanto se o uso for por período longo nesta espécie deve ser empregado em baixas doses Pode causar vômito diarreia e inapetência em alguns animais mas em doses altas relatase ocorrência de hepatotoxicidade perfuração de úlcera duodenal com consequente peritonite e morte Este medicamento vem também sendo empregado em suínos principalmente para o tratamento de mastitemetrite e agalaxia e em equinos para o tratamento de dor e inflamação associado com cirurgias Tenoxicam Com a administração do medicamento obtémse uma rápida analgesia por cerca de 1 a 2 h sendo sua meia vida no homem de cerca de 40 a 100 h É bem tolerado quando aplicado localmente ou sistemicamente Droxicam Pródroga apresenta atividade antiinflamatória antipirética e analgésica registrandose casos de hipersensibilidade além de problemas de aumento de acidez estomacal Sulfonanilida Nimesulida Sua ação farmacológica decorre de sua inibição preferencial da COX2 Tem sido indicada para utilização em cães e gatos com administração por via oral ou intravenosa Atua de forma inibitória sobre as metaloproteinases sendo indicada para o tratamento de processos osteoartríticos entretanto alguns autores citam estar mais relacionada a hepatopatias do que outros AINEs Coxibes O termo coxibes é empregado referindose aos AINEs inibidores seletivos da COX2 esses antiinflamatórios também apresentam ações analgésicas e antitérmicas sua comercialização embasouse a princípio no menor potencial ulcerogênico e nefrotóxico em relação aos outros grupos de antiinflamatórios que inibem indistintamente as várias isoformas da COX Entretanto estudos demonstram que a COX2 não está relacionada apenas à ocorrência das ações inflamatórias mas também à função fisiológica sobre o parênquima renal e que sua inibição neste nível pode levar a danos renais de forma que somente seria interessante a prescrição destes medicamentos em pacientes em que se desejasse evitar lesões de ordem gastrintestinal caso contrário a relação custo benefício da utilização de AINE clássicos ainda se mostraria mais vantajosa Recomendase que o tratamento das inflamações na Medicina Veterinária seja inicialmente realizado com AINEs convencionais já aprovados para uso na espécie animal que se pretenda tratar e de ação farmacológica consagrada pelo uso e que só realizem a troca por outros recentemente lançados caso o primeiro se mostre pouco eficaz ou se houver efeitos tóxicos pronunciados Para exemplificar registrese que em humanos não existe lógica em recomendar a utilização de inibidores seletivos da COX2 para pacientes que já recebam concomitantemente outros medicamentos inibidores inespecíficos de COX como o ácido acetilsalicílico frequentemente utilizado na prevenção do tromboembolismo Várias pesquisas também têm relacionado os coxibes ao aumento da incidência de infarto do miocárdio em humanos devido à ação prótrombótica deste grupo de medicamentos De fato sabese que um dos efeitos cardioprotetores do ácido acetilsalicílico se deve justamente à supressão permanente da formação de TXs pelas plaquetas entretanto os coxibes ao contrário inibem seletivamente a PGI2 prostaglandina de ação cardioprotetora devido à sua ação inibitória sobre a agregação plaquetária mas não o TXA2 podendo acarretar portanto em infarto do miocárdio Este fato ocasionou a retirada de princípios ativos importantes do mercado como o rofecoxibe Vioxx e tem mantido outros coxibes em observação Além disso a Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa órgão ligado ao Ministério da Saúde e que registra medicamentos de uso humano determina que esse grupo de medicamentos deve ser enquadrado na lista C1 ou seja para a prescrição deste grupo de antiinflamatório há necessidade de receita de controle especial em duas vias para detalhes veja Capítulo 2 Os efeitos farmacológicos e tóxicos nos animais ainda estão sendo avaliados mas aparentemente cães são menos sensíveis aos efeitos prótrombóticos dos coxibes que os felinos Muitas vezes ações farmacológicas demonstradas em cães e roedores não são comprovadas em humanos bem como efeitos tóxicos verificados em humanos não o são nestas espécies animais isto porque estudos vêm mostrando que os coxibes parecem atuar de maneira distinta da dos humanos no que se refere à especificidade sobre as diferentes isoformas da COX nas diferentes espécies animais o que demonstra que ainda falta muito para que se estabeleçam as reais condições de uso seguro das mesmas seja na Medicina Humana seja na Medicina Veterinária Adenomas e adenocarcinomas de cólon mostram uma expressão desproporcionalmente aumentada dos níveis de COX2 quando comparados com células de tecidos normais o que pode indicar o potencial terapêutico antitumoral dos inibidores preferenciais de COX2 Por exemplo os tumores colorretais e os pólipos em cães os carcinomas de bexiga urinária e o osteossarcoma canino mostram a atuação regulatória da COX2 Clinicamente não se recomenda a utilização conjunta de coxibes com outros antiinflamatórios sejam eles esteroidais ou não esteroidais devido ao grande aumento na gravidade dos efeitos colaterais Celecoxibe Composto baseado no 15diaril pirazol sendo 375 vezes mais seletivo para a COX2 que para a COX1 Este produto não tem atuação sobre o TX sérico ou sobre as plaquetas Deracoxibe Tem sido utilizado no tratamento de osteoartrite em cães porém diminui as concentrações de líquido sinovial e de PGE2 sanguínea Efeitos colaterais estão relacionados com a ocorrência de vômito diarreia e hematoquezia altas doses podem causar danos renais Etoricoxibe Apresenta alta ação inibitória de COX2 tendo ação farmacológica comparável ao diclofenaco no alívio de dor na osteoartrite de seres humanos Firocoxibe Atua no controle da dor e da inflamação associada a osteoartrite em cães e equinos particularmente para a osteoartrite crônica O firocoxibe é aprovado para o controle da dor e inflamação por até 14 dias Efeitos colaterais leves estão associados à ocorrência de vômito diarreia e inapetência Filhotes menores de 7 meses são sensíveis a altas doses deste medicamento podendo mesmo ir à óbito Nestes casos altas doses foram relacionadas a alterações periporta gordurosas hepáticas úlceras duodenais e edemas pancreáticos Mavacoxibe Indicado para afecções articulares degenerativas de cães quando o tratamento for superior a 1 mês A vantagem do emprego deste antiinflamatório é a possibilidade de administração a cada 14 dias devendo ser usado por até 7 doses consecutivas É indicado para uso em cães Parecoxibe É uma pródroga Dele após biotransformação originase o valdecoxibe Devido à insuficiência de dados não se recomenda o emprego nas diferentes espécies animais Robenacoxibe De uso veterinário aprovado nos EUA e na Europa para uso exclusivo em gatos Tem indicação para uso no tratamento da inflamação e dor aguda de curta duração associada a problemas musculoesqueléticos bem como na dor e inflamação associadas à cirurgia ortopédica ou dos tecidos moles como por exemplo na castração Inibidores da ciclooxigenase com fraca ação antiinflamatória São representantes desse grupo o paracetamol e a dipirona Paracetamol A utilização do paracetamol também conhecido como acetaminofeno na prática médica humana iniciouse em 1893 contudo sua utilização em larga escala só se deu cerca de 50 anos depois Nas décadas de 1960 a 1970 este medicamento foi amplamente utilizado tanto em seres humanos como em animais Os paraminofenóis se caracterizam por possuir alto pKa e baixo grau de ligação com proteínas plasmáticas o que lhes confere características farmacodinâmicas distintas daquelas obtidas na administração dos AINEs Sua ação farmacológica é importante pelo efeito analgésico e antipirético porém este composto possui baixa potência antiinflamatória Embora ainda não esteja completamente elucidado e havendo ainda muita controvérsia na literatura propõese que os efeitos antipirético e analgésico do paracetamol sejam devidos à sua atuação inibitória sobre a COX2 cerebral Supõese que o paracetamol perca sua capacidade de inibir a COX em concentrações altas de peróxidos as quais estão presentes quando há o processo inflamatório portanto presumese que isso seja a causa da ausência do efeito antiinflamatório Há controvérsia também sobre a ação inibitória seletiva do paracetamol sobre um terceiro tipo de enzima cliclooxigenase a COX3 cerebral que para alguns autores seria uma isoforma da COX2 além disto alguns autores defendem a existência desta enzima em cães nos quais foi descrito o estudo inicial mas não em seres humanos Devido ao uso incorreto em animais não se levando em conta as diferenças na biotransformação entre as espécies vários casos de intoxicação foram relatados Nos EUA o paracetamol está relacionado com 50 dos casos de intoxicação de animais por AINE A produção de metabólitos inativos do paracetamol se faz por meio da conjugação deste produto com glicuronídios e sulfatos durante o processo de biotransformação hepática entretanto quando ocorre a saturação deste sistema o excesso de paracetamol passa então a ser biotransformado pelo sistema P450 o que gera subprodutos hepatotóxicos que levam à necrose hepática aguda Com relação aos efeitos colaterais os felinos são especialmente sensíveis à ação do paracetamol pois esta espécie animal não realiza bem a conjugação pela glicuroniltransferase enzima hepática necessária para a correta eliminação deste antiinflamatório portanto não se indica para este animal a administração da substância Os gatos intoxicados apresentam inicialmente mucosa de coloração azulada salivação e vômitos que se iniciam nas primeiras 4 h de exposição Também se observam depressão anorexia e edema facial após cerca de 3 dias casos graves levam a um quadro de coma e morte A intoxicação de cães também tem sido relatada porém associada a doses muito maiores do que as observadas em gatos Em cães temse descrito necrose hepática além de metemoglobinemia O consumo de grandes quantidades de paracetamol pode produzir vômitos o que nestes casos ajuda a diminuir a gravidade dos sintomas Animais que estejam em terapia medicamentosa com paracetamol poderão receber concomitantemente metionina pois este aminoácido ajuda a manter os níveis de glutationa hepática necessários A administração de acetilcisteína é utilizada como antídoto específico na intoxicação por paracetamol por auxiliar na biotransformação hepática por fornecer fonte de glicuronídios e acelerar sua excreção Na prática clínica intoxicações recentes também podem ser tratadas com carvão ativado por via oral o que diminui a absorção do paracetamol pelo trato gastrintestinal Devido às propriedades adsorventes do carvão a acetilcisteína deve ser administrada em separado já que também poderia ser adsorvida por ele Dipirona Também conhecida como metamizol embora classificada como um ácido enólico será descrita separadamente deste grupo pois confere fraca ação antiinflamatória apesar das propriedades antipirética e analgésica É eficaz no alívio de dores leves e moderadas e também das dores viscerais porém a dipirona apresenta efeito de curta duração pois é rapidamente biotransformada a compostos relacionados à pirazolona Em cães a meia vida deste composto é de cerca de 5 a 6 h nesta espécie animal esta substância é utilizada como antipirético e analgésico Em equinos tem sido empregada em associação com antiespasmódicos o que lhe confere efeito sinérgico para o tratamento de cólicas com a vantagem de poder ser administrada com certa frequência sem que se observem maiores efeitos colaterais A dipirona é bem absorvida por via sistêmica todavia pode causar choque anafilático quando administrada por via intravenosa em indivíduos hipersensíveis Como a aplicação intramuscular do medicamento aumenta o risco de reações locais e de formação de abscessos esta via deve ser evitada Não pode ser utilizada em animais destinados a consumo humano e não é mais comercializada nos EUA porém o é na Europa Inibidores da enzima 5LOX e antagonistas de receptores de LOX Atualmente vários são os medicamentos antagonistas de receptores de LT cysteinyl leukotriene receptor 1 CysLT1 analisados experimentalmente e efetivamente lançados no mercado para o tratamento de enfermidades dos seres humanos Desde a década de 1970 especulavase que a inibição da via da LOX poderia conferir ações antiinflamatórias sobretudo para o tratamento de afecções alérgicas respiratórias entretanto só recentemente estes medicamentos vieram a ser comercializados para uso na Medicina Humana A FDA tem emitido alerta a respeito de possível aumento de tendências suicidas em usuários destes produtos Experimentos demonstraram que estes medicamentos não foram eficientes no tratamento da asma felina os inibidores específicos da enzima 5LOX também têm sido relacionados à ocorrência de hepatopatias A Figura 203 ilustra o local de ação dos inibidores da enzima 5LOX e dos antagonistas de receptores de LT A seguir citamse alguns deles ainda em estudos para uso em Medicina Veterinária e no Capítulo 26 são apresentados aqueles empregados em afecções do sistema respiratório Figura 203 Local de ação dos antagonistas de receptores de leucotrienos LT e dos inibidores da enzima 5 lipooxigenase 5LOX Montelucaste É antagonista de receptor CysLT1 interferindo nas ações de LTC4 LTD4 e LTE4 porém não é capaz de inibir o LTB4 É indicado para o tratamento de asma e dermatite atópica em humanos Pranlukaste É utilizado no tratamento humano de asma e dermatite atópica Timegadina É um antiinflamatório de ação dual que atua sobre a COX e a 12LOX Também atua de forma inibitória sobre as colagenases Zafirlucaste É utilizado no tratamento humano de asma e dermatite atópica Zileutona Derivado do ácido hidroxâmico que apresenta propriedades quelantes do ferro É bem eficaz quando administrado por via oral inibindo direta e seletivamente a enzima 5LOX desta forma é capaz de inibir tanto a LTB4 quanto dos outros LTs Figura 203 Vem sendo estudada para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrintestinal e dos pulmões Apresenta meiavida curta de aproximadamente 2 a 3 h obtendose inibição da formação de LTs durante cerca de 6 h em seres humanos Tepoxalina É tido como um inibidor dual ou seja inibe tanto a COX como a LOX é empregada para o tratamento de dor e inflamação relacionados com a osteoartrite em cães Existem relatos de que este medicamento possa inibir os TXs no sangue de cães Os efeitos colaterais estão relacionados a vômito diarreia e inapetência Este medicamento não está mais sendo comercializado no Brasil Antiinflamatórios que não atuam pela inibição de eicosanoides Dimetil sulfóxido DMSO Este é um subproduto do processamento da madeira e da destilação do petróleo Foi inicialmente empregado como solvente industrial e agora vem sendo muito utilizado como veículo para diversos medicamentos Após a aplicação tópica ou em mucosas o DMSO é bem absorvido em cerca de 5 min e distribuído para os diferentes tecidos em um período de 20 min possuindo a propriedade de carrear consigo substâncias de pequeno peso molecular Estas características fazem do DMSO uma substância presente em várias formulações farmacológicas A ação antiinflamatória do DMSO e do seu metabólito o dimetil sulfeto reside na propriedade de remover radicais livres principalmente hidroxilas O DMSO também possui propriedades analgésicas devido à depressão da condução dos impulsos aferentes nervosos a partir das áreas inflamadas reduz a agregação plaquetária protege o endotélio vascular diminui a formação de trombos aumenta a perfusão tecidual melhora a ação estabilizadora de membrana realizada pelos corticosteroides além de também inibir a quimiotaxia de células inflamatórias Quando aplicado por via tópica é rapidamente absorvido sendo também capaz de penetrar a barreira hematencefálica diminuindo a produção de PG no SNC É ainda eficaz quando aplicado por diferentes vias de administração O DMSO é utilizado principalmente em cães para alívio de afecções inflamatórias de ouvido e em equinos nas afecções inflamatórias de membros sendo também indicado nos casos de traumas cerebrais e de coluna Os principais efeitos colaterais descritos para o DMSO são edema eritema desidratação cutânea e prurido por causa da liberação de histamina Quando associado a anestésicos tem sua toxicidade aumentada Equinos tratados com DMSO poderão apresentar áreas de alopecia o que poderá predispôlos a infecções cutâneas Há indícios de que o DMSO realize leve ação inibitória da colinesterase o que deve alertar o clínico para o perigo do uso concomitante desta substância em animais que tenham sido expostos a agentes organofosforados ou carbamatos Não se deve usar em animais destinados a consumo e como também apresenta potencial teratogênico não deve ser utilizado no primeiro terço da gestação A utilização prolongada em cães pode levar ao desenvolvimentode cataratas A aplicação por parte do clínico deve ser cautelosa com a utilização de luvas de borracha para evitar absorções cutâneas repetidas do produto Superóxido dismutase Também conhecida como orgoteína é uma metaloproteína que contém zinco e cobre Esta substância é naturalmente encontrada em concentrações bem pequenas em muitas células do organismo principalmente do fígado e tem a capacidade de converter o superóxido em peróxido de hidrogênio que por sua vez é convertido à água pela catalase este processo inibe a ativação das substâncias quimiotáticas dependentes do superóxido Vem sendo utilizada em cães e equinos no tratamento de afecções inflamatórias de tecidos moles e articulares Por meio de administração intraarticular demonstra manter ou mesmo melhorar a viscosidade do líquido sinovial O uso de outra via de administração que não a intraarticular é questionado haja vista seu grande tamanho molecular que acarreta portanto baixa absorção A superóxido dismutase caracterizase por uma grande margem de segurança sendo a sua dose letal aproximadamente 40000 vezes maior que a terapêutica Glicosaminoglicanos Nesta classificação encontramse os glicosaminoglicanos poli e monossulfatados o ácido hialurônico e o polissulfato de pentosana A não ser pelo polissulfato de pentosana que é uma substância sintética os outros glicosaminoglicanos são fisiologicamente produzidos pelo organismo e quando aplicados exogenamente para tratamento de alterações articulares têm demonstrado melhora do quadro clínico pois em geral auxiliam na melhora do desempenho do animal devido ao aumento da mobilidade da articulação bem como no auxílio à ressíntese cartilaginosa Os representantes polissulfatados do grupo têm sido utilizados há décadas nas doenças articulares de seres humanos e animais são classificados como heparinoides e sua ação antiinflamatória decorre da inibição da produção de radicais livres dos componentes do complemento C3a e C5a de enzimas leucocitárias e de metaloproteinases enzimas responsáveis pela destruição da matriz cartilaginosa além do mais aumentam a produção de ácido hialurônico pelos sinoviócitos e estimulam a atividade anabólica dos condrócitos Os representantes monossulfatados do grupo sulfato de condroitina têm sobre os polissulfatados a vantagem de não possuir potencial heparinérgico podendo ter aplicação mais segura com menor risco hemorrágico naqueles animais com histórico de hipersensibilidade nos casos de choque ou com tendência a sangramentos A ação antiinflamatória do sulfato de condroitina devese à capacidade de inibir os componentes do complemento e as metaloproteinases além de também estimular a síntese de colágeno e de glicosaminoglicanos Além dos compostos de formulação parenteral também são muito utilizados como suplementos orais o que auxilia no fornecimento de precursores na síntese de cartilagem hialina O ácido hialurônico é classificado como um glicosaminoglicano polianiônico não sulfatado sendo uma substância produzida fisiologicamente no organismo Quando injetado na circulação produz melhora da viscosidade e fluidez do líquido sinovial além de regenerar a cartilagem Tem a capacidade de reduzir a migração celular bem como a taxa de difusão e fluxo de solutos Seu uso está indicado nos casos de sinovite e capsulites leves Na presença de fragmentação osteocondral os resultados são menos previsíveis Aparentemente o uso intravenoso é promissor O polissulfato de pentosana tem a propriedade de proteger a superfície articular da ação enzimática suprime a liberação de citocinas e fatores prócoagulantes de leucócitos ativados além disso também estimula o metabolismo de células sinoviais e dos condrócitos não devendo ser administrado diretamente sobre o local inflamado Em geral as falhas no tratamento com os glicosaminoglicanos estão relacionadas com o uso inapropriado destes produtos em casos clínicos não indicados como por exemplo quando o tratamento correto seria o cirúrgico Entretanto logo após a realização de procedimentos operatórios como artroscopias e artrocenteses a aplicação destes compostos tem suprimido degradações adicionais da cartilagem e favorecido as condições de recuperação Canabinoides Tanto os canabinoides endógenos como os exógenos têm demonstrado inúmeras propriedades farmacológicas sobre o organismo humano e de animais por atuar em receptores específicos do tipo CB1 e CB2 que se encontram acoplados à proteína G Os endocanabinoides são sintetizados sob demanda e não são armazenados em vesículas A síntese ocorre nos neurônios póssinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipases fosfolipase D no caso da anandamida e diaciglicerol lipase no caso do glicerol 2araquidonoil que convertem os fosfolipídios em endocanabinoides Figura 201 As pesquisas revelaram efeitos antiinflamatórios promissores sobre o sistema nervoso com ênfase em doenças crônicas degenerativas de caráter imune neuroendócrinas A ação analgésica parece estar relacionada à supressão da via de transmissão nociceptiva Também tem sido utilizado pela sua ação anticonvulsivante anticancerígena orexígena antialérgica sobre a isquemia cerebral o diabetes a artrite dentre várias outras condições Ômega3 Experimentalmente os ácidos graxos poliinsaturados de origem marinha demonstram várias propriedades anti inflamatórias tais como a diminuição de quimiotaxia da quantidade de eicosanoides de TNF IL1β e IL6 bem como a reatividade das células T Sua capacidade antiinflamatória reside na capacidade de substituir o Ômega 6 na membrana celular provindos da ingestão de carne vermelha assim uma dieta rica em Ômega3 produziria fosfolipídios que ao serem degradados durante o processo inflamatório gerariam eicosanoides com menor potencial inflamatório Entretanto experimentos em cães com osteoartrite têm demonstrado que o Ômega3 não produz efeitoantiinflamatório potente quando administrado isoladamente desta forma sua utilização seria indicada como adjuvante terapêutico convencionais ou mesmo quando os antiinflamatórios convencionais não podem ser indicados Diacereína É uma antraquinona derivada da semente de abacate que embora tenha demonstrado potencial analgésico e antiinflamatório sobre osteoartrose atuando por meio de sua ação inibitória sobre a IL1 a síntese de proteases e sobre a síntese de radicais livres de oxigênio não tem aprovação para uso nos EUA O Brasil e outros países europeus que permitem sua utilização em seres humanos têm restringido sua utilização em pacientes com mais de 65 anos pois o emprego desta substância vem sendo relacionado à ocorrência de diarreia e hepatopatias Não tem uso aprovado na Medicina Veterinária BIBLIOGRAFIA Appleton I Tomlinson A Willoughby DA Induction of cyclooxygenase as nitric oxide synthase in inflammation Advances in Pharmacology v 35 p 2778 1996 Ballou LR Botting RM Goorha S Zhang J Vane JR Nociception in cyclooxygenase isozymedeficient mice Proc Natl Acad Sci v 97 n 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classificados como mineralocorticoides produzidos pela zona glomerulosa glicocorticoides produzidos principalmente pela zona fasciculata e esteroides sexuais notadamente andrógenos produzidos principalmente pela zona reticulata Os mineralocorticoides cujo principal representante é a aldosterona interferem na manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico Os glicocorticoides afetam marcadamente o metabolismo de carboidratos e de proteínas e seus principais representantes no reino animal são a hidrocortisona cortisol e a corticosterona Cães gatos hamsters porquinhosdaíndia peixes macacos e seres humanos secretam principalmente o cortisol Já os ratos os camundongos os pássaros e as cobras têm a corticosterona como seu principal produto da síntese de glicorticoides Paralelamente os glicocorticoides apresentam atividade antiinflamatória e imunossupressora ainda não sendo possível a dissociação destas duas características dos efeitos metabólicos gerais mesmo em preparações sintéticas Da mesma forma nos esteroides de ocorrência natural os efeitos mineralocorticoides e glicorticoides estão associados em maior ou menor escala Nos glicorticoides sintéticos a atividade anti inflamatóriaimunossupressora foi ampliada bem como a atividade metabólica e a atividade mineralorreguladora foi diminuída ou abolida obtendose então os principais antiinflamatórios esteroidais HISTÓRICO Desde a relevante descoberta por Hench em 1949 dos efeitos benéficos da cortisona em indivíduos com artrite reumatoide os esteroides adrenais e seus derivados sintéticos têm sido utilizados em larga escala e não raro de modo exagerado tanto em Medicina Humana como em Medicina Veterinária A sua enorme utilização se deve aos seus potentes efeitos antiinflamatórios e imunossupressores os quais entretanto são acompanhados de efeitos metabólicos gerais responsáveis pela maioria dos efeitos colaterais observados no uso crônico eou maciço As pesquisas envolvendo as glândulas adrenais e seus produtos de secreção e sua importância como mantenedores da homeostase e na proteção em situações hostis tiveram como marcos históricos a descrição por Addison em 1855 de uma síndrome clínica associada à destruição das adrenais caracterizada por anemia apatia debilidade cardioarritmias e distúrbios gastrintestinais Em 1927 Rogoff e Stewart comprovaram a eficácia de extratos glandulares na manutenção da vida de cães adrenalectomizados A estas evidências seguiu se na década de 1930 a demonstração das alterações no metabolismo de carboidratos e no equilíbrio eletrolítico nas situações de hipoadrenocorticismo de onde emergiu o conceito de hormônios mineralocorticoides e glicocorticoides Nessa mesma década Cushing descreveu indivíduos acometidos por tumores hipofisários com os sintomas de hiperadrenocorticismo poliúria polidipsia atrofia muscular e distribuição centrípeta da gordura Os estudos de Hench na década de 1940 deram início à procura de novas aplicações terapêuticas aos glicorticoides esteroidais assim como incrementaram o isolamento a purificação e a síntese destes hormônios em trabalhos realizados por Kendall e Reichstein Esses resultados culminaram com premiação de Hench Kendall e Reichstein com o Prêmio Nobel de Medicina em 1950 somente 1 ano após a publicação dos primeiros resultados comprobatórios da eficácia da cortisona como agente antiinflamatório RELAÇÃO ESTRUTURAATIVIDADE E CLASSIFICAÇÃO Os esteroides exibem uma estrutura molecular básica a todos os hormônios do córtex adrenal o ciclopentanoperidrofenantreno Figura 211 As características estruturais que determinam a atividade dos glicocorticoides compostos por 21 carbonos são conferidas da seguinte forma uma hidroxila em C11 uma cetona em C20 e em C3 e uma dupla ligação entre C4 e C5 A adição de uma dupla ligação entre o primeiro e o segundo carbonos e a metilação de C6 e C16 são exemplos de modificações que aumentam a potência antiinflamatória dos glicocorticoides além de prolongar a sua meiavida e minimizar ao máximo as ações mineralocorticoides paralelas A adição de flúor no nono carbono amplifica todas as atividades biológicas dos corticosteroides Figura 212 Estes esteroides podem ser divididos de acordo com a duração de seus efeitos efeitos rápido intermediário e prolongado e de acordo com as suas potências glicocorticoide e mineralocorticoide A potência dos glicocorticoides sintéticos é assestada pela sua atividade antiinflamatória quando comparada à hidrocortisona cujo valor é arbitrariamente definido com 1 Aqueles de ação rápida como a hidrocortisona e a cortisona apresentam potência menor do que os de ação mais prolongada Glicocorticoides extremamente potentes e de longa duração como a betametasona e a dexametasona apresentam estas características graças a sua ligação reduzida com proteínas plasmáticas menor velocidade de excreção e provavelmente maior afinidade aos receptores Os esteroides de ação intermediária como a prednisona a prednisolona a metilprednisolona e a triancinolona se mostram extremamente adequados às terapias crônicas O Quadro 211 apresenta a relação dos principais glicocorticoides de interesse médicoveterinário Figura 211 Estrutura molecular básica dos esteroides adrenais o núcleo ciclopentanoperidrofenantreno Os quatro anéis três ciclohexanos e um ciclopentano são representados por letras e os átomos de carbono por números Figura 212 Estrutura básica dos glicocorticoides demarcados em círculos e modificações químicas que potencializam a atividade antiinflamatória FISIOLOGIA DOS ESTEROIDES ADRENAIS Os corticosteroides são sintetizados e liberados quando necessário não sendo estocados nas células adrenais O principal estímulo para a sua secreção é o hormônio adrenocorticotrófico ACTH ou corticotropina produzido por células basófilas da adenohipófise A secreção do ACTH é regulada parcialmente pelo hormônio liberador de corticotropina CRH de origem hipotalâmica e parcialmente pelas concentrações sanguíneas de glicocorticoides o hormônio antidiurético possivelmente também interfere na sua produção estimulandoa via circulação portal A secreção de CRH por sua vez é controlada pelos níveis de glicocorticoides por estímulos do sistema nervoso central e em menor extensão pelos níveis de ACTH Fatores psicológicos assim como alterações ambientais podem estimular a secreção de CRH De forma diferente os mineralocorticoides não sofrem influências da secreção do eixo hipotalâmicohipofisário CRHACTH sendo sua liberação dependente da atuação do sistema reninaangiotensina As relações de feedback entre os vários níveis de regulação da secreção de corticosteroides podem ser vistos na Figura 213 O colesterol é um intermediário obrigatório na síntese de corticosteroides fornecendo o seu núcleo básico o ciclopentanoperidrofenantreno Embora o córtex adrenal possa sintetizálo a partir de acetato a grande maioria 60 a 80 do colesterol deriva de fontes exógenas A sua conversão em pregnenolona com 21 carbonos em uma etapa controlada obrigatoriamente pela ação do ACTH na 2022desmolase é seguida de uma série de etapas enzimáticas catalisadas na sua maioria por oxidases de função mista do sistema P450 e que requerem NADPH e oxigênio Figura 214 Nas espécies felina e canina a produção total de cortisol em um período de 24 h é de cerca de 1 mgkg Em relação à sua ritmicidade não se conseguiu demonstrar na espécie canina um ritmo circadiano bem definido como o do homem isto é com um pico de secreção máxima uma vez a cada 24 h Ao contrário estudos demonstraram a existência de dois ou mais picos de secreção geralmente associados aos vários episódios de sono que ocorrem ao longo do dia QUADRO 211 Comparação dos principais glicocorticoides de utilidade farmacológica tendo a hidrocortisona como padrão Composto Afinidade por receptor glicocorticoide Potência glicocorticoide Potência mineralocorticoide Especialidades farmacêuticas Comentários Ação rápida Hidrocortisona 1 1 1 Berlison Flebocortid Solu Cortef Medicamento de escolha para terapia de reposição e em emergências Cortisona 001 08 08 Cortisona Fraca atuação como anti inflamatório inativa até a sua conversão em hidrocortisona Ação intermediária Prednisolona 22 4 08 Dermacorten Pred Fort Medicamento de escolha para terapias sistêmicas anti inflamatórias eou imunossupressivas de caráter crônico Prednisona 005 4 08 Meticorten Prediderm Inativa até a sua conversão em prednisolona Metilprednisolona 119 5 Mínima DepoMedrol Corti Dural Solu Medrol Antiinflamatória e imunossupressiva eficiente sob a forma de acetato Triancinolona 19 5 Zero Omcilon Relativamente mais tóxica do que os outros efeitos anti inflamatório e imunossupressivo Ação prolongada Dexametasona 71 30 Mínima Decadron Azium Decadronal Duo Decadron Dexadermil Medicamento de escolha para terapias sistêmicas anti inflamatórias eou imunossupressivas agudas indicada para testes de supressão Betametasona 54 30 Negligível CelestoneBetnovate Betaderm Alternativa terapêutica à dexametasona Figura 213 Representação dos níveis de controle do eixo hipotálamohipófiseadrenal O efeito supressivo do hormônio adrenocorticotrófico ACTH na secreção de hormônio liberador de corticotropina CRH é menos potente do que a supressão exercida pelos glicocorticoides endógenos ou exógenos A secreção de aldosterona é minimamente controlada pelo ACTH ADH hormônio antidiurético Figura 214 Principais etapas da biossíntese adrenal de glicocorticoides mineralocorticoides e andrógenos sexuais a partir do colesterol E0 2022desmolase E1 3βdesidrogenase E2 17αhidroxilase E3 2021 desmolase E4 21βhidroxilase E5 11βhidroxilaseE6 18βhidroxidesidrogenase Os glicocorticoides GCs endógenos são transportados no plasma por proteínas carreadoras representadas pela CBG corticosteroidbinding globulin uma globulina de baixas concentrações sanguíneas e alta afinidade pela hidrocortisona e pela albumina cuja baixa afinidade pelos esteroides endógenos ou sintéticos é compensada pela sua alta concentração plasmática Os esteroides ligados às proteínas não apresentam atividade biológica sendo somente a sua fração livre capaz de acionar os mecanismos intracelulares adequados à sua função Mecanismo de ação Os glicocorticoides podem ter atuação genômica ou não genômica Os efeitos genômicos dos glicocorticoides se iniciam com a interação com um receptor citoplasmático de glicocorticoide GR pertencente à chamada superfamília dos receptores nucleares Os GRs apresentam duas variantes principais alfa GRα e beta GRβ A variante GRα está envolvida na maioria das ações dos corticosteroides A variante GRβ não se liga diretamente aos hormônios mas tem um efeito inibitório sobre o GRα podendo estar relacionada à resistência aos glicocorticoides e às doenças autoimunes e inflamatórias Esses receptores proteicos são encontrados em virtualmente todos os tecidos em números que variam de 3000 a 10000 por célula É importante ressaltar que os gatos quando comparados aos cães apresentam concentração menor de receptores para glicocorticoides aproximadamente 50 como já demonstrado para a dexametasona o que lhes proporciona algumas peculiaridades na resposta à terapia e no aparecimento de efeitos colaterais Quando em repouso a localização dos GRs é citoplasmática Após a sua ligação ao glicocorticoide GC o complexo GCGR se transloca para o interior do núcleo sofrendo alterações conformacionais tornandose ativado expondo assim um domínio de ligação com o ácido desoxirribonucleico DNA Na dependência do local de ligação do DNA responsivo ao esteroide denominado GRE pode haver uma resposta de incremento GRE positivo ou de inibição GRE negativo à transcrição gênica A ativação do GRE positivo denominada transativação leva à expressão de proteínas relacionadas à maioria dos efeitos colaterais dos GCs ao passo que a ativação do GRE negativo leva à inibição dos denominados genes inflamatórios responsáveis pela produção das interleucinas 1 e 2 IL1 e IL2 além dos genes da secreção de próopiomelanocortrofina POMC de prolactina e da αfetoproteína Outros mecanismos genômicos alternativos à ligação com os GREs seriam o da interação inibitória direta proteína a proteína com fatores de transcrição nucleares como o fator nuclear kappa célula B NFκB envolvido com a produção de proteínas como o fator de necrose tumoral alfa TNFα IL6 e IL8 e do fator estimulante de colônias de macrófagos MCSF Também os glicocorticoides podem interagir com a proteína ativadora 1 AP1 que está envolvida com a indução de vários genes como de interleucinas próinflamatórias e da enzima ciclooxigenase COX Estes vários efeitos genômicos que interferem na produção de proteínas de meiasvidas das mais variadas podem resultar em efeitos biológicos com durações variadas de horas a dias Os glicocorticoides GCs também podem agir de forma não genômica cujos efeitos são mais rápidos são mediados pela ligação não específica com membranas celulares receptores de membrana e de citoplasma acarretando alterações de corrente transmembrana dos níveis de cálcio e de eventos de fosforilação intracelulares Figura 215 Figura 215 Mecanismo de ação dos glicocorticoides evidenciando sua atuação genômica e não genômica à esquerda GC glicocorticoides GR receptor de glicocorticoides TF fator de transcrição nuclear ERGn elemento responsivo a glicocorticoides negativo ERGp elemento responsivo a glicocorticoides positivo RGc receptor de glicocorticoides citosólico RGm receptor de glicocorticoide membranal Biotransformação e excreção A biotransformação dos glicocorticoides se dá principalmente no fígado onde eles sofrem processos de oxidação redução hidroxilação e conjugação sendo inativados em sua maioria embora alguns como a cortisona e a prednisona usem as vias metabólicas hepáticas para se tornarem ativos hidrocortisona e prednisolona por meio de processos de redução O fígado é responsável por pelo menos 70 do metabolismo dos corticosteroides Locais extrahepáticos também podem biotransformar os esteroides como o tecido renal Fatores hormonais obesidade idade doenças intercorrentes e uso concomitante de outros medicamentos interferem na biotransformação dos glicocorticoides Uma vez transformados em compostos hidrossolúveis são na sua maioria excretados por via renal Parte dos corticosteroides metabolizados é adicionada à bile e excretada pela rota intestinal PROPRIEDADES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS Dada a presença de receptores para os glicocorticoides em virtualmente todos os tecidos os seus efeitos acometem a globalidade das células do organismo de alguma maneira fisiológica ou farmacologicamente na dependência da dose utilizada Para manter as necessidades fisiológicas básicas como a adequação do metabolismo intermediário a distribuição do volume extracelular a atividade cerebral o tônus muscular cardíaco e esquelético adequados os animais necessitam de certa quantidade de corticosteroides cães por exemplo não estressados necessitam de cerca de 05 a 11 mgkgdia de hidrocortisona cortisol Efeitos metabólicos gerais Os hormônios glicocorticoides são agentes hiperglicemiantes obtendo este efeito por meio de inibição da captação e da utilização periférica da glicose antagonizando a ação da insulina e promoção da gliconeogênese a partir de aminoácidos e ácidos graxos livres Também incrementam a síntese de glicogênio hepático Além destes efeitos sobre os carboidratos interferem no metabolismo proteico aumentando o catabolismo e diminuindo a síntese de proteínas No tecido adiposo atuam de forma permissiva potencializando o efeito lipolítico de determinados hormônios catecolaminas hormônio de crescimento e outros Estes hormônios agem mediante do aumento da concentração de adenosina monofosfato cíclico cAMP intracelular que ativa uma quinase cAMPdependente cuja síntese depende da presença de glicocorticoides O cortisol e alguns glicocorticoides sintéticos em concentrações farmacológicas podem apresentar alguns efeitos mineralocorticoides promovendo retenção de sódio excreção de potássio e expansão do volume extracelular A corticoidoterapia também incrementa a diurese por aumento da taxa de filtração glomerular pela inibição dos efeitos do hormônio antidiurético ADH nos túbulos distais e ductos coletores renais além de apresentar efeito inibitório na expressão gênica do ADH via feedback negativo O metabolismo do cálcio também é afetado pelos esteroides adrenais pelo aumento da excreção urinária causado pela diminuição da reabsorção renal com consequente hipercalciúria A absorção intestinal de cálcio também é diminuída Efeitos nos sistemas orgânicos Muitas alterações no funcionamento de vários sistemas do organismo animal estão associadas a condições de hipersecreção endógena ou de administração crônica eou maciça de glicocorticoides em preparações farmacológicas No trato gastrintestinal observamse aumento da secreção de ácido gástrico de pepsina e do suco pancreático redução do crescimento e da renovação das células gástricas bem como redução da produção de muco É incrementada no fígado a produção de uma isoenzima esteroideinduzida da fosfatase alcalina O crescimento e o desenvolvimento corpóreo podem ser afetados quando da exposição excessiva aos glicocorticoides dada a diminuição da secreção do hormônio de crescimento GH a inibição da atuação do fator de crescimento insulinasímile 1 IGF1 e devido aos efeitos catabolizantes em músculos ossos e tecido conjuntivo Na pele os glicocorticoides quando em doses farmacológicas inibem a síntese de material conjuntivo colágeno e ácido hialurônico principalmente com consequente diminuição da espessura dérmica tornando difícil a cicatrização A renovação celular epidérmica também se torna afetada e a hiperqueratose ortoqueratótica é comum Em situações de exposição excessiva aos glicocorticoides há atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso estacionado na fase telogênica A hiperpigmentação também é comum nestas condições Os glicocorticoides devido ao efeito proteolítico promovem atrofia e fraqueza muscular Também aumentam a reabsorção óssea aumentando a competência osteoclástica além de diminuir a atividade geradora de matriz óssea pelos osteoblastos uma vez que inibem a transcrição genética da colagenase que é promovida pelo fator AP1 como descrito nos mecanismos de ação No sistema cardiovascular os glicocorticoides aumentam o débito cardíaco e o tônus vascular ao proporcionar maior sensibilidade às catecolaminas pela ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona por sua atividade mineralocorticoide intrínseca e por sua capacidade de suprimir as respostas vasodilatadoras Dessa modo o hipercortisolismo pode causar hipertensão arterial hipocortisolismo e hipotensão No sistema endócrino primeiro observase efeito supressor em sua própria secreção Situações de hiperglicocorticismo seja de natureza endógena ou mais comumente por administração prolongada ou abusiva levam à supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal o que não raro resulta em atrofia adrenal O cortisol por exemplo suprime o eixo hipotálamohipófiseadrenal por aproximadamente 12 a 24 h a prednisona por 12 a 36 h e a aplicação intravenosa de 01 mgkg de dexametasona tem efeito supressor de aproximadamente 32 h Doses maiores resultam em tempos supressivos superiores demonstrando que a supressão do eixo é dosedependente Outros hormônios como tireotropina TSH GH hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH e prolactina também podem ter as suas taxas de secreção severamente comprometidas E é no eixo hipotálamohipófisetireoide onde se observam as maiores alterações Além da inibição da síntese e da liberação de TSH os glicocorticoides diminuem as concentrações das proteínas carreadoras e a desiodação periférica da tiroxina T4 As concentrações séricas de T4 total e T4 livre em geral encontramse no limite inferior ou abaixo dos valores de normalidade em cães submetidos a corticoidoterapia ou naqueles com hipercortisolismo endógeno Algumas alterações clínicas e bioquímicas decorrentes do hiperadrenocorticismo assemelhamse àquelas observadas no hipotireoidismo como letargia fraqueza alterações tegumentares ganho de peso e hipercolesterolemia No entanto não há necessidade de reposição hormonal tireoidiana nessas situações pois a correção dos níveis de cortisol à normalidade reverte o quadro de hipotireoidismo No hipogonadismo secundário à utilização exagerada de glicocorticoides observamse clinicamente atrofia testicular diminuição da libido ciclos estrais irregulares anestro persistente infertilidade dentre outros O excesso de glicocorticoides endógenos ou exógenos leva à poliúria e polidipsia em cães por prejudicar a ação do ADH em ductos coletores e inibir a secreção hipofisária deste Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores A principal indicação terapêutica dos glicocorticoides devese aos seus potentes efeitos antiinflamatórios e imunossupressores ver também Capítulo 54 Eles são capazes de bloquear desde as manifestações mais precoces do processo inflamatório como dor calor e rubor até as mais tardias como reparação e proliferação tecidual Os esteroides antiinflamatórios afetam todos os tipos de resposta inflamatória sejam elas suscitadas por patógenos invasores estímulo físico ou químico ou por uma reação imunológica inapropriada como por exemplo as hipersensibilidades e as doenças autoimunes A natureza exata da ação dos glicocorticoides em animais domésticos não está totalmente elucidada Uma das razões é que a maioria das pesquisas de seus efeitos antiinflamatórios e imunossupressores foi realizada em outras espécies mais sensíveis à corticoidoterapia como os coelhos ratos camundongos e os seus resultados não são obrigatoriamente aplicáveis aos demais animais Outro fato é que boa parte dos resultados descritos foram obtidos com estudos in vitro com doses suprafarmacológicas não espelhando portanto a realidade do seu uso terapêutico Sabese que os antiinflamatórios exercem suas funções atuando em vários aspectos da resposta orgânica às lesões influenciando eventos celulares polimorfonucleares e sistema linfoide eventos vasculares e o metabolismo de mediadores próinflamatórios Assim nos leucócitos atuam de forma a diminuir a migração de neutrófilos para o sítio de lesão ao mesmo tempo que estimula a sua liberação pela medula óssea o que resulta em neutrofilia A incapacidade de penetrar no local da lesão provavelmente se deve a mudanças conformacionais da superfície celular promovidas pelos glicocorticoides A capacidade de eliminar organismos invasores como bactérias por meio de metabolismo oxidativo é inibida pelos corticosteroides como demonstrado em neutrófilos humanos e bovinos Os macrófagos também são sensíveis aos efeitos inibitórios dos glicocorticoides na sua habilidade de fagocitar e eliminar organismos invasores A imunidade celular também é afetada pelo fato de os glicocorticoides interferirem na apresentação dos antígenos aos receptores de membrana dos monócitos fagocitários Por outro lado a tão decantada habilidade de estabilizar membranas e com isto impedir a liberação de mediadores químicos próinflamatórios só pôde ser observada em exposição a doses suprafarmacológicas não se reproduzindo em doses terapêuticas convencionais No sistema linfoide sabese que doses farmacológicas de glicocorticoides levam à linfopenia Nas espécies esteroidesensitivas coelhos ratos e camundongos a linfocitólise é o principal fator dessa diminuição no número de linfócitos circulantes Já nas espécies esteroideresistentes humanos cavalos bovinos cães e gatos a linfopenia se deve à redistribuição dos linfócitos contidos no compartimento intravascular para os compartimentos extravasculares linfonodos baço medula óssea e ducto torácico Nestas últimas espécies somente as células linfoides de linhagem neoplásica sofrem lise em doses farmacológicas de glicocorticoides Os linfócitos T são afetados mais severamente do que os linfócitos B uma vez que constituem cerca de 70 do total de linfócitos circulantes A redução no número de linfócitos do compartimento intravascular reduz a sua participação nas reações imunológicas e inflamatórias A modulação pelos glicocorticoides da função dos linfócitos B pode ser direta ou indireta mediada pelos efeitos sobre as populações de monócitos ou linfócitos T Sabese que as células B sofrem um processo de ativação proliferandose em resposta aos fatores de crescimento produzidos pelos linfócitos T como a interleucina 4 e se diferenciando para produzir imunoglobulinas Os glicocorticoides inibem acentuadamente esta ativação e proliferação embora pouca influência tenham sobre a produção de anticorpos Os eventos vasculares influenciados pelos glicocorticoides incluem a estabilização da integridade microvascular por meio de eventos indiretos como a supressão das ações dos polimorfonucleares e da síntese de mediadores próinflamatórios como as prostaglandinas e de agentes vasoativos ou trombogênicos cuja ação se mostra nociva à integridade vascular permitindo a exsudação de fluidos No processo inflamatório sua atuação se dá por meio da atuação no metabolismo dos mediadores imunoestimulantes e próinflamatórios Assim um dos mais importantes efeitos se dá pela inibição do fator de transcrição nuclear NFκB que aumenta a transcrição de genes de citocinas quimiocinas fatores de crescimento moléculas de adesão celular fatores de complemento imunorreceptores e enzimas importantes no processo inflamatório como a ciclooxigenase 2 COX2 O complexo GCGR inibe diretamente o NFκB via interação proteínaproteína bem como aumenta a expressão de um fator inibitório do NFκB o IkBα Também no metabolismo do ácido araquidônico caracterizado por uma série de eventos desencadeados a partir de uma lesão na membrana celular e cujos produtos finais desta cascata são as prostaglandinas do grupo 2 PG2 os leucotrienos e os tromboxanos os glicocorticoides agem de forma a inibir a ação de enzimaschave como a fosfolipase A2 e a ciclooxigenase Figura 216 No caso da fosfolipase A2 a sua inibição se dá tanto pelo bloqueio da transcrição gênica para a sua síntese como pelo estímulo à produção de uma proteína a lipomodulina1 a qual inibe a atividade da fosfolipase A2 Também a ciclooxigenase tem a sua expressão genética comprometida de maneira tônica Estas propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides sempre foram consideradas como efeitos farmacológicos e não fisiológicos ao contrário de seus efeitos no metabolismo geral e na sua própria regulação Entretanto a hipótese mais aceita atualmente é de que os efeitos antiinflamatórios e imunossupressores dos esteroides adrenais se estendam ao nível fisiológico mantendo a resposta orgânica aos agentes de agressão dentro de limites aceitáveis evitando uma resposta exagerada dos sistemas de defesa o que ameaçaria a homeostase interna Em outras palavras as reações do organismo às situações de estresse do dia a dia são impedidas de se tornarem exacerbadas o que levaria a danos ao organismo O fato de ratos adrenalectomizados apresentarem reações inflamatórias amplificadas tanto na intensidade como na duração corrobora esta hipótese Implicações hemostásticas dos glicocorticoides Os elevados níveis de glicocorticoide cronicamente na corrente sanguínea podem acarretar um estado de hipercoagulabilidade sanguínea haja vista a predisposição quatro vezes maior de pacientes humanos com doença de Cushing em desenvolver eventos tromboembólicos sendo esta incidência ainda maior na população canina com hiperadrenocorticismo Isto se deve em parte ao aumento de fatores prócoagulantes tais como II V VII IX X XII fibrinogênio e também à diminuição de um fator natural anticoagulante a antitrombina Estudos demonstram a elevação do complexo trombinaantitrombina em cães com hiperadrenocorticismo que representa um marcador laboratorial da trombose Obviamente outros fatores associados a este quadro mórbido também colaboram para o desenvolvimento do tromboembolismo como hipertensão policitemia trombocitose obesidade sepse etc PREPARAÇÕES FARMACOLÓGICAS As preparações farmacológicas habitualmente utilizadas não diferem muito da estrutura molecular do cortisol endógeno Todos os glicocorticoides disponíveis para o emprego terapêutico são obtidos ou por extração de fluidos e tecidos animais ou por oxidação microbiológica de outros esteroides como colesterol ou estigmasterol ou ainda por síntese parcial usando material extraído de tecidos vegetais como as sapogeninas Os corticosteroides se apresentam em pós cristalinos de coloração branca ou amarelada são inodoros e estáveis ao ar e na sua maioria insolúveis em água mas há alguns ésteres hidrossolúveis Figura 216 O complexo glicocorticoidereceptor inibe diretamente a atuação do NFκB por interação proteína proteína e aumenta a expressão de um fator inibitório do NFκB o IkB O sistema controlado pelo NFκB é uma das principais vias de síntese de citocinas próinflamatórias GR receptor de glicocorticoide NFκB fator de transcrição nuclear kappa B IkB fator de inibição do NFκB TNFα fator de necrose tumoral alfa IL interleucina MSSF fator solúvel estimulado por macrófagos De maneira geral os glicocorticoides se apresentam como ésteres acetato benzoato butirato diacetato dipropionato valerato acetonidos ou sais fosfato sódico succinato sódico Os ésteres e acetonidos se comportam como profármacos liberando o fármaco matriz após hidrólise Por esta razão apresentam efeito mais prolongado Além disto a maioria dos glicocorticoides são insolúveis em água não podendo ser administrados por via intravenosa por esta via somente as formas de fosfato sódico ou succinato sódico são aplicáveis Os glicocorticoides mais comumente prescritos sintéticos em sua maioria utilizados em Medicina Humana e Veterinária são a hidrocortisona cortisol a cortisona a prednisolona a prednisona a metilpredinisolona a triancilona a betametasona a dexametasona Outros glicocorticoides sintéticos comercializados no Brasil são beclometasona clobetazona clobetasol cortivazol deflazacort desonida desoximetasona diflucortolona fludroxicortida flocinolona fluormetalona fluprednideno halcinonida e prednicarbato Posteriormente um análogo de glicocorticoide a budesonida foi desenvolvido com potente ação anti inflamatória tópica e baixos efeitos sistêmicos graças a sua alta afinidade pelos receptores de glicocorticoides e rápida conversão a metabólitos providos de mínima atividade biológica Mais de 90 desta droga são metabolizados durante a sua primeira passagem pelo fígado na espécie humana Em seres humanos a budesonida tem ação antiinflamatória tópica no lúmen intestinal bastante desejável sendo sua eficácia semelhante ao uso oral de prednisona além de efeitos colaterais consideravelmente inferiores permitindo seu amplo emprego na doença de Crohn ativa que se caracteriza por intenso processo inflamatório de todo o trato gastroentérico notadamente do intestino delgado em seres humanos É utilizada ainda como agente inalante no tratamento da asma tanto em adultos quanto em crianças com bons resultados A budesonida tem sido reformulada para uso em cães e gatos sustentando sua principal vantagem de ser quase completamente degradada durante sua primopassagem na circulação portal Há relatos de que seus efeitos colaterais possam corresponder a apenas 10 daqueles observados com doses equivalentes da prednisolona Apesar disso sabese que ocorre da mesma maneira a supressão do eixo hipotálamohipófise adrenal e que a predisposição ao desenvolvimento de hepatopatia esteroidal exclusiva da espécie canina persiste Sua aplicação em Medicina Veterinária tem sido restrita a doenças inflamatórias intestinais com sucesso relativo embora a dosagem ideal ainda não esteja bem estabelecida Vias de administração Todos os glicocorticoides são bem absorvidos de qualquer sítio de administração podendo ser aplicados pelas vias tópica oral subcutânea intramuscular intralesional intravenosa e inalatória Para a escolha da via de administração devemse considerar diversos fatores como o temperamento do animal a personalidade e o estilo de vida do proprietário a localização e a extensão do processo inflamatório além da necessidade de se instituir uma terapia crônica ou aguda A via tópica é útil em determinadas situações em que há a necessidade de se obterem altas concentrações de corticosteroides em uma área restrita com o mínimo de efeitos colaterais Por outro lado sendo os glicocorticoides permeáveis à barreira cutânea podem levar à supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal e ao aparecimento de efeitos adversos quando utilizados cronicamente em áreas extensas ou que apresentem soluções de continuidade O uso de pomadas otológicas à base de dexametasona a cada 12 h durante 10 dias por exemplo leva à supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal que pode persistir por 14 dias Determinados corticosteroides como a prednisona e a cortisona não têm efeito tópico uma vez que para tornaremse ativos devem sofrer redução hepática sendo convertidos em hidrocortisona e prednisolona Formulações mais recentes vêm sendo desenvolvidas para minimizar a ocorrência de efeitos sistêmicos como o aceponato de hidrocortisona que diminui a absorção e potencializa a ação no local de aplicação de um glicocorticoide considerado menos potente Ou criação de novos compostos como a mometasona um glicocorticoide tópico potente 25 vezes mais potente do que a hidrocortisona com baixos efeitos sistêmicos Visandose a efeitos sistêmicos dáse preferência à via oral devido ao fato de se poder controlar a dose uma vez que a maioria dos medicamentos esteroides orais são de efeito intermediário como a prednisolona e a prednisona podendo ser interrompida assim que aparecerem os efeitos colaterais É portanto a forma de corticoidoterapia mais segura para administrações a longo prazo Os glicocorticoides injetáveis são em geral administrados por via subcutânea ou por via intramuscular sendo a subcutânea mais comumente utilizada em Medicina Veterinária devido ao fato de ser menos dolorosa à aplicação não suscitando reações contrárias dos animais tratados A penetração no tecido e a duração de seu efeito são principalmente influenciadas pela sua apresentação química e quanto menor a solubilidade do éster maior a duração de seus efeitos Assim ésteres de insolubilidade moderada como acetato ou de insolubilidade exagerada como a acetonida permitem a permanência do medicamento no organismo por dias a meses O fato de a via subcutânea ser a única admitida por alguns animais bravios é importante para a escolha desta rota mesmo em condições de uso crônico Nestes casos uma opção adequada é o acetato de metilprednisolona cujo tempo de permanência no organismo é prolongado por dias a semanas Na via intravenosa é indicado o uso de esteroides de alta solubilidade isto é sob a forma de fosfatos ou succinatos e em condições de uso agudas ou sob a forma de pulsoterapia ou seja a administração parenteral de doses suprafarmacológicas de um esteroide de efeito rápido ou intermediário por um curto período de tempo aproximadamente 3 dias O uso de glicocorticoides por nebulização pode ser de grande valia em doenças respiratórias obtendose maiores concentrações da substância nos tecidos afetados além de apresentar início de ação mais rápido A aplicação de glicocorticoides como o propionato de fluticasona associados a broncodilatadores por meio de bombinhas promove alívio imediato da broncoconstrição em gatos asmáticos Há necessidade de um adaptador para viabilizar o uso dessas bombinhas em gatos como por exemplo um tubo plástico de aproximadamente 12 cm conectado de um lado ao inalador e de outro a uma máscara de anestesia devendose ainda vedar a face do animal para otimizar a inalação da medicação INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E POSOLOGIA A principal indicação para os glicocorticoides é a terapia de reposição para os casos clínicos de insuficiência adrenal isto é nas situações de hipoadrenocorticismo Entretanto a grande maioria dos casos de uso de glicocorticoides é dirigida para fins antiinflamatórios e imunossupressores As situações que necessitam dos glicocorticoides para tais fins são inúmeras e as decisões que levam ao seu uso devem levar em conta o equilíbrio entre os efeitos benéficos do medicamento e os seus consequentes efeitos colaterais Pelo menos seis princípios terapêuticos devem ser considerados quando da glicocorticoidoterapia A dose adequada para um determinado paciente deve ser ajustada em base de tentativas e erros e no caso de se tratar de tratamento a longo prazo a dose ideal deve ser ajustada periodicamente Uma única dose de um corticosteroide com ação rápida mesmo que em concentrações elevadas é virtualmente desprovida de efeitos colaterais Na opção por poucos dias de corticoidoterapia de efeito rápido em doses baixas a moderadas o aparecimento de efeitos indesejáveis é improvável desde que não existam contraindicações Quando a terapia com glicocorticoides é prolongada para semanas a meses a administração do medicamento em doses acima das necessidades fisiológicas aumenta a incidência de manifestações colaterais Com exceção dos casos de insuficiência adrenal em que há necessidade do uso de glicocorticoides as demais aplicações dos esteroides são de natureza sintomática não atuando sobre a causa da doença e portanto não levando à cura A interrupção abrupta da medicação em casos de terapia crônica e em altas doses leva ao aparecimento de sintomas clínicos de privação isto é a uma situação de hipoadrenocorticismo Assim a administração de glicocorticoides nas suas várias indicações terapêuticas deve ser orientada no sentido de usar a menor dose terapêutica durante o menor período de tempo e que seja aplicado somente em situações em que outras terapias p ex antiinflamatórios não esteroidais se mostraram ineficazes ou inaplicáveis Os médicosveterinários devem estar cientes de que o medicamento pode possivelmente agravar uma condição preexistente ou criar uma nova condição médica O conhecimento das implicações clínicas antes da prescrição desses agentes é fundamental Em geral a dose imunossupressora é cerca de 2 vezes maior do que a dose antiinflamatória esta por sua vez é cerca de 10 vezes maior do que as doses ditas fisiológicas Insuficiência adrenal Como deve ser reforçado a reposição esteroide no tratamento do hipoadrenocorticismo endógeno ou iatrogênico é a única indicação primária para o uso dos glicocorticoides na qual se trata a causa e não as consequências Nessas terapias de reposição podese empregar a prednisona na dose de 01 a 02 mgkg por via oral a cada 24 horas geralmente útil nos casos de insuficiência adrenal por uso abusivo de glicocorticoides exógenos Nas situações de ausência ou diminuição concomitante da aldosterona hipoadrenocorticismo primário fazse necessária a aplicação de esteroides que também tenham atividade mineralocorticoide como a hidrocortisona na dose de 05 a 11 mgkg a cada 24 h Nos casos específicos das insuficiências adrenais agudas em estados de choque hipovolêmico e desequilíbrio eletrolítico fazse necessária a administração de hidrocortisona 2 a 10 mgkg por via intravenosa de dexametasona 1 a 4 mgkg por via intravenosa ou de prednisolona 4 a 20 mgkg por via intravenosa Doenças imunomediadas Doenças autoimunes As doenças de natureza autoimune são relativamente comuns na clínica veterinária de pequenos animais tendose como exemplos a anemia hemolítica e a trombocitopenia autoimunes o lúpus eritematoso sistêmico os pênfigos as polineuropatias e as polimiosites Nestes casos os glicocorticoides são muitas vezes essenciais à manutenção da vida e não raro o seu uso deve ser crônico As doses necessárias para se obter imunossupressão adequada são cerca de 22 a 66 mgkg por dia de prednisolona ou prednisona por via oral Na fase de indução esta dose pode ser dividida e fornecida a cada 8 ou 12 h ou em dose total a cada 24 h Nos casos mais agudos ou mais graves podese optar por corticosteroides de ação mais rápida e por via intravenosa como o fosfato sódico de dexametasona na dose de 03 a 06 mgkg Esta fase de indução deve durar de 7 a 10 dias ou até a normalização clínica do paciente Estabilizado o quadro devese tentar uma dose mais baixa de manutenção na concentração de 22 mgkg a cada 24 h nos primeiros 7 a 10 dias e então sempre que possível instituir a corticoidoterapia em dias alternados Uso de esteroides em dias alternados ou a cada 3 dias permite a recuperação do eixo hipotálamohipófiseadrenal e minimiza o aparecimento de efeitos colaterais Na espécie equina indicase o uso de glicocorticoides na isoeritrólise neonatal doença hemolítica do recém nascido Recomendase neste caso a administração de 5 a 20 mg de dexametasona por via intramuscular Ao contrário do que ocorre em potros a hemólise imunomediada em animais adultos é de ocorrência rara sendo recomendado para equinos nesta faixa etária o uso de dexametazona por via intravenosa ou intramuscular na dose de 01 a 02 mgkg por dia durante 2 dias ou o a administração por viaintramuscular de prednisolona dividida em 2 administrações diárias também por 2 dias Uma vez estabilizado o quadro devese diminuir a dose de glicocorticoides recomendandose alternar os dias de administração do antiinflamatório A prednisona poderá substituir a prednisolona quando a doença estiver controlada Condições alérgicas A maioria das doenças imunomediadas originadas de reações inflamatórias contra agentes alergênicos é controlável pelo uso de glicorticoides Neste grupo de doenças incluemse as dermatopatias alérgicas tais como atopia dermatite alérgica à picada de pulga ou outros ectoparasitas dermatite alérgica de contato hipersensibilidade alimentar as reações a picadas de animais peçonhentos e também as doenças do sistema digestório e doenças broncopulmonares de natureza alérgica esta última condição está descrita mais detalhadamente a seguir Como já citado as doses necessárias para o efeito antiinflamatório antialérgico são menores do que as usadas para o efeito imunossupressor Assim em cães e gatos recomendase a prednisona ou prednisolona na dose de 05 a 11 mgkg por via oral a cada 24 h na fase de indução por 2 a 6 dias Minimizandose os sintomas devese instituir a fase de manutenção com 50 da dose inicial fornecidos diariamente no início e posteriormente em esquema de dias alternados O tratamento pode se prolongar até a identificação e retirada do agente alergênico quando isto for possível Na dermatite atópica canina as diretrizes mais recentes 2015 elaboradas por um comitê internacional International Committee on Allergic Diseases of Animals ICADA recomendam também o uso de glicocorticoides tópicos específicos como spray de aceponato de hidrocortisona nos quadros agudos nos tratamentos crônicos e na prevenção das crises Nos casos de afecções gastrintestinais de natureza inflamatória imunomediada a budesonida as características deste medicamento foram anteriormente comentadas neste mesmo capítulo é a indicada na dose empírica recomendada de 3 mg por via oral em cães e 1 mg em gatos Comercialmente há cápsulas de liberação controlada de 3 mg para uso oral Entocort suspensão em spray nasal a 32 ou 64 μgdose Budecort Aqua e cápsulas com 200 ou 400 μg em pó para nebulização Busonid dentre outros Em outras espécies animais como os equinos utilizamse também como primeira escolha os glicocorticoides para o tratamento de alergias Recomendase a administração de 400 a 600 mg de prednisona ou prednisolona por via oral diariamente até a remissão dos sintomas Devese diminuir gradativamente a dosagem do glicocorticoide por semanas até obter a menor dose possível que mantenha o animal sem a sintomatologia clínica Doenças brônquicas e pulmonares Os corticosteroides também são amplamente utilizados no tratamento de doenças brônquicas e pulmonares obstrutivas como a bronquite crônica e a asma que acometem principalmente a espécie humana e a espécie felina Tratase de condições clínicas que envolvem reações imunológicas de hipersensibilidade do tipo I a alergênios inalados como fumaça agentes poluentes e irritantes alergias infecções tabaco ou convívio com tabagistas etc os quais podem causar aumento da resistência das vias respiratórias inflamação da árvore brônquica aumento da produção de muco intraluminal e até fibrose nos casos crônicos Os glicocorticoides são essenciais nessas condições pois reduzem a inflamação estabilizam os mastócitos e diminuem a produção de muco Além disso apresentam efeitos sinérgicos com os broncodilatadores São preconizados preferencialmente por via oral prednisolona por via parenteral naqueles animais intolerantes à medicação oral metilprednisolona por via intramuscular e atualmemte sob a forma de inalação com o análogo esteroide propionato de fluticasona na dose de 220 μcg 2 vezesdia associado ao albuterol pela mesma via Em casos brandos essa associação por nebulização pode até substituir a administração de glicocorticoides e broncodilatadores por via oral ou parenteral Um estudo realizado com gatos demonstrou que a terapia anti inflamatória esteroide intranasal é capaz também de reduzir significativamente a resposta à exposição de alergênios tanto das vias respiratórias superiores quanto das inferiores beneficiando aqueles animais de cujos agentes irritantes não puderam ser afastados As apresentações farmacêuticas de fluticasona são em sua maioria sprays ou bombinhas como Flixotide spray soluções nasais como Flixonase aquoso ou em pó para nebulização a exemplo de Fluticaps Os efeitos benéficos inalatórios de fluticasona associada ao salbutamol mostraramse bastante significativos em crianças com grau leve de asma no que diz respeito à melhora clínica e à função pulmonar Este medicamento portanto pode ser promissor no tratamento de certas enfermidades broncopulmonares em animais no entanto há ainda a necessidade de mais estudos farmacocinéticos e ensaios clínicos animais que garantam proposições seguras de dosagens eficácia e toxicidade Traumas articulares O principal uso dos glicocorticoides na clínica de equinos é para o tratamento de traumas articulares De maneira geral a duração e a eficácia da corticoidoterapia variarão com o tipo de preparação usada a gravidade do processo inflamatório e também o número de tratamentos à base de glicocorticoide previamente realizados A administração deste medicamento se faz por via intraarticular com o objetivo de se minimizarem os efeitos sistêmicos produzidos pelos antiinflamatórios esteroidais A seguir serão apresentados os glicocorticoides aprovados para o uso por via intraarticular bem como as dosagens preconizadas Acetonido de triancinolona 6 a 18 mg dependendo do tamanho da articulação e da gravidade dos sintomas Acetato de isoflupredona 5 a 20 mg dependendo do tamanho da articulação Acetato ou fosfato de sódio de betamesona 25 a 5 mℓ Acetato de metilprednisolona 40 a 240 mg dependendo do tamanho da articulação Flumetasona 125 a 25 mgdia Tanto a cortisona como a prednisona não são utilizadas por via intraarticular uma vez que esses glicocorticoides precisam sofrer biotransformação hepática para formar cortisol e prednisolona respectivamente O uso de glicocorticoides topicamente como comentado anteriormente tem o objetivo de minimizar o efeito sistêmico destes medicamentos entretanto a administração intraarticular poderá produzir efeitos intrassinoviais bastante sérios tais como o decréscimo da elasticidade da cartilagem e da quantidade de glicosaminoglicano produzindo progressiva degeneração da cartilagem depósitos de cálcio na superfície hialina adelgaçamento e fissura da cartilagem e também decréscimo tanto da viscosidade como do conteúdo do ácido hialurônico no fluido sinovial Contraindicase o uso intraarticular dos glicocorticoides quando há infecção dano estrutural e instabilidade da articulação Também não se recomenda o uso de glicocorticoides quando o tratamento prévio com estes medicamentos não se mostrou efetivo Traumas e edemas cerebrospinais Os glicocorticoides são comumente usados para o tratamento de casos de traumas dos sistemas nervoso central e periférico São também frequentes as suas aplicações em casos de edemas e reações inflamatórias causadas por neoplasias ou infecções do tecido nervoso Normalmente altas doses são necessárias para se obterem efeitos benéficos principalmente nos casos traumáticos a exemplo da administração da dexametasona na dose de 25 a 5 mgkg ou de prednisona na dose de 15 a 30 mgkg por via intravenosa a cada 4 a 6 h como demonstrado em gatos com traumatismos de medula espinal induzidos experimentalmente A terapia antiinflamatória maciça para casos neurológicos é geralmente de curta duração não havendo argumentos que corroborem a sua utilização em prazos além de 5 a 7 dias dada a potencialidade de efeitos colaterais em doses tão elevadas Mesmo dentro deste prazo de 5 a 7 dias recomendase a diminuição gradativa da dosagem até níveis antiinflamatórios após as primeiras 24 h de tratamento Choques Na clínica de cães e gatos os glicocorticoides têm sido recomendados em uma variedade de estados de choque como o hemorrágico e os choques sépticos Sabese que o estado de choque é consequência da má perfusão de órgãos e tecidos sendo objetivos do tratamento o restabelecimento da perfusão tecidual e a normalização do volume intravascular A corticoidoterapia alcança estes objetivos por meio da preservação da integridade da microvasculatura e da inibição dos eventos que levam à citotoxicidade e à atuação dos radicais livres O uso de glicocorticoide em quadros de choque deve ser baseado no emprego o mais precoce possível de doses elevadas de prednisona ou metilprednisolona na dose de 15 a 30 mgkg por via intravenosa ou dexametasona na dose de 4 a 8 mgkg por via intravenosa dosagem tanto para cães como para gatos Alguns estudos demonstram que a introdução de corticoidoterapia após os 30 min iniciais da manifestação do quadro tem poucos efeitos benéficos quando comparada a uma atuação mais precoce É importante ressaltar que os esteroides glicocorticoides não substituem nem suprimem a necessidade de uma fluidoterapia agressiva ou de outros tratamentos de suporte como antibióticos e cardiotônicos necessários Atualmente o uso de glicocorticoides no choque tem sido questionado em algumas formas de choque especialmente nas condições de anafilaxia em que o uso de epinefrina tem prioridade Por outro lado sabese que nos casos de choque séptico podese estabelecer um quadro de insuficiência adrenal relativa e transitória em que a reposição esteroide pode ser importante O uso de corticosteroides na terapia de choque em equinos é bastante duvidoso sendo que vários trabalhos experimentais de choque nessa espécie animal não apresentaram resultados satisfatórios que justificassem o uso desses antiinflamatórios Terapia antineoplásica Os glicocorticoides podem ser usados como coadjuvante nas quimioterapias em virtude de seu efeito citotóxico além de diminuírem o edema o processo inflamatório e estimularem o apetite os medicamentos empregados na terapia antineoplásica são apresentados no Capítulo 53 Os glicocorticoides podem também diminuir as náuseas minimizar o vômito e atenuar a dor oncológica No tecido linfoide seu efeito de promoção de apoptose é evidente nas células cancerosas sendo um coadjuvante muito utilizado na quimioterapia dos linfomas Também podem ser utilizados para o controle glicêmico nos insulinomas e na hipercalcemia por malignidade A prednisolona oral em doses que variam de 05 a 1 mgkg e a 2 mgkg linfomas é o medicamento mais utilizado EFEITOS COLATERAIS A natureza das terapias que se utilizam dos glicocorticoides é antes de tudo ambígua Sabese que os efeitos benéficos obtidos pelo seu uso são pronta e seguramente alcançados Por outro lado sabese que o seu uso contínuo em doses suprafisiológicas leva ao aparecimento de inúmeros efeitos indesejáveis os quais podem ser divididos em duas categorias aqueles que resultam da interrupção do uso do medicamento e aqueles relacionados à potencialização das suas ações paralelas Precauções e contraindicações Os glicocorticoides devem ser evitados ou usados o mais criteriosamente possível quando da presença de condições como doenças infecciosas devido à sua natureza imunossupressora hemorragias eou perfurações dada a sua interferência na vascularização na secreção gástrica e nos mecanismos de reepitelização das mucosas diabetes melito uma vez que são hormônios hiperglicemiantes e antagônicos à ação da insulina pancreatites pela sua capacidade de aumentar a viscosidade das secreções pancreáticas promover hiperplasia dos ductos pancreáticos e provocar lipemia doenças renais visto que os esteroides promovem o catabolismo proteico com consequente aumento dos produtos nitrogenados e agravamento das situações de azotemia e nas cardiopatias visto que alguns esteroides sintéticos retêm a atividade mineralocorticoide o que leva à retenção hídrica piorando os estados congestivos Ressaltase que os glicocorticoides também interferem na secreção de diversos hormônios hipofisários inibindoa como o TSH o GH e as gonadotrofinas Insuficiência adrenal iatrogênica Quando um animal é submetido a uma terapia prolongada com glicocorticoides com sintomas de hiperadrenocorticismo internamente este apresenta uma situação de supressão das secreções de CRH e ACTH devido ao feedback negativo exercido no eixo hipotálamohipófiseadrenal pelo corticosteroide exógeno A deficiência de ACTH leva à atrofia das zonas fasciculata e reticulata adrenais Assim quando se interrompe bruscamente a terapia ou se expõe o paciente a situações de estresse como traumas infecções e procedimentos cirúrgicos o animal se mostra incapaz de suprir as suas necessidades de glicocorticoides Clinicamente este quadro pode manifestarse com sintomas de depressão anorexia oligodipsia oligúria distúrbios gastrintestinais ou choque agudo Hiperadrenocorticismo iatrogênico O hiperadrenocorticismo iatrogênico é uma ocorrência mórbida relativamente comum nas situações de uso repetido de corticosteroides de depósito embora a priori possa ocorrer durante a administração de qualquer preparação com glicocorticoides isto inclui as vias de aplicação oral tópica oftálmica e ótica Os animais com hiperadrenocorticismo iatrogênico apresentam em maior ou menor grau poliúria polidipsia polifagia abdome abaulado apatia estridor respiratório atrofia muscular lesões cutâneas variadas como alopecia hiperpigmentação e atrofia cutânea As infecções são comuns notadamente as cutâneas e geniturinárias O ciclo estral se torna irregular ou ausente e nos machos ocorre diminuição da libido e da capacidade de fecundação A osteopenia e as calcificações metastáticas e distróficas podem aparecer A resistência insulínica provocada pelos glicocorticoides pode levar ao quadro de intolerância à glicose e consequente diabetes melito Não raramente cães e gatos diabéticos apresentam em seu histórico o uso prévio de esteroides anti inflamatórios Existem variações individuais na exibição dos efeitos colaterais sendo alguns animais mais resistentes do que outros nas manifestações dos sintomas clínicos do hiperadrenocorticismo Isto provavelmente se deve a diferenças nos níveis de proteínas carreadoras concentração de receptores absorção metabolismo e excreção do medicamento Assim podese observar manifestações de hipercortisolismo em intervalos de tempo que variam de semanas a anos utilizandose a mesma droga na mesma dose em animais distintos E mesmo os sintomas podem se apresentar isolados somente poliúria e polidipsia por exemplo ou em sua dramática totalidade BIBLIOGRAFIA Behrend EN Grecco DS Clinical aplications of glucocorticoi therapy in nonendocrine disease In Kirks current Veterinary therapy XII Eds RW Kirk JD Bonagura Philadelphia WB Saunders Co 1995 p 40613 Bordeau P Paragon BM Alternatives aux corticoids en dermatologie des carnivores Rec Méd Vét v 168 p 64560 1992 Calvert CA Cornelius LM Avoiding the 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Na vida pósnatal esse processo ocorre sobretudo na medula óssea e depende do suprimento constante de vitamina B9 ácido fólico e vitamina B12 cianocobalamina além da presença de fatores de crescimento hematopoéticos proteínas que regulam a proliferação e a diferenciação das células hematopoéticas O sistema hematopoético fornece diariamente ao organismo dos vertebrados cerca de mais de 100 bilhões de células sanguíneas maduras de curta duração que realizam inúmeras funções como o transporte de oxigênio a imunidade e a remodelação de tecidos O sangue a medula óssea os linfonodos e o timo são os principais componentes desse sistema que tem como órgãos auxiliares o baço o fígado e os rins O sangue representa cerca de 8 do peso corpóreo total e é composto de plasma sanguíneo e de elementos figurados que são os glóbulos vermelhos ou hemácias ou eritrócitos glóbulos brancos ou leucócitos e plaquetas ou trombócitos A irrigação sanguínea contínua é necessária para a manutenção de todas as funções vitais do organismo A diminuição desta irrigação reduz a capacidade funcional das células e a sua interrupção completa ocasiona disfunções graves do metabolismo celular com alterações irreversíveis no sistema nervoso central em poucos minutos Dentre todas as funções do sangue é destacado seu papel essencial na defesa do organismo imunidade e na hemostasia Fora dos vasos sanguíneos o sangue coagulase rapidamente e a partir do coágulo formado há exsudação do soro sanguíneo após algumas horas Se a coagulação sanguínea for evitada com substâncias anticoagulantes como por exemplo a heparina o EDTA e outros podem ser separados os elementos figurados mediante centrifugação obtendose o plasma sanguíneo que se diferencia do soro por conter o fibrinogênio e diferentes precursores dos fatores de coagulação Todos os vários componentes do sangue contribuem para a manutenção da homeostasia no organismo Todavia as hemácias representam mais de 99 das células sanguíneas e sua principal função é transportar hemoglobina que por sua vez transporta o oxigênio dos pulmões para os diversos tecidos dentre outras funções Assim a medula óssea deve formar continuamente grandes quantidades de hemácias eritropoese além de outras células do sangue hematopoese necessárias às funções normais do organismo Por outro lado a manutenção do sangue dentro dos vasos sanguíneos também é vital para a integridade do organismo Desta forma a hemostasia é uma função fisiológica caracterizada por um conjunto de mecanismos necessários para a função de contenção do sangue nos vasos bem como para a manutenção da sua fluidez A hemostasia depende do mecanismo de coagulação sanguínea importante na proteção do organismo contra as hemorragias e de um mecanismo oposto ao da coagulação que é a fibrinólise importante para impedir a formação de trombos ou coágulos sanguíneos no organismo Assim o processo básico da hemostasia pode ser dividido em diferentes fases que se sobrepõem e os eventos de uma promovem o desenvolvimento das fases subsequentes Um dos exames laboratoriais mais frequentemente realizados para avaliação do sangue é o hemograma uma combinação de testes que incluem contagem de hemácias leucócitos e plaquetas contagem diferencial de leucócitos observação da morfologia das células do sangue dosagem de hemoglobina medida do hematócrito e o cálculo dos índices hematimétricos ou seja o volume corpuscular médio VCM a hemoglobina corpuscular média HCM e a concentração da hemoglobina corpuscular média CHCM A determinação laboratorial desses parâmetros associada ao exame microscópico do esfregaço de sangue periférico permite a caracterização das anemias cujo diagnóstico mais preciso poderá ser realizado a partir de avaliações posteriores que incluem as dosagens séricas de ferro ferritina vitamina B12 e ácido fólico agentes hematopoéticos ou hematínicos bem como a análise microscópica de esfregaços de medula óssea Os resultados oriundos do exame de sangue completo fornecem informações importantes que contribuem para o diagnóstico e tratamento de várias doenças Todavia este capítulo dará ênfase às células vermelhas do sangue eritrócitos MECANISMO GERAL DA ERITROPOESE A eritropoese é um processo dinâmico que envolve especificamente a formação de eritrócitos ou hemácias ou glóbulos vermelhos pela medula óssea na fase de vida pósnatal controlado pela eritropoetina e dependente de vários elementos como vitaminas e minerais A função primária das hemácias ou eritrócitos ou glóbulos vermelhos é o transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos Estas células têm vida bastante limitada renovandose continuamente nos mamíferos vivem entre 50 e 120 dias podendo chegar a 160 dias dependendo da espécie animal e nas aves entre 30 e 40 dias A velocidade de produção de hemácias no organismo aumenta em qualquer condição em que haja redução da quantidade de oxigênio que chega aos tecidos ou seja em um estado de hipoxia por insuficiência cardíaca doenças pulmonares ou outras causas ou anemia por diversas etiologias a medula óssea é estimulada a aumentar a produção de hemácias para serem lançadas na circulação Em geral este estado compensatório ocorre em cerca de 48 h atingindo seu ponto máximo dentro de mais 3 a 5 dias O retorno à normalidade clínica promove então uma diminuição do estímulo para a eritropoese Por outro lado a oxigenação inadequada hipoxia dos centros eritropoéticos da medula óssea não é um estímulo direto para o aumento da eritropoese mas depende ativamente de um fator circulante que é a eritropoetina ou fator estimulante da eritropoese liberado principalmente em resposta à hipoxia renal O organismo mantém a massa circulante total de hemácias regulada dentro de limites muito estreitos para que a quantidade destas células seja suficiente para a adequada oxigenação dos tecidos Assim as alterações no nível de oxigênio são dependentes de adaptações fisiológicas agudas ou prolongadas As adaptações agudas incluem o aumento da frequência respiratória e cardíaca vasoconstrição e mudanças no volume sanguíneo que não podem ser sustentadas Portanto a eritropoese é uma adaptação a longo prazo com o objetivo de aumentar a capacidade de transporte de oxigênio por meio do aumento da concentração de hemácias e de hemoglobina Esta homeostasia é mantida por um sistema de controle muito sensível que envolve três fatores a quantidade de oxigênio que chega às células do organismo a substância eritropoetina e os centros eritropoéticos da medula óssea Além disso enfermidades e condições ambientais podem alterar o estreito equilíbrio entre a produção e a destruição dos eritrócitos As causas potenciais para a produção ineficiente de eritrócitos incluem defeitos nos sítios de ligação de O2 excesso nos inibidores da eritropoese e concentrações inadequadas de agentes estimulantes da eritropoese ELEMENTOS ESSENCIAIS PARA A HEMATOPOESE COM ÊNFASE NA ERITROPOESE Eritropoetina A eritropoetina EPO é uma glicoproteína produzida pelos rins que atua como fator de crescimento hematopoético primário controlando a diferenciação a proliferação e a sobrevivência dos progenitores eritroides da medula óssea em reposta à hipoxia tecidual A EPO é um hormônio principal regulador da eritropoese pois estimula a diferenciação e a proliferação medular de célulastronco precursoras de eritrócitos diminuindo seu tempo de maturação e consequentemente aumentando a liberação de reticulócitos eritrócitos imaturos na circulação Os níveis séricos de EPO estão diretamente relacionados à produção dos eritrócitos e em condições normais esses níveis são modificados pelas baixas tensões de oxigênio deste modo quando ocorre anemia os rins produzem maior quantidade de EPO que sinaliza a medula óssea sobre a necessidade de maior produção de eritrócitos Na presença da EPO as células precursoras dos eritrócitos da medula óssea proliferam e diferenciamse em eritrócitos maduros Já na ausência da EPO estas células entram em apoptose um tipo de morte celular geneticamente programada A síntese da EPO nos adultos ocorre predominantemente nas células corticais dos rins 90 e o fígado é o principal local extrarrenal dessa síntese 10 especialmente no estágio fetal Embora o mRNA de EPO seja detectado nas células do fígado do baço dos pulmões dos testículos e do cérebro estas não são capazes de substituir as células corticais dos rins na produção de EPO Os níveis séricos de EPO são diretamente afetados pelas baixas tensões de oxigênio e encontramse aumentados na hipoxia tecidual como ocorre nas anemias e isquemias na baixa concentração de oxigênio arterial e nas perdas da viabilidade dos eritrócitos Um mecanismo de feedback parece regular a produção de EPO assegurando que a produção de eritrócitos seja suficiente para prevenir anemia e não seja tão elevada para causar policitemia viscosidade sanguínea e riscos cardiovasculares O fator indutor de hipoxia FIH sensível à presença de oxigênio regula a transcrição do gene da EPO nos rins Com a hipoxia renal ocorre a liberação da enzima denominada fator eritropoético renal que penetra na circulação e interage com o eritropoetinogênio precursor inativo de origem hepática A partir desta interação é formada a eritropoetina substância ativa especialmente nos rins que é liberada na circulação e alcança a medula óssea local da sua ação O sensor primário da célulaalvo renal parece ser o receptor A2 de adenosina este receptor estimula a proteína G para aumentar a adenilciclase 2 o mensageiro intracelular levando à produção de monofosfato de adenosina cíclico cAMP ativação de proteinoquinase A e fosforilação proteica Outros estímulos para aumentar a adenilciclase e a secreção de eritropoetina são os prostanoides PGE2 e PGI2 a água oxigenada e os radicais livres superóxidos gerados durante a hipoxia São funções primárias da EPO manter a massa de eritrócitos e hemoglobina diariamente constantes e acelerar a reposição de eritrócitos após hemorragia Entretanto a ação da EPO pode ser aumentada por influência de hormônios como a testosterona e a somatotropina e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 IGF1 A maior contagem de eritrócitos e a maior concentração de hemoglobina observadas em machos em comparação com as fêmeas são resultantes do estímulo à eritropoese desencadeado pelos hormônios androgênicos e ao contrário da sua inibição pelos hormônios estrogênicos Vários agentes podem aumentar ou diminuir a secreção de eritropoetina tais como Agentes que aumentam a secreção Agonistas de receptores A2 de adenosina Agonistas β2adrenérgicos Radicais livres Prostanoides Vasopressina Serotonina Prolactina Hormônio do crescimento Tiroxina Agentes que diminuem a secreção Inibidores da ciclooxigenase antiinflamatórios Estrógenos Agentes alquilantes Bloqueadores β2adrenérgicos Bloqueadores de canais de cálcio O constante padrão do fluxo sanguíneo e do consumo de oxigênio pelas células corticais dos rins que expressam a EPO favorece a produção regulada desse hormônio Em ratos foi necessária a redução de 50 do fluxo renal para promover a formação de EPO Situações clínicas caracterizadas por insuficiência renal crônica grave ou doenças renais que incapacitam o organismo para produzir EPO podem gerar quadros anêmicos pela redução da concentração plasmática deste hormônio De fato em um estudo retrospectivo desenvolvido em cães com insuficiência renal crônica de raças e idades variadas foi observada anemia não regenerativa comprovada pela diminuição de reticulócitos na circulação A clonagem do gene da EPO bem como a produção da EPO recombinante humana rHuEPO produzida pela tecnologia do DNA recombinante permitiu a ampla utilização da EPO para melhora da qualidade de vida de pacientes que necessitavam de sucessivas transfusões de sangue e no tratamento de anemias graves Todavia esta eritropoetina também passou a ser ilegalmente usada para aumentar o desempenho físico já que aumenta o suprimento de oxigênio assim além de ser considerada uma forma de doping este uso indevido da eritropoetina traz sérios riscos à saúde pois induz excessiva eritropoese que pode causar aumento da viscosidade sanguínea hipertensão tromboembolismo e até morte Antes do desenvolvimento da rHuEPO a transfusão de sangue era a terapia comumente utilizada para tratamento dessas anemias Mas vale ressaltar que a transfusão de sangue apresenta riscos importantes e a obtenção de sangue é limitada especialmente em animais ainda podem ocorrer reações imunes graves após a transfusão de sangue Neste sentido a rHuEPO tem sido utilizada primariamente no tratamento de anemias graves associadas a doenças renais em estágio terminal a distúrbios imunossupressivos e a tratamentos quimioterápicos contra certos tipos de câncer Adicionalmente a rHuEPO tem sido indicada para anemias associadas a câncer incluindo as mielodisplasias as anemias das doenças crônicas e as anemias associadas à imunodeficiência A utilização da rHuEPO também é recomendada em pacientes com doenças renais crônicas em estágio terminal sem diálise para induzir aumento de hemoglobina e melhorar a qualidade de vida desses doentes Em Medicina Veterinária a rHuEPO tem especial utilização na anemia associada a distúrbio renal crônico e de forma menos comum durante o tratamento quimioterápico de pacientes com câncer nos distúrbios hematológicos em gatos com anemia infecciosa felina e em situações préoperatórias que podem envolver grande perda de sangue As vias intravenosa subcutânea e intraperitoneal são as formas de administração mais comuns da rHu EPO No entanto a melhor relação custobenefício é a administração subcutânea 2 ou 3 vezessemana A eritropoetina está disponível para injeção intravenosa com meiavida plasmática de cerca de 10 h ou para injeções subcutâneas cujas concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 5 a 24 h A aplicação de 3 injeções semanais é suficiente para alcançar uma resposta terapêutica adequada Ainda o estímulo para eritropoese demanda maiores quantidades de ferro e muitos pacientes com doença renal crônica apresentam quantidades inadequadas desse oligoelemento para satisfazer as crescentes exigências da medula óssea Assim o tratamento com rHuEPO deve ser acompanhado de suplementação de ferro por meio de injeções de ferrodextrana e de avaliação hematológica semanal Na literatura há relato de insuficiência renal crônica em gato acompanhada de anemia arregenerativa leucopenia alterações renais e outras que após tratamento com eritropoetina humana 1 injeção 3 vezessemana durante 3 semanas apresentou significativa melhora clínica confirmada pelo exame hematológico De modo semelhante em cães anêmicos por doença renal crônica sem aplasia de células vermelhas tratados pelo período de 1 ano a rHu EPO estimulou a produção de eritrócitos melhorou o apetite e aumentou a atividade geral e o ganho de peso do animal todavia não houve restabelecimento da produção de eritrócitos em cães anêmicos por doença renal crônica com aplasia de células vermelhas Entre os tipos disponíveis da rHuEPO para uso terapêutico encontramse as apoetinas epoetina alfa epoetina beta epoetina ômega e epoetina delta Tais denominações dependem do método de obtenção de cada EPO e as formulações comerciais de cada uma possuem perfis farmacocinéticos distintos Novas classes de EPO foram desenvolvidas com o objetivo de estender a meiavida da rHuEPO A darbepoetina alfa DARB é um derivado da EPO que contém dois grupos de hidratos de carbono mais do que a proteína nativa e possui meiavida três vezes mais longa menor afinidade de ligação com o receptor e melhor atividade in vivo tanto em seres humanos como em animais quando comparada à rHuEPO alfa A utilização da DARB em pacientes anêmicos mostrouse eficaz na manutenção nos níveis de hemoglobina Estudo clínico em cães com insuficiência cardíaca e sem anemia revelou que a monoterapia por longo período com a DARB impede a disfunção ventricular esquerda progressiva e atenua a remodelação global e estrutural do ventrículo esquerdo do miocárdio Contudo o uso terapêutico da EPO desencadeia efeitos colaterais especialmente em pacientes que possuem níveis elevados de hemoglobina Os principais efeitos descritos em seres humanos são aumento da incidência de infarto do miocárdio insuficiência cardíaca congestiva acidente vascular cerebral e morte Estes eventos estão relacionados à expressão dos receptores da EPO localizados em células do endotélio cérebro tecido cardiovascular e outras Embora a expressão desta glicoproteína seja menor que nos sítios de regulação da eritropoese esta expressão aumenta na presença da EPO de origem exógena Ressaltese que existem outros fatores de crescimento hematopoético que são produzidos por meio da tecnologia do DNA recombinante e que exercem efeitos complexos sobre a função de diferentes tipos de células hematológicas e não hematológicas Porém seu uso clínico é mais restrito à Medicina Humana especialmente em função do seu alto custo Ferro Vários processos biológicos vitais como produção de energia oxidativa transporte de oxigênio respiração mitocondrial inativação dos radicais livres de oxigênio necessitam da participação do ferro Pela sua capacidade de receber ou doar um elétron o ferro pode estar presente no organismo nas formas reduzida 2 Fe2 ou ferro bivalente ou ferro ferroso ou oxidativa 3 Fe3 ou ferro trivalente ou ferro férrico Essas mudanças no estado de oxidação podem desencadear a produção de espécies reativas de oxigênio responsáveis por danos celulares e teciduais Para evitar tais danos no organismo dos vertebrados o ferro está geralmente associado às proteínas de transporte auxiliares ou de armazenamento A eritropoese é o processo biológico que mais demanda ferro para a síntese da molécula heme e incorporação de moléculas de hemoglobina neste sentido o ferro forma o núcleo do anel hêmico de ferro porfirina que ao se ligar a cadeias de globina dá origem à hemoglobina Os eritrócitos circulantes são constituídos principalmente de hemoglobina contendo quatro moléculas heme que são constituídas de ferro bivalente ou ferroso Fe2 capaz de fixar o oxigênio O2 de forma reversível Em mamíferos parte do ferro presente no organismo circula como hemoglobina que se liga ao oxigênio de modo reversível transportandoo dos pulmões para os tecidos A deficiência de ferro provoca anemia ferropriva que se caracteriza por uma anemia do tipo microcítica hipocrômica ou seja ocorre formação de hemácias pequenas e com hemoglobina insuficiente Essa deficiência é a causa mais comum de anemia crônica e leva o organismo a adaptações cardiovasculares O ferro da dieta é classificado como hêmico ou não hêmico Como o ferro não hêmico da dieta apresentase principalmente na forma férrica Fe3 há necessidade de conversão para a forma ferrosa Fe2 o que pode ser estimulado pela ingestão de vitamina C ácido ascórbico esta vitamina promove redução do ferro férrico Fe3 e a formação de complexos solúveis de ferroascorbato o que aumenta a absorção de ferro ferroso O baixo pH estomacal associado à ação de enzimas proteolíticas é responsável pela dissociação da molécula heme das hemeproteínas No duodeno ocorre a endocitose da forma ferrosa ou ferro heme Fe2 mediada pela proteína transportadora de heme1 HCP1 O ferro hêmico é transportado através da membrana apical dos enterócitos pelas proteínas transportadoras de metal divalente DMT1 O fígado é o local onde estão as maiores reservas orgânicas de ferro não funcional Este órgão produz a transferrina uma proteína de transporte plasmático do ferro na sua forma férrica Fe3 A transferrina tem como função captar o ferro do seu principal local de absorção instestino e dos locais onde ocorre a degradação da hemoglobina fígado e baço além de transportar o ferro até os locais de utilização para os precursores eritroides medula óssea e de armazenamento de ferro medula óssea fígado e baço protegendo o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre Após a liberação do ferro a transferrina retorna à circulação No organismo o ferro funcional é parte integrante da hemoglobina mioglobina e de outras estruturas proteicas essenciais A outra parte não é funcional ou seja está depositada nas células reticuloendotelais do fígado do baço e da medula óssea na forma de ferritina ou hemossiderina A ferritina é a principal forma de armazenamento solúvel de ferro É constituída pela apoferritina e um núcleo férrico formando o complexo ferroferritina o qual por meio do mecanismo de endocitose transporta o ferro para o fígado e medula óssea O nível plasmático ou sérico de ferritina também pode ser um parâmetro laboratorial para se avaliar a reserva total de ferro no organismo pois existe um equilíbrio entre a ferritina circulante e aquela armazenada nas células reticuloendoteliais do baço do fígado e da medula óssea Por sua vez a hemossiderina é a forma degradada da ferritina A sua formação ocorre em situações de acúmulo excessivo de ferro no organismo o qual não pode ser armazenado na forma de ferritina A hemossiderina é insolúvel em água e é frequentemente encontrada nos lisossomos dos histiócitos e das células de Kupfer fígado Os agregados de hemossiderina podem disponibilizar lentamente o ferro nos casos de deficiência desse elemento A concentração intracelular de ferritina é determinada pelo total de ferro presente no organismo Quando o ferro se apresenta em níveis adequados a ferritina aumenta para promover a sua estocagem quando o ferro está diminuído mais sítios de ligação para ferritina são expressos pelas células para diminuir a ferritina e reduzir a estocagem de ferro e aumentar sua absorção Cerca de 66 do ferro total do organismo estão contidos na hemoglobina presentes ou nas hemácias circulantes ou naquelas células ainda imaturas da medula óssea A taxa de hemoglobina permanece praticamente constante em condições fisiológicas com pouca variação em cada espécie animal As hemácias são células especializadas no transporte de oxigênio O2 e dióxido de carbono CO2 e que contêm hemoglobina como componente principal A cor do sangue é dada pela hemoglobina um pigmento incluído nas hemácias A síntese deste pigmento começa logo nas primeiras fases da formação destas células e continua durante os estágios normoblásticos À medida que as hemácias velhas são destruídas ciclo de aproximadamente 4 meses a hemoglobina é rapidamente degradada pelas células do sistema reticuloendotelial em especial do baço do fígado e da medula óssea e libera o Fe2 que se torna novamente disponível para as hemácias recémformadas pela medula óssea Os estoques de ferro no organismo são extremamente regulados para assegurar que as células recebam a quantidade necessária de ferro sem que haja toxicidade Como o organismo não possui um mecanismo eficiente para excretar o excesso de ferro a homeostase do ferro é regulada por dois mecanismos o intracelular de acordo com a quantidade de ferro que a célula dispõe e o sistêmico no qual a hepcidina é fundamental A hepcidina é um hormônio produzido pelos hepatócitos com a função de se ligar à ferroportina intestinal uma proteína presente em mamíferos que regula a exportação do ferro para o plasma a fim de manter seu nível regulado Quando há baixas concentrações de hepcidina as moléculas de ferroportina são expostas na membrana plasmática e exportam ferro dos enterócitos intestino para o sangue A hepcidina está particularmente associada à fisiopatogenia da chamada anemia de doença crônica ADC definida como uma anemia hipoproliferativa associada a condições infecciosas inflamatórias ou neoplásicas e caracterizada nos exames laboratoriais por hipoferremia na presença de estoques adequados de ferro Basicamente a ADC resulta da ativação das funções inflamatórias e imunes levando a uma excessiva liberação de citocinas e proteínas de fase aguda As principais citocinas envolvidas são a interferona gama o fator de necrose tumoral alfa e as interleucinas IL1 IL6 e IL10 entre todas a IL6 tem papel fundamental já que é a principal interleucina estimulante da produção de hepcidina pelos hepatócitos A inibição da absorção do ferro pelo enterócitos e o bloqueio da sua liberação pelos macrófagos vão levar à hipoferremia que limitará a disponibilidade de ferro para a eritropoese causando essa anemia A anemia por deficiência de ferro anemia ferropriva é uma condição clínica comum em animais sendo relatada como de maior ocorrência em leitões e bezerros A ingestão inadequada de ferro é rara exceto para animais recémnascidos devido à baixa concentração de ferro no leite A exigência de ferro na dieta de cães e gatos filhotes é maior devido ao seu rápido crescimento Entretanto o uso de antiinflamatórios que causam sangramento da mucosa gástrica e doenças gastrintestinais associadas com hemorragias podem levar à deficiência de ferro Além disso as carências nutricionais dos animais também podem causar a deficiência deste elemento e dentre elas a carência de cobre interfere na absorção de ferro e sua liberação das células reticuloendoteliais Ainda o ferro é essencial para a produção de eritrócitos especialmente em pacientes com doença renal crônica submetidos ao tratamento com eritropoetina A anemia na doença renal crônica é classificada como normocítica e normocrômica havendo deficiência na produção de eritropoetina inibição e redução da eritropoese e diminuição da sobrevida dos eritrócitos Além da deficiência de eritropoetina outras situações podem contribuir para o advento de anemia em pacientes portadores de doença renal crônica tais como as deficiências de ferro de ácido fólico e de vitamina B12 as perdas sanguíneas a hemólise e a inflamação Também a deficiência de ferro na dieta durante a fase inicial da vida pode reduzir a concentração de ferro cerebral com alteração no metabolismo do neurotransmissor dopamina e no processo de mielinização o que pode retardar o desenvolvimento e a função neurológicos A resposta do organismo ao tratamento com ferro pode ser acompanhada por meio de avaliações hematológicas já a partir da primeira semana da terapia Se o tratamento instituído for pela via oral os sais ferrosos como o sulfato ferroso são absorvidos cerca de três vezes mais do que os sais férricos A vitamina C ou ácido ascórbico pode aumentar em aproximadamente 30 a absorção do ferro Por outro lado o uso concomitante de ferro com antiácidos em geral ou com o antibiótico tetraciclina pode reduzir essa absorção Além do ferro outros minerais e certas vitaminas também são essenciais para a eritropoese a deficiência desses nutrientes pode reduzir o número de hemácias ou produzir células incompletas imaturas ou malformadas causando anemias Maiores detalhes sobre o metabolismo do ferro poderão ser encontrados no Capítulo 60 Vitamina B12 A cianocobalamina ou cobalamina vitamina B12 é assim denominada por conter o microelemento cobalto ligado a um grupo cianeto A vitamina B12 é cofator essencial em diversas reações bioquímicas e necessário para a divisão celular e a maturação do núcleo pela sua atividade na síntese dos ácidos ribonucleico RNA e desoxirribonucleico DNA A deficiência dessa vitamina pode ocasionar transtornos hematológicos neurológicos e cardiovasculares Por sua vez os centros hematopoéticos da medula óssea estão entre os tecidos de crescimento e proliferação mais rápidos do organismo e sofrem pela deficiência de vitamina B12 apresentando redução de hemácias por maturação incorreta e inibição da proliferação destas células Uma das manifestações observadas neste caso é a chamada anemia perniciosa um tipo de anemia megaloblástica com o aparecimento de células maiores com núcleo imaturo e membranas finas e malformadas Estas células precursoras formadas são denominadas megaloblastos e os adultos correspondentes são os macrócitos Pela sua imaturidade ambas as células são muito frágeis o que diminui sua vidamédia para cerca de algumas semanas Os achados laboratoriais condizentes com a anemia megaloblástica são caracterizados pelo aumento nos níveis séricos de bilirrubina de lactato desidrogenase de mieloperoxidase e do ferro Além disso a análise da medula óssea de pacientes com deficiência de vitamina B12 pode revelar células eritroblásticas apresentando maior quantidade de danos cromossômicos A absorção da vitamina B12 é dependente do chamado fator intrínseco FI uma glicoproteína de transporte sintetizada pelas células parietais gástricas que complexa esta vitamina e facilita sua absorção intestinal Após absorção o complexo FIvitamina B12 penetra na circulação para se ligar à βglobulina proteína plasmática e ser transportada para os tecidos incluindo o fígado principal órgão de armazenamento da vitamina B12 O ciclo ênterohepático também é importante para manter as concentrações desta vitamina no organismo A anemia perniciosa megaloblástica ocorre por falha na produção deste fator intrínseco gástrico FI A fisiopatologia da deficiência de vitamina B12 difere em importantes aspectos da maioria dos outros oligonutrientes necessários para a hematopoese A deficiência de vitamina B12 eou de ácido fólico vitamina B9 altera a diferenciação eritroblástica e promove a eritropoese defeituosa na medula óssea além de alterações neurológicas como a neuropatia periférica Por isso na prática clínica é difícil determinar se a causa da anemia megaloblástica é por deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico As necessidades diárias de vitamina B12 são pequenas em relação ao seu estoque e a causa mais comum para a deficiência da vitamina B12 está associada à atrofia gástrica Outros fatores relacionados à deficiência de vitamina B12 incluem as doenças gástricas autoimunes que evoluem para uma anemia megaloblástica durante as quais o fator intrínseco e os ácidos gástricos não são sintetizados também pode haver evolução para má absorção intestinal na porção final do intestino delgado íleo Além disso o uso de medicamentos que interferem na secreção do ácido gástrico como os antagonistas de receptores histaminérgicos do tipo H2 p ex cimetidina e ranitidina ou os inibidores da bomba de prótons p ex omeprazol pantoprazol e lanzoprazol interferem na absorção da vitamina B12 pelo organismo Os ruminantes adultos são animais que conseguem sintetizar a vitamina B12 por meio da atividade das bactérias do rúmen Porém uma dieta deficiente de cobalto nestes animais pode resultar em deficiência desta vitamina pois esse elemento é essencial para a síntese de vitamina B12 pelos microrganismos ruminais A desordem alimentar hereditária devido à má absorção seletiva da vitamina B12 tem sido relatada em cães das raças Beagle Schnauzers Gigantes e Border Collies As principais manifestações clínicas observadas nesses animais foram redução no ganho de peso letargia vômitos e convulsões Os exames laboratoriais demonstraram a presença de anemia e leucopenia e baixas concentrações séricas de cobalamina Entretanto o tratamento com injeções quinzenais de vitamina B12 na dose de 50 mgkg reverteram este quadro clínico em cães da raça Beagle Em gatos com doença inflamatória intestinal o prejuízo à função normal dos enterócitos contribui para a má absorção da cobalamina e a redução do seu nível sérico As causas dessa disfunção parecem estar associadas à má absorção no íleo ou à disfunção pancreática Esta última condição está relacionada aos danos na atividade dos fatores pancreáticos intrínsecos os quais são necessários para a absorção da vitamina B12 bem como aos danos na secreção de bicarbonato no duodeno essenciais para a ligação da cobalamina a estes fatores A macrocitose hemácias de tamanho aumentado pode estar presente em gatos que apresentam diarreia e níveis baixos de vitamina B12 As preparações de vitamina B12 para uso terapêutico devem conter ou cianocobalamina ou hidroxicobalamina pois apenas estes dois derivados permanecem ativos após a sua estocagem no organismo Esta vitamina está disponível na forma pura para administração oral ou injetável ou em combinação com outras vitaminas e minerais para uso oral ou parenteral Nos casos clínicos em que não há deficiência dietética o tratamento mais utilizado na deficiência de vitamina B12 é a administração desta vitamina na forma de cianocobalamina por via intramuscular Raramente são utilizadas as formulações contendo hidroxicobalamina e metilcobalamina A toxicidade da vitamina B12 é mínima as reações alérgicas são raras e podem ser do tipo anafilático A hidroxicobalamina parece ser mais alérgena que a cianocobalamina mas podem ocorrer reações com todas as formas de cobalamina e por quaisquer vias de administração Maiores detalhes sobre o metabolismo da vitamina B12 poderão ser encontrados no Capítulo 58 Ácido fólico Com a participação da vitamina B12 o ácido fólico ou folato ou vitamina B9 é primordial para a síntese de purinas e pirimidinas necessárias para a formação do RNA e DNA essenciais na hematopoese normal A vitamina B6 piridoxina também participa de certos passos desta síntese de RNA e DNA o que confere a esta vitamina um papel importante também no tratamento das anemias O ácido fólico pode ser encontrado nas folhagens verdes ou ser sintetizado por bactérias no intestino grosso Pacientes com doenças hepáticas ou uremia podem apresentar dificuldade de concentrar o ácido fólico ligado às proteínas plasmáticas o que pode gerar um quadro de deficiência deste nutriente A carência de ácido fólico pode causar anemia megaloblástica e neste caso é praticamente impossível distinguila da deficiência de vitamina B12 Entretanto a deficiência de ácido fólico não provoca a síndrome neurológica observada na carência de vitamina B12 Ainda como os estoques de ácido fólico são limitados o aparecimento da anemia megaloblástica após uma privação de ácido fólico é muito mais rápido em comparação com aquele causado pela absorção deficiente de vitamina B12 Desta forma o tratamento ideal para a anemia megaloblástica é a associação de vitamina B12 e ácido fólico Sobre este aspecto é importante ressaltar que doses elevadas de ácido fólico podem diminuir a concentração sanguínea de vitamina B12 daí a necessidade de se manter um equilíbrio entre estes dois nutrientes O ácido fólico está disponível em preparações orais ou injetáveis sozinho ou em associação com outros nutrientes Em função da instabilidade química desta vitamina as soluções contendo ácido fólico podem perder sua atividade em pouco tempo razão pela qual as preparações injetáveis devem ser utilizadas com a devida atenção para o fato Maiores detalhes sobre o metabolismo do ácido fólico vitamina B9 poderão ser encontrados no Capítulo 58 Cofatores hematopoéticos com ênfase na eritropoese Para a produção de hemácias normais e outras células sanguíneas há necessidade da ação direta ou indireta de várias substâncias que agem como coenzimas ou catalisadores na síntese da hemoglobina ou de outros componentes celulares Dentre elas podem ser citadas as vitaminas tiamina vitamina B1 riboflavina vitamina B2 niacina vitamina B3 ácido pantotênico vitamina B5 piridoxina vitamina B6 biotina vitamina B7 ácido ascórbico vitamina C tocoferol vitamina E além dos minerais cobre e cobalto Maiores detalhes sobre o metabolismo destas substâncias poderão ser encontrados respectivamente nos Capítulos 58 e 60 TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA ERITROPOESE Etiologia e classificação das anemias A redução do número de hemácias circulantes no sangue caracteriza o estado de anemia que se manifesta frequentemente por sinais e sintomas secundários próprios além daqueles dependentes da doença principal que originou o processo anêmico As anemias não são doenças mas representam um sinal de doença a ser investigada suas repercussões clínicas dependem da etiologia envolvida do tempo de evolução da presença de doenças no organismo e em certos casos da intensidade de perda sanguínea Diferentemente da anemia a policitemia ou eritrocitose referese ao aumento relativo ou absoluto do número de hemácias circulantes e em geral está associado com o aumento de hemoglobina A policitemia relativa ocorre devido à perda do componente líquido do sangue temporária e secundária à desidratação Já a policitemia absoluta ou policitemia vera ou verdadeira resulta de um distúrbio primário que leva ao aumento do número de hemácias Uma vez caracterizado clinicamente um processo anêmico diminuição da produção de hemácias devese proceder a uma avaliação laboratorial com determinações hematimétricas do número total de hemácias dosagem de hemoglobina e do hematócrito estimativa da massa de hemácias em relação ao volume sanguíneo A partir dessas medidas podem ser calculados os índices hematimétricos VCM volume corpuscular médio HCM hemoglobina corpuscular média e CHCM concentração de hemoglobina corpuscular média Esses índices apresentam correlação com a fisiopatologia da anemia e permitem uma classificação morfológica deste processo em 3 grupos Anemia normocítica normocrômica VCM e HCM normais ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina normais Anemia microcítica hipocrômica VCM e HCM diminuídos ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina diminuídos Anemia macrocítica hipercrômica VCM e HCM aumentados ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina aumentados De modo geral as anemias associadas com defeitos da produção de citoplasma das hemácias são do tipo microcítico e hipocrômico e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de ferro ou a doença renal crônica As anemias associadas a defeitos da maturação dos proeritroblastos ou progenitores eritroides são do tipo macrocítico e normocrômico e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de vitamina B12 anemia perniciosa ou deficiência de ácido fólico vitamina B9 e são chamadas de anemias megaloblásticas As anemias que resultam do aumento da destruição de hemácias anemias hemolíticas envolvem defeitos genéticos e manifestamse com a presença de hemácias fragmentadas e esferócitos Aquelas que resultam de disfunções da medula óssea causadas por irradiações medicamentos substâncias tóxicas doenças infecciosas infecções crônicas neoplasias ou desequilíbrios endócrinos podem apresentarse com diminuição da quantidade de hemácias anemia hipoplásica ou aplásica leucócitos agranulocitose plaquetas trombocitopenia ou ainda de todos os tipos celulares da medula óssea pancitopenia Em gatos a ocorrência de doenças como aquelas produzidas pelo vírus da leucemia felina e pelo vírus da imunodeficiência felina pode causar quadros anêmicos graves Também podem ocorrer casos de depleção sérica aguda de ferro e disfunção da medula óssea nestes animais como resultado de neoplasias infecções bacterianas e deficiência crônica de ferro As anemias carenciais podem ocorrer principalmente por deficiência de vitamina B12 e ácido fólico vitamina B9 de oligoelementos como ferro cobre e cobalto ou de proteínas Estas deficiências podem ser causadas por ingestão absorção ou utilização inadequadas por aumento das necessidades nutricionais do animal por aumento da destruição eou da excreção destes nutrientes embora as situações de ingestão ou absorção inadequadas de componentes essenciais para a hematopoese ou eritropoese sejam as mais comumente encontradas em animais Também certas doenças gastrintestinais podem causar anemia por hemorragias devido à ocorrência de úlceras e tumores gastrintestinais além de condições inflamatórias da mucosa intestinal Também pode haver anemia por tumores ou metástases tumorais na medula óssea ou mesmo anemia como manifestação sistêmica da presença de câncer A anemia de origem nutricional pode ser rapidamente revertida como observado na anemia experimental induzida em cabras que teve seus parâmetros hematológicos normalizados após uma suplementação com ferro oral e injetável vitamina B12 cobre e cobalto durante 10 dias Os processos anêmicos podem ser regenerativos ou arregenerativos Na anemia regenerativa há resposta da medula óssea com um aumento da eritropoese normal e o aparecimento de macrorreticulócitos hemácias com morfologia anormal policromasia aumento da quantidade de hemoglobina e hemácias nucleadas na circulação A anemia regenerativa pode ser causada por perdas de sangue por distúrbios hemostáticos ou vasculares e hemólise do tipo intravascular por parasitas substâncias tóxicas defeitos intrínsecos ou fragmentação Na anemia arregenerativa não há resposta da medula óssea e há diminuição da eritropoese normal e o aparecimento de hemácias com morfologia normal ou anormal e quantidade de hemoglobina normal ou diminuída Princípios do tratamento antianêmico Para o tratamento seguro e eficaz de um animal anêmico necessitase do diagnóstico correto do tipo de anemia presente a fim de se adotar a terapêutica mais específica possível contra o agente etiológico envolvido no processo Neste sentido podem ser recomendados alguns procedimentos terapêuticos que serão descritos a seguir Transfusão de sangue ou reposição de hemácias É o tratamento indicado nos casos de emergência após perda aguda de grandes volumes de sangue ou no choque hemorrágico grave Por essa razão este tipo de tratamento deve ser prescrito e executado com muito critério e ponderação Um dos problemas a ser enfrentado durante este procedimento são os possíveis efeitos adversos que podem ser observados tais como reações febris manifestações alérgicas reações hemolíticas sobrecarga circulatória e o risco de transmissão de doenças infecciosas No caso da transfusão de sangue hemoterapia um dos primeiros aspectos a se considerar na coleta do sangue a ser transfundido é a escolha de um animal doador o que pode restringir esta terapêutica Diferentes tipos sanguíneos são encontrados em cães e gatos mas o risco de reações adversas é potencialmente maior em gatos pela ocorrência de altos níveis de aloanticorpos antieritrocitários no plasma destes animais ou seja anticorpos que reagem com antígenos da mesma espécie pertencentes a indivíduos geneticamente diferentes Neste sentido é importante a realização da tipagem e teste de compatibilidade sanguíneos para se evitarem os riscos transfusionais sobretudo em gatos Na hemoterapia os achados do exame físico e exames laboratoriais são utilizados concomitantemente ao se avaliar a necessidade de transfusão de um paciente É importante transfundir o hemocomponente células sanguíneas ou plaquetas apropriado para minimizar os riscos para o animal por isso é importante repor apenas o que foi perdido O sangue total é indicado para animais que necessitam de vários elementos sanguíneos ou tenham perdido mais de 50 do volume de sangue total Ainda somente animais anêmicos sintomáticos devem ser transfundidos com eritrócitos para melhorar a oferta de oxigênio para os tecidos Se a concentração de hematócrito é reduzida mas o nível de proteína sérica total é normal o concentrado de hemácias é a escolha mais apropriada Mas se a concentração de hematócrito e a taxa de proteína total estão diminuídas serão necessários o sangue total ou a combinação do concentrado de hemácias e plasma fresco A administração do sangue e de hemocomponentes deve ser realizada pela via intravenosa através do procedimento gota a gota com acesso exclusivo e nenhum medicamento ou fluidos a não ser o soro fisiológico pode ser administrado simultaneamente com o sangue Em adição aos riscos os produtos hemoderivados são caros o que restringe seu uso como expansores do volume plasmático Neste sentido pode ser utilizada a solução de Ringer com lactato para repor o volume sanguíneo perdido por exemplo em uma situação de perda rápida de sangue cuja consequência clínica mais grave é a hipovolemia e não a anemia Em casos de persistência da hemorragia aguda tornase imprescindível a transfusão de sangue total Correção das deficiências de ferro e vitaminas As anemias por deficiência de ferro anemias ferroprivas devem ser corrigidas rapidamente por meio da administração de sais de ferro por via oral ou de complexo ferrodextrana por via intramuscular Esta correção pode ser incrementada e agilizada pela administração oral de vitamina C associada ao ferro Este tratamento deve ser mantido até a recuperação hematológica do animal e depois mantido em dose mais reduzida por mais algum tempo para a repleção dos depósitos de ferro Também pode ser feita uma correção alimentar ou em certas espécies animais uma superalimentação com carne e fígado bovinos que apresentam alto teor de ferro A terapia com sais de ferro administrados por via oral promove absorção rápida de ferro e é bastante eficaz em corrigir a concentração de hemoglobina e normalizar os estoques de ferro do organismo contudo esse tratamento deve ser criterioso pois o excesso deste elemento pode resultar em sobrecarga e intoxicação nos animais Parece que todas as preparações contendo ferro são tóxicas mas o uso oral de ferro torna o tratamento mais seguro desde que não seja excessivo e intenso O tratamento oral depende da mucosa gastrintestinal íntegra para que haja absorção adequada do ferro administrado Existem diferentes preparações orais de ferro mas os sais ferrosos Fe2 como o sulfato o gliconato o fumarato e o glicinato são absorvidos com mais eficiência Ainda a administração oral de ferro pode acarretar alguns efeitos colaterais como náuseas desconforto gástrico cólicas abdominais fezes enegrecidas constipação intestinal e diarreia sobretudo em animais idosos Na intoxicação pelo ferro podem ocorrer diarreia sanguinolenta taquicardia hipotensão arterial dispneia e choque O uso de ferro pela via oral poderá ser substituído pela sua administração parenteral principalmente quando houver doenças do trato gastrintestinal que impedem a absorção deste elemento ou mesmo em caso de intolerância gastrintestinal ao ferro O uso do complexo ferrodextrana por via intramuscular é a opção mais comum e segura para o tratamento injetável uma vez que a via intravenosa pode desencadear efeitos colaterais muito indesejáveis Os efeitos colaterais relacionados à administração parenteral de ferro estão associados ao peso molecular do agente administrado De modo geral esses efeitos indesejáveis podem incluir náuseas vômitos broncospasmo anafilaxia nefrotoxicidade aumento de infecções arteriosclerose e danos teciduais No caso de toxicidade aguda provocada pela administração de ferro além dos cuidados terapêuticos de urgência pode ser utilizada por via intramuscular a deferoxamina um potente quelante de ferro Por outro lado as anemias por deficiência de vitamina B12 eou ácido fólico anemias megaloblásticas também devem ser corrigidas com complexos vitamínicos apropriados em associação ou não com o ferro Estas substâncias dentre outras são conhecidas como medicamentos ou agentes hematopoéticos ou hematínicos ou antianêmicos O Quadro 221 apresenta alguns medicamentos contendo ferro vitamina B12 e outros agentes hematopoéticos utilizados em Medicina Veterinária Tratamento de suporte Até que o diagnóstico final da etiologia da anemia seja estabelecido é aconselhável uma terapêutica geral sintomática e de suporte e adequação da dieta à situação clínica presente que pode estar associada inclusive a distúrbios da hemostasia Eliminação da etiologia primária da anemia Existem muitas doenças ou condições que podem ser responsáveis pelo quadro anêmico no animal e que devem ser tratadas de maneira específica sendo as causas eliminadas de maneira eficaz para a correção da anemia MECANISMO GERAL DA HEMOSTASIA E DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA A hemostasia é a interrupção da perda de sangue de um vaso lesado que se inicia com a adesão plaquetária às macromoléculas nas regiões subendoteliais do vaso sanguíneo lesado até a ativação dos fatores de coagulação que desencadeiam a transformação do fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel ou seja em coágulo sanguíneo Esse processo impede a saída do sangue pela lesão vascular e tem valor inquestionável do ponto de vista clínico e cirúrgico O processo de hemostasia é dividido em 4 diferentes fases que serão descritas a seguir QUADRO 221 Medicamentos contendo ferro vitamina B12 e outros agentes hematopoéticos utilizados em Medicina Veterinária Nomes genéricos Especialidades farmacêuticas Preparações orais Ferro sulfato ferroso Sulfato ferroso Vitafer Ferro quelato glicinato Neutrofer Sulfato ferroso vitaminas Hemofer Sulfato ferroso vitaminas do complexo B e outras Potrovitam Combiron Sulfato ferroso vitaminas do complexo B Iberol Sulfato ferroso ácido fólico vitamina C IberinFólico Citrato de ferro amoniacal vitaminas FerroSM Ácido fólico vitamina C Endofolin Ácido fólico Folin Preparações parenterais Ferrodextrana Dexiron Dexsol Hidróxido de ferro dextrânico Ferrodex Ferrodextrana vitamina B12 Dexferreforçado Ferrodextrana vitamina B6 e B12 cobre cobalto Dextranol Vitamina B12 MonovinB12 Vitamina B12 fósforo CatosalB12 Vitaminas do complexo B Complexo B injetável Fase vascular Nesta fase iniciase o processo de hemostasia dentro de segundos após um traumatismo ou rompimento de vasos com consequente contração ou espasmo da parede vascular a fim de retardar a saída de sangue do vaso lesado Este processo vasoconstritor local é rápido durando cerca de 20 a 30 min a partir dos quais seguemse as fases de agregação plaquetária e a coagulação sanguínea propriamente dita Fase plaquetária Concomitantemente à contração da parede vascular ocorre a adesão de plaquetas no local da lesão formando um tampão ou um trombo de plaquetas A manutenção deste processo é estimulada pela liberação e agregação de constituintes plaquetários os quais também atuam para desencadear as fases subsequentes para a formação do coágulo sanguíneo Fase da coagulação sanguínea Neste processo participam diferentes fatores de coagulação presentes no plasma e nos trombócitos plaquetas que no final transformam o fibrinogênio substância solúvel em fibrina substância insolúvel O sistema de coagulação sanguínea envolve a sequência regulatória da ativação em cascata a chamada cascata de coagulação sanguínea de uma série de enzimas proteolíticas e cofatores que restabelecem a hemostasia diante de uma lesão vascular Esse modelo clássico descreve o processo de coagulação in vitro e é útil para guiar o tratamento dos distúrbios da coagulação e elucidar o princípio dos testes laboratoriais convencionais Por sua vez o modelo atual aceito da coagulação sanguínea in vivo denominado modelo de superfícies celulares ou modelo celular é dividido em três fases iniciação ampliação e propagação e tem como base a cascata de coagulação sanguínea clássica Os fatores de coagulação sanguínea são sintetizados principalmente no fígado e esta produção é dependente da vitamina K conhecida como vitamina antihemorrágica O Quadro 222 apresenta a descrição dos fatores de coagulação sanguínea e suas respectivas ações fisiológicas A etapa inicial e mais complexa da coagulação sanguínea envolve a formação do complexo ativador de protrombina ou tromboplastina na via comum desencadeada por duas vias básicas via intrínseca estimulada por traumatismo ou alteração no próprio sangue e via extrínseca estimulada pela lesão vascular A partir daí ocorre uma série de eventos que culminam com a formação do coágulo de fibrina Primariamente os vasos lesados ativam o fator de Hageman fator XII de coagulação que se combina com fatores ativadores plasmáticos para a formação da tromboplastina 1 o evento Na presença de íons cálcio fator IV e outros ativadores a tromboplastina transforma a protrombina em trombina que favorece a destruição de plaquetas ou trombócitos e leva à intensa liberação de fatores ativadores da coagulação procedentes dessas plaquetas 2 o evento Sob a ação da trombina o fibrinogênio transformase em fibrina que forma uma rede fibrinosa coágulo de fibrina que oblitera totalmente o vaso sanguíneo lesado ou rompido 3 o evento Fase da fibrinólise Em 1 ou 2 dias após a formação do coágulo de fibrina este sofre lise por ação da enzima fibrinolisina ou plasmina presente no soro sanguíneo e liberada a partir do plasminogênio Esta enzima provoca a dissolução do coágulo e reduz o mecanismo de coagulação por inibir os fatores de coagulação sanguínea Neste aspecto a fibrinólise é o mecanismo fisiológico inverso da coagulação servindo como defesa contra a manutenção de coágulos sanguíneos no organismo A Figura 221 apresenta os diferentes eventos envolvidos na formação do coágulo sanguíneo e na fibrinólise TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA As hemorragias podem ocorrer por alterações ou deficiências de plaquetas deficiência de fatores de coagulação sanguínea deficiência de vitamina K que participa da formação de quase todos os fatores de coagulação doenças hepáticas local da síntese dos fatores de coagulação intoxicações por agentes anticoagulantes além dos casos de acidentes ou procedimentos cirúrgicos que também podem levar a hemorragias QUADRO 222 Fatores de coagulação sanguínea e suas respectivas ações fisiológicas Fator Nome ou sinônimo Ação fisiológica I Fibrinogênio Origina a fibrina II Protrombina Origina a trombina III Tromboplastina Transformação da protrombina em trombina IV Íons cálcio Participa da formação da tromboplastina e de trombina V Ativador globulínicoou proacelerina Favorece a transformação da protrombina em trombina fator lábil VII Proconvertina Favorece a transformação da protrombina em trombina fator estável VIII Globulina antihemofílica ou fator antihemofílico Participa da formação da tromboplastina IX Fator de Christmas Componente da tromboplastina plasmática X Fator de StuartPrower ou fator Xa Participa da formação da tromboplastina XI Precursor da tromboplastina plasmática Participa da formação da tromboplastina XII Fator de Hageman Inicia o mecanismo de coagulação sanguínea XIII Fator estabilizante de fibrina Estabiliza a formação da fibrina O fator VI de coagulação não é mais considerado um fator separado razão pela qual não é incluído entre os demais Também é importante ressaltar que a disfunção plaquetária produzida em condições de uremia pode alterar a hemostasia e causar sangramentos em animais De fato foram observadas anemia e alteração no tempo de sangramento da mucosa oral em cães com síndrome urêmica Para o tratamento destas alterações podem ser utilizados os chamados agentes hemostáticos tópicos ou locais ou sistêmicos ou gerais que incluem medicamentos eou procedimentos úteis para o estancamento da hemorragia Os hemostáticos sistêmicos são mais comumente utilizados em Medicina Veterinária especialmente por sua maior eficácia terapêutica Dentre estes os mais conhecidos são o próprio sangue e seus derivados usados em casos de emergências hemorrágicas graves e a vitamina K usada na grande maioria dos distúrbios hemostáticos dos animais Clinicamente a vitamina K é empregada em casos de hemorragias causadas por intoxicações animais por agentes cumarínicos raticidas anticoagulantes certas plantas tóxicas como por exemplo a samambaia do campo Pteridium aquilinum em distúrbios intestinais que diminuem a absorção desta vitamina ou em distúrbios hepáticos que diminuem a utilização da vitamina K na síntese dos fatores de coagulação dentre outros A ocorrência de casos de intoxicações por raticidas anticoagulantes do tipo cumarínico é muito comum em animais principalmente em cães e gatos e pode levar à morte por hemorragias O tratamento desses animais com vitamina K injetável leva à melhora acentuada e rápida do quadro clínico até o restabelecimento completo dos animais intoxicados Figura 221 Eventos relacionados com a formação do coágulo sanguíneo e a fibrinólise A vitamina K participa da síntese hepática em especial dos fatores de coagulação II VII e IX os quais são ativados ao entrarem em contato com algumas superfícies biológicas desde que estejam ligados aos íons cálcio fator IV Outros fatores tais como o fibrinogênio fator X e talvez o fator V são também sintetizados no fígado e todos com exceção do fibrinogênio e fator V são dependentes da vitamina K Assim as causas mais comuns de deficiência adquirida de fatores de coagulação provêm de disfunções hepáticas ou da falta de aporte desta vitamina ao fígado A deficiência de vitamina K pode ocorrer em algumas situações clínicas como certas doenças hemorrágicas uso prolongado de antibióticos de amplo espectro esteatorreia icterícia obstrutiva fístula ou atresia biliar e por bloqueio da sua síntese causado por substâncias tóxicas com ação anticoagulante Nestas situações clínicas podem ser evidenciadas diáteses hemorrágicas com gravidade variável de acordo com o grau de deficiência dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K É mais comum haver equimoses cutâneas hematúria e hemorragias de mucosas e gastrintestinais Além disso em casos de doença renal crônica pode haver deficiência de vitamina K em geral subclínica o que pode levar não só a alterações na hemostasia como também a um maior risco de fraturas ósseas visto que esta vitamina também é importante na prevenção da perda de massa óssea Maiores detalhes sobre as funções e ações da vitamina K estão descritos no Capítulo 58 Os hemostáticos tópicos ou locais são substâncias aplicadas localmente para o controle de hemorragias persistentes em capilares mas estes só devem ser utilizados quando o mecanismo de coagulação sanguínea estiver em condição de normalidade Dentre os medicamentos de uso tópico podem ser citados a tromboplastina na forma de spray ou aplicação através de esponja para uso em cirurgias a trombina em pó para ser solubilizada em água ou salina e aplicada através de esponja fibrinogênio em pó para ser solubilizado em salina espuma de fibrina esponjas de gelatina e celulose e outros TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA As substâncias ou agentes anticoagulantes podem ter ação sistêmica in vivo ou ação local in vitro Os anticoagulantes com ação in vitro são utilizados para a coleta de amostras de sangue ou para a conservação do sangue a ser usado em transfusões Dentre eles destacamse a heparina sódica o oxalato de sódio o citrato de sódio e o EDTA ácido etilenodiaminotetracético Os anticoagulantes sistêmicos são utilizados para impedir a formação e o desenvolvimento de trombos ou coágulos sanguíneos no organismo O principal deles é a heparina sódica usada em diversas situações como agente anticoagulante e antitrombótico A heparina ligase à superfície das células endoteliais e a uma variedade de proteínas plasmáticas sua atividade biológica depende da antitrombina um inibidor de proteases plasmáticas entre elas as proteases dos fatores de coagulação Contudo a ação terapêutica da heparina é reduzida na presença de tetraciclinas antihistamínicos e digitálicos Pelo risco de induzir hemorragias o seu uso clínico tornase relativamente perigoso Além disso o uso de heparina pode induzir trombocitopenia Diferentemente de outras substâncias químicas que também causam este efeito adverso a trombocitopenia induzida pela heparina não causa hemorragia e sim trombose que pode eventualmente até evoluir para uma gangrena com consequências eventualmente mais graves Quando isso acontece o tratamento com heparina deve ser suspenso e um novo medicamento anticoagulante como por exemplo varfarina deve ser escolhido como alternativa O tratamento de escolha para o tromboembolismo agudo inclui a terapia com agentes anticoagulantes de ação rápida a fim de prevenir a extensão do trombo e suas sequelas além daqueles com meiavida mais longa para evitar a recorrência do quadro Os agentes mais utilizados são a heparina não fracionada ou a heparina de baixo peso molecular e os pentassacarídios sintéticos A heparina de baixo peso molecular LMWH é composta de frações de heparina com cadeias menores Comparada à heparina não fracionada a LMWH apresenta mais vantagens por possuir boa disponibilidade e meiavida maior 3 a 6 h além disso pode causar com menor frequência trombocitopenias e sangramentos além de ser mais seletiva para o fator X de coagulação sanguínea fator de StuartPrower ou fator Xa apresentado no Quadro 222 Tradicionalmente o monitoramento laboratorial dos agentes anticoagulantes é realizado por meio do tempo de protrombina utilizando o plasma coletado com citrato de sódio Este teste é sensível à variação dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K a saber fatores II VII IX e X Ainda alterações como a trombose tromboembolismo arterial vasospasmo coronariano e lesões ateroscleróticas devem ser tratadas com medicamentos ou agentes antiagregantes plaquetários os quais impedem a adesão e agregação das plaquetas ao endotélio dos vasos Estes medicamentos também podem ser usados na prevenção do infarto agudo do miocárdio e dos acidentes vasculares isquêmicos cerebrais Além dos distúrbios já citados as alterações da fibrinólise e da agregação plaquetária também podem ocorrer embora sejam condições menos diagnosticadas em Medicina Veterinária Dos medicamentos antiagregantes plaquetários podem ser citados Os bloqueadores adrenérgicos como propranolol fentolamina dihidroergotamina Os antiinflamatórios não esteroidais como ácido acetilsalicílico indometacina fenilbutazona e outros Os antagonistas de serotonina como metissergida Os inibidores da fosfodiesterase como teofilina Os antihistamínicos como difenidramina Os bloqueadores de canais de cálcio como verapamil QUADRO 223 Medicamentos usados para tratamento dos distúrbios da hemostasia e da coagulação sanguínea Principais agentes e vias de administração Efeito terapêutico Especialidades farmacêuticas Vitamina K IM SC IV Hemostático sistêmico MonovinK Kanakion Hemostop Heparina sódica SC IV Anticoagulante Liquemine Venalot Trombofobgel Heparinoides uso local Anticoagulante Hirudoid gel ou pomada Protamina IV Antagonista de anticoagulante Protamina1000 Fibrina uso local Hemostático local Fibrinol R esponja Epoetina semelhante à eritropoetina IV Estimulante da eritropoese ou hematopoese Hemax Eritron Eprex Hemoprex Eritromax Estreptoquinase IV Trombolítico Streptase Solustrep Unitinase Fibrinolisina uso local Fibrinolítico Fibrase Fibrinase pomadas IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Destes agentes o ácido acetilsalicílico Aspirina medicamento antiinflamatório não esteroide é um dos mais usados nos distúrbios tromboembólicos pois inibe a enzima ciclooxigenase e impede a síntese dos eicosanoides derivados do ácido araquidônico dentre os quais o tromboxano A2 que é um indutor da agregação plaquetária e um potente vasoconstritor Este medicamento é especialmente utilizado para a prevenção e tratamento de tromboses e em gatos com cardiomiopatias para diminuir a formação de trombos no endocárdio Também pode ser útil em cães para os transtornos vasculares causados pela dirofilariose Além disso para o tratamento dos distúrbios da coagulação sanguínea são usados medicamentos ou agentes trombolíticos ou fibrinolíticos os quais ativam direta ou indiretamente a conversão do plasminogênio em plasmina Dentre eles os mais conhecidos são a estreptoquinase ativador indireto e a uroquinase ativador direto A estreptoquinase é uma proteína sem atividade enzimática capaz de ativar indiretamente o plasminogênio e ainda catalisar a degradação de fibrinogênio e dos fatores de coagulação V e VII É indicada para uso terapêutico principalmente nos casos de embolismo pulmonar trombose venosa profunda e infarto agudo do miocárdio este agente trombolítico ou fibrinolítico pode desencadear reações de hipersensibilidade dentre outros efeitos colaterais Por sua vez a uroquinase é uma enzima ativadora direta do plasminogênio podendo ser usada para degradar fibrina e fibrinogênio sobretudo naqueles pacientes sensíveis a estreptoquinase pois não induz hipersensibilidade Entretanto o seu custo mais elevado pode restringir sua utilização em determinadas situações clínicas O tratamento com medicamentos anticoagulantes antiagregantes plaquetários e trombolíticos deve ser realizado com muito cuidado em razão dos eventuais sangramentos que podem ocasionar Por isso quando for necessário um tratamento mais longo com tais medicamentos devese realizar o monitoramento laboratorial dos animais por meio dos testes rotineiros para avaliação da coagulação sanguínea coagulograma Alguns medicamentos usados para tratamento dos distúrbios da hemostasia e da coagulação sanguínea estão apresentados no Quadro 223 BIBLIOGRAFIA Abensur H Anemia da doença renal crônica J Bras Nefrol v 16 pp 2628 2004 Adams H R Drogas hemostáticas a anticoagulantes In Farmacologia e terapêutica em veterinária Guanabara Koogan Rio de Janeiro 2003 pp 476488 Adams R L C Bird R J Review article Coagulation cascade and therapeutics update Relevance to nephrology Part 1 Overview of coagulation thrombophilias and history of anticoagulants Nephrol v 14 pp 462470 2009 Baron M H Vacaru A Nieves J Erythroid development in the mammalian embryo Blood Cells Mol Dis v 51 p 435 2013 Beard J L Connor J R Iron status and neural functioning Ann Rev Nutr v 23 pp 4158 2003 Borron S W Stonerook M Reid F Hydroxocobalamin in Beagle dogs Clin Toxicol v 44 pp 515 2006 Boulais P E Frenette P S 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medicamentos inotrópicos positivos digitálicos dobutamina e dopamina pimobendana milrinona e anrinona e medicamentos vasodilatadores há necessidade de se conhecerem alguns conceitos hemodinâmicos e também a fisiopatologia da insuficiência cardíaca IC Conceitos hemodinâmicos Précarga A ela correspondem os fatores que determinam o comprimento inicial da fibra cardíaca antes da contração ou seja o retorno venoso o enchimento ventricular o volume diastólico final Póscarga A ela correspondem os fatores que se opõem ao encurtamento ventricular ou seja a pressão da aorta durante a sístole o volume diastólico final o obstáculo valvar da aorta e da pulmonar Autorregulação heterométrica lei de FrankStarling Diz a lei que o desempenho do coração depende do comprimento inicial da fibra cardíaca ou seja da précarga Segundo este conceito ficou estabelecido que caso se faça uma curva do desempenho cardíaco versus o comprimento inicial da fibra temse que o desempenho aumenta com o incremento do comprimento inicial porém isto ocorre somente até certo ponto a partir do qual se estabelece um platô e o desempenho começa a cair Este fato comprova que o coração possui uma regulação própria intrínseca a diferentes comprimentos iniciais A Figura 231 mostra a curva do desempenho cardíaco em relação ao comprimento da fibra cardíaca determinada pelo inotropismo Inotropismo Representa a força de contração cardíaca e é o fator que altera o desempenho do coração em relação aos valores previstos pela autorregulação heterométrica Assim temse que quando o desempenho é maior do que o previsto o inotropismo é positivo e quando menor negativo Débito cardíaco Corresponde ao volume de sangue ejetado pelo ventrículo esquerdo na aorta em um minuto Portanto varia quando houver alteração da précarga da póscarga e do inotropismo que são os três fatores em que se baseia a terapêutica cardiovascular Insuficiência cardíaca A IC é um estado clínico resultante da interação dos sistemas neuroendócrino e vascular em que o coração está inapto para manter o equilíbrio circulatório tornandose incapaz de levar oxigênio aos tecidos por deficiência primária do inotropismo o que acarreta a diminuição do débito cardíaco A associação das alterações hemodinâmicas e fisiológicas leva ao comprometimento progressivo da função miocárdica e à depreciação do quadro clínico do paciente Sucintamente temse que na IC ocorre diminuição do débito cardíaco com aumento da frequência cardíaca e da resistência vascular periférica por mecanismos compensatórios do sistema nervoso autônomo simpático que é ativado por intermédio dos quimiorreceptores e barorreceptores aórticos e carotídeos A vasoconstrição periférica auxilia na manutenção da pressão arterial visando adequar as perfusões miocárdica e cerebral Contudo estando a vasoconstrição aumentada ocorrem simultaneamente enfraquecimento da musculatura cardíaca e esquelética hemoconcentração e consequente retenção de sódio e água Evidências atuais comprovam que a vasoconstrição periférica também pode agravar a insuficiência cardíaca pois aumenta o trabalho ventricular esquerdo e diminui o volume sistólico Figura 231 Curva do desempenho cardíaco em relação ao comprimento da fibra cardíaca curva demonstrando o inotropismo positivo com uso dos digitálicos curva demonstrando o inotropismo negativo na insuficiência cardíaca congestiva Em síntese o coração insuficiente na tentativa de manter seu trabalho adequado altera a précarga a pós carga o débito cardíaco o inotropismo e seu desempenho comprometendo sua função primordial fornecer oxigênio para os tecidos Deste modo o coração tenta manter o débito cardíaco à custa do aumento da pressão arterial pela vasoconstrição ocorre em seguida aumento da retenção de sódio e água instalase um ciclo vicioso que pode evoluir para congestão determinando assim um quadro congestivo ou seja um quadro de insuficiência cardíaca congestiva ICC Dentre as principais causas de IC e posteriormente de ICC nos pequenos animais estão a doença crônica valvar mitral e as cardiomiopatias Para o manejo farmacológico adequado foi proposta pelo American College of Veterinary Internal Medicine ACVIM uma classificação da IC e ICC sucintamente descrita no Quadro 231 Esta classificação tem por objetivo auxiliar o médicoveterinário no dia a dia do atendimento clínico Assim por exemplo quando atender um cão de uma raça predisposta a desenvolver doença cardíaca como a raça Cavalier King Charles Spaniel deve melhor avaliar este paciente classe A no mesmo sentido quando atender um paciente com sinais clínicos cansaço dispneia tosse podendo conforme a evolução recorrer à classificação e obter uma orientação do manejo farmacológico a ser feito classes B C e D O tratamento da IC e posteriormente da ICC tem por objetivos melhorar as condições clínicas do pacientes restabelecendo o débito cardíaco próximo do normal para isso é necessário interferir no rearranjo da pré e da póscarga com manobras terapêuticas por meio de diuréticos para remover o excesso de líquido Capítulo 25 quando caracterizada a ICC eou aumentar a contração miocárdica inotropismo com o uso de agentes inotrópicos positivos como por exemplo a pimobendana simpatomiméticos ou inodilatadores e também associar os medicamentos vasodilatadores para diminuir os efeitos deletérios causados pela vasoconstrição É importante enfatizar que inicialmente a IC caracterizada pela ausência de congestão do ponto de vista clínico e diagnóstico pode ser tratada sem o uso dos diuréticos sendo este grupo incluído somente quando evidenciada a congestão o que caracteriza o quadro de ICC QUADRO 231 Classificação e tratamento da insuficiência cardíaca IC segundo a proposta consenso do American College of Veterinary Internal Medicine Classe Sinais e alterações Medidas terapêuticas A Cães sem sinais clínicos mas de raças predispostas a desenvolver IC Cavalier King Charles Spaniel Poodles Teckel Doberman Cocker Spaniel Inglês Boxer Assintomático Orientação e educação B1 Cães com sopro ao exame clínico mas sem alterações nos exames radiológico e ecocardiográfico Assintomático Orientação e educação B2 Cães com sinais clínicos e alterações hemodinâmicas nos exames radiológico e ecocardiográfico Cansaço aumento do coração no exame de radiografia e no ecocardiograma classificado como IC Inibidor da ECA antagonista da aldosterona Ca Cães sintomáticos que desenvolvem sinais de congestão e edema pulmonar tosse que podem ser tratados em casa Sinais de congestão ICC Inibidor da ECA antagonista da aldosterona pimobendana furosemida Cc Cães sintomáticos que desenvolvem sinais de congestão e descompensação frequentes edema pulmonar tosse que necessitam de tratamento hospitalar para sair das crises Sinais de congestão ICC Inibidor da ECA antagonista da aldosterona pimobendana furosemida anlodipino sildenafila digoxina oxigênio Da Cães sintomáticos que desenvolvem sinais de congestão e descompensação frequentes edema pulmonar tosse que necessitam de tratamento hospitalar para sair das crises melhoram e voltam para casa porém as recidivas tornamse constantes Sinais crônicos refratários Inibidor da ECA antagonista da aldosterona pimobendana furosemida anlodipino sildenafila digoxina sedativos oxigênio vasodilatadores arteriolares e venosos Dc Cães sintomáticos que desenvolvem sinais de congestão e descompensação frequentes edema pulmonar tosse que necessitam de tratamento hospitalar para sair das crises melhoram e voltam para casa porém as recidivas tornamse constantes fazendo com que fiquem hospitalizados com maior frequência pois são refratários ao tratamento Sinais crônicos refratários Inibidor da ECA antagonista da aldosterona pimobendana furosemida anlodipino sildenafila digoxina sedativos oxigênio vasodilatadores arteriolares e venosos Cães sintomáticos refratários ao tratamento Sinais crônicos refratários Orientação eutanásia ECA enzima conversora da angiotensina ICC insuficiência cardiaca congestiva Adaptado de Atkins et al 2009 O conhecimento e a compreensão da farmacodinâmica dos medicamentos com ação no coração são muito importantes para o médicoveterinário pois a função de bomba do coração é primordial para a manutenção circulatória para o fornecimento de oxigênio e a remoção de gás carbônico e outros produtos residuais dos tecidos A eficiência e o desempenho cardíacos estão intimamente relacionados com o suprimento adequado de oxigênio consequentemente com a manutenção do débito cardíaco que nada mais é que a quantidade de sangue ejetado pelo coração por minuto Quando há disfunção cardíaca o coração insuficiente tenta aumentar o débito cardíaco pois há maior necessidade de fluxo sanguíneo Tal fato baseiase em fatores como Regulação intrínseca o comprimento do músculo cardíaco em repouso é controlado pelo volume de sangue proveniente das veias que retorna às câmaras cardíacas o que aumenta o retorno venoso ampliando o volume diastólico intraventricular e alongando as miofibrilas O músculo alongado responde aumentando a força de contração e assim o coração bombeia mais sangue para as artérias Regulação pelo sistema nervoso autônomo SNA para que ocorra ajuste na frequência cardíaca e contratibilidade sabese que o SNA simpático aumenta a frequência e o inotropismo aumentando o débito cardíaco em relação ao nível basal enquanto o SNA parassimpático ajusta a frequência diminuindo o débito cardíaco Fibra cardíaca a unidade contrátil básica da célula cardíaca é o sarcômero composto por filamentos finos de actina e filamentos grossos de miosina que são ativados pela tropomiosina e pela troponina A sístole cardíaca ocorre quando a concentração de cálcio intracelular passa de 10 M para um valor cerca de 100 vezes maior com o cálcio ligado à troponina fazendo com que a tropomiosina movimentese de sua posição bloqueadora diastólica na actina formando pontes cruzadas entre os locais expostos na actina e as projeções de miosina A contração ocorre conforme os filamentos finos e espessos movimentamse lateralmente com a formação das pontes O funcionamento adequado da contração celular está intimamente relacionado com o potencial de ação que é decorrente de modificações transitórias de natureza eletroquímica no nível da membrana da célula cardíaca Utilizandose eletrodos colocados na membrana celular podese registrar a ativação celular que é traduzida na curva do potencial de ação Figura 232 Temse por base que o potencial de membrana diastólico em repouso é de 90 mV sendo o interior celular negativo e o exterior positivo A membrana por sua vez é altamente permeável ao potássio que entra na célula havendo estímulo elétrico esta permeabilidade desaparece Fundamentalmente durante o potencial de ação ocorrem a despolarização e a repolarização da célula cardíaca que são divididas em cinco fases distintas Fase 0 em que o potencial passa de 90 mV para 20 mV havendo rápido influxo de Na para a célula ou seja despolarização rápida Fase 1 em que ocorre a chamada repolarização rápida conforme vai se reduzindo a permeabilidade celular à entrada de Na Fase 2 é a chamada fase de platô que ocorre pela entrada lenta de íons Ca através dos canais lentos de Ca há troca de 3 íons Na para cada íon Ca fato que ocorre ao inverso na diástole facilitando o relaxamento É fase importante para a coordenação da função elétrica com a função mecânica No final do platô fechamse os canais de Ca e continua saindo K Fase 3 ocorre a chamada repolarização tardia estabelecendose a negatividade do meio intracelular nesta fase a célula pode responder a um novo estímulo Fase 4 ocorre o restabelecimento do potencial de repouso Figura 232 Potencial de ação cardíaco registrado a partir de uma fibra cardíaca As fases enumeradas são 0 despolarização rápida1 repolarização rápida 2 platô 3 repolarização tardia 4 repouso Abaixo temse a relação do traçado eletrocardiográfico com o potencial de ação As setas para cima indicam influxo do íon e as setas para baixo efluxo do íon Ressaltese que o potencial da célula miocárdica normal é diferente do da célula miocárdica automática O potencial de ação está intimamente relacionado com o efeito principal dos digitálicos no coração que é o aumento do inotropismo DIGITÁLICOS Introdução O termo digitálico deriva de plantas do gênero Digitalis conhecidas vulgarmente como dedaleira cujas flores lembram dedos Estas plantas e outras apresentam glicosídios com poderosa ação sobre o miocárdio sendo utilizadas principalmente no tratamento da ICC quando há deficiência do inotropismo O uso dos digitálicos remonta aos gregos e romanos Entretanto foi apenas em 1785 que William Withering usou para o tratamento da hidropisia edema com sucesso Withering naquela época observou que os digitálicos eram eficazes apenas em determinados quadros de hidropisia acreditando aparentemente que os digitálicos não atuariam diretamente no coração pois devido ao seu efeito diurético o órgãoalvo deveria ser o rim A atuação dos digitálicos sobre o coração foi sugerida pela primeira vez por John Ferrier em 1799 e somente em 1910 Wenckebach comprovou seu efeito estimulante sobre o músculo cardíaco Os digitálicos começaram a ser utilizados amplamente tanto em Medicina Humana como em Medicina Veterinária mesmo havendo controvérsias quanto a sua utilidade mecanismo de ação e eficácia A partir do século 19 foram indicados para o controle das taquiarritmias embora fossem considerados extremamente tóxicos Existem relatos datados do início do século 20 do sucesso dos digitálicos no tratamento da ICC e do seu efeito inotrópico positivo Lyon e Degraff em 1966 após extensa revisão ainda referem seu uso discutível devido principalmente à incerteza de seus efeitos fármacofisiológicos e de sua farmacocinética Atualmente é um dos medicamentos cardíacos mais estudados persistindo ainda muitas controvérsias com relação ao seu uso Sua importância principal está no fato de serem os únicos agentes inotrópicos viáveis para uso prolongado por via oral em paciente com ICC Estrutura química Os termos digitálico glicosídio digitálico e glicosídio cardíaco são frequentemente usados como sinônimos e referemse a medicamentos que atuam no coração em função de um dos gêneros das plantas que lhes deram origem Digitalis sp D purpurea com flores vermelhas e de D lanata com flores amarelas Plantas do gênero Strophantus também são fontes de glicosídios cardíacos porém de menor uso terapêutico A estrutura química dos digitálicos é caracterizada por uma porção aglicona genina cujo núcleo básico é o ciclopentanoperidrofenantreno núcleo esteroide no qual se liga um anel lactona no átomo de C17 O efeito cardíaco é determinado pela dupla ligação no anel lactônico e pelo grupo hidroxila no C14 As moléculas de açúcares em geral ligamse ao C3 e estão relacionadas com hidrossolubilidade penetrabilidade celular e duração de ação A diferença estrutural entre os dois digitálicos mais utilizados em terapêutica a digoxina e a digitoxina é a presença da hidroxila OH no C12 da digoxina A Figura 233 mostra a estrutura química dos digitálicos A partir de D purpurea isolamse a digitoxina e a gitoxina enquanto de D lanata isolamse três glicosídios naturais lanatosídios A B e C Os lanatosídios A e B fornecem a digitoxina e a gitoxina enquanto o lanatosídio C é o precursor do deslanosídio C Cedilanide da β2metildigoxina Lanitop e da própria digoxina Quadro 232 Farmacocinética O conhecimento da farmacocinética dos digitálicos é importante para o seu uso terapêutico adequado prevenindo intoxicações pois os índices terapêuticos margem de segurança são muito estreitos A farmacocinética está diretamente relacionada com a lipossolubilidade sendo portanto inversa à sua polaridade que é determinada pelo número de hidroxilas no núcleo ciclopentanoperidrofenantreno A absorção dos digitálicos é feita por difusão passiva e determinada pela polaridade da molécula A digoxina por via oral tem absorção na forma de comprimidos de 60 enquanto na forma de elixir aumenta para cerca de 75 a 85 pelo intestino delgado já que a absorção gástrica é relativamente pequena por via intramuscular além da dor tem absorção lenta e irregular A digitoxina e a β2metildigoxina por via oral têm absorção de 100 pois são 70 a 90 apolares ligandose facilmente às proteínas Figura 233 Estrutura química dos digitálicos R moléculas de açúcar X OH na digoxina e X H na digitoxina QUADRO 232 Digitálicos e suas fontes vegetais Planta Digitálico Digitalis purpurea folha Digitoxina gitoxina Digitalis lanata folha Lanatosídios A e B fornecem a digitoxina e a gitoxina Lanatosídio C precursor do lanosídio C da βmetildigoxina e da digoxina Strophantus kombe semente Estrofantina Strophantus gratus semente Ouabaína Mais usado em Medicina Veterinária O lanatosídio C é pouco absorvido pelo intestino delgado não sendo recomendado seu uso por via oral A biodisponibilidade da digoxina é de 67 e da digitoxina de 100 Os níveis séricos de digoxina podem ser reduzidos por vários fatores como em paciente com problemas digestivos a administração do medicamento após as refeições bem como uso concomitante de pectina e neomicina característica da preparação farmacêutica em que a biodisponibilidade da digoxina em solução é de 100 enquanto em comprimidos é de 75 Segundo a literatura os níveis séricos de digoxina para dose de manutenção terapêutica são de 15 a 2 ngmℓ Com relação à digitoxina sabese que sua absorção oral é de cerca de 100 porém o uso concomitante de medicamentos como o fenobarbital e a fenilbutazona reduz seus níveis séricos uma vez que estes últimos aceleram a biotransformação da digitoxina pelas enzimas microssomais hepáticas O ciclo ênterohepático é fato importante na manutenção dos níveis séricos principalmente para a digitoxina que tem 27 da dose administrada eliminados na bile e 2 do total perdidos nas fezes sendo o restante reabsorvido enquanto a digoxina é 15 metabolizada pelo fígado Na espécie humana tal fato tem importância nos casos de intoxicação em que se podem usar agentes sequestradores de bile como por exemplo a colestiramina para remover a digitoxina do organismo Já para a digoxina o ciclo ênterohepático tem pequena importância pois somente 68 da dose são eliminados na bile Assim temse que a relação é de 41 considerandose o ciclo ênterohepático entre a digitoxina e a digoxina a mesma relação é válida também para a meiavida 5 a 7 dias para a digitoxina e 36 h para a digoxina A distribuição dos digitálicos depende de alguns fatores como hiperpotassemia que diminui a fixação do digitálico na fibra miocárdica hipopotassemia que aumenta a fixação do digitálico na fibra miocárdica e o efeito inotrópico e hipomagnesemia que aumenta a fixação do digitálico na fibra miocárdica predispondo à intoxicação A digitoxina ligase facilmente às proteínas plasmáticas ao contrário da digoxina que por isso é rapidamente retida no miocárdio e outros tecidos sendo armazenada em altas concentrações nos rins A polaridade dos digitálicos determinada pelo número de hidroxilas no núcleo esteroide é fator que regula sua absorção biotransformação e excreção Assim a digitoxina por ser apolar é completamente absorvida e sua biotransformação é hepática enquanto a digoxina cuja polaridade é maior e tem meiavida mais curta não sofre biotransformação sendo eliminada praticamente inalterada pelos rins A eliminação renal da digitoxina ocorre em 85 sob a forma de metabólitos inativos ela é por isto indicada em pacientes nefropatas Quadro 233 O conhecimento destas características é determinante na escolha de qual tipo de digitálico usar na terapêutica sendo a digoxina a mais utilizada em virtude da menor probabilidade de intoxicação sendo o único cuidado a ser tomado nos pacientes que apresentam também comprometimento renal Mecanismo de ação Os digitálicos têm seu efeito inotrópico positivo resultante da inibição da enzima NaK ATPase com consequente aumento de Ca intracelular Esta enzima é responsável pela saída de íons Na que são trocados por íons K na célula cardíaca Figura 234 Com o uso dos digitálicos diminuemse a atividade da enzima e consequentemente a redução da troca de NaK Isto promove aumento do Na intracelular que uma vez em excesso é trocado por Ca que leva a um influxo maior de Ca para dentro da célula o qual é oferecido em maior concentração às proteínas contráteis aumentando assim a intensidade de contração do músculo cardíaco Outros efeitos importantes dos digitálicos são os níveis terapêuticos plasmáticos restabelecem os reflexos barorreceptores que estão comprometidos nos pacientes com ICC aumentam a atividade parassimpática nos nós sinoatrial e atrioventricular e nos átrios e diminuem consequentemente os efeitos simpáticos os quais associamse à diminuição das concentrações de norepinefrina que ocorre durante a terapia Tudo isso resulta na diminuição da frequência cardíaca demonstrando também seu efeito antiarrítmico Figura 235 Usos efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos Os digitálicos são indicados primordialmente quando há disfunção miocárdica sistólica ou seja quando o paciente apresenta as chamadas taquiarritmias supraventriculares dentre elas principalmente a fibrilação atrial ou ainda quando ambas ocorrem simultaneamente A disfunção miocárdica sistólica ou seja quando o coração insuficiente tem sua capacidade de contração diminuída ocorre nos casos de cardiomiopatia dilatada que pode ser primária ou decorrente de outras doenças cardíacas como as valvares congênitas sistêmicas isquêmicas ou tóxicas e também nos estágios avançados da doença valvar mitral Nas taquiarritmias supraventriculares o coração insuficiente não contrai adequadamente e na tentativa de compensar esta disfunção aumenta a frequência cardíaca gerando taquicardia e até mesmo taquicardia de focos ectópicos supraventriculares i e além daquele do marcapasso primordial do coração que é o nó sinusal Podemse citar principalmente a fibrilação atrial e os distúrbios do ritmo decorrentes da ICC Os digitálicos são indicados principalmente quando há ICC quer seja primária pela cardiomiopatia dilatada ou secundária pelas doenças que diminuem o desempenho cardíaco QUADRO 233 Características farmacocinéticas de alguns digitálicos Absorção por via oral Biodisponibilidade Eliminação biliar Meiavida Eliminação renal Digoxina 75 a 85 67 68 36 h Inalterada Digitoxina 100 100 27 5 a 7 dias Metabólitos inativos 85 Figura 234 Mecanismo de ação dos digitálicos Estes têm seu efeito inotrópico positivo resultante da inibição da enzima NaK ATPase que é responsável pela saída de íons Na que são trocados por íons K Com a inibição da enzima há aumento do Na intracelular que uma vez em excesso é trocado por de Ca2 aumentando seus níveis intracelulares O Ca2 é então oferecido em maior concentração às proteínas contráteis miofibrilas Figura 235 Esquema do mecanismo de ação inotrópico dos digitálicos da dobutamina da dopamina da anrinona e da milrinona A inibição da NaKATPase pelos digitálicos eleva as concentrações intracelulares de Na disponíveis para a troca com Ca2 Por outro lado os digitálicos por aumentarem o inotropismo cardíaco e diminuírem a frequência cardíaca são contraindicados quando houver obstruções ao fluxo ventricular esquerdo pericardite tamponamento cardíaco taquicardia ventricular taquicardia ventricular paroxística doença cardíaca sem sinais de ICC e quando o eletrocardiograma mostrar sinais de doença dos nós sinusal e atrioventricular não são recomendados na síndrome de WolfParkinsonWhite em que existe uma via direta que liga o marcapasso primário nó sinusal diretamente ao nó atrioventricular sem passar pelos feixes internodais e ramos de Backman dos átrios ver Capítulo 24 por promoverem a condução pela via acessória e levarem à fibrilação ventricular Fatores a considerar quando os digitálicos são usados A determinação da dose de digitálicos deve ser feita para cada paciente pois as características farmacocinéticas podem variar de paciente para paciente além de outros fatores intercorrentes que são comentados adiante Atualmente não se utiliza mais a chamada digitalização isto é uma dose maior de ataque seguida de uma dose de manutenção recomendandose a terapia com a dose de manutenção seguida de avaliação dos níveis séricos do digitálico após 3 a 5 dias a fim de se determinar a dose apropriada a amostra de sangue deve ser colhida 6 a 8 h após a última administração para digoxina o nível sérico adequado é 15 a 2 ngmℓ obviamente se o paciente não apresentar sinais clínicos de intoxicação No Brasil já existem laboratórios que fazem tal dosagem em amostras de sangue de animais A diminuição da dose dos digitálicos deve ser feita nas seguintes situações presença de sinais de distúrbios eletrolíticos principalmente do sódio potássio e cálcio que ocorrem por exemplo na insuficiência renal crônica ou na eclâmpsia presença de distúrbio endócrino como o hipo ou hipertireoidismo presença de hipoxia miocárdica detectada no eletrocardiograma pela alteração do segmento ST e da onda T ou pelo ecocardiograma através da diminuição hipocinesia das paredes das câmaras cardíacas presença de insuficiências renal ou hepática uma vez que a digitoxina é excretada por via hepática enquanto a digoxina é excretada por via renal em pacientes obesos pois os digitálicos não se difundem em gordura facilitando a intoxicação em pacientes caquéticos pois o músculo esquelético é o maior depósito dos digitálicos uso concomitante de outro medicamento como por exemplo pectinacaulim metoclopramida neomicina e antiácidos pois estes reduzem a absorção do digitálico enquanto a quinidina diminui o clearance do digitálico ao diminuir sua biodisponibilidade fato que também é observado em gatos tratados simultaneamente com furosemida e ácido acetilsalicílico Constatação dos efeitos benéficos advindos do uso dos digitálicos Os sinais do efeito positivo dos digitálicos são aumento da diurese diminuição frequência cardíaca constatação do aumento do intervalo PR pelo eletrocardiograma melhora dos parâmetros ecocardiográficos relacionados à contratilidade e nível sérico de digitálico quando possível fazer a mensuração de 1 a 2 ngmℓ Assim para obterse sucesso com o uso dos digitálicos devese Escolher a dose cuidadosamente levando em consideração fatores como obesidade idade função renal distúrbios eletrolíticos e uso concomitante de outro medicamento iniciar o tratamento com a menor dose escolhida e monitorar o paciente com o eletrocardiograma e se possível por meio da avaliação dos níveis séricos do digitálico Orientar o proprietário do paciente sobre os sintomas clínicos de intoxicação como por exemplo inapetência anorexia vômitos ou diarreia Intoxicação por digitálicos A intoxicação digitálica é infelizmente comum na clínica veterinária Estudos recentes mostram que na espécie humana 13 a 23 dos pacientes se intoxicam quando fazem uso de digoxina já em cães acreditase que 25 dos animais tratados com digitálicos apresentem quadro de intoxicação Os sinais de intoxicação podem ser de origem nervosa ocorrendo depressão do sistema nervoso central observandose letargia gastrintestinais como anorexia vômito e diarreia e cardíacos levando a arritmias cardíacas A anorexia e o vômito ocorrem por mediação dos quimiorreceptores centrais e medulares podendo ocorrer antes ou depois dos sinais de arritmia As arritmias podem ser tanto bradiarritmias quanto taquiarritmias em consequência dos efeitos dos digitálicos quer sobre o sistema nervoso autônomo quer diretamente sobre as células miocárdicas Nos pacientes com arritmias ventriculares de origem em focos ventriculares que não o marcapasso primário isto é o nó sinusal o uso de digitálicos pode exacerbálas Bigeminismo ventricular ocorrência de um batimento cardíaco normal e outro de origem ventricular alternadamente pode ocorrer após a digitalização O eletrocardiograma também auxilia no diagnóstico de intoxicação sendo observadas alterações de seus parâmetros como o aumento do intervalo PR bloqueio atrioventricular de primeiro e de segundo graus além de alterações do segmento ST ver Capítulo 24 A conduta adequada nos quadros de intoxicação por digitálico inclui a determinação das concentrações séricas do digitálico com níveis séricos superiores a 25 ngmℓ indicando intoxicação Porém como nem sempre é possível realizar esta avaliação recomendase a suspensão temporária da terapia visando reduzir os sinais clínicos da intoxicação Procedese à realização do eletrocardiograma para avaliar a presença das arritmias e distúrbios de condução controlamse as arritmias ventriculares associadas à intoxicação com antiarrítmicos como lidocaína ou procainamida ver Capítulo 24 Fazse a determinação dos níveis séricos de potássio pois a hipopotassemia exacerba a intoxicação e diminui a eficácia dos antiarrítmicos Na espécie humana recomenda se ainda o uso da colestiramina substância capaz de sequestrar bile facilitando a eliminação dos digitálicos excretados por esta via principalmente a digitoxina Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 234 apresenta a posologia e as especialidades farmacêuticas dos principais digitálicos de uso em Medicina Veterinária AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DOBUTAMINA E DOPAMINA Introdução As aminas simpatomiméticas promovem o aumento da contratilidade miocárdica ao ocuparem o receptor beta adrenérgico e assim estimularem a proteína G que ativa a adenilciclase transformando o ATP em cAMP Este por sua vez atua como segundo mensageiro estimulando o sistema celular da proteinoquinase melhorando assim a contratilidade Figura 235 A dobutamina e a dopamina são agentes agonistas adrenérgicos utilizados para o tratamento a curto prazo nas emergências oriundas das ICC avançadas decorrentes da disfunção ventricular sistólica e refratárias à terapia clássica Ambas têm efeito positivo sobre o inotropismo e a condução cardíaca existindo uma predileção pelo uso da dobutamina devido ao fato de ser menos arritmogênica que a dopamina O fato de epinefrina ser mais arritmogênica não ter afinidade seletiva para receptores betaadrenérgicos que a dobutamina e a dopamina faz com que ela seja preterida nas emergências cardíacas porém não se devem esquecer suas propriedades inotrópicas nem que é precursora da dopamina QUADRO 234 Digitálicos posologia e especialidades farmacêuticas Digitálico Posologia Especialidades farmacêuticas Digoxina Cão 00022 mgkg 2 vezesdia VO 002 a 004 mgkg IV a cada 1 h durante 4 h para cães com menos de 20 kg 022 mgm2 área corpórea 2 vezesdia VO Digoxina Lanoxin Lanitop Gato 2 a 3 kg 00312 mg a cada 48 h 4 a 5 kg 00312 mg a cada 24 h 6 kg 00312 mg 2 vezesdia VO 0007 mgkg 1 vezdia quando associada a furosemida e ácido acetilsalicílico Equino 002 a 005 mgkg IV 015 a 035 mgkg VO Digitoxina Cão 000333 mgkg 2 vezesdia para os de grande porte 3 vezesdia para os de pequeno porte Digitaline Gato não recomendado IV via intravenosa VO via oral Fórmula para o cálculo da área corpórea em m2 AC em que K constante sendo 101 para o cão e 10 para o gato Estrutura química Tanto a dobutamina quanto a dopamina são catecolaminas também chamadas de agentes simpatomiméticos que têm como origem estrutural a βfeniletilamina cuja estrutura básica é constituída por um anel benzeno e uma cadeia lateral de etilamina ver Capítulo 7 Tal estrutura básica é modificada conforme a substituição nos átomos α e β do C do anel benzeno Assim temse que a estrutura química da dopamina possui grupos hidroxilas nas posições 3 e 4 do anel benzeno sendo também denominada 34dihidroxifeniletilamina Já a dobutamina tem estrutura química semelhante à dopamina mas possui um substituinte aromático no grupo benzeno Farmacocinética A dobutamina na forma de cloridrato é administrada por via intravenosa em infusão lenta O platô de concentração plasmática é atingido em 8 min da infusão Terminada a infusão não é mais detectada no plasma devido a sua meiavida ser curta cerca de 2 min seus principais metabólitos são conjugados de dobutamina e 3Odobutamina A dopamina também na forma de cloridrato é também administrada por via intravenosa em infusão lenta Atualmente existem análogos que são administrados por via oral a levodopa e a ibopamina cuja eficácia e segurança ainda necessitam ser confirmadas por pesquisas adicionais Mesmo sendo um neurotransmissor no sistema nervoso central a injeção intravenosa de dopamina não exerce efeitos centrais devido à impossibilidade de o agente atravessar a barreira hematencefálica Mecanismo de ação O efeito inotrópico positivo da dobutamina é obtido por meio da ativação direta dos receptores β1adrenérgicos É importante salientar que a dobutamina não ativa os receptores dopaminérgicos nem aumenta o fluxo renal Já os efeitos cardiovasculares da dopamina são mediados por vários tipos de receptores em concentrações de 1 a 15 mgkgmin a dopamina interage com os receptores dopaminérgicos D1 e D2 vasculares nos leitos renais mesentéricos e coronarianos causando vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo e por isso é utilizada nos pacientes portadores de ICC associada à insuficiência renal Em concentrações entre 5 e 10 mgkgmin a dopamina tem efeito inotrópico positivo cardíaco atuando sobre os receptores β1adrenérgicos do miocárdio acima de 10 mgkgmin atua em receptores alfaadrenérgicos resultando em aumento da resistência vascular periférica taquicardia e arritmia Usos efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos A dobutamina e a dopamina são utilizadas principalmente para o tratamento emergencial das ICCs descompensadas refratárias ao tratamento clássico pois ambas têm efeito inotrópico positivo superior aos digitálicos A dobutamina aumenta a contratilidade cardíaca com pequenas mudanças da frequência cardíaca e na pós carga e por isso é preferida em detrimento de outros medicamentos simpatomiméticos A dopamina também aumenta a contratilidade cardíaca mas é preferencialmente utilizada quando o paciente possui um quadro renal associado à ICC pois em baixas doses a dopamina aumenta o fluxo sanguíneo renal O principal efeito adverso de ambos os agentes é alterar a frequência cardíaca A infusão lenta da dobutamina pode aumentar ligeiramente a pressão arterial e a frequência cardíaca pois atualmente comprovou se agir fracamente em receptores β2 e α1adrenérgicos a infusão lenta de dopamina além de alterar bastante a frequência cardíaca pode causar arritmias hipertensão vômito e náuseas Tais fatos podem ser corrigidos diminuindose a velocidade de infusão Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 235 apresenta a posologia e as especialidades farmacêuticas da dobutamina e da dopamina INODILATADORES Introdução O manejo moderno terapêutico da IC e da ICC procura melhorar o inotropismo sem interferir no gasto de energia o que ocorre de modo importante quando do uso dos digitálicos O conceito de inodilatador i e efeito inotrópico positivo e vasodilatador sistêmico arterial e venoso reflete o uso de medicamentos que irão beneficiar o paciente de modo a corrigir o inotropismo e a vasoconstrição os dois fatores preponderantes na instalação da IC e desencadeamento da descompensação da ICC Historicamente este manejo iniciouse com o uso da associação da dobutamina inotrópico com o nitroprussiato vasodilatador e hoje é representada principalmente por pimobendana milrinona e anrinona que são descritas a seguir Pimobendana A pimobendana é um medicamento de propriedades inodilatadoras utilizado no manejo clínico de cães portadores de IC e ICC oriundas tanto da doença crônica valvar mitral como da cardiomiopatia dilatada Os trabalhos publicados relatam que a pimobendana é um medicamento utilizado com sucesso na terapia e manutenção da função sistólica de cães sem o aparecimento dos efeitos adversos relatados com os demais medicamentos usados para este objetivo na terapia cardiovascular além de promover vasodilatação sendo uma alternativa terapêutica segura bem tolerada pelos cães portadores de IC e ICC QUADRO 235 Dobutamina e dopamina posologia e especialidades farmacêuticas Nome Velocidade de infusão mgkgmin Especialidades farmacêuticas Dobutamina Cão 5 a 15 Gato 25 a 10 Dobutrex Dopamina 2 a 8 Revivan Estrutura química A pimobendana é um derivado benzimidazolpiridazinona classificado como inodilatador isto é tem efeito inotrópico positivo e vasodilatador sistêmico arterial e venoso Farmacocinética A pimobendana é importada legalmente sendo encontrada na forma de cápsulas gelatinosas com 125 25 ou 5 mg México EUA Austrália e Europa É administrada por via oral e a presença de alimento no estômago diminui sua eficácia por isso sugerese administrar pelo menos uma hora antes do fornecimento de alimento O pico hemodinâmico é atingido entre 8 e 12 h Mecanismo de ação Ao contrário da milrinona e da anrinona que aumentam o inotropismo inibindo a fosfodiesterase III e originando um aumento importante da concentração de cálcio associado a um aumento do consumo miocárdico de oxigênio a pimobendana em doses farmacológicas tem poucos efeitos sobre a fosfodiesterase III atuando na interação do cálcio com a troponina C Figura 235 o que resulta em aumento do inotropismo sem consumo de oxigênio Isto faz com que a pimobendana melhore a função sistólica aumentando a eficácia contrátil sem influenciar focos de arritmia o que a torna um medicamento seguro A pimobendana tem ainda efeito sobre a fosfodiesterase V presente em altas concentrações na musculatura lisa dos vasos e artérias pulmonares promovendo assim seu efeito vasodilatador importante tanto arterial como venoso reduzindo a pré e póscarga Usos efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos A pimobendana é utilizada na terapia das fases iniciais de IC e na ICC crônica em pacientes portadores das mais diversas cardiopatias principalmente doença valvar crônica mitral e cardiomiopatia dilatada dos cães Pode ser associada aos demais medicamentos de uso corrente na terapia cardiológica como diuréticos inibidores de enzima conversora de angiotensina ECA betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio A pimobendana foi liberada para uso em cães em 2000 na Europa Austrália México Canadá e mais recentemente nos EUA 2007 sendo comercializada com o nome de Vetmedin A dose recomendada é de 025 a 03 mgkg a cada 12 h lembrando que deve ser administrada antes da alimentação Estudos revelaram que a pimobendana é bem tolerada quando administrada nos cães com IC e ICC sendo inicialmente relatados sinais de hipotensão e gastrintestinais vômito e anorexia quando associada ao inibidor de ECA porém atualmente não observados Como todos os inotrópicos a pimobendana deve ser evitada em pacientes com hipertrofia miocárdica e com situações de aumento de póscarga evidentes estenoses aórtica e pulmonar Os trabalhos recentes relatam que a pimobendana utilizada já nas fases iniciais de IC pode diminuir consideravelmente a frequência cardíaca diminuir o tamanho do coração insuficiente geralmente aumentado no ecocardiograma adequar a pré e a póscarga melhorando assim a qualidade de vida e aumentando a sobrevida do paciente portador de IC e ICC Milrinona e anrinona Estrutura química Os compostos derivados de bipiridinas milrinona e anrinona são caracterizados por promover o aumento da contratilidade miocárdica e produzirem vasodilatação arteriolar importantes sendo a milrinona 30 a 40 vezes mais potente que a anrinona Farmacocinética A milrinona tem seu pico de efeito entre 1 e 2 min após a administração por via intravenosa reduzindose a 50 após 10 min do final da infusão Já a anrinona produz aumento da contratilidade após administração intravenosa em 5 min e seus efeitos são dissipados após cerca de 20 a 30 min do final da infusão Estudos demonstraram que a anrinona possui grande margem de segurança e baixo risco de toxicidade ao contrário da milrinona Mecanismo de ação Ambos compostos bipiridínicos atuam inibindo a fração III da fosfodiesterase enzima intracelular que hidrolisa o cAMP no miocárdio e no tecido vascular ao inibir esta enzima aumentase a concentração intracelular de cAMP que resulta em efeito inotrópico positivo semelhante ao produzido pelos agentes simpatomiméticos Figura 235 As diferenças entre os compostos milrinona e anrinona e os agentes simpatomiméticos estão no fato de que os primeiros não sensibilizam os recetores betaadrenérgicos efeito bypass com o tempo o que diminui o efeito inotrópico além de produzirem efeito vasodilatador arteriolar por inibição da enzima fosfodiesterase fato que não acontece com os agentes simpatomiméticos O efeito inotrópico destes compostos varia com a espécie animal sendo em geral 100 nos cães e gatos 50 nos seres humanos e primatas a anrinona quando administrada em ratos aumenta somente 25 o inotropismo Usos efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos A milrinona seria o composto preferido na clínica veterinária mas é usado raramente pois os clínicos de modo geral nas emergências cardiológicas preferem a dobutamina A dose usada exclusivamente por via intravenosa é de 1 a 10 μgkgmin Seu uso na formulação oral em cães com cardiomiopatia dilatada na dose de 05 a 1 mgkg a cada 12 h por 4 semanas vem sendo acompanhado em alguns trabalhos que avaliam os parâmetros ecocardiográficos para descrever se existe ou não correlação entre o medicamento e a melhora dos parâmetros Os efeitos adversos observados são a exacerbação das arritmias ventriculares em até 5 e existe incompatibilidade entre milrinona e furosemida o que faz com que ambos não sejam administrados juntos A anrinona é também administrada por via intravenosa na forma de solução na dose de 10 a 100 μgkgmin possuindo maior margem de segurança que a milrinona sendo incompatível com furosemida e dextrose VASODILATADORES Introdução O uso dos medicamentos vasodilatadores os quais reduzem pré e póscarga na terapêutica da IC e da ICC é largamente difundido em cardiologia humana desde os anos 1970 quando do uso do nitroprussiato Sua aplicação em Medicina Veterinária foi relatada primeiramente entre os anos 1970 e 1980 e também já é fato nos diversos protocolos terapêuticos Uma vez instalado o quadro de IC sabese que ocorre redução do débito cardíaco o que vai gerar uma sequência de fatores compensatórios como a ativação do sistema renina angiotensinaaldosterona SRAA o aumento do volume líquido intravascular e do tônus do sistema nervoso autônomo simpático Todos estes mecanismos em conjunto vão melhorar a pré e a póscarga e quando instalado um quadro crônico de IC levam respectivamente ao acúmulo de líquido sem melhora do débito cardíaco e ao aumento da quantidade de energia e oxigênio necessários para a contração ventricular determinando a evolução do quadro para ICC Fundamentalmente podese considerar que os medicamentos vasodilatadores previnem o comprometimento progressivo da função miocárdica oriunda da vasoconstrição quando há insuficiência cardíaca e visam principalmente controlar os efeitos deletérios causados pela vasoconstrição decorrente do estímulo dos receptores alfaadrenérgicos do aumento da angiotensina II e do aumento do tônus simpático Mecanismo de ação e farmacocinética Nitratos Os nitratos representados pela nitroglicerina trinitrato de glicerina nitroprussiato de sódio nitroprussida e dinitrato de isossorbida têm como característica comum fornecer óxido nítrico NO para os vasos Sabese que o NO endógeno é oriundo da transformação de Larginina pela enzima NOsintetase que ocorre no endotélio vascular deste modo o NO que não requer interação com um receptor por difusão atravessa a membrana e ativa a guanilato ciclase que converte GMP em cGMP Este por sua vez é o mediador do relaxamento da musculatura vascular lisa e consequentemente ocorre vasodilatação Figura 236 Nitroglicerina Tanto em Medicina Humana como em Medicina Veterinária a nitroglicerina venodilatador de ação direta é utilizada na forma de sistemas autoadesivos para absorção por via transdérmica que liberam 01 mgh para cães de pequeno porte e gatos a 02 mgh para cães de maior porte proporcionando níveis do agente por 24 h sendo indicada para o tratamento do edema agudo de pulmão pois ao promover a venodilatação melhora a redistribuição do volume sanguíneo do compartimento vascular central para o periférico diminuindo a pressão diastólica Sua biotransformação hepática é bastante eficiente gerando metabólitos solúveis Estudos recentes demonstram existir controvérsias sobre sua eficácia em cães e gatos tendo em vista os relatos de diminuição dos efeitos farmacológicos com o uso prolongado Figura 236 Esquema do mecanismo de ação dos vasodilatadores de ação direta nitratos Nitroprussiato de sódio É um potente venodilatador e vasodilatador arteriolar administrado por via intravenosa na forma de infusão contínua sendo muito utilizado em Medicina Humana para o tratamento das crises hipertensivas pouco usado em Medicina Veterinária Sua biotransformação gera metabólitos cianogênicos que são convertidos no fígado para eliminação renal sendo estes os responsáveis pelo aparecimento dos efeitos tóxicos como náuseas tremores musculares além da hipotensão Dinitrato de isossorbida Potente vasodilatador coronariano usado experimentalmente nos cães é biotransformado no fígado em metabólitos mais ativos que o medicamento original o que faz com que a administração oral seja bastante efetiva no sentido de obter vasodilatação Vasodilatadores puros Neste grupo temse hidralazina anlodipino prazosina siderafil e inibidores da ECA Hidralazina É um medicamento que tem ação arteriolar direta e atua na musculatura vascular lisa geralmente escolhido para uso nos casos de ICC refratária ao uso de outros vasodilatadores Seu mecanismo de ação está relacionado ao aumento da concentração de prostaciclina no sistema arteriolar fato que produz relaxamento da musculatura lisa principalmente dos leitos coronariano renal cerebral e mesentérico Figura 237 Não atua no sistema venoso e aumenta a contratilidade miocárdica por via reflexa por ativar as vias de produção de histamina que gera norepinefrina É bem absorvida por via oral agindo após 1 h da administração oral sendo biotransformada por acetilação hepática não é excretada por via renal mas sim por via hepática porém a uremia altera sua biotransformação O relaxamento arteriolar resulta em diminuição da resistência vascular periférica e aumento do débito cardíaco em pacientes com ICC Quando administrada em pacientes sem ICC pode gerar queda da pressão arterial acompanhada de ativação do sistema nervoso autônomo simpático isso gera um aumento da frequência cardíaca que associado ao aumento da contratilidade miocárdica restaura a pressão arterial Tal fato também pode estar relacionado ao seu mecanismo de ação Deste modo é bastante eficiente nos pacientes com ICC principalmente nos casos associados à doença crônica valvar mitral Seu pico de ação ocorre após 30 a 60 min da administração oral e dura por cerca de 12 h Anlodipino O anlodipino por ser um bloqueador dos canais de Ca é um medicamento classificado como antiarrítmico de classe IV Seu efeito sobre os tecidos cálciodependentes Figura 237 como os nós sinusal e atrioventricular é relativamente pequeno sendo utilizado principalmente como um vasodilatador arteriolar pois atua primariamente nos canais de cálcio da musculatura lisa vascular arteriolar É administrado por via oral apresenta meiavida de 30 h para o cão e é utilizada como agente hipotensor tanto nos casos de cardiomiopatia como na insuficiência valvar mitral Após a administração oral ou intravenosa cerca de 45 do medicamento é excretado via renal biotransformado por oxidação principalmente e somente 2 é excretado não biotransformado Estudos recentes mostram que o anlodipino pode comprometer a função renal sendo que sua utilização nestes quadros associados deve ser criteriosa Prazosina A prazosina é um antagonista α1adrenérgico Figura 237 que reduz a pressão arterial e aumenta o débito cardíaco sendo utilizado como antihipertensivo em seres humanos É biotransformada pelo fígado e excretada em etapas ligandose amplamente às proteínas Os efeitos tóxicos mais importantes são a hipotensão e os efeitos gastrintestinais É pouco utilizada em Medicina Veterinária devido à dificuldade da acomodação da dose terapêutica e à alta frequência dos efeitos tóxicos Figura 237 Esquema do mecanismo de ação dos vasodilatadores hidrazina anlodipino prazosina sildenafila e inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA Sidenafila A sildenafila Viagra é um medicamento inibidor da fosfodiesterase V enzima encontrada em altas concentrações nos pulmões e tecido erétil peniano humano sendo elevada principalmente nos pacientes com hipertensão pulmonar Assim sendo a sildenafila promove principalmente vasodilatação pulmonar sistêmica ao inibir a ação da enzima e consequentemente aumenta o cGMP prolongando o efeito vasodilatador do óxido nítrico Figura 237 Pode ser administrado em comprimidos ou soluções orais formuladas especialmente para os cães podendo ser utilizado em conjunto com os demais medicamentos clássicos da terapia cardiovascular diuréticos inibidores da ECA pimobendana nos pacientes que apresentam como sinal clínico importante a tosse causada pela hipertensão pulmonar diagnosticada ao ecocardiograma na dose de 025 a 03 mgkg via oral Inibidores da enzima conversora de angiotensina Este grupo é representado pelos medicamentos que como o próprio nome indica inibem a enzima responsável pela conversão da angiotensina I em angiotensina II Figura 237 São eles captopril enalapril benazepril lisinopril e ramipril Somente o captopril e o lisinopril são medicamentos ativos os demais são denominados profármacos ou seja necessitam ser hidrolisados por esterases hepáticas para se tornarem ativos O captopril em seres humanos sadios tem 70 da dose oral bem absorvidos e 30 ligamse à proteína 35 são eliminados por via renal de forma inalterada a eliminação renal relacionase à eliminação de creatinina O maleato de enalapril é absorvido por via oral sendo a desesterificação hepática formando o enalaprilato essencial para tornálo ativo e sua eliminação é também renal É o único medicamento deste grupo aprovado pela Food and Drug Administration FDA para uso em cães e gatos nos EUA O benazepril assim como o maleato de enalapril é bem absorvido por via oral e precisa ser biotransformado no fígado em benazeprilato para ser ativo ligase em até 95 às proteínas plasmáticas sendo eliminado por via renal 50 para cães e 15 para gatos e biliar 50 para cães e 85 para gatos o que faz com que seja mais indicado nos pacientes com problemas renais associados à cardiopatia e gatos portadores de doença renal crônica Os trabalhos da literatura relatam que o benazepril é um vasodilatador que com o uso nos cães portadores de doença crônica valvar mitral já nas fases iniciais de IC aumenta o tempo de evolução para ICC diminui o refluxo sanguíneo para o átrio esquerdo e consequentemente o seu tamanho melhora a qualidade de vida e aumenta a sobrevida O lisinopril tão potente como o maleato de enalapril é também administrado por via oral atualmente é bastante utilizado no manejo dos quadros agudos de ICC sendo administrado por via sublingual possuindo características farmacocinéticas semelhantes Em resumo os vasodilatadores de modo geral são administrados principalmente por via oral podendo ser usados por via intravenosa e sobre a pele íntegra em situações de emergência como por exemplo no edema agudo de pulmão no caso da nitroglicerina são absorvidos tanto através da pele íntegra como pelo sistema digestório A biotransformação é basicamente hepática e a excreção em sua maior proporção renal exceto com relação ao benzapril para os gatos devendo ser observados os detalhes específicos de cada medicamento para melhor uso terapêutico Usos efeitos terapêuticos colaterais eou tóxicos A associação de vasodilatadores aos demais medicamentos utilizados no tratamento da IC e da ICC faz parte do protocolo terapêutico mais eficiente visto que combate os efeitos indesejados da vasoconstrição provocados na insuficiência cardíaca e melhora o desempenho cardíaco sem alterar o inotropismo e o consumo de oxigênio conforme o descrito no Quadro 231 Os vasodilatadores são medicamentos redutores da précarga assim como os diuréticos ou também redutores de pré e póscarga como os inibidores da ECA No caso da nitroglicerina por exemplo atuam reduzindo a pressão venosa sem comprometer o débito cardíaco quando em doses adequadas Já com relação aos inibidores da ECA podem diminuir o tamanho ventricular e a tensão da parede reduzindo também a póscarga Hipotensão depressão letargia náuseas e azotemia prérenal são os efeitos colaterais mais comumente relatados Estudos clínicos em cães com doença valvar crônica mitral em fases avançadas ICC com a presença de tosse mostram a melhora do quadro depois de instituída a terapia com hidralazina que leva a diminuição da pressão sanguínea e da resistência vascular e aumento do débito cardíaco Atualmente devido ao uso mais frequente dos inibidores da ECA que reconhecidamente diminuem tanto a atividade neurohormonal como a progressão de IC com grande margem de segurança e eficácia de utilização o uso de hidralazina tem diminuído bastante Seu emprego em casos crônicos é uma alternativa quando o proprietário quer diminuir o custo financeiro da terapia com inibidores da ECA Os efeitos colaterais mais importantes decorrentes do uso da hidralazina são a hipotensão e a taquicardia podendo também ocorrer desarranjos gastrintestinais O prazosina é um bloqueador seletivo dos receptores α1adrenérgicos póssinápticos levando à dilatação arterial e venosa Não é muito utilizado atualmente em Medicina Veterinária pois os estudos clínicos não demonstram o aumento da sobrevida observado com o uso dos inibidores da ECA Será descrito aqui sucintamente o funcionamento do SRAA para melhor se conhecerem os usos e efeitos terapêuticos dos inibidores da ECA Quando instalado o quadro de IC a renina renal é liberada pela estimulação simpática e pela redução da perfusão renal Esta irá atuar sobre o angiotensinogênio produzindo angiotensina I que é inativa A ECA transforma a angiotensina I em angiotensina II nos pulmões e células endoteliais que é a forma ativa produzindo vasoconstrição e estimulando a liberação de aldosterona do córtex adrenal que por sua vez induz a resposta inotrópica positiva do miocárdio e hipertrofia dos miócitos cardíacos influencia a proliferação hormonalmente mediada dos fibroblastos cardíacos e aumenta a produção de colágeno Ocorrendo ativação excessiva do SRAA os inibidores da ECA impedem os efeitos vasoconstritores diretos da angiotensina II e diminuem a retenção de sódio e água por diminuírem a liberação de aldosterona Tais efeitos permitem que os inibidores da ECA diminuam a précarga e a póscarga em pacientes com IC conseguindo manter o coração insuficiente no tamanho menor possível melhorando a eficácia hemodinâmica Dentre os inibidores da ECA o captopril foi o primeiro a ser utilizado em Medicina Humana promovendo um aumento do débito cardíaco reduzindo a resistência vascular e a pressão no átrio direito Atua diminuindo o nível circulante de angiotensina II inibindo a degradação de bradicinina e diminuindo a liberação de hormônio antidiurético Anorexia vômitos e diarreia esporadicamente hemorrágica podem ocorrer e muitas vezes se confundem com os efeitos colaterais dos digitálicos A meiavida curta do captopril implica um intervalo entre doses de 8 h o que também é fator limitante de uso quando comparado ao enalapril Foi utilizado para o tratamento das principais cardiopatias nos animais mas atualmente é pouco utilizado em virtude do surgimento de outros inibidores da ECA Podem ocorrer hipercalcemia e insuficiência renal principalmente nos pacientes tratados com a dose de 2 mgkg 3 vezesdia Outro inibidor da ECA utilizado no tratamento da IC é o maleato de enalapril administrado a cada 12 ou 24 h Estudos clínicos demonstram a melhora significativa dos sinais de IC e ICC em cães com cardiomiopatia dilatada e doença valvar crônica mitral as duas afecções cardíacas mais comuns em clínica de pequenos animais relatam ainda o aumento da sobrevida após o diagnóstico de doença cardíaca Em Medicina Humana seu uso diminui a mortalidade e a necessidade de hospitalização em pacientes com ICC sintomática Sabese que atua interrompendo o processo de dilatação ventricular esquerda e a disfunção sistólica que acompanham a ICC Em gatos o uso no tratamento da cardiomiopatia hipertrófica é controverso por aumentar a obstrução dinâmica do escoamento ventricular esquerdo Basicamente é utilizado no tratamento da ICC em gatos que não melhoram com o uso de diuréticos e bloqueadores betaadrenérgicos ou bloqueadores dos canais de cálcio sem a presença de derrame pleural Pode ocorrer doença renal principalmente nos pacientes que recebem diuréticos associados O lisinopril não tem seu uso aprovado nos EUA para cães ainda contudo é alternativa devido ao seu baixo preço e ao fato de o intervalo de administração ser de 24 h O benazepril tem seu uso baseado em estudos clínicos europeus e norteamericanos e sua grande vantagem é que sua eliminação é principalmente hepática tanto no cão como no gato sendo conveniente nos pacientes com problemas renais além de ser administrado a cada 24 h A vasodilatação produzida pelo medicamento resulta em redução da pressão intraglomerular e aumento da filtração glomerular reduzindo o aparecimento de proteinúria e aumentando a taxa de eliminação de ureia e creatinina Assim como o maleato de enalapril melhora os sinais de IC retardando o aparecimento da ICC aumentando a sobrevida e a qualidade de vida do cardiopata Em resumo os vasodilatadores são indicados na terapia da IC provocada pela doença valvar crônica mitral cardiomiopatias anomalias cardíacas congênitas e outras afecções que atingem secundariamente o sistema circulatório A escolha do paciente a ser submetido à terapia vasodilatadora deve ser feita de maneira rigorosa Indicase a terapia vasodilatadora quando o objetivo for diminuir a précarga diminuir a póscarga melhorando o desempenho cardíaco sem aumentar a contratibilidade Assim sendo o diagnóstico correto e a classificação da fase de IC são determinantes para o início do uso dos vasodilatadores O uso inadequado ou excessivo dos vasodilatadores pode causar problemas sérios como redução excessiva do débito cardíaco hipotensão venodilatadores hipotensão e taquicardia reflexa vasodilatadores arteriais A suspensão abrupta da terapia vasodilatadora pode causar aumento da resistência vascular sistêmica e das pressões de preenchimento ventricular e diminuição excessiva do débito cardíaco por isso a suspensão do tratamento deve ser feita de forma lenta e não abrupta O Quadro 236 apresenta os principais vasodilatadores o emprego terapêutico bem como os principais efeitos benéficos e colaterais Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 237 apresenta os principais vasodilatadores a classificação o posologia e as especialidades farmacêuticas QUADRO 236 Vasodilatadores mecanismo de ação emprego terapêutico e efeitos Mecanismo de ação Vasodilatador Emprego terapêutico Atuação Efeitos colaterais Direta venosa Nitroglicerina Edema agudo do pulmão Venosa direta Hipotensão Direta arteriolar Dinitrato de isossorbida Vasodilatador coronariano Arterial coronariana Uso discutível Direta arteriolar e venosa Nitroprussiato ICC refratária à terapia convencional Vasodilatação direta arteriolar e venosa Hipotensão e intoxicação por metabólitos Direta arteriolar Hidralazina Edema agudo do pulmão ICC por insuficiência valvar ou por cardiomiopatia Arteriolar direta Hipotensão taquicardia anorexia vômitos Bloqueador dos canais de cálcio Anlodipino Cardiomiopatia dilatada e insuficiência valvar mitral Arteriolar Hipotensão Bloqueador α1adrenérgico Prazosina Quando é necessário diminuir pré e póscarga Diminui précarga e pós carga diminui o tônus muscular e a resistência arterial não altera a frequência cardíaca Hipotensão grave Inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA Captopril IC com comprometimento da função avaliado no estudo radiológico e ecocardiográfico Inibe a formação de angiotensina II e aldosterona diminui a retenção de sódio e água Hipotensão e distúrbios digestivos evitar uso em nefropatas Benazepril Idem anterior Idem ao captopril Não relatados Maleato de enalapril Idem anterior Idem ao captopril Não relatados Lisinopril Idem anterior Idem ao captopril Não relatados IC insuficiência cardíaca ICC insuficiência cardíaca congestiva QUADRO 237 Vasodilatadores posologia e especialidades farmacêuticas Mecanismo de ação Agente vasodilatador Posologia Especialidades farmacêuticas Direta venosa Nitroglicerina Cãogato 3 a 6 mm na face interna do pavilhão auricular Pomada de Nitroglicerina Nitradisc Direta venosa e arteriolar Nitroprussiato de sódio Cãogato 05 a 10 mgkgmin Nitroprus Direta arteriolar Dinitrato de isossorbida Cão 05 a 2 mgkg 3 vezesdia VO Isordil Direta arteriolar Hidralazina Cão 05 a 1 mgkg 2 vezesdia VO por 1 semana 1 a 2 mgkg 2 vezesdia VO Apresolina Bloqueador dos canais de cálcio Anlodipino Cão 005 a 01 mgkg 1 ou 2 vezesdia VO Gato 0625 mg 1 ou 2 vezesdia VO Norvasc Bloqueador a1adrenérgico Prazosina Cão 05 a 2 mgkg 2 vezesdia VO Gato não usar Minipress Inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA Captopril Cão 05 a 2 mgkg 3 ou 2 vezesdia VO não exceder 2 mg 3 vezesdia Gato 3125 a 625 mg 3 ou 2 vezesdia VO Capoten Lisinopril Cão 025 a 05 mgkg 1 vezdia Prinivil Maleato de enalapril Cão 025 a 05 mgkg 1 ou 2 vezesdia VO Renitec Atens Eupressin Benazepril Cão 05 mgkg 1 ou 2 vezesdia Lotensin Fortekor VO via oral BIBLIOGRAFIA Digitálicos Atkins C Haggstrom J Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs J Vet Cardiol 2012 14165184 Atkins C Bonagura J Ettinger S Fox P Gordon S Haggstrom J Hamil R Keene B Luisfunetes V Stepine R Guidelines for diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease ACVIM Consensus Statement JVetInter Med 2009 2311421150 Bonagura JD Rush JE Heart failure In Fox PR Canine and feline cardiology New York Churchill Livinstone 1988 p 444 Bonagura JD Sisson D Valvular heart disease In Fox PR Canine and feline cardiology New York Churchill Livinstone 1988 p 453 Braunwald E Cardiology how did we get here where are we today and where are we going Can J Cardiol 2110151017 2005 Branwald E Opie L H Drugs for the heart Saunders Philadelphia2001 Digitalis Investigation Group The effect of digoxin on mortality in patients with hearth failure N Engl J Med 336 525533 1997 Fregin GF The cardiovascular system In Mansmann RA McAllister ES Equine medicine and surgery Santa Barbara 1982 p 645 Keene BW Rush JE Terapia da insuficiência cardíaca In Ettinger SJ Tratado de medicina interna veterinária São Paulo vol 1 Manole 1997 p 1218 Kittleson MD Management of heart failure concepts therapeutic strategies and drug phamacology In Fox PR Canine and 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médicosveterinários têm a capacidade de identificar uma arritmia com relação ao seu significado ou fator desencadeante avaliando o grau de comprometimento e o mecanismo pelo qual a arritmia altera os parâmetros normais do paciente envolvendo vários aspectos de ordem geral que podem até mesmo causar a morte súbita tanto na espécie humana como nos animais A terapêutica antiarrítmica veterinária já não é mais incipiente pois os estudos sobre o uso destes medicamentos têm sido realizados O principal objetivo da terapia antiarrítmica em Medicina Veterinária é prevenir o comprometimento hemodinâmico e a morte súbita pela presença de arritmias graves e na prática o correto diagnóstico de uma taqui ou bradiarritmia já é suficiente para que o médicoveterinário consiga aplicar de modo racional este grupo de medicamentos Para a melhor compreensão e uso racional dos medicamentos antiarrítmicos fazse a seguir uma breve consideração a respeito da eletrofisiopatologia cardíaca NOÇÕES SOBRE A ELETROFISIOPATOLOGIA CARDÍACA Arritmias As arritmias podem ser definidas como a anormalidade na frequência cardíaca decorrente de alteração na origem do impulso cardíaco na condução deste ou por uma associação de ambos os fenômenos i e aumento da excitabilidade modificando assim a sequência normal da ativação atrial e ventricular o que gera instabilidade hemodinâmica proporcionando enchimento e ejeção ineficazes As arritmias podem ser causadas por modificações no equilíbrio entre os sistemas nervoso autônomo simpático e parassimpático alterações iônicas principalmente dos íons K Ca2 e Mg2 estiramento excessivo da musculatura cardíaca como por exemplo na cardiomiopatia dilatada trauma mecânico hipoxia isquemia e infarto agudo do miocárdio miocardites distúrbios endócrinos hipo eou hipertireoidismo por exemplo uso de medicamentos arritmogênicos dentre eles a digoxina e principalmente quando se estabelece o quadro clássico de insuficiência cardíaca que pode tornarse congestiva ICC gerando um foco ectópico que dispara As arritmias têm suas consequências hemodinâmicas que dependem de fatores como uso de agentes antiarrítmicos cuja grande maioria tem um ligeiro efeito próarrítmico presença de outra doença que não seja cardíaca uso de medicamentos associados entre si estado funcional do coração e duração e tipo de ativação do ritmo anormal Sabese que um batimento ventricular prematuro pode levar ao declínio exagerado da pressão sanguínea no ventrículo esquerdo e à redução em 5 na circulação coronariana e em 8 a 12 no fluxo sanguíneo cerebral Como a taquicardia ventricular provoca redução de 60 na circulação coronariana e de 75 no fluxo sanguíneo cerebral tal fluxo também é reduzido na fibrilação atrial em 23 O ritmo normal para os animais é o chamado ritmo sinusal que é determinado pela despolarização e repolarização do sistema excitocondutor do coração formado pelas seguintes estruturas anatômicas Nó sinusal ou sinoatrial é a estrutura anatômica localizada no átrio direito próximo à veia cava cranial responsável pela determinação do ritmo cardíaco sendo chamado de marcapasso do coração É a estrutura que se despolariza primeiro que as outras em uma frequência de 70 a 160 bpm por isso é esta estrutura que determina o ritmo cardíaco Feixes internodais são estruturas que fazem a ligação entre o nó sinusal e o nó atrioventricular caminhando pelas paredes dos átrios direito e esquerdo conduzindo o impulso elétrico e formando a onda P do eletrocardiograma Nó atrioventricular estrutura localizada na região da junção atrioventricular responsável pelo retardo fisiológico da condução do estímulo cardíaco Quando o impulso chega a esta região temse no eletrocardiograma o registro do segmento PR Feixe de His entrando na região do septo interventricular o sistema excitocondutor forma o feixe de His que se divide em ramos direito anterior e posterior esquerdo Com a chegada do estímulo aos ventrículos despolarizandoos temse a formação das ondas QRS no eletrocardiograma Fibras de Purkinje são as terminações subendocárdicas do feixe cuja condução do estímulo é altamente veloz levandoo para o músculo ventricular Quando se observa uma fibra cardíaca em repouso usandose o galvanômetro mede diferença de potencial temse que o meio interior da fibra é negativo e rico em íons K enquanto seu meio exterior é positivo e rico em íons Na Com a gênese do estímulo elétrico ocorre o que se chama de despolarização ou seja o interior da fibra vai tornandose gradativamente positivo e o exterior negativo A seguir iniciase a chamada repolarização com a inversão da troca iônica saindo íons K a fibra cardíaca tem seu meio interior novamente negativo e seu meio exterior positivo voltando ao potencial de repouso para detalhes ver Capítulo 23 Ressaltese que o fenômeno de despolarização causado pelo estímulo elétrico cardíaco é essencial para que ocorra contração muscular A repolarização ventricular é representada no eletrocardiograma pelo segmento ST e pela onda T Propriedades do músculo cardíaco Além do conhecimento sobre as fibras cardíacas descrito no Capítulo 24 é necessário para o diagnóstico e terapêutica das arritmias conhecer as propriedades do músculo cardíaco Sabese que existem 3 tipos de músculos cardíacos o atrial o ventricular e o do sistema excitocondutor Suas propriedades são Automaticidade ou cronotropismo é a capacidade que o músculo cardíaco tem de gerar seu próprio impulso no nó sinusal marcapasso cardíaco devido principalmente à característica de possuir maior permeabilidade de membrana celular aos íons Na e K Condutibilidade ou dromotropismo é a capacidade de uma única célula desencadear o estímulo em suas células vizinhas devido principalmente à disposição sincicial entre as células cardíacas Excitabilidade ou batmotropismo é a capacidade que o músculo tem de se autoestimular quando chega próximo ao potencial de repouso Contratibilidade ou inotropismo é a capacidade que o músculo cardíaco tem de receber o estímulo e contrairse após originar conduzir o estímulo Ressaltese que o músculo cardíaco não responde a estímulos externos durante a contração fenômeno este chamado de refratariedade e se não fosse esta característica o coração sofreria contrações contínuas Eletrocardiograma O eletrocardiograma é o meio pelo qual as propriedades do músculo cardíaco são avaliadas e assim após anamnese e exame clínico podemse diagnosticar as arritmias É um exame complementar que analisa a formação e a condução do estímulo cardíaco O traçado eletrocardiográfico é formado pelas ondas P Q R S e T cada uma delas tendo seu significado relacionado com os fenômenos de despolarização e repolarização Assim definese que A onda P representa a despolarização atrial As ondas QRS representam a despolarização ventricular que ocorre em 3 fases despolarização septal onda Q despolarização das paredes ventriculares onda R e despolarização das regiões atrioventriculares onda S A onda T representa a repolarização ventricular A repolarização atrial é mascarada no eletrocardiograma pois ocorre simultaneamente à despolarização ventricular CLASSIFICAÇÃO DAS ARRITMIAS De modo geral as arritmias podem ser classificadas conforme seu foco de origem em supraventriculares origem atrial e ventriculares origem ventricular ou quanto à condução anormal dos impulsos que é aquela utilizada na terapêutica pois basicamente os medicamentos para o tratamento das arritmias são usados para o controle das taquiarrimtias quando a despolarização em foco ectópico origina frequência acima do normal para a espécie ou das bradiarritmias quando a despolarização em foco ectópico origina frequência abaixo do normal para a espécie O importante é lembrar que qualquer foco ectópico pode exacerbar o quadro isquêmico aumentar a concentração de catecolaminas e ainda contribuir para o desequilíbrio eletrolítico principalmente de K Ca2 e Mg2 fatores que levam ao desequilíbrio hemodinâmico do paciente As taquiarritmias mais frequentes observadas na Medicina Veterinária são a fibrilação atrial e a taquicardia ventricular mono ou multifocal A bradicardia sinusal a parada sinusal e os bloqueios atrioventriculares em diferentes graus são exemplos das bradiarritmias observadas com maior frequência CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS O sistema de classificação proposto em 1984 por Vaughan Williams et al após muita controvérsia é o modelo adotado para nomenclatura dos medicamentos antiarrítmicos O modelo baseiase no fato de que a maioria dos antiarrítmicos possui ação eletrofisiológica dominante sobre o potencial de ação da célula miocárdica o qual pode ser influenciado por seus efeitos subsidiários e extracardíacos Assim sendo os medicamentos antiarrítmicos são divididos em quatro classes sendo que estes medicamentos são basicamente utilizados para o tratamento das taquiarritmias Classe I são utilizados com frequência no tratamento das taquiarritmias ventriculares embora alguns autores também recomendem para as taquiarritmias supraventriculares Atuam por meio do bloqueio dos canais de Na e de modo geral estabilizam a membrana miocárdica reduzindo a taxa de despolarização máxima das fibras cardíacas sem alteração do potencial de repouso associado a um aumento do limiar de excitabilidade e diminuição do período refratário Sua ação é maior nas células do marcapasso especialmente aquelas ectopicamente ativas diminuindo sua excitabilidade Portanto são usados principalmente para controle das arritmias causadas por aumento da automaticidade Sugerese uma subdivisão entre os antiarrítmicos desta classe conforme seu efeito sobre a repolarização em Classe IA deprimem a condução tanto das células cardíacas normais como das lesadas e prolongam a repolarização São eles Quinidina pode ser usada nos estágios iniciais da fibrilação atrial ou em casos de arritmias ventriculares refratárias a lidocaína ou procainamida Cerca de 85 ligamse à proteína sanguínea com meiavida no cão entre 5 e 6 h é biotransformada no fígado em metabólitos cardioativos e alguns inativos ambos excretados pelos rins Seus efeitos podem ser alterados pela presença de anticonvulsivantes hidróxido de magnésio e alumínio São relatados como efeitos colaterais distúrbios do sistema gastrintestinal em cães e não deve ser usada em gatos Procainamida efetiva para a maioria das arritmias sejam supraventriculares ou ventriculares sendo o medicamento de escolha nas terapias de longa duração e naquelas refratárias à lidocaína É um agente barato que não interage com a digoxina Pode ser administrada por via oral ou intravenosa e sua meiavida no cão é de aproximadamente 3 h nos seres humanos é biotransformada no fígado em metabólito ainda ativo Classe IB deprimem a velocidade de condução somente das células cardíacas lesadas e reduzem o potencial de ação por acelerar a repolarização podem ainda prolongar o período refratário fato que evolui para danos no miocárdio São eles Lidocaína é o medicamento de escolha para as emergências veterinárias caracterizadas pela presença de taquicardia ventricular e seus sinais clínicos É efetiva em automaticidade velocidade de condução e refratariedade nas células lesadas em que o potencial de ação está mais comprometido do que nas células normais É administrada por via intravenosa pois sua meiavida é curta 90 a 100 min nos cães e quando administrada por via oral necessita de biotransformação hepática sendo extremamente tóxica As doses e especialidades estão mostradas no Quadro 242 São efeitos adversos tremores êmese nistagmo e até convulsões Pode ainda ser necessário prolongar a infusão de lidocaína nos pacientes tratados com propranolol Mexiletina apresenta efeito semelhante ao da lidocaína e sua vantagem está no fato de poder ser utilizada por via oral nas terapias de longa duração quando da necessidade de controlar as arritmias ventriculares É bem absorvida pelo sistema gastrintestinal dos cães 85 sendo que cerca de 80 são excretados na urina e 10 biotransformados no fígado e excretados nas fezes A meiavida é de 3 a 4 h no cão São efeitos adversos ataxia e desorientação relacionadas à dose utilizada Classe IC diminuem a condução com pouco efeito sobre o período refratário e o potencial de ação São eles a encainamida a lorcainida e a flecainida que não são utilizadas comumente em Medicina Veterinária Classe II são medicamentos que exercem atividade antiadrenérgica no coração discutidos no Capítulo 7 Atuam na fase 4 do potencial de ação diminuindo a velocidade de condução São utilizados para a terapia das taquiarritmias supraventriculares e ventriculares relacionadas ao estímulo dos receptores β às catecolaminas o que exacerba a eletrofisiologia normal O bloqueio betaadrenérgico resulta em diminuição da contratilidade miocárdica e consequentemente do consumo de oxigênio bem como reduz a frequência cardíaca fatores que vão melhorar as condições eletrofisiológicas celulares e reduzir os focos de arritmia São eles Propranolol betabloqueador adrenérgico não seletivo que atua tanto em receptores β1 como em β2 utilizado em larga escala no início da terapia antiarrítmica atualmente pode ser substituído por agentes seletivos mas ainda é utilizado em associação com os agentes da classe I para a terapia das arritmias ventriculares refratárias A administração é oral e a biotransformação é hepática não deve ser administrado em pacientes portadores de asma e outros distúrbios aéreos superiores em virtude de atuarem nos receptores β2 do sistema respiratório e exacerbarem os sinais clínicos destes quadros Interage com a digoxina promovendo exacerbação do bloqueio atrioventricular Metoprolol bloqueador β1adrenérgico seletivo utilizado com frequência para a terapia das arritmias supraventriculares e ventriculares decorrentes da fibrilação atrial Atenolol também é um bloqueador β1adrenérgico seletivo com efeito mais duradouro usado com frequência nos gatos com cardiomiopatia hipertrófica e na terapia das arritmias supraventriculares dos cães e gatos É mais solúvel que o propranolol e eliminado na urina sem ser biotransformado Esmolol é um bloqueador β1adrenérgico seletivo de uso intravenoso de curta duração usado nas emergências quando da presença de taquiarrimtias supraventriculares apresenta meiavida ultracurta de menos de 10 min Carvedilol é um bloqueador betaadrenérgico não seletivo com atividade bloqueadora também em receptores α1 apresentando propriedades vasodilatadoras É o betabloqueador aprovado pela Food and Drug Administration FDA dos EUA para o tratamento da ICC em seres humanos e bastante utilizado nos cães que apresentam arritmias decorrentes do quadro de cardiomiopatia dilatada Classe III são medicamentos que prolongam o potencial de ação de modo puro bloqueando os canais de potássio aumentando assim o período refratário por atuarem diretamente prolongando a condução nos nós sinusal e atrioventricular Figura 241 São eficientes na terapia das taquiarritmias ventriculares principalmente São eles Sotalol é um betabloqueador adrenérgico não seletivo com efeitos de antiarrítmicos da classe III prolonga o potencial de ação e aumenta o período refratário do miocárdio no átrio e ventrículo efetivo em arritmias ventriculares e supraventriculares usado principalmente para aqueles pacientes com arritmias que podem levar à morte Tem como característica farmacocinética importante o fato de ser somente 1 biotransformado e eliminado por via renal Atualmente vem sendo muito utilizado na terapia antiarrítmica de cães em virtude da dificuldade de encontrar no comércio a procainamida e a mexiletina Amiodarona é o agente mais prescrito em Medicina Humana e Medicina Veterinária para as arritmias bloqueia canais de K e em menor grau canais de Na Figura 241 Atualmente muito utilizada principalmente para cães da raça Dobermann com cardiomiopatia é conhecida como o antiarrítmico completo por ser usada tanto para as taquiarritmias supraventriculares como para a fibrilação atrial ou ainda para as taquiarritmias ventriculares refratárias à lidocaína Pode ser usada por via oral VO ou intravenosa IV tem como característica particular ser lipolítica e se acumular no tecido adiposo o que pode lhe conferir após doses repetidas meiavida de até 3 dias no cão Uma vez descontinuado o uso o medicamento é eliminado rapidamente dos tecidos exceto do adiposo Em cães os efeitos adversos são relatados em até 45 dos cães tratados sendo os distúrbios hepáticos e gastrintestinais anorexia vômito e diarreia os mais comuns relacionados principalmente ao aumento da concentração das enzimas hepáticas Pode alterar a atividade do diltiazem e da mexiletina em cães e a literatura mostra que podem ser usados associados aos betabloqueadores e à pimobendana Bretílio pouco utilizado em Medicina Veterinária é empregado na fibrilação ventricular IV nos casos refratários aos outros agentes citados Classe IV são os chamados antagonistas do Ca2 ou bloqueadores dos canais de Ca2 Figura 241 Deprimem a fase 4 do potencial de ação prolongando a condução nos nós sinusal e atrioventricular São efetivos no tratamento das taquiarritmias supraventriculares São eles Verapamil usado com frequência IV para eliminar as arritmias supraventriculares VO é indicado em gatos com cardiomiopatia hipertrófica e em cães e gatos que não respondem à terapia clássica da fibrilação atrial com digitálicos Em cães é bem absorvido 90 e sofre o ciclo ênterohepático É biotransformado em metabólitos ativos e inativos sendo os ativos excretados por via biliar São efeitos adversos a depressão da contratilidade cardiovascular e a vasodilatação periférica Não devem ser usados associados aos betabloqueadores devido à somatória dos efeitos inotrópicos cronotrópicos e dromotrópicos negativos Figura 241 Esquema do mecanismo de ação dos antiarrítmicos Diltiazem é bastante utilizado tanto nos cães como nos gatos de preferência nos casos em que há associação com a digoxina pois ao contrário do verapamil não interfere em sua excreção e complementa o efeito vagomimético da digoxina Usado VO nos cães e gatos seus efeitos adversos estão relacionados à superdosagem que leva a vasodilatação e bradicardia que podem evoluir para parada cardíaca Não deve ser administrado associado aos bloqueadores alfaadrenérgicos OUTROS AGENTES DE IMPORTÂNCIA TERAPÊUTICA Há ainda outros medicamentos antiarrítmicos que não se encaixam na classificação proposta por Vaughan Williams mas possuem atividade antiarrítmica importante São eles Glicosídeos digitálicos seus efeitos nos canais de Ca2 estão relacionados não só ao aumento do inotropismo mas também à redução do cronotropismo com redução da frequência cardíaca por atuarem nas células do nó atrioventricular isso faz com que sejam eleitos como os agentes ideais no controle da fibrilação atrial Nas doses terapêuticas os digitálicos aumentam a atividade do componente nervoso parassimpático no nó sinusal e no nó atrioventricular diminuindo assim o ritmo e diminuindo eou abolindo as extrassístoles supraventriculares atuam ainda diretamente na condução do nó atrioventricular produzindo aumento do período refratário Em cães e gatos normais os digitálicos interferem na função dos barorreceptores aumentando sua função pois diminuem a concentração de catecolaminas que estão relacionadas à atividade nervosa simpática e por isso proporcionam aos digitálicos também a classificação de modulador neuroendócrino As demais informações sobre este grupo estão descritas detalhadamente no Capítulo 24 Atropina é um medicamento parassimpatolítico muito utilizado no combate às bradiarritmias bradicardia sinusal parada sinusal e bloqueios atrioventriculares ao abolir a influência do sistema nervoso autônomo parassimpático nos nós sinusal e atrioventricular Cuidado especial deve ser tomado com relação aos efeitos tóxicos importantes decorrentes do bloqueio do sistema autônomo parassimpático midríase constipação intestinal e boca seca para detalhes ver Capítulo 6 Terbutalina é uma amina simpatomimética que pode ser usada visando ao efeito broncodilatador e como cardioestimulador dos receptores β1 do coração ou ainda por resposta secundária à vasodilatação periférica promovida pelo estímulo β2 Emprego terapêutico efeitos colaterais eou tóxicos EM PREGO TERAPÊUTICO EFEITOS COLATERAIS EOU TÓXICOS Alguns cuidados devem ser tomados quando da escolha e emprego dos antiarrítmicos São eles Identificar a anormalidade da frequência cardíaca arritmia adequadamente por meio dos sinais sugestivos fraqueza intolerância ao exercício desmaios e dispneia da auscultação meticulosa e correta e ainda do eletrocardiograma e mais especificamente do exame Holter Estabelecer a origem da arritmia por meio do eletrocardiograma isto é se é uma arritmia de formação do impulso de condução do impulso ou uma combinação de ambos se o foco é supraventricular ou ventricular Selecionar o medicamento antiarrítmico considerando a origem da arritmia Por exemplo arritmias supraventriculares são tratadas com digitálicos ou bloqueadores dos canais de Ca2 que diminuem a frequência cardíaca enquanto as ventriculares são tratadas com sotalol amiodarona ou betabloqueadores que atuam nos focos ectópicos ventriculares Usar o medicamento na dose e a intervalos adequados evitando subterapia eou intoxicações e sempre lembrar que os agentes antiarrítmicos podem apresentar efeitos próarrítmicos Determinar a resposta do paciente ao medicamento escolhido avaliando a diminiução eou o desaparecimento dos sintomas e monitorando com o emprego da eletrocardiografia Ter conhecimento da existência de medicamentos arritmogênicos como os digitálicos que induzem arritmias atriais taquicardia atrial paroxística e ventriculares bigeminismo ventricular os anestésicos inalatórios como o halotano e intravenosos como os tiobarbituratos que induzem arritmias ventriculares por sensibilizar o miocárdio às catecolaminas outros como a fentanila e a xilazina que induzem o bloqueio atrioventricular de segundo grau Ter conhecimento da ocorrência dos efeitos adversos com o uso dos medicamentos antiarrítmicos e de interação com outros medicamentos como mostra o Quadro 241 POSOLOGIA E ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS O Quadro 242 mostra os usos a posologia e as especialidades farmacêuticas dos principais antiarrítmicos empregados em Medicina Veterinária QUADRO 241 Antiarrítmicos efeitos adversos e interações com outros medicamentos Antiarrítmico Efeitos adversos Interações Classe I Quinidina Náuseas vômitos diarreias hipotensão Digoxina verapamil Procainamida Anorexia hipotensão bloqueio atrioventricular Captopril Lidocaína e mexiletina Depressão tremores vômitos arritmias Halotano furosemida dopamina e betabloqueadores Classe II Propranolol Depressão e hipotensão Lidocaína mexiletina halotano Metoprolol e atenolol Hipotensão bradicardia bloqueio atrioventricular Antagonistas de canal de cálcio anestésicos gerais Carvedilol Hipotensão bradicardia Diltiazem digoxina cimetidina Classe III Sotalol Bradicardia bloqueio atrioventricular Simpatomiméticos fenotiazínicos Amiodarona Hipotireoidismo anorexia hipotensão bradicardia Digoxina quinidina mexiletina Classe IV Verapamil e diltiazem Depressão hipotensão bradicardia Digoxina betabloqueadores QUADRO 242 Antiarrítmicos usos posologia e especialidades farmacêuticas Antiarrítmico Emprego terapêutico Posologia Especialidades farmacêuticas Classe I Quinidina Taquicardia supraventricular Cão 6 a 16 mgkg 3 vezesdia VO Quinicardine Fibrilação atrial Gato não recomendado Extrassístole ventricular Equino 20 mgkg sonda nasogástrica Procainamida Extrassístole ventricular Taquicardia ventricular Cão 6 a 8 mgkg IV lento 8 a 20 mgkg VO 2 vezesdia Procamide Gato 3 a 8 mgkg VO 4 vezesdia Lidocaína Taquicardia ventricular Cão 2 a 4 mgkg IV bólus Lidocord Gato 025 a 10 mgkg IV bólus Xylocaína Mexiletina Extrassístole ventricular Cão 5 a 8 mgkg VO 2 vezesdia Mexitil Classe II Propranolol Taquiarritmias com ICC compensada Cão 01 a 02 mgkg máx 15 mgkg VO 3 vezesdia 002 mgkg máx 1 mgkg IV Inderal Propranolol Gato 25 mggato VO 2 vezesdia 002 mgkg IV Equinos 175 mganimaldia por 3 dias podendo aumentar até 350 mganimaldia VO 005 mgkg IV Metoprolol Taquiarritmias com ICC compensada Cão 025 a 1 mgkg VO 1 ou 2 vezesdia Lopressor Seloken Selopress Gato idem para cão Esmolol Taquiarritmias com ICC compensada Cão 50 a 500 mg IV bólus podendo repetir a cada 5 min Brevibloc Gato idem para cão Carvedilol Taquiarritmias Cão 01 a 1 mgkg VO 2 vezesdia Carvedilol Carvedilat Atenolol Taquiarritmias Cão 05 a 1 mgkg VO 2 vezesdia Angipress Gato 05 a 1 mgkg VO 1 vezdia Atenol Classe III Amiodarona Taquicardia ventricular recidivante Cão 10 a 20 mgkg VO 2 vezesdia durante 7 dias e após reduzir para 3 a 15 mgkg 1 vezdia ou a cada 48 h 1 a 3 mgkg IV Cordarone Inocor Sotalol Taquiarritmias Cão 05 a 2 mgkg VO 3 vezesdia Sotacor Gato 2 mgkg VO 2 vezesdia Classe IV Verapamil Taquicardia supraventricular refratária a outros medicamentos Cão 005 mgkg IV Dilacoron Gato 11 a 29 mgkg VO 3 vezesdia Diltiazem Taquicardia supraventricular refratária a outros medicamentos Cão 05 a 15 mgkg VO 3 vezesdia 0125 a 035 mgkg IV Balcor Retard Cardizem Diltiazem Gato 175 a 24 mgkg VO 2 vezesdia 0125 a 035 mgkg IV Outros Digoxina Fibrilação atrial e taquiarritmias supraventriculares Cão 0005 mgkg VO 2 vezesdia Digoxina Lanoxin Gato 0007 mgkg VO a cada 24 h Atropina Bradiarritmias bradicardia sinusal parada sinusal e bloqueios atrioventriculares Cão 0022 a 0044 mgkg VO SC IM 3 a 4 vezesdia Atropina Gato igual ao cão Terbutalina Bradiarritmias bradicardia sinusal parada sinusal e bloqueios atrioventriculares Cão 02 mgkg VO 2 a 3 vezesdia Gato 0625 mggato VO Bricanyl ICC insuficiência cardíaca congestiva IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral BIBLIOGRAFIA Bristow MR Gilbert EM Abraham WT et al Carvedilol produces doserelated improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure Circulation 942807 1997 Ettinger SJ Arritmias cardíacas In Ettinger SJ Tratado de med interna veterinária vol 2 São Paulo Ed Manole 1992 p 1104 Gelzer A RM Kraus ms Rishiw m Moise ns Pariaut RJetsy SA Hemsley SACombination therapy with digoxin and diltiazem controls ventricular rate in chronic atrial fibirlation in dogs better than digoxina or diltiazem monotherapy a randomized crossover study in 18 dogs J Vet Int Med 2009 23 499508 Gordon S GArsenault WG Longnecker M Boothe DM Miller MWChalkey J Pharmacodinamics of carvedilol in healthy conscious dogs J Vet Int Med 202297304 2006 Gordon SG Kittleson MD Medicamentos utilizados no manejo de cardiopatias e de arritmias cardíacas In Maddison JE Page SW Church DB Farmacologia clínica de pequenos animais Saunders Elsevier 2 ed 2010 p 373450 Hamiln RL Current uses and hazards of ventricular antiarrhythmic therapy In Kirk RW Bonagura JD Kirks current veterinary therapy XI small animal practice Philadelphia WB Saunders 1992 p 694 Hondeghem LM Katzung BG Mechanism of action of antiarrhythmic drugs In 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serão discutidas a seguir Inúmeras são as funções atribuídas ao rim como a excreção de metabólitos tóxicos a síntese de hormônios que interferem no mecanismo endócrino e metabólico citando entre eles a eritropoetina imprescindível na maturação dos eritrócitos e a renina que ativa o sistema angiotensinaaldosterona também a ativação da 25 hidroxicolecalciferol em 125dihidroxicolecalciferol além da manutenção do equilíbrio acidobásico eletrolítico e hídrico O adequado funcionamento renal requer um grande afluxo de sangue e o volume filtrado através dos rins corresponde a cerca de 20 a 25 do débito cardíaco A principal fonte determinante da filtração glomerular é a pressão hidrostática do leito capilar e esta pressão se contrapõe à pressão osmótica do plasma e à pressão hidrostática dos túbulos dos néfrons Ainda a filtração glomerular depende da superfície do tufo glomerular e da permeabilidade da membrana glomerular O filtrado glomerular é composto de várias substâncias essenciais tais como água eletrólitos bicarbonato glicose proteínas etc para o organismo além das substâncias que devem ser eliminadas Do ponto de vista quantitativo a reabsorção de água e eletrólitos pelos túbulos renais parece ser sem dúvida uma das funções mais importantes do órgão Por exemplo no homem diariamente cerca de 178 ℓ de água são reabsorvidos pelos túbulos renais contendo aproximadamente 15 kg de cloreto de sódio NaCl Isto porque de um ritmo de filtração de 180 ℓ por dia pelos glomérulos são excretados somente de 1 a 2 ℓ de urina sendo a concentração de NaCl normalmente mais baixa na urina quando comparada ao plasma ou ao filtrado glomerular Assim de maneira geral a reabsorção de NaCl pelos túbulos parece ser muito importante para que ocorra passivamente a reabsorção de água pois este mecanismo está diretamente relacionado à regulação e à manutenção do volume do fluido extracelular do qual o NaCl é o soluto predominante Uma grande quantidade de água é absorvida já no primeiro segmento do néfron o túbulo contornado proximal sendo o restante da absorção regulado de acordo com o equilíbrio hídrico do indivíduo ao longo da alça de Henle túbulo contornado distal e ductos coletores Túbulo contornado proximal Cerca de 23 do sódio presente no filtrado glomerular são isotonicamente reabsorvidos nesta porção do néfron A reabsorção de água não implica gasto de energia como ocorre com a reabsorção de outros compostos presentes no filtrado glomerular mas acontece como resultado do efeito da força de Starling no transporte transtubular de íons e água A troca de sódio no segmento do túbulo contornado proximal depende da bomba de sódio NaKATPase e da anidrase carbônica presente na membrana basolateral das células epiteliais tubulares O processo que envolve a anidrase carbônica implica produção de hidrogênio H intracelular que é trocado pelo íon Na na região luminal da célula tubular A anidrase carbônica presente na bordadura em escova da célula epitelial tubular converte o ácido carbônico presente no filtrado glomerular lúmen para dióxido de carbono e água intracelular aumentando a reabsorção de bicarbonato Um modulador específico da membrana apical responsável pela troca de próton por Na regula a reabsorção de bicarbonato e sódio Assim para que a ação de um diurético seja efetiva no segmento proximal do néfron é necessário que o mesmo atue na bomba de sódio na membrana basolateral e na membrana apical onde ocorre a troca do sódio por um próton ou que interfira na ação da anidrase carbônica Entre os diuréticos atualmente conhecidos que poderiam atuar no segmento proximal do néfron somente os medicamentos que atuam interferindo na anidrase carbônica parecem estar disponíveis no mercado Alça de Henle A reabsorção da água neste segmento ocorre de forma passiva Aproximadamente 13 do filtrado glomerular alcança esta porção do néfron e a água é reabsorvida através do epitélio tubular que está permeável devido ao gradiente de concentração ou seja a hipertonicidade presente no interstício medular Esta hipertonicidade medular é mantida em consequência do mecanismo presente no ramo ascendente da alça de Henle segmento grosso que se caracteriza por ser impermeável à água mas onde existe a reabsorção ativa de Na e Cl sistema de cotransporte de sódio Este processo de cotransporte de sódio depende de energia proveniente do gradiente de sódio criado pela NaKATPase na membrana basolateral da membrana da célula tubular criando também um gradiente eletroquímico para o cloro para que o mesmo alcance a circulação Grande parte do potássio que entra na célula é reciclado de volta ao lúmen urina através da membrana apical O movimento do Cl da célula para o sangue e a reciclagem do K da célula para o lúmen contribuem para a criação do potencial positivo transepitelial que favorece a saída de Na do lúmen do segmento grosso ascendente da alça de Henle para o espaço paracelular Durante este processo também ocorre a reabsorção passiva de cálcio e magnésio Portanto o sistema de cotransporte de NaK2Cl é o local de ação para os diuréticos de alça Túbulo contornado distal Este segmento do néfron é impermeável à água portanto ocorre a formação local de fluido luminalurina mais diluída Somente o Na o Cl e outros íons são reabsorvidos nesta área onde este processo é mediado pelo cotransporte de sódio e cloro na membrana apical da célula Neste segmento do néfron parece existir um número maior de receptores para a aldosterona em comparação com o ducto coletor presente na região cortical do rim Ducto coletor O ducto coletor é denominado de acordo com a região em que se localiza cortical ou medular O hormônio antidiurético ADH age em ambos os segmentos e a aldosterona apresenta ação somente no segmento cortical A aldosterona se liga ao receptor de proteína citoplasmática que aumenta a permeabilidade ao sódio na membrana apical e o aumento da concentração intracelular de Na favorece a saída deste íon para o sangue através da membrana basolateral da célula tubular por mediação da bomba NaKATAase Assim um potencial negativo é criado em nível luminal o qual favorece a secreção para o lúmen de K e Cl HISTÓRICO A primeira substância com propriedade diurética já utilizada por Paracelsus no século 16 foi representada pelos compostos mercuriais mas o conhecimento do mecanismo de ação no rim só foi posteriormente demonstrado em 1928 por Gouaerts e mais tarde por Bartram Em 1950 Rohlin et al sintetizaram a acetazolamida cuja ação diurética já havia sido observada desde 1938 por Strauss e Southworth e em 1940 por Mann e Keilin em pacientes tratados com sulfanilamida que apresentavam diurese transitória alcalina devido à inibição da anidrase carbônica Em 1957 Novello e Sprague sintetizaram a clorotiazida que além de apresentar ação diurética mais potente também era responsável por maior excreção urinária de cloreto em vez do bicarbonato Esse momento parece ter sido o marco importante na descoberta dos diuréticos utilizados pela via oral e a partir da clorotiazida diversos outros compostos foram sintetizados Assim a furosemida o ácido etacrínico e a bumetanida foram sintetizados com a finalidade de se obterem medicamentos de ação mais potente ou seja aqueles que desenvolvessem diurese mais intensa e que fossem também seguros quanto ao uso prolongado Ainda em 1957 Kagawa sintetizou os chamados diuréticos poupadores de potássio entre eles a espironolactona a amilorida e o triantereno Atualmente os diuréticos em Medicina Veterinária são amplamente utilizados no controle de diversas afecções como nas insuficiências cardíacas congestivas na fase oligúricaanúrica da insuficiência renal na insuficiência hepática acompanhada de hipoalbuminemia eou hipertensão no edema cerebral e até mesmo paradoxalmente em algumas situações no tratamento do diabetes insípido CLASSIFICAÇÃO São seis as classes de diuréticos atualmente conhecidos os mercuriais os inibidores da anidrase carbônica os diuréticos de alça os tiazídicos os diuréticos poupadores de potássio e ainda os diuréticos osmóticos Mercuriais Os mercuriais são compostos derivados do mercuripropanol entre eles meraluride mercurofilina mersalila meretoxilina mercumatilina mercaptomerina e clormerodrina Atualmente o uso dos mercuriais está praticamente fora de uso na prática clínica devido aos efeitos colaterais como o desenvolvimento da alcalose metabólica hipoclorêmica arritmias cardíacas e insuficiência renal aguda como também reações de hipersensibilidade agranulocitose trombocitopenia leucopenia febre náuseas êmeses etc Inibidores da anidrase carbônica O primeiro composto desta classe a ser reconhecido por apresentar atividade diurética foi a sulfanilamida que desenvolvia como efeito colateral acidose metabólica devido à maior excreção de bicarbonato urinário Com o progredir das pesquisas relacionadas à fisiologia renal despertouse o interesse em sintetizar substâncias inibidoras da anidrase carbônica que fossem mais potentes e de indicação específica Assim foram sintetizadas substâncias com atividade inibitória centenas de vezes maior que a sulfanilamida e entre elas encontramse a acetazolamida a etoxzolamida a diclorfenamida e a metozolamida Diuréticos de alça Apesar de os medicamentos considerados diuréticos de alça saluréticos potentes apresentarem as características químicas dos derivados tiazídicos este grupo é considerado em separado devido a sua maior potência como diurético salurético O ácido etacrínico a furosemida e a bumetanida são os principais diuréticos deste grupo sendo a furosemida de uso mais frequente na Medicina Veterinária Tiazídicos e análogos Saluréticos moderados Com o intuito de substituir os inibidores da anidrase carbônica em busca de medicamentos de ação mais potente a clortiazida foi descoberta despertando um grande interesse por ocasionar excreção urinária de cloreto acompanhado de Na e K em vez de bicarbonato o que permitiria o seu uso mais prolongado pela via oral Várias foram as substâncias pesquisadas a partir dos derivados benzotiazinas que ficaram conhecidos com o nome genérico de diuréticos tiazídicos A modificação mais importante realizada nestes compostos foi a hidrogenização da ligação insaturada 34 da molécula de clorotiazida que originou o composto hidroclorotiazida com uma potência 10 vezes superior àquela da clorotiazida quando comparada em doses equimolares Entre outros derivados tiazídicos podemos citar flumetiazida benzotiazida hidroflumetiazida triclormetazida ciclopentazida ciclotiazida bendrofluatiazida meticlotiazida e politiazida Diuréticos poupadores de potássio Com a finalidade de amenizar a perda de potássio acarretada pelo uso principalmente dos diuréticos de alça cresceu o interesse no estudo de medicamentos que fossem capazes de atuar no túbulo contornado distal na conservação do potássio A espironolactona é o principal representante do grupo dos antagonistas da aldosterona e o triantereno e a amilorida apresentam mecanismo de ação que não envolve a competição com a aldosterona A espironolactona por possuir um radical tioacetil no carbono 7 apresentou interesse na prática por ser efetiva pela via oral Diuréticos osmóticos As substâncias empregadas frequentemente na prática clínica com a finalidade de se obter a diurese são a glicose e o manitol ambas sendo filtradas livremente pelos glomérulos e permanecendo no lúmen tubular em concentração elevada devido à limitação na sua absorção tubular glicose ou por ser farmacologicamente inativa manitol FARMACOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO Mercuriais A parenteral é a melhor via de absorção dos mercuriais sendo a via digestiva lenta e incompleta Pouco dos compostos mercuriais são filtrados pelo rim pois estes se ligam fortemente às proteínas plasmáticas A secreção tubular é a principal forma de eliminação dos mercuriais na forma de complexos de cisteínas ou acetilcisteínas A ação destes diuréticos após administração oral iniciase entre 1 e 2 h alcançando o pico de ação entre 6 e 7 h e permanecendo até 12 a 24 h Inibidores da anidrase carbônica Entre os inibidores da anidrase carbônica a acetazolamida é rapidamente absorvida pela via oral atingindo a concentração plasmática em 2 h sendo o efeito máximo observado entre 6 e 8 h e é completamente eliminada em 12 a 24 h através do rim por mecanismos de secreção ativa Diuréticos de alça A furosemida o ácido etacrínico e a bumetanida são facilmente absorvidos pela via oral A furosemida um ácido fraco ligase às proteínas plasmáticas sendo apenas uma pequena fração metabolizada e a outra secretada através das células dos túbulos contornados proximais assim alcançando o sítio de ação A furosemida também apresenta ação efetiva quando administrada pela via intravenosa Tanto a furosemida como o ácido etacrínico são eliminados através da urina 65 e das fezes 35 Particularmente para a furosemida o início da ação após administração intravenosa ocorre em 30 min e o efeito perdura por 2 a 3 h Já na administração oral o efeito do medicamento só é observado 1 a 2 h após e pode persistir em média por 4 h A administração intramuscular parece ser mais efetiva nos felinos quando comparados à espécie canina pois a salurese e a diurese ocorrem mais rapidamente Tiazídicos Os tiazídicos apresentam ação tanto pela administração oral como pela via intravenosa sendo a oral mais efetiva no sentido de a absorção ser mais lenta e por conseguinte não ser rapidamente eliminada pelos rins A clortalidona apresenta um efeito natriurético por 60 a 72 h Em geral os compostos tiazídicos sofrem biotransformação hepática eliminação hepática e principalmente renal filtração glomerular e secreção tubular ativa Diuréticos poupadores de potássio A absorção da espironolactona ocorre pela via oral O triantereno também é absorvido por esta via mas em quantidades variáveis sendo eliminado por meio de filtração glomerular e secreção tubular com variação de 10 a 88 A amilorida é administrada tanto pela via oral como pela parenteral sendo que o aumento da absorção oral ocorre nos animais em jejum pois normalmente apenas 15 a 26 da medicação é absorvida A espironolactona no cão apresenta ação gradativa ou seja o pico de ação do medicamento ocorre entre 2 e 3 dias após o início da administração e perdura por mais 2 a 3 dias após a interrupção do tratamento Diuréticos osmóticos A glicose e o manitol são exclusivamente administrados pela via intravenosa A glicose é metabolizada pelo fígado e outros tecidos e o excesso é eliminado através da urina por ultrapassar o limite de reabsorção tubular Já o manitol é totalmente excretado através da filtração glomerular não sofre metabolização nem mesmo reabsorção tubular e é eliminado através da urina A administração do manitol induz a diurese em poucos minutos atingindo um fluxo urinário de 8 a 10 mℓ por minuto na primeira hora SÍTIOS DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS A Figura 251 ilustra os principais sítios de ação dos diuréticos e o Quadro 251 mostra a classificação dos diuréticos segundo o local de ação a potência e a excreção urinária de potássio Mercuriais Estudos iniciais relatam a ação dos mercuriais nos segmentos dos túbulos contornados proximais uma vez que estes compostos são capazes de inibir a secreção de íons orgânicos paminohipurato PAH Mais tarde descobriuse que a sua ação ocorria em toda a extensão tubular com ação predominante na alça de Henle e ação discreta no túbulo contornado distal Figura 251 Representação esquemática do néfron mostrando os principais locais de ação dos diuréticos IAC inibidor da anidrase carbônica PK poupador de potássio Inibidores da anidrase carbônica A anidrase carbônica está presente praticamente em toda a extensão do néfron e ela é a responsável pela formação de ácido carbônico H2CO3 e posterior geração de íons H Assim os inibidores da anidrase carbônica retardam a troca de íons Na pelo H e inibem a reabsorção de bicarbonato Portanto a ação destes inibidores concentrase principalmente nos túbulos contornados proximais inibindo a reabsorção de sódio bem como nos túbulos contornados distais e também em outros segmentos do organismo que envolvem transporte iônico de H ou HCO3 Assim os inibidores da anidrase carbônica também favorecem a redução da pressão intraocular e do líquido cefalorraquidiano Diuréticos de alça O principal segmento do néfron em que os diuréticos de alça atuam é a alça de Henle principalmente em seu ramo ascendente interferindo na reabsorção ativa de Na e Cl chegando a corresponder a cerca de 20 da carga total filtrada de sal pelo rim e por esta razão são considerados diuréticos potentes Em consequência da oferta maior de sódio no túbulo contornado distal pode ocorrer maior excreção de potássio Também em decorrência a este mecanismo encontrase envolvida a excreção urinária de cálcio Os diuréticos de alça além de induzirem o aumento do fluxo sanguíneo renal também redistribuem o sangue da região justamedular para a região externa da cortical e ainda mantêm a diurese mesmo na presença de diminuição da taxa de filtração glomerular ou do mecanismo de feedback tubuloglomerular Tiazídicos São considerados saluréticos moderados pois mesmo quando utilizados em doses máximas a fração excretada de sódio não ultrapassa 10 Autores indicam que a ação destes medicamentos ocorre principalmente no túbulo contornado distal e em menor intensidade na alça de Henle segmento diluidor do ramo ascendente e no túbulo contornado proximal Segundo Malnic e Marcondes 1986 em termos quantitativos baixas doses das tiazidas promovem efeito predominantemente distal e aumentandose a dose parece ocorrer inibição também da anidrase carbônica com o aparecimento de bicarbonatúria O uso prolongado dos tiazídicos predispõe ao desenvolvimento da hipopotassemia QUADRO 251 Classificação dos diuréticos de acordo com local de ação potência e excreção urinária de potássio Segmento do néfron Classificação dos diuréticos Ação adicional Potência Excreção de potássio Túbulo contornado proximal Inibidor da anidrase carbônica Túbulo contornado distal Média Discretamoderada Alça de Henle segmento final Manitol Túbulo contornado proximal Grande Discreta Alça de Henle segmento ascendente Furosemida Ácido etacrínico Bumetanida Mercuriais Túbulos contornados proximal e distal Grande Moderadaintensa Túbulo contornado proximal Grande Moderadaintensa Túbulo contornado proximal Grande Discretamoderada Túbulo contornado distal Tiazidas Túbulo coletor cortical Média Moderada Túbulo contornado distal e túbulo coletor Amilorida Triantereno Espironolactona Túbulo contornado proximal Túbulo contornado distal Pequena Discreta Diuréticos poupadores de potássio A espironolactona age inibindo competitivamente os efeitos da aldosterona no túbulo contornado distal e possivelmente como relatado por alguns pesquisadores nos ductos coletores da região cortical Para que se tenha um efeito desejado in vivo é necessário que se administre uma dose maior para que o medicamento ativo se encontre em concentrações adequadas no organismo pois grande parte sofre biotransformação Diuréticos osmóticos O manitol apresenta ação tanto no túbulo contornado proximal como no segmento delgado da alça de Henle No túbulo contornado proximal a presença de soluto não absorvível no lúmen diminui a reabsorção de sódio promovendo a diurese osmótica Na alça de Henle ocorre diminuição da reabsorção de água no ramo descendente devido à hipotonicidade que se desenvolve na medula renal em decorrência ao aumento de fluxo sanguíneo medular por ação do manitol A glicose atua por toda extensão do néfron impedindo a absorção de água e sódio INDICAÇÕES GERAIS SEGUNDO CONDIÇÕES MÓRBIDAS É frequente a indicação do uso de diuréticos nas diferentes afecções que acometem os animais sendo em muitos processos preconizada a associação destes medicamentos para o tratamento efetivo Fase oligúricaanúrica da insuficiência renal A condição de oligúriaanúria é frequente durante a evolução da insuficiência renal aguda IRA e na fase avançada ou terminal da doença renal crônica DRC em consequência da perda de grande número de néfrons A condição emergencial mais importante encontrase durante o processo de oligúriaanúria na IRA pois pela evidência da presença ainda de néfrons e na dependência do agente agressor ainda existe a possibilidade de regeneração e retorno à função das células tubulares renais A diurese rápida deve ser induzida o mais rapidamente para assegurar a estabilização de diversos parâmetros como volemia taxa de filtração glomerular fluxo sanguíneo renal nível sérico de potássio eliminação de toxinas urêmicas etc A persistência da oligúria pode causar danos na hemodinâmica acarretando a condição de isquemia que favorece ainda mais a persistência das lesões renais Com o intuito de se obter uma diurese rápida novamente a furosemida é o diurético indicado A dose inicial recomendada é de 2 a 4 mgkg administrado pela via intravenosa IV e caso a ação da mesma não seja detectada em aproximadamente 30 min indicase novamente a administração mas em doses maiores de 4 a 8 mgkg IV pois a própria condição de diminuição da taxa de filtração glomerular e do baixo fluxo sanguíneo renal prejudicam a secreção tubular proximal do medicamento para que este alcance altas concentrações no local de sua ação O uso de dopamina associada a furosemida era indicado no passado com o intuito de obter melhora na hemodinâmica renal e melhor ação diurética entretanto os estudos recentes invalidaram essa hipótese O manitol por causar rápida expansão de volume intravascular acarreta riscos de provocar edema pulmonar principalmente quando a disfunção cardíaca já está presente Edema cerebral Os diuréticos de alça são os mais recomendados para diminuir rapidamente a pressão intracraniana auxiliando na redistribuição do sangue para o leito perivascular periférico dilatando as vênulas A furosemida e a bumetanida são as indicadas sendo que a bumetanida é 50 vezes mais potente que a furosemida Parece que a furosemida diminui a captação de sódio em nível cerebral de forma semelhante à ação dos inibidores da anidrase carbônica diminuindo assim o edema celular A dose inicial de furosemida indicada é de 1 mgkg IV ou 2 mgkg por via intramuscular IM seguida de 05 mgkg IV a cada 2 ou 4 h de acordo com o quadro clínico O manitol também é indicado principalmente no sentido de se manter um gradiente osmótico para mover a água presente no cérebro para o meio intravascular além de apresentar capacidade de reperfusão e mobilização de radicais livres Hemorragia pulmonar durante exercício em equinos Apesar de ainda não estarem totalmente esclarecidas as causas da hemorragia pulmonar que ocorre nos equinos após corridas enduros polos etc mesmo naqueles animais não portadores de doença pulmonar primária ou coagulopatias vários estudos têm demonstrado a ação benéfica da furosemida administrada antes do início da atividade física 120 a 240 min antes em uma dosagem que deve ser definida individualmente para cada animal Convém lembrar que em algumas provas não é permitida a utilização de tais medicamentos permissão esta que estará na dependência das regras relacionadas ao tipo de prova que o animal está sendo submetido e mesmo do local em que a mesma está sendo realizada Partindose do princípio de que o edema pulmonar precede a hemorragia a indicação da furosemida parece apresentar efeitos benéficos mas devemse avaliar individualmente as indicações e as condições clínicas Hipercalcemia Geralmente encontrase associada a síndromes paraneoplásicas como o linfossarcoma mieloma múltiplo adenocarcinoma da glândula apócrina ao hipoadrenocorticismo à insuficiência renal e ao hiperparatireoidismo primário mais frequente nos seres humanos A furosemida nesse caso específico é o mais indicado pois potencializa a calciúria no segmento do ramo ascendente da alça de Henle pela inibição da reabsorção de sódio e cálcio Síndrome nefrótica Condição em que ocorre o aumento da pressão hidrostática em consequência à diminuição da pressão oncótica pela perda de proteínas através do glomérulo Além do uso da furosemida recomendase também a associação com a espironolactona bem como da dieta hipossódica considerandose que nos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesta condição mórbida encontrase a ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona Insuficiência cardíaca congestiva ICC O uso de diuréticos é recomendado tanto nos processos de ICC esquerda em que o animal apresenta edema eou congestão pulmonar como também na ICC direita manifestada por ascite efusão pleural eou pericárdica A escolha do diurético e também da dose estão na dependência da gravidade do quadro clínico apresentado Geralmente a terapia diurética abrange os diuréticos de alça furosemida os poupadores de potássio espironolactona os tiazídicos e muitas vezes é necessária a associação destes levandose em consideração a ativação dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos durante a evolução e tratamento das ICC É importante relembrar que o sucesso no tratamento também está relacionado a outras medidas como a utilização dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina dos digitálicos dos betabloqueadores dos antiarrítmicos da dieta hipossódica e da diminuição da condição de estresse O edema pulmonar agudo e a congestão pulmonar são manifestações da insuficiência cardíaca congestiva esquerda ICCE em consequência a uma cardiopatia que acomete geralmente o lado esquerdo do coração É uma condição que exige terapia imediata pois existe um comprometimento acentuado da hematose A indicação mais importante na terapia seria a diminuição rápida da pressão hidrostática intravascular pulmonar reduzindo por conseguinte o volume extravascular localizado no parênquima pulmonar A furosemida por apresentar ação rápida e potente é a mais recomendada nestas condições pois além de induzir a diminuição da volemia também pode aumentar a capacitância venosa e rapidamente reduzir a précarga e a congestão pulmonar Na espécie canina o aparecimento do edema pulmonar agudo é mais frequente quando comparado às outras espécies A dose a ser administrada varia de acordo com o quadro clínico sendo inicialmente recomendada a dose de 4 a 6 mgkg IV em bólus a cada 1 a 6 h ou em doses maiores de até 8 mgkg recomendase que partir da dose de 4 mgkg devemse monitorar os valores séricos de sódio e potássio Na Medicina Humana a furosemida administrada em infusão contínua produz diurese maior quando comparada com a administração em bólus Um estudo realizado com cães adultos da raça Greyhound demonstrou também que a furosemida quando administrada em infusão contínua IV na dose de 066 mgkgh é mais eficaz do que a administração em bólus no que se refere ao aumento da diurese No estágio C da endocardiose valvar mitral preconizase a administração da furosemida em infusão contínua em cães pois existem evidências de que nesta forma de administração o débito urinário é maior e a perda de potássio é menor quando comparada à administração em bólus deste medicamento A dose de infusão contínua da furosemida recomendada é de 1 a 2 mgkgh após uma dose inicial em bólus de 4 a 6 mgkg IV de furosemida A infusão contínua pela via intravenosa pode ser uma opção terapêutica nos pacientes que apresentam retardo na melhora dos parâmetros vitais e da dificuldade respiratória Acreditase que os pacientes submetidos a infusão contínua de furosemida por períodos acima de 4 a 6 h podem desenvolver azotemia de difícil controle após a reversão do edema pulmonar cardiogênico A terapia com a furosemida pode ser mantida pela administração por outras vias a cada 8 12 ou 24 h Os felinos são muito mais sensíveis à ação da furosemida e portanto requerem monitoramento mais cuidadoso durante a terapia principalmente no que se refere a desidratação hipopotassemia e anorexia sendo que esta última pode perdurar por 24 a 48 h prejudicando a reposição dos eletrólitos e da água A dose recomendada para os felinos é de 09 a 18 mgkg pela via intravenosa de preferência tendose o cuidado de minimizar o estresse A terapia de manutenção também deve ser efetivamente monitorada pois o aparecimento de resistência ao diurético nos tratamentos prolongados parece ser comum nesta espécie animal A ascite a efusão pleural e a efusão pericárdica são manifestações comuns da insuficiência cardíaca congestiva direita ICCD Acreditase que os pacientes em ICCD apresentem valores séricos de aldosterona mais elevados por este motivo é recomendada a administração de diurético poupador de potássio e inibidor competitivo da aldosterona como por exemplo a espironolactona A espironolactona pode ser utilizada na dose de 1 a 2 mgkg pela via oral a cada 12 h Devese ressaltar que os diuréticos poupadores de potássio raramente são utilizados como único diurético na terapia dos animais cardiopatas e sempre são associados aos diuréticos de alça saluréticos potentes e em casos refratários e mais graves é necessária a associação de um terceiro grupo de diuréticos os tiazídicos saluréticos moderados na dose de 2 a 4 mgkg VO a cada 12 h A espironolactona pode também ser recomendada em animais com hipopotassemia de grau discreto a moderado por consequência de terapia com um diurético de alça Nos casos graves de hipopotassemia a correção deve ser realizada suplementandose o eletrólito durante a fluidoterapia O monitoramento frequente durante a terapia é importante principalmente porque existe o risco de desidratação de hipotensão e de choque cardiogênico nos pacientes em disorexia ou anorexia e em oligodipsia ou adipsia e que pode ocasionar o comprometimento do fluxo sanguíneo de diversos órgãos bem como a presença de hipo ou hiperpotassemia que podem comprometer ainda mais o trabalho cardíaco Hipertensão arterial sistêmica Essa enfermidade nos animais em contraste ao homem hipertensão primária ou essencial geralmente apresentase secundariamente a uma doença de base como a doença renal crônica ou aguda as cardiomiopatias e as alterações endócrinas tais como o hiperadrenocorticismo e o diabetes melito A hipertensão arterial sistêmica primária pode acometer os animais mas sua ocorrência é rara Geralmente o diagnóstico da hipertensão é realizado quando da mensuração da pressão arterial em associação às manifestações clínicas da doença de base ou ainda quando de manifestações oculares como hemorragia descolamento e atrofia da retina vasos da retina tortuosos glaucoma e cegueira repentina A confirmação da hipertensão sistêmica deve ser baseada nos conceitos do consenso de hipertensão apresentado pelo American College of Veterinary Internal Medicine Os diuréticos quando utilizados como único meio de terapia ao contrário do que se observa em seres humanos não têm demonstrado efeitos benéficos no tratamento de cães e gatos hipertensos Alguns estudos sugerem que a furosemida quando associada a outros agentes antihipertensivos p ex betabloqueadores bloqueadores de canais de cálcio inibidores da enzima conversora de angiotensina e outros vasodilatadores pode talvez acarretar algum efeito benéfico Devese ressaltar a necessidade da confirmação do diagnóstico e que por muitas vezes o tratamento da causa de base em que a hipertensão se desenvolve secundariamente per se já definiria o controle ou normalização da pressão arterial Ainda devese estar atento a que o uso dos diuréticos é contraindicado nos animais hipertensos que se encontram desidratados ou com hipopotassemia Ascite devido à insuficiência hepática Principalmente os animais acometidos de insuficiência hepática crônica apresentam manifestações clínicas relacionadas ao desenvolvimento de ascite e edema Em se tratando de processos agudos até o presente momento somente a hepatotoxicidade causada pela aflatoxina tem sido relacionada como agente que possa interferir nos mecanismos de síntese proteica pelo fígado A diminuição da síntese de albumina pelo parênquima hepático portanto quer pela diminuição do número de hepatócitos quer pela função celular prejudicada é a responsável pela diminuição da pressão oncótica e consequentemente pela elevação da pressão hidrostática no meio intravascular A hipertensão portal é um outro mecanismo que deve ser considerado nos animais com fibrose hepática que favorece o extravasamento de líquido do meio intravascular Portanto na dependência do quadro clínico apresentado diurese em grau moderado pode ser obtida pelo uso da espironolactona associada à dieta hipossódica considerandose que é frequente a condição de hiperaldosteronismo na insuficiência hepática crônica Já nos animais em que existe a necessidade de se obter diurese mais acentuada a associação com a furosemida se faz indicada Existem algumas condições em que a hipertensão portal é muito intensa e o insucesso ocorre mesmo com a administração da associação de diuréticos Glaucoma Os inibidores da anidrase carbônica são os indicados para diminuir a secreção de humor aquoso reduzindose em até 50 A diminuição da produção do humor aquoso não está relacionada à sua ação diurética lembrando que outros diuréticos como a furosemida não causam hipotensão ocular Agentes hiperosmóticos como o manitol são indicados nos casos agudos e graves pois o aumento da osmolalidade causa desidratação do vítreo Diabetes insípido Apesar de ser paradoxal a indicação de diuréticos nesta condição mórbida o seu uso está alicerçado teoricamente no mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos que reduzem a concentração total de sódio no organismo por inibir a reabsorção do mesmo no ramo ascendente da alça de Henle Com a diminuição da osmolalidade plasmática ocorre a inibição do estímulo da sede e consequentemente do consumo de água Portanto a diminuição do volume extracelular a diminuição da taxa de filtração glomerular o aumento da absorção de sódio e água no segmento do túbulo contornado proximal e a diminuição do volume de água no túbulo contornado distal produzem resultados efetivos no volume urinário final A indicação de determinados diuréticos também é preconizada no auxílio da excreção de algumas substâncias como por exemplo em casos de dose excessiva de ácido acetilsalicílico Como este medicamento apresenta propriedades químicas de ácido fraco é eliminado com o uso de inibidores da anidrase carbônica COMPLICAÇÕES DA TERAPIA DIURÉTICA Embora a mortalidade aguda não esteja relacionada com o uso dos diuréticos a sua administração imprópria pode acarretar alterações sistêmicas hemodinâmicas eletrolíticas ou acidobásicas que podem acarretar uma piora no estado clínico do animal Um exemplo seria a diurese acentuada em pacientes portadores de doença cardíaca em que o débito cardíaco pode ser comprometido pela diminuição da précarga e da pressão de preenchimento ventricular causando hipotensão sistêmica taquicardia reflexa má perfusão tecidual e disfunção de órgãos insuficiência renal fraqueza muscular Um outro exemplo seria a utilização de diuréticos em pacientes com doença pulmonar aguda de origem não cardiogênica A desidratação que se desenvolve prejudica o mecanismo de depuração mucociliar pois há diminuição da secreção das vias respiratórias considerandose que no tratamento primário das pneumonias e bronquites deverseia procurar manter a hidratação do animal e por conseguinte a umidificação das vias respiratórias Também é importante ressaltar que a desidratação potencializa o efeito nefrotóxico de alguns antibióticos e que também o uso prolongado dos diuréticos de alça causa hipopotassemia e hipocloremia enquanto os diuréticos poupadores de potássio podem favorecer o desenvolvimento de hiperpotassemia A hipocloremia favorece o aparecimento de alterações acidobásicas como a alcalose metabólica hipoclorêmica principalmente naqueles animais que apresentam hipopotassemia e que também estão submetidos à restrição de sal PERSPECTIVAS DE USO DE NOVOS DIURÉTICOS Eplerenona Antagonista de receptores de aldosterona apresenta ação semelhante à espironolactona Nos seres humanos a aldosterona é responsável pela formação de fibrose intersticial miocárdica em pacientes com insuficiência cardíaca ocasionado assim o remodelamento cardíaco acreditase que processo semelhante também possa ocorrer em cães e gatos cardiopatas e portanto a utilização deste grupo de medicamentos é indicada para tal condição A eplerenona é um medicamento que possui alta e rápida absorção quando administrada por via oral permitindo uma boa disponibilidade sistêmica Estudos realizados com cães demonstraram que a administração a longo prazo da eplerenona na terapia da insuficiência cardíaca pode prevenir a fibrose miocárdica e o remodelamento cardíaco A eplerenona ainda não está disponível no Brasil Torasemida ou torsemida Diurético que apresenta estrutura química semelhante entre os diuréticos de alça e os bloqueadores de canais de cloro combinando desta forma os efeitos da furosemida e da espironolactona O principal local de ação deste diurético é segmento ascendente da alça de Henle Um estudo realizado com cães e gatos demonstrou vantagens e efeitos benéficos da torasemida quando comparado ao da furosemida A torasemida demonstrou maior biodisponibilidade sendo que o efeito diurético foi observado até 12 h após sua administração sendo que a furosemida apresentou este efeito até 5 a 6 h após a administração A depleção de potássio observada foi menor da torasemida em relação à furosemida isto sem que o efeito de diurese fosse alterado e ainda a torasemida inibe os receptores de aldosterona efeito este que é dosedependente e não é observado com a administração da furosemida Os autores desse estudo concluem que a torasemida apresenta efeitos diuréticos prolongados e 10 vezes maiores do que a furosemida sendo uma boa opção no tratamento da ICC e edema pulmonar refratários em cães e gatos Em um estudo clínico piloto comparouse o efeito da furosemida versus a torasemida para o controlar as manifestações clínicas de ICC e a sua influência na qualidade de vida em cães com a endocardiose valvar mitral em estágio C Esse estudo conclui que a torasemida é bem tolerada por cães com a referida cardiopatia e que o medicamento em estudo apresenta efeitos diuréticos maiores que a furosemida e com efeitos similares à furosemida em manter estáveis as manifestações clínicas da ICC contudo mais estudos devem ser realizados para a indicação clínica em larga escala deste medicamento Suspeitase que a torasemida apresente efeitos de inibição e de redução da fibrose miocárdica consequência grave observada na evolução das cardiopatias em cães e gatos Desta forma a torasemida poderá ser utilizada visando ao efeito de proteção miocárdica quando mais estudos forem realizados com este objetivo A dose preconizada para a torasemida em cães é de 02 mgkg a cada 24 a 48 h Apesar de estes dados serem promissores mais estudos ainda devem ser realizados com a torasemida Este medicamento ainda não está disponível no Brasil Bumetanida Diurético de alça apesar de não ser de última geração merece destaque por apresentar potência até 50 vezes maior quando comparada com a furosemida Em relação à excreção de potássio observase que a bumetanida aumenta somente cerca de a 3 a 5 vezes É um medicamento pouco estudado e utilizado em Medicina Veterinária está disponível no mercado brasileiro Burinax na forma de comprimidos 1 mg e injetável ampolas de 05 mg POSOLOGIA A posologia dos principais diuréticos utilizados na rotina da clínica veterinária encontrase listada no Quadro 252 QUADRO 252 Posologia dos principais diuréticos utilizados na rotina da clínica veterinária Princípio ativo Dose Especialidades farmacêuticas Clorotiazida 20 a 40 mgkg a cada 12 h VO Hidroclorotiazida 2 a 4 mgkg a cada 12 h VO Clorana Clorizin Hidroless Furosemida Cão 2 a 4 mgkg a cada 8 a 12 h VO IM SC e IV Gato 09 a 18 mgkg IV Equinos 15 a 3 mgkg Lasix Bumetanida Burinax Espironolactona 1 a 2 mgkg a cada 12 h VO Aldactone AldosterinDiacqua Spiroctan Triantereno 1 a 2 mgkg a cada 12 h VO Iguassina associação Amilorida Amilorid associação Manitol Diurese 1 gkg de solução a 5 a 25 IV monitoramento pelo fluxo urinário Glaucoma e edema cerebral 025 a 2 gkg de solução a 15 a 25 durante 15 a 60 min IV repetir a cada 4 a 6 h se necessário IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral Dose na dependência do quadro clínico Dose ainda não determinada para os animais BIBLIOGRAFIA Adin DB Taylor AW Hill RC Scott KC Martin FG Intermitent bolus injection versus continuous infusion of furosemide in normal adult greyhound dog Journal of Veterinary Internal Medicine v 17 n 5 p 632636 2003 Atkins CE Bonagura JD Ettinger S Fox P Gordon S Haggstrom J Hamilin R Keene B Fuentes VL Stepien R Guidelines for diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease Journal of Veterinary Internal Medicine v 23 n 6 p 11421150 2009 Atkins CE Haggstrom J Pharmacologic management of myxomatous mitral valve in dogs Journal of Veterinary Cardiology v 14 p 165184 2012 Batlouni M Ramires JAF 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tratamento o diagnóstico correto para combate ao agente agressor Portanto somente após a identificação da causa e o início do tratamento específico i e quimioterápicos antibióticos etc indicase o uso de medicamentos que aliviarão o desconforto respiratório melhorando a troca gasosa e consequentemente promovendo o bemestar do paciente Neste capítulo serão abordados medicamentos adjuntos ou sintomáticos os quais são associados à terapia específica Entre os medicamentos utilizados com a finalidade de promover o alívio dos sintomas incluemse os expectorantes os antitussígenos ou béquicos os broncodilatadores os descongestionantes anti histamínicos e agonistas β1adrenérgicos e os antiinflamatórios Outros medicamentos utilizados no tratamento de afecções do sistema respiratório são os estimulantes respiratórios ou analépticos empregados quando há acentuada depressão respiratória como pode ocorrer por exemplo durante a anestesia EXPECTORANTES Para melhor compreensão dos efeitos dos expectorantes há necessidade de conhecer o funcionamento do sistema mucociliar Este sistema é de fundamental importância no processo de defesa dos pulmões Assim o ar após penetrar no sistema respiratório superior o qual é delimitado pela borda inferior da cartilagem cricoide alcança a traqueia já filtrado e umidificado Na porção inferior existem importantes sistemas de defesa dos quais salientamse o sistema mucociliar e o reflexo da tosse O sistema mucociliar é responsável pela movimentação de fluidos muco os quais são produzidos pelas células caliciformes e pelas glândulas brônquicas Diariamente é produzida uma determinada quantidade de muco que em condições normais contém aproximadamente 95 de água sendo os 5 restantes compostos de carboidratos lipídios material inorgânico imunoglobulinas enzimas e outras proteínas Este muco é empurrado para a glote por meio dos movimentos extremamente rápidos e sincrônicos dos cílios Durante este trajeto grande parte do muco é absorvida pela mucosa chegando apenas aproximadamente 10 à glote quantidade esta que é deglutida Em condições patológicas há secreção excessiva de muco além de este se apresentar mais viscoso pois ocorre mudança na proporção de água e outros elementos com aumento principalmente de mucopolissacarídeos e proteínas Este muco espesso é então denominado catarro ou esputo A redução na viscosidade das secreções é de extremo interesse para o paciente pois só assim haverá eliminação eficiente e é com esta finalidade que se utilizam os expectorantes portanto os expectorantes são empregados com o objetivo de aumentar a quantidade de catarro e diminuir a viscosidade das secreções promovendo consequentemente a remoção destas da árvore respiratória Estes medicamentos podem ser classificados em três categorias expectorantes reflexos expectorantes mucolíticos e expectorantes inalantes Expectorantes reflexos Estes expectorantes atuam por meio de estimulação de terminações nervosas vagais na faringe no esôfago e até mesmo na mucosa gástrica levando ao aumento da produção de muco pelas células em particular da mucosa respiratória Neste sentido sabese que a ingestão de substâncias nauseantes promove o aumento das secreções salivar nasal lacrimal e por contiguidade da traqueobrônquica esta propriedade é a base para a utilização de alguns medicamentos como o iodeto de potássio a guaifenesina e a ipecacuanha Iodeto de potássio Após a administração oral do iodeto de potássio Broncofisin Broncofedrin Iodetox Killtosse e sua associação Alivic Iodepol Lasa há uma latência para o aparecimento do efeito de aproximadamente 15 a 30 min dependendo da espécie animal e da repleção gástrica A duração do efeito é de no máximo 6 h O iodeto de potássio é um expectorante salino que tem a capacidade de aumentar as secreções em até 150 O principal efeito indesejável do uso deste medicamento é a ocorrência de náuseas e vômito já que o iodeto de potássio produz irritação gástrica O uso continuado por 3 semanas ou mais de iodeto de potássio poderá causar hipotireoidismo com consequente depressão da função da glândula tireoide Além disso podese ainda verificar aumento das glândulas parótidas e submaxilares Devese evitar o uso deste expectorante durante a prenhez já que o iodeto de potássio atravessa a barreira placentária podendo produzir disfunção da tireoide fetal Também não se recomenda a administração deste medicamento em animais lactantes Guaifenesina A guaifenesina também conhecida como guaiacolato de glicerila Asmatoss Bromax Broncofenil Glicotosse Frenotosse Glyteol guaifenesina genéricos Xarope Vick Xarope Vick Mel e suas associações Aeroflux Broncocilin Bronquitoss Bricanyl Composto Deflux Expectorante são derivados da degradação da lignina polímero não hidrocarboneto presente na madeira Este medicamento além de ser um potente relaxante muscular de ação central para detalhes ver Capítulo 14 é também empregado como expectorante A guaifenesina é absorvida pelo trato gastrintestinal onde parece atuar como irritante idêntico aos iodetos Pouco se sabe sobre sua farmacocinética entretanto acreditase que este medicamento já comece a atuar logo após sua absorção com duração de efeito de aproximadamente 4 a 6 h O uso de guaifenesina em pacientes com distúrbios de coagulação ou com úlceras no trato gastrintestinal não é indicado já que este medicamento produz diminuição da adesividade plaquetária Como esta substância é um derivado do creosato não é indicado o seu uso em gatos Ipeca A ipeca ou ipecacuanha é obtida da raiz ou rizoma seco da planta Cephaelis ipecacuanha Xarope Creosotado podendo também ser encontrada em outros vários produtos associada a diversas plantas medicinais A estimulação das terminações nervosas vagais ocorre por meio de um princípio ativo denominado emetina um alcaloide com potente atividade emética sendo ainda hoje utilizado com esta finalidade ver Capítulo 32 Em doses baixas a ipecacuanha é um expectorante reflexo atuando por várias horas Devido ao potente efeito emético do alcaloide verificase normalmente êmese nas espécies animais que vomitam além de diarreia Não se recomenda o uso de expectorantes à base deste alcaloide em animais cardíacos eou idosos pois a emetina pode produzir hipotensão taquicardia e alterações eletrocardiográficas Expectorantes mucolíticos Estes medicamentos são assim denominados porque produzem diminuição da viscosidade das secreções pulmonares facilitando consequentemente a sua eliminação Estes expectorantes têm uso relativamente recente em Medicina Veterinária sendo os seus principais representantes a bromexina e a Nacetilcisteína Bromexina A bromexina Bromesolvet Fluibronvet Beneflux Bequidex Bisolphar Bisolvon Bispect Bissuran Bontoss Broncotoss Bronxina Clarus cloridrato de bromexina genéricos é um derivado sintético da molécula vasicina um alcaloide presente na planta Adhatoda vasica Não se conhece o mecanismo de ação desta substância entretanto sugerese que a bromexina aumente a função lisossômica e as enzimas lisossômicas hidrolisem as fibras de mucopolissacarídeos do catarro reduzindo a sua viscosidade Outros efeitos descritos para este expectorante são o aumento de imunoglobulinas no muco e efeito broncodilatador Existem poucos dados a respeito dos efeitos benéficos e colaterais da bromexina nas diferentes espécies de animais domésticos Estudos conduzidos em seres humanos com bronquite crônica revelam que a administração deste expectorante produz diminuição da viscosidade e aumento de volume do esputo Tampouco se sabe sobre os efeitos colaterais deste medicamento nos animais Em seres humanos relatamse náuseas O produto comercial pode também ser encontrado em associação com antimicrobianos tais como oxitetraciclina amoxicilina e cefaloridina A dose de bromexina indicada para cães é de 1 mgkg para equinos é de 025 a 1 mgkg e para bovinos de 02 a 05 mgkg tanto por via intramuscular como oral Existe ainda disponível no mercado a dembrexina Sputolysinvet metabólito ativo da bromexina que vem sendo utilizado principalmente na clínica de equinos Propõese que este expectorante atue no nível das células serosas das mucosas nasal traqueal e brônquica e das células alveolares tipo II aumentando a produção de surfactante Temse relatado aumento na concentração de antibióticos em secreções pulmonares de animais tratados com este expectorante A dose indicada para equinos é de 03 a 05 mgkg por via oral ou intravenosa Nacetilcisteína A Nacetilcisteína Bromuc Cetilplex Cisteil Flucistein Fluicis Fluimucil Mucocetil Mucolator Nac Pneumucil e acetilcisteína genéricos tem ação mucolítica em virtude do grupamento tiólico livre o qual interage com as pontes dissulfídricas das mucoproteínas bem como com aquelas do DNA integrantes do catarro Essas ligações promovem alterações na composição do muco tornandoo menos viscoso Sua ação mucolítica mais intensa ocorre em pH de 7 e 9 Quando administrada por inalação o início do efeito ocorre dentro de 1 min quando instilada seu efeito é imediato O uso deste medicamento em Medicina Veterinária se faz tanto por via oral como principalmente por inalação e aerossol utilizandose a concentração de N acetilcisteína a 20 normalmente associada à isoprenalina A isoprenalina é um agonista betaadrenérgico utilizado com a finalidade de evitar o broncospasmo efeito que normalmente é produzido pela Nacetilcisteína A acetilcisteína pode também ser encontrada comercialmente associada ao cloreto de benzalcônio Fluimucil solução nasal ou ao sulfato de tuaminoeptano e fludrocortisona Rinofluimucil A Nacetilcisteína pode ser encontrada também sob as formas de pó e de xarope para administração oral sendo possível a adequação de sua dose para as diferentes espécies animais porém há necessidade de realizar estudos clínicos nas diferentes espécies animais Como a Nacetilcisteína é biotransformada em compostos que contêm enxofre devese utilizar com precaução este medicamento em animais hepatopatas Este mucocinético promove a inativação de antibióticos do grupo das penicilinas as tetraciclinas e o peróxido de hidrogênio portanto estes medicamentos quando usados sob a forma de aerossol não devem ser utilizados junto com a Nacetilcisteína Expectorantes inalantes Estes medicamentos têm emprego limitado em Medicina Veterinária uma vez que a administração de expectorantes por inalação requer o uso de aparelhos para a produção de vapores Além disso há necessidade do uso de máscaras eou um local apropriado para o confinamento do animal o que produz muitas vezes inquietação deste Devese ainda considerar que em geral os animais se ressentem no início da administração do forte odor do expectorante vaporizado Entre os expectorantes mais utilizados estão a benzoína uma resina aromática e o óleo de eucalipto A nebulização de solução fisiológica de NaCl a 09 tem também sido empregada com a finalidade de fluidificar o catarro promovendo consequentemente a diminuição da viscosidade Neste procedimento devese usar um nebulizador que libere partículas de até no máximo 5 μm de diâmetro para que estas penetrem nos bronquíolos menores O dióxido de carbono é outro expectorante utilizado por inalação Este gás é empregado principalmente quando houver necessidade de remover secreções na parte inferior do sistema respiratório O dióxido de carbono causa hiperemia da mucosa dos bronquíolos produzindo secreções menos viscosas facilitando assim a sua eliminação além disso este agente produz movimentos respiratórios mais profundos e ativos auxiliando a excreção do catarro Normalmente empregase o dióxido de carbono em concentração a 5 ANTITUSSÍGENOS Além do sistema mucociliar existe ainda o reflexo da tosse o qual desempenha também a função de defesa e limpeza é um reflexo fisiológico que protege a árvore respiratória eliminando secreções exageradas ou substâncias irritantes e portanto em geral não deve ser abolido Assim se a tosse for produtiva isto é se seu aparecimento tiver por finalidade favorecer a eliminação das secreções limpando as vias respiratórias esta não deverá ser suprimida Por outro lado quando a tosse se apresentar crônica contínua e não produtiva devese procurar eliminála a fim de que este processo não promova o aparecimento de alterações crônicas no parênquima respiratório como o enfisema e a fibrose A tosse pode promover ainda efeitos indesejáveis no sistema circulatório reduzindo o fluxo cardíaco e acarretando consequentemente diminuição do débito cardíaco Considerações sobre o reflexo da tosse A tosse é um reflexo involuntário que poderá ser suprimido ou iniciado voluntariamente As vias neurais envolvidas neste reflexo são bastante complexas e envolvem receptores sensoriais de fibras nervosas que vão de células epiteliais até a árvore traqueobrônquica no nível da laringe até os bronquíolos Estes receptores denominados receptores irritantes que respondem a estímulos químicos e físicos são particularmente numerosos na traqueia e nos brônquios especialmente em volta do hilo pulmonar e bifurcação do brônquio As fibras mielinizadas aferentes desses receptores chegam ao centro da tosse na bulbota de onde fibras eferentes partem indo suprir os músculos da laringe árvore traqueobrônquica bem como os músculos intercostais e abdominais É importante também a participação do sistema nervoso autônomo Assim o sistema nervoso autônomo parassimpático que libera acetilcolina é o responsável pela manutenção do tônus basal das vias respiratórias portanto a estimulação do vago provoca broncoconstrição por outro lado a norepinefrina liberada pelo sistema nervoso autônomo simpático produz broncodilatação por meio da ativação de receptores betaadrenérgicos Os receptores irritantes são estimulados por deformação mecânica como por exemplo na broncoconstrição Assim propõese que embora possa haver outros fatores responsáveis pela deflagração da tosse a broncoconstrição é o estímulo primário para seu início Portanto a liberação de substâncias broncoconstritoras como acetilcolina histamina serotonina leucotrienos prostaglandina entre outras pode desencadear o reflexo da tosse Medicamentos antitussígenos béquicos De maneira geral os béquicos não são usados isoladamente sendo com frequência incorporados a preparações que contêm expectorantes mucolíticos e substâncias demulcentes xaropes Devese ainda lembrar que muitos dos antitussígenos disponíveis no comércio são inapropriados apresentando muitas vezes incompatibilidade nas associações O objetivo primário quando da terapia antitussígena é promover a diminuição tanto da gravidade quanto da frequência da tosse mas sem comprometer a defesa promovida pelo sistema mucociliar Devese ainda sempre que se for utilizar esta terapia procurar a causa da tosse para que possa ser realizado o tratamento adequado Portanto os antitussígenos sempre deverão ser medicamentos coadjuvantes no tratamento de afecções no sistema respiratório A ação dos antitussígenos ocorre no sistema nervoso central SNC onde estes medicamentos inibem as respostas do centro da tosse aos estímulos que lá chegam Os antitussígenos que atuam neste nível são os agentes narcóticos como a codeína e o butorfanol e os agentes não narcóticos como o dextrometorfano e a noscapina Os medicamentos antitussígenos de ação central não devem ser associados aos expectorantes nem ser utilizados em pacientes com secreção abundante pois esta secreção poderá acumularse no sistema respiratório promovendo asfixia Antitussígenos narcóticos A comercialização dos antitussígenos narcóticos está sujeita a notificação de receita ou receita de controle especial para detalhes ver Capítulo 2 em função do seu potencial para causar abusodependência em seres humanos A maioria dos hipnoanalgésicos tem propriedades antitussígenas ver Capítulo 15 Entretanto somente alguns deles como a codeína a hidrocodona e o butorfanol vêm sendo empregados como béquicos pois estes opioides apresentam menor risco de dependência além disto são também efetivos por via oral Deve ser destacado também que estes medicamentos como possuem potente efeito analgésico podem mascarar um processo doloroso associado à afecção do sistema respiratório ou a outra afecção concomitante prejudicando o tratamento A codeína ou metilmorfina Belacodid Codaten Codex Paco Tylex Vicodil paracetamol fosfato de codeínagenéricos um derivado fenantrênico do ópio é um potente antitussígeno e um analgésico de ação moderada A administração se faz principalmente por via oral sendo rapidamente absorvida Os efeitos duram aproximadamente 3 a 4 h A dose de codeína indicada é de 1 a 2 mgkg Os efeitos colaterais indesejáveis mais frequentes são vômito constipação intestinal sonolência em cães ou excitação como ocorre em felinos e equinos A hidrocodona Codofen associação de hidrocodona paracetamol também derivado fenantrênico do ópio é um antitussígeno mais potente do que a codeína causando menor depressão respiratória Este opioide é utilizado principalmente em cães sendo a dose indicada para esta espécie animal de 025 mgkg por via oral a cada 6 a 12 h Em felinos a dose pode variar de 25 a 5 mganimal a cada 8 a 12 h devendo ser usado com precaução nesta espécie animal Os efeitos colaterais são os mesmos que aqueles descritos para a codeína O butorfanol Torbugesic também vem sendo amplamente utilizado principalmente em cães como antitussígeno O butorfanol tem potência antitussígena 20 vezes maior do que a codeína permanecendo seus efeitos por um tempo 2 vezes maior do que este último opioide Outra vantagem do uso do butorfanol é sua potência analgésica que se calcula seja de 5 a 7 vezes maior do que a da morfina A dose de butorfanol utilizada com finalidade antitussígena para cães é de 005 a 01 mgkg de 2 a 4 vezesdia por via subcutânea seguindose o tratamento mediante administração oral deste antitussígeno na formulação em tabletes na dose de 05 a 11 mgkg por 3 a 4 dias a cada 6 a 12 h Pode também ser empregada em felinos sendo recomendada a dose de 01 a 04 mgkg por via sucutânea 2 a 4 vezesdia Para equinos e bovinos a dose de butorfanol recomendada é de 001 a 01 mgkg por via intravenosa ou intramuscular Antitussígenos não narcóticos O dextrometorfano Benalet TSC Bisoltussin Trimedal Tosse também encontrado em associações Dibendril Silencium Xarope 44E é um opioide sintético não narcótico A atividade antitussígena deste medicamento é 15 a 20 vezes menor que a do butorfanol e igual à da codeína no entanto ao contrário deste último opioide o dextrometorfano não produz depressão respiratória efeito analgésico tontura narcose ou irritação no trato gastrintestinal Além disso não induz dependência Em seres humanos é o antitussígeno mais utilizado e seguro que se conhece atualmente Por outro lado poucas são as informações sobre o uso do dextrometorfano nas diferentes espécies de animais domésticos para cães e gatos preconizase a administração deste antitussígeno na dose de 2 mgkg até 4 vezesdia por via oral Em geral este medicamento é administrado por via oral entretanto poderá também ser prescrito para administração por via parenteral Entre os efeitos colaterais descritos em seres humanos citamse ligeira sonolência tontura gastralgia e reações cutâneas alérgicas Em doses elevadas poderá causar depressão respiratória BRONCODILATADORES Os broncodilatadores têm amplo uso em Medicina preferencialmente no tratamento da fase inicial da asma brônquica Estes medicamentos são também com frequência usados em Medicina Veterinária para evitar o aparecimento da broncoconstrição que é parte de uma complexa série de eventos que iniciam a tosse Os broncodilatadores são divididos em três grupos os agonistas betaadrenérgicos as metilxantinas principalmente a teofilina e os anticolinérgicos como a atropina e o glicopirrolato Agonistas betaadrenérgicos O mecanismo de ação dos agonistas betaadrenérgicos é discutido detalhadamente no Capítulo 7 O uso destes medicamentos em afecções no sistema respiratório se deve basicamente ao efeito broncodilatador que se faz por ação direta nos receptores betaadrenérgicos do músculo liso do brônquio inibição da liberação de serotonina e histamina pelos mastócitos e de um dos principais mediadores da inflamação o TNFα liberado pelos monócitos também estimulam os cílios e reduzem a viscosidade do muco Embora os agonistas alfa e betaadrenérgicos como a epinefrina ou os agonistas mistos β1 e β2 adrenérgicos como a isoprenalina e a orciprenalina possam ser usados para obter broncodilatação devese escolher preferencialmente aqueles com ação direta em receptores β2 uma vez que estes últimos agonistas são livres de efeitos estimulantes cardíacos Dentre os agonistas β2 existentes o salbutamol também conhecido como albutamol pode ser encontrado no comércio como princípio ativo único Aerotide Aerojet Aerogold Aerolin Aerotrat Bronconal Sulfato de salbutamol genéricos ou em associações Aeroflux Edulito Beclotamol Clenil Compositum A Combivent a terbutalina como princípio ativo único Adrenyl Bricanyl Terbutil ou em associações com a guaifenesina Bricanyl Expectalina Terbutoss e sulfato de terbutalina guaifenesina genéricos e o clembuterol Pulmonilvet Ventipulmin vet disponível no Brasil apenas para uso em equinos principalmente empregado na clínica de equinos são os mais utilizados em Medicina Veterinária A dose de terbutalina preconizada para cães é de 25 mgdia por via oral ou subcutânea para gatos utiliza se a dose de 125 mg12 h por via oral Em equinos a dose de terbutalina recomendada é de 002 a 006 mgkg12 h por via intravenosa Em relação ao salbutamol recomendase para cães a dose de 002 a 004 mgkg 1 a 3 vezesdia por via oral e para equinos 8 μg microgramas 2 vezesdia por via oral ou 2 a 3 μg por meio de inalação O clembuterol é um agonista β2adrenérgico de longa duração sendo amplamente empregado na doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC atualmente denominada obstrução aérea recorrente RAO recurrent airway obstruction em alergias crônicas na bronquite e na influenza em equinos A dose de clembuterol indicada para equinos é de 08 μgkgdia durante 10 dias por via intravenosa ou oral Em relação ao uso crônico deste medicamento trabalhos recentes verificam que em equinos pode produzir vários efeitos adversos tais como queda de performance aeróbica impacto negativo na performance cardíaca hipertrofia cardíaca Além disto em ratos verificouse que o uso prolongado do clembuterol pode causar morte súbita O uso de clembuterol em animais de produção não é permitido em muitos países já que há relatos de diversos efeitos adversos em seres humanos que ingeriram alimentos com resíduos deste agonista β2adrenérgico Existem outros agonistas de receptores β2adrenérgicos como bambuterol salmeterol e formoterol no entanto até o momento não existem dados disponíveis quanto ao uso destes medicamentos na clínica veterinária Embora estes agonistas β2adrenérgicos sejam praticamente desprovidos de efeitos tóxicos em doses terapêuticas podemse observar tremores e alteração da pressão arterial uma vez que os receptores β2 adrenérgicos são encontrados não só na árvore respiratória mas também no músculo liso da vasculatura Além disso devese lembrar que devido aos efeitos relaxantes na musculatura uterina estes medicamentos não deverão ser utilizados em fêmeas em fase de parição o efeito tocolítico dos agonistas β2adrenérgicos é descrito no Capítulo 31 Metilxantinas Existem três metilxantinas de ocorrência natural farmacologicamente ativas teofilina teobromina e a cafeína Destas a mais utilizada com finalidade broncodilatadora é a teofilina que normalmente é associada à etilenodiamina um bloqueador de receptor histaminérgico H1 sendo o produto conhecido como aminofilina IVB aminofilina Lapefe Aminocris Aminofil Aminofilon Aminofinil Aminogel Aminoima Aminolex Aminoliv Aminosantisa AminotilAminotrat Asmafen Asmodrin Hyfilina Eufilin aminofilina genéricos As metilxantinas promovem a broncodilatação pela inibição competitiva da fosfodiesterase nucleotídio cíclica enzima que catalisa a conversão de 35adenosina monofosfato cíclico cAMP a adenosina monofosfato 5AMP Esta inibição resulta em aumento da concentração de 35cAMP que estimula uma proteinoquinase e esta por sua vez fosforila inibindo uma enzima denominada quinase da cadeia leve da miosina a qual promove a contração da musculatura lisa Por outro lado atualmente há controvérsias sobre este mecanismo de ação uma vez que existem alguns trabalhos mostrando que as concentrações de metilxantina necessárias para inibir a enzima isolada ultrapassam a faixa terapêutica Como a fosfodiesterase apresenta diferentes isoenzimas em distintos locais uma das propostas seria de que as xantinas teofilina inibiriam determinada isoenzima e não todas elas Propõese ainda que as metilxantinas seriam antagonistas competitivas da adenosina entretanto este mecanismo não explicaria por que a emprofilina um derivado xantínico não possuindo efeito antagonista em receptores de adenosina é um potente broncodilatador Sugerese ainda que a teofilina possa atuar alterando o transporte intracelular de cálcio entretanto são poucas as evidências sobre este mecanismo de ação A grande vantagem terapêutica da teofilina sobre os outros broncodilatadores seria de que esta metilxantina promoveria aumento na força de músculos respiratórios e com isto o decréscimo do trabalho associado à respiração A dose de teofilina Codrinan Drylina Filinasma Talofina Teolong TeoBras Teobronc Teofilab Teosin teofilina genéricos indicada para cães é de 6 a 11 mgkg a cada 8 a 12 h por via oral ou intravenosa em situações de emergência Para gatos recomendase administrar 4 mgkg a cada 8 a 12 h por via oral se a administração for por via intravenosa preconizase a dose de 01 mgkg Para equinos em situações de emergência p ex edema pulmonar devese administrar a teofilina por via intravenosa na dose de 2 a 7 mgkg diluída em solução salina 100 mℓ por um período de 30 min em outras situações recomendase a dose de 11 mgkg por via oral a cada 8 a 12 h A teofilina pode também ser encontrada em associações com sulfato de efedrina Franol ou com sulfato de efedrina e cloridrato de hidroxizina Marax Deve ser sempre revista e ajustada a administração de teofilina uma vez que mesmo em seres humanos há ampla variação individual na meiavida plasmática além disto fatores como por exemplo dietas doenças e interação com outros medicamentos podem alterar sua excreção São vários os efeitos adversos associados à teofilina como excitação do SNC como insônia e tremores alterações no trato gastrintestinal em geral vômito também estimulação cardíaca e aumento da diurese Ressaltase que a teofilina tem um índice terapêutico baixo portanto a dose deve ser determinada com muito cuidado para que não haja o aparecimento dos efeitos tóxicos Especialmente em equinos a teofilina apresenta estreito índice terapêutico e é considerada menos eficiente que os medicamentosβagonistas Para bovinos a dose recomendada é de 20 mgkg a cada 12 h no entanto estudos mostram que a teofilina em bovinos apresenta pequeno efeito broncodilatador ANTICOLINÉRGICOS A principal inervação do músculo liso brônquico se faz pelo sistema nervoso autônomo parassimpático produzindo a broncoconstrição O uso de medicamentos anticolinérgicos tem por finalidade antagonizar este efeito produzindo a broncodilatação para detalhes sobre o mecanismo de ação anticolinérgico destes medicamentos ver Capítulo 6 A atropina um alcaloide extraído da Atropa belladona foi por muito tempo o principal medicamento utilizado com a finalidade de produzir a broncodilatação entretanto devido aos diversos efeitos indesejáveis que este alcaloide produz como taquicardia midríase e depressão do SNC limitouse seu uso por via sistêmica contudo a atropina pode ser administrada também por aerossol reduzindo a incidência destes efeitos indesejáveis Outro medicamento anticolinérgico é o glicopirrolato não existe produto comercial no Brasil um composto de amônio quaternário O glicopirrolato apresenta pequena capacidade de atravessar a barreira hematencefálica portanto diferentemente do que ocorre com a atropina não são observados efeitos no nível do SNC O glicopirrolato também não atravessa a barreira placentária Este medicamento vem sendo particularmente empregado na clínica de equinos no tratamento da doença pulmonar crônica obstrutiva Nesta espécie animal a dose utilizada é de 2 a 3 μg a cada 8 a 12 h por via intramuscular Entretanto maiores informações são necessárias para que se possa utilizar com segurança e eficácia o glicopirrolato nas diferentes espécies animais inclusive na equina O ipratrópio que pode ser encontrado como princípio ativo único Aerodivent Ares Asmaliv Atrovent Bromovent Broncovent Iprabon Ipraflux Ipraneo Iprat Alvent Brometo de Ipratróprio genéricos ou associado Conbivent brometo de ipratróprio salbutamol também um anticolinérgico derivado amônio quaternário vem sendo amplamente utilizado em humanos principalmente no tratamento da asma porém em Medicina Veterinária seu uso é restrito para equinos sendo preconizada a dose de 2 a 3 μgkg por inalação O efeito máximo é observado apenas 30 min após a administração no entanto tem duração de 3 a 5 h Sabese que no nível do sistema respiratório existem três tipos de receptores muscarínicos Assim enquanto os receptores M3 liberam acetilcolina os receptores M2 bloqueiam esta liberação portanto medicamentos anticolinérgicos não muito seletivos como a atropina e o ipratrópio podem em algumas situações potencializar a liberação de acetilcolina por bloquearem os receptores M2 O tiotrópio Spiriva Respimat apresenta também características semelhantes às do ipratrópio sendo também aplicado por inalação no entanto tem duração de efeitos mais longa Os estudos relativos a este medicamento incluíram apenas em seres humanos não existindo avaliação do uso do tiotrópio em animais DESCONGESTIONANTES Os descongestionantes são usados no tratamento sintomático das rinites e das sinusites alérgicas ou virais Os principais medicamentos utilizados como descongestionantes são os antihistamínicos e os agonistas de receptores α1adrenérgicos Antihistamínicos Considerandose que a histamina tem importante papel na etiologia da broncoconstrição e consequentemente da tosse justificase o amplo uso de antihistamínicos antagonistas de receptores H1 como auxiliares no tratamento de diversas afecções do sistema respiratório para detalhes sobre o mecanismo de ação dos anti histamínicos ver Capítulo 18 Além disto os antihistamínicos apresentam efeitos parassimpatolítico efeito semelhante ao da atropina diminuindo as secreções e anestésico local os quais contribuem sobremaneira para o bemestar do paciente Os antagonistas de receptores H1 comumente utilizados como descongestionantes são dimenidrinato Agasten clorfeniramina Polaramine hidroxizina Hixizine edifenidramina que normalmente vem associada mas que pode também ser encontrada sem associação Benadryl cloridrato de difenidramina genérico sendo utilizados na clínica de equinos e particularmente na clínica de cães e gatos Têm sido ainda empregados para tal finalidade os antihistamínicos denominados de segunda geração cetirizina Cetrizin Zyrtec cloridrato de cetirizina genérico e loratadina Atinac Claritin e loratadina genérico O Quadro 261 apresenta a posologia destes antagonistas de receptores H1 para os animais de companhia com finalidade descongestionante Agonistas α1adrenérgicos Os agonistas α1adrenérgicos causam vasoconstrição promovendo consequentemente a redução do fluido exsudato Os principais medicamentos utilizados com esta finalidade são a efedrina Abbot Efedrina Efedrin Hosphedrin Unifedrine sulfato de efedrina genérico que também pode ser encontrada em associação Franol Marax e a pseudoefedrina Devido aos vários efeitos produzidos quando da administração sistêmica como estimulação do SNC hipertensão alterações cardíacas alteração na drenagem do humor aquoso e retenção urinária recomendase que a utilização destes descongestionantes seja realizada sempre que possível por via tópica spray nasal A dose de efedrina indicada como descongestionante quando administrada por via sistêmica oral ou intramuscular para cães é de 5 a 15 mg dose total e para gatos de 044 mgkg a cada 6 h OUTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE AFECÇÕES DO SISTEMA RESPIRATÓRIO Cromoglicato de sódio O cromoglicato de sódio Cromocato Cromolyn Intal é um medicamento sintético usado em profilaxia e controle da asma brônquica em humanos sendo administrado por meio de inalação Este medicamento não é um broncodilatador nem tampouco apresenta atividade antiinflamatória Antigamente acreditavase que seu mecanismo de ação seria devido à inibição da liberação de histamina leucotrienos e outras substâncias dos mastócitos que causam reações de hipersensibilidade interferindo no transporte de cálcio através das membranas dos mastócitos no entanto estudos utilizando medicamentos com potência igual ou superior à do cromoglicato na estabilização da membrana domastócito verificaram que estas substâncias não promoviam nenhum efeito antiasmático Portanto até o momento não se sabe exatamente qual seria o mecanismo de ação deste medicamento Recentemente tem sido sugerido que o cromoglicato de sódio atuaria deprimindo os reflexos neuronais deflagrados pelos receptores irritantes além de inibir a liberação de citocinas produzidas por células T QUADRO 261 Intensidade dos efeitos adversos observados com o uso de antihistamínicos H1 Antihistamínico Dose Frequência de administração h Clorfeniramina 4 a 8 mg máximo de 05 mgkg 2 mganimal gato 12 Dimenidrinato 4 a 8 mgkg cão 125 mganimal gato 8 Difenidramina 22 mgkg cão 2 a 4 mgkg 8 a 12 Hidroxizina 1 a 2 mgkg cão 5 a 10 mganimal gato 6 a 8 Cetirizina 1 mgkg cão e gato 24 Loratadina 05 mgkg cão 24 O cromoglicato de sódio é efetivo somente quando usado profilaticamente não sendo muito eficaz quando já há estabelecimento da doença Este medicamento é muito pouco absorvido por via sistêmica ao redor de 2 além disto o cromoglicato de sódio é rapidamente excretado não biotransformado A administração deste medicamento se faz por meio de inalação aerossol Quanto aos efeitos colaterais devido às características de sua farmacocinética e à forma de administração tópico o cromoglicato é destituído de efeitos sistêmicos indesejáveis sendo também raramente relatada irritação nas vias respiratórias superiores Existem poucos estudos relativos ao uso clínico do cromoglicato de sódio em Medicina Veterinária Vem sendo usado em equinos com histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica mas ainda são poucos os dados disponíveis para avaliar o sucesso deste tratamento Antiinflamatórios Os antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais são utilizados com a finalidade de reduzir o edema de mucosa nos brônquios e bronquíolos além disso por meio de inibição de alguns efeitos dos mediadores da inflamação como os das prostaglandinas que produzem broncoconstrição podem promover o alívio da tosse O mecanismo de ação desses medicamentos e seus usos e efeitos colaterais são descritos detalhadamente nos Capítulos 20 e 21 Antagonistas do receptor de cisteinilleucotrienos Tanto o montelucaste Amisped Bronsecur Kotrar Montelair Monalti Monty Multiler Piemont Singulair Uniair Viatine Zylcas montelucaste de sódio genéricosquanto o zafirlucaste Accolate Zafir vêm sendo utilizados em Medicina Humana para o tratamento da asma Em Veterinária estes antagonistas de receptores de leucotrienos LTC4 LTD4 e LTE4 são usados basicamente na asma felina portanto a experiência do uso deste medicamento nas diferentes espécies animais é ainda muito limitada A dose indicada de montelucaste para felinos e cães é de 05 a 1 mgkg por via oral a cada 24 h enquanto a de zafirlucaste é de 1 a 2 mgkg por via oral a cada 12 a 24 h Como seu uso em animais domésticos é incipiente não foram relatados efeitos colaterais significativos relacionados ao seu uso Inibidores da lipooxigenase O zileuton não há produto comercializado no Brasil é um medicamento oral que vem sendo utilizado em humanos no tratamento da asma Seu mecanismo de ação se faz por meio do bloqueio da enzima 5lipo oxigenase inibindo consequentemente os leucotrienos ver Capítulo 20 Como o zileuton inibe a 5lipo oxigenase consequentemente irá promover a inibição não somente dos leucotrienos LTC4 LTD4 e LTE4 mas também de LTB4 tendo por isto mais ampla ação do que os antagonistas de receptor cisteinilleucotrienos Ainda não existem estudos verificando a eficácia do zileuton em afecções do sistema respiratório em animais Em alguns estudos experimentais utilizandose cães foi empregada a mesma dose de zileuton que aquela administrada nos seres humanos 600 mg ESTIMULANTES RESPIRATÓRIOS Os estimulantes respiratórios são usados na clínica veterinária basicamente na reversão da depressão respiratória central causada por agentes depressores do SNC como os barbitúricos e outros anestésicos gerais Esses medicamentos também são empregados com o objetivo de antagonizar os efeitos depressores da xilazina da acepromazina e de barbitúricos de curta duração em cães Os estimulantes empregados com estas finalidades são aqueles denominados de estimulantes bulbares haja vista que suas ações estimulantes se fazem nos centros bulbares em particular no centro respiratório e em segunda instância no centro vasomotor causando exagerada excitabilidade reflexa e em doses maiores convulsões Estes medicamentos são também denominados de analépticos Embora nesta categoria existam várias substâncias como o doxapram a niquetamida o amifenazol o etamivam a picrotoxina e o pentilenotetrazol clinicamente somente o doxapram vem sendo usado como estimulante respiratório pois outros medicamentos podem apresentar pequena margem de segurança ou não serem tão eficazes na reversão da depressão respiratória Doxapram O doxapram DopramV ViviramV produtos veterinários tem ação estimulante em quimiorreceptores das regiões carotídea e aórtica cujo estímulo é levado via nervo do seio carotídeo um ramo do nervo glossofaríngeo ao SNC Além disso também pode estimular diretamente o centro respiratório bulbar Algumas pesquisas mostram que o efeito estimulante do doxapram no corpo carotídeo ocorre por um mecanismo diferente da hipoxia ainda não determinado Na espécie humana este medicamento estimula somente a ventilação por ação quimiorreceptora periférica Quando usado em altas doses pode haver também estimulação de outras áreas do SNC O doxapram estimula a atividade respiratória no período pósanestésico ou de recuperação da anestesia É um excelente agente analéptico e pode ser usado em associação com outros medicamentos analépticos para melhorar a atividade respiratória Seus efeitos estimulantes respiratórios e cardiovasculares ocorrem após circulação completa do agente no organismo causando aumento no volume minuto respiratório corrente e na frequência respiratória a melhora na ventilação pulmonar refletese por alterações no equilíbrio acidobásico do organismo bem como na tensão de oxigênio do sangue arterial O doxapram tem curto período de ação no SNC quando administrado por via intravenosa Simultaneamente aos seus efeitos respiratórios o doxapram pode também produzir um efeito hipotensor arterial de curta duração talvez por ativação do sistema nervoso simpático As doses terapêuticas nas diferentes espécies animais devem ser repetidas a cada 15 a 20 min As doses mais baixas referemse ao uso clínico do doxapram nas depressões causadas por anestésicos inalatórios Efeitos colaterais O uso de doxapram pode causar náuseas tosse e agitação Este agente potencializa também a toxicidade hepática do paracetamol Em neonatos com isquemia cerebral o doxapram piora a lesão da substância branca Posologia Cães e gatos 55 a 11 mgkg por via intravenosa cães neonatos 1 a 5 mg dose total SC ou SL gatos neonatos 1 a 2 mg dose total SC ou SL equinos 05 a 1 mgkg por via intravenosa suínos 5 a 10 mgkg por via intravenosa e bovinos 046 a 06 mgkg por via intravenosa BIBLIOGRAFIA Allen DG Dowling PM Smith DA Handbook of veterinary drugs JB Philadelphia Lippincott Williams Wilkins 2005 Beech J Drug therapy of respiratory disorders Vet Clin N Am Equine Practice v 3 p 5980 1987 Beech J Equine respiratory disorders New York Lea Fibeger 1991 Call RS Drugs used in asthma and obstructive lung disease In Brody TM Minerman KP Neu HC eds Human pharmacology molecular to clinical 2 ed St Louis Mosby 1994 Cavanaugh RL Antitussive properties of butorphanol Arch Int Pharmacodyn Ther v 220 p 258259 1976 Cazzola M Matera MG Emerging inhaled bronchodilators an update Eur Respir J v 34 p 757769 2009 Derksen FJ Scott JS Slocombe RF Effect of clenbuterol on histamine induced airway obstruction in ponies Am J Vet Res v 48 p 423426 1987 Dixon PM Respiratory mucociliary clearance in the horse in health and disease and its pharmaceutical modification Vet Rec v 131 p 229235 1992 Ebadi M Pulmonary pharmacolgy In Pharmacology a review with questions and explanations Boston 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Estas associações contêm o salbutamol em associações Aeroflux salbutamol guaifenesina citrato de sódio Clenil Compositum A e Beclotamol salbutamol dipropionato de beclometasona Combivent sulfato de salbutamol brometo de ipratrópio Benadryl cloridrato de difenidramina cloreto de amônio citrato de sódio mentol Notuss cloridrato de difenidramina paracetamol cloridrato de pseudoefedrina dropropizina Expectil cloridrato de difenidramina cloreto de amônio sulfoguaiacolato de potássio Paratosse cloridrato de difenidramina cloreto de amônio mentol Associação com teofilina Associação com loratadina Claritin D Histadin D Loralerg D Loremix D associação com guaifenesina Dimetapp associação com cetirizina Zyrtec D associação com fexofenadina Allegra D SEÇÃO 9 Sistema Endócrino INTRODUÇÃO Neste capítulo são apresentados os medicamentos empregados na sincronização do crescimento folicular e na ovulação para transferência de embriões A possibilidade de fazer vários animais iniciarem seu ciclo estral no mesmo período sincronização do ciclo estral e a de se obter uma quantidade maior de crias de uma mesma fêmea durante a sua vida transferência de embriões são de grande interesse econômico para sistemas de produção de animais domésticos principamente na bovinocultura A sincronização do ciclo estral viabiliza a padronização de idade dos recémnascidos a programação de manejos e do uso das instalações uma vez que os produtos encontramse no mesmo estágio de desenvolvimento a venda de produtos em uma mesma época do ano a observação de cio em animais nos regimes extensivo e intensivo a utilização de protocolos que sincronizam a ovulação e possibilitam o emprego de biotecnologias da reprodução em dia predeterminado sem a necessidade da detecção de cio a viabilização da transferência de embriões já que é possível transferilos para receptoras que estejam na mesma fase do ciclo estral da doadora Dessa forma a capacidade de planejamento e a previsibilidade de resultados dos programas de transferência de embriões otimizam a eficiência do processo evitando o descarte de embriões ou a necessidade de congelamento em situações em que há maior número de embriões produzidos em relação ao número de receptoras disponíveis A transferência de embriões possibilita a obtenção de uma quantidade maior de crias de uma mesma doadora durante sua vida maior pressão de seleção dentro de uma propriedade devido ao aumento da taxa de reprodução das fêmeas geneticamente superiores realização de testes genéticos entre meiosirmãos e irmãos completos por aumentar o número de filhos dos mesmos pais diminuição do período necessário para obter um número suficiente de animais que possibilite a confiabilidade do teste de progênie aumento na acurácia da seleção das doadoras utilizando marcadores genéticos para seleção genômica prevenção mais eficiente da maioria das doenças bacterianas ou virais submetendo o embrião a tratamento in vitro antes de sua transferência para a receptora economia na comercialização de produtos principalmente em casos de exportação uma vez que se pode congelar os embriões e assim transportálos diminuindo custos A sincronização do ciclo estral e a transferência de embriões são técnicas nas quais são utilizados medicamentos que atuam no ciclo estral das fêmeas FASES DO CICLO ESTRAL O ciclo estral é o intervalo entre o início de dois períodos sucessivos de receptividade sexual estro ou cio e está dividido nas seguintes fases próestro estro metaestro diestro Quadro 271 O próestro é caracterizado pelo crescimento folicular e pela regressão do corpo lúteo do ciclo anterior O útero aumenta de tamanho o endométrio tornase congesto e edematoso e observamse evidências do aumento da atividade secretória de suas glândulas A mucosa vaginal apresentase hiperêmica o número de células da camada epitelial começa a aumentar e a camada superficial tornase queratinizada QUADRO 271 Ciclo estral nas diversas espécies animais Espécie Ciclo Próestro Estro Metaestro e diestro Ovulação Duração do corpo lúteo Égua 19 a 25 dias 3 dias 4 a 8 dias 12 dias 1 a 2 dias antes do fim do estro 15 a 17 dias Vaca 21 a 22 dias 4 dias 18 a19 h 16 dias 10 a 11 h depois do fim do estro 19 dias Ovelha 16 a 17 dias 2 a 25 dias 30 a 36 h 13 a 14 dias No fim do estro 14 dias Cabra 20 a 21 dias 4 dias 20 a 35 h 14 dias No fim do estro 14 dias Porca 19 a 20 dias 6 dias 48 a 72 h 12 dias 35 a 45 h do início do estro 13 a 14 dias Cadela 6 meses 9 a 10 dias 4 a 12 dias 2 meses e meio 2 dias após o pico de LH 2 meses Gata 4 a 30 dias 1 a 3 dias 6 dias sem macho 5 a 7 dias com macho 40 dias 29 a 40 h após o coito 40 dias Durante o próestro e o estro ocorre o crescimento folicular na ausência de corpo lúteo funcional sendo os estrógenos os principais hormônios ovarianos produzidos Estes dois períodos constituem a fase folicular do ciclo A Figura 271 mostra estas fases assim podemse verificar a fase folicular estrogênica com os níveis sanguíneos de estrógeno e LH altos e progesterona baixos e a fase luteínica com níveis sanguíneos de progesterona elevados e de LH e de estrógeno baixos O estro é o período de aceitação do macho As glândulas uterinas cervicais e vaginais secretam maior quantidade de muco o epitélio vaginal e o endométrio tornamse hiperêmicos e congestos e a cérvice apresentase relaxada A ovulação ocorre nesta fase do ciclo em todas as espécies domésticas com exceção da vaca na qual este processo ocorre entre 10 e 11 h após o término do estro Na maioria das espécies domésticas a ovulação é espontânea com algumas exceções como a gata e a coelha as quais necessitam de indução por meio do coito O metaestro é a fase que sucede o estro período entre a ovulação e a formação de um corpo lúteo funcional As células da granulosa do folículo ovulado dão lugar às células luteínicas responsáveis pela formação do corpo lúteo Ocorre redução na quantidade de secreção das glândulas presentes no útero no cérvice e na vagina O diestro é o período em que o corpo lúteo formado na fase anterior está produzindo progesterona As glândulas uterinas sofrem hiperplasia e hipertrofia a cérvice tornase contraída as secreções do trato genital encontramse reduzidas e viscosas e a mucosa vaginal retoma suas características normais O período do ciclo estral no qual há presença de corpo lúteo funcional é denominado fase luteínica REGULAÇÃO HORMONAL DO CICLO ESTRAL A regulação da atividade do ciclo estral é um processo complexo e está basicamente sob controle do eixo hipotálamoadenohipófiseovários O hipotálamo produz o GnRH hormônio liberador de gonadotrofinas Os hormônios adenohipofisários são o FSH hormônio foliculoestimulante e o LH hormônio luteinizante Os ovários por sua vez são responsáveis pela produção de estrógeno e progesterona Figura 271 Representação esquemática das concentrações plasmáticas dos hormônios durante as fases do ciclo estral de bovino Os neurônios hipotalâmicos formam as ligações funcionais entre os sistemas endócrino e nervoso e assim necessitam estar aptos para receber decifrar e reagir aos sinais gerados por ambos os sistemas em resposta às alterações nos meios interno e externo Estes neurônios respondem a sinais humorais especialmente aos hormônios atuando por meio de circuitos de feedback Os mecanismos de feedback envolvidos no controle do sistema reprodutor são complexos e envolvem uma série de células secretórias Além disso dependem da capacidade dos tecidosalvo em detectar alterações nas concentrações hormonais na circulação e também para induzir reajustamentos apropriados Assim sendo o sistema depende de fluxos como modo de comunicação Sinais endócrinos são detectados somente por células que possuem receptores específicos aos quais um hormônio particular pode se ligar Estes receptores podem estar localizados na membrana celular ou no interior da célula principalmente no núcleo Os hormônios polipeptídicos como o GnRH e os hormônios glicoproteicos como o LH e o FSH ligamse a receptores na membrana celular enquanto os esteroides gonadais lipossolúveis podem difundirse através da membrana celular para reagir com receptores intracelulares ver adiante A localização dos receptores específicos determina o mecanismo pelo qual as célulasalvo expressam suas respostas características a um hormônio e por outro lado os diferentes mecanismos determinam a velocidade na qual ocorre a resposta final Quando um hormônio gonadal se liga aos seus receptores específicos no núcleo da célulaalvo iniciase uma série de reações bioquímicas que levam horas para produzir as proteínas as quais promoverão as respostas características para aquele hormônio Por sua vez quando uma gonadotrofina ligase aos seus receptores na membrana celular induz uma resposta final muito mais rapidamente porque a cascata de atividade enzimática resultante utiliza enzimas já existentes na célula O modo de secreção de hormônios no sistema neuroendócrino é pulsátil e controlado por um gerador de pulsos no hipotálamo A atividade do gerador de pulsos pode ser modulada por informações nervosas e sinais de feedback da eminência média do hipotálamo glândula hipófise e gônadas Por outro lado o gerador de pulsos também assegura que as características dos sinais enviados pela hipófise e gônadas sejam alteradas para promover respostas adequadas dos tecidosalvo no sistema reprodutor Desta maneira o hipotálamo exerce controle em eventos ligados à reprodução como puberdade estro gametogênese gestação parto e lactação O hipotálamo é o responsável pelo controle da liberação de gonadotrofinas da adenohipófise pela ação de substâncias específicas secretadas pelos neurônios hipotalâmicos Quando um impulso nervoso induz a liberação de GnRH das terminações nervosas este fator hipotalâmico é transportado pelo sistema porta hipotálamohipófise para as células secretoras da adenohipófise estimulando assim a liberação de gonadotrofinas O hipotálamo exerce seu controle mediante alterações cíclicas características no padrão da liberação de GnRH que se refletem nos níveis circulantes de FSH LH estrógeno e progesterona Figura 272 GnRH Em 1971 a estrutura molecular do GnRH foi determinada como um decapeptídio Este hormônio ligase aos receptores de membrana das células da adenohipófise ativando a adenilciclase e consequentemente aumentando a formação de AMP cíclico cAMP a partir de ATP no interior das células desta forma estimula o aumento de retenção de cálcio e ainda estimula a ativação da proteinoquinase C e o aumento da mobilidade do inositol trifosfato IP3 resultando em síntese e secreção do LH eou FSH Figura 272 Representação esquemática da produção dos hormônios durante um ciclo estral A linha simples indica a fase estrogênica e a dupla a fase progestacional Após a administração de GnRH os níveis máximos de FSH e LH são alcançados por volta de 1 a 2 h e declinam rapidamente entre 4 e 6 h Quando da administração de GnRH pela via intravenosa os picos de LH e FSH são atingidos em 30 min e declinam em 2 h Os efeitos do GnRH na liberação de LHFSH dependem da dose e da via de administração do estágio do ciclo estral em que o animal se encontra e da frequência das aplicações A presença de estrógenos aumenta a capacidade do GnRH em liberar LHFSH enquanto a progesterona diminui esta capacidade O GnRH apresenta meiavida de 7 a 12 min e é rapidamente metabolizado por uma peptidase da hipófise anterior Numerosos análogos de GnRH têm sido sintetizados quimicamente podendo causar aumento de sua atividade GnRH agonista ou redução da mesma GnRH antagonista Em bovinos uma única dose de 100 μg de gonadorrelina Profertil RelisormL um análogo de GnRH durante a fase folicular do ciclo estral estimula a ovulação depois de 24 a 48 h da administração Esta substância pode ser diluída em solução salina e aplicada pelas vias intravenosa intramuscular ou subcutânea Em Medicina Veterinária os principais usos deste hormônio relacionados com sincronização de cio e transferência de embriões são para indução da ovulação Em éguas durante o cio é usado para produzir ovulação e diminuição do período estral podendo ser administrado no quinto dia após a aplicação de prostaglandina ou entre o terceiro e quarto dias do cio em bovinos os análogos do GnRH podem ser utilizados no momento da inseminação para aumentar a taxa de ovulação sincronizada e consequentemente os índices de concepção Figura 273 Mecanismo de ação das gonadotrofinas adenohipofisárias LH E FSH O LH e o FSH são glicoproteínas de 28 a 32 kDa constituídas de 15 a 25 por carboidratos Estas glicoproteínas são secretadas pelas células gonadotróficas da adenohipófise São constituídas por duas subunidades de polipeptídios α e β com a presença de ácido siálico em pontos específicos de cada subunidade As cadeias α e β são ligadas por uma ponte dissulfeto não covalente por onde podem ser separadas A subunidade α do LH e do FSH possui a mesma composição química entres as diferentes espécies animais A subunidade β apresenta composição diferente e determina a atividade biológica Ambas as subunidades são necessárias para que os hormônios exerçam sua atividade biológica A gonadotrofina coriônica equina eCG é um hormônio glicoproteico produzido pelas células trofoblásticas presentes nos cálices endometriais de éguas prenhes A eCG apresenta duas subunidades α e β e tem ação FSH e LH em éguas e em outras espécies Diferentemente do FSH e LH ação biológica por 12 h eCG apresenta meiavida longa devido ao seu alto peso molecular e à presença de ácido siálico na molécula podendo manter sua ação biológica por até 3 dias As gonadotrofinas ligamse a receptores específicos das célulasalvo e por meio da adenilciclase ocorre a síntese de cAMP a partir do ATP O cAMP estimula a produção de proteinoquinase resultando em fosforilação de proteínas o que apresenta como resposta imediata a produção de esteroides e posteriormente síntese de RNA DNA e proteínas Figura 273 O folículo em crescimento no ovário contém duas populações de células secretoras de esteroides as células da teca interna e as células da granulosa As células da teca interna apresentam receptores específicos para LH e respondem a esta gonadotrofina por meio da síntese de andrógenos que se difundem para a camada de células da granulosa Durante os estágios iniciais da foliculogênese as células da granulosa possuem receptores para FSH respondendo a esta gonadotrofina mediante conversão de andrógenos tecais a estrógeno Figura 274 À medida que o folículo se desenvolve sob as influências destes hormônios as células da granulosa aumentam a expressão de receptores para FSH e estrógenos e há um aumento da concentração destes dois hormônios no fluido folicular juntamente com o aumento da produção de inibinas Com a elevação da produção de estrógeno e inibina ocorre feedback negativo diminuindo a liberação de FSH Nesse estágio de crescimento ocorre a divergência folicular e o folículo dominante adquire receptores para LH Os folículos subordinados FSHdependentes entram em atresia pela diminuição dos níveis circulantes de FSH O estrógeno folicular ganha acesso à circulação sistêmica e eventualmente alcança concentrações suficientemente altas para constituir a onda de estrógeno que exerce o feedback positivo no eixo hipotálamo hipófise aumentando a liberação de LH e estimulando o crescimento do folículo dominante A frequência de pulsos geradores de GnRH aumenta a sensibilidade da adenohipofise ao GnRH é elevada e há a liberação de uma onda préovulatória de LH A resposta do folículo ao LH é morfológica ovulação formação do corpo lúteo e secretória produção de progesterona A alteração de feedback negativo por progesterona e estrógeno para feedback positivo por estrógeno é o evento hormonal crucial responsável pela ovulação Figura 274 Mecanismo endócrino da esteroidogênese PROGESTERONA Após a ovulação as células da granulosa e da teca interna se diferenciam em células luteínicas que secretam progesterona Histologicamente o corpo lúteo maduro é constituído por duas populações morfologicamente distintas de células parenquimatosas células luteínicas pequenas e grandes que diferem nas suas habilidades em responder ao LH e à prostaglandina PGF2α Verificouse ainda que a maior parte da progesterona é secretada pelas células luteínicas grandes A progesterona é o hormônio responsável pela manutenção da gestação e quando caem os níveis sanguíneos desta substância em uma fêmea gestante há o reinício do ciclo e o animal entra em fase estrogênica ocorrendo contrações da musculatura uterina e expulsão do feto Atualmente utilizase este composto para sincronização do ciclo estral com o objetivo de aumentar seu nível sanguíneo e posteriormente diminuílo para que ocorra uma fase estrogênica Quando este fato ocorre em fêmea não gestante observase a manifestação de cio após o tratamento A progesterona é sintetizada no ovário pelo tecido luteínico e pela placenta e atua no miométrio mantendo seu tônus relaxado estimula liberação de secreções endometriais bloqueia o comportamento característico do estro produzido pelos efeitos dos estrógenos e em geral mantém a gestação A progesterona atua sinergicamente com os estrógenos promovendo aumento da glândula mamária É metabolizada no fígado e seus metabólitos são excretados na bile PROSTAGLANDINA As prostaglandinas são sintetizadas no próprio organismo a partir dos fosfolipídios da membrana celular que ao sofrerem a ação da fosfolipase A2 produzem o ácido araquidônico o qual por sua vez forma o endoperóxido de prostaglandina PGG2 quando em presença da ciclooxigenase e do oxigênio A liberação de um radical livre do PGG2 permite a formação da PGH2 que irá formar as prostaglandinas que são ácidos graxos insaturados estruturalmente constituídos por um anel ciclopentano com duas cadeias alifáticas paralelas Figura 275 Mais detalhes sobre a síntese das prostaglandinas são vistos no Capítulo 20 A PGF2α é formada no endométrio e deixa o útero através da veia uterina sendo em sua maior parte transportada pelo sangue venoso aos pulmões onde é rapidamente degradada em metabólitos inativos PGFM Entretanto parte é carreada diretamente do útero ao ovário adjacente por intermédio de um mecanismo de contracorrente que transfere o agente luteolítico da veia uterina à artéria ovariana A PGF2α é liberada pelas células endometriais do útero através de pulsos Existem evidências da necessidade de um pulso de PGF2α com duração de 1 h com repetições a cada 6 h durante 24 a 30 h para a regressão normal do corpo lúteo ao final do ciclo estral Figura 275 Mecanismo de produção de prostaglandina Quando não ocorre fertilização do ovócito e desenvolvimento embrionário inicial a progesterona ativa os receptores de ocitocina desenvolvidos no endométrio em resposta ao estímulo do estrógeno A ligação da ocitocina aos seus receptores no meio da fase luteínica parece ser o fator responsável pela liberação endógena de PGF2α O mecanismo de atuação da prostaglandina não está bem esclarecido Poderia estar ligado a mudanças no fluxo sanguíneo por constrição dos vasos úteroováricos o que provocaria isquemia e falta de nutrição das células que compõem o corpo lúteo Sugerese também que estas substâncias agiriam competindo diretamente pelos receptores específicos de LH ou então destruindo estes receptores e assim interferindo na síntese de progesterona Poderiam ainda atuar estimulando enzimas catalíticas SINCRONIZAÇÃO DO CICLO ESTRAL Muitos são os fatores que podem determinar resultados reprodutivos abaixo dos esperados impedindo os animais de entrarem em cio não ocorrendo a sincronização e os índices de concepção tornaremse insatisfatórios entre os principais podemse citar problemas de manejo os quais dificultam a detecção do cio baixa qualidade do sêmen técnica e horário de inseminação inadequados problemas sanitários deficiências nutricionais e uso impróprio de produtos para sincronização do ciclo estral Durante a fase luteínica do ciclo estral o corpo lúteo atua como um bloqueador efetivo no gerador de pulsos Assim a frequência de pulsos é reduzida as gonadotrofinas circulantes são mantidas em concentrações tônicas e as ondas dinâmicas necessárias para provocar a ovulação não ocorrem Desta forma existem dois métodos pelos quais o controle e a duração do ciclo podem ser manipulados a utilização de um agente luteolítico para lisar o corpo lúteo do ciclo corrente ou a utilização de um progestógeno para criar uma fase luteínica artificial a qual será seguida de ovulação logo após a eliminação da fonte exógena de progesterona Estes métodos podem ser utilizados separadamente ou em combinação Medicamentos utilizados na sincronização do ciclo estral Os agentes luteolíticos mais potentes disponíveis são os derivados da PGF2α A aplicação de PGF2α ou seus análogos durante a fase luteínica do ciclo resulta em luteólise prematura e consequente queda nas concentrações periféricas de progesterona Este fato é seguido por um aumento na secreção de gonadotrofinas e eventual ovulação A queda nas concentrações de progesterona é rápida após o tratamento com PGF2α No entanto existe determinado período do ciclo estral espécieespecífico no qual não ocorre resposta à ação da PGF2α Quadro 272 Em vacas o período refratário à PGF2α contempla o intervalo de 5 a 6 dias após o cio Em outras espécies esse período pode variar entre 4 e 5 dias após o cio em ovinos 5 dias após o cio em equinos e 12 a 14 dias após o cio em suínos QUADRO 272 Perío do em que as fêmeas das espécies animais não respondem à prostaglandina Espécie animal Período refratário a PGF2a Bovinos Até 5 a 7 dias após o cio Ovinos Até 4 a 5 dias após o cio Suínos Até 12 a 14 dias após o cio Equinos Até 5 dias após o cio Em éguas não gestantes logo após a administração das prostaglandinas podese observar a ocorrência de efeitos colaterais como contração da musculatura lisa do sistema digestório e sudorese Para sincronização de cio em bovinos são utilizados os seguintes sistemas de administração do medicamento dupla aplicação de PGF2α com intervalos de 11 a 12 dias aplicação em animais que ao exame retal apresentem corpo lúteo no ovário e tônus uterino relaxado fatores que indicam presença de progesterona aplicação quando é detectada a presença de progesterona no sangue ou no leite bovinos em lactação As falhas mais frequentemente verificadas na sincronização do ciclo estral após o uso de prostaglandinas podem decorrer de falha na detecção do estro luteólise incompleta fase folicular longa após a aplicação ou ainda tratamento de fêmeas acíclicas Os análogos sintéticos da prostaglandina utilizados em equinos são o fluprostenol na dose de 250 μg o dinoprosta Lutalyse na dose de 1 mg45 kg ambos pela via intramuscular e o prostaleno na dose de 5 μgkg SC Figura 276 O dinoprosta Lutalyse é utilizado em suínos geralmente com o objetivo de induzir o aborto sendo realizadas duas aplicações com intervalo de 12 h de 15 mg e 10 mg respectivamente ambas pela via intramuscular Em fêmeas suínas as prostaglandinas apresentam um período refratário de até 12 a 14 dias o que impossibilita a sua utilização para sincronização de cio Em ovinos e caprinos utilizase o dinoprosta Lutalyse na dose de 8 mg ou o cloprostenol Ciosin Veteglan na dose de 125 μg ambos pela via intramuscular Em bovinos os primeiros análogos sintéticos da prostaglandina disponíveis para utilização foram o dinoprosta Lutalyse na dose de 25 mg o cloprostenol sódico Ciosin na dose de 530 μg e o prostaleno na dose de 1 mg todos pela via intramuscular O Quadro 273 apresenta a dose de análogos sintéticos de PGF2α em diferentes espécies animais Atualmente existem no mercado várias especialidades farmacêuticas que empregam o Dcloprostenol mais ativo que o cloprostenol na dose de 150 μg Veteglan Prolise Croniben O progestógeno natural mais conhecido é a progesterona um hormônio esteroide produzido pelo corpo lúteo e pela placenta Derivados sintéticos têm sido desenvolvidos por meio da alteração da estrutura química do esteroide Os compostos sintéticos mais utilizados em Medicina Veterinária são medroxiprogesterona ou MAP PromoneE acetato de fluorogestona ou FGA acetato de melengestrol ou MGA norgestomet Syncromate β alil trembolona e proligestona Figura 277 Figura 276 Estruturas químicas da prostaglandina e de seus análogos sintéticos Produtos não disponíveis no mercado brasileiro QUADRO 273 Dose de análogos sintéticos de PGF2α período para aplicação e intervalo até o estro em diferentes espécies animais Espécie Análogo sintético de PGF2αdosevia de aplicação Período para aplicação Intervalo até o estro Bovinos 1 Dinoprosta25 mgIM 2 Cloprostenol500 μgIM 3 Prostaleno1 mgIM 5o ao 16o dia do ciclo 2 a 4 dias Equinos 1 Dinoprosta1 mg45 kgIM 2 Fluprostenol250 μgIM 3 Prostaleno5 μgkgIM 5o ao 16o dia do ciclo 2 a 4 dias Ovinos e caprinos 1 Dinoprosta8 mgIM 5o ao 14o dia do ciclo 1 a 3 dias 2 Cloprostenol125 μgIM IM via intramuscular Figura 277 Estruturas químicas da progesterona e seus análogos sintéticos O segundo método utilizado para controle do ciclo estral é a administração de progesterona ou de um de seus derivados sintéticos para criar um corpo lúteo artificial Neste método a liberação de gonadotrofinas e consequentemente a ovulação são suprimidas até a eliminação da progesterona Se um grupo de fêmeas forem tratadas com progesterona e então houver supressão das gonadotrofinas em todos animais simultaneamente isto irá sincronizar o ciclo estral Para promover a sincronização de animais que se encontram em períodos distintos do ciclo é necessário tratálas com progesterona por um período equivalente à duração da fase luteínica natural Isto decorre do fato de que a progesterona exógena possui pouco ou nenhum efeito no ciclo de vida do corpo lúteo natural e então em alguns casos este corpo lúteo pode permanecer durante um tratamento de curta duração com progesterona resultando no insucesso da sincronização Por outro lado demonstrouse que tratamentos de longa duração com progesterona resultam em baixas taxas de gestação o que se acredita ser decorrente da qualidade do oócito devido à formação de folículos persistentes e alterações adversas no ambiente intrauterino que inibem o transporte de sêmen e o desenvolvimento embrionário Tratamentos de curta duração utilizando progesterona geralmente resultam em maiores taxas de gestação Infelizmente estes tipos de tratamento não controlam o ciclo estral adequadamente pois se é iniciado no começo do ciclo o corpo lúteo natural pode persistir até o final do tratamento com a progesterona Assim sendo é necessária a utilização de um agente luteolítico quando se realizam tratamentos de curta duração com progesterona para promover a eliminação do corpo lúteo preexistente Atualmente essa associação tem sido muito utilizada para sincronização A meiavida da progesterona administrada por via oral é muito baixa 20 min e para o efeito de sincronização do ciclo estral é fundamental que seu efeito perdure por vários dias Os derivados sintéticos apresentam meiasvidas maiores Os progestógenos podem ser administrados na alimentação por injeção ou por implante O tratamento na alimentação requer que a substância seja ativa por via oral isto é seja absorvida sem sofrer alteração para circulação sistêmica A progesterona por si é relativamente inativa por via oral mas os análogos sintéticos como acetato de medroxiprogesterona MPA acetato de melengoestrol MGA e 6cloro6desidro17 acetoxiprogesterona CAP foram desenvolvidos com o propósito de superar estas barreiras Entretanto esta via de aplicação apresenta problemas quanto ao controle da dose administrada devido à variação da ingestão de alimentos que contêm o produto Progestógenos podem ser administrados por via parenteral mas tratamentos repetidos podem ser necessários e a taxa de absorção pode ser pouco precisa Os implantes e os dispositivos intravaginais constituem o meio mais eficiente para administração de progestógenos uma vez que a liberação é constante e pode ser precisamente controlada pela remoção dos mesmos Inicialmente foi desenvolvido o progesteronereleasing intravaginal device PRID uma forma de implante para fêmeas bovinas que contém 155 mg de progesterona e 10 mg de benzoato de estradiol Este implante é inserido na vagina onde deve permanecer por um período de 7 a 12 dias O benzoato de estradiol é rapidamente absorvido através da parede vaginal para a circulação sistêmica age como um agente luteolítico e previne a formação de folículos persistentes A progesterona é liberada durante sua permanência isto é até a remoção do dispositivo intravaginal A remoção deste dispositivo intravaginal após 7 a 12 dias promove rápida queda da concentração plasmática de progesterona simulando assim a luteólise natural Consequentemente a vaca deve apresentar estro em 48 a 72 h após a remoção O PRID contém progesterona natural e assim seus efeitos podem ser monitorados pela mensuração da concentração de progesterona no plasma sanguíneo ou no leite do animal Atualmente existem outros dispositivos intravaginais de progesterona no mercado CIDR com 19 g de progesterona Dib Cronipres Sincrogest Primer Fertilcare com 1 g de progesterona cada Esses dispositivos não possuem cápsulas contendo benzoato de estradiol Assim administramse 2 mg de benzoato de estradiol pela via intramuscular no início do protocolo de sincronização com o intuito de evitar a formação de folículos persistentes Essa dose de estradiol não é eficaz para induzir eficientemente a luteólise sendo recomendada a administração de PGF2α juntamente com a retirada do dispositivo intravaginal de progesterona para induzir a luteólise de eventuais corpos lúteos presentes O norgestomet Syncromate β Crestar é um exemplo de análogo sintético de progesterona sob a forma de implante subcutâneo inserido na orelha de fêmeas bovinas por um período de 9 dias durante o qual a progesterona é absorvida pela circulação sanguínea Em vacas simultaneamente ao emprego do implante utilizase o valerato de estradiolnorgestomet nas doses de 5 mg de estradiol e 3 mg de norgestomet pela via intramuscular Após a retirada do implante o intervalo até o cio é de 24 a 52 h Em fêmeas caprinas e ovinas o acetato de flugestona FGA é empregado na forma de dispositivo intravaginal dose de 30 mg cuja ação se mantém por 12 a 14 dias devendose proceder à aplicação de 375 a 750 UI de gonadotrofina coriônica equina eCG da égua prenhe quando da remoção do dispositivo Podese utilizar ainda um dispositivo intravaginal com 45 mg de FGA ou 60 mg de MAP e no nono dia após a implantação deste dispositivo administramse 200 a 300 UI de eCG associado a 100 μg de cloprostenol para as nulíparas e 50 μg do mesmo para as pluríparas e retirase o dispositivo no 11 o dia O intervalo esperado para as fêmeas ovinas e caprinas entrarem no estro é de 1 a 2 dias após a retirada do dispositivo Em cabras utilizamse 45 mg de FGA por dispositivo intravaginal durante 21 dias seguido da aplicação de 400 UI de eCG no dia da sua remoção Em porcas podese utilizar a alil trembolona na dose de 15 mganimaldia durante 18 dias pela via oral administrada na ração As fêmeas podem entrar no cio entre 1 e 4 dias depois de retirado o produto da ração e podese adicionar 1000 a 1500 UI de eCG no dia do término do tratamento para diminuir o intervalo de início do estro Os animais que forem submetidos a este tratamento não podem ser abatidos para consumo durante este período Em éguas a utilização de progestógenos durante o período de inverno não tem demonstrado eficiência em produzir cios ovulatórios porém no período em que as fêmeas ciclam podese empregar 0044 mgkg de peso vivo de altrenogeste durante 15 dias esperase que as fêmeas apresentem cio entre 3 e 6 dias TRANSFERÊNCIA DE EMBRIÕES A expressão transferência de embriões referese à coleta de um embrião de uma fêmea doadora e o seu implante no oviduto ou útero de uma fêmea receptora A primeira transferência de embriões realizada com sucesso ocorreu aproximadamente no final do século 19 em coelhas O primeiro bezerro oriundo de uma transferência de embriões nasceu em 1951 A transferência de embriões é a técnica mais utilizada em todo o mundo para multiplicar fêmeas de alto valor genético Apesar da grande importância da transferência de embriões para acelerar o ganho genético dos rebanhos esta biotecnologia apresenta algumas limitações como 1 manejo para detecção de cio 2 necessidade de iniciar o tratamento superestimulatório em momento específico do ciclo estral 3 baixa eficiência na produção de embriões viáveis por doadora e 4 cerca de 20 a 30 das doadoras não produzem nenhum embrião Existem estudos que demonstram a importância do controle da dinâmica folicular para aumentar a resposta superovulatória Verificouse que quando o tratamento superestimulatório com FSH tem início concomitantemente com a emergência da onda de crescimento folicular os resultados são mais consistentes A variabilidade na resposta das doadoras ao tratamento superestimulatório com gonadotrofinas continua a ser um dos maiores problemas nos programas comerciais de transferência de embriões Vários autores relatam que o número de embriões coletados é menor em vacas de leite que em vacas de corte porém ambas apresentam grande variabilidade no número e na qualidade de embriões produzidos Esta variação individual ao tratamento superovulatório foi também relatada em vacas da raça Nelore Bos indicus Alguns estudos mostraram efeito individual de doadoras no número de corpos lúteos no dia da coleta na taxa de recuperação no total de estruturas recuperadas e no número de embriões transferíveis e congeláveis indicando que a doadora é a principal fonte de variação dos resultados A vaca da raça Holandesa também apresentou variação individual no número de folículos que responderam ao tratamento superovulatório e no número de corpos lúteos A variabilidade na resposta ovariana também está relacionada aos diferentes protocolos superovulatórios bem como tipo partida ou dose total de gonadotrofina e momento do início do tratamento Existem outros importantes fatores que também podem influenciar a resposta superovulatória tais como estado nutricional idade histórico reprodutivo estação do ano e status ovariano no momento do início do tratamento Para obter máxima eficiência em programas de transferência de embriões os tratamentos superovulatórios devem ser realizados no início da onda de crescimento folicular ou seja antes da seleção do folículo dominante No protocolo tradicional a superestimulação iniciase na metade do diestro ou seja por volta dos dias 8 a 12 após início do ciclo estral A escolha deste período foi feita de maneira empírica Verificouse posteriormente que os tratamentos de superestimulação iniciados na metade do ciclo estral apresentaram melhores resultados que outros iniciados em diferentes fases do ciclo estral Esse resultado pode ser explicado em partes pelo fato de o período coincidir com o início da segunda onda de crescimento folicular Apesar de estabelecido o programa tradicional de superovulação com início entre o dia 8 e o dia 12 do ciclo estral observaramse algumas dificuldades tais como a necessidade de detecção do cio base da doadora para programar o início do tratamento a variação individual na emergência da segunda onda de crescimento folicular para iniciar o tratamento superovulatório e detecção do estro póstratamento para realização da inseminação artificial Essas dificuldades podem determinar respostas inconstantes nos programas de superovulação Nos últimos 15 anos foram desenvolvidos alguns métodos para controlar o início da onda de crescimento folicular em bovinos Entre estes são citados métodos mecânicos remoção física do folículo dominante e métodos farmacológicos emprego de GnRH LH hCG ou a associação de estrógeno e progesteronaprogestógenos Estes métodos têm sido empregados com êxito para promover o início da onda de crescimento folicular em intervalo de tempo conhecido A remoção ou ablação do folículo dominante guiada por ultrassonografia elimina os efeitos do folículo dominante promovendo descarga de FSH e induzindo a emergência de uma nova onda de crescimento folicular após um dia Entretanto esse método tem baixa aplicabilidade na rotina dos programas de transferência de embrião UTILIZAÇÃO DE GONADOTROFINA GnRH LH OU hCG EM PROGRAMAS DE SUPEROVULAÇÃO Outra possibilidade de sincronização da onda de crescimento folicular é a utilização de tratamentos para induzir a ovulação do folículo dominante e a emergência de uma nova onda de crescimento folicular O processo ovulatório pode ser induzido diretamente administrandose hormônios LH ou hCG que se ligam aos receptores de LH do folículo dominante ou pela indução do pico endógeno de LH pela administração de GnRH ou de estrógeno este último age como indutor da ovulação somente sob baixas concentrações de progesterona Durante o processo de ovulação verificase queda da secreção de estradiol e de fatores responsáveis pelo bloqueio da secreção de FSH na hipófise Como consequência ocorrerá uma descarga de FSH responsável pela emergência e pelo desenvolvimento de uma nova onda de crescimento folicular Assim após a ovulação verificase a emergência de uma nova onda de 1 a 2 dias Em Bos taurus foi verificado que a aplicação de GnRH em momentos aleatórios do ciclo estral induz a ovulação em apenas 50 a 60 dos animais No entanto em Bos indicus observase menor eficiência 30 a 40 Essas baixas taxas de ovulação frequentemente observadas em animais Bos indicus questionam o emprego deste tratamento para sincronizar a emergência folicular Para a indução da ovulação a fase em que se encontra o folículo é fator determinante De fato quando foram realizados tratamentos com a administração de GnRH e LH nos dias 3 crescimento 6 estática inicial e 9 estática final do ciclo estral observouse que animais que apresentavam folículos grandes fase de crescimento ou estática inicial tiveram as melhores respostas ao tratamento Verificouse também que os animais que não ovularam não tiveram seu desenvolvimento folicular alterado Esta variabilidade na taxa de ovulação e no momento da emergência da onda de crescimento folicular torna o tratamento isolado com GnRH LH e hCG pouco aplicável para indução da emergência de uma nova onda de crescimento folicular para o início do tratamento superestimulatório Associação de estrógeno e progesteronaprogestógenos para sincronização da emergência folicular em programas de superovulação O estradiol quando administrado na presença de progesterona endógena ou exógena causa diminuição dos níveis circulantes de FSH e LH provocando a regressão dos folículos gonadotróficos dependentes Após a metabolização e a diminuição das concentrações plasmáticas de estrógeno verificase o surgimento de um pico de FSH e a emergência de uma nova onda de crescimento folicular Existem diferentes ésteres de estrógeno disponíveis para utilização no controle do crescimento folicular e da ovulação 17βestradiol benzoato de estradiol valerato de estradiol e cipionato de estradiol Foi verificado que o valerato de estradiol e o cipionato de estradiol na presença de progesterona causam a regressão dos folículos antrais presentes no ovário no momento do tratamento No entanto a meiavida longa desses ésteres pela baixa solubilidade em água leva a atraso e maior dispersão do dia da emergência da nova onda de crescimento folicular O benzoato de estradiol e o 17βestradiol apresentam meiavida mais curta que os anteriores induzindo a emergência mais sincronizada e precoce de uma nova onda de crescimento folicular Alguns estudos testaram e confirmaram a hipótese de que a administração intramuscular de 17βestradiol ou de benzoato de estradiol associado a um implante de progestógeno em qualquer fase do ciclo estral levaria a emergência sincronizada de uma nova onda de crescimento folicular em fêmeas bovinas 3 a 4 dias após o tratamento Vários trabalhos têm avaliado também a necessidade da administração de progesterona intramuscular no início do tratamento com dispositivo intravaginal associado a benzoato de estradiol Estudo com vacas Bos taurus observaram que a associação de benzoato de estradiol e progesterona injetável no momento da inserção do dispositivo leva a maior sincronia da emergência da onda de crescimento folicular quando comparado com o tratamento apenas com o dispositivo e estrógeno A resposta superovulatória com o emprego de protocolos que utilizam estrógeno e progesterona para indução de uma nova onda de crescimento folicular em bovinos de corte e de leite comparados com o método tradicional de superovulação com detecção de estro pode ser observada no Quadro 274 QUADRO 274 Resposta superovulatória média desvio padrão em vacas e novilhas de corte e de leite superestimuladas nos dias 8 a 12 após o estro tratamento tradicional e após o uso de dispositivos com progestógenos associado a 5 mg de 17bestradiol 17bE e 100 mg de progesterona P Tratamento Raças de corte Holandesas N Ovócitosembriões totais Embriões transferíveis N Ovócitosembriões totais Embriões transferíveis Tradicional 1073 128 03 66 02 254 89 04 51 03 P 17bE 307 121 09 63 06 187 103 05 60 04 N número de animais As médias não diferem p 02 O tratamento com progesterona e estradiol promove resposta similar àquela obtida pelo tratamento tradicional ver Quadro 274 com a vantagem de possibilitar o início do tratamento em dia aleatório do ciclo estral Desta forma o técnico pode sincronizar grupos de doadoras em dias previamente programados facilitando o manejo dos programas de transferência de embriões Porém ainda requer a detecção do estro após o tratamento superovulatório para a inseminação artificial das doadoras Utilização de FSH ou eCG para superovulação de doadoras bovinas O FSH e a eCG são glicoproteínas que atuam nos receptores de FSH promovendo suporte ao crescimento folicular ovariano portanto muito utilizados em tratamentos superestimulatórios Devido a diferenças na estrutura molecular a eCG apresenta maior tempo de ação biológica 72 h comparada com o FSH 12 h Essas características devem ser consideradas para o desenvolvimento e estabelecimento de tratamentos superestimulatórios Além das considerações inerentes aos medicamentos é importante ressaltar que também existem diferenças fisiológicas e comportamentais entre Bos indicus e Bos taurus quanto à maior sensibilidade de vacas Bos indicus a gonadotrofinas exógenas Em um estudo no qual se procurou avaliar a resposta superovulatória de vacas da raça Nelore a diferentes doses de FSH FolltropinV foi utilizado o protocolo de superovulação com inseminação artificial em tempo fixo Verificouse que não existem diferenças na resposta superovulatória no número de embriões transferíveis e congeláveis após o emprego de reduzidas doses de FSH em doadoras da raça Nelore superovuladas Os resultados apresentados são indicativos de que é possível utilizar reduzidas doses de FSH em fêmeas zebuínas Além disso com o emprego de dispositivo de progesterona e a indução da ovulação em dia predeterminado podese sincronizar as ovulações permitindo a inseminação artificial em tempo fixo sem a necessidade da detecção do estro Vale ressaltar também as diferenças fisiológicas e na resposta aos tratamentos de fêmeas Bos taurus e Bos indicus as quais devem ser levadas em consideração para obtenção de melhores resultados Na atualidade essas novas técnicas de reprodução assistida que visam multiplicar animais de alto valor genético e produtivo podem ser empregadas com relativa facilidade programando os dias do tratamento da inseminação da coleta e da transferência dos embriões Com base nos dados obtidos as Figuras 278 e 279 ilustram os protocolos de superovulação de doadoras de embrião bovino para serem utilizados a campo As doses indicadas para superovulação de fêmeas de outras espécies que não bovina são indicadas no Quadro 275 Inseminação artificial em tempo fixo em programas de superovulação Mesmo com a possibilidade do controle da onda de crescimento folicular para o início do tratamento superovulatório o momento da inseminação artificial continua dependente da detecção do estro após a indução da luteólise e da retirada do dispositivo de progesterona Como a manifestação do estro apresenta variabilidade e está sujeita a erros na detecção observase dificuldade na programação prévia da inseminação artificial e da data da coleta dos embriões Neste sentido diversos estudos procuraram avaliar a resposta ovulatória de vacas superestimuladas com tratamentos para controlar farmacologicamente o momento da ovulação Em um estudo foi feito o bloqueio do pico de LH com implante de deslorrelina agonista de GnRH e indução da ovulação com LH exógeno em novilhas Brahman superovuladas sendo que a ovulação foi induzida com 25 mg de LH em momentos diferentes 48 60 ou 72 h após a PGF2α administrada juntamente a sexta dose de FSH Observouse que os melhores resultados foram obtidos no grupo que recebeu o tratamento com LH 60 h após a PGF2α o que corresponde a 12 h de atraso comparado com o pico endógeno de LH 48 h após a PGF2α Provavelmente essa diferença se deva ao fato de que alguns folículos ainda não estavam prontos para ovular no momento do pico endógeno de LH e após 12 h adquiriram capacidade ovulatória Levando em consideração os efeitos negativos de elevadas concentrações de progesterona próximo ao momento da ovulação em vacas superovuladas foram realizados estudos para avaliar o momento da retirada do dispositivo de progesterona em vacas Nelore superovuladas e inseminadas em tempo fixo Os resultados apresentados no Quadro 276 são sugestivos de que a retirada do dispositivo de progesterona 24 ou 36 após a administração de PGF2α seguida da indução da ovulação com LH 48 h após a PGF2α com a inseminação feita 12 e 24 h após o LH é um protocolo viável para programas de superovulação e transferência de embriões em Bos indicus eliminando a necessidade de detecção de estro e possibilitando a programação precisa das atividades de sincronização inseminação coleta e transferência dos embriões Figura 278 Protocolo para superovulação inseminação artificial e coleta de embriões em tempo fixo em doadoras Bos indicus O tratamento consiste na inserção de um dispositivo liberador de progesterona juntamente à administração de benzoato de estradiol BE e progesterona P4 no dia 0 M manhã com início do tratamento superovulatório no dia 4 M aplicação de prostaglandina PGF no dia 6 M remoção do dispositivo no dia 7 M ou T tarde aplicação de GnRH ou LH no dia 8 M seguido da inseminação artificial em tempo fixo entre 12 e 24 h após o GnRH O estro não é observado e a coleta dos embriões é realizada no Dia 15 IATF inseminação artificial em tempo fixo Figura 279 Protocolo para superovulação inseminação artificial e coleta de embriões em tempo fixo em doadoras Bos taurus O tratamento consiste na inserção de um dispositivo liberador de progesterona juntamente à administração de benzoato de estradiol BE e progesterona P4 no dia 0 M manhã com início do tratamento superovulatório no dia 4 M aplicação de prostaglandina F PGF no dia 6 M remoção do dispositivo no dia 7 T tarde aplicação de GnRH ou LH no dia 8 T seguido da inseminação artificial em tempo fixo entre 12 e 24 h após o GnRH O estro não é observado e a coleta dos embriões é realizada no dia 15 IATF inseminação artificial em tempo fixo QUADRO 275 Programas de superovulação disponíveis para diferentes espécies animais Espécie Tratamento para superovular Intervalo entre o tratamento e o estro Bubalinos FSH 300 a 500 UI ou 14 a 25 mg divididos em 8 aplicações com intervalo de 12 h em doses decrescentes do 8o ao 12o dia após o estro e aplicação de prostaglandina no 3o ou 4o dia após o início do tratamento com FSH 2 a 3 dias após a prostaglandina Caprinos eCG 1000 a 1500 UI do 16o ao 18o dia do ciclo estral com 1000 UI de hCG 2 a 4 dias após o eCG FSH 20 mg divididos em 8 aplicações com intervalo de 12 h em doses decrescentes do 15o ao 18o dia após o implante de MAP retirandose no 14o dia aplicação de 125 a 250 mg de cloprostenol no 3o ou 4o dia após o início do tratamento com FSH 2 a 4 dias após a prostaglandina Ovinos eCG 700 a 1300 UI entre o 4o e o 13o dia do ciclo estral com aplicação de prostaglandina de 24 a 72 h após o eCG 2 a 3 dias após a prostaglandina FSH 20 mg divididos em 6 aplicações com intervalo de 12 h em doses decrescentes do 12o ao 14o dia após o implante com FGA retirandose no 9o dia 16 a 18 dias após o início do implante com FGA Suínos eCG 1500 UI no 15o dia do ciclo estral 3 a 4 dias após o eCG eCG gonadotrofina coriônica equina hCG gonadotrofina coriônica humana FGA acetato de fluorogestona QUADRO 276 Resultados média desvio padrão dos tratamentos superovulatórios com a retirada do dispositivo de progesterona 24 P24 ou 36 P36 horas após a administração de prostaglandina F2a PGF2a em doadoras de embriões da raça Nelore P24 P36 Número de animais 10 10 Taxa de recuperação 691 634 Total de estruturas recuperadas 212 151 177 117 Embriões viáveis 93 75 103 59 Valores não diferem estatisticamente p 005 Os protocolos de superovulação com inseminação artificial com tempo fixo apresentam bons resultados para vacas zebuínas Bos indicus porém quando vacas Bos taurus são submetidas a tais procedimentos o número de estruturas coletadas tem sido insatisfatório Existem particularidades da fisiologia reprodutiva que diferenciam vacas Bos indicus de Bos taurus Dentre elas o diâmetro folicular merece atenção Verificouse que fêmeas Bos taurus atingem a divergência folicular com diâmetro superior àquele das fêmeas Bos indicus 63 mm para Bos indicus e 85 mm para Bos taurus Assim supõemse que os folículos de fêmeas Bos taurus para atingirem capacidade ovulatória necessitem alcançar diâmetros superiores Estudos recentes verificaram que fêmeas Bos taurus ovularam quando da administração de LH somente após atingirem 10 mm de diâmetro Desta forma protocolos que possibilitam atrasar a administração do indutor de ovulação disponibilizando maior tempo para que os folículos atinjam diâmetros condizentes com a capacidade ovulatória podem colaborar para a melhoria da eficiência da superovulação em doadoras Bos taurus Outra diferença verificada entre esses grupos genéticos está relacionada ao metabolismo hepático dos esteroides em especial da progesterona que apresenta alta taxa de biotransformação em vacas da raça Holandesa de alta produção O aumento da taxa de biotransformação da progesterona diminui os níveis circulantes de progesterona e aumenta a pulsatilidade de LH comprometendo o crescimento folicular e a qualidade do oócito Desta forma protocolos que visam aumentar os níveis circulantes de progesterona durante a superovulação podem colaborar para melhoria da qualidade dos embriões aumentando a eficiência dos tratamentos superovulatórios em vacas de alta produção Neste sentido estudos procuraram ajustar os protocolos de superovulação com inseminação artificial em tempo fixo para Bos taurus com o intuito de aumentar a taxa de ovulação e de recuperação embrionária Em um primeiro estudo verificouse o efeito da inserção de dois implantes auriculares contendo progestógeno norgestomet durante o tratamento superovulatório visando diminuir a pulsatilidade de LH e melhorar a qualidade do oócito e também o atraso de 12 h na indução da ovulação visando aumentar a taxa de ovulação Esse estudo demonstrou que a utilização de dois implantes de progestógenos norgestomet e o atraso de 12 h no indutor de ovulação aumentaram o número de embriões transferíveis e congeláveis Assim essas estratégias aumentam a eficiência dos protocolos de superovulação em vacas da raça Holandesa de alta produção Em outros experimentos avaliouse o efeito do período de permanência do dispositivo intravaginal de progesterona 24 ou 36 h após a aplicação da PGF e do momento da aplicação do indutor de ovulação 48 ou 60 h após a PGF na dinâmica folicular e na produção de embriões em vacas da raça Holandesa submetidas a protocolos de superovulação com inseminação artificial em tempo fixo O atraso de 12 h na aplicação do LH favorece o crescimento folicular reduz a dispersão entre as ovulações e aumenta o número de embriões transferíveis e congeláveis Os resultados são indicativos de que o período de permanência do dispositivo intravaginal de progesterona não interfere na eficiência do programa porém o tratamento com LH 60 h após a administração da PGF2α aumenta a eficiência do protocolo de superovulação com inseminação artificial em tempo fixo em vacas da raça Holandesa Vale ressaltar que diferentemente do observado em Bos taurus o atraso de 12 h na indução da ovulação em vacas da raça Nelore Bos indicus não apresentou resultados satisfatórios Portanto os dados são indicativos de que provavelmente a administração do indutor de ovulação LH ou GnRH 48 h e 60 h após a PGF2α seja apropriada para induzir a ovulação em vacas Nelore Bos indicus e vacas Holandesas Bos taurus respectivamente ver detalhes nas Figuras 278 e 279 BIBLIOGRAFIA Adams G P Matteri R L Ginther O J Effect of progesterone on ovarian follicles emergence of follicular waves and circulating folliclestimulating hormone in heifers Journal of Reproduction and Fertility v 95 n 2 p 627640 1992 Adams GP Control of ovarian folicular wave dynamics in cattle implications for synchronization and superstimulation Theriogenology v 54 p 1924 1994 Adams CE Mammalian egg transfer Boca Raton CRC Press Inc 1982 Arthur GH Noakes DE Pearson H Veterinary reproduction and obstetrics London Bailliere Tindall 1989 Barros CM Nogueira MFG Superovulação em zebuínos de corte In 1 o Simpósio Internacional de Reprodução Animal Aplicada Londrina p 212222 2004 Baruselli PS Sa Filho MF Martins CM Nasser LFT Nogueira MFG Barros CM Bo AG Superovulation and embryo transfer in Bos indicus cattle Theriogenology v 65 p 7788 2006 Baruselli PS Marques MO Carvalho NAT Berber RCA Valentim R Carvalho Filho AF Costa Neto WP 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indivíduos A maioria dos hormônios produzidos pelo hipotálamo é de natureza proteica e normalmente específicos para cada espécie Muitos destes hormônios conseguem estimular receptores em células de outras espécies porém a resposta ao estímulo pode diferir da original Em função da especificidade a abreviação dos nomes dos hormônios é feita pelas letras maiúsculas iniciais das palavras que compõem o nome em inglês precedida por uma letra minúscula que representa a espécie à qual o hormônio está relacionado hCG gonadotrofina coriônica humana eCG gonadotrofina coriônica equina algumas vezes a origem do hormônio também pode ser representada com mais uma letra minúscula como é o caso da rbST somatotrofina bovina recombinante Em Medicina Veterinária dada a dificuldade em se conseguir um hormônio específico para todas as espécies não é rara a utilização em terapêutica de hormônios proteicos extraespecíficos Um exemplo é o uso da gonadotrofina coriônica equina eCG que quandoa dministrada em outras espécies exerce bioatividade de hormônio luteinizante LH e de hormônio foliculoestimulante FSH Ainda a consecutiva administração de hormônios proteicos extraespecíficos pode estimular a produção de anticorpos contra esses hormônios ocasionando diminuição progressiva da resposta dos mesmos o que acontece nos protocolos de superovulação de bovinos que recebem pFSH porcino Neste capítulo serão citados além dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários espécieespecíficos alguns hormônios extraespecíficos que podem ser utilizados em Medicina Veterinária Alertase que nesses casos o veterinário deva estar ciente das possíveis variações na resposta a esses produtos EIXO HIPOTÁLAMOHIPÓFISE O hipotálamo participa no controle das funções vegetativas e endócrinas em parte pela tradução dos sinais elétricoquímicos vindos de diversas áreas do SNC em fatores humorais Os hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos são secretados no sistema portahipotálamohipófise e transportados à adenohipófise na qual apresentam ação seletiva na síntese eou secreção de hormônios hipofisários Além de influências externas luminosidade temperatura estresse a secreção dos neurohormônios hipotalâmicos também é modulada por variações do meio interno como a concentração de nutrientes eletrólitos e outros hormônios Enquanto o hipotálamo funciona como um tradutor das informações coletadas pelo SNC a hipófise funciona como um amplificador das sinalizações hipotalâmicas pela secreção de hormônios que interferem no crescimento na diferenciação celular e na atividade funcional dos vários tecidosalvo Os principais hormônios secretados pelo hipotálamo que interferem na secreção hipofisária são Hormônio liberador de tireotrofina TRH Hormônio liberador de gonadotrofinas GnRH Hormônio inibidor de gonadotrofinas GnIH Somatostatina ou hormônio inibidor do hormônio do crescimento GHIRH Hormônio liberador de hormônio do crescimento GHRH Hormônio liberador de corticotrofina CRH Hormônio liberador de prolactina PrlRH Inibidor da secreção de prolactina dopamina O hipotálamo também secreta a ocitocina OC e a argininavasopressina AVP através de prolongamentos dos neurônios nas terminações da neurohipófise As variações cíclicas na atividade metabólica do núcleo supraquiasmático NSQ funcionam como marca passo e permitem ao hipotálamo manter ritmos circadianos de secreção hormonal de acordo com os ciclos de sonovigília sincronizado pelas referências externas zeitgebers possibilitando modificações preditivas no meio interno A maioria das dessincronizações das referências externas interfere nas oscilações neuroendócrinas e normalmente estão associadas com disfunções fisiológicas e reprodutivas Recentemente foi descrito em ratos que o aumento da exposição à luz aumenta a adiposidade por diminuir o tônus simpático na gordura marrom demonstrando uma associação entre a alteração da ritmicidade circadiana e obesidade Uma região especializada no assoalho do terceiro ventrículo chamada de eminência mediana EM está conectada ao pedúnculo hipofisário Esta apresenta elevado fluxo sanguíneo e capilares fenestrados permitindo a passagem de moléculas grandes que comunicam a EM com a adenohipófise As duas redes capilares na EM e na hipófise caracterizam um sistema porta denominado sistema portahipotálamohipófise que possibilita a entrada dos hormônios hipotalâmicos e sua posterior difusão para a hipófise Os corpos dos neurônios que secretam os hormônios hipofisiotróficos são pequenos com 15 μm de diâmetro e chamados de parvicelulares estão localizados nos núcleos arqueados periventriculares e paraventriculares do hipotálamo e seus axônios se projetam para a EM onde secretam os hormônios hipofisiotróficos Um fluxo retrógrado de sangue da hipófise para o hipotálamo mantém uma retroalimentação de alça curta por meio da qual os hormônios hipófisários modulam a secreção dos hormônios hipotalâmicos Os neurônios que secretam a ocitocina OC e a argininavasopressina AVP ou hormônio antidiurético ADH na neurohipófise possuem diâmetro maior que os parvicelulares e são chamados de magnocelulares com diâmetro de 25 μm no rato Os corpos desses neurônios estão nos núcleos paraventricular NPV e supraóptico NSO do hipotálamo e alguns prolongamentos destes neurônios também secretam hormônios no sistema portahipofisário promovendo interação dos dois lobos da hipófise A hipófise está localizada na sela túrcica próximo ao hipotálamo e ao quiasma óptico apresentando capacidade secretora desde a vida fetal Embriologicamente a adenohipófise deriva do ectoderma etmoidal enquanto a neurohipófise se origina do ectoderma neural no assoalho do prosencéfalo A proximidade entre o hipotálamo e a adenohipófise resulta em economia de volume e rapidez de ação dos fatores hipotalâmicos Desta forma a secreção pulsátil de alguns hormônios liberadores repercute na variação cíclica quase imediata da concentração sérica dos respectivos hormônios hipofisários Aferências do rinencéfalo de estruturas do sistema límbico e projeções de neurônios do SNC chegam na região préóptica e núcleos e áreas hipotalâmicas onde estão os corpos dos neurônios secretores Várias vias aferentes com neurotransmissores como catecolaminas serotonina acetilcolina histamina glutamato e ácido gamaaminobutírico GABA influenciam a secreção dos hormônios liberadores hipotalâmicos Substâncias químicas que interferem no SNC estimulantes ou depressores do SNC também alteram a secreção de fatores de liberação hipotalâmicos modificando a função hipófisária e a atividade dos órgãosalvo Por exemplo a administração sistêmica de prostaglandinas principalmente as da série E aumenta a concentração de GH Prl FSH e LH O sistema límbico também exerce influência sobre o hipotalâmo através de vias aferentes corticais originadas na amígdala região septal tálamo e retina Estas conexões do hipotálamo com outras porções do SNC permitem a interferência de variáveis externas sobre a secreção hipotalâmica e complementam as informações oriundas do meio interno Há hormônios produzidos no tubo digestivo ghrelina e colecistocinina que atuam no hipotálamo estimulando a ingestão de alimento A Figura 281 mostra um esquema da relação entre SNC hipotálamo hipófise e órgãosalvo Figura 281 Representação esquemática da integração entre o sistema nervoso central e o periférico com o eixo hipotálamohipófise e os tecidosalvo ADH hormônio antidiurético AVP argininavasopressina HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS Os hormônios hipotalâmicos atuam estimulando ou inibindo a produção eou secreção de hormônios hipofisários ou quando secretados pela neurohipófise agem diretamente em tecidos periféricos As célulasalvo da hipófise respondem especificamente aos hormônios hipotalâmicos e são denominadas de acordo com o hormônio secretado Quadro 281 Vários dos neurohormônios hipotalâmicos são encontrados em outras regiões do SNC não relacionadas com a função hipofisária funcionando provavelmente como neuromoduladores da atividade de grupos de neurônios interferindo por exemplo no comportamento dos animais Demonstrouse também a interferência desses neurohormônios em outros sistemas e órgãos como por exemplo no tubo digestivo e no pâncreas endócrino Hormônio liberador de gonadotrofinas O hormônio liberador de gonadotrofinas GnRH é o neuropeptídiochave no controle da função reprodutiva em todas as espécies de vertebrados A identificação da sequência de aminoácidos do GnRH por Matsuo em 1971 a partir do hipotálamo de suínos permitiu que se compreendesse a regulação central da reprodução possibilitando interferência terapêutica nas funções e disfunções reprodutivas Anteriormente denominado LHRH o GnRH regula indiretamente a atividade gonadal por meio do estímulo da produção eou secreção de hormônio luteinizante LH e de hormônio foliculoestimulante FSH pela hipófise A frequência e a amplitude dos pulsos de GnRH e gonadotrofinas é responsável pelo controle da atividade gonadal e consequentemente das funções reprodutivas QUADRO 281 Hormônios hipotalâmicos que regulam a síntese eou a secreção de hormônios da adeno hipófise Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Hormônios hipotalâmicos Célulasalvo e hormônios da adenohipófise Hormônio liberador de tireotrofina TRH Tireotrofos e lactotrofos Hormônio tireotrófico TSH e prolactina Prl Hormônio liberador de corticotrofina CRH Adrenocorticotrofos Hormônio adrenocorticotrófico ACTH e peptídios derivados da pró opiomelanocortina POMC Hormônio liberador de gonadotrofinas GnRH Gonadotrofos Hormônio luteinizante LH Hormônio foliculoestimulante FSH Hormônio liberador de hormônio do crescimento GHRH Somatotrofos Hormônio do crescimento GH Hormônio inibidor da liberação de hormônio do crescimento GHIRH ou somatostatina Somatotrofos Hormônio do crescimento GH Hormônio estimulador da tireoide TSH Fator inibidor da secreção de prolactina PIF dopamina GABA GAP Lactotrofos Prolactina Prl Fator liberador de prolactina PRF VIP e TRH Lactotrofos Prolactina Prl GABA ácido gama aminobutírico GAP GnRH associated peptide VIP peptídio intestinal vasoativo TRH hormônio tireotrófico Fonte Nunes 2008 Agindo nos gonadotrofos o GnRH quando secretado em picos com 60 a 90 min de intervalo estimula up regulation a expressão dos seus receptores na hipófise Qualquer fator que diminua a frequência de pulsos de GnRH p ex depressores do SNC diminui a sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH comprometendo a função reprodutiva Por outro lado a exposição contínua da hipófise aos agonistas de GnRH de longa ação provoca após um estimulo inicial de alguns dias uma diminuição down regulation na quantidade de receptores para GnRH nos gonadotrofos dessensibilizando a hipófise e diminuindo a secreção de LH A infusão contínua com agonista de GnRH promove uma castração química reversível e pode ser usada quando se pretende diminuir a atividade gonadal por um período restrito de tempo para o tratamento de neoplasia dependente de esteroide gonadal por exemplo A síntese e a secreção das gonadotrofinas LH ou FSH dependem da característica dos pulsos de GnRH que é modulada tanto por esteroides gonadais quanto por estímulos externos e por variáveis do meio interno sinalizadas através de neuromoduladores Por outro lado os neurônios secretores de GnRH possuem projeções para outras regiões do sistema límbico interferindo diretamente no comportamento reprodutivo A frequência e a amplitude dos pulsos de secreção de GnRH dependem de neuromodulação e podem variar tanto em função de maturação sexual fase do ciclo estral quanto estação do ano nos animais com reprodução sazonal Exemplos práticos da interferência de estímulos neurais no padrão de secreção de GnRH podem ser observados durante o anestro lactacional ou na ovulação induzida pela cópula em espécies como felinos lagomorfos mustelídeos e camelídeos Nas espécies que possuem a ovulação induzida a estimulação de receptores genitais durante a cópula envia sinais noradrenérgicos para a eminência mediana estimulando a secreção de GnRH que pode resultar em um pico préovulatório de LH No hipotálamo a conversão de estímulo neuroquímico em hormonal pode ser evidenciada pela secreção de GnRH após estimulação elétrica da área préóptica ou do hipotálamo anterior Por outro lado o bloqueio de impulsos adrenérgicos ou da atividade dopaminérgica inibe a geração de pulsos interrompendo a secreção de GnRH A maior atividade de neuromoduladores inibitórios GABA endorfina eou a menor atividade de neuromoduladores estimulatórios kisspeptina glutamato impede que a fêmea ovule no período prépuberal De forma análoga inibidores da atividade central como morfina ou βendorfina deprimem os pulsos de secreção de GnRH O tratamento de vacas ovariectomizadas com naloxona antagonista de opioide 250 mgvaca pela via intravenosa aumentou em 300 por 25 min a concentração sérica de LH Situações que aumentem a secreção de opioides endógenos como o estresse o exercício físico ou mesmo a administração de hormônio liberador de corticotrofina CRH deprimem a secreção de GnRH Paralelamente ao controle central a secreção de GnRH também sofre modulação dos esteroides gonadais estes apresentam efeito predominantemente inibitório uma vez que a gonadectomia ou a menopausa na mulher aumenta a concentração de gonadotrofinas circulantes Entretanto dependendo da fase do ciclo estral o estradiol pode exercer tanto efeito inibitório quanto estimulatório sobre a síntese e a secreção de GnRH mas os andrógenos e progestógenos exercem na maioria das espécies efeitos inibitórios Os progestógenos têm sido utilizados em Medicina Veterinária para a sincronização do ciclo estral de caprinos ovinos bovinos e bubalinos Na cadela no momento em que ocorre o pico de LH a concentração de progesterona produzida pela luteinização de folículos recémovulados está em 2 ngmℓ aparentemente a sensibilidade do hipotálamo à supressão da progesterona parece menor nessa espécie Na ausência da progesterona a administração de estradiol aumenta a secreção de GnRH que repercute na concentração de LH após 12 a 36 h O estradiol aumenta a frequência de pulsos repercutindo em elevação na concentração basal de GnRH na circulação portahipofisária desencadeando um aumento correspondente nos pulsos de LH plasmático A elevação na frequência de pulsos de GnRH decorrente da estimulação pelo estradiol também é responsável pelo aumento no número de receptores para GnRH nos gonadotrofos aumentando a resposta da hipófise ao estímulo hipotalâmico Em resumo a síntese e a secreção de LH e de FSH são reguladas tanto pela frequência de pulsos de GnRH quanto pela integração de hormônios esteroides estradiol progesterona ou testosterona e fatores não esteroidais inibina e ativina de origem gonadal Figura 282 Mecanismo de ação Por ser um hormônio proteico o GnRH interage com os receptores de membrana dos gonadotrofos que atuam através da proteína G para deflagrar a cascata do segundo mensageiro iniciando a formação da guanosina trifosfato GPT que ao ativar a fosfolipase C PLC inicia a hidrólise do fosfatidilinositol formando dois mensageiros o inositol trifosfato IP3 e o diacilglicerol DAG A proteinoquinase C que foi fosforilada pelo DAG atua no núcleo do gonadotrofo aumentando a síntese de subunidades de gonadotrofinas A ativação do receptor do GnRH e também do IP3 mobiliza o cálcio intracelular e se o estímulo pelo GnRH for mantido ocorre o influxo de cálcio extracelular determinando a exocitose dos grânulos com gonadotrofinas Figura 282 Representação esquemática da regulação da síntese e secreção das gonadotrofinas Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Adaptada de Nunes 2008 A utilização de GnRH e análogos GnRHaagonista está descrita em detalhes no Capítulo 27 Vários análogos foram sintetizados com alteração conformacional possuem meiavida maior por menor suscetibilidade à clivagem por peptidases e maior afinidade de ligação com os receptores Enquanto a meiavida do GnRH é de 4 min a de alguns GnRHa podem chegar a 3 h por isso recebem o nome de superagonistas A administração de GnRH ou seus agonistas nos bovinos ocasiona secreção aguda de LH e de FSH que permanece com a concentração elevada por 3 a 5 h A administração subcutânea diária de 100 μg de GnRHa provoca uma estimulação inicial da secreção de gonadotrofinas por um período de 2 semanas com posterior diminuição da quantidade dos receptores para GnRH nos gonadotrofos deprimindo o eixo hipófisegônada Foram desenvolvidos antagonistas de GnRH de terceira geração com maior potência longa ação até 10 dias solúveis em água e com baixa liberação de histamina que já estão sendo comercializados Cetrorelix Abarelix e Ganirelix Outros antagonistas ainda em fase de registro são o Teverelix Degarelix Ozarelix Azaline β e Acilina Os antagonistas podem ser utilizados no tratamento de neoplasias hormôniodependente ou como contraceptivo com a vantagem de produzir rápida supressão gonadal sem a fase inicial de estimulação observada quando se utilizam superagonistas Há alguns anos foi descrito em aves um inibidor endógeno da secreção de gonadotrofinas que recebeu o nome de GnIH Posteriormente este hormônio foi encontrado no hipotálamo de vários vertebrados incluindo mamíferos O GnIH inibe a secreção de LH na hipófise diminui a frequência do comportamento reprodutivo em roedores e tem a sua expressão aumentada em ovelhas expostas a dias longos Usos e posologia Por ser uma molécula pequena decapeptídio o GnRH apresenta pouca atividade antigênica quando administrado em outra espécie podendo até ser administrado como aerossol nasal Em função da dose e frequência de administração pode tanto estimular quanto inibir a atividade gonadal Com relação ao efeito na liberação de LH e de FSH existem diferenças marcantes entre o GnRH e seus agonistas Normalmente os hormônios modificados com daminoácidos na posição 5 e etilamina no lugar da glicina da posição 10 têm maior meiavida e afinidade para o receptor considerando o GnRH com potência 1 a buserelina tem potência relativa 20 a deslorelina 114 e a histrelina 210 Como ativador da função gonadal o GnRH ou seus agonistas são indicados no tratamento do hipogonadotrofismo fisiológico pósparto nos casos de atraso da puberdade no anestro de origem hipotalâmica e na tentativa de reversão do criptorquidismo bilateral Nos machos a administração de GnRH melhora a libido eleva a concentração de testosterona sérica aumentando a espermatogênese Em garanhões o GnRH pode ser usado para avaliar a funcionalidade do eixo reprodutivo uma única dose 25 μg pela via intravenosa seguida de 4 coletas de sangue a cada 30 min para quantificação de LH e testosterona permite a avaliar a resposta hipofisária e gonadal Outro teste pode ser feito fora da estação de monta com administração de três doses 5 μg de GnRH a cada hora e coletas de sangue a cada 30 min por até 6 h após o tratamento para quantificar LH e testosterona Garanhões subférteis ou inférteis respondem menos ao GnRH após a segunda ou terceira aplicação sugerindo um problema na hipófise por falta de reserva de LH Uma única administração de GnRH Gonadorelin 10 μg entre os dias 12 e 14 após a inseminação elevou a concentração de progesterona sérica e aumentou a duração da fase luteínica em vacas provavelmente pelo efeito luteotrófico do LH porém não aumentou a taxa de prenhez Da mesma forma os resultados da administração de GnRHa para aumentar a prenhez das receptoras de embrião também não foram significativos embora os agonistas tenham aumentado a produção de progesterona pelo corpo lúteo O GnRH exógeno próximo à detecção do estro pode contribuir para o aumento da taxa de concepção na primeira inseminação pósparto em vacas com baixa taxa de concepção porém é difícil recomendar a administração de GnRH como alternativa para aumentar a fertilidade em todos os rebanhos Em bovinos o GnRH também pode ser utilizado para o tratamento de ovários císticos Um dos principais fatores que contribuem para a formação de cistos ovarianos é a deficiência da concentração de LH Como o GnRH ou seus agonistas induzem um pico de secreção de LH entre 2 e 3 h após sua aplicação estes têm sido empregados com sucesso no tratamento de cistos ovarianos O LH pode induzir a luteinização tanto do cisto como de folículos maduros repercutindo no aumento da concentração de progesterona e resulta em uma fase luteínica normal com o estro fértil 30 dias após sua administração Como a progesterona inibe a secreção de gonadotrofinas ocorre um aumento nas reservas hipofisárias de LH facilitando a ovulação após a regressão do corpo lúteo Um protocolo interessante é associar uma aplicação de GnRH 8 μg com a introdução de um implante com 19 g de progestógeno por 9 dias e administrar prostaglandina 2 dias antes de remover o implante O GnRH inicial estimula o recrutamento de uma onda folícular que se desenvolverá durante a presença de progesterona como ocorre em protocolos de inseminação artificial em tempo fixo descritos no Capítulo 27 Como contraceptivo a administração contínua de GnRH ou de um superagonista suprime a espermatogênese e inibe a ovulação QUADRO 282 Usos e posologia do hormônio liberador de gonadotrofinas GnRH ou análogos sintéticos em Medicina Veterinária Animal Finalidade terapêutica Posologia Especialidade farmacêutica Égua Antecipar a ovulação no anestro sazonal 25 a 125 μg IM 2 vezesdia Acetato de deslorelina Sincrorrelin Garanhões Melhorar comportamento reprodutivo 25 μg SC a cada 3 h por 12 dias associar a testosterona 5 μgkg dias alternados Cystorelin Melhorar a libido 005 mg Cystorelin Touros Aumentar a concentração de testosterona 100 μgtouro dose única Ovurelina Receptal Vacas Interromper o anestro pósparto 250 μgvaca IM dose única Fertagyl Tratar ovários císticos 05 mgvaca dose única Agonista de GnRH Ovelhas Sincronizar ovulação e aumentar a ninhada 20 μgovelha 2 a 3 h antes da IA Gonavet Veyx Carneiros Aumentar concentração de testoterona 100 μgcarneiro dose única IM Ovurelina Cabras Induzir a ovulação 50 μgcabra 10 dias após a inseminação Gonavet Veyx Búfalos Melhorar desempenho reprodutivo em animais de central de IA 200 μgbúfalo por 3 dias consecutivos IM Cystorelin Búfalas Interromper o anestro pósparto 500 μgbúfala IM dose única Fertagyl Porcas Sincronizar a ovulação 50 μgporca em porcas de 1a ou 2a cria Gonavet Veyx Varrão Aumentar níveis de testosterona Implante com 1 mgvarrão Zoladex Cadela Reduzir carcinoma e adenocarcinoma mamário 60 μgkg a cada 21 dias por 540 dias Zoladex Gata Induzir a ovulação 250 μg no 2o dia de cio Cystorelin IA inseminação artificial IM via intramuscular SC via subcutânea A resposta dos gonadotrofos ao GnRH varia ao longo do ciclo estral por ação dos esteroides gonadais sobre a hipófise modulando o número de receptores Em cães o tratamento mensal com Decapeptil 50 mgkg diminuiu o tamanho da prostata após 3 meses de tratamento produzindo uma atrofia reversível No Quadro 282 são apresentadas algumas possíveis aplicações do GnRH em Medicina Veterinária Nos casos em que se busca a redução da fertilidade a produção de anticorpos contra o GnRH pode ser induzida A conjugação de várias moléculas de GnRH sintético com uma proteína de molusco blue protein estimulou a produção de anticorpos contra o GnRH e pode ser uma alternativa como contraceptivo de longa duração em cervos suínos e bovinos Outra possibilidade é a produção de GnRH recombinante uma cópia ou três por molécula associado a fragmento de IgG humano e um peptídio viral MVP que estimulou a produção endógena de anticorpos contra GnRH A limitação da castração imunológica é que esta não pode ser revertida e há a individualidade da resposta imune tanto quanto à intensidade quanto ao tempo de duração do efeito esperado Hormônio liberador de tireotrofina O controle hipotalâmico sobre o eixo hipófisetireoide é exercido pela ação do hormônio liberador de tireotrofina TRH nos tireotrofos hipofisários O TRH induz a secreção de tireotrofina TSH que estimula a síntese de tiroxina T4 pela tireoide além de interferir na secreção de outros hormônios hipofisários principalmente a prolactina O TRH é um tripeptídio piro GluHisProNH2 identificado há mais de 30 anos que apresenta meia vida de 2 a 6 min dependendo da atividade da aminopeptidase prioglutamil Os neurônios secretores estão distribuídos por todo o hipotálamo com maior concentração no núcleo paraventricular e se projetam para os capilares fenestrados da eminência mediana lesões neste núcleo podem causar hipotireoidismo hipotalâmico O T4 secretado pela tireoide exerce uma pequena retroalimentação negativa no hipotálamo mas atua principalmente na hipófise diminuindo a resposta do tireotrofo ao TRH Nos animais não em seres humanos o estímulo da mamada aumenta a liberação de TRH Esta relação entre a liberação de TRH e de prolactina faz com que animais hipotiróideos com concentração elevada de TRH apresentem hiperprolactinemia Éguas tratadas com TRH 5 μgkg responderam com aumento da secreção de prolactina e diminuição no número e tamanho dos folículos ovulatórios A secreção do TRH aumenta após estímulos noradrenérgicos e pode ser inibida por opioides endógenos Quando um animal é exposto ao frio ocorre aumento na liberação de TRH e de TSH por estímulo noradrenérgico central portanto o bloqueio de receptores alfaadrenérgicos inibe a liberação de TSH em resposta ao frio Os sinais estimulatórios que chegam aos neurônios secretores de TRH são oriundos de fibras catecolaminérgicas ascendentes do locus ceruleus e outros núcleos cerebrais A retroalimentação negativa sobre a expressão gênica de TRH ocorre diretamente nos neurônios liberadores por ação dos hormônios tireoidianos independemente de bloqueio catecolaminérgico Nos casos de hipotireoidismo observase um aumento na quantidade de mRNA próTRH no núcleo paraventricular Figura 283 Apesar de os hormônios da tireoide não serem essenciais à vida são necessários para o crescimento e a reprodução dos animais A deficiência de TRH de TSH e consequentemente a diminuição da liberação dos hormônios da tireoide causa diminuição da taxa metabólica e compromete outras funções do organismo Mecanismo de ação Quando o TRH se liga aos receptores na membrana dos tireotrofos hipofisários ativa a via da fosfolipase C iniciando a hidrólise do fosfatil inositol produzindo IP3 e DAG de maneira semelhante à descrita para o GnRH estimulando a síntese da subunidade βTSH e a secreção de TSH Um efeito importante do TRH está relacionado com a atividade biológica do TSH determinada pela glicosilação após a transcrição Esta precisa estar completa ao final da síntese no tireotrofo para que o TSH possa ativar a adenilciclase na membrana das células da tireoide Figura 283 Representação esquemática da regulação central da síntese e da secreção dos hormônios da tireoide Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Adaptada de Nunes 2008 O aumento do cálcio citosólico nos tireotrofos promove a contração dos microfilamentos e a descarga dos grânulos contendo TSH nos capilares fenestrados da hipófise A quantidade de TSH secretada depende também do número de receptores para TRH nos tireotrofos Hormônios tireoidianos e glicocorticoides diminuem a quantidade de receptores para TRH nos tireotrofos Por outro lado estrógenos facilitam a produção destes receptores o que explica a maior resposta ao TRH nas fêmeas que nos machos bem como a variação da resposta da hipófise ao TRH durante o ciclo estral A desativação do TRH ocorre pela ação de peptidases e desaminases plasmáticas provavelmente estimuladas pelos hormônios da tireoide Em função da ampla distribuição da síntese de TRH em outras regiões do SNC fora da área hipotálamo hipófise fica evidente que o TRH deve também mediar outras funções do SNC Além de modificar o comportamento dos animais o TRH apresenta efeito analéptico em animais narcotizados ou com concussão reversão de deficiências cognitivas produzidas por drogas ou procedimentos e melhora de déficits neurológicos provocados por lesão cerebelar ou espinal Em função das ações no SNC o TRH tem sido usado em humanos no tratamento de epilepsia síndrome de Lennox Efeitos terapêuticos Apesar de a secreção do TSH em resposta à estimulação pelo TRH ser influenciada por outros fatores o TRH ainda é utilizado no diagnóstico de disfunções endócrinas Tanto nos casos de hipertireoidismo primário hiperatividade da tireoide quanto nos de hipotiroidismo primário a administração de TRH não aumenta a concentração de T4 mas o inverso ocorre nos animais com hipotireoidismo secundário A concentração de TSH em pacientes normais começa a aumentar 5 min após a administração de TRH e atinge o máximo em 30 min retornando a concentrações basais após 3 h enquanto a concentração de T3 se eleva após 3 h e a de T4 após 8 h Cães mais novos 11 semanas apresentaram maior aumento na concentração de TSH 120 e em menor tempo 15 min que cães mais velhos 12 anos 24 aos 30 min mostrando que a idade interfere na resposta da hipófise ao TRH A administração de TRH em bovinos aumentou tanto a secreção de TSH quanto a de GH por aumentar a eficiência do hormônio liberador de hormônio do crescimento GHRH em secretar GH Conforme comentado anteriormente os estrógenos aumentam a secreção de TSH em resposta ao TRH as fêmeas respondem mais que os machos principalmente na fase folicular sendo a resposta maior à noite que durante o dia Demonstrouse também que cabras hipotireóideas apresentaram maior suscetibilidade para a formação de cistos foliculares sugerindo uma interação negativa entre o TRH e TSH e os receptores para gonadotrofinas nos ovários ou uma inibição central entre estes dois grupos de hormônios TRH TSH e GnRH Animais tratados com prednisolona apresentaram diminuição na concentração sérica de T3 e de T4 o que pode comprometer o teste de função da tireoide pelo TRH Usos e posologia Um resumo das principais aplicações clínicas do TRH pode ser encontrado no Quadro 283 Como na maioria das espécies a resposta da tireoide secretando T3 e T4 é maior após a administração de TSH quando comparada ao TRH recomendase o teste com TSH quando se suspeitar de disfunção primária da tireoide O hipotireoidismo primário é uma das endocrinopatias mais comuns em cães e normalmente é causado por tireoidite linfocítica ou por atrofia dos folículos da tireoide Os sinais incluem letargia alterações na pele e no pelo incluindo alopecia com hiperpigmentação Porém os resultados quanto ao uso do TRH para o teste estimulatório da tireoide em cães são contraditórios O hipotireoidismo também é a principal disfunção da tireoide descrita em equinos sendo normalmente observada em neonatos apesar de acometer também os adultos Como o TRH em equinos também estimula a secreção de cortisol foi sugerido que este poderia ser utilizado para o diagnóstico de adenoma hipofisário que repercute em síndrome de Cushing porém há discordâncias quanto a esta possibilidade Diferente da maioria das espécies nos felinos o problema endócrino mais diagnosticado é o hipertireoidismo caracterizado por diminuição do peso em até 50 e alterações na pele e no pelo além de modificações comportamentais Outros efeitos do TRH incluem a estimulação simpáticoadrenal e a concentração de vasopressina associando o aumento da pressão arterial ao da frequência cardíaca o que pode ser interessante para animais em choque circulatório uma vez que melhora o desempenho cardiovascular Em função da sua ação difusa no SNC o TRH pode estimular a atividade locomotora e a respiração além de causar hipertermia Com esses efeitos o TRH pode ser empregado para antagonizar a narcose induzida por medicamentos depressores centrais como o pentobarbital e o etanol O TRH também se opõe aos efeitos depressores e catalépticos dos opioides sem interferir na analgesia Outra possível utilização do TRH é na síndrome do mau ajustamento neonatal uma vez que os hormônios da tireoide aumentam a síntese de fator surfactante no pulmão imaturo do neonato Por ser pequeno tripeptídio o TRH atravessa a barreira fetoplacentária aumentando a produção de hormônios da tireoide no feto por isso o TRH pode ser associado ao tratamento com glicorticoides em fêmeas com risco de parto prematuro Foram desenvolvidos agentes sintéticos taltirelin e rovatirelin este último um análogo três vezes mais potente que o primeiro que mimetizam a ação do TRH com a vantagem da possibilidade da administração oral devido à facilidade de atravessar a mucosa intestinal bem como a barreirahematencefálica além de apresentarem maior meiavida que o TRH Por estimularem o sistema simpático e aumentarem a atividade motora os análogos sintéticos do TRH podem ser utilizados para tratar degeneração espinocerebelar Quando administrado de forma tópica 100 nM o taltirelin acelerou a cicatrização de feridas cutâneas QUADRO 283 Usos e posologia do hormônio liberador de tireotrofina TRH em Medicina Veterinária Ha análogos sintéticos taltirelin e rovatirelin que são mais potentes apresentam maior meiavida e podem ser administrados pela via oral Animal Finalidade Administração Bovinos novilhas Teste da função da tireoide 1 μgkg ou 400 μgnovilha IV Diminuição da deposição de gordura GHRH 1 μgkgdia TRH 1 μgkgdia durante 86 dias Vacas Teste da função da tireoide 100 μgvaca IV Equinos Teste da função da tireoide 1 mgcavalo IV Aumento da prolactina 02 05 ou 1 mgégua IV Cães Teste da função da tireoide 5 a 10 μgkg Aumento da liberação de T4 01 mgkg Felinos Teste da função da tireoide 100 μgfelino Suínos Aumento da produção leiteira e do peso à desmama dos leitões 100 ou 1000 mgdia na alimentação no pósparto Aumentar a liberação de prolactina e T4 5 a 624 μgsuíno IM ou 05 a 625 mg oral Teste de função da tireoide 05 μgkg IV Aves Aumento no percentual de linfócitos T3 e 1 ppm TRH 1 ppm na ração IM via intramuscular IV via intravenosa Hormônio liberador de hormônio do crescimento O hormônio liberador de hormônio do crescimento GHRH também chamado de somatoliberina ou somatocrinina apresenta secreção pulsátil semelhante ao GnRH Teve a sua estrutura identificada em 1982 apresentando o GHRH humano elevada identidade estrutural com várias espécies de animais domésticos 93 com os suínos e 88 com os bovinos e caprinos Os neurônios produtores de GHRH se concentram no núcleo ventromedial do hipotálamo região sensível à hipoglicemia e responsável pelo comportamento de ingestão de alimento seus axônios chegam aos capilares do sistema portahipofisário na eminência mediana onde liberam o GHRH Um peptídio 28 aminoácidos secretado pela mucosa do estômago foi identificado em 1999 e como estimulava a secreção de GH foi denominado de ghrelina este age no hipotálamo provocando um potente efeito orexigênico além de promover um balanço energético positivo aumentando a adipogênese e estimular o eixo hipotálamohipófiseadrenal HHA Foi observado que imediatamente antes da alimentação em ovelhas ocorre um aumento abrupto da ghrelina acompanhado pela elevação da concentração do GH durante a alimentação Por outro lado durante a alimentação a concentração de ghrelina diminui tanto em vacas quanto em ovelhas em decorrência da estimulação parassimpática Foi demonstrado que antagonistas colinérgicos aumentam a concentração de ghrelina Dados de algumas espécies sugerem que a ghrelina apresenta efeito inibidor sobre a atividade reprodutiva A secreção de GHRH pode ser estimulada por endorfinas glucagon e neurotensina e também pelo estresse por exercício físico dietas hiperproteicas hipoglicemia e durante o sono de ondas lentas Apesar da produção central vários tecidos neoplásicos periféricos podem secretar GHRH que em excesso provoca acromegalia Como o GH não possui alvo específico a retroalimentação aparentemente acontece pelas somatomedinas ou IGFs insulinlike growth factor produzidos pela ação do GH nos tecidos Os IGFs estimulam a secreção de somatostatina que inibe a secreção de GH Os esteroides gonadais progesterona estrógeno e testosterona bem como os hormônios da tireoide aumentam a concentração de GH enquanto a exposição prolongada a concentrações elevadas de glicocorticoides suprime a secreção de GH Figura 284 Em cães não é rara a superprodução de GH por elevação na concentração de progestógenos endógenos no metaestro ou exógenos de contraceptivos e embora a cadela responda mais ao GHRH durante o metaestro constatouse que o GH secretado em resposta à progesterona é produzido no epitélio dos ductos da glândula mamária e não na hipófise Figura 284 Representação esquemática da regulação da síntese e da secreção de hormônio do crescimento GH no eixo hipotálamohipófise Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Adaptada de Nunes 2008 O estímulo à síntese e à secreção de GH pelos somatotrofos hipofisários acontece após a ligação do GHRH com receptores específicos Gs acoplados à adenilciclase O GHRH aumenta a taxa de transcrição de mRNA a proliferação de somatotrofos e a secreção de GH sendo que os glicorticoides por pouco tempo aumentam a resposta dos somatotrofos ao GHRH provavelmente por aumentarem a síntese de receptores Em humanos a administração intravenosa de 100 a 200 μg de GHRH resulta na liberação de GH em 5 min porém as concentrações máximas são observadas em 30 a 60 min Com meiavida de 40 a 50 min o GHRH exerce pouco efeito de regulação negativa sobre seus receptores desta forma o aumento da dose de GHRH aumenta a liberação de GH embora um padrão de secreção pulsátil seja necessário para o ótimo crescimento e desenvolvimento do animal Os machos possuem mais mRNA para GHRH no hipotálamo que as fêmeas e a castração diminui esta diferença Usos e posologia A administração do GHRH é usada na avaliação da função hipofisária É importante lembrar que a ausência prolongada de estímulo pelo GHRH resulta em atrofia dos somatotrofos e consequentemente diminuição da resposta secretora da hipófise Como vários fatores estimulam a secreção de GH arginina Ldopa ácido glutâmico Nmetilaspartato ou a hipoglicemia induzida pela insulina qualquer desequilibrio no meio interno também interfere na resposta Nos suínos a administração prolongada de GHRH provoca elevação contínua na secreção de GH sem diminuição da responsividade da hipófise Em função da semelhança estrutural vários experimentos demonstraram a habilidade do hGHRH em estimular a secreção de GH em suínos a dose de 40 μgkg resultou em maior pico de GH O tratamento de novilhas com GHRH 1 μgkgd resultou em uma pequena melhora na performance da carcaça do animal Em cães o tratamento com 1 μg de hGHRHkg provocou elevação na concentração de GH Pode ser utilizado para avaliar a função hipofisária sem sofrer interferência da associação de outros fatores de liberação ACTH GnRH ACTH Alguns cães com síndrome de Cushing apresentaram menor resposta dos somatotrofos ao GHRH e ao agonista α2adrenérgico clonidina 20 a 30 μgkg pela via intravenosa Outro estimulador da secreção de GHRH é a xilazina Há relatos de que a medetomidina 40 μgkg pela via intramuscular outro agonista adrenérgico α2 também estimula a secreção de GH além de deprimir a insulinemia aumentando a glicemia Somatostatina ou hormônio inibidor da liberação de GH A somatostatina SS foi isolada em 1973 a partir do hipotálamo de ovinos Pode apresentar 14 S14 ou 28 S 28 aminoácidos e embora a última possa ser um próhormônio da primeira ambas as formas têm ação predominantemente inibitória tanto para a secreção de GH quanto para a secreção de TSH São encontradas em vários tecidos extrahipotalâmicos como no sistema gastrintestinal na placenta e na medular da adrenal possuindo outras funções além do controle da secreção de hormônios hipofisários Filogeneticamente a SS que aparece em invertebrados primitivos como alguns protozoários surgiu antes do glucagon e dos peptídios pancreáticos Inibe a secreção salivar diminui a secreção de ácido clorídrico S14 e de pepsina no pâncreas inibe a secreção de insulina S28 e glucagon S14 Nos intestinos pode causar má absorção e diarreia aquosa e também reduz a filtração glomerular diminuindo o volume urinário Mecanismo de ação A SS exógena bloqueia a secreção de GH em resposta a vários estímulos farmacológicos e fisiológicos Após a ligação com os receptores de membrana pertencentes à superfamília dos receptores ligados à proteína G o seu mecanismo de ação envolve basicamente a depressão da exocitose por ativar proteínas ligadoras de guanina que diminuem o cAMP aumentando o efluxo de potássio e reduzindo a concentração do cálcio citosólico Quando se interrompe a administração de SS a secreção de GH se eleva rapidamente sugerindo que a mesma não inibe a síntese do hormônio A meiavida da somatostatina é pequena menos de 3 min sendo metabolizada por endopeptidases no SNC no plasma e no fígado Usos e posologia Os análogos sintéticos da SS p ex o acetato de octreotida que se liga principalmente aos receptores do tipo SSTR2 e SSTR5 possuem maior meiavida e seletividade de ação que a SS endógena Podem permanecer na circulação por mais de 3 h apresentando potencial de redução da secreção do GH 45 vezes maior que a SS endógena Os preparados com polímeros biodegradáveis podem liberar lentamente o análogo por um período de 14 a 28 dias Têm como principal aplicação terapêutica o tratamento de acromegalia em seres humanos O Sandostatin LAR possui apresentações de 10 20 ou 30 mg e também pode ser utilizado no tratamento de tumor gastroenteropancreático secretor de peptídio intestinal vasoativo VIP ou outros tumores como o osteossarcoma ou o condrossarcoma Em função dos efeitos supressores no sistema gastrintestinal o octapeptídio pode ser usado para o tratamento de diarreia associada a ileostomia e neuropatia diabética também pode ser utilizado no tratamento de úlceras pépticas e para inibir a secreção pancreática em animais com fístula pancreática Pode ser indicado ainda em condições hemorrágicas da porção superior do trato gastrintestinal A SS altera a hemodinâmica esplênica além de aumentar a pressão do esfíncter esofágico inferior reduzindo o fluxo de sangue no plexo submucoso do esôfago e em varizes esofágicas Os análogos sintéticos da somatostatina também são utilizados para o tratamento de complicações do diabetes como retinopatia nefropatia e obesidade apresentam ainda ação antiinflamatória e antinociceptiva Foi demonstrado que a ativação de receptores de somatostatina está relacionada com o torpor no período de hibernação do hamster Alguns trabalhos não encontraram efetividade do octapeptídio no tratamento de acromegalia em cães e gatos Convém lembrar que na maioria das vezes o aumento de secreção de GH na cadela tem origem nos ductos da glândula mamária em resposta à progesterona Nesses casos a ováriohisterectomia ou a supressão de administração de progesterona exógena é suficiente para diminuir a concentração de GH Existe também um tetradecapeptídio Stilamin idêntico ao hSS com apresentações de 250 μg ou 3 mg do princípio ativo pode ser utilizado como terapia adjuvante para melhorar o sintoma clínico da obstrução intestinal simples Hormônio liberador de corticotrofina A partir do hipotálamo de ovinos o hormônio liberador de corticotrofina CRH foi isolado sequenciado e sintetizado em 1981 Existe uma grande semelhança 83 entre o CRH humano e o ovino oCRH respondendo o CRH humano à administração de ambos Estruturalmente apresenta 41 resíduos de aminoácidos sendo expresso em outros tecidos além do hipotálamo É sintetizado nos núcleos paraventriculares e liberado na eminência mediana do hipotálamo age na hipófise aumentando a síntese de próopiomelanocortina POMC e a secreção de hormônio adrenocorticotrófico ACTH de βendorfina e de hormônio melanotrófico MSH Outros peptídios AVP ocitocina angiotensina II e colecistocinina também exercem efeito estimulatório sobre a liberação de ACTH Ainda a epinefrina e a norepinefrina possuem ação sinérgica com o CRH na estimulação da secreção de ACTH e βendorfina Os estímulos para a liberação do CRH determinam a secreção deste nos vasos portahipofisários Os corticosteroides produzidos pela ação do ACTH na adrenal exercem retroalimentação negativa sobre o hipotálamohipófise assim como os corticosteroides exógenos Os neurônios hipotalâmicos produtores de CRH também recebem influência de várias regiões do SNC o trato solitário influencia os núcleos paraventriculares hipotalâmicos por meio de sinais oriundos do coração pulmão e sistema digestório A maioria das aferências responde primariamente a estímulos hemodinâmicos hipotensão metabólicos hipoglicemia e psicológicos imobilidade ou dor Nos casos de estresse tanto o hipotálamo quanto a hipófise parecem responder menos à retroalimentação negativa dos esteroides produzidos pelo córtex da adrenal Provavelmente aferências de outras partes do SNC alteram o limiar set point de resposta aos glicocorticoides impedindo o bloqueio da secreção de CRH e de ACTH durante o estresse Figura 285 De maneira geral uma liberação basal de CRH é necessária para manter a secreção de ACTH existindo portanto uma ação permissiva ou moduladora de outros estímulos mais fracos Outros hormônios ligados à família do CRH foram identificados e caracterizados a urotensina com potente atividade vasoconstritora possui homologia estrutural à somatostatina e a urocortina com 66 de homologia com a urotensina e 45 com o CRH que participa na termogênese mobilizando tanto o tecido adiposo marrom quanto aumentando a atividade muscular e apresenta ação protetora dos cardiomiócitos Usos e posologia Não existe indicação terapêutica para a administração de CRH No entanto este pode ser utilizado para avaliar a resposta secretora da hipófise nos animais em quadros de hipoadrenocorticismo ou no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing A administração de 1 μgkg de ovino CRH oCRH no cão provocou aumento de ACTH e cortisol em poucos minutos Em animais com hábitos diurnos recomendase o teste no fim da tarde quando a concentração de cortisol está diminuindo acentuando a resposta dos corticotrofos ao CRH Para o desafio com CHR em bezerros é recomendado pelo menos 01 μgkg de bCRH pela via intravenosa seguido de coletas seriadas de sangue entre 20 e 90 min após a injeção A hipófise dos bezerros parece menos sensível ao CRH que a de outros mamíferos Podemse avaliar situações de ativação crônica do eixo hipotálamohipófiseadrenal em cavalos adultos desafiando a hipófise com 001 mg de oCRHkg e coletar amostras de 10 a 180 min Figura 285 Representação esquemática da regulação da síntese de corticosteroides Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Adaptada de Nunes 2008 Tanto nos cães com síndrome de Cushing como nos com hipofunção da adrenal a administração de 1 μg de oCRHkg causou exagerada elevação do ACTH e cortisol quando os animais apresentavam disfunção na hipófise Os cães com fonte ectópica do hormônio tumores ou disfunção da adrenal não responderam ao estímulo com CRH e podem não responder à supressão pela dexametasona A elevada concentração de cortisol nos indivíduos com síndrome de Cushing pode interferir na resposta da adrenal Em ovinos a secreção de ACTH em resposta ao oCRH diminui na fase aguda da infecção por Trypanossoma congolensis porém aumenta na fase crônica explicando a hiperplasia adrenal observada nos animais infectados Existem inibidores da monoamina oxidase B MAOB como a selegilina LDeprenyl Anipryl que interferem na secreção de cortisol o tratamento isolado com selegilina 2 mgkg diário por 6 meses não foi suficiente para controlar o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise em cães Existe também um antagonista não proteico de CRH1 chamado antalarmina que bloqueou a secreção de ACTH em ratos 20 mgkg IP expostos ao estresse Foi relatada tanto em cães como em equinos supressão da produção de cortisol provocando a síndrome da insuficiência de corticosteroide relacionado à doença crítica que pode contribuir para morbidade e mortalidade provocada pela doença A causa parece ser a supressão direta nos diferentes componentes do eixo hipotálamo hipófiseadrenal nesses casos a reposição com corticosteroide exógeno melhorou o prognóstico Os antiinflamatórios esteroidais quando administrados por várias semanas podem provocar diminuição na secreção de CRH e ACTH Este tipo de insuficiência adrenocortical secundária de origem iatrogênica é comum em cães e gatos após terapia prolongada com corticosteroide utilizado como imunossupressor ou anti inflamatório ver detalhes no Capítulo 21 Fator liberador de prolactina PRF No hipotálamo foram extraídas e purificadas várias substâncias com capacidade de estimular a secreção de prolactina Em 1998 foi descrito um peptídio PrRP prolactin releasing peptide que ao ativar um receptor ligado à proteína G estimulava a secreção de prolactina tanto in vitro quanto in vivo e parece ser um fator importante no balanço energético uma vez que reduz a ingestão de alimentos A secreção de prolactina também está associada com a resposta ao estresse a secreção de gonadotrofinas a secreção de GH e a regulação do sono Várias substâncias hormônios e neurormônios estimulam a secreção de prolactina tais como TRH hormônio liberador de tireotrofina PIV peptídio intestinal vasoativo serotonina bombesina β endorfina angiotensina II encefalina e melatonina Figura 286 Figura 286 Representação esquemática da regulação da síntese e da secreção de prolactina Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição Adaptada de Nunes 2008 Fator inibidor da secreção de prolactina O efeito inibitório da dopamina produzida no núcleo arqueado é a principal ação do hipotálamo sobre a secreção de prolactina A dopamina liberada na eminência mediana chega à hipófise por meio do sistema porta hipofisário diminui a atividade da adenilciclase a concentração de cAMP e modifica canais de Ca2 nos lactotrofos que inibem a síntese e a secreção de prolactina A própria prolactina age no hipotálamo aumentando a atividade da tirosina hidroxilase que repercute em maior produção de dopamina A supressão da secreção pela própria prolactina caracteriza um sistema de retroalimentação de alça curta evidenciado pela presença de receptores de prolactina nos neurônios dopaminérgicos Existem receptores para dopamina nos lactotrofos e a inibição da síntese de dopamina pela αmetil paratirosina eleva a concentração de prolactina A bromocriptina é um alcaloide do ergot semissintético cuja estrutura conformacional é semelhante à da dopamina apresenta potente atividade agonista dopaminérgica inibindo a secreção de prolactina por 4 a 6 h em cães é administrada 10 a 30 μgkgdia pela via oral A cabergolina também é um agonista dopaminérgico muito utilizado para inibição da secreção de prolactina em cães 5 μgkg oral possui meiavida maior 48 h permitindo uma única administração diária e menos efeitos colaterais que a bromocriprina Outro medicamento é a metergolina Contralac também derivado do ergot com ação antagonista serotoninérgica inibe os receptores no hipotálamo que aumenta a secreção de dopamina endógena Pode ser administrada por via oral em cães na dose de 500 μgkgdia em duas doses mas pode causar efeitos colaterais como vômito e hiperexcitabilidade Também há relatos da existência de um peptídio derivado do processamento do GnRH denominado de peptídio associado ao GnRH GAP que inibe a secreção de prolactina Este peptídio seria o responsável pela supressão dos lactotrofos hipofisários após a estimulação da secreção de gonadotrofinas durante os ciclos estrais Pelo mesmo raciocínio a falta de secreção de GnRH repercute no aumento da secreção de prolactina associando a hiperprolactinemia com diminuição da atividade reprodutiva A ingestão de alimentos hiperproteicos pode aumentar tanto a produção de cortisol quanto a secreção de prolactina Podem existir neurotransmissores ou neuromoduladores na dieta que atuam no SNC modificando a biossíntese de catecolaminas e serotonina influenciando os fatores hipotalâmicos que controlam a secreção de prolactina e ACTH HORMÔNIOS DA ADENOHIPÓFISE Na adenohipófise são produzidas duas categorias de hormônios uns que são secretados e atuam diretamente nas células dos órgãosalvo e outros hormônios que exercem seus efeitos de forma indireta induzindo a produção eou secreção de outros hormônios que atuarão em tecidos específicos Em geral os hormônios de ação predominantemente direta são os que atuam no metabolismo tais como a prolactina Prl e o hormônio do crescimento GH Ao segundo grupo pertencem o hormônio luteinizante LH o hormônio foliculoestimulante FSH o hormônio tireotrófico TSH e o hormônio adrenocorticotrófico ACTH Na porção intermediária entre a hipófise posterior e a anterior são encontradas células secretoras de melanotrofinas MSH que dispersam os grânulos de melanina nos melanócitos de peixes e anfíbios Nos animais superiores existe pouca secreção de MSH mas este é produzido nas células que secretam pró opiomelanocortina POMC destas células são liberadas lipotrofinas MSH e opioides endógenos derivados do processamento póstransducional da molécula de POMC Em equinos com idade avançada há relatos de disfunção da parte intermediária da hipófise provavelmente por degeneração dos neurônios secretores de dopamina no hipotálamo que pode acometer 20 da população de cavalos com mais de 20 anos de idade Nesses casos há um excesso da produção de POMC que se exterioriza como aumento da pelagem hirsutismo perda de peso músculo infecções crônicas e laminite que é identificada como síndrome de Cushing equina pois a concentração de ACTH está aumentada No cão é possível avaliar a função das partes distintas da hipófise a partir da resposta a hormônios hipotalâmicos pela via intravenosa CRH 1 μgkg GHRH 1 μgkg TRH 10 μgkg e GnRH 10 μgkg A parte intermediária pode ser acessada pela resposta na concentração de αmelanotrofina após 02 mgkg de haloperidol pela via intravenosa e a atividade da parte posterior pela secreção de vasopressina ADH após a administração de salina 20 Gonadotrofinas Tanto o FSH quanto o LH são glicoproteínas compostas por duas subunidades α e β ligadas por uma união não covalente A subunidade α é comum a muitos hormônios hipofisários e conservada entre as espécies animais em alguns casos possui a mesma sequência de aminoácidos A subunidade β apresenta sequência de aminoácidos diferente e confere a capacidade de ligação ao receptor específico de cada hormônio No entanto a bioatividade dos hormônios depende das duas subunidades e especificadas características dos carboidratos Alterações no revestimento de carboidratos modificam não só a bioatividade mas a taxa de clearance destes hormônios Os oligossacarídeos que revestem o peptídio são ramificados e apresentam na sua periferia ácido siálico e fucose A quantidade de ácido siálico é variavel são 20 resíduos por molécula na gonadotrofina coriônica humana hCG cinco resíduos no FSH e somente um resíduo no LH O ácido siálico modifica o ponto isoelétrico e em geral moléculas com menor quantidade de ácido siálico possuem maior bioatividade porém apresentam depuração mais acelerada As formas mais ácidas possuem menor atividade in vitro mas em função da meiavida maior são mais ativas in vivo A remoção enzimática do ácido siálico dificulta a ligação das gonadotrofinas nos receptores devido a drástica redução na meiavida A maioria das proteínas é removida da circulação pelo fígado através de ligação com a membrana dos hepatócitos que possuem mais receptores para assialoglicoproteínas do que para sialoglicoproteínas justificando a meiavida menor das moléculas com menos ácido siálico O peso molecular do LH é de 28000 e do FSH é de 33000 Na circulação a meiavida tanto do LH quanto do FSH é de aproximadamente 1 h Uma gonadotrofina desprovida do seu revestimento de carboidratos mantém sua capacidade de ligação com os receptores de membrana entretanto perde a capacidade de ativar o segundo mensageiro Hormônios deglicosilados podem funcionar in vitro como antagonistas de hormônios íntegros A necessidade de glicosilação foi uma limitação no desenvolvimento de gonadotrofinas recombinantes já que a maioria das bactérias utilizadas para a produção de proteínas recombinantes não realiza glicosilação A função gonadal nos mamíferos é controlada pela hipófise por meio do hormônio luteinizante LH e do hormônio foliculoestimulante FSH que ao se ligarem a receptores específicos nos ovários ou testículos regulam a síntese de esteroides e a gametogênese Enquanto o FSH estimula a proliferação de células germinativas tanto nos ovários quanto nos testículos o LH aumenta a concentração local e periférica dos hormônios esteroides também atua no ovário determinando a ruptura do folículo maduro Por outro lado a concentração de gonadotrofinas depende do GnRH hipotalâmico que estimula tanto a síntese quanto a secreção em poucos segundos A retroalimentação normalmente negativa é exercida por esteroides estradiol progesterona e testosterona e por peptídios gonadais inibina ativina e folistatina A interrupção da atividade gonadal por castração ou hipogonadismo resulta em elevação na concentração sérica de gonadotrofinas hipergonadotrofismo A inibina produzida pelos ovários e testículos em resposta ao FSH inibe especificamente a secreção deste caraterizando uma clássica retroalimentação negativa Em contrapartida a ativina de peso molecular 28000 encontrada no fluido folicular estimula a secreção de FSH Tanto a ativina quanto a inibina atuam na hipófise provavelmente alterando a quantidade de receptores para GnRH Outro hormônio que foi isolado quando se identificavam as frações de ativina e inibina foi a folistatina que atua como a inibina diminuindo a secreção de FSH O FSH está associado à gametogênese Nos ovários estimula o crescimento e a maturação folicular e antes da formação do antro atua em sinergia com o estradiol e o LH O estradiol estimula a proliferação das células da granulosa além de aumentar a resposta das células da granulosa ao FSH que durante a maturação folicular adquirem receptores para LH O FSH além de estimular a conversão de pregnenolona em progesterona estimulando a atividade da 3βhidroxiesteroidedesidrogenase aumenta a atividade da aromatase nas células da granulosa e nas células de Sertoli A aromatase utiliza andrógenos produzidos na teca interna por estímulo do LH convertendoos em estrógenos Como os folículos mais maduros com mais receptores para FSH aromatizam mais andrógenos produzindo mais estradiol que os folículos menores provavelmente subordinados a concentração de andrógenos no interior dos folículos pode ser um parâmetro para a avaliação da maturação folicular Após o estabelecimento da dominância divergência no crescimento o sucesso do folículo em desenvolvimento depende da concentração de LH provavelmente para estimular a produção de mais andrógenos que serão aromatizados pela granulosa Sem quantidades suficientes de LH o folículo dominante cresce até um determinado diâmetro relacionado ao diâmetro do folículo préovulatório e depois regride sem ovular Nos testículos a presença do FSH é necessária para o início da espermatogênese e também para a produção de ABP androgen binding protein pelas células de Sertoly porém a síntese de andrógenos depende da estimulação pelo LH nas células de Leydig A ABP é importante para a espermatogênese pois se liga à testosterona mantendo elevada a concentração de andrógenos no interior dos túbulos seminíferos atuando em sinergismo com o plexo pampiniforme Usos e posologia Em Medicina Veterinária o FSH é utilizado nos bovinos para induzir a superovulação nos equinos para aumentar a taxa de recuperação embrionária enquanto o efeito do LH normalmente na forma de eCG ou hCG é usado para estimular o crescimento de folículos após a dominância e para sincronização de ovulações Tanto o FSH quanto o LH também são utilizados em meios de cultura para a maturação de ovócitos Os protocolos de superovulação e sincronização do ciclo estral e ovulação estão detalhadamente descritos no Capítulo 27 Nos ovários o LH é essencial para a maturação do óvulo e para a ovulação que acontece por degradação do tecido conectivo da parede do folículo decorrente da atividade proteolítica pela proliferação de fibroblastos e ativação de plasminogênio prófibrinolisina Durante muito tempo as gonadotrofinas utilizadas nos animais foram extraídas da hipófise apresentando limitações como contaminação com outros hormônios inconsistência de efeito entre as partidas e a possibilidade de transmissão de doenças infectocontagiosas Uma alternativa desejável seriam as gonadotrofinas recombinantes que já foram desenvolvidas tanto para bovinos quanto para equinos a administração de 065 mg pela via intramuscular 2 vezesdia em éguas durante o anestro sazonal estimulou o crescimento folicular e a ovulação foi induzida com 2500 UI de hCG O LH após se ligar aos seus receptores nos testículos ativa a adenilciclase com consequente elevação de cAMP intracelular e aumento na concentração de testosterona plasmática A fosforilação de proteínas regula as primeiras etapas na esteroidogênese pela facilitação da captação de colesterol bem como ativação do sistema enzimático que transforma este em esteroide Normalmente a concentração de LH é o fator limitante para sua ação sobre os testículos uma vez que o número de receptores disponíveis é maior que os normalmente ocupados Este excesso de receptores aumenta a resposta celular à baixa concentração de gonadotrofinas Existe um agonista de LH com baixo peso molecular ORG 43553 que pode ser administrado por via oral 300 e 900 mg induzindo a ovulação 2 dias depois Buscase com essa droga substituir o uso do hCG que também possui a vantagem de menor meiavida reduzindo o risco da síndrome da superestimulação ovariana que acontece em humanos Este composto derivado da tienopirimidina estimula a atividade do segundo mensageiro adenilciclase envolvido no efeito da gonadotrofina após sua ligação com o receptor de membrana Hormônio tireotrófico ou tireotrofina Da mesma família que o LH e o FSH o hormônio tireotrófico TSH é uma glicoproteína dimérica subunidades α e β com peso molecular estimado de 30000 e especificidade entre espécies embora a subunidade β do TSH humano apresente 90 de homologia com o TSH bovino É produzido nos tireotrofos da adenohipófise sob estimulação do TRH hipotalâmico e a elevação na concentração de tiroxina T4 e triiodotironina T3 diminui a secreção de TRH e de TSH Desta forma nos casos de hipotireoidismo primário mais comum em cães a concentração de TSH estará aumentada Apresenta meiavida de 50 a 80 min e estimula na tireoide a produção e a secreção de iodotironinas além de hipertrofia do epitélio secretor por elevação do metabolismo O mecanismo de ação do TSH na tireoide envolve o aumento do cAMP intracelular determinando entre outras respostas o aumento da captação de iodo Também estimula a proteólise de tireoglobulinas reciclando iodo para a síntese de mais hormônio Além de a secreção de TSH ser modulada pela retroalimentação dos hormônios tireoidianos esta pode ser suprimida por dopamina somatostatina e glicocorticoides mas o principal fator estimulador da secreção de TSH é o frio A proximidade do centro termorregulador do hipotálamo com o local de produção do TRH facilita o controle na produção de calor pela elevação no metabolismo em resposta à diminuição da temperatura corpórea Além dos glicorticoides a privação alimentar também pode diminuir a atividade do eixo hipotálamohipófisetireoide diminuindo o metabolismo e conservando nutrientes Vários estudos reportam em gatos uma relação entre o consumo de alimentos enlatados e a ocorrência de hipertireoidismo o mesmo aconteceu com o uso de alguns ectoparasiticidas provavelmente por conterem iodo na sua composição Enquanto o hipotireoidismo é mais comum no cão no gato o hipertireoidismo é mais observado Usos e posologia Utilizado no diagnóstico diferencial entre o hipotireoidismo primário diminuição de resposta da tireoide e o secundário insuficiência de tireotrofina hipofisária o TSH recombinanante humano rhTSH Thyrogen é administrado na dose de 50 a 100 μg Após a administração de TSH a concentração máxima de T4 ocorre de 4 a 6 h pela via intravenosa Nos animais normais a concentração de T4 pode aumentar de 2 a 3 vezes em relação aos valores basais no cão acima de 25 a 3 μgdl e nos animais hipotireóideos a elevação é mínima Como a concentração de T3 oscila esta não permite um parâmetro de referência possuindo resposta variada Nos casos de dermatoses decorrente de hiperadrenocorticismo hipoadrenocorticismo ou diabetes melito a resposta do T4 ao TSH pode estar diminuída Em cães a resposta ao bTSH foi mais conclusiva que a resposta ao hTRH para o diagnóstico de hipotireoidismo em gatos a resposta à administração de bTSH 05 UIkg para o diagnóstico de hipertireoidismo foi limitada normalmente os animais apresentam baixa concentração de TSH pelo excesso de retroalimentação negativa por T3 e T4 Como o bTSH é proveniente de extração de hipófises de abatedouro foram identificados vários contaminantes peptídios incluindo outros hormônios hipofisários albumina bovina e hemoglobina que podem provocar efeitos colaterais indesejados Nos equinos o que normalmente se observa é o hipotireoidismo neonatal caracterizado pela hipertrofia da tireoide provocada pelo excesso de TSH decorrente da baixa concentração de T4 A administração de TSH 25 ou 5 UI pela via intravenosa nos potros normais produziu um aumento na concentração de T3 de 2 vezes o basal em 1 a 3 h após a administração Tanto o hipertireoidismo quanto o hipotiroidismo são difíceis de se caracterizar e pouco relatados em cavalo adulto Nestes administramse 25 ou 5 UI pela via intravenosa observandose nos cavalos normais elevação tanto de T3 em 2 h quanto de T4 entre 4 e 6 h Embora exista a propiltiouracila Propil um medicamento inibidor da produção de hormônios da tireoide seu uso isolado no tratamento de hipertireoidismo não tem tido bons resultados há relatos de que provoca hemólise imune secundária no gato O TSH é pouco empregado no tratamento de hipotireoidismo uma vez que os animais respondem bem tanto ao tratamento com T4 Levothyroxine 17 a 22 μgkg 2 vezesdia quanto com T3 Cytobin observando se melhores resultados quando se associam os dois hormônios Os casos de hipertireoidismo em gatos podem ser tratados com carbamazol ou metimazol Tapazol 25 mg2 vezesdia durante 7 a 10 dias que inibe a enzima tiroperoxidase impedindo a adição de iodo à tiroglobulina um passo necessário para a síntese de tiroxina possui efeitos colaterais como vômito anorexia e letargia Hormônio adrenocorticotrófico Com 39 aminoácidos e semelhança estrutural entre os mamíferos domésticos e o homem o hormônio adrenocorticotrófico ACTH é um polipeptídio que teve a estrutura identificada em 1954 Como a sequência dos primeiros 24 aminoácidos determina a atividade biológica foram sintetizados análogos com esta mesma sequência Synaten Cortrosin Na hipófise intermediária é sintetizada a próopiomelanocortina POMC uma grande proteína precursora do ACTH A POMC é clivada por endopeptidases específicas dando origem ao MSH ao ACTH e à βlipotrofina βLPH que posteriormente é convertida em αlipotrofina αLPH e β endorfina Acreditase que estes hormônios sejam secretados simultaneamente embora alguns autores sugiram que a variação no processamento da POMC possa determinar a secreção dos seus derivados em períodos distintos O ACTH apresenta meiavida de 6 min e estimula a síntese de cortisol ou corticosterona pelo córtex da adrenal O mecanismo de ação é mediado pela interação com receptores específicos ativando o sistema adenilciclase e a via do fosfatilinositol ver Capítulo 21 A ligação do ACTH ao receptor pode determinar a produção tanto de glicocorticoides quanto de esteroides sexuais pelo córtex da adrenal Em concentrações elevadas o ACTH pode promover lipólise estimular a captação de glicose e aminoácidos pelo tecido muscular aumentar secreção de GH e estimular a secreção de insulina A secreção do ACTH aumenta em situações de estresse como dor hemorragia anestesia imobilização exercício intenso transporte além de variação na temperatura corporal O aumento na secreção de ACTH na presença de endotoxinas durante um processo séptico é mediado pelas citocininas produzidas perifericamente ou no hipotálamo que estimulam a secreção do fator hipotalâmico liberador de corticotropina CRH A inibição da secreção de ACTH depende de retroalimentação pelos esteroides da adrenal sobre o hipotálamo Outro mecanismo regulador é a variação circadiana na maioria dos animais um pico de secreção de ACTH precede o período de vigília Os opioides inibem a secreção de ACTH por ação direta na hipófise ou indireta sobre os neurônios secretores de CRH Na maioria dos animais a administração de noloxona antagonista de opioide eleva a concentração de cortisol A manutenção da concentração elevada de glicocorticoides em situações de estresse crônico diminui a sensibilidade hipofisária ao CRH reduzindo a resposta ao estresse também inibe a polimerização do mRNA reduzindo a expressão da POMC Nos corticotrofos dos cães o número de receptores para glicocorticoides diminui com a idade provocando hiperreatividade do eixo hipotálamohipófiseadrenal ao CRH Nesta espécie é comum o hipercortisolismo consequência de adenoma corticotrofo funcional tanto no lobo anterior quanto na parte intermediária da hipófise provocando a doença de Cushing dependente de ACTH Quando o adenoma está na parte intermediária da hipófise osanimais apresentam elevada concentração de ACTH associada ao aumento de MSH e possuem resistência à supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal pela dexametasona Da mesma forma que nos animais com hipotireoidismo a insuficiência da adrenal pode ser tratada com a administração dos próprios corticosteroides em lugar do ACTH O controle da concentração de corticosteroides é mais preciso quando se administram corticosteroides do que o tratamento com ACTH Esta abordagem terapêutica leva em consideração a variação individual da resposta aos hormônios hipofisários evitando também a possibilidade da produção de anticorpos em função da administração prolongada de peptídios heterólogos Usos e posologia Como ocorre com o TSH a principal utilização do ACTH está no diagnóstico diferencial das hiperplasias adrenocorticais As de origem primária hiperatividade secretora da adrenal respondem menos ao ACTH o teste em cães com 22 UIkg intramuscular avalia a capacidade da reserva adrenocortical Cães com diminuição de peso inapetência vômitos e diarreia intermitente podem possuir hipoadrenocorticismo e respondem pouco ao ACTH nesses casos a reposição pode ser feita com predinisolona acetato de fludrocortisona Florinef 27 μgkgdia ou deoxicorticosterona DOCP PercortenV 202 mgkgmês Gatos normais respondem à estimulação com 0125 mganimal intramuscular elevando a concentração de cortisol em 30 min de 2 para 36 μgℓ Nos cavalos os adenomas funcionais ou a hiperplasia adenomatosa da parte intermediária da hipófise estão relacionados à síndrome de Cushing equina O diagnóstico pode ser feito com a supressão pela dexametasona 40 μgkg no cavalo 100 μgkg no gato ou cão ou teste de estimulação pelo ACTH 1 UIkg de gel pela via intramuscular ou 100 UI de Cortrosyn pela via intravenosa Foi demonstrado por meio da administração de ACTH 10 μg ou 100 μg Cortrosyn que 46 dos potros que por algum outro motivo estavam hospitalizados apresentaram secreção inapropriada de cortisol Esta disfunção do eixo hipotálamohipófiseadrenal compromete negativamente a taxa de recuperação dos animais No cavalo a disfunção da parte intermediária da hipófise é a endocrinopatia mais comum porém a resposta do eixo hipotálamohipófiseadrenal à supressão com dexametasona varia em função da estação do ano o que pode levar a uma falsa interpretação de resultados Hormônio do crescimento O hormônio do crescimento GH ou somatotrofina ST é um hormônio proteico com peso molecular de aproximadamente 22000 e 191 aminoácidos bGH Apesar das semelhanças estruturais existe uma considerável especificidade do GH entre os animais a maioria só responde à somatotrofina da espécie e a utilização de análogos é preferível aos hormônios heterólogos pois estes últimos podem provocar refratariedade por induzir uma resposta imunológica Também existe uma semelhança estrutural muito grande entre o GH a prolactina e o lactogênio placentário esta permite que o GH se ligue ao receptor da prolactina exercendo também efeitos lactogênicos A concentração plasmática de GH depende do balanço entre a quantidade de hormônio liberador hipotalâmico GHRH que estimula e da somatostatina SS que inibe a secreção O hipotálamo aumenta a secreção de GHRH em resposta ao sono hipoglicemia dieta rica em aminoácidos arginina estresse e exercício ver Figura 284 enquanto o excesso de insulina aumenta a secreção de GH o efeito hiperglicemiante após o uso de glicocorticoides provoca efeito contrário Outro componente importante são os fatores de crescimento IGF1 que exercem retroalimentação negativa sobre a secreção de GH Importante relembrar que na cadela o GH pode ser produzido pela glândula mamária em resposta à progesterona ou progestógenos usados como anticoncepcionais provocando acromegalia por excesso de GH de origem mamária O GH apresenta efeito anabólico caracterizado por um aumento dos tecidos moles e tecidos ósseos aumento da retenção de nitrogênio além de estimular a produção de leite principalmente nos bovinos Depois da descoberta do potencial do bGH para aumentar a produção leiteira houve um grande investimento para baratear o custo do hormônio que culminou com expressão do gene do GH bovino em bactérias A somatotrofina bovina recombinante rbST é aclamada como um dos primeiros produtos da biotecnologia a ser utilizado comercialmente para a produção animal Além da produção leiteira o GH estimula o desenvolvimento folicular principalmente dos folículos préantrais Mecanismo de ação O receptor do hormônio do crescimento foi o primeiro receptor de citocina de classe 1 a ser clonado Após a ligação do GH com seu receptor ocorrem dimerização do receptor e ativação da proteína tirosinoquinase JAK2 que por sua vez fosforila outras proteínas intracelulares Stats signal transducer and activators of transcription responsáveis pela transdução do sinal bioquímico em reposta biológica A maior parte dos efeitos do GH é mediada por somatomedinas fatores extracelulares que aumentam a incorporação de sulfatos O GH aumenta a expressão das somatomedinas principalmente o IGF1 insulinlike growth factor 1 que parece ser o mais importante mediador da ação do GH A deficiência de IGF1 pode resultar em nanismo mesmo com excesso de GH biologicamente ativo mecanismo semelhante é responsável pela baixa estatura dos Poodles Toy A falta de receptores para GH também causa deficiência de IGF1 resultando em nanismo O efeito básico da ação do GH parece ser consequência do aumento da permeabilidade celular aos aminoácidos além de aparente estímulo sobre a síntese de mRNApossui ação hiperglicemiante pela lipólise e mobilização do tecido adiposo Usos e posologia A administração prolongada de GH em suínos cães e gatos resulta em hiperglicemia persistente provocando diabetes melito resistente à insulina O mesmo acontece nas neoplasias que resultam em aumento do GH endógeno normalmente em fêmeas Nesses casos a hiperglicemia pode estar associada a alterações acromegálicas como aumento do abdome e pregas cutâneas Para estes animais recomendase ovário histerectomia após o reconhecimento da patologia Nos bovinos leiteiros apesar da participação do lactogênio placentário no desenvolvimento da glândula mamária durante a lactação a administração do GH entre o 100 o e o 300 o dia de lactação pode aumentar em até 32 a produção de leite Apresenta como vantagem a inexistência de prazo de carência para o consumo do leite e carne após o tratamento do animal Por ser proteico o rbST é digerido quando ingerido com o leite ou a carne Um produto com rbST Lactotropin 500 mg em suspensão oleosa possui liberação lenta de 14 dias sendo administrado após o pico de lactação quando a resposta ao hormônio é maior O aumento da atividade das células da glândula mamária em resposta a rbST repercute em maior produção de metabólitos aumentando o fluxo sanguíneo para a glândula Devido à baixa resposta antigênica provocada pelo GH homólogo ou análogo o tratamento prolongado não afeta a resposta A administração de GH em novilhas em crescimento pode melhorar a conversão alimentar melhorando o ganho de peso com diminuição da deposição de gordura e possível aumento do desenvolvimento da glândula mamária Pequenas modificações no manejo podem ser suficientes para melhorar a produção leiteira vacas alimentadas durante a ordenha secretaram mais prolactina e GH do que quando alimentadas após a ordenha Nos animais atletas a administração de GH aumenta a massa muscular embora o próprio exercício funcione como estímulo para o aumento da produção do hormônio Por outro lado a administração de glicocorticoides por períodos prolongados inibe os somatotrofos hipofisários diminuindo a secreção de GH A diminuição da secreção de GH em cães adultos normalmente está associada à alopecia e pode ser consequência de um aumento na produção de somatostatina resultado de um leve hiperadrenocorticismo incorretamente denominado de dermatose responsiva ao GH Diferente do nanismo hipofisário o hipossomatotrofismo congênito foi observado em alguns Pastoresalemães Prolactina A Prl da ovelha apresenta 198 aminoácidos e peso molecular de 23300 com meiavida de 15 min na circulação Os lactotrofos da hipófise apresentam elevada secreção basal de prolactina e o hipotálamo exerce um efeito inibitório tônico por intermédio da dopamina Em consequência disso a concentração de prolactina aumenta após a ressecção do pedúnculo hipotalâmico e a secreção da maioria dos hormônios hipofisários diminui A similaridade estrutural da prolactina com o GH provavelmente evoluíram de uma molécula comum resulta em ações semelhantes como a lactopoética do GH os mecanismos que estimulam ou inibem a secreção de prolactina são praticamente os mesmos do GH Além da participação na lactação a prolactina também atua no equilíbrio hidreletrolítico de peixes e estimula o crescimento e a secreção de material caseoso no inglúvio de aves chamado leite do papo característico em pombos para a alimentação dos filhotes Na vaca a concentração de prolactina aumenta antes do parto e é necessária para o início da lactação apresenta ação galactogênica e galactopoética Após o estabelecimento da lactação em bovinos e caprinos a inibição da secreção de prolactina não interrompe a produção leiteira Durante a gestação é a progesterona que previne o início da lactação Com a queda da progesterona próximo ao parto é deflagrado um gatilho lactogênico caracterizado pelo aumento da produção de proteínas do leite Uma vez estabelecida a lactação a progesterona não pode mais interrompêla A prolactina participa de vários processos metabólicos e relacionados com a sazonalidade reprodutiva Considerada por alguns autores como gonadotrofina a prolactina também apresenta receptores nos ovários e testículos A presença de receptores para prolactina no fígado pulmão adrenal e próstata reforça a ideia de um hormônio metabólico Estímulos externos como a amamentação constituem um potente fator estimulador da liberação de prolactina sempre acompanhados da elevação da concentração de TSH Como já foi comentado o TRH é capaz de estimular a secreção de prolactina e animais hipoparatireóideos com menor retroalimentação negativa sobre o TRH podem apresentar lactogênese em resposta ao estímulo de sucção da mama Estudos mostraram a existência de um fator liberador de prolactina na hipófise posterior diferente da ocitocina uma vez que a remoção da neurohipófise impede o aumento da secreção de prolactina em resposta ao estímulo da sucção da mama Figura 286 A estimulação sexual e o exercício provocam um aumento significativo na concentração de prolactina em garanhões Na atividade reprodutiva a prolactina estimula o comportamento materno na fêmea e a refratariedade sexual após a ejaculação nos machos considerada parte de um mecanismo de comunicação endócrina do estado reprodutivo para o cérebro Mecanismo de ação A ligação da prolactina aos seus receptores de membrana determina a ativação de mensageiros intracelulares semelhantes aos do GH Ocorre a ativação de JAK2 Janus kinase 2 que fosforila as STATs determinando a modificação no metabolismo celular Embora o hormônio do crescimento e o lactogênio placentário sejam agonistas da prolactina esta não se liga aos receptores de GH Na maioria das espécies há evidências de que a prolactina diminua a concentração de LH circulante e provoque função anormal do corpo lúteo Quando em excesso determina diminuição dos receptores para FSH e LH nas gônadas causando insensibilidade às gonadotrofinas Esta seria uma explicação para os períodos de anestro ou períodos anovulatórios durante boa parte da lactação na maioria dos mamíferos domésticos O efeito luteotrófico da prolactina pode ser evidenciado tanto na mulher quanto na cadela A manutenção do corpo lúteo durante a lactação impede o crescimento de folículos preservando o organismo materno Na cadela a atividade luteotrófica da prolactina é importante entre os dias 30 e 35 da gestação A inibição da secreção de prolactina nessa espécie induz o aborto inibe a lactação e diminui a duração do ciclo estral podendo ser recomendada para interromper o anestro prolongado Este evento não acontece em todos os animais domésticos uma vez que algumas espécies apresentam estro logo na primeira semana após o parto Atletas humanos com hiperprolactinemia apresentam amenorreia ou oligospermia demonstrando a ação depressora da função gonadal da prolactina Durante o exercício intenso o aumento da liberação de opioides endógenos secretados com o ACTH diminui a liberação de dopamina principal inibidor da secreção de prolactina Foi demonstrado em ratas ovariectomizadas que a supressão da secreção de LH resultante da hiperprolactinemia produzida pela injeção de sulpirida aconteceu somente na presença de estradiol provavelmente porque este aumenta a expressão de receptores para prolactina Usos e posologia Não há indicação terapêutica para o uso da prolactina Nos bovinos destinados à produção leiteira a administração de GH produz maior resposta galactopoética e por isso vem sendo utilizado no lugar da prolactina Foi relatado que o tratamento diário com domperidona 300 mg antagonista dopaminérgico em vacas de leite aumentou em até 3 kgdia a produção leiteira Porcas com insuficiência lactacional não apresentaram elevações significativas na concentração de prolactina em resposta a clorpromazina acetilpromazina haloperidol azaperona Apesar de o TRH ter se mostrado efetivo na elevação da prolactina em porcas é pouco provável que tenha aplicação clínica A administração de morfina 1 mgkg em vacas aumentou a concentração de prolactina sérica em função da supressão da dopamina após a estimulação de receptores μ O número de lactotrofos na hipófise e a quantidade de prolactina circulante também aumenta em resposta ao tratamento com estrógenos O maior problema é a elevação da concentração de prolactina associada a diminuição na atividade reprodutiva Este efeito pode ser revertido com a administração de bromocriptina Parlodel que age nos receptores da dopamina inibindo a secreção de prolactina Nas cadelas em anestro a administração de bromocriptina 25 μgkg pela via oral 3 vezesdia até o início do sangramento vaginal em média 46 dias deflagra o cio Outra alternativa eficiente é associar a cabergolina 5 μgkgdia ao cloprostenol 5 μgkg a cada 3 dias com resultado observado em 10 dias de tratamento Os agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina Parlodel e a cabergolina Dostinex se ligam ao receptor D2 da dopamina a metergolina Contralac por outro lado é um antagonista serotoninérgico que aumenta a secreção endógena de dopamina Todos são muito eficientes em inibir a secreção de prolactina mas a cabergolina apresenta meiavida maior e menos efeitos colaterais Gonadotrofina da menopausa humana Após a redução da atividade ovariana na menopausa a concentração de LH e de FSH aumenta e esses hormônios são secretados na urina A gonadotrofina da menopausa humana hMG apresenta bioatividade tanto de LH quanto de FSH e tem sido utilizada para estimular o desenvolvimento folicular na ovulação induzida e nos tratamentos de superovulação Alguns pesquisadores conseguiram maior número de embriões bovinos recuperados após o tratamento com hMG 900 UI se comparado a 20 mg de FSH purificado Cadelas em anestro tratadas com 75 UI de hMG durante 9 dias Pergovet mostraram sinais de próestro ao final do tratamento Detalhes quanto ao uso e à posologia do hMG estão descritos no Capítulo 27 GONADOTROFINAS NÃO HIPOFISÁRIAS São hormônios produzidos por anexos fetais de primatas e equídeos que têm como função primária a manutenção da gestação Apresentam bioatividade de gonadotrofinas podendo ser extraídas da urina ou do soro com baixo custo Como a placenta não pode produzir proteínas sulfatadas as gonadotrofinas placentárias apresentam muito ácido siálico o que aumenta sua meiavida na circulação Gonadotrofina coriônica humana A gonadotrofina coriônica humana hCG é um hormônio produzido durante a gestação secretado pelas células do sincíciotrofoblasto da placenta fetal após o 7 o dia da fecundação Ao contrário do LH e do FSH a hCG não é armazenada nas células sendo excretada após a síntese A hCG apresenta meiavida de várias horas em função do revestimento de carboidrato rico em ácido siálico Mantém a atividade luteínica materna interrompendo o ciclo menstrual Pode ser detectada na urina constituindo a base para o diagnóstico de gravidez na mulher com concentração máxima na 6a semana após a fecundação A hCG possui bioatividade semelhante ao LH com importância maior para estimular o corpo lúteo no período inicial da gestação Após o 3 o mês a elevação na secreção de estrógenos e progestógenos pela placenta mantém a gestação O mecanismo de ação o uso e a posologia da hCG estão descritos em detalhes no Capítulo 27 Gonadotrofina coriônica equina Anteriormente chamada de gonadotrofina coriônica da égua prenhe PMSG a gonadotrofina coriônica equina eCG é uma glicoproteína ácida de alto peso molecular 70000 revestida com uma elevada quantidade de carboidratos 45 basicamente de ácido siálico galactose e glicosamida Como as gonadotrofinas hipofisárias é composta por duas subunidades α e β ligadas por uma união não covalente A característica incomum da molécula de eCG quando administrada em outros mamíferos é a capacidade de expressar atividade biológica tanto de FSH quanto de LH Difere portanto das gonadotrofinas coriônicas de outras espécies que possuem principalmente atividade de LH Esta gonadotrofina começa a ser secretada quando as células trofoblásticas fetais migram para o endométrio da égua em torno do 36 o ao 38 o dia de gestação formando as estruturas secretoras denominadas cálices endometriais Usos e posologia Em função da elevada concentração de ácido siálico apresenta meiavida prolongada quando injetada em outro animal ou mesmo na égua É um hormônio de baixo custo sendo utilizado em Medicina Veterinária para estimular o crescimento folicular em ovários atrésicos também pode ser utilizado para a superovulação em bovinos ver Capítulo 27 HORMÔNIOS DA NEUROHIPÓFISE A ocitocina OC e a argininavasopressina AVP ou hormônio antidiurético ADH são os hormônios secretados na neurohipófise que além de agirem nos órgãosalvo sistema reprodutor e rins também interferem em várias funções no SNC Depois de caracterizadas demonstrouse que tanto a AVP quanto a OC eram expressas dentro e fora do cérebro participando da resposta ao estresse do comportamento e do aprendizado São sintetizadas principalmente nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo sendo que os precursores destes hormônios são clivados por enzimas específicas enquanto transportados pelo axônio do neurônio hipotalâmico para a neurohipófise Ambas apresentam a peculiaridade de serem produzidas e secretadas junto com sua proteína transportadora específica A OC e a AVP possuem estruturas semelhantes com 9 aminoácidos residuais e além da neurohipófise também são secretadas no sistema portahipofisário permitindo uma comunicação entre as duas porções da hipófise Existe atividade conjunta entre os neurônios secretores de vasopressina e dinorfina opioide endógeno fazendo com que no estresse ou medo a eliminação das duas substâncias diminua a liberação de ocitocina interrompendo lactação ou trabalho de parto Por outro lado a administração de solução hipertônica e a amamentação aumentam a transcrição de vasopressina e de ocitocina respectivamente Hormônio antidiurético ou argininavasopressina A estrutura química da argininavasopressina AVP foi identificada e sintetizada em 1954 por Vigneaud É um nonapeptídio com características básicas pH 109 Nos suínos diferente da maioria dos mamíferos o hormônio antidiurético ADH é a lisinavasopressina Os impulsos de osmorreceptores dos centros superiores e barorreceptores periféricos convergem para os núcleos supraóptico e paraventricular determinando despolarização da membrana dos neurônios permitindo a entrada de cálcio e a secreção por exocitose dos grânulos com AVP Alguns agentes como a angiotensina II as prostaglandinas e a acetilcolina estimulam a secreção de AVP enquanto os opioides endógenos a inibem Embora a dopamina iniba a secreção de hormônios da hipófise anterior esta é um potente estimulador da secreção de AVP Enquanto a estimulação de receptores alfaadrenérgicos aumenta a secreção de AVP os receptores betaadrenérgicos a diminui por outro lado a angiotensina II aumenta a resposta à estimulação osmótica sobre a secreção de AVP Mecanismo de ação Em seres humanos a AVP apresenta meiavida de 17 a 35 min A ligação da AVP a receptores V1 subdivididos em V1a e V1b acoplados à fosfolipase C estimula a contração de células musculares lisas na parede dos vasos Os receptores V2 ligados à adenilciclase pela proteína G aumentam a permeabilidade das células tubulares renais à agua e em consequência a reabsorção desta A principal função da vasopressina é controlar a osmolalidade e o volume dos líquidos corporais Os neurônios secretores são ativados em resposta à elevação na pressão osmótica ou à diminuição na pressão hidrostática do sangue A vasopressina liberada exerce um potente efeito vasoconstritor além de agir como hormônio antidiurético aumentando a retenção de água O aumento da permeabilidade nos túbulos coletores ocorre pela exteriorização das aquaporinas na membrana apical das células tubulares permitindo que a água se difunda dos túbulos para a medular do rim por diferença de concentração pressão osmótica Como os corticotrofos apresentam receptores V1b a AVP também atua na adenohipófise em sinergia com o CRH determinando a secreção de ACTH O diabetes insípido pode ser decorrente de falta de secreção de AVP diabetes insípido hipotalâmico DIH ou por falta de receptores para AVP nos rins diabetes insípido nefrogênico DIN ou mesmo por excesso de ingestão de água diabetes insípido dipsogênico DID O diagnóstico diferencial pode ser feito mediante a quantificação de AVP no sangue ou da verificação da habilidade renal em concentrar a urina associandose a privação hídrica com a responsividade renal à AVP O cavalo com DIH pode apresentar urina com concentração de 1010 porém cavalos com DID aumentam a concentração da urina após privação hídrica No cão a causa idiopática é a mais comum não se observando alterações morfológicas que justifiquem esta disfunção Uma disfunção que também pode ocorrer é a hiponatremia resultado da falta de supressão da secreção de AVP Ocorre diminuição da osmolaridade do plasma associada à elevada concentração urinária em animais com função renal e adrenal normais O mecanismo envolvido é a constante secreção de AVP apesar da baixa concentração osmótica do plasma Pode ser causada por lesões na cabeça abscesso cerebral meningite encefalite ou associadas a tratamentos com AVP análogos ocitocina ou vincristina Usos e posologia O tratamento mais eficiente para diabetes insípido hipotalâmico é a reposição hormonal A administração de um implante de Pitresin com 5 UI é suficiente para manter os níveis séricos de AVP essenciais à vida por um período de 24 a 72 h A dose deve ser repetida após a observação de poliúria A administração pode ser pela via subcutânea ou intramuscular depois de se aquecer e agitar vigorosamente a ampola O acetato de desmopressina DDAVP é um análogo sintético que apresenta meiavida maior que a natural Cada mililitro contém 01 mg de DDAVP com atividade antidiurética de 400 UI No homem administrase por via nasal nos animais pode ser instilado no olho no prepúcio ou na vagina a ação permanece por 10 a 27 h dependendo da resposta individual de cada animal Normalmente a administração de duas gotas 1 ou 2 vezesdia por 2 a 4 semanas é suficiente para regular a poliúria em indivíduos com DIH Aqueles com DIN não respondem ao tratamento enquanto aqueles com DID apresentam diluição do sangue associada à hiponatremia O DDAVP tem substituído o tanato de pitressina para a avaliação do diabetes insípido A clorpropamida Diabinese potencializa o efeito do AVP nos rins e pode ser utilizada na dose de 40 mgkgdia para o tratamento de diabetes insípido de origem central mas é hepatotóxica e pode causar hipoglicemia A administração de argininavasopressina 018 mgvaca estimulou a secreção de ACTH e cortisol em vacas O tratamento da hiponatremia por constância na secreção de AVP além da abordagem sobre o problema primário pode ser feito pela administração de demeclociclina um antibiótico do grupo das tetraciclinas que bloqueia a ação da AVP Outros medicamentos como a fenitoína suprimem a secreção de AVP na neuro hipófise Um tratamento alternativo pode ser a administração de furosemida associado à suplementação com sal Ocitocina O mecanismo de ação usos e posologia da ocitocina estão descritos em detalhes no Capítulo 31 A Figura 287 ilustra a regulação da síntese e da secreção da ocitocina no eixo hipotálamohipófise Figura 287 Representação esquemática da regulação da síntese e da secreção da ocitocina no eixo hipotálamohipófise Os sinais positivos representam estimulação e os sinais negativos inibição BIBLIOGRAFIA Abribat T Regnier A Morre M Growth hormone response induced by synthetic human growth hormonereleasing factor 1 44 in healthy dogs Journal of Veterinary Medicine A Animal Physiology Pathology and Clinical Veterinary Medicine v36 n5 p 367373 1989 Acallone L Lombardi P 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importantes minerais necessários às funções celulares em geral Por isso são requeridas concentrações adequadas destes elementos no líquido extracelular para o adequado funcionamento de uma ampla variedade de tecidos e processos fisiológicos no organismo animal O cálcio é essencial na formação óssea normal na contração muscular na coagulação sanguínea e na transmissão nervosa também está envolvido na ativação de certos sistemas enzimáticos além de atuar como segundo mensageiro intracelular regulando a ação de neurotransmissores hormônios e fatores de crescimento O cálcio estabelece o equilíbrio das atividades funcionais orgânicas juntamente com o fosfato ou o fósforo e coordena as ações do sódio e do potássio na contração muscular cardíaca Em associação ao cálcio o fosfato atua no desenvolvimento e na manutenção do tecido ósseo Estes dois minerais têm a função de suprir as necessidades do organismo especialmente durante os períodos de prenhez e lactação dos animais domésticos e em períodos de postura das aves O fosfato ainda participa indiretamente do metabolismo dos carboidratos lipídios e proteínas e é um dos principais componentes da estrutura cristalina dos ossos dos dentes e dos músculos É um componente essencial de diversas moléculas básicas e produtos intermediários do metabolismo glicolítico biomoléculas indispensáveis para estruturação e crescimento celular metabolismo e armazenamento energético transdução de sinais bem como para funções mais especializadas como transporte de membrana contração muscular e transmissão de impulsos nervosos Na sua forma inorgânica o fosfato também é responsável pela transferência de energia biológica ou seja serve de substrato para enzimas intracelulares envolvidas na glicólise e na cadeia respiratória Além disso os íons fosfato têm um importante papel no equilíbrio acidobásico funcionando como tampões intra e extracelulares em particular como tampão nos túbulos renais O cálcio e o fósforo apresentam funções bastante dinâmicas como a remodelação constante dos ossos que são os principais meios de sustentação estrutural do corpo e fornecem o espaço necessário para a hematopoese Nos animais jovens em fase de crescimento o cálcio e o fosfato são depositados nos ossos principalmente quando os níveis séricos destes minerais estão elevados O controle metabólico do cálcio e fosfato no organismo é mantido por meio de um sistema complexo que envolve a vitamina D o paratormônio e a calcitonina Estes três hormônios trabalham em associação com o cálcio e fosfato presentes no trato gastrintestinal principalmente nos intestinos ossos e rins a fim de manter continuamente os níveis séricos destes elementos e realizar sua deposição óssea de forma equilibrada PRINCIPAIS FONTES DE CÁLCIO E FÓSFORO PARA OS ANIMAIS Há grande variabilidade na concentração de cálcio e fósforo em diferentes alimentos mas a maioria das fontes destes minerais é bem utilizada por todas as espécies animais O cálcio e o fósforo estão amplamente distribuídos no solo e nos vegetais e são essenciais para o crescimento dos organismos vivos embora sua concentração possa variar de acordo com o tipo de solo e de fertilização nele utilizada De modo geral o feno contém mais cálcio que os grãos e o feno de leguminosas alfafa e trevo mais que o de gramíneas enquanto os grãos possuem mais fósforo que o feno Alguns alimentos e suplementos minerais como silagem de milho polpa de frutas cítricas e de beterraba fosfato bicálcico fosfato desfluorado farinha de ossos cascas de ostras e pedra calcárea apresentam mais cálcio do que fósforo enquanto cevada milho trigo semente de soja fosfato monocálcico e fosfato monossódico possuem mais fósforo que cálcio Um fator limitante em animais que recebem altos teores em grãos é a concentração de ácido fítico ou fitato e seus sais os quais limitam a disponibilidade de cálcio fósforo e magnésio pela formação de complexos insolúveis não facilmente disponíveis para absorção Em animais herbívoros em especial a matéria vegetal fibrosa gramíneas pode prejudicar a absorção do cálcio pela presença de vários elementos dentre eles fitatos e oxalatos que formam complexos insolúveis e diminuem a capacidade de absorção do cálcio Em geral as necessidades dietéticas de cálcio e fósforo variam com a idade sendo menores para os animais adultos e maiores para os lactantes O cálcio e o fósforo mantêm uma relação fisiológica CaP que normalmente é recomendada na proporção média de 11 a 21 para manutenção da maioria das atividades funcionais dos animais É necessário um equilíbrio entre absorção distribuição excreção e armazenamento de cálcio e fósforo para que as funções fisiológicas normais dos animais sejam mantidas evitandose com isso distúrbios relacionados com déficit ou excesso destes componentes No Quadro 291 são indicados os valores necessários de ingestãodia de cálcio e fósforo para a manutenção da homeostase destes minerais em animais adultos saudáveis Ressaltese que nas fases de crescimento reprodução lactação e senilidade as demandas orgânicas destes íons se modificam QUADRO 291 Necessidade diária de ingestão de cálcio e de fósforo nas espécies animais domésticas Espécie animal Cálciodia Fósforodia Equina 15 1 Bovina 2 1 Ovina 2 1 Caprina 2 1 Suína 04 03 Canina 15 1 Felina 06 05 Aves 11 08 Adaptado de Merck e Co 2010 Disponível em httpwwwmerckvetmanualcommvmindexjsp METABOLISMO E HOMEOSTASE DO CÁLCIO E DO FÓSFORO Absorção A absorção do cálcio e do fósforo proveniente da dieta ocorre no intestino delgado A absorção intestinal de cálcio requer que o mesmo esteja em sua forma iônica livre o que é auxiliado pela chegada de quimo ácido proveniente do estômago A absorção de cálcio é influenciada por diversos fatores internos e externos tais como Idade a capacidade de absorção de cálcio diminui com o avanço da idade do animal Prenhez e lactação quando há maior necessidade de cálcio para o feto e a produção de leite Quantidade de cálcio e fosfato ingerida depende da quantidade e formulação da dieta oferecida Disponibilidade de vitamina D a absorção de cálcio depende de nível adequado de vitamina D no organismo Disponibilidade de paratormônio PTH hormônio responsável pela homeostase do cálcio no organismo Altos níveis séricos de hormônios glicocorticoides reduzem a absorção de cálcio Baixos níveis séricos de hormônios tireoidianos reduzem a absorção de cálcio Condições clínicas como a acidose metabólica reduzem a absorção do cálcio Uso de diuréticos tiazídicos aumenta a reabsorção do cálcio Em relação ao fosfato também ocorre ampla absorção no intestino delgado dos animais todavia a absorção do cálcio ocorre sobretudo no duodeno e a do fosfato no jejuno Grandes quantidades de fosfato administradas por via oral podem não ser totalmente absorvidas o que resulta em ação laxante deste modo sais de fosfato podem ser utilizados como laxantes leves para detalhes veja Capítulo 32 A alta eficiência absortiva do fosfato aproximadamente de 70 a 90 ou mais resulta em uma relação quase linear entre absorção e ingestão representando um sério problema em condições de insuficiência renal pois a grande quantidade filtrada de maneira contínua não pode ser adequadamente excretada o que leva à hiperfosfatemia Assim como o cálcio a absorção intestinal do fosfato declina com a idade e diminui também com o aumento do cálcio na dieta sendo este um procedimento muito empregado para o controle da absorção de fosfato em pacientes com insuficiência renal Ainda os hidróxidos de alumínio e de magnésio são capazes de se ligar ao fosfato no lúmen intestinal e assim prejudicar sua captação Em condições fisiológicas há um estado de equilíbrio dinâmico entre cálcio e fosfato e a excreção renal de ambos compensa a absorção intestinal De modo geral mais de 98 do cálcio e 85 do fosfato filtrados são reabsorvidos pelos rins a reabsorção tubular renal normalmente recupera 99 do cálcio filtrado por dia Distribuição No sangue o cálcio apresentase sob duas formas principais uma delas não difusível 40 ligada a proteínas plasmáticas em especial a albumina e a outra como cálcio difusível 60 da qual uma fração de 10 apresentase complexada a ânions do plasma e outra de 50 encontrase na forma iônica livre O cálcio iônico é a principal fração que exerce funções sobre os diversos órgãos Assim sendo a diminuição da concentração de cálcio ligado a proteínas plasmáticas não iônico em situações de hipoproteinemia não tende a produzir sinais clínicos de hipocalcemia a não ser que haja também redução do cálcio iônico O cálcio é primariamente um íon extracelular enquanto o fosfato e o magnésio são principalmente íons intracelulares Ao contrário do cálcio o fosfato está amplamente distribuído em tecidos não ósseos representando cerca de 15 do seu conteúdo corporal total O restante encontrase depositado como fosfato inorgânico na porção mineral dos ossos principalmente na forma de hidroxiapatita Ca10PO46OH2 No soro o fosfato existe quase que exclusivamente como íon livre ou em associação com outros cátions e diferentemente do cálcio apenas uma pequena fração cerca de 12 está ligada a proteínas Eliminação O excesso de cálcio e de fósforo proveniente da dieta e não absorvido no trato gastrintestinal é excretado diretamente nas fezes dos animais A bile é a principal fonte endógena de cálcio fecal sendo os sais biliares capazes de aumentar a solubilidade e a absorção do íon a falta dos mesmos pode levar à deficiência de cálcio O cálcio de origem biliar somase àquele proveniente de saliva suco pancreático e entérico constituindo o cálcio endógeno que se junta ao dietético não absorvido no trato gastrintestinal para ser eliminado nas fezes A excreção de cálcio também ocorre por meio do leite e do suor entretanto a excreção urinária é mais importante do ponto de vista quantitativo sendo o resultado da quantidade filtrada nos glomérulos e da quantidade reabsorvida nos túbulos renais Aproximadamente 60 da reabsorção tubular de cálcio ocorrem nos túbulos proximais e cerca de 20 a 25 na alça de Henle Uma proporção de 8 a 10 do cálcio filtrado é reabsorvida nos segmentos tubulares finais por mecanismos saturáveis ativos presentes nas membranas os quais são os principais alvos da regulação hormonal da excreção renal de cálcio O paratormônio PTH produzido pelas glândulas paratireoides é o principal regulador do transporte tubular renal de cálcio aumentando sua reabsorção em múltiplos locais a partir dos túbulos proximais renais Por sua vez o hormônio calcitonina produzido pela glândula tireoide reduz a reabsorção tubular proximal de cálcio independentemente do PTH Desta maneira a excreção aumentada de cálcio na urina hipercalciúria pode ocorrer mediante supressão da função paratireoidiana ou exacerbação da função tireoidiana Ainda em um estudo experimental visando observar a ação do PTH na reabsorção óssea foi administrado este hormônio a equinos saudáveis pela via subcutânea em doses intermitentes Os resultados mostraram que a longo prazo não houve comprometimento do metabolismo ósseo normal dos equinos saudáveis sugerindo que a reabsorção óssea não é aumentada pelo PTH Os efeitos dos hormônios insulina glucagon e hormônio antidiurético ADH ou vasopressina na excreção urinária de cálcio são controversos Em experimentos envolvendo ratos e camundongos os dois últimos hormônios parecem aumentar a reabsorção renal de cálcio e causar hipocalciúria Os estrógenos também apresentam efeito hipocalciúrico enquanto o excesso crônico de glicocorticoides e de mineralocorticoides causa hipercalciúria por mecanismos distintos Os glicocorticoides parecem acelerar a retirada de cálcio do osso e consequentemente aumentar a carga de cálcio no sangue a ser filtrada sem alteração significante da reabsorção tubular Já os mineralocorticoides aparentemente inibem a reabsorção tubular proximal e distal de cálcio Além disso alguns medicamentos aumentam a excreção renal de cálcio tais como os antibióticos aminoglicosídeos pela via intravenosa os digitálicos ou cardiotônicos ou gangliosídeos cardíacos e os diuréticos furosemida e ácido etacrínico inibidores da reabsorção de cloretos na alça de Henle Por outro lado outros aumentam a reabsorção tubular renal de cálcio a saber os diuréticos tiazídicos e a amilorida inibidores da reabsorção de sódio nos túbulos distais e os antiinflamatórios inibidores da síntese de prostaglandinas que aumentam a reabsorção tubular de cálcio e magnésio A alta ingestão de fosfato também diminui a excreção urinária de cálcio de três maneiras ou seja estimulando as glândulas paratireoides reduzindo os níveis de calcitriol e por efeito tubular direto Ainda o excesso de magnésio pode causar hipercalciúria aumento da excreção renal de cálcio e hipocalcemia redução do nível sérico de cálcio já que o magnésio é capaz de competir pelos sítios de reabsorção na alça de Henle além de suprimir a secreção endógena de PTH Alta ingestão proteica aumenta a taxa de cálcio urinário em parte por comprometimento do mecanismo de reabsorção tubular renal A natriurese aumento da excreção urinária de sódio faz aumentar também a perda de cálcio pela urina durante a diurese osmótica Maiores detalhes sobre os mecanismos normais de diurese são descritos no Capítulo 26 O fosfato é excretado principalmente pelos rins embora pequenas quantidades sejam eliminadas pelo suor pela saliva e pelas fezes Uma vez que a absorção intestinal do fosfato não tem mecanismos eficientes de controle a reabsorção tubular renal do fosfato representa o principal determinante de sua concentração sérica e constituise em alvo de numerosas influências Assim a quantidade de fosfato filtrada pelos glomérulos é determinada pela extensão de sua ligação com proteínas plasmáticas e formação de complexos com cátions Durante uma hipercalcemia por exemplo o fosfato filtrado pode estar reduzido em 20 provavelmente pela formação de complexos de fosfato de cálcio A reabsorçãoexcreção renal de fosfato pode ser influenciada pelos seguintes fatores O próprio fosfato que uma vez retirado ou suplementado na dieta promove de forma rápida respectivamente aumento ou diminuição da sua reabsorção tubular compensatória Cálcio que administrado a animais sadios reduz a excreção urinária de fosfato por efeito direto dos íons cálcio na reabsorção tubular ou por intermédio de alterações nos níveis de PTH circulantes Vitamina D que corrige a hipofosfatemia presente na hipovitaminose D aumenta a reabsorção tubular do fosfato PTH que apresenta efeito fosfatúrico aumenta a taxa de fosfato na urina ao diminuir a reabsorção tubular de fosfato Outros hormônios como a calcitonina que em doses altas induz fosfatúria GH insulina e tiroxina que aumentam a reabsorção tubular de fosfato estrógeno glicocorticoides e mineralocorticoides glucagon vasopressina norepinefrina dopamina acetilcolina e prostaglandinas os quais reduzem a reabsorção tubular de fosfato e promovem a fosfatúria Alguns medicamentos como acetazolamida diurético inibidor da anidrase carbônica que apresenta potente efeito fosfatúrico agindo de forma similar ao PTH principalmente no túbulo renal proximal Acumulação ou armazenamento No organismo animal os principais reservatórios de cálcio e fosfato são os ossos que são constituídos por componentes orgânicos 25 e inorgânicos 75 A parte orgânica do osso inclui as células osteoblastos osteoclastos osteócitos e células de revestimento ósseo o osteoide matriz constituída de fibras de colágeno do tipo I e diversas outras proteínas em menor quantidade A parte inorgânica do osso consiste em sais cristalinos de fosfato de cálcio cristais de hidroxiapatita O esqueleto ósseo armazena cerca de 99 do cálcio total e cerca de 85 do fosfato do organismo na forma de cristais de hidroxiapatita que também contêm sódio potássio magnésio carbonato e fluoreto A homeostasia óssea depende do equilíbrio dinâmico entre a formação óssea processo anabólico comandado pelos osteoblastos e a reabsorção óssea processo catabólico comandado pelos osteoclastos A regulação desses processos é determinada por hormônios fatores mecânicos e citocinas AGENTES REGULADORES DA CONCENTRAÇÃO SANGUÍNEA DE CÁLCIO E DE FOSFATO Existem muitos agentes que podem participar da manutenção da homeostasia do cálcio e fosfato Dentre eles os principais são a vitamina D considerada um hormônio atualmente e seus metabólitos o PTH glândulas paratireoides e a calcitonina glândula tireoide Outros hormônios como a prolactina o GH vários hormônios tireoidianos hormônios sexuais e os glicocorticoides são reguladores secundários pois influenciam a homeostasia de cálcio e fósforo em determinadas circunstâncias fisiológicas Outros agentes químicos não hormonais também podem influenciar a regulação do cálcio e do fosfato a saber bifosfonados preparações farmacêuticas contendo vitamina D sais de fosfato sulfato de sódio EDTA ácido etilenodiaminotetracético flúor certos diuréticos furosemida ácido etacrínico tiazidas e amilorida e ainda compostos calcimiméticos como o cinacalcete Agentes hormonais Vitamina D e seus metabólitos A vitamina D calciferol é obtida a partir de duas fontes naturais uma é resultante da conversão fotoquímica do 7desidrocolesterol provitamina D3 em vitamina D3 colecalciferol e a outra da conversão do ergosterol provitamina D2 em vitamina D2 ergocalciferol respectivamente por ação dos raios ultravioleta sobre a pele dos animais e sobre os vegetais Maiores detalhes sobre o metabolismo da vitamina D estão descritos no Capítulo 58 A vitamina D não é biologicamente ativa e deve ser primeiro transformada por meio de duas vias metabólicas A primeira via ocorre no fígado mediante a ação da enzima D25hidroxilase presente no retículo endoplasmático onde sofre hidroxilação formando o 25hidroxicolecalciferol 25OHD3 ou calcifediol que surge rapidamente na circulação É provável que o intestino e os rins das aves produzam o calcifediol de modo semelhante A segunda via envolve ativação renal do 25hidroxicolecalciferol por um processo de hidroxilação promovido pela enzima 25OHD1αhidroxilase e estimulado pelo PTH circulante para formar o 125dihidroxicolecalciferol 125OH2D3 ou calcitriol que é o metabólito mais potente da vitamina D A hipocalcemia pode ativar diretamente a hidroxilase renal 25OHD1αhidroxilase além de afetála indiretamente via PTH Por outro lado a hipofosfatemia estimula a hidroxilação renal embora não seja conhecido se por um efeito direto ou indireto O calcitriol pode ainda controlar esta hidroxilase por feedback negativo bem como deprimir a secreção de PTH diretamente ou por intermédio do aumento da calcemia Os mecanismos desta hidroxilação estão representados na Figura 291 que esquematiza o papel da vitamina D no metabolismo do cálcio Quando o PTH está diminuído ou quando os animais recebem dietas ricas em cálcio e vitamina D o calcifediol convertese no metabólito 2425OH2D3 2425dihidroxicolecalciferol por meio da ação da 25OHD24hidroxilase renal O papel desta substância ainda é obscuro mas acreditase que este represente um modo de eliminação do calcifediol uma vez que o 2425OH2D3 é o menos ativo desses três metabólitos O mais importante estímulo para a troca do metabolismo da 25OHD1αhidroxilase para 25OHD24hidroxilase é o próprio calcitriol Figura 291 Papel da vitamina D no metabolismo do cálcio PTH paratormônio Durante o período de prenhez a placenta pode aumentar os níveis circulantes de calcitriol que é mais ativo do que os demais metabólitos na estimulação do transporte intestinal de cálcio e na sua mobilização reabsorção a partir dos ossos De fato a suplementação experimental de vitamina D3 durante a prenhez de ratas aumentou o crescimento do esqueleto dos filhotes Os dois metabólitos ativos da vitamina D calcifediol e calcitriol atravessam a membrana de célulasalvo e se ligam a receptores específicos no núcleo celular receptores de vitamina D chamados receptores VDR iniciando a síntese de proteínas específicas como as calbindinas e outras proteínas ligantes de cálcio que estimulam o transporte deste elemento Os metabólitos da vitamina D promovem dois efeitos principais que levam ao aumento da concentração sérica de cálcio Um efeito direto ou seja aumentam a absorção do cálcio e fosfato da dieta por estimularem a captação destes elementos da mucosa intestinal para o sangue efeito direto e por estimularem sua liberação do osso para o sangue efeito indireto E um efeito indireto que é dependente da atividade celular ou seja ocorre através de receptores em células osteoblásticas as quais estimulam a atividade de osteoclastos liberando o cálcio e o fosfato ósseos Por outro lado a calcitonina inibe a atividade dos osteoclastos impedindo a liberação destes minerais do osso para o sangue A regulação do metabolismo da vitamina D é feita por meio dos seus próprios metabólitos Assim o calcitriol tem sua produção aumentada na deficiência dietética de vitamina D cálcio e fosfato além de ser também aumentada pelos hormônios PTH GH estrógenos e prolactina O aumento destes três últimos hormônios explicaria a maior eficácia da absorção intestinal de cálcio em períodos de maior demanda deste elemento como nas fases de crescimento lactação e prenhez dos animais Galinhas na fase de ovulação por exemplo apresentam aumento de secreção de estrogênio e progesterona estimulando a hidroxilação do calcifediol no rim com consequente formação do calcitriol responsável pela utilização do cálcio ósseo e pelo aumento da sua absorção intestinal para deposição no ovo em desenvolvimento No osso o calcitriol mantém sua função básica de preservar a homeostasia do cálcio mobilizando as reservas deste elemento a partir da sua remoção da matriz óssea Em condições normais o calcitriol e o PTH agem juntos em um processo fisiológico contínuo de remodelação óssea e na manutenção da concentração sérica normal do cálcio quando sua ingestão é inadequada Entretanto altas concentrações de calcitriol estimulam a mobilização do cálcio ósseo mesmo sem o PTH Por outro lado o efeito deste hormônio sobre os ossos encontrase muito reduzido na ausência de vitamina D Paratormônio O PTH é um hormônio polipeptídico secretado pelas glândulas paratireoides que se liga a receptores de membrana em célulasalvo nos ossos rins e no intestino e age estimulando a captação de cálcio para o meio extracelular aumentando a concentração sérica de cálcio e diminuindo a de fosfato Além disto o PTH regula nos rins uma grande variedade de funções na célula epitelial incluindo a ativação da 25OHD1αhidroxilase para a síntese de calcitriol a expressão de receptores de vitamina D e o transporte iônico de cálcio fosfato e outros íons O PTH é secretado em resposta à hipocalcemia e é inibido pela hipercalcemia como um dos mecanismos mais importantes de controle homeostático rápido para os níveis de cálcio no organismo Este hormônio tem dois grandes sítios de ação direta e um sítio de ação indireta para mediar seus efeitos sobre o cálcio e fosfato Uma das ações diretas ocorre nos rins diminuindo a reabsorção tubular renal de fosfato e aumentando a de cálcio e magnésio esta ação leva a aumento da concentração sérica de cálcio e diminuição da de fosfato A outra ação direta ocorre nos ossos estimulando a mobilização óssea com aumento da concentração sérica de cálcio Por ação indireta o PTH aumenta a absorção intestinal de cálcio por estimular a produção renal de calcitriol No osso o PTH leva a ativação e recrutamento de osteoclastos e consequentemente reabsorção óssea Os osteoclastos maduros entretanto não possuem receptores para o hormônio ao contrário de seus progenitores da medula óssea monoblastos os quais sofrem a ação do PTH estimulando a sua diferenciação em osteoclastos maduros A Figura 292 esquematiza as ações do PTH no osso Por sua vez os osteoblastos principais alvos do PTH no osso possuem abundante distribuição de receptores para este hormônio e são mais conhecidos por sua ação sobre a deposição óssea e não sobre a reabsorção Essas células também respondem ao PTH com a liberação de fatores parácrinos que atuam em células adjacentes capazes de recrutar novos osteoclastos eou ativar os osteoclastos maduros Dentre estes fatores estão algumas citocinas como a interleucina6 IL6 fatores de crescimento como GMCSF fator estimulante de colônia de granulócitosmacrófagos IGFI e II fator de crescimento semelhante à insulina I e II TGFβ fator de crescimento transformador β prostaglandina E2 PGE2 e outros Figura 292 Ações do paratormônio PTH no osso Adicionalmente à liberação de fatores de crescimento citocinas e outros fatores parácrinos os osteoblastos respondem ao PTH com proliferação aumento do metabolismo transporte iônico síntese e secreção de proteínas da matriz óssea e de algumas enzimas Embora o PTH estimule a atividade osteoclástica e osteoblástica dos ossos existe claro predomínio da primeira com a passagem de cálcio e fosfato dos ossos para o sangue A secreção do PTH é controlada pela concentração de íons cálcio no líquido extracelular de forma que uma leve redução dos níveis deste elemento no sangue é capaz de induzir sua secreção pelas glândulas paratireoides Se a hipocalcemia persistir tais glândulas hipertrofiam ao contrário hipercalcemia eou hipervitaminose D causam diminuição do tamanho e a atividade das paratireoides O PTH age ligandose a receptores de superfície e como resultado da interação hormônioreceptor observase um aumento nos níveis de vários segundos mensageiros celulares como AMP cíclico monofosfato de adenosina cíclico fosfatos de inositol e cálcio livre intracelular cujas funções fisiológicas estão descritas no Capítulo 3 A terapêutica farmacológica para enfermidades que alteram a homeostase do cálcio e fósforo envolve o uso de compostos de fosfato carbonato de cálcio vitamina D ou seus análogos Contudo estas substâncias alteram níveis de PTH cálcio e fosfato sem contudo agir diretamente nas glândulas paratireoides Calcitonina A calcitonina é um hormônio polipeptídico secretado pelas células parafoliculares da glândula tireoide cujos principais efeitos consistem em diminuir os níveis séricos de cálcio e fosfato por sua ação nos ossos e nos rins A secreção da calcitonina é controlada basicamente pela concentração de cálcio plasmático ou seja o aumento dos níveis deste elemento eleva os níveis de calcitonina e viceversa É possível que o calcitriol e o estrogênio sejam participantes na regulação da liberação da calcitonina Também acreditase que a calcitonina desempenhe um papel especial após as refeições já que uma vez induzida sua liberação por vários peptídios intestinais parece haver maior retenção de cálcio no esqueleto Entretanto as principais ações da calcitonina consistem na sua capacidade de inibir o recrutamento e a maturação de osteoclastos reduzindo a sua ação na reabsorção óssea Nos rins a calcitonina aumenta a excreção urinária de cálcio fosfato magnésio sódio potássio e cloreto em certas espécies animais diminuindo a reabsorção destes elementos e estimula a produção de calcitriol A Figura 293 esquematiza de forma resumida os mecanismos básicos de regulação geral da calcemia Estrógenos Os estrógenos são importantes na manutenção da integridade óssea durante a vida reprodutiva das fêmeas Esses hormônios inibem a produção de IL6 citocina que estimula a atividade osteoclástica Assim ao diminuírem o recrutamento de osteoclastos os estrógenos inibem a reabsorção óssea Além disso a presença de receptores de estrógenos em células ósseas sugere um efeito direto desses hormônios na remodelação dos ossos Neste sentido a terapia de reposição de estrógeno especialmente pela via oral tem sido um dos procedimentos mais comuns no tratamento da osteoporose pósmenopausa em mulheres uma vez que este hormônio reduz a perda óssea nessa fase da vida Figura 293 Mecanismos básicos de regulação geral da calcemia PTH paratormônio Além disso pesquisas com modelos animais para compreensão de certas doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer apontaram que o estradiol tem função neuroprotetora ao regular a expressão da proteína hipocalcina proteína sensora de cálcio neuronal e o cálcio intracelular em lesões cerebrais isquêmicas induzidas experimentalmente em camundongos Glicocorticoides Em concentrações fisiológicas os hormônios glicocorticoides secretados pelas glândulas adrenais são necessários para a diferenciação dos osteoblastos Além disso a terapêutica com fármacos corticoides ou corticosteroides ou glicocorticoides pode ser útil em alguns casos para o tratamento imediato da hipercalcemia desencadeada pela vitamina D e seus metabólitos ou outros fatores uma vez que esses fármacos diminuem a absorção intestinal e a reabsorção tubular renal de cálcio Todavia em níveis mais elevados os glicocorticoides inibem a formação óssea por bloquearem o transporte intestinal de cálcio além de exercerem efeitos diretos nos ossos inibindo a maturação e a atividade dos osteoblastos responsáveis pela formação da matriz óssea e promovendo a apoptose destas células morte programada também aumentam a atividade dos osteoclastos responsáveis pela reabsorção óssea aumentando a perda de massa óssea Estes hormônios também diminuem a formação do osso por reduzirem a síntese proteica principalmente de colágeno em osteoblastos Esse desequilíbrio no processo de homeostasia óssea provoca osteoporose e maior risco de fraturas Esses efeitos indesejáveis produzidos pelos glicocorticoides nos ossos são mais evidentes em situações clínicas que envolvem concentrações patológicas destes hormônios no organismo como acontece na síndrome de Cushing iatrogênica distúrbio induzido pelo uso contínuo e prolongado de medicamentos corticoides utilizados como antiinflamatórios e imunossupressores para detalhes ver Capítulos 21 e 54 Agentes não hormonais Bifosfonatos ou difosfonatos Este grupo é representado pelos medicamentos alendronato risedronato ibandronato e zoledronato dentre outros são análogos estáveis de pirofosfatos que apresentam importante afinidade pelo cálcio e se ligam à hidroxiapatita presente no osso sendo liberados lentamente Os compostos bifosfonatos acumulamse na matriz óssea e inibem a atividade dos osteoclastos impedindo a reabsorção óssea Preparações farmacêuticas contendo vitamina D Neste grupo estão os medicamentos ergocalciferol calcitriol e alfacalcidol são utilizados na prevenção e no tratamento das deficiências de vitamina D Esses agentes interferem na homeostase do cálcio e do fósforo Quando utilizados em excesso produzem hipercalcemia e na persistência do uso ocorre deposição de sais de cálcio nos rins Compostos calcimiméticos São medicamentos como o cinacalcete Mimpara Sensipar que têm sido utilizados apenas em Medicina Humana O cinacalcete foi originalmente aprovado para tratamento do hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal e ao carcinoma de glândulas paratireoides Este medicamento atua como modulador de receptores de cálcio das células das glândulas paratireoides modificando sua configuração e aumentando sua sensibilidade aos íons cálcio Causa diminuição dos níveis de PTH e consequente redução do nível sérico de cálcio Com isso tem importante papel no tratamento da hipercalcemia sobretudo quando provocada por algum distúrbio das glândulas paratireoides Compostos ligantes de fosfato O uso de antiácidos pela via oral como os hidróxidos de alumínio e de magnésio reduz a absorção de fosfato ao ligaremse aos íons fosfato no trato gastrintestinal Além disso os ligantes de fosfato que contêm cálcio carbonato de cálcio geralmente utilizados para tratar insuficiência renal crônica predispõem à calcificação tecidual ao liberarem sais de cálcio Diuréticos Diuréticos tiazídicos Hidroclorotiazida e clortalidona Diminuem a excreção renal de cálcio e a incidência de cálculos em pacientes com hipercalciúria idiopática ou provocada pelo hiperparatireoidismo Aumentam a eficiência do PTH ao estimularem a reabsorção de cálcio pelos túbulos renais causando hipercalcemia Diminuem a excreção urinária de oxalato e aumentam os níveis urinários de magnésio e zinco inibindo a formação de cálculos de oxalato de cálcio Diuréticos de alça Furosemida ácido etacrínico e bumetanida Podem aumentar a excreção renal de cálcio e sódio pela intensa excreção de água Sais de fosfato Podem aumentar a deposição de cálcio no osso e diminuir a concentração de cálcio sérico Sulfato de sódio e EDTA ácido etilenodiaminotetracético Formam sais de cálcio pouco dissociáveis e aumentam a excreção renal de cálcio DISTÚRBIOS DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO E DO FÓSFORO As principais doenças dos animais relacionadas com o cálcio e o fósforo acontecem por condições nutricionais inadequadas que geram distúrbios na homeostasia desses elementos acarretando condições clínicas desfavoráveis que exigem a correção dos seus níveis séricos para o restabelecimento das condições orgânicas fisiológicas dos animais A concentração de cálcio no sangue é normalmente mantida dentro de limites estreitos de aproximadamente 9 a 11 mgdℓ na maioria dos animais No entanto em galinhas poedeiras devido à maior necessidade deste elemento para a formação da casca do ovo os níveis séricos de cálcio estão em torno de 20 a 40 mgdℓ Em relação ao fosfato os seus valores séricos devem permanecer em torno de 25 mgdℓ em condições orgânicas normais dos animais Quando há alterações na concentração de cálcio e fósforo as funções de muitos tecidos são afetadas Neste sentido a ocorrência de alterações na homeostasia dos minerais ósseos pode determinar disfunções celulares como tetania coma e fraqueza muscular distúrbios na sustentação estrutural do organismo como osteoporose e fraturas e perda da capacidade hematopoética como na osteopetrose provocados pela deficiência de cálcio ou hipocalcemia e distúrbios como arritmias cardíacas calcificação de tecidos moles e alterações do sistema nervoso central desencadeados pelo excesso de cálcio ou hipercalcemia Há também a possibilidade de ocorrer desequilíbrio eletrolítico quando o animal apresenta enfermidade prévia que compromete os níveis séricos de cálcio e de fosfato como acontece na peritonite em bovinos Todavia como cerca de 90 do cálcio ionizado porção fisiologicamente ativa do elemento estão ligados à albumina no organismo o aumento ou redução na concentração sérica desta proteína pode levar respectivamente a aumento e diminuição do cálcio total enquanto a porção ionizada não se altera Isto pode acarretar erro no diagnóstico de hipo ou hipercalcemia Desta forma para um diagnóstico correto desses distúrbios o valor do cálcio obtido em uma dosagem sérica deve ser ajustado em relação ao valor da proteína total ou da albumina Da mesma forma o estado acidobásico do organismo também interfere na concentração sérica de cálcio Assim enquanto a acidose aumenta a alcalose diminui a porcentagem de cálcio ionizado respectivamente por diminuição e aumento da fração ligada à albumina Para a interpretação dos valores séricos de cálcio devese então fazer a avaliação prévia dessa condição orgânica Além disso várias enfermidades podem alterar a homeostasia do cálcio e do fósforo no organismo independentemente de afetarem ou não a concentração de cálcio sérico Quando ocorrem alterações nos níveis séricos eou urinários de cálcio em geral há também alterações nos níveis séricos de fosfato causando hipo e hipercalcemia ou hipo e hiperfosfatemia Com mais frequência essas alterações são indicativas da presença de distúrbios subjacentes tais como hiperparatireoidismo primário insuficiência renal crônica ou hipervitaminose D O tratamento das doenças relacionadas ao metabolismo do cálcio e do fósforo envolve o uso tanto de hormônios reguladores do metabolismo mineral ósseo como o uso de outros grupos de medicamentos incluindo hormônios adrenais e gonadais antiinflamatórios diuréticos e agentes quimioterápicos Os locais em que estes diferentes agentes atuam para produzir seus efeitos no metabolismo mineral incluem o trato gastrintestinal os rins e os ossos Distúrbios relacionados com níveis séricos anormais de cálcio e de fósforo Hipocalcemia Em cães e gatos adultos a hipocalcemia em geral aparece quando as concentrações séricas de cálcio forem menores do que 9 e 85 mgdℓ respectivamente Nos animais jovens com menos de 6 meses de idade esta condição surge com valores inferiores a 7 mgdℓ em ambas as espécies Nesses animais porém tal distúrbio é clinicamente raro mas pode ocorrer nessas ou em outras espécies animais após perda acentuada de cálcio no leite como na tetania na paresia puerperal ou na febre do leite em vacas e eclâmpsia em cadelas e gatas reabsorção diminuída de cálcio dos ossos ou dos rins como no hipoparatireoidismo primário e na insuficiência renal aguda e crônica absorção diminuída de cálcio do trato gastrintestinal como nas síndromes de má absorção ou quelaçãoprecipitação aumentada de cálcio sérico como na pancreatite aguda quando o cálcio é precipitado na forma de sabões insolúveis ou mesmo por ação de certos agentes tóxicos Ainda a hiperfosfatemia e a deficiência de vitamina D também podem levar a hipocalcemia A hipocalcemia do parto também chamada de febre do leite que ocorre em vacas em ovelhas com fetos múltiplos e em cabras menos incidente é descrita como uma condição com maior frequência em animais mais velhos que têm menor capacidade de adaptação às condições hipocalcêmicas além de apresentarem diminuição da eficiência na absorção intestinal deste elemento o qual normalmente deve estar aumentado durante a prenhez e a lactação Parece que a febre do leite ocorre nestes animais em função de um número inadequado de receptores intracelulares para o calcitriol receptores VDR ou por disfunção destes receptores nas célulasalvo do PTH e calcitriol Recentes publicações apontam o uso de borogliconato de cálcio para tratamento medicamentoso em quadros de hipocalcemia em vacas e não registraram mudanças nos níveis do PTH e calcitriol Além disto observouse que o borogliconato de cálcio associado a fluidos intravenosos e neostigmina foram importantes em tratamentos conservadores de bovinos com dilatação do ceco Há relato na literatura de que o uso de enemas de sulfato de sódio quando empregados em gatos pode causar hipocalcemia e hiperfosfatemia Também é descrito que o uso da terapia com bicarbonato de sódio para tratamento de intoxicação por salicilatos em gatos pode causar hipocalcemia secundária coincidindo com observações em pacientes humanos A deficiência de vitamina D provoca absorção inadequada de cálcio e fosfato resultando na falta de mineralização do tecido osteoide em animais lactentes e jovens raquitismo e em problemas de manutenção do tecido ósseo normal em animais adultos osteomalacia Enquanto no raquitismo a calcificação inadequada gera ossos moles e deformados na osteomalacia observase apenas redução generalizada da densidade óssea tendendo a ocorrer em épocas de necessidades aumentadas de cálcio como durante a prenhez e a lactação A osteomalacia e o raquitismo podem ainda ser causados por doença renal prolongada que leva à incapacidade de formação de calcitriol Gatos com doença renal crônica DRC não apresentam lesões gástricas peculiares como acontece com cães e seres humanos acometidos pela doença que provoca quadros recorrentes de êmese não responsiva ao tratamento e diarreia Nos gatos esses sintomas podem ser achados clínicos não relacionados à DRC Por isto neste caso não é recomendado o uso de protetores gastrintestinais para os gatos diferente do esquema terapêutico para cães e seres humanos com DRC A deficiência de vitamina C experimental em cobaias foi capaz de produzir hipocalcemia e redução do cálcio do osso mesmo com a presença de vitamina D na dieta em quantidades suficientes ou ainda esta deficiência foi capaz de exacerbar os efeitos da privação de vitamina D mostrando a importância da vitamina C no metabolismo da vitamina D Ainda como a vitamina D é lipossolúvel a esteatorreia pode estar relacionada com a ocorrência de deficiência desta vitamina por prejuízo em sua emulsificação pelos sais biliares e consequente má absorção intestinal Além disso o cálcio tende a formar sabões insolúveis com a gordura sendo também eliminado nas fezes o que resulta em deficiência concomitante de cálcio e vitamina D Igualmente a terapia prolongada com medicamentos anticonvulsivantes como o fenobarbital e a fenitoína é capaz de acelerar o metabolismo da vitamina D transformandoa rapidamente em produtos inativos e reduzindo os níveis plasmáticos de calcifediol Essas alterações podem resultar indiretamente em hipocalcemia Por outro lado em estudo realizado com vacas leiteiras adultas demonstrouse que uma dieta ácida reduz a incidência de hipocalcemia nas parturientes quando comparada com uma dieta alcalina A tireoidectomia ablação cirúrgica da glândula tireoide total ou parcial também pode levar a quadros de hipocalcemia em função do resultado da retirada acidental das glândulas paratireoides cuja localização anatômica é muito próxima da tireoide Além disso hipomagnesemia crônica pode ter profundos efeitos nocivos nos mecanismos homeostáticos do cálcio resultando em hipocalcemia A redução grave de magnésio sérico inibe a produção ou a secreção de PTH e calcitriol Já a hipomagnesemia com menor intensidade parece interferir nas ações destes hormônios provavelmente por indução de resistência das célulasalvo aos efeitos fisiológicos do PTH e calcitriol Desta forma os sinais clínicos observados nos distúrbios hipomagnesêmicos dos ruminantes são causados mais pelo desenvolvimento da hipocalcemia do que pela própria redução do magnésio Sabese que cavalos endotoxêmicos com enterocolite ou estrangulamento intestinal e submetidos a transporte e jejum prolongados podem apresentar níveis séricos baixos de magnésio propiciando a hipocalcemia Apesar disto o íon magnésio nestes animais tem importante função protetora contra neuro e cardiotoxicidade Clinicamente a hipocalcemia pode ser assintomática ou levar a manifestações de disfunção neuromuscular grave que é a sua principal característica No início pode haver letargia e anorexia em situações mais graves aumento da excitabilidade neuronal laringospasmo cabeça voltada para o flanco ou apoiada no chão em posição estendida tremores musculares focais ataxia posição de decúbito lateral tetania e convulsões Ao exame físico podem ser observadas taquicardia hipotermia 355 a 378C atonia gastrintestinal discreto timpanismo e pulso não detectável Nas vacas em especial as leiteiras das raças Jersey e Guernsey a chamada febre do leite pode ocorrer tanto por diminuição do cálcio como de fósforo no início da lactação com paralisia motora e até inconsciência Além da hipocalcemia a hipofosfatemia é um achado clínico bastante frequente em vacas leiteiras na fase inicial da lactação Para isso estudos clínicos utilizaram fosfato monopotássico fosfato monocálcico e fosfato monossódico pelas vias oral e intrarruminal e obtiveram resultados satisfatórios com este tratamento Além disso foram administrados carbonato de cálcio e fosfato dicálcico 5 dias antes do parto de vacas leiteiras e sulfato de magnésio heptahidratado até 14 dias após o parto esta associação foi eficaz para prevenir a ocorrência de hipocalcemia e hipofosfatemia Em equinos a hipocalcemia causa tetania hipocalcêmica das éguas tetania da lactação eclâmpsia tetania de transporte Os sinais clínicos são anorexia disfagia e incoordenação motora Os equinos em lactação e aqueles submetidos a transporte podem ficar apreensivos com as narinas dilatadas sudorese taquipneia e movimentos diafragmáticos sincronizados Os casos clínicos graves evoluem para o decúbito com convulsões tetânicas Em suínos a hipocalcemia acarreta duas enfermidades denominadas osteodistrofia fibrosa e luxação da cabeça do fêmur em porcas lactantes Os suínos gravemente acometidos apresentam incapacidade de levantar se e andar distorções dos membros alargamento das articulações e da face Em aves a deficiência de cálcio resulta em calcificação anormal do esqueleto predispondo a ave à osteoporose o cálcio é mobilizado dos ossos para superar a deficiência dietética ocorrendo rarefação de osso cortical e afetando a qualidade da casca dos ovos Enfermidades como a condrodisplasia tibial massa de cartilagem anormal na cabeça proximal da articulação tibiotársica que acomete aves jovens de crescimento rápido e aves poedeiras são caracterizadas por apresentar baixo nível de cálcio oferecido na dieta e desequilíbrio de íons cloreto e fósforo disponíveis com isso o processo normal de ossificação não ocorre Ainda galinhas poedeiras mantidas em gaiolas apresentam paralisia devido a fraturas de vértebras que subsequentemente afetam a espinha dorsal As fraturas são causadas por sequestro de cálcio para a produção da casca de ovo Com isto são esvaziadas as reservas de cálcio dos ossos medulares sendo o osso cortical uma fonte de cálcio para a casca do ovo O tratamento da hipocalcemia consiste na correção da sua causa básica e na administração de cálcio eou vitamina D No entanto dietas com mais de 25 de cálcio ofertadas durante o crescimento das aves produzem alta incidência de nefrose e deposição de urato de cálcio nos ureteres provocando muitas vezes altas taxas de mortalidade Além de tudo pesquisa com frangos que receberam prébióticos na dieta mostrou efeito benéfico na absorção de cálcio e menor incidência de fraturas de tíbia nesses animais em comparação com frangos controle ressaltese que prébióticos são alimentos não digeríveis que afetam beneficamente o hospedeiro por estimular seletivamente o crescimento eou a atividade de uma ou um número limitado de bactérias no cólon para detalhes veja Capítulo 52 Alguns medicamentos utilizados em Medicina Veterinária para tratamento dos distúrbios da homeostasia do cálcio e fosfato séricos são apresentados nos Quadros 292 e 293 Hipercalcemia Concentrações séricas de cálcio maiores que 12 mgd ℓ em cães adultos e 11 mgd ℓ em gatos adultos ou concentrações mais altas para os filhotes dessas espécies podem causar sinais e sintomas de hipercalcemia que está relacionada com o aumento da captação de cálcio dos ossos rins e trato gastrintestinal Valores séricos de cálcio acima de 18 mgdℓ estão associados ao risco de morte nesses animais QUADRO 292 Alguns medicamentos contendo cálcio fósforo e vitamina D utilizados em Medicina Veterinária para o tratamento dos distúrbios da homeostasia de cálcio e de fosfato séricos Preparações medicamentosas Especialidades farmacêuticas e vias de administração Cálcio Gliconato de cálcio Gliconato de cálcio a 10 e 30 Solução injetável de gliconato de cálcio simples IV Borogliconato de cálcio CM22 solução de borogliconato de cálcio composto IV Cloreto de cálcio Solução coloidal de cálcio simples IV Cloreto de cálcio oral Carbonato de cálcio Carbonato de cálciopó oral e em associações Lactato de cálcio Em associações Fósforo Fosfato monossódico Fosfosal e Fosfosan frascoampola IM Fosfato monocálcico Iodocal diluir na água Glicerofosfato de sódio Fosfosivam IM Fosfato de potássio Solução de fosfato de potássio 2 mEqmℓ IV fosfato de potássio 2 mEqmℓ IV Ortofosfato bicálcico FosboviLS na ração Vitamina D Ergocalciferol D2 MonovinD IM CalciferolD2 IM Calcitriol ou calciferol D3 Calcijex oral Rocaltrol oral IV via intravenosa IM via intramuscular QUADRO 293 Alguns medicamentos contendo calcitonina e associações de medicamentos utilizados em Medicina Veterinária para o tratamento dos distúrbios da homeostasia de cálcio e fosfato séricos Preparações medicamentosas Especialidades farmacêuticas e vias de administração Associações Carbonato de Ca lactato de Ca vitamina C Calcium Sandoz vitamina C 1000 mg oral Lactogliconato de Ca carbonato de Ca Calcium SandozF oral Gliconato e lactato de Ca cloreto de Mg Calcium Farmavetinjetável IV ou SC Gliconato de Ca hipofosfito de Mg dextrose Glucafós IV Gliconato de Ca glicerofosfato de Na cloreto de Mg cafeína dextrose Calfomag IV SC e IP Gliconato de Ca P e Mg glicose efedrina Calcifedrin SC Gliconato de Ca e Mg glicerofosfato de Na glicose CalglifósMg IV IM e SC Gliconato de Ca fosfato tricálcico vitaminas A D e B12 Canicalgranulado água leite ou alimento Lactato de Ca Fosfato dibásico de Ca fluoreto de Na vitaminas D e B12 KalyamonB12 oral Lactato de Ca fosfato tricálcico vitaminas A e D Calcilanoralemulsão oral Fosfato tricálcico fluoreto de Na Calcigenol irradiado oral Fosfato tricálcico fluoreto de Na vitaminas D e B12 Calcigenol CompostoB12 oral Complexo de Ca P outros elementos Ossopan oral Fosfatec1127 ração Complexo de Ca P Mg Calcifós IV ou SC Calfon SC ou IM Complexo de Ca P outros elementos e vitaminas Vitafoscal ração Vitacanis ração Vitafort ração VionateP ração Complexo de Ca P vitaminas PotenayB12 oral Complexo de Ca Mg vitaminas do complexo B Stimovit IV SC ou IP Complexo de Ca P vitaminas A D e B12 CalciotratSMoral oral Calcitonina Suína Staporos IM ou SC Humana Cibacalcina IM ou SC Sintética de salmão Calsynar IM ou SC IM via intramuscular IP via intraperitoneal IV via intravenosa SC via subcutânea Condições patológicas como hiperparatireoidismo primário ou secundário hipoadrenocorticismo insuficiência renal crônica hipervitaminose D tumores ósseos metastáticos hipotermia grave ingestão de plantas tóxicas com atividade calcinogênica como Solanum malacoxylon Cestrum diurnum Trisetum flavescens e Nierembergia veitchii entre outras também podem ser importantes na ocorrência de hipercalcemia De fato a hipercalcemia está presente em 20 dos cães portadores de hipoadrenocorticismo neste caso os fatores que levam à hipercalcemia são elevação no citrato de cálcio hemoconcentração aumento na absorção renal de cálcio e aumento na afinidade das proteínas séricas por cálcio Essa condição clínica pode ou não ser revertida com terapia com corticosteroides A hipercalcemia também pode ser observada em bovinos criados em regime extensivo de pastagem e que ingerem a planta tóxica Solanum malacoxylon que eleva os níveis séricos de cálcio e fósforo atividade calcinogênica mimetizando a ação do 125dihidroxicolecalciferol 125OH2D3 Ainda em aves a hipercalcemia já foi relatada como achado clínico de síndrome paraneoplásica em animais portadores de linfomas e em galinhas poedeiras que receberam injeções de prostaglandina Em grandes animais particularmente nos equinos a hipercalcemia pode levar à paralisia periódica hipercalcêmica PPHI uma enfermedidade genética com alta frequência nas raças Quarto de Milha Appaloosa e naqueles equinos resultantes de cruzamentos de Quarto de Milha Clinicamente a hipercalcemia também pode ser assintomática ou levar a manifestações renais gastrintestinais cardiovasculares neuromusculares com depressão do sistema nervoso central letargia fraqueza muscular anorexia vômito polidipsia poliúria constipação intestinal arritmias cardíacas e convulsões A depressão central pode levar ao coma podendo até mesmo ser fatal Uma sequela importante da hipercalcemia é a mineralização de tecidos moles particularmente dos rins e coração O tratamento da hipercalcemia consiste na correção da sua causa básica na correção da hipercalciúria resultante e na administração de fluidoterapia para hidratação terapia com diuréticos furosemida e corticosteroides prednisona além de tratamento adicional de suporte Maiores informações sobre tais medicamentos poderão ser encontradas nos Capítulos 21 e 25 Entre os cuidados terapêuticos também pode ser incluída a administração de compostos calcimiméticos como o cinacalcete bifosfonatos e calcitonina que reduzem os níveis séricos de cálcio Além disso também pode ser realizada a administração de fosfato pela via intravenosa que reduz de forma rápida o cálcio sérico muito embora esta medida seja perigosa em razão do risco de hipocalcemia súbita calcificação ectópica insuficiência renal aguda e hipotensão Hipofosfatemia Ocorre quando a concentração de fosfato for menor que 3 mgdℓ em cães e gatos Resulta da menor absorção de fosfato do trato gastrintestinal do aumento da excreção urinária de fosfato ou do desvio do fosfato do compartimento extracelular para o intracelular Também pode estar relacionada com o hiperparatireoidismo primário deficiência de vitamina D hipercalcemia idiopática sem causa aparente raquitismo resistente à vitamina D diabetes melito alcalose respiratória e outras disfunções Clinicamente a hipofosfatemia se manifesta de forma muito variável ou é até inaparente em certos casos Podem ocorrer alterações renais acidose metabólica e hipercalciúria cardíacas menor desempenho do miocárdio hematológicas anemia hemolítica diminuição da função leucocitária e anormalidades em plaquetas e neuromusculares fraqueza muscular ataxia e convulsões Os efeitos a longo prazo incluem miopatia atrofia muscular e mineralização óssea anormal osteomalacia Nos casos mais graves podem ocorrer dor e fraqueza muscular generalizada necrose muscular e mioglobinúria A hipofosfatemia é comum em bovinos nos animais jovens há lentidão no crescimento e desenvolvimento de raquitismo e nos animais adultos a deficiência de fósforo leva à osteomalacia Em períodos de seca a enfermidade é mais grave em bovinos criados extensivamente principalmente vacas lactantes em animais jovens e naqueles que estão sob regime de confinamento e alimentados apenas com feno deste modo esses animais podem apresentar osteodistrofias nutricionais Em ovelhas a deficiência de fósforo na pastagem bem como a relação cálciofósforo muito desbalanceada p ex 121 acarreta sintomas como emagrecimento claudicação rigidez na marcha alargamento das junções costocondrais e curvatura anormal dos ossos longos Em equinos e pequenos ruminantes criados em regime de pastagens a deficiência de fosfato é menos importante em relação ao aparecimento de osteodistrofias nutricionais Nestas espécies a deficiência proteica é mais relevante Os suínos confinados principalmente as porcas lactantes podem apresentar hipofosfatemia secundária à nutrição de baixa qualidade O tratamento da hipofosfatemia consiste na correção da sua causa básica e na administração de fosfato por meio de soluções orais ou injetáveis de acordo com a gravidade do caso Por exemplo na hemoglobinúria pós parto doença de bovinos adultos com alta produção de leite que ocorre entre 2 e 4 semanas após o parto é recomendada fluidoterapia isotônica e fosfato ácido de sódio pela via intravenosa na dose de 60 g diluídos em 300 mℓ de água destilada e tratamento de suporte nos dias subsequentes Hiperfosfatemia Ocorre quando a concentração do fosfato sérico for maior do que 65 mgdℓ em cães e gatos adultos ou 39 a 9 mgdℓ e 39 a 81 mgdℓ respectivamente em cães e gatos com idade menor que 6 meses de idade Em grandes animais os valores de fosfatase alcalina podem estar próximos dos valores máximos normais no entanto as alterações das taxas de fosfato na urina são dados mais consistentes para diagnóstico de hiperfosfatemia Verificamse na urina destes animais decréscimo da excreção de cálcio e aumento da excreção de fosfato A hiperfosfatemia pode ser resultado de maior absorção intestinal devido à dieta rica em fosfato ou por desvio de fosfato do compartimento intracelular para o extracelular Quando isto ocorre o excesso de fosfato é excretado pela urina Condições clínicas como a insuficiência renal crônica a hipervitaminose D e o hipoparatireoidismo também podem estar associadas com este distúrbio sendo a hiperfosfatemia uma complicação frequente da insuficiência renal podendo levar a osteodistrofia renal O acompanhamento dos níveis séricos de fosfato e do PTH é essencial na prevenção ou diagnóstico precoce de doença renal crônica Clinicamente a hiperfosfatemia não provoca sinais e sintomas mas pode indiretamente causar hipocalcemia com todo o quadro clínico desta deficiência Ainda se a hiperfosfatemia não for corrigida podem ocorrer hiperparatireoidismo nutricional secundário osteodistrofia fibrosa e calcificação metastática em locais extraósseos como pulmões rins e articulações além de causar distúrbios da condução de impulsos cardíacos e arritmias calcificação coronariana e hiperplasia das glândulas paratireoides O tratamento da hiperfosfatemia consiste na correção da sua causa básica e na administração de fluidoterapia associada com carbonato de cálcio Também deve ser realizada correção nutricional aumentando a oferta de cálcio na dieta e diminuindo a de fósforo além de uma terapia de suporte nutricional com oferta de feno de alfafa por exemplo que apresenta alto teor de cálcio Distúrbios relacionados com hormônios reguladores de cálcio e fósforo séricos Hipoparatireoidismo É um distúrbio menos comum ou menos diagnosticado em animais caracterizado pela redução dos níveis do PTH como consequência da retirada cirúrgica das glândulas paratireoides ou mesmo pela resposta anormal dos tecidosalvo ao PTH secretado adequadamente por estas glândulas pseudoparatireoidismo quando ocorre redução do nível sérico de cálcio abaixo de 6 mgdℓ em cães e aumento do nível de fosfato Após a ablação cirúrgica das paratireoides este distúrbio desenvolvese entre 8 h e 5 dias e tem uma duração variável Neste caso há diminuição dos níveis de calcitriol 125OH2D3 o que pode ser reflexo da falta de estímulo da sua produção pelo PTH Outras causas de hipoparatireoidismo incluem metástases nas glândulas paratireoides exposição a radiações e bloqueio da secreção do PTH por hipercalcemia prolongada Animais com hipoparatireoidismo apresentam aumento da excitabilidade neuromuscular com fasciculações musculares andadura rígida convulsões episódicas taquiarritmias e em alguns casos catarata O tratamento do hipoparatireoidismo consiste em restaurar a normocalcemia e a normofosfatemia por meio da administração de cálcio e vitamina D Hiperparatireoidismo Este distúrbio pode ocorrer de duas formas distintas Uma delas por alteração estrutural primária das glândulas paratireoides devido à ocorrência de hiperplasia adenoma ou carcinoma levando ao hiperparatireoidismo primário cujas primeiras alterações são hipercalcemia hipofosfatemia hipocalciúria e hiperfosfatúria Também pode ocorrer hiperparatireoidismo devido ao aumento compensatório da secreção de PTH como resultado do aumento excessivo da absorção de fósforo os níveis séricos de cálcio encontramse normais ou reduzidos caracterizando assim o hiperparatireoidismo secundário As manifestações clínicas gerais dos dois tipos de hiperparatireoidismo incluem dores ósseas e articulares deformidades do esqueleto aparecimento de saliências na superfície dos ossos e fraturas patológicas Em cães e gatos com idade média de dez anos o hiperparatireoidismo causa letargia anorexia e depressão nos exames laboratoriais o achado mais comum é a hipercalcemia Em equinos a doença não é comum e os animais acometidos são mais velhos acima de 15 anos de idade No distúrbio secundário a ocorrência da hipercalcemia produz sinais e sintomas clínicos como claudicação com alternação dos membros sensibilidade generalizada das articulações fraqueza muscular e anorexia Em estágios mais avançados equinos apresentam dentes fracos e aumento bilateral dos ossos da face de consistência firme denominado doença da cara inchada O tratamento mais utilizado para o hiperparatireoidismo é a remoção cirúrgica do tumor se houver ou das próprias glândulas paratireoides Contudo o uso de corticosteroides como a prednisona diminui a absorção de cálcio do trato gastrintestinal reduzindo a liberação de cálcio do osso e aumentando a excreção renal deste íon Atualmente o uso de compostos calcimiméticos tem sido empregado no tratamento do hiperparatireoidismo secundário em seres humanos Osteodistrofia fibrosa Esta doença ocorre pelo desequilíbrio ou pela deficiência nutricional de cálcio fósforo e vitamina D e se caracteriza pela reabsorção óssea e a troca do tecido osteoide não calcificado por tecido fibroso A osteodistrofia fibrosa aparece em animais jovens e adultos secundariamente a quadros de raquitismo e osteomalacia e em animais jovens com dietas pósdesmame pobres desses nutrientes Normalmente está presente no hiperparatireoidismo nutricional secundário É uma enfermidade comum em equinos que apresentam aumento do tamanho da mandíbula maxilar e ossos frontais doença da cabeça grande Em equinos adultos são comuns as fraturas espontâneas de ossos longos e costelas Em suínos jovens observamse curvatura dos ossos principalmente dos membros claudicação alternada e geralmente as epífises estão dolorosas à palpação Os ruminantes adultos apresentam osteodistrofia fibrosa secundária à osteomalacia Estudo com aves que recebiam dietas exclusivamente proteicas verificou fraqueza muscular e fraturas de múltiplos ossos As análises macro e microscópicas revelaram reabsorção óssea e fibrose entre as trabéculas ósseas com grande quantidade de osteoides desmineralizados O tratamento da osteodistrofia fibrosa consiste na correção nutricional ou seja níveis adequados de cálcio e fósforo nas dietas suplementação com feno de alfafa ou de trevo ou a manutenção do animal pastejando em solos naturalmente ricos em cálcio e fósforo Osteodistrofia intestinal Várias doenças gastrintestinais e hepáticas podem comprometer a homeostasia do cálcio e do fosfato levando a doenças ósseas como uma combinação de osteoporose e osteomalacia A causa básica parece decorrer de má absorção de cálcio e de vitamina D presente nessas doenças além de as hepatopatias reduzirem a produção de calcifediol 25OHD3 a partir da vitamina D colecalciferol O tratamento da osteodistrofia intestinal consiste na administração de vitamina D e suplementos de cálcio e na restrição alimentar de fosfato Osteodistrofia renal Enfermidade decorrente da insuficiência renal diminuindo a produção de calcitriol 125OH2D3 e de 2425di hidroxicolecalciferol 2425OH2D3 além de retenção de fosfato hiperfosfatemia o que reduz os níveis de cálcio iônico e leva ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário A diminuição ou a ausência de calcitriol leva a menor absorção do cálcio intestinal e menor reabsorção óssea Tal quadro induz hipocalcemia hiperparatireoidismo osteomalacia e osteíte fibrosa a qual resulta da maior atividade osteoclástica e consequente reabsorção do osso e fibrose peritrabecular Ao contrário da hipocalcemia pode aparecer hipercalcemia em algumas situações decorrentes de suplementação excessiva de cálcio o hiperparatireoidismo secundário grave com aumento de PTH e de fosfatase alcalina e uma forma de osteomalacia caracterizada por redução da atividade das células ósseas e perda total do tamponamento do cálcio ósseo com PTH e fosfatase alcalina normais A osteodistrofia renal acomete animais velhos e jovens portadores de insuficiência renal Nos cães e gatos jovens são frequentes sinais clínicos como a mandíbula de borracha ou seja quando ocorre uma formação incompleta do arcabouço ósseo mandibular e dentes subluxados dos alvéolos dentários Em grandes animais o sinal mais evidente de osteodistrofia renal são as subluxações dentárias dentes frouxos É uma enfermidade normalmente pouco responsiva a terapia nutricional e medicamentosa Porém o tratamento da insuficiência renal crônica consiste na administração de vitamina D e suplementos de cálcio além de restrição alimentar de fosfato e fluidoterapia isotônica com o intuito de manter o equilíbrio acidobásico Síndrome nefrótica É uma condição clínica decorrente de doenças renais como as glomerulonefrites e a amiloidose sendo caracterizada pela perda renal de metabólitos da vitamina D em função da perda da proteína de ligação a esta vitamina Neste caso podem ocorrer diminuição dos níveis de calcifediol 25OHD3 e aparecimento de doenças ósseas Os sinais clínicos comuns da síndrome nefrótica nos animais são edema em membros ascite perda de peso e pelame em más condições Hipercalciúria idiopática É uma síndrome clínica caracterizada por hipercalciúria com normocalcemia e nefrolitíase que pode estar relacionada com três mecanismos que culminam com a elevação do cálcio urinário aumento da absorção intestinal de cálcio diminuição da reabsorção tubular renal de cálcio e aumento da reabsorção óssea A enfermidade é pouco comum em animais e nestes a hipercalciúria não constitui achado laboratorial comum Mas podem ocorrer urólitos na bexiga ou na uretra dos animais que levam a sinais como hematúria incontinência urinária e dificuldade de urinar comuns em animais com urolitíase ou nefrolitíase O tratamento da hipercalciúria idiopática consiste na adequação da dieta a partir da identificação dos distúrbios metabólicos presentes evitandose as dietas ricas em proteínas ou a suplementação proteica e reduzindose a ingestão de cloreto de sódio sal com a finalidade de preservar a massa óssea de pacientes hipercalciúricos O aumento da hidratação também é uma medida terapêutica das mais importantes e menos dispendiosas para o tratamento da hipercalciúria Seu efeito se dá por diurese mecânica e diminuição da supersaturação do soluto na urina Embora vários medicamentos tenham sido avaliados o único tratamento dirigido para redução do cálcio urinário na hipercalciúria é feito com diuréticos tiazídicos como a hidroclorotizida mais usado Osteoporose e osteopenia A osteoporose é um distúrbio caracterizado pela redução da massa óssea acompanhada da distorção da microarquitetura óssea A osteopenia é a perda da massa óssea esquelética devido à persistente falha na mineralização óssea As duas enfermidades predispõem à ocorrência de fraturas A osteoporose em animais domésticos quando ocorre está relacionada com subnutrição generalizada e não especificamente a dietas pobres em cálcio fósforo e vitamina D e deficiência estrogênica O déficit de outros minerais como o cobre e a intoxicação crônica por chumbo provocam osteoporose em cordeiros e potros devido à redução da atividade osteoblástica e da produção osteoide respectivamente Cães e gatos idosos podem desenvolver osteoporose secundariamente ao hiperparatireoidismo ou pelo uso contínuo e prolongado de corticosteroides A osteoporose é mais comum em fêmeas e ocorre em razão da deficiência de estrógenos e do uso contínuo e prolongado de corticosteroides ou outros medicamentos ou ainda pode ser secundária a doenças endócrinas como o hiperparatireoidismo e a artrite reumatoide O tratamento da osteoporose envolve administração de suplementos de cálcio além de uma terapia de suporte com vitamina D e a recomendação de exposição moderada à luz solar Na busca para retardar ou coibir os processos osteopênicos foi realizado estudo para avaliar a terapia com célulastronco sobretudo as de linhagem mesenquimal Estas células foram agregadas a esponjas estéreis junto com fosfato de gelatina βtricálcio βTCP proteína morfogenética do osso BMP2 e plasma rico em plaquetas PRP Estas esponjas foram colocadas nos defeitos osteocondrais induzidos de forma exeperimental em cavalos os quais foram posteriormente submetidos a tomografia computadorizada e avaliação histológica O resultado do estudo mostrou que houve proliferação abundante de tecido hialino nos locais dos defeitos osteocondrais onde foram colocadas as esponjas contendo as célulastronco e demais componentes Raquitismo nutricional Caracterizase principalmente pela deficiência de vitamina D por ingestão deficiente de fontes alimentares desta vitamina ou por reduzida exposição à luz solar O raquitismo não é tão comum em animais mas pode acometer animais jovens em fase de crescimento animais com deficiência de outros minerais ou animais confinados em ambientes sem incidência de luz solar A doença produz calcificação inadequada dos ossos em crescimento com o aparecimento de deformidades ósseas e maior predisposição às fraturas ósseas Nas aves de corte criadas em sistema de supernutrição e confinamento há casos de raquitismo quando a dieta é pobre em vitamina D a proporção CaP é inadequada e a incidência de luz solar é insuficiente O mesmo ocorre com aves poedeiras confinadas desde a fase de crescimento No entanto aves livres raramente apresentam quadros típicos de raquitismo Na maioria dos animais os sinais e sintomas do raquitismo são ocorrência de fraturas espontâneas deformidade óssea principalmente em arcabouço torácico e membros andadura rígida e edema articular sobretudo nos membros pélvicos O tratamento consiste na administração de vitamina D associada a quantidades adequadas de cálcio e fósforo na dieta Osteomalacia A alteração principal neste distúrbio é a falha na manutenção da mineralização dos ossos em animais adultos devido à necessidade de reabsorção da reserva óssea nos períodos de prenhez lactação e metabolismo endógeno Com o tempo há menor produção de matriz óssea e com isso instalase um quadro clínico de osteomalacia osteoporose fraqueza andadura rígida claudicação moderada ossos e articulações dolorosos à palpação arqueamento do dorso e fraturas espontâneas de ossos longos O tratamento consiste em correção nutricional porém as deformidades ósseas são permanentes Osteopetrose É uma doença metabólica hereditária caracterizada por insuficiência na reabsorção primária do osso esponjoso pelos osteoclastos remodelamento Resulta em lesão osteoesclerótica difusa ou seja os ossos apresentamse disformes devido à ineficiência dos osteoclastos em realizar a reabsorção óssea com consequente aumento da massa óssea e formação de espículas ósseas com centros cartilaginosos calcificados que preenchem a cavidade medular Os ossos afetados são bastante densos não apresentam cavidade medular e são suscetíveis a fraturas Esta enfermidade ocorre em cães ovinos equinos bovinos e em animais de laboratório Nos bovinos da raça Angus a herança é autossômica recessiva no entanto a ocorrência em bezerros causa natimortalidade ou prematuridade e os animais prematuros apresentam braquignatia inferior encurtamento excessivo da mandíbula ou maxila e dentes molares impactados Não há tratamento efetivo para a doença Geralmente os animais acometidos morrem precocemente ou são encaminhados para eutanásia BIBLIOGRAFIA Agarwal M M Singh S K Mavuduru R Mandal A K Preventive fluid and dietary therapy for urolithiasis an appraisal of strength controversies and lacunae of current literature Indian J Urol v 27 p 310319 2011 Barral D Barros A C Araújo R P C Vitamina D uma abordagem molecular Pesq Bras Odontoped Clin Integr v 7 p 309315 2007 Bartges J Management of calcium oxalate uroliths in dogs and cats Vet Clin North Am Small Anim Pract v 34 p 969 987 2004 Barton M H Sharma P Leroy B E Howerth E W Hypercalcemia and high serum parathyroid hormonerelated protein concentration in a horse with multiple myeloma J Am Vet Med Assoc v 225 p 409413 2004 Bikle D D Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo In Katzung B G Ed Farmacologia básica clínica Guanabara Koogan Rio de Janeiro 2006 p 598611 Birchard S J Sherding R G Manual Saunders 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quadro de diabetes melito em cães pancreatectomizados estabelecendo a primeira relação entre o pâncreas e a homeostasia da glicose Scott em 1911 a partir da utilização de meio ácido e etanol obteve um extrato pancreático O nome insulina teve origem na certeza inicial de que o produto se originava das ilhotas de Langerhans do pâncreas como sugerido por Mayer em 1909 uma vez que a destruição da porção exócrina do pâncreas canino pela ligação do ducto pancreático não resultava em diabetes A insulina está presente em todo o subfilo Vertebrata e se apresenta como uma estrutura proteica conservada ao longo da evolução alterandose de maneira discreta em relação à sua composição basicamente preservando sua estrutura e função biológica Algumas alterações no número de aminoácidos da cadeia B podem ser observadas especialmente em répteis assim como mudanças na composição de aminoácidos As células β das ilhotas de Langerhans e a atividade insulínica têm sido identificadas nos órgãos digestivos e do sistema nervoso de uma série de animais invertebrados assim como moléculas semelhantes à insulina foram encontradas em protozoários bactérias e fungos Fisiologia da insulina Estrutura A insulina é um hormônio proteico com peso molecular de cerca de 6000 dáltons constituída por 2 cadeias polipeptídicas cadeias A e B que se unem por pontes dissulfídicas Sua estrutura terciária apresenta uma disposição compacta das duas cadeias encontrandose a cadeia A acima da porção helicoidal da cadeia B e simultaneamente sendo envolvida pelas ramificações terminais desta última Figura 301 A preservação desta estrutura tridimensional é fundamental para a sua ligação com o seu receptor e consequentemente para a sua ação biológica A molécula de insulina pode se apresentar sob a forma de monômeros dímeros ou hexâmeros sendo estes últimos as possíveis formas de armazenamento nas células β Atualmente a insulina tem sido enquadrada como pertencente à família dos fatores de crescimento peptídios de estrutura molecular semelhante na qual se incluem os insulinlike growth factors IGFs 1 e 2 anteriormente denominados somatomedinas Nos estudos comparativos das estruturas da insulina nas diferentes classes de vertebrados observamse mudanças das mais diversas na composição de seus aminoácidos em variadas posições sem perda na sua atividade ou potência biológica como se constata em insulinas obtidas de peixes eou agnatas que apresentam atividade biológica em ensaios com tecidos de mamíferos Entretanto certos padrões estruturais permanecem imutáveis ao longo da evolução como a posição de suas 3 pontes dissulfídicas as regiões Nterminal e C terminal da cadeia A e os resíduos hidrofóbicos da região Cterminal da cadeia B Modificações nestes sítios levam à perda de sua eficácia biológica Figura 301 Representação da estrutura da insulina canina na qual se evidenciam a posição e a composição dos aminoácidos das cadeias A e B Todas as insulinas dos mamíferos são extremamente similares em sua estrutura e composição contendo 51 aminoácidos em sua totalidade sendo 21 deles pertencentes à cadeia A e 30 à cadeia B Comparandose espécies tão distintas como suínos ovinos equinos e cetáceos as diferenças são constatadas apenas nas posições 8 9 e 10 da cadeia A Observase também que a insulina canina é idêntica à dos suínos divergindo ambas em apenas 1 aminoácido da insulina humana posição 30 na cadeia B Esta por sua vez diferenciase em 3 aminoácidos da insulina bovina Na espécie felina a identidade maior se dá com a insulina bovina divergência somente na posição 18 da cadeia A ao passo que difere das insulinas canina e suína em 4 aminoácidos Essas semelhanças e divergências devem ser levadas em consideração quando da escolha da preparação ideal para os casos de reposição hormonal como por exemplo no diabetes melito sobretudo nas situações em que se deseja evitar antigenicidade Biossíntese A insulina é sintetizada e secretada pelas células β da porção endócrina do pâncreas ilhotas de Langerhans a partir de uma molécula precursora a proinsulina um polipeptídio de cadeia simples com cerca de 9000 dáltons A proinsulina por sua vez é produto da clivagem de outra molécula precursora a préproinsulina A partir da sua síntese no retículo endoplasmático rugoso essas moléculas são transportadas até os grânulos de armazenamento derivados do complexo de Golgi e simultaneamente vão sendo clivadas por meio de proteólise mecanismo que requer a ação conjunta de uma enzima semelhante à tripsina e da carboxipeptidase B resultando em uma molécula de insulina e uma molécula do peptídio conector o peptídioC com cerca de 31 aminoácidos no homem e 23 aminoácidos no cão Figura 302 Atualmente denominamse os grânulos récemformados de prógrânulos sendo estes menos densos e ricos em proinsulina cerca de 90 do seu conteúdo ao passo que os grânulos maduros apresentam uma concentração predominante de insulina que se cristaliza com o zinco e de peptídioC que permanece em solução Embora não apresente atividade biológica comprovada a mensuração dos níveis do peptídioC tem grande valia em estudos clínicos e fisiológicos para avaliação da capacidade funcional pancreática uma vez que ele é cossecretado com a insulina e apresenta meiavida mais prolongada e menos sujeita a influências do que esta cuja concentração periférica varia sob diferentes condições fisiológicas ou não Figura 302 Representação esquemática da biossíntese da insulina E1 enzima com atividade semelhante à da tripsina E2 enzima com atividade semelhante à da carboxipeptidase B Secreção Sem dúvida alguma a glicose é o substrato fisiológico mais importante na estimulação da secreção de insulina A curva da relação entre a concentração de glicose sanguínea e a secreção de insulina é sigmoidal com um limite mínimo correspondente aos níveis de glicose pósjejunal cerca de 60 mgdℓ de plasma e uma resposta máxima em níveis de cerca de 500 mgdℓ de plasma Duas teorias principais têm avançado de forma a explicar esta íntima relação glicoseinsulina 1 a glicose se combina com um receptor específico provavelmente localizado na membrana da célula β formando um complexo que libera por exocitose o conteúdo dos grânulos 2 o metabolismo da glicose no interior da célula leva à acumulação de produtos intermediários que agem como sinalizadores para a liberação de insulina Por outro lado estudos recentes têm demonstrado que situações crônicas de hiperglicemia 500 mgdℓ podem resultar em insensibilidade destes mecanismos tendo como consequência diminuição da taxa de secreção de insulina conhecida como glicotoxicidade Outros substratos têm sido relacionados com a liberação de insulina mesmo em ausência de glicose Dentre estes aminoácidos como leucina arginina e lisina são os mais potentes secretagogos conhecidos ao passo que lipídios e seus metabólitos como corpos cetônicos e ácidos graxos apresentam uma influência bem mais discreta em seres humanos Em outros animais na dependência da dieta oferecida aminoácidos e ácidos graxos podem ser de importância primária Fatores humorais também atuam na secreção de insulina Alguns hormônios peptídicos apresentam ação estimulatória imediata como o glucagon pancreático o polipeptídio inibitório gástrico GIP a gastrina e a secretina A estimulação de adrenorreceptores como a exercida pelo isoproterenol também apresenta o mesmo efeito incrementador imediato Por outro lado as catecolaminas inibem a liberação de insulina uma resposta mediada por receptores adrenérgicos A somatostatina também inibe a liberação de insulina Do que foi dito antes podese afirmar que a insulina o glucagon pancreático produzido pelas células α e a somatostatina produzida pelas células δ interagem paracrinamente Distribuição e excreção A insulina circula pelo sangue em sua maior parte como um hormônio livre sendo uma pequena fração carreada por algumas proteínas transportadoras Em condições de jejum o pâncreas humano secreta cerca de 20 μg de insulina por hora para a circulação portal podendo a sua concentração nesta região alcançar cerca de 50 a 100 μUImℓ ao passo que na circulação periférica a concentração é da ordem de 12 μUImℓ Sob condições basais o fígado é responsável por cerca de 60 do clearance total de insulina A proporção remanescente sofre predominantemente a ação renal 30 do clearance total além da atuação de outros órgãos como músculos e intestino grosso No fígado a degradação da insulina se inicia com a sua ligação aos receptores de membrana dos hepatócitos A insulina é então internalizada no hepatócito sendo parte dela destinada à ativação dos mecanismos responsáveis pela sua atuação biológica e outra parte já destinada à degradação Portanto os níveis periféricos de insulina quando mensurados refletem mais precisamente a liberação póshepática de insulina do que a sua secreção pancreática Esta liberação póshepática varia enormemente na depêndencia de diferentes condições fisiológicas ou não Ações biológicas e mecanismo de ação A insulina promove o anabolismo metabólico e o crescimento por meio de três diferentes maneiras de atuação 1 após a sua ligação com o receptor de membrana incrementa o transporte de glicose aminoácidos ácidos graxos nucleotídios e íons 2 poucos minutos após promove a ativação das vias anabólicas em detrimento das vias catabólicas do metabolismo intermediário 3 poucas horas depois o crescimento celular é estimulado por meio da interação da insulina com outros fatores de crescimento como os IGFs A atuação da insulina dáse especificamente nas células dos tecidos dos músculos esquelético e cardíaco fígado tecido adiposo tecido ósseo e cartilaginoso além de fibroblastos leucócitos e glândula mamária durante a lactação Nestas células ela incrementa o transporte de glicose estimula a oxidação da glicose inibe a glicogenólise e aumenta a síntese de glicogênio No fígado e nos tecidos musculares o aumento de glicose intracelular e de aminoácidos possibilita um incremento na síntese de proteínas A promoção da oxidação de glicose aumenta os níveis intracelulares de precursores para a síntese de lipídios como glicerol acetilcoenzima A e ácidos graxos indiretamente favorecendo a lipogênese A insulina também inibe a lipólise reduzindo a oxidação de ácidos graxos e a formação de corpos cetônicos Estas ações no tecido adiposo e no metabolismo de lipídios e carboidratos são fundamentais nos carnívoros mas em herbívoros a atuação da insulina no metabolismo de glicose ou lipogênese tem pequena importância sendo aqueles primeiros mais sensíveis às condições de hipoinsulinemia do que os últimos Alguns órgãos prescindem da ação da insulina como cérebro rins testículos intestinos tecido linfoide e eritrócitos Os mecanismos de ação da insulina em nível celular que levam às alterações metabólicas antes descritas ainda não foram completamente elucidados mas os estudos mais recentes apontam para uma atuação da insulina em três estágios ou níveis O primeiro ocorre quando da ligação da insulina ao seu receptor na verdade uma enzima que apresenta atividade tirosinoquinase que é estimulada quando da sua ligação com a insulina atuando em um substrato proteico específico A ativação deste complexo receptorenzima e substrato leva à fosforilaçãodesfosforilação de uma série de proteínas e enzimas intracelulares como fosfatases sintetases e quinases segundo nível Esta cascata de eventos do segundo nível leva à ativação dos efetores biológicos da ação insulínica os quais seriam as enzimas e proteínas transportadoras que estão envolvidas na captação de glicose armazenamento e oxidação da glicose armazenamento de lipídios e síntese de proteínas terceiro nível Insulina e diabetes melito Quando existem situações de insuficiência na produção de insulina ou de secreção diminuída associada ou não à resistência periférica à atuação da mesma temse o quadro clínico de diabetes melito Em ambas situações estabelecese uma condição de deficiência da atividade insulínica e a captação de glicose fica gravemente comprometida Desenvolvese então um estado mórbido classicamente caracterizado do ponto de vista clínico por perda de peso polifagia poliúria e polidipsia enquanto os exames laboratoriais revelam hiperglicemia hiperlipidemia glicosúria além de cetonúria e acidose metabólica nos casos mais graves Esta condição clínica é incompatível com a vida do animal e a reposição insulínica é indispensável Tanto em cães como em seres humanos o diabetes é uma doença multifatorial com envolvimento de fatores genéticos e ambientais São vários os mecanismos patológicos que podem causar diabetes embora a forma mais frequente em cães seja aquela causada por autoimunidade isto é por destruição imunomediada rápida e progressiva das células β à semelhança do diabetes tipo 1 humano DM1 Outras possíveis etiologias para o diabetes canino incluem o diabetes congênito ou juvenil o antagonismo hormonal promovido por níveis sanguíneos elevados de glicocorticoides progestógenos hormônio de crescimento ou ainda pancreatopatias A antiga classificação do diabetes em insulinodependente e não insulinodependente de acordo com a necessidade do paciente em receber aplicações de insulina exógena não é mais utilizada na espécie canina visto que praticamente todos são insulinodependentes no ato do diagnóstico A maioria dos felinos apresenta uma forma de diabetes similar ao diabetes melito tipo 2 humano DM2 caracterizado por um prejuízo da secreção de insulina associado a resistência insulínica e amiloidose das ilhotas pancreáticas levando a uma deficiência relativa ou eventualmente absoluta da produção de insulina Outras prováveis causas de diabetes incluem acromegalia excesso de hormônio de crescimento hiperadrenocorticismo excesso de glicocorticoides e pancreatite linfoplasmocítica crônica ou adenocarcinoma pancreático Farmacologia Extração e obtenção As primeiras evidências dos estudos pioneiros de Scott em 1911 e de Banting e Best na década de 1920 que demonstraram que a extração de insulina dos tecidos pancreáticos com etanol ou etanolácido inibia a destruição proteolítica da molécula serviram de base para a maioria dos processos modernos de obtenção de insulina O uso de etanolácido também extrai eficientemente proinsulina peptídioC glucagon polipeptídio pancreático PP e somatostatina dos tecidos pancreáticos da maioria das espécies animais Esses extratos podem ser fracionados e purificados separadamente por meio de técnicas como precipitação fracional e isoelétrica seguidas por filtração em gel cromatografias de troca iônica e cromatografia líquida de alto desempenho HPLC O rendimento de insulina por meio dessas técnicas varia de acordo com a origem o pâncreas de mamíferos em geral rende cerca de 10 a 15 nmols por grama de tecido A cristalização com zinco é um método poderoso de purificação embora se reconheça que mesmo cristalizações repetidas ainda apresentam contaminações por outras moléculas como glucagon proinsulina dímeros de insulina e agregados de insulina e proinsulina com componentes desconhecidos A filtração com gel das preparações cristalinizadas com zinco em que se separam as frações que contêm insulina e novamente submetemse as mesmas à cromatografia de troca iônica rende extratos com alto grau de pureza com cerca de 99 de homogeneidade As insulinas obtidas por este método são conhecidas como insulinas monocomponentes O uso de métodos modernos de biotecnologia baseados na técnica do DNA recombinante permitiram a obtenção de insulina humana altamente purificada grau de pureza 99 sintetizada por cepas de Escherichia coli geneticamente alteradas Preparações Atualmente a maioria das insulinas disponíveis comercialmente é predominantemente do tipo monocomponentes obtidas de animais insulina suína ou por DNA recombinante insulina humana dado o seu elevado grau de pureza e consequentemente baixa antigenicidade As insulinas de origem animal atualmente são monoespecíficas somente suínas As preparações de insulina independentemente de sua origem são divididas em três categorias de acordo com a rapidez a duração e a intensidade de ação após a sua administração parenteral São portanto classificadas como de ação rápida intermediária e prolongada Quadro 301 Devese ressaltar entretanto que dentro de uma população de animais diabéticos a resposta individual a cada preparação pode variar enormemente na dependência de diversas condições idiossincráticas ou mórbidas A solubilidade da insulina é determinada principalmente pelo seu estado físico amorfo ou cristalino tamanho dos cristais pelo seu conteúdo de zinco pela sua associação com proteínas e pela natureza de seu tampão Desta forma a insulina cristalina conhecida como regular e obtida pela sua precipitação com cloreto de zinco em tampão fosfato é a mais rapidamente absorvida e metabolizada sendo a única que pode ser administrada por via intravenosa As insulinas combinadas com proteínas em particular a protamina apresentam ação intermediária no caso da NPH e prolongada no caso da PZI A insulina NPH também conhecida como suspensão de insulina isófana é sem dúvida alguma a formulação mais utilizada na endocrinologia clínica tanto humana quanto veterinária O N indica uma solução neutra o P referese à presença de protamina e o H indica a origem do laboratório que desenvolveu a preparação chefiado pelo Dr Hagedorn Ele também foi o responsável pela criação do complexo insulinazincoprotamina PZI em 1936 cuja aplicabilidade em gatos diabéticos é eficaz porém esta insulina não se encontra disponível no Brasil QUADRO 301 Caracterização das preparações insulínicas Tipo Preparação Aspecto Concentração de zinco mg100 UI Modificador proteico Associações possíveis Ação rápida Regular cristalina Límpido 001 a 004 Nenhum Todas as preparações Semilente Turvo 02 a 025 Nenhum Preparações lente Ação intermediária NPH isófana Turvo 002 a 004 Protamina Insulina regular Lente Turvo 02 a 025 Nenhum Preparações semilente Ação prolongada PZI Turvo 02 a 025 Protamina Insulina regular Ultralente Turvo 02 a 025 Nenhum Preparação semilente Obs Insulinas PZI e ultralente não disponíveis no mercado brasileiro Quando a concentração de zinco é aumentada em cerca de 10 vezes a necessária para a formação de insulina cristalina e quando a soluçãotampão é simultaneamente modificada de fosfato para acetato os ajustes no pH desta preparação podem levar à obtenção de diferentes suspensões no que diz respeito ao seu tempo de atuação Assim obtêmse desde preparações amorfas de insulina solúveis e de ação rápida conhecidas como semilente a preparações com grandes cristais de insulina insolúveis e de absorção prolongada conhecidas como ultralente Estas duas formas de insulina podem ser associadas para se obter uma mistura estável com aproximadamente 70 de ultralente e 30 de semilente cuja absorção e o tempo de atuação são intermediários muito semelhantes aos da insulina NPH mistura esta conhecida como lente Tanto a insulina ultralente como a lente de origem humana não são mais comercializadas As preparações de insulina devem ser submetidas a bioensaios com base em sua capacidade de promover hipoglicemia As preparações mais modernas apresentam potências de 26 a 30 unidades internacionais UI por miligrama obtido A maioria das formulações comerciais atuais destinadas originalmente aos pacientes diabéticos humanos é encontrada na concentração de 100 UI por milímetro cúbico U100 Uma alternativa a esta concentração seria a Caninsulin uma insulina de origem suína de preparação lente exclusiva para uso em cães e gatos diabéticos e aprovada pela agência regulatória americana Food and Drug Administration FDA cuja diluição de 40 UImℓ é mais apropriada para animais de pequeno porte Nos últimos anos foram desenvolvidas as formas análogas de insulina com intuito de se promoverem alterações em seu tempo de absorção e de atuação Estes análogos estão sendo desenvolvidos a partir de substituições nas posições e composições dos aminoácidos que constituem a porção carboxiterminal da cadeia β da insulina humana A manipulação genética ou bioquímica da molécula de insulina com total manutenção de sua atividade biológica é possível pois apenas uma pequena parte da molécula é responsável pela ativação do receptor Essas insulinas modificadas foram introduzidas visando aprimorar cada vez mais as propriedades deste hormônio São os chamados análogos da insulina os quais podem ser mais facilmente absorvidos no local da injeção e portanto agem mais rápido do que a insulina natural injetada por via subcutânea e aqueles que são liberados lentamente durante um período de entre 8 e 24 h Os análogos de ação ultrarrápida são efetivos na redução das oscilações das glicemias pósprandiais tanto do DM1 como do DM2 Outra indicação para a utilização de análogos da insulina de ação ultrarrápida são os pacientes humanos que apresentam tendência a ter hipoglicemia nos períodos pósprandiais tardios e noturnos Esses benefícios são devidos a menor variabilidade da absorção e à atuação como verdadeira insulina prandial destes análogos Podem ser utilizados em sistemas de infusão contínua de insulina SIC e tambem por via intravenosa em situações especiais e dentro do ambiente hospitalar No entanto essas preparações são mais amplamente utilizadas na medicina humana devido ao seu grande potencial hipoglicemiante com apenas alguns estudos clínicos em cães apontando sua eficácia durante o tratamento da cetoacidose diabética Os análogos de insulina de curta ação compreendem a lispro a aspart e a glulisina A insulina lispro teve seu uso clínico aprovado em 1996 representando o primeiro análogo de insulina modificada geneticamente A insulina LysB28 Pro29 Lyspro foi obtida a partir das trocas das posições originais dos aminoácidos lisina originalmente na posição 29 e prolina originalmente na posição 28 Esta nova formulação possibilitou à insulina lispro maior capacidade de formação de monômeros menor grau de autoassociação menor avidez na ligação com o zinco presente nas soluções e consequentemente ação farmacodinâmica mais rápida que a da insulina regular Tem como benefícios menor tendência ao desenvolvimento de hipoglicemia e aparentemente melhor regulação glicêmica em pacientes humanos recebendo lispro junto às refeições quando comparada à insulina regular Até o momento tem se mostrado segura sem evidências de imunogenicidade e tolerância ao medicamento A insulina aspart disponível na prática clínica desde 2000 apresenta um ácido aspártico em substituição à prolina na cadeia B o que lhe permitiu otimização e rapidez de sua atividade Suas características clínicas são muito semelhantes às da lispro sendo também empregadas em regimes de injeções múltiplas bombas de infusão ou misturadas a insulinas basais de ação prolongada como a NPH O mais recente análogo de insulina ainda não disponível no mercado denominase glulisina que foi elaborada a partir da substituição da lisina por asparagina próximo ao Nterminal da cadeia B e do ácido glutâmico pela lisina próximo ao C terminal Ensaios clínicos sugerem propriedades comparáveis à lispro e à aspart porém com benefícios no nível celular associados a maior sobrevida das células β Os análogos de insulina de longa ação compreendem a glargina e a detemir que apresentam absorção lenta e sustentada a partir do local de aplicação no tecido subcutâneo promovendo uma inibição contínua da produção hepática de glicose sendo em geral administrada apenas 1 vezdia em seres humanos em associação aos análogos de insulinas prandiais de ação ultrarrápida no momento da alimentação A insulina glargina foi o primeiro análogo de insulina de longa ação sendo aprovada para uso em 2000 Contém uma substituição na cadeia A da asparagina pela glicina um prolongamento da cadeia B 2 resíduos de arginina na porção Cterminal e a adição de zinco cujas características amplificam sua tendência de agregação e retardam sua liberação em pH neutro Esta mudança tornou a insulina glargina mais solúvel em pH discretamente ácido e menos solúvel em pH fisiológico Como a solução presente no frasco de insulina é ácida a insulina se mantém solúvel suspensa na solução incolor não leitosa não sendo necessário homogeneizar a solução por agitação do frasco previamente ao seu uso Porém devido a essa dependência do pH a glargina não pode ser diluída nem misturada com outras insulinas A glargina forma microprecipitados no local da injeção de onde pequenas quantidades são liberadas e absorvidas na circulação permitindo uma concentração sanguínea constante com atividade em torno de 24 h sem a presença de pico pronunciado e com pequena variabilidade diária Estudos clínicos humanos têm demonstrado bons resultados com menor risco de hipoglicemias noturnas e maior eficácia comparativamente à insulina NPH A ação prolongada da insulina detemir se deve à adição de um ácido graxo saturado à molécula de insulina original que lhe permite ligarse reversivelmente à albumina no local de aplicação Isto atrasa a sua absorção e efetivamente prolonga sua ação Da mesma forma que a glargina a solução de insulina detemir é incolor e não necessita de homogeneização previamente ao seu uso Não deve ser misturada a outras insulinas na mesma seringa porém pode ser diluída desde que seja com uma solução diluente específica produzida pelo fabricante A grande variabilidade encontrada em pacientes tratados com NPH cujo pico de ação ocorre em torno de 4 a 8 horas após a sua aplicação é minimizada de forma surpreendente com a insulina detemir já que sua ação prolongada depende em parte de sua ligação à albumina tornando seus efeitos mais previsíveis dia a dia com a mesma dose A insulina detemir promove redução dos níveis glicêmicos de forma mais lenta e de maneira dosedependente pois confere menor flutuação dos níveis de glicose plasmáticas ao longo do dia e à noite Além disso garante menor ganho de peso e possivelmente oferece melhor controle glicêmico quando combinada a insulinas de ação rápida em comparação à insulina NPH Em cães e gatos apesar do efeito mais prolongado 8 a 16 h a recomendação é que tanto a insulina glargina quanto a insulina detemir sejam aplicadas a cada 12 h A glargina e a detemir são consideradas as insulinas de primeira escolha no tratamento do diabetes melito felino Seu uso em cães fica mais restrito a algumas situações especiais como por exemplo quando a insulina NPH ou lente apresentam curta duração de efeito 10 h A insulina glargina e a detemir estão disponíveis em frascos de 10 m ℓ contendo 100 UI por m ℓ ou em canetas descartáveis Lantus SoloStar SanofiAventis e Levemir Flex Pen Novo Nordisk respectivamente contendo um frasco de insulina de 3 mℓ na mesma concentração de 100 UImℓ Ambas as insulinas sob a forma de canetas podem ser mantidas em temperatura ambiente após abertas com vida útil estimada em 4 semanas para a insulina glargina e 6 semanas para a insulina detemir isto porque essas insulinas contêm um aditivo antimicrobiano bacteriostático o metacresol que age melhor em temperatura ambiente Insulinoterapia em cães e gatos diabéticos Como já citado anteriormente os animais carnívoros são aqueles que mais sofrem os efeitos das condições de ausência da ação insulínica em seus organismos Sendo assim em Medicina Veterinária as espécies mais frequentemente atendidas com quadro clínico de diabetes melito são as espécies canina e felina Nestes animais as preparações insulínicas mais comumente utilizadas são as de ação intermediária representadas pela insulina recombinante humana NPH e a de origem suína lente para a espécie canina e os análogos de insulina de ação prolongada representados pelas insulinas glargina e detemir para a espécie felina O Quadro 302 resume as propriedades das preparações de insulina indicadas para as espécies canina e felina No cão o diabetes melito tipo 1 é a forma mais comum sendo a insulinoterapia sempre necessária Mesmo quando o diabetes ocorre secundariamente a uma condição de antagonismo hormonal como por exemplo o hipercortisolismo associado ao hiperadrenocorticismo ou à glicocorticoideterapia crônica a elevação dos níveis séricos de progesterona eou hormônio de crescimento associado ao diestro uso de progestógenos exógenos ou piometra há necessidade de insulinização do paciente sempre que a glicemia for superior a 200 mgdℓ QUADRO 302 Propriedades das principais preparações de insulina utilizadas nas espécies canina e felina Tipo Via Início dos efeitos Efeito máximo horas Duração horas Cão Gato Cão Gato Regular IV Imediato 12 a 2 12 a 2 1 a 4 1 a 4 IM 10 a 30 min 1 a 4 1 a 4 3 a 8 3 a 8 SC 10 a 30 min 1 a 5 1 a 5 4 a 10 4 a 10 NPH SC 12 a 3 h 2 a 10 2 a 8 8 a 24 6 a 12 Lente SC 10 a 30 min 2 a 10 8 a 24 Glargina SC 13 h 6 a 10 25 a 8 53 18 a 24 8 a 14 Detemir SC 18 h 8 a 10 47 a 92 69 16 a 24 11 a 16 IM intramuscular IV intravenosa SC subcutânea Caninsulin produto veterinário Na insulinoterapia do cão diabético não cetoacidótico recomendase o uso da insulina NPH U100 humana ou a insulina lente suína Caninsulin na dose de 025 a 05 UIkg a cada 12 h Vale lembrar que a Caninsulin deve ser aplicada com seringas específicas de 40 unidades 40 Umℓ enquanto a NPH é aplicada com seringas de 100 Umℓ Ambas as apresentações duram em torno de 12 h mas aparentemente a Caninsulin tem um efeito um pouco mais prolongado que a NPH Em alguns cães diabéticos a insulina NPH e a insulina lente podem apresentar curta duração de efeito não sendo capazes de promover bom controle glicêmico sendo neste caso necessário trocar a insulina para uma de ação mais prolongada como as insulinas glargina ou detemir A insulina glargina em cães apresenta duração prolongada que pode variar de 8 a 16 h porém o nadir da glicose é extremamente variável e imprevisível podendo alguns animais apresentar um pico pronunciado da ação da insulina Comparativamente às insulinas NPH e lente suína seu efeito é inferior não devendo ser considerada como primeira escolha A dose empregada é em torno de 05 UIkg a cada 12 h É importante que em todos os animais tratados com a glargina sejam realizadas algumas curvas glicêmicas para se identificar o nadir da glicose e o pico da insulina Um estudo realizado por Sako et al 2011 mostrou que a insulina detemir é a que apresenta o efeito mais prolongado na espécie canina O perfil de tempoação desta insulina em três cães saudáveis identificou uma duração de ação superior a 16 h com um pico de ação em torno de 8 a 12 h após a aplicação subcutânea Neste mesmo estudo a insulina detemir se mostrou mais eficaz na obtenção do controle glicêmico em comparação às insulinas NPH e glargina com uma dose bastante inferior 007 a 023 UIkg 2 vezesdia Devido ao seu efeito bastante prolongado o risco de hipoglicemia é maior e por este motivo sugerese uma dose inicial de 01 UIkg 2 vezesdia A maioria dos gatos diabéticos apresenta DM2 caracterizado por resistência insulínica e disfunção das células β levando à deficiência relativa ou absoluta da produção de insulina e hiperglicemia Inicialmente o pâncreas tenta compensar essa resistência insulínica aumentando a secreção de insulina por hiperplasia e hipertrofia das células β No entanto gatos diabéticos desenvolvem uma disfunção nas células β que as torna incapazes de compensar essa resistência levando à hiperglicemia crônica a qual por sua vez causa glicotoxicidade e apoptose das células β Muitos gatos diabéticos no momento do diagnóstico podem apresentar atividade residual das células β as quais se beneficiam e se recuperam com a rápida resolução da glicotoxicidade Dessa forma o início rápido do tratamento do diabetes em gatos com as insulinas de longa ação como a glargina ou a detemir em conjunto com uma dieta pobre em carboidratos permite o rápido controle glicêmico e aumenta a probabilidade de remissão do diabetes Um estudo farmacodinâmico comparando a insulina glargina com a insulina detemir em gatos saudáveis realizado por Gilor et al 2010 por meio de clamp isoglicêmico mostrou resultados bastante similares As principais diferenças foram o início de ação um pouco mais rápido para glargina 13 h em relação à detemir 18 h e um pico de ação da detemir mais tardio 69 h em relação à glargina 53 h Os protocolos terapêuticos com a insulina glargina e a detemir são idênticos iniciandose com uma dose de insulina de 025 UIkg 2 vezesdia quando a glicemia do animal for inferior a 360 mgdℓ e 05 UIkg 2 vezesdia quando for maior que 360 mgdℓ considerandose o peso ideal do animal Em média se inicia com 1 a 2 UI por animal a cada 12 h não devendo ultrapassar 3 UI por animal independente do peso dele A experiência clínica com a insulina glargina indubitavelmente é bem maior do que com a insulina detemir no entanto os trabalhos apontam uma taxa de remissão similar com o uso das duas insulinas desde que associada a uma dieta correta e um monitoramento intensivo com realização de glicemias 2 a 3 vezesdia e ajustes frequentes de dose com o auxílio do médicoveterinário Nos casos de diabetes cetoacidótico tanto em cães como em gatos recomendase o uso de baixas doses de insulina regular que apresenta rápido início de ação e também duração de efeito mais curta favorecendo os ajustes frequentes da dose de insulina e evitandose também os efeitos deletéricos de uma insulinoterapia agressiva que frequentemente levam a situações de hipoglicemia hipopotassemia acidose láctica hipofosfatemia e desequilíbrio osmótico com consequente edema cerebral A insulinoterapia de ação rápida é crítica para a resolução da cetoacidose pois a insulina inibe a lipólise e a mobilização de ácidos graxos livres dos triglicerídeos estocados no tecido adiposo reduzindo os substratos para a formação de cetonas suprime a gliconeogênese hepática e promove o metabolismo da glicose e dos corpos cetônicos pelos tecidos Os esquemas terapêuticos mais recomendados são Uma dose inicial de 02 UIkg de insulina regular por via intramuscular seguida de 01 UIkg por via intramuscular a cada hora até a normalização dos níveis de glicemia quando se procede à aplicação de 01 a 04 UIkg por via intramuscular a cada 4 ou 6 h Infusão contínua por via intravenosa de insulina regular na dose de 22 UIkg para cães e 11 UIkg para gatos no período de 24 h sendo a insulina diluída em 250 m ℓ de solução salina NaCl a 09 e administrada inicialmente na velocidade de 10 mℓh Isso promove uma velocidade de infusão de insulina de 01 UIkgh nos cães e 005 UIkgh nos gatos Como a insulina adere às superfícies de plásticos ou vidros aproximadamente 50 mℓ do fluido contendo a insulina deve ser desprezado antes de se inciar a aplicação no animal Recentemente PipeMartin et al 2016 estudaram a farmacocinética e a farmacodinâmica da insulina aspart após a aplicação subcutânea e intramuscular em gatos saudáveis pelo método de clamp isoglicêmico mostrando o início de ação em torno de 11 e 13 min e duração de efeito de 154 e 176 min respectivamente No entanto a aplicação subcutânea apresentou maior concentração plasmática aos 15 e 30 min Acreditase que sua capacidade hipoglicemiante seja superior à insulina regular no tratamento da cetoacidose diabética porém mais estudos clínicos são necessários Vale lembrar que concomitantemente à insulinoterapia devese proceder ao monitoramento dos níveis de glicemia de corpos cetônicos ácido betahidroxibutírico potássio e bicarbonato do paciente para possíveis ajustes na dose de insulina a ser empregada Tanto para a terapia aguda dos casos de cetoacidose diabética como no tratamento crônico dos diabéticos não cetoacidóticos várias são as apresentações e formulações comerciais disponíveis no mercado nacional Quadro 303 A escolha inicial pelo produto mais adequado deve ser norteada por critérios que levem em conta o modo de vida do proprietário tais como o custo e a facilidade na aquisição do medicamento Complicações da insulinoterapia A eficácia da insulinoterapia em animais diabéticos é assestada pela remissão dos sintomas clínicos e pela normalização dos parâmetros laboratoriais Quando não se consegue a normalização desejada devemse aventar as possibilidades seguintes 1 problemas no armazenamento ou na administração da insulina 2 administração ou indução de hormônios antagônicos à insulina como glicocorticoides hormônio de crescimento glucagon catecolaminas e hormônios tireoidianos hormônios cuja hipersecreção é comum em situações de ciclo estral prenhez infecções cirurgias e em resposta às hipoglicemias efeito Somogyi 3 indução de atividade enzimática insulinolítica 4 diminuição da afinidade do receptor insulínico decorrente de condições como obesidade endocrinopatias concomitantes como por exemplo hiperadrenocorticismo acromegalia feocrocitoma glucagonoma hipertireoidismo e produção de anticorpos antirreceptor 5 defeitos dos mecanismos de ação intracelulares da insulina após ligação com o receptor A hipoglicemia é sem dúvida alguma a complicação mais comum na diabetes melito ocasionada geralmente por dose excessiva de insulina ou ainda por exercícios físicos extenuantes ou por um esquema de dieta inadequado Os sintomas de hipoglicemia incluem fraqueza mudança de comportamento tremores musculares letargia ataxia convulsões e coma O aparecimento desses sintomas depende da intensidade e da duração da hipoglicemia A reposição de glicose por via oral ou parenteral prontamente leva à remissão do quadro clínico Curiosamente o gato mostrase bem resistente às crises hipoglicêmicas manifestandoas geralmente por sintomas moderados como apatia e letargia As convulsões são raras ao contrário do que ocorre no cão Devido a este fato as situações de hipoglicemia geralmente passam despercebidas pelo proprietário assim como o efeito Somogyi hiperglicemia em resposta à hipoglicemia em decorrência da ação dos hormônios hiperglicemiantes como glucagon catecolaminas e cortisol é bastante comum nesta espécie Esta hiperglicemia de rebote quando não identificada adequadamente tem como consequência o ajuste inadequado das doses de insulina para níveis mais elevados e obviamente agravamento da situação de hipoglicemia HIPOGLICEMIANTES ORAIS Introdução Os hipoglicemiantes orais foram descobertos em 1942 a partir das evidências relatadas por Janbon et al de que algumas sulfonamidas administradas em pacientes humanos com febre tifoide induziam o aparecimento de sintomas de hipoglicemia Partindo destas evidências Loubatières também em 1942 demonstrou que o composto não exercia o mesmo efeito hipoglicemiante em animais pancreatectomizados de onde concluiu que a sua ação resultava de um efeito estimulador sobre a secreção de insulina pelo pâncreas Posteriormente a primeira sulfonilureia a tolbutamida foi desenvolvida e tornouse extremamente popular para o controle de parte da população diabética humana Sabendose que os hipoglicemiantes orais não atuam em animais pancreatectomizados justamente pelo fato de que a sua ação se dá por meio da estimulação da secreção de insulina além de também otimizarem a atuação do hormônio nos tecidosalvo a conclusão natural é que o seu uso limitase aos casos de diabetes melito cujo pâncreas ainda apresenta uma reserva funcional Dessa forma essa classe de medicamentos fica contraindicada em cães diabéticos já que praticamente todos apresentam DM1 e deficiência absoluta de insulina Já em gatos a forma predominante é o DM2 e embora muitos ainda tenham algumas células β funcionais no momento do diagnóstico a recomendação atual é que esses animais sejam tratados imediatamente com insulina exógena desde que a glicemia esteja superior a 250 mgdℓ isto porque a correção rápida da glicemia favorece a recuperação das células β do efeito de glicotoxicidade aumentando a chance de remissão do quadro clínico No entanto há proprietários que se recusam a aplicar insulina em seus animais ou animais que não permitem as injeções diárias e esse tratamento acaba sendo questionado QUADRO 303 Apresentações comerciais dos diferentes tipos e preparações de insulinas disponíveis no mercado nacional Origem Nome comercial Preparações Fabricante Suína frascos com 10 mℓ Caninsulin L suína MSD Saúde Animal Humana frascos com 10 mℓ Humulin L N R 7030 8020 e 9010 Lilly Novolin L N R e 7030 Novo Nordisk Análogas Humalog fr c 10 mℓ Lispro Lilly Humalog ref c 15 mℓ Lispro Lilly Novorapid tubetes 3 mℓ Aspart Novo Nordisk Lantus fr c 10 mℓ e tubetes 3 mℓ Glargina Aventis Levemir tubetes 3 mℓ Detemir Novo Nordisk L lente N NPH R regular U ultralente 7030 70 NPH e 30 regular 8020 80 NPH e 20 regular 9010 90 NPH e 10 regular Os agentes hipoglicemiantes orais e aqueles injetáveis podem ser divididos em cinco diferentes grupos de acordo com o seu mecanismo de ação 1 os secretagogos de insulina sulfonilureias glinidas 2 os sensibilizadores de insulina com ação predominante no fígado biguanidasmetformina 3 os sensibilizadores de insulina com ação predominante nos tecidos periféricos tiazolidinedionas ou glitazonas 4 os inibidores da absorção de carboidratos inibidores da alfaglucosidase e 5 as terapias relacionadas às incretinas inibidores de depeptidil peptidase 4 DPP4 agonistas depeptídio semelhante a glucagon 1 GLP1 Em Medicina Veterinária porém até o momento o único grupo de medicamentos empregados com ensaios clínicos que garantam a sua segurança e eficácia é o das sulfonilureias Sulfonilureias Classificação As sulfonilureias são arilsulfonilureias isto é contêm uma estrutura molecular central composta por um anel benzênico uma molécula sulfídrica e uma molécula de ureia Figura 303 As diferenças estruturais entre elas com substituições nos grupos benzênico e na ureia são responsáveis por alterações em sua potência seu metabolismo na duração de ação e na eficácia farmacológica Atualmente são divididas em dois grupos as de primeira geração tolbutamida acetoexamida tolazamida e clorpropamida e as de segunda geração gliburida glipizida gliclazida glimepirida estas últimas são consideradas mais potentes do que as de primeira geração A glimepirida é a sulfonilureia mais recentemente desenvolvida para uso em seres humanos apenas 1 vezdia com poucos estudos realizados em gatos saudáveis até o momento Farmacocinética As sulfonilureias são rapidamente absorvidas por via oral em sua quase totalidade As diferenças em seus tempos de atuação dizem respeito à sua ligação com proteínas transportadoras Assim a tolbutamida a clorpropamida a acetoexamida e a tolazamida isto é as de primeira geração são ligadas ionicamente às proteínas plasmáticas podendo ser desacopladas por outras substâncias químicas com cargas iônicas como sulfonamidas fenilbutazona e salicilatos As de segunda geração gliburida e glipizida ligamse não ionicamente às proteínas transportadoras e teoricamente apresentam biodisponibilidade maior e menos sujeita a interferências e variações Figura 303 Estrutura central das sulfonilureias cujas modificações em R e R levam a alterações nos efeitos biológicos A tolbutamida a gliburida e a glipizida são todas biotransformadas pelo fígado resultando em subprodutos inertes A clorpropamida e a tolazamida são biotransformadas pelo fígado e resultam em subprodutos não só menos ativos como também inertes Já a acetoexamida que também é biotransformada pelo fígado resulta em um metabólito principal hidroxiexamida que apresenta potente atividade hipoglicemiante maior que a do princípio ativo original A excreção destes medicamentos se dá por via renal tolazamida e glipizida via biliar clorpropamida e tolbutamida ou por ambas gliburida e acetoexamida Mecanismos de ação As sulfonilureias agem diretamente nas células β induzindo a secreção de insulina elas se ligam ao seu receptor causando fechamento dos canais de potássio ATPsensíveis seguido da despolarização da membrana plasmática e consequente abertura dos canais de cálcio e exocitose da insulina No entanto as sulfonilureias só podem exercer seu efeito mediante a presença de células β funcionais Por esse motivo seu uso é contraindicado em indivíduos com absoluta deficiência de insulina As sulfonilureias estimulam a liberação de insulina mesmo diante de baixas concentrações de glicose sanguínea 90 mgdℓ sendo a hipoglicemia o seu principal efeito colateral Efeitos colaterais Em seres humanos as reações colaterais mais comuns incluem a hipoglicemia não tão intensa como a provocada pela insulinoterapia mas de duração maior intolerância quando da associação com álcool com manifestações dermatológicas e gastrintestinais distúrbios da crase sanguínea incremento da secreção do hormônio antidiurético ADH colestase e distúrbios neurológicos como parestesia e cefaleia além de ganho de peso A glipizida é o hipoglicemiante oral mais frequentemente utilizado em gatos diabéticos e os efeitos colaterais são relatados em 15 dos casos como vômito anorexia hipoglicemia elevação dos níveis séricos das enzimas hepáticas e bilirrubinas e icterícia Indicações em Medicina Veterinária Como já citado a administração de hipoglicemiantes orais é indicada apenas em casos de diabetes melito quando o pâncreas apresenta ainda uma reserva funcional para a secreção de insulina A quase totalidade dos cães diabéticos apresenta deficiência absoluta de insulina sendo esta opção terapêutica portanto ineficaz Mais ainda muitas vezes a tentativa de uso destes medicamentos tem como consequência o retardo na introdução da insulinoterapia o que resulta em agravamento do quadro clínico e desenvolvimento da cetoacidose Embora a maioria dos gatos apresente o DM2 a glipizida só deve ser utilizada se o animal estiver em boa condição física não cetótico com sintomas clínicos discretos de diabetes A dose inicial empregada é de 25 mggato 2 vezesdia juntamente com a alimentação podendo ser elevada para 5 mggato 2 vezesdia após 2 semanas se a hiperglicemia ainda estiver presente Se os sintomas e a hiperglicemia piorarem a glipizida deve ser descontinuada e a insulinoterapia iniciada imediatamente A glipizida é efetiva em apenas 30 dos casos e em alguns animais ela pode se tornar inefetiva após semanas ou meses de tratamento Um estudo experimental realizado por Hoening 2000 mostrou que a glipizida aumenta o depósito de amiloide nas células β causando apoptose e acelerando a perda de células β em comparação aos gatos tratados com insulina Glinidas Os representantes desse grupo são a nateglinida e a repaglinida As glinidas também atuam como secretores de insulina que se ligam nos receptores das sulfonilureias porém em um local diferente induzem rápida secreção de insulina com o objetivo de controlar apenas a hiperglicemia pósprandial Promovem hipoglicemia e ganho de peso em menor frequência quando comparadas com as sulfonilureias Podem ser usadas como monoterapia ou associadas à metformina em seres humanos com DM2 A nateglinida foi avaliada em gatos saudáveis por Mori et al 2008 porém não em gatos diabéticos e acreditase que esse medicamento não seja útil em gatos haja vista suas características dietéticas e nutricionais Biguanidas Metformina representante do grupo das biguanidas é um dos medicamentos mais utilizados no tratamento DM2 em seres humanos desde 1957 sendo atualmente considerada a primeira escolha de tratamento Promove aumento da sensibilidade à insulina em tecidos periféricos no fígado e no músculo sem atuar contudo diretamente na função das células β pancreáticas inibe a gliconeogênese hepática e a glicogenólise garantindo assim a redução dos níveis glicêmicos sem causar hipoglicemia Os efeitos colaterais mais frequentemente observados são na esfera gastrintestinal incluindo desconforto abdominal inapetência vômito e diarreia Embora haja relatos esporádicos de acidose láctica fatal sua prevalência na população humana diabética é pequena Pode ser usada como monoterapia ou associada às sulfonilureias tiazolidinedionas ou glitazonas ou insulina A utilização de metformina como agente terapêutico único em gatos diabéticos não demonstrou bons resultados porém constatouse que esses animais apresentavam insulinopenia ou seja níveis séricos de insulina inferiores a 5 mUIm ℓ Em contrapartida um único gato diabético hiperinsulinêmico insulina 20 mUIm ℓ apresentou resposta satisfatória a esse mesmo medicamento Isso demonstra a efetividade da metformina um agente que otimiza a sensibilidade à insulina apenas quando há níveis sanguíneos adequados deste hormônio Apesar disso a maioria dos estudos clínicos envolvendo a aplicabilidade da metformina em gatos diabéticos não é esclarecedora nem tampouco animadora A dose preconizada é de 50 mggato 2 vezesdia Tiazolidinedionas ou glitazonas As tiazolidinedionas TZDs também chamadas de glitazonas pertencem a um grupo de medicamentos hipoglicemiantes que agem primariamente reduzindo a resistência insulínica Melhoram a sensibilidade à insulina no músculo e no tecido adiposo inibem a gliconeogênese hepática melhoram o controle glicêmico porém não são secretagogos de insulina como as sulfonilureias Do mesmo modo que a metformina não promovem redução da glicemia em modelos animais com deficiência de insulina endógena São substâncias agonistas e altamente seletivas do PPARγ receptores de proliferação ativada do peroxissomo presentes justamente nos tecidos importantes e alvos para ação insulínica tais como tecido adiposo principalmente fígado e músculo esquelético Uma vez ativados esses receptores nucleares PPARγ moderam a transcrição de genes sensíveis à insulina envolvidos no controle do metabolismo de glicose e lipídios Dessa forma promovem redução dos níveis glicêmicos e lipídicos As tiazolidinedionas aumentam a captação de glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo reduzem a produção de diversas citocinas proinflamatórias fator de necrose tumoral alfa TNFα aumentam a produção de adiponectina no tecido adiposo e retardam a progressão da destruição das células β Porém assim como a metformina necessita de um mínimo de insulina circulante para poder agir e seu efeito pode ser visto após 2 a 4 meses de terapia O grupo das tiazolidinedionas compreendem três diferentes substâncias a troglitazona a pioglitazona e a rosiglitazona A troglitazona foi retirada do mercado por causar insuficiência hepática aguda e morte em pacientes diabéticos usuários deste medicamento A pioglitazona e a rosiglitazona disponíveis no mercado têm o potencial hipoglicêmico semelhante ao da troglitazona porém até então sem evidências de hepatotoxicidade segundo um estudo clínico realizado em mais de 7000 indivíduos Podem ser utilizadas como monoterapia ou associadas a outros agentes hipoglicemiantes notadamente a metformina As enzimas hepáticas devem ser monitoradas estando o medicamento contraindicado em pacientes humanos com níveis de ALT alanina aminotransferase maiores que 25 vezes o limite superior da normalidade Os principais efeitos colaterais das glitazonas incluem alteração das transaminases edema insuficiência cardíaca congestiva notadamente naqueles pacientes cardiopatas hipertensos e tratados com insulina ganho de peso e anemia por hemodiluição Inibidores da alfaglicosidase O principal representante desse grupo é a acarbose Tratase de inibidores competitivos das enzimas alfaglicosidase da borda em escova dos enterócitos que impedem a última etapa da digestão dos carboidratos reduzindo dessa forma a sua absorção Esses medicamentos são apenas efetivos na presença de moderada quantidade de carboidratos Os principais efeitos colaterais são flatulência dor abdominal e diarreia Em seres humanos é considerada uma terapia complementar a outros medicamentos antidiabetogênicos Em gatos essa classe de medicamentos seria benéfica apenas em gatos submetidos a uma dieta rica em carboidratos o que é contraindicado nessa doença O uso de acarbose na dose de 125 mggato 2 vezesdia juntamente com a alimentação não apresentou nenhum efeito positivo quando administrado com uma dieta pobre em carboidratos Outro estudo demonstrou que gatos tratados com acarbose e alimentados com uma dieta rica em carboidratos apresentaram redução significativa da glicemia no entanto esse efeito também foi observado de forma similar quando o animal recebeu uma dieta pobre em carboidratos Incretinas Incretinas são hormônios liberados pelo sistema digestório durante a ingestão alimentar que potencializam a secreção de insulina pelas células β mas para tanto essas células devem estar funcionantes Dentre as incretinas destacase a GLP1 glucagonlike peptide1 produzida nas células L do sistema digestório notadamente no íleo A GLP1 no entanto é rapidamente degradada pela enzima DPP4 dipeptidil peptidase 4 o que levou ao desenvolvimento de medicamentos agonistas de GLP1 resistentes à degradação e também medicamentos inibidores da atividade de DPP4 Ambos os medicamentos melhoram o controle glicêmico sendo que os agonistas de GLP1 devem ser aplicados por via subcutânea e os inibidores de DPP4 por via oral Em seres humanos com DM2 os análogos de GLP1 têm sido utilizados tanto como monoterapia como em associação com outros medicamentos hipoglicemiantes Estudos em roedores demonstraram que os análogos de GLP1 não só preservam a massa de células β como também induzem a proliferação das mesmas Um estudo realizado por Gilor et al 2011 demonstrou que uso do análogo de GLP1 exenatide em gatos saudáveis em diferentes doses 02 05 10 e 20 mgkg 2 vezesdia durante 5 dias promoveu importante aumento na secreção de insulina em 320 364 547 e 198 respectivamente O exenatide também está disponível na sua forma de liberaçãoo lenta o que permite que seja aplicado apenas 1 vezsemana em vez de 2 vezesdia A administração do inibidor de DPP4 denominado de sitagliptina na dose de 1 3 5 e 10 mgkg 1 vezdia durante 5 dias também resultou na elevação da secreção da insulina 43 101 70 e 56 respectivamente porém de forma menos efetiva que o exenatide Estudos clínicos com os análogos de incretinas estão em desenvolvimento no entanto seu alto custo deve tornar o tratamento na rotina clínica proibitivo BIBLIOGRAFIA Banting FG Best CH Collip JB Campbell WR Fletcher AA Pancreatic extracts in the treatment of the diabetes mellitus Can Med Assoc J n 12 p 141146 1922 Bloom CA Rand JS Feline diabetes mellitus Journal of feline Medicine and Surgery v 16 p 20515 2014 Broussard JD Peterson M E Comparison of two ultralente insulin preparations with protamine zinc insulin in clinically normal cats Am J Vet Res n 55 v 1 p 12731 1994 Chapman TM Perry CM Insulin detemir Drugs v 64 n 22 p 25772595 2004 Chastainn CB Ganjam VK Clinical endocrinology of companion animals Philadelphia Lea Febiger 1986 568 p Chu CA Wiernsperger N Muscato N Knauf M et al The acute effect of metformin on glucose production in the conscious dog is primarily attributable to inhibition of glycogenolysis Metabolism v 49 n 12 2000 p 161926 Clark WG Brater DG Johnson AR Insulin glucagon and oral hypoglycemic agents In Goths medical pharmacology Eds WG Clark DC Brater AR Johnson St Louis CV Mosby Company 1988 p 52942 Costa AA Almeida Neto JS Manual de diabetes 4 ed São Paulo Savier 2004 204 p Feldman EC Nelson RW Diabetes mellitus In 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ocitocina e prostaglandinas E e F2 Estes medicamentos são utilizados principalmente para estimular as contrações uterinas nas hipotonias ou inércia induzir o trabalho de parto em situações de gestação de risco para a mãe e o feto para controlar hemorragias ou para abortamento terapêutico Os medicamentos que inibem as contrações uterinas são chamados de tocolíticos e nesse grupo estão incluídos os agonistas de receptores β2adrenérgicos os inibidores das prostaglandinas os antagonistas do cálcio e da ocitocina o sulfato de magnésio e o etanol São medicamentos usados para prevenir o trabalho de parto prematuro ou o abortamento e também podem ser utilizados para evitar estresse materno e fetal durante a preparação para a cesariana ou o transporte Como a maioria dos tecidos excitáveis a contração e o relaxamento do útero dependem da movimentação de íons sódio para despolarização da membrana e da movimentação do cálcio intracelular Tanto os ocitócicos como os tocolíticos atuam movimentando o cálcio no interior da célula Atualmente se conhece uma gama de substâncias que afetam a motilidade uterina O conhecimento do mecanismo de ação desses medicamentos é importante porque fornece a base para o seu uso terapêutico racional assim como auxilia a pesquisa para a obtenção de medicamentos mais seguros e efetivos OCITÓCICOS Ocitocina Histórico Experimentos fisiológicos feitos por Henry Dale em 1906 com extrato de hipófise posterior mostraram que a glândula apresentava efeito ocitócico Dale forneceu algumas amostras deste material para o obstetra William Blair Bell que publicou os resultados para seu uso na prática clínica em 1909 Este pesquisador observou o efeito drástico da ocitocina em casos de hemorragia pósparto por atonia uterina Posteriormente o uso do extrato de hipófise em obstetrícia revelou os efeitos deletérios semelhantes aos do ergot para a mãe ruptura uterina e para o feto asfixia devido à atividade uterina excessiva Em 1928 Kamm et al demonstraram que a partir do extrato da hipófise posterior podiam ser isoladas duas frações uma ocitócica Pitocin e outra vasopressora Pitressim e observaram também que a ocitócica apresentava algum efeito vasopressor Em 1953 Du Vigneaud et al determinaram a estrutura química da vasopressina e da ocitocina entretanto a disponibilidade da ocitocina pura para uso na prática clínica só teve início em 1957 Classificação A ocitocina é um nonapeptídio hidrossolúvel que apresenta uma ponte ciscis nas posições 1 a 6 Difere do hormônio antidiurético ADH por ter a isoleucina na posição 3 em vez de fenilalanina e na posição 8 leucina em vez de arginina essas diferenças nas posições são importantes para o reconhecimento e a ligação do hormônio ao seu receptor mostrando comportamento biológico distinto Embora tenha comportamento distinto a ocitocina quando administrada em doses altas ou doses frequentes apresenta propriedades antidiurética e vasoativa como a vasopressina A ocitocina sintética é fisiológica e quimicamente semelhante à ocitocina natural As Figuras 311 e 312 ilustram respectivamente a fórmula estrutural e o arranjo dos aminoácidos na molécula de ocitocina Farmacocinética Os principais locais da expressão dos genes que sintetizam a ocitocina são os neurônios magnocelulares localizados nos núcleos paraventricular e supraóptico hipotalâmicos As células destes núcleos produzem pró hormônios que darão origem ao hormônio peptídio e sua neurofisina sendo esta última substância uma proteína carreadora que se mantém ligada ao peptídio eletrostaticamente O hormônio e sua neurofisina são transportados em forma de vesículas através do axônio e armazenados sob a forma de grânulos nas terminações nervosas na hipófise posterior de onde são liberados para a corrente sanguínea A ocitocina também é liberada no sistema nervoso central SNC por meio de neurônios parvocelulares localizados no núcleo paraventricular e em outras regiões do cérebro Sendo assim a ocitocina possui ação periférica amamentação e parto e central onde atua como neurotransmissor ou neuromodulador em diversos processos comportamento maternal e sexual ingestão de comida resposta ao estresse As funções dos neurônios são controladas diretamente por neurotransmissores colinérgicos noradrenérgicos ou por neuropeptídios e a acetilcolina libera a ocitocina e a epinefrina inibe este efeito A ocitocina também é sintetizada no útero placenta âmnio corpo lúteo testículos coração e vasos sanguíneos Figura 311 Estrutura química da ocitocina Figura 312 Arranjo dos aminoácidos na molécula de ocitocina O estímulo primário para a liberação da ocitocina é a distensão mecânica da cérvice e da vagina provocada pela insinuação das bolsas do feto ou pelo estímulo na glândula mamária isso provoca um aumento na frequência de disparo de neurônios sensoriais localizados na medula espinal que leva essa informação sensorial até o hipotálamo através das vias somatossensoriais Os impulsos são transmitidos por nervos aferentes que conduzem o reflexo para os corpos neuronais levando à despolarização da membrana nervosa que se propaga para a parte terminal do axônio o influxo de cálcio promove a fusão dos grânulos e exocitose dos conteúdos granulares e então a ocitocina e sua neurofisina são liberadas para a circulação sendo encontradas sob a forma livre ou ligadas a proteínas plasmáticas A ocitocina livre se liga a receptores específicos ROT localizados no miométrio que se formam induzidos pelos estrógenos amplificando a intensidade e a frequência das contrações uterinas O hormônio atua ainda nas células mioepiteliais da glândula mamária promovendo a ejeção do leite está envolvido também com a luteólise e a progressão dos espermatozoides no genital feminino Além da musculatura do miométrio e da glândula mamária os ROT também estão presentes nas células endoteliais nos rins e no coração O sistema central ocitocinérgico influencia também outras áreas do cérebro que estão envolvidas com o controle cardiovascular atuando em receptores que podem modular a pressão arterial e outros parâmetros cardiovasculares Há também a ação da ocitocina nos rins Tanto a vasopressina quanto a ocitocina promovem a natriurese por meio de suas ações em receptores específicos encontrados nas células tubulares renais Também é produzida em vasos sanguíneos grandes controlando o tônus vascular A depuração da ocitocina é renal e hepática e apenas uma pequena fração é excretada inalterada na urina A meiavida da ocitocina varia de 5 a 20 min Mecanismo de ação A ação da ocitocina na musculatura uterina é bastante complexa entretanto parece que este hormônio atua em dois tipos de receptores os quais apresentamse em níveis baixos até o final da gestação quando então aumentam drasticamente O primeiro tipo de receptor uterino ao qual a ocitocina se liga impede o bloqueio dos canais de cálcio permitindo a entrada de cálcio extracelular para o meio intracelular e o segundo receptor favorece a produção do inositol 345 trifosfato IP3 que libera o cálcio do retículo sarcoplasmático A ocupação de ambos receptores pela ocitocina aumenta o nível citosólico de cálcio levando à contração uterina As contrações induzidas pela ocitocina são rítmicas e coordenadas O mecanismo exato da coordenação das células da musculatura lisa uterina embora não conhecido parece envolver a propagação de algum sinal para a célula enviado por um marcapasso localizado em outras células do miométrio provavelmente por comunicação célula a célula através das junções GAP Além do estímulo direto das contrações parece que a ocitocina também causa a liberação de determinadas prostaglandinas do útero ligadas à liberação de IP3 As células da musculatura lisa uterina em estado de relaxamento são alongadas e contêm filamentos de actina e miosina A contração ocorre quando os filamentos de actina deslizam sobre os filamentos de miosina reduzindo o tamanho da célula A contração da célula miometrial acontece quando a enzima chamada quinase da miosina de cadeia leve MLCK myosin lightchain kinase ativada pelo complexo cálciocalmodulina incorpora um átomo de fósforo à miosina processo esse chamado de fosforilação resultando em um sítio específico para que esta se ligue à actina Essa união miosinaactina provoca um encurvamento de 45 fazendo com que a actina deslize sobre o filamento de miosina resultando em contração uterina Posteriormente o trifosfato de adenosina se liga à miosina desfazendo o encurvamento e assim restabelecendo sua posição original O relaxamento acontecerá quando a fosforilação da miosina pela MLCK cessar e a desfosforilação pela fosfatase da miosina de cadeia leve MLCP myosin lightchain phosphatase ocorrer Fica claro que a taxa de fosforilação da MLCK é crucial para o controle da contratilidade uterina A fosforilação da miosina depende da concentração de cálcio no citosol das células miometriais No relaxamento o nível de cálcio no citosol é baixo enquanto no retículo sarcoplasmático da célula é alto Para que ocorra a contração é necessário que o cálcio saia do retículo sarcoplasmático ligandose à calmodulina sendo transportado para o citosol portanto é o nível de cálcio citosólico que controla o início a força e a duração da contração uterina Por sua vez a concentração de cálcio citosólico é controlada pela velocidade com que este íon adentra o citosol da célula e com que é liberado do retículo sarcoplasmático bem como pela velocidade em que é removido do citosol O cálcio externo pode entrar na célula pelos canais de cálcio por variação do potencial de membrana e pela ligação de um agonista ao receptor do canal de cálcio impedindo assim o seu fechamento O cálcio pode também ser liberado do retículo sarcoplasmático em resposta ao IP3 Usos e posologia Para induzir ou aumentar as contrações da musculatura lisa uterina o medicamento de escolha é a ocitocina Sua administração pode ser feita por qualquer via parenteral entretanto a resposta é melhor quando administrada por infusão intravenosa IV Por outro lado a administração pela via oral não é efetiva O uso da ocitocina é indicado nos casos de hipotonia ou atonia uterina Como depende de receptores para a sua atuação conforme comentado anteriormente seu uso fica limitado e a resposta mais intensa ocorrerá até 24 h do início do parto diminuindo drasticamente depois desse período A dose administrada deve ser baixa independentemente da via de administração podendo ser repetida após 30 min Doses elevadas ou frequentes podem levar a espasmo uterino hipertonia asfixia e morte fetal ruptura uterina náuseas e vômitos Pode ainda determinar efeitos sistêmicos como relaxamento da musculatura lisa vascular promovendo vasodilatação e levando a redução da pressão sistólica e principalmente diastólica além de taquicardia reflexa Esse efeito é temporário mas pode ser clinicamente significativo quando se faz administração da ocitocina em bólus tais efeitos tendem a ser mais proeminentes na vigência de anestesia geral A ocitocina não deve ser utilizada para facilitar o parto se este puder ocorrer normalmente O uso deste medicamento é contraindicado nos casos de hipertonia uterina obstrução da via fetal inércia uterina resultante da administração prolongada de ocitocina toxemia e doença cardiovascular A ocitocina é apresentada comercialmente sob a forma de ampolas de 1 mℓ contendo 3 UImℓ ou 5 UImℓ ou spray nasal Syntocinon uso humano e em frascoampola contendo 10 UImℓ uso veterinário A carbetocina é um análogo sintético da ocitocina utilizada para estimular as contrações uterinas e facilitar o parto promover a involução uterina pósparto auxiliar na expulsão dos anexos fetais e ativar a descida do leite em casos de agalactia Pode ser utilizada pelas vias intravenosa lenta intramuscular e subcutânea sua absorção e eliminação são semelhantes às da ocitocina Um miligrama de carbetocina corresponde a 50 UI de ocitocina é encontrada na forma injetável contendo 100 μgmℓ O período mínimo de atuação é de 5 h Devido à longa duração do seu efeito se ocorrer distocia em fêmeas multíparas durante o trabalho de parto pode favorecer a ocorrência de ruptura uterina ou de períneo portanto o medicamento deve ser utilizado com acompanhamento do parto pelo médicoveterinário O Quadro 311 mostra os esquemas posológicos para administração de ocitocina em animais e o Quadro 312 mostra os esquemas posológicos para administração de carbetocina em animais Prostaglandinas A formação e as funções dos diferentes tipos de prostaglandinas PG são amplamente discutidas no Capítulo 19 As PGs de interesse em obstetrícia são aquelas pertencentes às classes E e F E2 e F2 A PGE se diferencia da PGF unicamente pela presença de um radical cetônico no carbono 9 da PGE enquanto na PGF há um radical hidroxila na mesma posição A PGF2α desempenha um papel importante no parto não apenas por inibir a secreção de progesterona mas também por atuar de forma direta sensibilizando a fibra muscular uterina à ação da ocitocina e provavelmente diminuindo também o fluxo vascular na placenta Portanto substâncias inibidoras da ação das PGs irão promover o prolongamento da duração do parto Outras PGs importantes em obstetrícia são a PGE1 e a PGE2 que têm ação moduladora na dilatação cervical para que depois a PGF2α atue com sua ação contrátil QUADRO 311 Posologia da ocitocina em obstetrícia para animais domésticos Espécie animal Dose UI Vias de administração Felina 2 a 3 SC IM IV Canina 1 a 10 SC IM IV Ovina e caprina 2 a 5 SC IM IV Suína 2 a 5 IM IV Bovina 10 a 30 IM IV Equina 10 a 30 ou bólus de 25 a 10 IM IV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Atualmente há preferência pelo uso em doses mais baixas entre 1 e 5 UI QUADRO 312 Posologia da carbetocina para animais domésticos Espécie animal Dose mganimal Vias de administração Ovina e caprina 0035 a 007 IM SC IV Bovina 0175 a 035 IM SC IV Equina 0175 IM SC IV Suína 01 a 02 IM SC IV Canina 002 a 004 IM SC IV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea A administração intravenosa deve ser lenta As PGs têm ainda ação luteolítica diminuindo a produção de progesterona e atuam também no sistema endócrino mediando a liberação de diversos hormônios a saber hormônio adrenocorticotrófico ACTH hormônio do crescimento GH prolactina PRL hormônio luteinizante LH e hormônio liberador do hormônio luteinizante LHRH As PGs exógenas podem ser administradas pelas vias subcutânea intramuscular ou in situ As naturais são rapidamente inativadas tendo meiavida de 1 a 10 min por isso o uso dos análogos com ação mais duradoura 12 a 24 h é preferido A resposta do útero a estas substâncias é dosedependente e aumenta à medida que a gestação evolui As PGs exógenas e endógenas são degradadas em vários tecidos e órgãos que possuem enzimas específicas para sua inativação como tecido adiposo intestino fígado testículos útero baço rins e principalmente pulmões As PGs E e F são catalisadas pela 15PG desidrogenase PGHD para as formas inativas 15ceto PGE ou 15ceto PGF estas são reduzidas a 15ceto1314 dihidro PG pela PG redutase 13PGR A 15ceto1314 di hidro PG por processo de oxidação é transformada em composto solúvel em água e eliminada na urina ou pode ainda ser convertida em 1314 dihidro PG Mecanismo de ação A ação das PGs é mediada por receptores específicos localizados na membrana plasmática da célulaalvo Existem 5 subtipos de receptores DP EP FP IP e TP e cada um deles é específico para se ligar às diferentes PG PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 ou tromboxano TXA2 Para a PGE2 há 4 subtipos de receptores EP1 EP2 EP3 EP4 o que explica o efeito biológico heterogêneo da PGE2 nos diferentes tecidos Assim a PGE ligada aos receptores EP2 e EP4 estimula a adenilciclase e a produção do cAMP causando relaxamento uterino enquanto as que se ligam ao receptor EP3 inibem a adenilciclase diminuindo o cAMP e facilitando assim a contração uterina Quando as PGs se ligam aos receptores FP e EP1 aumentam o fosfoinositol IP3 e a mobilização do cálcio resultando em aumento do cálcio livre intracelular levando à contração da musculatura lisa uterina Usos e posologia As PGs são utilizadas para produzir luteólise estimular as contrações uterinas e dilatar a cérvice Seu uso está indicado para induzir abortamento ou parto detecção de cio silencioso em bovinos na piometra retenção placentária sincronização do estro os usos das prostaglandinas são também abordados nos Capítulos 20 e 28 O Quadro 313 apresenta a posologia de PGF2α para cães e gatos para induzir abortamentos e na piometra QUADRO 313 Posologia da prostaglandina PGF2a para animais domésticos Espécie animal Indicação Posologia Canina Indução de abortamento 250 gkg a cada 8 h por 4 dias SC ou IM ou 20 gkg a cada 8 h por 3 dias SC ou IM ou 30 gkg a cada 12 h por 3 dias SC ou IM Piometra colo aberto 10 a 50 gkg a cada 24 h por 4 a 5 dias SC ou IM ou 20 gkg a cada 8 h por 8 dias SC ou IM ou 250 gkg a cada 24 h por 5 dias SC ou IM ou 150 gkg infusão intravaginal Felina Indução de abortamento gestação 30 dias após 33 dias de gestação 2 mg por animal a cada 24 h por 5 dias SC após 40 dias de gestação 05 a 1 mgkg a cada 12 h por dia SC ou 005 a 025 mg a cada 12 ou 24 h por 2 a 5 dias SC Piometra colo aberto 005 a 05 mgkg a cada 12 ou 24 h por 2 a 5 dias SC ou 025 mgkg a cada 12 h por 5 dias SC IM via intramuscular SC via subcutânea PGF2α pode ser associada a agonista dopaminérgico e antagonista de receptor de progesterona No tratamento de piometra o animal deve ser acompanhado por exames laboratorial e ultrassonográfico para avaliação das condições sistêmica e uterina Não deve ser utilizada em piometra de colo fechado Obs há vários protocolos para uso das prostaglandinas em cães e gatos Efeitos colaterais Os efeitos colaterais provocados pelas prostaglandinas estão ligados à sua ação estimuladora na musculatura lisa de vários tecidos e órgãos e incluem náuseas vômitos diarreia hipertonicidade uterina alterações no sistema cardiovascular e pulmonar Outros efeitos são observados porém com menor frequência e estão relacionados com o uso de doses elevadas são estes sialorreia dilatação pupilar e incoordenação motora Em cães e gatos devese dar preferência à PGF2 natural pois os efeitos colaterais são menos intensos Nestas espécies a DL50 é de aproximadamente 5 mgkg A aplicação IM pode causar isquemia passageira com miosite grave Devido aos efeitos das PGs em outros órgãos ver no Capítulo 20 não se deve utilizar essas substâncias em fêmeas que apresentem cardiopatias alteração pulmonar eou renal em piometras utilizála com muita cautela pelo risco de ruptura uterina Derivados do ergot alcaloides do esporão do centeio Histórico O efeito do esporão do centeio ingerido durante a gravidez foi reconhecido há mais de 2500 anos Muito antes de ser reconhecido pelos médicos o esporão do centeio já era utilizado por parteiras na Idade Média as quais conheciam ervas que atuavam nas contrações uterinas mais tarde identificadas como ergot uma mistura de alcaloides produzida pelo fungo Claviceps purpurea que crescia principalmente nos grãos do centeio Os médicos só passaram a utilizar o ergot no século 19 O uso do ergot em obstetrícia aumentou depois da publicação em 1808 de uma carta de John Stearns no Medical Repository of New York na qual relatava as vantagens do ergot Entretanto em 1824 David Hasack mostrou os efeitos adversos da droga que envolviam ruptura uterina asfixia e morte fetal por isso seu uso foi indicado apenas para o controle da hemorragias pós parto No final do século 19 e início do século 20 o ergot foi objeto de muitas investigações farmacológicas e descobriuse que continha uma variedade de substâncias mas estas apresentavam atividades biológicas diferentes Os alcaloides ergotoxina e ergotamina apresentavam propriedades ocitócicas e tornaramse os medicamentos de escolha para essa finalidade Em 1932 Chassar Moir descobriu a ergometrina novo alcaloide do ergot solúvel em água mas com os mesmos efeitos colaterais já conhecidos para os outros alcaloides isolados do ergot O primeiro estudo comparativo foi realizado por Dorothy Daley 1951 no qual observou que pacientes que recebiam o ergot apresentavam aproximadamente 40 menos risco de ocorrer hemorragia após o parto fato comprovado posteriormente em estudos controlados Estrutura química Os alcaloides do ergot constituem uma família de substâncias com efeitos farmacológicos diversificados São derivados do ácido lisérgico estrutura comum a todos os alcaloides do ergot Dividemse em dois grupos alcaloides aminados porque na reação de hidrólise liberam o grupo amina neste grupo estão incluídos vários compostos entre eles a ergonovina e a metilergonovina e alcaloides do ergot com maior peso molecular que à hidrólise liberam aminoácidos Os principais representantes deste grupo são a ergotamina a ergotoxina composta pela associação de 3 alcaloides ergocristina ergocornina e ergocriptina e a bromocriptina A Figura 313 mostra as estruturas químicas dos principais alcaloides do ergot utilizados em obstetrícia Farmacocinética Existem vários derivados semissintéticos dos alcaloides do esporão sendo muitos de grande interesse terapêutico entretanto para uso em obstetrícia e ginecologia são importantes os alcaloides aminados ergonovina e metilergovina porque têm maior potência uterotrópica e fraco efeito vasoconstritor o que os difere do derivado aminoácido a ergotamina Os derivados do ergot diferentemente da ocitocina provocam contração do útero como um todo Seu efeito é dosedependente portanto quanto maior a dose maior a contração e maior também será o relaxamento subsequente o que contraindica a sua utilização em doses elevadas Figura 313 Estrutura química da ergonovina A e da metilergonovina B A metilergonovina e a ergonovina são efetivas quando administradas pela via oral e também pelas vias subcutânea ou intramuscular Se administradas por via oral têm absorção rápida atingindo concentração máxima entre 60 e 90 min São eliminadas mais rapidamente que a ergotamina e portanto menos tóxicas A biotransformação da metilergonovina e de todos os demais alcaloides do ergot ocorre no fígado sendo seus metabólitos excretados na bile Mecanismo de ação Os alcaloides do ergot são agonistas α1adrenérgicos e sua ação envolve também a interação com receptores uterinos da serotonina 5HT Estes atuam liberando IP3 e mobilizando o cálcio do retículo sarcoplasmático levando à contração da musculatura uterina a descrição detalhada do mecanismo de ação dos alfa adrenérgicos é apresentada no Capítulo 7 Usos e posologia Os alcaloides do esporão do centeio são substâncias utilizadas para promover a contração uterina seu emprego sempre em pequenas doses é compatível no pósparto pósabortamento metrite metrorragias retenção de placenta Comercialmente o maleato de ergonovina Ergotrate é encontrado sob a forma de ampolas contendo 02 mgm ℓ ou comprimidos de 02 mg e o maleato de metilergonovina Methergin sob a forma de ampolas contendo 02 mgmℓ ou drágeas de 0125 mg O uso dos alcaloides do ergot deve ser realizado com bastante cuidado pois pode causar ruptura uterina na dependência da dose e das condições do útero lacerações na cérvice se esta não estiver totalmente dilatada morte fetal por asfixia e em doses elevadas promove vômito diarreia e alteração circulatória O uso do medicamento é contraindicado na indução do parto no primeiro e segundo estágios do parto doença vascular doença cardíaca hipertensão sepse doença renal e hepática grave O Quadro 314 indica a dose e a via de administração do maleato de metilergonoviana para cães e gatos TOCOLÍTICOS Os agentes tocolíticos são substâncias que inibem as contrações da musculatura lisa uterina e incluem os agonistas betaadrenérgicos bloqueadores dos canais de cálcio antagonistas da ocitocina antiinflamatórios não esteroidais AINEs e antagonistas intracelulares de cálcio A principal finalidade do uso de tocolíticos é a de prevenir a morbidade e a mortalidade associadas ao parto prematuro Por outro lado a realização deste objetivo ainda não foi demonstrada claramente para alguns medicamentos pertencentes a este grupo Assim embora muito utilizados principalmente em humanos a eficácia de alguns deles permanece controversa já que em estudos realizados com alguns desses agentes verificouse que de fato tinham como principal consequência o prolongamento da gestação no entanto promoviam muitas vezes efeitos adversos para a mãe e o feto Desta maneira alguns desses medicamentos não podem ser considerados como opção terapêutica de primeira linha pois embora sejam efetivos possuem efeitos colaterais potentes como hiperglicemia hipocalcemia hipotensão insuficiência cardíaca arritmias taquicardias isquemia miocárdica e edema pulmonar Portanto devido ao risco de efeitos adversos e também frente a alguns estudos que mostram a ineficácia destes agentes alguns autores acreditam que o uso de tocolíticos situase atualmente no limite estreito entre o benefício e o risco Agonistas betaadrenérgicos Em 1961 pela primeira vez propôsse o emprego da terapêutica medicamentosa com agonista beta adrenérgico para inibição das contrações uterinas Posteriormente outros medicamentos foram empregados com a mesma finalidade tais como sulfato de magnésio etanol bloqueadores do canal de cálcio antiprostaglandinas doadores de óxido nítrico e mais recentemente o antagonista da ocitocina atosibana No entanto apenas dois desses medicamentos foram desenvolvidos para inibir o trabalho de parto prematuro o cloridrato de ritodrina agonista betaadrenérgico e a atosibana um antagonista específico da ocitocina Os outros foram adaptados para esse fim QUADRO 314 Posologia da metilergonovina em animais domésticos Espécie animal Dose mganimal Vias de administração Canina 005 a 02 Oral SC IM Felina 005 Oral SC IM IM via intramuscular SC via subcutânea Os agonistas betaadrenérgicos isoxsuprina terbutalina salbutamol e clembuterol atuam interrompendo o parto e prolongando a gestação por até 48 h São descritos 3 subtipos de receptores betaadrenérgicos β1 β2 e β3 Os subtipos β1 e β2 quando estimulados produzem ação tocolítica mas também efeitos adversos Assim os receptores β1adrenérgicos encontrados no coração intestino delgado e tecido adiposo quando estimulados produzem efeitos cronotrópico e inotrópico enquanto os receptores β2adrenérgicos presentes no útero vasos sanguíneos e bronquíolos respondem com relaxamento vasodilatação e bronquiodilatação Os receptores β3 atuam como relaxantes da musculatura lisa encontrada nos sistemas gastrintestinal urinário respiratório e no músculo liso vascular Os βagonistas atuam ligandose ao receptor levando a ativação da enzima adenilciclase que catalisa a reação ATP em cAMP Este último por sua vez ativa a enzima proteinoquinase responsável pela diminuição do cálcio intracelular O mecanismo de ação destas substâncias é descrito com mais detalhes no Capítulo 7 A utilização de agonista betaadrenérgico frequentemente é acompanhada de efeitos colaterais maternos potencialmente graves como taquicardia hipotensão arterial hipocalcemia e edema pulmonar agudo Outros efeitos menos graves incluem cefaleia êmese tremores febre Os βagonistas atravessam a placenta e atuam também no feto podendo causar taquicardia hiperinsulinismo hipoglicemia hipocalcemia e hipotensão arterial mas mesmo assim são utilizados para inibir as contrações da musculatura lisa uterina e manter a gestação principalmente em seres humanos O Quadro 315 mostra posologia de alguns agonistas betaadrenérgicos usados como tocolíticos A isoxsuprina Inibina é um agonista β2adrenérgico utilizado em medicina humana e veterinária como vasodilatador e relaxante da musculatura lisa uterina É empregado como vasodilatador e relaxante uterino em éguas e como relaxante uterino em vacas porcas ovelhas e cabras A isoxsuprina é absorvida e distribuída rapidamente após a administração oral níveis séricos são obtidos entre 20 e 60 min em cães 20 a 180 min em seres humanos e após 8 h em equinos Por via intramuscular a concentração sérica se eleva rapidamente sendo de 12 a 30 min em seres humanos A excreção da isoxsuprina nos animais é rápida sendo 70 a 80 excretados principalmente pela urina nas primeiras 24 h após o tratamento QUADRO 315 Posologia dos tocolíticos para animais domésticos Espécie animal Isoxsuprina Clembuterol Dosevias de administração mℓanimal Dosevias de administração µganimal Equina 5 a 10IM 300IM Bovina 5 a 10IM 300IM Ovina 1 a 2IM 100IM Suína 1 a 4IM 150IM Canina 02 a 1IM SC Felina 01IM SC IM via intramuscular SC via subcutânea A atividade farmacodinâmica da isoxsuprina foi testada em seres humanos e em animais O efeito farmacológico relevante foi no sistema cardiovascular seguido pelos efeitos de relaxamento uterino e vasodilatação nas extremidades Os cães são mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares do que o homem e a administração oral mostrou menor toxicidade nos testes realizados Não deve ser administrada quando tiver ocorrido hemorragia arterial recente insuficiência cardíaca congestiva anemia descolamento prematuro de placenta ou após o parto É encontrada sob a forma de cloridrato de isoxsuprina em comprimidos de 10 mg e na forma injetável de 10 mg2 mℓ solução A dose da terbutalina para cães e gatos na forma injetável é de 001 mgkg cada 6 h Os efeitos colaterais incluem arritmias cardiovasculares edema pulmonar e hipopotassemia As doses devem ser administradas com cuidado e o animal monitorado para avaliar os efeitos cardiovasculares Inibidores da síntese de prostaglandinas Os antiinflamatórios não esteroidais AINEs são medicamentos que inibem a síntese de PG as quais como visto anteriormente são importantes mediadores da contração uterina portanto a inibição destas acarretará efeito tocolítico Entretanto devido aos efeitos adversos que podem causar à mãe e principalmente ao feto seu uso como tocolítico é restrito em seres humanos e deve ser evitado em animais por serem estes mais sensíveis A indometacina Indocid um antagonista não seletivo da ciclooxigenase COX é considerada medicamento de referência por apresentar menor índice de efeitos adversos maternos Essas substâncias atravessam a placenta e sua meiavida é mais longa na circulação fetal do que na materna por isso os efeitos adversos são mais intensos no feto Entre os principais efeitos colaterais produzidos por estas substâncias citamse vômito depressão da medula óssea e alterações gastrintestinais No feto pode produzir fechamento prematuro do ducto arterioso hipertensão pulmonar alteração renal e coagulopatia o mecanismo de ação destas substâncias está detalhadamente descrito no Capítulo 21 Bloqueadores dos canais de cálcio Os principais bloqueadores dos canais de cálcio pertencem a três grupos químicos fenilalquilaminas di hidropiridinas e benzotiazepinas Essas substâncias têm em comum a propriedade de inibir o fluxo do íon cálcio na membrana celular por bloqueio competitivo Esses agentes atuam no interior da membrana celular e ligam se de forma mais intensa às membranas despolarizadas Há vários tipos de canais de cálcio sendo os mais importantes do ponto de vista das implicações terapêuticas os dependentes da voltagem dos quais os mais estudados são L T N e PQ Dentre esses os canais do tipo L serão os considerados neste capítulo pois o seu bloqueio produz relaxamento da musculatura lisa de vários tecidos inclusive o uterino Esses canais de cálcio são encontrados na musculatura lisa dos vasos sanguíneos nos brônquios no estômago e no intestino no sistema geniturinário no útero no pâncreas na hipófise nas adrenais nas glândulas salivares nas plaquetas e no tecido lacrimal Quando utilizados como tocolítico promovem também efeito vasodilatador em vários órgãos e tecidos efeito inotrópico negativo sobre o músculo cardíaco e efeito cronotrópico batmotrópico ou dromotrópico negativo sobre o tecido nodal A biodisponibilidade dos antagonistas do cálcio depende do metabolismo de que são alvo quando de sua passagem através da parede intestinal e pelo fígado Todos são biotransformados no fígado por oxidação e transformados em metabólitos menos ativos Apesar de a absorção oral desses medicamentos ser boa a biodisponibilidade de alguns deixa muito a desejar Os principais efeitos colaterais incluem constipação intestinal edema cefaleia náuseas tonturas dispneia São cardiodepressores causam hipotensão e bradicardia efeitos observados principalmente quando do uso do verapamil e diltiazem As dihidropiridinas por outro lado causam taquicardia e cefaleia Estudos em animais sugerem que esses medicamentos reduzem o fluxo sanguíneo uterino e a oxigenação fetal Os bloqueadores dos canais de cálcio não devem ser utilizados associados aos betabloqueadores porque estes potencializam os efeitos indesejáveis sobretudo a hipotensão Antagonistas da ocitocina Os antagonistas da ocitocina são peptídios sintéticos Ao contrário dos agonistas betaadrenérgicos a especificidade pelos receptores de ocitocina faz com que apresentem maior segurança clínica com menos efeitos colaterais do que os agonistas betaadrenérgicos Como produzem poucos efeitos adversos materno fetais são os tocolíticos de primeira escolha para inibir o parto prematuro Os peptídios antagonistas da ocitocina atuam por competição pelos receptores de ocitocina encontrados na membrana plasmática das células miometriais inibindo o segundo mensageiro responsável pelo aumento do cálcio livre intracelular impedindo dessa maneira a contração Simultaneamente ocorre também a inibição da liberação de PG mediada pela ocitocina A inibição da contratilidade uterina é dosedependente A atosibana Tratocile é um nonapeptídio análogo da ocitocina Figura 314 que tem grande afinidade pelos receptores da ocitocina e menor afinidade pelos receptores da vasopressina Em seres humanos esse medicamento é administrado por via intravenosa em etapas sucessivas bólus inicial de 675 mg seguido de uma infusão de 3 h a 300 μgmin e posteriormente redução para 100 μgmin durante no máximo 45 h Este ciclo pode ser repetido por mais 3 vezes se necessário A concentração máxima é alcançada 1 h após a infusão e a inibição das contrações uterinas ocorre dentro de 2 h após o início da aplicação da infusão A concentração plasmática diminui rapidamente com uma vida média entre 021 e 17 h A atosibana atravessa a barreira placentária e atinge o feto Os metabólitos são eliminados na urina no leite e nas fezes As reações adversas produzidas pela atosibana em seres humanos são náuseas cefaleia taquicardia hipotensão e hiperglicemia com menor frequência têm sido descritas hemorragia e atonia uterina Não há ainda dados sobre o uso clínico desse antagonista da ocitocina para retardar o parto em animais O barusiban é um antagonista da ocitocina de longa duração e potência mais elevada que a atosibana desenvolvido para evitar o trabalho de parto prematuro Atualmente está sendo submetido a ensaios clínicos Sulfato de magnésio A ação miorrelaxante do sulfato de magnésio foi demonstrada primeiramente in vitro Em seres humanos a concentração de sulfato de magnésio necessária para inibir a atividade miometrial é similar à concentração sérica associada à toxicidade materna O mecanismo de ação do sulfato de magnésio na detenção das contrações uterinas prematuras consiste na inibição da entrada de cálcio nas células miometriais devido aos altos níveis de magnésio extracelular antagonista competitivo A elevação da concentração do magnésio inibe a secreção hormonal da glândula paratireoide e reduz a reabsorção renal de cálcio resultando em hipocalcemia e hipercalciúria Pode atuar também nos canais de cálcio Todos esses mecanismos reduzem os níveis de cálcio intracelular e impedem a ativação do complexo actinamiosina Em humanos parece que retarda o parto por 24 a 48 h embora poucos estudos tenham testado adequadamente sua eficácia no trabalho de parto prematuro É excretado totalmente pelos rins sendo uma parte reabsorvida nos túbulos em proporção inversa à sua concentração sérica Os principais efeitos colaterais são náuseas depressão respiratória falência cardíaca edema pulmonar tetania hipotensão paralisia muscular O sulfato de magnésio atravessa a placenta e se distribui no líquido amniótico e compartimentos fetal sendo observadas hemorragia intraventricular e morte em fetos humanos além de letargia hipotonia e impactação fecal Hipocalcemia e depressão respiratória são efeitos adversos mais raros mas podem ocorrer na dependência da dose utilizada Figura 314 Estrutura química da atosibana Etanol Até o momento ainda não está suficientemente esclarecido o mecanismo de ação tocolítica do etanol Sugere se que esta substância iniba a liberação de ocitocina e além disto estimule receptores betaadrenérgicos aumentando a concentração de cAMP Os efeitos colateriais observados na mãe quando da administração do etanol são taquicardia sonolência desidratação e acidose No feto pode produzir acentuada depressão do SNC BIBLIOGRAFIA AlEknah MM Homeida AM A 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mastigação deglutição maceração e decomposição do alimento até a degradação enzimática pelo organismo ou por microrganismos simbiontes posterior absorção através do epitélio para dentro do organismo e ainda eliminação do material que não foi aproveitado Embora os produtos de degradação enzimática sejam semelhantes os processos digestivos variam bastante quando se consideram as diferentes espécies animais De fato basta comparar o sistema digestório de um animal monogástrico com a complexidade do sistema digestório de um poligástrico ou ainda de um carnívoro com aquele de um herbívoro Portanto aspectos comparativos sobre fisiologia do sistema digestório das diferentes espécies animais são essenciais para o uso racional de medicamentos que interfiram nas funções gastrintestinais Vários são os processos envolvidos nas funções do sistema digestório como motilidade secreções glandulares e epiteliais ação enzimática absorção de nutrientes e eliminação de material não absorvido respostas metabólicas e eletrofisiológicas eventos hemodinâmicos e controle pelo sistema nervoso autônomo bem como por hormônios que agem localmente Neste capítulo serão abordados os medicamentos que modificam uma ou várias funções fisiológicas do sistema digestório dos animais domésticos ESTIMULANTES DO APETITE São chamados também de orexígenos ou orexigênicos A anorexia parcial ou completa muitas vezes acompanha várias enfermidades ocorrendo em um momento em que o animal tem maior necessidade de nutrientes para repor o organismo debilitado Nesta situação o combate da inapetência tem importância terapêutica porém quase sempre é desprezada Há pelo menos dois mecanismos reguladores da ingestão de alimento um a longo prazo que regula os estoques de nutrientes impedindoos de tornaremse muito baixos ou elevados outro a curto prazo responsável pela ingestão de alimento regulando a fome Esta resposta é mediada por núcleos presentes no hipotálamo ventromedial onde se localiza o centro da saciedade e pelo centro da fome localizado no hipotálamo lateral Os mecanismos de controle do apetite focados principalmente nas funções hipotalâmicas regulam o aspecto metabólico da alimentação e os principais neurotransmissores envolvidos são a histamina e o ácido γaminobutírico GABA Há ainda outros sinalizadores do apetite que têm ação orexígena como a grelina produzida no estômago e no hipotálamo bem como o neuropeptídio Y e o peptídio relacionado ao gene agouti produzidos no hipotálamo São exemplos de sinalizadores anorexígenos a insulina e o glucagon produzidos pelo pâncreas e a leptina produzida nos adipócitos e no estômago dentre outros Deve ser salientado ainda que a ingestão alimentar é controlada também por um conjunto de fatores cognitivos emocionais que envolvem a recompensa o que inclui as conexões com centros corticais superiores Vários agentes são utilizados como estimulantes do apetite apesar de haver poucas evidências que comprovem sua ação Os primeiros medicamentos usados como orexígenos foram os amargos ou tônicos amargos Este grupo era constituído por substâncias que apresentavam sabor amargo Antigamente acreditavase que essas substâncias ao entrarem em contato com as papilas gustativas da boca estimulavam a produção de saliva e assim o efeito estimulante do apetite ocorria Os amargos foram utilizados como estimulantes de apetite em bovinos e equinos com aparente sucesso porém em cães e gatos não há estimulação do apetite porque esses animais evitam o sabor amargo Deve ser mencionado ainda que uma das formas naturais de estimular o apetite é oferecer alimentos altamente palatáveis em pequena quantidade e com maior frequência portanto forrageiras tenras para os herbívoros e carne de preferência crua e levemente aquecida para os carnívoros Atualmente são usados como estimulantes do apetite Vitaminas do complexo B são importantes para a manutenção do apetite além de participarem do metabolismo de carboidratos proteínas e gorduras ver Capítulo 58 Esteroides anabolizantes aumentam a retenção do nitrogênio fornecido pela alimentação ver Capítulo 48 contribuindo para a manutenção do apetite Zinco acreditase que este elemento seja necessário para a acuidade do paladar uma vez que a inapetência é uma característica importante e precoce na deficiência de zinco para detalhes ver Capítulo 60 Antihistamínicos H1 em particular a buclizina e a ciproheptadina que também bloqueia receptores da serotonina do tipo 2A 5 HT2A são empregados como orexígenos Tal efeito foi demostrado para estes anti histamínicos e não para os demais que ao contrário têm efeito anorexígeno O mecanismo pelo qual estes agentes exercem o efeito estimulante do apetite ainda não foi esclarecido Na espécie humana observaram se ganho de peso e aumento de crescimento em crianças expostas à ciproheptadina atribuídos a possível interferência na secreção do hormônio de crescimento Em Medicina Veterinária a ciproheptadina é recomendada para cães e gatos na dose de 02 a 05 mgkg por via oral 10 a 20 min antes da alimentação Benzodiazepínicos foi observado que a administração do elfazepam em bovinos e ovinos foi capaz de aumentar a ingestão de alimentos sendo este efeito observado também com clordiazepóxido e diazepam em gatos Em particular a dose de diazepam para gatos com estimulante do apetite é 005 a 015 mgkg uma vezdia por via intravenosa ou 1 mganimaldia por via oral Este efeito é atribuído à supressão do centro da saciedade localizado no hipotálamo ventromedial Algumas especialidades farmacêuticas empregadas como orexígenos são apresentadas no Quadro 321 DEMULCENTES PROTETORES DE MUCOSA EMOLIENTES ADSORVENTES E ADSTRINGENTES Há controvérsia quanto ao emprego dos termos demulcente protetor de mucosa e emoliente Muitas vezes demulcente e protetor de mucosa são usados como sinônimos referindose a medicamentos empregados para lubrificar recobrir proteger ou aliviar a irritação da mucosa do trato gastrintestinal Demulcentes são substâncias de alto peso molecular cujos efeitos se fazem nas primeiras porções do sistema digestório da boca até o estômago enquanto protetores de mucosa são substâncias insolúveis e quimicamente inertes que atuam nas porções finais dele O termo emoliente referese a substâncias gordurosas ou oleosas utilizadas em geral sobre a pele e eventualmente em membranas mucosas QUADRO 321 Estimulantes do apetite Grupo Especialidades farmacêuticas Esteroide anabolizante Boldenona BoldefarmV EquiBoostV EquifortV Antihistamínicos Ciproheptadina Apevitin BC Beritin BC Periatin Buclizina Apetil Postafen Postavit Carnabol Associação com outros princípios ativos VProduto veterinário Dentre os demulcentesprotetores de mucosa com ação no sistema digestório temse fitoterápicos como as folhas de Maytenus ilicifolia e M aquifolia vulgarmente conhecida como espinheirasanta ágar obtida de algas celulose e derivados açúcares sacarose lactose mel e proteínas gelatina albumina Adsorventes são substâncias que mediante forças eletrostáticas atraem outras adsorvato fixandoas sobre sua superfície O carvão ativado é o mais eficiente adsorvente conhecido pode ser obtido a partir da queima controlada com baixo teor de oxigênio de madeiras de alta dureza a altas temperaturas 800 a 1000C a fim de manter sua estrutura porosa responsável pela sua grande área oferecida para adsorção 1 g pode oferecer uma área de adsorção de 100 m2 O carvão é empregado em casos de intoxicação em que o animal ingeriu um agente tóxico e pretendese impedir a absorção gastroentérica desse agente fazendo com que este seja adsorvido pelo carvão e assim seja eliminado do organismo Nesta situação fazse uma preparação contendo 1 g de carvão para 3 a 5 m ℓ de água administrase essa preparação por via oral considerando 1 a 3 g de carvão por quilo de peso corpóreo O tratamento com carvão é limitado a 48 h devido ao risco de ocorrência de formação de concreções intestinais levando a obstrução desidratação e distúrbios eletrolíticos caso seja necessário o uso por um período maior há necessidade de uso concomitante de um catártico osmótico ver adiante Há outros agentes empregados como adsorvente porém são menos eficientes do que o carvão ativado como por exemplo o trissilicato de magnésio o caulim e a pectina O trissilicato de magnésio Mg2O8Si3H2O hidratado além de adsorvente apresenta também efeito antiácido estomacal O caulim é um minério composto de silicatos hidratados de alumínio encontrado em alguns produtos veterinários associados a outros princípios ativos Antidiarreico Vallée Kaopeck indicados para o tratamento da diarreia A pectina pode atuar como protetor de mucosa e adsorvente É um polissacarídeo formado por monômeros de ácido galacturônico unidos entre si por ligações glicosídicas compõe a parede celular de vegetais As cascas ou polpa da laranja e de maçãs são empregadas para obtenção da pectina Além do seu uso como medicamento é empregada na indústria alimentícia como espessante e emulsificante devido a sua capacidade de formar um gel Adstringentes são substâncias que têm a capacidade de precipitar a camada superficial proteica das células formando uma película protetora sobre esta superfície Atualmente são mais utilizados sobre a pele do que sobre membranas mucosas e em particular no intestino são desaconselhados pois podem formar uma película protetora sobre o microrganismo causador de diarreia impedindo a atuação do antimicrobiano São exemplos de adstringentes o ácido tânico que se houver lesão da mucosa pode ser absorvido e causar necrose hepática centrolobular e íons metálicos como o zinco CARMINATIVOS ANTIFISÉTICOS ANTIFLATULENTOS E ANTIESPUMANTES São medicamentos que facilitam a eliminação de gases contidos no sistema digestório ou dificultam a formação de espuma nos líquidos digestivos que aprisiona os gases no seu interior Os medicamentos mais antigos usados com esta finalidade foram óleo de terebintina gengibre em pó anis alguns anestésicos voláteis clorofórmio éter e álcool acreditavase que estas substâncias facilitassem a eructação promovendo uma leve irritação com vasodilatação e relaxamento do esfíncter do cárdia Os efeitos obtidos com estas substâncias são inconstantes e por isso foram substituídas pelos antiespumantes Os antiespumantes são medicamentos que em pequenas quantidades alteram a tensão superficial dos líquidos digestivos impedindo a formação de bolhas ou rompendo as já formadas assim favorecem a eliminação de gases do sistema digestório por meio das eructações ou dos flatos São usados com esta finalidade polímeros do silicone que são compostos semiinorgânicos cuja estrutura é formada de átomos de silício e de oxigênio alternados com vários grupos orgânicos ligados ao átomo de silício O silicone metilpolimerizado é um líquido translúcido não volátil quimicamente inerte insípido e não tóxico No Brasil é encontrada a dimeticona ou simeticona em várias especialidades farmacêuticas de uso para a espécie humana Luftal Silidron e em veterinária Panzinol Timpanol Ruminol associação com metilcelulose Os produtos de uso veterinário têm concentração entre 2 e 5 sendo administrados de 50 a 100 mℓ dependendo da concentração Ainda como antiespumante é encontrado no mercado nacional o acetato de acetiltributil BloTrol indicado para ruminantes Os antiespumantes são usados em Medicina Veterinária principalmente no combate do timpanismo espumoso dos bovinos No processo normal de fermentação da celulose que ocorre no rúmen há formação de gás que é periodicamente eructado No timpanismo espumoso o gás está aprisionado dentro de bolhas não podendo ser liberado assim a passagem de sondas gástricas ou do uso de trocarte alivia a pressão sobre o diafragma e consequentemente a asfixia do animal Nesta situação há necessidade do emprego do antiespumante que pode ser administrado diretamente no rúmen por meio da sonda ou do trocarte ANTIZIMÓTICOS OU ANTIFERMENTATIVOS São medicamentos que previnem ou diminuem a fermentação excessiva da celulose que ocorre no rúmen levando ao timpanismo dos ruminantes ou no cólon cólica timpânica dos equinos Uma substância tradicionalmente usada com esta finalidade é a terebintina os antimicrobianos administrados por via oral e ativos sobre a microbiota produtora de gás presente no sistema digestório também podem ser usados Em bovinos 15 a 30 mℓ de terebintina também chamada de óleo ou essência de terebintina misturada em 300 a 600 mℓ de óleo de linhaça são administrados por sonda estomacal ou diretamente no rúmen por meio do trocarte tomandose cuidado para que o líquido não seja introduzido na cavidade abdominal Em ovinos e caprinos empregamse 4 a 8 mℓ de terebintina em 60 a 300 mℓ de óleo de linhaça PRÓCINÉTICOS São medicamentos que têm a capacidade de estimular coordenar e restaurar a motilidade gástrica pilórica e do intestino delgado Deve ser ressaltado que a regulação da motilidade do sistema digestório é complexa e ainda não totalmente esclarecida Sabese que o controle da motilidade é feito pela interação dos sistemas miogênico neural sistema extrínseco autônomo simpático e parassimpático e intrínseco gânglios com axônios eferentes para células musculares lisas e axônios sensoriais aferentes e químico vários hormônios e neurotransmissores além de um quarto sistema constituído de células intersticiais que se acredita ter função de marcapasso Nesse contexto as possibilidades em potencial de modular farmacologicamente a motilidade do sistema digestório se ampliam bastante Assim várias substâncias químicas são capazes de imitar ou antagonizar os efeitos dos transmissores endógenos modulando a motilidade do sistema digestório as principais substâncias empregadas terapeuticamente envolvem efeitos colinérgicos muscarínicos antidopaminérgicos e serotoninérgicos A metoclopramida é o principal medicamento usado como prócinético ver adiante seu uso também como antiemético Seu efeito estimulante sobre a motilidade gástrica é decorrente de sua atuação sobres vários tipos de receptores O mais importante é o antagonismo do receptor da dopamina do tipo 2 D2 O efeito da dopamina sobre esses receptores do sistema digestório é a redução da pressão no esfíncter esofágico inferior e da motilidade gastrintestinal O efeito prócinético da metoclopramida além do bloqueio de receptores D2 pré sinápticos e póssinápticos envolve a estimulação de receptores excitatórios présinápticos da serotonina do tipo 4 5HT4 liberação de acetilcolina de neurônios colinérgicos intrínsecos motores e antagonismo da inibição pré sináptica de receptores muscarínicos permitindo o aumento adicional da liberação de acetilcolina Figura 321 Portanto os efeitos gastrintestinais da metoclopramida incluem aumento do tônus e amplitude das contrações gástricas contração do esfíncter esofágico inferior relaxamento do esfíncter pilórico e aumento do peristaltismo do duodeno e jejuno Desse modo favorece o esvaziamento gástrico previne ou reduz o refluxo gastresofágico e acelera o trânsito das primeiras porções do intestino pouca alteração é observada na motilidade do colón O Quadro 322 mostra a posologia da metoclopramida usada como prócinético A domperidona é também um antagonista dopaminérgico com propriedades prócinéticas semelhante às da metoclopramida porém não apresenta atividade colinérgica Tem menos efeitos centrais que a metoclopramida ver adiante o seu uso como antiemético Outros agentes com atividade colinérgica muscarínica atuando como agonista colinérgico de ação direta ou inibindo a enzima acetilcolinesterase poderiam ser usados como prócinéticos Entretanto este uso é limitado pelo fato de que a ação não se restringe ao sistema digestório É o caso dos ésteres derivados da colina betanecol e carbacol e do anticolinesterásico neostigmina para detalhes ver Capítulo 6 O betanecol linha humana Liberan atua predominantemente em receptores muscarínicos com alguma seletividade no sistema digestório e também na motilidade vesical O carbacol linha veterinária Colentim atua tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos principalmente nos gânglios autônomos A neostigmina tem efeito menos restrito ao sistema digestório do que o betanecol Os efeitos adversos causados por esses agentes estão relacionados à estimulação parassimpática broncoconstrição sialorreia cólicas abdominais bradicardia e hipotensão A cisaprida foi usada como medicamento prócinético sendo este efeito mediado por receptores serotoninérgicos nos quais a ligação é feita em receptores inibitórios 5HT1 e 5HT3 e nos receptores excitatórios 5HT2 e 5HT4 O efeito excitatório era atribuído ao aumento da liberação de acetilcolina tanto nos terminais nervosos pósganglionares como no plexo intramural 5HT4 e ainda a uma via não colinérgica 5 HT2 A cisaprida foi retirada do comércio pelo fato de seu uso estar associado a arritmias cardíacas fatais em seres humanos em animais não foram observados efeitos adversos com o uso da cisaprida porém não existe produto veterinário disponível no mercado brasileiro QUADRO 322 Posologia da metoclopramida em diferentes espécies animais e especialidades farmacêuticas Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Cão Antiemético 02 a 04 mgkg a cada 6 a 8 h VO SC e IM 1 a 2 mgkgdia infusão contínua IV Prócinético 02 a 04 mgkg VO 3 vezesdia 30 min antes das refeições PlasilH Eucil H MetoclosanH EmetinV PlavetV VetolV Gato Antiemético 02 a 04 mgkg VO SC 3 a 4 vezes ao dia 1 a 2 mgkgdia infusão contínua IV Equinos Prócinético 025 mgkg SC IV 3 a 4 vezes ao dia 06 mgkg a cada 4 h VO Ruminantes Prócinético 03 mgkg SC a cada 4 a 6 h IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral HLinha humana VLinha veterinária Os antibióticos macrolídios eritromicina azitromicina claritromicina também têm efeitos prócinéticos como os da motilina um peptídio hormonal gastrintestinal liberado por influência vagal quando da passagem da ingesta pelo duodeno ANTIÁCIDOS São medicamentos que aumentam o pH gástrico neutralizando o ácido clorídrico HCl liberado pelas células do estômago células parietais Em Medicina Humana este grupo de medicamentos é amplamente empregado automedicação porém em Veterinária tem uso restrito talvez pela dificuldade de diagnóstico da hiperacidez gástrica ou porque esta realmente seja bem mais comum na espécie humana O principal uso dos antiácidos em Medicina Veterinária é no tratamento e na prevenção da acidose ruminal também chamada de indigestão aguda por carboidratos em ruminantes sobrecarga aguda por grãos impactação ruminal aguda sobrecarga ruminal acidose láctica provocada pela sobrecarga de grãos Figura 321 Neurotransmissores envolvidos na motilidade do estômago e o local de ação de alguns medicamentos efeito excitatório e efeito inibitório A seta mais larga indica o efeito principal da metoclopramida como prócinético Os antiácidos podem ser divididos em 2 grupos sistêmicos e não sistêmicos Os antiácidos sistêmicos podem ser absorvidos no sistema digestório e exercer este efeito no organismo do animal ao passo que aqueles não sistêmicos exercem seu efeito fundamentalmente no estômago O antiácido sistêmico mais utilizado é o bicarbonato de sódio NaHCO3 capaz de reagir com uma molécula de ácido clorídrico HCl formando cloreto de sódio NaCl água H2O e gás carbônico CO2 pode causar distensão abdominal e eructação com refluxo ácido NaHCO3 HCl NaCl H2O CO2 Dentre os antiácidos não sistêmicos os mais utilizados são os sais de magnésio cálcio e alumínio São exemplos Hidróxido de magnésio MgOH2 uma molécula de MgOH2 reage com 2 moléculas de HCl formando cloreto de magnésio MgCl2 e 2 moléculas de água MgOH2 2 HCl MgCl2 2 H2O Óxido de magnésio MgO é convertido em MgOH2 no organismo Carbonato de magnésio MgCO3 uma molécula de MgCO3 reage com 2 moléculas de HCl formando 1 molécula de cloreto de magnésio MgCl2 gás carbônico e água MgCO3 2 HCl MgCl2 CO2 H2O Carbonato de cálcio CaCO3 uma molécula de CaCO3 reage com 2 moléculas de HCl formando cloreto de cálcio CaCl2 gás carbônico e água CaCO3 2 HCl CaCl2 CO2 H2O Hidróxido de alumínio AlOH3 uma molécula de AlOH3 reage com 3 moléculas de HCl formando cloreto de alumínio AlCl3 e água AlOH3 3 HCl AlCl3 3 H2O Note que uma molécula de bicarbonato de sódio NaHCO3 é capaz de neutralizar apenas uma molécula de ácido clorídrico HCl enquanto os sais de magnésio e de cálcio neutralizam 2 e o hidróxido de alumínio AlOH3 atua sobre 3 moléculas de HCl Portanto os sais de alumínio são antiácidos mais potentes Além da propriedade antiácida alguns desses agentes apresentam características farmacológicas úteis Assim alguns sais de magnésio trissilicato de magnésio e de alumínio hidróxido de alumínio exercem também efeito demulcente e adsorvente Os sais de magnésio têm ainda efeito laxante ver mais adiante e os de alumínio são constipantes por isto é comum encontrar especialidades farmacêuticas que usam esta associação visando minimizar estes efeitos colaterais Dentre os sais de cálcio o mais usado como antiácido é o carbonato de cálcio porém atualmente acredita se que os íons Ca possam favorecer a liberação de HCl do estômago via gastrina tendo efeito oposto ao desejado Além disso o cloreto de cálcio CaCl2 formado pela neutralização do HCl ao atingir a mucosa do intestino pode novamente dar origem ao CaCO3 e HCl podendo este último exercer efeito lesivo agora sobre a mucosa intestinal O uso prolongado de sais de cálcio como antiácido pode interferir na absorção de fosfatos e ainda a formação de sabões de cálcio no intestino pode causar irritação da mucosa A administração prolongada de antiácidos contendo sais de alumínio também pode causar efeitos indesejáveis uma vez que possuem efeito adstringente interferem na absorção de fosfatos por meio da formação de fosfato de alumínio no intestino levando a hipofosfatemia e hipofosfatúria e ainda cerca de 17 a 31 de íons Al3 podem ser absorvidos BLOQUEADORES DA SECREÇÃO DE ÁCIDO CLORÍDRICO OU DE SEUS EFEITOS O uso destes agentes em Medicina Veterinária vem se ampliando à medida que melhoram os métodos de diagnóstico das lesões gástricas Para compreensão do mecanismo de ação destes agentes é relevante considerar alguns mecanismos envolvidos na liberação de HCl pelas células parietais O controle desta secreção é feito pela acetilcolina via nervo vago que atua em receptores muscarínicos e pela gastrina ambas promovendo a liberação de histamina que atua em receptores do tipo H2 e esta de HCl Este último exerce controle parcial de sua própria liberação por meio de um mecanismo de retroalimentação negativo sobre a gastrina A Figura 322 ilustra como se processa a regulação fisiológica da secreção de ácido clorídrico gástrico e os locais de atuação de alguns medicamentos São bloqueadores da secreção de HCl ou de seus efeitos Antagonistas muscarínicos do tipo M1 são exemplos desses agentes a pirenzepina e a telenzepina contudo entraram em desuso pelo fato de reduzirem apenas em 40 a 50 a secreção gástrica basal de HCl e retardarem o esvaziamento gástrico além de causarem efeitos colaterais típicos do bloqueio de receptores muscarínicos boca seca dificuldade visual constipação intestinal Antagonistas histaminérgicos do tipo H2 cimetidina ranitidina famotidina e nizatidina A cimetidina foi o primeiro a ser introduzido em terapêutica causando grande impacto sobre o tratamento da hipersecreção de HCl gástrico porém devido aos efeitos colaterais que ocorrem com o uso prolongado efeito antiandrogênico e ginecomastia em homens tem sido substituído pelos antihistamínicos H2 mais modernos que diferem na potência e não na eficácia Os antihistamínicos H2 são bem absorvidos por via oral e são eliminados principalmente pela urina cerca de 60 destes agentes podem ser excretados de forma inalterada por esta via O Quadro 323 mostra a posologia destes agentes e as especialidades farmacêuticas Figura 322 Regulação fisiológica da secreção de ácido clorídrico HCl no estômago e locais de ação de alguns medicamentos M receptor colinérgico muscarínico PG receptor de prostaglandina H2 receptor da histamina do tipo H2 G receptor de gastrina as setas tracejadas indicam antagonismo ou neutralização as setas mais largas indicam a via preferencial Inibidor da bomba gástrica de HCl inibidor da bomba de prótons omeprazol linha humana Gaspiren Loprazol Losec Ulconar linha veterinária Equiprazol Petprazol e lansoprazol Diprox Lanzol Ogastro Prazol Estes agentes bloqueiam reversivelmente uma bomba localizada na membrana das células parietais responsáveis pela secreção de HCl chamada H KATPase esta bomba troca íons H por K Figura 322 A dose de omeprazol para cães e gatos é 07 mgkg 1 vez ao dia por via oral equinos 05 a 2 mgkg 1 a 2 vezes ao dia por via intravenosa ou 07 mgkg 1 vez ao dia por via oral Prostaglandinas PG as principais sintetizadas pela mucosa gástrica são a PGE2 e a PGI2 que inibem a secreção de HCl e estimulam a secreção de muco protetor efeito citoprotetor O misoprostol Cytotec é um análogo sintético da PGE1 introduzido na terapêutica dos estados de hipersecreção gástrica que tem como efeito colateral o aumento da motilidade uterina e intestinal A dose de misoprostol para cães é de 2 a 5 μgkg 2 a 3 vezes ao dia por via oral Sais de bismuto o carbonato de bismuto tem efeito antiácido e o salicilato de bismuto se dissocia produzindo carbonato de bismuto e ácido salicílico Este último tem ação irritante sobre a mucosa gástrica e pode exercer algum efeito local por meio da inibição da prostaglandinasintetase Os sais de bismuto são também adsorventes As doses recomendadas destes sais são de 15 a 30 g para bovinos e equinos 03 a 2 g para cães e 01 a 03 g para gatos Sucralfato Sucrafilm é um complexo formado de sacarose sulfatada e hidróxido de alumínio Admitese que seu mecanismo de ação esteja relacionado à sua capacidade de formar um complexo com o exsudato do tecido lesado produzindo uma barreira protetora sobre a mucosa Acreditase também que o sucralfato estimule a produção de prostaglandina que por sua vez aumenta a produção de muco pelas células epiteliais superficiais da mucosa gástrica Figura 322 e ainda inativa a pepsina Este medicamento pode ser útil também na prevenção de úlceras gástricas induzidas pelos antiinflamatórios não esteroidais A dose para cães é de 05 a 1 g por via oral 2 a 3 vezesdia gatos 025 a 05 g por via oral 2 a 3 vezesdia equinos 2 a 4 g450 kg por via oral 2 a 4 vezesdia EMÉTICOS O vômito ou êmese espontâneo representa um mecanismo de defesa do organismo para remover material deglutido ou refluído das primeiras porções do intestino este também pode ser induzido pelo uso de eméticos Eméticos são medicamentos utilizados para produção da êmese principalmente nas situações de intoxicação visando impedir ou reduzir a absorção do agente tóxico ingerido e que ainda está presente no estômago A êmese é acompanhada de uma série de alterações orgânicas iniciase pela abolição da motilidade gástrica fase de náuseas no homem seguida pelo fechamento do piloro abertura da cárdia contração simultânea do diafragma e musculatura abdominal permitindo a expulsão do conteúdo gástrico para a boca O vômito é ainda precedido ou simultaneamente acompanhado de sialorreia aumento da secreção do sistema respiratório da tosse queda de pressão arterial sudorese taquicardia e respiração irregular Em algumas espécies animais a êmese não ocorre como em equinos ruminantes roedores cobaias e coelhos Em equinos com afecção grave pode ocorrer regurgitação do conteúdo gástrico por via nasal QUADRO 323 Antagonistas de receptores histaminérgicos do tipo 2 antiH2 utilizados em Medicina Veterinária e sua posologia Agente Posologia Especialidades farmacêuticas Cimetidina Cão 5 a 10 mgkg VO IM IV a cada 6 a 8 h insuficiência renal 25 a 5 mgkg VO IV a cada 12 h Tagamet Ulcedine Ulcimet Gato 5 mgkg VO IV a cada 6 a 8 h 10 mgkg VO IM IV a cada 12 h insuficiência renal 25 a 5 mgkg VO IV a cada 12 h Equino 4 mgkg IV a cada 12 h 12 a 18 mgkg VO a cada 12 h Famotidina Cão 05 a 1 mgkg VO IV a cada 12 a 24 h 5 mgkg IM SC a cada 24 h Famodine Famoset Famox Gato 05 a 1 mgkg VO SC IV a cada 12 a 24 h hepatopatia 02 mgkg VO SC IV a cada 24 h Equino 035 mgkg IV a cada 12 h 28 mgkg VO a cada 12 h Nizatidina Cão 25 a 5 mgkg VO a cada 24 h Axid Gato 25 a 5 mgkg VO a cada 24 h Equino 66 mgkg VO a cada 8 h Ranitidina Cão 05 mgkg VO IV SC a cada 12 h Antak Label Gato 35 mgkg VO a cada 12 h 25 mgkg IV a cada 12 h Logat Ranitil Zylium Equino 66 a 8 mgkg VO a cada 8 h 15 mgkg IV a cada 8 a 12 h Ovino 45 mgkg VO Ave 3 mgkg VO a cada 8 a 12 h IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral Tem sido relatada a ocorrência de hemólise em gatos A êmese pode ser produzida por estimulação local da mucosa gástrica por meio do uso de substâncias irritantes por distúrbios do aparelho vestibular cinetose e pode ter origem central infecções virais febre ou toxemia Em todas estas situações existe o controle pelo sistema nervoso central por intermédio do centro do vômito A Figura 323 ilustra os eventos que contribuem para a deflagração do vômito Assim estímulos que adentram o sistema nervoso central através dos canais semicirculares ou estímulos visuais e olfatórios que atingem o córtex ou ainda emoções fortes através do sistema límbico podem atingir o centro do vômito localizado na formação reticular lateral do bulbo onde há receptores colinérgicos alfaadrenérgicos de 5HT de neurocinina1 dentre outros produzindo a êmese O centro do vômito recebe também aferência da zona deflagradora dos quimiorreceptores localizados na parede lateral do terceiro ventrículo no qual há receptores D2 5HT3 α2adrenérgico e H1 e aferência periférica proveniente de vísceras faringe esôfago estômago intestino rim etc Desta maneira todos estes estímulos atingindo o centro do vômito podem desencadeálo Deve ser salientado que os receptores da zona deflagradora dos quimiorreceptores têm contato com o sangue sendo suscetíveis à ação de toxinas presentes no sangue e líquido cefalorraquidiano enquanto o centro do vômito está dentro da barreira cérebrosangue Os eméticos evidentemente são empregados em animais que conseguem vomitar como os carnívoros primatas alguns pássaros e répteis Em geral os eméticos são usados em cães e gatos em situações de intoxicação pela ingestão de agentes tóxicos Os eméticos podem ser irritantes ou de ação central Os primeiros produzem irritação da mucosa gástrica e consequentemente induzem o vômito são usadas com esta finalidade soluções a 1 de sulfato de cobre ou sulfato de zinco Outros sais como o cloreto de sódio na forma sólida colocado sobre a base da língua ou fornecido em solução concentrada levemente aquecida podem também produzir este efeito A ipeca que é obtida a partir das raízes secas da Cephaelis ipecacuanha arbusto encontrado nas matas dos estados do Amazonas Tocantins Goiás e Mato Grosso apresenta dois alcaloides a emetina e a cefalina que induzem êmese este efeito é consequência da ação irritante na mucosa gástrica e também por atuação no sistema nervoso central Em doses menores ditas subnauseantes a ipeca produz apenas aumento da secreção do sistema respiratório sendo por isto usada em xapores expectorantes ver Capítulo 26 Os efeitos obtidos com a administração destes eméticos irritantes ocorrem entre 15 e 30 min A água oxigenada 10 V peróxido de hidrogênio a 3 administrada por via oral nesta concentração causa o vômito reflexo por distensão estomacal concentrações maiores podem induzir quadros eméticos graves Geralmente administrada na dose de 1 a 2 mℓkg o vômito ocorre após 10 min a dose pode ser repetida caso não ocorra o vômito no período de 20 min após a primeira administração Não deve ser negligenciada a possibilidade de aspiração da espuma do peróxido de hidrogênio e com isto levar à morte do animal O principal emético de ação central é a apomorfina um potente agonista de receptores dopaminérgicos que atua na zona deflagradora dos quimiorreceptores Esta substância é um opioide obtido a partir da exposição da morfina ao ácido clorídrico porém é desprovida de efeitos analgésicos A dose de apomorfina recomendada é de 004 a 008 mgkg por diferentes vias vias oral e parenterais e até mesmo colocada no saco conjuntival o vômito ocorre em cerca de 2 a 3 min após a administração por vias parenterais podendo continuar por 5 a 15 min posteriormente seguese um período de depressão que em parte devese ao efeito depressor da apomorfina Os cães são mais suscetíveis ao vômito induzido pela apomorfina do que os gatos porque esses últimos possuem menor número de receptores dopaminérgicos na zona deflagradora dos quimiorreceptores A xilazina Rompun medicamento amplamente usado para produzir sedação analgesia e miorrelamento ver Capítulo 14 quando administrada por via subcutânea ou intramuscular pode também causar vômito dentro de poucos minutos após a administração particularmente em gatos Tal efeito que ocorre com relativa frequência quando usada por estas vias motivou sua recomendação como emético Evidentemente a êmese induzida pela xilazina é posteriormente acompanhada de sedação A xilazina é um agonista de receptores α2 adrenérgicos Esses receptores estão presentes na zona deflagradora dos quimiorreceptores e no centro do vômito em maior número em gatos do que em cães Esse fato explica por que a xilazina é mais efetiva para indução do vômito em gatos cerca de 90 em relação aos cães 50 A dose de xilazina para indução de vômito em gatos é de 005 mgkg sendo inferior àquela usada para a préanestesia ou sedação 1 a 2 mgkg Os antagonistas de receptores α2adrenérgicos como a ioimbina podem rever o efeito emético da xilazina Figura 323 Eventos que contribuem para êmese Os receptores α2 estão presentes na zona deflagradora dos quimiorreceptores e no centro do vômito em maior número em gatos do que em cães α2 receptor α2 adrenérgico Ach receptor colinérgico D2 receptor dopaminérgico do tipo 2 H1 receptor histaminérgico do tipo 1 5HT3 receptor serotoninérgico do tipo 3 NK1 receptor de neurocinina1 ANTIEMÉTICOS A êmese prolongada causa exaustão desidratação hiponatremia hipocloremia e quando grave até mesmo alcalose em consequência da perda excessiva do ácido clorídrico gástrico Nesta situação fazse necessário o emprego de antieméticos que podem atuar tanto localmente reduzindo a irritação gástrica como no sistema nervoso central Alimentos de fácil digestão de consistência pastosa e frios podem exercer um certo efeito sedante sobre a mucosa gástrica da mesma forma que soluções com anestésicos locais lidocaína administradas por via oral Agentes anticolinérgicos pelo fato de reduzirem as secreções e a motilidade do sistema digestório podem também apresentar efeito antiemético Dentre estes agentes recomendase em particular a escopolamina principalmente para o controle da cinetose Em cães empregase a dose de 003 mgkg de escopolamina 4 vezesdia não é recomendada para gatos devido à possibilidade de promover excitação A piridoxina vitamina B6 tem mostrado também exercer efeito antiemético porém não se conhecem os mecanismos envolvidos Especulase a participação do fosfato de piridoxal ativando a enzima descarboxilase do ácido glutâmico que é responsável pela conversão do ácido glutâmico em ácido γaminobutírico GABA principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central exercendo assim efeito inibitório no centro do vômito Por outro lado sabese também que a diminuição de piridoxina reduz as concentrações centrais de norepinefrina e serotonina sugerindo eventual participação destes neurotransmissores no controle do vômito Alguns antihistamínicos H1 como o dimenidrinato Dramin a difenidramina Benadryl e a meclizina Meclin têm efeito antiemético São frequentemente usados na espécie humana para prevenção da cinetose e ocasionalmente em Medicina Veterinária Esses medicamentos reduzem os impulsos provenientes do aparelho vestibular onde há receptores H1 que atingem o centro do vômito e também bloqueiam receptores H1 da zona deflagradora dos quimiorreceptores Figura 323 Os cães possuem maior número de receptores H1 na zona deflagradora do que os gatos e por isso respondem melhor ao efeito antiemético dos antihistamínicos Esses medicamentos possuem efeito sedativo para detalhes ver Capítulo 18 e são pouco eficientes para bloquear o vômito causado por estímulo vagal e aquele associado às gastrenterites Os bloqueadores de receptores dopaminérgicos como a metoclopramida citada anteriormente como prócinético a bromoprida Bromogex Fágico Pangest e a domperidona Motilium Peridal são potentes antieméticos além de favorecerem o esvaziamento gástrico Estes medicamentos são desprovidos de efeitos sedativos que são comuns com outros antagonistas dopaminérgicos como os derivados fenotiazínicos prometazina promazina acepromazina os quais possuem também atividade antagonista de receptores alfa adrenérgicos e butirofenonas droperidol e haloperidol O efeito antiemético é atribuído ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos da zona deflagradora dos quimiorreceptores cuja estimulação induz a êmese também são capazes de evitar o vômito induzido por estímulos que atingem diretamente o centro do vômito Sabese ainda que a dopamina no estômago é capaz de inibir os movimentos da região do fundo e a amplitude das contrações portanto o bloqueio de tais receptores por estes antieméticos favorece o esvaziamento gástrico Dentre esta classe de medicamentos o mais empregado como antiemético em Medicina Veterinária é a metoclopramida o Quadro 322 mostra sua posologia como antiemético para cães e gatos A metoclopramida por bloquear receptores dopaminérgicos centrais pode causar sedação efeitos extrapiramidais e estimulação da secreção de prolactina ver Capítulo 14 Já foram descritas alterações comportamentais em cães e gatos tratados com metoclopramida e em equinos adultos período de sedação e excitação além de dor abdominal A metoclopramida deve ser usada com cautela em animais com distúrbios convulsivos Os antagonistas de receptores da serotonina do tipo 3 5HT3 são antieméticos mais potentes que os anteriormente citados são classificados de acordo com a afinidade sobre os receptores de 5HT3 em de primeira geração ondansetrona Vonau Zofran dolasetrona Anzemet granisetrona Kytryl e tropisetrona Navoban e de segunda geração palonosetrona Onicit cuja afinidade ao receptor é maior que a dos demais Os antagonistas de 5HT3 são especialmente eficazes no controle da êmese aguda porém com menor ação sobre a êmese tardia O efeito antiemético é consequência do bloqueio de receptores 5HT3 da zona deflagradora dos quimiorreceptores e daqueles localizados perifericamente nos terminais nervosos vagais A ondansetrona é a mais usada em Medicina Veterinária dose em cães é de 01 mgkg intravenosa 2 a 3 vezesdia ou 05 a 1 mgkg por via oral ou ainda 05 mgkg por via intravenosa seguida de 05 mgkgh em infusão intravenosa de 6 h Em gatos a ondansetrona pode ser usada na dose de 01 a 02 mgkg por via subcutânea 3 vezesdia ou 01 a 1 mgkg por via oral 1 ou 2 vezesdia A mesma dose de infusão usada em cães pode ser também utilizada em gatos Os corticosteroides são medicamentos também efetivos tanto na prevenção da êmese aguda quanto tardia porém pouco se sabe a respeito do seu mecanismo de ação na profilaxia das náuseas e dos vômitos induzidos pela quimioterapia ou após cirurgias Provavelmente esses efeitos são mediados pela inibição da síntese das prostaglandinas eou inibição da liberação de opioides endógenos da inibição serotoninérgica no sistema digestório e na diminuição da inflamação do local cirúrgico diminuindo impulsos parassimpáticos para o sistema nervoso central Os principais corticosteroides utilizados são a dexametasona e a metilprednisolona as quais podem ser usadas em monoterapia na prevenção de náuseas e vômitos leves e nos casos mais graves quimioterapia o benefício dos corticosteroides é maior quando administrados em associação com os antagonistas de 5HT3 eou bloqueadores de neurocinina1 Os antagonistas de receptores de neurocinina1 NK1 são a mais recente classe de antieméticos O receptor NK1 também conhecido como receptor de taquicinina 1 ou receptor da substância P faz parte da classe de receptores de superfície celular para as taquicininas com afinidade maior para a substância P que é um neuropeptídio que facilita processos inflamatórios vômito ansiedade e nocicepção Os antagonistas de receptores NK1 disponíveis no comércio para uso como antiemético são o apretitanto Emend linha humana e maropitanto Cerenia produto veterinário O maropitanto é indicado para cães na prevenção de náuseas induzidas pela quimioterapia para a prevenção da cinetose e na prevenção e no tratamento do vômito na dose de 2 a 8 mgkg via oral a cada 12 a 24 h Os bloqueadores de NK1 podem ser utilizados em combinação com antagonistas de 5HT3 e corticosteroides ANTIDIARREICOS OU CONSTIPANTES A diarreia é mais comum em animais jovens e a desidratação que acompanha este quadro é a causa frequente de mortes A diarreia não é causada por hipermotilidade intestinal acreditase que a fisiopatologia da diarreia esteja associada a um quadro de hipersecreção com perda de fluido para o lúmen intestinal por mecanismos que envolvem cAMP cGMP calmodulina e Ca2 ou má absorção de nutrientes no intestino Embora as pesquisas nesta área do conhecimento tenham avançado bastante o tratamento da diarreia ainda é feito considerandose a necessidade imperiosa da hidratação do animal por via intravenosa em diarreias graves eou via oral identificação e combate do agente infeccioso ou parasitário responsável pelo processo e se necessário o emprego de antidiarreicos também chamados de constipantes Os antidiarreicos podem ser classificados em 2 grupos depressores da motilidade e adsorventes eou protetores de mucosa Dentre os depressores da motilidade intestinal destacamse os anticolinérgicos e os opiáceosopioides Os primeiros como atropina hiosciamina escopolamina hioscina homatropina propantelina metantelina e glicopirrolato são exemplos de agentes usados como antidiarreicos que atuam diminuindo a motilidade e as secreções do sistema digestório Há muito se conhecem os efeitos constipantes dos opiáceosopioides que ocorrem por aumento do tônus da musculatura circular do intestino e do esfíncter bem como redução da secreção quer direta quer indiretamente Dentre os mais utilizados temse elixir paregórico tintura de Papaver somniferum L a 005 e loperamida Diasec Enterosec Imosec A loperamida não atravessa a barreira hematencefálica exercendo seu efeito apenas na musculatura intestinal em receptores opioides μ MOP e δ DOP a dose usada é de 005 a 01 mgkgdia para as diferentes espécies animais Recentemente foi introduzido no comércio um novo antidiarreico para uso na espécie humana a racecadotrila Tiorfan que inibe as encefalinases seu efeito constipante se deve ao aumento das encefalinas locais que estimulam os receptores opioides δ DOP Os adsorventesprotetores de mucosa mais utilizados como antidiarreicos são pectina caulim sais de bismuto e carvão ativado os quais já foram descritos anteriormente Como adjuvantes para o tratamento das diarreias têm sido usados probióticos e prébióticos com a finalidade de restaurar a microbiota intestinal CATÁRTICOS Catárticos são medicamentos que favorecem a eliminação das fezes São chamados de purgantes quando promovem a eliminação de fezes de consistência diarreica e de laxantes quando as fezes têm consistência normal Alguns laxantes quando se aumenta a dose podem exercer efeito purgante ou ainda purgantes que quando se reduz a dose apresentam efeito laxante há também aqueles cujo efeito é exclusivamente laxante ou purgante independentemente da dose empregada Os catárticos podem ser classificados em 4 grupos Catárticos emolientes ou lubrificantes lubrificam e amolecem as fezes impedindo a sua dessecação exercem efeito sobretudo laxante Neste grupo encontramse os óleos mineral e vegetais e os docusatos O óleo mineral parafina líquida vaselina líquida ou óleo de parafina é uma mistura de hidrocarbonetos líquidos obtidos do petróleo que administrado por via oral tem efeito laxante não é digerido e praticamente não é absorvido pelo organismo Quando usado por 2 a 3 dias este óleo penetra nas fezes amolecendoas e por recobrir a mucosa intestinal pode reduzir a absorção de água Os óleos vegetais de amêndoas de oliva etc também podem ser usados como laxantes porém como são hidrolisados pela lipase intestinal e absorvidos há necessidade de administrarse dose que supere a capacidade de hidrólise desta enzima para que o efeito seja observado O uso dos óleos como laxantes tem a desvantagem de reduzir a absorção das vitaminas lipossolúveis A D E e K Os docusatos de sódio de cálcio de potássio são surfactantes i e detergentes aniônicos que facilitam a entrada de água e gordura no bolo fecal amolecendoo e facilitando sua eliminação acreditase que também alterem a absorção de água e eletrólitos e produzam efeitos sobre a mucosa intestinal semelhantes àqueles dos catárticos estimulantes sendo assim classificados por alguns Catárticos formadores de massa eou coloides hidrófilos são usados principalmente para pequenos animais e exercem efeito essencialmente laxante A este grupo pertencem os polissacarídeos naturais semissintéticos e celulose obtida de sementes de plantago planta do gênero Psyllium casca de sementes farelos algas e também resina sintética como o policarbofila Estes agentes que são indigeríveis têm também propriedades hidrófilas promovendo amolecimento das fezes e aumentando seu volume e consequentemente distendendo as fibras musculares do intestino induzindo reflexamente aumento da motilidade intestinal e efeito laxante Catárticos osmóticos ou salinos são pouco e lentamente absorvidos exercendo atividade osmótica no lúmen intestinal assim atraindo água para esta região com isto há distensão das fibras musculares lisas intestinais e reflexamente aumentam o peristaltismo produzindo efeito laxante ou purgante dependendo da dose Fazem parte deste grupo sais de magnésio sulfato hidróxido citrato sais de sódio sulfato fosfato tartarato lactulose glicerina e sorbitol Os sais são usados em soluções hipertônicas administradas por via oral dentre estes o de uso mais frequente é o sulfato de magnésio chamado também de sal amargo ou de Epsom seguido do sulfato de sódio sal de Glauber Recomendase para monogástrico a administração entre 5 e 15 g de sulfato de sódio sendo que dose menor tem efeito laxante e aumentandose a dose ocorre efeito purgante O efeito laxante do sulfato de magnésio é obtido em bovinos com 60 a 120 g equinos 30 a 60 g ovinos 7 a 15 g e suínos 15 a 30 g efeito purgante em bovinos temse com o uso de 240 a 480 g e em ovinos 60 a 120 g O efeito predominante destes sais é exercido no intestino delgado em monogástricos o efeito é observado normalmente entre 3 e 12 h e em ruminantes ao redor de 18 h O fosfato de sódio é em geral empregado em enemas evacuantes A lactulose é um dissacarídio sintético não absorvível que age como laxante osmótico moderado A glicerina além de exercer efeito osmótico lubrifica a passagem de fezes endurecidas sendo por isto usada em supositórios O sorbitol tanto pode ser usado por via oral como retal produzindo efeito laxante Catárticos estimulantes ou irritantes propõese que promovam irritação da mucosa intestinal ou inibam a absorção de água eletrólitos e nutrientes ou ainda estimulem os plexos nervosos intramurais aumentando a motilidade intestinal e causando consequentemente o efeito catártico Acreditase também que alguns deles possam inibir a Na KATPase responsável pela absorção de sódio no cólon ou aumentar a síntese de prostaglandinas e cAMP contribuindo em parte para o aumento a secreção de água e eletrólitos Dentre estes catárticos temse óleo de rícino derivados do difenilmetano bisacodil e picossulfato e os catárticos antraquinônicos antracênicos ou emodínicos O óleo de rícino obtido das sementes da Ricinus communis planta conhecida popularmente como mamona ou carrapateira no intestino delgado é hidrolisado pela lipase intestinal liberando glicerol e ácido ricinoleico responsáveis pelo efeito catártico principalmente este último doses maiores deste óleo não produzem maior efeito pois a porção hidrolisada libera ácido ricinoleico sucificiente para produzir o efeito catártico eliminando do organismo a porção intacta O óleo de rícino tem efeito preponderantemente purgante sendo este efeito observado em pequenos animais entre 4 e 8 h e em equinos entre 12 e 18 h em cães usamse 4 a 30 mℓ enquanto em potros bezerros e suínos 30 a 180 mℓ de óleo de rícino Dentre os derivados do difenilmetano há o bisacodil e o picossulfato o primeiro é o mais usado em Medicina Veterinária Para cães a dose oral é de 5 a 20 mg por animal ao dia e para gatos 5 mg por animal ao dia Os catárticos antraquinônicos são obtidos a partir de várias plantas sene Cassia acutifolia áloe Aloe ferox ruibarbo Rheum officinale e cáscara ou casca sagrada Rhamnus purshiana estas possuem glicosídios que após a administração oral sofrem a ação da microbiota presente no cólon liberando a aglicona que é aí absorvida moderadamente Esta porção absorvida pode ser excretada na bile com possíveis efeitos no intestino delgado na saliva na urina e no leite exercendo efeito laxante no lactente Estes catárticos podem ter efeito purgante ou laxante na dependência da dose administrada como atuam principalmente no cólon a latência para o efeito é de 6 a 8 h para monogástricos e de cerca de 18 h em equinos O Quadro 324 mostra os diferentes grupos de catárticos a intensidade de seus efeitos e as especialidades farmacêuticas DIGESTIVOS OU EUPÉPTICOS São medicamentos que favorecem os processos digestivos substituindo ou complementando as secreções do sistema digestório Os principais agentes usados são Enzimas digestivas a papaína encontrada no mamão e a bromelina presente no abacaxi são proteases a pancreatina e a pancreolipase obtidas de pâncreas de suínos contêm principalmente amilase tripsina e lipase que auxiliam na digestão de proteínas e lipídios e pepsina que é uma enzima proteolítica Coleréticos estimulam a secreção de bile que é importante para absorção de lipídios Os principais agentes são os próprios ácidos e sais biliares Algumas substâncias de origem vegetal também têm este efeito como a boldina do boldo e a cinarina da alcachofra Colagogos ou colicinéticos são medicamentos que contraem a vesícular biliar como o faz fisiologicamente a colecistocinina que pode ser obtida a partir de extratos de mucosa duodenal O sulfato de magnésio e o sorbitol têm este efeito bem como alguns alimentos gema de ovo creme de leite QUADRO 324 Catárticos Catárticos Efeito tempo de latência Especialidades farmacêuticas Emoliente ou lubrificante Laxante óleo mineral 24 a 48 h Nujol Agarol docusato de sódio 24 a 48 h Humectol Formadores de massa eou coloides hidrófilos Laxante 12 a 24 h semente de plantago psyllium Metamucil Agiolax goma de caraia Normacol resina sintética policarbofila Muvinor Osmóticos ou salinos Laxante e purgante monogástricos 3 a 12 h ruminantes 18 h sulfato de magnésio Sal amargo fosfato de sódio 3 a 5 min Fleet enema lactulose Laxante Farlac Lactulona Estimulantes ou irritantes Laxante e purgante óleo de rícino Purgante pequenos animais 4 a 8 h equinos 12 a 18 h Laxol Derivados do difenilmetano picossulfato 4 a 6 h Gutallax Rapilax bisacodil 4 a 6 h Dulcolax Catárticos antraquinônicos sene áloe ruibarbo casca sagrada Monogástricos 6 a 8 h equinos 18 h Naturetti Tamaril Associação com outros princípios ativos HEPATOPROTETORES O uso de medicamentos ditos hepatoprotetores ou também chamados de protetores hepáticos ou antitóxicos é bastante controverso principalmente em relação a esta última denominação a qual pode sugerir erroneamente um efeito que estes agentes não apresentam A base racional para o emprego terapêutico destes agentes reside fundamentalmente no tratamento de insuficiência hepática Fazem parte deste grupo os agentes hepatotrópicos possuem afinidade especial pelo fígado e os agentes lipotrópicos apressam a remoção de lipídios ou reduzem sua deposição no fígado São empregados como hepatoprotetores Colina é um agente considerado lipotrópico acreditase que possa promover a conversão da gordura hepática em fosfolípídios que contêm colina os quais podem ser transferidos mais rapidamente do fígado para o sangue evitando assim a esteatose hepática degeneração gordurosa A colina também é essencial para a síntese de fosfolipídios presentes nas membranas celulares são lipoproteicas A dose preconizada de colina por via oral em equinos é de 3 a 4 g bovinos 1 a 8 g cães 45 mgkg e gatos 100 mg Metionina é doadora do radical metila favorecendo desta maneira a metilação de diferentes substâncias químicas medicamentos agentes tóxicos etc visando facilitar sua eliminação do organismo A metionina doa radical metila inclusive para a síntese de colina A metionina contém também um grupo sulfidrila que se acredita tenha efeito antinecrótico no fígado Lecitina e betaína são agentes lipotrópicos que contêm colina liberandoa por hidrólise Silimarina Silybum marianum L age como estabilizador das membranas dos hepatócitos inibindo a lipoperoxidação desencadeada por radicais livres ação antioxidante Vitamina B12 hidroxicobalamina é agente lipotrópico que favorece a síntese proteica hepática Esta vitamina está envolvida também na formação de colina e na biotransformação de radicais metílicos lábeis Vitamina E αtocoferol e selênio acreditase que ambos teriam efeito antioxidante e por isso seriam medicamentos antinecróticos Neste particular vale ressaltar que são chamados de antioxidantes moléculas ou reações químicas que protegem os sistemas biológicos contra os efeitos lesivos da oxidação excessiva Os antioxidantes endógenos podem ser classificados em enzimáticos e não enzimáticos Dentre os antioxidantes enzimáticos temse a superóxido dismutase SOD metaloenzima com 4 subtipos descritos Cu ZnSOD MnSOD FeSOD e SOD extracelular encontrada em grandes quantidades no fígado baço e rim a catalase presente também em maior quantidade no fígado rim e baço e a glutationa peroxidase presente no citosol e mitocôndrias que contêm no seu local ativo o selênio Dentre os antioxidantes não enzimáticos têmse os lipossolúveis tocoferóis carotenos e bilirrubinas e os hidrossolúveis ácido ascórbico ou vitamina C ácido úrico e proteínas ligadas a metais Além desses agentes citados atribuise a outros o possível efeito hepatoprotetor como inositol isômero da glicose glicose frutose ácido glicurônico fosfolipídios essenciais e outras vitaminas Deve ser salientado que estes agentes são a matériaprima para os processos de biotransformação que ocorrem no fígado portanto a administração de hepatoprotetores apenas teria papel fundamental na presença de carências O emprego de hepatoprotetores em animais com condições nutricionais adequadas tem importância limitada BIBLIOGRAFIA Allen DG Pringle JK Smith DA Handbook of veterinary drugs 2 ed New York LippincottRaven 1998 Awouters F Niemegeers CJE Janssen PA Pharmacology of antidiarrheal drugs Ann Rev Pharmacol Toxicol v 23 p 279301 1983 Bill RS Clinical pharmacology and therapeutics for the veterinary technician 3 ed St Louis Mosby Elsevier 2006 Bradshaw MJ Harvey RF Antidiarrhoeal agents clinical pharmacology and therapeutic use Drugs v 24 p 440451 1982 Brander GC Pugh DM Bywater RJ Veterinary applied pharmacollogy therapeutics 2 ed London Baillière Tindall 1991 p 208224 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária Formulário de fitoterápicos da farmacopeia brasileira 1 ed Brasília DF Anvisa 2011 126 p Brasil Memento Fitoterápico da Farmacopeia Brasileira 1 ed Brasilia DF Anvisa 2016 Chu CC Hsing CH Shieh JP Chien CC Ho CM Wang JJ The cellular mechanisms of the antiemetic action of dexamethasone and related glucocorticoids against vomiting Eur J Pharmacol v 722 p 4854 2014 Damiani D Sinalização cerebral do apetite Rev Bras Clin Med v 9 n 2 p 13845 2011 Ferreira ALA Matsubara LS Radicais livres conceitos doenças relacionadas sistemas de defesa e estresse oxidativo Ver Ass Med Bras v 43 p 6168 1997 Fukui H Yamamoto M Methotrexate produces delayed emesis in dogs a potential model of delayed emesis induced by chemotherapy Eur J Pharmacol v 372 n 3 p 261267 1999 Henzi I Walder B Tramèr MR Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting A quantitative systematic review Anesthesia and Analgesia v 90 n 1 p 186194 2000 Hinchcliff KW Jernigan AD Upson DW Constable PD Ruminal pharmacology Vet Clin North Am v 7 n 3 p 633 49 1991 Krinsky NI Mechanism of action of biological antioxidants Proc Soc Exp Biol Med v 200 p 248254 1992 Ooms L Degryse A Pathogensis and pharmacology of diarrhoea Vet Res Comm v10 p 355397 1986 Plumb DC Veterinary drug handbook 4 ed Ames Blackwell 2002 Powell DW Enterotoxigenic diarrhoea mechanisms and prospects for therapy 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antimicrobianos ou antiinfecciosos são substâncias químicas usadas para combater os microrganismos Estes agentes podem ser inespecíficos ou específicos Os antimicrobianos inespecíficos atuam nos microrganismos em geral quer sejam patogênicos ou não pertencem a este grupo os antissépticos e os desinfetantes abordados no Capítulo 34 Os antimicrobianos específicos atuam em microrganismos responsáveis pelas doenças infecciosas que acometem os animais são os quimioterápicos e os antibióticos Figura 331 O emprego de antimicrobianos específicos iniciouse com os estudos de Paul Ehrlich 18541915 que observou que alguns corantes orgânicos tinham a propriedade de se fixar em certos constituintes celulares e quando isto ocorria com agentes causadores de processos infecciosos podiam exercer efeito tóxico seletivo sobre estes Assim Ehrlich definiu como quimioterápico a substância química definida produzida por síntese laboratorial que introduzida no organismo animal age de maneira seletiva no agente causador do processo infeccioso sem causar efeito nocivo sobre o hospedeiro Atualmente o uso do termo quimioterápico foi ampliado sendo empregado também com outra conotação referindose a medicamentos que não são usados para o tratamento de processos infecciosos como inicialmente proposto por Ehrlich Por exemplo no tratamento das neoplasias é comum se referir ao uso de quimioterápicos indicando o emprego de substâncias químicas que vão atuar no tumor para diferir do uso de um agente físico a radioterapia Por isso nos dias de hoje há uma tendência de se abandonar o emprego do termo quimioterápico quando se tratar do combate a agentes infecciosos Figura 331 Classificação dos antimicrobianos Há uma tendência atual de se evitar o uso do termo quimioterápico referindose a substâncias químicas que atuam em microrganismos patogênicos sendo esse termo reservado para os medicamentos empregados no tratamento das neoplasias O termo antibiótico do grego anti contra e bio vida foi introduzido por Selman Abraham Waksman biólogo russo naturalizado americano que viveu entre 18881973 para definir substâncias químicas produzidas por microrganismos que têm a capacidade de em pequenas doses inibir o crescimento ou destruir microrganismos causadores de doenças Posteriormente houve necessidade de ampliar este conceito pois tornouse possível obtêlos por síntese laboratorial parcial ou total como vemos a seguir Antibióticos substâncias químicas medicamentos produzidas por microrganismos ou os seus equivalentes sintéticos que têm a capacidade de em pequenas doses inibir o crescimento bacteriostático fungistático etc ou destruir bactericida fungicida etc microrganismos causadores de doenças Antibióticos biossintéticos são aqueles que são obtidos a partir de cultura de microrganismos à qual acrescentamse substâncias químicas capazes de alterar a estrutura molecular do antibiótico que está sendo produzido como exemplo temse a penicilina V fenoximetilpenicilina Antibióticos semissintéticos são obtidos em laboratório acrescentandose radicais químicos ao núcleo ativo de um antibiótico isolado de um meio de cultura no qual cresce um microrganismo são exemplos as penicilinas semissintéticas oxacilina ampicilina amoxicilina etc Sintobióticos antibióticos obtidos exclusivamente por síntese laboratorial tanto parcial como total porém a partir do estudo dos precursores obtidos de microrganismos por exemplo o cloranfenicol que atualmente tornouse mais barato produzilo exclusivamente por síntese laboratorial É um termo em desuso nos dias de hoje Ressaltase que os antibióticos são produzidos por microrganismos visando garantir sua proteção o seu desenvolvimento e a perpetuação da espécie o homem usa com fins terapêuticos esta capacidade que alguns microrganismos têm de produzir antibióticos Atualmente há uma tendência em usar o termo antimicrobiano referindose ao uso substâncias químicas que atuam sobre microrganismos patogênicos causando portanto doenças infecciosas independentemente se são obtidas por síntese laboratorial ou produzidas por seres vivos USO DE ANTIMICROBIANOS EM MEDICINA VETERINÁRIA O uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária é feito com finalidades mais amplas do que aquelas tradicionalmente empregadas em Medicina Humana De fato o médicoveterinário indica o emprego dos antimicrobianos inespecíficos por exemplo os desinfetantes para auxiliar na limpeza e na desinfecção das instalações zootécnicas a fim de garantir a sanidade dos animais alojados na desinfecção de equipamentos e materiais que entram em contato com produtos de origem animal na indústria de alimentos e em equipamentos cirúrgicos entre outros usos Em relação ao emprego de antimicrobianos específicos o médicoveterinário além de usálos terapêutica e profilaticamente como o faz o médico de seres humanos emprega ainda o antimicrobiano na metafilaxia e como aditivo zootécnico melhorador do desempenho antigamente chamado de promotor do crescimento O uso terapêutico é aquele no qual o antimicrobiano é administrado ao animal ou rebanho que apresenta uma doença infecciosa visando controlar a infecção existente Na profilaxia o uso do antimicrobiano é somente uma medida preventiva na qual o médicoveterinário quer garantir a proteção contra uma possível infecção Por exemplo o uso profilático é feito quando o animal é submetido a uma cirurgia empregando medidas assépticas e se deseja proteger o animal contra agentes infecciosos ou ainda na profilaxia da vaca no período de secagem no qual o risco de infecções intramamárias é maior para detalhes ver Capítulo 41 O emprego profilático de antimicrobianos pode ser feito para um único animal ou para um grupo de animais e é largamente aceito para a profilaxia cirúrgica em animais O uso metafilático de antimicrobiano é feito quando em um rebanho há alguns animais com determinada doença infecciosa e o antimicrobiano é empregado visando prevenir a instalação da doença clínica em todos os animais do grupo É uma situação em que se usam doses e duração de tratamento idênticas àquelas do uso terapêutico O uso metafilático de antimicrobianos é também chamado de tratamento de animais em risco ou ainda tratamento de animais em contato Nessa situação o antimicrobiano pode ser administrado ao rebanho em ração comida ou água por facilidade de manejo Como aditivo zootécnico melhorador do desempenho os antimicrobianos visam diminuir a mortalidade melhorar o crescimento e a conversão alimentar para detalhes ver Capítulo 51 Atualmente tem se questionado bastante esse uso dos antimicrobianos uma vez que são empregados por período prolongado e em baixas concentrações na ração situação que favorece o desenvolvimento da resistência bacteriana Como aditivo zootécnico melhorador do desempenho geralmente a administração do antimicrobiano é feita na ração em dose em geral 5 a 10 daquela que seria usada terapeuticamente caso fosse permitido seu uso com essa finalidade os antimicrobianos de uso terapêutico não devem ser usados como aditivos e viceversa A Figura 332 ilustra os diferentes usos de antimicrobianos em Medicina Veterinária ATIVIDADES BACTERIOSTÁTICA E BACTERICIDA DOS ANTIMICROBIANOS Quando o antimicrobiano inibe a multiplicação da bactéria mas não a destrói é chamado de bacteriostático com a suspensão da exposição ao antimicrobiano a bactéria volta a crescer Já o antimicrobiano bactericida exerce efeito letal sobre a bactéria sendo esse efeito irreversível Da mesma forma são empregados os termos fungistático fungicida virustático e virucida Figura 332 Usos de antimicrobianos em Medicina Veterinária As atividades bacteriostática e bactericida do antimicrobiano dependem de sua concentração no local Alguns antimicrobianos inibem o crescimento bacteriano em determinada concentração a concentração inibitória mínima CIM ou MIC minimum inhibitory concentration e necessitam de uma concentração maior para matar o microrganismo a concentração bactericida mínima CBM ou MBC minimum bactericidal concentration Quanto maior a distância entre esses valores dizse que o antimicrobiano tem atividade bacteriostática por outro lado quanto mais próximos forem esses valores dizse que o antimicrobiano tem atividade bactericida Dependendo da condição clínica do animal essa distinção é importante mas não é absoluta Por exemplo alguns antimicrobianos são considerados bactericidas como as penicilinas e os aminoglicosídios e outros são considerados bacteriostáticos como as tetraciclinas e os macrolídios mas a atividade sobre a bactéria depende da concentração no local da infecção e do microrganismo envolvido Assim a penicilina G em concentrações terapêuticas tem atividade bactericida porém em baixa concentração tem atividade bacteriostática As determinações de CIM expressa em mgl μgmℓ ou UImℓ e de CBM de um agente antimicrobiano obedecem aos protocolos internacionais padronizados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI esses testes de suscetibilidade bacteriana foram desenvolvidos para aplicação humana e são também usados em Medicina Veterinária O teste da difusão em ágar é o mais difundido para avaliar a atividade do antimicrobiano devido a sua simplicidade e custo Os discos contendo o antimicrobiano são preparados comercialmente com concentrações adequadas e padronizadas dos diferentes princípios ativos Esses discos são colocados sobre a superfície de ágar de uma placa de Petri que foi previamente inoculada com uma quantidade padronizada do microrganismo cuja suscetibilidade se quer avaliar geralmente 108 unidades formadoras de colônias por mℓ A seguir a placa é colocada na estufa geralmente a 35 por 18 a 24 h e têm início o crescimento da bactéria e também a difusão do antimicrobiano a partir do disco de papel O antimicrobiano deixa o disco seguindo um gradiente de diluição de tal forma que quanto maior a distância menor a concentração Assim a determinada distância do disco formase um halo de inibição circular cujo diâmetro é diretamente proporcional à potência do antimicrobiano frente àquele microrganismo e inversamente proporcional à CIM Além do método da difusão em ágar a CIM pode ser determinada por intermédio do método das diluições sucessivas feito em tubos de ensaio ou do uso de tiras contendo um gradiente de concentração do antimicrobiano conhecido também como Eteste Mais recentemente têm sido usados testes baseados em técnicas moleculares nas quais se detectam segmentos de DNA que codificam resistência Nos testes in vitro de avaliação da atividade do antimicrobiano pode ocorrer retardo na recuperação do crescimento logarítmico do microrganismo após a remoção do antimicrobiano Esse fenômeno que também pode ocorrer in vivo é chamado efeito pósantibiótico PAE postantibiotic effect Portanto o efeito pós antibiótico é observado in vitro quando da exposição a altas concentrações do antimicrobiano e subsequente remoção deste por meios artificiais ou ainda in vivo quando as concentrações do antimicrobiano caírem para valores abaixo da CIM ATIVIDADES CONCENTRAÇÃODEPENDENTE E TEMPODEPENDENTE DOS ANTIMICROBIANOS Recentemente parâmetros farmacocinéticos do antimicrobiano como concentração máxima tecidual Cmáx e área sob a curva concentraçãotempo ASC ou AUC area under the curve aliados aos valores de CIM parâmetro farmacodinâmico têm se mostrado bastante úteis para avaliação da eficácia terapêutica antimicrobiana e também na prevenção da seleção de linhagens de bactérias resistentes Dessa integração farmacocinéticafarmacodinâmica os parâmetros mais utilizados em relação aos antimicrobianos são ASCCIM CmáxCIM e o tempo em que a concentração do antimicrobiano excede a CIM T CIM Levandose em consideração esses parâmetros os antimicrobianos podem ser classificados em concentraçãodependente e tempodependente O Quadro 331 e a Figura 333 mostram alguns exemplos de antimicrobianos classificados segundo esse critério QUADRO 331 Antimicrobianos concentraçãodependentes e tempodependentes Atividade Antimicrobiano Duração do efeito pós Parâmetro antibiótico Concentraçãodependente Aminoglicosídios Prolongado ASCCIM CmáxCIM Fluorquinolonas Prolongado ASCCIM CmáxCIM Polimixinas ASCCIM Tempodependente Betalactâmicos Gram prolongado Gram breve T CIM Macrolídios Eritromicina Breve T CIM Azitromicina Prolongado ASCCIM Lincosamidas Breve ASCCIM Tetraciclinas Prolongado ASCCIM Sulfas Breve T CIM Trimetoprima Breve T CIM Tempo e concentração dependente Glicopeptídios vancomicina Prolongado ASCCIM ASC área sob a curva CIM concentração inibitória mínima Cmáx concentração máxima T tempo Breve 1 h prolongado 6 h Figura 333 Curvas concentraçãotempo ilustrando os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos relevantes para avaliação da eficácia dos antimicrobianos Cmáx concentração máxima ASC área sob a curva concentraçãotempo CIM concentração inibitória mínima T tempo Os antimicrobianos concentraçãodependentes como os aminoglicosídios as fluorquinolonas e o metronidazol são aqueles que quanto maior o nível sérico acima da CIM maior a taxa de erradicação das bactérias a qual por outro lado cai na medida em que diminui o nível do antimicrobiano A administração desses agentes em doses elevadas com intervalos longos faz com que alcancem concentrações máximas no local da infecção produzindo efeito bactericida máximo Esta é a base para o uso por exemplo dos aminoglicosídios em dose única diária A posologia adequada desses antimicrobianos envolve administração de altas doses e longos intervalos entre as doses Os parâmetros que melhor avaliam a eficácia desses antimicrobianos são a razão ASCCIM ou CmáxCIM Propõese para os antimicrobianos bactericidas como os aminoglicosídios e fluorquinolonas que Cmáx dividida pela CIM de um determinado microrganismo deva estar em um valor entre 10 e 12 ou mais para se obter efeito bactericida e eliminação do processo infeccioso Da mesma forma quando se considera a ASC dividida pela CIM cujo valor entre 100 e 125 é necessário para se obter o sucesso terapêutico A relação ASCCIM pode também ser aplicada para antimicrobianos bacteriostáticos como tetraciclinas macrolídios e pleuromutilinas e se obterem tanto os efeitos do tempo como da concentração para resultar na morte do microrganismo Para os animais sem o comprometimento da resposta imune a relação ASCCIM de 50 se mostra adequada enquanto para animais imunocomprometidos essa relação deve ser de 200 para o controle de cepas mutantes Para os antimicrobianos tempodependentes como os betalactâmicos os macrolídios e as tetraciclinas o fator de maior importância para determinar a eficácia é o período de tempo que a concentração plasmática fica acima da CIM de uma dada bactéria T CIM O fato de se aumentar a concentração do antimicrobiano várias vezes acima da CIM não promoverá aumento significativo na capacidade de destruir o microrganismo A posologia adequada envolve administrações frequentes desses antimicrobianos Por exemplo no caso das penicilinas quando se tratar de bactérias grampositivas sugerese que a concentração que supera a CIM deva permanecer pelo menos 40 do tempo entre as doses quando se tratar de bactérias gramnegativas que a concentração que excede a CIM da bactéria deva permanecer superior pelo menos 80 do tempo entre as doses Portanto para os antimicrobianos tempodependentes o tempo que a bactéria fica exposta ao agente é mais importante que a concentração do antimicrobiano necessária para matar o microrganismo Há ainda antimicrobianos que apresentam características de atividades tempodependente e concentração dependente A melhor forma de prever a eficácia desses antimicrobianos é por meio da razão ASCCIM São exemplos desses agentes os glicopeptídios vancomicina teicoplanina avoparcina a rifampicina e algumas fluorquinolonas CLASSIFICAÇÃO Os antimicrobianos específicos podem ser subdivididos em três categorias considerando sua atividade sobre bactérias antibacterianos sobre fungos antifúngicos ou sobre vírus antivirais Os primeiros por sua vez podem ser classificados segundo vários critérios como estrutura química ação biológica bactericida bacteriostático espectro de ação bacteriano largo espectro curto espectro atuação sobre bactérias gram positivas ou gramnegativas e mecanismo de ação Figura 334 A estrutura química e o mecanismo de ação são os critérios empregados para apresentação dos diferentes grupos farmacológicos dos antibacterianos usados em Medicina Veterinária nos Capítulos 35 a 39 FATORES DETERMINANTES NA PRESCRIÇÃO DE ANTIMICROBIANOS A prescrição de um antimicrobiano envolve a tríade agente etiológico antimicrobiano específico e paciente Figura 335 Cada um deles deve ser cuidadosamente analisado para o sucesso do tratamento do processo infeccioso O agente etiológico microrganismo deve ser identificado sempre que possível Quando não for possível devese presumilo considerando dados como quadro clínico localização do processo infeccioso faixa etária achados epidemiológicos e laboratoriais Indicase então o antimicrobiano que sabidamente seja capaz de atuar sobre o agente etiológico nesse sentido o Quadro 332 mostra algumas opções de antimicrobianos frente aos diferentes grupos de microrganismos Contudo deve ser salientado que a suscetibilidade de algumas bactérias ao antimicrobiano pode variar bastante como por exemplo para a maioria das bactérias gramnegativas que adquirem facilmente genes de resistência comprometendo a eficiência do tratamento Figura 335 Fatores determinantes na prescrição de antimicrobianos Seria desejável determinar a sensibilidade do agente etiológico aos antimicrobianos coletandose material do animal com o processo infeccioso e encaminhandoo ao laboratório para o isolamento e identificação do patógeno e posterior realização do antibiograma Esse procedimento requer tempo para se obter o resultado pelo menos 48 h e nem sempre se pode aguardar este período para dar início ao tratamento antimicrobiano aliado ainda ao seu custo Na maioria das vezes não há necessidade do antibiograma pelo fato de se conhecer o agente etiológico ou presumilo com segurança Os resultados da suscetibilidade de uma bactéria aos antimicrobianos obtidos in vitro são expressos qualitativamente ou quantitativamente Os resultados qualitativos apontam se a bactéria é suscetível intermediária ou resistente ao antimicrobiano Nos resultados quantitativos são apresentados os valores da CIM em μgmℓ geralmente na faixa de 003 a 64 μgmℓ ou mgl A escolha do antimicrobiano deve ser fundamentada no conhecimento de suas propriedades e estas devem se aproximar daquelas do antimicrobiano ideal As propriedades do antimicrobiano ideal são Destruir o microrganismo bactericida fungicida em vez de inibir o seu desenvolvimento bacteriostático fungistático Apresentar amplo espectro de ação sobre os microrganismos patogênicos Ter alto índice terapêutico Exercer atividade na presença de fluidos do organismo exsudato pus etc Não perturbar as defesas do organismo síntese de anticorpos migração de células de defesa Não produzir reações de sensibilização alérgica Não favorecer o desenvolvimento de resistência bacteriana Distribuirse por todos os tecidos e líquidos do organismo em concentrações adequadas Poder ser administrado por diferentes vias vias oral parenteral e local Ter preço acessível Figura 334 Critérios para classificação de antimicrobianos específicos QUADRO 332 Tratamento antimicrobiano empírico levandose em consideração o agente etiológico Microrganismo Doença Medicamento de eleição 1a escolha 2a escolha Cocos grampositivos aeróbicos Staphylococcus aureus Sensível à penicilina G Abscessos Penicilina G Cefalosporinas de 1a geração ampicilina lincomicina Resistente à penicilina G Osteomielites infecções de pele Meticilina oxacilina nafcilina Celalosporinas de 1a geração Sensívelresistente à penicilina G Infecção do sistema urinário Quinolonas Cefalosporinas de 1a geração Estreptococos S agalactiae S uberis S dysgalactiae Mastite em bovinos tratamento local Penicilina G Cefalosporinas de 1a geração Mastite em bovinos tratamento parenteral Penicilina G Eritromicina Betahemolítico S equi S canis S equisimilis Infecções específicas e não específicas Penicilina G Cefalosporinas de 1a geração S faecalis Infecções do sistema urinário Penicilina G Sulfametoxazol trimetoprima Bastonetes grampositivos aeróbicos Actinomyces sp Infecções oportunistas por A pyogenes Penicilina G Cefalotina cloranfenicol clindamicina Bacillus anthracis Antraz Penicilina G Cefalosporinas de 1a geração ampicilina eritromicina Bacillus cereus Mastite Penicilina G Cefalosporinas de 1a geração Corynebacterium sp Infecções por C pseudotuberculosis e C renale Penicilina G Eritromicina clindamicina Erysipelothrix rhusiopathiae Erisipela em suínos Penicilina G Tetraciclinas Listeria monocytogenes Meningite por Listeria em ruminantes Ampicilina gentamicina Sulfametoxazol trimetoprima Mycobacterium sp Tuberculose Tratamento discutível em Medicina Veterinária Nocardia sp Infecções oportunistas Sulfametoxazol trimetoprima Ampicilina eritromicina minociclina amicacina Rhodococcus equi Pneumonia em potros Eritromicina rifampicina Penicilina gentamicina Bastonetes gramnegativos aeróbicos Actinobacillus equuli Septicemia em potros Aminoglicosídios Sulfametoxazol trimetoprima Bordetella bronchiseptica Rinite atrófica em suínos Sulfametoxazol trimetoprima tetraciclina doxiciclina enrofloxacino Amicacina cloranfenicol gentamicina tobramicina Brucella canis Brucelose canina Minociclina estreptomicina minociclina gentamicina Sulfametoxazol trimetoprima Escherichia coli Infecção do sistema urinário de cães Enrofloxacino ampicilina Cefalexina cloranfenicol sulfametoxazol trimetoprima nitrofurantoína Meningite no gado Cefalosporinas de 3a geração Sulfametoxazol trimetoprima Mastite bovina local Cefalosporinas de 3a geração Aminoglicosídios Septicemia infecções oportunistas diarreia Aminoglicosídios Cefalosporinas de 1a geração Haemophilus pleuropneumoniae Pleuropneumonia em suínos Sulfametoxazol trimetoprima Penicilina G Haemophilus somnus Septicemia em bovinos Penicilina G Tetraciclinas Haemophilus suis Penicilina G Sulfametoxazol trimetoprima Klebsiella pneumoniae Idem E coli Enrofloxacino Cloranfenicol aminoglicosídios Pasteurella haemolytica Pneumonia em bovinos pneumonia e septicemia em ovinos Aminoglicosídios Sulfametoxazol trimetoprima Pasteurella multocida Abscessos por mordedura em gatos pneumonia em bovinos e suínos septicemia hemorrágica em bovinos Penicilina G Amoxicilina ampicilina tetraciclinas Proteus mirabilis Infecções do sistema urinário e outras infecções oportunistas Enrofloxacino ampicilina nitrofurantoína Gentamicina cloranfenicol Pseudomonas aeruginosa Otites externas infecções do sistema urinário Aminoglicosídios ticarcilina ou carbenicilina enrofloxacino ceftazidima Cloranfenicol Salmonella sp Gastrenterites agudas Enrofloxacino cloranfenicol Sulfametoxazol trimetoprima Yersinia enterocolitica Enterites Sulfametoxazol trimetoprima Ampicilina tetraciclina Espiroquetas Borrelia burgdorferi Doença de Lyme Tetraciclinas ampicilina Doxiciclina cefalexina cloranfenicol Leptospira interrogans Leptospirose Ampicilina peniclina G estreptomicina Minociclina doxiciclina tetraciclinas Treponema hyodysenteriae Disenteria suína Tiamulim Metronidazol Campylobacter jejuni Diarreia aborto Eritromicina Cloranfenicol gentamicina neomicina clindamicina Bactérias grampositivas anaeróbicas Clostridium perfringens Gangrena gasosa infecções entéricas Penicilina G cefalosporinas cloranfenicol Clindamicina eritromicina metronidazol Bacteroides fragilis Infecções anaeróbicas oportunistas Clindamicina amoxicilina ácido clavulânico cloranfenicol Metronidazol cefalotina ampicilina Bactérias gramnegativas anaeróbicas Mycoplasma Infecções mucosas Tetraciclinas Tiamulina Chlamydia psittaci Abortos pneumonites conjuntivites Tetraciclinas Eritromicina Rickettsia Ehrlichia sp Febre Q erlichiose Tetraciclinas Cloranfenicol A posologia que inclui a dose a frequência de administração e a duração do tratamento não se deve suspender o tratamento imediatamente após remissão dos sintomas é um fator ligado ao antimicrobiano que deve ser cuidadosamente considerado na terapêutica Portanto na escolha do antimicrobiano devemse considerar Características farmacocinéticas do antimicrobiano via de administração propriedades físicoquímicas distribuição e eliminação volume de distribuição meiavida taxa de depuração e barreiras para penetração Características farmacodinâmicas do antimicrobiano CIM CBM atividades concentraçãodependente e tempodependente e efeito pósantibiótico Riscos ligados ao uso do antimicrobiano toxicidade para o hospedeiro interações medicamentosas destruição da flora do hospedeiro promoção de resistência bacteriana dano tecidual no local da administração resíduos em animais produtores de alimento interferência nos mecanismos de defesa do animal Custos do tratamento valor zootécnico do animal e perda na produção As condições do paciente são também fundamentais para a escolha do antimicrobiano De fato idade animais muito jovens ou animais idosos podem ter dificuldade na biotransformação de medicamentos condições patológicas prévias nefropatias hepatopatias etc prenhez fatores genéticos dentre outros devem ser considerados quando da escolha de um antimicrobiano CAUSAS DO INSUCESSO DA TERAPIA ANTIMICROBIANA São causas do insucesso Tratamento de infecções não sensíveis como a maioria das viroses Tratamento de febres de origem desconhecida em que o agente causal pode não ser infeccioso Erro na escolha do antimicrobiano eou na sua posologia dose intervalo entre doses duração do tratamento Tratamento iniciado com atraso quando o microrganismo já causou as lesões no organismo animal Focos infecciosos encistados pus tecidos necróticos corpos estranhos cálculos renais sequestros ósseos que dificultam a atuação do antimicrobiano Processos infecciosos em tecidos não atingidos pelo antimicrobiano ou quando o fazem as concentrações são insuficientes Persistência isto é o agente infeccioso é sensível ao antimicrobiano in vitro porém nos tecidos do animal o microrganismo pode encontrarse em uma fase do seu ciclo na qual é refratário ao medicamento Por exemplo o microrganismo pode encontrarse na fase de esferoplasto ou protoplasto não sofrendo a ação de antibióticos que atuam na parede celular Resistência bacteriana que pode ser natural ou adquirida A resistência natural não perturba a terapêutica porque o médicoveterinário já sabe que um determinado microrganismo é naturalmente resistente ao antimicrobiano Por outro lado a resistência adquirida é uma propriedade nova adquirida por determinada cepa de microrganismo tornandoo resistente ao antimicrobiano esta sim traz grandes transtornos na clínica médica A resistência bacteriana adquirida pode ser por mutação ocorre por acaso ou transferência de genes de resistência Esta última pode ser tanto cromossômica o gene de resistência é incorporado ao cromossomo da bactéria receptora como extracromossômica através do plasmídio ou fator de resistência que representa 1 do material genético do cromossomo e pode ocorrer por Figura 336 Transformação a bactéria incorpora genes de resistência presentes no meio os quais foram produzidos por outra bactéria Transdução o gene de resistência é transferido de uma bactéria para outra por meio de um bacteriófago Conjugação a transferência do gene de resistência é feita através de uma ponte citoplasmática que é estabelecida entre duas bactérias e uma delas deve possuir o fator F fertilidade para que este processo ocorra Transposição é feita por meio de transpósons que são segmentos de DNA que podem transferirse de uma molécula de DNA para outra Assim a transferência de gene de resistência ocorre de um plasmídio para outro para o cromossomo ou para um bacteriófago porém diferentemente do plasmídio os transpósons não são capazes de replicarse independentemente Os transpósons ao incorporaremse ao cromossomo bacteriano ou ao plasmídio podem manterse estáveis e replicarse junto com o DNA bacteriano Há também os intégrons que são geralmente parte da composição dos transpósons aumentando a mobilidade dos determinantes da resistência Mutação transdução e transformação são formas de resistência mais comuns em bactérias grampositivas ao passo que as gramnegativas podem apresentar qualquer uma destas formas predominando contudo a transposição Deve ser ressaltado que quando ocorre a resistência bacteriana o antimicrobiano atua como agente seletor isto é age sobre as bactérias sensíveis e observase consequentemente a proliferação das resistentes Recentemente além deste aspecto tem sido considerada também a existência da resistência induzida este seria um fenômeno genético e resultante da ativação de genes responsáveis pela produção de enzimas que poderiam inativar um dado antimicrobiano A resistência adquirida pode ser a um único antimicrobiano a alguns agentes dentro de uma mesma classe de antimicrobiano ou até mesmo aos agentes de diferentes classes Vários mecanismos de resistência aos antimicrobianos foram identificados nas bactérias e classificados em quatro categorias Redução da permeabilidade da célula bacteriana ao antimicrobiano observada em Enterobacter aerogenes e Klebsiella spp resistentes a imipeném antibiótico betalactâmico devido à redução da formação de porina proteína transmembrana que permite a passagem de substâncias para o interior da bactéria Bomba de efluxo que lança para fora da célula bacteriana o antimicrobiano observada em Escherichia coli e outras Enterobacteriaceae promovendo o efluxo de tetraciclina e cloranfenicol e em Staphylococcus spp levando ao efluxo de macrolídios e estreptograminas Inativação do antimicrobiano antes ou após sua penetração no microrganismo observada em Enterobacteriaceae que promovem a acetilação do cloranfenicol ou a produção de betalactamases que inativam os antibióticos betalactâmicos e ainda bactérias gramnegativas e grampositivas que promovem fosforilação adenilação e acetilação dos aminoglicosídios Modificação do alvo no qual age o antimicrobiano ou aquisição de uma via alternativa observada em bactérias grampositivas que protegem o ribossomo da ligação com tetraciclina em Staphylococcus aureus que alteram as proteínas de ligação das penicilinas impedindo a ação de oxacilina e meticilina e de Mycobacterium spp que modificam as proteínas ribossômicos levando à perda da atividade da estreptomicina Temse ainda como exemplo as bactérias gramnegativas que podem usar uma via alternativa para contornar o bloqueio da enzima dihidropteroato sintetase inibida pelas sulfas ou ainda da di hidrofolato redutase inibida pela trimetoprima Figura 336 Resistência bacteriana adquirida por transformação capta genes de resistência do meio transdução o gene de resistência é transferido por um bacteriófago conjugação estabelecese uma ponte citoplasmática entre as bactérias com troca de material genético e transposição feita por intermédio de transpósons que transferem moléculas de DNA Discutese também a formação do biofilme bacteriano como responsável pela resistência bacteriana O biofilme é matriz extracelular protetora composta por polissacarídeos DNA extracelular enzimas e outros componentes produzidos pelas bactérias em resposta a condições ambientais adversas p ex presença de antimicrobianos fazendo com que as bactérias deixem de se comportar como seres unicelulares e formem uma grande colônia A formação do biofilme bacteriano durante infecções crônicas confere à bactéria tolerância aos antimicrobianos e citotoxicidade Outro aspecto importante a ser observado é o fato de que o uso de antimicrobianos de modo prudente ou não possa gerar resistência oriunda do ser humano para o animal especialmente equinos e pets domésticos cães e gatos Exemplo deste fato é a presença de Staphylococcus aureus meticilinorresistentes MRSA de origem humana identificados em cães e equinos ou ainda a presença de Enterococcus clone 17 de seres humanos em cães e ainda a presença de vários patógenos gramnegativos resistentes em cães gatos e equinos que apresentam os mesmos genes de resistência Vale destacar também que tem sido amplamente discutida a questão da resistência bacteriana e suas implicações na saúde pública visando avaliar qual a contribuição que o uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária e em animais produtores de alimento como aditivo zootécnico melhorador do desempenho pode ter no surgimento da resistência Esse assunto é abordado em detalhes no Capítulo 51 Para reduzir o risco de ocorrência de resistência bacteriana oriunda do uso dos antimicrobianos na Medicina Veterinária devese Prevenir o surgimento das enfermidades promovendo a saúde animal por meio de programas de vacinação e mantendo a higiene do meio ambiente Reduzir o uso dos antimicrobianos principalmente como aditivos na alimentação animal o que estaria intimamente correlacionado ao dia a dia dos seres humanos que consomem estes animais ou os seus produtos como alimento Tornar obrigatória a exigência da prescrição para a aquisição no comércio do antimicrobiano prescrito pelo médicoveterinário impedindo assim sua livre comercialização ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS A associação de antimicrobianos deve refletir o conhecimento do médicoveterinário e não a prática condenável de se tentar atingir o agente etiológico ao acaso Portanto sempre que possível devese evitar a associação de antimicrobianos porém em algumas situações se faz necessária Tratamento de infecções mistas em que os microrganismos são sensíveis a diferentes antimicrobianos Para evitar ou retardar o aparecimento de resistência na bactéria Este é um aspecto controverso acredita se que quando um microrganismo é submetido concomitantemente a antimicrobianos com mecanismos de ação diferentes tornase mais difícil o aparecimento de resistência Para maior efeito terapêutico Em alguns processos infecciosos a experiência clínica comprovou que a terapia combinada é mais eficiente como por exemplo na infecção por Pseudomonas aeruginosa na qual podese empregar gentamicina carbenicilina Tratamento de infecções graves de etiologia desconhecida Nesta situação coletase material para realização do antibiograma e iniciase o tratamento do processo infeccioso com uma associação de antimicrobianos aguardandose o resultado do laboratório Para obterse sinergismo isto é quando a atividade antimicrobiana da associação é maior do que aquela obtida quando cada um deles é usado isoladamente Por exemplo a combinação das sulfas com trimetoprima em que ambos são agentes bacteriostáticos porém associados têm efeito bactericida Processos infecciosos em pacientes imunodeprimidos os quais geralmente apresentam resposta deficiente ao tratamento a associação visa melhorar esta resposta Quando a associação de antimicrobianos tornase necessária é fundamental que se respeite a posologia dose e intervalos entre as administrações de cada um dos integrantes da associação devendose pois administrálos como se cada um deles fosse usado isoladamente Nos dias de hoje com a maior disponibilidade de antimicrobianos de largo espectro de ação as associações desses agentes vêm se tornando cada vez menos comuns O uso de associações de antimicrobianos no passado já mostrou que pode ocorrer tanto antagonismo como sinergismo ou efeito aditivo O antagonismo é observado quando o efeito da combinação de antimicrobianos é significativamente inferior aos efeitos independentes de cada um deles O sinergismo é observado quando o efeito da associação é significativamente maior do que aquele de cada um isoladamente E uma associação antimicrobiana é aditiva ou indiferente quando os efeitos da combinação de uma associação de antimicrobianos é igual à soma de suas atividades independentes Deve ser salientado também que o sinergismo e o antagonismo entre antimicrobianos não é uma característica absoluta Essas interações são frequentemente difíceis de serem previstas variam entre as diferentes espécies e linhagens de bactérias e podem ocorrer em uma faixa estreita de concentração dos antimicrobianos O conhecimento do mecanismo de ação dos antimicrobianos pode auxiliar na presunção do tipo de interação que pode ocorrer quando da associação de antimicrobianos As associações de antimicrobianos com efeito sinérgico comprovado são a inibição sequencial de etapas sucessivas do metabolismo da bactéria p ex sulfa trimetoprima b inibição sequencial da síntese da parede celular p ex mecilinam ampicilina c facilitação da entrada na célula bacteriana de um antimicrobiano por outro p ex antibiótico betalactâmico aminoglicosídio d inibição de enzimas inativadoras p ex ampicilina ácido clavulânico e prevenção do surgimento de resistência bacteriana p ex eritromicina rifampicina As associações de antimicrobianos que mostraram antagonismo são a competição pelo mesmo sítio de ação p ex macrolídios e cloranfenicol b inibição de mecanismos de permeabilidade celular p ex aminoglicosídios e cloranfenicol c indução de betalactamases por antibióticos betalactâmicos p ex imipeném e cefoxitina associados aos betalactâmicos mais antigos instáveis à betalactamase Assim a associação de antimicrobianos deve ser vista com cautela De fato a complexidade das interações dos antimicrobianos as diferenças dos efeitos entre as espécies de microrganismos a dificuldade de caracterização in vitro do efeito antagônico ou sinérgico da associação de antimicrobianos a relevância clínica dos achados in vitro a dificuldade para predizer o efeito de uma associação de antimicrobianos contra um dado microrganismo são alguns exemplos dessas limitações ANTIMICROBIANOS E PERÍODO DE CARÊNCIA Os animais de produção que são tratados com antimicrobianos devem receber atenção especial visando impedir que os resíduos presentes nos produtos de origem animal venham a atingir a espécie humana causando danos a sua saúde Devese portanto obedecer ao período de carência Período de carência de retirada de depleção ou de depuração é o tempo necessário para que o resíduo de preocupação toxicológica atinja concentrações seguras Ou ainda é o intervalo de tempo entre a suspensão da medicação do animal até o momento permitido para abate coleta de ovos ou mel Vários fatores contribuem para a determinação do período de carência dentre eles os constituintes da fórmula farmacêutica a dose administrada a via de administração e a espécie animal A indústria farmacêutica quando solicita o registro de um novo medicamento fornece aos órgãos competentes os estudos sobre os resíduos teciduais inclusive dos metabólitos e os métodos analíticos de detecção dos resíduos para que se possa definir o período de carência Com a correta observância do período de carência evitase que se atinja o limite máximo de resíduo LMR Este por sua vez é fixado pelo Codex Alimentarius órgão da Organização Mundial da Saúde OMS O Capítulo 47 comenta e exemplifica como se calcula o limite máximo de resíduo Deve ser salientado que o período de carência é definido não só para os antimicrobianos mas também para os demais medicamentos usados em animais de produção como por exemplo antiparasitários endo e ectoparasiticidas e anabolizantes BIBLIOGRAFIA Boothe DM Principles of antimicrobial therapy In Boothe DM Small animal clinical pharmacology and therapeutics Philadelphia Saunders 2001 p 125149 Boothe DM Principles of antimicrobial therapy Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice v 36 p 1003 1047 2006 Brander GC Pugh DM Bywater RJ Jenkins WL Veterynary applied pharmacology therapeutics 5 ed Londres Bailliere Tindall 1991 p 415429 Burch DGS Examination of the pharmacokineticpharmacodynamic PKPD relationship of orally administration antimicrobials and their correlation with the therapy of various bacterial and mycoplasmal infections in pigs 2012 Thesis submitted in accordance with the requirements of the Royal College of Veterinary Surgeons for the Diploma of Fellowship London Clarke 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advento da teoria gérmica desenvolvida por Louis Pasteur na primeira metade do século 19 o tratamento de feridas com borras de vinho é documentado em relatos na escrita cuneiforme pelos Sumérios cerca de 2150 anos aC e nos papiros do Antigo Egito cerca de 1500 aC Com o advento dos trabalhos realizados por Semmelweiss Lister e Pasteur na segunda metade do século 19 sobre métodos antissépticos em procedimentos cirúrgicos e pasteurização estabeleceramse a implantação dos processos de higiene hospitalar de esterilização física de instrumentais cirúrgicos pelo calor e de desinfecção química e as bases da microbiologia moderna o que melhorou sensivelmente a condição de sobrevivência de pacientes humanos e animais Como as infecções resultam do desequilíbrio entre microrganismos existentes no organismo e a resposta imune do hospedeiro substâncias biocidas são utilizadas tanto por sua ação antisséptica quanto desinfetante para destruir ou diminuir a quantidade de microrganismos em tecidos e materiais em geral a fim de prevenir a progressão da infecção Os agentes antissépticos e desinfetantes são importantes para a saúde dos animais em diferentes sistemas de criação e de manejo baias galpões estábulos granjas incubatórios canis e etc ou ainda como auxiliares em certos esquemas terapêuticos neles adotados Porém o uso impróprio destes agentes também pode causar alterações na saúde dos animais principalmente por seus possíveis efeitos indesejáveis perceptíveis ou não e que podem ser estendidos aos indivíduos que os manuseiam Assim um programa racional de limpeza e desinfecção nos mais diversos sistemas de criação e manejo animal favorece o aumento da produtividade animal pela redução na incidência de doenças infecciosas e parasitárias e no número de animais refugados debilitados bem como a diminuição dos gastos com medicamentos por animalano e dos gastos com a mão de obra envolvida Os agentes desinfetantes não são usados internamente exceto quando da aplicação interna restrita às mucosas e neste caso são preconizados agentes antissépticos Tais substâncias não são usadas diretamente para tratar as doenças pois ao contrário de outros agentes antimicrobianos perdem em especificidade embora ainda assim sejam empregadas para prevenir infecções Mesmo com o uso de antibióticos sulfas e outros medicamentos antiinfecciosos devem ser adotados bons métodos de higiene esterilização antissepsia e desinfecção para a manutenção da saúde eou prevenção de doenças nos animais Do ponto de vista de saúde pública os antissépticos e os desinfetantes são utilizados extensivamente em hospitais e outros estabelecimentos de saúde humana e instalações animais por meio de aplicações tópicas ou em superfícies inanimadas para o controle e prevenção de infecções uma vez que microrganismos multirresistentes podem sobreviver por períodos prolongados de tempo em uma extensa variedade de superfícies incluindo equipamentos médicos e locais no ambiente próximo ao paciente Porém nas últimas décadas notase um aumento das infecções hospitalares também conhecidas como infecções nosocomiais em decorrência de inadequada antissepsia ou desinfecção Em Medicina Veterinária um efetivo programa de controle de infecção hospitalar por meio de protocolos de limpeza e desinfecção não só em hospitais veterinários universitários mas em clínicas particulares funcionaria para proteger tanto a saúde animal quanto humana e embora a frequência de incidência seja baixa o impacto das infecções hospitalares por patógenos zoonóticos pode ser substancial para a saúde pública dada a estreita interação das pessoas com seus animais de estimação É importante ressaltar que uma inadequada antissepsia da pele pode ser resultado de 1 perda da atividade antimicrobiana intrínseca do antisséptico 2 resistência do microrganismo ou patógeno 3 excesso de diluição 4 contaminação do antisséptico Da mesma forma a inadequada desinfecção de equipamentos médicos ou de ambientes e superfícies pode ser devida a 1 perda da atividade intrínseca do desinfetante 2 escolha incorreta do desinfetante 3 resistência do patógeno 4 excesso de diluição do desinfetante 5 tempo inadequado de duração da desinfecção 6 perda do contato entre o desinfetante e o patógeno e 7 contaminação do desinfetante Assim uma desinfecção eficaz do ambiente hospitalar tornase fundamental para interromper a cadeia de transmissão do agente biológico pricipalmente porque alguns destes agentes como certos vírus respiratórios e entéricos apresentam baixa dose infectante e são eliminados em altas concentrações contaminando e sobrevivendo por longos períodos de tempo em superfícies no ambiente Apesar de tudo a perda da sensibilidade de microrganismos aos agentes antissépticos e desinfetantes pode ser devido a uma propriedade intrínseca microbiana ou pode surgir tanto de uma mutação gênica quanto por aquisição de material genético na forma de plasmídio para detalhes sobre resistência bacteriana veja o Capítulo 33 Contudo é importante ressaltar que antissépticos e desinfetantes podem oferecer risco toxicológico para os animais ou até mesmo aos seres humanos envolvidos na sua utilização seja por meio do seu uso ou de maneira mais frequente pela exposição acidental que em animais de companhia principalmente cães e gatos pode ocorrer através das vias oral a mais comum eou dérmica Porém nem sempre a exposição excessiva aos antissépticos eou desinfetantes leva o animal a apresentar sinais e sintomas clínicos de intoxicação característicos ou não o que dificulta o diagnóstico Outro ponto que deve ser destacado é o fato de que as interações dos princípios ativos em uma mesma formulação comercial também dificultam bastante a avaliação clínica e o tratamento de uma possível intoxicação por estes agentes Além disso de acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa alguns desinfetantes são classificados como saneantes domissanitários ou seja preparações destinadas a higienização desinfecção ou desinfestação domiciliar para uso em ambientes públicos lugares de uso comum e para o tratamento da água Tais saneantes domissanitários podem ser classificados em quatro categorias produtos com ação antimicrobiana desinfetantes esterilizantes desodorizantes usados em diversos ambientes produtos de limpeza detergentes sabões em barra produtos desinfestantes raticidas ou inseticidas por exemplo e produtos biológicos de uso domiciliar saneantes utilizados para remover matéria orgânica de caixas de gordura Ainda devese considerar que o uso contínuo de desinfetantes na água de bebida para certas espécies animais p ex as aves deve representar uma preocupação em termos da saúde animal ganho de peso imunidade etc bem como da possibilidade de permanência de resíduos na carne e ovos que são valiosas fontes de alimentos para o próprio ser humano Sobre este aspecto de saúde pública vale ressaltar que o uso destes agentes em equipamentos como ordenhadeiras mecânicas máquinas de processamento de alimentos industrializados etc também pode eventualmente deixar esses resíduos em alimentos de origem animal para consumo humano CONCEITOS GERAIS Alguns conceitos são aqui abordados para melhor compreensão do processo de antissepsia e desinfecção e outros correlacionados bem como das suas respectivas finalidades A assepsia é o conjunto de medidas empregadas para impedir a penetração e o crescimento de germes em um determinado ambiente material ou superfície tornandoos livres de agentes infectantes O significado do termo antissepsia está relacionado com a eliminação de microrganismos da pele mucosa ou tecidos vivos com auxílio de agentes antissépticos substâncias microbicidas ou microbiostáticas A desinfecção é o conjunto de medidas empregadas para eliminação de microrganismos exceto esporulados de materiais objetos ou superfícies inanimados por meio de processo físico ou químico com auxílio de desinfetantes A esterilização referese ao processo de destruição absoluta ou remoção de todos os microrganismos inclusive esporos Os vários métodos de esterilização e desinfecção aplicados às instalações de criações animais são classificados por métodos físicos e químicos Os principais métodos físicos de esterilização são calor irradiação ultravioleta ou gama e filtração Os métodos químicos incluem o uso de líquidos ou gases A eficácia destas técnicas está na dependência da capacidade de destruir ou desnaturar os sistemas enzimáticos vitais dos microrganismos A esterilização física em especial pelo calor é mais eficaz do que a esterilização química realizada com o uso de certos desinfetantes O calor é um método de esterilização e desinfecção bastante eficiente e conveniente em especial o calor úmido que tem maior poder de penetração e ação mais rápida O calor úmido age mesmo em superfícies difíceis ou contaminadas com matéria orgânica promovendo a coagulação e a precipitação de proteínas bacterianas enquanto o calor seco necessita de temperaturas mais elevadas e exposição mais prolongada que o calor úmido para oxidar ou destruir os microrganismos A luz ultravioleta também tem atividade antimicrobiana e pode ser utilizada em salas cirúrgicas e de exames clínicos tem ação bactericida mas não virucida Neste contexto os chamados germicidas são agentes biocidas que inativam microrganismos e que apresentam atividades antissépticas desinfetantes ou preservativas A palavra biocida é uma terminologia genérica usada para descrever um agente químico geralmente de largo espectro que inativa microrganismos Por causa desta variação na atividade antimicrobiana dos biocidas outros termos podem ser mais específicos quanto a esta inativação incluindo o sufixo stático para se referir a agentes que inibem o crescimento microbiano bacteriostático fungistático e esporostático ou o sufixo cida que se refere a agentes que destróem o microrganismoalvo bactericida virucida esporocida Assim um biocida em particular poderá destruir ou até mesmo inibir o crescimento de microrganismos Os desinfetantes são substâncias utilizadas para destruir todas as formas vegetativas de microrganismos em superfícies ou objetos inanimados mas este processo não promove necessariamente a esterilização do material Por sua vez os antissépticos são utilizados em tratamento e profilaxia antimicrobiana em tecidos pele e mucosa inibindo a reprodução ou a velocidade de crescimento dos microrganismos nestes locais Os esporos bacterianos são particularmente resistentes a muitos antissépticos e desinfetantes todavia existem alguns biocidas que apresentam atividade esporocida p ex ácido peracético ortoftaldeído peróxido de hidrogênio glutaraldeído Ainda alguns biocidas podem apresentar também atividade contra protozoários e algas O termo preservação está relacionado ao uso de um agente biocida com a função de prevenir a multiplicação de microrganismos em produtos formulados incluindo alimentos e produtos farmacêuticos Portanto um composto ideal seria aquele capaz de possuir todas estas propriedades antissépticas desinfetantes e conservantes Um certo número de biocidas também é usado para fins de limpeza neste caso limpeza referese à remoção mecânica eou química de material estranho oleosidade umidade matéria orgânica poeira de uma superfície Tais agentes podem ser utilizados de forma isolada ou em associação com outros compostos a fim de se prevenirem eou controlarem infecções Por outro lado uma substância considerada sanitizante ou saneante não destrói ou elimina completamente todos os microrganismos apenas reduz a concentração da contaminação microbiana em superfícies inanimadas para níveis considerados seguros para a saúde pública Muitos sanitizantes apresentam formulação de detergente e desinfetante Na verdade limpeza e desinfecção englobam a utilização de processos físicos ou químicos para reduzir remover inativar ou destruir microrganismos patogênicos sendo que estes processos podem variar no seu grau de destruição dos patógenos Figura 341 Os protocolos para desinfecção podem variar dependendo das necessidades da fazenda granja ou clínica veterinária o que comprova que nenhum desinfetante é adequado para todas as situações Vale salientar que os protocolos de desinfecção diária são diferentes daqueles utilizados no controle de surtos de doenças infectocontagiosas Entretanto os dois métodos apresentam um componente em comum procedimentos de limpeza e lavagem completos são necessários antes da aplicação de qualquer desinfetante Figura 341 Características do processo de limpeza e desinfecção na eliminação de microrganismos patogênicos Adaptada de FAD PRePNAHEMS Guidelines Cleaning e Disinfection 2014 Do ponto de vista da saúde pública os antissépticos e desinfetantes podem apresentar eficácia eou eficiência de ação A eficácia relaciona os objetivos a serem atingidos com os resultados efetivamente alcançados pelo uso destas substâncias enquanto a eficiência relaciona os objetivos a serem atingidos com os recursos despendidos com o uso destas substâncias Outro aspecto importante a ser considerado em relação ao assunto é o problema da resistência microbiana aos antissépticos e desinfetantes Em Medicina Veterinária a resistência a tais compostos assim como aos medicamentos antimicrobianos específicos antibióticos e quimioterápicos tem aumentado em quantidade e complexidade como consequência do uso intensivo e abusivo de agentes antimicrobianos em geral Além dos aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos relacionados a cada um destes compostos outros fatores ligados aos animais e ao meio ambiente podem favorecer o aparecimento da resistência microbiana em populações animais Ademais os procedimentos de desinfecção e descontaminação em estabelecimentos de saúde são essenciais no combate à propagação das infecções nosocomiais sendo a maioria causada por organismos gramnegativos por conta do aumento de seus mecanismos de resistência intrínsecos e adquiridos Associado a isto estes organismos são capazes de crescer em superfícies como biofilmes Os biofilmes são definidos como agregados estruturados bacterianos que formam matriz extracelular firmemente aderida a superfícies inanimadas e instrumentos invasivos como cateteres e endoscópios não sendo facilmente removidos Os organismos que crescem nesses biofilmes são mais virulentos e se apresentam muito menos sensíveis aos antibióticos e desinfetantes podem ser de 100 a 1000 vezes mais resistentes devido à proteção facilitada pela matriz extracelular pelas alterações fenotípicas dos mesmos e por outros mecanismos ainda incertos Tal matriz extracelular é constituída por polissacarídeos DNA extracelular enzimas e outros componentes que são excretados pelas células e formam uma camada protetora embora a composição precisa desta matriz possa variar consideravelmente entre os microrganismos e estirpes Portanto para que um desinfetante possa ser totalmente eficaz em seu objetivo os biofilmes são a forma de crescimento mais importante a ser eliminada Ao contrário dos medicamentos antimicrobianos os respectivos mecanismos de ação dos antissépticos e desinfetantes não são totalmente esclarecidos De todo modo sabese que no mínimo alguns dos mecanismos gerais ligados aos agentes antimicrobianos específicos são aplicáveis aos antissépticos e desinfetantes tais como alterações nas células microbianas que levam à impermeabilidade aos biocidas reduzindo a captação destes agentes pelos microrganismos modificação mutações em locaisalvo microbianos específicos possibilidade de resistência cruzada entre antibióticos e biocidas Por esta razão nos últimos anos tem sido sugerida a rotação de agentes desinfetantes em certos ambientes tais como hospitais indústrias alimentícias e outros em uma tentativa de prevenir o desenvolvimento de resistência microbiana O Quadro 341 relaciona as principais características de um antisséptico e um desinfetante ideais CARACTERÍSTICAS E USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTISSÉPTICOS E DESINFETANTES Vários fatores podem influenciar a eficácia eou a eficiência dos procedimentos ou agentes antimicrobianos tais como A natureza do microrganismo bactéria vírus fungo etc seu número e a sua suscetibilidade O agente antimicrobiano e a sua respectiva concentração O tempo de exposição do microrganismo ao agente antimicrobiano A temperatura de uso e o pH do desinfetante A realização ou não de limpeza mecânica prévia de detritos e impurezas de objetos e superfícies inanimadas ou debris celulares de superfícies corpóreas por meio do uso de sabões e detergentes A presença ou não de resistência bacteriana ao agente antimicrobiano antisséptico eou desinfetante QUADRO 341 Principais características para antisséptico e desinfetante ideais Características Antisséptico Desinfetante Potência e seletividade contra os organismosalvo S S Amplo espectro de ação antimicrobiana S S Atividade na presença de exsudatos inflamatórios S S Atividade na presença de matéria orgânica N S Ação rápida e sustentada S S Baixa tensão superficial para facilitar sua aplicação S S Alta penetrabilidade S S Penetrabilidade em fendas e cavidades N S Ausência de toxicidade para a pele ou tecidos S S Não interferência em cicatrização e reparo tecidual S S Hipoalergenicidade e nenhuma absorção sistêmica S S Ausência de poder corrosivo para determinados materiais S S Compatibilidade com sabões e outras substâncias químicas N S Ausência de cor e odor S S Sem capacidade de produzir manchas S S Estabilidade química N S Baixo custo S S S sim N não Os antissépticos têm amplo uso em procedimentos préoperatórios sendo aplicados sobre o campo cirúrgico e no preparo das mãos e dos braços do cirurgião em cirurgias assépticas uma vez que há microrganismos sobre a superfície cutânea aderidos a flocos de queratina folículos pilosos ductos sebáceos e ainda a material estranho aderente à pele São também usados em vários procedimentos relativos ao manejo dos animais bem como em várias ações de natureza clínica dos mesmos tais como injeções introdução de cateteres intravenosos antissepsia de feridas preparação de curativos e lavagem de mucosas Além disso alguns antissépticos como o álcool a clorexidina e o iodo podem ser utilizados durante os cuidados na secção do cordão umbilical em animais recémnascidos Todavia é importante enfatizar que a maioria dos antissépticos não auxilia na cicatrização das feridas e ao contrário frequentemente pode prejudicála Quando da escolha de um antisséptico devese levar em consideração sua eficácia sua capacidade de eliminação total de bactérias residentes e transitórias sua rapidez na ação antimicrobiana a persistência da sua atividade a facilidade para seu manuseio e a ausência de irritação cutânea durante seu uso Existem vários tipos de agentes antissépticos tópicos indicados para as mais variadas situações como aqueles usados em Medicina Veterinária na área de saúde humana na manipulação de alimentos ou pelos consumidores em geral Esses antimicrobianos tópicos são considerados como medicamentos pela FDA Food and Drug Administration órgão do governo americano que controla o uso de alimentos e medicamentos e são regulados como tal nos EUA Os desinfetantes são usados em instalações animais para controlar a infectividade do agente de doença pelo rebanho ou criações Além disso a desinfecção de instrumentos roupas e equipamentos médicos objetos edificações veículos de transporte e superfícies inanimadas com substâncias adequadas após a morte de animais em decorrência de doença infectocontagiosa tornase uma medida preventiva para possíveis casos de reinfecções no rebanho O processo de desinfecção pode ser dividido em três níveis Alto quando o agente empregado destrói todos os vírus fungos e bactérias exceto as esporuladas Intermediário nesta situação o desinfetante inativa o Mycobacterium e a maioria dos vírus mas em alguns casos não bactérias esporuladas Baixo o desinfetante destrói a maioria das bactérias alguns fungos e vírus No entanto não mata Mycobacterium e esporos bacterianos Os desinfetantes podem ainda ser classificados conforme as características do material a ser desinfetado e o contato deste com o paciente podendo também ser divididos em três categorias Críticos instrumentos que penetram na pele Semicríticos tocam a membrana mucosa Não críticos não tocam mucosa mas pele intacta Nas infecções por Mycobacterium bovis e Brucella abortus agentes capazes de sobreviver durante meses no meio ambiente a adoção de programas de desinfecção de currais de estábulos e demais locais de aglomeração de animais adquire grande importância como medida complementar ao seu combate Nas pastagens utilizadas por animais infectados que abortaram ou pariram recomendase delimitar o terreno e posterior polvilhamento por exemplo do desinfetante hidróxido de cálcio No caso de suspeita de doenças zoonóticas as carcaças dos animais devem ser incineradas ou se houver um grande número de animais mortos os mesmos devem ser enterrados na mesma propriedade em local seco e com profundidade suficiente para não contaminar possível lençol freático além de serem tratados com uma camada de cal viva ou hidróxido de cálcio Qualquer superfície ou equipamento que tenha entrado em contato com a carcaça do animal deve ser por exemplo desinfetado com solução de formaldeído a 2 ou solução de cloro ativo a 2 Nos casos de raiva ou carbúnculo hemático antraz recomendase o uso de solução de formaldeído a 4 ou solução de cloro ativo a 5 com três repetições a cada hora Em determinadas situações a aplicação de vapor dágua a altas temperaturas esterilização física associada a certos desinfetantes esterilização química é utilizada para controlar populações bacterianas em granjas leiteiras e laticínios Também os banhos dos tetos pósordenha com soluções antissépticas ajudam a remover qualquer leite residual que possa atrair moscas e fornecer um microambiente propício à proliferação bacteriana evitando assim possíveis casos clínicos ou subclínicos de mastite Ressaltese a importância do uso de substâncias antissépticas eou desinfetantes na prevenção eou tratamento da mastite já que do ponto de vista econômico e de saúde pública os danos causados por esta doença podem ser bastante significativos De igual modo o processo de desinfecção com a utilização de certos gases peróxido de hidrogênio brometo de metila por exemplo isolados ou em associação com outros agentes desinfetantes muito utilizados em granjas de aves poedeiras e incubatórios também é de grande interesse pelos resultados positivos que proporcionam no controle de muitos agentes microbianos A fumigação com agentes desinfetantes pode ser utilizada para desinfecção de ambientes mas é ineficiente em edifícios com portas e janelas mal ajustadas ou telhados danificados Vale ressaltar que a fumigação com formaldeído exige umidade relativa acima de 70 para sua eficácia entretanto devido a sua conhecida toxicidade e carcinogenicidade este produto não é recomendado em instalações de equinos Ainda o processo de desinfecção por fumigação com iodeto de metila mostrouse bastante eficiente em ambientes contaminados com esporos de Bacillus anthracis em temperaturas elevadas Assim sendo as técnicas de desinfecção empregadas em Medicina Veterinária dependem dos objetos e dos materiais a serem desinfetados levandose em consideração as necessidades e a facilidade de aplicação Dentre as principais técnicas utilizadas destacamse Pedilúvio procedimento utilizado à porta das instalações para desinfecção dos calçados das pessoas que circulam no local sendo de uso rotineiro nas granjas avícolas e de suínos e em granjas leiteiras para profilaxia e controle de afecções podais Rodolúvio técnica utilizada na entrada das granjas e outras criações animais para desinfecção dos pneus de veículos que adentram a propriedade evitandose a veiculação de agentes infecciosos de uma propriedade rural para a outra Imersão procedimento de mergulhar objetos e instrumentos cirúrgicos em solução contendo desinfetante Pulverização pulverização de desinfetante por meio de bombas costais ou sob a forma de spray Aspersão o desinfetante é aspergido sobre o material a ser desinfetado Difere da pulverização porque as partículas são menores Fumigação emanações gasosas desinfetantes obtidas por exemplo com a queima de pastilhas ou pó de diversas composições como o paraformaldeído ou gases como dióxido de cloro peróxido de hidrogênio e peroximonossulfato Ainda o lixo e materiais de refugo devem ser removidos dos recintos onde vivem os animais e queimados ou desinfetados quimicamente A queima ou incineração é sempre desejável para a destruição completa de compressas ou panos de campo contaminados bandagens agulhas e seringas descartáveis sendo este procedimento realizado em separado do lixo normal e se possível diariamente Seringas e agulhas hipodérmicas quando não descartáveis devem ser esterilizadas em autoclave eou associadas com uma solução desinfetante por no mínimo 15 min e antes do seu uso devem ser novamente lavadas com água destilada estéril para remover resíduos destas substâncias Ademais no campo da pesquisa seja na experimentação in vivo ou nos ensaios in vitro os conhecimentos acerca de desinfecção e esterilização são fundamentais para os procedimentos de biossegurança laboratorial Ressaltese que os profissionais envolvidos nos procedimentos de limpeza desinfecção e descontaminação bem como aqueles envolvidos na inspeção sanitária em estabelecimentos de saúde humana e animal contaminados por agentes infectocontagiosos deverão fazer uso de equipamentos de proteção individual EPI tais como luvas nitrílicas ou de nitrila ideal para o trabalho com sustâncias químicas especialmente com derivados de petróleo pela sua resistência química e mecânica com punho de 46 cm avental descartável com mangas compridas botas de borracha eou sapatilhas descartáveis máscara facial com proteção tipo respirador e protetores oculares No Quadro 342 relacionamse alguns antissépticosdesinfetantes usados para o controle de certas doenças de importância em Medicina Veterinária No Quadro 343 são apresentadas as medidas de desinfecção adotadas em saúde pública veterinária como aquelas empregadas no plano de contingência para influenza aviária e doença de Newcastle As aves dos estabelecimentos afetados devem ser submetidas à eutanásia e suas carcaças destruídas no próprio local Também deverão ser adotadas medidas de biossegurança como desinfecção de vestimentas veículos e equipamentos nos pontos de entrada e ao redor dos galpões No caso de confirmação de influenza aviária altamente patogênica todas as aves ovos e produtos avícolas incluindo ração e cama do estabelecimento deverão ser destruídos imediatamente para evitar a disseminação do vírus no plantel avícola nacional Além disso deverá ser proibida a retirada de qualquer tipo de animal existente no local inclusive cães gatos equinos bovinos ovinos caprinos suínos e posteriormente deverão ser realizadas limpeza e desinfecção de todas as áreas da propriedade PRINCIPAIS AGENTES ANTISSÉPTICOS E DESINFETANTES A seguir são apresentados os principais agentes antissépticos e desinfetantes usados em Medicina Veterinária classificados de acordo com seu grupo químico Alcoóis Preparações As preparações mais usadas são o álcool etílico ou etanol álcool de cereais e o isopropílico ou isopropanol estas substâncias são empregadas isoladamente ou em combinação com outros agentes como por exemplo os antissépticos cirúrgicos Especialidades farmacêuticas Alcoseptgel e associações Germpol Higivex Gusanol Mecanismo de ação Os alcoóis promovem a coagulação desnaturação das proteínas celulares solúveis são agentes desnaturantes proteicos e diminuem a tensão superficial com remoção de lipídios inclusive a membrana lipídica dos envelopes de alguns vírus Alguns microrganismos sofrem lise na presença de alcoóis pois promovem a dissociação de íons hidrogênio livres e alteram o pH do microambiente para o microrganismo QUADRO 342 Alguns antissépticos e desinfetantes usados para o controle das principais doenças de interesse em Medicina Veterinária Doença Antissépticosdesinfetantes recomendados Antraz carbúnculo Solução de ácido clorídrico a 25 para desinfecção de peles de animais antes do curtimento Brucelose Hidróxido de cálcio a 15 cresóis a 5 fenol a 1 formol a 5 hipoclorito de cálcio a 25 hipoclorito de sódio a 25 soda cáustica a 2 a 3 Coccidiose Sulfonato de clorocresol metilbromato Criptosporidiose Cryptosporidium parvum oocistos OxVirin 25 de peróxido de hidrogênio 5 de ácido peracético a 5 por 120 min curral galpões aviários utensílios OxAgua 48 de peróxido de hidrogênio 005 de nitrato de prata a 3 por 30 min tanques cisternas tubulações e bebedouros Dermatofitose canina Microsporum canis e Trichophyton spp Hipoclorito de sódio diluição de 132 ou 1100 peróxido de hidrogênio acelerado Oxivir na diluição de 116 peroximonossulfato de potássio a 2 recomendados para a descontaminação de canis deixando o desinfetante em contato com as superfícies durante 10 min Doença de Marek Formaldeído fenol ácido cresílico hidróxido de sódio derivados do cloro Doença de Newcastle Formaldeído cloramina soda clorada Doença vesicular suína Carbonato de sódio a 4 carbonato de sódio a 4 com silicato de sódio a 01 hidróxido de sódio a 2 hipoclorito de sódio até 125 Encefalopatia espongiforme bovina e scrapie Solução a 2N de hidróxido de sódio ou solução de cal clorada 50000 ppm por 1 h a 20C para superfícies A OIE recomenda solução de 1 a 2N de hidróxido de sódio ou solução com elevada concentração de hipoclorito de sódio contendo 2 de cloro disponível seguida de tratamento em autoclave a 138C por 18 min para equipamentos Febre aftosa Formaldeído hidróxido de sódio a 2 óxido de cálcio a 5 carbonato de sódio a 4 iodofor cresóis a 10 hexaclorofeno hipoclorito de sódio e ácido cítrico a 2 solução de sal triplo de monopersulfato de potássio Virkon S a 2 Gastrenterite infecciosa Formaldeído misturas de hidróxido de sódio com hipoclorito de sódio Influenza aviária Álcool a 70 hipoclorito de sódio a 1 hipoclorito de cálcio cloraminaT Laringotraqueíte infecciosa Cloreto de benzalcônio Leptospirose Fenóis ácidos Peste suína africana Ortofenilfenol formulações desinfetantes contendo o mínimo de 1000 ppm de hipoclorito de sódio Peste suína clássica Formulações desinfetantes contendo o mínimo de 1000 ppm de hipoclorito de sódio Raiva Iodopovidona clorexidina álcool iodado hipoclorito a 2 formol a 10 glutaraldeído a 1 a 2 creolina a 1 fenol ácido clorídrico a 5 Salmonella spp aviária Solução de formalina a 10 pulverização em utensílios e instalações comerciais de granjas poedeiras Tuberculose Hidróxido de cálcio a 20 cresóis a 5 fenol a 5 formol a 75 hipoclorito de cálcio e hipoclorito de sódio a 5 soda cáustica entre 2 e 3 Varíola aviária Formaldeído metilbrometo álcool feniletílico Varíola ovina e caprina Carbonato de sódio a 4 carbonato de sódio a 4 com silicato de sódio a 01 hidróxido de sódio a 2 hipoclorito de sódio até 125 QUADRO 343 Procedimentos de desinfecção a serem utilizados de acordo com o equipamento a instalação e o material biológico segundo o Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA 2007 Item a ser desinfetado ou destruído Desinfetante eou procedimentos Aves mortas e carcaças Enterrar ou incinerar e cobrir com soda cáustica ou cal virgem Galpões instalações e equipamentos Sabões ou detergentes agentes oxidantes ou ácidos Pessoal e tratadores Sabões ou detergentes Equipamentos elétricos Formaldeído Tanques de água Drenar para o campo se possível Ração Enterrar Efluentes e cama Incinerar ou enterrar usar agentes ácidos eou alcalinos Alojamentos Sabões ou detergentes ou agentes oxidantes Veículos e maquinário Sabões ou detergentes ou ácidos Vestimentas Sabões ou detergentes agentes oxidantes ou ácidos Pisos Soda cáustica ou cal Espectro de ação Os alcoóis são potentes bactericidas contra micobactérias e formas vegetativas de bactérias grampositivas e gramnegativas vírus envelopados e fungos porém não apresentam ação contra esporos e vírus não envelopados o que os caracteriza apenas como antissépticos e desinfetantes mas sem propriedade esterilizante Em geral o álcool isopropílico é considerado mais eficaz contra bactérias enquanto o álcool etílico é mais potente contra vírus O álcool etílico parece ser um dos melhores antissépticos e desinfetantes conhecidos A água é essencial para a atividade dos alcoóis daí serem usados em soluções que variam de 50 a 75 porém são mais eficazes na ausência de sujeiras e material orgânico Devido à sua capacidade de solubilizar a gordura o álcool exerce efeito sinérgico quando em combinação com outros antissépticos e desinfetantes como a cloramina e outros Usos principais Os alcoóis são utilizados como solventes e antissépticos e também como desinfetantes sozinhos ou em combinação com outros agentes sendo amplamente usados na antissepsia cirúrgica O álcool é classificado como desinfetante de nível intermediário e devido à praticidade de uso É encorajada a sua aplicação na desinfecção de superfícies de mobiliários e equipamentos termômetros diafragmas e olivas de estetoscópios bandejas de medicação ampolas e frascos de medicamentos e fibra óptica de endoscópios Quando associado a algum emoliente o álcool tem sua atividade bactericida prolongada por meio do retardamento da sua evaporação com diminuição também do ressecamento e da irritação provocados na pele pelo uso repetido Vantagens Os alcoóis são ótimos solventes para outros agentes germicidas aumentando a eficácia bactericida destas soluções têm baixo custo e são praticamente atóxicos quando usados topicamente O álcool é considerado um antisséptico excepcional para higienização das mãos Desvantagens Os alcoóis têm baixa atividade fungicida e virucida baixa penetrabilidade são muito desidratantes ressecando a pele e os tecidos e não devem ser usados para limpeza de ferimentos abertos já que promovem a desnaturação de proteínas e formam um envoltório protetor sobre possíveis microrganismos presentes no tecido lesado Os alcoóis podem provocar ressecamento de plásticos e borrachas e opacificação de materiais acrílicos Além disso os alcoóis são voláteis e de rápida evaporação na temperatura ambiente sendo ainda altamente inflamáveis Halógenos e compostos halogenados São usados como germicidas por suas propriedades oxidantes Os mais importantes compostos são o iodo o cloro e seus respectivos derivados Iodo e derivados Preparações O iodo livre é muito pouco solúvel em água e por isso é usado em certas preparações contendo substâncias que aumentam sua solubilidade São elas Tintura de iodo solução 2 de iodo livre 24 de iodeto de sódio em 50 de álcool etílico Tintura de iodo forte solução 7 de iodo livre Solução de iodo 2 de iodo livre 24 de iodeto de sódio Solução concentrada de iodo ou solução de lugol 5 de iodo livre 10 de iodeto de potássio em solução aquosa Solução de iodopropilenoglicol para evitar o ressecamento da pele Iodofórmio Iodocresol Iodóforos iodopovidona e iodofor Mecanismo de ação Iodo e derivados causam desnaturação e precipitação de proteínas e oxidação de enzimas essenciais interferindo nas reações metabólicas vitais do microrganismo o iodo interage ainda com ácidos graxos insaturados alterando as propriedades de lipídios em seu papel na estabilização de membranas Espectro de ação Iodo e derivados apresentam atividade bactericida contra bactérias grampositivas e gram negativas além de virucidas e fungicidas também são ativos contra Mycobacterium spp além de serem efetivos contra esporos bacterianos quando em exposição prolongada mínimo de 15 min Usos principais Iodo e derivados são usados como antissépticos tópicos em tecidos antes de procedimentos cirúrgicos A tintura de iodo 2 é um excelente agente antisséptico e a tintura de iodo forte 7 tem maior ação antisséptica mas é irritante e tem maior aplicabilidade em animais de grande porte Quando combinados com detergente formam os iodóforos que são utilizados como desinfetantes de material cirúrgico para limpeza de pisos de superfícies de trabalho e de utensílios em geral Os iodóforos podem também ser usados como antissépticos assim vêm sendo amplamente empregados no controle da mastite quando incorporados em banhos de tetos e para lavagem de úberes todavia este uso deve ser visto com cuidado pois pode deixar resíduos de iodo no leite das vacas tratadas O iodóforo iodopovidona está presente em muitas especialidades farmacêuticas de uso em Medicina Veterinária embora a Food and Drug Administration FDA não aprove nenhum destes preparados para uso em animais produtores de alimentos Tinturas ou soluções de iodo O iodo é considerado o mais eficiente antisséptico desde 1893 quando foi usado pela primeira vez para o tratamento de feridas supuradas Entretanto como o iodo frequentemente causa irritação e descoloração da pele os iodóforos vêm substituindo amplamente o iodo como componente ativo dos antissépticos As soluções de iodo podem ser alcoólicas tinturas ou aquosas variando a concentração entre 1 e 7 São usadas como antisséptico e evitase o uso como desinfetante porque são corrosivas para utensílios de metal Especialidades farmacêuticas Iodo ativo Iodolan Iodecal Lorasol Iodoglicerinado Desvantagens As tinturas ou soluções de iodo podem causar dermatite em indivíduos hipersensíveis e são irritantes para a pele e tecidos Sabese que concentração maior do que 3 de iodo pode ser cáustica para a pele causando queimaduras quando da oclusão de feridas por bandagens podendo ainda favorecer a infecção O iodo pode atrasar a cicatrização de feridas Os compostos de iodo mancham a pele e roupas Usados como desinfetantes as soluções de iodo são corrosivas para utensílios de metal se deixados em contato por tempo muito prolongado Iodóforos A partir da década de 1950 descobriuse que a associação de polivinilpirrolidona com uma substância surfactante i e que diminui a tensão superficial da água poderia solubilizar o iodo e formar compostos germicidas como os iodóforos ou portadores de iodo Estas soluções de iodóforos que são combinações de iodo com detergentes agentes umedecedores solubilizantes e outros carreadores conservam as características germicidas do iodo Os iodóforos têm sido usados tanto como antissépticos quanto desinfetantes Porém as formulações de antissépticos iodóforos contêm menos iodo livre do que nas formulações para desinfetantes Especialidades farmacêuticas Iodofor Biocid Biofor Iodophor Germicid Lasocide e iodopovidona Povidon Poviderm Povidinetintura Povidinetópico Braunoderm Espectro de ação e usos principais As soluções de iodopovidona por exemplo são normalmente utilizadas para lavagem de feridas por seu amplo espectro de ação antimicrobiana O iodo livre contribui para a atividade bactericida dos iodóforos e diluições de soluções de iodóforos demonstram maior rapidez na ação bactericida do que as soluções concentradas Vantagens Quando comparados às tinturas e às soluções de iodo os iodóforos em especial a iodopovidona são menos irritantes para a pele e tecidos do animal se forem usados de forma apropriada são mais estáveis à temperatura ambiente menos inativados pela matéria orgânica menos corrosivos para metais são quase inodoros não mancham panos de campos e outros tecidos mantêm maior ação germicida residual que as tinturas e soluções de iodo e raramente provocam reação alérgica Desvantagens A iodopovidona iodóforo tem limitada ação residual daí a necessidade de se repetirem as aplicações diárias em feridas a cada 4 a 6 h Este agente também pode ser absorvido sistemicamente através da pele e mucosas ocasionando um aumento na concentração de iodo o que pode levar a disfunções tireoidianas transitórias principalmente quando a função renal estiver comprometida impedindo a excreção do excesso de iodo Por outro lado trabalho experimental evidenciou que a iodopovidona causa picnose de neutrófilos e previne a agregação e proliferação de fibroblastos o que pode ser prejudicial para a cicatrização de feridas por isso para irrigar feridas este iodóforo deveria ser usado apenas em soluções diluídas seguidas de irrigação com solução salina Cloro e derivados O cloro elementar não tem uso clínico mas alguns compostos geram o ácido hipocloroso HOCl de maneira gradual e podem ser usados na desinfecção de material cirúrgico e outros utensílios A eficácia destes está relacionada com a rapidez e intensidade com que é liberado o ácido hipocloroso sabese que sua eficácia aumenta quando diluído em água aquecida Os derivados do cloro podem ser orgânicos como a cloramina ou inorgânicos como o hipoclorito de sódio e cálcio O hipoclorito o desinfetante clorado mais utilizado está disponível na forma líquida hipoclorito de sódio ou sólida hipoclorito de cálcio Preparações As mais utilizadas são apresentadas a seguir Solução de hipoclorito de sódio 5 de hipoclorito de sódio em água Hipoclorito de cálcio 2 a 5 de cloro ativo CloraminaT pode conter 05 ou 1 de cloro ativo DicloraminaT 29 de cloro ativo Clorazodina azocloramida 38 de cloro ativo Cal clorada cloreto de cal mistura de hipoclorito de cálcio com cloreto de cálcio Especialidades farmacêuticas Clorofenoldesinfetante em pó Bioclor Mecanismo de ação O cloro elementar reage com a água e libera o ácido hipocloroso em sua forma não dissociada não iônica que tem a capacidade de penetrar na célula bacteriana e liberar o oxigênio nascente o qual oxida componentes essenciais do protoplasma bacteriano causando a morte desta célula É possível também que o cloro se combine com as proteínas da membrana celular ou do protoplasma formando compostos de cloro cloronitrogenados que são tóxicos para os microrganismos Entretanto o mecanismo de ação mais aceito referese à capacidade do cloro de inibir certos sistemas enzimáticos vitais para o metabolismo bacteriano por meio da oxidação dos grupos sulfidrila SH dos aminoácidos sulfurados presentes nas enzimas bacterianas Esta ação justifica o fato de que os teores residuais de cloro na água de bebida são suficientes para eliminar formas vegetativas bacterianas embora não explique a relativa ação esporicida deste agente Espectro de ação O cloro tem boa ação fungicida algicida protozoocida virucida e contra formas vegetativas de bactérias mas não é tão efetivo contra esporos bacterianos as soluções de cloro têm rápida ação bactericida A atividade do cloro aumenta na presença de água quente ou fervente O dióxido de cloro é relativamente mais esporicida do que o ácido hipocloroso e pode ser útil como desinfetante e esterilizante Usos principais Os compostos clorados são usados na cloração da água de bebida para consumo humano e de animais e de água para uso industrial inclusive em indústrias de alimentos na antissepsia de feridas na lavagem de mucosas equipamentos ambientes etc O dióxido de cloro tem sido usado em abastecimento de água hospitalar Vantagens O cloro é relativamente barato tem ação rápida é efetivo em altas diluições contra ampla variedade de microrganismos é relativamente não tóxico nas diluições de uso há facilidade na sua preparação e aplicação sua concentração é facilmente determinada e pode ser usado até mesmo no tratamento da água Desvantagens O cloro é corrosivo para metais e roupas além de descolorante o vapor liberado dos compostos de cloro é forte e desagradável e pode irritar os olhos e outras membranas mucosas expostas se forem usados em locais pouco ventilados Além disso quando misturado com amônia ou ácidos presentes em certos produtos de limpeza libera um gás clorado tóxico pode ser irritante para a pele quando a exposição for um tanto prolongada é inativado rapidamente na presença de matéria orgânica como fezes sangue pus leite etc calor e luz As soluções de cloro devem permanecer em contato por muitos minutos com a área ou objeto a ser descontaminado para a total destruição dos microrganismos patogênicos sendo instável ao armazenamento Cloraminas Especialidades farmacêuticas Disifin cloraminaT Espectro de ação As cloraminas têm maior poder desinfetante sobre bactérias aeróbicas e anaeróbicas do que outros desinfetantes Além de bactericida a cloramina também é virucida fungicida e esporicida destrói esporos de Clostridium difficile Usos principais O maior uso das cloraminas é na desinfecção de roupas hospitalares equipamentos leiteiros lavagem de úberes ou mesmo para irrigar porções do sistema urinário útero e feridas contendo restos supurados podem também ser usadas para antissepsia de pele e ferimentos Vantagens São menos irritantes e mais estáveis que as soluções de hipoclorito Desvantagens São instáveis em água e liberam lentamente o cloro que está disponível entre 25 e 29 dependendo da formulação Soluções de hipoclorito de sódio Especialidades farmacêuticas Colix líquido ou solução de Dakin Espectro de ação Bactericida virucida e desodorizante Usos principais Essas soluções podem ser antissépticas desinfetantes e esterilizantes dependendo da concentração e do tempo de contato A solução diluída é usada para limpeza de ferimentos como desinfetante em preparações para diálise peritoneal ou de instrumentos cirúrgicos para desinfecção de roupas e equipamentos de laticínios e para a desinfecção de águas de consumo As soluções de hipoclorito de sódio estão presentes em muitos produtos de uso doméstico e são indicadas para desinfecção de alimentos e de superfícies que entram em contato com alimentos ou de áreas ou materiais sujeitos a contaminação por certos tipos de vírus uma vez que o cloro é capaz de destruir vírus com ou sem envelope lipídico é o desinfetante de escolha contra vírus entéricos como o parvovírus Também podem ser usadas para tratamento de tecidos necrosados onde facilitam sua remoção e têm efeito desodorizante As soluções de hipoclorito de sódio NaClO variam de 1 a 15 e liberam entre 1 e 5 de cloro livre A solução de NaClO a 05 hipoclorito de sódio diluído e modificado de Dakin ou líquido ou solução de Dakin é muito usada em Medicina Veterinária para irrigação de abscessos ou feridas com a finalidade de promover a sua limpeza e antissepsia esta solução tem poder bactericida e liquefaz o tecido necrótico das feridas Além disso outras soluções como as de hipoclorito de cálcio são desinfetantes usados em recintos e utensílios visando ao controle de doenças infecciosas graves como o tétano o carbúnculo a tuberculose etc Vantagens São soluções pouco tóxicas pouco irritantes e de baixo custo Desvantagens Têm odor forte são corrosivas para metais e parcialmente inativadas na presença de matéria orgânica Estudos in vivo e in vitro têm mostrado que o líquido de Dakin NaClO05 pode prejudicar a função de neutrófilos fibroblastos e células endoteliais retardando a reepitelização regeneração e a cicatrização formação do tecido de granulação tecidual Cal clorada Especialidades farmacêuticas Cloreto de cal pó alvejante Usos principais A cal clorada consiste em uma mistura de cloreto de cálcio e hipoclorito de cálcio que libera 30 de cloro útil para a desinfecção de instalações e alojamentos Vantagens A cal clorada é ideal para destruição de carcaças infectadas e de microrganismos patogênicos em matéria orgânica Desvantagens É altamente irritante instável à exposição ao ar e pela evaporação do gás de cloro e ainda pode ser inativada pela matéria orgânica razão pela qual deve ser espalhada em excesso quando da desinfecção de instalações e alojamentos de rebanhos Agentes oxidantes Os agentes oxidantes têm ação antimicrobiana por suas propriedades de oxidação desnaturando proteínas e lipídios que causam desorganização da membrana do microrganismo Os desinfetantes formulados com peróxidos são considerados de amplo espectro Peróxido de hidrogênio ou água oxigenada H2O2 O peróxido de hidrogênio é um biocida extensamente utilizado para desinfecção esterilização e antissepsia devido a suas propriedades bactericidas virucidas esporicidas e fungicidas Como um desinfetante de amplo espectro o peróxido de hidrogênio veiculado pelo ar vapor ou névoa seca é ativo contra a maioria dos patógenos envolvidos com as infecções nosocomiais Preparações e especialidades farmacêuticas Dentre as preparações e especialidades contendo peróxido de hidrogênio são citadas as soluções aquosas a 3 e 6 que liberam respectivamente 10 e 20 volumes de oxigênio água oxigenada 10 e 20 volumes no caso do uso industrial a concentração da solução de peróxido de hidrogênio é de 30 Mais recentemente uma nova tecnologia automatizada de descontaminação utilizando o peróxido de hidrogênio na forma de vapor vem ganhando espaço em instalações médicas e veterinárias pelo fato de eliminar a dependência de recursos humanos para garantir a distribuição tempo de contato e processo de repetitividade da desinfecção melhorando assim a eficácia do agente biocida Mecanismo de ação O peróxido de hidrogênio induz a produção do radical livre hidroxila promovendo peroxidação lipídica de membrana lise de DNA e de outros componentes celulares essenciais A catalase produzida por microrganismos aeróbicos e anaeróbicos facultativos que possuem sistema citocromo pode proteger o patógeno do radical hidroxila pela conversão do peróxido de hidrogênio em água e oxigênio molecular Porém esta resistência pode ser sobrepujada pela concentração de peróxido de hidrogênio utilizada para a desinfecção Espectro de ação O peróxido de hidrogênio como desinfetante é ativo contra um grande número de microrganismos incluindo bactérias leveduras fungos vírus e esporos Em geral é mais ativo contra bactérias grampositivas do que gramnegativas Entretanto a presença de catalase e outras peroxidases nestes microrganismos pode aumentar a tolerância ao peróxido de hidrogênio em concentrações mais baixas altas concentrações de peróxido de hidrogênio 10 a 30 e tempo de contato prolongado são necessários para uma atividade esporicida e micobactericida O peróxido de hidrogênio na forma de vapor tem ação virucida para vírus estruturalmente distintos como calicivírus felino coronavírus da gastrenterite transmissível de suínos vírus da influenza aviária e vírus da influenza suína Como antisséptico a solução de peróxido de hidrogênio a 3 libera oxigênio quando em contato com a catalase presente na superfície de feridas e membranas mucosas promovendo uma ação efervescente que auxilia na remoção de debris celulares e exsudatos Todavia a ação antimicrobiana é de curta duração e limitada à camada superficial da ferida por isso é um agente recomendado no tratamento inicial de feridas contaminadas suscetíveis a infecção por esporos clostridianos Usos principais O peróxido de hidrogênio ou água oxigenada é usado principalmente por seu efeito antisséptico soluções a 3 ou 6 são bactericidas e virucidas e em concentrações de 10 a 25 são esporicidas Este agente pode ser útil para remover coágulos das feridas e para auxiliar na hemostasia Embora sua utilidade como antisséptico seja limitada o aumento da aplicação de peróxido de hidrogênio como desinfetante vem sendo observado no tratamento de água e instalações de processamento de alimentos Além disso soluções entre 6 e 25 são consideradas esterilizantes químicos promissores para instrumentos dentários e cirúrgicos Ainda o peróxido do hidrogênio tanto na forma de vapor quanto na forma de névoa seca tem se mostrado bastante eficiente na desinfecção de superfícies inanimadas hospitalares inclusive em locais de difícil acesso para os procedimentos de limpeza além de a eficácia da desinfecção ocorrer sem a dependência de pessoal envolvido com a limpeza no estabelecimento de saúde Vantagens O peróxido de hidrogênio é uma substância com baixo poder de penetração através da pele e uma das mais difundidas para a limpeza de feridas e úlceras As formulações de peróxido de hidrogênio a 3 comercialmente disponíveis são estáveis e apresentam capacidade desinfetante eficiente quando utilizadas em superfícies e objetos inanimados Quando acondicionado adequadamente em frascos escuros e sem incidência de luz a perda de potência antisséptica e desinfetante da solução de peróxido de hidrogênio é menor que 2 ao ano à temperatura ambiente O peróxido de hidrogênio tem baixa toxicidade e não promove corrosão na maioria das superfícies e materiais inanimados uma vez que se degrada em oxigênio e água Desvantagens A água oxigenada é irritante para os olhos e mucosas a presença da catalase enzima integrante do sangue e da maioria dos tecidos inativa o peróxido o que limita seu uso como antisséptico além de ser tóxica para os fibroblastos podendo retardar a cicatrização de feridas As sujidades biológicas presentes em superfícies hospitalares reduzem a eficácia da desinfecção pelo peróxido de hidrogênio veiculado pelo ar devendo ser a limpeza manual prévia destes sítios um procedimento adicional a este método de desinfecção Além disso os biofilmes são uma preocupação para produtos antissépticos e desinfetantes à base de peróxido de hidrogênio em concentrações mais baixas pois são incapazes de erradicálos Na tentativa de contornar o problema existem formulações de desinfetantes à base de peróxido de hidrogênio contendo ingredientes adicionais tais como prata etanol e ácidos que aumentam a eficácia das formulações à base de H2O2 permitindo sua penetração à estrutura do biofilme e afetando os componentes de sua matriz Ácido peracético Preparações e especialidades farmacêuticas É um composto peroxigênico disponível comercialmente em formulações líquidas contendo somente ácido peracético a 035 ou em associações com peróxido de hidrogênio e ácido acético Sterilife contém ácido peracético e peróxido de hidrogênio Mecanismo de ação Tal como o peróxido de hidrogênio o ácido peracético promove desnaturação proteica e enzimática e aumenta a permeabilidade da membrana celular por ruptura das ligações sulfidrila SH e pontes dissulfeto SS Espectro de ação O ácido peracético é considerado um desinfetante de alto nível e mais potente que o peróxido de hidrogênio sendo esporicida bactericida virucida e fungicida em baixas concentrações 03 Vantagens O ácido peracético não sofre decomposição por peroxidases bacterianas como o peróxido de hidrogênio e continua efetivo na presença de matéria orgânica Além disso sua principal aplicação é como esterilizante utilizado a baixas temperaturas para equipamentos como endoscópios fibroscópios e materiais termorresistentes em substituição ao glutaraldeído não deixa resíduos nos equipamentos e pode ser usado como esterilizante de superfícies Também é utilizado na indústria de alimentos incluindo frigoríficos de bovinos e aves e fábricas de laticínios Soluções de ácido peracético a 02 aplicadas com compressas são eficazes na redução da população microbiana de feridas gravemente contaminadas Desvantagens Biocida corrosivo para equipamentos de cobre latão aço e ferro galvanizado mas tal efeito pode ser minimizado com a correção do pH da solução desinfetante pode reagir com borracha natural ou sintética causando a liberação de compostos carcinógenos potenciais O ácido peracético tornase instável quando diluído em água reduzindo sua capacidade desinfetante Ainda o ácido peracético em sua forma pura é extremamente instável e tornase explosivo e para contornar este problema formulações mais modernas apresentam misturas de ácido peracético peróxido de hidrogênio eou ácido acético cujo nível de ácido peracético ingrediente ativo é geralmente ao redor de 025 ou menos Peroximonossulfato Os produtos formulados com peroximonossulfato são de amplo espectro e com alguma eficácia na presença de matéria orgânica Preparações Disponível comercialmente como um composto tamponado de peroximonossulfato com a adição de agentes tensoativos e de ácidos orgânicos e inorgânicos peroximonossulfato de potássio cloreto de sódio e surfactante O produto é utilizado em solução concentrada a 1 e com pH de 26 Virkon S Mecanismo de ação Sua atividade baseiase em um sistema tampão que interage com o ácido peroxigênio contendo uma elevada porcentagem de surfactante composto tensoativo promovendo a oxidação das ligações de sulfeto das proteínas estruturais e enzimáticas do microrganismo o que causa disfunção e ruptura da membrana celular Espectro de ação O peroximonossulfato tem se mostrado eficaz durante a nebulização direta de superfícies de difícil acesso e em soluções de pedilúvio superfícies em geral equipamentos e veículos sendo considerado um desinfetante moderno com excelentes propriedades bactericidas e virucidas além de ser efetivo contra todas as famílias de vírus que acometem os animais como influenza aviária doença de Newcastle febre suína clássica e febre aftosa Todavia o peroximonossulfato não deve ser utilizado para aplicações cutâneas Vantagens Composto relativamente seguro com baixa toxicidade e sua formulação em pó é ideal para a diluição no local do foco de doenças epizoóticas pode ser aspergido sobre áreas molhadas ou pantanosas mas a concentração desinfetante obtida deste modo não pode ser controlada com precisão Os subprodutos originados da degradação dos componentes ativos são relativamente inofensivos ao meio ambiente Desvantagens Durante a preparação da formulação em pó poderá ocorrer irritação de membranas mucosas da pessoa que estiver manipulando o composto devendo ser usados EPIs para a face e olhos Uma vez diluída a solução resultante tornase instável com a degradação pela metade do poder de ação de uma solução a 1 após 6 dias Além disso pode ser corrosivo para aço ferro e concreto Aldeídos Vários aldeídos apresentam atividade bactericida tuberculocida fungicida esporicida e virucida e são usados como desinfetantes e esterilizantes As preparações mais utilizadas são apresentadas a seguir Solução de formaldeído contém cerca de 40 do gás formaldeído em álcool metílico Glutaraldeído ou glutaral soluções a 1 e 2 Ortoftalaldeído Formaldeído Preparações Também conhecido como aldeído fórmico formalina formol ou oximetileno o formaldeído é usado como desinfetante e esterilizante em formulação líquida e gasosa Especialidades farmacêuticas A comercialização ocorre principalmente como solução aquosa de formalina que contém 37 de formaldeído em sua formulação Mecanismo de ação Mesmo em baixas concentrações o formaldeído produz acúmulo do 13tiazina4ácido carboxílico um inibidor da formação do aminoácido metionina ou exerce ação tóxica direta contra microrganismos ao passo que em concentrações mais altas o formaldeído precipita proteínas alquilando os grupos sulfidrila e amino Espectro de ação Em baixas concentrações o formaldeído é bacteriostático e em soluções mais fortes é bactericida esporicida e fungicida tem ação contra Mycobacterium spp e inativa muitos vírus é um germicida eficiente mas de ação lenta contra bactérias fungos e vírus As soluções de formaldeído contendo alcoóis etílico ou isopropílico aumentam o poder germicida do formaldeído Usos principais O formaldeído não deve ser usado como antisséptico o principal uso atualmente é para desinfecção de equipamentos de hemodiálise solução de formaldeído entre 1 e 2 e áreas contaminadas Tem a capacidade de transformar toxinas em toxoides ou anatoxinas anulando os efeitos das toxinas mas conservando seu poder antigênico sendo portanto usado na preparação de vacinas p ex contra poliovírus e influenza É usado também para fixação de peças histológicas e como agente embalsamador O paraformaldeído um polímero sólido do formaldeído pode ser vaporizado pelo calor cuja finalidade é a descontaminação gasosa de cabines biológicas de fluxo laminar quando o trabalho de manutenção ou trocas de filtro requer acesso à parte selada do gabinete O uso da formalina a 10 aplicada na forma de spray é bastante eficiente em instalações de produção de ovos comerciais e reduz de forma significativa focos de infecção por Salmonella spp em utensílios Pelo fato de o formaldeído ser um carcinógeno potencial sua manipulação é limitada a áreas passíveis de sofrerem processos de desinfecção e esterilização além de a concentração da exposição média ao formaldeído para os seres humanos ser de 8 h para 075 ppm Ainda há um segundo limite de exposição a curto prazo admissível para o manipulador do formaldeído em 2 ppm que é o máximo de exposição permitido por um período de 15 min Vantagens O formaldeído não é corrosivo para metais tintas e tecidos o que pode garantir a permanência de materiais imersos na solução por períodos mais longos tem baixa toxicidade sistêmica apesar de muito corrosivo localmente forma uma solução incolor e tem baixo custo Desvantagens Apesar de a solução de formaldeídoálcool ser um esterilizante químico e a solução apenas de formaldeído ser considerada um desinfetante de alto nível seu uso em assistência médica é limitado por conta de seu vapor irritante e odor pungente difícil de suportar O formaldeído tem ação muito lenta contra esporos bacterianos é menos eficiente na presença de matéria orgânica e é um gás irritante para a pele e mucosas principalmente ocular e nasal A exposição crônica ao formaldeído pode causar alterações de pele dermatite e prurido e problemas respiratórios asma além de ser considerado um carcinógeno potencial É muito tóxico para peixes portanto não deve ser empregado para nenhum tipo de desinfecção na piscicultura Devido aos seus efeitos nocivos sobre o homem a realização da desinfecção com formaldeído em instalações e equipamentos deve ser manuseada por profissionais treinados e habilitados respeitando o tempo de exposição máximo preconizado pelas autoridades de saúde e em áreas com boa ventilação Glutaraldeído O glutaraldeído é um dialdeído saturado com alta capacidade desinfetante e esterilizante Preparações No mercado atual existem duas formulações aquosas a 2 de glutaraldeído a ativada ou alcalina e a potencializada ou ácida A formulação ativada ou alcalina é esporicida ao ser alcalinizada por bicarbonato de sódio permanecendo estável por 14 dias em função da polimerização gradativa das moléculas de glutaraldeído em pH alcalino que promove bloqueio dos sítios ativos dessas moléculas responsáveis pela ação biocida Por usa vez a formulação potencializada ou ácida não é esporicida tem a vantagem de permanecer estável por 28 dias mas o pH acima de 9 poderá resultar em decomposição do composto Especialidades farmacêuticas Glutacide e associações Higivex50 Mecanismo de ação Provoca uma alquilação de grupos amino e sulfidrila SH de proteínas e do nitrogênio do anel aromático da base purina dos ácidos nucleicos DNA e RNA da célula bacteriana e também pode interferir nas proteínas de membrana e do citoplasma das bactérias Espectro de ação É eficaz contra todos os tipos de microrganismos inclusive vírus e esporos bacterianos Usos principais Ideal como esterilizante químico para artigos de borracha plásticos e instrumentos delicados de corte ou instrumentos ópticos que não podem ser submetidos à autoclavagem Vantagens Em relação ao formaldeído o glutaraldeído é menos irritante e corrosivo para equipamentos como endoscópios termômetros equipamentos de anestesia ou plásticos podendo ser pouco corrosivo para metais ainda é menos volátil de menor odor desagradável de mais fácil penetração mais potente mais ativo na presença de matéria orgânica sabões e água dura além de possuir espectro bactericida mais amplo O desinfetante ortoftalaldeído é uma alternativa ao glutaraldeído para um nível elevado de desinfecção por ser bactericida não ser previamente ativado e a solução continuar estável por mais de 14 dias embora não seja um esporicida eficiente Desvantagens Embora possa ser menos tóxico que o formaldeído a exposição à solução de glutaraldeído pode causar irritação aguda e crônica de membranas mucosas e da pele epistaxe e possivelmente asma Também o seu uso na desinfecção de ovos para incubação pode levar a perdas econômicas devido à alta mortalidade embrionária É tóxico para peixes também O glutaraldeído não deve ser usado para limpeza de superfícies não críticas por ser muito tóxico e de elevado custo Compostos fenólicos Neste grupo temse o fenol e o cresol além de alguns outros compostos fenólicos Fenol Preparações Existem várias preparações contendo fenol tais como Clorofeno Ortofenilfenol Timol Triclosana Especialidades farmacêuticas Associações Obanol516 Germpol Benzocreol Benzophenol Clorofenoldesinfetante em pó CreolinaPearson Purinacreol Mecanismo de ação O fenol atua sobre o protoplasma bacteriano causando a desnaturação e precipitação de proteínas Espectro de ação O fenol tem amplo espectro de atividade exercendo ação bactericida principalmente contra bactérias grampositivas fungicida e virucida contra vírus que contêm envelope e sem eficiência contra vírus não envelopados como o parvovírus é efetivo contra Mycobacterium spp mas não é esporicida apesar de inibir a germinação tem ação antisséptica nos tecidos e é o principal agente desinfetante encontrado para uso doméstico A adição do agente quelante EDTA ácido etilenodiaminotetracético aumenta a sua atividade bactericida O fenol também pode estar presente em sabões antissépticos O ideal é manter um tempo de contato mínimo de 10 min para desinfecção de áreas ou instrumentos que não entram em contato com a pele e de 30 min para materiais que vão entrar em contato com pele ou mucosas O triclosana é um agente antimicrobiano de largo espectro tendo ação predominantemente bacteriostática ou fungistática em baixas concentrações em concentrações muito altas manifesta ação bactericida Usos principais Soluções de fenóis sintéticos em associações com sabões e detergentes aniônicos EDTA e antioxidantes são indicadas para limpeza desinfecção e desodorização de áreas críticas com pus sangue urina fezes e outras secreções Vantagens Em geral compostos fenólicos não são voláteis e depositados sobre as superfícies reagem com a umidade e passam a exercer ação antimicrobiana residual são menos inativados por matéria orgânica do que os detergentes compostos quaternários de amônia ou soluções de cloro e não são corrosivos para metais Desvantagens Os compostos fenólicos costumam ser irritantes ou corrosivos dependendo da concentração usada e da duração de exposição têm odor muito forte o contato prolongado pode causar lesões de pele e há maior absorção através da pele de animais jovens o que pode resultar em efeitos tóxicos sistêmicos nestes animais há evidências de que o uso repetido de sabões com hexaclorofeno aumenta a biota de bactérias gram negativas da pele razão pela qual a FDA proíbe o uso destes sabões e outros cosméticos associados à possibilidade de ocorrência de um efeito neurotóxico e teratogênico produzido por esta substância Existem muitos compostos fenólicos disponíveis no mercado com espectro de atividade antimicrobiana variável o que requer maiores informações técnicas prévias quando do uso destes produtos Vale lembrar que os gatos representam a espécie animal mais suscetível aos efeitos tóxicos dos compostos e derivados fenólicos pois estes animais possuem deficiência da enzima glicuroniltransferase responsável pelo processo de conjugação hepática biotransformação destes compostos É também tóxico para suínos Cresol Preparações Solução de cresol saponificado a 2 contendo 50 de cresol 35 de solução hidroalcoólica de sabão Especialidades farmacêuticas Associações CreolinaPearson Crefol Benzocreol Purinacreol Lysol Mecanismo de ação O cresol em altas concentrações atua sobre o protoplasma bacteriano causando desnaturação e precipitação de proteínas e destruindo o microrganismo Espectro de ação O cresol tem ação bactericida virucida limitada e não tem atividade esporicida O ideal é a sua utilização em água quente Vantagens O cresol é mais bactericida menos cáustico e menos tóxico do que o fenol tem baixo custo e é um eficaz desinfetante Desvantagens O cresol é irritante e até corrosivo na sua forma concentrada O odor muito intenso e desagradável também limita o seu uso Outros compostos fenólicos Preparações e especialidades farmacêuticas Existem várias preparações e especialidades contendo outros compostos fenólicos tais como Ortofenilfenato de sódio usado como desinfetante em solução aquosa quente a 1 Emulsão de ortoclorofenol solução de 3 a 5 Ortofenilfenol spray a 1 Hexaclorofeno antisséptico derivado do triclorofenol sendo mais bacteriostático que bactericida com ação contra bactérias grampositivas incorporado em sabões líquidos e sólidos cremes detergentes e outros veículos para antissepsia préoperatória cutânea Triclosana antisséptico derivado clorado do fenol incorporado em sabonetes e outras preparações usadas para a antissepsia das mãos e em banhos Fisohex Prodermemulsão Prodermsabonete Soapex sabonete líquido Saboexplus Desvantagens Estes outros compostos fenólicos são corrosivos para a pele causam intoxicação sistêmica aguda principalmente em gatos podem causar desconforto respiratório grave ou até fatal e queimaduras de contato são pronta e rapidamente absorvidos pela pele causando sinais tóxicos que variam desde uma estimulação com tremores musculares e convulsões até depressão do sistema nervoso central com morte por parada respiratória Biguanidas Preparações e especialidades farmacêuticas As preparações e especialidades contendo biguanidas mais comuns são Clorexidina Chlorohex Chlorohexsolução alcoólica Killbac Hibitane Sterilan e associações como Hexivet e Aerobac SensoDip 50 Hexamidina Hexomedinecolutório Mecanismo de ação A clorexidina ligase à membrana celular por meio da adsorção à sua superfície o que resulta em desorganização desta membrana bacteriana e leva à perda dos seus componentes intracelulares baixas concentrações promovem perda mais lenta destes constituintes principalmente de íons potássio e amônio no início do processo e em altas concentrações esta perda é mais rápida e o agente penetra no meio intracelular precipitando proteínas da membrana celular e do citoplasma bacteriano Assim como o hexaclorofeno a clorexidina tem um efeito antibacteriano cumulativo e contínuo permanecendo na pele no mínimo por 6 h com as mãos enluvadas por exemplo e apresenta excelente ação residual quando associada ao álcool Espectro de ação A clorexidina é a substância com atividade antisséptica e desinfetante mais conhecida da classe das biguanidas sendo bastante utilizada em Medicina Veterinária tem ação contra bactérias gram positivas e gramnegativas contra leveduras e fungos não tem ação sobre bacilo da tuberculose Pseudomonas spp esporos bacterianos e fungos filamentosos e tem fraca ação virucida Usos principais A clorexidina é empregada para limpeza de gaiolas de animais e tratamento de infecções de tetos em vacas enquanto a hexamidina é usada para higienização oral em animais de companhia cães e gatos Por seu amplo espectro de ação antimicrobiana a clorexidina é bastante usada como solução para irrigação de feridas e em cães mostrouse mais eficaz do que a iodopovidona para prevenir infecções em feridas contaminadas com Staphylococcus aureus Vantagens A clorexidina tem baixa capacidade de provocar irritação de mucosas e outros tecidos talvez o menos irritante dos antissépticos e desinfetantes sua ação é dependente da concentração é menos inativada por matéria orgânica do que os compostos halogenados iodo e cloro não é absorvida através da pele intacta nem das mucosas e tem importante ação residual por mais de 24 h se deixada em contato com o local contaminado por um determinado período de tempo Desvantagens A presença de água dura água mineralizada pesada pode diminuir alguns dos efeitos da clorexidina e a mistura com solução salina pode causar sua precipitação e inativação Além de ser ototóxica devese evitar o contato da clorexidina com os olhos pelo risco de produzir conjuntivite e lesão de córnea grave e com tecidos nervosos cérebro e meninges durante procedimentos cirúrgicos As biguanidas podem ser inativadas por compostos aniônicos sabões e detergentes e são sensíveis ao pH alcalino somente apresentando poder de ação ao redor de pH 5 a 7 Além disso as biguanidas são tóxicas para os peixes e não devem ser descarregadas no meio ambiente Surfactantes São compostos químicos que diminuem a tensão superficial de uma solução aquosa classificados principalmente como sabões surfactantes aniônicos e detergentes surfactantes catiônicos ou ainda surfactantes não iônicos Mecanismo de ação Os surfactantes diminuem a tensão superficial da água facilitando sua penetração em superfícies úmidas formam emulsões com as secreções sebáceas contendo as bactérias o que facilita a remoção de sujidades e bactérias com o processo de lavagem removem da área contaminada as células epiteliais de descamação dispersam manchas e emulsificam a graxa ou gordura Espectro de ação A potência antibacteriana dos sabões surfactantes aniônicos e de detergentes surfactantes catiônicos pode aumentar pela inclusão de antissépticos como o iodeto de potássio e o hexaclorofeno Usos principais Os surfactantes são amplamente utilizados em Medicina Veterinária como antissépticos e desinfetantes também são usados como agentes umedecedores sabões detergentes e emulsificantes Surfactantes aniônicos sabões Preparações e especialidades farmacêuticas As preparações e especialidades contendo surfactantes aniônicos mais comuns são Octilfenoxietil éter sulfonato de sódio Fisoderm Fisohex Lauril éter sulfato de sódio em associação Braunosan Tergenvet TritonX100 Tergitol Associações Biofor Iodolan Virodine e outras Espectro de ação Os surfactantes aniônicos têm fraca ação contra bactérias gramnegativas e acidorresistentes Surfactantes catiônicos detergentes ou compostos quaternários de amônia Preparações As preparações contendo surfactantes catiônicos mais comuns são Cloreto de benzalcônio Cloreto de benzetônio Cloreto de metilbenzetônio Cloreto de cetiladimetilbenzilamônio Cloreto de cetilapiridínio Cetrimida Especialidades farmacêuticas Cloreto de benzalcônio Klaimex Kill103 e 104 Pasta para ordenha Germon20 Desinvet Vetasol AMQ20 e 50 Rinosoro Nasoflux Rinoflux Sorineinfantil e associações Farmaronpomada Quatermon Higivex50 Germex20 Sanivex Chemivex Hexivet Drapolene Fluimucilsolução nasal Cepacolsolução Cepacaínasolução Cetrilan Mecanismo de ação Primariamente os compostos quaternários de amônia ou surfactantes catiônicos causam desnaturação e precipitação de proteínas da membrana celular e do citoplasma bacterianos liberando nitrogênio e potássio das células além disso quebram os complexos lipoproteicos da célula bacteriana liberando enzimas autolíticas Em geral combinamse facilmente com proteínas gorduras e alguns fosfatos e têm alto poder de adsorção na parede celular onde exercem sua ação antibacteriana Espectro de ação Os surfactantes catiônicos são bastante efetivos contra uma grande variedade de bactérias grampositivas e gramnegativas são bacteriostáticos em baixas concentrações e bactericidas e fungicidas em altas concentrações além de grande atividade contra vírus envelopado não são eficazes contra os esporos bacterianos e micobactérias tampouco contra os vírus que não apresentam envelope lipídico não agem contra parvovírus por exemplo Usos principais Estes agentes são desinfetantes de superfícies materiais inanimados utensílios e equipamentos para processamento de alimentos e para higienização de ovos para controle da salmonelose Muitos produtos domissanitários contêm na sua formulação compostos quaternários de amônia diluídos Vantagens Os surfactantes catiônicos não são em geral irritantes para a pele e tecidos nem corrosivos para metais têm baixa toxicidade são inodoros podem ser usados em soluções com água e álcool têm ação residual podem ser usados em temperatura alta e têm boa atividade germicida em pH alcalino Desvantagens Os surfactantes catiônicos são neutralizados pelos surfactantes aniônicos sabões e portanto devem ser usados em separado não agem na presença de matéria orgânica têm menor eficácia na presença de água dura água bastante mineralizada podem causar irritação quando em contato prolongado com a pele mucosas e trato respiratório Estudos recentes mostraram que níveis elevados de zinco na ração para animais associados ao uso de desinfetantes à base de amônia quaternária em pocilgas e berçários de leitões são importantes veiculadores de seleção e persistência de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina MRSA methicillinresistant Staphyloccocus aureus em rebanhos suínos comerciais Metais pesados Os compostos de metais pesados mais empregados como antissépticos são os de mercúrio prata e zinco Mecanismo de ação Os sais destes metais pesados atuam inibindo os grupos sulfidrila SH de certas enzimas o que impede as reações de oxidorredução vitais para a célula bacteriana Mercuriais orgânicos Preparações e especialidades farmacêuticas Os mercuriais orgânicos são considerados obsoletos na prática médica e as duas preparações disponíveis no mercado ou seja o tiomersal ou timerosal Merthiolate colorido Merthiolateincolor Solução de Timerosal e a merbromina Solução de mercurocromo 2 tiveram o seu uso proibido pelo Ministério da Saúde a partir de 18042001 por serem consideradas inócuas como antissépticas A utilização do tiomersal ou timerosal está portanto indicada apenas como conservante de vacinas segundo recomendação da Organização Mundial da Saúde OMS pela ausência de um substituto para esta finalidade Espectro de ação Os mercuriais orgânicos têm fraca ação bacteriostática e são menos efetivos que os alcoóis presentes nas suas formulações por isso e por sua alta toxicidade são considerados obsoletos Vantagens Os mercuriais orgânicos são compostos pouco irritantes a inclusão de álcool etílico ou benzílico como veículo nas preparações comerciais aumenta o seu poder germicida que é pequeno Desvantagens A ingestão de mercuriais orgânicos pode causar alterações renais e a aplicação em áreas sem pele pode causar lesões dérmicas Compostos de prata Preparações e especialidades farmacêuticas As principais preparações e especialidades contendo derivados da prata são Nitrato de prata Sulfadiazina de prata Vitelinato de prata Argirol10 Colírio de Argirol1 ou 2 Espectro de ação Os compostos de prata são bacteriostáticos bactericidas e adstringentes Usos principais O composto de prata mais útil é o nitrato de prata na forma de solução usado como um antisséptico para a profilaxia da oftalmia neonatal e em queimaduras extensas na sua forma sólida é empregado para a remoção de tecido de granulação e verrugas e na cauterização de ferimentos A sulfadiazina de prata pode ser melhor que o nitrato de prata nas queimaduras e tem forte ação antibacteriana contra Pseudomonas spp Vantagens Em solução os sais de prata são altamente germicidas Desvantagens Os compostos de prata são irritantes e corrosivos Zinco Preparações e especialidades farmacêuticas As principais preparações e especialidades contendo zinco são Sulfato de zinco pasta de Óxido de Zinco Óxido de zinco Zinco Zincopan e associações Famadermina UnguentoPearson Benzocreol unguento Espectro de ação O zinco forma compostos levemente antissépticos exercendo sua ação por precipitação de proteínas Usos principais As preparações de zinco podem ser encontradas na forma de soluções colírios pomadas talcos e unguentos cuja finalidade é para o tratamento de afecções como psoríases conjuntivites eczemas tinhas acnes impetigo e úlceras varicosas Cobre O sulfato de cobre possui importante efeito adstringente bactericida e fungicida Agentes ácidos Ácidos orgânicos Preparações e especialidades farmacêuticas Dentre as preparações e especialidades contendo ácidos orgânicos podem ser citados Ácido benzoico Balsoderma Dermycose Micocid Micotiazol as especialidades Acarsanlíquido Acarsansabonete medicinal e Sarnisan contêm benzoato de benzila um derivado do ácido benzoico e a associação Micoz Ácido salicílico Dermicsabonete Terraderminacreme Sastidlíquido e associações Micoz e a especialidade Jadit Hsolução contendo buclosamida um derivado do ácido salicílico Ácido undecilênico em associações Iodolen Acidern Andriodermollíquido Micoz Ácido acético a 5 Ácido cítrico Espectro de ação O ácido benzoico tem ação fungicida antibacteriana e inibe a germinação de esporos mas não é esporicida o ácido salicílico tem fraca ação fungicida e germicida o ácido undecilênico tem ação fungistática e o ácido acético tem ação bactericida para a maioria das bactérias Usos principais Todos têm uso tópico o ácido benzoico é empregado como conservante de alimentos de cosméticos e como conservante antimicrobiano de certos medicamentos o ácido propiônico é usado nas infecções dermatofíticas o ácido salicílico é usado nas infecções fúngicas superficiais o ácido undecilênico é usado como antifúngico tópico O ácido acético é utilizado para irrigar feridas primariamente por alterar o pH do local lesado o que promove o efeito antibacteriano contra a maioria das bactérias ainda este ácido em solução a 05 ou 025 mostrouse eficaz contra Pseudomonas spp e em especial Pseudomonas aeruginosa presente em infecções de bexiga urinária O ácido acético tem sido utilizado rotineiramente para limpar os cascos de cavalos provenientes de países endêmicos para a febre aftosa Além disso o vírus da febre aftosa é excepcionalmente sensível ao ácido cítrico Alguns agentes ácidos ácidos fórmico cítrico láctico málico glutárico e propiônico são adicionados a detergentes aniônicos ou em formulações de desinfetantes para melhorar as propriedades antimicrobianas Desvantagens Como o peróxido de hidrogênio ou água oxigenada o ácido acético apresenta maior toxicidade para fibroblastos do que atividade bactericida o que pode restringir o seu uso Os agentes ácidos não são considerados eficazes contra micobactérias ou vírus envelopado à exceção do vírus da febre aftosa Ácidos inorgânicos Preparações e especialidades farmacêuticas Dentre as preparações e especialidades contendo ácido inorgânico podese citar o ácido bórico água boricadasolução a 3 Borocurativinsolução e associações Famadermina Colírio de Ácido Bóricolíquido Além disso o ácido bórico pode ser encontrado em formulações medicamentosas de uso tópico como pomadas cremes e talcos Entretanto o ácido bórico deve ser substituído nestas preparações pois seu uso foi proibido pelo Ministério da Saúde a partir 30042001 em razão da constatação científica sobre a toxicidade deste princípio ativo em altas concentrações pode causar alterações gastrintestinais hipotermia erupções cutâneas insuficiência renal e em casos mais graves até a morte Desta forma o uso terapêutico do ácido bórico como antisséptico não deve ser recomendado e pode ser substituído por outros agentes tais como a iodopovidona a tintura de iodo ou o álcool iodado para aplicação sobre a pele Espectro de ação O ácido bórico é um germicida muito fraco com ação bacteriostática e fungistática Outro ácido inorgânico utilizado como desinfetante em Medicina Veterinária é a solução de ácido clorídrico a 25 um esporicida razoavelmente eficaz para desinfecção de peles de animais potencialmente contaminados com esporos de antraz antes do curtimento Agentes alcalinos ou álcalis Hidróxido de sódiosoda cáustica Embora seja bastante cáustica pode ser usada em solução a 2 em água quente ou fervente como desinfetante de baias estábulos e veículos de transporte de animais Óxido de cálciocal cal virgem ou cal viva Desinfetante barato e bastante usado em instalações e ambiente aberto ou veículos de transporte de animais em excesso pode ressecar a pele e os cascos dos animais e causar erosões dérmicas e pododermatites infecciosas Hidróxido de cálciocal hidratada Desinfetante para áreas contaminadas com excretas quando em contato por no mínimo 2 h Tanto o óxido de cálcio quanto o hidróxido de cálcio são usados em matéria orgânica em decomposição prevenindo a liberação de odor nauseabundo pois reduzem o processo de putrefação e absorção dos gases formados e impedem a aglomeração de insetos e outros animais roedores abutres etc Outros agentes Nitrofuranos Preparações e especialidades farmacêuticas Dentre as preparações e especialidades contendo nitrofuranos podemse citar Nitrofurazona Furacinsolução Furacinpomada Nitrofurazona02 Pomada Nitrofurazona Nitrofurantoína Furadantin Espectro de ação Os nitrofuranos são usados como antissépticos O uso destas substâncias como antimicrobianos está descrito no Capítulo 35 Usos principais A nitrofurazona é um antimicrobiano tópico usado em feridas superficiais ou lesões de pele e em curativos cirúrgicos enquanto a nitrofurantoína é usada como antisséptico urinário Vantagens Preparações de nitrofuranos contendo aproximadamente 02 do princípio ativo não interferem na cicatrização de feridas Desvantagens O uso de nitrofuranos pode induzir reações de hipersensibilidade em alguns pacientes Sulfiram Especialidades farmacêuticas Tetmosol Tiosol Derfiran Monossulfiram25 Usos principais O sulfiram é um agente usado na forma de banhos ou em soluções para a profilaxia e como adjuvante no tratamento de dermatoparasitoses como a sarna escabiose e o piolho pediculose Corantes Preparações e especialidades farmacêuticas O agente mais comum é o cloreto de metilrosanilina Violeta de Genciana a 1 Usos principais O cloreto de metilrosanilina tem uso tópico contra as infecções cutâneas mucocutâneas e vulvovaginais causadas pela Candida albicans embora esteja em desuso uma vez que existem antifúngicos bem mais eficazes disponíveis no mercado Sulfas Preparações e especialidades farmacêuticas O agente mais comum é a sulfacrisoidina Colubiazol solução Usos principais A sulfacrisoidina tem ação antisséptica sendo usada para a assepsia de feridas e queimaduras e no tratamento das afecções da mucosa orofaríngea Extrato de semente de grapefruit Preparações e especialidades farmacêuticas Extrato de semente de grapefruit a 50 contendo traços de ácido ascórbico ácido dihidroascórbico ácido palmítico glicerídeos tocoferóis aminoácidos grupos de amônia afins e grupo metilhidroxi KilolL e Kilolpó Espectro de ação O extrato de semente de grapefruit é um desinfetante natural com ação fungicida contra Aspergillus spp Penicillium spp e Candida spp e bactericida contra bactérias grampositivas e gram negativas e inclusive micobactericida além de agir contra protozoários como Eimeria spp com exceção da Eimeria tenella Usos principais O extrato de semente de grapefruit é usado na assepsia da água de bebida dos animais no banho sanitário dos animais como coadjuvante na cicatrização de feridas e queimaduras no tratamento de infecções secundárias causadas pela sarna na desinfecção de instalações equipamentos e instrumentos em geral na antissepsia especial de campos operatórios membros genitais úbere e tetos dos animais mãos e braços dos ordenhadores na sanitização de áreas de manipulação de alimentos laticínios e frigoríficos e na prevenção da mastite subclínica BIBLIOGRAFIA Andrade NJ O uso de compostos clorados na indústria de laticínios Informe Agropec v 13 p 4852 1988 Bill R Disinfectants In Pharmacology for veterinary technicians American Veterinary Publications Goleta 1993 p 103 116 Block SS Disinfection sterilization and preservation Philadelphia Lippincott Williams Wilkins 2001 1481 pp Boddie RL Nickerson SC Adkinson RW Evaluation of teat germicides of low iodine concentrations for prevention of bovine mastitis by Staphylococcus aureus and Streptococcus agalactiae Prev Vet Med v 16 p 111117 1993 Brake J Sheldon BW Effect of a quaternary ammonium sanitizer for hatching eggs on their contamination permeability water loss and hatchability Poult Sci v 6 p 517525 1990 Brander GC Pugh DM Bywater RJ Jenkins WL Veterinary applied pharmacology and therapeutics London Baillière Tindall 1991 p 580588 Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Controle da raiva dos herbívoros Brasília MAPASDADSA 2005 104 p Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Programa Nacional de Controle e 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indústrias IG Farben quem no início da década de 1930 demonstrou o efeito antimicrobiano do prontosil um corante azoico sintetizado por Gelmo em 1908 Domagk verificou que o prontosil apresentava somente ação in vivo posteriormente em 1935 estudos realizados pelos pesquisadores franceses Trefouels Nitti e Bovet mostraram que a ação antimicrobiana do prontosil deviase ao fato de que este corante se cindia no organismo pela quebra da ligação azoica originando para aminobenzenossulfonamida substância responsável pela atividade antimicrobiana A partir desta descoberta muito se pesquisou procurandose obter sulfas capazes de atuarem no maior número de agentes infecciosos assim calculase que mais de 5000 substâncias congêneres foram sintetizadas e estudadas na década subsequente à descoberta de Domagk entretanto destas apenas aproximadamente 20 mostraramse eficazes no tratamento de infecções bacterianas Vale ressaltar que estes estudos também propiciaram a descoberta de várias sulfas que apesar de não apresentarem atividade antimicrobiana puderam ser utilizadas com outras finalidades terapêuticas como por exemplo a caronamida um inibidor de funções tubulares renais a acetazolamida inibidor da anidrase carbônica e a carbutamida um hipoglicemiante bastante utilizado em indivíduos diabéticos não insulinodependentes As sulfas foram amplamente utilizadas mesmo no período do advento das penicilinas entretanto devido ao aparecimento de resistência microbiana e dos vários relatos de seus efeitos adversos o uso destes quimioterápicos foi sendo limitado principalmente em Medicina Humana Na década de 1970 com a descoberta da trimetoprima substância que quando utilizada em associação com as sulfas potencializa sua ação antimicrobiana ver adiante neste mesmo capítulo houve o renascimento do uso destes quimioterápicos Atualmente as sulfas ocupam ainda destacado papel no tratamento de diversas infecções dos animais domésticos Além disso estes quimioterápicos vêm sendo amplamente utilizados na ração de animais de criação com o objetivo de prevenir as denominadas doenças de confinamento Estrutura química e classificação A estrutura química geral das sulfas é apresentada na Figura 351 O nitrogênio sulfonamídico é designado N1 e o nitrogênio amínico é denominado N4 A partir da estrutura química as sulfas podem ser classificadas em N1 derivados a substituição é feita em um dos hidrogênios do grupo sulfonamídico SO2NHR É o grupo que reúne o maior número de sulfonamídicos clinicamente úteis N4 derivados a substituição ocorre em um ou dois hidrogênios do grupamento amínico NH2 Neste grupo se inclui o prontosil As sulfas pertencentes a este grupo são ativadas no organismo liberando um grupo amino livre para desempenhar sua atividade antimicrobiana N1 e N4 a substituição se faz nos hidrogênios de ambos os grupos Estas sulfas são caracteristicamente pouco absorvidas e devido a este fato são utilizadas no tratamento de infecções do sistema gastrintestinal Figura 351 Estrutura química geral das sulfas e estrutura química do ácido paminobenzoico PABA Mecanismo de ação As sulfonamidas quando administradas em concentrações terapêuticas são bacteriostáticas e em concentrações altas são bactericidas mas nessas concentrações podem causar graves reações adversas ao hospedeiro Este quimioterápico é um análogo estrutural do ácido paraaminobenzoico PABA Figura 351 uma substância essencial para a síntese de ácido fólico o qual por sua vez quando em sua forma reduzida o ácido tetrahidrofólico é fundamental para a síntese de DNA e RNA bacteriano portanto as sulfas funcionam como um antimetabólito A Figura 352 ilustra a inibição da formação do ácido tetrahidrofólico pelas bactérias por meio das sulfas e da trimetoprima A viabilidade clínica dos sulfonamídicos devese fundamentalmente à sua toxicidade seletiva não causando efeito tóxico para o hospedeiro pois este consegue utilizar o ácido fólico da dieta Portanto são sensíveis aos sulfonamídicos apenas os microrganismos que não conseguem utilizar o ácido fólico préformado Figura 352 Representação esquemática da formação de DNA RNA e proteínas bacterianas e locais de atuação das sulfas e da trimetoprima Como se trata de antagonismo competitivo entre as sulfas e o PABA a alta concentração de um deles desloca o outro Deste modo devese evitar o uso concomitante de compostos derivados do PABA como por exemplo a procaína um anestésico local ver Capítulo 12 Vias de administração As sulfas são administradas principalmente por via oral Entretanto quando as sulfas são veiculadas na água de bebida devem ser preparadas como sais de sódio pois de outra maneira são muito pouco solúveis na água Esses quimioterápicos podem também ser aplicados topicamente pele útero e glândula mamária entretanto não se recomenda a administração por esta via uma vez que com exceção da sulfadiazina de prata as sulfas podem promover reações alérgicas e retardo na cicatrização Além disso o pus os produtos de metabolismo tecidual e o sangue diminuem bastante a eficiência desses quimioterápicos Os sais monossódicos das sulfas podem ser administrados por via intravenosa e com exceção da sulfadimidina e da sulfadimetoxina sódica esses quimioterápicos não devem ser administrados por nenhuma outra via parenteral pois são altamente alcalinos e instáveis Características farmacocinéticas Com exceção daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem localmente sulfas de ação entérica após a administração oral desses quimioterápicos haverá a absorção podendo a taxa desta variar enormemente dependendo do tipo de sulfa empregada assim por exemplo a administração oral de sulfatiazol em bovinos apresenta meiavida para absorção de 26 h ao passo que este parâmetro para a sulfametoxipiridazina nesta mesma espécie animal é de aproximadamente 15 h Outro fator fundamental para se considerar a taxa de absorção das sulfas é a espécie animal As aves são os animais que mais rapidamente absorvem este quimioterápico seguindose dos cães e gatos suínos e equinos colocamse em uma posição intermediária enquanto os ruminantes as absorvem lentamente Outros fatores podem ainda influenciar a absorção das sulfas Assim por exemplo a privação de água e a estase ruminal retardam a absorção destes quimioterápicos já a diarreia e o exercício a aumentam A absorção das sulfas em outros sítios como útero glândula mamária e pele lesada varia bastante mas de maneira geral nesses locais a quantidade absorvida é muito pequena entretanto esta poderá ser suficiente para produzir reações tóxicas em animais sensíveis Todas as sulfas se ligam de maneira variável às proteínas plasmáticas particularmente a albumina Esta variação está relacionada principalmente com o pKa destes quimioterápicos Assim no pH fisiológico as sulfas com baixo pKa apresentam alto grau de ligação com as proteínas e o contrário ocorre com aquelas sulfas com alto pKa As sulfas se distribuem amplamente por todos os tecidos do organismo Estes quimioterápicos atravessam as barreiras hematencefálica e placentária podendo apresentar níveis fetais semelhantes aos dos plasmáticos As sulfonamidas são biotransformadas no fígado principalmente por acetilação e oxidação A acetilação se faz no grupo amino ligado ao C4 do núcleo benzênico resultando um metabólito denominado N4acetil derivado acetilssulfatiazol este metabólito além de não apresentar atividade antimicrobiana é menos solúvel em água portanto há aumento dos riscos de efeitos tóxicos decorrente da maior probabilidade de precipitação nos túbulos contornados do rim ver adiante Os produtos de oxidação são os responsáveis por várias reações tóxicas sistêmicas como lesões cutâneas e fenômenos de hipersensibilidade A eliminação das sulfas se faz por via renal por filtração glomerular embora possa haver também secreção tubular Algumas sulfas como a sulfadiazina podem sofrer reabsorção tubular Uma pequena proporção de sulfas pode ser eliminada por meio de secreções como saliva suor e leite e devido à excreção por esta última via preconizase que a utilização do leite de vacas tratadas com estes quimioterápicos só deva ocorrer em média 4 dias após a última administração Efeitos tóxicos e contraindicações de uso A toxicidade das sulfas pode ser aguda ou crônica A toxicidade aguda é bastante rara e normalmente está associada a altas doses ou então à administração rápida da sulfa pela via intravenosa Os sintomas são aumento de salivação diarreia hiperpneia excitação fraqueza muscular e ataxia A toxicidade crônica mais comumente observada é a cristalúria sulfonamídica sendo este efeito relacionado com a precipitação das sulfas e principalmente de seus metabólitos acetilados nos túbulos contornados renais A cristalúria sulfonamídica ocorre quando estas substâncias pouco solúveis são concentradas no lúmen tubular renal sendo este efeito devido à reabsorção tubular passiva da água ao longo dos gradientes osmóticos e em alguns casos pela secreção tubular da sulfa As sulfas são ácidos orgânicos fracos portanto estas substâncias são mais solúveis em soluções alcalinas que em soluções ácidas assim quando há queda do pH em nível renal há maior tendência de as sulfas se precipitarem neste local Os principais sinais e sintomas observados na cristalúria sulfonamídica são diminuição da micção e dor hematúria e cristalúria Procedimentos relativamente simples poderão dificultar o aparecimento da cristalúria sulfonamídica são estes Hidratação do paciente o animal deverá ter livre acesso à água Administração concomitante de bicarbonato de sódio para elevação do pH urinário no entanto este procedimento deverá ser realizado com bastante critério para que não haja diminuição da quantidade de sulfa absorvida no nível do sistema gastrintestinal Uso combinado de sulfas pois estas se solubilizam independentemente umas das outras não havendo portanto efeito aditivo na concentração destes quimioterápicos no nível dos túbulos renais Devese fazer esta associação principalmente quando se administram sulfas que são excretadas rapidamente Frequentemente usase a associação de sulfadiazina sulfamerazina e sulfapiridina Devese evitar que o tratamento com as sulfas se prolongue por um período superior a 1 semana Tem sido ainda descrita em cães principalmente para aquelas sulfas que contêm o núcleo pirimidínico p ex a sulfadiazina a ceratoconjuntivite sicca entretanto o mecanismo para o efeito tóxico nas células acinares lacrimais é ainda desconhecido Outros efeitos tóxicos podem ocorrer com o uso prolongado das sulfas entretanto tais efeitos são bastante raros São descritas reações de hipersensibilidade que incluem poliartrite e febre anemia aplástica trombocitopenia e eosinofilia e por esta razão desaconselhase o uso de sulfas em animais com alteração no processo de coagulação sanguínea Em bovinos citase o aparecimento de neurite periférica principalmente dos nervos ciático e braquial e de degeneração da mielina na medula espinal Em aves as sulfas apresentam um estreito limite entre seus efeitos terapêutico e tóxico portanto seu uso nesta criação deve ser realizado com conhecimento e critério É necessária muita atenção quando da administração das sulfas na água de bebida em períodos de temperaturas elevadas uma vez que há maior consumo de água e com isso o aparecimento de toxicidade A associação entre sulfas e diaminopirimidina p ex a trimetoprima diminui o risco de toxicidade haja vista diminuir a dose de sulfas Em poedeiras a administração de doses elevadas de sulfas 05 da ração poderá causar a diminuição da postura de ovos e a produção de ovos defeituosos casca fina e enrugada Em frangos de corte as sulfas não devem ser usadas em associação com ionóforos já que podem causar redução do ganho de peso e miodegeneração O emprego da sulfa é contraindicado em abscessos pois estes podem conter grande quantidade de ácido fólico livre que pode desta maneira ser usado pela bactéria promovendo desta maneira a redução da eficácia deste antimicrobiano O uso das sulfas também é contraindicado em infecções produzidas por riquétsias pois esse quimioterápico poderá atuar como promotor de crescimento destes patógenos intracelulares uma vez que o folato atua como um regulador negativo no metabolismo da riquétsia portanto se houver a inibição do folato pelo antimicrobiano haverá o bloqueio desta inibição Ainda contraindicase o uso de sulfas em cãesmachos em período de reprodução pois tem sido verificada a redução de espermatozoides nestes animais quando submetidos à terapia com este antimicrobiano Usos As sulfas são antimicrobianos de amplo espectro de ação efetivos contra bactérias grampositivas e algumas gramnegativas como Enterobacteriaceae Têm ainda ação contra Toxoplasma sp e alguns protozoários como Coccidia por isto em avicultura é ainda amplamente empregada particularmente sulfaquinoxalina ver maiores detalhes no Capítulo 45 O emprego das sulfas foi em grande parte substituído por outros antimicrobianos visto que muitos dos microrganismos inicialmente bastante sensíveis a esses quimioterápicos desenvolveram resistência a eles Por outro lado na ausência de resistência as sulfas têm grande vantagem sobre vários antimicrobianos entre as principais de grande importância em Medicina Veterinária citamse o baixo custo e a administração oral para ruminantes pois ao contrário de outros antimicrobianos de amplo espectro as sulfas não causam alteração na flora ruminal As sulfonamidas são muito mais eficazes quando administradas no início do curso da doença infecções crônicas principalmente aquelas com produção de grandes quantidades de debris não respondem bem ao tratamento com este quimioterápico A dose inicial das sulfas deve ser maior do que as doses de manutenção subsequentes De maneira geral usase o dobro da dose empregada na primeira administração O Quadro 351 mostra as características e algumas especialidades farmacêuticas de sulfas comumente utilizadas em Medicina Veterinária e o Quadro 352 indica os principais usos das sulfas em animais domésticos É importante considerar que a grande maioria das sulfas registradas no Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA estão associadas a outros antimicrobianos como por exemplo a trimetoprima e as tetraciclinas O Quadro 353 apresenta a posologia de algumas sulfas para animais domésticos bem como o período de carência para abate Resistência bacteriana A resistência bacteriana às sulfas normalmente ocorre de maneira gradativa e lenta Entretanto uma vez estabelecida é persistente e irreversível Presumese que tal resistência se faça principalmente pelo plasmídeo São reconhecidas várias formas de resistência bacteriana às sulfas entre elas Diminuição da afinidade das sulfas pela dihidropteroato sintetase Aumento da capacidade do microrganismo de inativar o quimioterápico Caminho metabólico alternativo para a formação do ácido fólico Aumento da produção de PABA pelas bactérias QUADRO 351 Características e algumas especialidades farmacêuticas de sulfas comumente utilizadas em Medicina Veterinária Características Sulfas Especialidades farmacêuticas Sistêmicas de ação rápida Sulfadiazina Averexvet Diatrimvet Sulfadiazina Sulfatrimvet Diastin Tribissen Sulfametazina Alplucine TS Premixvet Aurionvet Auropac STvet Doxigram STvet Sulfametoxazol Assepium Bactrim Dietrin Infectrin Mastisulfavet Septiolan Trimexazol Sulfaprim comprimidosvet SultrimvetTridoxin40vet TS Trimvet Sistêmicas de ação lenta Sulfadimetoxina Averol Sulfamicina Sulfatec Sulfametoxipiridazina Clorsulfa Pouco absorvidas entéricas Ftalilsulfatiazol Enterocolil Enterodina Enteroftal Enterogest Ftalomicina Azulfin Salazoprin Sulfassalazina Enterocolil Enterodina Enteroftal Enterogest Uso tópico Sulfacetamida Paraqueimol OtoBiotic Sulnil Vagisulfa Sulfadiazina argêntica Dermazine Associado a outros antimicrobianos Associado a outros antimicrobianos e antiinflamatórios vetUso veterinário QUADRO 352 Principais indicações para uso de sulfas em animais domésticos Espécie animal Usos Cães e gatos Infecções dos sistemas urinário e respiratório e da pele nocardiose toxoplasmose Bovino Actinobacilose actinomicose pasteurelose coccidiose poliartrite pododermatite necrosante Caprinos ovinos Abscesso de casco e enterites infecções do sistema respiratório poliartrite Equino Infecções secundárias do sistema respiratório poliartrite doença navicular de potros Suíno Infecções estreptocócicas rinite atrófica Aves Enterites coccidiose infecções do sistema respiratório Normalmente se associa com a tetraciclina TRIMETOPRIMA E OUTROS INIBIDORES DE REDUTASE A descoberta do trimetoprima na década de 1970 representou um grande desenvolvimento na quimioterapia pois esta substância associada à sulfa proporcionou a possibilidade de cura para diversas infecções que já não eram mais debeladas com o uso isolado deste quimioterápico A trimetoprima uma diaminopirimidina é um análogo estrutural do ácido dihidrofólico Figura 353 e atua inibindo a enzima dihidrofolato redutase responsável pela transformação do ácido dihidrofólico em ácido tetra hidrofólico Figura 352 A dihidrofolato redutase está presente tanto nos mamíferos como nas bactérias entretanto a afinidade da trimetoprima pela enzima bacteriana é de aproximadamente 20 a 60 mil vezes maior do que pela dos mamíferos Portanto a trimetoprima é um quimioterápico bastante seguro De fato estudos conduzidos com cães gatos e animais de criação mostraram que a administração de doses 5 a 10 vezes maiores do que a recomendada não produziu nenhum tipo de efeito tóxico nestes animais A trimetoprima pode ser usada isoladamente entretanto a associação com as sulfas é muito mais vantajosa já que quando se associam estes quimioterápicos há efeito sinérgico pois as sulfas e a trimetoprima atuam em etapas diferentes na formação do ácido tetrahidrofólico ver Figura 352 Outra vantagem desta associação é a menor incidência de resistência bacteriana além disso ao contrário do uso isolado de qualquer um destes quimioterápicos a associação de sulfa e trimetoprima apresenta efeito bactericida Comumente encontrase a associação de trimetoprima com sulfametoxazol sendo denominada de cotrimazol Bactrim Sulfaprimvet Sultrimvet Sultrinjexvet Tridoxin40 vetassociase também o trimetoprima com a sulfadiazina Tribrissen Sulfamax Norodine24vet Supronal LvetTribenil vet ou com a sulfadoxina Borgalvet Trissulmax vet sendo estas combinações as mais utilizadas em Medicina Veterinária uma vez que ambas as sulfas possuem características farmacocinéticas mais similares às da trimetoprima na maioria das espécies de animais domésticos que aquela apresentada pelo sulfametoxazol QUADRO 353 Posologia de algumas sulfas para animais domésticos Espécie animal Sulfa Vias de administração Dose Intervalo de tratamento horas Período de carência para o abate dias Bovino Sulfametazina Oral IV 110 a 200 mgkg 24 10 Sulfatiazol Oral 110 mgkg 8 Sulfabrometazina Oral 130 a 200 mgkg 12 Sulfaclorpiridiazina IV 65 a 90 mgkg 12 4 Sulfadimetoxina Oral IV 110 mgkg 24 7 Equino Sulfadimetoxina Oral IV 44 a 77 mgkg 24 NA Suíno Sulfaclorpiridazina Oral 44 a 77 mgkg 24 4 Sulfametazina Oral IV 110 a 200 mgkg 24 10 Aves Sulfaquinoxalina Oral 250 a 400 mgℓ 24 10 a 12 Sulfametazina Oral 250 a 1000 mgℓ 24 10 a 14 Sulfametiazol Oral 1000 mgℓ 24 10 a 14 Cães e gatos Sulfadimetoxina IV 50 mgkg 24 NA Sulfisoxazol Oral 50 mgkg 8 NA Sulfassalazina Oral 20 a 30 mgkg 12 NA IV via intravenosa dados não conhecidos ou não estabelecidos NA não se aplica A maioria das sulfas é comercializada associada a outros antimicrobianos Figura 353 Estrutura química da trimetoprima A associação entre sulfa e trimetoprima tem amplo espectro de ação atuando em bactérias grampositivas e gramnegativas sendo seus principais usos nos animais domésticos em infecções dos sistemas respiratório digestório e urinário A ormetoprima é um outro inibidor da dihidrofolato redutase que tem como vantagem sobre a trimetoprima sua meiavida maior na maioria das espécies animais Devido à sua meiavida relativamente longa a ormetoprima é frequentemente associada à sulfadimetoxina Primor vet medicamento não produzido no país uma sulfa de ação lenta O Quadro 354 apresenta a posologia das associações da sulfadiazina com a trimetoprima e da sulfadimetoxina com o ormetoprima para animais domésticos Este Quadro apresenta ainda o período de carência de algumas associações de sulfas e inibidores da dihidrofolato redutase Existe ainda um composto inibidor de redutase a baquiloprima que normalmente é associado à sulfadimidina produtos não disponíveis no país e que possui grandes vantagens sobre a trimetoprima se usado em ruminantes apresenta maior meiavida que este último em bovinos a meiavida da baquiloprima é ao redor de 10 h não é degradado pela microflora ruminal e pode ser incorporado na forma de bólus juntamente com a sulfa sendo liberado por até 2 dias QUINOLONAS As quinolonas são um grupo de substâncias químicas antibacterianas com grande aplicação tanto em Medicina Humana como em Medicina Veterinária A primeira quinolona introduzida foi o ácido nalidíxico seguindose a flumequina e o ácido oxonílico Estas substâncias foram denominadas de quinolonas de primeira geração Devido à grande eficiência contra a maioria das Enterobacteriaceae este grupo tornouse de escolha no combate a infecções urinárias de difícil tratamento por outro lado nenhuma destas quinolonas de primeira geração apresenta qualquer atividade contra Pseudomonas aeruginosa anaeróbicos e bactérias grampositivas Na década de 1980 intensas pesquisas realizadas a partir destas primeiras quinolonas originaram as denominadas quinolonas de segunda geração a partir de então denominadas fluorquinolonas sendo as principais representantes enrofloxacino orbifloxacino difloxacino e marbofloxacino exclusivamente de uso veterinário e também norfloxacino ciprofloxacino ofloxacino lomefloxacino e pefloxacino Com a descoberta destas substâncias ampliouse o espectro de atividades das quinolonas pois estas fluorquinolonas apresentam além da ação contra Enterobacteriaceae ação contra a P aeruginosa o ciprofloxacino e o ofloxacino apresentam ainda atividade contra Chlamydia sp Mycoplasma sp e Legionella sp As quinolonas de terceira geração o levofloxacino o esparfloxacino os quais devido aos seus efeitos cardio e fototóxicos não vêm sendo mais empregados e o moxifloxacino além de atuarem nos microrganismos sensíveis às quinolonas de segunda geração são eficientes no combate ao S pneumoniae Existem também as quinolonas de quarta geração como o trovafloxacino que apresenta também potente atividade contra anaeróbicos Entretanto pelos seus efeitos colaterais graves descritos para o ser humano particularmente a necrose hepática que pode ser fatal este quimioterápico é de uso restrito em hospitais para que haja monitoramento constante Recentemente outra fluorquinolona relativamente recente e considerada de terceira geração para uso humano é o gatifloxacino a qual além de apresentar grande eficicácia no combate a todos os microrganismos sensíveis às novas quinolonas tem excelente ação contra S aureus resistentes à meticilina e ao S pneumoniae além disto vários estudos mostram notável aumento de atividade desta nova quinolona a patógenos atípicos do trato respiratório como M pneumoniae C pneumoniae e L pneumophila Com a descoberta crescente destas novas substâncias as quinolonas de primeira geração estão cada vez mais caindo em desuso uma vez que quando comparadas com as fluorquinolonas apresentam menor espectro de ação e a ocorrência de resistência microbiana se desenvolve bem mais rapidamente QUADRO 354 Posologia de associações mais frequentes de sulfas e inibidores da dihidrofolato redutase para animais domésticos Associação Espécie animal Vias de administração Dosemgkg Período de carência para abate dias Sulfadiazina trimetoprima Bovinos IV 15 a 60 a cada 24 h 10 Oral 15 a cada 12 h 10 30 a cada 24 h 10 Equinos IV oral 15 a 30 a cada 12 h 10 Suínos Oral 15 a cada 12 h 10 Cães e gatos IV oral 15 a cada 12 h NA Sulfadimetoxina ormetoprima Bovinos IV IM 55 a cada 24 h 5 a 7 Cães Oral 55 a cada 24 h NA IM via intramuscular IV via intravenosa NA não se aplicaProduto não comercializado no país Estrutura química e classificação A base estrutural das quinolonas é o anel 4quinolona Figura 354 Este anel vem sendo bastante modificado com o objetivo de obter quinolonas com espectro de ação aumentado Assim a substituição do anel piperazinil na posição 7 originou uma molécula ativa contra Pseudomonas e a presença concomitante de um átomo de flúor na posição 6 estende a atividade desta substância para algumas bactérias grampositivas A adição de cadeias alquil na posição para do anel piperazinil e no nitrogênio na posição 1 aumenta a lipossolubilidade e consequentemente o volume de distribuição destas substâncias A substituição de átomos de hidrogênio por flúor na posição 8 do anel produz aumento significante da atividade biológica das quinolonas Mecanismo de ação As quinolonas são antimicrobianos bactericidas e sua atividade antimicrobiana se relaciona com a inibição das topoisomerases bacterianas do tipo II também conhecida como DNA girase in vitro inibem também a topoisomerase IV porém não se sabe se esse fato contribui para ação antibacteriana As topoisomerases são enzimas que catalisam a direção e a extensão do espiralamento das cadeias de DNA Assim embora as quinolonas apresentem diferentes características de ligação com a enzima todos estes quimioterápicos inibem a DNA girase impedindo o enrolamento da hélice de DNA em uma forma superespiralada Em mamíferos existem algumas topoisomerases entretanto as quinolonas não exercem ação sobre estas enzimas O uso de cloranfenicol inibidor de síntese proteica ou rifamicina inibidor da síntese de DNA concomitantemente ao uso de quinolonas produzirá efeito antagônico pois é necessário haver produção de RNA e síntese proteica para que a quinolona desempenhe seu efeito bactericida Características farmacocinéticas Após a administração por via oral principal via de administração as quinolonas são rapidamente absorvidas por animais monogástricos e préruminantes Por outro lado o pico máximo de concentração sérica das quinolonas varia conforme a espécie animal assim por exemplo após a administração oral de enrofloxacino esta fluorquinolona atinge o pico máximo de concentração sérica 05 09 14 25 e 54 h respectivamente em equinos cães perus galinhas e bezerros Uma das principais vantagens do uso das fluorquinolonas é o seu amplo volume de distribuição além da baixa ligação com as proteínas plasmáticas O grau de biotransformação das quinolonas é bastante variável Por exemplo o ácido nalidíxico é em sua maior parte excretado na urina como um conjugado inativo por outro lado as fluorquinolonas são parcialmente biotransformadas sendo excretadas na urina e na bile em altas concentrações como substância ativa Efeitos tóxicos As quinolonas são de maneira geral bem toleradas tanto pelos seres humanos quanto pelos animais porém existem alguns efeitos tóxicos destes medicamentos já bem determinados Entre os principais efeitos adversos têm sido descritos danos na cartilagem articular de cães jovens e potros bem como em algumas espécies de animais de laboratório Além disto estudos em animais de laboratório indicam que algumas quinolonas podem causar efeitos teratogênicos portanto a utilização de qualquer fluorquinolona é contraindicada para animais em fase de crescimento bem como em fêmeas prenhes Temse relacionado o aparecimento de cristalúria em animais com urina alcalina e tratados com fluorquinolonas portanto quando do uso destes antimicrobianos por períodos prolongados recomendamse hidratação adequada e acidificação da urina naquelas espécies animais que apresentem urina com pH elevado Recomendase também administrar as quinolonas com precaução a pacientes com insuficiência renal uma vez que a maior parte é excretada por esta via Figura 354 Estrutura química das principais quinolonas Em felinos tem sido descrito um quadro caracterizado por degeneração da retina levando normalmente à cegueira Esta alteração foi observada particularmente com o enrofloxacino e tem sido sugerido que esta retinopatia se deva à maior vulnerabilidade da barreira encefálica em felinos associada às características lipofílicas do enrofloxacino o que permitiria o acúmulo desta fluorquinolona no SNC nesta espécie animal Verificase ainda que felinos que apresentam problemas de infecções urinárias com falência renal concomitante apresentam maior risco de desenvolver esta afecção Recomendase também especial atenção quando da administração de enrofloxacino em animais idosos pois estes também apresentam maior predisposição para desenvolver este distúrbio ocular Como alguns estudos sugerem que esta alteração da retina está associada a altas doses de enrofloxacino recomendase que a maior dosagem deste medicamento em felinos seja de 5 mgkgdia As fluorquinolonas orbifloxacino e marbofloxacino são as que apresentam menor probabilidade de produzir este efeito retinotóxico Em seres humanos as quinolonas podem causar várias reações no nível do sistema nervoso central tais como convulsão depressão ansiedade euforia sonolência e insônia Por outro lado em animais domésticos apenas mínimos efeitos no comportamento geral vêm sendo descritos Em cães tratados prolongadamente período superior a 3 meses com quinolonas têmse relatado alteração da espermatogênese eou atrofia testicular Experimentos realizados em ratos também verificaram decréscimo da atividade testicular contagem e motilidade espermática Reações de fotossensibilização têm sido relatadas em humanos principalmente quando do uso de quinolonas mais recentes como o lomefloxacino e o esparfloxacino por outro lado não há dados disponíveis na literatura relativos a este efeito nos animais domésticos Interação medicamentosa As quinolonas diminuem significativamente o metabolismo hepático de algumas substâncias por meio da inibição do sistema microssomal P450 Este efeito das quinolonas pode produzir toxicidade grave O Quadro 355 resume os principais exemplos de interações medicamentosas importantes associadas às quinolonas Usos As quinolonas de primeira geração têm cada vez mais seu uso limitado pois como comentado apresentam pequeno espectro de ação somente contra E coli e Proteus sp o ácido oxonílico tem além destes ação contra grampositivos além disso a indução de resistência bacteriana é frequente QUADRO 355 Interações clínicas significativas das quinolonas Substância Efeito Metilxantinas Toxicidade do SNC incluindo convulsão AINEs Excitação do SNC Varfarina Aumento do tempo de protrombina sangramento Antiácidos contendo magnésio alumínio zinco sucralfato produtos à base de ferro e multivitamínicos contendo zinco Decréscimo acentuado da biodisponibilidade da quinolona AINEs antiinflamatórios não esteroidais SNC sistema nervoso central Devido ao seu largo espectro de ação as fluorquinolonas apresentam enorme potencial para uso no tratamento de um grande número de doenças infecciosas Estes antimicrobianos têm ação em bactérias gram positivas e gramnegativas Mycoplasma e Chlamydia As fluorquinolonas são ainda efetivas contra Staphylococcus incluindo aqueles resistentes à meticilina Têm também excelente ação contra bacilos entéricos gramnegativos Devido à sua capacidade de adentrar os leucócitos as fluorquinolonas são ativas contra patógenos intracelulares como Brucella e Mycoplasma Em Medicina Veterinária o enrofloxacino o norfloxacino e o ciprofloxacino são as fluorquinolonas mais comumente utilizadas Vêm sendo empregadas no combate a infecções do sistema urinário especialmente aquelas causadas por P aeruginosa prostatites gastrenterite bacteriana grave pneumonia causada por bacilos gramnegativos otite por Pseudomonas infecções dérmicas osteomielite por gramnegativos meningoencefalites bacterianas e endocardite estafilocócica O pradofloxacino Veraflox não disponível comercialmente no Brasil desenvolvido para uso exclusivo em Medicina Veterinária é a mais nova geração de fluorquinolonas considerada a quarta geração em analogia ao trovafloxacino empregado em humanos O pradofloxacino apresenta como vantagem a atividade em contra cocos grampositivos e bactérias anaeróbicas O Quadro 356 apresenta as principais fluorquinolonas de interesse em Medicina Veterinária as dosagens utilizadas e especialidades farmacêuticas empregadas em algumas espécies de animais domésticos Resistência bacteriana Ao contrário das quinolonas de primeira geração a administração clínica das fluorquinolonas produz mutantes resistentes em uma frequência ainda relativamente pequena Por outro lado devese considerar que há uma grande preocupação quanto ao uso indiscriminado de fluorquinolonas para se ter uma ideia o ciprofloxacino foi o antibacteriano mais consumido no mundo nos anos iniciais da primeira década do século 21 Este fato sem dúvidas propicia a promoção de rápido desenvolvimento de resistência bacteriana às fluorquinolonas de maneira geral Até o momento não se verificou resistência bacteriana às quinolonas pelos plasmídeos A resistência a estes quimioterápicos é atribuída a mutações de genes que codificam a DNA girase e topoisomerase ou também a alteração de permeabilidade na célula bacteriana Os mutantes isolados mostram reação cruzada com as diferentes quinolonas portanto particularmente em relação ao uso das quinolonas de primeira geração por induzirem alto grau de resistência bacteriana estas só devem ser utilizadas quando se realizar o antibiograma Além disso os microrganismos resistentes às quinolonas mostram ainda reação cruzada com antimicrobianos de outros grupos como as cefalosporinas o cloranfenicol e as tetraciclinas QUADRO 356 Principais fluorquinolonas utilizadas em Medicina Veterinária posologia e especialidades farmacêuticas Fluorquinolona Espécie Posologia mgkg Especialidades farmacêuticas Enrofloxacino Cão gato 25 a 5 oral a cada 12 h Baytrilvet Biofloxacinvet Centrilvet Chemitrilvet Danetrilvet Enro Flecvet Enrofortvet Enrogardvet Enropetvet Flotrilvet Floxagenvet Floxinvet Hertaxinvet Ifloxvet Kinetomaxvet Mogifloxvet Neofloxvet Piusana antibióticovet Primociclinvet Quinolonvet Quinotalvet Quinotrilvet Selvitrexvet Trigentalvet Zelotril vet Ruminantes 25 a 5 IM a cada 24 h Suíno 25 IM oral a cada 24 h Camundongo rato hamster e cobaia 25 a 5 oral IM SC a cada 12 h Pássaros 20 a 40 oral a cada 24 h Norfloxacino Cão gato 22 oral a cada 12 h Diarretronvet Norflagenvet Norflomaxvet Norfloxacina Base 50vet Norfloxacino Covellivet Norfloxacino leitõesvet Norkillvet Vetantrilvet Floxacin Norfloxacina genéricos Suíno 7 oral cada 24 h Ciprofloxacino Cão gato 5 a 15 oral a cada 12 h Ciprodezvet Ciprofloxvet Ciprolacvet Cipro Ciprofloxacino genéricos Pássaros 20 a 40 oral a cada 12 h Orbifloxacino Cão gato 25 a 75 a cada 24 h Posatex vet Difloxacino Cão 10 a 50 oral a cada 8 h Dicural Marbofloxacino Cão 275 a 55 a cada 24 h Marbopet vet IM via intramuscular SC via subcutânea Não produzido no país vetUso veterinário Associado a furoato de mometasona e 24 µg de posaconazol DERIVADOS NITROFURÂNICOS Os derivados nitrofurânicos são um grupo de quimioterápicos que apresentam amplo espectro de ação contra bactérias gramnegativas grampositivas e alguns protozoários e fungos Dependendo da concentração usada podem ser bactericidas ou bacteriostáticos Uma grande vantagem na utilização destes quimioterápicos referese à resistência bacteriana que ocorre raramente Por outro lado o uso dos nitrofurânicos por via sistêmica tem sido bastante limitado devido ao relato de aparecimento de efeitos tóxicos frequentes como diáteses hemorrágicas com trombocitopenia anemia aumento do tempo de sangramento efeitos no nível do sistema nervoso central anorexia e vômitos A atividade antimicrobiana dos derivados nitrofurânicos é bastante reduzida em presença de pus sangue e leite O mecanismo de ação dos derivados nitrofurânicos não está ainda perfeitamente elucidado sugerese que sua ação antimicrobiana esteja relacionada com a redução destes compostos por flavoproteínas bacterianas formando intermediários altamente reativos que causam danos ao DNA bacteriano e consequentemente morte Três são os compostos nitrofurânicos usados clinicamente São eles a nitrofurantoína a furazolidona e a nitrofurazona Os derivados nitrofurânicos foram proibidos já há alguns anos pelo MAPA para uso em animais produtores de alimentos já que foi constatada atividade cancerígena em estudos realizados em ratos e em camundongos As estruturas químicas destes quimioterápicos são apresentadas na Figura 355 Nitrofurantoína A nitrofurantoína é um derivado nitrofurânico usado especificamente para tratamento de infecções do sistema urinário principalmente em cães Figura 355 Estrutura química dos principais derivados nitrofurânicos A nitrofurantoína é administrada por via oral e é rápida e completamente absorvida A meiavida plasmática deste nitrofurano é pequena pois é rapidamente excretado pelos rins A nitrofurantoína atravessa as barreiras hematencefálica e placentária devido a este fato não se recomenda sua utilização em animais prenhes A biotransformação da nitrofurantoína ocorre rapidamente em vários sítios principalmente no nível hepático A nitrofurantoína é usada como antisséptico das vias urinárias para várias espécies animais Quadro 357 Este quimioterápico é contraindicado em animais com nefropatias e deverá ser usado com muita cautela em pacientes com histórico de diabetes e anemia Os principais efeitos colaterais descritos com o uso da nitrofurantoína são vômito reações de hipersensibilidade e alterações do sistema nervoso periférico normalmente fraqueza têmse ainda relatado hepatopatia e polimiosite QUADRO 357 Posologia e algumas especialidades farmacêuticas dos derivados nitrofurânicos Derivado nitrofurânico Espécie animal Dosemgkg Intervalo de tratamento horas Especialidades farmacêuticas Nitrofurantoína Cães 4 8 Macrodantina Hantina Gatos 4 8 Equinos 10 24 Furazolidona Cães 2 a 4 12 Giarlan Funed furazolidona Equinos 15 a 25 24 Furazolidona Este derivado nitrofurânico é amplamente utilizado no tratamento de infecções no sistema digestório principalmente causadas por Salmonella Shigella e Vibrium cholerae Staphylococcus Streptococcus e E coli Os efeitos adversos como vômito diarreia e anorexia são raramente descritos O Quadro 357 apresenta a posologia deste quimioterápico para diferentes espécies animais Nitrofurazona A nitrofurazona Furacin Furanew Cleanbac também conhecida como nitrofural é um derivado nitrofurânico de uso tópico bastante utilizado no tratamento de queimaduras e enxertos São raros os efeitos adversos produzidos pela nitrofurazona relatandose apenas dermatite alérgica de contato METRONIDAZOL O metronidazol Flagyl Giardicid 500vet Stomorgyl vet e Metronidazol genéricos é um composto nitroimidazólico heterocíclico com estrutura química semelhante à dos nitrofuranos Figura 356 Da mesma maneira que os derivados nitrofurânicos o mecanismo de ação do metronidazol ainda não está perfeitamente esclarecido sugerindose entretanto que tenham mecanismo semelhante ao dos derivados nitrofurânicos Figura 356 Estrutura química do metronidazol A administração do metronidazol se faz por via intravenosa e principalmente por via oral sendo rapidamente absorvido por espécies monogástricas Após sua absorção o metronidazol é amplamente distribuído pelo organismo atravessando as barreiras hematencefálica e placentária e por possuir efeito mutagênico não se indica seu uso em animais prenhes Este quimioterápico é biotransformado no fígado por oxidação e conjugação com glicuronídeo entretanto uma grande parte do metronidazol mais da metade é excretada na urina em sua forma ativa Os efeitos colaterais observados quando da administração oral de metronidazol são raros e incluem ataxia convulsão e neuropatia periférica Em humanos têm sido descritas tonturas e cefaleia Em cães vêm sendo relatadas neutropenia e hematúria O metronidazol é usado no tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbicas principalmente Clostridium Fusobacterium Peptococcus Peptostreptococcus e Bacteroides O metronidazol também exerce ação em protozoários como Trichomonas Giardia e Entamoeba hystolytica o uso do metronidazol para o tratamento de infecções por protozoários está detalhadamente descrito no Capítulo 45 O Quadro 358 apresenta a posologia do metronidazol para algumas espécies de animais domésticos QUADRO 358 Posologia do metronidazol para algumas espécies de animais domésticos Espécie animal Posologia Cão 15 a 50 mgkg VO a cada 24 h5 dias Gato 10 a 25 mgkg VO a cada 24 h5 dias Ruminantes 75 mgkg IV a cada 12 h3 aplicações ou 30 mℓ de solução 1 associada a pomada tópica a 5 Equino 15 mgkg IV VO a cada 8 h ou 20 mgkg IV VO a cada 12 h Aves 200 a 400 ppm na água de bebida por 5 dias VO via oral IV via intravenosa BIBLIOGRAFIA AbdAllah ARA Aly HAA 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antimicrobianos que inibem a síntese da parede celular são bactericidas A parede celular é constituída de peptidoglicano também chamado de mureína ou mucopeptídio este é composto por ácido Nacetilmurâmico e por Nacetilglicosamina associados a aminoácidos A composição e a estrutura da parede celular determinam o comportamento da célula bacteriana frente à coloração de Gram Na parede celular das bactérias grampositivas coram em roxo existe apenas uma camada homogênea e espessa de peptidoglicano Nas bactérias gramnegativas coram em vermelho a camada de peptidoglicano folheto interno é mais delgada e sobre esta existe uma camada constituída de lipopolissacarídeos LPS e lipoproteínas folheto externo a coesão entre os dois folhetos se dá por meio de ligações covalentes entre as lipoproteínas do folheto externo e os peptidoglicanos No folheto externo existem ainda canais proteicos chamados de porinas que permitem a passagem de água e pequenas moléculas hidrofílicas Alguns microrganismos possuem ainda uma cápsula envolvendo a parede celular A Figura 362 ilustra a composição da parede celular de bactérias grampositivas e gramnegativas Figura 361 Esquema ilustrativo da estrutura das bactérias Nas bactérias grampositivas cerca de 90 da parede celular é composta pelo peptidoglicano que geralmente forma cerca de 20 camadas o restante da parede é composto basicamente por ácido teicoico Nas bactérias gramnegativas apenas cerca de 10 da parede corresponde ao peptidoglicano formando uma camada única ou dupla os demais componentes da parede celular dessas bactérias são as lipoproteínas e lipopolissacarídeos O comportamento distinto da parede celular das bactérias em relação à coloração de Gram se deve ao fato de que ambas as paredes são coradas pelo corante de Gram violeta de genciana e Lugol porém o solvente álcool ou acetona usado para lavar as células leva à eliminação do folheto externo das bactérias gram negativas permanendo apenas a camada delgada de peptidoglicano a qual não retém suficientemente o corante Já as bactérias grampositivas retêm o corante na sua espessa parede Figura 362 Composição da parede celular das bactérias grampositivas e gramnegativas A síntese da parede celular é feita em quatro etapas Inicialmente as bactérias sintetizam os precursores do peptidoglicano a uridina difosfato UDP do ácido Nacetilmurâmico e a UDPNacetilglicosamina Esses aminoaçúcares do peptidoglicano são unidos de forma alternada dando origem a longas fitas sendo o UDP descartado Fixado ao ácido Nacetilmurâmico há um peptídio de cinco aminoácidos os dois aminoácidos terminais desse peptídio são a Dalanina Na segunda etapa os precursores são transferidos a um transportador de natureza lipídica existente na membrana citoplasmática da bactéria o undecaprenolfosfato também conhecido como bactoprenol porém hoje se sabe que não é exclusivo de bactérias que transporta substâncias hidrofílicas como os açúcares pela barreira hidrofóbica da membrana Na terceira etapa os dissacarídeos se polimerizam em cadeias lineares no exterior da membrana citoplasmática porém permanecem unidos ao undecaprenil fosfato sendo liberados pela ação de uma fosfatase específica que elimina o fosfato terminal desfosforilação regenerando o transportador para retornar ao ciclo A quarta etapa consiste na clivagem da D alanina terminal das cadeias peptídicas pela transpeptidase formando uma ligação cruzada com o peptídio adjacente proporcionando à parede celular estabilidade e rigidez Os antimicrobianos que inibem a síntese da parede celular podem interferir em uma dessas etapas A fosfomicina inibe a enzima citoplasmática enolpiruvato transferase devido a sua ligação covalente ao radical de cisteína do sítio ativo bloqueando a adição de fosfoenolpiruvato à UDPNacetilglicosamina Portanto interfere na primeira etapa da formação da parede celular A bacitracina inibe a desfosforilação do undecaprenolfosfato e na ausência do transportador interrompese a síntese da parede celular Os glicopeptídios vancomicina teicoplanina avoparcina ligamse à DalaninaDalanina inibindo portanto a transpeptidação ligação cruzada Os antibióticos betalactâmicos penicilinas e cefalosporinas inibem as transpeptidases que estão envolvidas na ligação cruzada do peptidoglicano A Figura 363 ilustra as etapas da síntese da parede celular e os locais de atuação de alguns antibióticos que impedem a síntese da parede celular ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS As penicilinas e as cefalosporinas são polipeptídios cuja estrutura química tem um anel betalactâmico As penicilinas são derivadas do ácido 6aminopenicilânico e as cefalosporinas do ácido 7aminocefalosporânico Figura 364 Ambos os grupos de antibióticos impedem a síntese da parede celular interferindo na última etapa da síntese do peptidoglicano Os antibióticos betalactâmicos inibem a atividade da transpeptidase e de outras enzimas chamadas de proteínas de ligação da penicilina PLP como por exemplo carboxipeptidases e outras transpeptidases Essas proteínas de ligação da penicilina catalisam as ligações cruzadas das unidades poliméricas de glicopeptídios que formam a parede celular Figura 363 Esses antibióticos exercem ação bactericida porém deve ser ressaltado que não são capazes de atuar na parede celular já formada a condição essencial para ação bactericida destes antibióticos é que os microrganismos estejam se multiplicando fase de crescimento logarítmico quando então há necessidade da síntese da parede celular Os antibióticos betalactâmicos são antimicrobianos tempodependente isto é o fator de maior importância para determinar sua eficácia é o período de tempo T no qual a concentração plasmática fica acima da concentração inibitória mínima CIM para uma dada bactéria T CIM para detalhe veja Capítulo 33 Para os antimicrobianos tempodependentes o tempo que a bactéria fica exposta ao agente é mais importante que a concentração do antimicrobiano necessária para destruir o microrganismo Em alguns casos por exemplo no tratamento de infecções por estafilococos a concentração do antibiótico betalactâmico pode cair abaixo da CIM e ainda obterse a cura devido ao efeito pósantibiótico contudo esse efeito não é observado em infecções causadas por bacilos gramnegativos Nesse sentido considerando que as CIMs são mais baixas em bactérias grampositivas podem ser empregados intervalos maiores entre as doses para o tratamento de infecções causadas por bactérias grampositivas quando comparados com os intervalos das bactérias gramnegativas uma vez que é mais fácil manter a concentração plasmática acima da CIM na primeira situação De modo geral considerase a duração ótima da concentração plasmática dos antibióticos betalactâmicos aquela que permanece acima da CIM durante metade do tempo 50 do intervalo entre as doses Esse período pode variar na dependência da resposta imune do animal e do antibiótico betalactâmico Por exemplo imipeném e meropeném que são antibióticos betalactâmicos com atividade bactericida maior do que aquela das penicilinas e das cefalosporinas pode apresentar concentração plasmática acima da CIM por cerca de 30 do tempo do intervalo entre as doses Figura 363 Esquema das etapas da síntese da parede celular e os locais de ação de alguns antibióticos que interferem nessa síntese Figura 364 Estrutura básica das penicilinas ácido 6aminopenicilânico e das cefalosporinas ácido 7 aminocefalosporânico Resistência microbiana aos antibióticos betalactâmicos A resistência microbiana aos antibióticos betalactâmicos tem sido bastante estudada Três fatores determinantes dessa resistência foram descritos produção de betalactamases redução da penetração através camada externa da parede celular e dificuldade do antibiótico betalactâmico para atingir o sítio de ligação i e a proteína de ligação da penicilina PLP O mecanismo de resistência mais importante é a produção de betalactamases pelas bactérias essas enzimas inativam o antibiótico quebrando o anel betalactâmico As betalactamases produzidas por diferentes bactérias apresentam propriedades físicas químicas e funcionais variadas algumas betalactamases são específicas para as penicilinas penicilinases algumas para as cefalosporinas cefalosporinases e outras são de atuar em ambos os grupos de antibióticos Os genes que codificam as betalactamases podem ocorrer por meio de mutações no cromossomo bacteriano ou transferidos por plasmídios ou transpósons Foram descritas cerca de 190 betalactamases algumas têm localização extracelular e outras se localizam entre a membrana celular da bactéria e a parede celular Figura 362 A betalactamase estafilocócica produzida por Staphylococcus sp tem localização extracelular não inativa as cefalosporinas e as isoxazolilpenicilinas oxacilina dicloxacilina e pode ser inativada pelo ácido clavulânico inibidor da betalactamase Já as bactérias gramnegativas secretam as betalactamases no espaço periplasmático podem hidrolisar penicilinas cefalosporinas ou ambos os grupos de antibióticos e algumas dessas enzimas são inibidas pelos inibidores de betalactamases ácido clavulânico sulbactam As bactérias gramnegativas podem também produzir parede celular com modificação no folheto externo tornandoas menos permeáveis aos antibióticos betalactâmicos Assim as proteínas porinas modificadas podem impedir a passagem dos antibióticos betalactâmicos podem também retardar ou reduzir a entrada desses antibióticos tornandoos mais vulneráveis à atuação das betalactamases Penicilinas Histórico A descoberta da penicilina se deu por acaso Em 1928 Alexander Fleming um pesquisador do Hospital St Marys em Londres observou que no meio de cultura em que havia semeado estafilococos ocorreu contaminação por um fungo causando a lise das bactérias ao seu redor Como o fungo era do gênero Penicillium Fleming chamou esta substância produzida pelo fungo e que tinha nítida ação bactericida sobre vários microrganismos patogênicos de penicilina Fleming chegou a usar filtrados do caldo no qual o Penicillium havia sido cultivado sobre feridas infectadas porém sem sucesso terapêutico Somente mais tarde cerca de dez anos após estes achados um grupo de pesquisadores liderados por Florey em Oxford aperfeiçoou a penicilina como agente terapêutico obtendoa a partir de caldos de cultura de Penicillium notatum Em 1940 o material bruto então obtido mostrouse eficiente quando administrado por via parenteral em camundongos com infecção experimental por estreptococos A eficácia terapêutica da penicilina aliada ao seu alto índice terapêutico abriram as perspectivas para o seu amplo uso e a procura de outros agentes com as mesmas características Classificação As modificações na molécula do ácido 6aminopenicilânico e o espectro de ação das penicilinas permitem classificálas em vários grupos como mostrado no Quadro 361 A seguir são comentadas as penicilinas de maior interesse em Medicina Veterinária Penicilinas naturais As penicilinas naturais isto é obtidas a partir de variedades do fungo Penicillium são denominadas com as letras maiúsculas do alfabeto Assim têmse penicilinas K F G e X dentre estas a mais potente é a penicilina G sendo a única usada terapeuticamente A penicilina G é um dos poucos antibióticos cuja dose ainda é expressa em unidades internacionais UI uma unidade representa a atividade específica de 06 µg de penicilina sódica Assim a penicilina G sódica cristalina pura tem 1666 unidades por miligrama A penicilina G benzilpenicilina é inativada pelo pH ácido do estômago razão pela qual é usada exclusivamente por vias parenterais O ácido gástrico hidrolisa a cadeia lateral amídica e abre o anel betalactâmico fazendo com que a penicilina G perca sua atividade antibacteriana Apenas 15 do medicamento administrado por via oral chegam na sua forma ativa no duodeno sendo rapidamente absorvidos QUADRO 361 Classificação das penicilinas Grupo Observação Penicilinas G ou benzilpenicilinas Cristalina sódica e potássica Longa duração procaína e benzatina Espectro de ação bactérias grampositivas Via de administração parenteral Penicilina V ou fenoximetilpenicilina Espectro de ação bactérias grampositivas Via de administração oral Penicilinas resistentes às betalactamases também chamadas de penicilinas antiestafilocócicas Isoxazolilpenicilinas oxacilina cloxacilina dicloxacilina flucloxacilina Espectro de ação Staphylococcus spp resistentes às betalactamases pouca atividade contra bactérias gramnegativas devido à dificuldade de atravessar a camada externa da parede celular Meticilina Nafcilina Penicilinas de amplo espectro de ação Aminopenicilinas ampicilina e suas pródrogas hetacilina metampicilina pivampicilina bacampicilina e amoxicilina Amidopenicilinas mecilinam também chamada de andinocilina Espectro de ação amplo porém são sensíveis às betalactamases Penicilinas antipseudômonas Carboxipenicilinas carbenicilina ticarcilina Ureidopenicilinas azlocilina mezlocilina piperacilina Espectro de ação amplo com atividade contra Pseudomonas aeruginosa A penicilina G é utilizada nas formas cristalina sódica e potássica procaína e benzatina A diferença entre estas formas está nas suas características farmacocinéticas Assim a penicilina G cristalina sódica e potássica quando administrada por via subcutânea SC ou intramuscular IM apresenta latência de cerca de 30 min para atingir os níveis terapêuticos e estes se mantêm por 4 a 6 h A penicilina G procaína por estas mesmas vias tem latência de 1 a 3 h para atingir níveis terapêuticos que são mantidos por cerca de 12 a 24 h porém os níveis séricos são mais baixos do que aqueles obtidos com a penicilina cristalina A penicilina G benzatina apresenta latência de 8 h com níveis séricos podendo perdurar por 3 a 30 dias ressaltese que estes níveis são mais baixos e vão decaindo gradativamente e na dependência do microrganismo podem ser ineficazes para debelar o processo infeccioso Devido ao fato de as penicilinas G procaína e benzatina permanecerem no organismo animal por tempo prolongado são chamadas de penicilinas de longa duração ou de depósito Existem no comércio especialidades farmacêuticas que associam dois ou três sais de penicilinas G cristalina procaína e benzatina visando com uma única aplicação atingir níveis terapêuticos rapidamente e por período prolongado valendose das características farmacocinéticas de cada um deles Apenas a penicilina G cristalina pode ser aplicada por via intravenosa IV as demais procaína e benzatina só devem usadas SC ou IM de preferência IM profunda já que a injeção é bastante dolorosa pois a partir do ponto de administração a penicilina G vai sendo lenta e gradativamente liberada para a corrente sanguínea mantendo os níveis terapêuticos por período prolongado As penicilinas se difundem pelo líquido extracelular e se distribuem por vários tecidos tendo dificuldade de atravessar a barreira cérebrosangue íntegra Quadro 362 não são biotransformadas no organismo sendo eliminadas pelos rins 90 por secreção tubular processo ativo que pode ser inibido pela probenecida e 10 por filtração glomerular A penicilina G ligase às proteínas plasmáticas em cerca de 60 somente aquela não ligada às proteínas exerce atividade antimicrobiana Espectro de ação antimicrobiano As penicilinas naturais têm curto espectro de ação atuando principalmente sobre bactérias grampositivas ver Quadro 362 estreptococos estafilococos não produtores de penicilinase Actinomyces sp Listeria monocytogenes Clostridium etc As penicilinas naturais são inativas contra Pseudomonas a maioria das Enterobacteriaceae e estafilococos produtores de penicilinase Penicilina V Também chamada de fenoximetilpenicilina é uma penicilina obtida por fermentação do Penicillium acrescentando o seu precursor o ácido fenoxiacético Tem espectro de ação antimicrobiano semelhante ao das penicilinas naturais difere destas unicamente pelo fato de ser resistente ao pH ácido do estômago podendo portanto ser administrada por via oral A eliminação é quase completa após de 6 h de sua administração Penicilinas resistentes às penicilinases São também chamadas de penicilinas antiestafilocócicas pois atuam sobre Staphylococcus aureus produtores de penicilinase sendo usadas principalmente para o tratamento ou prevenção da mastite estafilocócica bovina Foi no início da década de 1960 que surgiram as primeiras penicilinas resistentes a penicilinase possuindo portanto espectro de ação superior àqueles das penicilinas naturais São as isoxazolilpenicilinas a meticilina e a nafcilina todas são penicilinas semissintéticas As isoxazolilpenicilinas oxacilina cloxacilina dicloxacilina e flucloxacilina são estáveis em meio ácido isto é podem ser administradas por via oral Estas penicilinas são parcialmente biotransformadas no fígado sendo a eliminação renal quer da fração biotransformada quer da fração íntegra A probenecida um derivado lipossolúvel do ácido benzoico reduz a secreção renal destes antibióticos pelos túbulos renais Os níveis plásmaticos adequados destes antibióticos são mantidos por 4 a 6 h A meticilina foi a primeira penicilina betalactamase resistente introduzida para uso clínico em 1960 não é usada por via oral porque é acidossensível sofre biotransformação hepática cerca de 20 sendo 80 eliminados inalterados por secreção tubular pelo rim Há relatos de S aureus resistentes à meticilina particularmente em cães e cavalos A nafcilina pode ser usada por via oral mas sua absorção é baixa 10 a 20 da dose dandose preferência pelo uso parenteral Cerca de 60 deste antibiótico é biotransformado no fígado 10 eliminados de forma íntegra pela bile e aproximadamente 30 são eliminados pelo rim QUADRO 362 Distribuição das penicilinas e cefalosporinas no organismo Penicilinas Cefalosporinas Sangue Cérebro 0 0 Pulmão Coração Fígado Rim Urina Pele Ossos Meio intracelular 0 0 Leite excelente boa moderada baixa 0 muito baixa 0 ausente Penicilinas de amplo espectro de ação As penicilinas de amplo espectro de ação são semissintéticas e surgiram na busca de medicamentos cada vez mais eficientes visando atingir a grande maioria dos agentes infecciosos Todas são sensíveis à penicilinase Por esse motivo os inibidores das betalactamases ácido clavulânico sulbactam podem ser associados a essas penicilinas a fim de se obter efeito sinérgico nas bactérias produtoras de betalactamases As penicilinas de amplo espectro de ação são as aminopenicilinas e as amidopenicilinas No primeiro grupo encontramse a ampicilina e suas pródrogas hetacilina metampicilina pivampicilina bacampicilina e a amoxicilina No grupo das amidopenicilinas temse o mecilinam A ampicilina foi a primeira penicilina de amplo espectro de ação introduzida em terapêutica ativa contra cocos grampositivos e gramnegativos e grande número de gêneros de bacilos gramnegativos A ampicilina é acidoestável sendo bem absorvida por via oral pode também ser administrada por vias parenterais A hetacilina a metampicilina a pivampicilina e a bacampicilina são convertidas no organismo animal em ampicilina A ampicilina é eliminada predominantemente sob a forma ativa na urina e na bile A amoxicilina é semelhante à ampicilina quanto à estrutura química e ao espectro de ação A característica mais marcante que a diferencia da ampicilina é a sua absorção mais efetiva no sistema digestório podendo alcançar até 90 da dose administrada No grupo das amidopenicilinas destacase o mecilinam também chamado de andinocilina Esse antibiótico apresenta pequena atividade sobre bactérias grampositivas mas atua em baixas concentrações sobre várias Enterobacteriaceae Enterobacter spp E coli Proteus spp Klebsiella pneumoniae não atua sobre Pseudomonas aeruginosa O mecilinam não é bem absorvido por via oral sendo utilizado por vias parenterais intravenosa e intramuscular para obtenção de efeito sistêmico Penicilinas antipseudômonas No grupo das penicilinas antipseudômonas temse as carboxipenicilinas carbenicilina ticarcilina e as ureidopenicilinas azlocilina mezlocilina piperacilina A carbenicilina foi a primeira penicilina com boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Proteus é degradada pelo suco gástrico e é pouco absorvida pelo sistema digestório devendo ser administrada por vias parenterais Por outro lado a indanilcarbenicilina é acidoestável e bem absorvida pelo sistema digestório São eliminadas rapidamente por secreção tubular cerca de 95 são eliminados inalterados pela urina A ticarcilina tem características semelhantes às da carbenicilina porém é duas vezes mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa É usada exclusivamente por vias parenterais sendo indicada em infecções graves causadas por bacilos gramnegativos As penicilinas antipseudômonas do grupo das ureidopenicilinas de maior interesse em Medicina Veterinária são azlocilina mezlocilina e piperacilina Nenhum desses antibióticos é resistente à inativação por betalactamases A mezlocilina é mais ativa que a azlocilina contra Enterobacteriaceae e a piperacilina tem o maior espectro entre elas Todas essas penicilinas são administradas por vias parenterais para obterse efeito sistêmico Toxicidade e efeitos adversos As penicilinas podem ser consideradas como antibióticos muito pouco tóxicos mesmo em altas doses uma vez que atuam em uma estrutura que não existe nas células dos animais a parede celular Entretanto reações alérgicas podem ocorrer embora sejam muito mais comuns em indivíduos da espécie humana As reações alérgicas podem manifestarse como reações cutâneas sem nenhuma gravidade mas podendo chegar até mesmo ao choque anafilático As reações alérgicas são mais frequentes de ocorrer com as penicilinas naturais do que com as semissintéticas A penicilina por si só não é alergênica é uma molécula de baixo peso molecular porém pode formar radical peniciloil e este ligandose a proteínas do organismo do animal pode em uma segunda exposição à penicilina provocar uma reação alérgica Reações alérgicas às penicilinas já foram descritas em cães bovinos e equinos entretanto a ocorrência é bastante rara não sendo portanto usual o teste para reação alérgica a este antibiótico nas diferentes espécies animais Há relatos de toxicidade aguda causada pela presença de potássio e procaína nas preparações de penicilina G Assim para evitar arritmias cardíacas é mais indicada a penicilina G sódica em vez da potássica IV Altas doses de penicilina G procaína podem causar excitação do sistema nervoso central incoordenação motora ataxia excitação e morte particularmente em equinos Ainda em equinos não se deve administrar penicilina G procaína pelo menos 2 semanas antes da competição para evitar o resultado positivo no exame antidoping A administração oral de penicilinas pode romper o equilíbrio da flora intestinal e permitir a proliferação intestinal de Clostridium particularmente em hamsters gerbilos e coelhos As reações adversas mais comuns causadas pelas penicilinas são a anemia hemolítica e a trombocitopenia Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 363 apresenta a posologia das penicilinas mais empregadas em Medicina Veterinária bem como algumas especialidades farmacêuticas O Quadro 364 mostra o período de carência de algumas penicilinas quando administradas por vias parenterais em doses terapêuticas para ruminantes Cefalosporinas As cefalosporinas provêm do fungo Cephalosporium acremonium atualmente Acremonium strictum o núcleo básico destes antibióticos é o ácido 7aminocefalosporânico que é bastante semelhante àquele das penicilinas ver Figura 364 O isolamento deste núcleo foi fundamental para a obtenção dos derivados semissintéticos das cefalosporinas atualmente disponíveis no comércio As cefamicinas apresentam propriedades bastante semelhantes às cefalosporinas sendo portanto aqui comentadas Diferem das cefalosporinas pela substituição de um hidrogênio na posição 7α do anel bicíclico por um grupo metoxila QUADRO 363 Penicilinas posologia e especialidades farmacêuticas Penicilinas Vias de administração Dose UI ou mgkg Intervalo horas Especialidades farmacêuticas Penicilina G cristalina IM IV 20000 a 40000 UI 4 a 6 Megapen Penicilina G procaína IM 20000 a 40000 UI 12 a 24 Despacilina Wycillin MegacilinV Penicilina G benzatina IM 40000 UI 72 Benzetacil Longacilin AgrobióticoV Penicilina V Oral 10 6 a 8 Meracilina PenVeoral Oxacilina cloxacilina Oral IM 40 a 60 8 Staficilin Ampicilina IV IM 10 a 20 6 a 8 Amplacilina Binofen Ampicilina Oral 20 a 30 8 Binotal AmpicilV Amoxicilina Oral IM 20 a 30 8 a 12 Amoxil AgemoxiV BactrosinaV ClamoxylV FarmaxilinV Amoxicilina ácido clavulânico Oral 14 12 Clavulin Clavoxil Novamox ClavamoxV Indanilcarbenicilina Oral 50 a 100 8 Carbenicilina IM IV 50 6 a 8 CarbenialinaPfizer Ticarcilina IM IV 50 a 75 6 a 8 Timentin Piperacilina IM IV 50 8 Novataz Tazocilina Tazocin IM via intramuscular IV via intravenosa Associada a penicilina G potássica Associada ao ácido clavulânico Associada ao tazobactam VLinha veterinária QUADRO 364 Período de carência de algumas penicilinas e de uma cefalosporina quando administradas por via parenteral em doses terapêuticas em ruminantes Antibiótico Período de carência Penicilinas Amoxicilina Carne 25 dias leite 96 h Ampicilina Carne 6 dias leite 48 h Penicilina G benzatina Carne 14 a 30 dias Penicilina G procaína Carne 5 a 10 dias leite 48 a 72 h Cefalosporina Cefazolina Carne 30 dias O mecanismo de ação das cefalosporinas e cefamicinas é semelhante ao das penicilinas isto é impedem a síntese da parede do microrganismo Figura 363 e portanto são antibióticos bactericidas Como as penicilinas são antimicrobianos tempodependentes T CIM Classificação As cefalosporinas são classificadas em gerações segundo certas características e a ordem cronológica de sua síntese Atualmente são quatro as gerações das cefalosporinas O Quadro 365 apresenta essa classificação mostrando algumas características de cada grupo Deve ser salientado que novas cefalosporinas continuam sendo desenvolvidas visando ampliar o espectro de ação e facilitar o uso por diferentes vias O uso das cefalosporinas em Medicina Veterinária vem se ampliando embora o alto custo do tratamento seja um fator limitante O Quadro 366 mostra a classificação a posologia e as especialidades farmacêuticas de algumas cefalosporinas empregadas em Medicina Veterinária De modo geral as cefalosporinas têm características farmacocinéticas semelhantes àquelas das penicilinas O Quadro 362 mostra a distribuição de ambas penicilinas e cefalosporinas nos diferentes tecidos o processo inflamatório por exemplo das meninges facilita sua penetração no sistema nervoso central Assim como as penicilinas as cefalosporinas são antibióticos muito pouco tóxicos embora a experiência clínica em animais seja pequena Outros antibióticos betalactâmicos O desenvolvimento contínuo de antibióticos betalactâmicos permitiu a obtenção de compostos com espectro de ação antimicrobiana diferente das penicilinas e cefalosporinas Assim surgiram os inibidores de betalactamases as carbapenemas e os monobactâmicos Inibidores de betalactamases A produção das enzimas betalactamases pelos microrganismos é a mecanismo mais frequente de resistência aos antibióticos betalactâmicos essas enzimas hidrolisam o anel betalactâmico inativando o antibiótico Quando essas enzimas atuam nas penicilinas são chamadas de penicilinases e de cefalosporinases quando atuam nas cefalosporinas As betalactamases são produzidas tanto por bactérias grampositivas quanto por gram negativas sendo codificadas por genes cromossônicos ou localizados em plasmídios O valor terapêutico dos inibidores de lactamases se fundamenta na sua capacidade de inativar a ação ou inibir a produção da enzima e desta forma quando usados em associação com um antibiótico betalactâmico este fica preservado da ação deletéria da enzima produzida pelo microrganismo resistente Nesse sentido os inibidores de betalactamases têm sido associados às penicilinas de amplo espectro ampicilina amoxicilina às penicilinas antipseudômonas ticarcilina piperacilina e algumas cefalosporinas cefpirona visando ampliar o espectro de ação antimicrobiano Os inibidores de lactamases de maior interesse em Medicina Veterinária são ácido clavulânico sulbactam e tazobactam QUADRO 365 Classificação das cefalosporinas e algumas características de cada grupo Grupo Exemplo Características Primeira geração Cefaloridina cefalotina cefapirina cefazolina Via de administração parenteral resistente à betalactamase de estafilococos sensível à betalactamase de enterobactérias Cefadroxila cefadrina cefalexina Via de administração oral resistente à betalactamase de estafilococos moderadamente resistente a algumas betalactamases de enterobactérias Segunda geração Cefaclor cefoxitina cefuroxima cefamandol Vias de administração oral e parenteral resistente a várias betalactamases Terceira geração Cefotaxima ceftizoxima ceftriaxona ceftiofur Via de administração parenteral resistente a várias betalactamases Cefixima cefpodoxima cefetamet Via de administração oral resistente a várias betalactamases Cefoperazona ceftazidima Via de administração parenteral resistente a várias betalactamases ativa contra Pseudomonas aeruginosa Quarta geração Cefepima cefquinoma cefpiroma Via de administração parenteral resistente às betalactamases de estafilococo de enterobactérias e de pseudômonas Pertence ao grupo das cefamicinas QUADRO 366 Cefalosporinas classificação posologia e especialidades farmacêuticas Antibiótico Vias de administração Dose mgkg Intervalo horas Especialidade farmacêutica Primeira geração Cefalotina IV IM 20 a 40 6 a 8 Cefalotil Keflitin Cefazolina IV IM 15 a 30 8 Ceftrat Fazolixv Cefapirina IV IM 20 a 30 6 a 8 CefaDriV MetricureV Cefradina IV IM oral 20 a 40 6 Cefalexina Oral 10 a 30 6 a 8 Keflex IM 10 a 15 12 a 24 DesflexV Cefadroxila Oral 15 a 30 8 a 12 Cefamox CefaCureV CefaDropsV Segunda geração Cefamandol IV IM 15 a 30 8 Cefoxitina IV IM 20 a 40 6 a 8 Cefoxitina sódica Cefton Cefaclor Oral 20 a 40 8 Ceclor Terceira geração Cefotaxima IV IM 20 a 40 8 a 12 Cefloran Claforan Cefoperazona IV IM 30 a 50 8 a 12 PathozoneV Ceftizoxima IV IM 25 a 50 8 a 12 Ceftriaxona IV IM 25 a 50 12 Ceftriona Rocefin Ceftazidima IM 25 8 a 12 Cefazima Ceftafor Fortaz Ceftiofur IM 1 24 AccentV BioxellV ExcedeV ExcenelV IM via intramuscular IV via intravenosa Pertence ao grupo das cefamicinas VLinha veterinária Ácido clavulânico Foi isolado de culturas de Streptomyces clavuligerus possui um anel betalactâmico Figura 365 porém tem atividade antimicrobiana desprezível Por outro lado tem sido observado efeito sinérgico do ácido clavulânico quando associado com as penicilinas sensíveis às betalactamases como ampicilina amoxicilina ticarcilina bem como com a cefalosporina cefpiroma Uma das associações mais usadas é 1 parte de ácido clavulânico para 2 partes de amoxicilina 14 mgkg a cada 12 h por via oral para cães gatos e bezerros Existem também associações de ácido clavulânico e amoxicilina na proporção de 41 e de ticarcilina com ácido clavulânico na proporção de 151 As associações com o ácido clavulânico são geralmente bactericidas mais potentes sendo uma ou duas diluições abaixo da CIM de amoxicilina ou ticarcilina usadas isoladamente O ácido clavulânico é bem absorvido por via oral e suas propriedades farmacocinéticas são similares às da amoxicilina Sulbactam e tazobactam Apresentam características em geral semelhantes às do ácido clavulânico O sulbactam é pouco absorvido quando administrado por via oral porém uma ligação éster dupla do sulbactam com ampicilina permitiu a obtenção de um produto que é bem absorvido por via oral liberando os dois antibióticos betalactâmicos na parede intestinal essa associação é recomendada por causa da semelhança de suas características farmacocinéticas O sulbactam se liga à betalactamases de Citrobacter Enterobacter Proteus e Serratia enquanto o ácido clavulânico não tem essa capacidade O tazobactam tem sido associado à piperacilina na proporção 18 visando ampliar o espectro de ação dessa penicilina antipseudômonas Carbapenemas As carbapenemas Figura 365 apresentam ampla atividade contra uma grande variedade de bactérias gram positivas e gramnegativas e também sobre várias betalactamases Os principais representantes desse grupo são imipeném meropeném e ertapeném Imipeném Não é antimicrobiano de primeira escolha sendo indicado apenas em infecções graves em Medicina Veterinária O imipeném é biotransformado pelas células dos túbulos renais enzimas da borda em escova formando um metabólito tóxico Para evitar a formação desse metabólito tóxico se associa o imipeném com a cilastatina Tienam essa substância inibe a enzima responsável pela formação desse metabólito A associação imipeném com a cilastatina na proporção 11 resulta no bloqueio da biotransformação renal do antibiótico permitindo que atinja níveis elevados na urina sem a nefrotoxicidade Meropeném e ertapeném São membros mais novos do grupo das carbapenemas os quais não promovem a formação do metabólito tóxico não há portanto a necessidade de associação com a cilastatina Monobactâmicos Os antibióticos monobactâmicos apresentam apenas o anel betalactâmico Figura 365 Fazem parte desse grupo aztreonam tigemonam entre outros O aztreonam foi o primeiro representante desse grupo introduzido em terapêutica Esse antibiótico não é absorvido quando administrado por via oral sendo empregado IV ou IM Seu espectro de ação é curto sendo ativo contra microrganismos gramnegativos não tem ação contra os germes grampositivos e anaeróbicos e apresenta alta resistência às betalactamases O aztrenam apresenta o potencial para substituir os aminoglicosídios nas infecções sensíveis uma vez que esses últimos são mais tóxicos Figura 365 Fórmula estrutural do inibidor das betalactamases o ácido clavulânico e as estruturas básicas das carbapenemas e dos antibióticos monobactâmicos BIBLIOGRAFIA Adams HR Farmacologia e terapêutica em veterinária 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 Allen DG Pringle JK Smith DA Handbook of veterinary drugs 2 ed Philadelphia LippincottRaven 1998 Boothe DM Antimicrobial drugs In Bootle DM Small animal clinical pharmacoly therapeutics 2 ed St Louis Elsevier 2012 p 189269 Giguère S Prescott JF Baggot JD Walker RD Dowling PD Antimicrobial therapy 4 ed Ames Blackwell 626 p Oliveira JHHL Granato AC Hirata DB Hokka CO Marlei Barboza M Trsic M Ácido clavulânico e cefamicina c uma perspectiva da biossíntese processo de isolamento e mecanismo de ação Química Nova v 32 n 8 p 21422150 2009 Papich MG Rivieri JE βlactam antibiotics penicillins cephalosporins and related drugs In Rivieri JE Papich MG Veterinary pharmacology therapeutics 9 ed Ames WileyBlackwell 2009 p 865893 Plumb DC Veterinary drug handbook 4 ed Ames Blackwell 2002 993 p Rocha H Cefalosporinas In Silva P Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2006 p 972979 Sauvage E Kerff F Terrak M Ayala JA Charlier P The penicillinbinding proteins structure and role in peptidoglycan biosynthesis Fems microbiology reviews v 32 p 234258 2008 Silva P Antibióticos betalactâmicos Penicilinas In Silva P Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2006 p 953971 Tavares w Manual de antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos 2 ed São Paulo Atheneu 1996 792 p INTRODUÇÃO Neste capítulo são apresentados os antibióticos que interferem na síntese da parede celular bacitracina glicopeptídios vancomicina teicoplanina e avoparcina e fosfomicina bem como antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana celular polimixinas Todos esses antibióticos têm em comum o efeito bactericida ANTIBIÓTICOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR No Capítulo 36 foi descrito em detalhes como é formada a parede celular das bactérias sua composição e os locais de atuação dos antibióticos que interferem na síntese dessa parede Foi comentado que a parede celular é uma estrutura fundamental para a manutenção da vida da bactéria e que a supressão da sua síntese conduz à desintegração da célula Portanto todos os antibióticos que interferem na síntese da parede celular são bactericidas Além dos antibióticos betalactâmicos os antibióticos que interferem na síntese da parede celular da bactéria são bacitracina glicopeptídios vancomicina teicoplanina e avoparcina e fosfomicina Bacitracina A bacitracina um antibiótico polipeptídico Figura 371 descoberto em 1945 é produzida por Baccillus linchenformis Os microrganismos sensíveis à bacitracina são a maioria das bactérias grampositivas A bacitracina é pouco ativa contra bactérias gramnegativas A bacitracina impede a síntese da parede celular inibindo a desfosforilação de um pirofosfato lipídico carreador de natureza lipídica presente na membrana celular da bactéria Figura 363 e parece também lesar a membrana citoplasmática A resistência bacteriana é rara com o uso da bacitracina embora possa ocorrer A bacitracina não é absorvida quando administrada por via oral Devido a sua nefrotoxicidade albuminúria cilindrúria azotemia quando administrada por via parenteral o uso da bacitracina atualmente se limita às aplicações tópicas sob a forma de soluções otológicas e oftálmicas cremes e pomadas e também preparações intramamárias para o tratamento da mastite Há no comércio especialidades farmacêuticas de uso tópico contendo associação de bacitracina com neomicina ou polimixina B antibióticos com atividade em bactérias gramnegativas visando ampliar o espectro de ação antimicrobiano Quadro 371 Figura 371 Estrutura química da bacitracina Há também formulações para administração oral metilenodissalicilato de bacitracina bacitracina de zinco empregadas como promotores de crescimento em aves suínos e bovinos para detalhes ver Capítulo 52 e para a prevenção e tratamento de enterite causada por Clostridium perfringens Quadro 371 Glicopeptídios Os glicopeptídios de maior interesse são a vancomicina a teicoplanina e a avoparcina São antibióticos com atividade contra bactérias grampositivas em particular os cocos Os glicopeptídios interferem na síntese da parede celular ligandose à DalaninaDalanina e com isso inibem a transpeptidação Figura 363 são antibióticos bactericidas com peso molecular relativamente alto A vancomicina e a teicoplanina estão disponíveis no comércio para uso clínico na espécie humana sendo indicados para o tratamento de infecções graves causadas por microrganismos grampositivos resistentes aos antibióticos betalactâmicos não são antimicrobianos de primeira escolha A avoparcina foi introduzida na década de 1970 como promotor de crescimento em aves e suínos Atualmente o uso de avoparcina foi suspenso em vários países inclusive no Brasil pelo fato de ter sido associado o uso desse antibiótico em animais de produção com o aparecimento de enterococos resistentes à vancomicina ERV para detalhes ver Capítulo 51 Vancomicina A vancomicina Figura 372 foi isolada de Streptomyces orientalis em 1956 Nas décadas de 1960 e 1970 esse antibiótico não foi muito utilizado pelo fato de as penicilinas e cefalosporinas serem muito ativas contra a maioria das bactérias grampositivas Posteriormente com o aparecimento de infecções causadas por estafilococos e enterococos resistentes o uso de vancomicina se tornou relevante em seres humanos QUADRO 371 Especialidades farmacêuticas contendo bacitracina Especialidadesfarmacêuticas Apresentação via Linha Bacitracina Nebacetin pomada Bisnaga tópica Humana Mastijet Frasco intramamária Veterinária Crema 6A Bisnaga tópica Veterinária Bacitracina de zinco Anaseptil Tubopó tópica Humana Bactoderm Bisnaga tópica Humana Dermase Bisnaga tópica Humana Cicatrene Bisnaga tópica Humana Nebactrina Bisnaga tópica Humana Neomastic Frasco intramamária Veterinária Neotopic SM Spray tópico Veterinária Vetococ SM Envelopes oral Veterinária Dimetilenodissalicilato de bacitracina BMD granulado 11 Saco sachê via oral na ração Veterinária BMD solúvel 50 Sachê via oral na água de bebida Veterinária Associação Figura 372 Estrutura química da vancomicina A vancomicina tem efeito bactericida na maioria dos cocos em particular Staphylococcus spp e estreptococos e efeito bacteriostático sobre Enterococcus faecium e E faecalis bacilos grampositivos não tem atividade na maioria das bactérias gramnegativas Devido sua atividade contra Staphylococcus resistentes à meticilina methicillinresistent S aureus MRSA e Enterococcus resistentes aos betalactâmicos o uso da vancomicima no tratamento dessas infecções tem se mostrado muito importante A atividade da vancomicina é considerada tempodependente porém a relação farmacocinéticafarmacodinâmica que melhor expressa os resultados clínicos é a razão área sob a curva ASC e a concentração inibitória mínima CIM isto é ASCCIM De modo geral é rara a resistência adquirida à vancomicina contudo ocorre com alguma frequência em relação a Enterococcus spp em particular o E faecium A resistência cruzada pode ocorrer entre os demais glicopeptídios porém não entre outras classes de antimicrobianos A resistência à vancomicina tem sido recentemente bastante estudada Os enterococos resistentes à vancomicina vancomycinresistant enteroccoci VRE têm aumentado desde a década de 1990 e também nos últimos anos têm sido isolados S aureus resistentes à meticilina MRSA com suscetibilidade reduzida aos glicopeptídios Acreditase que o uso ampliado de vancomicina tanto na espécie humana como em animais bem como o uso de avoparcina como promotor do crescimento possam ter contribuído para o aparecimento de resistência para detalhes ver Capítulo 51 A vancomicina administrada por via oral não é absorvida porém é ativa no lúmen intestinal Não deve ser administrada por via intramuscular devido à irritação tecidual acompanhada de intensa dor Assim indicase utilizar a vancomicina por via intravenosa diluída em soro glicosado ou fisiológico NaCl 09 A penetração nos tecidos é relativamente adequada fígado pulmão miocárdio líquidos pleural pericárdico e sinovial inclusive é capaz de alcançar o líquido cefalorraquidiano quando há inflamação das meninges A meiavida da vancomicina é cerca de 6 a 8 h em seres humano de 2 h em cães e próximo de 3 h em cavalos A excreção é renal filtração glomerular com uma pequena parte eliminada pela bile A vancomicina tem efeito sinérgico com os aminoglicosídios contra cocos grampositivos e parece ter efeito sinérgico in vivo com a rifampicina contra S aureus Há pouca informação sobre a toxicidade da vancomicina em animais domésticos provavelmente em função de seu pequeno uso Além da irritação tecidual pode causar tromboflebite nefrotoxicidade e neurotoxicidade lesão do VIII par de nervo craniano sobretudo do ramo vestibular descritas na espécie humana com o uso de doses altas ou em pacientes com insuficiência renal O Quadro 372 apresenta a posologia e as especialidades farmacêuticas contendo vancomicina disponíveis no comércio brasileiro para uso na espécie humana não há produtos registrados no país para uso veterinário Teicoplanina É um antibiótico glicopeptídio constituído de um complexo de seis análogos tem atividade antimicrobiana similar à vancomicina Esse antibiótico tem excelente atividade contra S aureus incluindo cepas resistentes à meticilina estreptococos é mais ativo do que a vancomicina Listeria monocytogenes Clostridium difficile C perfringens e outras bactérias grampositivas A teicoplanina é mais ativa contra E faecalis porém como a vancomicina raramente tem efeito bactericida A teicoplanina não é absorvida por via oral Por outro lado é bem absorvida quando administrada por via intramuscular apresentando ampla distribuição nos tecidos líquido extracelular pode ser administrada também por via intravenosa A meiavida em seres humanos é mais longa entre 45 e 70 h após a administração por via intravenosa ainda não existem estudos farmacocinéticos em animais QUADRO 372 Posologia e especialidades farmacêuticas contendo os glicopeptídios vancomicina e teicoplanina disponíveis no Brasil para uso na espécie humana Não há produtos registrados para uso veterinário Glicopeptídio Posologia Especialidades farmacêuticas Vancomicina Cão 15 mgkg a cada 6 a 8 h infusão IV Gato 12 a 15 mgkg a cada 8 h infusão IV Equinos 43 a 75 mgkg a cada 8 h infusão IV por pelo menos 30 min Celovan Novamicin Vancocid Vancoson Vancotrat Teicoplanina Não definida Bactomax Kiron Targocid Teiconin Teicoston Teiplan IV via intravenosa A teicoplanina se mostra como um antibiótico alternativo à vancomicina tendo como vantagens maior potência menor frequência de administração 1 vezdia e menos ototoxicidade e nefrotoxicidade O Quadro 372 apresenta as especialidades farmacêuticas contendo teicoplanina disponíveis no comércio brasileiro para uso na espécie humana não há estudos indicando posologia em animais domésticos e também não há produtos registrados para uso veterinário Fosfomicina A fosfomicina ou fosfonomicina Figura 373 é um antibiótico originariamente isolado em 1969 de culturas de Streptomyces fradiae atualmente é obtido por síntese laboratorial A fosfomicina interfere na primeira etapa da síntese da parede celular bacteriana Esse antibiótico inibe a enzima citoplasmática enolpiruvatotransferase ao se ligar ligação covalente ao radical de cisteína do sítio ativo bloqueando a adição de fosfoenolpiruvato à UDPNacetilglicosamina Figura 363 Esse antibiótico é ativo contra bactérias grampositivas e gramnegativas porém de forma variável se mostra ativo em particular contra várias Enterobacteriaceae incluindo E coli contudo Pseudomonas aeruginosa é resistente Figura 373 Estrutura química da fosfomicina A resistência adquirida à fosfomicina é pouco comum pode ser cromossômica ou carreada por plasmídeos Não foi descrita resistência cruzada com outros grupos de antimicrobianos A fosfomicina pode ser administrada pelas vias oral e parenteral distribuindose bem pelos diferentes tecidos do animal e aparentemente é desprovida de efeitos tóxicos A fosfomicina é um antibiótico muito pouco usado em Medicina Veterinária constitui uma opção para o tratamento de infecções por estafilococos e por bacilos gramnegativos Na espécie humana tem sido usada com resultados satisfatórios em infecções urinárias pulmonares e intestinais osteomielites meningoencefalites e septicemias causadas por microrganismos sensíveis A fosfomicina tem ação sinérgica com antibióticos betalactâmicos aminoglicosídios e cloranfenicol ANTIBIÓTICOS QUE INTERFEREM NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR A membrana celular recobre o citoplasma da célula do microrganismo e tem a mesma constituição daquelas encontradas nos organismos eucariontes Essa membrana é seletiva deixando passar algumas substâncias e impedindo a passagem de outras É uma estrutura muito importante para a manutenção da vida do microrganismo alterações nessa estrutura interferem em sua permeabilidade seletiva conduzindo o microrganismo à morte Os anitimicrobianos que interferem na permeabilidade da membrana celular dos microrganismos são a anfotericina B e a nistatina que apresentam atividade antifúngica são apresentados no Capítulo 40 e as polimixinas Polimixinas São antibióticos de estrutura polipeptídica decapeptídios cíclicos Figura 374 produzidos por Bacillus polymyxa As primeiras polimixinas foram descritas na década de 1940 visando ao seu emprego contra P aeruginosa Dentre as várias polimixinas A B C D E e M apenas as polimixinas B e E têm uso terapêutico as demais são muito tóxicas A polimixina E também é denominada de colistina colistimetato sódico ou colimicina As polimixinas são usadas mais frequentemente por via tópica e em preparações intramamárias devido à sua toxicidade sistêmica o uso sistêmico em dose abaixo daquela com atividade antimicrobiana é indicado para inativação de endotoxinas principalmente em cavalos As polimixinas também são usadas como aditivos em animais de produção ver Capítulo 51 Figura 374 Estrutura química da polimixina B1 DLeu Dleucina LPhe Lfenilalanina LThr Ltreonina FA ácido 6metiloctanoico DAB ácido L24diaminobutírico As doses de polimixinas são expressas em unidades internacionais UI ou em unidades do sistema métrico decimal 10 UI de polimixina B correspondem a 1 µg enquanto 10 UI de sulfato ou metanossulfonato de colistina correspondem a 05 µg Mecanismo de ação As polimixinas são detergentes catiônicos que interferem na permeabilidade seletiva da membrana celular Esses antibióticos ligamse aos constituintes lipoproteicos da membrana desorganizando essa estrutura Com a permeabilidade seletiva alterada e provavelmente alterações também na respiração celular a bactéria morre Portanto as polimixinas são antibióticos bactericidas Os efeitos das polimixinas na membrana celular são observados principalmente em bactérias gram negativas devido ao maior conteúdo de lipídio destes microrganismos A ligação das polimixinas aos fosfolipídios explica também a neurotoxicidade quando do seu uso sistêmico uma vez que é decorrente de sua interação com os neurônios que são células ricas em lipídios A polimixinas podem também neutralizar endotoxinas lipopolissacarídios LPS produzidas por bactérias gramnegativas Neste caso à porção catiônica do antibiótico ligase à porção aniônica do lipídio A da endotoxina inativandoa Dessa forma é controlada a maior parte dos efeitos adversos da endotoxina no organismo do animal A atividade bactericida das polimixinas é concentraçãodependente e parece estar relacionada à relação área sob a curva ASC e concentração inibitória mínina CIM ou seja ASCCIM Espectro de ação As polimixinas têm atividade contra bactérias gramnegativas que incluem Aerobacter Escherichia Histophilus Klebsiella Pasteurella Pseudomonas Salmonella e Shigella Todas as bactérias grampositivas são resistentes bem como Proteus spp e a maior parte de Serratia spp As polimixinas têm efeito sinérgico quando associadas a vários antimicrobianos pelo fato de desorganizarem a estrutura da membrana celular dos microrganismos sinergismo foi descrito com sulfas e trimetoprima com rifampicina e com cefalosporinas Resistência bacteriana Raramente as bactérias sensíveis adquirem resistência porém existe resistência cruzada entre as polimixinas Características farmacocinéticas As polimixinas não são absorvidas quando administradas por via oral porém são ativas no lúmen intestinal podendo ser usadas em infecções entéricas e também como aditivos de rações para animais de produção As polimixinas são administradas sistemicamente tanto por via intramuscular como por via intravenosa ligamse moderadamente às proteínas plasmáticas e distribuemse pelos pulmões fígado rins e músculo esquelético A excreção se faz através dos rins na sua forma ativa por filtração glomerular podendo acumularse em indivíduos com insuficiência renal Toxicidade e efeitos adversos A administração sistêmica das polimixinas pode causar nefrotoxicidade dano nas células epiteliais dos túbulos renais neurotoxicidade letargia apatia ataxia transitória e bloqueio neuromuscular a colistina é menos tóxica do que a polimixina B Posologia A posologia das polimixinas é apresentada no Quadro 373 e no Quadro 374 são apresentadas as especialidades farmacêuticas tanto de uso na espécie humana como de produtos veterinários No Capítulo 51 discutese o uso da colistina como aditivo na ração animal QUADRO 373 Posologia das polimixinas em algumas espécies animais Polimixinas Espécie animal Dosemgkg Via de administração Intervalo horas B Cão e gato 2 IM 12 Cavalo endotoxemia 1 Oral 6 1 IV 8 Bovino mastite por coliforme 04 IV 8 a 12 E colistina Cão endotoxemia 06 IM 12 IM via intramuscular IV via intravenosa QUADRO 374 Especialidades farmacêuticas contendo polimixinas Polimixina Especialidades farmacêuticas Apresentação via Linha B Bedfordpoly B Frascoampola IM IV Humana Polytec B Frascoampola IM IV Humana Previn Frasco contagotas uso otológico Veterinária Tetra Delta Frasco intramamária Veterinária E colistina Agroplus Frascoampola SC IM Veterinária Coligent Interchange Saco plástico via oral na água de bebida ou ração Veterinária Colimpex 300 Caixa com 50 sachês via oral na água de bebida ou ração Veterinária ColisTek Frasco ampola IM IV Humana Promixin Ampola IM IV Humana Salcol Frasco IM Veterinária IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Associação BIBLIOGRAFIA Adams HR Farmacologia e terapêutica em veterinária 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 Allen DG Pringle JK Smith DA Handbook of veterinary drugs 2 ed Philadelphia LippincottRaven 1998 Boothe DM Antimicrobial drugs In Boothe DM Small animal clinical pharmacology therapeutics 2 ed St Louis Elsevier 2012 p 189269 Brennan J Skinner J Barnum DA Wilson J The efficacy of bacitracin methylene disalicylate when fed in combination with narasin in the management of necrotic enteritis in broiler chickens Poultry Science v 82 n 3 p 360363 2003 Dowling PM Peptide antibiotics polymyxins glycopeptides and bacitracin In Giguère S Prescott JF Baggot JD Walker RD Dowling PD Antimicrobial therapy 4 ed Ames Blackwell p 171178 Falagas ME Kastoris AC Kapaskelis 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crescimento ou destruir microrganismos causadores de doenças que interferem na síntese de ácidos nucleicos de maior interesse terapêutico são actinomicinas griseofulvina rifamicinas e novobiocina Os dois primeiros são empregados como antifúngicos e são discutidos no Capítulo 40 A seguir são apresentadas as rifamicinas e a novobiocina Rifamicinas As rifamicinas rifomicinas ou rifocinas constituem um grupo de antibióticos obtidos inicialmente da cultura de Streptomyces mediterranei em 1957 Esse microrganismo era produtor de várias substâncias com ação antimicrobiana as quais foram identificadas com diferentes letras A B C D E etc Destas substâncias a mais ativa e com menor toxicidade para animais de experimentação foi a rifamicina B a partir da qual foram obtidos vários derivados semissintéticos como a rifamicina SV a rifamida rifamicina M e a rifampina rifampicina A rifamicina SV foi descoberta em 1960 sendo a primeira a ser largamente empregada na prática médica devido sua atividade contra bactérias grampositivas A seguir a partir da rifamicina SV foi obtida a rifamida rifamicina M em 1964 com maior atividade antimicrobiana e melhor perfil farmacocinético Ambas rifamicinas só são absorvidas por via parenteral e apresentam atividade contra bactérias grampositivas incluindo as micobactérias A busca de rifamicinas que pudessem ser absorvidas quando administradas por via oral permitiu a obtenção da rifampina rifampicina em 1966 Esse antibiótico mostrou maior atividade in vitro contra as bactérias gram positivas e Mycobacterium tuberculosis e também contra várias bactérias gramnegativas As rifamicinas constituem portanto uma família de antibióticos semissintéticos derivados da rifampicina B que quimicamente são formadas por hidrocarbonetos aromáticos macrocíclicos A Figura 381 mostra a estrutura química da rifampina rifampicina Mecanismo de ação O principal mecanismo de ação das rifamicinas é a inibição da atividade RNApolimeraseDNAdependente As rifamicinas entram na célula bacteriana e formam complexos estáveis com a subunidade beta das RNA polimerasesDNAdependentes dos microrganismos Essa ligação resulta em enzimas inativas e inibição da síntese de RNA RNA mensageiro RNA ribossômico e RNA transportador inibindo a síntese proteica em todos os estágios Essa inativação pode ocorrer nas células dos mamíferos mas em concentrações muito mais altas do antibiótico As rifamicinas têm atividade bactericida Considerando seu mecanismo de ação esperavase atividade bateriostática porém a ligação irreversível com a RNApolimerase faz com que todo o processo se síntese proteica inclusive de DNA bloqueia a formação de nucleotídios fique comprometido levando à morte da bactéria As rifamicinas são ativas contra microrganismos extracelulares e intracelulares Brucella Mycobacterium Rhodococcus Chlamydophilia etc são capazes de entrar nos neutrófilos e macrófagos matando bactérias intracelulares sem interferir com a fagocitose Esses antibióticos atravessam mais facilmente a parede celular das bactérias grampositivas do que as gramnegativas A concentração inibitória mínima CIM das bactérias grampositivas é cerca de 01 µgmℓ e a das bactérias gramnegativas é de 8 a 32 µgmℓ provavelmente essa diferença seja consequência da maior dificuldade de atravessar a parede celular das bactérias gramnegativas Espectro de ação A rifamicina SV primeira introduzida na prática médica apresenta atividade contra bactérias grampositivas e micobactérias apresenta grande atividade contra estreptococos pneumococos e estafilococos mesmo os produtores de penicilinases Esse antibiótico não tem boa atividade contra enterococos e os clostrídios Sua atuação em microrganismos gramnegativos só é observada em elevadas concentrações A rifamida rifamicina M tem atividade antimicrobiana superior àquela da rifamicina SV da qual foi obtida tem atividade contra bactérias grampositivas e micobactérias e também contra algumas cepas de Escherichia coli e Proteus mirabilis A rifampina rifampicina é a mais utilizada em Medicina Veterinária dentre as demais do grupo é considerada um antibiótico de amplo espectro de ação com atividade contra bactérias grampositivas cocos gramnegativos micobactérias clamídias e vários bacilos gramnegativos Esse antibiótico se mostra bastante ativo contra estafilococos inclusive produtores de penicilinase clostrídios e neissérias Na espécie humana sua maior aplicação clínica está no combate a Mycobacterium tuberculosis e M leprae sobre os quais exerce atividade bactericida em baixas concentrações Em microrganismos isolados de equinos a rifampicina se mostra ativa contra Corynebacterium pseudotuberculosis Rhodococcus equi Staphylococcus sp Streptococcus equi S equisimilis e S zoopidemicus Por outro lado já foram descritas cepas isoladas de equinos resistentes a esse antibiótico como Pseudomonas aeruginosa E coli Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Proteus spp e Salmonella spp A rifampicina tem atividade moderada contra Actinobacillus suis A equuli e Pasteurella spp Figura 381 Estrutura química da rifampina ou rifampicina Resistência bacteriana A resistência bacteriana cromossômica às rifamicinas se desenvolve com relativa facilidade motivo pelo qual se costuma associálas a outros antimicrobianos p ex eritromicina A resistência adquirida ocorre fundamentalmente pelo surgimento de microrganismos mutantes contendo genes de resistência que codificam uma RNApolimerase refratária à inibição pelas rifamicinas Resistência cruzada entre as diferentes rifamicinas já foi descrita e recentemente foi também descrita resistência cruzada com outros antimicrobianos não relacionados às rifamicinas Características farmacocinéticas A rifamicina SV e a rifamida são administradas apenas por via parenteral ao passo que a rifampina pode ser administrada por via oral Esta última após administração oral é rapidamente absorvida pelo sistema digestório do homem cão bovino e equino embora a biodisponibilidade seja baixa em equinos A absorção da rifampicina é alta em meio ácido e 80 ligamse às proteínas plasmáticas As rifamicinas são bastante lipofílicas o que permite ampla distribuição pelos diferentes tecidos alcançando altas concentrações nos pulmões no fígado na bile e na urina no leite nos ossos em abscessos e no sistema nervoso central As rifampicinas penetram também nas células fagocitárias destruindo bactérias intracelulares sensíveis atravessam a placenta e são teratogênicas para roedores A biotransformação e a eliminação da rifampicina foram bem estudadas no ser humano Sabese que a rifampicina é biotransformada no fígado produzindo um metabólito ativo 25desacetilrifampicina e em menor quantidade produtos de glicuronidação sendo todos eliminados pela bile Em seres humanos a 25desacetil rifampicina é secretada na bile em maior quantidade do que a rifampicina e esta por sua vez é mais absorvida pelo intestino ciclo ênterohepáticodo que o metabólito Tanto a rifampicina quanto a 25desacetilrifampicina são também passivamente filtradas pelos rins A rifampicina e seus metabólitos deixam as fezes a saliva o suor as lágrimas e a urina com coloração vermelhoalaranjada A rifampicina causa indução das enzimas hepáticas tendo sido observada em seres humanos suínos cães bovinos e roedores Essa indução enzimática pode alterar a disponibilidade de outros medicamentos como os barbitúricos cloranfenicol corticosteroides ciprofloxacino trimetoprima itraconazol cetoconazol e teofilina A meiavida de eliminação da rifampicina em cavalos é de 6 a 8 h após a administração intravenosa e de 12 a 13 h após a administração oral Em potros devido à imaturidade hepática a eliminação da rifampicina sofre atraso sendo a meiavida de eliminação de 175 h Em cães a meiavida de eliminação é de 8 h Como indutor hepático a rifampicina induz sua própria biotransformação fazendo com que a administração de doses múltiplas reduza significativamente sua meiavida de eliminação Cinco dias de tratamento são suficientes para a indução enzimática podendo durar por mais de 2 semanas após a interrupção do tratamento Toxicidade e efeitos adversos Os efeitos adversos das rifamicinas na espécie humana são incomuns e em Medicina Veterinária há poucos relatos Em cães foi descrito aumento da atividade de enzimas hepáticas que progrediu para hepatite clínica raramente observamse trombocitopenia anemia hemolítica anorexia vômito e diarreia O proprietário deve ser alertado sobre a coloração vermelhoalaranjada da urina e secreções causadas pela rifampicina Posologia Dentre as rifamicinas aquela que apresenta maior uso em Medicina Veterinária é a rifampicina O Quadro 381 apresenta a posologia da rifampicina para algumas espécies animais e as especialidades farmacêuticas disponíveis no comércio Novobiocina A novobiocina denominada também de albamicina estreptonivicina catomicina e cardelmicina foi extraída em 1955 de culturas de várias espécies de Streptomyces entre as quais S spheroides e S niveus A novobiocina é um antibiótico cumarínico cuja estrutura química é apresentada na Figura 382 QUADRO 381 Posologia da rifampicina em algumas espécies animais e especialidades disponíveis no comércio Antibiótico Posologia Especialidades farmacêuticasH Rifamicina SV Uso tópico Rifamicina Rifocina 0spray Rifampina rifampicina Cão e gato 10 a 20 mgkg VO a cada 8 a 12 h Equinos 5 a 10 mgkg VO a cada 12 h Bovino 20 mgkg VO a cada 24 h Furprifampicina Lafepe Rifampicina Rifaldin VO via oral HLinha humana Mecanismo de ação O mecanismo de ação da novobiocina é complexo e não está totalmente elucidado Sugerese que esse antibiótico inative a subunidade beta da DNA girase inibindo a atividade da ATPase A DNA girase bacteriana constituída de duas subunidades alfa e beta é uma topoisomerase do tipo II que catalisa a introdução do superenovelamento no DNA usando energia livre liberada pela hidrólise do ATP Sugerese também que a novobiocina poderia causar inibição inespecífica da síntese da parede celular devido à inibição da disposição dos aminoaçúcares do peptidoglicano em forma alternada para dar origem às longas fitas inibiria também o ácido teicoico que juntamente com peptidoglicano compõem a parede celular das bactérias grampositivas Ainda inibição da síntese de DNA e de RNA bem como da síntese proteica betagalactosidase da respiração e da fosforilação oxidativa é observada em alguns microrganismos expostos à novobiocina Esse antibiótico também induz deficiência intracelular de magnésio porém esse efeito não parece estar relacionado com sua atividade antimicrobiana A atividade da novobiocina é geralmente bacteriostática Espectro de ação A novobiocina apresenta atividade contra bactérias grampositivas e gramnegativas porém é mais ativa contra as grampositivas em particular Staphylococcus Outros microrganismos sensíveis são Neisseria spp Haemophilus spp Brucella spp e alguns Proteus spp A novobiocina pode ser usada como alternativa às penicilinas no caso de infecções por Staphylococcus spp resistentes à penicilina embora a melhor escolha clínica recaia sobre cefalosporinas macrolídios e clindamicina Vários micoplasmas são moderadamente suscetíveis à novobiocina Resistência bacteriana A resistência cromossômica bacteriana à novobiocina se desenvolve relativamente rápido e já foi descrita durante o tratamento de infecções por S aureus A associação a outros antimicrobianos visa reduzir o aparecimento da resistência Assim existe sinergismo na associação de novobiocina com a tetraciclina na qual se observa ampliação do espectro de ação antimicrobiano e redução da resistência da bactéria à novobiocina Sinergismo moderado com a penicilina G já foi descrito também contra S aureus e estreptococos isolados de infecções em bovinos Figura 382 Estrutura química da novobiocina Características farmacocinéticas Na espécie humana observouse que após a administração oral a novobiocina é bem absorvida através do trato gastrintestinal com pico plasmático entre 1 e 4 h a presença de alimento pode reduzir a absorção Por via intramuscular seu uso é limitado devido à irritação e à dor no local da aplicação Sua distribuição é pobre nos fluidos corpóreos atingindo concentrações menores no líquido sinovial pleural e ascítico do que aquela do plasma não atravessa a barreira hematencefálica mesmo quando as meninges estão inflamadas As maiores concentrações de novobiocina são encontradas no intestino delgado e no fígado O antibiótico se distribui no leite e cerca de 90 ligamse às proteínas plasmáticas A novobiocina é eliminada principalmente na bile e nas fezes cerca de 3 são eliminados pela urina e os níveis na urina são geralmente menores do que aqueles do plasma Toxicidade e efeitos adversos Efeitos adversos em seres humanos e em animais foram descritos após o uso sistêmico da novobiocina caracterizados por febre distúrbios do trato gastrintestinal náuseas vômito diarreia reações cutâneas e discrasias sanguíneas leucopenia pancitopenia anemia agranulocitose trombocitopenia Em seres humanos foram descritas reações de hipersensibilidade hepatotoxicidade e discrasias sanguíneas que limitaram o uso da novobiocina Poucos efeitos colaterais foram relatados pelo uso tópico desse antibiótico em animais Posologia A novobiocina tem uso mais restrito sendo empregada com maior frequência no tratamento local de infecções por S aureus incluindo mastites em bovinos O Quadro 382 apresenta a posologia da novobiocina para uso oral em cães e as especialidades disponíveis no comércio ANTIBIÓTICOS BACTERICIDAS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE PROTEICA A grande maioria dos antibióticos que interferem na síntese proteica dos microrganismos apresenta efeito bacteriostático os aminoglicosídios são a exceção Aminoglicosídios Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas importantes para o tratamento de infecções causadas por bactérias gramnegativas No entanto a sua potencial toxicidade e seus resíduos em produtos de origem animal limitam sua utilização QUADRO 382 Posologia da novobiocina em cães e especialidades disponíveis no comércio Antibiótico Posologia Especialidades farmacêuticasV Novobiocina Cão 10 mgkg a cada 8 h VO Uso intramamário período de carência 72 h Albadry plus suspensão Tetradelta VO via oral VLinha veterinária Associação Os aminoglicosídios são antibióticos constituídos por um núcleo de hexose unido a aminoaçúcares através de ligações glicosídicas por isto são chamados também de aminociclitóis A maioria dos antibióticos deste grupo é produzida por microrganismos Streptomyces griseus S kanamyceticus S fradiae Micromonospora purpurea M inyoensis etc contudo há também aqueles semissintéticos O primeiro aminoglicosídio introduzido em terapêutica foi a estreptomicina em 1943 pelo grupo de pesquisadores liderado por Waksman A seguir outros foram surgindo como neomicina 1949 paramomicina 1956 canamicina 1957 espectinomicina 1961 gentamicina 1963 tobramicina 1968 sisomicina e ribostamicina 1970 netilmicina 1975 entre outros Os aminoglicosídios são moléculas bastante solúveis em água mas pouco lipossolúveis são policátions básicos altamente ionizáveis em pH fisiológico As estruturas químicas de alguns aminoglicosídios são mostradas na Figura 383 A estrutura química desses antibióticos está relacionada à atividade antimicrobiana à resistência bacteriana e à capacidade de produzir efeitos tóxicos Em relação por exemplo ao mecanismo de nefrotoxicidade foi associado o número de grupos aminos livres da molécula com esse efeito Assim quanto mais ionizável o aminoglicosídio como a neomicina que apresenta seis grupos aminos mais tóxico e maior afinidade de ligação aos tecidos do animal quando comparado com aminoglicosídios menos ionizáveis como a estreptomicina que apresenta três grupos aminos livres Mecanismo de ação Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica ligandose à subunidade 30 S do ribossomo e para exercerem esse efeito há necessidade de penetrarem na célula bacteriana É por isso que antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular com os antibióticos betalactâmicos são associados aos aminoglicosídios para obter efeito sinérgico uma vez que facilitam a entrada desses últimos no interior da bactéria A passagem dos aminoglicosídios para o interior da bactéria se dá por meio de um mecanismo ativo de transporte dependente de energia e oxigênio associado com a diferença de potencial elétrico existente entre os meios exterior e interior da bactéria Inicialmente os aminoglicosídios se difundem no folheto externo da parede celular das bactérias gramnegativas através de canais aquosos formados pela porina Uma vez no espaço periplasmático um processo de transporte dependente de oxigênio carreia os aminoglicosídios para o interior da célula bacteriana atravessando a membrana celular Esse transporte dependente de oxigênio está acoplado a um sistema de transporte de elétrons que torna o citoplasma da bactéria negativo em relação ao meio exterior o que faz com que os aminoglicosídios sejam atraídos para o citoplasma pelo fato de terem carga elétrica positiva são policátions básicos Vale destacar que bactérias anaeróbicas que não dispõem do sistema de transporte dependente de oxigênio são naturalmente resistentes aos aminoglicosídios e ainda alguns cátions bivalentes como cálcio e magnésio são inibidores competitivos desse sistema de transporte Figura 383 Estruturas químicas de alguns aminoglicosídios Uma vez no interior da bactéria os aminoglicosídios se ligam irreversivelmente a um ou mais receptores de proteínas da subunidade 30 S do ribossomo bacteriano interferindo com vários mecanismos no processo de translação do RNA mensageiro Pode então haver a incorporação de aminoácidos incorretos na cadeia polipeptídica que está sendo formada no ribossomo dando origem a proteínas defeituosas Essas proteínas participam de estruturas essenciais da célula alteram o funcionamento da membrana celular e provocam a saída de sódio potássio aminoácidos e outros constituintes celulares resultando em morte do microrganismo A Figura 384 ilustra o mecanismo de ação dos aminoglicosídios na célula bacteriana Estes antibióticos não interferem na síntese proteica das células dos animais superiores porque não conseguem se ligar ao ribossomo deles formado pelas subunidades 40 S e 60 S enquanto o das bactérias é constituído pelas subunidades 30 S e 50 S Figura 384 Mecanismo de ação dos aminoglicosídios em bactérias gramnegativas Inicialmente o antibiótico se difunde no folheto externo da parede celular das bactérias gramnegativas através de canais aquosos formados pela porina Uma vez no espaço periplasmático um processo de transporte dependente de oxigênio carreia o aminoglicosídio para o interior da célula bacteriana atravessando a membrana celular No interior da bactéria o aminoglicosídio se liga irreversivelmente à subunidade 30 S do ribossomo levando à formação de proteínas defeituosas que levam à morte da bactéria Os aminoglicosídios têm atividade bactericida concentraçãodependente e apresentam efeito pósantibiótico evidente Os antimicrobianos concentraçãodependentes são aqueles que quanto maior o nível sérico acima da CIM maior a capacidade de erradicação das bactérias A administração desses agentes em doses elevadas com intervalos longos faz com que alcancem concentrações máximas no local da infecção produzindo efeito bactericida máximo O efeito pósantibiótico é por definição a supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano Estes conceitos são a base para o uso dos aminoglicosídios em dose única diária A posologia adequada desses antimicrobianos envolve administração de altas doses e longos intervalos entre as doses Os parâmetros que melhor avaliam a eficácia desses antimicrobianos são por meio da razão área sob a curva e CIM ASCCIM ou a razão concentração máxima e CIM CmáxCIM Espectro de ação Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas usados principalmente para o tratamento de infecções graves causadas por bactérias aeróbicas gramnegativas e estafilococos bactérias grampositivas Amicacina e tobramicina têm excelente atividade contra Pseudomonas aeruginosa Esses antibióticos são ativos contra os enterococos e o tratamento contra os estreptococos é mais eficiente quando associado aos antibióticos betalactâmicos Os aminoglicosídios não são ativos contra bactérias anaeróbicas facultativas ou aeróbicas sob condições anaeróbicas pelo fato de seu transporte para o interior do microrganismo ser dependente de oxigênio Salmonella e Brucella spp são microrganismos intracelulares e geralmente são resistentes a esses antibióticos Algumas micobactérias espiroquetas e Mycoplasma spp são suscetíveis a esses antibióticos A estreptomicina e a dihidroestreptomicina são os aminoglicosídios mais ativos contra micobactérias e Leptospira spp porém são os menos ativos contra os demais microrganismos A amicacina que foi obtida a partir da canamicina tem o maior espectro de atividade antimicrobiana dentre os amiglicosídios é efetiva contra cepas gramnegativas não suscetíveis aos outros aminoglicosídios pelo fato de ser mais resistente à inativação enzimática bacteriana Por outro lado a amicacina é menos ativa contra estreptococos do que a gentamicina embora seja menos nefrotóxica Considerando a potência o espectro de atividade antimicrobiana e a estabilidade frente a enzimas de resistência mediadas por plasmídios os aminoglicosídios são classificados na seguinte ordem amicacina tobramicina gentamicina neomicina canamicina estreptomicina Deve ser salientado que atividade antibacteriana desses antibióticos é bastante influenciada pelo pH sendo mais ativos em meio alcalino O pus também inativa os aminoglicosídios Resistência bacteriana A resistência adquirida aos aminoglicosídios pode ser cromossômica ou carreada por plasmídios sendo esta última mais frequente e conferindo resistência múltipla envolvendo simultaneamente vários antimicrobianos Existem três mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana aos aminoglicosídios 1 alteração dos sítios de ligação no ribossomo 2 redução da penetração do antibiótico no interior da bactéria e 3 modificação enzimática do antibiótico O primeiro mecanismo é o menos frequente e é consequência de mutação cromossômica Nos mutantes resistentes ocorrem modificações nas proteínas da subunidade 30 S do ribossomo bacteriano de tal forma que o antibiótico não é mais capaz de ligarse ao seu sítio de ação Esse mecanismo foi descrito para estreptomicina em relação principalmente ao enterococo O segundo mecanismo a redução da penetração do antibiótico no interior da bactéria está relacionado às mutações cromossômicas que afetam o metabolismo energético da membrana citoplasmática diminuindo a diferença de potencial através da membrana e consequentemente reduzindo o transporte ativo do aminoglicosídio para o interior da bactéria As cepas com a permeabilidade reduzida e portanto aumento da CIM de duas a quatro vezes podem ser selecionadas durante o tratamento com o aminoglicosídio Esse mecanismo de resistência geralmente atinge todos os aminoglicosídios resistência cruzada e é frequentemente observado em Pseudomonas aeruginosa resistente com menor frequência é observado também entre as enterobactérias O terceiro mecanismo de resistência que é a modificação enzimática do antibiótico é o mais frequente e o de maior importância clínica Os genes que codificam a produção das enzimas estão na maioria dos casos situados em plasmídios As enzimas inativadoras de aminoglicosídio são classificadas em três grupos fosfotransferases adeniltransferase e acetiltransferases já foram identificadas mais de uma dezena delas Essas enzimas modificam os grupos amino e hidroxila dos aminoglicosídios impedindo sua ligação com o ribossomo elas estão presentes no espaço periplasmático A produção destas enzimas é variável com a espécie e a cepa bacteriana podendo também produzir várias enzimas simultaneamente Esse mecanismo de resistência bacteriana não necessariamente conduz a resistência cruzada uma vez que a inativação do antibiótico depende da existência em sua molécula de sítios sensíveis ao ataque enzimático e estes variam em função de sua estrutura química Por outro lado um único plasmídio pode conferir resistência cruzada a vários aminoglicosídios e a outros antimicrobianos de outras classes Por exemplo já foram isoladas cepas de E coli resistentes simultaneamente a aminoglicosídios sulfa trimetoprima ampicilina e tetraciclina Características farmacocinéticas Os aminoglicosídios apresentam propriedades farmacocinéticas similares A absorção no trato gastrintestinal é desprezível porém são ativos no lúmen intestinal quando administrados por via oral Deve ser ressaltado que em neonatos e em animais com enterite a absorção após a administração oral pode ser significativamente aumentada Para o tratamento de infecções sistêmicas os aminoglicosídios devem ser empregados por vias parenterais A partir do local da injeção intramuscular ou subcutânea estes antibióticos se distribuem por vários tecidos atingindo concentrações efetivas nos líquidos sinovial pleural peritoneal pericárdico e perilinfa Já foi também descrito que a gentamicina administrada a vacas por infusão intrauterina e intramamária foi absorvida resultando em resíduos teciduais por tempo prolongado Os aminoglicosídios ligamse pouco às proteínas plasmáticas inferior a 25 Como são moléculas relativamente grandes e altamente ionizáveis em pH fisiológico esses antibióticos são pouco lipossolúveis e têm capacidade limitada de atravessar as barreiras celulares e penetrar nas células Esses antibióticos não atingem concentrações terapêuticas adequadas em líquidos transcelulares em particular os líquidos cerebrospinal e ocular A taxa de concentração leiteplasma é de aproximadamente 05 A meiavida de eliminação dos aminoglicosídios é curta de 1 a 2 h O volume de distribuição desses antibióticos é relativamente baixo 035 ℓkg porém a ligação seletiva aos tecidos pode ocorrer como por exemplo nos rins onde os resíduos podem permanecer por períodos prolongados Estes antibióticos não são biotransformados de maneira significativa no organismo animal A eliminação renal na sua forma inalterada ocorre por filtração glomerular a ocorrência de nefropatia pode causar níveis altos de aminoglicosídios na circulação favorecendo o aparecimento de efeitos tóxicos Toxicidade e efeitos adversos Todos os aminoglicosídios causam em maior ou menor grau nefrotoxicidade e ototoxicidade Quadro 383 Estes efeitos tóxicos ocorrem porque estes tecidos contêm concentrações mais elevadas de fosfolipídios em particular o fosfatidilinositol na sua matriz celular fazendo com que os aminoglicosídios catiônicos sejam atraídos pelos fosfolipídios aniônicos Essa interação é saturável e é competitivamente inibida por cátions bivalentes como cálcio e magnésio Foi observado por exemplo que dietas ricas em cálcio reduzem o risco da nefrotoxicidade causada por aminoglicosídios A nefrotoxicidade caracterizada pela necrose tubular aguda é o efeito adverso mais comum durante o tratamento com aminoglicosídios A neomicina é considerada o aminoglicosídio mais nefrotóxico e os menos tóxicos são a estreptomicina a dihidroestreptomicina e a tobramicina Os aminoglicosídios após a filtração glomerular alcançam os túbulos renais As membranas das células dos túbulos proximais renais são constituídas de fosfolipídios aniônicos os quais atraem os aminoglicosídios que são moléculas catiônicas Esses antibióticos entram então no interior dessas células por meio de pinocitose mediada por carreador e são translocados para o interior de vacúolos citoplasmáticos Esses vacúolos se fundem com os lisossomos À medida que os aminoglicosídios vão penetrando nas células tubulares ocorre o acúmulo no interior dos lisossomos estes têm sua função alterada e podem se romper liberando enzimas lisossômicas fosfolipídios e os próprios aminoglicosídios no citoplasma das células dos túbulos proximais desorganizando outras organelas e levando à morte celular Observouse que as células dos túbulos proximais podem conter concentrações de aminoglicosídios cerca de 50 vezes maiores do que aquelas do plasma QUADRO 383 Toxicidade dos aminoglicosídios Aminoglicosídio Toxicidade vestibular Toxicidade coclear Toxicidade renal Neurite periférica Estreptomicina P Dihidroestreptomicina P Neomicina Canamicina Amicacina P Gentamicina Tobramicina P P P P pouco tóxico leve moderada grave Os fatores que predispõem à toxicidade dos aminoglicosídios são a duração do tratamento superior a 7 a 10 dias doses diárias múltiplas acidose distúrbios eletrolíticos hipopotassemia hiponatremia depleção de volume plasmático choque endotoxemia tratamento simultâneo com outros medicamentos nefrotóxicos idade neonatos e idosos são mais suscetíveis doença renal preexistente e concentrações plasmáticas elevadas Atualmente é comum empregar aminoglicosídios em dose alta e uma única vez ao dia no tratamento de infecções sensíveis pelo fato de serem antimicrobianos concentraçãodependentes e com efeito pósantibiótico supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano Esse uso evita a resistência bacteriana e também a nefrotoxicidade uma vez que as células renais ficam expostas ao aminoglicosídio por um período total de tempo menor devido ao aumento do intervalo entre as doses A ototoxicidade dos aminoglicosídios ocorre pelo mesmo mecanismo descrito para a nefrotoxicidade Foi demonstrado que existe acúmulo dos aminoglicosídios na perilinfa e endolinfa da orelha interna podendo afetar a audição e o equilíbrio devido à destruição das células sensoriais da cóclea e do vestíbulo A ototoxicidade pode ser irreversível Os efeitos ototóxicos dos aminoglicosídios dependem das características de cada um dos componentes deste grupo e aumenta a sua probabilidade de ocorrência com o aumento da dose eou duração do tratamento uso concomitante de diuréticos como as tiazidas a furosemida e o ácido etacrínico e exposição prévia a terapia com aminoglicosídios A tendência de produzir dano vestibular é maior com o uso de estreptomicina e o dano coclear com o uso da dihidroestreptomicina e da neomicina Quadro 383 De modo geral os cães tendem a apresentar toxicidade auditiva e os gatos toxicidade vestibular mas o efeito tóxico ocorre após a manifestação de nefrotoxicidade A administração rápida de aminoglicosídios por via intravenosa pode causar bradicardia e queda da pressão arterial devido seu efeito no metabolismo do cálcio O bloqueio neuromuscular de intensidade variável é mais raro de ocorrer e está associado ao bloqueio de receptores colinérgicos nicotínicos O bloqueio neuromuscular que pode levar a apneia é mais comum quando há o uso concomitante de bloqueadores neuromusculares ou de alguns anestésicos Já se descreveu a síndrome de neurite óptica reversível na espécie humana com o uso de estreptomicina bem como neurite periférica com o uso deste mesmo antibiótico e de canamicina Os aminoglicosídios mais modernos tobramicina netilmicina apresentam maior índice terapêutico diminuindo os riscos de ototoxicidade e de nefrotoxicidade Por outro lado a toxicidade da neomicina é grande fazendo com que seu uso seja limitado a infecções entéricas uma vez que não é absorvida ou uso local pomadas colírios inclusive administração intramamária Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 384 mostra a posologia e as especialidades farmacêuticas de alguns aminoglicosídios mais usados em Medicina Veterinária e o Quadro 385 mostra o período de carência QUADRO 384 Aminoglicosídios posologia e especialidades farmacêuticas Aminoglicosídio Dose mgkg Intervalo horas duração Vias de administração Especialidades farmacêuticas Amicacina 10 a 25 24 5 a 7 dias IV IM SC AmicilonH Novamin H Apramicina 12 20 24 7 dias 12 a 24 5 dias Oral IM ApralanV Canamicina 10 10 a 20 8 5 dias 24 5 dias Oral IV IM SC Kanainjecto 250V Dihidroestreptomicina 12 a 15 24 3 a 5 dias IM PentabióticoV Espectinomicina 20 a 40 10 24 3 a 5 dias 24 3 a 5 dias Oral SC Linco SpectinV spectolinV Espectinomicina lincomicina 20 12 a 24 3 a 21 dias SC LispecV LincoSpectinV Estreptomicina 10 24 3 a 5 dias Oral EstreptomicinaH StreptomicV Gentamicina 4 a 6 24 5 a 7 dias IV IM SC GaramicinaH GentamaxV GentasilV Neomicina 4 a 12 24 3 a 14 dias Oral Curseon oralV Neocolin premixV Neomicina SV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Infecções bacterianas em cães e gatos HLinha humana VLinha veterinária Associação QUADRO 385 Período de carência de alguns aminoglicosídios administrados por via parenteral exceto a neomicina na dose terapêutica em bovinos Aminoglicosídio Período de carência Dihidroestreptomicina Carne 30 dias leite 96 h Espectinomicina Carne 30 dias leite 96 h Gentamicina Carne 30 dias Neomicina via oral Carne 14 a 30 dias BIBLIOGRAFIA Albarellos G Montoya L Ambros L Kreil V 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espiramicina tilosina josamicina quitasamicina leucomicina roquitamicina midecamicina miocamicina e tilmicosina Os macrolídios são usados na espécie humana contra Campylobacter Chlamydia Legionella e Mycobacterium Em Medicina Veterinária seu uso é limitado devido à toxicidade causada quando administrado a herbívoros por via oral e também à dor no local da administração por via intramuscular Esses antibióticos são capazes de alcançar altas concentrações no interior das células em particular dentro dos fagócitos boa distribuição nos tecidos e no caso dos macrolídios mais modernos meiavida longa A eritromicina foi obtida em 1952 a partir de culturas de Streptomyces erythreus é um antibiótico complexo formado por 3 componentes as eritromicinas A B e C sendo que a primeira apresenta maior atividade A espiramicina é o macrolídio de menor espectro de atividade antimicrobiana sendo inefetivo contra micoplasma porém apresenta melhor tolerância por via oral e maior concentração tissular do que a eritromicina A miocamicina também apresenta boa tolerabilidade digestiva e a roxitromicina destacase pela sua longa meia vida no soro superior a 12 h sendo ambos antibióticos semissintéticos A tilosina isolada de Streptomyces fradiae e a tulatromicina derivado semissintético introduzido recentemente no comércio estão disponíveis apenas para uso veterinário Alguns macrolídios como a oleandomicina e carbomicina são empregados como aditivo melhorador do desempenho zootécnico ver Capítulo 51 A josamicina é um macrolídio natural obtido em 1964 de culturas de Streptomyces narbonensis destacandose pela sua ação contra anaeróbicos A azitromicina é um macrolídio semissintético pertencente ao grupo das azalidas que se caracteriza pelo maior espectro de ação sendo capaz de atuar contra microrganismos gramnegativos e com características farmacocinéticas mais favoráveis Novos macrolídios têm sido estudados procurandose obter antibióticos com maior espectro de ação antimicrobiana e características posológicas que facilitem seu emprego terapêutico É o caso da tilvalosina Aivlosin produto veterinário um macrolídio bastante ativo contra bactérias grampositivas e micoplasma além de atuar em algumas bactérias gramnegativas o seu principal metabólito 3acetiltilosina também apresenta atividade antimicrobiana Já a gamitromicina Zactran produto veterinário é um macrolídio caracterizado por apresentar concentrações séricas baixas porém com elevadas concentrações nos tecidos principalmente nos pulmões e meiavida de eliminação longa sendo indicado para o tratamento em dose única Figura 391 Estrutura química dos macrolídios eritromicina azitromicina e tilosina Mecanismo de ação Os macrolídios impedem a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade 50 S do ribossomo O local de ligação dos macrolídios no ribossomo é próximo daquele no qual se liga o cloranfenicol podendo ocorrer antagonismo caso sejam associados Os macrolídios inibem a translocação do RNA transportador no sítio aceptor do aminoácido interferindo na adição de novos aminoácidos e dessa forma impedindo a síntese proteica da célula do microrganismo Esses antibióticos em geral não se ligam ao ribossomo dos mamíferos uma vez que estes apresentam subunidade 40 S e 60 S A Figura 392 ilustra a síntese proteica bacteriana na qual a partir da leitura contida na molécula do DNA é sintetizada uma molécula de RNA mensageiro este se liga ao ribossomo subunidade 50 S e permite que os RNAs transportadores carreando aminoácidos sejam posicionados adequadamente para formar a cadeia polipeptídica Figura 392 Síntese proteica bacteriana indicando os locais de ligação dos antibióticos macrolídios lincosamidas tetraciclinas e anfenicóis Os macrolídios são antibióticos bacteriostáticos podem ser bactericidas em altas concentrações A ação bactericida é tempodependente isto é o fator de maior importância para determinar a eficácia é o período de tempo que a concentração plasmática fica acima da concentração inibitória mínima CIM de uma dada bactéria A atividade antimicrobiana da eritromicina aumenta em pH maior apresentando efeito antibacteriano ótimo em pH 8 Por outro lado em meio ácido como aquele observado em abscessos tecido necrótico e urina é suprimida sua atividade antibacteriana Espectro de ação A eritromicina é ativa principalmente contra bactérias grampositivas como estreptococos e estafilococos incluindo os estafilococos resistentes aos antibióticos betalactâmicos Arcanobacterium pyogenes Bacillus spp Corynebacterium spp Rhodococcus equi Erysipelothix rhusiopathiae e Listeria spp São suscetíveis à eritromicina as bactérias gramnegativas aeróbicas Actinobacillus spp Brucella spp Campylobacter spp e Leptospira spp Dentre as bactérias anaeróbicas suscetíveis à eritromicina encontramse Actinomyces spp Clostridium spp e Bacteroides spp exceto B fragilis Esse antibiótico é ativo também contra Chlamydia spp e Mycoplasma spp e possui atividade moderada contra enterococos Pasteurella spp Bordetella spp Ehrlichia spp Haemophilus spp e Legionella spp São resistentes à eritromicina as Enterobacteriaceae Pseudomonas spp Nocardia spp Mycobacterium spp e algumas Mycoplasma spp A tilosina tem espectro de atividade semelhante ao da eritromicina sendo de modo geral menos ativa contra bactérias e mais ativa contra Mycoplasma spp A espiramicina tem espectro de ação menor do que aquele da eritromicina e é menos efetiva contra Mycoplasma do que a tilosina A tilmicosina tem atividade antibacteriana e antimicoplasma entre a eritromicina e a tilosina A atividade antimicrobiana da tulatromicina parece ser semelhante àquela da tilmicosina Dentre os macrolídios mais modernos a azitromicina e a claritromicina têm amplo espectro de ação a primeira apresenta o maior espectro in vitro contra bactérias gram negativas incluindo atividade moderada contra Salmonella entérica e a claritromicina é a mais ativa contra Rhodococcus equi Resistência bacteriana A resistência bacteriana aos macrolídios é geralmente mediada por plasmídios porém mutações cromossômicas que modificam ribossomos também já foram observadas Três são os mecanismos que levam a resistência bacteriana aos macrolídios 1 modificação no sítio de ligação 2 efluxo ativo e 3 síntese de enzimas bacterianas que hidrolisam o anel de lactona Os dois primeiros mecanismos são os mais frequentes A modificação no local de ligação metilação do sítio receptor pode levar a resistência cruzada entre macrolídios lincosamidas e estreptograminas pois todos esses antibióticos se ligam na subunidade 50 S do ribossomo Os genes que codificam essa característica podem estar presentes tanto em bactérias gram positivas como em gramnegativas e estão localizados em plasmídios ou transpósons esses genes podem ser constitutivos ou induzíveis a resistência ocorre quando o microrganismo é exposto ao antibiótico Características farmacocinéticas Os macrolídios são bases fracas com pKa entre 6 e 9 a eritromicina por exemplo tem pKa de 87 a 88 Dentre os macrolídios o maior número de estudos farmacocinéticos foi feito com a eritromicina A eritromicina base é pouco absorvida quando administrada por via oral sendo inativada no pH gástrico Por esse motivo foram desenvolvidas formulações como estolato ou estearato de eritromicina e de liberação entérica para melhorar sua absorção e tolerabilidade Essas formulações têm melhor biodisponibilidade pelo fato de reduzirem a destruição da eritromicina no meio ácido Há também formulações desenvolvidas para serem misturadas a ração ou água das aves e suínos Após a administração oral do sal a eritromicina se dissocia no intestino sendo absorvida na forma livre Administração subcutânea ou intramuscular de eritromicina pode causar irritação tecidual e dor portanto preferese quando possível a administração oral da eritromicina A tilosina é bem absorvida no trato gastrintestinal e não necessita de formulações especiais para manter sua estabilidade no estômago Já a tilmicosina tem baixa absorção biodisponibilidade de 22 Os macrolídios tendem a concentrarse em algumas células por causa de seu caráter básico sendo então captados por células que apresentam o pH mais ácido do que o plasma As concentrações teciduais de eritromicina tilosina e tilmicosina são maiores que as concentrações plasmáticas particularmente nos pulmões sendo por isso indicadas para o tratamento de infecções pulmonares Exemplificando as concentrações de tilmicosina nos pulmões são tão altas que persistem por pelo menos 72 h após uma única dose As concentrações de eritromicina são iguais ou superiores àquelas do plasma em vários líquidos do organismo como a bile nos líquidos prostático seminal pleural e peritoneal bem como em vários tecidos como no fígado no baço nos rins etc A eritromicina não atravessa a barreira hematencefálica em quantidade suficiente para uso terapêutico porém cruza a barreira placentária e alcança concentrações terapêuticas no feto As altas concentrações tissulares dos macrolídios se refletem no volume de distribuição Vd que é relativamente alto por exemplo o Vd da tilosina é de 1 a 25 ℓ kg para a maioria das espécies e o da azitromicina é de 23 ℓkg para gatos A ligação dos macrolídios às proteínas predominantemente para a alfa1glicoproteína ácida é baixa tendo valores de 18 a 30 para a maioria das espécies A biotransformação dos macrolídios é feita pelas enzimas microssomais hepáticas e sua eliminação é pela bile e pelas fezes A eritromicina sofre desmetilação pelas enzimas hepáticas perdendo grande parte da sua atividade antimicrobiana Essas enzimas podem ser induzidas por exemplo pelo fenobarbital portanto pacientes tratados com fenobarbital e eritromicina podem ter prejuízo na resposta ao antimicrobiano devido ao aumento da sua biotransformação Grande parte da eritromicina biotransformada no fígado 90 é eliminada pela bile e apenas cerca de 2 a 5 são excretados inalterados pela urina portando disfunção renal não tem efeito significativo na meiavida de eliminação da eritromicina Toxicidade e efeitos adversos A incidência de efeitos colaterais com o uso dos macrolídios é relativamente baixa sendo os relatos mais comuns na espécie humana do que nos animais O efeito adverso mais importante provavelmente seja a irritação tecidual que eles acarretam levando a dor quando da administração intramuscular tromboflebites e periflebites quando da administração por via intravenosa além de reações inflamatórias após administração intramamária Distúrbios gastrintestinais náuseas vômito diarreia cólica intestinal ocorrem na maioria dos animais que recebem estes antibióticos sendo bastante sérios em coelhos e equinos nesta última espécie animal foram relatados até mesmo óbitos A diarreia observada é consequência da atuação do antibiótico na flora intestinal rompendo assim o equilíbrio e permitindo a proliferação de cepas de microrganismos resistentes ao antibiótico ou ainda devido ao efeito estimulante direto da eritromicina na musculatura lisa intestinal atuando como agonista do receptor da motilina A administração oral de eritromicina não é recomendada também para ruminantes devido a sua reduzida absorção e a promoção de grave diarreia Em cães e gatos a eritromicina causa poucos efeitos adversos tendo sido relatado vômito particularmente em cães Embora a eritromicina possa causar diarreia grave em equinos é indicada associada à rifampicina para o tratamento da pneumonia causada por Rhodococcus equi em potros Como a eritromicina é um inibidor das enzimas microssomais hepáticas pode reduzir a biotransformação de substâncias que usam essa mesma via metabólica como teofilina ciclosporina digoxina e varfarina Na presença da eritromicina a concentração plasmática desses medicamentos pode aumentar potencializando os efeitos farmacológicos e tóxicos Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 391 apresenta alguns macrolídios e suas respectivas posologias e especialidades farmacêuticas LINCOSAMIDAS As lincosamidas também denominadas de lincomicinas e lincocinamidas são monoglicosídios ligados a um aminoácido Embora tenham estrutura química diferente daquela dos macrolídios as lincosamidas apresentam espectro antimicrobiano e mecanismo de ação semelhante a estes Os principais representantes desse grupo são a lincomicina e a clindamicina Figura 393 Além destes recentemente foi introduzida no comércio a pirlimicina de uso intramamário em bovinos e a mirincamicina desenvolvida para uso na espécie humana A lincomicina é usada também como aditivo em animais de produção ver Capítulo 51 QUADRO 391 Macrolídios posologia e especialidades farmacêuticas Macrolídio Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Eritromicina Cão e gato 10 a 20 mgkg 8 a 12 h VO EritrexH IlosoneH Pantomicina H Ruminante 22 a 88 mgkg 24 h IM Equino 25 mgkg 6 a 8 h VO Suíno 2 a 20 mgkg 12 a 24 h IM Tilosina Cão e gato 10 a 20 mgkg 12 h VO AfilosinaV Ruminante 20 mgkg 24 h IM Suíno 9 mgkg 12 a 24 h IM Espiramicina Cão e gato 23 mgkg 24 h VO RovamicinaH SpirapharV StomogylV Ruminante 20 mgkg 24 h IM Azitromicina Cão 10 mgkg 24 h VO ZitromaxH AzitraxH AzimixH Clindal AZH AziplusV ZitrexV Gato 5 mgkg 24 h VO Equino 10 mgkg 24 a 48 h VO Claritromicina Cão e gato 5 a 10 mgkg 12 h VO ClaritromicinaH Klaricid H Equino 75 mgkg 12 h VO Tilmicosina Ruminante 10 mgkg dose única SC Micotil 300V Suíno 200 a 400 gton de ração Tulatromicina Ruminante 25 mgkg dose única SC DraxxinV Suíno 25 mgkg dose única SC IM via intramuscular SC via subcutânea VO via oral HLinha humana VLinha veterinária Associação A lincomicina foi isolada de culturas de Streptomyces lincolnensis em 1955 vindo a ser usada em terapêutica somente em 1962 A clindamicina é um derivado semissintético obtido em 1966 que possui espectro de ação antimicrobiano um pouco maior que o da lincomicina e é melhor absorvida quando administrada por via oral Mecanismo de ação As lincosamidas inibem a síntese proteica da célula bacteriana ao se ligar na subunidade 50 S do ribossomo da mesma forma que fazem os macrolídios Figura 392 As lincosamidas são antibióticos bacteriostáticos podem ser bactericidas em altas concentrações A ação bactericida é tempodependente e o parâmetro que melhor exprime sua eficácia antimicrobiana é a relação área sob a curva e concentração inibitória mínima ASCCIM Figura 393 Estrutura química das lincosamidas lincomicina e clindamicina Espectro de ação As lincosamidas de modo geral têm espectro de ação semelhante ao dos macrolídios A clindamicina difere dos macrolídios e da lincomicina por sua maior atividade contra bactérias anaeróbicas incluindo anaeróbicos gram negativos como Bacteroides spp A associação de lincosamidas com espectinomicina aminoglicosídio parece aumentar a atividade contra micoplasmas in vitro A associação de clindamicina com aminoglicosídio ou fluorquinolona aparentemente tem efeito aditivo ou sinérgico in vitro contra várias bactérias e a combinação com macrolídios ou com cloranfenicol tem efeito antagônico in vitro Resistência bacteriana Os microrganismos podem desenvolver resistência apenas às lincosamidas porém é mais comum a resistência cruzada entre lincosamidas macrolídios e estreptograminas A resistência ocorre devido à metilação de resíduos de adenina no RNA 23 S da subunidade 50 S do ribossomo a subunidade 50 S do ribossomo é constituída de proteínas e dos RNA 5 S e 23 S impedindo a ligação do antibiótico ao sítio de ação Características farmacocinéticas As lincosamidas são antibióticos de caráter básico com valores de pKa em torno de 76 são bastante lipossolúveis e consequentemente apresentam grande volume de distribuição Vd entre 1 e 14 ℓ kg A clindamicina quando administrada por via oral tem maior absorção no trato gastrintestinal do que a lincomicina As lincosamidas sofrem biotransformação hepática sendo a bile a principal via de eliminação cerca de 20 são eliminados de forma intacta pela urina Devido ao caráter básico as lincosamidas podem ser captadas por tecidos que apresentem o pH mais baixo do que o plasma como o úbere e a próstata A grande ligação com proteínas plasmáticas e a eliminação relativamente rápida impedem que esses antibióticos alcancem concentrações terapêuticas no líquido cerebroespinal Toxicidade e efeitos adversos O efeito tóxico mais importante das lincosamidas referese à capacidade de elas produzirem diarreia grave podendo ser fatal em seres humanos equinos coelhos além de cobaias e hamsters e outros herbívoros Em equinos a administração parenteral ou oral de lincosamidas causa colite hemorrágica e diarreia conduzindo ao óbito isto se deve à proliferação no cólon de cepas de Clostridia resistentes às lincosamidas Em cães e gatos as lincosamidas são pouco tóxicas ocorrendo raramente vômitos e diarreia As lincosamidas causam bloqueio neuromuscular e efeitos depressores cardíacos não devendo ser administradas com agentes anestésicos e rapidamente por via intravenosa A injeção intramuscular de clindamicina causa dor local Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 392 apresenta as lincosamidas e suas respectivas posologias e especialidades farmacêuticas Há também disponível para uso veterinário a associação lincomicinaespectinomicina LincoSpectin na proporção 12 indicada para o tratamento de infecções respiratórias causadas por bactérias grampositivas e gram negativas PLEUROMUTILINAS A tiamulina Figura 394 e a valnemulina são derivados semissintéticos do antibiótico diterpeno pleuromutilina o qual é produzido pelo fungo Clitopilus passeckerianus As pleuromutilinas são ativas principalmente contra bactérias grampositivas e apresentam atividade moderada contra alguns bacilos gramnegativos e Mycoplasma Esses antibióticos são empregados exclusivamente em Medicina Veterinária principalmente em suínos Mecanismo de ação As pleuromutilinas inibem a síntese proteica da bactéria ao se ligar à subunidade 50 S do ribossomo Tanto a tiamulina como a valnemulina inibem a enzima peptidil transferase interferindo na translocação o que leva à formação do polipeptídio de acordo com o programa contido no RNA mensageiro As pleuromutilinas podem competir com os macrolídios e as lincosamidas pelo sítio de ligação no ribossomo Espectro de ação A tiamulina e a valnemulina têm importante atividade contra bactérias anaeróbicas Fusobacterium necrophorum Brachyspira hyodysenteriae e Mycoplasma são ativas contra algumas bactérias grampositivas aeróbicas como Staphylococcus spp Arcanobacterium pyogenes e alguns estreptococos A tiamulina é inativa contra Enterobacteriaceae A valnemulina é cerca de duas vezes mais ativa que a tiamulina contra bactérias e trinta vezes mais ativa contra micoplasma suíno in vitro QUADRO 392 Lincosamidas posologia e especialidades farmacêuticas Lincosamida Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Lincomicina Cão e gato 10 a 20 mgkg 12 a 24 h VO IM IV FrademicinaH FarmicinaH LincoflanH Ruminante 5 a 10 mgkg 12 a 24 h IM LincoSpectinV LincomixV Suíno 10 mgkg 24 h IM Clindamicina Cão e gato 5 a 11 mgkg 12 a 24 h VO SC IM IV DalacinH ClindacinH ClindarixH AntirobeV Pirlimicina Bovino Via intramamária PirsueV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral HLinha humana VLinha veterinária Associação Figura 394 Estrutura química da tiamulina antibiótico do grupo das pleuromutilinas Resistência bacteriana Pode haver resistência cruzada das pleuromutilinas com os macrolídios e as lincosamidas pois esses antibióticos também se ligam na subunidade 50 S do ribossomo e também resistência moderada à espectinomicina aminoglicosídio e ao cloranfenicol Características farmacocinéticas Há poucas informações sobre as características farmacocinéticas das pleuromitilinas A tiamulina é uma base orgânica fraca lipofílica com pKa de 76 Esse antibiótico é bem absorvido após a administração oral em monogástricos mas pode ser inativado pela microbiota do rúmen quando administrado por essa via em ruminantes em bezerro bovino préruminante é rapidamente absorvido Em suínos a administração da tiamulina na ração reduz sua absorção e consequentemente a sua concentração sérica Já a biodisponibilidade da valnemulina em suínos excede 90 quando administrada na ração A tiamulina penetra no interior das células e também pode ser encontrada no leite de vacas com mastite em concentração 12 vez superior àquela do pico plasmático após a administração por via intramuscular em bovinos As concentrações de tiamulina nos pulmões no fígado e nos rins de bovinos 1 h após a administração intravenosa é 4 a 7 vezes superiores àquelas do plasma Em cães a meiavida da tiamulina após a administração intramuscular é de 47 h e as concentrações plasmáticas são superiores e mantidas por um período de tempo maior quando comparada com a administração por via subcutânea Toxicidade e efeitos adversos A tiamulina e a valnemulina não devem ser associadas aos ionóforos como a monensina a nasarina e a salinomicina pois podem causar redução grave do crescimento ataxia paralisia e morte de maneira dose dependente Esses efeitos estão associados à potente atividade inibidora induzida pela tiamulina no citocromo P450 no fígado Os suínos e aves não devem receber o ionóforo por pelo menos 5 dias antes ou após o tratamento com pleuromutilinas Em equinos as pleuromutilinas não devem ser administradas por causa do potencial risco de causar desequilíbrio na microflora colônica e da predisposição a enterocolites A injeção intramuscular de algumas preparações de tiamulina pode causar irritação local Foi relatado que a administração de tiamulina por via intravenosa em bovino causou neurotoxicidade e morte Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 393 apresenta as pleuromutilinas com as respectivas posologias e especialidades farmacêuticas QUADRO 393 Pleuromutilinas posologia e especialidades farmacêuticas Pleuromutilina Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Tiamulina Suíno 10 a 15 mgkg 24 h IM DenagardV 8 a 23 mgkg 24 h VO ração Ruminante 20 mgkg 24 h IM Valnemulina Suíno 15 a 4 mgkg 24 h VO ração EconorV IM via intramuscular VO via oral VLinha veterinária ESTREPTOGRAMINAS As estreptograminas ou sinergistinas constituem um grupo de antibióticos formados por uma mistura de duas classes de componentes quimicamente distintos designados estreptograminas A macrolactonas e B hexadepsipeptídios Há estreptograminas naturais virginiamicina pristinamicina produzidas como metabólitos secundários por Streptomyces spp e as semissintéticas quinupristinadalfopristina A virginiamicina Stafac 500 produto veterinário desenvolvida para uso como aditivo melhorador do desempenho zootécnico é uma combinação da pristinamicina IIA virginiamicina M1 e virginiamicina S1 Figura 395 A pristinamicina e a quinupristinadalfopristina Synercid nome comercial de medicamento da linha humana foram desenvolvidas para uso clínico na espécie humana Esta última é uma estreptogramina semissintética injetável resultante da mistura de quinupristina e dalfopristina na proporção 3070 que por sua vez são derivados semissintéticos de pristinamicina IA estreptogramina B e pristinamicina IIA estreptogramina A As estreptograminas inibem a síntese proteica bacteriana devido a sua ligação irreversível à subunidade 50S do ribossomo As estreptograminas do grupo A e aquelas do grupo B se ligam a sítios distintos da subunidade 50S do ribossomo as primeiras induzem mudança conformacional que aumenta a afinidade do ribossomo pelas estreptograminas do grupo B Isoladamente cada componente apresenta moderada atividade bacteriostática mas a combinação mostra efeito sinérgico bactericida Essa atividade sinérgica tende a reduzir o aparecimento de resistência bacteriana Figura 395 Estrutura química da virginiamicina S1 do grupo das estreptograminas A resistência às estreptograminas pode ser cromossômica ou mediada por plasmídios a primeira é mais comum para as estreptograminas B e está relacionada com a produção de metilases ribossômicas codificadas por um gene essa resistência resulta na diminuição da ligação da estreptogramina B com o ribossomo bacteriano A resistência à estreptogramina A é geralmente causada por genes que codificam acetiltransferases ou genes que codificam bombas de efluxo A virginiamicina é ativa principalmente contra bactérias grampositivas aeróbicas e aneróbicas p ex Clostridium perfringens Há poucos dados disponíveis sobre as propriedades farmacocinéticas desse antibiótico em animais É usada em alguns países como melhorador do desempenho zootécnico para aves e suínos na proporção de 5 a 20 ppm porém esse uso da virginiamicina foi banido da União Europeia em 1999 devido ao isolamento de enterococos resistentes TETRACICLINAS As tetraciclinas são antibióticos produzidos por diversas espécies de Streptomyces e algumas são semissintéticas As tetraciclinas são assim denominadas por causa da sua estrutura química formada por quatro anéis Figura 396 A primeira tetraciclina foi usada clinicamente em 1948 e recebeu inicialmente o nome de aureomicina devido à coloração dourada do fungo produtor mais tarde foi denominada de clortetraciclina A segunda tetraciclina descoberta foi a terramicina alusão feita ao estudo de microrganismos produtores de antibióticos em amostras de solo provenientes de várias partes do mundo em 1950 e posteriormente denominada oxitetraciclina A elucidação da estrutura química básica destes antibióticos permitiu confirmar as semelhanças entre eles e a obtenção da tetraciclina em 1953 A partir daí iniciouse a procura de derivados semissintéticos os quais não apresentam diferenças significativas no espectro de ação porém de modo geral apresentam melhores características farmacodinâmicas e menor toxicidade Os seguintes derivados então surgiram demeclocilina 1957 rolitetraciclina 1958 metaciclina e limeciclina 1961 doxiciclina 1962 minociclina e lauraciclina 1966 Mecanismo de ação As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos que inibem a síntese proteica dos microrganismos sensíveis ligandose aos ribossomos Estes antibióticos após penetrarem no interior da bactéria por um processo mediado por carreador ligamse reversivelmente à subunidade 30 S do ribossomo do microrganismo impedindo que o RNAtransportador RNAt se fixe ao ribossomo e com isto a síntese proteica é inibida ver Figura 392 Embora as tetraciclinas tenham maior afinidade pela subunidade 30 S do ribossomo microbiano podem ligarse também à subunidade 40 S do ribossomo dos animais superiores explicando algumas reações adversas decorrentes do seu uso terapêutico como veremos adiante Figura 396 Estrutura química das tetraciclinas Espectro de ação São classificadas como antibióticos de amplo espectro de ação antimicrobiana As tetraciclinas atuam em bactérias grampositivas e gramnegativas incluindo micoplasmas Ehrlichiaanaplasma clamídias riquétsias e até em alguns protozoários parasitas como Plasmodium falciparum Entamoeba histolytica Giardia lamblia Leishmania major Trichomonas spp e Toxoplasma gondii Doxiciclina e minociclina de modo geral são mais ativas contra Staphylococcus aureus que a tetraciclina Resistência bacteriana A resistência adquirida às tetraciclinas é comum entre as bactérias e Mycoplasma fato que reduziu sua utilização terapêutica Por outro lado é rara a resistência para os patógenos intracelulares como Clamydia Chlamydophila Ehrlichia e Anaplasma A resistência às tetraciclinas pode ser mediada por três mecanismos efluxo das tetraciclinas por mecanismo dependente de energia o que reduz sua concentração no interior do microrganismo proteção ribossômica na qual as tetraciclinas não se ligam mais ao ribossomo bacteriano e modificação química necessitando de oxigênio NADPH e catálise por enzimas Os dois primeiros mecanismos são os mais comuns Características farmacocinéticas As tetraciclinas podem ser administradas tanto por via oral sendo absorvidas no sistema digestório como por vias parenterais A injeção intramuscular provoca dor local A presença de alimentos no sistema digestório pode prejudicar a absorção das tetraciclinas administradas por via oral com exceção da minociclina e da doxiciclina As tetraciclinas formam quelatos insolúveis com o cálcio o magnésio o zinco o ferro e o alumínio A presença de leite e derivados as preparações vitamínicas os antiácidos e os catárticos podem reduzir a absorção das tetraciclinas As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas cerca de 1 a 3 h após a administração oral A distribuição pode variar com a lipossolubilidade das diferentes tetraciclinas a doxiciclina e a minociclina são mais lipossolúveis do que a tetraciclina e a oxitetraciclina e por isso penetram nos tecidos com mais facilidade As tetraciclinas penetram em vários tecidos e líquidos corpóreos exceto o líquido cefalorraquidiano Esses antibióticos atravessam a barreira placentária e atingem o feto são secretadas no leite no qual alcançam concentrações próximas daquelas do plasma Todas as tetraciclinas exceto a minociclina e a doxiciclina são excretadas na sua forma ativa pela urina ou em menor proporção pela bile sofrem o ciclo ênterohepático A filtração glomerular é o processo responsável pelo mecanismo de excreção renal destes antibióticos A minociclina parece ser parcialmente biotransformada no organismo e eliminada pelos rins e fezes A eliminação da doxiciclina não envolve a excreção renal o que permite que seja empregada em infecções sistêmicas em cães e gatos com insuficiência renal As tetraciclinas são antimicrobianos tempodependentes Em relação às interações medicamentosas a absorção das tetraciclinas é reduzida na presença de antiácidos contendo alumínio cálcio ou magnésio por preparações contendo ferro e sais de bismuto Por outro lado há sinergismo entre tetraciclinas e tilosina contra Pasteurella e a associação com polimixinas pode resultar em efeitos sinérgicos pelo fato de facilitar a sua entrada no interior da célula bacteriana Efeito sinérgico foi também observado com a associação doxiciclina com rifampicina ou com estreptomicina no tratamento da brucelose Toxicidade e efeitos adversos As tetraciclinas causam irritação tecidual Este efeito pode provocar manifestações gastrintestinais náuseas vômito diarreia quando administradas por via oral e quando administradas por vias intramuscular ou subcutânea dor no local da injeção Distúrbios da microbiota intestinal podem ocorrer mesmo quando as tetraciclinas são administradas por vias parenterais uma vez que podem ser eliminadas pelas fezes Devido à capacidade que as tetraciclinas têm em ligarse com o cálcio podem provocar efeitos cardiovasculares arritmias além da deposição no tecido ósseo e dentes Por causa destes últimos efeitos devese evitar a administração de tetraciclinas em animais jovens ou em fase de crescimento ou mesmo em fêmeas prenhes uma vez que estes antibióticos atravessam a barreira placentária podendo produzir deformidades ósseas no feto As tetraciclinas podem também causar efeitos tóxicos em células hepáticas infiltração gordurosa e renais necrose em túbulos proximais Dano em túbulos renais pode também ser causado pela administração de tetraciclinas com prazo de validade vencido quando se formam produtos de degradação que são tóxicos Em equinos relatase com frequência a interferência na microbiota intestinal permitindo a superinfecção por Salmonella resistente a estes antibióticos este efeito pode conduzir a grave diarreia podendo levar a óbito Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 394 apresenta a posologia e as especialidades farmacêuticas de algumas tetraciclinas Há também inúmeras especialidades farmacêuticas contendo tetraciclinas para uso local na forma de cremes pomadas e soluções para uso otológico oftalmológico e para o tratamento de mastite ANFENICÓIS Fazem parte desse grupo o cloranfenicol o tianfenicol e o florfenicol O cloranfenicol descoberto em 1947 produzido pelo Streptomyces venezuelae também pode atualmente ser obtido por síntese laboratorial O tianfenicol e o florfenicol são análogos do cloranfenicol difererindo deste pela presença de um grupo metilssulfônico no anel benzênico enquanto o cloranfenicol apresenta um grupo nitroso Figura 397 A presença desse grupo nitroso está associada à anemia aplástica em seres humanos O cloranfenicol e o tianfenicol têm espectro de atividade antimicrobiana semelhante e o florfenicol tem espectro maior Mecanismo de ação Os anfenicóis inibem a síntese proteica dos microrganismos sensíveis ligandose irreversivelmente à subunidade 50 S do ribossomo bacteriano e deste modo interferem na formação do peptídio pelo bloqueio da enzina peptidiltransferase impedindo o alongamento da cadeia polipeptídica Figura 392 São antibióticos bacteriostáticos Estes antibióticos inibem também a síntese proteica mitocondrial das células da medula óssea dos mamíferos de maneira dosedependente QUADRO 394 Tetraciclinas posologia e especialidades farmacêuticas Tetraciclinas Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Clortetraciclina Cão e gato 20 mgkg 8 h VO AuropacV Oxitetraciclina Cão e gato 20 mgkg 8 h VO 10 mgkg 12 h IV lento Terramicina H Cavalo 5 mgkg 12 h IV lento Ruminante 10 mgkg 12 a 24 h IM IV lento Longa ação 20 mgkg 48 h IM AnfomicinaV CyamicinaV IsavetV Oxitetra LAV Tenaline LAV Terralon LAV Suíno 10 a 20 mgkg 12 a 24 h IM Longa ação 20 mgkg 48 h IM Tetraciclina Ruminante 10 mgkg 12 a 24 h IM IV lento SolutetraV TalcinV TetrabionV Longa ação 20 mgkg 48 h IM Suíno 10 a 20 mgkg 12 a 24 h IM Longa ação 20 mgkg 48 h IM Doxiciclina Cão e gato 5 a 10 mgkg 12 h VO IV lento VibramicinaH DoxifinV DoxigranV Cavalo 10 mgkg 12 h VO Suíno 10 mgkg 12 h VO Minociclina Cão e gato 5 a 10 mgkg 12 h VO IV lento Minomax H IM via intramuscular IV via intravenosa VO via oral HLinha humana VLinha veterinária Figura 397 Estrutura química dos anfenicóis cloranfenicol tianfenicol e florfenicol Espectro de ação Os anfenicóis são considerados antibióticos de amplo espectro de ação atuando em bactérias grampositivas gramnegativas riquétsias espiroquetas e micoplasma De modo geral o tianfenicol é uma a duas vezes menos ativo quando comparado ao cloranfenicol enquanto o florfenicol é levemente menos ativo que o cloranfenicol Resistência bacteriana O mecanismo de resistência bacteriana ao cloranfenicol mais frequentemente encontrado é a inativação do antibiótico devido à acetilação promovida pela enzima cloranfenicolacetiltransferase a acetilação dos grupos hidroxila do cloranfenicol impedem que ele se ligue à subunidade 50 S do ribossomo Foram descritos também outros mecanismos de resistência como sistemas de efluxo inativação de fosfotransferases e mutação de sítiosalvo ou barreiras de permeabilidade A presença de um átomo de flúor na molécula do florfenicol impede a acetilação provocada pela enzima tornando cepas bacterianas resistentes ao cloranfenicol e ao tianfenicol sensíveis ao florfenicol Há resistência cruzada entre o cloranfenicol e outros antibióticos como os macrolídios e lincosaminas Características farmacocinéticas Em animais monogástricos o cloranfenicol é bem absorvido no sistema digestório em ruminantes é destruído pela microbiota ruminal Ligase às proteínas plasmáticas cerca de 30 a 45 e distribuise relativamente bem por todos os tecidos é lipofílico atravessando inclusive a barreira placentária O cloranfenicol se difunde bem no leite e nos líquidos pleural e ascítico O cloranfenicol é biotransformado no fígado sendo eliminado conjugado com o ácido glicurônico Isto faz com que apresente meiavida diferente nas várias espécies animais Assim em equinos é de 1 h e de 5 a 6 h em gatos Parte do cloranfenicol pode ser excretada de forma intacta pela urina pela filtração glomerular sendo 10 em cães 20 em gatos e quase ausente em herbívoros Os metabólitos inativos são eliminados principalmente pela urina e pequena parte através da bile Em animais recémnascidos a meiavida do cloranfenicol é maior devido à deficiência da conjugação com ácido glicurônico Durante o período perinatal a taxa de conjugação com o ácido glicurônico aumenta com a idade Assim por exemplo bezerros quando atingem 10 a 12 semanas de idade têm taxa igual àquela de bovinos adultos potros com 1 semana de vida já atingem níveis semelhantes aos do adulto Em relação às interações medicamentosas foi observado antagonismo entre cloranfenicol e penicilina G no tratamento de meningite e endocardite em seres humanos A associação de cloranfenicol com fluorquinolonas também não é recomendada uma vez que a inibição proteica induzida pelo cloranfenicol interfere na produção de autolisinas necessárias para lise celular após a fluorquinolona interromper o superenrolamento do DNA Deve ser salientado também que o cloranfenicol age no mesmo sítio do ribossomo que os macrolídios Toxicidade e efeitos adversos Um dos efeitos tóxicos mais graves observados na espécie humana com o uso de cloranfenicol é a anemia aplástica admitese que representa uma reação idiossincrásica não dosedependente de mecanismo desconhecido Alguns acreditam que a anemia aplástica esteja relacionada com a estrutura química do cloranfenicol já que este efeito não ocorre com os seus análogos tianfenicol e florfenicol Na União Europeia EUA Canadá Brasil e em outros países o uso de cloranfenicol é proibido em animais utilizados para consumo humano devido ao risco da ocorrência de anemia aplásica em seres humanos que vierem a consumir alimentos com resíduo deste antibiótico O outro efeito tóxico do cloranfenicol descrito na espécie humana é a síndrome cinzenta do recémnascido causada pela deficiência de conjugação do antibiótico com o ácido glicurônico A depressão da medula óssea ocasionando anemia hipoplástica e redução da síntese de anticorpos são efeitos adversos relacionados com a dose e a duração do tratamento sendo os gatos mais sensíveis que os cães A suspensão do tratamento faz com estes sinais desapareçam Manifestações digestivas como vômito e diarreias são ocasionalmente descritas em cães e gatos bem como reações alérgicas Posologia e especialidades farmacêuticas O Quadro 395 apresenta a posologia dos anfenicóis para uso sistêmico em diferentes espécies animais há também especialidades farmacêuticas de uso local na forma de cremes pomadas e soluções para uso otológico e oftalmológico QUADRO 395 Cloranfenicol e derivados posologia e especialidades farmacêuticas Antibiótico Espécie Posologia Especialidades farmacêuticas Cloranfenicol Cão e gato Base palmitato 50 mgkg 12 h VO Succinato de sódio 25 a 50 mgkg 8 a 12 h IV IM SC ArifenicolH Quemicetina H Cavalos Base palmitato 25 a 50 mgkg 6 a 8 h VO Succinato de sódio 30 a 50 mgkg 6 h IM Tianfenicol Bovino 10 a 20 mgkg 24 h IM Thiam vetV Suíno 10 a 20 mgkg 24 h IM 50 a 200 ppm na ração Florfenicol Bovino 20 mgkg 48 h IM FloroxinV FlorthalV MaxilorV NuflorV IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral HLinha humana VLinha veterinária Uso proibido em animais produtores de alimento BIBLIOGRAFIA Abramowiez M Oral erythromycins 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comprometendo a segurança alimentar e acarretando impacto no sistema de saúde uma vez que 600 especies fúngicas são reconhecidas como patogênicas para o homem e os animais A crescente relevância das infecções fúngicas é refletida no mercado global de antifúngicos que correspondeu a 118 bilhões de dólares em 2013 sendo estimado crescimento para 139 bilhões de dólares em 2018 O reino Fungi está dividido em cinco filos Zigomicota Ascomicota Archiasmicota Basidiomicota e Deuteromicota O filo Archiasmicota foi recentemente descrito para incluir um organismo isolado de humanos anteriormente considerado um protozoário Pneumocystis jirovecii Alguns destes fungos são responsáveis por micoses sistêmicas como por exemplo a histoplasmose a paracoccidioidomicose e a criptococose Estas micoses constituem um grande problema na clínica humana e veterinária devido à dificuldade de diagnóstico e seu caráter crônico As infecções por fungos em pelos unhasgarras pele e mucosas são denominadas micoses superficiais sendo exemplos a candidíase cutânea e das mucosas e as dermatomicoses As micoses superficiais apresentamse com maior incidência do que as micoses profundas Existem ainda as denominadas micoses subcutâneas a esporotricose a cromomicose e os micetomas Comparadas às micoses humanas as doenças micóticas em animais têm recebido muito menor atenção no entanto devese considerar que as dermatofitoses são os agentes infecciosos produtores de doenças em animais mais antigos de que se tem notícia Os fungos são responsáveis por um significativo número de zoonoses em áreas rurais calculase que até 80 de dermatomicoses se devam ao contato com animais enquanto na área urbana 20 deste tipo de infecção humana atribuemse ao contato próximo com cães e gatos O Quadro 401 mostra os principais fungos causadores de doença nos animais domésticos e no ser humano Os fungos são considerados como patógenos primários quando produzem a doença em hospedeiro hígido por outro lado quando causam a moléstia em um indivíduo debilitado são denominados oportunistas A forma de apresentação dos fungos na natureza é muito variável porém existe uma estrutura somática filamentosa a hifa que constitui a unidade estrutural esta pode ser bem simples unicelular ou formar estruturas complexas Ao conjunto de hifas dáse o nome de micélio As hifas podem ser falsas ou verdadeiras delgadas ou grosseiras septadas ou contínuas escuras demácias ou claras hialinas Os fungos possuem parede celular constituída de quitina e celulose têm vacúolos de reserva de glicogênio que atuam como fonte de energia aparelho de Golgi e outras organelas intracitoplasmáticas flagelos aquáticos uma membrana que separa e individualiza bem o núcleo carioteca e septos que promovem a divisão do micélio Estes microrganismos portanto são eucariotas e diferem das bactérias pois possuem núcleo organizado circundado por membrana nuclear Suas paredes são compostas de polímeros de polissacarídeos como glucano celulose e quitina ao passo que os ácidos teitoicos e murânicos encontrados nas paredes das bactérias estão ausentes Medicamentos antifúngicos Os medicamentos antifúngicos podem ser classificados como de uso tópico eou sistêmico Os principais agentes químicos usados como antifúngicos em Medicina Veterinária são os imidazóis cetoconazol miconazol clortrimazol econazol os triazóis itraconazol e fluconazol e a flucitosina Entre os antibióticos antifúngicos destacamse a anfotericina B a nistatina e a griseofulvina QUADRO 401 Principais afecções causadas por fungos Tipo Doença Fungo Infecções superficiais Pitiríase versicolor otite e dermatite Malassezia furfur M sympodialis M globosa e M pachidermatis mais em cães e gatos Piedra branca Trichosporum inkin genital T cutaneum e T asteroides infecções superficiais T ovoides couro cabeludo T ashaii e T mucoides infecções sistêmicas Piedra preta Piedraia hortae Ceratite Diversos Aspergillus spp Fusarium spp Candida spp Otites Diversos Aspergillus spp Scedosporium spp Infecções cutâneas Tinea nigra Hortaea werneckii Dermatofitose Dermatófitos Trichophyton sp Epidermophyton sp e Microsporum sp Candidíase cutânea e de mucosas Candida albicans e outras espécies do mesmo gênero Infecções subcutâneas Cromoblastomicose Fonsecaea pedrosoi Cladophialophora carionii Phialophora verrucosa Rhinocladiella aquaspersa Feohifomicose Diversos fungos dermácios fungos da família Dematiaceae como Wangiella spp Alternaria spp Bipolaris spp Exophiala Exophiala jeanselmei Veronaea bothryosa Eumicetoma Espécies de Madurella Madurella mycetomatis Madurella grisea e outras Aspergillus terreus Curvularia lunata Scedosporium apiosperma Leptosphaeria senegalensis Leptosphaeria tompkinsii Pyrenochaeta romeroi Helmintosporum spp Acremonium spp Pseudallescheria spp Curvularia spp Neotestudina spp Pyrenochaeta spp Plemodomus spp Polycytella spp Fusarium spp Phialophora spp Corynespora spp Cylindrocarpon spp Pseudochaetosphaeronema spp Antiga zigomicose subcutânea atualmente Mucor spp Absidia spp Rhizopus spp Rhizomucor spp Basidiobolus denominada de acordo com a etiologia como mucormicoses ficomicoses e basidiobolosmicose ranarum Conidiobolus coronatus Cunninghamella bertholletiae Saksenaea vasiformis Syncephalastrum racemosum Cokeromyces recurvatus Rinosporidiose Rhinosporidium seeberi Esporotricose Sporothrix schenckii S brasiliensis S globosa S mexicana S luriei e S pallida Lacaziose Lacazia loboi Infecções sistêmicas Histoplasmose Histoplasma capsulatum var capsulatum H capsulatum var duboisii Hcapsulatum var farciminosum Blastomicose Blastomyces dermatitidis Paracoccidioidomicose Paracoccidioides braziliensis P lutzii Coccidioidomicose Coccidioides immitis e Coccidioides posadasii Criptococose Cryptococcus neoformans var neoformans e C neoformans var gattii C neoformans var grubii Aspergilose Aspergillus fumigates principalmente Antiga zigomicose atualmente denominada de acordo com a etiologia como mucormicoses ficomicoses e basidiobolosmicose Mucor sp Absidia sp Rhizopus sp Basidiobolus ranarum Conidiobolus coronatus C lamprauges principalmente ovinos Candidíase sistêmica Candida albicans e outras espécies Pseudallescheriasis Paecilomycosis spp Beauveria spp Hialoifomicose Scopulariopsis spp Fusarium spp Aspergillus spp Penicillium spp Peniciliose pulmonar subagudacrônica e disseminada Penicillium marneffei Pneumocistose Pneumocystis jirovecii humanos P carinii animais Micoses raras Basidiomicose Schizophyllum commune Coprinus spp Ustilago maydis Infecções raras por Fusarium Fusarium spp Trichosporon spp Pitiose Oomycota Pythium insidiosum Infecções por alga estudadas em micologia médica e veterinária Prototecose Prototheca zopfii P wickerhamii Protozoário estudado em micologia médica e veterinária Não ocorre no Brasil Alga estudada em micologia médica e Veterinária Além dos antifúngicos já citados serão ainda mencionados neste capítulo alguns medicamentos que também têm sido empregados no combate às micoses mas têm uso cada vez mais limitado devido à sua baixa eficiência quando comparados aos antifúngicos mais modernos e também a alguns efeitos tóxicos que apresentam São eles os iodetos de sódio e potássio o tolnaftato e o ácido undecilênico Outras substâncias químicas que possuem atividade antifúngica são também citadas no Capítulo 34 Agentes químicos A classe dos azóis devido às diferenças na estrutura dividese em dois grupos imidazóis que têm um anel com dois azotos e triazóis que apresentam um anel com três átomos de azoto Os medicamentos que fazem parte dos imidazóis são cetoconazol clotrimazol miconazol e econazol enquanto aqueles que fazem parte dos triazóis são fluconazol itraconazol terconazol voriconazol ravuconazol e posaconazol Dentro do grupo dos imidazóis apenas o cetoconazol tem atividade sistêmica por outro lado entre os triazóis todos apresentam esta atividade Os azóis são compostos fungistásticos e atuam ao nível do citocromo P450 por inibição da 14α desmetilase que é responsável pela transformação do lanosterol em ergosterol inibindo assim a síntese da membrana celular o que impede o crescimento do organismo Imidazóis Os imidazóis são um grupo de substâncias químicas relacionadas com atividade antifúngica de amplo espectro Figura 401 Além deste efeito também são ativos contra algumas bactérias principalmente as grampositivas A atividade antifúngica dos imidazóis se faz por alteração da permeabilidade de membrana Esta alteração ocorre pela inibição da síntese do ergosterol pois os imidazóis se ligam às enzimas do citocromo P450 do fungo e inibem a desmetilação do lanosterol um precursor do ergosterol Cetoconazol O cetoconazol foi o primeiro antifúngico do grupo dos imidazóis que pôde ser administrado por via oral para o tratamento de infecções fúngicas superficiais e sistêmicas A absorção do cetoconazol é facilitada por pH ácido assim o aumento do pH estomacal por administração de antiácidos e antagonistas histaminérgicos H2 p ex cimetidina e ranitidina diminui a absorção deste antifúngico Embora seja relatado que em seres humanos o cetoconazol é bem absorvido quando ocorre administração oral em cães a biodisponibilidade deste medicamento é muito variável Esta grande variação pode ter significantes implicações clínicas tanto no que se refere aos efeitos tóxicos como à eficácia Figura 401 Estrutura química dos antifúngicos imidazóis O cetoconazol se distribui em saliva pele ossos e fluidos pleural sinovial e peritoneal Atinge baixos níveis no líquido cefalorraquidiano sendo obtidos apenas 5 da concentração plasmática do antifúngico neste local por outro lado o cetoconazol atravessa a barreira placentária O cetoconazol é biotransformado no fígado pela hidroxilação e por Ndealquilação nos anéis piperazínicos Somente 2 a 4 deste antifúngico imidazólico são excretados de maneira íntegra pelos rins portanto a insuficiência renal não afeta a concentração plasmática Por outro lado há aumento de meiavida plasmática em pacientes com insuficiência hepática O cetoconazol temse mostrado efetivo no tratamento de várias infecções fúngicas tanto em micoses superficiais como profundas recomendandose neste último tipo de micose sua associação com a anfotericina B já que o cetoconazol tem latência relativamente demorada para o início de atuação o que pode comprometer a vida do paciente O Quadro 402 mostra os principais usos deste antifúngico as vias de administração e algumas especialidades farmacêuticas Entre as principais reações adversas descritas para o cetoconazol citamse vômitos náuseas diarreia ou constipação intestinal e dor abdominal em seres humanos Os efeitos no nível do sistema gastrintestinal podem ser diminuídos ou prevenidos pela administração de alimento juntamente com o antifúngico Em cães têmse relatado inapetência prurido e alopecia Entre os efeitos indesejáveis ocasionados pelo cetoconazol observase ainda a elevação de enzimas hepáticas aconselhandose portanto monitorar os efeitos hepatotóxicos do cetoconazol por meio da dosagem sérica de transaminases hepáticas Em seres humanos e cães há supressão da síntese de testosterona causando o aparecimento de ginecomastia além disso estudos têm mostrado que o cetoconazol bloqueia a síntese de cortisol O cetoconazol é sabidamente uma substância teratogênica e embriotóxica em ratos e tem sido relatado que cadelas tratadas com este medicamento durante a gestação apresentaram fetos mumificados e abortos assim embora não existam estudos nos animais domésticos que comprovem o efeito teratogênico do cetoconazol devese evitar o uso deste durante a prenhez De modo geral os felinos são mais sensíveis aos efeitos tóxicos do cetoconazol que os cães Este antifúngico determina elevação da concentração plasmática da terfenadina e do astemizol por inibição do seu metabolismo e pode potencializar o efeito da varfarina da fenitoína e da ciclosporina QUADRO 402 Antifúngicos imidazóis cetoconazol e miconazol Antifúngico Usos Vias de administração Especialidades farmacêuticas Apresentação Cetoconazol Dermatofitoses candidíase coccidioidomicose criptococose blastomicose histoplasmose e aspergilose Oral tópico Betacortazol Candoral Cetocort Celozix Cetoconazol genéricos cetoconazol dipropionato de betametasona genéricos Ketocon Cetonax Ketonan Mizoral Cetozol Comprimido xampu creme Miconazol Dermatofitoses candidíase pneumonia ou ceratite fúngica Tópico IV AurigenV Crevagim Daktarin Dermotrat aerossolV EasoticV MicolyticV Ginedak Gynotran Mycofim Micozen Micozol Nidazol G Nitrato de miconazol genéricos Takdrin tinidazol nitrato de miconazol genéricos VetmastplusV Vodol Gel oral loção pó creme Não existe no país formulação disponível para administração intravenosa Medicamento com associações VMedicamento veterinário Miconazol O miconazol é um imidazol de amplo espectro de atividade antifúngica e antibacteriana particularmente em cocos grampositivos Staphylococcus e Streptococcus Este antifúngico é comumente utilizado por via tópica e raramente IV sendo a administração por esta última via restrita ao tratamento de infecções sistêmicas graves O miconazol não é administrado por via oral já que a absorção é muito pequena Quando aplicado topicamente é rapidamente absorvido podendo persistir por até 4 dias no estrato córneo Uma das grandes desvantagens da administração parenteral do miconazol referese à sua meiavida plasmática muito curta devendo portanto ser administrado a cada 8 h O miconazol atinge concentrações terapêuticas nos ossos articulações e tecido pulmonar mas da mesma maneira que ocorre com o cetoconazol a penetração no sistema nervoso central SNC é mínima Portanto em infecções do SNC p ex na meningite fúngica devese administrar o miconazol por via intratecal A biotransformação do miconazol ocorre em nível hepático por Odealquilação e Ndealquilação Somente 1 deste antifúngico é excretado de maneira íntegra na urina portanto pode ser administrado a pacientes com insuficiência renal O Quadro 402 mostra os principais usos do miconazol as vias de administração e algumas especialidades farmacêuticas São frequentes as reações adversas após a administração intravenosa de miconazol Entre as mais comuns citamse vômitos náuseas trombocitose hiponatremia e efeitos centrais tais como tremores tontura alucinação e até mesmo convulsões Devido aos efeitos colaterais produzidos pela administração parenteral do miconazol seu uso em micoses profundas nunca deve ser a primeira escolha Entre os efeitos adversos observados após a aplicação tópica do miconazol são descritos queimação prurido e irritação Clotrimazol e econazol Tanto o clotrimazol quanto o econazol são antifúngicos imidazólicos usados apenas para aplicação tópica Além de serem ativos contra fungos têm também ação em Staphylococcus e Streptococcus O Quadro 403 mostra as principais indicações de uso forma e especialidades farmacêuticas e reações adversas comumente observadas quando da administração de clotrimazol e econazol Enilconazol O enilconazol também é um composto imidazólico o qual vem sendo usado com grande sucesso para o tratamento de aspergilose intranasal em cães sendo administrado topicamente por via intranasal para este propósito Além disto vem sendo usado em cães gatos e equinos para tratamento de dermatofitoses Microsporum spp e Trichophyton spp e também em infecções por Malassezia O único produto registrado no Brasil é de uso veterinário Clinafarm Smoke e é utilizado para a desinfecção de incubadoras e nascedouros instalações de criações de coelhos e estábulos bem como outros ambientes e materiais sujeitos a infecções por Aspergillus fumigatus ou outros fungos tais como dermatófitos QUADRO 403 Antifúngicos imidazólicos clotrimazol e econazol Antifúngico Indicações de uso Reações adversas Forma farmacêutica Especialidades farmacêuticas Clotrimazol Candidíase cutânea Ardência eritema edema descamação prurido e urticária Creme loção e solução Atletal Baycuten Canesten Clomazen Clortrimazol genéricos Dermobene Fungisten Micotrizol Micosten BaycutenN Econazol Fungos filamentosos Eritema queimação ardência e coceira Loção creme pó MicotermV Micostyl Senophile Composto Medicamento com associações VProduto veterinário usado na avicultura na prevenção da Aspergilose causada por Aspergillus spp como agente fumigante para uso em incubadoras nascedouros salas de incubação e em qualquer ambiente fechado Triazóis Os triazóis representam um novo grupo de antifúngicos com grande eficiência e baixa toxicidade para mamíferos Estes medicamentos estão sendo recentemente introduzidos em Medicina Veterinária entretanto os dados obtidos em seres humanos indicam que os triazóis irão substituir com inúmeras vantagens o tratamento com antifúngicos tradicionais O mecanismo de ação antifúngico dos triazóis é idêntico ao descrito para os imidazóis portanto interferem na síntese do ergosterol na membrana fúngica Por outro lado diferentemente dos imidazóis os triazóis têm alta afinidade pelo P450 fúngico não apresentando a menor afinidade pelo P450 de mamíferos A diferença estrutural entre imidazóis e triazóis está no número de átomos de nitrogênio do anel azoico A Figura 402 mostra a estrutura química dos antifúngicos triazóis Figura 402 Estrutura química dos antifúngicos triazóis Itraconazol O itraconazol representa a nova geração de antifúngicos de uso sistêmico Atualmente sua apresentação farmacêutica é apenas para administração oral Quando comparado ao cetoconazol o itraconazol tem maior espectro de ação é mais efetivo em doses menores e tem menores manifestações de efeitos colaterais O itraconazol é altamente lipofílico tendo excelente absorção após a administração oral especialmente se administrado com o alimento Estudos realizados em cães mostram que após a administração oral do itraconazol o antifúngico atinge o pico de concentração plasmática ao redor de 3 h com meiavida plasmática de 8 a 12 h A biodisponibilidade do itraconazol é máxima quando se administra este medicamento após a refeição Aproximadamente 99 do itraconazol se ligam às proteínas plasmáticas principalmente à albumina O itraconazol se distribui amplamente em quase todos os órgãos atingindo maior concentração nos pulmões rins fígado glândulas adrenais pâncreas e pele onde se liga fortemente à queratina assim calculase que os níveis deste antifúngico nos tecidos queratinizados particularmente na pele sejam cerca de cinco vezes superiores aos níveis plasmáticos Do mesmo modo que ocorre com os imidazóis os níveis de itraconazol obtidos no SNC são baixos entretanto dados experimentais revelam que o itraconazol é mais efetivo que os imidazóis quando usado para o tratamento de meningite fúngica principalmente se associado à flucitosina O itraconazol é extensamente biotransformado no fígado e excretado pelas fezes O Quadro 404 mostra os principais usos do itraconazol as vias de administração e algumas especialidades farmacêuticas Poucos são os efeitos tóxicos descritos para o itraconazol Ao contrário do cetoconazol não produz atividade antiandrogênica Em seres humanos têmse descrito náuseas dor abdominal dispepsia e cefaleia Em gatos a administração deste antifúngico por um período de até 9 meses não induziu o aparecimento de reações adversas A administração de doses elevadas de itraconazol produz efeitos embriotóxicos e teratogênicos também causando toxicidade maternal portanto como medida de segurança não se recomenda o uso deste antifúngico durante a gestação O itraconazol potencializa o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos e também de outros medicamentos que são biotransformados pelo sistema enzimático citocromo P450 3A como alprazolam midazolam triazolam digoxina sulfonilureias lovastatina felodipino ciclosporina e tacrolimo Também por inibição da biotransformação o itraconazol aumenta as concentrações plasmáticas da terfenadina e do astemizol podendo causar arritmias graves A coadministração do itraconazol com os inibidores da protease do indinavir ou do ritonavir afeta as concentrações plasmáticas de ambos os medicamentos Por fim carbamazepina fenitoína e fenobarbital e rifampicina e isoniazida induzem a biotransformação do itraconazol o que pode comprometer a sua eficácia terapêutica Fluconazol O fluconazol é um antifúngico relativamente recente Pode ser administrado por via oral ou intravenosa Quando administrado por via oral é rapidamente absorvido do sistema gastrintestinal e ao contrário do cetoconazol não requer as condições de pH ácido do meio para tal O fluconazol se distribui amplamente por todo o organismo Ao contrário dos imidazóis e do itraconazol o fluconazol atinge concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano sendo portanto o medicamento de escolha para o tratamento da maioria das meningites fúngicas No ser humano tem sido o antifúngico mais utilizado em pacientes portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida acquired immune deficiency syndrome AIDS com meningite produzida por Cryptococcus neoformans QUADRO 404 Vias de administração usos e aplicações farmacêuticas dos antifúngicos triazólicos itraconazol e fluconazol Antifúngico Vias de administração Usos Especialidades farmacêuticas Itraconazol Oral Aspergilose candidíase sistêmica coccidioidomicose criptococose esporotricose cromomicose histoplasmose paracoccidioidomicose Itraconazol genéricos Itrahexal Itranax Sporanox Traconal Tranazol Tracnox Tracozol Tranazol Tratzol Fluconazol Intravenosa oral Candidíase sistêmica coccidioidomicose histoplasmose criptococose Candizol Celozol Farmanguinhos Fluconazol Carefuzol Fluconazol Flucinazol Floltec Fluconal Flunal Fluconazol genéricos Fluzanol Lertus Zoltec Zoltren Medicamento de primeira escolha Este medicamento é excretado de maneira íntegra na urina e apresenta meiavida plasmática ao redor de 25 a 30 h O Quadro 404 mostra os principais usos do fluconazol as vias de administração e algumas especialidades farmacêuticas Poucas são as informações disponíveis sobre os efeitos adversos produzidos pelo fluconazol nas diferentes espécies animais uma vez que este é um medicamento de uso relativamente recente em Medicina Veterinária Em seres humanos os efeitos indesejáveis parecem raros incidência de aproximadamente 2 tendose descrito náuseas cefaleia dor abdominal vômito diarreia flatulência erupções cutâneas e lesões bolhosas Como não existem dados relativos à segurança do fluconazol durante a gestação devese evitar o uso deste medicamento em animais prenhes O fluconazol potencializa o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos como o da fenitoína O mesmo se verifica com a terfenadina e com o astemizol pelo que não devem ser tomados concomitantemente com fluconazol devido ao potencial em causar arritmias Este medicamento não deve ser administrado em casos de disfunção hepática Voriconazol Vfend Velenaxol Vori Voriconazol e genéricos Este antifúngico é um dos mais recentes compostos triazólicos O voriconazol é uma substância derivada do fluconazol no entanto possui maior espectro de atividade e potência é também mais lipofílico que o fluconazol e mais hidrossolúvel que itraconazol e cetoconazol possuindo ligação intermediária com proteínas plasmáticas Essas características conferem ao voriconazol uma excelente biodisponibilidade quando administrado por via oral Embora não haja ainda muitos dados relativos à utilização do voriconazol em animais em seres humanos este antifúngico vem sendo empregado para o tratamento de aspergilose invasiva candidíase esofágica bem como em infecções produzidas por Scedosporium apiospermum sp e Fusarium sp Alguns poucos relatos mostram grande eficiência do voriconazol no tratamento em cães de infecções fúngicas que pouco respondem ao itraconazol e no tratamento tópico de ceratite produzida por fungos em equinos Não há dados disponíveis que indiquem o uso seguro do voriconazol em felinos Sugerese também que este medicamento pode ser um tratamento alternativo à anfotericina B em casos de aspergilose sistêmica e micose endêmica No entanto devese considerar que o alto custo deste antifúngico limita muito o seu uso em Medicina Veterinária Quanto aos efeitos colaterais estes ainda não foram caracterizados nos animais em seres humanos têm sido observadas alterações hepáticas em indivíduos tratados com altas doses do voriconazol são também citados distúrbios visuais no entanto a incidência deste efeito é muito baixa Posaconazol Noxafil É o mais recente composto triazólico desenvolvido e possui potente e largo espectro de atividade antifúngica tanto in vitro quanto in vivo contra Candida sp Apergillus sp e Cryptococcus neoformans também apresenta excelente ação em muitas espécies de zigomicetos fungos endêmicos e dermatófitos Este composto triazólico foi desenvolvido com o objetivo de tratar infecções produzidas por fungos que são muito frequentes em pacientes imunocomprometidos como por exemplo aqueles que tiveram órgãos transplantados ou que foram submetidos à quimioterapia para tratamento de câncer Como o posaconazol apresenta baixa solubilidade em meio acídico e aquoso sua absorção é limitada à dose e depende do consumo de alimento e por isto sempre se indica a administração desta substancia após as refeições para garantir o máximo da absorção São ainda muito incipientes os dados clínicos deste medicamento em animais no entanto considerandose a eficácia do posaconazol contra uma gama grande de fungos associado ao fato de serem muito raros os efeitos tóxicos em seres humanos podese prever que este medicamento terá futuramente amplo uso em Medicina Veterinária O Quadro 405 apresenta a posologia de itraconazol fluconazol voriconazol e posaconazol para algumas espécies animais Flucitosina A flucitosina ou 5fluorcitosina ou 5FC é um antifúngico sintético Figura 403 com pequeno espectro de ação sendo eficaz principalmente nas infecções causadas por leveduras A flucitosina não é comumente utilizada em Medicina Veterinária e com o advento dos antifúngicos triazóis há cada vez mais tendência de este cair em desuso Este antifúngico é utilizado em associação à anfotericina B devido ao aparecimento de resistência à flucitosina quando administrada isoladamente sendo esta associação indicada principalmente na infecção por Cryptococcus Atualmente não há no país especialidade farmacêutica disponível para comercialização QUADRO 405 Posologia dos antifúngicos triazólicos Derivado triazólico Espécie animal Posologia via oral mgkg Itraconazol Cão 2512 h Gato 1024 h Equino 324 h Fluconazol Cão 2 a 512 h Gato 25 a 1012 h Pássaros 5 a 1024 h Voriconazol Cão 612 h Gato 524 h Posaconazol Cão 5 a 1012 a 24 h Gato 524 h Posologia para tratamento de micose disseminada Figura 403 Estrutura química da flucitosina A ação antifúngica da flucitosina se faz por intermédio de sua conversão por uma enzima denominada citosina desaminase em 5fluoracil o qual por sua vez é convertido pela uridinafosfato pirofosforilase e outras enzimas em uma substância química denominada 5fluoro2deoxiuridina 5monofosfato um antimetabólito que inibe a timidilato sintetase enzima esta que é fundamental na síntese do DNA fúngico Embora os mamíferos não possuam a citosina desaminase para converter flucitosina a 5fluoracil existem evidências de que esta reação possa ser realizada por outras enzimas sendo esta conversão uma das responsáveis pelos efeitos tóxicos verificados A administração da flucitosina é por via oral este antifúngico é bem absorvido no nível do sistema gastrintestinal e se distribui amplamente em todos os tecidos do organismo inclusive no SNC A meiavida da flucitosina está ao redor de 3 a 6 h sendo a maior parte deste antifúngico excretada de maneira íntegra na urina Os efeitos indesejáveis da flucitosina são raros e incluem náuseas vômitos rashs cutâneos supressão de medula neurotoxicidade e nefrotoxicidade Terbinafina Almil Lamisil Milcosil Lamisilate Ceremil e genéricos A terbinafina é um composto pertencente ao grupo das alilaminas Este antifúngico atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno epoxidase a qual está envolvida na síntese do ergosterol importante para a formação da membrana fúngica Além disso o acúmulo do esqualeno no interior da célula produz toxicidade para o fungo A terbinafina é um fungicida ceratinofílico altamente lipofílico assim quando administrada por via oral é rapidamente absorvida e captada pela pele unha e tecido adiposo Se a administração for tópica penetra facilmente na pele e mucosas A terbinafina tem ação fungicida em dermatófitos e no gênero Candida dependendo da espécie apresenta efeito fungicida ou fungistático A biotransformação da terbinafina se faz no nível hepático pelo sistema P450 sendo os seus metabólitos inativos excretados pela urina com meiavida de eliminação ao redor de 17 h Os efeitos colaterais relatados em humanos acometem cerca de 10 de indivíduos e se traduzem principalmente por cefaleia torturas e distúrbios do sistema gastrintestinal Para cães a indicação de dose é de 30 mgkgdia para gatos a dose sugerida é de até 20 mgkg a cada 24 ou 48 h Antibióticos antifúngicos Neste grupo temse os antibióticos poliênicos como a anfotericina B e a nistatina e os antibióticos não poliênicos como griseofulvina Antibióticos poliênicos Os antibióticos poliênicos apresentam várias duplas ligações são a anfotericina B e a nistatina As estruturas destes antibióticos são ilustradas na Figura 404 Os antibióticos poliênicos atuam como antifúngicos através de ligações irreversíveis aos esteroides da membrana celular permitindo que íons K e Mg2 saiam da célula Com a saída destes íons principalmente do K há o comprometimento do metabolismo celular Conforme descrito anteriormente neste mesmo capítulo o principal esteroide da membrana dos fungos é o ergosterol pelo qual os antibióticos poliênicos possuem maior afinidade para ligação do que pelo colesterol o principal esteroide componente da membrana de mamíferos consequentemente os antibióticos poliênicos apresentam maior afinidade por células fúngicas do que por células de mamíferos Por outro lado devese salientar que os principais efeitos tóxicos apresentados pela anfotericina B relacionamse com sua ligação ao colesterol da célula do mamífero Figura 404 Estrutura química dos antibióticos antifúngicos Anfotericina B A anfotericina B é ainda o antifúngico mais frequentemente utilizado no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas Este antibiótico poliênico produzido pelo Streptomyces nodosus exerce potente atividade fungostática em altas concentrações fungicidas com pouca incidência de aparecimento de resistência A anfotericina B não é absorvida por via oral sendo restrito o uso desta via somente em infecções no nível do sistema gastrintestinal Em infecções sistêmicas devese administrar a anfotericina B por via intravenosa ou no caso de meningite fúngica por via intratecal Após a administração por via intravenosa este antibiótico poliênico ligase às proteínas aproximadamente 95 do medicamento circulante É encontrada em concentrações elevadas nos líquidos sinovial peritoneal e pleural A anfotericina B atravessa prontamente a placenta por outro lado apenas mínimas quantidades deste antifúngico atravessam a barreira hematencefálica tendo portanto pequena penetração no líquido cefalorraquidiano Pouco se conhece sobre a biotransformação da anfotericina B A eliminação deste antifúngico se faz de maneira bifásica assim a meiavida inicial da anfotericina B está ao redor de 24 a 48 h e a fase final por volta do 15o dia após a administração Podese detectar a presença de anfotericina B na urina até 60 dias após a administração O Quadro 406 mostra as vias de administração da anfotericina B algumas especialidades farmacêuticas e formas de apresentação O Quadro 407 apresenta alguns esquemas de tratamento utilizandose a anfotericina B Vários são os efeitos adversos produzidos pela anfotericina B O efeito indesejado mais comum e mais grave é a toxicidade renal observada principalmente em cães Este efeito é consequência do decréscimo da taxa de filtração glomerular resultante do efeito vasoconstritor produzido pela anfotericina B em arteríolas aferentes Podemse verificar hipopotassemia e hipomagnesemia A administração da anfotericina B deve ser acompanhada de exames dos níveis séricos de potássio ureia e creatinina e a diminuição do potássio eou o aumento significativo dos níveis séricos de creatinina e ureia indicam a necessidade de suspender por alguns dias a administração de anfotericina B entretanto ressaltese que a reversão dos efeitos tóxicos não se faz rapidamente após a suspensão deste medicamento Recomendase ainda a intensa hidratação do paciente para diminuir a probabilidade de aparecimento dos efeitos nefrotóxicos Em estágios iniciais do tratamento tem se descrito o aparecimento de calafrios e pirexia que podem ser controlados administrandose antiinflamatórios normalmente dipirona Não devem ser utilizados antiinflamatórios não esteroidais do tipo flunixino meglumina que podem potencializar a toxicidade renal O processo de injeção frequentemente provoca o aparecimento de tromboflebite e devido a este efeito para se prosseguir o tratamento normalmente é necessário lançar mão de outras inúmeras veias periféricas A anfotericina B não deve ser administrada se o paciente estiver sendo medicado com aminoglicosideos ciclosporinas e alguns antineoplásicos uma vez que estes medicamentos podem aumentar os efeitos nefrotóxicos da anfotericina B Devese também evitar a associação desse antifúngico com corticosteroides e glicosídeos digitálicos pois pode causar hipopotassemia QUADRO 406 Antibióticos antifúngicos Antifúngico Vias de administração Especialidades farmacêuticas Apresentação Anfotericina B Intravenosa tópica Amphocil Fungizon Talsutin AmBisome Abelcet Amphocil Creme pó para infusão Nistatina Tópica Albistin EquidermV MasticalV Mastiplus intramamárioV PanalogV PrevinV Micostatin Nidazolin Pastilhas suspensão oral creme vaginal Griseofulvina Oral Fulcin Sporostatin Fulgreen Comprimidos e Novas formulações de anfotericina B para reduzir a toxicidade AmBisome é o nome comercial da anfotericina B lipossômica Abelcet é o nome comercial do complexo lipídico de anfotericina B Amphocil é anfotericina B em dispersão coloidal QUADRO 407 Esquemas de tratamento com anfotericina B Vias de administração Esquemas Intravenosa 50 a 70 mgdia de anfotericina B em 500 a 1000 mℓ de soro glicosado a 5 50 mgdia de anfotericina B em 10 mℓ de soro glicosado a 5 1 2 mℓ de dipirona Aumentar gradativamente a dose de 03 a 05 mgdia não ultrapassando 1 mgkgdia 100 a 150 mg de anfotericina B em 4000 mℓ de soro glicosado a 5 em dias alternados Intratecal 5 a 15 mℓ de anfotericina B em solução fisiológica Intrauterina 250 mg250 mℓ de anfotericina B em solução fisiológica Com a finalidade de diminuir a toxicidade da anfotericina B foram produzidas novas formulações complexo lipídico de anfotericina B dispersão coloidal da anfotericina B e anfotericina B incoporada em lipossomas Nesta última preparação a anfotericina B é colocada no interior de lipossomas contendo fosfolípidos sendo liberada no local da infecção a eficácia é semelhante à da formulação convencional mas a toxicidade renal e sistêmica é muito menor Isto se deve ao fato de os lipossomas permitirem uma passagem seletiva do medicamento para as células fúngicas e menor acesso às células renais O tempo de meiavida plasmática da anfotericina B lipossômica varia entre 6 e 10 h após administração inicial e aumenta após administração prolongada Antes de iniciar o tratamento com esta formulação devese administrar uma dose teste de 1 mg do medicamento se o animal pesar menos que 30 kg devese administrar 05 mg para avaliar o risco de reações anafiláticas A dispersão coloidal da anfotericina B é também usada no tratamento de micoses sistêmicas sendo que a anfotericina B e o sulfato sódico de colesterol formam um complexo com pequenos discos lipídicos A dose diária recomendada é de 1 mgkg aumentando gradualmente conforme seja necessário A anfotericina B é indicada para o tratamento das micoses sistêmicas sendo administrada por via intravenosa Todas estas três formulações especiais de anfotericina B têm grande hidrofilicidade o que permite supor que há grande probabilidade de deposição do medicamento no sítio de infecção e decréscimo de deposição em nível renal no entanto devese ressaltar que o tratamento com estas formulações diferenciadas deste anfifúngico tem custo elevado Nistatina A nistatina é um antifúngico poliênico obtido a partir do Streptomyces noursei Este antibiótico praticamente não é absorvido por mucosas ou pele O uso da nistatina limitase às micoses de pele e mucosas inclusive as do sistema gastrintestinal não sendo absorvida por esta via além disso não tem efeito sobre a flora normal do intestino O espectro de ação é limitado às leveduras O Quadro 406 mostra as vias de administração da nistatina algumas especialidades farmacêuticas e formas de apresentação Os efeitos adversos produzidos pela nistatina são raros podendose verificar quando da administração oral vômitos e diarreia O uso tópico da nistatina pode produzir irritação Antibiótico não poliênico Griseofulvina A griseofulvina é um antibiótico antifúngico não poliênico isolado a partir de culturas de Penicillium griseofulvum Ver sua estrutura química na Figura 404 Este antifúngico tem sido utilizado no tratamento de dermatofitoses A administração da griseofulvina se faz exclusivamente por via oral A griseofulvina exerce seu efeito antifúngico de diferentes maneiras Assim quando este antifúngico penetra na célula fúngica causa a ruptura do fuso mitótico por ligarse a uma proteína associada aos microtúbulos este processo inibe a mitose do fungo e consequentemente impede o crescimento deste microrganismo A griseofulvina causa ainda alterações morfogenéticas na parede celular Este antifúngico possui também atividade antiinflamatória Não se sabe ao certo se a griseofulvina exerce atividade fungicida ou fungiostática Como a griseofulvina é praticamente insolúvel em água podese aumentar a absorção deste antifúngico por meio da administração concomitante com alimentos ricos em gordura A griseofulvina é amplamente distribuída em fluidos orgânicos gordura fígado e músculo Na pele a griseofulvina é captada por queratinócitos onde se incorpora à queratina Com relação à meiavida deste antifúngico parece que há grande variação entre espécies assim no ser humano a meiavida é de aproximadamente 20 h enquanto em cães está em torno de 45 min A griseofulvina é biotransformada no fígado por dealquilação sendo excretada como glicuronídeo inativo na urina O Quadro 406 mostra as vias de administração da griseofulvina bem como algumas especialidades farmacêuticas e formas de apresentação As reações adversas mais frequentes produzidas pela griseofulvina são vômito diarreia e anorexia Principalmente em felinos temse descrito o aparecimento de anemia leucopenia e anormalidades neurológicas O uso de griseofulvina em animais prenhes é totalmente contraindicado visto ser um potente agente teratogênico particularmente no primeiro terço da gestação Outros antifúngicos Iodeto de sódio e de potássio Estes antifúngicos são os mais antigos no tratamento de micoses profundas nas esporotricoses sendo até os dias de hoje amplamente utilizados Por outro lado pouco se sabe sobre seus mecanismos de ação Temse sugerido que tanto o iodeto de sódio quanto o de potássio afetem a resposta imune do hospedeiro por meio do aumento da atividade do sistema halidaperoxidase nas células fagocitárias O iodeto de sódio e o de potássio têm sido usados no tratamento da esporotricose em cães gatos e equídeos e são ainda hoje recomendados como o tratamento de primeira escolha para esta infecção Os iodetos são administrados por via oral indicandose a dose de 40 mgkg para cães Os felinos são mais sensíveis aos efeitos tóxicos produzidos pelos iodetos aconselhandose portanto a administração destes antifúngicos na dose de 10 mgkg 2 vezesdia As reações adversas mais comumente observadas são corrimento oculonasal vômitos anorexia depressão e colapso sendo este último efeito bastante raro Aconselhase que logo no início do aparecimento de um destes sintomas o tratamento seja suspenso e que sua reinstituição se faça em dosagens mais baixas Tolnaftato Cremederme Dermatisan Quadriderm Quadrihexal Qualiderm O tolnaftato é uma substância sintética usada topicamente no tratamento das dermatofitoses Não exerce atividade antibacteriana nem apresenta ação em Candida sp Podese associar o tolnaftato à griseofulvina para obterse efeito mais rápido É ativo apenas em células fúngicas em crescimento O tolnaftato pode ser encontrado em concentração a 1 na forma de creme gel pó aerossol e solução Ácido undecilênico Acidern Andriodermol Dermicutis Tridermol Micospray Micoz O ácido undecilênico é em doses normais um fungiostático mas em altas doses e em exposições prolongadas um fungicida O ácido undecilênico é empregado no tratamento de várias dermatomicoses Concentrações altas de até 10 de ácido undecilênico podem ser aplicadas na pele entretanto em mucosas a concentração deste antifúngico não deve ultrapassar 1 Nas preparações recomendadas geralmente o ácido undecilênico não é irritante para os tecidos e raramente provoca sensibilização O ácido undecilênico está disponível em forma de pó ou em soluções alcoólicas Geralmente tem sido utilizado em combinação com o undecilenato de zinco e salicilanilida para promover maior eficácia Medicamentos antifúngicos mais recentes A indústria farmacêutica tem lançado recentemente novos medicamentos antifúngicos Os principais antifúngicos recémlançados serão aqui apresentados brevemente no entanto devese ressaltar que estas substâncias têm sido usadas no ser humano não sendo encontrados na literatura dados consistentes sobre o uso na terapêutica clínica destes medicamentos nas diferentes espécies animais Caspofungina Cancidas Berk e genéricos Este antifúngico é um derivado semissintético da pneumocandina B0 é o primeiro medicamento liberado para uso terapêutico pertencente à classe das equinocandinas Seu mecanismo de ação se faz por meio da inibição seletiva da β13Dglucanosintetase enzima que não está presente em células de mamíferos Este antifúngico mostra grande eficácia contra Candida spp e também contra Aspergillus spp Este medicamento tem se mostrado bastante seguro sendo raros os efeitos colaterais dentre os quais têm sido relatados febre tromboflebite dores de cabeça e elevação de enzimas hepáticas São muito poucos os dados disponíveis a respeito da associação da caspofungina com outros antifúngicos Sertaconazol GynoZalain Sertamizol Zalain O sertaconazol é um antifúngico do tipo imidazólico que vem sendo utilizado no tratamento contra a candidíase e dermatófitos particularmente em ginecologia Este medicamento possui também ação contra cocos gram positivos A sua apresentação é na forma de cremes e tabletes vaginais e não há relato em humanos de efeitos colaterais devido ao uso deste medicamento ANTIVIRAIS Introdução Originalmente o termo vírus foi empregado para designar toda e qualquer substância tóxica até os venenos das serpentes Posteriormente este termo foi usado mais especificamente para designar agentes de doenças infecciosas Somente no fim do século 19 Loeffler e Frosch apresentaram a primeira evidência de que um agente que podia passar pelos filtros de esterilização da época seria o responsável por uma doença infecciosa que ocorria em animais biungulados a febre aftosa Estes pesquisadores concluíram que a atividade do filtrado não se relacionava com a substância solúvel e sim com a presença de um agente infeccioso capaz de reproduzirse além disso concluíram que estes agentes seriam tão pequenos que os poros de um filtro que retinha a menor das bactérias não conseguiam retêlos Esta afirmação foi posteriormente confirmada por diversos outros pesquisadores e estes minúsculos agentes passaram a ser denominados genericamente vírus filtráveis Gradualmente a palavra filtrável foi deixando de ser usada e o significado original da palavra vírus foi esquecido Atualmente definese vírus como elementos genéticos não celulares que utilizam células vivas para sua replicação Os vírus são os menores agentes infecciosos de que se tem conhecimento São constituídos pelo ácido nucleico que pode ser de DNA sendo então denominados DNAvírus como por exemplo vírus da doença de Aujezky e o papilomavírus ou RNA como por exemplo vírus da aftosa da doença de Newcastle e da influenza Os ácidos nucleicos podem apresentarse como fita simples ou dupla dependendo do vírus O ácido nucleico de ambos os tipos de vírus é envolto por um revestimento proteico também denominado capsídio Alguns vírus podem conter ainda um revestimento de lipoproteína envolvendo o capsídio A partícula como um todo é denominada vírion ou partícula vírica Figura 405 As infecções virais representam a maioria dos casos clínicos de doenças infecciosas na clínica humana ao redor de 60 em países em desenvolvimento e provavelmente na clínica veterinária Além disso há grande interesse e muito se tem investido no estudo de algumas infecções virais em particular aquela produzida pelos retrovírus HIV human immunodeficiency virus causador da síndrome da imunodeficiência adquirida acquired immune deficiency syndrome AIDS Comparativamente aos agentes antibacterianos há poucos antivirais disponíveis para uso humano e até o momento nenhum destes medicamentos foi registrado para uso em Medicina Veterinária Os maiores empecilhos para a descoberta de novos antivirais são basicamente a ineficácia dos mesmos quando testados in vivo e os efeitos tóxicos que produzem Estas dificuldades estão estritamente relacionadas à total dependência do vírus pela célula do hospedeiro pois estes microrganismos não têm metabolismo próprio nem conseguem replicarse independentemente Quando no meio extracelular as partículas víricas são metabolicamente inertes não desempenham funções biossintéticas desta maneira necessitam entrar na célula do hospedeiro que pode ser de um animal vegetal ou mesmo de uma bactéria e utilizar o metabolismo desta Quando o vírus se multiplica o genoma é liberado da capa proteica e este direciona a célula do hospedeiro a produzir novas capas proteicas e assim sucessivamente novas partículas são reconstruídas a partir dos novos genomas e capas A Figura 406 esquematiza as fases da infecção viral na célula do hospedeiro bem como o local de atuação dos antivirais existentes Figura 405 Componentes básicos da partícula viral Infelizmente diferente do que ocorre com o uso de outros medicamentos antiinfecciosos a aplicação de antivirais de uso humano em Medicina Veterinária é bastante restrita haja vista a grande variedade de agentes etiológicos de doenças virais entre o homem e os animais Por outro lado devese considerar que nos últimos anos o grande desafio para a descoberta de tratamento eficaz particularmente da AIDS em humanos propiciou a pesquisa para a descoberta de muitos medicamentos antivirais De fato por exemplo a patogênese e os sinais clínicos da AIDS são muito similares à doença induzida pelo vírus da leucemia felina FeLV feline leukemia virus sendo o gato inclusive o modelo animal frequentemente utilizado para pesquisas sobre a AIDS e outras doenças produzidas por retrovírus A seguir serão relacionados os principais antivirais utilizados em Medicina Humana sendo apontado o eventual uso dos mesmos em patologias produzidas por vírus nos animais No entanto devese ter em mente que não existe até hoje nenhum medicamento antiviral aprovado para uso em medicina veterinária sendo o controle das infecções por vírus feito basicamente de maneira profilática por meio das vacinas eou do uso de antissépticos ver Capítulo 34 Medicamentos que atuam na fase de interação vírusmembrana celular do hospedeiro Amantadina Mantidan e rimantadina A amantadina e sua derivada a rimantadina são aminas primárias tricíclicas usadas no ser humano para o tratamento do vírus da influenza A Tanto a amantadina quanto a rimantadina apresentam mecanismo de ação semelhante assim quando o vírus da influenza se replica dentro da célula do hospedeiro uma proteína de membrana viral conhecida como M2 forma um canal iônico para o influxo de H do endossomo para o vírion antes da fusão da membrana viral com a membrana endossômica assim propõese que a amantadina e a rimantadina liguemse à proteína M2 e bloqueiem a atividade do canal iônico e portanto inibam a replicação do vírus Figura 406 Esquema das fases da infecção viral na célula do hospedeiro A administração da amantadina e da rimantadina se faz por via oral sendo completamente absorvidas no sistema gastrintestinal entretanto este processo ocorre de maneira bastante lenta A meiavida plasmática da amantadina é de aproximadamente 15 h e a excreção em sua maioria de forma inalterada se dá pelos rins A meiavida plasmática da rimantidina é de aproximadamente 24 a 36 h sendo 85 deste antiviral excretados após sofrer biotransformação hepática Em Medicina Veterinária a amantadina vem sendo empregada em alguns casos de virose por influenza em equinos por via oral No entanto os efeitos por essa via são muito irregulares Assim tem sido proposto o uso por via intravenosa porém quando da administração por esta via há o potencial risco de aparecimento de convulsão Medicamentos que atuam inibindo a síntese do ácido nucleico Vidarabina ViraA A vidarabina adeninaarabinosídeo também denominada AraA é uma substância análoga da adenosina Este antiviral é convertido por enzimas celulares ao trifosfato o qual por sua vez inibe a DNApolimerase humana e viral consequentemente produz um decréscimo da síntese do DNA viral Além disso a vidarabina pode ser incorporada ao DNA viral retardando sua replicação e bloqueando o alongamento da cadeia de DNA A vidarabina é pouco solúvel devendo ser administrada em grande volume por via intravenosa lenta Tem ampla distribuição no organismo sendo os níveis deste antiviral no líquido cefalorraquidiano de aproximadamente um terço da concentração plasmática Após a administração a vidarabina é rapidamente biotransformada em um composto denominado arabinosil hipoxantina o qual é praticamente desprovido de ação antiviral É excretada pelos rins na maior parte como seu metabólito desaminado Este antiviral é usado no tratamento de encefalites por herpes simples e no herpeszóster em pacientes imunodeprimidos Além da via parenteral a vidarabina pode também ser administrada por via tópica no tratamento de ceratites Os principais efeitos colaterais descritos para a vidarabina são náuseas vômitos e diarreia Com menor frequência podemse verificar ainda distúrbios nervosos como tremores ataxia parestesias tontura alucinações convulsões e coma Descreveuse ainda a supressão de medula óssea e cãibras musculares intensas que perduram por semanas Por via tópica pode produzir dor coceira fotofobia e reações de hipersensibilidade Temse verificado teratogenicidade produzida pela vidarabina em animais de laboratório não se recomendando portanto seu uso durante a gestação Aciclovir Aciclomed Aciclovir genéricos Aciveral Aviral Acivirax Cicloviral FarmanguinhosAciclovir Heclivir Zovirax Zoylex A acicloguanosina também denominada aciclovir é um nucleosídio análogo da guanosina Tem mecanismo de ação semelhante ao da vidarabina entretanto apresenta maior seletividade Este antiviral parece ser captado seletivamente por células infectadas por vírus e convertido mediante um processo de fosforilação em uma substância polarizada a qual por sua vez sofre ação de várias enzimas especialmente a timidinoquinase sendo convertida em sua forma de trifosfato Este último inibe a polimerase específica do herpesvírus Embora o aciclovir seja apenas parcialmente absorvido pelo sistema gastrintestinal este antiviral pode ser administrado por via oral entretanto menos de um terço do medicamento é absorvido Utilizase o sal sódico para a administração por via intravenosa É amplamente distribuído pelo organismo sendo sua concentração no líquido cefalorraquidiano correspondente a 50 da encontrada no plasma A sua excreção se faz principalmente pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular O aciclovir pode também ser usado topicamente Indicase o uso do aciclovir principalmente para o tratamento das diversas formas clínicas do herpes simples Pode ainda ser usado profilaticamente em pacientes submetidos a radioterapia ou tratados com medicamentos imunossupressores estes indivíduos podem apresentar infecção pelo herpesvírus em consequência da reativação do vírus latente Embora haja citação na literatura do uso do aciclovir para o tratamento de infecções respiratórias e oculares produzidas por herpesvírus 1 em felinos os relatos mostram que os resultados não têm sido satisfatórios devido à baixa biodisponibilidade Assim estudos relativos à formulação farmacêutica do medicamento vêm sendo realizados objetivandose melhorar a biodisponibilidade do aciclovir nas diferentes espécies animais São mínimos os efeitos indesejáveis produzidos pelo aciclovir Podese verificar em uma pequena porcentagem tromboflebite ou formação de bolhas cutâneas São ainda relatados distúrbios neurológicos tais como tremores agitação desorientação letargia e parestesia após a injeção intravenosa O uso tópico de aciclovir é praticamente isento de efeitos colaterais sendo a irritação de mucosa e a queimação transitória produzidas pelo polietileno glicol com o qual o aciclovir é veiculado Idoxuridina Herpesine A idoxuridina também denominada IDU é um nucleosídio pirimidínico halogenado análogo da timidina iodado O mecanismo de ação exato deste medicamento ainda não está completamente elucidado entretanto sugere se que após a fosforilação por quinases celulares a idoxuridina seja incorporada ao DNA proporcionando um código falso para a futura multiplicação dos vírus ou para a síntese de proteínas ou outros componentes fundamentais para a sobrevivência do vírus Devido aos grandes efeitos tóxicos quando da administração sistêmica a idoxuridina é utilizada apenas topicamente em geral dissolvida em dimetilsulfóxido DMSO um antiinflamatório não esteroide ver detalhes no Capítulo 20 A indicação de uso em seres humanos deste antiviral é para o tratamento de ceratite por herpes simples e infecções por varicelazóster Tem sido verificada grande eficácia do uso de idoxuridina na ceratite herpética felina A administração da idoxuridina é geralmente bem tolerada entretanto poderá causar irritação local Devido aos efeitos teratogênicos este medicamento não deve ser usado durante a gravidez A resistência do vírus a este antiviral se desenvolve rapidamente tanto in vitro como in vivo Zidovudina Biovir FarmanguinhosZidovudina LafepZidovudina LifalZidovudina RetrovirAZT Revirax Virustat Zidix Zidovir Zidoviral A zidovudina mais comumente conhecida como AZT é um análogo da timidina com atividade contra o retrovírus como por exemplo o vírus HIV Sua ação se faz por meio da inibição da transcriptase reversa Assim após a fosforilação por enzimas celulares este composto compete com trifosfatos celulares que são substratos essenciais para a formação de DNA próviral pela transcriptase reversa O AZT inibe também a α DNApolimerase de mamíferos Entretanto isto ocorre em concentrações 100 vezes maiores do que aquelas necessárias para a inibição da transcriptase reversa por outro lado a γDNApolimerase na mitocôndria da célula do hospedeiro é bastante afetada e este fato pode explicar os efeitos colaterais produzidos por este antiviral A administração da zidovudina se faz principalmente por via oral mas poderá também ser administrada por via intravenosa O antiviral tem ampla distribuição no organismo atingindo o líquido cefalorraquidiano A meia vida plasmática do AZT está ao redor de 09 a 15 h A maior parte da zidovudina é excretada de forma inativa glicuronídeo através da urina A principal indicação de uso do AZT é na AIDS promovendo aumento da sobrevida e da atividade do sistema imune e queda da incidência de infecções oportunistas O AZT vem sendo usado na infecção produzida pelo vírus da imunodeficiência felina FIV feline immunodeficiency virus verificandose que previne a infecção retroviral se administrado imediatamente após a exposição ao vírus além disto verificouse experimentalmente que a administração prévia de AZT reduz significativamente a replicação viral portanto promove melhora imunológica e clínica dos gatos infectados embora não promova diminuição da viremia Em relação ao uso do AZT em FeLV estudos mostram que o emprego do antiviral não tem sido efetivo em doses que não sejam tóxicas Para o tratamento da FIV a dose de AZT é 5 mgkg a cada 12 h por via oral Durante o período de tratamento devem ser realizados hemogramas periódicos semanais no primeiro mês uma vez que o principal efeito colateral deste medicamento é a anemia não regenerativa Deve ser preferida a formulação do AZT em cápsulas do que xarope pois nessa forma medicamentosa a palatabilidade é ruim podendo provocar vômito Deve ser salientado que não há no comércio nacional AZT disponível como produto veterinário registrado no Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA para uso veterinário há apenas medicamento formulado para uso humano obedecendo às normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa que por sua vez não permite que o médicoveterinário prescreva o AZT para detalhes veja Capítulo 2 Foscarnet Foscavir O foscarnet é um composto análogo do pirofosfato que exibe atividade antiviral contra vários DNA e RNA vírus Seu mecanismo de ação se faz por meio da inibição da RNA e DNA polimerases a DNA polimerase do hospedeiro é aproximadamente 100 vezes menos sensível que a DNA polimerase viral bem como a transcriptase reversa no entanto ao contrário da zidovudina sua inibição não é competitiva já que o foscarnet se liga principalmente no sítio de ligação do pirofosfato e não no sítio de ligação da base Este medicamento vem sendo usado experimentalmente na mieloblastose aviária influenza leucemia bovina febre suína africana entre outras afecções Em seres humanos vem sendo utilizado no tratamento da herpes e viroses produtoras de imunodeficiência por isto vem sendo sugerido que o foscarnet seja empregado na FeLV A administração do foscarnet se faz por via oral e sua excreção se faz predominantemente pela urina 90 sem sofrer biotransformação O principal efeito tóxico produzido por este antiviral é a alteração da função renal verificandose um aumento dos níveis de creatinina de dois a três vezes aqueles normais Esta toxicidade pode ser minorada realizandose a hidratação intravenosa do paciente e ajustando as doses do medicamento tomandose como base estas alterações verificadas na creatinina Além disto em alguns pacientes tem sido verificada uma queda significante de eletrólitos particularmente do cálcio que pode propiciar o aparecimento de convulsões Ribavirina Copegus Rebetol Ribaviron C Ribav Ribavirina Rebetol A ribavirina também denominada tribavirina é um nucleosídio sintético que tem semelhança estrutural com a guanosina Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido parece que este antiviral atua duplamente inibindo a formação celular de inosina monofosfato resultando na depleção intracelular de guanosina trifosfato GMP também interferindo na síntese de mRNA viral A administração da ribavirina se faz principalmente pela via oral sendo rapidamente absorvida no sistema gastrintestinal Este antiviral pode também ser administrado por inalação A ribavirina é biotransformada no fígado e excretada pelas vias urinárias Tem amplo espectro de atividade antiviral tendo ação in vitro frente ao DNA e RNA vírus Tem sido investigado o possível uso de ribavirina na FeLV A ribavirina quando administrada por via oral pode produzir elevação reversível nos níveis séricos de bilirrubina ferro e ácido úrico Os efeitos adversos quando da administração da ribavirina por inalação são bastante discretos verificandose apenas em alguns casos ligeira irritação conjuntival Medicamentos que inibem a síntese das proteínas virais Metisazona A metisazona é um dos primeiros medicamentos antivirais eficazes Em seres humanos foi utilizada profilaticamente no combate à varíola entretanto atualmente com a erradicação do vírus da varíola este medicamento caiu em desuso Temse a perspectiva de utilizar a metisazona em Medicina Veterinária contra a hepatite infecciosa tanto canina como equina e em bovinos na doença respiratória uma vez que este medicamento se mostrou in vitro eficaz contra o adenovírus A administração da metisazona pode ser realizada por via parenteral ou oral Pouco se sabe sobre sua farmacocinética tanto no homem como nos animais domésticos Os principais efeitos colaterais descritos para a metisazona são náuseas e vômitos Imunomoduladores Interferona Em 1957 dois pesquisadores Isaacs e Lindemann do Instituto Nacional de Pesquisas Médicas em Londres investigavam um fenômeno descrito na década de 1930 a interferência entre dois vírus e por meio de uma experiência bastante simples concluíram que a substância que interferia na replicação do outro vírus não estava relacionada com o vírus mas sim com a célula do hospedeiro Assim o primeiro vírus simplesmente induzia a produção de uma substância pela célula do hospedeiro que iria depois interferir daí a denominação de interferona na replicação do segundo vírus A interferona é uma glicoproteína com peso molecular entre 16 e 32 mil dáltons Esta substância é na maioria das vezes espécieespecífica ou seja quando a interferona é produzida por células de galinha impede fundamentalmente a multiplicação de vírus que infectam células desta espécie animal embora em algumas situações possa inibir a multiplicação de vírus em outras espécies animais Portanto o emprego deste medicamento em Medicina Veterinária fica bastante limitado uma vez que os custos para a produção são até o momento bastante elevados Por outro lado a grande vantagem do uso desta substância relacionase com sua pouca inespecificidade para combater os diferentes vírus dentro da mesma espécie animal As interferonas atuam induzindo nos ribossomos das células do hospedeiro a produção de enzimas que inibem a tradução do mRNA viral em proteínas virais Além disso a interferona estimula a atividade citotóxica e fagocítica de macrófagos ver Capítulo 54 As interferonas são produzidas por linfócitos macrófagos fibroblastos e outras células humanas Existem três tipos de interferonas distintas tanto química como imunologicamente sendo denominadas α β γ e ω A interferona a é subdividida em interferona α2A Alfainterferona 2A Blauferon A RoferonA e α2B Blauferon B Interferona Alfa 2B a interferona β também pode ser subdividida em β1A Avonex Rebif e β1B Betaferon A interferona γ não é produzida comercialmente Em seres humanos a interferona vem sendo empregada no tratamento do papiloma juvenil da laringe afecções do aparelho respiratório herpes zóster e simples hepatite crônica por vírus B e em alguns tipos de cânceres mieloma carcinoma de mama osteossarcoma carcinoma de bexiga e pele Como já mencionado pelo alto custo é ainda pouco viável para se produzir para emprego nas diferentes espécies animais entretanto a interferona ω felina vem sendo comercializada em alguns países Virbagen omega Em felinos é empregada para o tratamento de infecções virais tais como o calicivírus FeLV e FIV É também empregada em cães na terapia da parvovirose Devido à sua característica química são glicoproteínas o acesso à farmacocinética da interferona é bastante difícil Por outro lado sabese que a interferona se distribui por todo o organismo e é detectada no cérebro e no líquido cefalorraquidiano Levamisol Ascaridil O levamisol é um antihelmíntico com propriedades imunomoduladoras Esta substância não tem efeito antiviral direto atua estimulando células efetoras envolvidas no processo de imunidade de células imunomediadas Além disso pode aumentar indiretamente a produção de anticorpos Assim tem sido proposto que seu mecanismo de ação imunoestimulante se faça alterando a nucleotídio cíclico fosfodiesterase promovendo decréscimo da monofosfato cíclico de guanosina cGMP e aumentando a degradação da monofosfato cíclico de adenosina cAMP Dessa maneira os níveis elevados de cGMP nos linfócitos promovem aumento de respostas proliferativas e secretórias o que promove aumento de quimiotaxia fagocitose síntese de linfocinas e ampliação da taxa de linfócito T helper versus linfócito T supressor ver detalhes no Capítulo 54 Este medicamento não está sendo produzido comercialmente BIBLIOGRAFIA BCC Research Antifungal drugs technologies and global markets PHM029D 2014 Bennett JE Antifungal agents In Hardman JG Gilman AG Limbird LE eds Goodman and Gilmans The pharmacological basis of therapeutics McGrawHill 2001 p 12951312 Bergold A 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J v 72 p 394398 1995 A apresentação do tolnaftato é sempre em associações A apresentação do ácido undecilênico é sempre em associações Medicamento não produzido no país Medicamento não produzido no país Este medicamento não está sendo produzido comercialmente INTRODUÇÃO A mastite é uma enfermidade complexa e de etiologia múltipla consiste na inflamação da glândula mamária que pode ser de ordem fisiológica traumática alérgica metabólica hormonal e principalmente infecciosa A doença impacta negativamente a pecuária leiteira tanto pelos prejuízos econômicos como pela redução na produção e pelo comprometimento da qualidade do leite Preocupa também pelos graves reflexos em saúde pública devido à transmissão de agentes etiológicos de zoonoses A mastite interfere diretamente na produção leiteira tanto em quantidade quanto em qualidade determinando modificações na composição do leite Estas alterações estão relacionadas ao grau de lesão e extensão do processo inflamatório que é dependente da patogenicidade do agente etiológico A mais constante manifestação é a redução da produção de leite na glândula mamária acometida devido a danos no tecido secretor alteração na permeabilidade capilar que acarreta comprometimento da capacidade de síntese e portanto diminuição dos constituintes do leite que são sintetizados na glândula mamária tais como gordura caseínas lactose Por outro lado ocorre um aumento dos elementos de origem sanguínea como albumina imunoglobulinas células de defesa cloreto sódio ácidos graxos livres Devido a estas alterações o leite torna se inadequado para consumo e produção de derivados podendo ser rejeitado na plataforma da usina O leite e seus derivados ocupam um importante papel na nutrição do homem Um litro de leite por dia supre todas as necessidades de proteína de crianças até 6 anos de idade mais de 60 das necessidades proteicas dos adolescentes e 50 das necessidades proteicas dos adultos Em relação ao cálcio o consumo de 1 ℓ de leite diário supre 100 das necessidades A produção de leite nacional é da ordem de 372 bilhões de litrosano dados do ano de 2015 sendo o quarto maior produtor mundial em volume de leite produzido e vem paulatinamente passando de importador a exportador O rebanho leiteiro dos EUA que é de aproximadamente 95 milhões de vacas é menor que o brasileiro mas a produção americana de 934 bilhões de litrosano é bem maior que a do Brasil Esta baixa produtividade determina sérias consequências econômicas e sociais sendo reflexo de vários fatores como potencial genético manejo inadequado mão de obra não qualificada baixa tecnologia política econômica ineficiente e problemas sanitários do rebanho sendo a mastite uma das principais causas Estimativas feitas em vários países indicam perdas da ordem de 10 a 15 da produção devido à mastite A perda econômica por mastite nos EUA é de aproximadamente 180 a 200 dólares por vaca anualmente Considerandose que o rebanho leiteiro nesse país é de 95 milhões de bovinos leiteiros o prejuízo estimado é de cerca de US 18 a 20 bilhões Estudo realizado no Brasil avaliando os prejuízos acarretados pela mastite subclínica estimou o custo anual médio por vacaano e por rebanho leiteiroano em população de 2208 vacas leiteiras O custo da prevenção de mastite foi em média de US 2398vacaano e as perdas por mastite subclínica foram estimadas em média de US 31738vacaano O custo total da prevenção de mastite em média para o produtor foi estimado em US 155859rebanho leiteiroano Os custos para os produtores devido aos casos de mastite subclínica foram estimadas em média de US 2061132rebanho leiteiroano A mastite clínica pode ser aguda apresentando sintomatologia evidente de processo inflamatório edema dor calor rubor e alterações das características do leite ao passo que na mastite crônica observamse fibrosamento do tecido mamário e alterações no leite De sintomatologia não tão evidente a mastite subclínica caracterizase pela diminuição da produção leiteira sem que contudo se observem sinais de processo inflamatório ou fibrosamento Esta é a causadora dos maiores prejuízos na produção leiteira estimase que para cada vaca com mastite clínica existam até nove ou mais com mastite subclínica Na atualidade a questão da qualidade e segurança dos alimentos tem recebido maior atenção A legislação brasileira que trata especificamente do assunto leite e seus derivados passou por um recente processo de modernização pela criação da Instruções Normativa IN no 51 e posteriormente no 62 do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA para acompanhar as tendências mundiais e introduzilas no setor nacional como um todo A IN no 51 foi assinada em setembro de 2002 em substituição à legislação de 1952 As novas normas da IN no 62 que entraram em vigor em 2011 nos estados do Sul Sudeste e CentroOeste e a partir de 2013 para os demais estados estabeleceram índices mais rígidos de contagem de células somáticas contagem bacteriana e detecção de resíduos de antimicrobianos no leite A presença de resíduos de antimicrobianos no leite está estreitamente associada ao tratamento de mastite e o aumento de células somáticas no leite é determinado pela ocorrência de mastite Os principais microrganismos agentes etiológicos da mastite foram convencionalmente classificados quanto a sua origem e modo de transmissão em dois grupos microrganismos contagiosos ou transmissíveis transmitidos principalmente durante a ordenha que são também denominados vacadependentes presentes principalmente no corpo do animal com ou sem mastite e os chamados microrganismos ambientais ubiquitários presentes no ar cama água e fezes Estão incluídos no primeiro grupo Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae Staphylococcus aureus Staphylococcus spp e Corynebacterium bovis No segundo grupo encontramse Streptococcus uberis os outros estreptococos ambientais e Enterococcus spp bactérias da família Enterobacteriaceae Escherichia coli Klebsiella spp Serratia spp etc Trueperella pyogenes Pseudomonas spp e outros microrganismos ubiquitários tais como fungos leveduras e ainda algas aclorofiladas Prototheca spp No Quadro 411 estão agrupados os principais agentes etiológicos da mastite bovina e o nível de ocorrência expresso em porcentagem de acordo com os resultados de levantamentos realizados em propriedades leiteiras brasileiras Entre as mastites a infecciosa tem maior importância não só pelo comprometimento econômico mas no contexto da saúde pública devido à veiculação de patógenos pelo leite por ser contagiosa e apresentar baixa porcentagem de cura espontânea não é autolimitante e pode evoluir eventualmente para um quadro de septicemia e em alguns casos levar o animal acometido à morte QUADRO 411 Frequência em porcentagem de agentes etiológicos das mastites clínicas e subclínicas isolados em propriedades leiteiras brasileiras Agente etiológico Costa et al 2001a Guimarães 2011b Mastite clínica 4638 amostras Mastite subclínica 36631 amostras Mastite subclínica 1318 amostras Staphylococcus spp total 2271 2882 364 Staphylococcus aureus 125 Streptococcus spp total 3303 1944 233 Streptococcus agalactiae 97 Corynebacterium spp 3025 4215 318 Fungos 16 07 04 Prototheca spp6 83 12 0 Enterobacteriaceae total 18 03 67 E coli 03 01 21 Klebsiella 06 01 41 Citrobacter 013 001 03 Shigella 004 001 0 Proteus 004 001 0 Enterobacter 006 001 04 Salmonella 0 001 0 Serratia 004 001 0 Nocardia spp6 07 011 03 Fontes aCosta et al 2001 amostras de leite de 27490 vacas leiteiras pertencentes a 287 propriedades leiteiras bGuimaraes 2011 amostras de leite de 1148 vacas leiteiras pertencentes a 10 propriedades leiteiras 17362 coagulasepositivos 27249 coagulasepositivos 35676 S agalactiae 3104 S dysgalactiae 122 S uberis 45666 S agalactiae 3220 S dysgalactiae 1114 S uberis 5Predominantemente Corynebacterium bovis Seguem outras espécies desse gênero isoladas de casos de mastite neste estudo Corynebacterium haemolyticum atual Arcanobacterium haemolyticum Vale referir que os casos de mastite com isolamento de Trueperella pyogenes anteriormente Arcanobacterium pyogenes não estão incluídos mas sim entre outros microrganismos 6Para Mastites de difícil tratamento recomendase descarte ou segregação dos animais acometidos Patógenos contagiosos 8590 patógenos ambientais 1279 Patógenos contagiosos 9032 patógenos ambientais 248 Costa et al 2001 outros microrganismos isolados com menor frequência Micrococcus spp Chromobacterium spp Alcaligenes spp Aeromonas spp Haemophilus spp Flavobacterium spp Kurthia spp Moraxella spp Branhamella spp Bordetella spp Plesiomonas spp Pseudomonas spp Bacillus spp Levinea spp Trueperella pyogenes Actinobacter spp Peptococcus indoliticus O leite de uma glândula mamária normal não infectada contém macrófagos polimorfos nucleares neutrófilos PMN e linfócitos mas a contagem de células somáticas CCS não ultrapassa 50000 célulasmℓ de leite Quando há processo inflamatório este número aumenta principalmente devido ao maior afluxo de PMN Em casos de mastite clínica a CCS pode atingir a taxas superiores a 5000000 célulasmℓ de leite A invasão por microrganismos do tecido glandular provoca lesão tecidual com consequente ativação da cascata do ácido araquidônico ativando cascata de complemento e outros mecanismos de defesa humoral e celular A resposta inflamatória na glândula mamária é constituída de 80 a 90 por células PMN A migração de células para o leite é detectável após três horas do início do processo inflamatório constituindo a defesa inicial Desta forma a intensidade do processo inflamatório é expressa por elevação da CCS No Quadro 412 podemse observar altos valores da CCS em casos de mastite subclínica causada por diferentes microrganismos do gênero Staphylococcus em que se verifica que os valores máximos de CCS detectados nos casos de mastite por S aureus considerado patógeno maior 86330 103 célulasmℓ foram semelhantes aos observados em casos de mastite por algumas espécies de Staphylococcus coagulasenegativo SCN 86500 103 célulasm ℓ e outros Staphylococcus coagulasepositivos SCP anteriormente considerados como patógenos de importância secundária ou patógenos menores na mastite bovina Os resultados apresentados permitem verificar o impacto na qualidade do leite representado pela ocorrência de mastites por estes microrganismos uma vez que várias espécies apresentaram medianas maiores eou próximas a um milhão de células somáticas por mililitro de leite S hyicus S xylosus S hominis S schleiferi subsp schleiferi S warneri S sciuri subsp sciuri mostrando a capacidade de os SCN suscitarem processo inflamatório de elevada intensidade refletido pela resposta celular Além de constituir parâmetro de qualidade do leite a CCS reflete a intensidade do processo inflamatório da glândula mamária o qual resulta da interação parasitahospedeiro portanto determina a evolução da mastite em formas clínicas agudas subagudas e hiperagudas ou crônicas Os protocolos de tratamento de mastite são instituídos de acordo as formas de evolução ou seja os esquemas de tratamento em relação às vias de administração e o uso ou não de antiinflamatórios terão como critério de adoção as diferentes formas de evolução Assim os casos de mastite infecciosa clínica ainda que os animais estejam em lactação deverão ser submetidos à antibioticoterapia Entretanto nos casos de mastite subclínica o tratamento internacionalmente recomendado é a antibioticoterapia na secagem no final da lactação pela via intramamária ou sistêmica Em casos de mastite clínica aguda e superaguda é mandatório utilizar sempre o tratamento sistêmico para prevenir bacteriemia eou septicemia que poderá ser associado ou não ao tratamento intramamário Ainda nos casos superagudos há a necessidade de serem utilizados antiinflamatórios esteroides e hidratação parenteral para evitar óbito Já nos casos de mastite clínica subaguda poderseá optar pela utilização de tratamento sistêmico ou intramamário E em casos crônicos devem ser associados tratamentos por via sistêmica com os intramamários pois foi verificado que há um aumento de 50 nas taxas de cura com associação das duas vias de administração QUADRO 412 Contagem de células somáticas CCS de amostras de leite de glândulas mamárias bovinas infectadas por espécies de Staphylococcus coagulasenegativo SCN e Staphylococcus coagulasepositivo SCP em propriedades leiteiras de regiões do estado de São Paulo Agente etiológico Contagem de células somáticas CCS 103mℓ Mediana Mínimo Máximo Staphylococcus coagulasenegativo SCN S epidermidis 4650 190 21580 S hyicus 4720 480 86330 S warneri 4720 450 59040 S xylosus 8380 1050 44650 S haemolyticus 3485 2000 23080 S cohnii subsp cohnii 4360 3870 15820 S pasteuri 1080 300 3430 S sciuri subsp sciuri 12405 730 13730 S hominis 4590 220 67060 S schleiferi subsp schleiferi 1340 450 53240 S saprophyticus subsp saprophyticus 4600 3680 10000 S simulans 7120 3100 15720 S saccharolyticus 4580 3000 6160 S lugdunensis 2075 860 3290 Staphylococcus coagulasepositivo SCP S aureus 9725 260 86500 S intermedius 12115 330 74960 S hyicus 5820 600 33220 S schleiferi subsp coagulans 21990 150 65970 Fonte Guimarães 2011 1318 amostras de leite de mastite subclínica provenientes de 1148 vacas leiteiras de dez propriedades leiteiras MASTITE E SAÚDE PÚBLICA Os patógenos na mastite constituem problema de relevância em saúde pública devido ao risco potencial da transmissão destes para o ser humano pelo leite eou derivados lácteos e pela capacidade de algumas espécies produzirem toxinas como é caso das enterotoxinas de S aureus Além disso a alta resistência aos antimicrobianos de alguns desses microrganismos é considerada evento bastante relevante Além dos patógenos clássicos de mastite os microrganismos emergentes na etiologia do processo vêm sendo estudados pelo risco não só aos animais como aos seres humanos À semelhança de S aureus a emergência de SCN na etiologia da mastite consiste sério problema à saúde do consumidor em virtude da produção de fatores de virulência tais como as enterotoxinas termoestáveis que são resistentes à pasteurização e mesmo à fervura e quando presentes no alimento determinam sérios casos de intoxicações alimentares Já foi estabelecido ser necessário menos de 1 mg de toxina para desencadear os sinais característicos de intoxicação estafilocócica O período de incubação da intoxicação por enterotoxinas estafilocócicas após a ingestão do alimento contaminado é curto e os sintomas variam de acordo com a suscetibilidade individual sendo mais graves em recémnascidos idosos e pessoas acometidas de doenças imunossupressoras Estudos recentes realizados no Brasil evidenciaram uma relevante frequência de SCN isolados de casos de mastite carreando genes codificadores de enterotoxinas destacando o potencial de intoxicação alimentar causada por estas espécies Quadro 413 Em situações de alto risco tais como o leite produzido com contagem bacteriana total maior do que os níveis de regulamentação e armazenado sob temperaturas inadequadas o monitoramento da contaminação com SCN deve ser importante para proteger a saúde humana Nestes estudos foram detectados genes codificadores para enterotoxinas clássicas SEA SEB SEC SED e outras enterotoxinas SEE SEG SEH SEI SEJ SEK SEL SEM SEN SEO SEP SEQ em 175 58 dos 300 Staphylococcus spp isolados de casos de mastite bovina Estes genes foram detectados em 109 73 dos SCN isolados sendo significativamente maior que em 66 44 dos SCP A resistência bacteriana aos antimicrobianos é um fenômeno genético relacionado à existência de genes que codificam diferentes mecanismos bioquímicos impedindo a ação de diversos medicamentos para detalhes sobre resistência bacteriana ver Capítulos 33 e 51 Constitui relevante problema de saúde pública pela ocorrência de transmissão cruzada interespecífica e heteroespecífica de linhagens resistentes principalmente via consumo de alimentos de origem animal Mastites causadas por Enterococcus spp classificados como estreptococos pertencentes ao grupo D de Lancefield são caracterizadas por infecções intramamárias subclínicas de longa duração associadas aos episódios clínicos frequentes São ainda escassos os dados da literatura científica eou provenientes de relatos de campo mas todos referem que o tratamento de mastites causadas por Enterococcus spp é em geral frustrante Uma das principais razões atribuídas à baixa taxa de cura observada seria a resistência desses patógenos aos antimicrobianos de eleição rotineiramente utilizados para o tratamento de mastite como as penicilinas semissintéticas e cefalosporinas QUADRO 413 Detecção de genes codificadores de enterotoxinas em linhagens de Staphylococcus coagulasenegativo SCN e Staphylococcus coagulasepositivo SCP isoladas de 300 casos de mastite bovina de propriedades leiteiras de São Paulo Agente etiológico Gene positivo Total SCN 109 727 150 SCP 66 440 150 Total 175 583 300 Fonte Guimaraes 2015 P 00001 teste de Fisher em relação aos genes codificadores entre SCN e SCP MASTITE E ANTIMICROBIANOS Um programa efetivo de controle da mastite deve ter como base principalmente as medidas de prevenção É importante utilizar a terapia com o objetivo de auxiliar as defesas específicas e inespecíficas do animal na eliminação do microrganismo invasor O sucesso terapêutico deve ser avaliado mais pela redução dos sintomas clínicos que pela total eliminação do patógeno da glândula O melhor parâmetro da eficácia do tratamento é em última análise a produção de leite A adoção da antibioticoterapia para mastite deve visar à eficácia terapêutica e aos benefícios econômicos tanto do ponto de vista do aumento da produção como na redução de fontes de infecção quartos infectados O tratamento medicamentoso ideal da mastite seria aquele que pudesse controlar todos os processos infecciosos do úbere e não deixasse resíduos no leite O tratamento efetivo e de curta duração depende do uso correto dos medicamentos e portanto para isso há necessidade de sólido conhecimento das propriedades farmacológicas dos antimicrobianos A antibioticoterapia em vacas em lactação reduz o número de microrganismos patogênicos no leite após o tratamento aumenta o número de quartos que retornam à normalidade em mais curto intervalo de tempo e aumenta o número de quartos sadios O aumento da taxa de cura contribui para a longevidade do animal na propriedade leiteira e determina maior retorno econômico do proprietário e primordialmente melhora o bem estar do animal Consequentemente todos esses benefícios irão contribuir positivamente para qualidade do leite reduzindo a fonte potencial de microrganismos e determinando um decréscimo no nível de CCS parâmetro indicativo de qualidade do leite Sob o ponto de vista custobenefício o número de dias de tratamento de mastite clínica com antimicrobianos sistêmicos eou intramamários não deveria ultrapassar a 5 uma vez que no intervalo de 3 a 5 dias ocorrem os maiores índices de cura clínica Devese acrescentar a isso o benefício paralelo de um menor período de descarte de leite Aqueles casos em que não se obtém sucesso nesse esquema de tratamento devem ser reavaliados sendo as amostras de leite submetidas aos exames microbiológicos tanto para realizar antibiogramas como para estabelecer a natureza dos microrganismos bactérias fungos ou algas envolvidos nas mastites resistentes aos tratamentos utilizados uma vez que esses fatores podem estar interferindo diretamente com a eficácia terapêutica Formulações intramamárias Quando da administração de medicamentos pela via intramamária devemse considerar os seguintes aspectos formulação farmacêutica e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos medicamentos A fórmula farmacêutica destes medicamentos é elaborada de acordo com o uso terapêutico Os veículos utilizados nas preparações influem diretamente na difusão do antimicrobiano como por exemplo a polivinilpirrolidona que favorece a difusão Assim no tratamento da mastite de animal em lactação é desejável que o medicamento tenha persistência curta na glândula pois reduz a presença de resíduos no leite após o tratamento favorecendo a liberação para o consumo para tanto é recomendado antimicrobiano em veículo aquoso e sendo o leite uma suspensão aquosa há melhor difusão do medicamento Ao contrário para tratamento de vacas em fase de interrupção da lactação animais em período de secagem é desejável longa persistência dos antimicrobianos Com este objetivo geralmente se associa à formulação óleo mineral com monoestearato de alumínio a 3 Além disso devese aumentar a concentração do antimicrobiano na formulação especialidades farmacêuticas para vacas no período de secagem contêm mais de 300 mg de cloxacilina 500 a 1000 mg e para vacas em lactação contêm 200 mg Também é necessário considerar a solubilidade dos antimicrobianos por isso nos produtos destinados ao tratamento de vacas na secagem utilizamse geralmente sais insolúveis As propriedades físicoquímicas dos medicamentos são levadas em consideração na farmacocinética por influírem na concentração que atinge a glândula Assim antimicrobianos injetados pelo canal do teto difundem se rapidamente e em consequência atingem toda a glândula e podem ser absorvidos do úbere para a corrente sanguínea e viceversa dependendo do grau de ligação às proteínas e pKa do medicamento Outra característica a ser considerada é a farmacodinâmica que relaciona interação do medicamento com o microrganismo dentro do compartimentoalvo por exemplo a ação antimicrobiana dentro do tecido glandular mamário inflamado que é diferente do tecido glandular normal Assim o pH do leite normal é de 64 a 68 portanto ligeiramente ácido na glândula mamária com mastite pelo aumento da permeabilidade vascular o pH tornase ligeiramente alcalino aproximandose do pH do plasma de 72 a 74 Por outro lado quando a mastite é causada por microrganismos fermentadores de lactose na dependência do número destes microrganismos na glândula o pH pode apresentarse mais ácido ou não apresentar alteração Propriedades desejáveis de um antimicrobiano de uso intramamário A administração do antimicrobiano pela via intramamária é o método mais frequente de tratamento da mastite bovina Para vacas em lactação Devese utilizar um antimicrobiano com as seguintes características pouco irritante baixa concentração inibitória mínima CIM baixo grau de ligação com proteínas baixo grau de ionização no úbere liberação rápida e baixa persistência veículo aquoso ou oleoso Para vacas no período de secagem Devese escolher um antimicrobiano com as seguintes características ter ação bactericida ter alto peso molecular não ser irritante ter alto grau de ligação às proteínas e ter estabilidade em relação à atividade antimicrobiana Além disso estes antimicrobianos devem ser administrados em veículo de eliminação e absorção lenta Entre os antimicrobianos que apresentam boa difusão quando aplicados por via intramamária estão penetamato penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto ampicilina amoxicilina novobiocina eritromicina tilosina Entre aqueles que apresentam difusão moderada estão penicilina G cloxacilina e tetraciclinas São citados entre os que apresentam pouca difusão estreptomicina e neomicina O cloranfenicol e os nitrofuranos embora fossem eficientes para o combate aos microrganismos foram proibidos para emprego em animais de produção em nosso país no ano de 2003 O tamanho da cânula a ser introduzida através do teto tem sido muito estudado e já se comprovou que a introdução distal de apenas 2 a 3 mm no canal do teto está associada a menor número de infecções que a inserção de cânulas mais longas Atualmente preconizase o uso de cânulas curtas de 2 a 3 mm de comprimento caso não se disponha delas recomendase a inserção parcial da cânula tradicional como ilustra a Figura 411 Propriedades desejáveis de antimicrobianos de uso sistêmico O tratamento sistêmico associado ou não ao tratamento intramamário deverá ser utilizado sempre que houver mastite clínica aguda para evitar bacteriemia e septicemia uma vez que a intensidade do processo inflamatório determina o aumento da permeabilidade vascular que facilita a difusão dos antimicrobianos mas também a dos microrganismos Das vias sistêmicas disponíveis usase preferencialmente a via intramuscular ou subcutânea entretanto muitas vezes é necessária a utilização da via intravenosa principalmente em casos mais agudos ou na dependência do antimicrobiano escolhido A combinação de terapia sistêmica e intramamária é mais efetiva que a sistêmica isoladamente tendose demonstrado que há aumento da taxa de cura em até 50 sendo por isto recomendada nos casos mais graves ou naqueles que não responderam aos tratamentos anteriores Além do espectro antimicrobiano e potência a boa distribuição do medicamento e a difusão para o tecido mamário influenciam a eficiência do tratamento Devese lembrar que a perfusão sanguínea da glândula mamária não constitui problema uma vez que esta é de cerca de 10 ℓ de sangue por minuto A distribuição adequada do medicamento quando administrado por esta via parenteral depende portanto da lipossolubilidade da constante de dissociação pK do pH e da ligação com proteínas Figura 411 Tratamento intramamário A Forma tradicional de inserção completa da cânula 3 a 4 cm de comprimento atualmente não usada B Forma atualmente recomendada de inserção parcial da cânula ou uso da cânula curta 2 a 3 mm de comprimento Sob o aspecto farmacológico o antimicrobiano ideal para tratamento sistêmico de mastite deve ter amplo espectro de ação e atingir facilmente concentrações ótimas na glândula sem afetar outros sistemas como por exemplo o trato gastrintestinal Para tal é necessário que este medicamento tenha alta lipossolubilidade e baixa porcentagem de ligação com proteínas plasmáticas e seja uma base fraca quando se considera o pH ligeiramente ácido do leite normal Com relação a este último fator é importante relembrar que este pH poderá estar alterado pelo processo inflamatório ou pelo microrganismo Além destas uma característica fundamental do antimicrobiano é manter atividade na presença do processo inflamatório Em condições normais penicilinas cefalosporinas aminoglicosídios e sulfas administrados sistemicamente não se distribuem bem na glândula mamária macrolídios eritromicina tilosina tetraciclinas trimetoprima e fluorquinolonas ao contrário apresentam boa distribuição Porém a presença do processo inflamatório pode alterar essa distribuição favorecendo alguns ou em outros casos dificultando Resistência aos antimicrobianos Sempre que possível o tratamento com antimicrobianos deve ser selecionado com base em testes de sensibilidade uma vez que um medicamento não age da mesma forma contra todos os microrganismos Entretanto verificase na atualidade que apesar da disponibilidade de vários antimicrobianos para tratamento da mastite o problema da resistência dos microrganismos a eles acentuouse pelo uso indiscriminado e inadequado sobretudo no Brasil O aumento de bactérias resistentes fica claramente demonstrado nos Quadros 414 e 415 Como resultado novas formulações de antimicrobianos são lançadas anualmente para tratamento desta afecção O insucesso do tratamento não se deve apenas à resistência aos antimicrobianos mas reflete também a capacidade da bactéria de sobreviver intracelularmente como por exemplo Staphylococcus spp onde geralmente o antimicrobiano não alcança a concentração bactericida ou bacteriostática adequada à exceção de alguns antimicrobianos como a pirlimicina Outros fatores que interferem na eficácia da terapia da mastite são as alterações anatomopatológicas induzidas por certos tipos de infecções como é o caso das causadas por Trueperella pyogenes cuja reação tecidual é tão intensa que pode dificultar o acesso do antimicrobiano ao foco devido à formação de abscessos Com relação às mastites por Staphylococcus spp geralmente se consegue a cura clínica mas a taxa de cura bacteriológica é baixa Os mecanismos bacterianos para superar a resposta de defesa do hospedeiro estão começando a ser melhor compreendidos Assim observouse que cepas de S aureus causadoras de mastite formam tipicamente uma cápsula polissacarídica que as protege dos fatores de defesa do hospedeiro resistindo portanto à opsonização e à fagocitose outros microrganismos adsorvem em sua superfície substâncias do hospedeiro como proteínas caseína fibrinogênio e imunoglobulinas o que facilita o escape da resposta imune Além disso trabalhos realizados no exterior têm apontado a importância da emergência de espécies de SCN na etiologia da mastite bovina fato também constatado recentemente em propriedades leiteiras brasileiras conforme mostrado no Quadro 412 QUADRO 414 Resistência in vitro frente a 16 antimicrobianos apresentada pelos principais agentes etiológicos isolados de casos de mastite de propriedades leiteiras dos estados de São Paulo SP Minas Gerais MG Paraná PR e Rio de Janeiro RJ Staphylococcus spp 3040 cepas Streptococcus spp 2152 cepas Corynebacterium spp 4204 cepas Brasil 19972001 Antimicrobiano Staphylococcus spp 3040 cepas resistência Streptococcus spp 2152 cepas resistência Corynebacterium spp 4204 cepas resistência Amoxicilina 8679 5714 3529 Ampicilina 9259 8627 7551 Cefalexina 1379 4444 714 Cefalotina 755 1765 800 Cefoxitina 926 5200 833 Clindamicina 4630 5800 2353 Eritromicina 4259 5000 816 Gentamicina 1667 3469 816 Lincomicina 6122 5000 3830 Neomicina 1333 4783 909 Norfloxacino 435 1951 1500 Oxacilina 6667 8431 7451 Penicilina 9074 8431 8431 Sulfazotrin 1509 5686 5510 Tetraciclina Nt 6275 1639 Vancomicina Nt 2745 816 Nt 5 não testado Fonte Costa et al 2001 QUADRO 415 Resistência in vitro de 154 cepas de Escherichia coli isoladas de mastite bovina Antimicrobianos Escherichia coli resistentes Número Amicacina 30 µg 55 3571 Amoxicilina ácido clavulânico 6 390 Ampicilina 10 µg 115 7468 Aztreonam 30 µg 7 455 Cefalotina 30 µg 136 8831 Cefquinoma 73 4740 Cefotaxima 30 µg 20 1299 Cefoxitina 30 µg 2 130 Ceftadizima 30 µg 0 000 Cloranfenicol 30 µg 7 455 Gentamicina 10 µg 37 2403 Netilmicina 30 µg 42 2727 Norfloxacino 10 µg 2 130 Polimixina B 300 U 0 000 Sulfazotrin 25 µg 10 649 Tetraciclina 30 µg 54 3506 Tobramicina 10 µg 80 5195 Fonte Garino Jr e Costa 2003 Sabese ainda que alguns microrganismos resistentes a uma determinada concentração de antimicrobiano muitas vezes tornamse sensíveis quando se aumenta a concentração da dose em geral duas a cinco vezes a CIM Entretanto o risco de aparecimento de efeitos tóxicos limita o uso dandose preferência à utilização de antimicrobianos que apresentem efeito sinérgico O Quadro 416 mostra algumas associações de antimicrobianos usados por via intramamária no tratamento da mastite bovina CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE O TRATAMENTO DE MASTITE Mastite clínica A mastite clínica deve ser tratada tão logo seja diagnosticada sem esperar pelo resultado dos testes de sensibilidade antibiograma Como medida de segurança caso o tratamento instituído não seja bemsucedido antes de administrarse o antimicrobiano devemse coletar em frascos estéreis com cuidados de assepsia amostras de leite ou secreção das glândulas mamárias inflamadas as quais deverão ser mantidas congeladas e se necessário enviadas para exame microbiológico e realização de antibiogramas Mastite subclínica durante a lactação Os custos com diagnóstico medicamentos descarte de leite proporção do medicamento que será diluído e eliminado com o leite na ordenha subsequente e a taxa de cura bacteriológica não superior a 50 em infecções por estafilococos fazem com que o tratamento da mastite subclínica na lactação seja considerado na atualidade antieconômico por muitos autores Esta decisão entretanto caberá ao médicoveterinário e ao proprietário considerandose as características do momento e da propriedade Por outro lado em alguns casos o uso da chamada blitzterapia isto é o mapeamento de todos os casos de mastite da propriedade seguido de tratamento das vacas com mastite subclínica em lactação demonstrou ser economicamente viável apresentando relação custobenefício favorável em propriedades onde a perda na produção de leite pela prevalência de mastite subclínica é alta ou quando da desclassificação de leite na usina Ressaltese que para este tipo de conduta ser realmente efetivo deve associarse às medidas preventivas visando assim controlar o nível de mastite na propriedade isto é paralelamente à eliminação dos casos de mastite já estabelecidos pelo uso da blitzterapia e pela instituição das medidas profiláticas prevenir novas infecções da glândula mamária QUADRO 416 Associações sinérgicas utilizadas pela via intramamária no tratamento da mastite bovina Ampicilina sódica 100 mg cefalotina sódica 200 mg Ampicilina sódica 75 mg cloxacilina sódica 200 mg Amoxicilina trihidratada 200 mg cloxacilina sódica 200 mg Amoxicilina trihidratada 200 mg cloxacilina benzatina 200 mg Cefalexina 100 mg sulfato de neomicina 100 mg Cefalexina 250 mg sulfato de neomicina 250 mg Penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto penetamato 150 mg dihidroestreptomicina 150 mg sulfato de neomicina B 50 mg Penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto penetamato 105800 UI penicilina benetamina 304920 UI sulfato de neomicina B 100 mg Penicilina G benzatina 300 mg dihidroestreptomicina 4 g penicilina G procaína 1000000 UI Penicilina G procaína 300000 UI canamicina 250 mg Mastite subclínica no início do período seco Atualmente a recomendação internacionalmente aceita é efetuar o tratamento da mastite subclínica na última ordenha no final da lactação do animal ao iniciarse o período seco Este esquema é popularmente conhecido como tratamento de vaca seca dry cow therapy É realizado com o emprego de especialidades farmacêuticas específicas para esta finalidade na qual os antimicrobianos são formulados em veículos de eliminação e absorção lenta que permitem tempo prolongado de persistência do antimicrobiano nas glândulas tratadas Alguns autores demonstraram que não há vantagem em mais de uma aplicação recomendandose uma única dose A alta persistência é aspecto altamente desejável uma vez que este tratamento visa além de curar as mastites subclínicas infecções preexistentes da lactação anterior reduzir a taxa de novas infecções no período seco A taxa de novas infecções no período seco é quatro vezes mais alta em vacas que não receberam antibioticoterapia na secagem Recomendase o tratamento sistêmico para mastite subclínica e em particular nas vacas secas O tratamento de mastites subclínicas no final da lactação no momento da secagem seja por via intramamária ou via sistêmica tem demonstrado melhores resultados do que o tratamento de vacas em lactação Além disso esta prática diminui o risco de eliminação de resíduos no leite muito embora após o parto e a fase colostral haja o perigo de alguns animais ainda poderem apresentar resíduos de antimicrobianos utilizados na secagem Mastite em novilhas primíparas O conceito de que a ocorrência de infecções intramamárias aumenta com a idade da vaca foi verificado por vários autores e contribuiu para assunção de que a taxa de infecções intramamárias em novilhas no primeiro parto seria relativamente baixa e portanto não significante sob o ponto de vista de controle de mastite Entretanto as evidências relatadas por diversos autores brasileiros e internacionais vêm documentando a ocorrência e a relevância destas infecções Na atualidade temse verificado que estas infecções ocorrem com muito mais frequência que o anteriormente suposto e constituem sério problema pois são prejudiciais ao desenvolvimento da glândula mamária desses animais e consequentemente comprometem a produção leiteira dos mesmos Além de indesejável sob o ponto de vista individual considerandose o controle de mastite no rebanho constituem risco ainda maior como fontes potenciais de infecção uma vez que as novilhas são os animais de reposição do plantel Um animal pode ser portador de uma infecção intramamária sem que a mesma seja diagnosticada Por outro lado sabendose que o maior desenvolvimento do tecido secretor de leite ocorre na primeira gestação o fato de os animais apresentarem mastite antes do parto pode significar sérios prejuízos ao produtor Os registros na literatura nacional e internacional de infecções intramamárias em novilhas na gestação têm revelado níveis de ocorrência variando de 254 a 877 Entre os agentes etiológicos os prevalentes foram do gênero Staphylococcus com predomínio de SCN A taxa de ocorrência de infecções intramamárias em novilhas por SCN nos diferentes estudos variou de 114 a 455 e SCP de 06 a 8 Um quarto mamário de novilha infectada antes do parto produz 18 a menos de leite se comparado com um quarto sadio A novilha ao parir com mastite por S aureus apresenta redução da produção em média de 25 kg de leitedia durante os primeiros dias de lactação O isolamento de patógenos primários causadores de mastite entre o parto e 5 dias de lactação tem sido associado a um risco maior de 60 de descarte dos animais infectados do rebanho durante a primeira lactação A verificação da relevância das infecções intramamárias em novilhas determinou a recomendação de tratamento ainda no período que antecede o parto pela administração de antimicrobiano em todos os quartos mamários com a finalidade de reduzir o nível de infecções intramamárias no plantel de reposição A antibioticoterapia em primíparas vem sendo utilizada no préparto segundo vários protocolos Um dos mais frequentemente adotados é o da administração pela via intramamária 60 dias antes do parto com antimicrobianos para vaca seca Outro também muito utilizado é a infusão intramamária 7 a 14 dias antes do parto com antimicrobiano para vaca em lactação Devese ressaltar que esse último apresenta maior risco de persistência de resíduo de antimicrobiano nos três primeiros dias de lactação Em ambos como em qualquer tratamento por via intramamária é fundamental realizar cuidadosa antissepsia da extremidade distal dos tetos antes da administração do medicamento e utilizar cânulas estéreis curtas 4 mm para prevenir lesões no canal do teto e a introdução de patógenos na glândula mamária Outra medida avaliada para redução das infecções intramamárias em novilhas foi a utilização de selantes internos em novilhas Os autores verificaram reduções de 84 de risco de infecções intramamárias causadas por Streptococcus uberis nos primeiros 14 dias de lactação Pesquisas brasileiras têm igualmente avaliado tratamentos intramamários em novilhas na gestação visando à redução do aparecimento de mastite no início da lactação e à comparação de eficácia entre diferentes medicamentos e protocolos Também foram avaliados aspectos econômicos da terapia de primíparas em gestação em análise do tipo custobenefício Foram verificados benefícios principalmente em rebanhos com alto nível de ocorrência Não deve ser esquecida a importância das medidas gerais de prevenção e manejo implementandose medidas de controle de moscas manutenção das novilhas em pastos e instalações com condições higiênicas adequadas separadas dos outros animais e principalmente alimentação equilibrada E ainda evitandose determinadas práticas infelizmente muito comuns no país como administrar a bezerros leite de vacas com mastite eou contendo resíduos de antimicrobianos práticas estas que têm sido associadas à ocorrência de mastite em novilhas CONSIDERAÇÕES SOBRE OS PRINCIPAIS ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA MASTITE Os primeiros agentes na terapêutica antimicrobiana da mastite foram usados desde a década de 1940 A sulfanilamida foi o primeiro deles e por apresentar baixa potência seu uso requeria administração de altas doses foi utilizado inicialmente pela via oral A introdução da penicilina constituiu um potente recurso foi o primeiro agente a ser usado pela via intramamária por causar baixa irritação tecidual Logo se descobriu que apesar dos efeitos clínicos favoráveis destes antimicrobianos as taxas de cura microbiológica não correspondiam às expectativas havendo rápido desenvolvimento de cepas resistentes principalmente em decorrência do uso inadequado doses intervalos duração da terapia Tem sido registrado também o fenômeno de múltipla resistência em microrganismos isolados de mastite bovina em várias regiões brasileiras Devese destacar que a resistência apresentada por microrganismos isolados de casos de mastite clínica e subclínica no Brasil é mais elevada que as registradas em outros países o que constitui sério problema não só de saúde animal como de saúde pública Vários outros antimicrobianos têm sido introduzidos para tratamento de mastite sistematicamente para contornar o problema da resistência Alguns dos antimicrobianos mais usados no tratamento da mastite são apresentados de forma sucinta a seguir Penicilinas As penicilinas não se distribuem bem na glândula mamária porém quando inflamada atingem concentrações maiores à exceção das áreas necróticas A concentração bactericida mínima CBM pode ser obtida com a administração parenteral Recomendase penicilina na dose de 11000 UIkg a cada 12 h por quarto e em vacas secas penicilina em veículo de monoestearato de alumínio na dose 100000 a 200000 UI por quarto No tratamento da mastite por Clostridium perfringens indicase penicilina associada à estreptomicina pelas vias intramamária e parenteral Alguns autores consideram que a associação de penicilina com novobiocina para tratamento de alguns casos de mastite apresenta excelentes resultados Entre as penicilinas semissintéticas disponíveis no mercado a cloxacilina tem sido cada vez mais utilizada para tratamento da mastite também tem sido muito recomendada no tratamento de vaca seca na dose de 500 mg A ampicilina outra penicilina semissintética também tem sido usada no tratamento da mastite por apresentar alta difusão na glândula Para atingir a concentração bactericida ótima CBO a dose recomendada por via parenteral é de 10 a 20 mgkg e por via intramamária de 60 a 65 mgquarto aplicada 2 vezesdia durante 3 a 5 dias A ampicilina intramamária pode ser administrada em associação com a penicilina sistêmica apresentando segundo alguns autores uma eficiência de 50 em mastites por Staphylococcus e por Streptococcus de 80 naquelas por E coli e só de 40 nas causadas por Trueperella pyogenes Nem todas as penicilinas são úteis no tratamento da mastite por exemplo aquelas ativas principalmente contra gramnegativos como carbenicilina carfenicilina tircacilina e eticarcilina não atingem a CBM na glândula mamária mesmo em altas doses Cefalosporinas Várias cefalosporinas têm sido utilizadas ultimamente no tratamento da mastite como por exemplo a cefoperazona 250 mgquarto que apresenta 80 de eficácia frente aos principais patógenos Além disso não é tóxica nem irritante e persiste no úbere em concentrações adequadas por pelo menos 48 h após a infusão pela via intramamária O uso combinado de cefoxazol e da penicilina apresenta bons resultados Assim também a cefapiridina na dose de 500 mgquarto demonstrou ser eficiente no tratamento da mastite e outras como o cefacetrila têmse mostrado muito efetivas na prática As cefalosporinas de quarta geração cefquinoma já têm sido utilizadas no tratamento de mastite Nos testes de sensibilidade in vitro as cepas isoladas de casos de mastite têm apresentado baixa porcentagem de resistência como pode ser observado nos Quadros 414 e 415 Tetraciclinas Estes antimicrobianos alcançam boa concentração na glândula mamária quando administrados por via parenteral Têm sido muito utilizados no tratamento da mastite entretanto já foi observado nível elevado de resistência à oxitetraciclina Esta é recomendada como tratamento de primeira escolha na mastite por Mannheimia haemolytica e Enterobacter aerogenes As tetraciclinas do tipo longa duração na dose de 20 mgkg são capazes de manter a concentração bactericida ótima CBO por 72 h com um período mínimo de não utilização do leite de 96 h após a última aplicação Não são recomendadas atualmente na lactação salvo em situações especiais A doxiciclina tem sido indicada em mastites de difícil tratamento como as causadas por Nocardia spp e Chlamydia Apesar de apresentar suscetibilidade in vitro no tratamento da mastite por Mycoplasma spp a doxiciclina não tem se mostrado eficiente na prática Macrolídios e lincosaminas Embora os macrolídios eritromicina tilosina e as lincosaminas pertençam a grupos diferentes o comportamento farmacocinético é semelhante e inclusive há descrição da ocorrência de resistência cruzada Estes antimicrobianos alcançam uma CBO equivalente a 3 a 5 vezes a concentração do plasma ultrapassando portanto os valores da CIM para a maioria dos microrganismos grampositivos para alguns anaeróbicos e para Nocardia asteroides A eritromicina pode ser aplicada por via sistêmica ou por via intramamária A mastite pode aumentar como referido o pH na glândula mamária o que poderá diminuir o aporte pela via parenteral da eritromicina que é uma base fraca porém ainda assim as duas vias de administração têm sido recomendadas O Brasil não dispõe de produtos comerciais especificamente recomendados para mastite à base de eritromicina embora sejam bastante utilizados em outros países A tilosina temse mostrado efetiva para o combate de Mycoplasma spp Em associação com tetraciclina no tratamento da mastite por Pasteurella spp tem sido muito efetiva Os valores da CIM da tilosina para Streptococcus betahemolítico Staphylococcus aureus e Corynebacterium spp são relativamente baixos apresentando bons resultados na prática Atualmente dispõese da pirlimicina lincosamina que apresenta a característica de atingir boa concentração no interior das células Seu uso tem sido recomendado principalmente em mastites causadas por bactérias grampositivas A pirlimicina representa uma boa alternativa para tratamento de mastites por microrganismos que resistem à fagocitose É o caso de Staphylococcus coagulasepositivo como S aureus e coagulase negativo como S epidermidis que por persistirem viáveis no interior das células fagocitárias resistem aos tratamentos com a maioria dos antimicrobianos que não atingem concentrações terapêuticas no interior das células Polimixinas Os derivados da polimixina B e da colistina podem ser úteis no tratamento da mastite por gramnegativos como por exemplo E coli Pseudomonas spp Enterobacter spp Haemophilus spp Pasteurella spp e Proteus spp as enterobactérias do gênero Serratia são resistentes São considerados os antimicrobianos de escolha no tratamento da mastite aguda por E coli devido à excelente atividade contra este microrganismo e também por diminuírem os efeitos sistêmicos da endotoxina neutraliza a endotoxina A dose recomendada é de 7 mgkg por via sistêmica e 200 mgquarto por via intramamária A bacitracina temse mostrado efetiva in vitro contra a maioria dos patógenos porém não há preparações comerciais solúveis indicadas para uso na glândula mamária Aminoglicosídios Estreptomicina neomicina e gentamicina têm sido usadas isoladamente ou associadas a outros antimicrobianos no tratamento da mastite Nenhum destes atinge a CBM quando administrados por via parenteral e às vezes falham em atingir a CIM consequentemente são usados pela via intramamária algumas vezes combinados com os antibióticos betalactâmicos O leite reduz a atividade dos aminoglicosídios particularmente da neomicina Apesar destas desvantagens os aminoglicosídios são incluídos em muitas preparações comerciais fato que deveria ser mais bem ponderado Por outro lado no Brasil sobretudo a gentamicina tem apresentado boa correlação in vitro e in vivo com bons resultados práticos e em estudos realizados para avaliação de eficácia no tratamento da mastite Sulfas Estes antimicrobianos por muito tempo foram considerados de primeira escolha no tratamento da mastite exceto quando causada por E coli Têm bom espectro de atividade contra os principais patógenos da mastite principalmente quando associadas à trimetoprima Atualmente várias cepas de microrganismos isoladas de casos de mastite de propriedades leiteiras das regiões de São Paulo e Minas Gerais têm apresentado resistência a estes quimioterápicos Mas ainda assim em experimentos in vivo têm demonstrado eficácia Quinolonas Dentre estes antimicrobianos as fluorquinolonas têm sido empregadas com sucesso Seu uso em mastite tem aumentado nos últimos anos tanto para tratamento de mastites clínicas de vacas em lactação como no tratamento de mastites subclínicas no período de secagem Experimentos realizados a campo têm demonstrado a eficácia no tratamento de mastite clínica em animais em lactação Nitrofuranos e cloranfenicol O uso destes antimicrobianos foi proibido em animais produtores de alimento por oferecerem riscos de toxicidade para espécie humana caso os resíduos estejam presentes nestes alimentos Estudos mostraram que os nitrofuranos têm atividade cancerígena em ratos e camundongos e o cloranfenicol pode acarretar anemia aplásica em seres humanos ver Capítulos 35 e 39 POSOLOGIA E ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS Os Quadros 417 a 419 mostram alguns antimicrobianos empregados por via sistêmica intramuscular ou intravenosa eou intramamária para o tratamento da mastite QUADRO 417 Posologia dos antimicrobianos usados por via sistêmica no tratamento da mastite Antimicrobiano Vias de administração Doseintervalo Amoxicilina IM IV 5 a 10 mgkg12 h Cefalosporina IM IV 20 mgkg8 h Eritromicina IM 125 mgkgdia Tilosina IM 10 a 15 mgkg12 h Amicacina IM IV 7 mgkg12 h Gentamicina IM IV 5 mgkg12 h Polimixina B IM 25 a 5 mgkg12 h Dihidroestreptomicina IM 10 a 20 mgkg12 h Cloxacilina IM 25 mgkg18 h Oxitetraciclina IM IV 20 mgkgdia Sulfadiazinatrimetoprima IM 48 mgkg12 h Penicilina G IM 16500 UIkg24 h IM via intramuscular IV via intravenosa No tratamento de infecção por Pasteurella spp dose de 40 mgkg12 h QUADRO 418 Posologia dos antimicrobianos usados pela via intramamária no tratamento da mastite Antimicrobiano Dose Ampicilina 625 mg12 h Cefacitril 250 mgdia Cefalexina 200 mgdia Cefalônio 250 mg Cefalosporina 200 mgdia Cefoperazona sódica 250 mg Cloxacilina 200 mgdia Cloxacilina ampicilina 200000 UI 1 75 mgdia Eritromicina 300 mg12 h Espiramicina 250 mgdia Gentamicina 250 mgdia Nafcilina 100 mgdia Neomicina 300 mgdia Novobiocina 250 mgdia Penicilina G 300000 UIdia Penicilina G estreptomicina 300000 UI 100 mg12 h Pirlimicina 50 mgdia Polimixina 200 mgdia Temse demonstrado que a duração do tratamento interfere na sua eficiência Assim tratamentos de 4 a 5 dias determinam taxas de cura microbiológicas mais altas que os de 2 a 3 dias Por outro lado tratamentos muito prolongados não são recomendáveis do ponto de vista custobenefício Estudos realizados no Brasil confirmaram resultados de pesquisas internacionais demonstrando que 80 das mastites respondem em 3 a 5 dias de tratamento O Quadro 4110 mostra algumas especialidades farmacêuticas usadas para o tratamento da mastite QUADRO 419 Posologia dos antimicrobianos usados concomitantemente pelas vias intramuscular IM e intramamária Antimicrobiano IM Via intramamária Ampicilina 10 mgkg12 h 625 mg12 h Gentamicina 5 mgkg12 h 150 mg Eritromicina 5 mgkg12 h 300000 UI12 h Penicilina G 11000 UI12 h 100000 UI12 h QUADRO 4110 Especialidades farmacêuticas usadas para tratamento da mastite Especialidade farmacêutica Princípio ativo Afimastite L Amoxicilina trihidratada 200 mg cloxacilina sódica 200 mg Afimastite A Amoxicilina trihidratada 200 mg cloxacilina benzatina 200 mg Agroplus Amoxicilina trihidratada 200 mg cloxacilina benzatina 200 mg Agropen LA Penicilina G procaína 10000000 UI penicilina G benzatina 10000000 UI sulfato de dihidroestreptomicina 20 g Agrovet PS Penicilina G procaína 10000000 UI sulfato de dihidroestreptomicina 12500 mg veículo qsp 50 mℓ Anamastit L200 Cloxacilina sódica 200 mg Anamastit S Cloxacilina sódica 200 mg Bactrosina Amoxicilina trihidratada 1722 mgmℓ Baytril 10 Enrofloxacino 10 g100 mℓ Biotef Sulfato de neomicina 500 mg acetato de hidrocortisona 20 mg succinato sódico de hidrocortisona 125 mg clorobutamol anidro 50 mg veículo qsp 10 mℓ Bivatop 200 Oxitetraciclina LA 200 mg Bovigam L Ampicilina sódica 75 mg cloxacilina sódica 200 mg Bovigam VS Ampicilina sódica 250 mg cloxacilina sódica 500 mg Cefamix Cefoperazona sódica 250 mg Cepravin Cefalônio anidro 250 mg Clamoxyl LA Amoxicilina trihidratada 150 mgmℓ Flotril 10 Enrofloxacino 10 g Floxivet plus Enrofloxacino diclofenato sódico Flumast Adipato de espiramicina 7693300 UI sulfato de neomicina 2 g flumetazona 00025 mg Genta F Gentamicina 250 mg dimetil sulfóxido 63 DMSO Gentamast Sulfato de gentamicina 50 mg penicilina G procaína 100000 UI Gentocin 40 mg Gentamicina 40 mg Gentocin Mastite 250 mg Gentamicina 250 mg Kanafran Canamicina 300 mg Kanainjecto 250 Canamicina 250 mg Mamyzin injetável Penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto 5290000 UI Mamyzin Mastite Aguda Penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto 150 mg dihidroestreptomicina 150 mg sulfato de framicetina 50 mg prednisolona 5 mg Mamyzin Vaca Seca Penicilina G 2dietilamino etil éster de hidroiodeto 105800 UI penicilina benetamina 304920 UI sulfato de framicetina 100 mg Mastenzin Quimotripsina 8 mg tripsina 8 mg papaína 4 mg acetato de alfatocoferol 120 UI retinopalmitato 100000 UI manitol 156 mg cloreto de cálcio anidro 100 mg Mastifin Sulfato de gentamicina 150 mg cloridrato de bromexina 50 mg Orbenin Extra Dry Cow Cloxacilina benzatina 600 mg Oxitetraciclina LA Oxitetraciclina 10 g50 mℓ Oxivet LA Oxitetraciclina 200 mgmℓ Pathozone Cefoperazona 250 mg Pen Strep Penicilina procaína 200000 UI dihidroestreptomicina 250 mg Pencivet plus Penicilina G benzatina 600000 UI penicilina G procaína 300000 UI penicilina G potássica 300000 UI sulfato de estreptomicina 500 mg diclofenaco sódico 45 mg Pentabiótico Penicilina e estreptomicina veterinário 2400000 UI reforçado 6000000 UI Promastic Cloridrato de oxitetraciclina 250 mg sulfato de neomicina 150 mg prednisolona 6 mg Quinotril Enrofloxacino 10 g Reverin Plus Oxitetraciclina diclofenaco sódico Rilexine 200 Cefalexina 100 mg sulfato de neomicina 100 mg prednisolona 10 g Rilexine 500 Cefalexina 250 mg sulfato de neomicina 250 mg Rodissulfa Sal sódico de sulfamidodimetilpirimidina ou sulfametazina 33300 g sulfito de sódio 0166 g água destilada qsp 100 mℓ Septipen Penicilina G benzatina 3000000 UI penicilina G potássica 1500000 UI penicilina G procaína 1500000 UI sulfato de estreptomicina 2 g Septipen plus Penicilina G benzatina 3000000 UI penicilina G potássica 1500000 UI penicilina G procaína 1500000 UI sulfato de estreptomicina 25 g diclofenaco sódico 225 mg Spectrazol Cefuroxima 025 g Sulfamax Sulfadiazina 40 g trimetoprima 8 g Terramicina Oxitetraciclina TerramicinaLA Oxitetraciclina LA Tetra Delta Suspensão Acetato de hidrocortisona 20 mg succinato de sódio de hidrocortisona 125 mg penicilina G procaína 100000 UI novobiocina sódica 150 mg sulfato de polimixina B 50000 UI dihidroestreptomicina 100 mg clorobutanol anidro 50 mg Tetradur LA 300 Dihidrato de oxitetraciclina 300 mgmℓ Tribrissen injetável Trimetoprima 80 mg sulfadiazina 400 mg Tylan 200 líquido Tilosina 200 mg em frasco de 50 mℓ Vetimast Cefacetrila sódica 250 mg Tetraciclinas LA long action maior persistência não são recomendadas para uso durante a lactação devido ao risco de persistência prolongada de resíduos no leite Vários pesquisadores estrangeiros e brasileiros têm buscado avaliar in vivo a eficácia dos diversos antimicrobianos que são recomendados para o tratamento da mastite bovina de animais em lactação e de uso no tratamento de vaca seca demonstrando altas taxas de cura Os tratamentos que avaliaram a cura de mastite clínica bovina registraram taxas que variaram entre 44 e 882 Estudos que realizaram avaliações em paralelo in vivo e in vitro obtiveram taxas de cura superiores TRATAMENTO DE SUPORTE NA MASTITE Certos microrganismos determinam mastites agudas e algumas vezes até mesmo hiperagudas como por exemplo cepas de Enterobacteriaceae como E coli nesta situação pode ocorrer septicemia ou toxemia constituindo sério perigo à vida do animal devido ao choque endotóxico A polimixina B muitas vezes é efetiva na inativação da endotoxina sendo administrada por via intramamária na dose de 100 a 200 mg Nestes casos além do antimicrobiano de uso sistêmico e intramamário é de extrema importância o estabelecimento de uma terapia sintomática adequada administrandose Antiinflamatórios flunixino meglumina 11 mgkg pela via intravenosa ou intramuscular ou dexametazona 1 mgkg pela via intravenosa ou intramuscular Grandes volumes de líquidos 10 a 15 ℓ de soro glicosado ou cloreto de sódio a 09 a cada 6 ou 8 h com 150 a 200 g de bicarbonato de sódio NaHCO2 a 5 a cada 12 h por via intravenosa Borogliconato de cálcio a 20 400 a 600 mℓ por via intravenosa Ocitocina 20 a 30 UI por via intravenosa Vitaminas do complexo B 20 a 30 mℓ por via intravenosa Estimulantes cardíacosrespiratórios aminofilina 1400 mg por via intravenosa ou intramuscular Paralelamente às medidas já referidas recomendase a realização de várias ordenhas com intervalo de tempo curto entre elas para auxiliar tanto na eliminação de toxinas produzidas pelos microrganismos como dos metabólitos produzidos em decorrência do processo inflamatório e os mediadores de inflamação O uso de antiinflamatório na mastite merece algumas considerações Antiinflamatórios O uso de glicocorticoides é indicado quando haver intensa inflamação porém deve ser restringido uma vez que diminui as reações naturais de defesa do organismo como por exemplo a quimiotaxia além de apresentar risco de indução de parto prematuro ou mesmo abortamentos para detalhes sobre os efeitos dos glicocorticoides ver Capítulo 21 A flunixino meglumina antiinflamatório não esteroide como não interfere na resposta imune é uma boa alternativa para tratamento da mastite Este medicamento reduz os efeitos da mastite endotóxica por E coli e ainda favorece a ação de alguns antimicrobianos Tem sido usada na dose de 11 mgkg por via intramuscular ou intravenosa Atualmente outros antiinflamatórios como o cetoprofeno na dose de 2 mgdia pela via intramuscular e o ibuprofeno na dose de 25 mgkg pela via intravenosa também têm sido utilizados no tratamento de mastites agudas com bons resultados A fenilbutazona 10 a 20 mgkg pode ser empregada quando se observa comprometimento dos membros e articulações O dimetilsulfóxido DMSO também temse mostrado útil como antiinflamatório local OUTROS TRATAMENTOS O uso intramamário de timerosal 11000 em solução aquosa para tratamento de mastite por fungos tem obtido êxito Além deste antimicrobianos poliênicos como a nistatina têm sido preconizados para o tratamento de mastite por leveduras As enzimas como estreptoquinase e estreptodornase associadas tripsina e papaína têm sido empregadas no tratamento da mastite por facilitar a difusão do antimicrobiano vencendo a reação tecidual que dificulta atingir concentrações terapêuticas no foco Atualmente existem preparações comerciais especificamente destinadas ao tratamento da mastite clínica associando estas enzimas às vitaminas A e E e a antioxidantes têm como vantagem a ausência de resíduos de antimicrobianos no leite dos animais tratados Outros produtos de uso tópico aplicados externamente sobre a glândula mamária inflamada têm sido também algumas vezes empregados por sua ação antiflogística RESÍDUOS DE ANTIMICROBIANOS NO LEITE Constituem grande preocupação os resíduos no leite de consumo uma vez que representam risco à saúde do consumidor e interferem na produção dos derivados inviabilizando muitas vezes a produção destes e consequentemente causando também sérios prejuízos econômicos Os riscos à saúde do consumidor são representados por reações alérgicas frequentemente associadas aos antibióticos betalactâmicos particularmente as penicilinas que podem até mesmo desencadear choque anafilático em indivíduos sensíveis A persistência de resíduos de antimicrobianos no leite varia com o agente e depende de vários fatores como por exemplo dose e via de administração excipiente utilizado e a solubilidade entre outros Já foi demonstrada também a influência do processo inflamatório da glândula mamária mastite na persistência de eliminação de resíduos de antimicrobianos após o tratamento seja por via intramamária ou sistêmica muitas vezes além do período de carência preconizado O Quadro 4111 mostra a duração mínima de eliminação pelo leite de alguns antimicrobianos frequentemente utilizados no tratamento da mastite Nos EUA o PMO Pasteurized Milk Ordinance reúne normas técnicas para serem adotadas em todos os estados e municípios visando promover uniformidade de qualidade do leite e derivados lácteos estas normas são estabelecidas pelo United States Public Health ServiceFood and Drug Administration FDA Este órgão estabelece normas rígidas sobre segurança dos alimentos já no nível de produção além das tradicionais isto é nos níveis de beneficiamento distribuição e comercialização Portanto cada parte envolvida com a produção do leite precisa estar munida das ferramentas apropriadas e informações necessárias para a proteção do alimento QUADRO 4111 Duração mínima para eliminação através do leite de alguns dos principais antimicrobianos empregados na mastite Antimicrobiano via intramamária Período mínimo de eliminação dias Penicilina G procaína 2 Clortetraciclina 6 Oxitetraciclina 4 Estreptomicina 4 Uma vez que a presença de resíduos de antimicrobianos constitui um risco à saúde do consumidor o médico veterinário e o produtor devem estar preparados para detectar e tomar as medidas cabíveis visando evitar este tipo de contaminação Vários testes foram criados com este objetivo como Delvotest P Penzime BsDAdisk assay Cite Probe lactam LactTecTM Charm Farm Test Alguns deles achamse disponíveis no comércio brasileiro outros são importados Cada um apresenta vantagens e desvantagens como ocorrência de resultados falsonegativos baixa sensibilidade e resultados falsopositivos algumas vezes devido à presença de substâncias antimicrobianas naturais como lactoferrina e lisozima ou ainda de mediadores do processo inflamatório que interferem no resultado de alguns destes testes Estudo sobre a sensibilidade e especificidade destes testes em diversos países mostrou de modo geral que os falsopositivos variam de 06 a 197 São necessários cuidados na interpretação destes resultados principalmente quando da análise de amostras individuais de animais com alto nível de células somáticas particularmente de vacas logo após o parto pois nas cinco ordenhas subsequentes a este os testes costumam dar resultados falsopositivos pelo processo inflamatório fisiológico Estudos nacionais e internacionais verificaram a influência de fatores inespecíficos de defesa da glândula mamária na ocorrência de falsopositivos Pesquisas inclusive brasileiras têm desenvolvido métodos para eliminar os falsopositivos por esses fatores nos testes de detecção de resíduos de antimicrobianos Devese ressaltar a importância do uso criterioso dos antimicrobianos A Organização Mundial da Saúde em colaboração com outras organizações internacionais tais como a Organização para Agricultura e Alimentação FAO Food and Agriculture Organization e a Organização Internacional de Epizootias OIE International Organization of Epizooties está desenvolvendo um conjunto de recomendações globais sobre o uso prudente de antimicrobianos na agropecuária com o objetivo de minimizar o potencial impacto negativo representado pelo uso desses em animais de produção e ao mesmo tempo fornecer orientação para o seu uso seguro e efetivo em medicina veterinária BIBLIOGRAFIA Adams JB Assuring a residuefree food supply Milk J Am Vet Med Ass v 10 pp 172325 1993 Anderson KL Therapy for acute coliforms mastitis Pract Vet v 11 pp 112533 1989 Anderson KL Kindhal H Smith AR Eavis L Gustaffson BK Endotoxin induced bovine mastitis Arachidonic acid metabolites in milk and plasma and effect of flunixin meglumine Am J Vet Res v 47 pp 13737 1986 Anderson KL Smith AR Shanks RA Gustaffson BK Efficacy of flunixin meglumine for the treatment of endotoxin induced bovine mastitis Am J Vet Res v 47 pp 136671 1986 Badra TR Effect of complete dry cow treatment on mastitis control in dairy cattle Can J A Sci v 68 pp 5536 1988 Baldassi L Fernándes M Moulin A Hipólito M Murakami T Estudo da sensibilidade in vitro dos principais agentes bacterianos isolados de mastites subclínicas na bacia leiteira de Ribeirão Preto Estado de São Paulo Arq Inst Biol v 53 pp 5563 1986 Baldassi L Filho MF Hipólito M Molin AAP Calil EMB Pires DC Etiologia da mastite subclínica na bacia leiteira de Ribeirão Preto Estado de São Paulo Arquivo do Instituto Biológico de São Paulo v 58 n 12 pp 2936 1991 Barberio A Gietl H Dalvit P In vitro sensibilidade de Staphylococcus aureus e coliformes isolados de mastite bovina na região do Veneto Itália no período de 19961999 NAPGAMA v 5 n 1 pp 913 2002 Barragry T 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Parker KI Mcdougall S Risk factors for peripartum mastitis in pasturegrazed dairy heifers and its effects on productivity Journal of Dairy Science n 90 p 41714180 2007 Costa EO Importância econômica da mastite infecciosa bovina Comun Cient Fac Med Vet Zootec Univ S Paulo v 15 pp 2126 1991 Costa EO Benites N R Melville PA Carciofi AC Prada MS Ribeiro AR Watanabe ET Survey on the etiology of intramammarian infections in dairy cattle In Congresso Mundial de Buiatria 18 Bolonha Itália Proceedings 1994 pp 8535 publicado na íntegra Costa EO Benites N R Melville PA Pardo RB Ribeiro AR Watanabe ET Estudo etiológico da mastite clínica bovina Revista Brasileira de Medicina Veterinária v 17 n 4 pp 1568 1995 Costa EO Carciofi AC Melville PA Prada MS Schauch U Prototheca spp Outbreak of Bovine Mastitis Journal of Veterinary Medicine v 43 n 6 pp 3214 1996 Costa EO Carciofi AC Prada MS Tessari JR Melville PA Tratamento de mastite bovina comparação in vitro e in vivo da sensibilidade a antimicrobianos A Hora Veterinária v 16 n 95 pp 2730 1997 Costa EO Carvalho V M Coutinho SD Castilho W Caramori LFL Corynebacterium bovis e sua importância na etiologia da mastite bovina no Estado de São Paulo Pesquisa Veterinária Brasileira v 5 n 4 pp 117120 1985 Costa EO Coutinho SD Castilho W Teixeira CM Gambale W Gandra CRP Etiologia bacteriana da mastite bovina no Estado de São Paulo Brasil Revista de Microbiologia v 17 n 2 pp 107112 1986 Costa EO Gandra CR Pires MF Coutinho SD Castilho W Teixeira CM Survey of bovine mycotic mastitis in dairy herds in the State of São Paulo Brasil Mycopathologia v 124 pp 1317 1993 Costa EO Garino Jr F Padovese L Santos E Avaliação da eficácia de tratamentos de mastite clínica em vacas em lactação NAPGAMA v 6 n 1 pp 39 2003 Costa EO Garino Jr F Watanabe ET Ribeiro AR Silva JAR Proporção de ocorrência de mastite clínica em relação à subclínica correlacionada aos principais agentes etiológicos Napgama v 4 n 3 pp 1013 2001 Costa EO Garino JR F Watanabe ET Ribeiro AR Venzon P Baruselli PS Paske A Study of mastitis among ten dairy buffalos herds Bubalus bubalis in the Vale do Ribeira Ribeira River Valley São Paulo Brazil In World Buffalo Congress 5 Caserta Itália 13 a 17 de outubro de 1997 Costa EO Garino F JR Fagundes H Raia R Arcaro J P Mármore C Comparação do nível de ocorrência de infecções em novilhas de primeira cria em duas propriedades leiteiras e avaliação custobenefício da antibioticoterapia revista Napgama São Paulo v 7 1 p 1216 2004 Costa EO Lucci CS Abe SY White CR Ribeiro AR Watanabe ET Gabaldi SH Sá Filho R Influência da suplementação de selênio na incidência da mastite Revista Brasileira de Medicina Veterinária v 19 n 4 pp 169172 1997 Costa EO Macedo MM Benesi LF Coutinho SD Castilho W Teixeira CM Isolamento de Actinomicetales aeróbios do gênero Nocardia de processos infecciosos de animais domésticos Revista da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo v 24 n 1 pp 1721 1987 Costa EO Melville PA Benites N R Guerra JL Antimicrobial susceptibility of Staphylococcus spp isolated from mammary parenchymas of slaughtered dairy cows J Vet Medicine B v 47 pp 99103 2000 Costa EO Mangerona A Benites N R Cirillo SL Garino JR F Ribeiro AR Watanabe ET A field evaluation of four intramammary treatments of clinical bovine mastitis In World Buiatrics Congress 19 Edinburgh Scotland 1996 Proceedings pp 1968 publicado na íntegra 1996 Costa EO Melville PA Carciofi AC Prada MS Ribeiro AR Watanabe ET Epidemiological studies on bovine prothotecosis In Congresso Mundial de Buiatria 18 Bolonha Itália Proceedings 1994 pp 8535 publicado na íntegra Costa EO Melville PA Garino Jr F Ribeiro AR Silva JAB Microorganisms isolated from mastitis antibiotic in vitro sensitivity In International Symposium on bovine mastitis VancouverCanada 11 a 16 de Setembro de 2001 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Viani FC White CR Dinâmica da resistência de agentes etiológicos da mastite bovina aos antimicrobianos Revista Brasileira de Medicina Veterinária v 17 n 6 pp 2603 1995 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe E Viani FC White CR Prevalence of intramamarian infections in primigravid Brazilian dairy heifers Preventive Veterinary Medicine v 29 p 151155 1996 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET Evaluation of the occurrence of algae of the genus Prototheca in cheese and milk from Brazilian dairy herds In Garland T Barr AC Toxic Plants and Other Natural Toxicants Texas pp 373376 1998 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET Infecções intramamárias em novilhas primíparas do período pré ao pósparto e sua importância no controle de mastite Napgama n 1 p 1619 1999 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET Pardo RB Parolari MCFF Prototheca spp bovine mastitis emergent pathogens In International Mastitis Seminar International Dairy Federation 3 Tel Aviv Israel 1995 Proceedings pp 2 7273 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET Parolari MCFF Epidemiological study of environmental sources in prototheca zopfii outbreak of bovine mastitis Mycopathologia v 137 pp 3336 1997 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET Silva JAB Garino Júnior F Mastite avaliação in vitro da resistência bacteriana aos antimicrobianos In Congresso Brasileiro de Microbiologia 8 Santos São Paulo 1995 Programa e Resumos p 138 Costa EO Melville PA Ribeiro AR Watanabe ET White CR Pardo RB Índices de mastite bovina clínica e subclínica nos Estados de São Paulo e Minas Gerais Revista Brasileira de Medicina Veterinária v 17 n 5 pp 2157 1995 Costa EO Melville PA Watanabe ET Benites N R Ribeiro AR Silva JAB Garino Júnior F Evaluation of the susceptibility of Prototheca zopfii to the pasteurization of milk Mycopathologia v 146 n 2 pp 7982 1999 Costa EO Raia RB Garino Júnior F Watanabe ET Ribeiro AR Groff MR Presença de resíduos de antibióticos no leite de pequena mistura de propriedades leiteiras NAPGAMA 211013 1999 Costa EO Ribeiro AR Melville PA Prada MS Carciofi AC Watanabe ET Bovine mastitis due to algae of the genus Prototheca Mycopathologia v 133 pp 858 1996 Costa EO Ribeiro AR Sá R Watanabe ET Silva JAB Garino JR F Evaluation of dry cow treatment on the occurrence of bovine mastitis cure rate and new infection rate In World Buiatrics Congress 19 Edinburgh Scptland 1996 Proceedings pp 1935 1996 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Garino Júnior F Silva JAB Junqueira L Controle de surto de mastite por Prototheca zopfii em uma propriedade leiteira NAPGAMA v 2 n 6 pp 1216 1999 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Melville PA Infectious bovine mastitis caused by environmental organisms J Vet Medicine B v 45 pp 6571 1998 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Pardo RB Silva JAB Sanches RB An increased incidence of mastitis caused by Prototheca species and Nocardia species on a farm in São Paulo Brazil Veterinary Research Communications v 20 pp 23741 1996 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Pardo RB White CR Viani FC Mastitis control a field experiment In International Mastitis Seminar International Dairy Federation 3 Tel Aviv Israel 1995 Proceedings pp 4 117118 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Silva JAB Mastite por Arcanobacterium pyogenes surto em rebanho de gado de corte NAPGAMA v 3 n 1 pp 811 2000 Costa EO Ribeiro AR Watanabe ET Silva JAB Garino Júnior F Benites N R Horiuti AM Mastite subclínica prejuízos causados e os custos de prevenção em propriedades leiteiras NAPGAMA v 2 n 2 pp 1620 1999 Costa EO Sá R Ponce H Watanabe ET Valle CR Avaliação da terapia de mastite clínica eficácia terapêutica medida em número de dias em tratamento NAPGAMA v 2 n 2 pp 1014 1999 Costa EO Watanabe ET Rangel LA Ribeiro AR Silva JAB Clinical mastitis intramammary treatment evaluation comparison between antibiotic and antibiotic plus nonsteroid antiinflammatory therapy In Symposium on immunology of ruminant mammary gland Stressa Itália 11 14 de june de 2000 Proceedings pp 347350 Publicado na íntegra Costa EO Watanabe ET Ribeiro AR Garino Júnior F Horiuti AM Baruselli PS Mastite bubalina etiologia índices de mastite clínica e subclínica NAPGAMA v 3 n 1 pp 1215 2000 De Graves F Anderson KL Ibuprofen treatment of endotoxininduced mastitis in cows Am J Vet Res v 54 pp 1128 1132 1993 De Oliveira AP Watts JL Salmon SA Aarestrup FM Antimicrobial susceptibility of Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis in Europe and the United States J Dairy Sci v 83 pp 855862 2000 Donatele DM Motta V Folly MM Perfil antimicrobiano de linhagens de Staphylococcus coagulase positiva na mastite subclínica de vacas leiteiras nas regiões norte e noroeste do estado do Rio de Janeiro NAPGAMA v 5 n 2 pp 36 2004 Erskine RJ Kirk JH Tyler JW De Graves FJ Advances in the therapy for mastitis Vet Clin North Am 9499517 1993 Fagundes H Costa EO Influência do medicamento duração do período seco e volume de produção na ocorrência de resíduos de antimicrobianos no leite de vacas tratadas na interrupção da lactação NAPGAMA v 5 n 2 pp 1518 2002 Fagundes H Garino Jr F Guimarães FF Arcaro J Costa EO Influence of mastitis on the withdraw period has been presented as poster presentation in session 11 Food safety issues related to mastitis of the 4th International IDF Mastitis Conference held on June 1215 Maastricht The Netherlands In Proceedings of the 4th International Mastitis Conference Maastricht The Netherlands CD rom Mastitis in Dairy production current knowledge and future soluctions pp 99798 june 2005 Fox LK Prevalence incidence and risk factors of heifer mastitis Veterinary Microbiology n 134 p 8288 2009 Guimarães F Nóbrega DB RichiniPereira V B Marson PM de Figueiredo Pantoja JC Langoni H Enterotoxin genes in coagulasenegative and coagulasepositive staphylococci isolated from bovine milk Journal of Dairy Science v 96 p 28662872 2013 Garino Jr F Costa EO Estudo de múltipla resistência in vitro de cepas de Escherichia coli isoladas de mastite bovina NAPGAMA v 6 n 2 pp 1115 2003 Garino Jr F Padovese L Santos E Fagundes H Costa EO Eficácia da nafcilina associada à benzilpenicilina e diidroestreptomicina no tratamento de mastite em vacas secas e prevenção de novas infecções em animais de quatro propriedades leiteiras NAPGAMA v 6 n 2 pp 310 2003 Guimarães FF Detecção de genes codificadores de enterotoxinas e resistência aos antimicrobianos fenotípica e genotípica mecA e vanA e expressão gênica em estafilococos SCP e SCN isolados de mastite bovina 2015 127 p Tese Doutorado Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Campus de Botucatu Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Botucatu São Paulo Guimarães FF Perfil de sensibilidade microbiana pesquisa de gene mecA de resistência à meticilina e detecção molecular de genes codificadores de enterotoxinas em espécies de estafilococos coagulase positiva e negativa isoladas de mastites bovinas 2011 147 p Dissertação Mestrado Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Campus de Botucatu Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Botucatu São Paulo Harmon RJ Crist WL Hemken RW Alnglois BE Prevalence of minor udder pathogens after intramammary dry treatment J Dairy Sci 69843849 1986 Hassan Z Daniel RCW OBoyle D Frost AJ Effects of dry cow intramammary therapy on quarter infections in the dry period Vet Rec v 145 pp 635639 1999 Higgins R Mertin JR Larouche Y Govette G Mastitis caused by Haemophilus somnus in dairy cows Can Vet J 28117118 1987 Johnston AM A successful treated case of mastitis in the bovine associated with Clostridium perfringens type A Vet Rec 118728729 1986 Jones GF Ward GE Evaluation of systemic administration of gentamycin for treatment of coliform mastitis in cows J Am Vet Med Assoc 197731735 1990 Laffranchi A Muller EE Freitas JC PrettoGiordano LG Dias J A DIAS R Etiologia da infecções intramamárias em vacas primíparas ao longo dos primeiros quatro meses de lactação Ciência rural Santa Maria v 31 n 6 p 1027 10322001 Langoni H Araujo WN Victoria C Contribuição ao estudo das mastites ovinas aspectos microbiológicos NAPGAMA v 7 n 1 pp 2124 2004 Langoni H Domingues PF Pinto MP Listoni FJP Etiologia e sensibilidade bacteriana da mastite bovina subclínica Arq Bras Med Vet Zoot v 43 n 6 pp 507515 1991 Langoni H Pulga ME Domingues PF Silva AV Eficácia da enrofloxacina no tratamento de mastite bovina de origem ambiental em propriedade leiteira NAPGAMA v 4 n 1 pp 1922 2001 Leão EF Costa EO Avaliação da ocorrência de resíduos de antimicrobianos após terapia de vaca seca NAPGAMA v 6 n 1 pp 2025 2003 McDougall S Parker KI Heuer C Compton CWR A review of prevention and control of heifer mastitis via non antibiotic strategies Veterinary Microbiology n 134 p 177185 2009 McEwen SA Black WD Meek AH Antibiotic residues bacterial inhibitory substances in the milk of cows treated under label and extralabel conditions Can Vet J v 83 pp 527534 1992 McEwen SA Black WD Meek AH Antibiotic residues prevention methods farm manegement and occurence of antibiotic residues in milk J Dairy Sci v 74 pp 21282137 1991 Moore GA Heider LE Treatment of mastitis Vet Clin 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etiologia da mastite bovina na região de Ribeirão Preto SP Pesquisa Veterinária Brasileira v 5 n 2 pp 36 1985 Narayana K Honappa TG Fertility and the insemination interval in dairy cows after the application of corticosteroid contamining intramammary mastitis Indian J Anim Sci 5510111013 1985 Nickerson SC Owens WE Boddie RL Mastitis in dairy heifers initial studies on prevalence and control Journal of Dairy Science v 8 n 7 p 16071648 1995 Osteras O Martin SW Edge V L Possible risk factors associated with penicillinresistant strains of Staphyloccus aureus from bovine subclinical mastitis in early lactation J Dairy Sci v 82 pp 927938 1999 Owens WE Nickerson SC Treatment of Staphylococcus aureus mastitis with penicilin and novobiocin antibiotic concentrations and bacteriologic status in milk mammay tissue J Dairy Sci 75115124 1990 Owens WE Ray CH Watts JL Yancey RJ Comparison of success of antibiotic therapy during lactation and results for antimicrobial susceptibility tests for bovine mastitis J Dairy Sci v 80 pp 313317 1997 Owens WE Watts JL Effects of milk on activity of antimicrobials against Staphylococcys aureus isolated from bovine udders J Dairy Sci v 70 pp 194651 1987 Owens WE Xiang ZY Ray CH Nickerson SC Determination of milk and mammary tissue concentrations of Ceftiofur after intramammary and intramuscular therapy J Dairy Sci v 73 pp 344956 1990 Pardo E P Mettifogo E Müller E E Nascimento E R Buzinhani M Yamagutti M Freitas J C Etiologia das infecções intramamárias em vacas primíparas no período pósparto Pesquisa Veterinária Brasileira v 18 n 34 p115 118 1998 Parker KI Compton C Anniss FM Weir A Heuer C Mcdougall S Subclinical and clinical mastitis in heifers following the use of a teat sealant precalving Journal of Dairy Science v 90 n 1 p 207218 2007 Pianta C Kaplan LH Eficácia terapêutica do tiamulin em casos de mastite bovina A Hora Veterinária ano 9 n 52 pp 113 novdez1989 Piepers S Vliegher S Kruif A Opsomer G Barkema HW Impact of intramammary infections in dairy heifers on future udder health milk production and culling Veterinary Microbiology n 134 p 113120 2009 Ponce H Melville PA Ribeiro AR Sá Filho R Costa EO Influência de processos de interrupção da lactação sobre a ocorrência de mastite Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia v 48 n 4 pp 4814 1996 Prescott JF Desmond Baggot J Terapéutica antimicrobian veterinaria Editorial Acribia SA Zaragoza 1991 Pyorala SHK Pyörälä EO Efficacy of parenteral administration of three antimicrobial agents in treatment of clinical mastitis in lactating cows 487 cases 19891995 J Am Vet Med Ass v 212 pp 407412 1998 Raia R Garino Jr F Costa EO Influence of dry cow therapy in milk antimicrobial residues has been presented as poster presentation in session 11 Food safety issues related to mastitis of the 4th International IDF Mastitis Conference held on June 1215 Maastricht The Netherlands In Proceedings of the 4th International Mastitis Conference Maastricht The Netherlands CD rom Mastitis in Dairy production current knowledge and future solutions pp 995996 June 2005 Raia RB Costa EO Garino Jr F Watanabe ET Thiers FO Groff MR Estudo da persistência de eliminação de resíduos de antibióticos no leite após tratamento sistêmico e intramamário de mastite NAPGAMA São Paulo v 2 n 1 pp 48 1999 Raia RB Garino Jr F Costa EO Interferência da ocorrência de inibidores naturais do leite sobre o teste microbiológico para detecção de resíduos de antibióticos no leite após tratamento sistêmico e intramamário de mastite NAPGAMA São Paulo v 6 n 1 pp 1014 2003 Rall V LM Miranda ES Castilho IG Camargo CH Langoni H Guimarães FF Araújo Júnior JP Fernandes Júnior A Diversity of Staphylococcus species and prevalence of enterotoxin genes isolated from milk of healthy cows and cows with subclinical mastitis Journal of Dairy Science v 97 p 829837 2014 Reese RE Sentochinik DE Douglas RG Betts RF Manual de antibióticos MEDSI Rio de Janeiro 1991 Ribeiro AR Silva JAB Garino Jr F Costa EO Streptococcus uberis isolados de mastite bovina avaliação da susceptibilidade in vitro aos antibióticos quimioterápicos e antissépticos NAPGAMA v 4 n 2 pp 1619 2001 Robles BF Nóbrega DB Guimarães FF Wanderley GG Langoni H Betalactamase detection in Staphylococcus aureus and coagulasenegative Staphylococcus isolated from bovine mastitis Pesquisa Veterinária Brasileira Impresso v 34 p 325328 2014 Sandholm M Kaartinen L Pyörälä S Bovine mastitis Why does antibiotic therapy not always work An overview J Vet Pharmacol Therapy v 13 pp 24860 1990 Santos LFL Castro RS Costa EO California mastitis test e Whiteside modificado como critério de triagem para mastite caprina Pesquisa Agropecuária Brasileira Brasília v 30 n 2 pp 2958 fev 1995 Shaw DH Rubin SI Pharmacologic activity of doxycycline J Amer Vet Med Assoc v 189 pp 80810 1986 Shpigel N Y Chen R Winkler M Saran A Ziv G Longo F Antiinflamatory ketoprofen in the treatment of field cases of bovine mastitis Res Vet Sci v 56 pp 6268 1994 Silva N 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Treatment of acute mastitis Vet Clin North Am v 8 pp 116 1992 SEÇÃO 12 Agentes Antiparasitários INTRODUÇÃO As doenças ocasionadas pelos helmintos representam um grande problema socioeconômico A Organização Mundial da Saúde OMS estima que 2 bilhões de pessoas estejam infectadas por helmintos Muitos desses parasitos têm fundamental importância em saúde pública uma vez que apresentam alto potencial zoonótico Na Medicina Veterinária os prejuízos diretos e indiretos causados pelas helmintoses são traduzidos em perdas altíssimas para a pecuária Os animais de companhia e silvestres também são suscetíveis a um grande número de espécies de helmintos Nos dias atuais o controle de helmintos ainda é fundamentado quase totalmente na utilização de anti helmínticos o termo utilizado para definir os medicamentos empregados para tratamento de animais infectados por helmintos A finalidade do tratamento é limitar a eliminação de ovos e larvas nas fezes e consequentemente reduzir o número de estágios infectantes no meio onde vivem os hospedeiros A história do uso de substâncias para combater as parasitoses intestinais vem desde épocas remotas A primeira citação provavelmente de 1550 aC foi identificada no papiro de Ebers no qual foi descrito o uso da infusão da casca de romeira Punica granatum para o tratamento do heltu helmintose comum no Antigo Egito Séculos mais tarde outras substâncias naturais como óleo de quenopódio santonina e papaína foram utilizadas como antihelmínticos Na Medicina Veterinária o sulfato de cobre em 1881 e mais tarde em 1926 o tetracloreto de carbono CCl4 foram utilizados para o tratamento da fasciolose doença ocasionada pelo trematódeo Fasciola hepatica Na década de 1940 foram introduzidas a fenotiazina e a piperazina para o tratamento de nematódeos gastrintestinais Os antihelmínticos usados no passado apresentavam reduzido espectro de ação e estreita margem de segurança Na década de 1960 foram descobertos os benzimidazóis com o lançamento do tiabendazol em 1961 Esses medicamentos com amplo espectro de atividade maior eficácia e menor toxicidade revolucionaram o conceito de antihelmíntico Entretanto a emergência de nematódeos resistentes ocorreu alguns anos após o lançamento dos benzimidazóis em virtude do uso excessivo desses medicamentos Como consequência da resistência ainda na década de 1960 foram sintetizadas novas moléculas da mesma classe e de outros antihelmínticos de amplo espectro de ação os imidazotiazóis em 1965 as pirimidinas em 1966 as salicilanilidas em 1969 No início da década de 1980 foram descobertas as lactonas macrocíclicas avermectinas e milbemicinas com ação sobre endo e ectoparasitos endectocidas Seguindo o intervalo de uma década aproximadamente em 1992 foi sintetizado o ciclooctadepsipeptídio emodepsida um metabólito isolado do fungo Mycelia sterile que habita folhas de camélia Camelia japonica Em 2008 surgiu uma nova classe de antihelmínticos os derivados de aminoacetonitrila AAD com a síntese do monepantel Recentemente esse princípio ativo passou a ser comercializado no mercado veterinário do Brasil Zolvix Os antiparasitários são um dos principais produtos comercializados no país com 25 de participação na indústria animal representando em 2013 aproximadamente 990 milhões de reais segundo o Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Saúde Animal Neste capítulo são apresentadas algumas considerações gerais sobre os helmintos e os antihelmínticos CONSIDERAÇÕES SOBRE OS HELMINTOS Classificação e caracterização Os principais helmintos de interesse veterinário podem ser agrupados em dois filos de acordo com sua etiologia o filo Nemathelminthes que compreende os nematódeos e o filo Platyhelminthes formado pelos cestódios e trematódeos Os nematódeos apresentam corpo cilíndrico alongado não segmentado e constituem a classe de maior destaque entre os helmintos por sua patogenicidade e ampla distribuição geográfica p ex Ascaris spp Haemonchus spp Ancylostoma spp Os cestódios apresentam corpo achatado e segmentado semelhante a uma fita Dipylidium caninum Moniezia spp Anoplocephala spp Geralmente esses agentes não causam graves lesões nos animais mas alguns apresentam alto potencial zoonótico uma vez que os animais domésticos participam na cadeia epidemiológica de zoonoses como o complexo teníasecisticercose em que suínos são hospedeiros intermediários de Taenia solium e na hidatidose em cujo ciclo figura o cão como hospedeiro definitivo de Echinococcus granulosus Já os trematódeos têm corpo achatado não segmentado geralmente com aspecto de folha como Fasciola hepatica um dos parasitos de maior interesse para a Medicina Veterinária em virtude dos prejuízos causados à bovinocultura e Platynosomum spp que acomete os gatos Ação no hospedeiro Os prejuízos decorrentes das helmintoses nos animais se traduzem principalmente por perda de peso crescimento tardio e predisposição a outras doenças As ações obstrutivas Ascaris spp Dirofilaria immitis compressiva hidátide traumática Bunostomum spp espoliadora Fasciola hepatica e enzimática Strongyloides spp dos parasitos sobre o hospedeiro resultam sobretudo em menor absorção e digestão de nutrientes interferência no fluxo dos alimentos lesões teciduais perda de sangue e de proteínas e bloqueio da passagem do ar alterando deste modo as funções orgânicas do hospedeiro Outro aspecto das infecções parasitárias referese à resposta aos nematódeos gastrintestinais geralmente do tipo Th2 Essas infecções geralmente estão associadas à eosinofilia tecidual que contribui para a patogênese das nematodioses com liberação de mediadores inflamatórios como a proteína básica principal a proteína catiônica eosinofílica e a eotaxina CONSIDERAÇÕES SOBRE OS ANTIHELMÍNTICOS O controle de helmintos foi sempre fundamentado na aplicação de medicamentos antihelmínticos em esquemas curativo tático estratégico e seletivo Este último utilizando o método Famacha que objetiva identificar clinicamente animais resistentes resilientes e sensíveis às infecções parasitárias otimizando o uso do anti helmíntico e retardando o aparecimento da resistência O desenvolvimento deste método ocorreu em virtude da resistência de Haemonchus contortus de ovinos aos antihelmínticos e consiste em identificar os animais por meio da coloração da conjuntiva ocular que poderiam apresentar haemonchose clínica e tratálos individualmente As colorações da conjuntiva foram preestabelecidas com auxílio de computação gráfica representando cinco graus 1 a 5 após o estudo de associação entre a coloração da conjuntiva o valor do volume globular e a ocorrência do parasito em ovinos Os medicamentos classificados como antihelmínticos são usados no controle dos endoparasitos nematódeos cestódios e trematódeos localizados nos órgãos e tecidos dos animais principalmente no sistema digestório Alguns antihelmínticos têm também atividade sobre ectoparasitos sendo conhecidos como endectocidas Propriedades dos antihelmínticos O mercado oferece um considerável número de medicamentos eficazes e seletivos no tratamento das helmintoses Um medicamento antihelmíntico ideal caracterizase por apresentar composição química estável ação em estágios adultos e imaturos em desenvolvimento ou inibidos ação em diversas espécies de helmintos eficácia contra cepas resistentes a outros antihelmínticos não interferir no estabelecimento da imunidade fácil administração uso em dose única ou esquemas de curta duração boa tolerabilidade pelo hospedeiro alta margem de segurança pelo menos seis vezes mais do que dose terapêutica boa palatabilidade compatibilidade com outros compostos ausência de resíduos no leite e nos tecidos que possam requerer um longo período de carência e favorável relação custobenefício A dose ótima de um antihelmíntico determinada pelo fabricante é aquela necessária à eliminação de alta proporção mais de 95 de parasitos adultos com adequada segurança Classificação dos antihelmínticos Os antihelmínticos são classificados por sua constituição química em Compostos inorgânicos à base de sais de metais que foram muito utilizados como medicamentos anticestódios p ex arseniato de chumbo Compostos orgânicos naturais foram principalmente usados no tratamento das helmintoses de aves p ex arecolina Compostos orgânicos sintéticos atualmente os mais utilizados sendo formado por vários grupos químicos substitutos fenólicos salicilanilidas pirimidinas benzimidazóis imidazotiazóis avermectinas milbemicinas e derivados da aminoacetonitrila Formulação e administração Com a evolução dos medicamentos antihelmínticos surgiram paralelamente diferentes formulações e modos de aplicação Os antihelmínticos são administrados nos animais pelas vias oral parenteral ou cutânea pouron e spoton A baixa solubilidade na água de alguns compostos antihelmínticos tem sido uma das limitações no desenvolvimento de formulações mais estáveis e não irritantes para administração parenteral Os anti helmínticos considerados insolúveis são geralmente formulados como suspensão e usados pela via oral enquanto os solúveis são apresentados na forma de solução e utilizados pelas vias cutânea parenteral ou oral Na administração oral são utilizadas preparações como Suspensões ou soluções Pasta apresentada em seringas dosificadoras graduadas Comprimidos Grânulos ou cubos Essas formas farmacêuticas são indicadas para incorporação à ração e aos sais minerais o que facilita a administração Contudo o controle da quantidade do medicamento ingerido por cada animal tornase difícil As preparações injetáveis de antihelmínticos são administradas pelas vias subcutânea ou intramuscular dispersandose facilmente a partir do sítio de aplicação sendo um método prático para rebanhos numerosos Na aplicação cutânea o medicamento é aplicado na linha do dorso pouron ou na região cervical spoton dos animais A pele dos animais é rica em folículos pilosos o que provavelmente facilita a maior absorção dos medicamentos Para boa e rápida penetração através da pele é necessário que o medicamento seja lipossolúvel e hidrossolúvel pois a solubilidade nas gorduras favorece a penetração nos folículos e no estrato córneo e a solubilidade nos fluidos orgânicos propicia maior absorção a partir do sítio de aplicação Os elementos climáticos como temperatura e precipitação parecem influenciar a eficácia dos produtos com esta formulação Nas épocas frias e chuvosas ocorre menor absorção cutânea do antihelmíntico Em ovinos a absorção do medicamento é dificultada pela presença de lanolina na lã Absorção e distribuição Os parasitos entram em contato com o antihelmíntico pela fração não absorvida da dose que permanece no sistema gastrintestinal e pela fração absorvida que através da corrente sanguínea alcança o intestino e outros órgãos Os antihelmínticos são absorvidos no estômago e no intestino preparações orais pelos tecidos subcutâneo e muscular preparações injetáveis e pela pele pouronspoton penetrando na circulação sistêmica sendo transportados para diferentes tecidos e órgãos particularmente para o fígado no qual são biotransformados e posteriormente excretados nas fezes e urina A velocidade com que o medicamento é biotransformado e excretado dos tecidos e fluidos orgânicos determina o tempo de sua permanência no organismo A biotransformação e a excreção dos antihelmínticos variam entre as espécies animais e podem ser influenciadas pela dose pela via de administração e pelas propriedades físicoquímicas constante de dissociação solubilidade e peso molecular A biotransformação do antihelmíntico é importante na determinação da sua eficácia pois resulta na produção dos metabólitos farmacologicamente ativos podendo ocorrer no rúmen fembenbazol e albendazol no qual são reduzidos de sulfito para sulfóxido metabólito ativo e no fígado local onde acontecem as maiorias das reações de oxidação e hidroxilação dos antiparasitários Frequentemente os medicamentos retornam por difusão passiva para o sistema gastrintestinal na forma de metabólitos ativos Compostos solúveis ou biotransformados em produtos solúveis que não se associam fortemente às proteínas plasmáticas podem ser eliminados pela urina A associação de medicamentos salicilanilidas e substitutos fenólicos com proteínas plasmáticas pode ser importante no transporte e na diminuição da velocidade de eliminação pelo organismo fazendo com que a meiavida do medicamento seja longa Geralmente esta associação é desfeita no fígado e após a biotransformação o medicamento é eliminado pela bile e fezes FATORES RELACIONADOS COM A EFICÁCIA DE MEDICAMENTOS ANTIHELMÍNTICOS Fatores relacionados com o parasito Espécies e estágios do parasito O hospedeiro geralmente abriga várias espécies de helmintos e nem todos os parasitos têm a mesma sensibilidade aos diversos grupos químicos de antihelmínticos Os estágios imaturos são de um modo geral menos sensíveis à ação dos medicamentos quando comparados ao estágio adulto Dessa forma quando os adultos são eliminados estes podem ser rapidamente substituídos pelo desenvolvimento dos estágios imaturos Carga parasitária O elevado número de parasitos no sistema gastrintestinal diminui significativamente a biodisponibilidade de alguns medicamentos O nematódeo Trichostrongylus colubriformes por exemplo tem capacidade de reduzir a biodisponibilidade dos metabólitos do febantel enquanto nas infeções pelo trematódeo F hepatica o processo de sulfonação do albendazol é alterado pela redução da enzima monooxigenase no fígado Resistência de parasitos aos antihelmínticos O tratamento das helmintoses é frequentemente prejudicado pelo desenvolvimento da resistência dos helmintos aos medicamentos O uso em grande escala a dosificação inadequada e a rotação continuada de substâncias químicas têm propiciado uma pressão de seleção sobre as populações de parasitos de forma que apenas os indivíduos que apresentam alguma alteração genética que leve à resistência aos compostos anti helmínticos sobrevivem à sua exposição Com isto doses previamente eficazes tornamse ineficazes e os helmintos que resistem transmitem esta característica a sua progênie assegurando o desenvolvimento progressivo de populações resistentes Contudo vale ressaltar que existem populações de helmintos que possuem habilidade natural para sobreviver ao primeiro contato com o antihelmíntico o que é conhecido como tolerância O primeiro registro de resistência de parasitos a antihelmínticos foi em 1954 nos EUA em que foi demonstrada a resistência de Haemonchus contortus à fenotiazina Mais tarde na década de 1960 diagnosticouse uma cepa deste parasito resistente ao tiabendazol apenas 3 anos após sua comercialização A resistência tem sido observada em populações de helmintos que parasitam as mais diversas espécies animais como cães equinos e ruminantes Porém a frequência é maior em ovinos e caprinos As populações de nematódeos de ruminantes e equinos resistentes aos imidazotiazóis pirimidinas avermectinas e milbemicinas vêm sendo descritas na literatura Nos últimos anos a resistência frente às lactonas macrocíclicas de Dirofilaria immitis o nematódeo do coração dos cães e gatos e de nematódeos de pequenos ovinos ao monepantel tem sido descrita Com relação à resistência de trematódeos aos antihelmínticos a ocorrência de cepas de Fasciola hepatica resistentes às salicilanilidas e triclabendazol em bovinos e ovinos tem sido demonstrada Existem poucos dados sobre resistência de cestódios Nas populações resistentes os medicamentos falham devido a alterações no sítio de ação redução da taxa de absorção e aumento do metabolismo A resistência aos benzimidazóis está associada a mutações no gene da proteína tubulina mais especificamente no seu monômero β βtubulina causando a perda de receptores de ligação de alta afinidade para os benzimidazóis e deste modo o seu efeito sobre a inibição da polimerização da tubulina Com relação às demais substâncias químicas os mecanismos de resistência ainda não estão bem esclarecidos principalmente em virtude de suas origens multigênicas entretanto sabese que resistência ao levamisol e ao morantel ocorre por alterações no número ou na sensibilidade de receptores colinérgicos Para as lactonas macrocíclicas o mecanismo de resistência envolve alterações no receptor dos canais de cloro O estudo da ação das glicoproteínasP tem se intensificado nos últimos anos pelo seu importante papel no transporte de medicamentos para fora da célula sendo responsáveis pela falha terapêutica das diversas classes de antihelmínticos Por outro lado a reversão da resistência a esses medicamentos com o uso de moduladores das glicoproteínasP também vem sendo amplamente discutida A resistência pode ser caracterizada como resistência paralela quando observada entre os princípios ativos do mesmo grupo químico com modo de ação similar ou resistência múltipla ou cruzada quando ocorre entre os grupos químicos que envolvem diferentes mecanismos de ação A evolução da resistência pode ser retardada pelo desenvolvimento de programas estratégicos que permitam o uso seletivo de antihelmínticos e o rodízio lento de medicamentos com diferentes mecanismos de ação Fatores relacionados com o medicamento Tamanho e solubilidade A eficácia e a toxicidade dos antihelmínticos estão na dependência do tamanho e da solubilidade da partícula do medicamento por determinarem a taxa de absorção no sistema gastrintestinal Nos antihelmínticos pouco solúveis como alguns benzimidazóis fembendazol e albendazol o tamanho da partícula do princípio ativo é fundamental para sua dissolução no fluido gastrintestinal Quanto menor a partícula melhor a taxa de dissolução Estes medicamentos permanecem na forma de precipitados sólidos no lúmen gastrintestinal por um período maior do que os compostos solúveis tiabendazol e se dissolvem lentamente de modo que as concentrações são mantidas por longos períodos no plasma e no intestino fazendo com que os medicamentos sejam mais efetivos contra vários estágios de desenvolvimento do parasito incluindo os estágios inibidos Os compostos solúveis por sua reduzida absorção gastrintestinal asseguram a eficácia do medicamento sobre os parasitos que vivem no lúmen do sistema digestório Estes medicamentos são consequentemente menos tóxicos para o hospedeiro Biotransformação Geralmente é aceito que a biotransformação reduz a potência do medicamento Isto é menos importante para o closantel e as lactonas macrocíclicas que são excretados sem sofrer alteração mas é relevante para os benzimidazóis que são absorvidos no sistema gastrintestinal particularmente no rúmen e sua forma reduzida o sulfóxido que apresenta ótima atividade sobre os helmintos A potencialização de um antihelmíntico por inibição metabólica foi demonstrada experimentalmente pela coadministração de oxfendazol e parbendazol Este último princípio ativo reduz o metabolismo hepático e a secreção biliar do oxfendazol e aumenta sua secreção extrabiliar o que prolonga a exposição do parasito no sistema gastrintestinal A inibição metabólica das enzimas citocromo P450 e da monooxigenase que utilizam flavina responsáveis pelas reações de sulfoxidação e sulfonação aumenta a eficácia dos benzimidazóis Dose Um dos principais problemas relacionados aos antihelmínticos é o uso de doses superiores ou inferiores às recomendadas pelos fabricantes Quando se aumenta a dose do medicamento a margem de segurança diminui Doses repetidas muitas vezes são mais efetivas do que uma dose única maior devido à natureza da ação antiparasitária de alguns medicamentos Os benzimidazóis por exemplo dependem de maior tempo de contato com o parasito para exercer sua ação As subdosagens por sua vez selecionam mais rapidamente os parasitos resistentes dentro da população Via de administração A biotransformação e a excreção dos antihelmínticos podem ser influenciadas pela via de administração utilizada A disponibilidade da ivermectina após administração intrarruminal foi de 29 a 40 quando comparada com 100 na administração intraabomasal A melhor eficácia dos benzimidazóis depende da sua passagem pelo rúmen assim a administração intrarruminal resulta em maiores níveis de concentração plasmática Formulação A farmacocinética e a eficácia de um produto estão estreitamente relacionadas com a sua formulação Os veículos os estabilizadores e o tamanho da partícula do princípio ativo estão associados à qualidade da formulação de um produto Na comparação da ivermectina formulada com uma solução aquosa de micélios e outra não aquosa contendo propilenoglicol e glicerol formol pela via subcutânea em bovinos verificouse que na primeira formulação a absorção foi mais rápida o pico plasmático mais elevado e a meiavida de eliminação mais curta Fatores relacionados com o hospedeiro Espécie animal e raças Um outro aspecto da eficácia dos medicamentos antihelmínticos é sua utilização nas várias espécies animais e raças Muitos medicamentos têm seu uso limitado em determinadas espécies animais sendo este limite relacionado com a eficácia sobre as espécies de parasitos a farmacocinética e a tolerabilidade pelo hospedeiro As doses dos benzimidazóis indicadas para ovinos parecem não ter a mesma eficácia no controle de parasitos em caprinos isto provavelmente devido a menor biodisponibilidade dos compostos após administração oral nos caprinos resultante de absorção gastrintestinal menos eficiente A composição e fisiologia da pele podem aumentar a dissolução do medicamento e assim facilitar a absorção percutânea de compostos aplicados topicamente nos animais A maior deposição de gordura no tecido hipodérmico em bovinos de corte Aberdeen Angus contribui para maior reserva de medicamentos quando comparados com bovinos de leite Holandês o que pode explicar a diferença na farmacocinética da moxidectina nestas raças A disponibilidade sistêmica da eprinomectina após tratamento pouron foi menor em caprinos do que nos bovinos como consequência de diferenças na absorção e deposição deste medicamento na pele Condições fisiológicas A condição corporal do animal pode ter influência na distribuição tissular e na meiavida de eliminação de medicamentos antihelmínticos principalmente aqueles com grande afinidade por tecido adiposo como as lactonas macrocíclicas A presença de parasitos no sistema gastrintestinal pode modificar o pH do fluido digestivo a permeabilidade da mucosa e a motilidade intestinal alterando a farmacocinética dos compostos antihelmínticos Doenças hepáticas podem também interferir na biodisponibilidade destes compostos O pico de concentração plasmática a área sob a curva de concentração sérica ASC e a meiavida de eliminação da ivermectina são diferentes entre fêmeas vacas e ovelhas em lactação e os machos Tipo e qualidade dos alimentos Variações na dieta podem alterar a biodisponibilidade do medicamento por interferência no trânsito gastrintestinal e no pH A ASC da ivermectina administrada pela via oral em bezerros com acesso ao pasto foi menor quando comparada com a ASC de bezerros estabulados sendo este resultado associado ao curto tempo de transito do composto no sistema gastrintestinal dos animais que se alimentam com gramíneas O comportamento farmacocinético dos compostos pode ser influenciado pelo fluxo da digestão que interfere na deposição do medicamento no sistema gastrintestinal O rúmen atua como um reservatório dos benzimidazóis a partir do qual concentrações plasmáticas podem ser mantidas por longos períodos A grande dimensão do rúmen e a mistura do antihelmíntico com o conteúdo ruminal resultam em diminuição da sua taxa de absorção e aumento do tempo de permanência no órgão Por outro lado o tempo de permanência do medicamento no rúmen depende do fluxo da digestão estando este relacionado com a qualidade e a quantidade do alimento A ingestão de forragem fresca com alto conteúdo de água aumenta a taxa de trânsito gástrico e reduz o período de absorção e reciclagem do medicamento A parte do medicamento que não foi associada à digestão contribui para o aumento precoce de seus metabólitos no plasma e a absorção progressiva da parte associada mantém estes níveis plásmaticos Mudanças nos pH ruminal abomasal e intestinal influenciam a eficácia do medicamento por interferência da solubilidade do princípio ativo Os benzimidazóis como por exemplo o fembendazol é mais absorvido em meio alcalino Reflexo da goteira esofágica Outro aspecto da administração oral de antihelmínticos é o efeito do fechamento da goteira esofágica goteira reticular sobre a distribuição do medicamento Este efeito tem sido observado com o uso de benzimidazóis e ivermectina em caprinos Com o fechamento da goteira reticular a dose administrada deixa de passar pelo rúmen e segue diretamente para o abomaso resultando em rápido aumento da concentração plasmática e redução do tempo de permanência do medicamento nos compartimentos gástricos consequentemente menor biodisponibilidade plasmática dos metabólitos ativos interferindo negativamente na sua eficácia MODO DE AÇÃO DOS ANTIHELMÍNTICOS As bases farmacológicas empregadas no tratamento dos helmintos interferem principalmente na produção de energia na coordenação neuromuscular e na dinâmica microtubular causando a destruição dos parasitos por inanição quando são esgotadas suas reservas energéticas ou a sua morte e expulsão decorrente de paralisia Os helmintos obtêm sua energia principalmente por meio da fermentação anaeróbica dos carboidratos A glicose é o maior substrato para produção desta energia e a diminuição de sua absorção para o interior do parasito resulta na redução dos níveis de ATP e glicogênio e consequentemente na morte do helminto Além disso o bloqueio da produção de energia pode estar associado à inibição da enzima mitocondrial fumarato redutase e da fosforilação oxidativa de ADP em ATP A sobrevivência dos parasitos pode ser também comprometida quando o medicamento produz alterações das funções celulares básicas como o bloqueio na polimerização da tubulina proteína estrutural interferindo na dinâmica microtubular levando a perda de homeostase celular e consequente morte do parasito ver Capítulo 44 A interferência na coordenação neuromuscular ocorre quando o antihelmíntico inibe a ação de neurotransmissores excitatório acetilcolina ou inibitório ácido gamaaminobutírico GABA glutamato atuam como agonista de alta afinidade sobre a subunidade alfa de canais iônicos seletivos ao cloro estimulando os receptores présinápticos da latrofilina ou agindo sobre receptores nicotínicos nAChR encontrados apenas em nematódeos o que resulta em paralisia espástica ou flácida do parasito ver Capítulo 44 O Quadro 421 apresenta os grupos químicos e os mecanismos de ação dos principais antihelmínticos atualmente utilizados em Medicina Veterinária QUADRO 421 Grupos químicos e mecanismos de ação dos antihelmínticos Grupos Nomes químicos Modo de ação Efeito Interferência no metabolismo energético Benzimidazóis Albendazol Inibição da polimerização de microtúbulos alterações estruturais da βtubulina Paralisia morte por inanição ovicida Fembendazol Mebendazol Oxbendazol Oxfendazol Próbenzimidazóis Febantel Biotransformado in vivo para benzimidazóis Paralisia morte por inanição ovicida Substitutos fenólicos Disofenol Desacopladores da fosforilação oxidativa Inanição Nitroscanato Nitroxinila Salicilanilidas Closantel Desacopladores da fosforilação Inanição oxidativa Niclosamida Interferência na coordenação neuromuscular Imidazotiazóis Levamisol Agonista colinérgico Paralisia espástica Tetramisol Pirimidinas Pirantel Agonista colinérgico Paralisia espástica Organofosforados Triclorfon Inibidores da acetilcolinesterase Paralisia espástica Piperazina Piperazina Potencialização do GABA Paralisia flácida Avermectinas Abamectina Agonista de alta afinidade sobre canais iônicos seletivos ao cloro Paralisia flácida Doramectina Eprinomectina Ivermectina Selamectina Milbemicinas Milbemicinas Agonista de alta afinidade sobre canais iônicos seletivos ao cloro Paralisia flácida Moxidectina Pirazinoisoquinolona Praziquantel Inibição da bomba Na K aumenta a permeabilidade da membrana a cátions mono e divalentes como cálcio Ca2 Paralisia espástica Derivados de aminoacetonitrila Monepantel Age sobre uma subunidade Hco MBTL1 dos receptores dos receptores de acetilcolina nicotínicos nAChR específica de nematódeos Paralisia espástica ASSOCIAÇÃO DE MEDICAMENTOS ANTIHELMÍNTICOS As associações de medicamentos têm por finalidade aumentar sinergismo ou complementar sua atividade contra os helmintos ampliando o espectro de ação Associações de antinematódeos e fasciolicidas como por exemplo ivermectina associada ao clorsulon têm sido utilizadas mostrando maiores vantagens do que preparações de uso restrito para nematódeos ou trematódeos Associações de compostos efetivos contra ascarídeos ancilostomídeos e cestódios estão disponíveis para pequenos animais como o praziquantel associado ao pirantel ou febantel Outras associações entre nematodicidas e cestodicidas lactonas macrocíclicas e praziquantel pamoato de pirantel e praziquantel estão disponíveis para utilização em equinos em virtude da cólica verminótica ocasionada pelo cestódio Anoplocephala perfoliata As combinações também entre antinematódeos potencializam os efeitos destes medicamentos As associações só têm real valor quando a indicação dos medicamentos coincide com a dosificação estratégica para o controle dos parasitos RESÍDUOS DE ANTIHELMÍNTICOS EM PRODUTOS CÁRNEOS E LÁCTEOS E IMPACTO AMBIENTAL O uso inadequado de antihelmínticos vem promovendo a presença de seus resíduos nos tecidos e em produtos de origem animal comercializados para alimentação humanaA quantidade de produtos antihelmínticos em músculo fígado rins gordura e leite supera muitas vezes o limite máximo de resíduos LMR O LMR é a concentração máxima do resíduo de um medicamento ou de seus metabólitos expressa em mgkg µgkg mgℓ ou µgℓ do produto fresco permitida legalmente ou reconhecida como admissível em um alimento Este limite é determinado com base em análises toxicológicas e farmacocinéticas da substância levandose em consideração a ingestão diária aceitável IDA para detalhes ver Capítulo 47 No Brasil os valores dos LMRs de medicamentos veterinários definidos pelo Mercosul Resolução GMC no 54 de 29 de setembro de 2000 foram internalizados pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Instrução Normativa no 12 de 10 de abril de 2001 e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa Resolução no 532012 Para aqueles medicamentos cujos valores de LMRs não estão estabelecidos no Mercosul são adotados os limites preconizados pelo Codex Alimentarius pela União Europeia e pela Food and Drug Administration FDA órgão responsável entre outras atividades pelo controle da comercialização de medicamentos e alimentos humano e animal nos EUA Os riscos à saúde humana decorrentes da contaminação de alimentos com resíduos de medicamentos veterinários ainda não são bem conhecidos Alguns estudos sugerem que a ingestão desses resíduos pode provocar reações alérgicas alterações neurotóxicas efeitos teratogênicos e carcinogênicos além de possibilitar o desenvolvimento de resistência parasitária aos medicamentos No Brasil dois programas nacionais monitoram a presença de medicamentos veterinários em produtos de origem animal o Plano Nacional de Controle de Resíduos e Contaminantes PNCRC desenvolvido pelo MAPA que analisa diferentes classes de substâncias químicas incluindo antimicrobianos antiparasitários e anticoccidianos em carne leite ovos mel e pescado e o Programa de Análise de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos PAMVet coordenado pela Anvisa que avalia amostras de leite adquiridas no comércio Resultados do PNCRC no ano de 2014 revelaram antiparasitários abamectina doramectina e ivermectina em 317 das amostras de fígado bovino avaliadas em níveis acima dos permitidos pela legislação brasileira Maior número de não conformidade foi observado para ivermectina incluindo amostra com nível de contaminação sete vezes maior que o limite de referência Nas análises realizadas pelo PAMVet no período de 2009 a 2010 cerca de 396 33 e 17 das amostras de leite em pó UHT e pasteurizado respectivamente foram positivas para presença de avermectinas Nas amostras de leite também foi observado que a contaminação por ivermectina foi a mais frequente equivalendo a 82 dos resíduos de avermectinas detectadas A detecção de resíduos de avermectinas em leite mesmo em níveis abaixo dos LMRs é indicativa de falhas na adoção de boas práticas veterinárias uma vez que não é recomendado o uso desses produtos em animais em fase de lactação As avermectinas são altamente lipofílicas apresentam ampla distribuição no organismo e concentramse principalmente nos tecidos adiposos A excreção desses compostos no leite pode alcançar até 5 da dose administrada Os processos de pasteurização fervura e esterilização do leite não eliminam os antiparasitários podendo ser encontrados resíduos desses medicamentos em diversos produtos lácteos Outra preocupação resultante do uso de antihelmínticos é o impacto ambiental uma vez que os resíduos eliminados nas fezes e na urina de animais podem contaminar solo águas superficiais e lençóis freáticos Diversos efeitos ecotóxicos têm sido relacionados com a eliminação desses medicamentos principalmente de avermectinas nas fezes dos animais tratados Estudos demonstraram que a meiavida de ivermectina no solo foi entre 91 e 217 dias no inverno e entre sete e 14 dias no verão Os resíduos no meio ambiente de endectocidas que são excretados nas fezes 98 sob a forma inalterada podem causar modificações na fauna que coloniza o bolo fecal devido a sua interferência na sobrevivência no crescimento e na reprodução de diferentes invertebrados como minhocas e besouros Esses efeitos comprometem a degradação do bolo fecal e o acúmulo desse material no ambiente pode propiciar o desenvolvimento de espécies de moscas e nematódeos redução do retorno de nutrientes ao solo e diminuição da área útil de pastagem A redução do número de insetos coprófagos pode afetar outros aspectos do ecossistema uma vez que várias espécies de insetos auxiliam na polinização de plantas e servem como alimentos para vertebrados A contaminação de sistemas aquáticos por medicamentos veterinários também pode causar impacto ambiental Resíduos de lactonas macrocíclicas têm sido detectados em sedimentos aeróbicos presentes em águas podendo ser tóxicos também para invertebrados aquáticos Os resíduos de antihelmínticos não ocorrem no ambiente como contaminantes individuais mas sim em misturas complexas com outros medicamentos e contaminantes A interação desses compostos pode aumentar ou diminuir a toxicidade das substâncias A exposição de parasitos a baixas concentrações de antihelmínticos no ambiente pode favorecer o surgimento de cepas de parasitos resistentes CONTROLE ALTERNATIVO BIOPROSPECÇÃO O uso intensivo e incorreto dos antihelmínticos com o consequente desenvolvimento de resistência pelos parasitos tem limitado o sucesso de programas de controle fundamentados na utilização desses medicamentos Ademais o tempo entre a descoberta de novas moléculas e o lançamento de um novo antiparasitário pode levar anos e consumir milhões de dólares o que justifica que os produtos atualmente no mercado sejam utilizados de maneira racional Como resultado pesquisadores vêm procurando por muitos anos a busca por alternativas na terapia e controle das parasitoses em Medicina Veterinária O moderno manejo parasitário envolve um controle integrado e mais sustentável e é fundamentado na combinação de três princípios básicos manejo dos sistemas de pastagens estimulação da resposta do hospedeiro e modulação da biologia do parasito A imunômica a genômica e a proteômica são linhas de pesquisa fundamentais para desenvolvimento de ferramentas para detecção de resistência compreensão dos mecanismos de resposta do hospedeiro e expressão gênica de parasitoshospedeiros e também para produção de novos medicamentos e desenvolvimento de vacinas A fitoterapia está novamente em evidência em todo o mundo Os estudos com plantas apresentam dados sobre seus efeitos diretos influenciando as populações de endoparasitos ou indiretos que influenciam alguns mecanismos regulatórios do hospedeiro A atividade antihelmíntica de diversas plantas tem sido atribuída aos metabólitos secundários como taninos flavonoides alcaloides saponinas componentes sulfurados e óleos essenciais Esses compostos são produzidos em pequenas quantidades e não essenciais ao desenvolvimento da planta mas sua produção está relacionada com a defesa da mesma contra agentes externos microrganismos insetos e predadores proteção da radiação ultravioleta e atração de polinizadores Dentre os metabólitos secundários os taninos condensados representam a classe mais estudada para o controle de nematódeos em ruminantes Essas substâncias são comumente encontradas em espécies da família Fabaceae Leguminosae e Anacardiaceae O efeito antihelmíntico de taninos é atribuído à sua capacidade de ligação com proteínas da cutícula cavidade oral esôfago cloaca e vulva dos nematódeos que interfere em processos biológicos dos helmintos Estudos têm sugerido também um efeito indireto dos taninos ao aumentar a resposta imune do hospedeiro em função de sua ligação com proteínas da dieta protegendo essas substâncias da degradação ruminal e consequentemente aumentando a disponibilidade proteica no intestino delgado Efeitos in vitro de plantas taniníferas sobre nematódeos têm demonstrado ação de taninos em diferentes estágios do parasito como inibição da eclosão de ovos do desenvolvimento de larvas de primeiro estádio L1 da eliminação de cutícula e migração de larvas infectantes Estudos in vivo em caprinos e ovinos revelaram que taninos condensados podem causar redução na carga parasitária e na eliminação de ovos nas fezes e interferência na fecundidade dos parasitos Dentre esses efeitos o mais frequentemente observado é a diminuição do número de ovos por grama de fezes que geralmente está associada com redução da fecundidade dos nematódeos Muitos estudos têm relatado resultados promissores com extratos vegetais no controle de nematódeos de pequenos ruminantes O tratamento de cultivos de larvas com os extratos aquosos de folhas Cymbopogon citratus capimsanto Digitaria insularis capimaçu e Musa cavendishii bananeira Allium sativum alho e sementes de Carica papaya mamão resultou na redução do número de larvas dos gêneros Haemonchus e Oesophagostomum de caprinos Efeitos in vitro ovicida e larvicida foram relatados para as espécies Agave sisalana sisal e Hedera helix herainglesa sendo correlacionados com a presença de saponinas e flavonoides As saponinas substâncias anfipáticas formam complexos com esteroides e proteínas de membrana interferindo na permeabilidade das membranas celulares O látex de C papaya contendo enzimas cisteína proteinases apresenta atividade antihelmíntica em ovinos promovendo redução de OPG ovos por grama de fezes e do número de H contortus adultos O mecanismo de ação das cisteína proteinases consiste na interação com proteínas da cutícula dos helmintos causando enfraquecimento formação de bolhas e ruptura da cutícula o que leva à liberação de tecidos internos e consequente morte do parasito Outras plantas como a Cucurbita pepo abóbora Operculina hamiltonii batatadepurga Melia azedarach lírio Mormodica charantia melãodesãocaetano Chenopodium ambrosioides mastruz Ocimum gratissimum alfavaca e Azadirachta indica nim têm sido usadas popularmente para o tratamento de helmintoses dos animais domésticos No entanto investigações in vivo sobre os efeitos de A indica C ambrosioides A sativum em caprinos infectados com nematoides gastrintestinais não constataram eficácia anti helmíntica Variações no efeito antiparasitário têm sido observadas entre os estudos in vitro e in vivo com diversas espécies vegetais Nos ensaios in vitro as preparações de plantas estão em contato direto com os parasitos e as concentrações de substâncias ativas nem sempre correspondem à sua biodisponibildade in vivo Além disso os constituintes bioativos podem sofrer biotransformação no organismo animal levando à formação de compostos menos ativos Dessa forma os ensaios in vivo são essenciais para a validação científica das propriedades antihelmínticas de plantas em condições naturais e também para identificação de seus possíveis efeitos tóxicos As variações na composição de extratos vegetais têm dificultado o desenvolvimento e o registro de fitoterápicos Diversos fatores podem influenciar a produção de metabólitos secundários como clima ritmo circadiano altitude condições de cultivo estágio de desenvolvimento da planta e indução por estímulos mecânicos ou ataque de patógenos A produção de fitoterápicos deve adotar critérios de controle de qualidade especialmente nos aspectos de padronização a fim de manter e garantir constância da composição química e da atividade terapêutica Plantas com moderada atividade antihelmíntica mesmo com eficácia inferior aos produtos sintéticos podem fazer parte de um programa integrado de controle parasitário em sistemas de produção de ruminantes O uso de produtos obtidos de plantas em associação aos medicamentos sintéticos poderá contribuir para aumentar a vida útil de antihelmínticos disponíveis no mercado O uso de preparações homeopáticas também tem sido objeto de estudo sobre controle e prevenção das helmintoses ver Capítulo 68 O estudo de nanopartículas é outra área promissora para desenvolvimento de produtos com ação anti helmíntica com a pesquisa de sítios específicos de atuação dos medicamentos BIBLIOGRAFIA Almeida M A O Botura M B Santos M M Almeida GM Domingues L F Costa S L Batatinha MJM Efeitos dos extratos aquosos de folhas de Cymbopogon citratus DC Stapf capimsanto e de Digitaria insularis L Fedde capimaçu sobre cultivos de larvas de nematoides gastrintestinais de caprinos Rev Bras Parasitol Vet v 12 n 3 p 125129 2003 Bath G F Hansen J W Krecek R C van Wyk J A Vatta A F Sustainable approaches for managing haemonchosis in sheep and goats Final Report of Food and Agriculture Organization FAO Technical Cooperation Project No TCPSAF8821A 2001 Blackhall WJ Prichard RK Beech RN Pglycoprotein selection in strains of Haemonchus contortus resistant to benzimidazoles Vet Parasitol v 152 p 101107 2008 Bourguinat C Keller K Bhan A Peregrine A Geary T Prichard R Macrocyclic lactone resistance in Dirofilaria immitis Vet Parasitol v 181 n 24 p 388392 2011 Brasil Agência Nacional de Vigilância Sanitária Resolução RDC no 53 de 2 de outubro de 2012 Dispõe sobre o Regulamento Técnico Mercosul Metodologias Analíticas Ingestão Diária Admissível e Limites Máximos de Resíduos para Medicamentos Veterinários em Alimentos de Origem Animal Diário Oficial da União Brasília 03 abr 2012 Seção 1 p 47 Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Instrução Normativa no 12 de 10 de abril de 2001 Adota o Regulamento Técnico Mercosul Metodologias Analíticas Ingestão Diária Admissível e Limites Máximos de Resíduos de Medicamentos Veterinários em alimentos de origem animal Diário Oficial da União Brasília 12 abr 2001 Seção 1 p 10 Brasil Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento Portaria SDA no 22 de 07 de abril de 2015 Diário oficial da União Brasília 10 abr 2015 Seção 1 p 15 Britton C Winter AD Marks N D Gu H McNeilly TN Gillan V Devaney E Application of small RNA technology for improved control of parasitic helminths Vet Parasitol v 212 p 4753 2015 Buttle DJ Behnke JM Bartley Y Elsheikha HM Bartley DJ Garnett MC Donnan AA Jackson F Lowe A Dn uce IR Oral dosing with papaya latex is an effective anthelmintic treatment for sheep infected with Haemonchus contortus Parasites Vectors v 4 p 111 2011 Canga A G Prieto A M S Liébana M J D Martinez N F Veja MS Vieitez JJG The pharmacokinetics and metabolism of ivermectin in domestic animal species Vet J v 179 p 2537 2009 Ferreira RG Spisso BF Hora IMC Monteiro MA Pereira MU Costa RP Carlos BS Panorama da ocorrência de resíduos de medicamentos veterinários em leite no Brasil Segurança Alimentar e Nutricional v 19 p 3049 2012 Furtado LF Bello AC dos Santos HA Carvalho MR Rabelo ÉM First identification of the F200Y SNP in the β tubulin gene linked to benzimidazole resistance in Ancylostoma caninum Vet Parasitol v 206 n 34 p 313316 2014 Geary TG Bourguinat C Prichard RK Evidence for macrocyclic lactone anthelmintic resistance in Dirofilaria immitis Top Companion Anim Med v 26 n 4 p 186192 2011 Ghosh R Andersen EC Shapiro JA Gerke JP Kruglyak L Natural variation in a chloride channel subunit confers avermectin resistance in C elegans Science v 335 6068 p 574578 2012 Horvat AJM Petrovi M Babic S Pavlovic DM Ašperger D Pelko S Mance AD KaštelanMacan M Analysis occurrence and fate of anthelmintics and their transformation products in the environment Trends in Analytical Chemistry v 31 p 6184 2012 Hoste H TorresCosta JFJ Non chemical control of helminthes in ruminnats adapting solutions for changing worms in a changing world Vet Parasitol v 180 p 144154 2011 Kanojiya D Shanker D Sudan V Jaiswal AK Parashar R Anthelmintic activity of Ocimum sanctum leaf extract against ovine gastrointestinal nematodes in India Res Vet Sci v 99 p 165170 2015 doi 101016jrvsc201501017 Kanojiya D Shanker D Sudan V Jaiswal AK Parashar R In vitro and in vivo efficacy of extracts of leaves of Eucalyptus globulus on ovine gastrointestinal nematodes Parasitol Res v 114 n 1 p 141148 2015 doi 101007s0043601441691 Kar PK Murmu S Saha S Tandon V Acharya K Anthelmintic efficacy of gold nanoparticles derived from a phytopathogenic fungus Nigrospora oryzae PLoS One v 9 p e84693 2014 doi 101371journalpone0084693 Kenworthp JDW Glycoprotein Genes in Haemonchus contortus 2013 147 f PHD Thesis Department of Biology and Biochemistry University of Bath Bath Inglaterra Kerboeuf D Guégnard F Anthelmintics are substrates and activators of nematode P glycoprotein Antimicrobial Agents and Chemotherapy v 55 p 22242232 2011 Khan YA Singh BR Ullah R Shoeb M Naqvi AH Abidi SM Anthelmintic effect of biocompatible zinc oxide nanoparticles ZnO NPs on Gigantocotyle explanatum a neglected parasite of indian water buffalo PLoS One v 10 p e0133086 2015 Kopp SR Coleman GT McCarthy JS Kotze AC Application of in vitro anthelmintic sensitivity assays to canine parasitology detecting resistance to pyrantel in Ancylostoma caninum Vet Parasitol v 15 p 28493 2008 Kwa M S G Venestra J G Roos M H Benzimidazole resistance in Haemonchus contortus is correlated with a conserved mutation at amino acid 200 in βtubulin isotype 1 Molec Biochem Parasitol v 63 p 299303 1994 Lespine A Ménez C Bourguinat C Prichard RK Pglycoproteins and other multidrug resistance transporters in the pharmacology of anthelmintics Prospects for reversing transportdependent anthelmintic resistance International Journal for Parasitology Drugs and Drug Resistance v 2 p 5875 2012 Martin RJ Verma S Choudhary S Kashyap S Abongwa M Zheng F Robertson AP Anthelmintics The best way to predict the future is to create it Vet Parasitol v 212 p 1824 2015 Mederos AE Ramos Z Banchero GE First report of monepantel Haemonchus contortus resistance on sheep farms in Uruguay Parasit Vectors v 7 p e598 2014 Mercado Comum do Sul Mercosul Resolução GMC no 542000 Regulamento Técnico Mercosul Metodologias Analíticas Ingestão Diária Admissível e Limites Máximos de Resíduos para Medicamentos Veterinários em Alimentos de Origem Animal Disponível em httpwwwinmetrogovbrbarreirastecnicasPDFGMCRES2000054pdf Molento MB Veríssimo CJ Amarante AT Van Wyk JA Chagas ACS Araújo JV Borges FA Alternativas para o controle de nematoides gastrintestinais de pequenos ruminantes Arq Inst Biol v 80 p 253263 2013 Nery PS Nogueira FA Oliveira N J Martins ER Duarte ER Efficacy of extracts of immature mango on ovine gastrointestinal nematodes Parasitol Res v 111 n 6 p 24672471 2012 PachecoSilva E Souza JR Caldas ED Resíduos de medicamentos veterinários em leite e ovos Quim Nova v 37 p 111122 2014 Schweitzer N Fink G Ternes TA Duis K Effects of ivermectinspiked cattle dung on a watersediment system with the aquatic invertebrates Daphnia magna and Chironomus riparius Aquatic Toxicology v 97 p 304313 2010 Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Saúde Animal SINDAN Disponível em httpwwwsindanorgbrsdbaseaspxcontrole8 Acesso em 1o de março de 2016 Suárez V H Lifschitz AL Sallovitz JM Lanusse CE Effects of faecal residues of moxidectin and doramectin on the activity of arthropods in cattle dung Ecotoxicology and Environmental Safety v 72 p 15511558 2009 INTRODUÇÃO Os anticestódios e antitrematódeos são medicamentos usados no controle de várias espécies de platelmintos em animais domésticos Os antitrematódeos são utilizados no tratamento de infecções por Fasciola spp principalmente os estágios imaturos que são responsáveis pela forma aguda da doença e muitas vezes conseguem resistir à ação terapêutica Estes medicamentos têm ainda atuação em outros trematódeos de ruminantes como Paramphistomum Eurytrema pancreaticum Dicrocoelium dendriticum e do gato Platynosomum illiciens P fastosum As infecções por cestódios parecem ser pouco patogênicas para ruminantes e o tratamento com medicamentos específicos às vezes é desnecessário Em pequenos animais as infecções por cestódios merecem maior atenção pois algumas delas como a equinococosehidatidose causada pelo Echinococcus granulosus apresentam potencial zoonótico Em equinos estudos têm mostrado associação entre infecção pelo cestódio Anoplocephala perfoliata e abdome agudo cólica o que culminou em especialidades farmacêuticas associando nematoticidas com o praziquantel cestodicida O tratamento das infecções por trematódeos e cestódios durante vários anos apresentou resultados insatisfatórios pois os medicamentos não eram ativos para todas as espécies e os estágios evolutivos Atualmente o controle destas infecções é mais eficaz com o aparecimento de medicamentos com maior atividade nos platelmintos SUBSTITUTOS FENÓLICOS Os substitutos fenólicos são utilizados no controle de infecções por trematódeos cestódios e nematódeos mas apresentam baixo índice de segurança e reduzido espectro antihelmíntico Nomes genéricos e químicos São também conhecidos como Disofenol 26diiodo4nitrofenol Nitroscanato 44nitrofenoxifenilisotiocianato Nitroxinila 4hidroxi3iodo5nitrobenzonitrila Espectro antihelmíntico Os substitutos fenólicos apresentam eficácia sobre cestódios das famílias Taeniidae e Dipylidiidae em cães Anoplocephalidae em equinos e Davaineidae em aves Atuam em trematódeos principalmente da família Fasciolidae em ruminantes Alguns destes compostos apresentam também ação em nematódeos hematófagos Os Quadros 431 e 432 apresentam o espectro de atividade destes medicamentos Modo de ação Os substitutos fenólicos interferem no metabolismo respiratório dos helmintos bloqueando a produção de energia por inibição da fosforilação oxidativa mitocondrial Estes compostos impedem o aproveitamento das reações de oxirredução para produção de adenosina trifosfato ATP e a energia é perdida sob a forma de calor Os fenóis são desacopladores da fosforilação oxidativa provavelmente por facilitarem o retorno dos íons H para a matriz mitocondrial desfazendo assim o gradiente de pH responsável pela síntese de ATP Após o esgotamento de suas reservas energéticas os parasitos morrem por inanição O tegumento do trematódeo é um importante alvo da ação destes medicamentos e também do cestódio uma vez que causa o desprendimento do escólex da mucosa intestinal e de proglotes proximais A estimulação de adenosina trifosfatase ATPase pode estar também relacionada com o modo de ação dos substitutos fenólicos QUADRO 431 Atividade de medicamentos antitrematódeos em ruminantes Medicamentos Paramphistomum Dicrocoelium Fasciola Adulto 6 semanas 6 semanas Nitroxinil Closantel Niclosamida Rafoxanida Albendazol Luxabendazol ND ND Triclabendazol Clorsulon alta atividade atividade aceitável inativo ND não descrito na literatura atividade em altas doses QUADRO 432 Atividade de medicamentos anticestódios em ruminantes equinos e caninos Medicamentos Ruminantes Equinos Caninos Moniezia Anoplocephala Paranoplocephala Taenia Dipylidium Echinococcus Nitroscanato Niclosamida Praziquantel Epsiprantel Mebendazol Albendazol ND ND Fembendazol Oxfendazol Pirantel alta atividade atividade aceitável inativo ND não descrito na literatura atividade em altas doses Farmacocinética Os fenólicos associamse fortemente às proteínas plasmáticas favorecendo a sua distribuição para os tecidos e a eliminação lenta no organismo A biotransformação ocorre no trato gastrintestinal e no fígado O medicamento e seus metabólitos são eliminados principalmente pelas fezes através da via biliar A absorção do nitroscanato é feita no sistema digestório sendo excretado principalmente nas fezes O restante do medicamento é eliminado na urina como 44aminofenoxi acetanilida Quando administrado a animais em jejum sua eficácia é prejudicada devido à passagem rápida pelo trato gastrintestinal A maior atividade da nitroxinila é obtida pela administração parenteral pois sua biotransformação por microrganismos do rúmen reduz sua eficácia A absorção é por via sistêmica a partir do tecido subcutâneo e muscular e a biotransformação ocorre no fígado A absorção é rápida níveis plasmáticos máximos são obtidos entre 30 e 60 min e a meiavida plasmática em ovinos é superior a 30 dias Alta concentração deste medicamento é observada no fígado e plasma A excreção ocorre através da urina e das fezes por um período de aproximadamente 30 dias A alta afinidade dos substitutos fenólicos às proteínas resulta no longo período de carência para consumo de carne e leite Quadro 433 Efeitos tóxicos A margem de segurança destes fenólicos não é tão alta como a de outros compostos antihelmínticos Quadro 433 Os animais apresentam boa tolerabilidade ao medicamento entretanto mesmo quando usado na dose recomendada pode causar perda do apetite e diarreia Em doses elevadas observamse cegueira e sinais característicos de intoxicação por compostos desacopladores da fosforilação oxidativa como hiperventilação hipertermia convulsões e taquicardia QUADRO 433 Índice de segurança período de carência e formulação de medicamentos anticestódeos e antitrematódeos Medicamentos Índice de segurança Período de carência dias Formulação Carne Leite Bovino Ovino Bovino Ovino Niclofolana 2 a 6 7 14 5 5 Solução tablete e bólus Nitroscanato 40 Comprimido Nitroxinila 3 a 5 30 30 NR Solução Closantel 4 a 6 28 Solução Niclosamida 5 a 7 15 15 1 Suspensão pasta e comprimido Rafoxanida 5 21 21 NR Suspensão e pó solúvel Praziquantel 5 Solução tablete e comprimido Epsiprantel 40 a 90 Solução e comprimido Triclabendazol 20 14 28 NR Suspensão Clorsulon 25 8 4 Solução NR não recomendado nas fêmeas em lactação 40 para gatos e 90 para cães Os cães tratados com nitroscanato podem apresentar vômitos Não há contraindicação do seu uso em cães com mais de 3 semanas de idade em fêmeas prenhes ou em lactação As reações adversas manifestadas nos animais tratados com nitroxinila são principalmente taquicardia taquipneia e hipertermia quando as doses são superiores a 40 mgkg No local de aplicação podemse observar edema e coloração amarelada na pele Este medicamento pode ser usado em fêmeas prenhes Posologia formulação e administração Muitos dos substitutos fenólicos são administrados por via oral na forma de suspensão e ocasionalmente por via parenteral subcutânea como solução A nitroxinila apresenta eficácia elevada sobre o gênero Fasciola a partir de 8 semanas da infecção na dose de 10 mgkg pelas vias oral subcutânea ou intramuscular A eficácia é aproximadamente de 30 nos estágios mais jovens até a oitava semana da infecção As formulações destes medicamentos são apresentadas no Quadro 433 e as dosagens e as vias de administração no Quadro 434 QUADRO 434 Dose de medicamentos com atividade em cestódios e trematódeos nos animais domésticos Medicamentos mgkg Bovino Ovino Caprino Equino Suíno Cães Gato Aves Nitroscanato 50 Nitroxinila 10 10 133 a 444 Closantel 5 a 15 5 a 10 Niclosamida 50 a 70 100 200 a 300 100 a 125 100 a 200 Rafoxanida 3 a 75 75 Praziquantel 15 15 10 5 35 a 75 5 a 20 35 a 75 Epsiprantel 55 275 Mebendazol 10 a 15 10 a 15 20 22 10 Albendazol 10 75 25 60 a 120 Fembendazol 10 72 10 50 Oxfendazol 5 5 10 Luxabendazol 10 Triclabendazol 12 5 a 10 5 a 10 Clorsulon 4 a 7 4 a 7 Pirantel 132 Administração oral Três dias consecutivos Cinco dias consecutivos Aplicação subcutânea ppm em água uso em faisão mgkg de ração durante 15 dias consecutivos para aves galiformes e anseriformes 120 mgkg SALICILANILIDAS As salicilanilidas foram empregadas como antihelmínticos a partir da década de 1960 porém apresentam espectro de ação reduzido O uso destes antiparasitários tem sido recomendado para ruminantes no controle de populações de nematódeos resistentes aos benzimidazóis e às lactonas macrocíclicas Nomes genéricos e químicos São também conhecidos como Closantel N5cloro44clorofenilcianometil2metilfenil2hidroxi35diiodoclobenzamida Niclosamida 25dicloro4nitrosalicilanilida 5cloroN2cloro4nitrofenil2hidroxibenzamida Rafoxanida N3cloro44clorofenoxifenil2hihroxi35diiodobenzamida Espectro antihelmíntico As salicilanilidas atuam principalmente no controle de trematódeos e cestódios Quadros 431 e 432 e de alguns nematódeos hematófagos dos animais domésticos como Haemonchus spp e Ancylostoma spp Resistência Uma cepa de Fasciola hepatica resistente ao closantel e à rafoxanida já foi identificada sendo esta resistência associada à diminuição da enzima glutationa transferaseS Modo de ação Os medicamentos do grupo das salicilanilidas apresentam o mesmo modo de ação dos substitutos fenólicos São desacopladores da fosforilação oxidativa mitocondrial interferindo na biotransformação energética do parasito Farmacocinética Similar aos substitutos fenólicos as salicilanilidas associamse fortemente às proteínas plasmáticas e sua atividade antihelmíntica depende do seu tempo de permanência no plasma A concentração plasmática máxima é observada em 12 a 24 h A biotransformação ocorre no trato gastrintestinal e no fígado O medicamento e seus metabólitos são eliminados principalmente pelas fezes através da via biliar O closantel é um composto lipofílico com elevada afinidade de ligação com proteínas plasmáticas principalmente a albumina e restrita distribuição tissular o que reduz os riscos de resíduos nos animais tratados O nível plasmático máximo é alcançando entre 8 e 24 h da administração oral e entre 24 e 48 h na parenteral na dose de 10 mgkg A meiavida plasmática é de aproximadamente 4 e 14 dias em caprinos e ovinos respectivamente A biotransformação do closantel ocorre no fígado por um processo de desiodinação redutora e seus metabólitos como também o composto original são excretados nas fezes via bile A eliminação mais rápida do closantel pelos caprinos resulta na redução da sua eficácia A niclosamida é insolúvel no meio aquoso sendo fracamente absorvida pelo trato gastrintestinal A pequena porção absorvida é biotransformada em uma amina relativamente inativa a aminoclosamida Este medicamento é rapidamente excretado nas fezes e na urina A rafoxanida é bem absorvida no trato intestinal e a concentração plasmática máxima ocorre em 24 a 48 h após a aplicação sendo a meiavida plasmática de 4 dias Níveis razoáveis do medicamento são encontrados 42 dias após o tratamento O período de carência para consumo de carne e leite de animais tratados com salicilanilidas está descrito no Quadro 433 Efeitos tóxicos Estes efeitos são característicos da intoxicação por compostos desacopladores da fosforilação oxidativa como descrito para os substitutos fenólicos As reações adversas são principalmente observadas em animais submetidos a estresse em condições nutricionais ruins ou com alta carga parasitária Os índices de segurança destes medicamentos são apresentados no Quadro 433 Estudos de toxicidade do closantel demonstraram que doses até 40 mgkg são bem toleradas entretanto pode ser observada intoxicação aguda na dose de 50 mgkg resultando em dilatação da pupila exoftalmia anorexia fraqueza e morte Não foram observados efeitos carcinogênicos teratogênicos ou embriotóxicos com o uso deste medicamento Raramente os animais tratados com niclosamida apresentam cólica e diarreia após 3 a 4 h do tratamento Lesões hepática e renal são observadas em cães tratados com doses cinco vezes superiores à terapêutica Em aves ocorrem intoxicações com altas doses A niclosamida pode ser administrada em fêmeas prenhes porém seu uso é incompatível com os organofosforados Os efeitos tóxicos são raros em animais tratados com rafoxanida na dose recomendada Entretanto inapetência diarreia e cegueira podem ser observadas entre 5 e 7 dias após sua administração e morte súbita em 48 h sendo esta relacionada com infecções maciças por F hepatica Seu uso em animais em lactação não é recomendado Posologia formulação e administração As salicilanilidas são formuladas Quadro 433 em suspensão comprimidos grânulos incorporação na ração para administração oral e em solução para administração parenteral A administração oral de closantel em bovinos apresenta eficácia de 93 sobre estágios de F hepatica maiores de 8 semanas Nos estágios iniciais de desenvolvimento até 6 semanas da infecção a eficácia diminui para 75 O closantel é administrado pelas vias oral subcutânea e intramuscular a depender da formulação comercializada A posologia e a administração são apresentadas no Quadro 434 PIRAZINOISOQUINOLONAS As pirazinoisoquinolonas continuam sendo os medicamentos de escolha no tratamento das infecções por cestódios em animais domésticos Quando administradas em altas doses são eficazes em estágios imaturos no hospedeiro intermediário O mais importante princípio ativo deste grupo é o praziquantel O praziquantel é uma mistura racêmica constituída dos isômeros levógiro e dextrogiro O enantiômero levógiro é a única forma com atividade esquistossomicida reconhecida in vivo e in vitro Nomes genéricos e químicos São também conhecidas como Epsiprantel 2cicloexilcarbonil4oxo123467812boctahidropirazino 21a2benzazepine Praziquantel 2ciclohexilcarbonil1236711b hexahidro4Hpirazino 21a isoquinolona41 Espectro antihelmíntico O praziquantel é conhecido por sua atividade nos cestódios Quadro 432 incluindo as fases adultas e de larvas É o cestodicida mais utilizado na medicina veterinária uma vez que é eficaz sobre cestódios das famílias Taeniidae e Dipylidiidae de cães e gatos Anoplocephalidae em equinos e Davaineidae de aves É eficaz ainda sobre o estágio larval ou tissular da Taenia solium o Cysticercus cellulosae Também é indicado para répteis e pequenos mamíferos Em seres humanos o praziquantel é recomendado no tratamento da neurocisticercose e esquistossomose O epsiprantel tem atividade sobre cestódios Quadro 432 de cães gatos ovinos e equinos sendo menos efetivo no tratamento da esquistossomose Resistência Os mecanismos de resistência do gênero Schistosoma ao praziquantel parecem estar relacionados com mutações na subunidade beta dos canais de cálcio ou diferenças na expressão de genes que codificam estes canais Modo de ação Estes medicamentos têm efeito no parasito sobre o potencial de membrana das células musculares promovendo a inibição das bombas de sódio Na e potássio K aumentando a permeabilidade da membrana a certos cátions mono e divalentes principalmente cálcio Ca2 o que resulta na contração muscular paralítica paralisia espástica e na desintegração do tegumento dos cestódios Estudos têm mostrado que as lesões no tegumento de trematódeos Schistosoma spp provocadas pelo praziquantel expõem antígenos de superfície do parasito permitindo a destruição pelo sistema imune do hospedeiro As alterações morfológicas resultantes da utilização do praziquantel na dose curativa aumentam a exposição de antígenos de Schistosoma mansoni e a ligação de células da resposta imune do hospedeiro que é necessária para a completa atividade do composto Farmacocinética O praziquantel é estável em condições normais insolúvel em água solúvel em etanol e em alguns solventes orgânicos como o clorofórmio O medicamento é absorvido por difusão passiva distribuído pelo organismo animal e ultrapassa as barreiras gastrintestinal e hematencefálica A absorção 75 a 100 ocorre principalmente na porção inicial do intestino delgado em 24 h após administração oral mas sua biodisponibilidade é variável e aumentada quando interage com os alimentos A biotransformação ocorre no fígado e a associação com inibidores de citocromo P450 aumenta sua biodisponibilidade O composto ativo é o próprio praziquantel e os metabólitos conjugados e hidrolisados são inativos O efeito de primeira passagem pelo fígado é significativo com pequena porção permanecendo na circulação Com a dose terapêutica de 5 mgkg observase concentração plasmática máxima em 30 a 120 min e os metabólitos ativos são distribuídos rapidamente nos tecidos sendo eliminados após 4 a 6 h A meiavida varia entre 08 e 15 h O medicamento é excretado principalmente pela urina e nas fezes A ingestão de medicamentos como cloroquina antiepilépticos e corticoesteroides pode causar diminuição da biodisponibilidade do praziquantel Os níveis plasmáticos do metabólito ativo do albendazol sulfóxido são aumentados se o praziquantel e o albendazol forem administrados simultaneamente o que prolonga a disponibilidade do último composto Efeitos tóxicos Perfeita tolerabilidade para todas as espécies animais Reações adversas de intensidade moderada e de curta duração ocorrem em poucas horas após sua administração e incluem distúrbios digestivos como náuseas vômitos e cólicas A formulação para uso parenteral pode causar inflamação no local da aplicação Não deve ser usado em cães e gatos com menos de 4 e 6 semanas de vida respectivamente Não há evidências de fetotoxicidade teratogenicidade e mutagenicidade O epsiprantel é pobremente absorvido no trato gastrintestinal Efeitos tóxicos não têm sido observados em cães tratados com epsiprantel nas doses acima de 90 vezes a dose terapêutica Quadro 433 contudo não deve ser administrado em cães e gatos com menos de 4 e 6 semanas de idade respectivamente Posologia formulação e administração A dose de 5 mgkg oral é recomendada para o tratamento de cestódios em cães e gatos Os medicamentos estão disponíveis em comprimidos ou tabletes para administração oral Quadro 433 O praziquantel é também formulado como solução para uso parenteral sendo utilizados no máximo 3 m ℓ por local de aplicação e transcutâneo spoton para gatos O uso concomitante com dexametasona reduz sua eficácia A formulação em pasta de ivermectina e praziquantel para equinos na dose de 1 mgkg é efetiva para Anoplocephala perfoliata nematódeos gastrintestinais e Gasterophilus spp A dose subcutânea de 50 mgkg de praziquantel controla a infecção por cisto de Taenia hydatigena e T ovis em ovinos Uma única dose de 015 mℓ kg e de 10 mgkg administrada respectivamente pela via intramuscular ou oral em frangos resultou na eliminação de Raillietina tetragona R cesticillus e Amoebotaenia cuneata O praziquantel é o medicamento de escolha no tratamento contra Platynosomum illiensis o trematódeo que parasita ductos biliares de gatos na dose diária de 20 mgkg via oral por 3 a 5 dias No controle de cisticercose cenurose e hidatidose o praziquantel é usado na dose de 50 a 250 mgkg diariamente durante 1 ou 2 semanas A posologia está descrita no Quadro 434 BENZIMIDAZÓIS Os princípios ativos do grupo dos benzimidazóis são usados principalmente como medicamentos antinematódeos ver Capítulo 44 Entretanto o triclabendazol TCBZ tem apresentado alta eficácia em estágios adultos e imaturos de Fasciola Outros compostos benzimidazóis com eficácia sobre trematódeos e cestódios Quadros 431 e 432 requerem doses mais altas Nomes genérico e químico Também conhecido como triclabendazol 5cloro623diclorofenoxi2metilbenzimidazol Espectro antihelmíntico O triclabendazol tem alta eficácia em estágios adultos e imaturos a partir da primeira semana da infecção de Fasciola spp e Paragonimus spp e apresenta atividade reduzida no Dicrocoelium dendriticum Quadro 431 Resistência Estudos demonstraram populações de F hepatica de ovinos caprinos e bovinos resistentes ao triclabendazol Para o triclabendazol não há evidências de que uma mutação na molécula de tubulinaβ tenha levado ao desenvolvimento da resistência Alterações na absorção e na biotransformação do composto como o aumento da quantidade de glicoproteínaP Pgp permitindo maior efluxo destes produtos e consequentemente diminuição de sua concentração no interior das células do parasito podem estar envolvidas no mecanismo da resistência Modo de ação O principal modo de ação desses medicamentos parece estar relacionado com a desorganização estrutural no tegumento dos cestódios e trematódeos causando sua destruição O composto triclabendazol penetra por difusão no tegumento do parasito O preciso mecanismo de ação ainda necessita ser elucidado a ligação com a tubulinaβ e interferência na polimerização dos microtúbulos ver Capítulo 44 são mais bem aceitas quando verificados outros possíveis mecanismos de interferência no metabolismo energético ou na coordenação neuromuscular do parasito Farmacocinética O medicamento é absorvido no trato gastrintestinal o produto original não é detectado no plasma sendo completa e rapidamente biotransformado no fígado em sulfóxido TCBZSO que é o metabólito responsável pela atividade terapêutica e em sulfona TCBZSO2 A hidroxilação do triclabendazol e dos seus dois metabólitos acontece também no fígado originando os metabólitos hidróxi que são excretados na bile A via monooxigenaseflavina é a principal para a conversão do triclabendazol em TCBZSO enquanto a combinação com o citocromo P450 resulta na conversão do TCBZSO para TCBZSO2 por sulfonação O rúmen pode atuar como um reservatório do composto a microflora pode realizar a sulforredução do TCBZSO e OHTCBZSO para triclabendazol e OHTCBZ O triclabendazol pode também ser oxidado para TCBZSO pela microflora do sistema digestório antes da sua absorção ou pela mucosa intestinal durante a absorção O padrão de biotransformação do triclabendazol nos ovinos difere de acordo com a qualidade do alimento A concentração do medicamento no sangue C foi mais lenta C 2791 h e a área sob a curva ASC do TCBZSO é levemente mais alta ASC 1042 mghmℓ quando os ovinos receberam dieta de baixa qualidade em comparação os submetidos a dieta de alta qualidade C 1601 h ASC 8324 mghmℓ O tempo de permanência de TCBZSO é cerca de 40 maior nos ovinos com dieta de baixa qualidade O triclabendazol se une fortemente às proteínas séricas 90 a 95 especialmente a albumina O nível plasmático máximo ocorre em 24 e 48 h para os metabólitos sulfóxido e sulfona respectivamente A concentração plásmatica decresce lentamente em 12 dias A associação com ivermectina pode interfeir na deposição do triclabendazol e seus metabólitos A biodisponibilidade sistêmica do triclabendazol pode ser reduzida mas as concentrações plasmáticas máximas de TCBZSO e TCBZSO2 aumentam nas primeiras 12 e 24 h respectivamente A principal via de excreção é a biliar Não deve ser usado em fêmeas em lactação O período de carência para consumo da carne está registrado no Quadro 433 Efeitos tóxicos Doses altas do triclabendazol causam incoordenação fraqueza do trem posterior anorexia e diminuição das concentrações de aspartato aminotransferase alanina aminotransferase colesterol e nitrogênio ureico Não há evidências de efeitos teratogênicos ou embriotóxicos Posologia formulação e administração O medicamento é formulado em suspensão para administração oral No tratamento da fasciolose aguda a dose pode ser repetida após a quinta semana Os Quadros 433 e 434 mostram estes dados MISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS ANTICESTÓDIOS E ANTITREMATÓDEOS Clorsulon 4amino6tricloroetenil13benzenedissulfonamida Clorsulon é uma sulfonamidina eficaz no controle de estágios adultos e imaturos 6 a 8 semanas de idade de Fasciola hepatica Quadro 431 Este medicamento inibe as enzimas glicolíticas a fosfogliceroquinase e a fosfogliceromutase impedindo a oxidação da glicose para acetato e propionato bloqueando deste modo a glicólise e consequentemente a produção de energia pelo parasito O medicamento é absorvido no trato intestinal e 25 da dose ligamse aos eritrócitos O poder residual é de 8 dias nos tecidos do hospedeiro Não é recomendado seu uso em vacas em lactação O clorsulon apresenta boa tolerabilidade pelos ruminantes e o índice de segurança é de 25 vezes a dose recomendada Existe diferença na suscetibilidade entre bovinos machos e fêmeas para o clorsulon quando associado à ivermectina Após administração de 2 mgkg destes medicamentos o número de exemplares de F hepatica nos machos e fêmeas variaram respectivamente de 0 a 2 e 39 a 78 Não foram observados efeitos mutagênicos e embriotóxicos nos animais tratados com o clorsulon O medicamento pode ser administrado por via oral ou parenteral Quadros 433 e 434 Estudos apontam cepas de F hepatica resistentes ao clorsulon Pirantel E1456tetrahidro1metil222tieniloetenilpirimidina Este medicamento pertence ao grupo das tetrahidropirimidinas ver Capítulo 44 e tem apresentado eficácia no controle dos cestódios Anoplocephala perfoliata A magna e Paranoplocephala mamillana em equinos quando administrado na forma de pomoato duas vezes mais a dose recomendada para nematódeos Quadro 434 ASSOCIAÇÕES DE MEDICAMENTOS ANTIHELMÍNTICOS O Quadro 435 indica as principais associações de antihelmínticos com ação sobre cestódios e trematódeos QUADRO 435 Associações de medicamentos antihelmínticos com ação em cestódios e trematódeos Medicamentos Hospedeiros Clorsulon ivermectina Bovino e ovino Epsiprantel pirantel Cão Niclosamida oxibendazol Cão Pirantel oxantel Cão Praziquantel febantel Cão Praziquantel ivermectina Equino Praziquantel milbemicina oxima Gato Praziquantel pirantel Cão Praziquantel pirantel febantel Cão Praziquantel pirantel oxantel Cão Rafoxanida oxibendazol Bovino e ovino Rafoxanida tiabendazol Bovino e ovino Rafoxanida levamisol Bovino e ovino BIBLIOGRAFIA Barragry T B Veterinary drug therapy Philadelphia Lea Febiger 1994 1076 p Bina J C Antihelmínticos In Silva P Farmacologia 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1994 1217 p Brander G C Pugli D M Bywater RS Jenkins W L Veterinary applied pharmacology therapeutics Bailliere Tindall 1991 513 p Bygott J M Chiodini P L Praziquantel Neglected drug Ineffective treatment Or therapeutic choice in cystic hydatid disease Acta Tropica v 111 pp 95101 2009 Chai JY Praziquantel treatment in trematode and cestode infections an update Infect Chemother v 45 pp 3243 2013 Cupit PM Cunningham C What is the mechanism of action of praziquantel and how might resistance strike Future Med Chem v 7 pp 701705 2015 Einstein R Jones R S Knifton A Starmer G A Principles of veterinary therapeutics Singapore Longman Scientific Technical 1994 488 p Fairweather I Triclabendazole progress report 20052009 an advancement of learning J Helminth v 83 pp 139150 2009 Fairweather I Triclabendazole new skills to unravel an oldish enigma J Helminth v 79 pp 227234 2005 Getachew AM Innocent G Proudman CJ Trawford A Feseha G Reid SW Faith B Love S Field efficacy of praziquantel oral paste against naturally acquired equine cestodes in Ethiopia Parasitol Res v 112 pp 141146 2013 Hanna RE McMahon C Ellison S Edgar HW Kajugu PE Gordon A Irwin D Barley JP Malone FE Brennan GP Fairweather I Fasciola hepatica a comparative survey of adult fluke resistance to triclabendazole nitroxynil and closantel on selected upland and lowland sheep farms in Northern Ireland using faecal egg counting coproantigen ELISA testing and fluke histology Vet Parasitol v 207 pp 3443 2015 Hennessy D R Sangester N C Steel J W Collins GH Comparative pharmacokinetic disposition of closantel in sheep and goats J Vet Pharmacol Ther v 16 pp 25460 1993 Lanusse C E Comportamiento farmacocinetico y eficacia clinica de drogas antihelminticas en ruminantes Rev Bras Parasitol Vet v 4 pp 33944 1995 Suplemento 1 MartínezValladares M CorderoPérez C RojoVázquez FA Efficacy of an anthelmintic combination in sheep infected with Fasciola hepatica resistant to albendazole and clorsulon Exp Parasitol v 136 pp 5962 2014 Miller C M Howell M J Boray J C Glutathione Stranferase as markers of salicylanilide resistance in isolates of Fasciola hepatica Int J Parasitol v 24 pp 53342 1994 Moll L Gaasenbeek CPH Vellema P Borgsteede FHM Resistance of Fasciola hepatica against tricabendazole in cattle and sheep in The Netherlands Vet Parasitol v 91 pp 15358 2000 OforiAdjei D Dodoo A N O AppiahDanquah A Couper M A review of the safety of niclosamide pyrantel triclabendazole and oxamniquine Int J Risk Safety in Med v 20 pp 13122 2008 Redman C A Robertson A Fallon PG Modha J Kusel J R Doenhoff MJ Martin R J Praziquantel An urgent and exciting challenge Parasitology Today v 12 n 1 pp 1420 1996 Rim H J Kim M S Ha JH Chang D S Experimental chemotherapeutic effects of niclofolan Bayer 9015 Bilevon on the animals infected with Paragonimus westermani or P iloktsuenensis Vet J v 154 n 1 pp 1134 1997 Rothwell JT Lacey E Sangster N C The binding of closantel to ovine serum albumin and homogenate fractions of Haemonchus contortus Int J Parasitol v 30 pp 76975 2000 Snyder I S Finch R G Anthelmintic drugs IN Graig C R Stetzel R E Modern pharmacology 4 ed Boston New York Toronto London Brown Company 1994 637 p Stitt A W Fairweather I The effect of the sulphoxide metabolite of triclabendazole Fasinex on the tegument of mature and immature stages of the liver fluke Fasciola hepatica Parasitology v 108 pp 55567 1994 Stoitsova S R Gorchilova L N Effects of luxabendazole on the tegument of Fasciola hepatica J Helminthol v 68 pp 7380 1994 Watson M Praziquantel J Exotic Pet Med v 18 pp 229231 2009 INTRODUÇÃO A maioria das doenças causadas por helmintos está associada aos nematódeos por sua ampla distribuição geográfica e efeitos patogênicos em diversas espécies animais Os medicamentos antinematódeos constituem um grupo de compostos utilizados com fins curativo e preventivo desta classe de parasitos que se localizam em diversos órgãos e tecidos dos hospedeiros principalmente no sistema gastrintestinal As plantas se constituíram nos primeiros antihelmínticos os papiros egípcios os escritos chineses nas folhas de bambu e as tábuas de argila dos sumérios registravam o uso de plantas bioativas como a menta o alecrim a camomila o absinto e a babosa Mais tarde surgiram compostos com índice de segurança e espectro de ação baixos dos quais se destacavam tetracloroetileno tetracloreto de carbono tolueno befênio arsenicais fenotiazina piperazina e dietilcarbamazina Com a evolução dos antihelmínticos muitos destes compostos não são utilizados no tratamento de infecções por nematódeos tendo sido substituídos por medicamentos mais eficazes e com maior margem de segurança ORGANOFOSFORADOS Os organofosforados foram introduzidos na década de 1950 como ectoparasiticidas e posteriormente empregados como antihelmínticos mas foram substituídos por compostos com maior atividade antihelmíntica e menor toxicidade Atualmente os organofosforados são utilizados principalmente como ectoparasiticidas ver Capítulo 46 Modo de ação Os organofosforados bloqueiam a ação da acetilcolinesterase na acetilcolina evitando a hidrólise deste neurotransmissor ver Capítulo 6 Estes anticolinesterásicos interagem com o sítio esterásico da enzima impedindo que esta exerça sua função na neurotransmissão sináptica resultando em paralisia espástica e eliminação do parasito Farmacocinética Os organofosforados são absorvidos no trato intestinal porém apresentam um grau de instabilidade variável em meio alcalino de modo que podem ser parcialmente hidrolizados nas áreas alcalinas do intestino delgado Esses medicamentos são lipossolúveis sendo facilmente absorvidos através da pele Os organofosforados são rapidamente oxidados e inativados no fígado sendo eliminados principalmente na urina Os períodos de carência no consumo do leite e da carne após administração dos organofosforados são apresentados no Quadro 441 Efeitos tóxicos O índice de segurança é geralmente pequeno Quadro 441 e por este motivo maior atenção deve ser dada ao uso correto da dose Os principais efeitos tóxicos nos animais são letargia anorexia diarreia polaciúria vômitos salivação e tremores musculares estando relacionados com atividade prolongada da acetilcolina junto aos seus receptores muscarínicos e nicotínicos O sulfato de atropina reduz parcialmente estes efeitos tóxicos pois atua apenas como antagonista de receptores muscarínicos Os organofosforados não devem ser administrados em animais desnutridos ou expostos a outros agentes anticolinesterásicos como levamisol morantel e pirantel QUADRO 441 Índice de segurança período de carência e formulação dos principais medicamentos antinematódeos Medicamentos Índice de segurança Período de carência dias Formulação Carne Leite Bovino Ovino Equino Suíno Bovino Ovino Triclorfon 6 1 1 1 2 0 Solução pasta pó Closantel 4 a 6 28 Solução suspensão Disofenol 3 Solução Levamisol 3 a 10 3 a 7 3 3 NR 1 Suspensão solução Tetramisol 5 3 87 NR Suspensão e solução Pirantel 10 10 Suspensão solução pasta Albendazol 8 a 20 27 14 10 5 3 Suspensão solução Fembendazol 20 a 100 14 14 14 14 3 3 Suspensão grânulos comprimidos pellets Mebendazol 20 a 27 7 14 14 Suspensão pasta comprimidos Oxibendazol 60 14 14 14 14 2 2 Suspensão pasta grânulos Oxfendazol 10 a 20 14 21 20 14 35 NR Suspensão pasta Febantel 33 a 40 14 7 7 2 2 Suspensão Abamectina 35 21 5 NR Solução grânulos Doramectina 10 a 25 35 a 50 35 a 50 28 a 50 NR Solução Eprinomectina 5 0 0 Solução Ivermectina 10 a 30 45 21 28 NR NR Solução comprimido pasta Selamectina 10 Solução Milbemicina 20 Comprimido Moxidectina 10 28 NR Solução gel e tabletes Monepantel 10 8 NR Solução NR não recomendado em animais destinados à produção de leite para consumo humano Novilhos jovens Ruminantes Semanas Posologia formulação e administração Os organofosforados são administrados por via oral nas formas de pasta solução e pellets incorporado à ração ou pela via cutânea na forma de solução aplicados no dorso do animal Quadros 441 e 442 GRUPO DOS SUBSTITUTOS FENÓLICOS E SALICILANILIDAS A maioria dos substitutos fenólicos e salicilanilidas apresentam atividade em cestódios e trematódeos conforme descrito no Capítulo 43 Entretanto o disofenol o nitroscanato o closantel e o nitroxinila têm eficácia nos nematódeos Disofenol 26diiodo4nitrofenol O disofenol é um substituto fenólico que tem atividade em estágios adultos de ancilostomídeos de cães e gatos e tricostrongílideos de ruminantes É um desacoplador da fosforilação oxidativa mitocondrial A absorção deste antiparasitário ocorre no trato intestinal e a biotransformação no fígado Pequena parte da dose é excretada na urina nas primeiras 24 h após dosificação e o restante nas fezes A meiavida plasmática é de 7 a 14 dias em cães e acima de 30 dias em ovinos O índice de segurança é de três vezes a dose terapêutica e em caso de intoxicação observamse nos animais opacidade de córnea taquicardia polipneia hipertermia nos casos fatais rigor mortis precoce Pode ser usado em fêmeas prenhes O composto é apresentado como solução para administração parenteral preferencialmente subcutânea O tratamento deve ser repetido na mesma dosagem após a terceira semana pois o medicamento não elimina os estágios histotrópicos dos parasitos Nitroscanato 4nitrofenoxifenilisotiocianato O nitroscanato é um substituto fenólico ver Capítulo 43 que apresenta eficácia sobre nematódeos gastrintestinais de cães Nitroxinila 4hidroxi3iodo5nitrobenzonitril O nitroxinila é um substituto fenólico indicado para o tratamento e o controle de Haemonchus spp inclusive de cepas resistentes a outros princípios ativos Bunostomum phlebotomum e Oesophagostomum spp em ruminantes Closantel N5cloro44clorofenil cianometil2fenil2hidroxi35di iodobenzamida O closantel pertence ao grupo das salicilanilidas ver Capítulo 43 e apresenta atividade em estágios adultos e imaturos em desenvolvimento de Haemonchus spp em ruminantes No entanto H contortus resistente ao closantel já foi identificada em ovinos QUADRO 442 Posologia e vias de administração de antinematódeos para uso nos animais domésticos Medicamentos mgkg Bovinos Ovinos Caprinos Suínos Equino Cães e gatos Aves Triclorfon 44 a 75 44 a 75 44 a 75 50 40 a 44 Closantel 5 a 10 5 a 10 Disofenol 10 10 75 Levamisol 75 a 8 75 a 8 75 a 8 75 a 8 5 a 11 25 a 50 Tetramisol 15 15 15 15 275 Pirantel 25 25 25 22 20 15 Albendazol 75 a 10 5 5 25 3 dias Fembendazol 75 a 10 75 5 5 a 10 50 3 dias 60 ppm 6 dias Flubendazol 5 22 Mebendazol 10 a 15 10 a 15 30 ppm 10 dias 5 a 10 22 3 dias 10 3 dias Oxibendazol 5 a 10 5 5 a 15 10 a 20 Oxfendazol 45 5 45 5 a 10 Febantel 75 5 5 6 a 20 10 a 15 3 dias Abamectina 02 01 Doramectina 02 05 07 03 03 Eprinomectina 05 05 05 Ivermectina 02 05 063 02 02 03 02 0006 Selamectina 6 a 12 Milbemicina D 1 Milbemicina oxima 05 Moxidectina 02 1 04 0003 Emodepsida 3 Monepantel 25 Piperazina 275 a 440 400 a 800 400 a 800 110 a 250 110 a 250 110 a 250 32 Administração oral Via subcutânea Via intramuscular Via subcutânea ou intramuscular Via intrarruminal Via transdérmica IMIDAZOTIAZÓIS Os imidazotiazóis foram comercializados a partir de 1965 e o tetramisole foi o primeiro princípio ativo deste grupo químico Mais tarde demonstrouse que a atividade antihelmíntica deste medicamento se limitava ao isômero levógiro o levamisol Nomes genéricos e químicos Também conhecidos como Levamisol 2356tetrahidro6fenilimidazo21btiazol Tetramisol 2356tetrahidro6fenilimidazo216tiazol Espectro antihelmíntico O levamisol apresenta atividade em estágios adultos e imaturos em desenvolvimento de nematódeos gastrintestinais e pulmonares de ruminantes suínos equino e aves Não é ovicida apresenta baixa eficácia para Trichuris spp e estágios imaturos inibidos de nematódeos e não tem ação em cestódios e trematódeos No cão tem eficácia em microfilárias de Dirofilaria immitis Além da ação antinematódea o levamisol é conhecido por estimular a resposta imune celular nos animais promovendo o desvio da resposta de um padrão Th2 para Th1 via indução de interleucina 18 Estes efeitos estão relacionados com a concentração e o tempo de exposição do medicamento Resistência A resistência dos gêneros Haemonchus Trichostrongylus Ostertagia e Cooperia ao levamisol está amplamente distribuída Alterações no número ou na sensibilidade dos receptores colinérgicos nicotínicos representam os mecanismos de resistência do parasito ao levamisol Vários genes possivelmente relacionados à resistência ao levamisol têm sido identificados O locus mpi para a enzima fosfomanose isomerase parece envolvido na alteração de receptores da membrana do Oesophagostomum dentatum enquanto as famílias dos genes lev e unc parecem estar ligadas a alterações nos receptores colinérgicos e na regulação intracelular de Ca2 em Caenorhabditis elegans modelo que pode ser aplicado a outros nematódeos Estudos têm apontado ainda para os receptores de rianodina como possíveis participantes neste processo indivíduos resistentes apresentam maior quantidade desses receptores visto que a rianodina controla a concentração intracelular de Ca2 e consequentemente o efeito do levamisol na contração muscular Modo de ação Os imidazotiazóis penetram no parasito através da cutícula via transcuticular e como são agonistas colinérgicos atuam seletivamente em receptores nicotínicos sinápticos e extrassinápticos das membranas das células musculares dos helmintos induzindo a abertura dos canais de cátions mediados por acetilcolina levando à despolarização da membrana e causando contração muscular e paralisia espástica dos parasitos que são eliminados do pulmão por meio do muco bronquial e do trato intestinal junto com as fezes em 24 a 36 h após o tratamento Farmacocinética Após administração oral o levamisol é rapidamente absorvido no sistema gastrintestinal e o nível plasmático máximo é observado entre 2 e 3 h Após injeção subcutânea este nível ocorre entre 30 min e 1 h e no muco bronquial o pico de concentração é de 3 a 4 h O medicamento distribuise amplamente pelos tecidos e atinge alta concentração no fígado onde é biotransformado A meiavida plasmática é de 6 a 8 h e 90 da dose são eliminados na urina em 24 h A sua eficácia antihelmíntica está mais relacionada com o pico de concentração plasmática que com o tempo de permanência no organismo do animal Em bovinos e ovinos quando o levamisol é administrado por vias oral e intrarruminal a biodisponibilidade do composto se reduz a 42 e 45 repectivamente como resultado de maior degradação no sistema gastrintestinal ou associação com a digestão Na formulação pouron percutânea são também menores os níveis de concentração no plasma e no fluido gastrintestinal A maior biodisponibilidade é obtida quando o medicamento é utilizado pela via subcutânea Os imidazotiazóis não são recomendados para uso em fêmeas em lactação O período de carência para consumo da carne está descrito no Quadro 441 Efeitos tóxicos O levamisol é relativamente tóxico para equino cães e gatos e os sintomas de intoxicação são do tipo colinérgico semelhantes aos organofosforados e aparecem em 10 a 20 min após administração do medicamento persistindo por 4 a 6 h O uso parenteral sob a forma de fosfato pode estar associado a uma reação inflamatória local Não tem efeitos embriotóxicos ou teratogênicos O uso concomitante deste medicamento com outros agonistas colinérgicos como organofosforados e carbamatos não é recomendado Posologia formulação e administração Está disponível em suspensão e solução Quadro 441 na forma de cloridrato para administração oral em bovinos ovinos suínos e aves cutânea pouron e bólus para bovinos e sob a forma de sais de fosfato para uso parenteral subcutânea em bovinos e ovinos O Quadro 442 apresenta posologia e via de administração destes medicamentos TETRAHIDROPIRIMIDINAS As tetrahidropirimidinas ou pirimidinas foram comercializadas a partir de 1966 para o tratamento de nematódeos gastrintestinais de ovinos e posteriormente foram usadas em bovinos equinos suínos e caninos Nomes genéricos e químicos Também conhecidas como Pirantel 1456tetrahidro1metil222tienil etinil pirimidina Morantel 1456tetrahidro1metil223metil2tieniletenil pirimidina Oxantel 1456tetrahidro1metil225hidrofeniletinil pamoato de pirimidina Espectro antihelmíntico O pirantel é utilizado no controle de estágios adultos e imaturos de nematódeos gastrintestinais especialmente de equinos e cães sendo seu uso limitado nos ruminantes e suínos O morantel tem eficácia nos diversos estágios de nematódeos gastrintestinais e ação profilática na eliminação de larvas infectantes de nematódeos pulmonares de ruminantes O oxantel tem atividade para o gênero Trichuris em cães Resistência Foi documentada a resistência de nematódeos de ruminantes ao morantel e de equinos ao pirantel A resistência de nematódeos a este grupo químico está associada à modificação das propriedades do receptor nicotínico para acetilcolina assim como acontece para os imidazotiazóis Modo de ação As pirimidinas são agonistas colinérgicos apresentando ação farmacológica similar à do levamisol O pirantel atua no receptor nicotínico de subtipoL e o oxantel no receptor de subtipoN Por este motivo a combinação do pirantel com o oxantel aumenta o espectro de ação para helmintos e reduz o potencial para desenvolvimento da resistência Farmacocinética As pirimidinas são pouco absorvidas no sistema gastrintestinal e a concentração sérica máxima ocorre em quatro horas Os medicamentos são biotransformados no fígado sendo a maior parte excretada de forma inalterada nas fezes Nos cães 40 da dose são eliminados pela urina e nos ovinos apenas 17 O pirantel é apresentado como tartarato que é hidrossolúvel com pouca absorção gastrintestinal e como pamoato que é pobremente hidrossolúvel e portanto com boa absorção no sistema digestório Após administração oral o pico de concentração plasmática ocorre entre duas e três horas Em cães e suínos sob a forma de pamoato os metabólitos são eliminados na urina porém nos ruminantes é eliminado principalmente nas fezes O morantel é formulado como um sal tartarato tornandoo hidrossolúvel aumentando deste modo a sua absorção intestinal A concentração máxima no fígado foi observada em 48 h não sendo este medicamento detectado nos tecidos depois de 216 h do tratamento Devido à baixa lipossolubilidade e consequentemente à menor distribuição tissular pode ser recomendado em vacas em lactação Os metabólitos são excretados principalmente nas fezes e apenas 17 da dose são eliminados na urina em 96 h O oxantel é pouco solúvel em água o que reduz sua absorção intestinal e permite maior eficácia sobre os parasitos localizados no intestino grosso Efeitos tóxicos São semelhantes aos do levamisol porém raramente observamse reações adversas nos animais Vômitos e cólicas têm sido descritos em cães Não foi demonstrado efeito teratogênico com o uso das pirimidinas podendo ser utilizadas em cadelas prenhes ou em lactação e também em cães jovens O índice de segurança é mostrado no Quadro 441 Posologia formulação e administração As pirimidinas são apresentadas na forma de suspensão pasta solução comprimidos e bólus de liberação contínua Quadro 441 A posologia e a via de administração destes medicamentos são apresentadas no Quadro 442 BENZIMIDAZÓIS Após a descoberta do tiabendazol em 1961 foram sintetizados no final dessa década novos benzimidazóis o que representou um grande avanço no tratamento das helmintoses dos animais domésticos Os compostos benzimidazólicos são classificados como tiazólicos metilcarbamatos halogenados e pró benzimidazóis Tiazólicos Também conhecidos como Tiabendazol 24tiazolilbenzimidazol Cambendazol isopropil 24tiazol1Hcarbonilamino benzimidazol Metilcarbamatos Também conhecidos como Albendazol metil 5propiltiol1Hbenzimidazol2carbamato Fembendazol metil 5fenitil1Hbenzimidazol2 carbamato Mebendazol metil 5benzoil1Hbenzimidazol2carbamato Oxibendazol metil 5npropoxi1Hbenzimidazol2 carbamato Oxfendazol metil 5fenilsufinil1Hbenzimidazol2carbamato Halogenado Também conhecido como triclabendazol 5cloro623diclorofenoxi2metilbenzimidazol ver Capítulo 43 Próbenzimidazol Também conhecido como febantel N223bismetoxicarbonilguanidinol5fenitiofenil2metoxicatamida Espectro antihelmíntico Os benzimidazóis em geral têm alta eficácia contra estágios adultos e imaturos em desenvolvimento ou inibido de nematódeos gastrintestinais e pulmonares de ruminantes equinos suínos cães e gatos Quadro 443 Têm também ação ovicida e sua eficácia no controle de cestódios e trematódeos é variável ver Capítulo 43 Em aves mebendazol e fembendazol são recomendados para o tratamento dos gêneros Ascaridia e Capillaria enquanto o oxibendazol é eficaz contra Ascaridia e Heterakis O albendazol mostrouse efetivo no controle do protozoário Plasmodium berghei e parece causar supressão da resposta imune celular e estimular a resposta imune humoral Na dose de 10 mgkgdia por 6 semanas pode causar necrose dos cistos de Echinococcus granulosus em pulmão de ovinos infectados naturalmente e na formulação de dispersão sólida apresentou eficácia contra larva migrans de Toxocara canis Resistência A resistência de nematódeos aos benzimidazóis foi detectada pela primeira vez em H contortus de ovino que se tornaram resistentes ao tiabendazol 3 anos após sua comercialização Atualmente a resistência de H contortus aos benzimidazóis é um problema global Outros nematódeos gastrintestinais como os gêneros Trichostrongylus Cooperia e Ostertagia nas espécies ovina caprina e bovina vêm desenvolvendo resistência a este grupo de antihelmínticos Nos equinos a resistência aos benzimidazóis parece restrita aos ciatostomídeos Os nematódeos têm locais de ligação com alta afinidade pelo benzimidazol hidrofóbico A resistência está associada às mutações no gene da tubulina ocasionando a diminuição eou perda de receptores de alta afinidade de ligação dos benzimidazóis a esta Foram identificadas três mutações pontuais SNP no gene que codifica a subunidade β desta proteína e que estão diretamente associadas à resistência a este composto em nematódeos como H contortus T colubriformis e Telodorsagia circumcincta e pequenos Strongylus de equinos A transversão do nucleotídio timina T para adenina A no códon 200 desse gene mutação F200Y ocasiona a substituição do aminoácido fenilalanina Phe TTC pela tirosina Tyr TAC resultando em alterações internas no monômero β da tubulina e inibindo a ligação do benzimidazol ao sítio ativo da proteína Esta mesma alteração foi identificada na posição 167 deste gene mutação F167Y tendo sido observada pela primeira vez em cepas resistentes de H contortus e de ciatostomíneos onde a mutação F200Y estava ausente Até então a mutação F200Y era tida como a mais comum e fortemente associada à resistência em populações de nematódeos Entretanto estudos mais recentes têm demonstrado crescente importância da mutação F167Y para resistência aos benzimidazóis A terceira mutação neste gene envolve a transversão da adenina A pela citosina C no códon 198 levando a substituição de um glutamato Glu por alanina Ala mutação E198A Tal mutação no entanto é pouco descrita em populações naturais e isolados de laboratório Vale ressaltar que a presença de apenas uma destas mutações já é suficiente para que o parasito apresente fenótipo resistente aos benzimidazóis Modo de ação Os benzimidazóis atuam sobre os parasitos por ligação a tubulina a subunidade estrutural proteica dos microtúbulos A molécula de tubulina é um heterodímero constituído de duas subunidades muito relacionadas a αtubulina e a βtubulina Os benzimidazóis atuam ligandose seletivamente à subunidade β desta proteína alterando sua conformação estrutural e inibindo assim a união das duas subunidades Com isto ocorrem modificações no padrão de polimerização para a formação de microtúbulos interrompendo processos vitais para a função celular como divisão mitótica transporte de nutrientes e alterações estruturais da célula A afinidade do benzimidazol à tubulina é o principal fator que determina a atividade antiparasitária Quanto maior a afinidade de ligação do benzimidazol com esta proteína mais sensível é o parasito a este composto QUADRO 443 Atividade antihelmíntica dos benzimidazóis das avermectinas e das milbemicinas Nematódeos TBZ MBZ ABZ FBZ OFZ OBZ FEB IVM ABM DRM EPM SLM MXD MBM Ruminantes Dictyocaulus Haemonchus Ostertagia Trichostrongylus Bunostomum Cooperia Nematodirus Strongyloides Oesophagostomum Trichuris Equino Habronema Parascaris Strongyloides Strongylus grande Ciatostomíneos Oxyuris Suíno Metastrongylus Hyostrongylus Ascaris Strongyloides Oesophagostomum Trichuris Cão e gato Ancylostoma Toxocara Uncinaria Strongyloides Trichuris Dirofilaria ABM abamectina ABZ albendazol DRM doramectina EPM eprinomectina FBZ fembendazol FEB febantel IVM ivermectina MBM milbemicina MBZ mebendazol MXD moxidectina OBZ oxibendazol OFZ oxfendazol SLM selamectina TBZ tiabendazol alta atividade atividade aceitável inativo Não apresenta atividade para estágios inibidos Indicação para bovinos Atividade em microfilárias de D immitis Os efeitos farmacológicos dos benzimidazóis incluem déficit energético do parasito por destruição das células intestinais e inibição da produção de ovos Farmacocinética Os princípios ativos do grupo dos benzimidazóis têm modo de ação similar e a diferença de eficácia entre estes princípios está relacionada com a biodisponibilidade sendo esta associada principalmente à solubilidade da substância Os compostos próbenzimidazóis são biotransformados in vivo em benzimidazóis Os benzimidazóis são insolúveis em água e pouco solúveis na maioria dos solventes orgânicos O tiabendazol o mebendazol e o cambendazol sendo mais hidrossolúveis caracterizamse pela rápida porém baixa absorção gastrintestinal níveis plasmáticos reduzidos e alta excreção nas fezes O albendazol o fembendazol e o oxfendazol com menor solubilidade no fluido gastrintestinal apresentam lenta absorção mantendo neste fluido e no plasma altas concentrações de seus metabólitos A biotransformação dos benzimidazóis ocorre primariamente no fígado e em tecidos extrahepáticos como fluidos gastrintestinais e envolve processos de oxidação sulfoxidação redução dos seus respectivos derivados sulfóxido metabólitos ativos acetilação hidroxilação e reações de conjugação Duas etapas sequenciais de oxidação mediadas pelos sistemas enzimáticos monooxigenaseflavina e citocromo P450 participam na produção dos metabólitos sulfóxido e sulfona no fígado Os benzimidazóis são eliminados pela urina e pelas fezes A magnitude da excreção dos metabólitos depende da espécie animal e do componente formado durante a biotranformação A fração não biotransformada destes compostos retorna posteriormente ao sistema gastrintestinal exercendo sua ação sobre os nematódeos sendo eliminada pela via biliar através das fezes Uma parte dos metabólitos formados é conjugada com substâncias endógenas como ácido glicurônico glutationa acetona e sulfato formando produtos inativos e hidrossolúveis que são excretados pelas vias urinária ou biliar Observase também a eliminação de alguns compostos benzimidazólicos através do leite A biotransformação de compostos benzimidazólicos pode também ocorrer no sistema gastrintestinal pela flora bacteriana Os fluidos ruminal e intestinal são capazes de reduzir e reciclar a netobimina e o albendazol e oxidar o albendazol e o fembendazol em sulfóxido e em menor grau convertêlo em sulfona o que pode elevar a atividade antihelmíntica destes compostos A ligação dos benzimidazóis com as proteínas plasmáticas especialmente a albumina determina uma prolongada permanência do medicamento potencialmente ativo no organismo animal favorecendo sua atividade antihelmíntica Estes medicamentos por serem lipossolúveis são trocados reversivelmente entre o plasma e os tecidos principalmente do sistema gastrintestinal sendo estas trocas influenciadas pelo pH do plasma e dos fluidos digestivos Os benzimidazóis têm menor solubilidade no pH ruminal do que no pH abomasal e o efeito reservatório do rúmen pode influenciar a biodisponibilidade destes compostos O grupo químico de substituição aromático ou alifático situado na posição 5 do anel benzimidazólico tem interferência na biotransformação do medicamento Os compostos que apresentam o grupo aromático retardam a oxidação do átomo de enxofre fembendazol oxfendazol ou a redução do grupo acetona mebendazol resultando no aumento do tempo de permanência e na meiavida de eliminação dos compostos melhorando deste modo sua eficácia quando comparados com medicamentos que apresentam o grupo alifático albendazol e parbendazol na mesma posição O mebendazol é também pouco absorvido no sistema gastrintestinal Menos de 15 se ligam às proteínas plasmáticas e a concentração sérica máxima ocorre entre 9 e 24 h observandose resíduos até 2 dias após o tratamento O medicamento é biotransformado para sulfóxido de oxfendazol metabólito ativo e sulfona relativamente inativa Aproximadamente 90 da dose não são absorvidos sendo eliminados inalterados nas fezes A parte absorvida é excretada basicamente pela urina O oxfendazol atinge concentrações máximas no plasma em seis horas e no fluido abomasal entre 16 e 48 h No fígado é biotransformado em sulfóxido de fembendazol FBZSO responsável por sua atividade anti helmíntica A maior parte do medicamento e de seus metabólitos 65 é excretada nas fezes em 48 h O fembendazol é absorvido principalmente no abomaso sendo biotransformado para sulfóxido FBZSO denominado de oxfendazol e posteriormente para sulfona FBZSO2 metabólito menos ativo A maior hidrossolubilidade do oxfendazol favorece seu uso em doses menores quando comparado com o composto original o fembendazol Em ovinos e bovinos pouca quantidade do composto original é detectada no plasma após administração oral A excreção ocorre principalmente pelas fezes Em ovinos as concentrações plasmáticas máximas do fembendazol do sulfóxido e da sulfona são alcançadas em 24 30 e 36 h respectivamente e no fluido abomasal em 30 48 e 72 h Em bovinos a administração do fembendazol segue o mesmo padrão de biotransformação dos ovinos diferindo apenas na área sob a curva de concentração sérica ASC que em bovinos é de 075ℓ e em ovinos de 044ℓ Em suínos após administração oral 5 mgkg o nível plasmático máximo foi de 007 µgmℓ em 375 h e o tempo de permanência de 1515 h com biodisponibilidade sistêmica de 271 O albendazol é lentamente absorvido no rúmen e no fígado a fração 5propiltiol é rapidamente oxidada em sulfóxido ABZSO e sulfona ABZSO2 Muito pouco do medicamento não biotransformado é encontrado no plasma O nível máximo de sulfóxido é observado no plasma e no fluido abomasal em 12 e 20 h respectivamente e logo após é detectado o nível máximo de sulfona Em bovinos o pico de concentração máxima de seus metabólitos é menor e a eliminação mais rápida do que nos ovinos o que possivelmente justifica a maior ação fasciolicida do composto para os ovinos Aproximadamente 40 da dose são excretados na urina em 48 h Altos níveis do composto foram encontrados no leite dentro de 24 h após tratamento O nível plasmático máximo do oxibendazol ocorre em 6 h após a dosificação e cerca de 40 do medicamento são excretados na urina durante 9 dias Na biotransformação do parbendazol ocorre principalmente a oxidação do grupo butílico do anel benzênico em ácido carboxílico originando seus metabólitos ativos O nível plasmático máximo é observado em 6 h em ovinos e 10 a 20 da dose são eliminados pela urina em 24 h A concentração do medicamento é mínima após o sexto dia do tratamento Em relação aos próbenzimidazóis o febantel após a absorção intestinal é biotransformado no fígado para fembendazol e seus metabólitos oxfendazol e sulfona O fembendazol originado do febantel atinge níveis plasmáticos mais elevados porém no mesmo tempo da administração do fembendazol per se A dose do febantel não absorvida pode ter alguma ação antihelmíntica Aproximadamente 60 a 70 do medicamento são excretados nas fezes e 15 a 20 na urina em 3 dias A cinética dos benzimidazóis difere entre as espécies animais A passagem lenta do medicamento no ceco de equinos e no rúmen de bovinos caprinos e ovinos aumenta sua atividade em decorrência da sua maior permanência no sistema digestório Nos caprinos os benzimidazóis são biotransformados de forma mais rápida que nos ovinos e provavelmente por este motivo sua disponibilidade sistêmica é menor A maioria dos benzimidazóis deixa resíduos nos tecidos e órgãos podendo persistir por um longo período Quadro 441 Embora os resíduos dos benzimidazóis sejam detectados no leite o tempo de eliminação do medicamento é relativamente rápido Os limites máximos de resíduos de fembendazol e oxfendazol nos mamíferos são estimados em 005 mgkg no tecido adiposo músculo e rim e em 05 mgkg no fígado Efeitos tóxicos Nas doses terapêuticas benzimidazóis apresentam boa tolerabilidade e apresentam alta margem de segurança Quadro 441 que é explicada por sua baixa solubilidade e por sua maior afinidade de ligação com a tubulina do parasito do que com a do hospedeiro Os principais efeitos tóxicos estão relacionados com a teratogenicidade Parbendazol cambendazol albendazol oxfendazol febantel e o netobimim são considerados compostos que causam malformações no animal Os ovinos parecem ser mais sensíveis a estes efeitos que os bovinos Nos pequenos animais raramente se observa a ocorrência de distúrbios gastrintestinais e hepáticos Posologia formulação e administração Os benzimidazóis encontramse disponíveis nas formas de suspensão solução grânulo tablete pasta e pellets A via de administração destes medicamentos é a oral no entanto alguns benzimidazóis podem ser administrados pelas vias intrarruminal intramuscular ou subcutânea O tratamento de ruminantes e equinos pode ser efetivo com a administração de uma única dose dos benzimidazóis enquanto doses repetidas do medicamento são necessárias para suínos cães e gatos A posologia e a via de administração destes medicamentos são apresentadas no Quadro 442 AVERMECTINAS E MILBEMICINAS Os derivados macrocíclicos da lactona as avermectinas e as milbemicinas foram utilizados como anti helmínticos a partir da década de 1980 São classificados em semissintéticos ivermectina e moxidectina e biossintéticos doramectina As avermectinas produtos de fermentação natural do actinomiceto Streptomyces avermitilis encontrado nos solos são altamente lipofílicos pouco solúveis em água mas facilmente solúveis em solventes orgânicos Têm apresentado efeito nas funções biológicas e na sobrevivência de parasitos e também de organismos terrestres e aquáticos não alvos Além da atividade antihelmíntica as lactonas macrocíclicas são potentes produtos ectoparasiticidas A fermentação do fungo Streptomyces gera uma série de compostos similares classificados como A e B dependendo da presença dos grupos metoxi avermectina A ou hidróxido avermectina B no carbono 5 C5 Estes compostos A e B podem ter uma ligação dupla entre o C22 e C23 A1 e B1 ou uma ligação simples e um substituinte hidróxido no C23 A2 e B2 São classificados ainda em a e b quando apresentam no C25 o grupo butil A1a A2a B1a e B2a ou isopropil A1b A2b B1b e B2b Das oito avermectinas resultantes do processo de fermentação quatro designadas como A1a A2a B1a e B2a são obtidas em maiores quantidades Os componentes b não representam mais do que 20 da mistura total A avermectina B1 é conhecida como abamectina composta por menos de 80 de avermectina B1a 50 dimetil avermectina A1a e mais de 20 de avermectina B1b 50dimetil25di1metilpropil251metiletil avermectina A1a Estes dois componentes B1a and B1b têm propriedades biológicas e toxicológicas similares A hidrogenação da avermectina B1 nas ligações duplas entre C22 e C23 produz a 2223 di hidroavermectina B1 conhecida como ivermectina Um grupo ciclohexílico na posição C25 do anel lactônico central origina a doramectina A selamectina foi produzida por modificação semissintética da doramectina é um monossacarídeoC13 oximaC5 apresentando um grupo ciclohexílico na posição C25 do anel lactônico central e uma ligação simples entre C22 e C23 A eprinomectina foi sintetizada usando o produto de fermentação avermectina B1 sendo uma mistura dos compostos B1a 90 e B1b 10 As milbemicinas diferem das avermectinas pela ausência de um grupo dissacarídeo no C13 do anel lactônico A moxidectina é derivada do produto de fermentação do Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus conhecido como nemadectina diferindo deste por apresentar um substituinte metoxima no C 23 A milbemicina A3A4 5oxima é um produto semissintético originado do S hygroscopicus subespécie aureolacrimosus que consiste em uma mistura de 80 A3 metil no C25 e 20 A4 etil no C25 Nomes genéricos e químicos das avermectinas Também conhecidas como Ivermectina 2223dihidroavermectina B1a 80 e 2223dihidroavermectina B1b 20 Abamectina avermectina B1a 80 e avermectina B1b 20 Doramectina 25ciclohexil50dimetil25de1metilpropilavermectina A1a Eprinomectina 4epiacetilamino4deoxiavermectina B1 Selamectina 25ciclohexil25de1metilpropil5deoxi2223dihidro5hidroximinoavermectina B1 Nomes genéricos e químicos das milbemicinas Também conhecidas como Milbemicina milbemicina A4 80 e milbemicina A3 20 5Odemetil28deoxi628epoxi251 metiletil6R25R Moxidectina 6R 23E 25S 5Odemetil28deoxi25 1E 13dimetil1butenil metoximino milbemicin 628epoxi23B Espectro antihelmíntico A ivermectina apresenta atividade nos estágios adultos e imaturos em desenvolvimento e inibido de nematódeos gastrintestinais e pulmonares de ruminantes equinos suínos e em microfilárias de D immitis em cães Quadro 442 O uso de doses mais elevadas de ivermectina no controle de nematódeos intestinais como por exemplo a Cooperia e o Nematodirus tem sido descrito e possivelmente é atribuído a menor sensibilidade destes parasitos ao medicamento ou a menor concentração do produto no seu local de ação A abamectina é eficaz no controle de infecções por nematódeos de bovinos e suínos a eprinomectina é recomendada para ruminantes sendo eficaz contra formas adultas e imaturas de Nematodirus helvetianus enquanto a doramectina é utilizada apenas em bovinos A moxidectina além de atuar em parasitos de bovinos age também em nematódeos de equinos A milbemicina atua contra nematódeos gastrintestinais e em microfilárias de D immitis em cães A selamectina é um endectocida para cães e gatos com espectro de ação sobre nematódeos gastrintestinais e D immitis microfilárias e adultos A milbemicina atua nos nematódeos gastrintestinais e em microfilárias de D immitis em cães As lactonas macrocíclicas não apresentam atividade sobre cestódios e trematódeos A ausência de sinapses GABAérgicas periféricas ou de receptores com alta afinidade pode explicar por que estes helmintos não são sensíveis às avermectinas e à milbemicina Resistência Populações dos gêneros Haemonchus Ostertagia e Trichostrongylus resistentes a ivermectina e moxidectina já foram descritas nas espécies ovina e caprina Em bovinos foi relatada a resistência dos gêneros Cooperia e Trichostrongylus a ivermectina doramectina e a moxidectina Os mecanismos pelos quais os parasitos desenvolvem resistência frente à exposição às lactonas macrocíclicas parecem estar associados a polimorfismos específicos nos receptoresalvo das lactonas entretanto ainda não existem mutações identificadas que possam explicar os fenótipos resistentes às lactonas macrocíclicas observados em muitos isolados de campo Alguns estudos apontam para alterações de conformação dos canais de cloro mutações em genes ligados às subunidades constituintes dos canais iônicos ativados por glutamato canais GluCl e diminuição da permeabilidade da cutícula dos nematoides resistentes às lactonas mutações nos genes Dyf responsáveis pela captação cuticular do medicamento como sendo alguns dos mecanismos para evasão dos parasitos aos efeitos desta classe de medicamentos Além disto a expressão da proteína de membrana conhecida como glicoproteínaP Pgp também está sendo bastante estudada pela sua possível relação com a resistência aos diversos antihelmínticos principalmente as lactonas macrocíclicas A Pgp atua como uma bomba de efluxo em diversos tipos celulares e está envolvida na regulação da concentração de antihelmínticos dentro das células Assim a Pgp pode diminuir a exposição do alvo ao medicamento isto pode ser a base para favorecer o desenvolvimento de resistência não só para as lactonas macrocíclicas mas também para outros antihelmínticos resistência múltipla Nas cepas de H contortus resistentes a ivermectina e moxidectina observouse a ligação destes medicamentos a Pgp permitindo maior efluxo destes produtos e consequentemente diminuição da sua concentração no interior das células do sistema nervoso do parasito Em C elegans perdas na função de Pgps resultaram em um significativo aumento da sensibilidade à ivermectina revelando que todas as Pgps dessa espécie interagem com as lactonas macrocíclicas Atualmente temse descrito a reversão da resistência às lactonas macrocíclicas com a utilização de moduladores de resistência associados aos antihelmínticos A competição destes moduladores pelos locais de ligação da Pgp inibe o efluxo do medicamento para fora da célula devolvendo sua toxicidade O verapamil por exemplo ligase a Pgp antes de ivermectina e moxidectina sendo primeiramente eliminado da célula permitindo que as lactonas macrocíclicas permaneçam por maior tempo no seu interior e assim restabelecendo a sensibilidade dos parasitos ao medicamento Modo de ação Sobre os mecanismos pelo quais as avermectinas e milbemicinas penetram nos parasitos supõese que a absorção transcuticular seja a mais importante para os nematódeos gastrintestinais enquanto nos parasitos hematófagos nematódeos e artrópodes a via oral tem relevante contribuição para absorção destes medicamentos As lactonas macrocíclicas potencializam a ação inibidora neuronal no cordão nervoso ventral dos parasitos Estes medicamentos atuam como agonista de alta afinidade sobre a subunidade α de canais iônicos seletivos ao cloro presentes no parasito Nos invertebrados o ligante destes canais iônicos é o glutamato sendo os receptores denominados GluCl Os receptores estão localizados em células musculares somáticas especialmente da bomba faríngea e do útero e nos seus respectivos neurônios Quando o medicamento se une a estes receptores o canal de cloro é aberto aumentando a condução intracelular do neurotransmissor Com isso ocorre hiperpolarização da membrana do neurônio resultando em uma paralisia motora do tipo flácida e consequente eliminação do parasito Nos nematódeos a interferência na transmissão dos impulsos nervosos ocorre entre células nervosas enquanto nos artrópodes isto acontece entre células nervosas e musculares Nos invertebrados os sítios de ligação para as avermectinas estão localizados no tecido periférico enquanto nos mamíferos estes sítios estão confinados no sistema nervoso central Os compostos desta classe podem também interagir com canais iônicos mediados por outros neurotransmissores ligandose aos receptores do ácido gama aminobutírico GABA e da glicina Esta ativação no entanto requer concentrações da lactona muito maiores do que é necessário para os receptores dos canais GluCl e por este motivo este último é considerado o alvo principal para esta classe de antihelmíntico Farmacocinética As avermectinas e milbemicinas são compostos lipofílicos praticamente insolúveis em água mas que podem ser dissolvidos em vários solventes orgânicos como clorofórmio acetona dimetil sulfóxido ciclohexano e dimetilformamina Sua distribuição no organismo animal ocorre em virtude da ligação a lipoproteínas na circulação sanguínea A baixa hidrossolubilidade e a elevada lipossolubilidade favorecem a sua deposição no local de aplicação subcutânea SC o que prolonga o tempo de permanência do medicamento no organismo animal Estes compostos são também absorvidos pelo sistema gastrintestinal quando administrados por via oral ou através da pele Concentrações elevadas dos medicamentos são observadas no pulmão e na pele As concentrações nos fluidos orgânicos são mantidas por longos períodos não sendo recomendadas para uso em fêmeas em lactação com exceção da eprinomectina Parâmetros farmacocinéticos de ivermectina moxidectina e doramectina obtidos após administração SC de 200 µgkg em bovinos são registrados no Quadro 444 A excreção destes medicamentos ocorre em maior parte através das fezes como composto original e em menor proporção na urina aproximadamente 2 e no leite O período de carência para consumo da carne é relativamente longo Quadro 441 Resíduos totais e meiavida de eliminação t12 da ivermectina 03 mgkg da moxidectina e da doramectina 02 mgkg em tecidos de bovinos após administração SC são registrados no Quadro 445 Estudos em homem cão e cervo mostraram que a farmacocinética da ivermectina é dose dependente com concentrações plasmáticas aumentando linearmente com a elevação da dose Este fato porém não foi observado nos estudos realizados com a moxidectina cujo pico de concentração plasmática após administração de três doses diferentes não foi linear A ivermectina é biotransformada no fígado resultando em três metabólitos sendo o mais importante o 24 hidroximetildihidroavermectina B1a Contudo o composto na forma inalterada é o principal resíduo encontrado nos tecidos hepático e adiposo alcançando um percentual de 60 em bovinos 48 em ovinos e 71 em roedores A farmacocinética deste medicamento foi estudada em ovinos após administração intravenosa intra abomasal e intrarruminal Na aplicação intravenosa o medicamento foi eliminado lentamente com a meiavida plasmática de 172 h A concentração plasmática máxima ocorreu em 44 h após administração intraabomasal sendo sua biodisponibilidade próxima de 100 No rúmen a ivermectina é degradada por microrganismos em metabólitos menos ativos sendo o nível plasmático máximo observado em 235 h e sua biodisponibilidade reduzida entre 29 e 75 Em bovinos a meiavida plásmatica situase entre 27 a 3 dias e a meiavida de eliminação é de 4 a 5 dias no tecido hepático e 6 a 7 dias no adiposo O medicamento persiste por um longo período nos tecidos especialmente hepático e adiposo Quadro 445 Pouca quantidade do medicamento é detectada nos músculos e rins QUADRO 444 Parâmetros farmacocinéticos da ivermectina da moxidectina e da doramectina obtidos em bovinos após administração subcutânea de 200 µgkg Parâmetros farmacocinéticos Ivermectina Moxidectina Doramectina Meiavida de absorção h 392 223a 132 036c 564 182 Concentração plasmática máxima ngmℓ 428 383 394 340 375 389 Tempo de concentração plasmática máxima dias 400 094a 032 000c 600 135 Área sob a curva de concentração sérica ngdmℓ 459 474ab 217 156c 627 315 As médias dos parâmetros cinéticos da ivermectina foram estatisticamente diferentes das obtidas para moxidectina a e doramectina b P 005 As médias dos parâmetros cinéticos da moxidectina foram estatisticamente diferentes das obtidas para doramectina c P 005 Fonte Lanusse et al 1997 QUADRO 445 Resíduos totais e meiavida de eliminação t12 da ivermectina 03 mgkg da moxidectina 02 mgkg e da doramectina 02 mgkg em tecidos de bovinos após administração subcutânea Medicamentos t12 dias Resíduos ppb em 7 14 e 28 dias Fígado Gordura Fígado Músculo Gordura 7 14 28 7 14 28 7 14 28 Ivermectina 47 43 782 55 11 23 2 0 270 83 29 Moxidectina 9 a 12 12 a 15 109 77 31 21 10 4 898 636 275 Doramectina 88 25 13 4 288 94 Adaptado McKellar e Benchaoui 1996 A excreção de ivermectina ocorre nas fezes aproximadamente 98 na urina e no leite Após administração subcutânea 4 e 5 da dose administrada são excretados no leite de ovelhas e vacas respectivamente Em vacas resíduos no leite são detectados até o 35o dia do tratamento e no 28o podese observar concentração de resíduos de ivermectina de 231 ngmℓ e 519 ngmℓ após aplicações injetável e pour on respectivamente A ivermectina quando aplicada por via percutânea exige uma dose mais elevada de 500 µgkg devido a menor absorção do composto através da pele A farmacocinética da ivermectina difere entre as várias espécies animais o volume de distribuição do medicamento foi maior em ovinos do que em bovinos entretanto a meiavida de eliminação foi similar 28 dias em bovinos e 27 dias em ovinos após administração intravenosa Os caprinos têm a capacidade de biotransformar este composto muito mais rapidamente que os ovinos Em caprinos ocorreu concentração plasmática máxima de ivermectina no segundo dia após tratamento com 02 mgkg Concentrações residuais baixas 005 e 018 ngm ℓ após administração oral e subcutânea respectivamente foram detectadas no 17o dia Nos tecidos exceto na pele pelos e tecido adiposo subcutâneo a concentração do medicamento similar à observada no plasma foi maior quando administrada pela via subcutânea Em suínos a concentração plasmática máxima ocorre no terceiro dia após a administração de 03 mgkg de ivermectina sendo de 28 dias a persistência no plasma Nos monogástricos a meiavida de eliminação foi menor em relação aos ruminantes sendo de 05 dia em suínos com o produto adicionado na ração e 18 dia em cães A farmacocinética difere também em relação ao sexo a meiavida de absorção da ivermectina em novilhos e novilhas foi de 39 018 e 473 043 dias respectivamente porém não houve influência do sexo sobre a meiavida de eliminação deste medicamento A abamectina é também um composto derivado do S avermetilis A biotransformação ocorre no rúmen e a maior concentração no plasma é observada aproximadamente em 24 h após o tratamento A maior parte da dose aproximadamente 98 é excretada na sua forma original nas fezes A doramectina é um produto biossintético derivado por síntese mutacional do S avermetilis É pouco solúvel em água e quando administrada pela via intravenosa apresenta meiavida plasmática de aproximadamente 89 h Entretanto as concentrações no plasma são detectadas até 30 dias após a dosificação Após a administração subcutânea sua atividade sobre Cooperia oncophora e O ostertagi persiste por 8 e 12 dias respectivamente Cerca de 90 da doramectina são excretados nas fezes A farmacocinética da doramectina difere em relação ao sexo a meiavida de absorção em novilhos e novilhas foi de 498 049 e 579 051 dias respectivamente porém não houve influência do sexo sobre a meiavida de eliminação deste medicamento Com a eprinomectina administrada nos bovinos na dose de 05 mgkg o pico de concentração plasmática foi de 4376 ngm ℓ no 202 dias e a média do tempo de permanência nos tecidos foi de 416 dias É minimamente biotransformada e o principal resíduo no fígado e plasma é o composto B1a A quantidade de medicamento no leite foi de 0109 0038 da dose total administrada detectada até 15 dias o que permite seu uso em animais em lactação Em caprinos o pico de concentração plasmática da epinomectrina foi de 560 ngmℓ nos 255 dias após aplicação tópica de 05 mgkg A área sob a curva de concentração sérica foi de 7231 115 ngdiamℓ e a média do tempo de permanência nos tecidos foi de 942 043 dias A disponibilidade sistêmica da eprinomectina em caprinos foi menor do que em bovinos sugerindose que a dose de 05 mgkg possa ser menos efetiva para caprinos A selamectina quando administrada topicamente em dose única de 4 mgkg quatro vezes a dose comercial mínima nos cães tem concentração plasmática máxima após 72 h do tratamento e área sob a curva de concentração sérica foram respectivamente 865 340 ngmℓ e 15229 4078 ngmℓ h enquanto nos gatos estas variáveis foram de 5513 2173 ngmℓ após de 15 h do tratamento e 743349 443430 ngmℓ h Não houve diferença significativa nestes parâmetros entre os sexos A média da disponibilidade sistêmica com aplicação tópica em cães é de 4 3 a 7 e em gatos de 74 41 a 127 A selamectina distribuise por toda a pele dos animais localizandose principalmente na glândula sebácea e na lâmina basal do epitélio Este composto é excretado integralmente nas fezes A moxidectina é um composto altamente solúvel em lipídios 100 vezes mais do que a ivermectina derivado semissintético do Streptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus A biotransformação ocorre no fígado e o composto na forma inalterada é o principal resíduo encontrado na gordura e no leite em bovinos ovinos e equinos sendo identificados apenas dois metabólitos 2 o C29 hidroximetil e o C14 hidroximetil na gordura e no leite A moxidectina é excretada primariamente nas fezes O pico de concentração plasmática é de aproximadamente 24 h Após a administração 200 µgkg pelas vias oral e subcutânea o pico plásmatico foi de 65 ngmℓ e 75 ngmℓ respectivamente O tempo de permanência da moxidectina nos tecidos foi também mais prolongado quando aplicada pela via subcutânea A meiavida de eliminação no tecido adiposo foi maior do que a ivermectina entre 12 e 15 dias A maior parte do composto é excretada nas fezes e 2 dias após tratamento 26 do composto original são eliminados por esta via A disponibilidade sistêmica da moxidectina em bovinos Holandês e Aberdeen Angus tratados com a formulação pouron de 500 µgkg foi marcadamente menor quando comparada com dose de 200 µgkg pela via subcutânea Este medicamento na dose de 500 µgkg foi detectado no plasma entre duas horas a 35 dias após o tratamento em ambas as raças porém menor absorção e atraso no tempo do pico de concentração plasmática foram observados no Aberdeen Angus A menor disponibilidade sistêmica expressa como a área sob a curva de concentração sérica e a concentração plasmática máxima ocorreu também no Aberdeen Angus embora a meiavida de eliminação tenha sido similar entre as raças Os parâmetros farmacocinéticos da milbemicina A3A4 5oxima mistura de 80 A4 e 20 A3 obtidos em cães Beagle com aproximadamente 11 kg e gatos com 29 a 48 kg são registrados no Quadro 443 Em gatos os valores da área sob a curva de concentração sérica e a concentração plasmática máxima são inferiores e altamente variáveis quando comparados com cães indicando menor biodisponibilidade do medicamento Efeitos tóxicos As lactonas macrocíclicas nas doses recomendadas apresentam uma considerável margem de segurança para os mamíferos Quadro 441 A atividade seletiva pode ser atribuída ao fato de que nos mamíferos os canais iônicos mediados pelo GABA só estão presentes no cérebro e as macrolactonas não atravessam a barreira hematencefálica para atuarem no sistema nervoso central SNC em situações normais além disso os nervos e as células musculares dos mamíferos não apresentam canais de cloro controlados por glutamato No entanto os cães dolicocefálicos como os das raças Collie Shetland Sheepdogs Old English Sheepdog e Australian Sheepdog quando tratados com lactonas macrocíclicas podem manifestar sinais de intoxicação como convulsão depressão tremores ataxia vômitos letargia salivação e midríase resultando muitas vezes na morte destes animais Os gatos também podem apresentar distúrbios neurológicos O mecanismo da neurotoxicidade em algumas raças de cães está associado à funcionalidade da glicoproteinaP Pgp A Pgp é uma proteína de membrana celular codificada pelo gene MDR1 resistência a múltiplas drogas também chamado ATPbinding cassete subfamília B membro 1 ABCB1 Estas proteínas atuam na absorção e excreção de medicamentos no intestino fígado rins barreira hematencefálica e em diversos outros locais ocorrendo diversos polimorfismos que afetam a distribuição do medicamento no sistema nervoso central A mutação no gene ABCB1 foi identificada em cães e esta gera uma transleitura de códon de parada prematura resultando na transcrição de uma proteína truncada e também não funcional Em cães homozigotos para a mutação os efeitos neurológicos ocorrem com uma única dose 120 µgkg de ivermectina enquanto os indivíduos heterozigotos MDR1 normalmutado e homozigotos para o alelo normal não são suscetíveis a neurotoxicidade por este produto Os heterozigotos no entanto podem apresentar sinais de intoxicação com doses maiores de 120 µgkg Pouco se sabe sobre o papel da Pgp na barreira hematencefálica de gatos A única dose tópica de 60 mgkg ou oral de 15 mgkg de selamecitna pode causar neurotoxicidade em cães ABCB1 mutadomutado mas não em ABCB1 homozigoto para o alelo normal As doses de 05 a 099 mgkgmês de milbemicina são usadas na prevenção da dirofilariose Apesar de segura para os cães ABCB1 mutados a única dose oral de 125 mgkg pode ser tóxica enquanto a moxidectina na formulação oral 3 mgkgmês não é tóxica para qualquer dos genótipos ABCB1 Em bezerros a abamectina e a moxidectina apresentam margem de segurança restrita Depressão ataxia e inquietação podem ser observadas em bezerros com menos de 4 meses de idade Um outro aspecto relevante é o efeito adverso da abamectina em organismos aquáticos devido a sua alta toxicidade mesmo em baixas concentrações A doramectina causa despigmentação da pele no local da injeção A administração parenteral de ivermectina em equino provoca reação no local da injeção podendo estar relacionada com infecções por bactérias do gênero Clostridium spp Efeitos teratogênicos pelo uso da ivermectina em doses maiores que a terapêutica foram observados em roedores Posologia formulação e administração As lactonas macrocíclicas estão disponíveis em solução para aplicação subcutânea intramuscular transdérmica pouron e oral São também apresentadas em pasta e bólus para aplicação oral e intrarruminal respectivamente Quadro 441 Para suínos existe uma formulação premix contendo 06 de ivermectina que é estável por 3 meses As doses usadas das avermectinas e milbemicinas estão descritas no Quadro 442 CICLODEPSIPEPTÍDIOS Os ciclodepsipeptídios são compostos que têm atividade antihelmíntica Entre eles se encontra o emodepsida um derivado semissintético do ciclooctadepsipeptídio PF 1022A um metabólito secundário do fungo Rosellinia spp que é encontrado nas folhas da planta Camellia japonica O emodepsida é um composto com eficácia sobre uma variedade de nematódeos de felinos caninos ruminantes aves e roedores É ativo contra populações de H contortus resistentes a ivermectina e levamisol e de Cooperia oncophora resistente a ivermectina Nomes genérico e químico Também conhecido como emodepsida ciclo RlactoilNmetilLleucilR3pmorfolinofenillactoilNmetilL leucilRlactoilNmetilLleucilR3 pmorfolinofenillactoilNmetilLleucil Espectro antihelmíntico Em gato o emodepsida atua principalmente no controle de nematódeos adultos e imaturos L4 e L3 de ascarídeos como Toxocara cati Toxascaris leonina e de ancilostomídeos Ancylostoma tubaeforme Em cão é ativo contra Trichuris vulpis Toxocara canis Toxascaris leonina Uncinaria stenocephala Ancylostoma caninum Modo de ação O emodepsida atua estimulando os receptores présinápticos da latrofilina localizados nas células musculares da faringe e do corpo dos nematódeos induzindo a ativação da transdução do sinal em cascata via alfassubunidade da proteína G e fosfolipase C causando um aumento intracelular dos níveis de cálcio e diacilglicerol DAG o que resulta em paralisia flácida e morte dos parasitos Como se trata de uma classe de compostos lançados há pouco tempo ainda não há registro de resistência antihelmíntica Entretanto vale chamar a atenção que medicamentos desse grupo ainda não foram lançados para pequenos ruminantes e equinos nos quais os problemas de resistência geralmente surgem com maior rapidez Efeitos tóxicos O emodepsida não pode ser aplicado em gatos com menos de 8 semanas de idade e em gatos com menos que 05 kg como também não deve ser administrado sobre a pele lesionada ou pela via oral O produto é de sabor desagradável e podem ocorrer salivação tremores e vômito se os gatos acidentalmente lamberem o local da aplicação imediatamente após o tratamento ou quando usado em doses superiores Ocasionalmente os animais podem apresentar sensibilidade cutânea transitória incluindo prurido mas gatos com histórico de hipersensibilidade podem apresentar reações alérgicas cutâneas Estudos toxicológicos indicaram tolerância de até 10 vezes à dose recomendada em gatos adultos e de até 5 vezes à dose recomendada em filhotes sem evidência de efeitos adversos Posologia formulação e administração A dose mínima recomendada é de 3 mg de emodepsida por kg de peso corporal disponíveis em solução para aplicação subcutânea transdérmica pouron Pode ser usado em animais idosos em fêmeas em qualquer fase da gestação ou da lactação em gatos a partir das 8 semanas de vida desde que tenham o peso mínimo de 05 kg A formulação em tablete indicada para cães é na dose de 1 mgkg As formulações para gato e cão estão associadas ao praziquantel DERIVADOS DE AMINOACETONITRILA Uma nova classe de antihelmíntico os derivados de aminoacetonitrila AADs surgiu para o controle de nematoides gastrintestinais de ruminantes incluindo aqueles resistentes a outros grupos químicos O ingrediente ativo o monepantel é uma resposta ao crescente problema global de resistência de nematoides aos anti helmínticos Espectro antihelmíntico O monepantel é eficaz em estágios imaturos e adultos de nematódeos gastrintestinais resistentes a benzimidazol levamisol e lactonas macrocíclicas Os derivados de aminoacetonitrila são eficazes para H contortus Teladorsagia circumcincta Trichostrongylus spp Nematodirus spp Chabertia ovina e Oesophagostomum venulosum de ovinos e Ostertagia ostertagi e C oncophora de bovinos São ineficazes para cestódio como Moniezia expansa Resistência A resistência ao monepantel já foi diagnosticada em Teladorsagia circumcincta e Trichostrongylus colubriformis de caprinos na Nova Zelândia Estudos com isolados de laboratório têm apontado para mutações no gene Hcomptl1 de H contortus com possível relação com a resistência ao monepantel nesta espécie e estudase a possibilidade de este gene ou homólogos a ele estar presente em outras espécies de parasitos Modo de ação O monepantel age em um único receptor nicotínico nAChR recémidentificado encontrado apenas em nematódeos A proteína ACR23 pertence ao grupo DEG3 degeneração de certos neurônios de nAChR uma subfamília específica de nematódeos p ex Caenorhabditis elegans O alvo do AAD é a subunidade ACR23 deste receptor agindo como agonistas diretos de ACR23 dos canais iônicos causando hipercontração e como consequência paralisia espástica do nematódeo O mesmo tem sido demonstrado com HcoMPTL1 Hcacr23 H outra subunidade de nAChR o alvo de AAD em H contortus Farmacocinética O perfil cinético de AAD 1470 é caracterizado por lenta depuração plasmática 011 ℓ kgh o volume de distribuição aparente é muito alto durante a fase terminal Vd 33 ℓkg e no estado estacionário Vss 27 ℓkg Um declínio rápido na concentração sanguínea menor que 20 ngmℓ ocorre em 2 dias decorrente da distribuição em compartimentos periféricos principalmente a gordura seguido por lenta eliminação meiavida terminal de 215 h O produto apresenta boa biodisponibilidade 57 quando administrado pela via oral O período de carência é no máximo de 8 dias Os limites máximos de resíduos de monepantel em tecidos de ovinos e caprinos são registrados no Quadro 446 Efeitos tóxicos O monepantel tem boa tolerabilidade por ovinos na dose de 50 mgkg de peso Em animais tratados com 125 mgkg houve perda do apetite transitória O medicamento tem margem de segurança alta Quadro 441 O produto tem ação biocida contra nematódeos gastrintestinais para proteção ambiental devese evitar contaminação de qualquer sistema de abastecimento de água com o produto ou o uso das embalagens Posologia formulação e administração A dose para ovinos é de 1 mℓ10 kg equivalente para 25 mg de monepantelkg de peso vivo O medicamento encontrase disponível na forma de solução para administração por via oral QUADRO 446 Limites máximos de resíduos de monepantel em tecidos de ovinos e caprinos Substância farmacologicamente ativa Resíduo marcador Limite máximo de resíduos mgkg Tecidosalvo Ovinos Caprinos Monepantel Monepantelsulfona 07 07 Músculo 7 7 Tecido adiposo 5 5 Fígado 2 2 Rim Adaptado do Regulamento da Comissão Europeia no 4782009 MISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS ANTINEMATÓDEOS Piperazina Dietilenodiamina A piperazina apresenta atividade em ascaríase dos animais domésticos e oxiurose equina Este medicamento interfere na atividade neuromuscular do parasito por promover a abertura dos canais de cloro ligados ao receptor GABA localizados nas células musculares resultando em uma paralisia flácida Em doses altas causa irritação na mucosa gástrica provocando vômito e dor abdominal Em bezerros observamse diarreia e timpanismo Seu uso não é recomendado em animais com doença neurológica disfunção renal ou hepática Melarsomina sódica Os arsenicais foram inicialmente utilizados como inseticidas e acaricidas O seu uso como antihelmíntico é restrito ao tratamento de adultos de filarídeos em especial de D immitis O princípio ativo utilizado para esta finalidade é o cloridrato de melarsomina mas sem comercialização no Brasil O dicloridrato de melarsomina é utilizado na dose de 25 mgkg em duas aplicações no intervalo de 24 h devendo ser aplicado somente pela via intramuscular profunda nos músculos lombares entre a 3a e 5a vértebras uma vez que a aplicação subcutânea em tecido adiposo ou intermuscular poderá levar a um edema transitório Estes medicamentos são hepatotóxicos e nefrotóxicos e os efeitos colaterais quando usado em doses elevadas caracterizamse por presença de vômitos salivação letargia taquicardia taquipneia dispneia dor abdominal anorexia e icterícia Entre sete e 20 dias após o tratamento com melarsamina podese observar tromboembolismo pelo o acúmulo de adultos de D immitis mortos no lobo caudal do pulmão No local de aplicação da melarsamina observouse reação edematosa em 306 dos casos O dimercaprol pode ser usado como antídoto nas primeiras três horas do início do aparecimento dos sinais clínicos contudo este medicamento pode reduzir a eficácia da melarsomina A aplicação de glicocorticoide no local da injeção pode inibir a reação adversa decorrente do extravasamento dos medicamentos BIBLIOGRAFIA Barragry T B Veterinary drug therapy Philadelphia Lea Febiger 1994 1076 pp Barrère V Alvarez L Suarez G Ceballos L Moreno L Lanusse C Prichard R Relationship between increased albendazole systemic exposure and changes in single nucleotide polymorphisms on the βtubulin isotype 1 encoding gene in Haemonchus contortus Vet Parasitol v 186 p 344349 2012 Brasil BSAF Nunes RL Bastianetto E Drummond MG Carvalho DC Leite RC Molento MB Oliveira DAA Genetic diversity patterns of Haemonchus placei and Haemonchus contortus populations isolated from domestic ruminants in Brazil Int J Parasitol v 42 p 469479 2012 Geary TG Bourguinat C Prichard RK Evidence for macrocyclic lactone anthelmintic resistance in Dirofilaria immitis Top Companion Anim Med v 26 p 186192 2011 Hennessey D R Ali D N Tramain S A The partition and fate of soluble and digesta particulate associated oxfendazole and its metabolites in the gastrintestinal tract of sheep Int J Parasitol v 24 pp 32733 1994 Hsu WH Antiparasitic agents In Ahrens FA Pharmacology Balltimore Williams Wilkins 1996 313 pp James C E Hudson A L Davey MW Drug resistance mechanisms in helminths is it survival of the fittest Trends Parasitol v 25 pp 328335 2009 Janssen IJ Krücken J Demeler J von SamsonHimmelstjerna G Caenorhabditis elegans modest increase of susceptibility to ivermectin in individual Pglycoprotein lossoffunction strains Exp Parasitol v 134 pp 171177 2013 Kaminsky R Ducray P Jung M Clover R Rufener L Bouvier J Weber SS Wenger A WielandBerghausen S Goebel T Gauvry N Pautrat F Skripsky T Froelich O KomoinOka C Westlund B Sluder A Maser P A new class of anthelmintics effective against drugresistant nematodes Nature v 452 pp 176181 2008 Kopp SR Kotze AC McCarthy JS Coleman GT Highlevel pyrantel resistance in the hookworm Ancylostoma caninum Vet Parasitol v 143 p 299304 2007 Kotze AC Hunt PW Skuce P et al Recent advances in candidategene and wholegenome approaches to the discovery of anthelmintic resistance markers and the description of drugreceptor interactions International J Parasitol Drugs and Drug Resistance v 4 p 164184 2014 Lanusse C E Lifschitz A Virkel G Alvarez L Sánchez S Sutra J F Galtier P Alvinerie M Comparative plasma disposition kinetics of ivermectin moxidectin and doramectin in cattle J Vet Pharmacol Therap v 20 pp 919 1997 Lanusse C E Prichard R K Relations between pharmacological properties and clinical efficacy of 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PR Smith G Adlington B Moss A Lack of efficacy of monepantel against Teladorsagia circumcincta and Trichostrongylus colubriformis Vet Parasitol v 198 p 166171 2013 Silva H C Parâmetros farmacocinéticos e atividade endectocida de uma nova formulação contendo avermectinas via tópica pouron em bovinos 2008 121 p Tese Doutorado em Medicina Veterinária Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias Unesp Jaboticabal 2008 Simón F SilesLucas M Morchón R GonzálezMiguel J Mellado I Carretón E MontoyaAlonso JA Human and animal dirofilariasis the emergence of a zoonotic mosaic Clin Microbiol Rev v 25 p 507544 2012 INTRODUÇÃO Os protozoários são um grupo especial de parasitos unicelulares que pertencem ao reino Protista subreino Protozoa que podem reproduzirse sexuada ou assexuadamente e vivem livremente ou como parasitos do homem e dos animais Eles têm distintas etapas no ciclo biológico sendo o trofozoíto a forma mais ativa na qual se alimenta se movimenta e exerce sua ação patogênica Na fase de oocisto que é a forma de resistência à dessecação às mudanças de temperatura pH umidade e outras constitui também a etapa de transmissão etapa infectante e também de multiplicação Finalmente o oocisto corresponde à etapa sexuada da reprodução é característica somente em algumas espécies Existe uma grande variedade de protozoários que acometem os animais domésticos alguns dos mais representativos são listados no Quadro 451 Dentre as doenças mais comuns destacamse as coccidioses nas criações de animais especialmente de aves e coelhos causando altos índices de morbidade e em alguns momentos surtos com alta mortalidade Visando melhor entender a ação dos anticoccidianos no organismo animal é apresentado inicialmente o ciclo biológico da eiméria dandose a seguir ênfase ao uso de medicamentos para o controle desta protozoose em aves Discutese também o emprego de medicamentos em outras protozooses de interesse em Medicina Veterinária Antiprotozoários são medicamentos utilizados no tratamento de infecções causadas por protozoários nos animais A estratégia para a utilização desses agentes está dirigida à rápida proliferação dos estágios de desenvolvimento de parasitos unicelulares e frequentemente o alvo é a síntese de ácido nucleico a síntese de proteína ou vias metabólicas específicas do protozoário como por exemplo metabolismo de folato O modo de ação dos antiprotozoários mais comumente empregados em Medicina Veterinária é apresentado no Quadro 452 ANTICOCCIDIANOS Os anticoccidianos são medicamentos usados mundialmente para o tratamento da coccidiose primariamente em criações intensivas e extensivas de animais e em sistemas orgânicos de criação São utilizados em bovinos ovinos e aves dentre outras espécies Os anticoccidianos podem ser categorizados como de ocorrência natural como os ionóforos monensina narasina lasalocida salinomicina e maduramicina ou como sintéticos halofuginona robenidina diclazurila e nicarbazina No controle das eimérias as boas práticas de manejo têm um papel importante limitando a esporulação dos oocistos e medidas complementares como a restrição de acesso às fezes a manutenção da qualidade da cama o controle da temperatura a ventilação os níveis de umidade e a limpeza entre a introdução dos lotes de animais constituem procedimentos indispensáveis Porém estes procedimentos não são eficazes sem a utilização de agentes anticoccidianos que são necessários para a sustentabilidade da maioria dos sistemas de produção Apesar de se reconhecer a existência da resistência aos anticoccidianos estes medicamentos continuam sendo eficazes porque suprimem o crescimento do parasito suficientemente para permitir que as aves desenvolvam imunidade natural A velocidade com a qual a resistência pode aparecer combinada com restrições regulatórias relacionadas como resíduos de muitos produtos nos alimentos tem desencorajado o desenvolvimento de novas moléculas Dentro desta perspectiva surge como alternativa para o controle da coccidiose a vacinação ver adiante a qual é efetivamente utilizada para proteger poedeiras e reprodutores e menos frequentemente frangos de corte QUADRO 451 Espécies representativas de protozoários patogênicos importantes nos animais Grupo Gênero Hospedeiro Local de preferência da infecção Amebas Entamoeba Mamíferos Intestino Iodamoeba Suínos Intestino Esporozoários Babesia Bovinos Células sanguíneas Crypstosporidium Mamíferos Intestino Eimeria Bovinos suínos aves coelhos e felinos Intestino Isospora Caninos Intestino Leucoytozoon Aves Baço pulmões sangue Plasmodium Muitas espécies animais Sangue fígado Sarcocystis Mamíferos e aves Músculo Theileria Bovinos ovinos e caprinos Células sanguíneas Toxoplasma Felinos Intestino Ciliados Balantidium Suínos Intestino Flagelados Giardia Mamíferos Intestino Histomonas Aves Intestino Leishmania Caninos felinos ovinos cavalos e ovinos Baço medula óssea mucosas Trichomonas Cavalos e bovinos Sistema genital Trypanosoma Maioria dos animais Sangue Adaptado de Prescott et al 2004 QUADRO 452 Mecanismo de ação dos agentes antiprotozoários mais comumente empregados em Medicina Veterinária Classe farmacológica Exemplo Mecanismo de ação Parasito Antagonistas do ácido fólico Sulfas pirimetamina trimetroprima Inibe dihidropteroato sintetase e di hidrofolato redutase os parasitos são incapazes de usar folato exógeno Toxoplasma Cyclospora Ionóforos Lasalocida monensina Atua no transporte de íons através da membrana mitocondrial Eimeria Nitroimidazóis Metronidazol Quebra a síntese de DNA Giardia Trichomonas Macrolídios Azitromicina Bloqueia a síntese de peptídios no ribossomo Crystopsporidium Pneumocystis Toxoplasma Inibidores da síntese de DNA Alopurinol Inibe enzimas na via das purinas Leishmania Diamidinas aromáticas Imidocarbe pentamidina Inibição da topoisomerase II Trypanosoma Leishmania Ciclo biológico da eiméria O ciclo biológico das diferentes espécies de eiméria é muito semelhante variando no período prépatente número e tamanho dos estágios endógenos Figura 451 O ciclo evolutivo mais estudado e conhecido é o da Eimeria tenella e por isso será usado como referência para a compreensão do ciclo das diferentes espécies de eiméria de interesse na avicultura industrial com exceção das eimérias do gênero Isospora que apresentam um ciclo extraintestinal parasitando o fígado de algumas espécies de aves silvestres e coelhos É importante conhecer o ciclo biológico destes protozoários para planejar os programas de controle desta doença A coccidiose é uma doença relacionada com os animais de produção submetidos ao confinamento como aves suínos e coelhos sendo os frangos de corte e as reprodutoras mais suscetíveis aos surtos de coccidiose devido ao sistema intensivo de criação em que estas aves se encontram O ciclo biológico das eimérias compõese de 2 ciclos assexuados que se iniciam com a ingestão de oocistos esporulados A ação mecânica da moela a atividade enzimática do proventrículo e do intestino a ação dos sais biliares e a temperatura corporal facilitam o rompimento dos oocistos e a liberação dos esporozoítos que penetram rapidamente nas células intestinais iniciando o 1o estágio do ciclo assexuado Os esporozoítos desenvolvemse no citoplasma transformandose em esquizontes de 1a geração Após algumas horas há liberação de centenas de merozoítos de 1a geração no lúmen intestinal infectando novas células e produzindo uma nova população de merozoítos de 1a geração Este ciclo repetese 3 a 4 vezes Nesta fase inicial do ciclo pode haver a ação de alguns medicamentos que agem sobre as coccídios quando estes estão presentes no lúmen intestinal os coccídios que escaparem da ação dos medicamentos podem completar o ciclo biológico e ativar o sistema imunológico Os merozoítos de 1a geração penetram nas células e desenvolvemse em esquizontes de 2a geração produzindo esquizontes contendo centenas de merozoítos de 2a geração que são liberados no lúmen intestinal das aves Os merozoítos de 2a geração penetram nas células intestinais iniciando nesta etapa a fase sexuada Alguns clones dos merozoítos de 2a geração transformamse em células mononucleadas móveis denominadas microgametócitos ou gametócitos masculinos enquanto outros permanecem imóveis desenvolvendose em macrogametócitos ou gametócitos femininos Após o período de maturação as células intestinais apresentando os microgametócitos rompemse liberando no lúmen intestinal os microgametas que irão fecundar os macrogametas no citoplasma do enterócito formando o zigoto que após a maturação produzirá os oocistos Os oocistos são excretados na forma não esporulada e terminam o ciclo de esporulação fora do hospedeiro A esporulação dos oocistos depende da umidade da cama 90 da temperatura ambiente 28 a 31C e da tensão de oxigênio Neste período devese ressaltar que somente os oocistos esporulados terão condições de desenvolver um novo ciclo biológico Figura 451 Ciclo evolutivo da eiméria QUADRO 453 Ocorrência de espécies de coccídios nas diferentes aves Aves Espécies de coccídios Eimeria sp Isospora sp Cryptosporidium sp Tyzzeria sp Wenyonella sp Avestruzes x x Faisões e codornas x x Falcões x Frangos e perus x Papagaios x x x Passeriformes x Patos e gansos x x x x x Pombos x x Coccidiose As infecções pelos coccídios Eimeria Isospora Cystoisospora e Cryptosporidium podem afetar diferentes espécies de aves Quadro 453 e são consideradas autolimitantes principalmente quando acometem frangos de corte e perus Por outro lado aves ornamentais ou silvestres nem sempre conseguem sobreviver a uma infecção por coccídios Deste modo vários agentes químicos vêm sendo desenvolvidos e utilizados na tentativa de minimizar os danos causados por esta doença Os agentes químicos de ação específica são denominados anticoccidianos e classificados em duas categorias os coccidiostáticos que inibem o crescimento celular do eimerídio e os coccidicidas que interrompem o ciclo de desenvolvimento e destroem o parasito Neste capítulo são apresentados inicialmente os anticoccidianos empregados em aves comerciais e posteriormente aqueles empregados nas outras espécies animais e os demais antiprotozoários de interesse em Medicina Veterinária Coccidiose em aves comerciais A coccidiose aviária é uma doença causada por protozoário do gênero Eimeria É uma doença amplamente distribuída nas regiões de produção avícola constituindose em um problema de grande impacto econômico pois estes parasitos multiplicamse nas células epiteliais do intestino delgado causando lesões graves na mucosa alterando os processos digestivos e assim comprometendo a absorção de nutrientes Como consequência da exuberante multiplicação das eimérias no tecido epitelial as aves apresentam drástica redução no ganho de peso diminuição da conversão alimentar do consumo de ração e mortalidade causada por algumas espécies A coccidiose ainda permite a instalação de doenças oportunistas em decorrência das lesões provocadas na mucosa intestinal como enterites por várias espécies de clostrídios e invasão dos órgãos internos por amostras patogênicas de Escherichia coli e Salmonella sp As espécies de eiméria economicamente importantes em galinhas são Eimeria acervulina E maxima E tenella E necatrix E brunetti E praecox e E mitis já E hagani não apresenta importância para as aves de produção e possui classificação incerta Na produção de frangos de corte os coccídios pertencentes às espécies E acervulina E maxima e E tenella são considerados economicamente importantes devido à sua multiplicação nos tecidos intestinais Na maioria dos casos a infecção subclínica altera sensivelmente o ganho de peso e a conversão alimentar Estas espécies não causam mortalidade nos plantéis avícolas exceto a E tenella que é muito patogênica para as aves Esta espécie de Eimeria é encontrada somente nos cecos e pode ser reconhecida pela acumulação de sangue Nas aves reprodutoras as infecções causadas por E necatrix e E brunetti são bastante significativas na fase inicial de produção A incidência de surtos em aves de postura comercial é relativamente reduzida devido à forma como estas aves são criadas no entanto podem ocorrer surtos tendo como espécies importantes E necatrix e E brunetti Em perus somente quatro das sete espécies de coccídios são consideradas patogênicas Eimeira dispersa E adenoides E meleagrimitis e E gallopavonis As outras E innocua E meleagridis e E subrotunda são relativamente não patogênicas Em patos tem sido relatado um grande número de coccídios tanto em criações comerciais como em aves selvagens Os mais frequentes são os gêneros Eimeria Tyzzeria e Wenyonella Em gansos a espécie identificada que produz infecções é a Eimeria truncata Considerando que a criação de avestruzes com finalidade comercial está se iniciando no país tornase relevante destacar alguns aspectos sobre a coccidiose nesta espécie animal Em avestruzes Isospora struthionis foi descrito pela primeira vez em 1940 em um zoológico da Rússia A partir daí vários outros surtos de coccidiose foram relatados como por exemplo na África do Sul embora tenha havido dificuldade em demonstrar a presença de oocistos nas fezes destas aves foi observada também na América do Norte a presença de Eimeria spp em avestruzes e emas Deve ser ressaltado que os coccídios das aves domésticas não são transmitidos para avestruzes e ainda que os antibióticos ionóforos anticoccidianos empregados em várias espécies animais ver adiante não devem ser usados nestas aves devido à possibilidade de ocorrência de grave intoxicação e morte Desenvolvimento de medicamentos anticoccidianos O primeiro medicamento utilizado para o tratamento da coccidiose aviária foi o enxofre introduzido em 1935 Desde então vários laboratórios farmacêuticos vêm trabalhando no desenvolvimento de novos medicamentos para prevenção e tratamento da coccidiose Na década de 1940 descobriuse a eficácia anticoccídica das sulfas no controle da coccidiose promovendo uma notável evolução na produção avícola mundial A partir de então ocorreu um desenvolvimento acelerado na descoberta de novos medicamentos capazes de atuar no combate a esta doença Assim em 1955 foi sintetizada a nicarbazina que mostrou ter ação anticoccidiana muito eficiente na prevenção da coccidiose introduzindose assim a prática preventiva desta doença Outro período que permitiu detectar avanços importantes no combate à coccidiose aviária modificando e ampliando o perfil de prevenção desta doença foi a descoberta da monensina um antibiótico ionóforo na década de 1970 O Quadro 454 mostra a evolução dos diferentes medicamentos anticoccidianos desenvolvidos pelas diferentes empresas e ano de introdução no mercado nacional bem como seu emprego no tratamento da doença ou como medicamento preventivo Ressaltese que muitos medicamentos anticoccidianos foram desenvolvidos nas últimas décadas Diferentes fatores levaram as indústrias farmacêuticas a pesquisar e desenvolver novos medicamentos principalmente para controlar a coccidiose aviária em função do grande desenvolvimento e importância desta área na produção de mercadorias de origem animal Estes fatores são Surgimento precoce de resistência a medicamentos recémproduzidos Toxicidade elevada dos metabólitos destes medicamentos Surgimento de medicamentos mais eficazes e seguros Interações tóxicas com antibióticos e quimioterápicos Desenvolvimento de medicamentos que atuavam concomitantemente na eliminação de coccídios e melhoria da conversão alimentar Medicamentos que apresentavam espectro de ação mais amplo nas eimérias de importância em frangos de corte Medicamentos que são excretados rapidamente sem deixar resíduos no organismo da ave Apesar da introdução e da utilização frequente destes produtos na criação de aves muitos foram banidos em alguns países e outros estão gerando testes de avaliação relacionados à sua persistência no meio ambiente e seus resíduos em produtos de origem animal Medicamentos anticoccidianos Os anticoccidianos são compostos amplamente utilizados como aditivos alimentares para prevenir e tratar a coccidiose Estes produtos estão licenciados para utilização em uma concentração previamente estabelecida e durante um determinado período Uma ampla variedade de compostos está disponível e pode ser utilizada individualmente ou em misturas previamente aprovadas pelas autoridades regulatórias Os preventivos são subdivididos em sintéticos e ionóforos antibióticos poliéteres Na União Europeia UE os compostos anticoccidianos são classificados como aditivos alimentares em nutrição animal enquanto nos EUA são classificados como compostos para uso em alimentos para animais Atualmente na UE a utilização destes produtos é restrita tendo sido aprovados 11 compostos como coccidiostáticos para galinhas perus gansos patos e alguns para coelhos Quadro 455 Nos EUA 23 diferentes compostos estão aprovados como anticoccidianos e são administrados profilaticamente para prevenir surtos de coccidioses Quadro 455 Os Quadros 456 e 467 sumarizam as doses recomendadas para a maioria dos anticoccidianos atualmente disponíveis nas diferentes regiões do mundo QUADRO 454 Evolução dos medicamentos anticoccidianos e sua introdução no mercado nacional Nome genérico princípio ativo Especialidades farmacêuticas Empresa fabricante Ano de introdução Uso Sulfaguanidina Guanibon Cyanamid 1942 T Sulfametazina Sulmet Roxarsona Cyanamid 1943 1946 T Sulfaquinoxalina Sq 1948 T Nitrofurazona Furacin Hess Clark 1948 T Nitrofenida Megasul Cyanamid 1949 T Butinorato Tinostat Salsbury 1954 T Nicarbazina Nicarb Merck 1955 Ps Amprólio Amprol Merck 1961 T Dinitolmide Zoalene Hoechst 1962 T Clopidol Coyden RhôneMérieux 1968 Ps Decoquinato Deccox RhôneMérieux 1971 Ps Monensina Coban Elanco 1971 Pi Robenidina Robenz Cyanamid 1972 Ps Nequinato Statyl Ayerst 1974 Ps Lasalocida Avatec Roche 1974 Pi Arprinocida Arpocox Merck 1978 Ps Salinomicina Coxistac Pfizer 1979 Pi Halofuginona Stenorol Roussel Uclaf 1980 Ps Narasina Monteban Elanco 1984 Pi Maduramicina Cygro Cyanamid 1985 Pi Toltrazurila Baycox Bayer 1988 T Diclazurila Clinacox JanssenRhodia 1991 Ps Senduramicina Aviax Pfizer 1995 Pi Associações de medicamentos Amprólio etopabato Amprol plus Merck 1970 Ts Maduramicina nicarbazina Gromax Cyanamid 1989 Pis Narasina nicarbazina Maxiban Elanco 1989 Pis Metilclorpindol metilbenzoquato Lerbek RhôneMérieux 1995 Ts T terapêutico p preventivo i ionóforo s sintético Medicamentos preventivos Os anticoccidianos preventivos podem ser de origem sintética ou naturais esses últimos são os ionóforos que são antibióticos poliéteres produzidos por microrganismos Sintéticos Ácido 3nitro4hidroxifenilarsônico ou roxarsona Arsenical Conhecido também apenas como ácido 3nitro É um arsenical orgânico pentavalente que é biotransformado rapidamente pelo organismo da ave Estudos recentes têm demonstrado que a roxarsona é um excelente potencializador dos efeitos de outros medicamentos anticoccidianos como os ionóforos e vários compostos sintéticos A sua atividade contra E tenella foi demonstrada em 1951 Em aves reprodutoras pesadas é frequentemente utilizado para potencializar a ação do amprólio utilizandose concentrações decrescentes para que se forme imunidade contra o coccídio A roxarsona deve ser retirada da ração 5 dias antes do abate das aves para eliminar os resíduos na carcaça e nas vísceras destinadas à alimentação humana Na época em que as aves estão mais suscetíveis ao estresse calórico principalmente no verão ou dias muito quentes a roxarsona pode ser empregada para diminuir a mortalidade em frangos de corte A concentração utilizada na ração varia de 25 a 50 ppm de acordo com as estações climáticas Quadro 458 A roxarsona é um dos três compostos químicos incluídos como aditivo alimentar em combinação com sulfanitrana e butinorato com eficácia para E acervulina E necatrix e E tenella em frangos Acreditase que a maioria da roxarsona ingerida pelos frangos seja eliminada sem alteração Os produtos fertilizantes produzidos a partir da cama de frangos tratados com roxarsona não têm nenhuma regulamentação para resíduos de arsenicais Uma vez no meio ambiente a roxarsona se degrada e produz compostos tóxicos que podem potencialmente contaminar o solo e a água A acumulação e as informações sobre o impacto ambiental da roxarsona na cama das aves na forma de seu resíduo mais tóxico o arseniato é uma preocupação crescente para sua utilização como preventivo da coccidiose na produção de frangos de corte QUADRO 455 Anticoccidianos aprovados para o controle da coccidiose nos EUA e na União Europeia UE Nome Aprovados nos EUA Aprovados na UE Sintéticos Amprólio x Amprólio etopabato x Arprinocida x Clopidol x Decoquinato x x Diclazurila x x Halofuginona x x Nequinato x Nicarbazina x x Robenidina x Zoalene x Ionóforos poliéteres Lasalocida x x Maduramicina x x Monensina x x Narasina x Narasina nicarbazina x x Salinomicina x x Senduramicina x x Uso permitido somente em combinação com narasina Adaptado de Hansen et al 2009 QUADRO 456 Medicamentos anticoccidianos para tratamento da coccidiose em galinhas Anticoccidiano Via de aplicação Doses recomendadas Amprólio Alimento 250 ppm Água 0006 Água 0012 a 0024 Sulfadimetoxina Água 005 Sulfaguanidina Alimento 10000 a 15000 ppm Sulfametazina Alimento 4000 ppm Água 01 Água 005 Sulfaquinoxalina Alimento 1000 ppm Alimento 500 ppm Água 004 Sulfaquinoxalina pirimetamina Água 0005 00015 Toltrazurila Água 00025 00075 Adaptado de Conway e McKenzie 2007 QUADRO 457 Anticoccidianos para a prevenção da coccidiose em galinhas Anticoccidiano Concentração na ração mgkg Tipo de aves Sintéticos Amprólio 125 a 250 Frango de corte poedeiras de reposição Amprólio etopabato 125 a 250 4 Frango de corte poedeiras de reposição Arprinocida 60 Frango de corte Clopidol 125 Frango de corte poedeiras de reposição Decoquinato 30 Frango de corte Diclazurila 1 Frango de corte Halofuginona 2 a 3 Frango de corte Nequinato 20 Frango de corte poedeira de reposição Nicarbazina 100 a 125 Frango de corte Robenidina 30 a 36 Frango de corte Zoalene 125 Frango de corte poedeiras de reposição Ionóforos poliéteres Lasalocida 75 a 125 Frango de corte Maduramicina 5 a 6 Frango de corte Monensina 100 a 120 Frango de corte poedeiras de reposição Narasina 60 a 80 Frango de corte Narasina nicarbazina 54 a 90 de cada Frango de corte Salinomicina 50 a 70 Frango de corte Senduramicina 25 Frango de corte Extrato natural Sapogeninas esteroides 34 a 136 Frango de corte Todos os produtos listados são conhecidos e utilizados na Europa na América Latina na América do Norte e na região ÁsiaPacífico Adaptado de Conway e McKenzie 2007 QUADRO 458 Concentração na ração e período de carência dos medicamentos anticoccidianos sintéticos Anticoccidiano Concentração na ração Período de carência dias Ácido 3nitro roxarsona Frangos de corte 25 a 50 mgkg 5 Diclazurila Frangos de corte e perus 1 mgkg 5 Halofuginona Frangos de corte e perus até 12 semanas 2 a 3 mgkg 4 a 7 Metilclorpindol metilbenzoquato Frangos de corte 110 mgkg poedeiras 110 mgkg perus 110 mgkg 5 Nicarbazina Frangos de corte 100 a 125 mgkg até 4 semanas 10 Robenidina Frangos de corte e perus 30 a 36 mgkg 6 Recomendase o uso até a 16a semana de idade Recomendase o uso até a 12a semana de idade Diclazurila Acetonitrilo benzênico Nome químico 26dicloroα4clorofenil445dihidro35dioxo124triazina23 HiI benzeno acetonitrila A diclazurila é o representante mais importante do grupo dos acetonitrilos benzênicos com ação potente sobre os coccídios Atua basicamente na completa eliminação das eimérias e por isso tem favorecido o desenvolvimento acelerado de resistência pela sua característica de exercer uma pressão seletiva muito alta A diclazurila é uma substância sintética muito segura para aves inclusive perus O medicamento age nas diferentes fases do desenvolvimento das várias espécies de eiméria por exemplo no ciclo da E maxima sua atividade anticoccídica é mais eficiente na fase de zigoto fase sexuada enquanto no ciclo da E acervulina atua nos estágios de formação do esquizonte e quando se trata de E brunetti sua atividade é na fase de gametócitos Figura 452 A diclazurila é compatível com a maioria dos medicamentos de uso preventivo assim como com os ingredientes de rações e segura para várias espécies aviárias e mamíferos A dose recomendada é de 1 mgkg 1 ppm e com período de retirada da ração de 5 dias ver Quadro 458 Foi demonstrado que a diclazurila tem eficácia residual de alguns dias após o período de retirada contra os seguintes coccídios E acervulina E maxima E necatrix E mitis E brunetti e E tenella Este efeito parece ser único entre todos os produtos sintéticos e ionóforos utilizados na prevenção e no controle da coccidiose Halofuginona Quinazolina Nome químico 7bromo6clorofebrifugina A halofuginona é derivada do extrato de plantas da família das hidrângeas Este medicamento foi inicialmente desenvolvido para o tratamento da malária e posteriormente introduzido com grande eficácia no controle da coccidiose atua na fase esquizogônica do parasito A dose terapêutica e o limiar de toxicidade são relativamente próximos exigindo maior cuidado no preparo da mistura na ração A halofuginona não deve ser empregada em aves de postura na fase de produção pois poderá ocorrer a interrupção da produção de ovos É necessário que se respeite o período de carência de 5 dias na ração de frangos de corte e de 7 dias em perus A halofuginona deve ser ministrada às aves na concentração mínima de 2 mgkg e máxima de 3 mgkg Quadro 457 porém algumas cepas isoladas nos EUA e em alguns países de Europa têm mostrado resistência à halofuginona administrada em 3 ppm Figura 452 Ciclo evolutivo da eiméria mostrando as fases do desenvolvimento nas quais atuam a diclazurila e a toltrazurila Clopidol ou meticlorpindol Piridona Nome químico 35dicloro26dimetilpiridona4ol Os estudos de eficácia contra E tenella demonstram a ação coccidiostática deste composto Quando a medicação não é iniciada até 48 h após a inoculação do oocisto o desenvolvimento do parasito praticamente não é afetado O clopidol necessita estar no alimento no dia da infecção ou inoculação para obter atividade coccidicida total Alguns isolados têm mostrado resistência a 125 ppm de clopidol A seleção de cepas resistentes resulta em aumento da sensibilidade aos medicamentos do grupo da 4hidroquiolina A associação ao metilbenzoquato nequinato é muito efetiva contra a maioria das espécies de eiméria que acometem frangos de corte aves de postura perus e coelhos Estes compostos interferem no metabolismo mitocondrial atuando principalmente nos esquizontes de primeira e segunda gerações A associação do clodipol com o metilbenzoquato se mostra compatível com outros medicamentos principalmente antimicrobianos comumente utilizados na avicultura A ração de frangos de corte e aves de postura de até 16 semanas e perus de até 12 semanas deve conter 110 mgkg de ração Os coelhos são medicados com 220 mgkg de ração O medicamento deve ser retirado da ração 5 dias antes do abate Quadro 458 Nicarbazina Carbanilida Nome químico associação de 46dimetil 21Hpirimidinona DHP e N Nbis 4nitrofenil ureia DNC na proporção de 11 É um composto sintético que apresenta atividade anticoccidiana muito eficaz no controle da coccidiose aviária agindo principalmente como coccidiostático mas podendo ser coccidicida em algumas etapas O medicamento atua na fase de esquizonte de 2a geração interrompendo o ciclo de formação e desenvolvimento dos merozoítos interferindo no metabolismo mitocondrial A nicarbazina não permite que haja ativação de linfócitos T quando as aves são acometidas pela infecção Desde a sua introdução em 1955 até o momento não foram detectados altos índices de resistência que pudessem comprometer os programas de controle da coccidiose aviária Este composto não deve ser utilizado nos programas de crescimento dos frangos de corte pois notase o aumento do estresse calórico Também não deve ser ministrado a poedeiras e reprodutoras nas fases de postura pois os resíduos podem comprometer qualidade pigmentação e tamanho do ovo destinado ao consumo A qualidade dos ovos férteis também é seriamente comprometida pela nicarbazina observandose a diminuição na eclodibilidade Após a ingestão do medicamento detectamse concentrações plasmáticas depois de 2 h A nicarbazina apresenta compatibilidade com a maioria dos antimicrobianos vitaminas minerais antioxidantes e outras substâncias de uso na fabricação de rações no Brasil A dose recomendada é de 100 mgkg dose mínima e 125 mgkg dose máxima pois doses acima do máximo poderão provocar intoxicações desregulando os mecanismos termorreguladores e contribuindo para o agravamento do estresse calórico Estudos realizados com isolados de campo obtidos das maiores áreas de produção de frangos de corte dos EUA mostraram que quase 60 de E acervulina eram resistentes a 125 ppm de nicarbazina O período de retirada deve ser de pelo menos 9 dias não sendo recomendada para aves com mais de 4 semanas de idade Quadro 458 Robenidina Guanidina Nome químico 13bis4clorobenzilidinaamino guanidina hidrocloreto A robenidina é altamente eficaz contra a maioria das espécies de Eimeria sendo seu mecanismo de ação a inibição da fosforilação oxidativa das células do parasito nas fases de esquizonte de primeira atividade coccidiostática e segunda gerações coccidicida Figura 453 Este agente pode deixar resíduos na carcaça de frangos de corte alterando as qualidades organolépticas da carne Portanto tornase imprescindível a realização de períodos de retirada do produto da ração de pelo menos 5 dias antes do abateO medicamento pode ser utilizado na terapia e prevenção da coccidiose dos frangos de corte e perus sendo contraindicado para poedeiras A robenidina não deve ser administrada em associação com outros medicamentos anticoccidianos As aves podem ser medicadas com concentração mínima de 30 mgkg e máxima de 36 mgkg Quadro 458 Figura 453 Ciclo evolutivo da eiméria mostrando as fases do desenvolvimento nas quais atua a robenidina Ionóforos antibióticos poliéteres Os ionóforos são antibióticos poliéteres que possuem amplo espectro de atividade anticoccidiana amplamente empregados em todo o mundo Os ionóforos produzidos por microrganismos do gênero Streptomyces e Actinomadura são classificados em duas categorias neutros e carboxílicos Os ionóforos neutros formam complexos moleculares catiônicos altamente tóxicos para as aves pois perturbam a estrutura e o transporte de íons através das membranas celulares Somente os ionóforos carboxílicos são utilizados na prevenção da coccidiose aviária devido a sua baixa toxicidade para o hospedeiro isto porque ao se ligarem a íons tornamse moléculas zwinteriônicas ou seja moléculas que não são aniônicas nem catiônicas capazes de promover eletricamente a difusão de cátions neutros sendo por esta razão mais tolerados pelas células do organismo Monensina maduramicina salinomicina narasina e senduramicina são ionóforos catiônicos monocarboxílicos que se ligam a íons monovalentes como Na e K A lasalocida é um ionóforo que forma complexos com íons bivalentes Ca2 e Mg2 e também em menor grau com os monovalentes Os ionóforos são moléculas capazes de transportar íons através de barreiras lipídicas como a membrana plasmática São capazes de se ligar a íons monovalentes Na e K e bivalentes Mg2 e Ca2 transportandoos através da membrana celular e alterando o equilíbrio hidreletrolítico celular O transporte de íons através da membrana compromete a produção de ATP pelas mitocôndrias exaurindo desta forma a fonte de energia do parasito Pode ainda ocorrer influxo de grande quantidade de moléculas de água carreadas pelos mecanismos osmóticos promovendo turgidez e morte celular Todos os ionóforos apresentam estes mecanismos básicos de ação nas células do parasito e em alguns casos nas células do hospedeiro quando há intoxicação Lasalocida É um anticoccidiano ionóforo amplamente utilizado na avicultura obtido por fermentação do Streptomyces lasaliensis Este agente é classificado como um ionóforo bivalente porém pode atuar também sobre os íons monovalentes A lasalocida promove movimentação intensa de íons para dentro da célula causando esgotamento de energia devido ao carreamento destes íons para fora O intenso movimento de íons é capaz de esgotar o sistema mitocondrial das eimérias Em função do carreamento pelo ionóforo concentrações intracelulares elevadas de íons permitem que haja a entrada de água para a manutenção do equilíbio osmótico da célula Nestas condições permanece o influxo de água provocando o rompimento do parasito A lasalocida atua nos estágios assexuados do ciclo principalmente nos esporozoítos e trofozoítos de 1a geração e nos esquizontes mas sua atividade contra gerações de merozoítos posteriores e gamontes é evidente Figura 454 O pico da atividade da lasalocida foi encontrado quando se utilizaram 100 ppm e o tratamento foi iniciado dentro das 24 h pósinoculação de frangos de corte com E tenella e 48 h quando se utilizou E acervulina Recomendase a retirada da lasalocida da ração 5 dias antes do abate das aves O medicamento é relativamente bem tolerado pelas diferentes espécies animais As doses para as diferentes espécies são apresentadas nos Quadros 457 e 459 Maduramicina É um ionóforo monoglicosídico produzido pelo Actinomadura yumaense Comparandose sua atividade anticoccídica com a dos outros ionóforos ela é a mais potente O mecanismo de ação também é semelhante ao da maioria dos ionóforos poliéteres A maduramicina causa distúrbios no sistema osmorregulador do parasito levando à morte A maduramicina é um ionóforo bastante seguro que pode ser utilizado para diferentes espécies aviárias e mamíferos exceto equídeos nos quais concentrações inferiores às recomendadas para aves podem causar intoxicações graves com morte dos animais Como os outros ionóforos ela tem predileção pelos íons Na e K O período de retirada deve ser de 5 dias antes do abate A dose indicada para medicação preventiva encontrase nos Quadros 457 e 459 Figura 454 Ciclo evolutivo da eiméria mostrando as fases do desenvolvimento nas quais atuam os ionóforos QUADRO 459 Concentração na ração e período de carência dos ionóforos empregados como anticoccidianos em aves Ionóforo Concentração na ração Período de carência dias Lasalocida Frangos de corte 75 a 125 mgkg poedeiras e reprodutoras 75 a 125 mgkg perus 90 a 125 mgkg 5 Maduramicina Frangos de corte 5 a 6 mgkg 5 Monensina Frangos de corte 100 a 120 mgkg poedeiras 100 a 120 mgkg perus 90 a 100 mgkg 3 Narasina Frangos de corte 60 a 80 mgkg 5 Salinomicina Frangos de corte 50 a 70 mgkg 5 Senduramicina Frangos de corte 25 mgkg 3 Recomendase o uso até a 16a semana de idade Monensina Foi o primeiro medicamento ionóforo utilizado no controle da coccidiose aviária e desde então provocou uma revolução nos métodos de prevenção da doença nas aves comerciais A monensina é produzida a partir de processos fermentativos de Streptomyces cinnamonensis É um medicamento altamente efetivo contra todas as espécies de eiméria A monensina não deve ser administrada a poedeiras em fase de produção devido aos resíduos que podem ser detectados no ovo e também se deve obedecer ao período de carência de 3 dias antes do abate dos frangos de corte A dose recomendada de monensina para frangos de corte é de no mínimo 100 mgkg e no máximo 120 mgkg de ração As aves de postura devem receber a monensina até 16 semanas com concentração dosagem mínima de 100 mgkg e máxima de 120 mgkg de ração Os perus são medicados com no mínimo 90 mgkg e no máximo 100 mgkg de ração completa ver Quadros 457 e 459 Narasina É produzida pelo Streptomyces aureofaciens Provoca aumento dos níveis de Na no citoplasma do parasito e interfere na bomba de sódiopotássio induzindo a morte celular A narasina apresenta atividade anticoccidiana em diferentes estágios evolutivos do parasito inibindo principalmente os esporozoítos e merozoítos Este medicamento é recomendado apenas para frangos de corte Quadros 457 e 459 recomendandose a utilização de 60 a 80 ppm A narasina não deve ser fornecida para perus porque é muito tóxica nem para aves de postura em produção e outras espécies animais principalmente para equinos pois a ingestão pode resultar em quadro de intoxicação grave levando à morte do animal O período de carência é de 5 dias A combinação de narasina e nicarbazina é altamente eficaz para infeções mistas de E acervulina E maxima E mitis E brunetti E necatrix e E tenella Salinomicina É um produto do metabolismo de Streptomyces albus É um medicamento anticoccidiano utilizado no controle da coccidiose aviária em frangos de corte semelhante à monensina apresentando alta afinidade para os íons Na e K predominantemente Este medicamento não deve ser fornecido para outras espécies aviárias e mamíferos como equinos sendo administrado apenas para frangos de corte e reprodutoras de até 16 semanas de idade O período de retirada da ração é de 5 dias A concentração recomendada na ração para frangos de corte é de 50 a 70 mgkg Quadros 457 e 459 Senduramicina É o mais recente ionóforo poliéter introduzido para o controle da coccidiose aviária Este medicamento é produzido pelo microrganismo Actinomadura roseorufa var huang Como é um produto recémintroduzido no mercado e portanto ainda pouco empregado em programas de controle da coccidiose pouco se conhece a respeito das interações com outros medicamentos e possível perfil de toxicidade para as demais espécies animais O período de carência do produto da ração é de 3 dias A concentração recomendada para frangos de corte é de 25 mgkg de ração Quadros 457 e 459 Medicamentos para tratamento Os anticoccidianos empregados para o tratamento de aves comerciais são o amprólio o etopabato as sulfas e a toltrazurila Amprólio Antagonista de tiamina Nome químico 14amino2npropil5pirimidilmetil2picolínio cloreto O amprólio foi introduzido no mercado mundial em 1960 para o tratamento da coccidiose aviária em uma época em que a maioria dos medicamentos não apresentava eficácia condizente com os custos de produção e era frequente ocorrer resistência O amprólio atua na regulação da absorção de tiamina pelos coccídios enquanto o etopabato anticoccidiano bloqueador da síntese de ácido tetrahidrofólico e a sulfaquinoxalina atuam na inibição das vias metabólicas do ácido fólico e ácido paraaminobenzoico PABA respectivamente Os primeiros relatos da sua eficácia foram publicados no começo da década de 1960 quando se confirmou que a administração de 125 ppm proporcionava uma boa eficácia contra um inóculo misto de Eimeria acervulina E maxima E necatrix E brunetti e E tenella A eficiência do amprólio contra a E acervulina e E tenella é comprovada principalmente quando associado ao etopabato ou à sulfaquinoxalina A combinação de 240 ppm de amprólio e 180 ppm de sulfaquinoxalina é eficaz contra E acervulina E maxima E necatrix E brunetti e E tenella As associações destas substâncias são recomendadas pois ocorre o sinergismo dos efeitos destes medicamentos contra as eimérias As associações do amprólio com etopabato eou sulfaquinoxalina não são recomendadas para aves de postura em produção O período de carência do produto da alimentação das aves é de pelo menos 3 dias A associação do amprólio ao etopabato é recomendada na proporção de 2516 partes respectivamente A dose indicada é de no mínimo 665 mgkg e de no máximo 133 mgkg de ração completa O amprólio é um medicamento relativamente seguro para as diferentes espécies de aves Alguns relatos indicando resistência de alguns isolados de E acervulina têm sido publicados porém estudos de laboratório indicaram que a resistência a este composto ocorre lenta e parcialmente O amprólio age nos esquizontes de 1a e 2a gerações Figura 455 Figura 455 Ciclo evolutivo da eiméria mostrando as fases do desenvolvimento nas quais atua o amprólio Sulfas Com o desenvolvimento das sulfas nas décadas de 1930 e 1940 pela primeira vez pôdese ter um controle mais efetivo da coccidiose aviária permitindo a ampliação dos plantéis avícolas mundiais Dentro deste grupo destacase a sulfaquinoxalina como a mais potente e de menor toxicidade para as aves apesar de apresentar espectro de ação limitado a algumas espécies de eiméria Estudos demonstraram que determinadas associações permitiam aumentar a potência da sulfaquinoxalina e talvez por esta razão o medicamento ainda seja utilizado no tratamento da coccidiose com relativo sucesso O nome químico da sulfaquinoxalina é 4amino2Nquinoxalinilbenzenossulfonamida ela pode ser administrada na água de bebida ou na forma de prémistura agindo contra os esquizontes de 2a geração sendo menos efetiva contra os estágios assexuados das eimérias Figura 456 As sulfas têm como mecanismo de ação o bloqueio das vias metabólicas do ácido fólico e do PABA o mecanismo de ação é descrito no Capítulo 35 Este medicamento pode ser utilizado no tratamento da coccidiose de frangos de corte e perus O período de carência da sulfaquinoxalina é de 7 dias e não se recomenda o uso em aves de postura durante a fase de produção É muito comum ocorrerem intoxicações nas aves domésticas devido ao uso frequente deste antimicrobiano no tratamento da coccidiose e algumas infecções bacterianas porque os níveis tóxicos da sulfaquinoxalina são muito próximos dos níveis terapêuticos nas aves Além disto as sulfas de um modo geral são compostos difíceis de misturar na ração por isso algumas aves podem ingerir maiores quantidades que outras podendo vir a se intoxicar A alteração macroscópica comumente observada no campo é a síndrome hemorrágica acompanhada de mortalidade principalmente em frangos de corte As hemorragias são observadas em pele músculos e órgãos internos As aves intoxicadas apresentamse frequentemente apáticas e com peso abaixo do normal As aves em fase de produção de ovos sofrem uma queda brusca na postura podendo também ser observada síndrome hemorrágica Figura 456 Ciclo evolutivo da eiméria mostrando as fases do desenvolvimento nas quais atuam os análogos do ácido paraaminobenzoico as sulfonamidas e o etopabato Toltrazurila Triazinona simétrica Nome químico 1metil34ptrifluorometiltiofenoximtolilStriazina2461H3H5H triona A toltrazurila é um medicamento anticoccidiano pertencente à classe das triazinonas simétricas com propriedades coccidicidas de alta eficiência no tratamento da coccidiose aviária e de outros animais O medicamento atua nas diferentes formas evolutivas do parasito mas principalmente nos esquizontes nos macro e microgametócitos alterando a função da cadeia respiratória e as enzimas mitocondriais Figura 452 Tem sido proposto seu uso como metafilático que consiste no tratamento da coccidiose na fase subclínica entre a 3a e a 5a semana de idade das aves Este tratamento pressupõe que nesta faixa etária as aves têm surtos da doença e a partir desta premissa estabelecese o tratamento O tratamento metafilático pode ser acompanhado do uso de outros medicamentos coccidiostáticos na ração A dose recomendada para tratamento da coccidiose é de 7 mgkg de peso corporal ou ainda 25 ppm na água em dose única Programas de controle da coccidiose aviária Os programas de controle da coccidiose aviária baseiamse na adição de medicamentos na ração das aves na forma de prémistura premix Os programas começam geralmente no dia do nascimento e encerramse no 37o ou 38o dia de idade dos frangos visando prevenir a coccidiose e portanto minimizar os prejuízos decorrentes dos surtos da doença nos plantéis avícolas Os programas são elaborados de acordo com as seguintes características Aumentar a eficácia do medicamento Características farmacológicas sintético ou ionóforo Capacidade para selecionar amostras resistentes no campo Permitir o desenvolvimento de imunidade na ave Evitar interações com outros medicamentos que causem intoxicações subclínicas e clínicas nas aves Evitar o estresse pelo calor e o aumento do consumo de água pelas aves Buscase atualmente elaborar programas em que os aspectos relacionados com o manejo e a imunidade das aves sejam amplamente beneficiados para prolongar o tempo de utilização destes medicamentos Estes fatores são fundamentais para o sucesso dos programas anticoccidianos empregados na avicultura Com isto esperase a eliminação mais rápida dos resíduos dos medicamentos na carcaça e nas vísceras destinadas à alimentação humana Os programas mais utilizados atualmente são o cheio ou contínuo e o dual ou duplo No programa cheio utilizase um determinado medicamento continuamente na ração respeitandose os períodos de carência que podem variar de 3 a 10 dias ou mesmo sem o uso de períodos de carência do medicamento no final do ciclo de produção Neste caso é importante salientar que determinados medicamentos deixam resíduos na carcaça podendo causar alterações na palatabilidade dos alimentos ou outros riscos potenciais e indesejáveis à saúde pública No programa contínuo utilizamse os anticoccidianos sintéticos os ionóforos e algumas associações destes Neste procedimento o combate à coccidiose apresenta como vantagem o controle efetivo da doença quando se utiliza um anticoccidiano sintético porém tem as desvantagens de propiciar o desenvolvimento de resistência com mais rapidez riscos de intoxicações e pequeno desenvolvimento de imunidade No programa dual utilizase um determinado medicamento na 1a fase de produção 1o ao 21o dia de idade e outro na 2a fase 22o ao 38o dia de idade Estes programas são regularmente empregados no controle da coccidiose em todas as regiões de produção avícola São programas que prolongam a viabilidade dos medicamentos pois diminuem a exposição ao desafio levandose em consideração a epizootiologia da doença Neste programa empregase geralmente na 1a fase um anticoccidiano sintético como por exemplo a nicarbazina e na 2a fase um antibiótico ionóforo Tipos de associações de programas As associações mais comumente empregadas nos programas anticoccidianos se dividem em 2 fases e às vezes dependendo da necessidade podemse até dividir em 3 fases distintas da produção dos frangos de corte e em diferentes formas obedecendo sempre às características de cada medicamento Os programas são elaborados com a associação de anticoccidianos sintéticos eou ionóforos Tais programas podem utilizar respectivamente medicamentos Sintéticosintético é pouco usado devido aos riscos de aparecimento de resistência e de possíveis intoxicações das aves mas pode ser utilizado em algumas situações em que seja necessário controlar mais rigidamente os desafios intensos de coccidiose Ionóforoionóforo é mais factível de ser empregado no controle da doença O uso de ionóforos nas duas fases de produção incrementa sobremaneira o desenvolvimento da imunidade à coccidiose com escape frequente de amostras que completaram o ciclo biológico com a observação de lesões na mucosa intestinal Neste caso recomendase a alternância dos ionóforos nas duas fases da criação das aves Sintéticoionóforo é o programa atualmente mais utilizado no controle da coccidiose Preferencialmente utilizase na 1a fase um anticoccidiano sintético que vai eliminar grande parte das eimérias em uma idade em que se nota um aumento do desafio Na 2a etapa do programa utilizase o ionóforo que permite o escape de alguns coccídios que completaram o ciclo proporcionando o aparecimento de lesões na mucosa intestinal mas com a vantagem de beneficiar enormemente o desenvolvimento da imunidade celular Na associação de medicamentos sintéticos e ionóforos há sinergismo entre os medicamentos adicionados em uma formulação colocandose geralmente anticoccidiano sintético e o ionóforo como por exemplo a narasina e a maduramicina associadas à nicarbazina em formulações comerciais diferentes Na 2a fase utilizase um ionóforo para o controle da doença com grande sucesso O uso de medicamentos combinados em ambas as fases é altamente desejável e eficaz pois neste caso há diminuição das concentrações preventivas em relação ao uso dos mesmos medicamentos quando não estão combinados Acreditase que haja sinergismo entre estes compostos quando são associados No tratamento preventivo as concentrações dos agentes são bastante reduzidas Associação nicarbazina e narasina a proporção é de 4040 ppm ou 5050 ppm Associação nicarbazina e maduramicina a proporção é de 5050 ppm Rotação de medicamentos A rotação dos medicamentos destinados ao controle da coccidiose aviária é fundamental nas diferentes regiões de produção avícola Os programas de rotação são executados a cada 6 ou 12 meses dependendo do grau de desafio e aparecimento de resistência que de alguma forma possam comprometer a utilização de um determinado medicamento O uso frequente de rotações de programas retarda o aparecimento de resistência Nos programas de rotação utilizase geralmente um mesmo medicamento em programas duais ou contínuos por vários meses e após o término desses períodos realizamse avaliações para a determinação da eficiência dos medicamentos e dos programas Isso geralmente ocorre devido às dificuldades de mudanças frequentes nos programas e medicamentos Quadro 4510 QUADRO 4510 Programas de controle de coccídios utilizados na avicultura Medicamentos anticoccidianos 1a fase 2a fase Sintéticos Ionóforos Nicarbazina robenidina Salinomicina monensina maduramicina Halofuginona diclazurila Narasina lasalocida senduramicina Ionóforos Ionóforos Todas as combinações possíveis Todas as combinações possíveis Associações Ionóforos Maduramicina nicarbazina Todos exceto a maduramicina Narasina nicarbazina Todos exceto a narasina Toxicidade dos medicamentos anticoccidianos As reações tóxicas causadas pelos medicamentos anticoccidianos ocorrem nas diferentes espécies animais incluindo as aves comerciais Geralmente os casos de intoxicações são decorrentes do consumo de níveis elevados dos medicamentos associados a diferentes causas que podem ser de ordem técnica uso incorreto em algumas espécies animais erros na formulação das misturas para rações e ainda o emprego inadvertido em determinadas fases de produção como por exemplo na época da postura de ovos A monensina é frequentemente associada a quadros de toxicose em frangos de corte devido ao erro na dosificação do medicamento na ração A lasalocida a salinomicina e a narasina também são passíveis de causar síndrome tóxica com sinais clínicos e lesões semelhantes à da monensina Um outro ponto relevante nos processos tóxicos são as interações dos medicamentos anticoccidianos com os outros medicamentos de uso frequente na avicultura como melhoradores do desempenho zootécnico e antimicrobianos Quadro 4511 Ionóforos Os ionóforos são antibióticos poliéteres que carreiam íons mono e bivalentes através da membrana celular Os níveis tóxicos dos ionóforos estão relacionados com a saída de K e a entrada de Ca2 intramitocondrial principalmente nos miócitos causando a morte celular As intoxicações por ionóforos variam de acordo com a espécie e a idade do animal Os equinos e os perus são altamente suscetíveis aos ionóforos em comparação com os frangos de corte que são relativamente tolerantes Os sinais de intoxicação caracterizamse por anorexia depressão fraqueza movimentos relutantes paralisia de pernas e dispneia A mortalidade é variável mas pode atingir até 70 do plantel em casos de intoxicação aguda A monensina é altamente letal para equinos e perus nos quais se observam ataxia paralisia e paresia de pernas O peso corporal é seriamente afetado com elevado índice de refugagem de aves devido à diminuição de ingestão de ração A lasalocida provoca diminuição no ganho de peso e interfere na fertilidade de matrizes pesadas na fase de recria Em perus observamse diminuição no desenvolvimento e alteração da frequência cardiorrespiratória QUADRO 4511 Interações tóxicas dos ionóforos com outros medicamentos de uso terapêutico e preventivo Medicamento Concentração indicada ppm Via de administração Ionóforo Concentração tóxica ppm Tiamulina 250 Água Monensina 100 a 125 Narasina 70 Salinomicina 60 Oleandomicina 35 Água Monensina 80 Eritromicina 200 Água Monensina 120 a 125 Sulfametazina 750 Água Monensina 120 Sulfaquinoxalina 200 Água Monensina 120 Sulfadimetoxina 500 Água Monensina 120 Lasalocida 125 Furazolidona 800 Ração Monensina 120 a 240 Lasalocida 125 a 250 Furazolidona 200 Água Monensina 120 Lasalocida 125 Cloranfenicol 500 Água Monensina 100 Narasina 70 Salinomicina 60 Lasalocida 80 a 100 Proibido em animais de produção A intoxicação por narasina provoca alteração na ingestão de alimentos degeneração muscular com miocitose e aumento de células adiposas no coração A mortalidade em perus é observada nas concentrações de 28 a 43 ppm com lesão muscular incoordenação ataxia anorexia e paralisia em algumas situações A salinomicina é tóxica para equinos e nos casos de intoxicação observamse cólicas anorexia fraqueza muscular edema facial sialorreia e parada circulatória O quadro clínico de intoxicação em perus ocorre com concentrações inferiores a 50 ppm com dispneia ataxia febre e mortalidade Há redução na produção de ovos diminuição na eclodibilidade e no ganho de peso de frangos e aves de postura Os equídeos são muito suscetíveis à maduramicina ao passo que os cavalos são mais tolerantes à concentração de 5 ppm Surtos graves de toxicidade têm sido descritos também em bovinos ovinos que receberam cama de frango procedentes de aves tratadas com maduramicina A senduramicina não é tóxica para equinos e aves mas em casos esporádicos podese observar deficiência no empenamento e no ganho de peso das aves Nicarbazina O uso da nicarbazina em determinadas situações pode causar retardo no crescimento dos frangos e aumentar a suscetibilidade ao estresse pelo calor devido à interferência nos mecanismos termorreguladores e em consequência há mortalidade Nas aves de postura em produção há diminuição na eclodibilidade aumento de DNC N Nbis 4nitrofenil ureia um dos componentes da nicarbazina no ovo despigmentação da casca e queda na postura Observamse também dispneia e hipertermia A nicarbazina deve ser utilizada na 1a fase do programa de controle da coccidiose Halofuginona O quadro clínico de intoxicação por halofuginona ocorre com depressão da frequência cardiorrespiratória e cianose O trato gastroentérico é seriamente acometido por diarreia e gastrenterite mucoide Há diminuição na ingestão de ração e no ganho de peso Em perus podese observar alteração na palatabilidade Amprólio associado ao etopabato Nos casos de intoxicação por amprólio observamse sinais clínicos de deficiência de tiamina vitamina B1 e diminuição na qualidade do ovo O etopabato em níveis tóxicos reduz o peso total do ovo interfere na eclodibilidade de ovos férteis com diminuição da produção Desenvolvimento de resistência aos medicamentos anticoccidianos O desenvolvimento de resistência pelas diferentes eimérias de importância clínica para as aves comerciais está diretamente ligado às características farmacológicas de cada medicamento tempo de exposição prevenção e rotatividade dos medicamentos utilizados A necessidade do uso contínuo de medicamentos anticoccidianos na alimentação das aves predispõe os coccídios ao desenvolvimento de resistência Para que haja resistência é necessário apenas que alguns esporozoítos escapem da ação do medicamento para recomeçar o ciclo assexuado que culminará no desenvolvimento de milhares de outros coccídios com características de resistência semelhantes para um determinado medicamento Os medicamentos que atuam nos estágios iniciais são mais suscetíveis ao desenvolvimento de resistência enquanto aqueles que suprimem os coccídios nos estágios de esquizogonia prolongam o tempo para o aparecimento de resistência Alguns medicamentos por causa do aparecimento de resistência permaneceram apenas 1 ano no mercado como por exemplo a diclazurila que foi reintroduzida recentemente no mercado as quinolonas e outros Os métodos integrados de uso dos medicamentos anticoccidianos têm minimizado o desenvolvimento de resistência a muitos compostos que foram desenvolvidos há mais de 20 anos Atualmente já é possível detectar amostras de coccídios resistentes aos diferentes medicamentos anticoccidianos COCCIDIOSE E ANTICOCCIDIANOS EM OUTRAS ESPÉCIES DE ANIMAIS DOMÉSTICOS Perus Muitos compostos originalmente utilizados em frangos são eficazes em perus embora nem todos estejam disponíveis ou aprovados para uso pelas autoridades regulatórias nos diferentes países Os primeiros compostos que mostraram ser eficazes foram as sulfas Neste grupo a sulfaquinoxalina tem demonstrado melhores resultados e quando associada com amprólio pode ser utilizada para o tratamento de perus que apresentam sinais clínicos de coccidiose Outros medicamentos sintéticos têm demonstrado atividade anticoccidiana em perus como a arprinocida o buquinolato o clopidol o decoquinato a diclazurila o etopabato a halofuginona a nicarbazina a robenidina a toltrazurila e o zoalene O aditivo zootécnico roxarsona e outros arsenicais têm demonstrado alguma eficácia Dentre os ionóforos a monensina tem sido utilizada amplamente para o controle da coccidiose em perus assim como a lasalocida e a maduramicina Os medicamentos aprovados para utilização em perus nos EUA e na UE são apresentados no Quadro 4512 Suínos Uma espécie de Isospora e oito espécies de Eimeria têm sido relatadas em infecções que acometem suínos Leitões até 15 dias são infectados por Isospora suis que produz enterite e consequentemente diarreia Em leitões afetados gravemente as lesões histológicas compatíveis com atrofia e enterite fibrinonecrótica podem ser encontradas no jejuno e íleo Algumas eimérias E scabra E neodebliecki e E spinosa têm sido associadas com episódios de diarreia com menos frequência que Isospora QUADRO 4512 Anticoccidianos aprovados para o controle da coccidiose em perus nos EUA e na União Europeia UE Anticoccidiano Dose aprovada para utilização ppm Tipo EUA UE Amprólio 125 a 250 S Diclazurila 1 1 S Halofuginona 15 a 3 2 a 3 S Lasalocida 75 a 125 90 a 125 I Maduramicina 5 I Monensina 595 a 992 60 a 100 I Robenidina 30 a 36 S Sulfadimetoxina ormetroprima 625 375 S Zoalene 125 a 1876 S S sintético I ionóforo Adaptado de Chapman 2008 A faixa etária mais suscetível à coccidiose é a que vai de 5 a 15 dias de idade O uso do amprólio pode prevenir a doença e a sulfaguanidina na dose de 022 mgkg impede o aparecimento do quadro clínico e a eliminação de oocistos pelas fezes A toltrazurila tem sido utilizada em animais jovens para o tratamento de enterites causadas por eiméria Quadro 4513 Entretanto deve ser salientado que se recomendam para essa espécie animal rigorosas medidas sanitárias para o controle desta protozoose Bovinos e bubalinos Dentre as espécies de Eimeria que acometem os bovinos três são particularmente patogênicas E bovis E zuernii e E auburnensis cujas infecções se manifestam por diarreia sanguinolenta anemia desidratação anorexia e retardo no crescimento Os casos mais graves ocorrem em animais jovens até 1 ano de idade mais raramente em animais adultos não expostos previamente à infecção ou ainda em animais confinados para engorda ou estabulados para parição Os surtos geralmente ocorrem dentro do primeiro mês de vida quando os bezerros estão confinados sendo o período de incubação entre 17 e 21 dias Dentre os medicamentos anticoccidianos encontrados no mercado os que têm demonstrado melhores resultados são o amprólio e o decoquinato embora outros medicamentos apresentem eficácia no tratamento das coccidioses desses animais como se pode verificar no Quadro 4513 O amprólio age sobre os esquizontes de primeira geração É eficaz tanto para animais jovens quanto para adultos podendo ser administrado como preventivo na ração ou na água de bebida nas doses de 5 mgkgdia durante 28 dias ou terapeuticamente de 10 mgkgdia durante 5 dias Não é recomendado seu uso no período de 24 h antes do abate O decoquinato atua sobre o esporozoíto interferindo no transporte de elétrons do sistema citocromo mitocondrial É recomendado nas seguintes doses 625 mgkgdia durante 4 meses ou 20 mgkg de peso corporal em dose única e ainda 10 mgkgdia durante 10 dias apresentando ampla faixa de segurança porém não deve ser administrado a vacas prenhes ou a bezerros lactentes Como preventivo deve ser utilizado na dose de 05 mgkgdia durante 28 dias ou mais A monensina temse mostrado eficiente na dose de 1 mgkgdia durante 33 dias para a prevenção de infecções leves com a vantagem de apresentar melhor palatabilidade e proporcionar maior ganho de peso podendo ser adicionada na ração na proporção de 10 a 30 gton Embora ainda utilizadas as sulfonamidas não são de todo eficazes podendo atuar apenas como preventivo Quadro 4513 Ovinos e caprinos Infecções causadas por algumas espécies de Eimeria são importantes em ovinos E ovina E ovinoidalis e E ahsata Em caprinos E arloingi e E christenseni têm sido citadas como causadoras de diarreia em animais jovens QUADRO 4513 Doses e efeitos tóxicos de medicamentos anticoccidianos empregados no tratamento de diferentes espécies de mamíferos Medicamento Espécie Suíno Bovino Ovino Caprino Cão Coelho Equino Amprólio 15 a 75 mgkg 5 a 10 mgkg 55 mgkg 55 mgkg 300 mgkg Decoquinato 300 ppm 10 mgkg10 d 4 mgkgdu 5 mgkgdu 15 mgkg10 d 375 ppm Diclazurila 15 mgkgdu 15 mgkgdu 60 mgkgdu 80 mgkgdu 5 a 20 mgkgdu 2 a 20 mgkg7 d 1 mgkg6 d Halofuginona 3 ppm 125 ppm 3 ppm Lasalocida 21 mgkgdu 1 a 10 mgkgdu 75 a 125 ppmdu 25 a 5 mgkg7 d 100 ppm Tox Maduramicina 5 ppm 5 ppm 5 ppm 5 ppm máx 5 ppm 5 ppm Monensina 1 mgkgdia e Pc Narasina Tox Tox Tox Tox Tox Tox Tox Nicarbazina Robenidina 132 ppm 33 a 66 ppm 33 ppm 33 ppm 33 ppm 33 ppm Salinomicina Tox 20 ppm 40 ppm 1 mgkgdu Tox Toltrazurila 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d 10 a 15 mgkg3 d Tox tóxico para espécie sem indicação terapêutica para a espécie du dose única d dose diária recomendada Pc indicado como promotor de crescimento Medicamentos mais utilizados no tratamento de coccidiose Tóxica para equídeos exceto cavalos Casos clínicos de eimeriose surgem apenas quando esses animais ficam confinados seja para engorda seja no período de parto Como preventivo é recomendada em cabras a monensina em uma proporção de 20 g por tonelada de alimento O tratamento é semelhante àquele preconizado para os bovinos variando apenas quanto à dose O Quadro 4513 lista outros medicamentos anticoccidianos que podem ser utilizados nesses animais Coelhos A coccidiose é uma doença comum nos coelhos e apresenta distribuição mundial Os animais que se recuperam da doença são portadores Existem duas formas da doença em coelhos a hepática causada por E stiedae e a intestinal causada por E magna E irresidua E media E perforans ou outras espécies de eimérias Tanto a forma hepática como a intestinal são transmitidas pela ingestão de oocistos esporulados geralmente nos alimentos ou água contaminados Na coccidiose hepática a gravidade da doença depende do número de oocistos ingeridos Os animais podem ter a infecção sem sinais evidentes ou em alguns casos a morte pode aparecer subitamente Os coelhos jovens são os mais suscetíveis geralmente apresentam anorexia falha do crescimento embora a doença possa ser assintomática A doença na forma de coccidiose intestinal pode estar presente em todas as criações de coelhos independente da higiene das instalações As infecções são leves e não se observam sinais clínicos As coccidioses hepática e intestinal observadas nesta espécie animal podem ser controladas pelo uso de sulfaquinoxalina a 0025 na ração durante 30 dias ou 01 durante 2 semanas Embora as sulfas em geral sejam eficientes no controle da infecção medidas de higiene das instalações de animais jovens são primordiais A sulfacloropirazina quando administrada a 01 na água de bebida de coelhos com 1 mês de idade e até 2 meses atua de maneira profiláticaA coccidiose hepática pode ser prevenida com o uso de sulfaquinoxalina a 002 na água de bebida durante 3 a 4 semanas ou de sulfametazina a 1 na ração A sulfadimetoxina administrada em doses orais de 75 mgkg durante 3 dias com 7 dias de intervalo por três períodos temse mostrado eficaz O uso de outros medicamentos pode ser observado no Quadro 4513 Cães e gatos Os cães e gatos são suscetíveis a diferentes espécies de coccídios Nos cães e gatos têm sido relatadas espécies de Isospora Sarcocystis e Hammondia e somente em gatos Toxoplasma e Besnoitia O coccídio mais comum que afeta estes animais é o do gênero Isospora e pode infectar outras espécies animais Isospora rivolta e I felis infectam gatos nos cães as espécies mais importantes são Isospora canis I burrowsi I neorivolta e I ohioensis Animais jovens submetidos a regime de confinamento ou a estresse podem sofrer infecções clínicas por Isospora sp Cystoisospora sp Besnoitia Toxoplasma Hammondia e Sarcocystis Mais de 22 espécies de coccídios afetam o trato intestinal de cães e gatos exceto Cryptosporidium parvum todas as outras espécies são específicas do hospedeiro Os coccídios mais comuns pertencem ao gênero Cystoisospora duas espécies infectam gatos C felis e C rivolta e quatro infectam cães C canis C ohioensis C burrowsi e C neorivolta Os filhotes lactentes podem eliminar oocistos por até 5 semanas enquanto os desmamados eliminam durante 2 semanas Os sinais clínicos mais comuns são a diarreia e a desidratação Em gatos na maioria das vezes os coccídios são eliminados espontaneamente Em gatos afetados a associação sulfa com trimetoprima pode ser usada na dose máxima de 60 mgkg por 1 semana Para tratamento sintomático podese utilizar a sulfadimetoxina pela via oral ou parenteral na dose de 50 mgkg no primeiro dia de tratamento e 25 mgkg diariamente por 2 ou 3 semanas O amprólio pode ser empregado como preventivo em fêmeas adultas 10 dias antes do parto na proporção de 30 mℓ da solução de amprólio a 96 em 38 ℓ de água de bebida porém seu uso não foi ainda aprovado em alguns países Equinos Como mencionado anteriormente os equinos são altamente suscetíveis a intoxicação causada pelos ionóforos O Quadro 4513 mostra os anticoccidianos que são empregados para o tratamento da coccidiose nestes animais bem aqueles que são tóxicos e portanto não são recomendados para equinos VACINAS PARA O CONTROLE DA COCCIDIOSE AVIÁRIA A maioria das vacinas para o controle da coccidiose aviária atualmente disponíveis para uso são formulações que apresentam múltiplas espécies vivas de Eimeria Sucintamente as vacinas vivas anticoccidianas pertencem a dois grandes grupos aquelas contendo parasitos vivos selvagens e as vacinas vivas atenuadas As de primeira geração introduzidas em 1952 são formulações contendo parasitos vivos selvagens como por exemplo CoccivacB e D e Immucox as quais estão ainda disponíveis no comércio atualmente Essas vacinas estão embasadas na exposição controlada dos frangos a pequeno número de oocistos virulentos que iniciam a infecção e induzem uma resposta imune protetora natural Embora eficaz e ainda utilizada em alguns setores da indústria avícola seu uso requer cuidados para evitar a ocorrência da doença A administração de altas doses pode causar um efeito negativo direto na conversão alimentar ou até mesmo sinais clínicos de coccidiose hemorrágica causando a má absorção de nutrientes por outro lado a administração de pequenas doses pode deixar as aves desprotegidas contra grande número de oocistos excretados por outras aves do lote A segunda geração de vacinas vivas atenuadas foi introduzida no final dos anos 1980 e início dos anos 1990 são exemplos a Paracox atenuada para seleção de precocidade licenciada inicialmente em 1989 e a Livacox atenuada para seleção de precocidade ou adaptação em ovos licenciada em 1992 A primeira contém parasitos que foram selecionados por ter um ciclo de vida mais rápido desenvolvimento mais precoce com reduzido período prépatente baixa capacidade reprodutiva e consequentemente redução da patogenicidade Esses parasitos foram selecionados através de passagens múltiplas in vivo para serem capazes de completar seus ciclos de vida entre 13 e 33 h sendo mais rápidos que seu progenitor e retendo sua completa capacidade imunoprototera no entanto perdem uma ou duas séries de esquizogonias tornandoos incapazes de causar doença A Livacox e correlatas apresentam um pequeno número de parasitos atenuados tendo sido desenvolvidas pela passagem seriada em ovos embrionados resultando em parasitos menos patogênicos para frangos que seu progenitor selvagem Devido às limitações para produção destas vacinas as mesmas são empregadas principalmente para reprodutores e poedeiras Tentativas para obtenção de vacinas comercialmente viáveis para a indústria de frangos de corte estão sendo feitas mas o consumo ainda é pequeno cerca de 10 do setor Uma terceira geração de vacinas começou a ser pesquisadas mais recentemente visando à busca de antígenos dos parasitos ou de genes que os codifiquem esses produtos são denominados vacinas subunidades Contudo os avanços nesta área ainda são limitados refletindo a dificuldade em identificar os melhores candidatos e as limitações para testar sua imunogenicidade A única vacina comercialmente disponível é a CoxAbic uma vacina subunidade preparada de antígenos proteicos purificados da fase gametócito de Eimeria maxima As pesquisas recentes mostram que é provável que mais de um antígeno seja necessário para induzir uma imunidade sólida contra cada espécie de Eimeria sugerindo que a covacinação com candidatos múltiplos ou novos produtos devam ser obtidos para fazer parte de futuros programas de vacinação OUTRAS PROTOZOOSES Histomoníase Histomonas meleagridis é parasito do ceco e fígado de perus e galinhas constituindose estas últimas em importante fonte de infecção para os perus Nos perus foi descrita por primeira vez em 1893 por Cushman Seu principal vetor são os ovos de um helminto Heterakis gallinarum contaminado com o parasito Surtos dessa parasitose podem atingir grandes proporções a ponto de dizimarem até 90 dos perus jovens Estudos demonstraram que a histomoniáse pode disseminarse por contato direto em um lote de perus provavelmente pelo fenômeno de cloacal drinking Esta transmissão não foi demonstrada em frangos o que confirma a dependência de Heterakis gallinarum como fonte de infecção Em aves gnotobióticas observouse que Histomonas necessita da presença de alguma bactéria para tornarse patogênica como por exemplo E coli Bacillus subtilis e Clostridium spp H meleagridis bem como Trichomonas e Giardia produzem energia através de um processo anaeróbico com participação de organelas especiais denominadas hidrogenomas Ainda não existe maneira de inteferir neste processo visando à obtenção de agentes terapêuticos O uso preventivo de benzimidazóis pode ser benéfico para as aves evitandose a fonte de infecção mas este procedimento não tem nenhum valor após o início do surto A proibição de aditivos nas rações pela UE e a disponibilidade de um único arsenical nos EUA têm resultado na ocorrência de histomoníase em perus com mortalidades variando de inferior a 10 na maioria dos casos podendo chegar a 100 com influência sazonal e frequência maior em aves entre 4 e 8 semanas de idade Há vários estudos que relatam também sinais clínicos graves em frangos especialmente naqueles criados livremente sendo observado aumento da mortalidade e queda da produção de ovos em poedeiras o que sugere que estas aves não são somente reservatórios assintomáticos Outras especiés como faisões perdizes e codornas são importantes hospedeiros Por outro lado patos e avestruzes mostram alta resistência à doença embora possam contribuir para a transmissão do parasito As estratégias de tratamento e profilaxia dessa protozoose no atual cenário de redução e proibição de aditivos em rações deixam três diferentes abordagens que podem ser realizadas para preencher este vazío uso de antimicrobianos e arsenicais que tenham certa atividade contra este protozoário uso de produtos originários de plantas e finalmente desenvolvimento de vacinas Antimicrobianos e arsenicais Desde a descrição dos nitroimidazóis p ex metronidazol como eficazes para combater Histomonas meleagridis estas sustâncias mantiveram seu potenciasl de efetividade contra este parasito com poucos relatos de cepas resistentes Os surtos podem ser controlados com o uso de nitroimidazóis na concentração de 600 a 800 ppm em água de bebida durante 7 dias É necessário um período de carência de 4 a 5 dias Para tratamento preventivo podemse utilizar arsenicais como a carbazona entre 250 e 375 ppm ou a nitarsona a 1875 ppm na ração Ambos os arsenicais exigem um período de carência de 5 dias A paramomicina aminoglicosídio também se mostrou eficaz para reduzir a mortalidade e a gravidade das lesões em perus além de aumentar o peso corporal e reduzir a transmissão entre aves sentinelas experimentalmente infectadas Esse antimicrobiano deve ser usado antes da infecção contudo este uso profilático compulsório levanta preocupação com relação ao desenvolvimento de bactérias resistentes presentes no intestino das aves Tanto a nitarsona arsenical como a paromomicina são efetivos profilaticamente mas a preocupação em relação à ecologia e à inocuidade para o consumidor estão presentes Produtos obtidos a partir de plantas Com a impossibilidade de uso várias substâncias químicas no tratamento da histomoníase surgiram como alternativa compostos obtididos a partir de plantas como Artemisia annua Contudo achados inconsistentes têm sido obtidos com alguns produtos como Nastutat Protophyt e Enteroguard indicando que nenhuma substância originária de plantas proporciona proteção adequada Vacinas O emprego de vacinas com parasitos atenuados in vitro tem demonstrado ser eficiente por diferentes vias de administração sem interferir no desempenho dos perus inclusive pode prevenir a queda de postura Em 2013 observouse que Histomonas meleagridis atenuado por passagens intracloacais de baixa virulência foi eficaz mostrando efeitos protetores contra histomoníase Toxoplasmose O Toxoplasma gondii é um coccídio que parasita o intestino delgado de membros da família Felidae inclusive do gato doméstico Estes animais constituem os hospedeiros definitivos deste parasito portanto eliminam seus oocistos nas fezes e contaminam o meio ambiente Após um período de 1 a 5 dias os oocistos esporulam tornandose infectantes para um grande número de espécies de animais de sangue quente inclusive o próprio gato e o homem Nestes animais hospedeiros intermediários os esporozoítos liberados dos oocistos penetram nas células intestinais e se multiplicam Invadem também linfonodos onde formam taquizoítos que se espalham por todos os tecidos do hospedeiro inclusive cérebro músculos estriados e fígado Pode também ocorrer migração transplacentária da mãe para o feto este mecanismo de infecção tem maior ou menor importância de acordo com a espécie animal Nos seres humanos por exemplo ele é o mecanismo de infecção mais comum merecendo especial atenção O diagnóstico deve basearse nos sintomas sobretudo em provas sorológicas Para o tratamento em regra recomendase a clindamicina que é bem absorvida quando administrada pela via oral Ligase facilmente às proteínas plasmáticas distribuindose por vários tecidos inclusive atravessa a barreira placentária porém não atinge o sistema nervoso central Para cães com toxoplasmose sistêmica recomendase a dose de 10 a 40 mgkg pela via oral dividida em 3 a 4 vezesdia para gatos recomendamse 40 mgkg pela via oral divididos em 3 vezesdia durante 14 dias Babesiose A babesiose é causada por um parasito hemotrópico do gênero Babesia família Babesiidae ordem Piroplasmida membro do filo Apicomplexa é transmitido por carrapatos infectados Existem muitas espécies de Babesia que afetam o gado bovino cães cavalos e roedores Dentre as várias espécies que ocorrem em animais domésticos das regiões tropicais e subtropicais algumas são encontradas no Brasil causando doenças em seus respectivos hospedeiros B vogeli e B gibsoni em cães B bigemina e B bovis em bovinos e bubalinos B equi e B caballi em equinos Estes parasitos causam uma síndrome similar à malária nos humanos incluindo febre hemólise e hemoglobinúria Ao que se sabe animais de áreas onde há estabilidade enzoótica para essas parasitoses adquirem a infecção sem apresentar sintomatologia clínica aguda O mesmo não ocorre com animais de regiões indenes que quando introduzidos em uma área onde existe o hematozoário sofrem a doença de forma grave chegando por vezes ao óbito Os animais que sobrevivem à infecção tornamse portadores do parasito e se constituem em fonte de infecção para outros animais O controle adequado dessa hemoparasitose envolve o uso de antiprotozoários associado ao controle da população de vetores carrapatos Esta última deve ser mantida em nível baixo de maneira a permitir que pequenas quantidades de Babesia sejam inoculadas nos hospedeiros mantendoos portanto em condições de premunição Alguns medicamentos usados para o tratamento da babesiose como por exemplo o azul de tripan e os derivados do quinurônio foram atualmente substituídos por outros mais eficientes e com maior margem de segurança Dentre os medicamentos usados nos dias de hoje destacamse os apresentados a seguir Derivados das diamidinas Este grupo tem como principal representante o diminazeno cujo nome químico é 44diazoaminodibenzamidina ou 44 diamidinodiazoaminobenzeno como produtos veterinários disponíveis no comércio têmse o Ganaseg o Diminazine B12 dentre outros Parece que as diamidinas agem de forma semelhante às pentamidinas acumulandose no fígado e rins e entrando na circulação fetal Pequenas quantidades ficam acumuladas no sistema nervoso central durante alguns meses Ao que tudo indica as diamidinas interferem na glicólise aeróbica do parasito e na sua síntese do ácido desoxirribonucleico DNA o que explicaria as degenerações observadas nos mesmos logo após instituição do tratamento Estes medicamentos são bem tolerados pelos vertebrados podendo algumas vezes ser observados efeitos colaterais como tremor muscular salivação diarreia queda da pressão sanguínea e pulso acelerado Não causam efeitos parassimpatomiméticos tampouco danos hepáticos desde que administrados nas doses recomendadas As diamidinas atuam sobre todas as espécies de Babesia sendo menos eficientes contra B bovis e B caballi A dose terapêutica para bovinos é de 35 mgkg por via subcutânea ou intramuscular Para equinos a dose preconizada é de 5 mgkg por via intramuscular por 2 dias consecutivos devendo essa dose ser rigorosamente controlada Para cães recomendase uma única dose de 5 mgkg por via intramuscular ou subcutânea Quanto à toxicidade temse que doses terapêuticas múltiplas em cães podem causar lesões nervosas graves principalmente no nível do cerebelo mesencéfalo e tálamo além de degeneração gordurosa no fígado rins miocárdio e musculatura esquelética Em bovinos as degenerações gordurosas são mais intensas ao passo que as lesões nervosas podem passar despercebidas Não se conhece exatamente como as diamidinas atuam no organismo dos equinos Derivados das carbanilidas O principal representante deste grupo é o imidocarbe cujo nome químico é NN2bis 345dihidro1H imidazol2ilfenil ureia sendo comercializado como produto veterinário com os nomes de Imidocarb Imizol Diazen Virbazene dentre outros O imidocarbe é capaz de agir sobre todas as espécies de Babesia parece atuar no núcleo do parasito promovendo alterações no seu número e tamanho e no citoplasma Este composto apresenta tendência de se depositar no rim e é reabsorvido de forma inalterada sendo biotransformado no fígado Também pode atuar de maneira profilática contra várias espécies de Babesia principalmente as de bovinos O imidocarbe é recomendado em aplicação única de 1 a 3 mgkg por via subcutânea ou intramuscular para bovinos dose esta capaz de inibir a parasitemia por B bigemina e B bovis doses de até 5 mgkg podem ter efeito esterilizante Este derivado carbanilida tem o inconveniente de deixar resíduos por até 170 dias nos rins e fígado requerendo um período de carência de no mínimo 30 dias em animais destinados ao consumo Doses maiores que as recomendadas 5 mgkgcausam irritação no local de aplicação quando se utiliza a via subcutânea Para equinos com infecção por B caballi recomendase imidocarbe na dose de 2 mgkgdia por via intramuscular em 2 dias consecutivos Em casos de infecção por B equi a dose é de três aplicações de 4 mgkg por via intramuscular com intervalo de 24 h entre as doses Outro derivado das carbanilidas é a amicarbilida diisotionato de 33diamidinocarbanilida que é indicada na dose de 5 mgkg subcutânea ou intramuscular para bovinos recomendandose repetir a dose quando houver hemoglobinúria por mais de 24 h após o tratamento Tem a capacidade de reduzir a parasitemia e a mortalidade porém se o tratamento for instituído apenas após o quarto dia de febre em casos de infecção por B bovis pode desenvolverse babesiose cerebral A amicarbilida atua sobre ambas as espécies de Babesia que acometem os equinos e a dose terapêutica recomendada é de 88 mgkg por via intramuscular durante 2 dias consecutivos Doses cinco vezes maiores do que a terapêutica causam morte do animal com extensa necrose do fígado e dos túbulos renais Em cães podese fazer uso tanto do imidocarbe na dose de 2 a 3 mgkg por via intramuscular ou intravenosa em dose única ou ainda 5 a 66 mgkg por via subcutânea ou intramuscular em intervalo de 2 a 3 semanas A fenamidina 44diamidinodifenil éter é também um derivado das carbanilidas e tem sido indicada para cães na dose de 15 mgkgdia por via subcutânea em 2 dias consecutivos Atualmente pesquisas para sequenciar genomas estão em andamento como parte do desafio para identificar diferenças genéticas que seriam alvos potenciais de novos medicamentos que por exemplo atuassem em genes essenciais e específicos dos parasitos ou em suas vias metabólicas ou mecanismos de regulação de genes específicos dos parasitos como as babésias Anaplasmose Ocorre em bovinos geralmente associada à babesiose resultando em grandes perdas para a pecuária sendo transmitida pelo mesmo vetor Insetos hematófagos como os tabanídeos também têm sido apontados como potentes transmissores mecânicos A presença do Anaplasma em baixos níveis na circulação sanguínea faz com que o organismo hospedeiro produza anticorpos suficientes para conferirlhe um estado de proteção premunição Vários tipos de vacinas mortas e atenuadas vêm sendo desenvolvidos e utilizados porém o uso de agentes químicos medicamentos continua sendo de capital importância no controle de surtos da doença Dentre os vários medicamentos testados dois são os mais amplamente usados imidocarbe e tetraciclinas Imidocarbe É recomendado na dose de 3 mgkg Embora o tratamento não implique esterilização uma ou mais recaídas leves permitem que o hospedeiro chegue à condição de premunido Seu uso fica restrito por ocasionar resíduos de longa duração em animais de produção Tetraciclinas tetraciclina clortetraciclina e oxitetraciclina Atuam eficazmente contra a anaplasmose clínica Sua administração em estágio precoce da doença permite alto índice de recuperação entretanto quando há baixos valores de hemoglobina 10 é conveniente o uso de transfusão lenta de 2 a 4 ℓ de sangue Observouse a esterilização dos parasitos utilizandose oxitetraciclina de longa ação em duas aplicações intramusculares com 1 semana de intervalo na dose de 20 mgkg Resultados satisfatórios também foram obtidos com uma única aplicação por via intramuscular de 20 mgkg Tricomoníase e giardíase Dentre os protozoários que parasitam os animais domésticos destacamse principalmente Trichomonas foetus e Giardia sp O Trichomonas foetus pode ser um dos fatores limitantes da pecuária É parasito do trato urogenital de bovídeos nos quais causa doença de caráter venéreo Sua transmissão dáse pela cópula sendo os touros seus principais transmissores Nestes após o período inicial de instalação do parasito o quadro clínico regride e o animal deixa de apresentar sintomas mas continua a albergar o parasito tornandose portador da infecção As vacas contaminadas podem apresentar cios irregulares abortos silenciosos 8 a 16 semanas após cobertura endometrite com persistente descarga vaginal eou piometra Embora haja desenvolvimento de imunidade em alguns casos podese instalar um quadro de esterilidade permanente nas fêmeas A Giardia sp em sua forma parasitária o trofozoíto se prende às células epiteliais do intestino delgado causandolhes lesões Em animais jovens sobretudo cães altas infestações podem causar enterites com episódios intercalados de parada do trânsito intestinal constipação intestinal e diarreias A tricomoníase e a giardíase podem ser tratadas com metronidazol para a giardíase recomendase também o uso de quinacrina Metronidazol Seu nome químico é 1αhidroxietil2metil5nitroimidazol Após entrar na célulaalvo interage com o DNA do protozoário ocasionando perda de sua estrutura helicoidal e quebra das alças dessa estrutura Pelo fato de ser pouco solúvel em água e etanol recomendase sua administração por via oral Parte deste medicamento é biotransformada e aproximadamente 50 são excretados inalterados na urina O tratamento da tricomoníase bovina é efetuado com metronidazol na dose de 75 mgkg por via intravenosa dividida em três doses a intervalos de 12 h No caso de touros além da administração oral recomendase o uso tópico de pomada à base de metronidazol a 5 precedida de uma ducha uretral com 30 mℓ de uma solução de metronidazol a 1 Para prevenir a reinfecção e melhorar os parâmetros de produção a longo prazo sugerese que os terneiros sejam tratados de forma contínua uma vez que a duração do tratamento parece mais importante que a dose por outro lado há risco do desenvolvimento de resistência das cepas de Giardia Para tratamento da giardíase em cães o metronidazol é empregado na dose de 25 mgkg 2 vezesdia durante 5 dias Para gatos a dose é de 12 a 25 mgkg 2 vezesdia durante 5 dias Cães tratados com altas doses de metronidazol tendem a apresentar sinais de intoxicação com consequente disfunção do sistema nervoso central traduzindose clinicamente por ataxia tremores nistagmo vertical opistótono espasmos da musculatura lombar e dos membros posteriores e cauda caída Quinacrina Também chamada de mepacrina cujo nome químico é 6cloro94dimetilamino1metilbutilamino2 metoxiacrina É administrada geralmente por via oral ou com menor frequência por via intramuscular É utilizada nas infecções por Giardia A quinacrina distribuise nos tecidos com tendência a se acumular no fígado no baço nos pulmões e nas glândulas adrenais Sua eliminação fazse lentamente pela urina tornandoa de coloração amareloescura no terceiro dia de administração contínua Quantidades muito pequenas são eliminadas pelas secreções corpóreas saliva suor leite bile É usada sobretudo no tratamento da giardíase canina recomendandose para cães de grande porte a dose de 200 mganimal três vezes no primeiro dia e duas vezes nos 5 dias subsequentes Para cães de raças pequenas a dose é de 100 mg 2 vezesdia no primeiro dia e 1 vezdia durante mais 5 dias Para filhotes utilizamse 50 mg 2 vezesdia durante 5 dias Sugerese a administração de bicarbonato de sódio para prevenir vômitos Para cães com fibrilação auricular a dose de 264 mgkg por via intravenosa permite restabelecer o ritmo sinusal normal Doses acima das recomendadas podem originar um quadro tóxico traduzido por vômitos e distúrbios das atividades motora e psicomotora tanto em cães quanto em gatos Outro medicamento que tem sido usado para o tratamento da giardíase canina é o tinidazol na dose de 44 mgdia durante 3 dias Alguns estudos têm demonstrado que antihelmínticos do grupo dos benzimidazóis como o albendazol e o febendazol foram eficientes no tratamento da giardíase canina O albendazol foi utilizado na dose de 25 mgkg 2 vezesdia durante 2 dias Entretanto suspeitase que esse medicamento tenha efeito teratogênico não sendo recomendado para fêmeas prenhes O febendazol foi testado na dose de 50 mgkgdia durante 3 dias e mostrouse efetivo para cães Não foi testado em gatos Criptosporidiose Crysptosporidium é um coccídio que infecta uma ampla variedade de vertebrados incluindo o homem O parasito se localiza principalmente no intestino delgado dos mamíferos e das aves Mais de 20 espécies já foram identificadas entre elas está o Cryptosporidium parvum que infecta mais de 150 espécies diferentes de mamíferos sendo a maioria de surtos causada por água contaminada e em ruminantes como fonte de transmissão para o ser humano C bovis e C andersoni parasitam bovinos C suis afeta suínos C canis parasita caninos e C felis é encontrado em gatos Em aves foram encontrados principalmente C baileyi e C meleagridis O maior problema relacionado com esta doença é a ausência de meios eficazes para prevenção e tratamento Os oocistos são altamente resistentes ao estresse ambiental e a vários desinfetantes o que torna as medidas higiênicas das instalações zootécnicas geralmente ineficientes para eliminar os oocistos e prevenir a infecção Mais de 200 sustâncias químicas foram testadas para o combate da criptosporidiose algumas delas mostraram efeitos promissores mas nenhuma delas foi capaz de eliminar a infecção completamente ou os sinais clínicos de maneira constante Alguns compostos reduziram a excreção dos oocistos no meio ambiente o que reduziu a disponibilidade do parasito e em consequência a exposição e infecção de hospedeiros suscetíveis A combinação de medidas higiênicas e a administração de substâncias químicas eficazes devem ser utilizadas em conjunto para um controle eficaz da criptosporidiose Qualquer tratamento que seja proposto contra criptosporidiose depende da imunocompetência do animal Animais imunocompetentes requerem somente terapia de suporte porque a infecção em geral é autolimitante Animais imunossuprimidos frequentemente necessitam de tratamento para eliminar o parasito Algumas opções terapêuticas para combater a criptosporidiose são apresentadas no Quadro 4514 A nitazoxanida Annita especialidade farmacêutica de uso humano em particular é um antiprotozoário que age inibindo uma enzima do metabolismo do parasito a piruvato ferrodoxina oxidorredutase tem sido indicada para o tratamento de criptosporidiose em crianças por diminuir o tempo de duração da doença clínica e reduzir a carga parasitária Os estudos clínicos mostraram sua atividade contra protozoários Cryptosporidium parvum Trichomonas Giardia intestinalis e Entamoeba helmintos Taenia e Hymenolepis spp e contra bactérias aeróbicas e anaeróbicas QUADRO 4514 Algumas opções terapêuticas para combater a criptosporidiose Medicamento Espécie animal e dose Azitromicina Ruminantes 1500 mgdia por bezerro por 7 dias Cães gatos 10 mgkg pela via oral cada 24 h até que os sinais clínicos regridam Cavalos 10 mgkg pela via oral cada 24 h por 5 dias e posteriormente a cada 48 h até a regressão dos sinais clínicos Decoquinato Bezerros 2 mgkg 2 vezesdia durante 21 dias Halofuginona Ruminantes 01 mgkg por 7 dias Nitazoxanida Ruminantes 15 mgkg ou 100 mganimal 2 vezesdia durante 5 dias em animais de 24 a 47 meses de idade 200 mg 2 vezesdia durante 5 dias em animais de 4 a 11 anos de idade Cães gatos 25 mgkg pela via oral cada 12 h por pelo menos 7 dias Paramomicina Ruminantes 100 mgkg por 21 dias Cães gatos 125 a 165 mgkg pela via oral a cada 12 a 24 h por pelo menos 5 dias Cavalos 100 mgkg pela via oral a cada 24 h por 5 dias Tilosina Cães gatos 10 a 15 mgkg pela via oral a cada 8 a 12 h por 21 dias Adaptado de Shahiduzzaman e Daugschies 2012 BIBLIOGRAFIA Allen DG Pringle JK Smith DA Handbook of veterinary drugs 2 ed New York LippincotRaven 1998 Andrei E Compêndio Veterinário 30 ed Andrei Editora São Paulo Brasil 1999 Ashley JN Berg SS Lucas JMS 33diaminocarbanilide A new drug active against babesial infections Nature 185 461 1960 Barr SC Bowman DD Giardiasis in dogs and cats Compend Contin Educ 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piolhicidas moluscicidas etc Pesquisa realizada nos EUA mostrou que 79 de técnicos agropecuários e criadores consideraram os praguicidas responsáveis pelo maior impacto econômico em seus rebanhos Um levantamento realizado pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA do Brasil na década de 1980 considerou o Rhipicephalus Boophilus microplus o parasito que maior prejuízo trouxe à pecuária nacional Este carrapato juntamente com a moscadoberne Dermatobia hominis e a moscadoschifres Haematobia irritans requer uma variedade de praguicidas para reduzir suas populações Nos carnívoros domésticos como cães e gatos o maior desafio recai sobre o controle das pulgas em que predominam o Ctenocephalides felis e C canis da sarna demodécica causada pelo Demodex spp e sarcóptica provocada por Sarcoptes sp O emprego efetivo de substâncias contra artrópodes vem do século 19 quando Cristian em meados de 1895 na Austrália empregou soluções arsenicais como carrapaticidas as quais foram introduzidas no Brasil a partir de 1900 Com o desenvolvimento de resistência pelos parasitos novos produtos vieram a ser pesquisados Surgiu então o diclorodifeniltricloroetano DDT que embora conhecido desde o século 19 quando Zeidler o sintetizou só foi comercializado a partir de 1939 como carrapaticida Além deste organoclorado outros como o hexaclorociclohexano HCH ou BHC o toxafeno e a dieldrina foram utilizados em larga escala em agropecuária Com o aparecimento de resistência cruzada aos carrapaticidas os produtos organoclorados tiveram sua importância reduzida culminando na proibição de sua comercialização como praguicidas no Brasil em 1985 por meio da Portaria no 329 de 02 de setembro de 1985 do Ministério da Agricultura e de seu uso em animais destinados ao consumo humano devido ao acúmulo por tempo muito prolongado particularmente no tecido adiposo com consequentes danos à saúde principalmente quando os animais debilitamse como resultado de alguma enfermidade Uma nova geração de praguicidas ainda hoje amplamente utilizada teve início a partir do desenvolvimento dos organofosforados Molécula sintetizada na Alemanha em 1941 foi comercializada em 1947 como inseticida agrícola e em 1956 um produto com o nome de diazinon foi lançado no mercado como carrapaticida Posteriormente surgiram o dioxation o cumafós e o etion A resistência de muitas espécies de ectoparasitos a estes agentes estimulou o desenvolvimento dos inseticidas piretroides a partir das piretrinas naturais cujas eficácias inseticidas e suas baixas toxicidades para mamíferos já haviam sido demonstradas em 1935 No entanto o fato de não tomar maior vulto comercial na época foi devido à instabilidade química e aos elevados custos de produção Fato semelhante não ocorria com outros agentes químicos já desenvolvidos ou em desenvolvimento como os organoclorados organofosforados e carbamatos Foi apenas em 1973 que Elliot conseguiu sintetizar a permetrina o primeiro piretroide com grande estabilidade à luz e no meio ambiente Em 1979 Burg et al descreveram as características do fungo Streptomyces avermectilis isolado pela primeira vez de uma amostra de solo do Japão e das avermectinas produzidas pelo processo de fermentação do referido fungo Surgiu a partir dessas descobertas uma nova linha de bases químicas utilizadas até hoje no combate aos parasitos Devido ao alto custo de desenvolvimento de novos produtos que soma ao redor de 250 milhões de dólares bases inseridas há décadas no mercado predominam até hoje quase como absolutas Em revisão criteriosa a respeito do lançamento de novas moléculas que atuam em ectoparasitos constatou se que poucas haviam sido acrescidas ao uso veterinário nesses últimos anos Para a linha de produtos de atuação em pequenos animais destacouse a metaflumizona inserida no mercado no ano de 2007 Mais recentemente novas moléculas foram colocadas no comércio particularmente para a linha de pequenos animais pet porém ainda não se encontram disponíveis no mercado nacional Chama atenção nos novos lançamentos a associação de princípios ativos como por exemplo a combinação de piretroide fosforado e regulador de crescimento de insetos Essa tática farmacêutica procura não só aumentar o espectro de ação do produto como é o caso citado mas também visa conseguir efeito sinérgico como é o caso da associação de flumetrina e imidacloprida Faltam ao criador e aos técnicos não capacitados orientações quanto ao uso de defensivos pois a maioria não lê as bulas e assim a propaganda comercial pode induzilos à utilização errônea do produto contribuindo desta forma para que haja recrudescimento da resistência dos parasitos frente às moléculas O fenômeno de resistência é a capacidade que determinados artrópodes apresentam para tolerar doses de inseticida que seriam letais para a maioria dos indivíduos em uma população da mesma espécie Os artrópodes possuem mecanismos bioquímicos para se manterem insensíveis aos inseticidas como alteração nas propriedades do local de ação do inseticida e mudanças nas taxas de metabolismo e no transporte do inseticida no seu interior A capacidade de inativar substâncias químicas é decorrente da seleção de indivíduos que apresentam fatores genéticos para a resistência em baixa frequência na população e vai se elevando com a pressão da utilização dos antiparasitários O número de gerações necessárias para o surgimento de significante grau de resistência em uma população pode variar de 5 a 50 dependendo principalmente do grau do alelo responsável pela característica e da intensidade de seleção ocasionada pelo manejo A subdosagem e a pressão de seleção ou seja a intensificação de aplicações dos antiparasitários têm sido os principais fatores associados ao surgimento de cepas resistentes O aparecimento drástico de resistência que invariavelmente ocorre como consequência do mau uso das formulações exige do usuário alguns cuidados básicos que deverão ser tomados antes do manuseio de qualquer praguicida O principal deles é a leitura criteriosa das recomendações sugeridas pelo fabricante antes da aplicação do produto que é a fonte primária de informações atualizadas pois o fabricante tem interesse em mostrar a eficiência e segurança do produto Outra medida seria solicitar a orientação de um profissional da área o médicoveterinário para adequar medidas de controle tático ou estratégico na propriedade com a finalidade de elaborar um esquema que diminua a frequência de tratamentos associados ao manejo adequado dos animais Esse profissional é capacitado para indicar o produto e a sua utilização correta Exemplos desses fatos foram demonstrados em pesquisas elaboradas em propriedades em que o R microplus era tido como resistente ao amitraz Os resultados obtidos com esses trabalhos comprovaram a boa eficácia da molécula nessas propriedades quando a diluição da molécula e a dosagem do produto foram corretamente utilizadas Outra evidência que corrobora o benefício da orientação profissional é o enorme número de produtos encontrados no mercado elaborados com uma mesma base São exemplos cipermetrina sem ou com associações a outras moléculas 94 produtos abamectina 56 produtos ivermectina 97 produtos etc Devido a esse fato observase constantemente a substituição de produtos porém com os mesmos princípios ativos Essas manipulações são contrárias às normas editadas por técnicos e fabricantes tendo como resultado principal a indução da resistência dos parasitos frente ao princípio ativo do produto Neste capítulo optouse por apresentar os diferentes princípios ativos e suas associações evitandose os nomes comerciais porém é possível obter informações sobre as especialidades indicações formulações e a espécie animal na qual o produto pode ser utilizado recorrendose à edição eletrônica do Compêndio de Produtos Veterinários SINDAN no endereço eletrônico wwwcpvscombr Vários princípios ativos recémintroduzidos no mercado brasileiro ainda não são encontrados nos compêndios veterinários em particular aqueles destinados ao mercado pet Esses princípios ativos são em geral inicialmente empregados como defensivos na agricultura e posteriormente como ectoparasiticidas de uso animal Os testes de toxicidade realizados com esses princípios ativos mostram que não interferem na reprodução animal e não apresentam efeitos teratogênicos cancerígenos ou mutagênicos nos animais tratados quando animais são intoxicados acidentalmente procedese ao tratamento paliativo pois a grande maioria desses novos produtos não tem antídoto ORGANOFOSFORADOS São compostos orgânicos derivados do ácido fosfórico São de coloração amarela ou marrom quando misturados a óleos e amarela ou branca quando em pós cristalinos alguns têm odor similar ao do alho Os organofosforados são apresentados em formulações isoladas apenas uma base ou em associações com outras bases particularmente com os piretroides e recomendados para o uso em várias espécies domésticas Nomes genéricos e químicos dos organofosforados Clorofenvinfós 2cloro124diclorofenil vinildietilfosfato Cumafós 00dietil 03cloro4metil2oxo2H1benzopiran7i1 tiofosfonato Diazinona 00dietil 02isopropil6metil4pirimidil fosforotionato Diclorvós ou DDVP fosfato de 00dimetil022diclorovinil Fentiona 00dimetil 04metiltiomtolil fosforotionato Fosmete 00dimetil Sftalimidometil fosforoditioato Foxim 00dietil αcianobenziladeneaminooxifosfonotioato Triclorfom fosfonato de 00dimetil1hidroxi22tricloroetila Espectro ectoparasiticida O clorofenvinfós em associação com piretroides é recomendado para bovinos no combate ao carrapato e ao berne larvas da mosca D hominis O cumafós é aprovado para uso em gado leiteiro nos EUA Quando em formulação isolada é indicado para combater artrópodes em cães Para bovinos a substância é associada a outro organofosforado e a um piretroide A diazinona é recomendada no controle de sarnas e piolhos em ovinos e suínos e no controle das miíases dos animais Para cães e gatos é usada sob a forma de xampu e coleira contra pulgas O diclorvós DDVP é utilizado isoladamente ou em combinação com piretroides no combate a piolhos e principalmente como bernicida em bovinos Juntamente com o triclorfom é a base mais comumente associada aos piretroides visando ao controle dos estágios parasitários da D hominis A fentiona comercializada na forma de spoton é indicada para combater berne em bovinos Para cães e gatos em duas diferentes concentrações é recomendada para o controle de pulgas Fosmete e foxim são indicados como sarnicida e piolhicida para suínos Colares antiparasitários de polivinil impregnados com organofosforados ou carbamatos são extensamente utilizados em carnívoros para o controle de pulgas O ingrediente ativo é liberado destes colares nas seguintes formas como vapor por exemplo diclorvós como líquido por exemplo diazinona ou como pó no caso de carbarila e propoxur Modo de ação Os organofosforados são inseticidas eou acaricidas que se ligam irreversivelmente ao local esterásico da enzima colinesterase que é responsável pela hidrólise da molécula de acetilcolina ver detalhes no Capítulo 6 Este processo resulta em acúmulo de acetilcolina onde este neurotransmissor é liberado promovendo hiperexcitabilidade e hiperatividade seguindose incoordenação muscular convulsões e morte do parasito As características farmacocinéticas e os efeitos tóxicos são descritos no Capítulo 44 QUADRO 461 Organofosforados princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Clorfenvinfós DDVP deltametrina Clorpirifós Cipermetrina amitraz cipermetrina citronela DDVP Cumafós Flumetrina propoxur propoxur diflubenzurona Diazinona Cipermetrina clorpirifós Diclorvós DDVP Cipermetrina clorpirifós clorfenvinfós fentiona permetrina Fentiona Cipermetrina Triclorfom DDVP cipermetrina cumafós ciflutrina cipermetrina Fonte wwwcpvscombr No Quadro 461 são apresentados os princípios ativos de moléculas do grupo dos organofosforados e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas em Medicina Veterinária CARBAMATOS São compostos derivados do ácido carbâmico mais particularmente do ácido Nmetilcarbâmico Esta classe foi empregada como carrapaticida em alguns países por um curto período de tempo abolindose seu uso devido à resistência cruzada com os organofosforados apresentada pelo R microplus Nomes genéricos e químicos dos carbamatos Carbarila 1naftilNmetilcarbamato Propoxur 2isopropoxifenilNmetilcarbamato Espectro ectoparasiticida Carbarila e propoxur utilizados isoladamente ou em associações são indicados no combate de artrópodes em geral de todas as espécies domésticas Modo de ação Os carbamatos são inibidores reversíveis da colinesterase e os organofosforados como visto anteriormente são irreversíveis Os artrópodes expostos a esses agentes exibem hiperatividade ataxia convulsões e paralisia seguida de morte Farmacocinética Os carbamatos em formulações para uso tópico são pouco absorvidos pela pele Nos mamíferos essas substâncias são biotransformadas no fígado e por esterases plasmáticas sendo excretadas na urina Efeitos tóxicos Como são inibidores reversíveis da colinesterase os efeitos dos carbamatos de modo geral têm menor duração e intensidade quando comparados aos dos organofosforados O tratamento dos animais intoxicados deve ser feito exclusivamente com atropina não devendo ser utilizados os reativadores das colinesterases isto é as oximas como o Contrathion mesilato de pralidoxima Isso porque os carbamatos se ligam a ambos os locais ativos da colinesterase esterásico e aniônico impedindo que as oximas reativem a enzima como ocorre com os organofosforados para detalhes ver Capítulo 6 O modo mais comum de intoxicação além do uso incorreto e da ingestão acidental devese ao hábito de os animais se lamberem após a aplicação do produto No Quadro 462 são apresentados os princípios ativos de moléculas do grupo dos carbamatos e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas na Medicina Veterinária PIRETROIDES Os capítulos florais da planta crisântemo Chrysanthemum cinerariaefolium contêm 6 ésteres similares conhecidos por piretrinas ou extrato de piretro que são derivados de 2 ácidos e 3 alcoóis cuja atividade inseticida já era observada desde o século 19 Combinandose o ácido crisantêmico com os alcoóis piretrolol cinerolol ou jasmolol formamse piretrina I cinerina I e jasmolina I respectivamente Combinandose o ácido pirétrico com os mesmos 3 alcoóis formamse a piretrina II a cinerina II e a jasmolina II respectivamente Pelo fato de as piretrinas serem muito instáveis foram sintetizados os piretroides o primeiro dessa classe foi a aletrina sintetizada por Green Shchter e La Forje em 1949 por meio de uma modificação da cadeia lateral do álcool ciclopentenolone da piretrina I A maioria dos piretroides deriva do ácido ciclopropanocarboxílico com algumas exceções como o fenvalerato por exemplo São ésteres solúveis na maioria dos solventes orgânicos são biodegradáveis e têm a vantagem de serem estáveis quando expostos ao ar e à luz Os piretroides que não apresentam o grupamento αciano são classificados como do tipo I piretrina I aletrina tetrametrina permetrina resmetrina e fenotrina e são utilizados comumente como inseticidas em ambientes domésticos sob a forma de spray e aqueles que o possuem são chamados do tipo II cipermetrina deltametrina cifenotrina fenvalerato flumetrina e cialotrina indicados como ectoparasiticidas para uso animal Esta distinção é importante pois em caso de exposição tóxica os sintomas observados entre os dois grupos diferem devido a distintos mecanismos de ação Nomes genéricos e químicos das piretrinas e piretroides Piretrina I éster da piretrolona do ácido monocarboxílico crisantêmico Piretrina II éster da piretrolona do éster mononetílico do ácido dicarboxílico crisantêmico Cialotrina éster do αciano 3fenoxifenil metílico do ácido 32cloro333triflúor1propenil22dimetil ciclopropanocarboxílico Ciflutrina éster do αciano4flúor3fenoxifenilmetílico do ácido 322dicloetenil22 dimetilciclopropanocarboxílico Cipermetrina éster do ácido αciano 3fenoxifenil metílico do ácido 322dicloroetenil22 dimetilciclopropanocarboxílico Deltametrina ou decametrina éster do ácido αciano 3fenoxifenil metílico do ácido 322 dibromoetenil22dimetilciclopropanocarboxílico Etofenproxi 24etoxifenil2metilpropil3fenoxibenzil éter Flumetrina éster do αciano4flúor3fenoxifenil metílico do ácido 32cloro24clorofeniletenil22 dimetilciclopropanocarboxílico Permetrina éster do 3fenoxifenil metílico do ácido 322dicloetenil22dimetilciclopropanocarboxílico QUADRO 462 Carbamatos princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Carbarila Cipermetrina Metomil Propoxur Cumafós cumafós diflubenzuron Fonte wwwcpvscombr Espectro ectoparasiticida Os piretroides são utilizados de modo geral no combate a artrópodes São apresentados em formulações isoladas ou em associações com outros agentes particularmente com os organofosforados Estas associações têm por finalidade aumentar o espectro de ação visando principalmente à ação sobre os bernes uma vez que os piretroides não são efetivos contra estes O uso dessas moléculas incorporadas a xampus particularmente pelo seu rápido efeito de knockdown queda em pulgas tem aumentado consideravelmente em pequenos animais Devido à resistência paralela e cruzada que vem sendo desenvolvida pelos parasitos aos piretroides a eficácia destes tem variado bastante entre diferentes regiões geográficas e até dentro da mesma região pode chegar próximo a 100 como comprovado em testes de eficiência em campo e a zero em testes in vitro Atualmente poucos piretroides apresentam eficácia igual ou superior a 95 índice exigido pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA para sua aprovação como acaricida comercial Modo de ação Os piretroides apresentam propriedades lipofílicas que facilitam a sua penetração nos artrópodes através de sua cutícula rica em lipídios Uma vez absorvidos os piretroides são levados pela hemolinfa para as células nervosas O sítio de ação destes agentes é o canal de sódio destas células aumentando a condutância deste íon Os piretroides do tipo I prolongam o influxo de sódio reduzem tanto o pico da corrente de sódio como o efluxo de potássio no estado de equilíbrio provocando inquietação incoordenação fraqueza e paralisia Os piretroides do tipo II causam despolarização da membrana nervosa sem descargas repetitivas e reduzem a amplitude do potencial de ação Também se admite que essa classe atue como agonista em receptores colinérgicos nicotínicos e como antagonista nos do ácido γaminobutírico GABA Ações dos piretroides promovendo inibição de Ca2 Mg2ATPase e sobre a calmodulina responsável pela ligação intracelular dos íons cálcio também foram descritas Nos insetos expostos a esses praguicidas observamse hiperatividade incoordenação e dificuldade de movimentos associada a hipersecreção tremores convulsão e finalmente o knockdown queda podendo ou não morrer Farmacocinética Os piretroides são pouco absorvidos pela pele ocorrendo maior absorção pelas mucosas particularmente dos sistemas digestório e respiratório Uma das principais vias de biotransformação é a hidrólise da molécula por carboxilesterases e oxidases da fração microssomal dos tecidos A conjugação com sulfatos glicuronídeos taurina glicina e outras substâncias no fígado faz parte deste processo que é semelhante em diversas espécies animais As principais vias de eliminação são fecais e renais Resíduos de piretroides e de seus metabólitos podem ser encontrados no leite semanas após a aplicação tópica Efeitos tóxicos A toxicidade dos piretroides é bastante baixa quando comparada à de outros ectoparasiticidas Seu efeito tóxico é sobre o sistema nervoso sendo dependente das propriedades físicoquímicas de cada agente da dose e do intervalo de tempo entre as aplicações A atividade inseticida dos piretroides pode ser aumentada com a adição de algumas substâncias que embora não tenham ação inseticida competem com os piretroides pela mesma via metabólica potencializando os efeitos tóxicos destes sobre os mamíferos Os sinergistas mais comumente usados em formulações de piretroides são o butóxido de piperonila o Noctildicicloheptenodicarboximida MGK 264 o sulfóxido o sesomim e o sesomolim Da mesma forma os efeitos dos piretroides aumentam quando associados a organofosforados e carbamatos devido à inibição de esterases causada por estes últimos Animais que recebem doses tóxicas agudas de piretroides do tipo I produzem a síndrome T caracterizada por hiperexcitação agressividade tremores fraqueza e resposta de sobressalto enquanto os piretroides do tipo II produzem a síndrome CS cujos sinais clínicos são coreoatetose salivação profunda movimento de pedalar convulsões clônicas incoordenação e desorientação Estes sintomas podem aparecer poucas horas após a exposição a essas substâncias O tratamento inicial consiste em evitar maior absorção do piretroide recomendandose banho com água acrescida com detergente neutro Os sintomas de excitação podem ser controlados com benzodiazepínicos como Valium ou barbitúricos no caso de convulsão Carvão ativado associado a um catártico osmótico como o sulfato de sódio ou de magnésio auxilia na inativação e remoção do piretroide do sistema digestório No Quadro 463 são apresentados os princípios ativos de moléculas do grupo dos piretroides e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas na Medicina Veterinária FORMAMIDINAS O primeiro composto formamidínico a ser utilizado como carrapaticida foi o clordimeforme N 4clorootolil NNdimetilformamidina sintetizado em 1963 A partir deste outros foram sintetizados como o amitraz N 24 dimetilfenilN 24dimetilfenil imino metilNmetilmetaniminamida em 1969 na Inglaterra que representa ainda hoje o princípio ativo mais utilizado entre as formamidinas inclusive no Brasil por ser o único aprovado para uso animal QUADRO 463 Piretroides princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Alfametrina Alfacipermetrina DDVP Cipermetrina Carbarila clorfenvinfós clorpirifós DDVP diazinona etiona fenitrotiona triclorfon dfenotrina Piriproxifeno Deltametrina Clorfenvinfós DDVP Etoxifemproxi Metopreno Flumetrina Cumafós propoxur Permetrina DDVP imidacloprida metopreno piriproxifeno tetrametrina DDVP diclorvós Fonte wwwcpvscombr Espectro ectoparasiticida O amitraz apresenta um amplo espectro com excelente ação sobre artrópodes de maneira geral É utilizado como carrapaticida pulicida piolhicida e sarnicida em ruminantes caninos felinos e suínos demonstrando pouca atividade contra a mosca H irritans O amitraz mostrase um dos mais efetivos carrapaticidas do momento porém temse relatado em várias regiões do país uma crescente resistência do R microplus a este produto Modo de ação Ainda não foi totalmente esclarecido Observouse que em larvas de carrapato o amitraz penetra rapidamente podendo atuar sob a forma original ou de seu metabólito ativo o N24dimetilfenilNmetilformamidina inibindo a monoaminoxidase MAO Esta enzima mitocondrial possui ação catalisadora no processo de desaminação de catecolaminas resultando no aumento dos níveis de norepinefrina e serotonina no sistema nervoso central Há evidências também de sua ação direta em canais de sódio da membrana nervosa ação inibidora sobre a síntese das prostaglandinas e como agonista em receptores αadrenérgicos tem sido estudado e confirmado este efeito por meio do uso de antagonistas α adrenérgicos tanto em cães quanto em gatos que receberam amitraz por via intravenosa Nas teleóginas as formamidinas inibem o processo de liberação de ovos por impedir a contração de sua musculatura genital Farmacocinéticafarmacodinâmica Por via oral o amitraz é rapidamente hidrolisado no estômago em consequência da sua instabilidade em meio ácido por se tratar de uma base fraca A sua biotransformação ocorre no fígado e os seus metabólitos são excretados por vias renais e biliares A absorção pela pele é tanto maior quanto maior for o grau de lesão e inflamação da mesma embora seja absorvido em menor quantidade também pela pele íntegra Efeitos tóxicos O amitraz em comparação com os organofosforados e carbamatos é considerado pouco tóxico É muito instável em meio ácido Os subprodutos de sua hidrólise são bem mais tóxicos razão pela qual a aplicação deve ser feita imediatamente após sua preparação Os solventes orgânicos nos quais o produto é diluído também podem contribuir para a maior absorção do produto e consequentemente maiores efeitos tóxicos Tornase muito tóxico quando misturado em óleos vegetais para formulações em pouron particularmente as caseiras motivo pelo qual esta mistura tem seu uso proibido em bovinos Recentemente pesquisas têm sido elaboradas com o objetivo de abolir este efeito tóxico Os principais sinais clínicos nos animais intoxicados particularmente no cão são ataxia incoordenação sonolência depressão bradicardia hipotermia midríase êmese e diarreia Eritema hemorragia nas patas e prurido também podem ocorrer após a aplicação do amitraz sendo este último decorrente dos parasitos mortos na pele Ainda que não indicado para uso em equinos o amitraz causa nesta espécie a diminuição dos movimentos intestinais resultando em sinais de cólica compatíveis com compactação e timpanismo do intestino grosso A ocorrência de hiperglicemia após sua aplicação em cães por interferência na liberação de insulina pelas ilhotas de Langerhans contraindica seu uso naqueles portadores de diabetes melito O tratamento da intoxicação deve ser sintomático concomitante com as medidas de remoção do amitraz do organismo animal Além destes cuidados recomendase para reversão rápida do quadro tóxico o uso de antagonistas α2adrenérgicos tais como ioimbina Yobine na concentração de 2 mgmℓ e dose de 01 mgkg ou do atipamezol Antisedan na concentração de 5 mgmℓ e dose de 02 mgkg ambos por via intravenosa No Quadro 464 é apresentado o princípio ativo de uma molécula do grupo das formamidinas e a associação desse princípio com outra molécula ectoparasiticida utilizada na Medicina Veterinária LACTONAS MACROCÍCLICAS Neste grupo encontramse as avermectinas e as milbemicinas Recentemente foram lançados no mercado as espinosinas spinosyns e os espinosoides spinosoids Avermectinas e milbemicinas Denominamse endectocidas devido a seu amplo espectro de ação isto é combatem tanto os endoparasitos ver Capítulo 44 como os ectoparasitos constituindose na última geração de praguicidas Como ectoparasiticidas estas substâncias são aprovadas no Brasil para o uso em ruminantes equídeos suínos nos quais se observa seu longo período residual tanto na carne quanto no leite e também em carnívoros As avermectinas utilizadas como ectoparasiticidas são ivermectina abamectina e doramectina dentre as milbemicinas têmse a milbemicina e a moxidectina ver os respectivos nomes químicos no Capítulo 44 A eprinomectina utilizada na forma de pouron para bovinos não deixa resíduos no leite o que evita seu descarte e a selamectina para cães e gatos faz parte da recente geração dessa classe QUADRO 464 Formamidinas princípio ativo e associação com outro ectoparasiticida Princípio ativo Associação Amitraz Metaflumizona Fonte wwwcpvscombr No intuito de aproveitamento da excelente eficácia das avermectinas associações visando ampliar seu espectro de ação como ectoparasiticida já são aprovadas oficialmente pela União Europeia como por exemplo moxidectina e imidacloprida Espectro ectoparasiticida Embora estas moléculas sejam oriundas de substratos semelhantes da fermentação do fungo Streptomyces sp os produtos ou as misturas das frações obtidas desta fermentação mostram algumas diferenças em sua eficácia quando testados nas diversas espécies de endo ou ectoparasitos Modo de ação Propõese que as lactonas macrocíclicas potencializem a ação inibidora neuronal mediada pelo GABA promovendo hiperpolarização do neurônio e portanto inibindo a transmissão nervosa Este mecanismo de ação seria efetivo em mamíferos entretanto foi demonstrado que em insetos existe também a ação desses compostos em canais de cloro GABAindependentes em que há aumento na condutância da membrana do músculo pelo bloqueio para a resposta do ácido ibotênico que é um ativador específico do portão glutamato comumente encontrado no inseto Como consequência há um aumento da permeabilidade da membrana aos íons cloro resultando em redução da resistência da membrana celular Desta forma essas moléculas provocam ataxia e paralisia nos insetos e nematódeos enquanto mamíferos intoxicados exibem depressões neurológica e respiratória incoordenação e tremores evoluindo para ataxia e coma As raças sensíveis a intoxicação por esses agentes como Collies e Pastoraustraliano têm a glicoproteínaP incompleta proteína responsável pelo efluxo desses agentes do sistema nervoso central apresentando assim quadro toxicológico muito grave podendo ser muitas vezes fatal As características farmacocinéticas e os efeitos tóxicos destes agentes foram descritos no Capítulo 44 Espinosinas e espinosoides Espinosinas são ingredientes ativos de uma nova família de inseticidas pertencentes ao grupo das lactonas macrocíclicas São produtos naturais derivados da fermentação do actinomiceto Saccharolyspora spinosa que apresentam excelente atividade inseticida Essas moléculas mostram também perfis toxicológico e ambiental favoráveis isto é baixa toxicidade principalmente aos mamíferos e às aves não alvos e demonstram pouca toxicidade em peixes São macrolídios ligados a dois açúcares ramnose e forosamina essenciais para a atividade inseticida Mais de 20 espinosinas já foram isoladas Os componentes mais abundantes e ativos dessa família são espinosinas A e D a associação de ambas resulta no espinosade A síntese total da espinosina A já foi descrita Mais de 800 espinosoides análogos semissintéticos também já foram sintetizados Uma grande vantagem dessas moléculas é não deixar resíduos na carne ou no leite evitando dessa forma o período de carência que é um entrave na utilização da maioria dos ectoparasiticidas Espectro de ação Utilizado como inseticida carrapaticida e piolhicida em bovinos Modo de ação Alteração da função dos receptores nicotínicos e do GABA No Quadro 465 são apresentados os princípios ativos das lactonas macrocíclicas e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas na Medicina Veterinária DERIVADOS DE CLORONICOTIL NITROGUANIDINAS Imidacloprida A imidacloprida 16cloro3piridinil metilNnitro2inudazoledinimina é uma molécula com atividade sistêmica e o primeiro composto da classe química das nitroguanidinas no mercado Espectro ectoparasiticida É indicado como pulicida na dose de 10 mgkg de peso vivo pv para carnívoros atuando nas espécies C felis e C canis as principais espécies que acometem estes animais Modo de ação Interfere na transmissão de impulsos no sistema nervoso dos insetos Esse agente exerce seu efeito ligando se aos sítios de receptores nicotínicos no neurônio póssináptico Este mecanismo de ação é semelhante ao descrito para a acetilcolina porém a imidacloprida não sofre a ação da acetilcolinesterase Como é degradada lentamente tem uma ação prolongada levando o inseto à morte Farmacocinética Após administração oral do produto marcado com carbono radioativo constatouse que esse princípio era rápido e completamente absorvido pelo sistema gastrintestinal sendo distribuído uniformemente nos órgãos e nos tecidos Sua eliminação é muito rápida sendo 96 da quantidade administrada nas primeiras 48 h deste total 70 a 90 são eliminados por via urinária e o restante pelas fezes Efeitos tóxicos Para cães tanto fêmeas como machos a concentração tolerada sem quaisquer danos foi determinada em 200 mgkg na dieta e mesmo a administração de 500 mgkg de ingrediente ativo na dieta por um período superior a 12 meses não produziu efeitos colaterais QUADRO 465 Lactonas macrocíclicas princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Abamectina Ivermectina Doramectina Ivermectina Abamectina imidacloprida Eprinomectina Espinosade Moxidectina Selamectina Fonte wwwcpvscombr Em casos de acidentes por ingestão ou erros de manipulação a sintomatologia é similar à causada por intoxicação nicotínica apatia miotonia dificuldade respiratória bradicardia queda de pressão arterial tremores e em casos graves de intoxicação podem ocorrer mioespasmos Por não existir um antídoto específico o tratamento deve ser sintomático Medidas visando à eliminação ou ao aumento da excreção do ingrediente ativo como lavagem gástrica e catárticos salinos são recomendadas Respiração artificial é necessária em caso de parada respiratória Nitempiram O nitempiram uma nitroenamina é um pulicida adulticida cuja principal característica é oferecer um rápido knockdown Espectro ectoparasiticida É indicado como pulicida na dose de 1 mgkg de pv ao dia para cães e gatos Modo de ação Atua bloqueando os receptores nicotínicos da acetilcolina porém não interfere na acetilcolinesterase Sua degradação é muito rápida Farmacocinética As concentrações sanguíneas máximas são alcançadas entre 15 min e uma hora após sua ingestão Mais de 90 do princípio ativo são eliminados pela urina dentro de 24 h em cães e 72 h em gatos As pulgas sofrem os efeitos do produto 30 a 60 min após sua administração Efeitos tóxicos Doses diárias cinco vezes superiores à recomendada administradas para filhotes de cães e gatos não produziram intoxicação Sintomas adversos como fezes amolecidas e exacerbação na frequência do ato de lamberse foram observados quando se utilizaram estes níveis de dosagem duplicados O tratamento nestes casos deve ser sintomático por não existir um antídoto específico O produto não é recomendado para uso em animais com menos de 4 semanas O Quadro 466 mostra os derivados de cloronicotilnitroguanidinas e associações com outros ectoparasiticidas MISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS ECTOPARASITICIDAS Inibidores de quitina Benzoilfenilureia 333cloro5triflúormetil2piridinoloxi4clorofenil126difluorobenzoilureia Teve sua atividade inseticida descoberta ao redor de 1970 na Holanda É um inseticida seletivo que atua pela inibição da deposição da quitina Os artrópodes afetados são incapazes de promover a ecdise perdem hemolinfa adquirem coloração escura e morrem devido à desidratação Dos compostos inibidores de quitina destacase no Brasil a fluazurona indicada para o controle do R microplus cuja dose recomendada é de 2 mgkg de pv Este princípio ativo tem ação sistêmica e é utilizado na formulação pouron Sua eficácia máxima é observada em larvas infestantes e instares com até 7 dias de parasitismo A morte do carrapato ocorre após 4 a 6 dias do tratamento Outra base disponível no mercado é a lufenurona pulicida administrada por via oral para carnívoros QUADRO 466 Derivados das cloronicotilnitroguanidinas princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Imidacloprida Moxidectina permetrina permetrina fluazurona Nitempiram Fonte wwwcpvscombr Derivados dos fenilpirazóis Fipronil e piriprol São moléculas com atividade ectoparasiticida recomendadas para bovinos cães e gatos Espectro ectoparasiticida Fipronil e piriprol são indicados contra Ctenocephalides spp e Rhipicephalus sanguineus em cães e gatos O fipronil tem sua indicação contra R microplus H irritans e D hominis de uso exclusivo para bovinos que não se encontrem em lactação ou no primeiro trimestre de gestação Modo de ação Os fenilpirazóis inibem não competitivamente o GABA fixandose ao receptor no interior do canal do cloro inibindo o fluxo celular dos íons anulando assim o efeito neurorregulador do GABA e causando a morte do parasito por hiperexcitação Efeitos tóxicos Quando ingeridos os fenilpirazóis afetam principalmente o sistema nervoso central provocando ataxia hiperreatividade tremores contrações involuntárias súbitas de músculos convulsões e marcha anormal náuseas e vômitos podem estar entre os sinais Como regra geral os animais jovens são mais sensíveis à sobredosagem O Quadro 467 mostra os derivados dos fenilpirazóis e associações com outros ectoparasiticidas Análogos do hormônio juvenil Metoprene Esta substância é um análogo sintético do hormônio juvenil que promove a mudança de estádios nos insetos A molécula age mimetizando este hormônio regulador de crescimento impedindo que os insetos atinjam a maturidade ao interromper o desenvolvimento larval resultando em sua morte Sua segurança baseiase no fato de que hospedeiros mamíferos não têm sistemas similares de desenvolvimento que possam ser afetados por este agente Outra molécula desse grupo é o piriproxifém Comercialmente o metoprene é oferecido em associação com DDVP propoxur em formulação spray sendo indicado como larvicida de pulgas Ensaios em bovinos com o metoprene misturado ao sal mineral e sob forma de bolus de liberação lenta demonstraram boa eficácia em insetos cujas larvas utilizamse das fezes em seu ciclo particularmente a moscadoschifres Há porém controvérsia quanto a este uso e de outras substâncias similares em rebanhos devido à sua inespecificidade atingindo não só insetos nocivos aos animais como também aqueles benéficos por exemplo os besouros que degradam fezes e com isso ajudam no controle da própria H irritans e de outros insetos No Quadro 467 são apresentados os inibidores de quitina e análogos do hormônio juvenil e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas na Medicina Veterinária NOVAS MOLÉCULAS Semicarbazonas A metaflumizona pertence ao grupo das semicarbazonas sendo sintetizada a partir da modificação do anel pirazolina apresenta ação bloqueadora dos canais de sódio dos insetos Este agente foi lançado para controlar pulgas em gatos e pulgas e carrapatos em cães A metaflumizona apresentase comercialmente em formulações como único princípio ativo ou em associação com o amitraz Quadro 468 Nome químico da metaflumizona 224cianofenil1αααtrifluoromtoliletilideno4trifluorometoxi carbanilohidrazida Espectro ectoparasiticida A metaflumizona é comercializada na forma de spoton indicada para o controle de pulgas de cães e gatos e para o tratamento da escabiose canina Em associação com o amitraz é indicada no controle do carrapato Rhipicephalus sanguineus no cão Embora não seja indicada pelos fabricantes a associação metaflumizona com amitraz demonstrou ser promissora no tratamento da demodicidose canina inclusive quando da infecção concomitante por Malassezia pachydermatis Modo de ação As semicarbazonas bloqueiam os canais de sódio voltagemdependentes impedindo a passagem do eletrólito através das membranas das células nervosas Este processo resulta na falta de impulsos nervosos promovendo paralisia e morte dos artrópodes Farmacocinéticafarmacodinâmica A metaflumizona tem baixa absorção em aplicação tanto oral quanto tópica sendo excretada principalmente por via fecal acima de 90 da dose e em pequenas quantidades via bile e urina Efeitos tóxicos A DL50 em aplicações oral e dérmica em ratos é superior a 5000 mgkg O agente tem toxicidade teratogenicidade e oncogenicidade baixas Mesmo quando aplicada na dose cinco vezes maior que a recomendada em sete aplicações tópicas com intervalos quinzenais a metaflumizona não ocasionou efeitos colaterais em gatos adultos e jovens Da mesma forma o agente é bem tolerado e não ocasiona efeitos adversos em cães QUADRO 467 Derivados das benzoilfenilureias dos fenilpirazóis e de análogos do hormônio juvenil princípios ativos e associações com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Derivados da benzoilfenilureias inibidores de quitina Fluazurona Abamectina citronela benzoato de benzila fipronil ivermectina imidacloprida permetrina cipermetrina clorpirifós butóxido de piperonila Lufenurona Milbemicina Derivados dos fenilpirazóis Fipronil Metoprene Piriprol Análogos do hormônio do crescimento Metoprene Fipronil permetrina butóxido de piperonila Fonte wwwcpvscombr Isoxazolinas É uma nova classe química introduzida na década de 2000 A partir de 2003 foi lançada no mercado veterinário Desta classe três princípios ativos são aprovados para uso veterinário afoxolaner flurolaner e sarolaner este último ainda se encontra em desenvolvimento Quadro 468 Nomes genérico e químicos Afoxolaner 453Cloro5trifluorometilfenil 45dihidro5 trifluorometil3isoxazolilN2oxo2222 trifluoroetilaminoetil1nafalenocarboxamida Flurolaner 45R5 35diclorofenil5 trifluorometil4H12oxazol3il2metilN2oxo2222 trifluoroetilaminoetilbenzamida Sarolaner 165S535dicloro4fluorofenil5trifluorometil4H12oxazol3ilespiro1H2 benzofurano33azetidino1il2metilsulfoniletanona Espectro ectocarrapaticida Atuam como inseticida e acaricida de ação sistêmica indicadas para o tratamento das infestações por pulgas apenas em cães Sua eliminação ocorre durante 12 semanas Modo de ação As isoxazolinas apresentam especificidade para atuar nos receptores dos artrópodes interagindo com os receptores GABA e com os receptores de glutamato dos canais de cloro do sistema nervoso central e da junção neuromuscular o que resulta em hiperexcitação irreversível e consequentemente a morte do parasito Bioensaios in vitro demonstraram não haver resistência cruzada às isoxazolinas com outros agentes como os organofosforados carbamatos e piretroides inclusive com outros praguicidas que atuam sobre os receptores do GABA como as lactonas macrocíclicas e fenilpirazóis Farmacocinética São rapidamente absorvidos atingindo concentrações plasmáticas máximas em 24 h concentramse em gordura fígado rins e músculos São eliminados lentamente principalmente pelas fezes aproximadamente 90 da dose Efeitos tóxicos Esses agentes não devem ser administrados a cães com idades inferiores a 8 semanas eou com pesos inferiores a 2 kg Não foram observados efeitos tóxicos com sobredosagens de até cinco vezes a dose máxima recomendada em intervalos mais curtos que o recomendado 8 semanas Oxadiazinas O indoxacarbe é um ectoparasiticida pertencente ao grupo das oxadiazinas Nome químico do indoxacarbe MetilSN7cloro2 34a5tetrahidro4ametoxicarbonil indeno12e134 oxadiazina2ilcarbonil4 trifluorometoxicarbanilato Espectro ectoparasiticida Indicado no tratamento e prevenção de infestações por pulgas em cães e gatos Modo de ação O metabólito bioativado atua como antagonista dos canais sódio dependentes da voltagem dos insetos bloqueando os canais sódio que regulam o fluxo de sódio no sistema nervoso dos insetos Esta ação resulta em uma interrupção rápida da alimentação em 0 a 4 h após o tratamento seguida da interrupção da postura dos ovos paralisia e morte que ocorrem em 4 a 48 h Além da sua atividade adulticida contra as pulgas o indoxacarbe tem atividade contra os estádios de desenvolvimento das pulgas no ambiente em que vive o animal Farmacocinética O indoxacarbe permanece na pelagem e pele do animal Particularmente em gatos é ingerido por meio de lambedura A porção absorvida é biotransformada no fígado 90 em metabólitos inativos A excreção se dá pelas fezes Efeitos tóxicos A sobredosagem por via oral do indoxacarbe causa fraqueza depressão salivação movimentos anormais incapacidade de permanecer em pé e inclinação da cabeça Quando associado à permetrina é contraindicado para gatos pois pode induzir a convulsões por vezes fatais devido à fisiologia particular desta espécie incapaz de biotransformar certas substâncias químicas como a permetrina O Quadro 468 apresenta o representante do grupo das oxadiazinas e a associação desse princípio com outro ectoparasiticida utilizado na Medicina Veterinária NEONICOTINOIDE O dinotefuran é um ectoparasiticida pertencente ao grupo dos neonicotinoides Nome químico do dinotefuran 2metil1nitro3tetrahidro3furanilmetilguanidina Espectro ectoparasiticida É indicado no combate a pulgas em cães e gatos não agindo contra ácaros e carrapatos QUADRO 468 Derivados de semicarbazona isoxazolinas oxadiazinas e neonicotinoide princípio ativo e associação com outros ectoparasiticidas Princípio ativo Associação Semicarbazona Metaflumizona Amitraz Isoxazolinas Flurolaner Afoxolaner Sarolaner em desenvolvimento Oxadiazina Indoxacarbe Permetrina Neonicotinoide Dinotefuran Fonte wwwcpvscombr Modo de ação É um agonista de receptores nicotínicos da acetilcolina porém não sofre ação de acetilcolinesterase estabelecendo interação prolongada com o receptor A paralisação e morte do parasita ocorrem por hiperestimulação das terminações nervosas Farmacocinética O dinotefuran não é absorvido pela pele porém pode ser ingerido por lambedura sendo altamente absorvido e distribuído é eliminado pela urina Tem a capacidade de atravessar a barreira placentária e é excretado pelo leite portanto é contraindicado em cadelas e gatas gestantes e lactantes Efeitos tóxicos A DL50 oral aguda do dinotefuran em ratos é 2000 mgkg A ingestão desse princípio ativo pode provocar intensa salivação em cães e gatos Vômito apatia e prostração podem ser sinais observados em gatos intoxicados O Quadro 468 apresenta os derivados de semicarbazona isoxazolinas oxadiazina e neonicotinoide e as associações desses princípios com outras moléculas ectoparasiticidas utilizadas na Medicina Veterinária BIBLIOGRAFIA Allen DG Pringle JK Smith DA Conlon PD Burgmann PM Handbook of veterinary drugs Philadelphia Lippincott 1993 678 p AlvesBranco FPJ Sapper MFM Pinheiro AC Estirpes de Boophilus microplus resistentes a piretroides In Seminário Brasileiro de Parasitologia Veterinária 8 1993 Londrina Anais Londrina Sociedade Rural do Paraná p 4 1993 Alvinerie M Lacoste E Sutra JF Chartier C Some pharmacokinetic parameters of eprinomectina in goats following pouron administration Veterinary Research Communications v 23 p 449455 1999 Alvinerie M Sutra JF Galtier P Mage C Pharmacokinetic of eprinomectin in plasma and milk following topical 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qualidade e por conhecimento a respeito dos circuitos financeiros gerados pela globalização da economia Assim sem o uso do que de mais moderno e eficiente existe no agronegócio dificilmente serão obtidos produtos com alta qualidade e baixo custo condições fundamentais para que se possa atender às exigências do mercado internacional Neste sentido a maioria das modernas técnicas usadas na produção animal implica dependência cada vez maior do uso de substâncias químicas medicamentosas ou não dentre as quais destacamse os agentes que aumentam a produção animal antigamente chamados de promotores de crescimento É relevante comentar que os agonistas de receptores betaadrenérgicos e os antimicrobianos usados para aumentar a produção de carne são atualmente outubro de 2015 classificados no Brasil como aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho os probióticos e pré bióticos como aditivos zootécnicos equilibradores de microbiota intestinal e os anabolizantes e a somatrotopina bovina como produtos de uso veterinário O BRASIL NO CENÁRIO MUNDIAL DA PRODUÇÃO DE CARNES Atualmente o Brasil é um dos líderes mundiais na produção de alimentos Ocupamos o primeiro lugar na produção mundial de carne bovina o segundo em produção de carne de frangos e o quinto lugar na produção de carne suína O Quadro 471 mostra a produção brasileira atual de carnes bovina suína e de frangos e projeta o aumento de produção que deverá ocorrer até o ano de 2025 de sua leitura observase não apenas o elevado volume de carnes produzido atualmente em nosso país mas o aumento significativo que deverá ocorrer na produção destas commodities nos próximos anos 233 para carne bovina 351 para carne suína e 347 para carne de frangos até 2025 Uma análise do cenário mundial da exportação brasileira de carnes bovina suína e de frangos de 2015 a 2025 Quadro 472 mostra uma evolução altamente positiva dos percentuais exportados pelo Brasil 374 para carne bovina 445 para carne suína e 417 para a carne de frangos até 2025 Esta tendência que aparentemente será irreversível não tem ocorrido nos países desenvolvidos como se depreende da análise da Figura 471 e provavelmente decorre de diversos fatores que atuam neste cenário dos quais cabe destacar a destinação de terras agricultáveis nos países desenvolvidos para finalidades mais rentáveis a diminuição do contingente populacional e elevado custo da mão de obra empregada em agricultura nestes países a menor expansão demográfica nos países desenvolvidos e o surgimento de novos eixos produtores como o Brasil que por empregarem tecnologia mais avançada de produção e mão de obra mais barata são capazes de atender à demanda por produtos cárneos a preços menores e mais competitivos QUADRO 471 Projeção da produção de carnes no Brasil em mil toneladas Ano Carne bovina Carne suína Carne de frango 2015 9206 3480 13133 2016 9695 3675 13730 2017 9840 3823 14010 2018 9690 3980 14626 2019 10237 4049 14918 2020 10521 4140 15541 2021 10566 4227 15838 2022 10796 4358 16465 2023 11185 4478 16763 2024 11199 4600 17390 2025 11355 4700 17698 Variação 233 351 347 Fonte AGEMAPA e SGEEMBRAPA com dados da CONAB Neste contexto devese refletir sobre o futuro da produção animal no mundo e os reflexos que esta deverá operar naquela efetuada em nosso país O Quadro 473 mostra a evolução da expansão demográfica mundial de sua análise entendese que as taxas de natalidade estão reduzidas e assim continuarão nos países desenvolvidos Ora uma das premissas para um aumento de demanda por carne reside na existência de quem a consuma Assim não deverão ser as taxas de expansão demográfica de 02 ou 04 dos países desenvolvidos que garantirão a agregação de demanda necessária para motivar qualquer tipo de expansão De fato não serão os países desenvolvidos que já consomem 827 kg per capitaano de carne o motor da indústria cárnea do futuro pois dificilmente alcançarão um consumo per capitaano talvez maior que 100 kg Assim deverão ser os países em desenvolvimento com consumo menor de 313 kg per capitaano que acelerarão o agronegócio cárneo em especial o brasileiro que tem potencial para praticamente dobrar a oferta mundial nos próximos 40 anos Em outras palavras não serão os que comem 3400 caloriasdia que passarão a ingerir 5000 caloriasdia mas sim os que ingerem 2700 caloriasdia que deverão se aproximar das 3400 caloriasdia Neste contexto a expansão da demanda nos países em desenvolvimento superará aquela de produção desses países gerando novos polos importadores e alavancando o comércio internacional de carnes em especial o brasileiro QUADRO 472 Projeção da exportação de carnes pelo Brasil em mil toneladas Ano Carne bovina Carne suína Carne de frango 2015 2099 515 4095 2016 2164 538 4258 2017 2239 561 4396 2018 2318 584 4582 2019 2398 607 4734 2020 2479 630 4929 2021 2560 652 5087 2022 2640 675 5284 2023 2721 698 5443 2024 2802 721 5642 2025 2883 744 5802 Variação 374 445 417 Fonte AGEMAPA e SGEEMBRAPA com dados da CONAB Figura 471 Projeção da evolução da produção mundial efetiva de carnes comparação entre países desenvolvidos e em desenvolvimento É evidente neste cenário que novas potências de produção cárnea surgirão com franco destino exportador como já vem ocorrendo com o Brasil carne bovina de aves e suínaA progressão brasileira atual e aquela que ainda está por vir deverão provocar raras reações positivas sobretudo por parte dos países que tiverem que ceder algum espaço para o Brasil Barreiras poderão ser impostas à nossa produção e exportação de produtos cárneos sobretudo as não alfandegárias A própria natureza dos produtos cárneos colocaos na mira de medidas sanitárias Neste contexto incluemse as discussões em relação ao uso de produtos veterinários para aumentar a produção em especial quanto ao significado toxicológico dos resíduos que poderão deixar em tecidos de animais tratados Outra questão atual e de relevância neste cenário diz respeito ao uso de antimicrobianos em animais de produção e o crescente aumento de resistência de bactérias a antimicrobianos de uso em Medicina Humana É necessário que se atente para as demandas geradas por estas questões uma vez que poderão representar sérios problemas de exportação aos produtores rurais brasileiros que para elas não voltarem sua atenção e sua práxis Cabe portanto e ainda que brevemente comentar um pouco mais sobre algumas das variáveis que têm influenciado de maneira significativa a expansão do mercado de alimentos e do comércio internacional de produtos cárneos QUADRO 473 Evolução da expansão demográfica mundial Período anos 19791981 19871999 2015 2030 2050 20042050 Mundo 4430 5900 7707 8270 9322 1104 Países em desenvolvimento 3259 4595 5858 6910 7987 1451 Países desenvolvidos 789 892 951 979 986 86 Países em transição 382 413 398 381 349 250 Modificado de Desousart 2005 AS CRISES EUROPEIAS E SEUS REFLEXOS NA PRODUÇÃO ANIMAL Duas crises ocorridas na Europa agudizaram a percepção dos consumidores de todo o mundo e em especial dos europeus em relação à necessidade de segurança e à qualidade dos alimentos de origem animal A primeira coincidiu com o aparecimento da encefalopatia espongiforme bovina ou BSE bovine spongiform encephalopathy em 19951996 e principalmente depois da constatação de que esta patologia tinha como causa o uso na alimentação de bovinos de farinha de carne proveniente de ovinos portadores de outra encefalopatia conhecida como scrapie A segunda crise ocorreu na Bélgica pouco tempo depois em 2000 e estava ligada à qualidade da carne de aves Especificamente constatouse contaminação de carne de frango por uma dioxina produto cancerígeno em consequência do uso impróprio de óleo queimado para peletização de ração para frangos de corte Estas duas crises produziram uma queda drástica do consumo de carne principalmente na Europa o que levou os distribuidores de produtos de origem animal a exigir dos produtores rurais a adoção de medidas concretas ligadas à manutenção da qualidade dos alimentos de origem animal dentre as quais certificado de procedência rastreabilidade condições de alojamento e bemestar dos animais ausência de resíduos de substâncias químicas garantias ligadas à segurança e à qualidade dos alimentos fornecidos aos animais Estas questões acabaram assumindo grande importância no mercado internacional de alimentos e consequentemente no agronegócio De fato o conhecimento dos riscos ligados à ingestão dos alimentos de origem animal assumiu papel decisivo na escolha de produtos pelos consumidores e consequentemente para o comércio entre as nações Ressaltase neste momento que uma nova e terceira crise complicou esta situação que já era de alguma forma complexa a constatação do aumento de prevalênciaincidência de microrganismos resistentes aos antimicrobianos e a possível relação deste fato com o uso de antibióticos em Medicina Veterinária e muito especialmente quando feito como aditivos zootécnicos Embora nada tenha sido cientificamente produzido nesta área que comprovasse esta associação ver a esse respeito Capítulo 51 medidas restritivas graves foram impostas ao uso destes insumos na Europa e em outros países do mundo como medidas de precaução Finalmente cabe lembrar a ocorrência da gripe aviária em países asiáticos e na América do Norte o que reduziu drasticamente os plantéis de aves daqueles países Esta ocorrência relacionada com subsequente aumento da incidência de casos humanos de pneumonias e broncopneumonias virais acabou complicando ainda mais o panorama mundial ligado à produção mundial de frangos de corte A epidemia de gripe causada em suínos pelo vírus H1N1 chamada erroneamente de gripe suína só piorou a percepção do consumidor a respeito das práticas agropecuárias em produção animal Embora de maneira não intencional essas crises impuseram a adoção de medidas ligadas a segurança alimentar saúde pública biossegurança bemestar animal e estabilidadesegurançapreservação da vida selvagem e do meio ambiente estas questões assumiram papel determinante para aqueles que desejam produzir eou exportar produtos agropecuários em um mercado globalizado De fato embora os grandes distribuidores internacionais de commodities agrícolas continuem a buscar produtos economicamente mais viáveis passaram a exigir dos produtoresexportadores garantias de que estes alimentos tenham sido produzidos de acordo com os desejos e as expectativas de seus consumidores E assim o fazem porque precisam manter a lucratividade de seus negócios e as fatias de participação que têm no mercado global Dessa forma as exigências dos consumidores quanto à qualidade dos alimentos de origem animal e quanto à forma com que estes são produzidos têm causado profundo impacto na produção animal mundial A ênfase anteriormente dada ao aumento da produtividade representada por exemplo pelo uso de mecanização agrícola de adubos ou insumos similares de praguicidas de medicamentos veterinários ou de aditivos zootécnicos vem perdendo espaço para necessidades agora emergentes e ligadas à qualidade dos alimentos produzidos à preservação do meio ambiente ao manejo adequado e humanitário dos animais de produção à redução do uso de substâncias farmacologicamente ativas durante as fases de produção e à redução de cepas de bactérias resistentes aos antimicrobianos ver a esse respeito Capítulo 51 A polêmica relacionada com o uso de sementes ou de plantas transgênicas também se inclui neste quadro A mudança de atitude dos consumidores e por consequência dos distribuidores praticamente exigiu que as autoridades governamentais ligadas à produção eou à importação de alimentos de origem animal em cada país se posicionassem a respeito das questões apontadas anteriormente Este posicionamento materializouse e temse consolidado na forma de alterações ou substituições de legislações ligadas a estas questões Nos Capítulos 48 a 52 serão apresentados e discutidos de modo crítico os mais relevantes grupos farmacológicos de medicamentos ou aditivos zootécnicos usados para aumentar a produção animal assim como as principais questões de saúde pública levantadas em relação a este uso CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES QUE AUMENTAM A PRODUÇÃO ANIMAL Deve ser destacado de início que agentes que aumentam a produção animal de natureza hormonal anabolizantes ou outros hormônios antigamente chamados de promotores de crescimento não são mais usados por terem uso proibido em produção animal no Brasil e muito especialmente em avicultura Mesmo que se pretendesse usar anabolizantes em aves estas alcançariam a idade indicada para o abate bem antes do início dos possíveis efeitos destes agentes Deste modo o crescimento e o tamanho exacerbados que se verificam nos animais de algumas destas raças é produto único e exclusivo da qualidade da alimentação balanceada fornecida e da engenharia genética Segundo a Food and Agriculture OrganizationOrganizacão Mundial da Saúde FAOOMS agentes que aumentam a produção animal são substâncias que não sendo nutrientes são administradas aos animais de criação pelas vias oral incorporadas à ração ou à água de bebida ou parenteral injetados ou implantados visando aumentar a produtividade Como já mencionado esses agentes eram chamados de promotores do crescimento O aumento de produtividade que favorecem traduzse por 1 aumento do ganho de peso ou da produção de leite 2 diminuição do tempo necessário para que se alcance o peso ideal para o abate tempo de engorda 3 diminuição da quantidade de alimento consumido pelo animal até o momento do abate isto é aumento da eficiência alimentar 4 aumento da uniformidade do plantel e diminuição da porcentagem de descartes e dentre tantos outros 5 melhora nas qualidades organolépticas de textura e diminuição do teor em gordura das carcaças Neste contexto embora a prevenção de enfermidades infecciosas ou parasitárias resulte também em aumento do ganho de peso produtos destinados a esta finalidade assim como para reduzir a mortalidade de um plantel não são classificados no Brasil como promotores de crescimento ou aditivos zootécnicos mas sim como medicamentos veterinários Vários são os medicamentos usados como agentes que aumentam a produção animal em pecuária O Quadro 474 mostra os mais frequentemente usados para esta finalidade há os de natureza hormonal como os anabolizantes ver Capítulo 48 e outros que incluem os antimicrobianos ver Capítulo 51 os agonistas de receptores betaadrenérgicos ver Capítulo 49 a somatotropina bovina ver Capítulo 50 os prébióticos e os probióticos ver Capítulo 52 Estas substâncias foram desenvolvidas para administração aos animais por diferentes vias ou seja adicionadas às rações em quantidades pequenas mgkg por tempo prolongado na forma de pellets implantados no tecido subcutâneo geralmente no terço médio da orelha dos animais de grande porte favorecendo desta maneira uma liberação lenta e gradual ou são ainda usadas por via parenteral principalmente por soluções injetáveis É importante lembrar que alguns destes agentes como os anabolizantes têm seu uso proibido no Brasil embora tenha sido considerado seguro pela FAOOMS e portanto empregado em diversos países como por exemplo Austrália Nova Zelândia e EUA ver Capítulo 49 RESÍDUOS DE AGENTES QUE AUMENTAM A PRODUÇÃO ANIMAL EM PRODUTOS DE ORIGEM ANIMAL O uso dos agentes que aumentam a produção animal em pecuária carreia por certo potencial para que os resíduos dos mesmos sejam encontrados nos tecidos ou produtos derivados dos animais tratados com eles Estes resíduos podem assim alcançar a população consumidora por meio dos alimentos produzidos carne leite ovos etc ou processados a partir destes Esta situação causa preocupação pois pode ser fonte ao menos potencial de problemas ligados à saúde pública Neste sentido os recentes avanços da química analítica têm possibilitado a detecção de quantidades mínimas da ordem de partes por bilhão ppb ou partes por trilhão ppt de resíduos das substâncias químicas em alimentos de origem animal No entanto é necessário que se conheça não apenas que tipo de resíduo foi encontrado bem como e principalmente a sua quantidade para que se julgue a segurança ou os riscos associados aos resíduos dos agentes que aumentam a produção animal Estes dois dados são fundamentais pois como mostrado em detalhes mais adiante Capítulos 48 e 51 uma certa quantidade de resíduos de aditivos zootécnicos melhoradores de desempenho ou de medicamentos de uso veterinário pode estar presente nos alimentos de origem animal e não ser prejudicial à saúde humana Para tanto é necessário que estes resíduos não sejam genotóxicos i e não interajam diretamente com o material genético levando a mutagênese eou carcinogênese e que seus níveis nos alimentos não excedam os limites máximos de resíduos LMRs fixados nacional e internacionalmente para eles Para os antimicrobianos exigese também que estes resíduos não interfiram com a microbiota do sistema digestório humano QUADRO 474 Agentes empregados para aumentar a produção animal Grupo Exemplos Anabolizantes Esteroides endógenos ou naturais 17βestradiol progesterona testosterona Esteroides sintéticos Melengestrol acetato trembolona acetato zeranol Antimicrobianos Antibióticos ionóforos Lasalocida monensina salinomicina Outros Avilamicina bacitracina metileno dissalicilato bacitracina de zinco colistina sulfato clorexidina dicloridrato enramicina eritromicina espiramicina flavomicina halquinol lincomicina tilosina fosfato ou tartarato virginiamicina Somatotropina bovina Sometribove somabubove somagrebove somedobove Agonistas de adrenorreceptores β2 Ractopamina zilpaterol Probióticos Microrganismos Lactobacillus sp Enterococcus faecium Bacillus sp etc Prébióticos Mananoligossacarídeos Uso não permitido no Brasil É o perfil toxicológico de cada substância química que possibilita a fixação de valores de referência toxicológica como NOEL no observed effect level dose sem efeito ou NOAEL no observed adverse effect level IDA ingestão diária aceitável e LMR para elas ver Capítulos 48 a 51 Em outras palavras o parâmetro mais relevante para o embasamento das decisões relacionadas com segurança dos alimentos e presença de resíduos é o conhecimento científico a respeito da toxicidade da substância química encontrada Assim cabe à ciência fixar o risco associado à ingestão de resíduos de substâncias químicas em alimentos de origem animal dentre os quais incluemse praguicidas toxinas metais pesados aditivos e medicamentos de uso veterinário como por exemplo os antimicrobianos como aditivos Salientase porém que a gestão ou o gerenciamento do risco efetivada pelos diferentes países nem sempre se pauta pela ciência mas por questões de ordem administrativa econômica e até mesmo política Embora estas atitudes possam ser questionadas com sucesso na Organização Mundial do Comércio OMC isto nem sempre é feito VALORES DE REFERÊNCIA TOXICOLÓGICA Há vários organismos internacionais que legislam sobre resíduos de medicamentos veterinários em alimentos dentre os quais cabe destacar a Food and Drug Administration FDA dos EUA Na União Europeia UE o registro de produtos farmacêuticos e de premixes medicados é feito pela Agência Europeia para Avaliação de Medicamentos EMA European Medicines Agency No Brasil cabem aos diversos setores do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA a autorização e a normatização do uso de medicamentos veterinários e aditivos e também a fixação e o controle dos níveis residuais dos mesmos em tecidos de origem animal A Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária também analisa no Brasil a presença de resíduos de medicamentos veterinários e aditivos em alimentos de origem animal porém o faz apenas em alimentos recolhidos em pontos de venda ao consumidor Dessa forma os órgãos legisladores brasileiros assim como os de outros países seguem preferencialmente os princípios e valores estabelecidos pelo Codex alimentarius da FAOOMS Cabe à OMC por meio de acordos sanitários e fitossanitários em nível mundial a regulamentação da qualidade dos alimentos com relação aos resíduos de medicamentos veterinários e de aditivos em alimentos de origem animal Esta organização por sua vez embasa suas decisões no Codex alimentarius A Comissão do Codex alimentarius CAC foi criada em 19611962 pelo órgão das Nações Unidas ligado à agricultura e à alimentação FAO e pela OMS Diversos países foram signatários da carta de criação dessa Comissão dentre eles o Brasil De acordo com os estatutos da CAC este organismo tem por finalidade Proteger a saúde dos consumidores e assegurar práticas equitativas de mercado Promover a coordenação de padrões de referência relacionados com a qualidade dos alimentos A CAC prepara e divulga dispositivos de recomendação em forma de códigos de práticas diretrizes e outras medidas similares destinadas a garantir suas finalidades Assim são exemplos as recomendações ligadas às boas práticas de manejo de medicamentos veterinários formas de aplicação posologia etc aquelas referentes à amostragem de tecidos a serem analisados para presença de resíduos forma de coleta número mínimo de amostras etc e outras normas relacionadas à análise dos resíduos propriamente ditos padronização e sensibilidade dos métodos analíticos métodos de extração dos resíduos substâncias químicas a serem procuradas etc Para a consecução de seus objetivos a CAC agrupase em algumas áreas e emprega diversos comitês um para cada uma de suas funções Cabe ao CCRVDF Codex Committee on Residues of Veterinary Drug in Foods a análise do significado toxicológico de resíduos de medicamentos veterinários em alimentos Este comitê é assessorado em seus trabalhos pelo JECFA Joint FAOWHO Expert Committee on Food Additives um grupo de especialistas de reconhecimento internacional especialmente convocado para este trabalho pela FAOOMS Ao JECFA cabe a análise da documentação científica existente a respeito dos medicamentos veterinários e aditivos dados de toxicidade e de farmacocinética e de exposição entre outros e a sugestão de valores de referência toxicológica NOEL IDA e LMRs para estes medicamentos Esta sugestão é analisada pelos membros do CCRVDF e posteriormente pela CAC a quem cabe fixálos ou não como padrões de referência internacional Entendese por limite máximo de resíduo LMR de um medicamento ou aditivo de uso veterinário ou de seus metabólitos a concentração máxima de resíduo em mgkg ou µgkg do produto fresco resultante de seu uso clínicoprofilático em animais e recomendada pela CAC como legalmente permitida isto é como aceitável e segura à saúde do consumidor que ingira este alimento Este limite LMR é estabelecido com base na análise toxicológica da substância em tela ou seja do risco ou perigo que ela possa representar para a saúde humana Por sua vez entendese por risco a probabilidade do aparecimento de um efeito adverso e a magnitude deste efeito Este risco é calculado por meio da IDA em mgkg ou µgkg do medicamento ou aditivo ao qual se incorpora um fator de segurança FS da ordem de 10 podendo ser este até mesmo de 100 vezes A fórmula empregada para o cálculo do LMR é a seguinte Destacase no entanto que outros fatores intercorrentes podem levar os membros do JECFA do Codex alimentarius a determinar valores outros de LMRs que não necessariamente se esperaria de uma simples divisão da IDA por um FS fixo Assim como exemplo podese citar entre outros a qualidade da metodologia analítica disponível para as análises residuais a qualidade e a pertinência dos dados toxicológicos avaliados etc A IDA por sua vez é calculada a partir do valor NOEL de uma substância química ou no caso daquelas com efeito hormonal o NOHEL no observed hormonal effect level ao qual se incorpora também um fator de segurança da ordem de 100 Entendese por NOEL ou NOHEL a maior dose de uma substância química que se usada não produz efeitos adversos como calculado na mais sensível de pelo menos três espécies animais O FS é incorporado visando atender às demandas geradas pela variação individual de sensibilidade do consumidor às substâncias químicas idade sexo estado de higidez etc o valor 100 aqui empregado normalmente é fixo Resulta do emprego de dois fatores de segurança de magnitude 10 10 10 100 O primeiro fator é empregado considerandose ser o ser humano 10 vezes mais sensível que a mais sensível das espécies animais de onde derivou o NOEL ou NOHEL O segundo é usado considerandose a variabilidade existente entre as pessoas sexo raça idade estado nutricional presença de doenças etc ou seja que exista uma fatia da população 10 vezes mais sensível aos efeitos de um medicamento que a média da população Neste particular os valores de NOEL ou NOHEL advêm da avaliação crítica e sistemática da literatura científica mundial e daquela produzida pelo fabricante do medicamento a respeito da toxicidade das substâncias químicas que o compõem São analisados oncogenicidade genotoxicidade teratogenicidade toxicidade reprodutiva fetotoxicidade toxicidade sistêmica aguda prolongada e crônica hepática cardíaca muscular renal etc capacidade alergizante ações adversas sobre a microbiota do sistema gastrintestinal toxocinética toxodinâmica etc A fórmula de cálculo da IDA é a seguinte No caso específico dos antimicrobianos além do cálculo da IDA com base em análises toxicológicas como especificado anteriormente é ainda obrigatório que se busquem possíveis efeitos dos mesmos sobre a microbiota do sistema gastrintestinal TGI humano Dessa maneira mostrouse a partir de estudos conduzidos in vitro e in vivo com bactérias da microbiota intestinal humana que é possível prever a pressão de seleção exercida por antimicrobianos ou seja sua capacidade de induzir resistência bacteriana Ficou assim caracterizado que esta pressão de seleção é dependente da dose do antimicrobiano sendo pois factível o cálculo da quantidade do mesmo a partir da qual ele induziria o desenvolvimento de resistência Esta constatação tornou possível o cálculo de uma IDA em mgkg ou µgkg com base em análises microbiológicas e por meio de fórmulas especificamente desenvolvidas como por exemplo pela que segue Em que CIM50 média geométrica da dose do antimicrobiano que inibe 50 do crescimento das espécies bacterianas mais sensíveis do TGI humano MCC produção fecal humana por dia estimada em 300 g FA fração do antimicrobiano disponível no nível da porção superior do TGI humano FS fator de segurança da ordem de 10 ou 100 PC peso corporal humano estimado como 60 kg Assim por tudo quanto exposto depreendese que para o cálculo do LMR de um antimicrobiano os membros do JECFA consideram dois valores de IDA um dito toxicológico e derivado de cálculos de toxicidade e outro dito microbiológico derivado de ensaios relativos a possíveis efeitos sobre a microbiota do TGI humano O menor dos dois valores encontrados é usado para fixação da IDA e consequentemente dos LMRs deste antimicrobiano em tecidos de animais com ele tratados Fica assim claro que ao fixarse o LMR consideramse riscos importantes das substâncias químicas para a saúde pública como por exemplo aqueles ligados ao TGI à oncogenicidade ou à genotoxicidade Neste sentido o LMR de substâncias carcinogênicas é zero isto é resíduos destas substâncias não devem ser encontrados em alimentos Este é o caso do dietilestilbestrol e dos outros anabolizantes estilbenes ver a respeito Capítulo 48 Por outro lado resíduos de substâncias químicas que não são absorvidas ou que são degradadas pelo suco gástrico ou metabolizadas pelo fígado e que não se acumulam no organismo tornam desnecessário o cálculo e o uso de LMR visto que não representam quaisquer riscos Este é o caso por exemplo dos anabolizantes naturais 17βestradiol testosterona e progesterona Importante ressaltar que cabe ao Codex alimentarius proceder às análises de risco ou realizar o risk assessment de um medicamento cabendo a cada um dos paísesmembros adotar as atitudes referentes ao manejo desse risco ou seja realizar o risk management Assim cabe às autoridades governamentais de cada país e no Brasil ao MAPA a fixação do período de carência ou de retirada da medicação veterinária garantindo que os níveis de resíduos do medicamento ou aditivo usado não ultrapassem os valores de LMR fixados para o princípio ativo que eles contemplam Em outras palavras devese garantir que os níveis de resíduos presentes em músculo fígado rim gordurapele e eventualmente em ovos e leite os tecidos da cesta básica sejam inferiores aos valores de LMR estabelecidos pelo Codex alimentarius para o princípio ativo da medicação nestes tecidos A Figura 472 mostra a queda dos níveis residuais de um princípio ativo de um medicamento veterinário em músculo em função do tempo após sua remoção Retas de regressão como estas são usadas para o cálculo do período de carência Depreendese da análise da Figura 472 que o período de carência é estabelecido a partir do cruzamento da reta representativa do LMR estabelecido pelo Codex alimentarius da FAOOMS para o princípio ativo do medicamento naquele alimento com o limite superior 95 da reta de regressão construída para a depleção residual após interrupção da medicação ou do fornecimento do aditivo zootécnico Finalmente os valores de LMR antes de serem fixados pela Comissão do Codex alimentarius são ainda considerados em relação aos principais alimentos da cesta básica i e 300 g de carne 100 g de fígado 50 g de rim 50 g de gordura 100 g de ovos ou 15 ℓ de leite sejam eles elaborados industrializados semielaborados ou crus Isto é o LMR de uma substância química só é estabelecido se sua IDA multiplicada por 60 60 kg peso médio de um ser humano para base de cálculo for menor que o total de resíduos medidos por cromatografia presentes nos alimentos da cesta básica ALGUNS ASPECTOS SOBRE A LEGISLAÇÃO BRASILEIRA RELACIONADOS COM A FISCALIZAÇÃO O REGISTRO O USO E O MONITORAMENTO DE RESÍDUOS DE AGENTES QUE AUMENTAM A PRODUÇÃO ANIMAL No Brasil como em muitos outros países cabe ao Ministério da Agricultura por meio de seus diversos setores a autorização não apenas do uso de aditivos zootécnicos melhoradores de desempenho como também dos medicamentos empregados em animais Dessa forma cabe destacar algumas das legislações nacionais mais diretamente relacionadas ao uso de substâncias químicas em animais de produção São elas DecretoLei no 467 de 13 de fevereiro de 1969 vigente dispõe sobre a fiscalização de produtos de uso veterinário dos estabelecimentos que os fabricam e dá outras providências Determina a obrigatoriedade de fiscalização da indústria do comércio e do uso dos medicamentos veterinários no território nacional e a necessidade de registro de todos os produtos de uso veterinário elaborados no país ou importados bem como dos estabelecimentos que os fabriquem junto ao Ministério da Agricultura Está atualmente regulamentado pelo Decreto no 50532004 Decreto no 5053 de 22 de abril de 2004 vigente define produto veterinário como toda substância química biológica biotecnológica ou preparação manufaturada destinada a prevenir diagnosticar curar ou tratar doenças dos animais independentemente da forma de administração incluindo os antissépticos os desinfetantes de uso ambiental em equipamentos e em instalações de animais os pesticidas e todos os produtos que utilizados nos animais ou no seu hábitat protejam higienizem embelezem restaurem ou modifiquem suas funções orgânicas e fisiológicas De acordo com o parágrafo 1o do artigo 25 deste Decreto dada a importância dos produtos veterinários no diagnóstico na prevenção no tratamento e na erradicação das enfermidades dos animais na produção de alimentos e nas questões de saúde pública todo produto deverá cumprir com as mais exigentes normas de qualidade matériasprimas processos de produção e de produtos terminados para o qual tomarão por referência as reconhecidas internacionalmente O artigo 61 deste Decreto que trata dos produtos importados diz textualmente o produto importado só poderá ser comercializado após a realização do controle da qualidade pelo importador ou quando o exportador for certificado observando as normas de BFP de acordo com normas internacionais ou quando apresentar o certificado de análise de controle de qualidade do país de origem Lei no 6198 de 26 de dezembro de 1974 vigente dispõe sobre inspeção e fiscalização obrigatórias de produtos destinados à alimentação animal e dá outras providências Está atualmente regulamentada pelo Decreto no 62962007 Decreto no 6296 de 11 de dezembro de 2007 vigente dispõe sobre a fiscalização e inspeção obrigatórias dos produtos destinados à alimentação animal Estabelece as normas gerais sobre inspeção e fiscalização da produção do comércio e do uso de produtos destinados à alimentação animal Em seus capítulos aborda estabelecimentos e produtos garantias dos produtos responsabilidade técnica produção e comercialização embalagem rotulagem e propaganda importação armazenamento transporte e comércio inspeção e fiscalização controle da qualidade e análise de fiscalização e pericial obrigações e proibições sanções administrativas infrações e processo administrativo Figura 472 Depleção residual de um medicamento veterinário em tecido de um animal de produção em função do tempo após a interrupção do tratamento ou da administração única do mesmo Notar a reta de corte representada pelo LMR estipulado pelo Codex alimentarius da FAOOMS Como disposto no Quadro 475 várias portarias e instruções normativas têm restringido o uso de algumas moléculas em produção animal seguindo orientação de órgãos de normatização internacional como por exemplo do Codex alimentarius da FAOOMS ou ainda de grupos de trabalho especialmente criados pelo MAPA para avaliar a segurança relativa ao uso de produtos veterinários ou aditivos em animais de produção Outras Instruções Normativas relevantes e publicadas pelo MAPA são as seguintes Instrução Normativa no 13 de 30 de novembro de 2004 vigente estabelece os procedimentos de avaliação de segurança de uso registro e comercialização dos aditivos destinados à alimentação animal Em seu item 21 define aditivo como substância microrganismo ou produto formulado adicionado intencionalmente que não é utilizado normalmente como ingrediente tenha ou não valor nutritivo e que melhore as características do alimento ou dos produtos de origem animal melhore o desempenho dos animais sadios atenda às necessidades nutricionais dos animais ou tenha efeito anticoccidiano Em seus anexos definemse os grupos de aditivos em categorias de acordo com os seus grupos funcionais são estabelecidos padrões de qualidade e requisitos para registro padronizase a rotulagem dos produtos e definemse os procedimentos de fiscalização Instrução Normativa no 26 de 09 de julho de 2009 vigente diz respeito ao regulamento técnico para a fabricação o controle de qualidade a comercialização e o emprego de produtos antimicrobianos de uso veterinário Especifica exigências adicionais ao Decreto no 50532004 e aquelas necessárias para licenciamento e renovação de licença de produto antimicrobiano de uso veterinário no que diz respeito a eficácia segurança e determinação do período de carência ou de retirada Traz ainda importantes informações em suas disposições finais como por exemplo os prazos para que sejam apresentados os estudos citados neste capítulo Instrução Normativa no 65 de 21 de novembro de 2006 vigente trata da autorização para fabricação de produtos para alimentação animal contendo medicamentos Em especial dá providências relativas a homogeneidade da mistura validação dos processos de limpeza dos equipamentos sequência de fabricação matriz de sensibilidade e emissão de autorização para a produção Determina entre outros a necessidade da prescrição veterinária Instrução Normativa no 13 de 03 de outubro de 2003 vigente aprova o regulamento de boas práticas de fabricação BPF de produtos veterinários Seu atendimento é requisito mandatório para o registro dos estabelecimentos a ele relacionados Instrução Normativa no 04 de 23 de fevereiro de 2007 vigente trata das condições higiênicosanitárias das instalações dos equipamentos dos utensílios do pessoal e da produção e das boas práticas de fabricação BPF assim como dos procedimentos operacionais padrão POPs Dentre estes últimos cabe destacar aqueles direcionados a qualificação dos fornecedores controle das matériasprimas prevenção de contaminação cruzada controle integrado de pragas controle de resíduos e efluentes e dentre tantas outras de igual relevância programas de rastreabilidade e recolhimento de produtos Instrução Normativa no 36 de 07 de junho de 2002 vigente estabelece normas técnicas de prescrição obrigatória de substâncias sujeitas a controle especial e dos produtos de uso veterinário que as contenham A Portaria no 91 de junho de 2008 submeteu à consulta pública um projeto de instrução normativa que está em fase de consolidação que ampliará a lista de substâncias sujeitas a controle especial QUADRO 475 Agentes que aumentam a produção animal de uso proibido em animais de produção no Brasil Agentes Legislação Avoparcina Of Circ DFPA no 471998 Anabolizantes IN no 102001 Arsenicais e antimoniais Portaria no 312002 Cloranfenicol e nitrofuranos IN no 92003 Hormônios como aditivos em aves IN no 172004 Olaquindox IN no 112004 Carbadox IN no 352005 Violeta de genciana IN no 342007 Anfenicóis tetraciclinas betalactâmicos benzilpenicilâmicos e cefalosporinas quinolonas e sulfas sistêmicas IN no 262009 IN Instrução Normativa Of Circ DFPA Ofício Circular do Departamento de Fomento e Fiscalização da Produção Animal Há que destacar também a Portaria no 5186 do Ministério da Agricultura modificada pela de no 52795 que instituiu o Plano Nacional de Controle de Resíduos em Produtos de Origem Animal PNCR com o objetivo de obter informações sobre a prevalência de diversos tipos de resíduos anabolizantes praguicidas antimicrobianos metais pesados entre outros em animais abatidos em estabelecimentos sob Inspeção Federal e a distribuição desta eventual contaminação por região de origem dos animais Estas informações servem de subsídios aos órgãos de Defesa Sanitária Animal e Vegetal dos Estados para viabilizar medidas corretivas Sendo assim cabe informar que as análises de resíduos em produtos de origem animal realizadas pelo PNCR deverão ser feitas nos laboratórios oficiais e credenciados pela Coordenação Geral de Apoio Laboratorial CGAL do MAPA de modo geral analisamse antimicrobianos praguicidas antiparasitários anabolizantes e contaminantes a serem pesquisados em carne leite mel ovos e pescado Por outro lado mostra o artigo 7o da Lei no 978299 do Ministério da Saúde relativa à criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa que cabe a este órgão estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes resíduos tóxicos desinfetantes metais pesados e outros que envolvam riscos à saúde Neste sentido por meio da Resolução no 5 a Anvisa instituiu em janeiro de 2000 um grupo de trabalho encarregado de estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes resíduos tóxicos desinfetantes metais pesados e outros contaminantes de alimentos visando com isto minimizar os riscos destes à saúde humana Este grupo de trabalho elaborou um programa com a finalidade específica de avaliar o potencial de exposição do consumidor a resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal adquiridos no comércio promovendo ações que garantam a segurança dos alimentos Em decorrência deste trabalho foi publicada a Resolução da Anvisa RDC no 253 de 16 de setembro de 2003 Ministério da Saúde que cria o Programa de Análise de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos de Origem Animal recolhidos em pontos de venda e distribuição varejo No Brasil dos últimos anos o aumento da expectativa de vida humana as mudanças de hábitos alimentares a maior conscientização da sociedade em relação às questões ambientais a ideia ingênua e generalizada da população de que tudo que é químico é tóxico e tudo o que é natural não é tóxico a existência do Código de Defesa do Consumidor e dos Tribunais de Pequenas Causas as facilidades de difusão de informações através da Internet a existência de organizações de defesa do consumidor como o Instituto de Defesa do Consumidor IDEC em nosso país e em nível mundial da Consumers International e do Green Peace vêm exigindo uma postura mais crítica dos órgãos governamentais da indústria farmacêutica e dos profissionais ligados à agropecuária no tocante à questão dos resíduos de substâncias químicas medicamentosas ou não em alimentos De igual forma questões ligadas às condições de manejo e bemestar dos animais de criação estão a merecer também atenção e análise mais cuidadosa por parte dos produtores rurais em geral e dos médicos veterinários em particular pois vêm despertando enorme interesse por parte de entidades ambientalistas O Código Brasileiro de Defesa do Consumidor traz em seu artigo 8 que os produtos e serviços colocados no mercado de consumo não acarretarão riscos à saúde ou à segurança dos consumidores exceto aqueles considerados como normais ou previsíveis em decorrência de sua natureza e fruição obrigandose os fornecedores em qualquer hipótese a dar as informações necessárias e adequadas a respeito Abre portanto amplo espaço à população para que questione legalmente a manutenção e o respeito a seus direitos dentre os quais incluise aquele de ingerir alimentos de boa qualidade De fato o artigo 1o do Código Penal Brasileiro reza Nulum crime nulum pena sine lege isto é não existe crime sem lei anterior que o defina o que significa que não se pode aplicar uma pena sem a prévia cominação legal Ora a existência da legislação anterior abre a todo brasileiro o direito de questionar legalmente todos aqueles que consciente ou inconscientemente venham a comprometer a qualidade dos alimentos consumidos incluindose aqui aqueles de origem animal Dessa forma é relevante que se tenha em mente que a qualidade dos alimentos de origem animal só pode ser garantida se entendermos a cadeia de produção destes alimentos visto que ela começa na fazenda antes mesmo de se iniciar a criação no momento em que se vão escolher a espécie e as raças dos animais a serem criados estendendose até o momento em que o alimento processado ou não é levado à boca pois a contaminação por substâncias químicas ou por bactérias pode acontecer ainda neste momento A expressão from farm to fork isto é que os cuidados com a contaminação devam existir da fazenda ao garfo usada na América do Norte sumariza de forma muito feliz o que agora se considera Neste sentido há que se estender a fiscalização e os cuidados relativos à contaminação dos alimentos a toda a cadeia produtiva aplicandose a ela o Sistema de Análise de Riscos em Pontos Críticos SARPC ou Hazard Analysis of Critical Control Points HACCP ligado às normas de controle de qualidade de programas como por exemplo a ISO9000 De fato somente um programa como este permite que se faça a rastreabilidade do problema isto é que se determine de maneira precisa o ponto em que a contaminação ocorreu fato indispensável para que seja possível a imediata aplicação de medidas de correção O trabalho dos médicosveterinários e o uso prudente dos medicamentos e dos aditivos neste contexto são indispensáveis e fundamentais Dessa forma é essencial que se tenha em mente que o uso prudente ou correto dos medicamentos veterinários e em especial dos aditivos zootécnicos melhoradores de desempenho deve ser feito de acordo com as boas práticas recomendadas para o uso de medicamentos em Medicina Veterinária isto é apenas para as espécies para as quais foram desenvolvidos e com observação rígida da posologia e dos períodos de carência fixados em bula ou rótulo dos produtos CONSIDERAÇÕES FINAIS Mudanças comportamentais e inovações científicas vêm transformando a realidade A ciência oferece e a sociedade aceita muitas vezes sem discutir mudanças do destino A soja o arroz o milho e outros vegetais transgênicos a decodificação do genoma humano as experiências com embriões animais e humanos os avanços da indústria farmacêutica e da tecnologia ligada à alimentação dos animais de produção são fatos indiscutíveis dos nossos dias Confrontados com essa vertigem de mudanças entre o fascínio e o medo somos chamados a formular juízos de valor Onde há abertura a escolha se instala trazendo consigo o seu complemento esse sim inescapável a interrogação ética Onde estão os limites que não devem ser ultrapassados E quem os fixa Com que autoridade Outorgada por quem Quem toma decisões sobre temas tão polêmicos como o uso de agentes que aumentam a produção animal Como decidir e elaborar normas em tempos de mudanças tão rápidas Que estruturas de debate público de deliberação coletiva de informação e de educação sustentariam o campo argumentativo necessário ao acompanhamento dos progressos da ciência nos domínios da agropecuária O fato é que tanto no plano das relações privadas quanto naquele das relações sociais o nosso tempo impõe uma ética do debate em que primam o valor do argumento a troca de opiniões a transparência no trato dos problemas Exatamente o anátema da proibição e da censura Na sociedade do conhecimento a democracia se pratica com reflexão com o reconhecimento da complexidade do que se nos é dado viver Não há por que se atribuir às novas tecnologias ligadas à produção animal um gosto Faustiano de pacto com o diabo Os medos e as angústias às vezes justificados só podem ser enfrentados com progressos nos campos da ciência e do espírito BIBLIOGRAFIA Brasil Ministério da Agricultura Portaria no 86 de 26011979 Aprova o Programa Nacional de Controle de Resíduos Biológicos em carnes In Associação Brasileira das Indústrias de alimentação Compêndio da Legislação de alimentos consolidação das normas e padrões de alimentos São Paulo ABIA v 1A p 6369 1992 Brasil Ministério da Agricultura Abastecimento e Reforma Agrária Assessoria de Gestão Estratégica Brasil projeções do agronegócio 20112012 a 20212022 Brasília abril de 2012 Acesso em 29 de outubro de 2015 httpwwwagriculturagovbrarqeditorfileMinisteriogestaoprojecaoProjecoes20do20Agronegocio20Brasil202011 2001220ª20202120222021pdf Brasil Ministério da Agricultura Abastecimento e Reforma Agrária Portaria no 51 de 06021986 Institui o Plano Nacional de Controle de Resíduos Biológicos em Produtos de Origem Animal Diário Oficial da União Brasília DF seção 1 de 07021986 P2228 Carl EC Susan K Evaluation of veterinary drug residues in food for their potential to affect human intestinal microflora Regulatory Toxicology and Pharmacology v 29 p 238261 1999 Committee for Veterinary Medicinal Products CVMP working party on the safety of residues Guideline document v III561994EN 1994 Desouzart O O lobo mau do mercado internacional de carnes Ave World 163237 2005 Fernando R Maria INS Agonistas α2 Adrenérgicos como promoteres do crescimento animal Rev Farm Bioquím USP v 33 pp 1321 1997 Fundação IBGE Aspectos da evolução da agropecuária brasileira Fundação IBGE v A evolução da pecuária p 3153 1989 Heitzman Jr Veterinary drug residues residues in food producing animal and their products reference material and methods Oxford Blackwell 2 ed 1994 Henrik CW Frank MA Lars BJ Anette MH Flemming B Use of antimicrobial growth promoters in food animals and enterococcus faecium resistance to therapeutic antimicrobial drugs in Europe Emerging Infectious Diseases v 5 p 329 335 1999 JEFCA Evaluation on certain veterinary drug residues in food Thirtyeighth report of the Joint FAOWHO expert committee on food additives Annex 5 WHO report 815 1977 Khalid PL Natural sex steroids and their xenobiotic analogs in animal production growth carcass quality pharmacokinetics metabolism mode of action residues methods and epidemiology Critical reviews Food sci Nutr v 37 p 93209 1997 Lean IJ Curtis M Dyson R Lowe B Effects of sodium monensin on reproductive performance of dairy cattle I Effects on conception rates calvingtoconception intervals calvingtoheat and milk production in dairy cows Australian Vet J v 71 p 273277 1994 Nascimento ES Midio AF Hôrmonios anabolizantes em alimentos aspectos analíticos Ciênc Cult v 42 p 10521056 1990 PalermoNeto J Resíduos de medicamentos veterinários em alimentos Ave World v 16 p 4447 2005 PalermoNeto J Spinosa HS Górniak SL Farmacologia aplicada à avicultura Boas práticas no manejo de medicamentos São Paulo Roca 2005 366p Porfírio T A Resíduos em carnes Hig Aliment v 8 p 2627 1994 Ribeiro A R Multiproteína ela veio para ficar Feed and Food v 34 p 2328 2010 Rosário TR Aspectos relacionados à legislação vigente w ao registro de medicamentos e de aditivos em avicultura no Brasil In PalermoNeto J Spinosa HS Górniak SL Farmacologia aplicada à avicultura boas práticas no manejo de medicamentos São Paulo Roca Ed p 303318 2005 Tollepson L Miller A M Antibiotic use in food animals Controlling the human health impact Journal of AOAC Intl v 83 p 245253 2000 WHO Health aspects of residues of anabolics in meat Copenhagen Euro Reports and Studies v 59 1981 WHOFAO Comission del Codex Alimentarius Manual de procedimento Secretaria del Programa Conjunto FAOOMS sobre normas alimentares FAO Roma v 8 p 1213 1993 WHOFAO Global principles for the containment of antimicrobial resistance in animals intended for food WHOCDSCSR v 4 p 121 2000 INTRODUÇÃO Segundo a Food and Agriculture OrganizationOrganização Mundial da Saúde FAOOMS anabolizantes são substâncias que aumentam a retenção de nutrientes fornecidos pela alimentação O termo no entanto tem sido empregado em outro contexto é nome genérico que se atribui especificamente aos esteroides anabólicos os quais são um grupo de compostos naturais e sintéticos Em especial quando usados aumentam a retenção do nitrogênio proteico e não proteico presentes nos alimentos e sua subsequente transformação em proteína particularmente nos músculos esqueléticos Portanto produzem aumento da massa muscular e do peso dos animais A palavra anabolizante deriva de anabolismo nome dado ao conjunto de processos fisiológicos que resultam na fixação de nutrientes e consequentemente na formação e no crescimento dos tecidos Neste contexto é relevante comentar que os esteroides anabólicos têm em comum a capacidade de produzir em maior ou menor proporção efeitos androgênicos e efeitos anabólicos Efeitos androgênicos são aqueles responsáveis pelo desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e pelas características sexuais secundárias dos machos efeitos anabólicos são aqueles que se traduzem pela maior retenção do nitrogênio alimentar com consequente aumento da massa e da força muscular efeito miotrófico fato que ocorre por ação específica destes compostos em receptores presentes no núcleo das células Há muito tempo sabese que os hormônios masculinos e seus derivados têm atividade anabolizante nos músculos esqueléticos De fato em quase todas as espécies de mamíferos a musculatura dos machos é mais desenvolvida que a das fêmeas o que lhes empresta tamanho e peso maiores Esta diferença é consequência do fato de serem as fibras musculares de machos mais largas que as de fêmeas Dessa maneira uma série grande de estudos tem mostrado que o desenvolvimento dos músculos estriados é dependente dos andrógenos O mais simples destes estudos por exemplo documenta o fato de ter a castração a capacidade de produzir a regressão da musculatura esquelética em machos de várias espécies de mamíferos efeito este totalmente revertido pela administração de andrógenos em particular da testosterona Observações desse tipo têm possibilitado que se dê aos andrógenos o nome de agentes miotróficos isto é substâncias que apresentam ação anabólica direta na musculatura esquelética Outros hormônios têm no entanto ação positiva na síntese de proteínas Assim por exemplo sabese que tanto os estrógenos como a progesterona bem como o hormônio do crescimento e a insulina aumentam o peso dos animais de maneira significativa Suas ações no entanto são mais complexas e generalizadas e muito embora possam ser incluídos no rol das substâncias ditas anabólicas não podem ser considerados como agentes anabólicos ou miotróficos propriamente ditos isto é não têm ações específicas sobre a síntese de proteínas na musculatura esquelética A constatação do efeito miotrófico dos esteroides anabólicos encontrou uso terapêutico imediato no tratamento de enfermos que apresentam caquexia ou que se encontram em fase acelerada de catabolismo uma vez que aumentam não apenas a massa muscular mas também a mielopoese a produção de eritropoetina e de eritrócitos Este uso terapêutico ainda é feito em nosso e em diversos países Destaquese e de relevância que os hormônios estrogênicos e progestogênicos também encontram amplo emprego na terapia humana em formulações farmacêuticas anticoncepcionais na reposição hormonal preponderantemente em mulheres pós menopausa e na prevenção da osteoporose Podem ainda ser usados na prevenção de doenças cardiovasculares e no tratamento de certas formas de câncer de mama e de próstata No entanto a descoberta da capacidade apresentada em especial pelos andrógenos de estimular a síntese proteica em muitos tecidos especialmente no músculo sugeriu usos adicionais para estes hormônios isto é para produção de efeitos que se manifestassem além da esfera sexual miotróficos Iniciouse então uma corrida para a busca de derivados sintéticos ou semissintéticos dos esteroides naturais que tivessem efeitos mínimos sobre a esfera sexual e máximos sobre a síntese proteica muscular Neste contexto a capacidade que os anabolizantes apresentam de aumentar a massa muscular esquelética dos animais encontrou na pecuária de corte sua maior e mais polêmica aplicação De fato desde os tempos mais remotos vem o ser humano buscando e recorrendo a tecnologias que permitam o aumento da produção de alimentos por parte dos animais de interesse zootécnico Os esportistas e os criadores de animais para competição por outro lado têm consciência dos efeitos destas substâncias sobre o desenvolvimento e a força muscular efeitos estes que as levaram a ser enquadradas no grupo dos chamados agentes de dopagem ou de doping No presente capítulo serão abordados os anabolizantes de interesse agropecuário em uso no momento em vários países do mundo Ressaltese no entanto e já de início que embora sejam estas substâncias livremente empregadas para o aumento da produção de carne em bovinos de corte nos EUA na Austrália na Nova Zelândia no México no Canadá e entre outros os anabolizantes são proibidos de comercialização no Brasil para detalhes ver Capítulo 47 Esta restrição seus prováveis motivos e suas consequências são também objeto de análise deste capítulo Finalmente o hormônio de crescimento e seus derivados somatostatina e somatomedina e os agonistas de receptores betaadrenérgicos não serão aqui discutidos por não serem agentes anabólicos no entanto e pela relevância que têm em produção animal eles serão abordados de forma detalhada nos Capítulos 49 e 50 ORIGEM E CLASSIFICAÇÃO Os anabolizantes de interesse agropecuário podem ser classificados de acordo com a sua origem em três grupos compostos naturais sintéticos ou xenobióticos e estilbenes O Quadro 481 mostra algumas das substâncias que apresentam efeito anabólico em bovinos de corte São chamados de agentes anabolizantes naturais esteroides naturais ou compostos naturais os anabolizantes endógenos isto é que existem normalmente no organismo dos animais De fato tanto machos como fêmeas produzem testosterona 17β estradiol e progesterona embora o façam em quantidades diferenciais em função do sexo Xenobióticos por outro lado são os anabolizantes obtidos por síntese laboratorial acetato de trembolona e acetato de melengestrol ou por modificação feita em laboratório na estrutura química de substâncias obtidas da natureza A esse respeito sabese que diversas plantas produzem substâncias químicas com atividade hormonal chamadas de fitormônios dos quais os mais conhecidos são os fitoestrógenos produzidos por leguminosas como a alfafa e o trevo O zeranol é um derivado da zearalenona um fitoestrógeno produzido por um fungo Fusarium roseum que parasita o milho Finalmente chamamse de estilbenes as substâncias químicas semissintéticas obtidas a partir dos hormônios naturais QUADRO 481 Agentes anabolizantes para uso em pecuária de corte Grupos Substâncias Naturais Testosterona 17βestradiol progesterona Estilbenes Dietilestilbestrol hexestrol dienestrol Sintéticos Acetato de trembolona zeranol acetato de melengestrol Há no entanto classificações mais detalhadas para os esteroides anabólicos empregados para aumentar a massa muscular de bovinos Assim já foram divididos em 1 hormônios esteroides endógenos androgênicos testosterona e 3testosterona estrogênicos 17βestradiol estriol e estrona e progestogênicos progesterona 2 hormônios esteroides exógenos sintéticos e semissintéticos com atividade estrogênica etinilestradiol hidroxiestrona promestrieno e tibolona com atividade androgênica metildihidrotestosterona e danazol e com atividade progestogênica propionato de progesterona e acetato de melengestrol 3 hormônios não esteroides com atividade androgênica acetato de trembolona e 4 hormônios não esteroides com atividade estrogênica dietilestilbestrol DES hexestrol dienestrol e zeranol A Figura 481 mostra as estruturas químicas dos principais anabolizantes Podese verificar que o acetato de trembolona tem uma estrutura química muito semelhante à do hormônio masculino testosterona este fato empresta ao mesmo um efeito semelhante ao do esteroide natural Por sua vez o zeranol e o acetato de melengestrol têm efeitos similares aos do 17βestradiol e aos da progesterona respectivamente Por fim os estilbenes têm características de hormônios femininos Ressaltese porém que o dietilestilbestrol e o zeranol têm uma estrutura química não esteroide Figura 481 Estrutura química dos principais anabolizantes usados em pecuária de corte ABSORÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO Os anabolizantes naturais são muito pouco absorvidos pela via oral de fato são rapidamente inativados no nível do sistema gastrintestinal e do fígado Os derivados do grupo dos xenobióticos e dos estilbenes por outro lado têm possibilidade de absorção oral no entanto são necessárias doses elevadas dos mesmos eou administrações prolongadas para que se observem efeitos dignos de nota sobre o ganho de peso dos animais tratados Estas observações aliadas ao fato de ser a via oral de administração de medicamentos inadequada para uso em ruminantes levou ao desenvolvimento de formulações específicas destinadas à administração parenteral dos anabolizantes especificamente desenvolveramse dispositivos especiais para implantação subcutânea e que permitem a liberação lenta e constante dos produtos Estes implantes têm geralmente forma cilíndrica com aproximadamente 3 cm de comprimento um núcleo inerte e uma superfície constituída por goma de silicone ou outra correlata de espessura variável à qual se incorporam os cristais dos anabolizantes A Figura 482 ilustra dois implantes de espessuras diferentes Os anabolizantes naturais e os estilbenes a exemplo dos hormônios endógenos são biotransformados no fígado sendo eliminados em sua maior parte através da bile ou da urina em forma conjugada com ácido glicurônico ou sulfato no ser humano entre os metabólitos primários do 17βestradiol incluemse também a estrona e o estradiol O acetato de trembolona por sua vez passa por reação de hidrólise que o transforma em 17βtrembolona que constitui a forma ativa do composto e seu principal metabólito Posteriormente por meio de uma epimerização este metabólito transformase em 17αtrembolona que tem uma atividade anabólica 20 vezes menor este último metabólito aparece também durante a metabolização da testosterona e do estradiol A 17αtrembolona e a 17βtrembolona constituem os metabólitos principais do acetato de trembolona sendo rapidamente eliminadas do organismo através da bile ou da urina em forma conjugada com o ácido glicurônico O derivado primário da metabolização hepática do zeranol é a zearalenona são formas interconversíveis esta é posteriormente reduzida a taleranol ou bzearalenol Estes dois metabólitos e o próprio zeranol são eliminados do organismo através da bile eou da urina na forma de sulfato ou glicuronato Figura 482 Implantes destinados à administração subcutânea de anabolizantes Note que os dois implantes diferem entre si apenas quanto à espessura da camada externa à qual se incorporam os cristais dos anabolizantes MECANISMO DE AÇÃO Anabolizantes e síntese proteica A síntese proteica é um processo relativamente ineficiente nos animais Mais que isto sua eficiência diminui com o passar da idade como nos mostra o experimento cujos resultados estão ilustrados na Figura 483 A análise desta figura deixa claro que do total de nitrogênio proteico ou não proteico ureia por exemplo ingerido pelos animais grande parte se perde com a urina ou com as fezes Esta constatação pode ser quantificada por meio de estudos do balanço nitrogenado por sua vez embasado na seguinte equação N fixado N ingerido N eliminado fezes urina Os anabolizantes aumentam a eficiência desse processo como nos mostra o Quadro 482 Este quadro resume os resultados médios de vários experimentos em que bovinos de corte de uma mesma raça com mesma idade sexo e tipo de alimentação mesma quantidade de nitrogênio foram divididos ao acaso em dois grupos iguais de animais um grupocontrole em que os animais não foram tratados com um anabolizante e outro experimental em que os animais receberam um implante subcutâneo de um anabolizante do grupo dos xenobióticos Ao final destes experimentos observouse sem exceção que os animais tratados tiveram em relação aos do grupocontrole aumento significativo na quantidade de nitrogênio retido e do ganho de peso Em consequência observase também no Quadro 482 que os animais do grupo experimental apresentaram em relação aos do grupocontrole diminuição significativa da quantidade de nitrogênio que eliminaram pela urina Por fim estudos de conversão alimentar realizados com estes dados o quanto de alimento foi necessário para produzir um quilo de peso vivo mostraram diferenças relevantes entre os grupos sendo os valores encontrados nos animais do grupo experimental menores que aqueles calculados no grupocontrole Podese pois concluir que o implante com o anabolizante produziu aumento do ganho de peso dos animais por aumentar a eficiência do processo de síntese proteica isto é por aumentar a retenção do nitrogênio fornecido pela alimentação Dados semelhantes foram obtidos também após o emprego experimental de anabolizantes dos outros grupos Os mecanismos de ação dos anabolizantes são no entanto diferentes Figura 483 Relações entre a idade e as frações de nitrogênio fecal urinário e retido tomadas em porcentagem do nitrogênio ingerido QUADRO 482 Resultados médios de 5 experimentos realizados com novilhos de corte implantados ou não com anabolizantes Variáveis Grupos Controle Experimental 1 Número de animais 50 50 Duração do experimento dias 58 58 Peso médio inicial kg 3180 31 3204 23 Ganho total de peso kg 359 101 596 123 Ganho de peso diário kg 061 012 103 024 Nitrogênio ingerido gdia 1188 96 1209 102 Nitrogênio fecal gdia 537 76 561 84 Nitrogênio urinário gdia 375 64 282 53 Nitrogênio retido em do nitrogênio ingerido 375 67 548 82 Implantados com 300 mg de acetato de trembolona p 005 teste t de Student Anabolizantes androgênicos Após absorvidos a testosterona natural ou implantada e o acetato de trembolona circulam pelo organismo animal ligados a uma proteína específica já purificada e muito bem caracterizada conhecida como proteína de hormônios sexuais do plasma ou SBP sexual blood protein Esta proteína facilita a entrada de tais substâncias na célula por meio de um mecanismo que pode também envolver as proteínas de membrana Uma vez dentro da célula a testosterona forma um complexo com um receptor hormonal O receptor hormonal intracelular está fixado a proteínas estabilizadoras formando um complexo este complexo é incapaz de ativar o processo de transcrição No entanto quando da ligação com os esteroides anabólicos tornase instável liberando as moléculas estabilizadoras e migrando para o núcleo isto é transfere a informação para estruturas biológicas presentes no núcleo e encarregadas da realização da ação Sabese que a proteína receptora hormonal tem origem citoplasmática e que apresenta uma constante de equilíbrio de dissociação Kd da ordem de 01 a 1 nM para a testosterona tendo portanto considerável afinidade pelo hormônio O acetato de trembolona por ter uma estrutura química semelhante à da testosterona ligase igualmente a este receptor Por meio de técnicas autorradiográficas foi possível demonstrar que o complexo receptor hormonaltestosterona uma vez formado difundese pelo citoplasma das células concentrandose no núcleo onde atua reciprocamente com um aceptador Este aceptador é possivelmente uma proteína da cromatina isto é um elemento de resposta hormonal ERH que uma vez ativado induz os fatores de transcrição a estimular uma RNA polimerase II que inicia a transcrição do mRNA desencadeandose assim a síntese proteica A Figura 484 esquematiza este mecanismo Figura 484 Mecanismo de ação dos anabolizantes androgênicos A primeira evidência experimental a favor de uma ação direta miotrófica para a testosterona adveio em 1972 quando Jung e Baulieu demostraram a presença de receptores para este hormônio em células musculares esqueléticas do músculo elevador do ânus de ratos A partir dessa data inúmeros outros trabalhos têm apontado para a existência destes receptores em outros músculos esqueléticos de diversas espécies animais incluindose aqui os bovinos Sabese hoje que os receptores androgênicos têm grande afinidade por testosterona e androstanolona apresentandoa 5 a 10 vezes menor para o estradiol e menor ainda para a progesterona a corticosterona e o cortisol Trabalhos posteriores demostraram a natureza proteica do receptor ao inibir sua atividade por meio do uso de proteases e do calor A demonstração da capacidade de ligação de alguns anabolizantes do grupo dos xenobióticos aos receptores androgênicos como por exemplo do acetato de trembolona permitiu inferir que tenham os mesmos mecanismos de ação que a testosterona Finalmente importante e digna de nota foi a observação feita in vitro de que o tratamento com anabolizantes aumentou o diâmetro de fibras musculares esqueléticas em cerca de 70 fato provavelmente associado ao incremento da síntese de actina e miosina Anabolizantes estrogênicos O mecanismo de ação anabolizante dos estrógenos naturais como o 17βestradiol e dos semissintéticos como o dietilestilbestrol envolve processos mais generalizados e não específicos como mostra a Figura 485 De fato tem sido observado que a administração de estrógenos aumenta os níveis de várias proteínas plasmáticas como por exemplo de transcortina de SBP ou de fatores de coagulação A esse respeito sabese que estas proteínas são produzidas no fígado Adicionalmente tem sido ainda descritos para os estrógenos os seguintes mecanismos de ação indireta sobre a síntese proteica 1 aumento da secreção de hormônio do crescimento por ação na hipófise anterior eou de somatomedinas SMT pelo fígado 2 aumento da secreção de insulina por ação nas ilhotas de Langerhans 3 redução da produção de tiroxina por ação na tireoide e 4 redução da síntese de corticosteroides por ação no córtex da glândula adrenal Importante ressaltar neste contexto que as células musculares têm receptores intracelulares para os hormônios glicocorticoides e que estes receptores quando ativados induzem o catabolismo proteico Dado recente e de relevância para a compreensão do mecanismo de ação dos anabolizantes estrogênicos foi a observação de que estes agentes têm a capacidade de aumentar o tamanho da hipófise em especial de sua porção anterior incrementando a liberação de hormônio do crescimento Neste sentido sugeriuse que a ação primária dos anabolizantes darseia também mediante aumento da secreção do fator de liberação de hormônio do crescimento pelo hipotálamo Por outro lado embora com afinidade 5 a 10 vezes menor os anabolizantes estrogênicos também se ligam aos receptores intracelularares de andrógenos podendo assim estimular diretamente a síntese proteica Neste sentido mostrouse a existência de receptores intracelulares de alta afinidade para o 17βestradiol receptores estes distintos daqueles de andrógenos porém com idêntica capacidade de quando estimulados aumentar a síntese proteica A observação frequente da existência de um sinergismo entre andrógenos e estrógenos no relativo aos efeitos que apresentam sobre o ganho de peso de bovinos reforça sobremaneira esta última sugestão Finalmente vale lembrar que o dietilestilbestrol não tem qualquer afinidade pelos receptores de andrógenos o que explicaria algumas das diferenças de efeitos observadas em animais tratados com estrógenos naturais ou sintéticos Anabolizantes progestógenos A progesterona e o acetato de melengestrol são anabolizantes pouco usados em pecuária de corte Suas ações na síntese proteica são menos conhecidas acreditandose que ocorram mediante ações generalizadas e não específicas De fato aumentam não apenas a síntese proteica muscular mas também os níveis plasmáticos de outras proteínas como a transcortina e a SBP Por outro lado muitos dos progestógenos sintéticos como o melengestrol são derivados da nortestosterona uma substância com reconhecida capacidade de ligarse aos receptores androgênicos intracelulares Neste contexto é bom lembrar que a hipertofia uterina observada durante a prenhez tem na progesterona sua melhor explicação FATORES QUE MODIFICAM OS EFEITOS DOS ANABOLIZANTES Como acontece com inúmeros outros medicamentos existem diversas condições que reconhecidamente são capazes de modificar os efeitos dos anabolizantes O conhecimento destes fatores é relevante para a prática zootécnica nos países em que o uso destes aditivos é permitido visto que seu desconhecimento pode levar à não observação dos efeitos desejados Dentre eles citamse a presença ou não de castração a espécie a raça o sexo e a idade dos animais tratados São ainda importantes o tipo a quantidade e a frequência de administração do anabolizante usado bem como a existência ou não de associações de agentes o tipo de implante empregado e o momento da administração quanto tempo antes do abate De importância fundamental é a qualidade da alimentação fornecida uma vez que os anabolizantes não são agentes mágicos necessitando de um bom nível de nitrogênio proteico sal proteico boa pastagem boa ração ou não proteico ureia para que produzam seu efeito De fato relembrase que estas substâncias aumentam a retenção do nitrogênio fornecido pela alimentação Figura 485 Mecanismo de ação dos anabolizantes estrogênicos Note que estes agentes aumentam o anabolismo e diminuem o catabolismo proteico por meio de diferentes ações SMT somatomedina HC hormônio de crescimento Os anabolizantes têm efeitos muito irregulares em suínos sendo menos efetivos em ovinos que em bovinos de corte Embora produzam efeitos positivos em aves sua utilização deve ser preterida nesta espécie pelo uso de outros aditivos de produção como por exemplo os antibióticos e os coccidostáticos O uso de agentes anabolizantes em avicultura é proibido no Brasil para detalhes veja Capítulo 47 Evidentemente entre os bovinos são mais efetivos nas raças de corte e dentre estas naquelas selecionadas para um crescimento mais rápido De fato os chamados novilhos precoces ou superprecoces por ter melhor conversão proteica apresentam maior capacidade de resposta aos agentes que como os anabolizantes a estimulam De modo geral as associações de agentes estrogênicos com androgênicos produzem uma resposta melhor nos animais em especial nos novilhos Assim relatouse em novilhos que a combinação estrógenoacetato de trembolona produziu aumento de peso de 12 a 20 e retenção de nitrogênio da ordem de 24 São igualmente eficazes em novilhos as associações de zeranolacetato de trembolona e zeranoltestosterona O Quadro 483 mostra o padrão de resultados que se obtêm em experimentos em que se comparam os efeitos sobre o ganho de peso de novilhos do zeranol e do acetato de trembolona usados sozinhos ou em associação sua observação permite verificar o sinergismo que apresentam Estas associações têm sido usadas frequentemente na Austrália no México e na Argentina principalmente na fase terminal de engorda dos novilhos Nos EUA há uma certa tradição no uso da associação progesterona17βestradiol em novilhos os resultados assim obtidos embora interessantes no relativo à qualidade da carne são inferiores em termos de ganho de peso aos das associações descritas Não é muito frequente a prática de implantar machos não castrados com anabolizantes Porém alguns experimentos têm mostrado que para estes animais os agentes mais eficazes são os estrogênicos 17β estradiol zeranol tendose relatado aumentos de ganho de peso da ordem de 5 a 20 com melhora da qualidade da carcaça Lembrase a este respeito que machos intactos já têm níveis elevados de testosterona no plasma e desta forma seus receptores intracelulares para andrógenos já estão saturados com este hormônio esta realidade implica a necessidade de incrementarse a síntese proteica por meio de agentes que atuem por outro mecanismo de ação Ressaltase que o uso do estrógeno carreia potencial para melhorar as qualidades organolépticas da carne como por exemplo sabor e maciez É evidente que raciocínio inverso aplicase às novilhas e vacas devendose neste caso lançar mão dos anabólicos androgênicos testosterona acetato de trembolona para aumento do ganho de peso experimentos realizados com tais agentes nesses animais mostraram um ganho de peso da ordem de 13 a 17 e de 14 a 20 respectivamente A Figura 486 mostra o padrão de resultados de experimentos delineados para testar as relações entre quantidade de nitrogênio da dieta e efeitos dos anabolizantes De modo geral nesses trabalhos bovinos de corte de mesma raça sexo e idade são divididos ao acaso em quatro grupos dois controles C1 e C2 e dois experimentais E1 e E2 com idêntico número de animais Os animais do grupo C1 não são implantados com anabolizante e recebem na dieta uma quantidade normal 205 de nitrogênio na forma de proteína bruta Os animais do grupo C2 também não são implantados com anabolizante porém recebem na dieta uma ração com apenas 13 de proteína bruta Os animais dos grupos E1 e E2 são implantados com anabolizante no entanto os bovinos do grupo E1 recebem na dieta uma concentração de 205 de proteína bruta enquanto os do grupo E2 são alimentados com apenas 13 desta proteína bruta Podese observar que embora o anabolizante tenha produzido seu efeito característico aumentando o ganho de peso dos animais este resultado é mais evidente naqueles do grupo E1 alimentados com níveis normais de nitrogênio Neste contexto os baixos níveis de nitrogênio na dieta não só impedem o aparecimento dos efeitos do anabolizante grupo E2 como produzem uma queda do peso dos animais grupo C2 Demonstrase desta forma a importância de uma boa alimentação para a obtenção dos efeitos dos anabolizantes sobre o ganho de peso e em especial a necessidade que se deve ter com a suplementação alimentar de animais criados extensivamente em pastagens de baixa qualidade Por fim a Figura 487 exemplifica os efeitos no ganho de peso de novilhos machos e castrados do uso de doses diferenciais e da reimplantação de um anabolizante natural A e da reimplantação de anabolizante xenobiótico B dados semelhantes foram também obtidos para os outros anabolizantes Podese observar que o aumento da dose não necessariamente aumentou os efeitos do anabolizante sobre o ganho de peso esta observação encontra sua explicação no fato de serem os receptores intracelulares para os andrógenos passíveis de saturacão isto é atingese um ponto máximo de efeitos na curva doseresposta a partir do qual este não mais aumenta Dessa forma os implantes de anabolizantes contemplam geralmente doses que produzem efeitos máximos disto resultando que a implantação dos animais com duas ou mais doses não implicará aumento do efeito sobre o ganho de peso A Figura 487 mostra também que a reimplantação dos animais com um anabolizante embora não aumente a intensidade dos efeitos deste sobre o ganho de peso prolonga esta ação no tempo a explicação destes dados é idêntica àquela feita antes para as doses QUADRO 483 Efeitos de anabolizantes usados sozinhos ou em combinação no ganho de peso de novilhos Grupos Tratamento N Variáveis Peso inicial kg Peso final kg Ganho de peso diário I Controle 58 3528 187 3893 155 060 080 II Zeranol 36 mg 60 3503 212 4072 131 094 021 III Acetato de trembolona 300 mg 47 3610 176 4128 134 103 017 IV Zeranol acetato de trembelona 36 mg 300 mg 62 3558 129 4366 122 125 016 60 dias de duração p 005 em relação ao grupo I Número de animais p 005 em relação aos grupos II e III Figura 486 Efeitos da quantidade de nitrogênio da dieta no ganho de peso induzido pelos anabolizantes E1 205 de proteína bruta na ração anabolizante C1 205 de proteína bruta na ração e ausência de tratamento E2 13 de proteína bruta na ração anabolizante C2 13 de proteína bruta na ração e ausência de tratamento Os dados foram computados em relação aos do grupo C1 TOXICIDADE Considerações preliminares Na análise dos dados de toxicidade dos anabolizantes devese ter em mente os possíveis efeitos adversos que os resíduos destas substâncias possam deixar nas carcaças dos animais tratados e consequentemente nos alimentos de origem animal delas derivados Esta abordagem tornase assim mandatória e prioritária em relação àquela que analisa os possíveis efeitos adversos dos anabolizantes sobre a saúde dos animais tratados De fato por serem os anabolizantes produtos destinados ao uso em animais de engorda e portanto de abate tornamse pouco relevantes os estudos relacionados à natureza tóxica hormonal ou não destas substâncias nos animais tratados Neste contexto lembrase mais uma vez que os anabolizantes são hormônios naturais ou substâncias químicas com atividade hormonal e que carreiam assim potenciais para produzir efeitos adversos na esfera sexual física eou comportamental dos animais tratados estes efeitos indesejáveis podem aparecer também em pessoas que utilizem estas substâncias visando aumentar a massa eou a força muscular No entanto é preciso lembrar que as concentrações destes agentes nos animais tratados mas não nos seres humanos estão abaixo daquelas ditas sem efeito hormonal ver adiante sendo centenas de vezes maiores que aquelas presentes como resíduos nos alimentos de origem animal Esta diferenciação de abordagem é fundamental seu desconhecimento tem levado a muita confusão de informações que divulgadas de forma pouco refletida pela mídia induzem a formação errônea tanto da opinião pública como daquela dos órgãos de defesa do consumidor Figura 487 Efeitos de anabolizantes no ganho de peso de novilhos machos e castrados A Efeitos de doses diferentes de testosterona implantadas por uma ou duas vezes intervaladas B Efeitos de duas aplicações intervaladas de acetato de trembolona As setas indicam os momentos em que foram feitos os tratamentos Sabese que a toxicidade de uma substância química e portanto de um resíduo de anabolizante em um produto de origem animal está relacionada não apenas à qualidade tipo deste resíduo e à sensibilidade do indivíduo que o ingere mas também e principalmente à sua quantidade no alimento a ser consumido exposição Neste sentido como apresentado no Capítulo 47 os resíduos dos medicamentos de uso veterinário e de seus metabólitos incluindose aqui os anabolizantes têm seus limites internacionalmente fixados pelo Codex alimentarius da FAO Órgão das Nações Unidas ONU voltado para a alimentação e da OMS Esta normatização é fundamental não apenas porque permite a proteção do consumidor mas também porque estabelece critérios que norteiam as relações do mercado exportadorimportador internacional no tocante aos produtos de origem animal De fato a Organização Internacional do Comércio OIC embasa suas decisões relacionadas com questões que envolvam resíduos em produtos de origem animal naquelas do Codex alimentarius Em 1995 em sua 52a Reunião Anual os membros da Comissão do Codex alimentarius analisaram a segurança dos resíduos dos principais anabolizantes preconizados para uso em pecuária de corte ver a respeito de Codex e valores de referência o Capítulo 47 À luz dos dados científicos então disponíveis os membros do JECFA Joint Expert Committee on Food Addictives do Codex alimentarius 1 vetaram o uso do dietilestilbestrol por considerálo potencialmente tóxico para o ser humano 2 consideraram desnecessário estabelecer limites máximos de resíduos LMRs para os anabolizantes naturais 17βestradiol progesterona e testosterona e 3 fixaram os seguintes valores de LMR para trembolona e zeranol Trembolona fígado bovino 10 µgkg músculo bovino 2 µgkg Zeranol fígado bovino 10 µgkg músculo bovino 2 µgkg Em 2000 o JECFA em nova reunião voltou a considerar a toxicidade dos anabolizantes Avaliaram na ocasião todos os dados de farmacocinética e de toxicidade existentes sobre os mesmos assim como dados de carcinogenicidade genotoxicidade e imunotoxicidade e outros provenientes da extensa literatura relativa ao uso destes hormônios como contraceptivos por mulheres Em especial analisaram também e de forma crítica as monografias relativas a estudos de carcinogenicidade elaboradas pela IARC International Association for Research on Cancer IARC As seguintes conclusões foram tiradas 17βestradiol estabeleceuse uma IDA ingestão diária aceitável de 0 a 50 ngkg tomandose como base uma NOEL no observed effect level dose dose sem efeito observado de 03 mgdia equivalente a 5 µgkgdia derivada de parâmetros hormonais de mulheres em pósmenopausa empregouse na ocasião um fator de segurança igual a 10 para proteger as pessoas mais sensíveis da população Progesterona o comitê estabeleceu uma IDA de 0 a 30 µgkg tomando como base uma LOEL lowest observed effect level a menor dose que produziu efeito de 200 mgdia equivalente a 33 mgkg para alterações uterinas Um fator de segurança igual a 100 foi usado na ocasião para compensar a estrapolação dos dados de LOEL para NOEL e ainda em função da variabilidade individual Testosterona o comitê estabeleceu uma IDA de 0 a 2 µgkg tomando por base uma NOEL de 100 mgdia equivalente a 17 mgkgdia Empregouse na ocasião um fator de segurança igual a 1000 Nessa ocasião os membros do comitê decidiram manter posicionamento que haviam feito anteriormente sobre os LMRs para os anabolizantes naturais qual seja não há necessidade de fixação destes valores de referência uma vez que resíduos resultantes da utilização destas substâncias como aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho de acordo com as Boas Práticas de Aplicação não representam perigo à saúde humana Em 2009 o JECFA do Codex alimentarius em sua 70a Reunião fez novo estudo do acetato de melengestrol Nesta ocasião considerou novamente os dados de melengestrol que havia analisado em 2000 os novos estudos produzidos sobre esta molécula e dados relativos aos efeitos de progestógenos sobre a reprodução esfera prénatal desenvolvimento infantil imunotoxicidade e carcinogenicidade Nessa nova ocasião os membros do comitê estabeleceram os seguintes valores de LMR para o acetato de melengestrol acetato de melengestrol fígado bovino 5 µgkg gordura bovina 8 µgkg Optaram então por não modificar os valores de IDA e LMR que haviam estabelecido anteriormente para este anabolizante concluíram ainda que níveis residuais de melengestrol e de seus metabólitos encontrados na carne de animais tratados com 025 a 05 mganimal não teriam quaisquer condições de produzir efeitos adversos em crianças adultos embriões e fetos a eles expostos Por isto mesmo não estabeleceram LMRs para este tecido As decisões do JECFA do Codex alimentarius foram embasadas em dados cientificamente obtidos e divulgados a respeito dos hormônios sexuais e dos anabolizantes Na ocasião especialistas de renome internacional em oncologia foram chamados a opinar sobre o tema Pela importância da questão serão abordados os possíveis efeitos tóxicos sobre o ser humano de resíduos de anabolizantes presentes em alimentos provenientes de animais tratados Em função da relevância das preocupações de ordem pública serão considerados em detalhes os riscos de toxicidade dos resíduos de anabolizantes sobre a esfera sexual e aqueles ligados à tumorigenicidade Os dados apresentados em sequência são alguns daqueles considerados pelo JECFA quando de suas avaliações a respeito da toxicidade dos anabolizantes Toxicidade ligada à esfera sexual Doses elevadas de anabolizantes acima do NOHEL no observed hormonal effect level podem produzir efeitos adversos ligados à esfera sexual do ser humano estes efeitos no entanto não são passíveis de ocorrência após ingestão de níveis residuais dos mesmos De fato estes níveis residuais correspondem a concentrações plasmáticas de anabolizantes centenas de vezes menores que aquelas tidas como sem efeito hormonal NOHEL ou consideradas como abaixo ou igual aos LMRs estabelecidos pelo Codex alimentarius da FAOOMS Neste sentido é relevante lembrar que os resíduos dos anabolizantes naturais 17βestradiol progesterona e testosterona em nada diferem daqueles naturalmente produzidos pelos animais de corte e cujas concentrações variam em função de seus estados fisiológicos relevante lembrar ainda que os anabolizantes naturais são metabolizados pelo fígado 1a passagem logo após sua absorção O Quadro 484 mostra à guisa de exemplificação os níveis de hormônios naturais presentes em alimentos derivados de animais tratados ou não com anabolizantes Podese observar que as concentrações de hormônios medidas nos animais tratados são significativamente iguais àquelas observadas em animais não tratados Por outro lado as quantidades de resíduos de anabolizantes eventualmente presentes na carne de animais tratados com os mesmos são milhares de vezes menores que aquelas dos hormônios endógenos presentes no plasma das pessoas que os ingeriram isto é representam uma fração ínfima dos níveis fisiológicos tidos como normais para estes hormônios no ser humano O Quadro 485 compara os níveis residuais de testosterona e de acetato de trembolona presentes na carne de animais tratados com aqueles de testosterona endógena medidos em mulheres e homens de diferentes idades e em diferentes estados fisiológicos Observase claramente que os níveis hormonais endógenos são centenas de vezes maiores que aqueles observados em 1 quilo de carne proveniente de um animal tratado Como estes resíduos não se acumulam no organismo humano sendo biotransformados pelo fígado e eliminados pelas fezes eou urina fica difícil imaginar que venham a atingir concentrações plasmáticas que permitam o aparecimento de efeitos na esfera hormonal ou sexual de pessoas que eventualmente os ingiram mesmo considerandose meninos e meninas prépúberes Dados idênticos podem ser relacionados para a progesterona o zeranol e o 17βestradiol Assim por exemplo meninos prépúberes produzem uma quantidade endógena diária de progesterona da ordem de 150 µg sendo a quantidade de resíduo de progesterona presente em 500 g de carne de um animal tratado igual a 300 ng Um homem adulto produz diariamente 48 µg de estradiol enquanto uma mulher grávida tem produção diária de 378 mg e um garoto prépúbere produz uma quantidade diária de 17βestradiol de 65 µg estes valores são alguns milhões de vezes maiores que os 114 ng de resíduos de 17βestradiol ou que os 10 ng de zeranol presentes em 500 g de carne de um animal tratado De qualquer forma é relevante lembrar que alguns dos efeitos adversos já relatados para concentrações elevadas de testosterona no ser humano foram virilização na mulher aumento da libido em ambos os sexos icterícia esplenomegalia distúrbios de próstata hipercalcemia acne calvície aterosclerose retenção hídrica e hipertensão arterial Aqueles atribuídos a doses elevadas de estrógenos por sua vez incluíram náuseas distúrbios menstruais congestão pelviana e mamária retenção hídrica hipertensão arterial trombogênese hiperlipidemia e efeito diabetogênico Finalmente doses elevadas de progesterona foram associadas ao aparecimento de distúrbios gastrintestinais e menstruais lipoproteinemia e alterações de temperatura corporal Estas doses elevadas isto é correspondentes a níveis plasmáticos acima do NOHEL são epigênicas tendo sido correlacionadas ao desenvolvimento de carcinomas endometriais hepáticos e de próstata Este tema é abordado a seguir QUADRO 484 Níveis de hormônios naturais em carne de animais implantados ou não com anabolizantes Alimento Porção g Nível ng Estrógeno Testosterona Carne de novilho não implantado 500 61 40 156 23 Carne de novilho implantado com 17βestradiol 45 mg 500 114 54 154 29 Carne de novilho implantado com zeranol 36 mg 500 70 24 153 26 Carne de novilho implantado com testosterona 200 mg 500 92 19 150 30 Carne de novilho implantado com acetato de trembolona 300 mg 500 87 36 162 21 Supondose 25 de gordura e 75 de músculo Em atividade estrogênica Em atividade androgênica Avaliações de tumorigenicidade Carcinoma é um tumor maligno do tecido epitelial e carcinogênica é a substância química que dá origem a um tumor maligno de natureza epitelial Apesar disso é comum na linguagem leiga a designação genérica dos estudos de tumorigenicidade ou oncogenicidade a capacidade de produzir tumores de estudos de carcinogenicidade Assim para a análise que se fará dos efeitos dos anabolizantes os termos oncogênicos tumorigênicos e carcinogênicos devem ser considerados como sinônimos QUADRO 485 Comparação dos níveis endógenos de testosterona com aqueles de resíduos de anabolizantes androgênicos medidos no músculo de novilhos 10 dias após a implantação Variável Testosterona Mulheres mgdia Adultas 024 008 Grávidas 032 004 Pósmenopausa 014 006 Prépúberes 0032 001 Homens mgdia Adultos 648 121 Prépúberes 0065 002 Resíduos presentes no músculo de novilhos ngkg Não castrados e não implantados 1560 180 Castrados acetato de trembolona 300 mg 150 15 Castrados propionato de testosterona 200 mg 42 8 Equivalente em atividade da testosterona Os métodos atualmente usados para avaliar o risco de tumorigenicidade associado à exposição a substâncias químicas derivam dos testes básicos conduzidos com roedores e preconizados nos anos 1960 Os mesmos princípios básicos usados naquela época ainda são empregados nos dias atuais mas agora no contexto de uma ciência mais experiente que lança mão entre outros cuidados de um maior número de animais por teste e estudos em gerações sucessivas possibilitando condições ideais para uma perfeita análise estatística dos resultados e consequentemente das implicações que esses possam ter do ponto de vista de risco eou segurança à saúde pública Por outro lado têm sido desenvolvidos muitos testes in vitro sofisticados e sensíveis para a determinação da genotoxicidade de substâncias químicas esses testes têm sido também usados na avaliação do risco potencial da exposição da população às mesmas Esses ensaios como um método de screening básico têm fornecido resultados de indiscutível relevância no entanto eles têm precedido mas não substituem de forma alguma as análises feitas in vivo Acreditase que a oncogênese seja um fenômeno complexo e multicausal que direta ou indiretamente envolva o genoma celular através de dois estágios operacionais a saber 1 conversão inicial da célula normal em neoplásica conversão e 2 desenvolvimento neoplásico posterior que é o processo de crescimento do tumor propriamente dito com a aquisição de suas propriedades anormais Williams 1984 Os testes de toxicidade de modo geral não diferenciam esses dois estágios preocupandose com o resultado final isto é com o número e tipos de tumores se presentes ao final do estudo Resultados positivos de estudos relacionados à tumorigenicidade em animais de laboratório demonstram que se o agente químico em questão é oncogênico para aquela espécie animal estudada representa risco para o ser humano a ele exposto A relevância dos estudos de tumorigenicidade em animais de laboratório pode ser depreendida do fato de que substâncias químicas reconhecidamente oncogênicas para o ser humano sem exceção o são também para os animais de laboratório Por outro lado sabese que muitos agentes químicos têm efeitos farmacológicos e toxicológicos iguais nos animais de laboratório e nos seres humanos produzindo tumores dos mesmos tipos nos mesmos órgãos Neste sentido embora os estudos conduzidos com uma única espécie animal sejam passíveis de falha quando realizados em mais de uma espécie revestemse de enorme credibilidade Estes fatos levaram ao estabelecimento de princípios experimentais pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer princípios estes que foram posteriormente endossados pelo Office of Science and Technology Police dos EUA e que orientam os ensaios de tumorigenicidade realizados em todo o mundo e que são considerados pela Comissão do Codex alimentarius Esses documentos deixam claro que na ausência de dados adequados provenientes de estudos epidemiológicos conduzidos com seres humanos é razoável por motivos de ordem prática considerar os agentes químicos para os quais não existam suficientes provas de tumorigenicidade em mais de uma espécie de animal de laboratório como seguros do ponto de vista de risco potencial para a saúde do ser humano Oncógenos genotóxicos e epigênicos Os oncógenos podem ser agrupados de modo geral em duas categorias os DNAs reativos ou genotóxicos e os epigênicos são genotóxicas as substâncias que conforme o nome indica são capazes de interagir ou reagir com o DNA p ex metilando ou formando reações covalentes Como esta definição é bioquímica os ensaios bioquímicos in vitro são mais efetivos na identificação dos mesmos As substâncias epigênicas compreendem os carcinógenos para os quais existem evidências não apenas de ações diretas no material genético celular como também da existência de outros mecanismos relacionados e necessários para o aparecimento do tumor p ex a quantidade do oncógeno O reconhecimento da existência de diferentes tipos de oncógenos tem implicações relevantes para a extrapolação dos riscos a partir dos ensaios de toxicidade Os oncógenos genotóxicos por atuarem diretamente no material genético representam um risco qualitativo claro à saúde humana Estes oncógenos podem ser efetivos após uma única exposição atuam de maneira cumulativa e ainda têm a capacidade de combinarse com outros oncógenos genotóxicos Assim não existe para eles um nível de exposição aceitável do ser humano LMR ou um limite de não risco Para estes agentes o objetivo a ser alcançado é um nível de exposição igual a zero Este é o caso dos anabolizantes do grupo dos estilbenes e em especial do dietilestilbestrol Por outro lado para os oncógenos epigênicos os riscos só aparecem na presença de níveis plasmáticos elevados dos mesmos o que implica uma exposição muito grande Consequentemente o risco destas exposições é de natureza quantitativa Este é o caso dos anabolizantes naturais e dos xenobióticos De fato estudos com animais de laboratório e observações de natureza epidemiológica realizadas com seres humanos têm mostrado que estes agentes anabolizantes são oncógenos apenas em concentrações muito elevadas bem acima daquelas consideradas fisiológicas Níveis menores dos mesmos abaixo do NOHEL são assim inócuos de outra forma pelo menos no que diz respeito aos agentes naturais todos os indivíduos deveriam desenvolver câncer Fica assim claro que para os oncógenos epigênicos é possível estabelecerse um limiar seguro de toxicidade É este limiar que permitiu o estabelecimento de LMRs para os mesmos Estudos relacionados com a tumorigenicidade dos anabolizantes naturais A comissão de especialistas do Codex alimentarius em sua 52a Reunião Anual realizada em 1995 avaliando todos os dados de literatura disponíveis sobre o 17βestradiol a testosterona e a progesterona concluiu pela ausência de risco de tumorigenicidade associado ao uso desses agentes No entanto constatou que a administração oral ou parenteral de doses elevadas dos mesmos da ordem de mgkg de peso aumentava a incidência de tumores em animais de laboratório estes tumores foram observados principalmente em tecidos que apresentam elevados níveis de especificidade hormonal isto é que têm receptores hormonais normalmente estimulados por estes hormônios O efeito no entanto foi considerado como sendo decorrência da atividade hormonal ou epigênica dos hormônios naturais Ressaltase neste momento que os níveis de resíduos dos hormônios naturais na carne de animais corretamente implantados é da ordem de ngkg de peso Por outro lado os testes de mutagenicidade in vitro realizados com os anabolizantes naturais foram todos negativos podendose concluir que essas substâncias não são genotóxicas Finalmente foram também conduzidos testes de tumorigenicidade e de genotoxicidade usandose associações dos hormônios naturais os resultados não foram diferentes daqueles obtidos com o uso individual de cada um deles Relevantes para esta tomada de decisão foram as constatações de que 1 os anabolizantes naturais não diferem quimicamente dos hormônios endógenos 2 após absorção pela via oral os hormônios naturais são biotransformados no fígado de modo semelhante ao que ocorre com os hormônios endógenos sendo os produtos de biotransformação isentos de efeitos adversos 3 as concentrações séricas de hormônios naturais em animais implantados corretamente são centenas de vezes menores que aquelas normalmente encontradas em fêmeas ou em machos Quadro 485 Estudos relacionados com a tumorigenicidade dos estilbenes A literatura internacional existente sobre o assunto foi cuidadosamente analisada pela Comissão do Codex alimentarius Concluiuse pela proibição de seu uso fixandose um limite de resíduo para os estilbenes igual a zero As propriedades estrogênicas destes agentes não esteroidais em especial do dietilestilbestrol DES foram descritas em primeiro lugar por Dodds et al em 1938 3 anos após essa descrição surgiram relatos de que o DES aumentava a incidência de câncer em animais de laboratório Assim observouse que o DES aumentava em camundongos a incidência de tumores da glândula mamária associados a um vírus oncogênico Linfomas malignos e tumores em testículos também foram descritos em camundongos tratados com esse agente Posteriormente alguns autores descreveram aumento da incidência de câncer na cérvice uterina e na vagina de camundongosfêmeas da linhagem BalbC tratados com DES neste caso no entanto não havia nenhuma evidência do envolvimento de um vírus oncogênico com o quadro Observouse ainda em outros trabalhos que os estilbenes aumentavam a incidência de tumores renais em hamsters de tumores mamários em algumas linhagens de ratos e coelhos e de tumores uterinos em macacas Destaquese aqui que o DES foi medicamento de uso humano tendo sido preterido na clínica médica após a constatação do aumento de incidência de tumores em cérvice uterina de filhas de mulheres que haviam ingerido a droga Fica então evidente que o DES por ter propriedades oncogênicas relatadas em diferentes tecidos de diferentes espécies de animais e inclusive no ser humano não deve ser usado como aditivo melhorador do desempenho ou como esteroide anabolizante em agropecuária Estudos relacionados com a tumorigenicidade dos xenobióticos Acetato de trembolona Centenas de trabalhos sobre o acetato de trembolona foram colocados à disposição da Comissão do Codex alimentarius assim estudos in vivo conduzidos após administrações orais de doses elevadas de trembolona foram incapazes de revelar qualquer efeito tumorigênico para as mesmas Em adição estudos de mutagenicidade conduzidos in vitro e in vivo mostraram resultados negativos tanto para o acetato de trembolona como para suas formas isoméricas a alfa e a betatrembolona e ainda para seu principal metabólito a alfa hidroxitrembolona Cabe destacar especificamente os seguintes resultados negativos 1 em microssomos de Salmonella teste de Ames 2 aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e da medula óssea de ratos 3 reparo do DNA em células humanas e 4 mutação progressiva em células de linfoma de camundongos Duas únicas exceções foram observadas relataramse resultados positivos para o teste do linfoma em camundongos e para os estudos feitos em fibroblastos de hamsters da raça Syrian Trabalhos posteriores conduzidos em diferentes laboratórios permitiram concluir que estes efeitos tumorigênicos eram de origem epigênica isto é hormonalmente induzidos por ação em receptores de estrógeno sendo totalmente dependentes da dose usada de acetato de trembolona a exemplo do que já foi discutido para os hormônios naturais Mais recentemente o JECFA do Codex alimentarius após nova análise concluiu que as doses necessárias para atuar em receptores estrogênicos e portanto com atividade epigênica seriam no mínimo 17000 vezes superiores àquelas presentes como resíduos ou metabólitos em tecidos provenientes de animais tratados Estes dados permitiram ao Codex estabelecer e manter padrões de segurança ligados aos resíduos de trembolona presentes nos tecidos dos animais tratados especificamente fixar um LMR de 2 µgkg Associações de acetato de trembolona com zeranol ou com hormônios naturais embora epigênicas mostraramse igualmente não genotóxicas Zeranol Tanto o zeranol como seus metabólitos a zearalenona e o taleranol são isentos de efeitos mutagênicos como demonstrado por meio de inúmeros experimentos conduzidos in vivo ou in vitro e analisados pela Comissão do Codex Especificamente podem ser citados os resultados negativos obtidos nos seguintes testes 1 microssomas de Salmonella teste de Ames 2 células de linfomas de camundongos 3 troca cromática em células V79 4 aberrações cromossômicas em medula óssea de camundongos 5 ligação covalente ao DNA Destacase no entanto que relatos não confirmados apontaram resultados positivos para o zeranol no teste de mutagenicidade conduzido em cepas de Bacillus subtilis e para o taleranol em células do ovário do hamster chinês Dados obtidos posteriormente mostraram que doses de zeranol de até 25 mgkg equivalentes a 125 mgkgdia produziram efeitos hormonais do tipo estrogênico mas não efeito tumorigênico em ratos Um estudo conduzido com a administração de 15 mgkg de zeranol na ração de camundongosmachos equivalente a 225 mgkgdia mostrou o desenvolvimento nestes animais de um tumor no lobo anterior da hipófise Como este tumor é reconhecidamente epigênico em sua origem podendo também ser observado após doses elevadas de 17βestradiol concluiuse que os efeitos tumorigênicos do zeranol estão associados a suas propriedades estrogênicas isto é que este agente anabolizante é epigênico Esta conclusão permitiu a estimativa de um LMR para o zeranol da ordem de 10 µgkg Finalmente foram também analisadas as associações de zeranol com trembolona ou com hormônios naturais estas associações embora epigênicas mostraramse isentas de genotoxicidade ANABOLIZANTES E BOAS PRÁTICAS DE MEDICINA VETERINÁRIA Para que os níveis de resíduos de anabolizantes se usados permaneçam abaixo dos LMRs fixados pelo Codex é fundamental atentarse tanto para a forma correta de sua aplicação como para os períodos de carência ligados a este uso Estes critérios estão relacionados ao emprego destas substâncias de acordo com as Boas Práticas MédicoVeterinárias BPMV Segundo o manual do Codex alimentarius entendese por BPMV o emprego oficialmente recomendado e autorizado dos medicamentos de uso veterinário incluindose aqui a correta observação das formas de aplicação e dos períodos de suspensão ou de carência dos mesmos conforme registrado em bula e aprovado pelas autoridades nacionais responsáveis pela fiscalização da liberação e do uso destes medicamentos Métodos de aplicação dos anabolizantes Nos países onde se usam anabolizantes sua administração é feita mediante emprego de implantes feitos subcutaneamente no terço médio da face posterior da orelha entre a pele e a cartilagem Este é o único local e a única forma preconizada pelas BPMV para o uso de anabolizantes A Figura 488 ilustra esta aplicação Após imobilização da cabeça e desinfecção completa do local de aplicação recomendase segurar firmemente uma das orelhas do animal introduzindose totalmente a agulha sob a pele no tecido subcutâneo da face posterior da mesma a uns 5 a 7 cm de sua base através do uso de um aplicador apropriado que acompanha as preparações comerciais de anabolizantes Pressionase a seguir o gatilho do aparelho aplicador que libera o implante de forma correta no local apropriado e a agulha retraise automaticamente Neste contexto os principais agentes anabólicos usados nos EUA e em outros países do mundo estão citados no Quadro 486 Este quadro mostra o nome comercial o fabricante do produto o princípio ativo e o uso recomendado Curvas de depleção dos anabolizantes Períodos de carência ou de suspensão É relevante do ponto de vista de saúde pública conhecer o perfil tecidual dos anabolizantes em função do tempo pósimplante A Figura 489 apresenta dados médios obtidos de trabalhos que mediram este perfil para o 3Hzeranol no músculo na gordura no fígado e nos rins de animais implantados com 100 mg deste aditivo Podese observar que os níveis tissulares do anabolizante estavam abaixo dos valores de LMR fixados pelo Codex mesmo quando medidos 10 dias após a implantação notase também que as maiores concentrações foram encontradas no fígado Dados adicionais de recuperação de radioatividade tomados nesse dia 10 indicaram a presença de 507 da mesma na orelha dos animais do total restante de radioatividade 18 foram recuperados na urina e 313 nas fezes A maior concentração do anabolizante encontrada no local de aplicação reforça dados obtidos anteriormente para este e para outros aditivos de produção e justificam a orelha como local de escolha para a implantação destes agentes De fato orelhas de bovinos não são consumidas pelo ser humano impedindose assim que níveis de anabolizantes maiores que os valores de NOEHL sejam absorvidos QUADRO 486 Agentes anabólicos aprovados pela Food and Drug Administration FDA para uso nos EUA Produto Uso recomendado por FDAEUA Marca Fabricante Princípio ativo Compudose Elanco EST B No Na Finaplix Hoechst TBA No Na Va Heiferoid Ivy PRO EST Na MGA Vp John MGA Na Ralgro P Moore Zeranol B No Na C Steeroid Ivy PRO EST B No Synovex C Syntex EST PTS B Synovex H Syntex PTS EST Na Synovex S Syntex PRO EST No Revalor HoechstRoussel EST TBA No Forplix HoechstRoussel TBA Zeranol No Zeraplix HoechstRoussel Zeranol No Na ImplusH Fort Dodge EST PTS No ImplusS Fort Dodge EST PRO B Na B bezerros No novilhos Na novilhas Va vacas C carneiros EST 17βestradiol PRO progesterona PTS propionato de testosterona MGA acetato de melengestrol TBA acetato de trembolona Figura 488 Método de aplicação dos anabolizantes 1 O implante deve ser feito no tecido subcutâneo do terço médio da face posterior da orelha entre a pele e a cartilagem após a correta assepsia do local de aplicação 2 Com o animal imobilizado segurar firmemente sua orelha e introduzir totalmente a agulha do aplicador automático sobre a pele da mesma a uns 5 a 7 cm da base pressionando o gatilho 3 Aguardar a retração automática da agulha do aplicador e verificar se o implante ficou corretamente depositado no local determinado A esse respeito nos bovinos implantados com 36 mg de zeranol segundo as BPMV os valores médios de resíduos calculados vários momentos após o tratamento e em base de zeranol não ultrapassam 10 µgkg no fígado 02 µgkg nos rins e 05 µgkg no tecido muscular esses valores foram aproximadamente constantes durante todo o período pósimplante A Figura 4810A mostra níveis de resíduos de zeranol no tecido muscular de bovinos após tratamento com uma associação de 200 mg de acetato de trembolona com 36 mg de zeranol Figura 489 Níveis residuais de 3Hzeranol em músculo gordura fígado e rins de novilhos analisados 10 dias após a implantação de 100 mg deste aditivo Áreas sombreadas limites máximos de resíduos LMR fixados pelo Codex alimentarius áreas não sombreadas níveis de resíduos encontrados Figura 4810 Níveis de resíduos de zeranol A e de acetato de trembolona B medidos no tecido muscular de bovinos após tratamento com uma associação de 200 mg de acetato de trembolona 36 mg de zeranol As colunas indicam os níveis de resíduos encontrados Limites máximos de resíduos LMR para acetato de trembolona e zeranol em músculo 20 ppb Estão descritos na literatura muitos métodos sensíveis de detecção do zeranol e de seus metabólitos assim diversos trabalhos já foram publicados fazendo uso de dosagens através de radioimunoensaio Métodos mais recentes de análise têm lançado mão de técnicas de fluorescência de reações enzimáticas ou de cromatografia gasosa Estes métodos de detecção aliados às modernas técnicas de extração existentes para o zeranol e para os seus derivados têm permitido níveis de detecção tão pequenos como 1 µgkg Perfis semelhantes aos do zeranol foram também traçados para o acetato de trembolona uma vez que técnicas de radioimunoensaio permitem detectar a αtrembolona e a βtrembolona presentes nos tecidos em forma livre ou conjugada em níveis tão pequenos como 75 ngkg Dessa forma imunoensaios enzimáticos têm o mesmo nível de sensibilidade outros métodos químicos de análise da trembolona envolvem HPLC ou cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa Estes últimos métodos têm mostrado sensibilidade na faixa de 1 a 10 µgkg no entanto embora tenham sensibilidade menor são mais específicos para a trembolona Um estudo analisou os resíduos de trembolona por meio de radioimunoensaio em garrotes após o uso de um implante com 200 mg de acetato de trembolona 36 mg de zeranol Observouse que os valores de resíduos encontrados foram bem menores que os LMR fixados pelo Codex para a trembolona Dados obtidos após a implantação de novilhos com uma associação de 17βestradiol e testosterona mostraram que os níveis endógenos destes hormônios aumentaram após o implante no entanto os valores encontrados em todos os tecidos analisados estavam abaixo dos respectivos NOHEL dos aditivos Com o passar do tempo pósimplante estes níveis decaíram chegando a valores semelhantes aos fisiológicos alguns dias após o tratamento Finalmente novilhos tratados com 17βestradiol e com progesterona marcados radioativamente tratamento concomitante ou não apresentaram níveis de resíduos destes hormônios 2 a 5 vezes maiores que aqueles encontrados em condições fisiológicas do 5o ao 60o dia pósimplante no entanto os valores encontrados foram relatados como estando dentro da faixa de flutuação fisiológica dos mesmos considerandose os dados existentes na literatura e colhidos de animais mais velhos ou de fêmeas em diferentes fases do ciclo estral Dados de farmacocinética como estes associados aos estudos de toxicidade e aos valores de LMR fixados pelo Codex e validados pela Food and Drug Administration FDA têm motivado os EUA a não fixar períodos de carência para os anabolizantes naturais testosterona 17βestradiol e progesterona e para os xenobióticos acetato de trembolona e zeranol POLÍTICA E CONFLITOS NO USO DE ANABOLIZANTES Os estilbenes foram muito utilizados como terapia medicamentosa em Medicina Humana durante as décadas de 1950 e 1960 nessa ocasião um fármaco deste grupo o dietilestilbestrol encontrou largo emprego em Medicina Veterinária como indutor do ganho de peso em bovinos de engorda Com o passar do tempo o emprego dos estilbenes e em especial do dietilestilbestrol em seres humanos mostrouse nocivo particularmente grave a este respeito foi a observação do aumento da porcentagem de aparecimento de tumores no colo do útero de filhas de mulheres que haviam tomado os estilbenes durante a gestação Iniciouse assim o questionamento a respeito da segurança do uso destas substâncias como anabolizantes em animais De imediato diversos países do mundo incluindo o Brasil proibiram o uso de derivados estilbenes para a engorda de bovinos Foi nesta ocasião que se formou o conceito popular de que todo produto que promove o aumento do ganho de peso de animais é mau e perigoso à saúde por deixar resíduos potencialmente tumorigênicos na carne dos animais tratados Este processo de generalização do pensamento tem se manifestado de forma mais contundente nas entidades de defesa do consumidor e em alguns segmentos pouco esclarecidos da mídia Como já comentado em junho de 1995 e novamente em 2000 os membros do Codex alimentarius da FAOOMS consideraram os anabolizantes naturais 17βestradiol progesterona e testosterona e os agentes sintéticos zeranol e acetato de trembolona como seguros à saúde do consumidor Em 1995 estabeleceram IDAs ingestão diária aceitável de 0 a 002 µgkg e de 0 a 05 µgkg e LMRs de 2 e 10 µgkg para o acetato de trembolona e para o zeranol respectivamente Mantiveram na ocasião a proibição do uso de derivados estilbenes para estes propósitos Em 2000 estabeleceram IDAs de 0 a 50 ngkg 0 a 30 µgkg e 0 a 2 µgkg respectivamente para 17βestradiol progesterona e testosterona Como as decisões dos membros do Codex são embasadas cientificamente fica claro que o uso dos anabolizantes considerados como seguros à saúde do consumidor não deve sofrer restrições de ordem legal nos países filiados a esta instituição No Brasil desde 1991 continua proibido o uso destas substâncias cuja presença é monitorada pelo PNCRC Programa Nacional de Controle de Resíduos e Contaminantes Que razões têm levado a esta proibição As considerações que se seguem pretendem responder esta questão História do registro dos anabolizantes no Brasil Em 5 de junho de 1961 o Ministério da Agricultura por meio da Portaria Ministerial no 545 proibiu o uso dos agentes anabolizantes no Brasil para quaisquer finalidades Esta portaria foi em 06 de janeiro de 1972 alterada por outra de no 02 que autorizava o uso destas substâncias para fins terapêuticos e sob prescrição médicoveterinária Em 1973 iniciouse no Brasil a produção de um anabolizante à base de zeranol inicialmente o produto era importado dos EUA passando posteriormente a ser produzido localmente em nosso país a partir de 18 de outubro de 1976 licença número 31776 Em 10 de março de 1985 a importação do zeranol foi suspensa O produto no entanto permaneceu no comércio até o esgotamento dos estoques de zeranol existentes à época da proibição Em 11 de junho de 1986 a Portaria de número 268 do Ministério da Agricultura facultou o registro e a comercialização dos promotores de crescimento de ação hormonal naturais ou artificiais destinados ao aumento do ganho de peso em bovinos A liberação contemplava o uso destes agentes tanto em pesquisa como para finalidades terapêuticas Cedendo às pressões feitas por alguns órgãos ligados à saúde e à exportação de carne em 27 de novembro do mesmo ano uma Portaria de número 450 revogava a anterior proibindo a utilização de qualquer tipo de hormônio para crescimento eou engorda de bovinos no Brasil Entretanto esta Portaria liberava o uso destes agentes para fins terapêuticos desde que feito através de prescrição de médico veterinário Tentando contornar medidas restritivas impostas pelos paísesmembros da União Europeia UE relativas ao uso dos anabolizantes ver adiante o Ministério da Agricultura do Abastecimento e da Reforma Agrária atualmente denominado Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA por meio da Portaria no 51 torna a proibir em 24 de maio de 1991 a produção a importação a comercialização e o uso de substâncias naturais ou sintéticas para fins de crescimento eou engorda de animais de abate No entanto continua facultando o uso das mesmas para fins terapêuticos de sincronização do ciclo estral e preparação de animais doadores ou aceptores de embriões Em 9 de fevereiro de 1994 o MAPA nomina uma comissão de especialistas brasileiros para analisar à luz dos conhecimentos científicos a problemática do uso dos promotores de crescimento de origem hormonal em pecuária de corte Esta Comissão formada por 4 professorespesquisadores universitários pelo Chefe do Laboratório de Referência Animal LARA do MAPA por um membro do Departamento de Defesa e Proteção do Consumidor e por outro da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Justiça após inúmeras reuniões elabora um relatório final sugerindo 1 a proibição do uso dos estilbenes 2 a liberação dos anabolizantes naturais do acetato de trembolona e do zeranol 3 a fixação de LMRs para o acetato de trembolona e para o zeranol 4 medidas para incrementar em nível nacional o monitoramento dos anabolizantes na carne dos animais destinados ao consumo interno e à exportação 5 a venda direta e controlada dos anabolizantes isto é diretamente da indústria para o pecuarista através de receituário médico veterinário 6 mecanismos que possibilitariam a exportação da carne bovina produzida em nosso país para os paísesmembros da UE De relevância citase que parte destas conclusões são idênticas àquelas que seriam emanadas 1 ano após pela Comissão do Codex alimentarius reunida em Roma A despeito das conclusões desse grupo de trabalho a proibição do uso de todos os agentes anabolizantes no Brasil continua em vigência até o presente momento dezembro de 2015 De fato a Instrução Normativa IN no 55 do MAPA de 1 de janeiro de 2011 revogando a IN no 10 de 2001 proíbe o uso de anabolizantes hormonais em bovinos Curiosamente embora os esteroides anabólicos não tenham qualquer indicação ou formulação para uso em aves de corte o MAPA entendeu por bem proibir este uso por meio da IN no 17 de 18 de junho de 2004 Uma análise completa da situação do uso dos anabolizantes no Brasil não pode no entanto deixar de considerar a situação de fundo isto é o cenário internacional relativo a esta questão Anabolizantes Comunidade Econômica Europeia e Mercosul Em 1981 o Conselho dos países da Comunidade Econômica Europeia CEE por meio da diretiva no 81602 nomeou uma Comissão de especialistas para analisar as questões técnicas e de toxicidade relativas ao uso dos agentes anabolizantes Essa Comissão presidida pelo Prof Dr GE Lamming após inúmeros e minuciosos estudos sobre a toxicidade dos anabolizantes naturais e dos xenobióticos elaborou um parecer técnico Parecer Lamming manifestandose favorável ao emprego destes agentes na prática agropecuária europeia De pronto foi este documento endossado pelos Comitês Científico Veterinário e de Alimentos da CEE Nessa ocasião porém alguns fatos de outra natureza intervieram na decisão da CEE sobre os anabolizantes O mais relevante deles foi a existência naquele momento de um exagerado estoque de carne na CEE cerca de 700000 toneladas e a presença concomitante de um enorme saldo de produtos lácteos de colocação muito difícil no mercado internacional Neste contexto os planos estabelecidos pela CEE para redução da produção leiteira e estabelecimento de um sistema de quotas para entrega de produtos lácteos provocaram um aumento do abate do gado de leite incrementando ainda mais os estoques de carne Instituiu se então uma política de subsídios visando minorar os efeitos socioeconômicos decorrentes da necessidade de reduzir os plantéis de gado leiteiro No entanto a redução deste plantel ao deixar disponíveis pastagens e instalações apropriadas para criação de gado resultou no incentivo indireto à maior produção de carne Tomados em conjunto estes fatores deixam claro que a situação políticoeconômica da CEE não deveria ser favorável naquela ocasião ao uso de agentes anabolizantes visto que estes aumentariam ainda mais a produção de carne Desta forma em dezembro de 1995 alegandose motivos de ordem técnica o uso destes agentes foi proibido em todos os países da CEE Especificamente e de acordo com a Diretiva no 86649 da CEE esta proibição entraria em vigor em 1987 para todos paísesmembros da UE e no ano seguinte para todos aqueles que desejassem exportar carne para a UE Buscouse assim mediante uma justificativa técnica resolver uma questão de saturação de mercado cuja origem real estava no estabelecimento de uma política de preços subsidiados Neste contexto a própria natureza dos produtos cárneos é usada muitas vezes para justificar a imposição de medidas de restrição políticas econômicas ou administrativas aplicadas pelos países importadores ao comércio de produtos cárneos uma vez que eles estão sujeitos a determinação e controle de normas técnicas e sanitárias Ressaltese no entanto que a CEE em nenhum momento proibiu o uso de anabolizantes pelos países produtores e exportadores de carne e de fato não poderia fazêlo pois estaria não apenas atingindo a soberania destes países como também ferindo as decisões do Codex alimentarius de cuja Comissão seus paísesmembros participam e são signatários A normativa da CEE afirma apenas que os paísesmembros da CEE não importariam carne de animais anabolizados Diversas opções de ação foram então tomadas pelos países exportadores A mais simples delas foi a adotada pelo Brasil que por meio da Portaria no 51 de 24 de maio de 1991 proibiu o uso de anabolizantes no país ver anteriormente Este no entanto não foi o caminho adotado por outros países do mundo como por exemplo Austrália México Canadá e Nova Zelândia que embora continuem a exportar para a UE jamais deixaram de usar os anabolizantes em suas pecuárias de corte Em especial interessanos a posição adotada pela Argentina por ser este país como o Brasil partícipe do Mercosul Após uma análise das questões relativas à toxicidade dos anabolizantes considerados como de uso seguro pela Comissão do Codex alimentarius e tendo em vista o parecer favorável a este uso emitido pela FDA dos EUA a Argentina optou por facultar o emprego do acetato de trembolona e do zeranol em seu território deixando aos criadores que desejassem exportar carne para os paísesmembros da UE a opção de não usálos declarando este fato sob juramento aos frigoríficos exportadores Esta decisão tem relevância para nosso país pois a Argentina e o Brasil são paísesmembros do Mercosul e deveriam assim participar em igualdade de condições do mercado exportador de carne De fato este mercado cada vez mais globalizado vem exigindo progressivamente dos pecuaristas de corte eficiência e competitividade em igualdade de condições Por fim e digno de nota é a informação de que os EUA nada fizeram ou fazem para atender às exigências da CEE relacionadas ao uso dos esteroides anabólicos Nas palavras do Dr D Houston do Departamento de Agricultura dos EUA os anabolizantes usados em nosso país foram objeto de intensos estudos e rigorosa revisão científica não existindo dúvidas de que sejam eficazes e seguros para os consumidores da carne dos animais tratados PERSPECTIVAS FUTURAS Uma vez que os anabolizantes 1 propiciam aumento real do ganho de peso dos animais e se usados de acordo com as BPMV não produzem efeitos colaterais indesejáveis nos animais tratados e nem deixam níveis de resíduos acima daqueles estipulados pela FAOOMS através da Comissão do Codex alimentarius e 2 considerandose que a Comissão de especialistas criada pelo MAPA mostrou que o Brasil mesmo usando anabolizantes poderia continuar exportando carne para os paísesmembros da CEE a exemplo do que hoje faz a Argentina propondo ainda condições factíveis para o monitoramento seguro em nível nacional dos níveis destes agentes em carcaças permanece a questão já formulada Que causas têm mantido a proibição do uso de anabolizantes no país É provável que algumas respostas possam ser encontradas a partir de reflexões a respeito 1 da falta de informações científicas por parte das entidades nacionais de defesa do consumidor a respeito da toxicidade dos promotores de crescimento ou 2 do aparente desinteresse das classes produtoras médicoveterinárias pelo assunto ou ainda 3 dos interesses contrários dos grandes frigoríficos exportadores eou principalmente 4 da falta de motivação política das autoridades competentes pela revogação desta legislação De qualquer forma é relevante comentar que diversas reuniões e Comissões de Estudo têm sido efetivadas no Brasil desde 1995 até a presente data visando equacionar esta situação complexa e permeada por conflito de interesses Em uma destas reuniões representantes do MAPA em conjunto com outros do Ministério da Saúde elaboraram novo Parecer Técnico Através deste documento ficou claro que o uso dos anabolizantes poderia ser liberado no país se e esta palavra tem conotação fundamental o MAPA garantisse em nível nacional 1 a manutenção das Boas Práticas de Medicina Veterinária no tocante ao uso dos anabolizantes e 2 a análise dos produtos cárneos de origem animal destinados ao consumo interno e à exportação Como já comentado até o momento continua proibido o uso de anabolizantes no Brasil esperandose manifestação do MAPA ou de interessados a respeito das sugestões emanadas da reunião conjunta efetivada Finalmente e em nível mundial devese lembrar que a proibição do uso de anabolizantes pela CEE foi denunciada pelos EUA à Organização Internacional do Comércio OIC por representar barreira extra alfandegária ao livre mercado entre as nações A OIC por não encontrar razões científicas que respaldassem a proibição sugeriu aos paísesmembros da UE que revisassem seu posicionamento fixando um prazo para que tal fosse feito O prazo expirou e a situação foi mantida Aguardamse no momento novas manifestações sobre esta questão Quaisquer que venham a ser as posições adotadas pelo Brasil é relevante que o médicoveterinário tenha consciência de que o uso de anabolizantes sempre representará uma questão polêmica e sujeita a pressões De um lado exercida por parte das indústrias que comercializam estes agentes e pelos pecuaristas e produtores rurais que premidos pela concorrência gerada pelos mecanismos inerentes à globalização buscam por novas tecnologias que lhes permitam maior eficiência e competitividade nos negócios de outro pelos interesses dos consumidores das entidades que os defendem e ao que parece das indústrias ligadas à exportação de carne aos quais se alia a desinformação científica dos órgãos da mídia e da população em geral a respeito da toxicidade destes agentes BIBLIOGRAFIA Dodds ECL Goldberg W Robinson R Strogenic properties of diethylestylbestrol Nature 1423442 1938 Galbraith H Growth hormonal and metabolic response of entire male cattle to trembolone acetate and hexestrol An Production 263589 1982 Griggs RC Kingston W Josefowicz RF Effects of testosterone on muscle protein synthesis J Appl Physiol 66498 504 1989 Heitsman RJ Gibbons DN Little W Harrison LP A note on the comparative performance of beef steers 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produtores de carne um aumento da eficiência alimentar e um rápido e potente incremento da massa proteica corporal principalmente muscular Mais que isso mostrouse ainda que os agonistas de receptores betaadrenérgicos além de induzirem este aumento de massa muscular esquelética produzem também uma significativa redução dos teores de gordura das carcaças Em conjunto estes efeitos têm emprestado a este grupo de medicamentos o nome de agentes de partição ou agentes de repartição A possibilidade de manipular a composição da carcaça tem sido considerada nos últimos anos como de grande relevância principalmente no tocante ao manejo industrial de suínos De fato a população vem procurando nos dias atuais por carnes mais magras isto é com menores teores de gordura e principalmente de colesterol Por outro lado a quantidade excessiva de gordura animal estimada anualmente em 25 bilhões de quilos só nos EUA tem sido considerada pelos produtores rurais não apenas como um grande problema mas também como expressão do uso inadequado dos nutrientes fornecidos pela alimentação Desse modo o melhoramento genético tem sido muito importante por propiciar a obtenção e a seleção de raças de suínos mais magras este avanço tecnológico per se no entanto não tem sido considerado suficiente para atender à demanda por carne mais magra Assim a indústria farmacêutica tem buscado ferramentas farmacológicas que possibilitem o alcance destes objetivos que não representem risco à saúde dos animais tratados e principalmente à do consumidor dos produtos derivados destes animais O uso de agonistas de β adrenorreceptores neste sentido desponta como promissor e de grande relevância A Figura 491 mostra a estrutura química de alguns dos mais representativos agonistas de receptores betaadrenérgicos são eles clembuterol salbutamol mabuterol terbutalina tolubeterol cimaterol mapenterol clempenterol clemproperol bromobuterol ractopamina e zilpaterol Destes o clembuterol o salbutamol a ractopamina e o zilpaterol são os mais estudados e usados agentes de repartição em especial os dois últimos Pela análise dessa figura a ractopamina apresenta 2 carbonos quirais em sua estrutura química mistura de quatro estereoisômeros RR RS SR e SS mostrouse que a proporção destes isômeros na medicação administrada a suínos é relevante para os efeitos da ractopamina como agente de repartição nesta espécie O zilpaterol apresentase na forma de 4 enantiômeros o produto formulado para uso em bovinos de corte na fase de terminação é o transzilpaterol racêmico RECEPTORES ADRENÉRGICOS E RELAÇÃO ESTRUTURAATIVIDADE Como já discutido anteriormente ver Capítulo 5 o sistema nervoso autônomo controla a atividade de vários aparelhos sistemas orgânicos e processos metabólicos por meio de seus dois componentes o simpático e o parassimpático A transmissão nervosa nestes casos é assegurada por neurotransmissores dentre os quais a acetilcolina e as catecolaminas fisiológicas norepinefrina e epinefrina têm papel relevante A norepinefrina é um neurotransmissor que atua no nível do sistema nervoso autônomo simpático sendo sintetizada nas terminações das fibras pósganglionares noradrenérgicas a partir da tirosina aminoácido proveniente da alimentação a epinefrina por sua vez é secretada pela medula das adrenais principalmente em situações de alerta ou de estresse As catecolaminas atuam fundamentalmente nos receptores adrenérgicos produzindo efeitos biológicos eou farmacológicos Figura 491 Estrutura química de alguns agonistas de receptores betaadrenérgicos Os receptores adrenérgicos foram inicialmente classificados em α e β para detalhes ver Capítulo 5 Estes por sua vez foram subdivididos em receptores α1 e α2 e β1 e β2 Evidências recentes indicam que há heterogeneidade adicional também dos receptores adrenérgicos α1 e α2 α1a α1b e α1d bem como α2a α22b α22c e α2d Em relação aos receptores β acrescentouse um terceiro subgrupo β3 e mais recentemente sugeriuse a existência de um outro subgrupo o β4 Os receptores betaadrenérgicos estão localizados no espaço intramembranar sendo constituídos por um número de aminoácidos que pode variar de 250 a 590 Apesar de algumas diferenças relevantes entre eles sabese que existe de 40 a 50 de homologia entre os receptores β1 β2 β3 e β4 A presença do ácido aspártico na posição 113 e da serina nas posições 204 e 207 dos receptores β2 parece ser fundamental para a ligação de agonistas dentre os quais destacamse os chamados agentes de repartição Sendo assim as moléculas que atuam como agonistas de receptores betaadrenérgicos apresentam estrutura constituída essencialmente por duas partes um anel catecol básico e uma cadeia lateral que pode ser formada por outra feniletilamina como na ractopamina ou por compostos cíclicos como no zilpaterol De maneira simplista podese dizer que os agentes de repartição são derivados de feniletilaminas Para que uma feniletilamina tenha afinidade pelos receptores betaadrenérgicos é necessário que apresente uma substituição no anel aromático em R1 R2 R3 eou R4 um grupo hidroxila no carbono β do radical amina em posição levógira e uma amina carregada positivamente na cadeia lateral que contenha um substituinte volumoso em R5 como por exemplo na estrutura da ractopamina Figura 491 Por contemplar essas exigências o zilpaterol embora com estrutura química aparentemente diferente é um potente agonista dos receptores β2adrenérgicos Para evitar a inativação rápida dos agonistas de receptores betaadrenérgicos por ação da enzima catecol Ometil transferase COMT sintetizaramse compostos nos quais as hidroxilas do anel catecol foram substituídas por átomos de halogênios De fato estas substituições que são compatíveis com a ligação aos receptores betaadrenérgicos previnem a feniletilamina de uma rápida metabolização emprestando aos compostos assim obtidos uma meiavida mais longa Adicionalmente mostrouse que a substituição de uma mas não das duas hidroxilas do anel catecol por halogênios como o cloro veja estrutura do clempenterol aumenta a potência dos compostos assim obtidos Este fato no entanto não é desejável do ponto de vista do uso dos agonistas de receptores betaadrenérgicos como agentes de repartição pois além de condicionar um aumento da incidência de efeitos colaterais na esfera cardiovascular dos animais tratados condiciona a presença de maiores níveis residuais dos mesmos nos tecidos dos animais tratados ver adiante FARMACOCINÉTICA Os agonistas de βadrenorreceptores são bem absorvidos por todas as vias de particular importância para o uso como agentes de partição é a absorção pela via oral Neste sentido o pH de natureza mais neutra do duodeno jejuno e íleo promove redução da ionização destes compostos facilitando sua absorção Um estudo de revisão mostra que a absorção oral da terbutalina varia de 30 a 40 sendo esta de 40 a 50 para salbutamol e de 80 a 90 para clembuterol mabuterol ractopamina e zilpaterol o que permite assegurar a eficácia destes últimos agentes quando administrados pela via oral De fato quantidades de 005 mgkg a 5 mgkg de ractopamina administradas pela via oral a suínos permitiram a obtenção de picos plasmáticos efetivos 1 a 2 h após os tratamentos O mesmo se observa após a administração de 75 mgkg de zilpaterol na ração de bovinos em fase de terminação A distribuição dos agonistas de receptores betaadrenérgicos não é feita pela ligação das proteínas plasmáticas exceção feita ao clembuterol e a outros compostos que a elas se ligam Assim a vida média da ractopamina é de 5 h a do salbutamol é de 6 h enquanto a do formoterol e do clembuterol que se ligam às proteínas plasmáticas é de 12 e 30 h respectivamente A meiavida do zilpaterol foi calculada como sendo de 24 a 55 h na dependência da espécie estudada Os agonistas de receptores betaadrenérgicos concentramse no fígado nos pulmões e nos rins Mostrouse que a pele negra de vitelos contém cerca de seis vezes mais clembuterol que a pele branca relatouse ainda que em nível ocular a íris e a retinacoroide concentram a grande maioria de resíduos deste agonista adrenérgico devendose estes fatos à quantidade de tecido pigmentado que possuem o pelo negro e a retina O clembuterol é capaz de atravessar a barreira hematencefálica atribuindose a este fato a ocorrência de um tipo de paralisia dos membros posteriores de suínos a ractopamina o zilpaterol e outros compostos menos lipossolúveis do grupo não produzem estes efeitos por não atravessarem aquela barreira Curiosamente não se observaram níveis significativos dos agonistas de receptores β2adrenérgicos na circulação fetal o que sugere algum tipo de proteção exercida pela barreira placentária Conforme salientado anteriormente Capítulo 5 a degradação das catecolaminas ocorre através de ortometilação fenólica do anel aromático via COMT e de desaminação oxidativa da cadeia lateral através da monoaminoxidase MAO Os outros agentes sintéticos do grupo passam por reações de conjugação formando derivados ortometilados glicuronilconjugados ou sulfoconjugados originando assim metabólitos normalmente mais polares que são desprovidos de atividade farmacológica e mais facilmente eliminados O fígado é o principal responsável por estas reações que ocorrem no nível do sistema microssomal de biotransformação de drogas através de enzimas como a fenolsulfotransferase e uridinadifosfatoglicuroniltransferase Neste sentido as vias metabólicas do clembuterol em bovinos e suínos foram as mesmas observadas em animais de laboratório e incluíram o produto parental clembuterol 60 um metabólito hidroximetilado 10 outro glicuronado 25 e quatro ou cinco outros de menor significado e não bem caracterizados 5 Por outro lado oito estudos conduzidos com o 14C clembuterol administrado através das vias oral ou intramuscular a bovinos mostraram que 40 a 85 da quantidade administrada não foi encontrada nos tecidos dos animais após 4 a 5 dias da administração a radioatividade desapareceu completamente nestes tecidos apenas após 14 dias Quanto à ractopamina estudos conduzidos com 14C mostraram que a ractopamina é biotransformada de maneira idêntica pelo fígado de suínos bovinos ovinos e aves originando três metabólitos distintos que são encontrados nas fezes e na urina Um trabalho quantitativo ligado à avaliação destes três resíduos mostrou que os níveis teciduais dos mesmos em suínos medidos 10 h após a interrupção de um tratamento oral e por 20 dias com 10 ppm de ractopamina foram inferiores a 004 mgkg este trabalho mostrou ainda que nesse momento 10 h apenas uma pequena quantidade de ractopamina 0012 µgkg em sua forma original não biotransformada fora encontrada nos tecidos dos animais Estudos empregando 14C zilpaterol mostraram que 50 a 55 da radioatividade administrada foi eliminada pela urina sendo o restante eliminado pelas fezes em até 8 dias após o tratamento A maior quantidade de radioatividade encontrada na urina correspondia ao produto parental zilpaterol não conjugado os seguintes metabólitos foram encontrados diisopropilzilpaterol diisopropilzilpaterol acetilado hidroxizilpaterol um conjugado de hidroxizilpaterol com glicuroneto e dois metabólitos não identificados em proporções ínfimas O di isopropilzilpaterol foi o principal metabólito encontrado Nas fezes o composto parental representou 10 a 45 do total de radioatividade 60 a 80 do restante de radioatividade correspondiam ao hidroxizilpaterol Análises subsequentes mostraram que os produtos do metabolismo do zilpaterol são formados pelo sistema citocromo P 450 CYP No que diz respeito à eliminação dos agonistas de receptores betaadrenérgicos comprovouse a dependência da via de administração Assim a administração parenteral dos mesmos leva fundamentalmente à excreção pela via renal sem qualquer modificação da substância química original enquanto aquela feita pela via oral leva inevitavelmente à biotransformação sendo os metabólitos eliminados pela urina eou pelas fezes Relatouse que na grande maioria dos animais o clembuterol é eliminado pela via renal e de modo geral pela sua forma não metabolizada Mostrouse que a eliminação da ractopamina depende da espécie animal assim em ratos a excreção se faz pela bile pelas fezes enquanto em suínos ovinos e bovinos ela é predominantemente pela urina ocorrendo na forma metabolizada Quanto ao zilpaterol mostrouse que os produtos do seu metabolismo presentes em urina e fezes são formados no fígado via sistema citocromo P450 CYP Embora os agonistas de receptores betaadrenérgicos não se destinem a vacas em lactação verificou se que são eliminados também pelo leite o que representaria caso fossem usados risco de efeitos colaterais em lactentes Finalmente relatouse que a alcalinizarão da urina dificulta a eliminação dos agonistas de receptores β2adrenérgicos sendo esta eliminação acelerada pela administração concomitante de furosemida MECANISMO DE AÇÃO E SELETIVIDADE POR SUBTIPOS DE ADRENORRECEPTORES O mecanismo de ação mais aceito para explicar a capacidade dos agonistas de receptores betaadrenérgicos em desviar os fluxos de nutrientes para o anabolismo proteico em detrimento do lipídico está esquematizado na Figura 492 Na figura são apresentadas as ações que ocorrem no interior da membrana celular após a estimulação do receptor β2 pelo agonista Ago O complexo agonistareceptor fixase sobre uma proteína de ligação que é regulada pelos nucleotídios guanínicos difosfato de guanosina GDP quando a proteína está na sua forma inativa e trifosfato de guanosina GTP quando a subunidade α da proteína está ativada pelo complexo agonistareceptor Esta proteína na sua forma ativa Gs induz modificação na fluidez da membrana possibilitando o seu deslocamento lateral o que leva à estimulação da ação catalítica da enzima adenilciclase Ac A partir do ATP trifosfato de adenosina a adenilciclase que se situa na face interna da membrana plasmática vai formar o cAMP monofosfato cíclico de adenosina que atua como segundo mensageiro O cAMP pode então ser inativado pela enzima fosfodiesterase PDE ou ao contrário mediante a proteinoquinase PQ conduzir à fosforilação de enzimas de E para EPO4 na Figura 492 responsáveis pela resposta final que ocorrerá através da proteinoquinase PQ Estas enzimas quando estão fosforiladas na forma EPO4 podem realizar suas atividades estimulando por exemplo a triacilglicerollipase que conduz à degradação dos triglicérides no adipócito alternativamente as EPO4 podem ativar a ATPase que por seu turno permitirá a ocorrência de trocas iônicas com o espaço extracelular em especial do Ca com o K levando à hiperpolarização da membrana o que permite o relaxamento muscular A resposta final da ativação dos receptores betaadrenérgicos pode ser traduzida por uma multiplicidade de efeitos destes serão discutidos aqueles mais diretamente relacionados ao uso dos agonistas destes receptores como por exemplo os agentes de partição Conforme já comentado os agentes de partição atuam em receptores β em especial em β1 e β2 Neste sentido é relevante lembrar que a proporção dos subtipos de adrenorreceptores β1 β2 e β3 não é a mesma em todos os tecidos de um mesmo animal e tampouco em um mesmo tecido se analisado em diferentes espécies animais Desta forma devese ter cuidado ao fazer uma análise crítica das informações de literatura relacionadas com a afinidade dos diferentes agentes de partição por adrenorreceptores muito especialmente quando se tratar dos subtipos β1 e β2 Embora os resultados de estudos de afinidade por receptores variem em função do tipo da condição experimental usada do ligante ensaiado do tecido eou das células analisadas alguns trabalhos têm sugerido que a afinidade da ractopamina do zilpaterol e do clembuterol por receptores β2 presentes em adipócitos e em tecido muscular de suínos é maior que aquela medida para os agonistas naturais epinefrina e norepinefrina Entretanto os autores destacam a relevância de se dissociar afinidade por receptores da eficácia ou da magnitude da resposta desencadeada por esta ligação De fato embora o clembuterol tenha praticamente a mesma afinidade pelos receptores β2 que a ractopamina e o zilpaterol mostrouse neste estudo que os efeitos lipolíticos do clembuterol foram inferiores aos produzidos pela ractopamina e pelo zilpaterol Os agonistas de receptores betaadrenérgicos são opticamente ativos apresentam centros quirais no carbono β da amina alifática da cadeia lateral ver Figura 491 Alguns deles como a ractopamina chegam a apresentar dois centros quirais nos carbonos da cadeia de ligação entre os anéis fenólicos o que permite a obtenção de 4 tipos de isômeros RR RS SR e SS Há praticamente um consenso na literatura a respeito do fato de ser o isômero RR da ractopamina aquele de maior afinidade e atividade em receptores β2adrenérgicos No entanto não existe consenso entre os autores quando a questão é definir os subtipos de receptores beta adrenérgicos que seriam responsáveis pelos efeitos de partição do isômero RR da ractopamina Neste contexto parece não existir dúvidas de que o zilpaterol atue em receptores β2adrenérgicos Figura 492 Ilustração de um receptor betaadrenérgico e dos eventos intracelulares desencadeados por sua estimulação Ac adenilciclase ADP difosfato de adenosina Ago agonista ATP trifosfato de adenosina cAMP monofosfato cíclico de adenosina E enzima EPO4 enzima fosforilada GDP difosfato de guanosina GTP trifosfato de guanosina Gs proteína na forma ativada PDE enzima fosfodiesterase PQ proteinoquinase PR fosfato removido R receptor A afinidade do isômero RR da ractopamina pelos subtipos β1 e β2 de receptores adrenérgicos de adipócitos de suínos é igual 29 nM para β1 e 25 nM para β2 sugerindo este fato que a ractopamina seja um agente que não apresente seletividade Entretanto diversos estudos têm sugerido que a ractopamina difira de outros agentes de partição clembuterol por exemplo exatamente por apresentar maior atividade em receptores β2 adrenérgicos Trabalho recente neste sentido destaca a relevância das formas isoméricas da ractopamina para a produção de alguns de seus efeitos sugeriuse que os isômeros SR e SS possam até mesmo antagonizar a ligação dos RR aos adrenorreceptores β1 e β2 Uma competição entre as formas isoméricas SR e RR ou entre RS e RR da ractopamina por receptores β1 e β2 poderia até mesmo explicar a razão da maior efetividade do isômero RR em produzir os efeitos de partição quando estudado isoladamente do que quando avaliado através de uma formulação deste medicamento de fato esta formulação contém os quatro isômeros misturados RR RS SR e SS Neste contexto parece não existir dúvidas de que o zilpaterol transzilpaterol racêmico tenha grande afinidade e atividade nos receptores β2adrenérgicos presentes tanto no tecido muscular como nos adipócitos EFEITOS SISTÊMICOS Serão considerados os efeitos dos agentes de partição em sistema endócrino metabolismo proteico lipídico e glicídico eficiência alimentar e composição corporal Serão também abordados outros efeitos descritos para estes agentes Efeitos no sistema endócrino Os resultados relacionados com os efeitos dos agonistas de receptores betaadrenérgicos nas concentrações plasmáticas de hormônio do crescimento ou de seus precursores como as somatomedinas têm sido muito contraditórios Há autores que apontam aumento nas concentrações destes hormônios e outros relatam ocorrência de diminuição ou até mesmo de ausência de alterações nos níveis plasmáticos dos mesmos É provável que diferenças entre as espécies animais estudadas ou entre os agonistas eou as doses em que foram usados possam responder pelas discrepâncias existentes entre os achados experimentais No entanto como o efeito repartidor dos agonistas de receptores β2 aparece em todas as espécies animais analisadas para todos os agonistas testados e de forma dosedependente é pouco provável que este hormônio esteja relacionado com os efeitos de repartição realizados por estes agentes Interessantes e mais consistentes são os efeitos relatados para os agonistas de receptores β2adrenérgicos sobre a secreção de insulina Assim observouse que o cimaterol e o clembuterol estimulam a liberação de insulina em bovinos ovinos e bubalinos estes achados foram replicados para carbuterol metaproterenol e salbutamol em babuínos e para aqueles da ractopamina do zilpaterol e do clembuterol em ratos De acordo com alguns autores esta hiperinsulinemia desenvolveria no organismo dos animais tratados com este hormônio uma resistência ou tolerância fato que se caracterizaria por redução da ligação da insulina a seus receptores em adipócitos Esta diminuição de ligação chamada de dessensibilização já caracterizada in vivo e in vitro em animais tratados prolongadamente com agonistas de receptores betaadrenérgicos poderia justificar ao menos parte alguns dos efeitos de partição destes compostos De fato sabese ser a insulina necessária para manter a atividade de enzimas lipogênicas como a sintetase de ácidos graxos e também para contrarrestar o efeito lipolítico das catecolaminas fisiológicas principalmente aqueles da epinefrina No entanto esta ação por si só não justificaria o reconhecido efeito repartidor ora em discussão pois não levaria a um aumento concomitante dos níveis de proteína muscular Neste sentido vale lembrar que o número de receptores β2adrenérgicos está diminuído no hipertireoidismo na vigência desta enfermidade já se observou serem os animais mais sensíveis aos efeitos de agentes lipolíticos dentre os quais destacamse aqueles produzidos pelas catecolaminas Análises dos efeitos de agonistas de receptores β2adrenérgicos nos níveis de triiodotironina T3 ou de tiroxina T4 resultaram em achados controversos e não reprodutíveis para todas as espécies animais e para todos os agentes estudados Desta forma descartase também a participação da tireoide nos efeitos destes compostos Efeitos no metabolismo proteico Os agonistas de receptores β2adrenérgicos produzem hipertrofia do tecido muscular esquelético sem hiperplasia Produzem pois um aumento da massa muscular e do ganho de peso como mostram os Quadros 491 e 492 Uma vez que este aumento de musculatura induzido por agentes deste grupo pode ser inibido pelo tratamento anterior e concomitante com bloqueadores de receptores betaadrenérgicos como o propranolol fica caracterizada a ação dos mesmos nestes receptores O crescimento da massa muscular pode ser feito à custa de dois tipos de fibras musculares tipo I oxidativa ou de contração lenta e tipo II oxidativa e glicolítica ou de contração rápida Por outro lado a hipertrofia muscular que se observa pode ser consequência de aumento da síntese de proteínas de redução de sua degradação ou às duas situações Neste sentido estudos realizados com músculos sem inervação secção do nervo ciático demonstraram a reversão por clembuterol da diminuição da massa muscular produzida pela denervação Segundo os autores desses trabalhos os efeitos que observaram estavam relacionados a uma diminuição do catabolismo proteico nas fibras do tipo I mas também e principalmente a um efeito anabólico aumento da síntese proteica naquelas do tipo II De fato mostrouse que o diâmetro das fibras musculares do tipo II aumentou após tratamento com clembuterol ou salbutamol assim como as concentrações de DNA determinadas nos músculos dos animais tratados em relação àquelas de controles não tratados ver Quadro 492 QUADRO 491 Efeitos da administração oral de 4 mgkgdia de clembuterol ou de idêntica dose de ractopamina por 20 dias em parâmetros corporais e fisiológicos de ratos Parâmetros Controle Clembuterol Ractopamina Peso corporal Antes da administração da substância 181 4 179 3 181 4 Depois da administração da substância 207 4 218 3 221 4 Ganho 26 1 39 1 40 2 Consumo alimentar g20 dias Músculo gastrocnêmico Peso g 0085 001 098 002 095 001 Proteína mg 163 4 179 5 186 4 RNA mg 221 004 253 003 295 006 RNAproteína mgmg103 136 03 158 02 146 004 Peso do coração g 071 001 08 001 073 001 Peso do fígado g 103 03 94 03 103 02 Peso da gordura epididimal g 075 005 06 003 063 002 VO2 em repouso mlkg075min 148 03 16 04 155 03 Tecido adiposo marrom mg 83 6 74 14 88 16 Os valores representam a média e os desvios padrão de 12 animais VO2 consumo de oxigênio e indicam significância em relação aos grupos controle e clembuterol respectivamente no nível de 5 Mostrouse neste sentido que o tratamento com zilpaterol diminuiu a expressão da isoforma MHC IIa miosin heavy metal chain IIa e aumentou aquela de MHC IIx no músculo logissimus de bovinos que receberam este fármaco por meio da ração na fase final de confinamento Estes dados sugerem que o zilpaterol altere o turnover de proteínas diminuindo a transcrição de mRNA para MHCIIa e possivelmente aumentando ao mesmo tempo aquela de MHCIIx Observouse ainda nesse trabalho que o tratamento com o zilpaterol aumentou a quantidade de proteína e diminuiu aquela de gordura na carcaça dos animais tratados fato este que já havia sido constatado anteriormente Quadro 493 Trabalhos conduzidos posteriormente com animais mantidos em restrição proteica de 50 ou em jejum trouxeram resultados adicionais Demonstrouse que os agonistas de receptores β2adrenérgicos eram capazes de inibir a supressão da redução da massa muscular induzida pela restrição alimentar mas não atuavam ou atuavam muito pouco nos animais mantidos em jejum Estes dados apontaram a necessidade de um adequado nível de substrato para que ocorra o aumento da síntese proteica durante o tratamento isto é mostraram que os efeitos dos agentes de partição se fazem principalmente por meio de uma interferência com a síntese proteica A Figura 493 mostra os resultados de um experimento em que se procurou determinar a incorporação de aminoácidos marcados radioativamente pelo músculo esquelético de novilhos tratados ou não com 30 ppm de cimaterol na ração podese observar claramente que o agonista de receptores β2adrenérgicos produziu um aumento da fixação dos dois aminoácidos ensaiados a partir do terceiro dia de tratamento Dados semelhantes foram relatados para outros agonistas de receptores β2adrenérgicos QUADRO 492 Efeitos da adição de 10 ppm de cimaterol à ração de cordeiros por 135 dias em parâmetros indicativos do desenvolvimento muscular Influência nas concentrações de DNA Parâmetro Controle Cimaterol Fibras do tipo I Longissimus 105 14 114 19 Semitendinoso 123 19 96 1 Área das fibras do tipo I µm2 Longissimus 9558 273 9058 1103 Semitendinoso 9088 877 906 981 Área das fibras do tipo II µm2 Longissimus 13915 1256 28014 1339 Semitendinoso 12958 1147 19514 2421 Área tipo IIárea tipo I Longissimus 145 009 241 021 Semitendinoso 144 01 22 02 Proteína Longissimus 187 03 189 02 Semitendinoso 172 05 184 04 DNA µgg de músculo Longissimus 2783 236 5406 76 Semitendinoso 2315 30 4902 138 DNA µgg de proteína Longissimus 15578 852 2473 354 Semitendinoso 15087 813 25772 706 Classificação baseada em reações à ATPase acidobásica e indicam que difere do controle em 1 e 5 respectivamente QUADRO 493 Efeitos do cloridrato de zilpaterol 015 mgkgdia de ração administrado durante 20 dias a bovinos de corte Parâmetros Controle Zilpaterol Número de repetições 16 16 Número de animais por teste 160 160 Peso inicial média em kg 5283 5286 Peso final média em kg 5698 5767 Ganho de peso kgdia 117 152 Alimento ingeridokg de ganho de peso 35 26 Porcentagem de proteína na carcaça 122 138 Difere significativamente do controle em 5 Efeitos no metabolismo lipídico A diminuição da quantidade de gordura corporal particularmente no tecido celular subcutâneo e intermuscular é o efeito mais visível dos agonistas de receptores betaadrenérgicos Este efeito aparece sem que ocorra diminuição do número de adipócitos mas apenas de seu tamanho O Quadro 494 mostra esses efeitos pelas reduções induzidas por ractopamina no peso no diâmetro e no volume médio de adipócitos obtidos de tecidos subcutâneo intermuscular e perirrenal de animais tratados ou não com este agente de partição Dados experimentais mostraram também que os níveis de colesterol não foram afetados por estes compostos Tanto redução da lipogênese como aumento da lipólise poderiam explicar os efeitos dos agonistas de β adrenorreceptores Neste sentido os dados de literatura não são conclusivos e é bem possível que os dois efeitos ocorram simultânea ou sucessivamente Assim observouse a ocorrência de um acréscimo dos níveis plasmáticos de ácidos graxos e de glicerol após administração de clembuterol sugerindo um aumento da lipólise no entanto este efeito foi observado apenas durante a primeira semana de tratamento o que sugere outra possibilidade de ação Neste sentido diversos autores relataram a ocorrência de diminuição da lipogênese após o uso de agentes de partição atribuindo estes achados quer a uma ação direta destes compostos em receptores β presentes nas membranas dos adipócitos quer a outra indireta que se faria por meio de alterações induzidas por estes agentes nos níveis de insulina ver Efeitos sobre o sistema endócrino O Quadro 495 mostra os efeitos de uma dieta com e sem clembuterol na atividade de enzimas lipogênicas na capacidade de ligação de ácidos graxos a proteínas e na lipólise de tecidos obtidos de bezerras Sua análise permite observar que o clembuterol produziu tanto aumento da lipólise como redução da lipogênese Ainda se discute no entanto o subtipo de receptor betaadrenérgico responsável por esta ação Os adipócitos de todas as espécies animais contêm os subtipos β1 β2 e β3 de adrenorreceptores no entanto a expressão destes subtipos varia consideravelmente entre as espécies Em suínos os receptores β1 adrenérgicos representam 78 do total de adrenorreceptores descritos ficando os restantes 22 divididos entre os β2 20 e β3 2 Não é pois de se estranhar tenham sido os β1 praticamente responsabilizados pelos efeitos lipolíticos da ractopamina nesta espécie O zilpaterol parece atuar preferencialmente em receptores do tipo β2 de adipócitos de bovinos visto que eles predominam neste tecido Neste contexto convém lembrar que já se relatou estarem os receptores β2adrenérgicos relacionados à cascata lipolítica Esta conclusão foi embasada em estudos conduzidos com agentes de partição na presença de antagonistas de receptores β1 mostrouse nesses experimentos que estes antagonistas diminuem mas não abolem a atividade lipolítica do clembuterol da ractopamina e do zilpaterol A esse respeito mostrouse que o subtipo de receptores β2 adrenérgico é até mesmo mais efetivo em ativar a adenilciclase de adipócitos de suínos que o β1 Finalmente outros trabalhos têm sugerido que os subtipos de receptores betaadrenérgicos não atuem de forma independente e que a participação de um deles pode prevalecer sobre a dos outros na dependência de diversos fatores dentre os quais o tipo de estudo realizado e a espécie animal analisada Desta forma mais estudos precisam ser conduzidos para melhor caracterizar os subtipos de receptores β envolvidos com a ação lipolítica dos agentes de partição Figura 493 Mudanças temporais na incorporação de tirosina A e de fenilalanina B marcadas radioativamente pela musculatura de novilhos tratados ou não com 30 ppm de cimaterol na ração por 20 dias Os dados são expressos como quantidade mg de aminoácido incorporado às proteínas Difere significativamente do grupo salina no nível de 5 QUADRO 494 Dados de adipócitos de suínos alimentados com 10 ppm de ractopamina por localização durante 30 dias Parâmetros Controle Ractopamina Número de animais 7 8 Adipócitos g 105 Subcutâneo 373 012 212 009 Intermuscular 295 028 39 016 Perirrenal 134 031 233 015 Diâmetro médio dos adipócitos mm Subcutâneo 1699 211 1245 30 Intermuscular 1432 195 1168 246 Perirrenal 2005 337 1668 136 Volume médio dos adipócitos µm3 106 Subcutâneo 259 081 165 033 Intermuscular 154 011 065 045 Perirrenal 486 21 489 196 Os dados representam a média e os desvios padrão Difere significativamente do controle em 5 QUADRO 495 Atividade de enzimas lipogênicas e de proteínas ligadas a ácidos graxos bem como lipólise basal de adipócitos de suínos alimentados com dieta contendo 10 ppm de clembuterol por 30 dias Parâmetros Controle Clembuterol Atividade enzimáticaa Sintetase de ácidos graxos 137 23 26 15 NADP málicodesidrogenase 508 39 309 54 6fosfogliconato desidrogenase 556 101 835 99 Glicose6fosfato desidrogenase 4434 121 1557 86 Atividade de proteínas ligadas aos ácidos graxosb 6912 535 1424 213 Lipólise basalc Tecido adiposo subcutâneo 29 02 19 09 Tecido adiposo intermuscular 17 07 13 06 Os dados representam a média e os desvios padrão anmolmin 105 células1b pmol palmitoilCoA ligado105 células cµEq ácidos graxos2 h 105 células Difere significativamente do controle em 5 Efeitos no metabolismo glicídico A participação da glicose no mecanismo de ação dos agonistas de receptores β2adrenérgicos não está devidamente estabelecida e é controversa Há trabalhos que relatam serem estes agentes capazes de diminuir a glicemia enquanto outros reportam efeito exatamente oposto principalmente após o início do tratamento com estas substâncias Por certo e aumentando a polêmica há ainda artigos que mostram total ausência de efeitos É evidente que possíveis ações diferenciais destes agentes nos níveis de insulina ver anteriormente Efeitos no sistema endócrino possam estar envolvidas com esta discrepância de achados experimentais No entanto quaisquer que sejam estas ações elas devem incluir um aumento dos níveis sanguíneos de lactato visto que parecem ser irrefutáveis as diversas observações que mostram ser os agentes de partição capazes de aumentar os níveis sanguíneos de lactato este fato constitui um forte indicador da ocorrência de glicogenólise muscular como comprovado após o uso de salbutamol e clembuterol em bovinos e de terbutalina fenoterol clembuterol ractopamina e zilpaterol em bubalinos bovinos e suínos Efeitos em ganho de peso eficiência alimentar e composição corporal Por tudo que foi discutido antes depreendemse as razões pelas quais os agonistas de receptores beta adrenérgicos e em especial os agonistas β2 sejam enquadrados como agentes de partição De fato produzem modificações na composição corporal dos animais tratados diminuindo consideravelmente o tecido adiposo ao mesmo tempo que aumentam a massa proteica muscular Tomados em conjunto podese afirmar que o uso deste grupo de agentes produz melhora da eficiência na produção de carne magra O Quadro 496 mostra os resultados obtidos em um experimento realizado com suínos mantidos com uma dieta contendo 16 de proteína e tratados ou não com ractopamina na fase de acabamento Podese observar que o tratamento produziu aumento do ganho de peso e da eficiência alimentar quantidade de alimento ingeridoganho de peso aumentando a quantidade de carne magra obtida destes animais Notase também que o tratamento não alterou a cor a marmorização e a textura da carne obtida dos animais tratados em relação àquela dos não tratados Dados semelhantes foram obtidos em ovinos alimentados com uma dieta padrão adicionada ou não de clembuterol 1 10 ou 100 ppm durante 8 semanas Quadro 497 Este quadro mostra ainda que o efeito desses agentes é dependente da dose Experimentos adicionais conduzidos com o cimaterol e com o salbutamol resultaram em dados que apontaram na mesma direção QUADRO 496 Efeitos da administração de ractopamina 10 ppp por 30 dias no peso corporal na eficiência alimentar na quantidade de carne magra e em parâmetros ligados à qualidade da carne de suínos alimentados com uma dieta contendo 16 de proteína Parâmetros Controle Ractopamina Ganho de peso 2386 221 27212 119 Eficiência alimentar1 285 09 206 07 Percentual de carne magra 5426 57 6209 11 Rendimento da carcaça 655 84 77 44 Espessura de gordura da 10a costela 078 003 059 003 Cor2 27 28 Marmorização2 15 01 16 01 Firmeza2 27 04 3 02 1Quantidade de alimento ingeridoganho de peso igual 2Mediana de escores determinados segundo escala apropriada NPCC 1991 Excetuando se a cor os dados representam a média e os desvios padrão Difere significativamente do controle em 5 A Figura 494 mostra os efeitos do cloridrato de zilpaterol administrado na concentração de 015 mgkg na ração de bovinos durante os últimos 20 a 30 dias do período de confinamento em diferentes estados dos EUA um total de 24006 bovinos foram testados De sua leitura observase que o uso do cloridrato de zilpaterol produziu um aumento médio de 149 kg de peso vivo 93 a 184 kg Dados adicionais mostram que o uso do zilpaterol não interferiu na qualidade organoléptica da carne em especial com na maciez suculência intensidade de sabor e força de cisalhamento De modo geral o uso de agonistas de agentes de partição diminuiu em até 185 kg a quantidade de ração fornecida para os animais reduzindo o tempo para que se atingisse o peso ideal para o abate em até 4 dias neste sentido a ractopamina chegou a produzir redução de até 15 kg de gordura aumentando em até 5 kg a quantidade de carne magra Curiosamente constatouse que a quantidade de dejetos eliminados pelos animais tratados com ractopamina diminuiu em até 18 kg por animal o que pode ser muito significativo em termos ambientais pois se este valor for extrapolado para a população de suínos criados para abate no ano de 2000 em nosso país chegarseia a uma redução impressionante de aproximadamente 300000 toneladas de dejetos naquele ano ver adiante em Considerações finais QUADRO 497 Efeitos da administração de clembuterol 1 10 e 100 ppm por 8 semanas em características da carcaça de ovinos alimentados com dieta contendo 18 de proteína Parâmetros Controle Clembuterol 1 10 100 Número de animais 10 10 10 10 Peso vivo kg 42 418 457 483 Eficiência alimentar1 38 36 3 22 de carne magra 504 562 609 628 Rendimento da carcaça 622 631 704 781 Gordura renal e pélvica g 298 268 253 197 Área músc longissimus cm 145 186 184 192 Cor2 24 26 25 27 Marmorização 17 15 16 16 Firmeza2 25 25 23 26 1Quantidade ingerida de alimentoganho de peso igual 2Mediana de escores determinados segundo escala apropriada NPCC 1991 excetuando se a cor os dados representam as médias Difere significativamente do controle em 5 Figura 494 Média de ganho de peso adicional em carcaça de bovinos alimentados ou não com zilpaterol 015 mgkgdia durante os últimos 20 a 30 dias do período de confinamento e medidos em diferentes estados dos EUA 24006 bovinos testados ALB Alabama TX Texas OK Oklahoma KS Kansas ID Idaho NE Nebraska OUTROS EFEITOS Têm sido relatados outros efeitos farmacológicos para os agonistas de receptores betaadrenérgicos muitos desses efeitos embasam o uso terapêutico destes agentes ver Capítulo 7 No entanto do ponto de vista do uso como agentes de repartição estes efeitos passam a ser considerados como colaterais e indesejáveis Destes os mais relevantes são aqueles desencadeados no sistema cardiovascular Todos os agentes de partição produzem aumento da frequência cardíaca que regra geral desaparece após segundo ou terceiro dia de administração De fato com algumas variações ligadas a eficácia eou potência estes compostos produzem redução da pressão diastólica mínima e ação direta ainda que pequena sobre os receptores β1adrenérgicos do coração desencadeando taquicardia Produzem também vasodilatação e hipotensão arterial o que leva os barorreceptores por mecanismo reflexo a promoverem diminuição do tônus vagal daí resultando um aumento da frequência cardíaca e da força de contração do coração Relatouse também como mecanismo homeostático provocado pela estimulação dos barorreceptores a ocorrência de um aumento do tônus simpático com consequente incremento da liberação de norepinefrina fato que levaria a vasoconstrição compensatória Alguns estudos mostraram que os agentes de partição podem diminuir a produção e alterar a composição do leite em especial mostrouse que estes compostos diminuem o conteúdo proteico do leite aumentando aquele de gordura Por outro lado alguns destes compostos como o isoproterenol têm a capacidade de produzir relaxamento dos canais lácteos facilitando a ejeção do leite do úbere No entanto nenhum destes agentes foi desenvolvido ou é recomendado para animais em lactação Por último e não menos importante relataramse para o clembuterol mas não para a ractopamina e para o zilpaterol efeitos imunossupressores fato relacionado pelos autores com maior suscetibilidade dos animais tratados aos agentes infecciosos SIGNIFICADO TOXICOLÓGICO DOS NÍVEIS DE RESÍDUOS DE AGENTES DE PARTIÇÃO Embora existam muitos agonistas de receptores β2adrenérgicos como mostra a Figura 491 apenas o clembuterol e mais recentemente a ractopamina e o zilpaterol tiveram seus perfis farmacocinético e toxicológico avaliados pelos membros do Joint Expert Committee on Food Adictes JECFA do Codex alimentarius da Food and Agriculture FAOOrganização Mundial da Saúde OMS para uso como aditivos eou como agentes de partição Alguns termos usados neste item foram definidos anteriormente no Capítulo 47 Assim para um melhor entendimento do que segue recomendase uma leitura prévia das metodologias lá discutidas e empregadas para o cálculo de valores como NOEL no observed effect level dose sem efeito observado LOEL lowest efect dose a menor dose que produziu um efeito IDA ingestão diária aceitável e LMR limite máximo de resíduos as fórmulas usadas bem como o racional para o emprego de limites de segurança não serão aqui repetidos Clembuterol Embora o uso do clembuterol não seja autorizado na prática agropecuária brasileira e mundial serão inseridas considerações detalhadas sobre o mesmo pretendese mostrar a total inadequação do uso clandestino de produtos à base deste ativo em produção animal Análises toxicológicas agudas revelaram ter o clembuterol toxicidade moderada Após administração a camundongos e ratos pela via oral observouse que as doses letais 50 DL50 obtidas variaram entre 80 e 175 mgkg em cães os valores obtidos foram bem maiores 400 a 800 mgkg sugerindo menor toxicidade para esta última espécie animal Após administração por vias parenterais observouse toxicidade maior em todas as espécies testadas Os principais sinais de intoxicação após administração oral incluíram letargia taquicardia e convulsões tônicoclônicas Os mais frequentes achados após administração prolongada de clembuterol foram taquicardia e após doses muito altas necrose do miocárdio Estes efeitos já haviam sido relatados para outros agonistas de receptores β2adrenérgicos usados como broncodilatadores Esta necrose tem sido considerada como secundária à hipoxia causada pela reduzida e prolongada perfusão do miocárdio nos momentos de aumento de demanda do coração por oxigênio como ocorre durante a taquicardia Em um estudo de 30 dias em camundongos e ratos tratados com o clembuterol pela via oral obtevese NOEL de 25 e 1 µgkgdia respectivamente estes cálculos tomaram como base o aparecimento de lesões no miocárdio Entretanto quando se administraram a estes mesmos animais doses de 001 a 10 mgkgdia durante 18 meses pelas vias inalatória oral ou parenteral não se observaram sinais clínicos ou histopatológicos indicativos de patologias não sendo assim possível a obtenção de NOEL Idêntico fato se observou em um estudo com cães após uso da dose de 01 mgkgdia pela via oral em macacos rhesus a NOEL encontrada foi de 25 µgkgdia sendo calculada tomandose como base o aparecimento de lesões cardíacas após o uso do clembuterol pela via oral Mostrouse que o clembuterol não é genotóxico in vitro ou in vivo e que não produziu efeitos sobre a fertilidade eou sobre parâmetros ligados à reprodução em diversas espécies de animais a NOEL calculada nos estudos de toxicidade sobre a reprodução foi de 15 µgkgdia No entanto doses elevadas de clembuterol 10 a 100 mgkgdia administradas a coelhas produziram anomalias fetais pois resultaram no aparecimento de hidrocefalia ossificação tardia fendas palatinas e anomalias nas costelas estes achados fetais dependentes da dose foram acompanhados por sintomas indicativos de toxicidade materna A NOEL calculada foi de 30 µgkgdia Em seres humanos o clembuterol inalado em doses inferiores a 0167 µgkgdia produz broncodilatação e não leva ao aparecimento de taquicardia se administrado pela via oral em dose de 008 µgkgdia durante um período de 3 semanas não produziu quaisquer sinais de intoxicação incluindose aqui análises relativas à presença de lesões cardíacas Outro estudo conduzido com pacientes asmáticos mostrou resultados semelhantes ao anterior sendo a NOEL obtida de 004 µgkgdia Com base em estudos realizados com humanos asmáticos o comitê do JECFA concluiu ser de 004 µgkgdia o valor de NOEL para o clembuterol Uma vez que o valor de NOEL obtido nesse estudo era metade daquele obtido em humanos sadios 008 µgkgdia empregouse um fator de segurança da ordem de 10 fixandose um valor de IDA de 0004 µgkgdia O produto no entanto foi liberado apenas para uso como broncodilatador e tocolítico aguardandose resultados de outros ensaios toxicológicos crônicos para que seja autorizado seu uso como aditivo Quanto aos resíduos teciduais de clembuterol os membros do JECFA observaram serem eles maiores no fígado e nos rins de 6 a 10 µgkg e muito pequenos nos músculos e gordura menores que 03 µgkg 6 dias após o tratamento de bovinos com 08 µgkg 2 vezesdia durante 10 dias No fígado encontraramse resíduos por até 28 dias após a interrupção desse tratamento O uso deste agonista de receptores betaadrenérgicos como aditivo já foi relacionado a intoxicações humanas De fato algumas notas técnicas podem ser encontradas na literatura que reportam casos de ocorrência intoxicação após ingestão de alimento supostamente contaminado por resíduos de clembuterol pela relevância serão comentados dois deles Um dos relatos aponta um incidente ocorrido na Itália de 25 a 28 de agosto de 1996 e que envolveu 62 pessoas que foram hospitalizadas por apresentarem palpitações ou taquicardia e nervosismo 91 tremores musculares 88 distúrbios gastrintestinais 65 vertigens 42 mialgias ou artralgias 20 ou cefaleia 18 A realização de eletrocardiograma nesses pacientes mostrou a existência de taquicardia sinusal 120 a 150 bpm com presença de extrassístoles ventriculares e supraventriculares Todos os pacientes relataram haver ingerido carne de 10 min a 3 h antes de darem entrada ao hospital a carne havia sido adquirida em um só local de venda Análise cromatográfica de amostras da carne identificaram a presença de clembuterol na concentração de 45 mgkg Tomandose este dado como base os autores do relato concluíram que cada um dos pacientes havia ingerido até 08 µgkg de clembuterol Os autores atribuíram este episódio ao uso do clembuterol em agropecuária Outro incidente aconteceu na Espanha de março a julho de 1990 tendo sido associado ao consumo de fígado contaminado por resíduos de clembuterol Os sinais relatados pelos pacientes e que apareceram entre 30 min e 6 h após as ingestões do alimento incluíram palpitações taquicardia tremores musculares agitação e tensão nervosa Foram colhidas amostras do alimento ingerido do sangue e da urina das pessoas intoxicadas para análise cromatográfica encontrouse clembuterol em duas amostras de urina coletadas 48 h após a ingestão do alimento 0002 e 0004 µgℓ e também em cinco amostras de fígado 016 e 029 µgkg Outros relatos de intoxicação são ainda encontrados na literatura e referemse a casos ocorridos de modo geral na Espanha ou na Itália Enquanto não se possa descartar a existência de um vínculo direto entre os sintomas apresentados pelos pacientes a ingestão de alimento proveniente de animais e do clembuterol em ambos os presentes relatos devem ser tomados com cautela De fato não eram esperados níveis teciduais tão elevados de clembuterol após uso terapêutico ou como aditivo por outro lado se assim o fosse a quantidade encontrada na urina deveria ter sido maior Nesse sentido a IDA do clembuterol é de 004 µgkgdia um valor próximo daqueles agora relatados na urina Finalmente a metodologia analítica usada nesses trabalhos para extração do clembuterol não foi aquela validada pelo Codex alimentarius para este tipo de análise De qualquer forma em função desses relatos de outros ligados ao aparecimento de lesões no miocárdio de animais de experimentação e também porque o clembuterol tem meiavida longa no organismo dos animais ver anteriormente Farmacocinética diversos países principalmente aqueles da União Europeia proibiram o uso deste agente de partição como aditivo em agropecuária não tendo sido liberado para uso no Brasil Ractopamina Estudos de toxicidade aguda revelaram ser a ractopamina pouco tóxica de fato as DL50 encontradas para a mesma após administração oral em camundongos ratos e coelhos foram de 3547 474 e superior a 2000 mgkg respectivamente Outros estudos analisaram diversos parâmetros indicativos de toxicidade em camundongos alimentados durante 3 a 5 meses com 15 a 1250 mgkgdia de ractopamina misturada à ração Ao final dos experimentos não se observaram quaisquer sinais clínicos indicativos de toxicidade constatouse ligeiro aumento de peso corporal nos animais alimentados com doses superiores a 25 mgkgdia do agente sem aumento significativo da ingestão de alimento Ligeiros aumentos na contagem de eritrócitos e nas concentrações de hemoglobina foram também relatados todos os outros parâmetros hematológicos medidos estavam inalterados A NOEL para os efeitos da ractopamina nos eritrócitos foi de 25 mgkgdia Análises de bioquímica sanguínea revelaram ligeiro aumento dos níveis de potássio ureia e colesterol nos animais machos alimentados com 1000 mgkgdia ou mais de ractopamina todos os outros parâmetros analisados estavam normais Nos animais alimentados com as doses maiores de ractopamina superiores a 200 mgkgdia observouse diminuição dependente da dose no peso dos testículos e aumento daquele do coração permanecendo o peso dos outros órgãos inalterado Exames anatomopatológicos revelaram diminuição da quantidade de gordura da região pélvica exames histopatológicos não detectaram alterações significativas nos adipócitos Com algumas pequenas discrepâncias estes resultados repetiramse em ratos alimentados com 14 a 153 mgkgdia de ractopamina e em cães tratados pela via oral com 0112 a 568 mgkgdia durante 1 ano De especial vale comentar que se observou taquicardia nos macacos rhesus tratados com a dose de 4 mgkg de ractopamina no entanto os autores relataram tolerância taquifilaxia aos efeitos do agente visto que a frequência cardíaca estava normalizada 2 dias após o início do tratamento Não se observaram alterações no traçado eletrocardiográfico e tampouco após análise histopatológica dos tecidos cardíacos dos animais tratados A NOEL para a ractopamina derivada destes estudos foi de 075 mgkgdia correspondente a 45 mgdia para uma pessoa de 60 kg Este experimento com macacos rhesus foi replicado por três outros autores que encontraram idênticos resultados Estudos ligados à toxicidade sobre a reprodução de roedores mostraram que o tratamento com ractopamina 2 a 2000 mgkgdia durante 70 dias produziu ligeira queda de peso da prole ao nascer sem induzir quaisquer alterações em parâmetros ligados à atividade sexual das proles masculina e feminina não se verificaram efeitos sobre o comportamento maternal e tampouco sobre o peso das fêmeas gestantes Dados adicionais mostraram a presença de anomalias fetais induzidas pelo agente apenas quando administrado na maior dose testada isto é 2000 mgkgdia estas alterações incluíram fendas no palato anormalidades ósseas com encurtamento dos membros e perda ou fusão de dedos a NOEL para estes estudos foi de 2000mgkgdia uma dose muito elevada se comparada com aquela eventualmente presente em termos residuais 10 a 20 µgkg A ractopamina foi testada quanto a uma possível indução de genotoxicidade todos os testes realizados mostraramse negativos destacandose neste sentido os testes de aberração cromossômica conduzidos na medula óssea de ratos e os ensaios de micronucleação realizados com células provenientes da medula óssea de ratos e de camundongos Ensaios conduzidos com ratos e camundongos submetidos a um tratamento crônico 21 e 24 meses consecutivos com ractopamina na ração não mostraram efeitos carcinogênicos relacionados ao tratamento confirmando dados gerais indicativos da ausência de genotoxicidade e de mutagenicidade para a ractopamina No entanto relataramse leiomiomas no útero de algumas camundongas tratadas e em ligamentos costouterinos de algumas ratas submetidas ao tratamento porém é preciso destacar que estes efeitos foram observados em apenas uma pequena parcela das fêmeas tratadas e após doses extremamente elevadas de ractopamina isso é muito superiores àquelas recomendadas para uso como agentes de partição Finalmente a ractopamina foi analisada em pacientes humanos asmáticos nas doses de 30 a 45 mg não se relataram efeitos broncodilatadores para a mesma Adicionalmente não foram também encontradas alterações na esfera cardiovascular frequência cardíaca eletrocardiograma e pulso bem como no comportamento e na atividade do sistema nervoso central eletroencefalograma A NOEL destes estudos foi de 175 mgkg Considerandose os valores de NOEL relatados depreendese que o menor deles foi de 075 mgkgdia obtido em um estudo realizado em macacos Utilizandose um fator de segurança da ordem de 10 chegase a uma IDA de 0 a 0075 mgkg ou arredondandose 0 a 01 mgkg 60 mg para uma pessoa de 60 kg Usando estes dados como referência os seguintes valores de LMRs foram recomendados pelo Codex alimentarius para tecidos comestíveis de suínos expressos como ractopamina base músculo 10 µgkg fígado 40 µgkg rim 90 µgkg e gordurapele 10 µgkg Na ocasião informouse que a observância destes valores de LMR resultaria em uma ingestão teórica máxima cesta básica 300 g de músculo 100 g de fígado 50 g de rim 50 g gordurapele de 9 µg esta quantidade representa 15 do valor da IDA estabelecida para a ractopamina Foram feitas várias análises de níveis de resíduos de ractopamina em tecidos de bovinos ovinos bubalinos e suínos alimentados com diversas doses de ractopamina por períodos que variaram de 3 a 60 dias estes trabalhos mostraram que a mesma alcança suas maiores concentrações no fígado e nos rins Os dados relativos a suínos serão comentados pela relevância no contexto deste capítulo as quantidades residuais encontradas nos tecidos de suínos tratados com 30 e 100 ppm de ractopamina durante 30 dias e determinados 05 1 2 e 4 dias após a interrupção dos tratamentos estão contidas no Quadro 498 De sua análise podese observar que os níveis residuais desse agonista de receptores adrenérgicos são muitos pequenos mesmo quando avaliados 12 h e 1 dia após a interrupção dos tratamentos nesses dias após a remoção dos tratamentos com 20 30 e 100 ppm de ractopamina o total de resíduos presentes nos alimentos da cesta básica ver Capítulo 47 correspondeu a 03 047 e 108 mg respectivamente Desta forma depreendese não ser necessário fixar um período de carência para a ractopamina visto que a dose recomendada para uso como agente de partição em rações de suínos não ultrapassa a marca de 20 ppm Nestas condições mesmo ingerindose carne de animais abatidos 12 h após o último dia de tratamento não se atinge o valor do LMR 00075 mgkgdia ou 045 mgdia para uma pessoa de 60 kg QUADRO 498 Resíduos de ractopamina 14C ractopamina equivalente à drogamãe expresso em mgkg em carcaça de suínos alimentados com 30 e 100 ppm deste agente de partição durante 30 dias e medidos 05 1 2 e 4 dias após a interrupção dos tratamentos Tecidos Ractopamina ppm Dias após interrupção do tratamento 05 1 2 4 Músculo 20 001 0 0 0 30 002 0 0 0 100 004 001 0 0 Rins 20 012 001 0 0 30 02 002 001 0 100 06 006 002 0 Fígado 20 016 007 005 0 30 024 01 005 001 100 042 026 012 002 Gordura 20 001 0 0 0 30 001 0 0 0 100 002 0 0 0 Total 20 03 008 005 0 30 047 012 006 001 100 108 033 014 002 aResíduos de 14C ractopamina equivalentes à drogamãe expressos em mgkg Zilpaterol A toxicidade aguda do zilpaterol administrado pela via oral é muito pequena os valores de DL50 encontrados foram de 1100 mgkg em ratos e 500 mgkg em camundongos O zilpaterol não é um irritante cutâneo ou ocular e não induz reações alérgicas Os efeitos adversos relatados para o zilpaterol em diversos modelos animais de experimentação incluindose os macacos Cynomolgus são aqueles classicamente descritos para os agonistas de receptores β2adrenérgicos como por exemplo aumento de frequência e inotropismo cardíacos Em camundongos doses de até 40 mgkgdia administradas pela via oral durante 4 semanas aumentaram o ganho de peso dos animais e não produziram quaisquer efeitos adversos NOEL 40 mgkgdia Em ratos tratados oralmente com até 100 mgkgdia de zilpaterol durante 90 dias observouse aumento do ganho de peso e do consumo de ração e um ligeiro aumento dos níveis plasmáticos de ureia após doses superiores a 10 mgkgdia A NOEL calculada nesse estudo foi de 05 mgkgdia Cães foram tratados com 0 05 5 ou 50 mgkg de zilpaterol por 30 dias Observaramse queda da pressão arterial e aumento da frequência cardíaca 1 h após a administração de todas as doses a LOAEL lowest observed adverse effect level menor dose que produziu efeito adverso foi de 05 mgkgdia Minissuínos foram tratados com 0 a 10 mgkgdia de zilpaterol por meio de gavagem durante 13 semanas nenhum efeito adverso foi notado nos animais e a NOEL estabelecida foi de 10 mgkgdia O zilpaterol foi também administrado pela via oral em doses de 0 a 5 mgkgdia a macacos Cynomolgus durante 4 semanas observouse alteração da frequência cardíaca após as maiores doses A NOEL desse estudo foi de 05 mgkgdia a menor dose testada O zilpaterol não é genotóxico in vitro ou in vivo Possíveis efeitos carcinogênicos do zilpaterol 0 a 250 µgkgdia foram avaliados em camundongos tratados por 52 semanas embora tenham sido relatados alguns efeitos nas esferas cardiovascular e hematológica dos animais não se observaram lesões neoplásicas ou pré neoplásicas a NOEL desse estudo foi de 20 µgkgdia baseada nos efeitos hematológicos Ratos foram tratados com 0 a 250 µgkgdia de zilpaterol durante 104 semanas Relatouse aumento da incidência de leiomiomas no ligamento suspensor do ovário nas doses de 125 e 250 mgkgdia a NOEL foi de 50 µgkgdia embasada neste efeito Leiomiomas são tumores benignos relacionados ao uso dos agonistas de receptores betaadrenérgicos em roedores A proliferação do músculo liso mesovariano é considerada adaptação fisiológica à estimulação prolongada do mesmo pelo agonista sendo totalmente revertida pelo uso concomitante e prévio de bloqueadores de receptores betaadrenérgicos Não há evidência de efeitos como estes em outras espécies animais e de relevância em mulheres tratadas com agonistas de receptores β2adrenérgicos Portanto este efeito foi considerado como sendo espécieespecífico Diversos estudos de toxicidade sobre a reprodução foram realizados para o zilpaterol administrado por até duas gerações sucessivas de ratos Não se observaram efeitos sobre o número de implantes ou de fetos e não se relataram efeitos atribuíveis ao zilpaterol nas gerações F0 e F1 Mais uma vez relatouse aumento do ganho de peso e do consumo de ração pelos animais A NOEL para esse estudo foi de 094 mgkgdia de zilpaterol De maneira interessante foram realizados estudos de toxicidade para o zilpaterol em voluntários humanos Em todos os estudos 16 voluntários sadios e 23 asmáticos os efeitos colaterais observados foram transitórios tendo aparecido após uso oral de doses que variaram de 0 a 075 mgpessoadia Os efeitos relatados foram todos decorrentes da estimulação de receptores adrenérgicos a LOEL desse estudo foi de 005 mgpessoa 076 µgkg O comitê do JECFA considerou os tremores observados em seres humanos como sendo o efeito mais relevante para derivar a IDA para o zilpaterol A LOEL para tremores foi de 076 µgkg Desta forma o Comitê estabeleceu uma IDA de 0 a 004 µgkgdia aplicando um fator de segurança de 20 compreendendo um fator de incerteza de 10 para a variação individual humana e um fator adicional de 2 por tratarse de uma LOEL e não de uma NOEL O Comitê informou nesta ocasião que o limite superior da IDA 004 µgkgdia ou 24 µgpessoa de 60 kg permitia margem de segurança de 1250 vezes em relação à NOEL de 50 µgkg detectada para os leiomiomas em ratos ver texto anterior Desta forma os LMRs estabelecidos para o zilpaterol em tecidos de bovinos foram 35 µgkg no fígado 33 µgkg no rim e 05 µgkg em músculo o princípio ativo não aparece na gordura em níveis de relevância toxicológica Para evitar possíveis efeitos adversos de resíduos de zilpaterol em crianças e adultos o Comitê do JECFA considerou também a quantidade residual do mesmo em rim fígado e músculo 72 h após a remoção do tratamento de bovinos com o agente os resultados obtidos mostraram que as quantidades passíveis de ingestão representavam 94 e 80 da dose de referência aguda calculada para o zilpaterol 004 µgkgdia valor este igual ao limite superior da IDA Três estudos de depleção residual empregando Boas Práticas Laboratoriais BPL foram realizados em bovinos Em um deles 015 mgkgdia de zilpaterol foram administrados por 12 dias consecutivos Amostras de fígado músculo e rim foram colhidas 05 1 2 ou 4 dias após o final do tratamento As concentrações residuais foram quantificadas por HPLC com detecção de fluorescência os dados obtidos estão apresentados no Quadro 499 Uma análise da curva de depleção residual obtida com estes dados caracterizou um período de carência de 3 dias para a formulação medicamentosa estudada Zilmax QUADRO 499 Resíduos de zilpaterol em carcaça de bovinos alimentados com 015 mgkgdia deste agente de partição durante 20 dias e medidos 05 1 2 e 4 dias após a interrupção do tratamento Tecidos Resíduos de zilpaterol µgkg 05 1 2 4 Músculo 496 19 26 047 LQ LQ Rim 508 331 129 154 567 52 LQ Fígado 283 91 114 40 45 40 LQ LQ limite de quantificação Após o término do tratamento CONSIDERAÇÕES FINAIS Tomandose como base os estudos relatados de toxicidade apenas a ractopamina e o zilpaterol despontam como medicações factíveis para uso como agentes de partição em suínos e bovinos respectivamente De fato os efeitos tóxicos obtidos após a administração oral de ractopamina ou zilpaterol são bem menores que os observados com o emprego de outros agentes deste grupo Muito provavelmente esta menor toxicidade decorre de características das moléculas de ractopamina e de zilpaterol que se fixam menos às proteínas plasmáticas e que são mais facilmente biotransformadas e eliminadas dos organismos animais Despontam pois estes agentes como de pequeno ou nulo risco para a saúde do consumidor de produtos derivados de suínos e de bovinos com eles tratados Neste sentido analisase atualmente em diversos países a possibilidade de usar a ractopamina também em bovinos de corte estudos de eficácia farmaconética e toxicidade já realizados para esta substância química em ruminantes apontam para esta possibilidade de uso O Codex alimentarius já considerou esta possibilidade tendo fixado os valores de LMR que estabeleceram em tecidos de suínos também para aqueles de bovinos Abrese assim a possibilidade para que a ractopamina venha a ser autorizada em nosso e em outros países para uso em bovinos de corte Até o momento porém a ractopamina está autorizada pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA para uso no Brasil exclusivamente em suínos O zilpaterol por sua vez não tem indicação para suínos apenas para bovinos de corte em fase final de terminação Neste contexto tendo em vista a proibição do uso dos anabolizantes em bovinos de corte no Brasil ver Capítulo 48 a possibilidade do uso do zilpaterol nestes animais é mais do que auspiciosa De fato ele aumenta a produção de carne magra em até 149 quilos Figura 494 o que representa um ganho líquido de 348 dólares por cabeça de bovino tratado e não tem qualquer efeito anabolizante é um agonista de receptores β2adrenérgicos Assim parece relevante comentar as principais diferenças entre esses agentes 1 anabolizantes têm estrutura esteroide e os agonistas de receptores β2adrenérgicos de feniletanolaminas 2 anabolizantes são hormônios a ractopamina e o zilpaterol não são hormônios e não têm qualquer efeito sobre a esfera hormonal 3 anabolizantes em função do efeito hormonal atuam diretamente na transcrição da informação genética para a síntese proteica enquanto os agonistas de receptores β2adrenérgicos são agentes de partição isto é têm efeitos diretos nos metabolismos proteico e lipídico 4 anabolizantes têm efeitos semelhantes aos da testosterona do bestradiol ou da progesterona enquanto os agonistas de receptores β2adrenérgicos atuam como a epinefrina e a norepinefrina 5 anabolizantes ligamse a proteínas transportadoras e a receptores hormonais intranucleares enquanto os agonistas de receptores β2adrenérgicos ligamse a estes receptores presentes na parte externa das membranas celulares estimulando a adenilciclase a produzir cAMP 6 agonistas de receptores betaadrenérgicos como a ractopamina e o zilpaterol têm efeitos de partição enquanto os anabolizantes somente têm efeito miotrófico 7 os efeitos dos agonistas de receptores β2adrenérgicos são antagonizados pelo propranolol um bloqueador de receptores betaadrenérgicos enquanto aqueles dos anabolizantes não o são 8 anabolizantes são formulados para implantação no tecido celular subcutâneo de bovinos e os agonistas de receptores betaadrenérgicos são formulados para uso oral misturados à ração de suínos ou bovinos Embora aprovado no Brasil para uso em bovinos de corte no período de terminação o zilpaterol Zilmax único produto formulado à base deste princípio ativo ainda não está disponibilizado para uso Aguardase o delineamento de um esquema logístico que permita separar os animais eventualmente tratados com zilpaterol de outros que não receberam o medicamento Esta necessidade levantada pelo MAPA visa atender às demandas de países em especial da União Europeia que têm restrições ao uso de agonistas de receptores betaadrenérgicos em animais de produção BIBLIOGRAFIA Baker P Dalrymple RH Ingle DL Ricks CA Use of βadrenergic agonist to alter muscle and fat deposition in lambs J An Sci v 59 p 12571261 1984 Brambilla G Loizzo A Fontana L Soprano V Food poisoning following consumption of clembuteroltreated veal in Italy J Am Med Ass v 278 p 635 1997 Brockway JM Mcrae JC Willians PEV Side effects of clembuterol as a repartitioning agent Vet Rec v 18 p 391 383 1987 Byrem TD Beermann DH Robinson TF The beta agonist climaterol enhances chronic protein accretion in sckeletal muscle J Anim Sci v 76 p 988998 1998 Carmyn AJ Shook NJ Van Overbeke DL et al The effects of zilpaterol hydrochloride on carcass cutability and tenderness od calffed Holtein steers J Anim Sci v 88 p 24762485 2010 Choo JJ Horan MA Little RA Rothwell NJ Anabolic effects of clembuterol are mediated by β2adrenoceptor activation Am J Phisio Endocrinol Metab 26 v 263 p E50E56 1992 Coleman ME Ekeran PA Smith SB Lipid synthesis and adipocyte growth in adipose tissue from 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estimulante do crescimento levou à classificação deste produto como um hormônio de crescimento Entretanto esta definição ficou muito restrita pois logo demonstrouse que este hormônio de crescimento fazia muito mais do que apenas estimular o crescimento de animais jovens Neste sentido mostrouse que os extratos da pituitária também aumentavam a produção leiteira Em 1937 ocorreu um grande avanço da pesquisa relacionada com a somatotropina aplicada à Medicina Veterinária Nessa ocasião pesquisadores russos demonstraram com a utilização de 600 vacas leiteiras que a produção de leite dos animais aumentava após a administração de extratos da pituitária Entretanto apenas com o isolamento da somatotropina a partir de extratos da pituitária anterior o qual ocorreu por volta de 1945 foi possível verificar o efeito desta na lactação e demonstrar de forma cabal que a somatotropina era o fator galatopoético presente nos extratos da pituitária Neste sentido cientistas ingleses no final da década de 1940 demonstraram que o uso da somatotropina bovina bST tinha um grande potencial para manter e até para aumentar os estoques de alimento os quais nessa época eram insuficientes devido à Segunda Guerra Mundial Neste contexto apesar de se demonstrar que o bST aumentava a produção de leite bovino a quantidade da mesma que era extraída da glândula pituitária de animais quando do abate era insuficiente para produzir algum impacto na produção leiteira Assim foi apenas na década de 1980 com o advento da tecnologia de DNA recombinante a qual será explicada adiante foi possível produzir bST em quantidade suficiente para atender à demanda por maior produção de alimento ESTRUTURA QUÍMICA A somatotropina é um hormônio proteico sintetizado e secretado pela glândula pituitária anterior A sua secreção é regulada por dois peptídios hipotalâmicos um que age como estimulante fator liberador do hormônio de crescimento GRF e outro como inibidor somatostatina da liberação da somatotropina pela glândula pituitária Entretanto sabese que existem 4 variações de somatotropina bovina liberadas pela pituitária Estas variações apresentam não apenas uma substituição por leucina ou por valina na posição 127 da cadeia de 190 aminoácidos como também um radical alanina ou a fenilalanina no terminal NH2 O tipo desta substituição que ocorre normalmente depende da raça do animal e parece estar relacionado diretamente com a potência dos efeitos da somatotropina A somatotropina é espécieespecífica De fato sabese que a sequência de aminoácidos presente na bST é muito diferente daquela presente na somatotropina humana hST aproximadamente 35 dos aminoácidos constituintes da somatotropina humana são diferentes da somatotropina bovina bST Por causa desta diferença a bST não tem qualquer efeito sobre o crescimento humano esta observação é consistente com a sua baixíssima afinidade em ordem de magnitude de centenas de vezes menor pelos receptores de hST quando comparada com a afinidade da própria somatotropina humana por estes receptores Entretanto foi somente por meio da somatotropina bovina recombinante rbST que foi possível entender um pouco mais sobre o papel da somatotropina na fisiologia da lactação As rbSTs que hoje existem são hormônios peptídicos formado por cadeias de 190 aminoácidos sendo sintetizadas por meio de tecnologia de DNA recombinamente que consiste praticamente na inserção do gene da somatotropina bovina no DNA bacteriano da Escherichia coli deixandoa crescer e isolandose e purificandose posteriormente os produtos obtidos MECANISMO DE AÇÃO A ampla variedade de efeitos biológicos que a somatotropina tem na lactação e outros efeitos sistêmicos são extraordinários Quadro 501 De fato sabese que a somatotropina participa do mecanismo de controle da disponibilidade de nutrientes em numerosos tecidos em que atua de maneira altamente coordenada Os efeitos biológicos da somatotropina podem ser amplamente classificados como somatogênicos ou metabólicos Os efeitos somatogênicos são aqueles em que a somatotropina estimula a proliferação celular Tais efeitos são sabidamente mediados por IGFI insulinlike growth factorI cuja produção pelo fígado é estimulada pela somatotropina No entanto muitos dos efeitos metabólicos da somatotropina devemse a uma ação direta da mesma em uma grande variedade de tecidos e em especial sobre o metabolismo de carboidratos lipídios proteínas e minerais Essas mudanças metabólicas alteram a disponibilidade dos nutrientes tendo portanto uma função primordial no aumento da produção leiteira De fato o principal efeito da somatotropina é mudar a disponibilidadedivisão de nutrientes absorvidos e armazenados QUADRO 501 Efeitos biológicos da somatotropina em diversos tecidos de vacas em lactação Tecido Processo fisiológico Tecido mamário úbere Produção de leite Captação de nutrientes utilizados para a produção de leite Atividade de células com atividade secretora Fluxo sanguíneo consistente com o aumento da produção leiteira Tecido adiposo Lipólise basal se o animal estiver em balanço energético negativo Síntese de lipídios se o animal estiver em balanço energético positivo Oxidação e captação da glicose Ação da insulina no metabolismo da glicose Metabolismo da glicose induzida pela insulina Quantidade de mRNA de IGFI Fígado Glicose Inibe a gliconeogênese induzida pela insulina Intestino Absorção de cálcio e fósforo fundamentais para a produção leiteira Efeitos sistêmicos Habilidade da 125vitamina D3 em estimular a ligação cálcioproteína Ligação cálcioproteína Circulação de IGFI e de IGFBP Batimentos cardíacos consistente com o aumento da produção de leite Efeitos no metabolismo de carboidratos A somatotropina tem numerosos efeitos no metabolismo de carboidratos Este fato é de particular importância quando se consideram vacas em lactação pois sabese que a glicose é quase exclusivamente obtida a partir da gliconeogênese e que 60 a 80 do turnover da glicose são usados para a síntese de leite O tratamento de vacas em lactação com rbST reduz os níveis de oxidação da glicose resultando este fato em maior quantidade de glicose disponível Sabese que esta adaptação na produção de glicose pelas vacas tratadas é quantitativamente igual àquela quantidade de glicose extra necessária para que ocorra o aumento da produção leiteira De fato a redução da resposta hepática à insulina em vacas tratadas com bST possibilita ao fígado manter o aumento da taxa de gliconeogênese fator crítico para suportar o aumento da produção leiteira Em contraste o tratamento com bST não tem qualquer efeito na concentração de glicogênio hepático em vacas em lactação que apresentam balanço energético positivo Entretanto em vacas em que ocorre um balanço energético negativo a bST induz um pequeno decréscimo nos níveis de glicogênio hepático Neste sentido ressaltese que as reservas de glicogênio hepático são insuficientes para sustentar o requerimento de glicose em vacas lactantes em especial naquelas de elevada produção leiteira Efeitos no metabolismo da glândula mamária O tratamento com somatotropina aumenta a captação e a utilização de nutrientes para a produção de leite De fato manter altos níveis de produção leiteira requer um grande suporte nutricional Neste sentido podese pensar que o aumento da produção leiteira em animais suplementados com rbST seja consequência dos efeitos da somatotropina em tecidos não mamários que tornam possível um enorme fornecimento de nutrientes para a glândula mamária Entretanto já foi demonstrado que o aumento da disponibilidade de nutrientes por si só não mimetiza o efeito da somatotropina na performance leiteira Assim conforme já salientado a somatotropina está envolvida no controle de uma série de eventos relacionados ao fornecimento nutricional e à sua utilização pelo úbere para a produção de leite Neste sentido sabese que a somatotropina coordena diversos fatores como por exemplo o aumento do débito cardíaco e aumento do fluxo sanguíneo na glândula mamária associandose estes fatos paralelamente a um aumento da produção leiteira O mecanismo pelo qual a somatotropina interfere na função da glândula mamária ainda não está totalmente definido no entanto parece ocorrer de maneira indireta envolvendo o sistema IGFI Como acontece em animais não lactantes a administração de bST exógena aumenta as concentrações circulantes de IGFI e de IGFI ligado às proteínas Sabese que o aumento das concentrações circulantes ou ligadas a proteínas de IGFI é diretamente proporcional ao aumento na produção leiteira Não é de se estranhar portanto que no tecido mamário especialmente de bovinos exista grande concentração de receptores tipos I e II para IGFI o que não ocorre para a somatotropina Neste sentido mostrouse que a infusão arterial de IGFI aumenta em muito a produção leiteira fato que é consistente com as observações de que IGFI aumenta o fluxo sanguíneo na glândula mamária o que parece ser mediado pela produção e liberação de óxido nítrico Para entender melhor o mecanismo de ação da somatotropina é necessário conhecer um pouco mais sobre a fisiologia da produção leiteira Entretanto uma abordagem detalhada da fisiologia da lactação vai além do que se propõe este capítulo portanto além da leitura da próxima seção recomendase a leitura de literatura especializada FISIOLOGIA DA LACTAÇÃO A fisiologia da lactação inclui o desenvolvimento da glândula mamária desde o período fetal até a idade adulta dos animais passando pelo desenvolvimento durante a prenhez e o aparecimento da lactação propriamente dita com as adaptações metabólicas e comportamentais A ocorrência da lactação é acompanhada pelo aumento do volume sanguíneo dos batimentos cardíacos do fluxo sanguíneo para o tecido mamário e para o sistema gastrintestinal e fígado fatos que aumentam o fornecimento para o úbere dos nutrientes e hormônios necessários para a síntese de leite O consumo de alimentos pelos animais e a absorção e distribuição dos nutrientes para a glândula mamária são parcialmente regulados por hormônios dentre eles pela somatotropina de igual forma regulase a disponibilização de nutrientes dos estoques corpóreos para o úbere Devido à seleção genética e aos cruzamentos animais com aptidão leiteira produzem nos dias atuais muito mais leite do que aquele necessário para a sua prole Apesar deste aumento da produção leiteira a composição de leite permanece praticamente inalterada quando comparada ao leite de animais não selecionados para este aumento de produção o que significa que a demanda metabólica dos animais lactantes selecionados aumentou Sabese que a produção de leite é controlada pelos hormônios lactogênicos prolactina e GH growth hormone entre eles pela somatotropina durante a lactogênese e a galactopoese Embora o GH pareça ter um papel maior do que o da prolactina durante a galactopoese em ruminantes ambos são essenciais para a transição da glândula mamária da fase proliferativa para a de lactante Neste sentido sabese que ação da prolactina na glândula mamária ocorre direta e indiretamente sendo mediada por fatores epiteliais mamários além de ativar diversos fatores de transcrição genética enquanto o GH atua diretamente ou indiretamente pela produção de IGFI local ou no fígado como a somatotropina O aumento do fluxo sanguíneo que chega ao úbere é essencial para a produção leiteira pois todos os precursores necessários para a síntese de leite dependem do mesmo De fato o aumento do fluxo sanguíneo para a glândula mamária diminui após o pico da lactação isto é no momento em que começa a declinar a curva da lactação Alguns trabalhos mostraram que os mesmos hormônios que estimulam o crescimento do parênquima do úbere como por exemplo os hormônios metabólicos e sexuais e os fatores de crescimento também estimulam o desenvolvimento dos vasos do úbere Neste sentido sabese também que muitas substâncias vasoativas afetam o fluxo sanguíneo da glândula mamária como os agentes vasoconstritores epinefrina norepinefrina angiotensina II e vasopressina e vasodilatadores óxido nítrico Os hormônios também controlam a persistência da lactação Assim mostrouse que existe uma relação positiva entre a concentração de GH no plasma e a produção leiteira bovina Além disto GH exógenos como por exemplo a rbST podem não apenas aumentar a produção leiteira em 6 a 30 como também a sua persistência no tempo USO NA PRODUÇÃO ANIMAL Conforme já salientado com o advento da tecnologia de DNA recombinante foi possível produzir somatotropina em escala industrial para uso em Medicina Veterinária com o objetivo de aumentar a produção leiteira A somatotropina bovina recombinante rbST foi liberada para uso nos EUA em 1993 entretanto o início de sua comercialização ocorreu apenas em 1994 A partir desse momento ela começou a ser comercializada e usada em diversos outros países entre eles o Brasil Os fabricantes preconizam a aplicação de 1 seringa contendo 500 mg de rbST a cada 14 dias pela via subcutânea preferencialmente na fossa isquiorretal alternandose sempre o lado da injeção Diversos trabalhos ressaltam que esta é a dose que incrementa a produção leiteira sem prejuízo para a saúde do animal Em um estudo realizado no Brasil verificouse que a administração de 250 mg de rbST a cada 14 dias por um período de 84 dias não modificou os parâmetros hematológicos hematócrito eritrócitos hemoglobina leucócitos neutrófilos eosinófilos linfócitos e monócitos e bioquímicos glicose insulina IGFI triglicerídeos colesterol total e ureia de forma a justificar a utilização da somatotropina bovina recombinante nesta concentração metade da dose recomendada Ressaltase que durante o uso da rbST bem como de qualquer outro produto de uso veterinário devemse sempre considerar as boas práticas clínicas e de uso de medicamentos para evitar prejuízos econômicos e práticas que comprometam a saúde dos animais e dos seres humanos que consomem produtos de origem animal Efeitos na produção leiteira Uma dose de 500 mg de rbST14 dias equivale à liberação de 357 mgdia da substância segundo diversos autores estudos realizados entre 1984 e 1998 metanálise e leva a um aumento da produção leiteira como relatado em vacas Holsteins primíparas e multíparas da ordem de 3 e 43 kg de leite por dia respectivamente Devese ressaltar que os animais do grupocontrole destes estudos aqueles que não foram suplementados com rbST tinham média de 266 e 279 kgdia respectivamente Portanto a porcentagem de aumento da produção leiteira foi de 113 para as vacas primíparas e 156 para as multíparas Quadro 502 Importante lembrar que os animais tratados estavam em ótimas condições nutricionais e sanitárias estando livres de doenças Efeitos na composição do leite Diversos foram os estudos produzidos para verificar os efeitos do tratamento com rbST na composição do leite Neste sentido parece que a suplementação de animais com rbST aumenta um pouco a porcentagem de gordura e de proteínas do leite de vacas multíparas o que parece não representar fator de grandes consequências para a indústria de laticínios EFEITOS NA SAÚDE ANIMAL A saúde dos animais tratados com rbST foi exaustivamente avaliada considerandose diversos parâmetros como por exemplo ingestão de matéria seca condição corpórea saúde do úbere mastites clínica e subclínica reprodução incidência de cistos ovarianos número de serviços requeridos por concepção média da duração tempo que a vaca leva do nascimento do bezerro até a próxima concepção dias em aberto incidência de múltiplos nascimentos e avaliação do risco de a vaca não emprenhar e saúde dos cascos laminites O Quadro 503 resume alguns dos efeitos do tratamento com rbST sobre a saúde de animais com aptidão leiteira Efeitos na ingestão de matéria seca Foram analisados os efeitos da rbST sob diversos fatores nutricionais dentre os quais ingestão de matéria seca e eficiência alimentar Entretanto serão abordados aqui apenas os efeitos na ingestão de matéria seca em animais suplementados com rbST pois os testes disponíveis na literatura sobre eficiência alimentar são muito variáveis não sendo possível chegar a uma conclusão definitiva A ingestão de matéria seca por animais suplementados com rbST aumenta em média 15 kgdia e este aumento pode persistir até o início da lactação subsequente mesmo se animal não estiver sendo mais suplementado com rbST ver Quadro 503 Efeitos na condição corpórea Para avaliação da condição corpórea do gado utilizase normalmente uma escala de escores que varia de 1 a 5O tratamento com rbST por mais de 200 dias induziu redução da massa corpórea De fato trabalhos demonstraram que apesar do aumento da ingestão de matéria seca associado com o tratamento e o uso de altos níveis de gerenciamento nutricional vacas tratadas com rbST entraram na lactação subsequente com massa corpórea menor quando comparadas com animais não tratados Neste sentido o aumento da ingestão de matéria seca parece não ser suficiente para compensar o incremento da energia necessária para o aumento da produção de leite consumindose energia do organismo dos animais De fato conforme já salientado o efeito da somatotropina está intimamente relacionado com o aumento da mobilização das reservas corpóreas portanto o estado de condição corpórea antes do início do tratamento com somatotropina é fundamental para a obtenção do efeito que se busca sobre a produção leiteira QUADRO 502 Produção leiteira em vacas Holteins primíparas e multíparas suplementadas com 500 mg de rbST durante a lactação Vacas Holteins na produção leiteira kgdia Percentual de aumento Primíparas 3 113 Multíparas 43 156 Dados retirados de Dohoo et al 2003a Comparados a animais que não receberam a rbST QUADRO 503 Efeitos relatados para a rbST sobre a saúde de bovinos com aptidão leiteira Parâmetros Efeito Ingestão de matéria seca em 15 kgdia Condição corpórea Mastite Clínica frequência em 25 Subclínica Cistos ovarianos No de serviçosconcepção Dias em aberto 5 dias Reprodução Múltiplos nascimentos Risco de não emprenhar 40 Risco de aborto Tamanho dias da gestação Retenção de placenta Sinais clínicos de laminite em 50 Dados retirados de Dohoo et al 2003b Vacas não prenhes tratadas com rbST Efeitos na reprodução As avaliações dos efeitos de um medicamento na reprodução de bovinos normalmente baseiamse em alguns parâmetros como incidência de cistos ovarianos número de serviços requeridos por concepção média da duração tempo decorrida entre o nascimento do bezerro e a próxima concepção dias em aberto incidência de múltiplos nascimentos e avaliação do risco de a vaca não emprenhar Subsequentemente 3 parâmetros refletem o estado da vaca durante seu período de gestação e logo após o parto o que inclui risco de aborto ou de perda fetal duração da gestação e incidência de retenção da placenta Neste sentido o uso de rbST parece não aumentar a incidência de cistos ovarianos ou o número de serviços requeridos para a concepção entretanto aumentou em até 5 dias o tempo decorrido entre o nascimento do bezerro e a subsequente lactação Sabese também que o uso de rbST em vacas não prenhes aumenta em 40 o risco de a vaca não emprenhar Quanto aos outros parâmetros avaliados não existe qualquer evidência científica consistente de que o uso de rbST interfira com o período da gestação com o risco de retenção de placenta ou com o risco de aborto ou de perda fetal Efeitos na saúde do úbere Os efeitos da rbST na saúde do úbere são normalmente divididos em efeitos sobre a frequência de mastites clínicas e efeitos sobre a mastite subclínica a qual é normalmente mensurada pela contagem de células somáticas eou prevalência de infecções intramamárias As evidências disponíveis sugerem que o tratamento com rbST aumenta a frequência de mastite clínica em aproximadamente 25 durante o período de tratamento Neste sentido discutese na literatura se o aumento da frequência de mastite clínica associada com a rbST é devido ao efeito indireto do aumento da produção leiteira ou se existe uma ação direta associada ao uso do produto Em sua última avaliação realizada em 2014 os membros do Joint Expert Committee on Food Additives JECFA do Codex alimentarius da FAOOMS concluíram pela ausência de correlação entre o uso de rbST e incidência de mastite De fato considerandose vacas não tratadas que apresentavam produção leiteira semelhante àquelas que receberam rbST não se verificaram diferenças estatísticas significativas entre os índices de mastite Entretanto argumentase que mesmo considerandose o aumento da produção leiteira como sendo o fator desencadeante a mastite clínica ainda representaria um efeito ainda que indireto da administração da rbST Embora o assunto permaneça polêmico é bom lembrar que se aceita geralmente a existência de uma correlação entre perfil genético de produção leiteira e o risco de mastite maior é o risco com o aumento da produção no entanto ainda não se determinou a magnitude deste efeito Questionase assim se o uso de rbST aumentaria a utilização de antimicrobianos para o tratamento destas mastites e neste caso se o fato resultaria em aumento de resíduos destes antimicrobianos no leite ou de resistência bacteriana Estas questões serão abordadas a seguir SEGURANÇA PARA O CONSUMIDOR ANÁLISE DE RISCO Conforme salientado a somatotropina é espécieespecífica e aproximadamente 90 da somatotropina presente no leite de animais tratados é degradada durante o processo de pasteurização entretanto mesmo quando ingerida ela é digerida pelos seres humanos como qualquer outra proteína Portanto a somatotropina bovina parece não causar nenhum efeito seja desejável ou indesejável nos seres humanos Neste sentido os quatro análogos de somatotropina bovina somagrebove sometribove somavubove e somidobove apenas dois destes são registrados para uso veterinário no mundo sometribove e somavubove que são obtidos por técnica de DNA recombinante bovine recombinant somatotropins rbSTs foram analisados pelo JECFA do Codex alimentarius em suas 48a 50a e 78a reuniões O Comitê concluiu que o emprego deste fármaco se feito de acordo com as boas práticas de uso de medicamentos veterinários em animais de produção é isento de riscos para a saúde dos consumidores portanto não há necessidade de se fixar um valor de IDA ingestão diária aceitável para o mesmo Esta conclusão foi baseada no fato de não serem as rbSTs assim como o fator de crescimento semelhante à insulina I insulinlike growth factorI IGFI absorvidos pela via oral levouse ainda em consideração o fato de serem os resíduos destes compostos não tóxicos mesmo após ingestão de doses grandes o que resultou em margens de segurança extremamente elevadas para os consumidores de produtos lácteos advindos de animais tratados com rbST Assim as entidades que regulamentam o uso de medicamentos veterinários em outros países entre eles o Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Brasil não estabeleceram período de carência para os produtos de origem animal tratados com a rbST No que diz respeito ao aumento de resistência bacteriana não se encontrou na literatura científica qualquer trabalho que apontasse para a existência de uma correlação positiva entre uso de rbST e aumento de resistência de bactérias aos antimicrobianos A ligação surgiu em função da possibilidade de a rbST aumentar a incidência de mastite e em consequência do uso terapêutico de antimicrobianos para tratálas Neste caso o aumento do uso de antimicrobianos seria o fator responsável pelo aumento de bactérias resistentes aos mesmos Por certo que a hipótese existe mas seria decorrência de erros de manejo quanto ao uso prudente de antimicrobianos Mais que isto se ocorresse seria consequência da maior produção leiteira e não de efeitos da rbST Estas razões levaram o comitê do JECFA a descartar esta ocorrência Nas 50a e 78a reuniões do JECFA do Codex alimentarius alguns fatos foram em especial analisados e reavaliados respectivamente em maior profundidade por serem eles tidos frequentemente como estando associados ao uso destes produtos Foram eles 1 aumento de descarte de leite por presença de resíduos de antibióticos 2 resíduos de bST e de IGFI em tecidos de animais tratados 3 resíduos de rbST e de IGFI no leite de animais tratados 4 possíveis efeitos das somatotropinas bovinas na expressão de retrovírus 5 possíveis efeitos das somatotropinas sobre proteínas priônicas e 6 relação entre IGFI no leite de vacas tratadas com rbSTs e incidência de diabetes melito tipo 1 em crianças Pela relevância que têm estes fatos serão aqui discutidos Aumento de descarte de leite em virtude de resíduos de antimicrobianos O Comitê do Codex alimentarius considerou detalhadamente os resultados existentes na literatura sobre este assunto assim como aqueles provenientes de um programa feito nos EUA para monitorar uma possível relação entre o uso do sometribove em vacas leiteiras e o aumento do descarte de leite em decorrência da presença de resíduos de antibióticos acima dos limites permitidos Para isto comparou a porcentagem de descarte de leite por presença de resíduos de antibióticos antes da introdução da rbST 19921993 com aquela observada após a introdução desta medicação 19941995 Como se pode observar na Figura 501 não houve qualquer alteração significativa deste percentual De fato a média percentual de descarte por presença de resíduos de antibióticos foi de 006 em 1992 e 1993 e 007 em 1994 Em 1995 este valor aumentou para 009 um valor ainda não diferente estatisticamente daquele obtido antes da introdução do tratamento informouse no entanto que este maior percentual encontrado estava relacionado a um aumento de sensibilidade dos padrões analíticos usados nos EUA para o screening da presença de antibióticos no leite Concluiuse pois que o uso de rbST não resulta em um aumento do risco de consumo pelo ser humano de resíduos de antibióticos no leite Resíduos de bST e de IGFI em tecidos de animais tratados As concentrações de somatotropina bovina bST e de IGFI foram medidas em tecidos de bovinos que haviam sido tratados com a dose recomendada de uma rbST o somavubove foram considerados dois experimentos No primeiro deles 3 grupos de 12 vacas 450 kg foram tratadas por 20 semanas com veículo ou com 250 ou 500 mg de rbST 1 vezsemana com 2 semanas de intervalo Os animais dos gruposcontrole e tratados com a maior dose de rbST foram subdivididos em dois subgrupos que receberam uma dieta com baixo ou alto valor calórico respectivamente Duas semanas após o final dos tratamentos os animais foram abatidos sendo retiradas amostras de tecidos músculo fígado rins e gordura para análise de resíduos de bST somatotropina bovina e de IGFI por radioimunoensaio No segundo experimento foram usados quatro grupos de vacas que foram tratadas como segue um grupocontrole veículo e três grupos experimentais tratados por via subcutânea SC com uma formulação de liberação lenta de rbST nas doses de 042 mgkg 003 mgkgdia 084 mgkg 006 mgkgdia e 126 mgkg 009 mgkgdia Os tratamentos foram feitos a cada 2 semanas por 24 semanas Da mesma forma que para o primeiro experimento os animais foram abatidos 2 semanas após o término dos experimentos sendo deles retiradas amostras de tecidos músculo fígado rins e gordura para análise de resíduos de rbST e de IGFI por radioimunoensaio Figura 501 Porcentagem de leite descartado em virtude de níveis não permitidos de antibióticos nos EUA antes 19921993 e depois 19941995 da introdução do uso de recombinantes de somatotropina bovina rbST Os dados representam os quatro trimestres de cada ano x significativamente diferente p 005 do período correspondente de 1993 y significativamente diferente p 005 do período correspondente de 1992 Significativamente diferente p 005 dos períodos correspondentes de todos os anos O limite de detecção da metodologia de radioimunoensaio usado foi de 017 ngg de rbST e 061 ngg de IGFI O coeficiente de variação dos dois ensaios foi de 6 ou menos e as recuperações para músculo fígado rins e gordura foram de 64 para rbST e 84 para IGFI O Quadro 504 resume alguns dos dados obtidos Os dados nele apresentados levaram os autores a concluir que não se encontraram resíduos significativamente maiores de bST e de IGFI em tecidos provenientes dos animais tratados conforme medido 2 semanas após o uso de doses de rbST até quatro vezes maiores que aquelas recomendadas para aumento da produção de leite em vacas Resíduos de bST e de IGFI no leite de animais tratados O IGFI é um constituinte normal do leite de bovinos A concentração desta substância no leite varia de acordo com o estado nutricional a idade e o perfil no momento de lactação das vacas Assim observouse que as concentrações de IGFI podem variar de 1 a 30 ngmℓ durante um ciclo de lactação sendo os maiores níveis medidos no colostro e declinando no leite a partir daí De acordo com alguns autores fêmeas multíparas têm maiores níveis de IGFI que primíparas Neste sentido o leite de vacas não tratadas com rbSTs contém 1 a 9 ngmℓ de IGFI Por outro lado vários trabalhos têm mostrado que as concentrações de IGFI no leite variaram de 1 a 13 ngmℓ após tratamento com rbSTs este valor pode pois ser 25 a 70 maior que aquele observado no leite de animais não tratados O Quadro 505 mostra os resultados de um experimento conduzido nos EUA com amostras de leite coletadas de 125 vacas tratadas leite marcado ou não leite não marcado com uma formulação de rbST De sua análise depreendese que o uso de rbST não contribuiu para aumento efetivo dos níveis de IGFI no leite QUADRO 504 Quantidade de resíduos ngg de somatotropina bovina bST e de fator de crescimento semelhante à insulina insulinlike growth factorI IGFI presente em tecidos de animais tratados com uma forma recombinante de somatotropina bovina rbST Primeiro experimento Controle Dose menor Dose maior Tecido n bST IGFI bST IGFI bST IGFI Músculo 12 19 18 88 21 15 16 130 25 33 22 110 32 Segundo experimento Controle Dose menor Dose média Dose maior Tecido n bST IGFI bST IGFI bST IGFI bST IGFI Músculo 5 34 1 45 6 49 1 35 15 38 2 40 5 15 08 55 19 Gordura 4 51 1 210 85 93 5 200 65 48 2 200 53 11 12 340 99 Fígado 4 52 1 350 23 36 2 390 87 54 1 380 99 46 2 290 88 Rins 4 36 1 910 99 45 2 1000 9 45 2 820 79 39 1 980 98 Modificada de FAOOMS 1998 003 mgkgdia 006 mgkgdia 009 mgkgdia Os dados apresentam a média desvio padrão QUADRO 505 Concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina insulinlike growth factorI IGFI em leite de bovinos provenientes de fazendas em que se usou ou não tratamento com uma forma recombinante de somatotropina bovina rbST IGFI ngmℓ Tratados Não tratados Média 43 009 45 012 Log 147 0044 155 031 P 01769 Antilog com 95 de intervalo de confiança 44 4 a 47 47 44 a 5 Modificada de FAOOMS 1998 No momento em que fez a análise dos dados de IGFI no leite dos animais tratados ou não com rbST o JECFA verificou que a maior fonte de variação dos mesmos era o tipo de reagente usado para a extração De fato a extração de IGFI em meio etanólico ácido produzia resultados diferentes daqueles observados após a extração feita por filtração em gel muito provavelmente porque este último método possibilitava a separação do hormônio de uma proteína presente no leite que por ligarse ao IGFI interferia com a leitura feita por radioimunoensaio Estes dados mostram que as interpretações do risco relativo à ingestão de IGFI no leite de vacas tratadas com rbSTs devem ser feitas cuidadosamente considerandose principalmente a validação da metodologia usada para extração da mesma Neste sentido há que se recordar que muitos dos efeitos fisiológicos das rbSTs são mediados pelo IGFI bovino que é estruturalmente semelhante ao IGFI humano Devese notar também que o IGFI é endogenamente sintetizado pelo ser humano e pelos animais sendo secretado principalmente pelo fígado mas também pela saliva pelo leite e pelo pâncreas Trabalhos experimentais conduzidos com ratos mostraram que o IGFI administrado por via oral até a dose de 2 mgkgdia não produziu qualquer efeito uma vez que foi totalmente degradado pelas enzimas do sistema digestório Neste sentido não se detectaram níveis de atividade de IGFI nas porções anteriores do sistema digestório dos animais Muita preocupação tem sido expressa com relação à presença de IGFI no leite e o uso indiscriminado de rbSTs em vacas em lactação normalmente alegase que o uso deste produto aumentaria as concentrações de IGFI no leite das vacas que sobrevivendo aos processos digestivos que ocorrem no sistema gastrintestinal TGI humano afetariam a saúde dos consumidores Neste sentido uma avaliação de risco que se faça sobre este assunto deve levar em consideração não apenas as variações fisiológicas existentes nos níveis de IGFI no leite de vacas não tratadas como também as concentrações deste hormônio no leite materno nas secreções gastrintestinais e no soro humano Mostrouse neste sentido que as concentrações de IGFI no leite materno variam de 8 a 28 ngm ℓ no colostro e de 5 a 10 ngm ℓ no leite póscolostro estes dados mostram que os recémnascidos estão normalmente expostos a concentrações de IGFI maiores ou iguais àquelas encontradas no leite de vacas tratadas ou não com rbST De fato assumindo um consumo de 15 ℓ de leite por uma criançadia a maior quantidade de IGFI ingerida de um leite tratado com rbST e que apresente 60 ngmℓ desta substância será 9000 ngdia A quantidade ingerida de IGFI proveniente do leite de animais não tratados 40 ngmℓ seria neste sentido de 6000 ngdia o tratamento dos animais com rbST produziria então um aumento de 3000 ngdia Esta seria pois a quantidade de IGFI adicionada àquela normalmente produzida pelo ser humano e presente no TGI do mesmo O Quadro 506 mostra as quantidades de IGFI presentes em secreções do TGI humano de sua leitura depreendese que a quantidade de IGFI proveniente do leite de vacas tratadas seria 42 vezes menor 23 daquela presente nas secreções normais do TGI 3830009000 A quantidade adicional de 3000 ngdia relativa a leite proveniente de animais tratados representaria neste sentido 078 daquela do TGI Aventouse a possibilidade de que a IGFI proveniente do leite poderia escapar da digestão por proteases presentes no TGI e desta forma permanecer com atividade no intestino ou até mesmo ser absorvida como um peptídio intacto pelo intestino Neste sentido mostrouse que a caseína do leite poderia exercer algum grau de proteção contra a degradação de IGFI no TGI De fato a absorção de uma dose elevada de IGFI marcado radioativamente e administrado pela via oral a ratos possibilitou recuperação de radioatividade no soro de 93 subindo este valor para 67 na presença de 10 mgkg de caseína na dieta Embora estes resultados não tenham sido reproduzidos para outras espécies de animais mesmo tendose testado animais lactentes como suínos bovinos coelhos etc buscouse comparálas com aquelas normalmente presentes no plasma de seres humanos e especificadas no Quadro 507 A análise dos dados deste quadro permite observar que os valores de IGFI são menores em crianças de 0 a 2 anos de idade aumentando rapidamente para alcançar os maiores níveis na puberdade Assumindo um volume sanguíneo de 5 do peso corporal os níveis de IGFI no soro podem ser estimados como sendo de 50000 ng para uma criança de 15 anos 714000 ng para um adulto de 60 kg e de 1220000 ng para um adolescente de 50 kg Estas quantidades devem ser comparadas com os 9000 ng presentes em 15 ℓ de leite proveniente de animais tratados com rbST Assim tomandose estes números como referência lembrandose que apenas 3000 ng de IGFI podem ser atribuídos ao tratamento e considerandose o fato de ser muito pequena a quantidade desta substância absorvida pelo ser humano após administração oral podese dizer como concluído pelo JECFA do Codex alimentarius que a quantidade adicional de IGFI presente no leite de vacas tratadas com rbST é muito pequena e portanto incapaz de produzir qualquer dano ao consumidor QUADRO 506 Concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina insulinlike growth factorI IGFI nas secreções do sistema gastrintestinal humano Secreção Volume mℓdia Concentração média ngmℓ Total de IGFI secretada ng Jejunal 1500 1845 276750 Pancreática 1500 27 40500 Gástrica 2000 262 52400 Bile 500 68 3400 Saliva 1500 68 10200 Modificada de FAOOMS 1998 Neste sentido o potencial efeito adverso mais grave proposto para o IGFI está relacionado com o crescimento de tumores dentre os quais os de cólon de mama de pulmões e de ossos Eventuais efeitos mutagênicos que o IGFI possa ter poderiam resultar ainda em reações proliferativas no intestino Assim mostrouse que a administração oral de IGFI aumentou a celularidade da mucosa intestinal de ratos in vivo e a velocidade de proliferação de criptas intestinais humanas analisadas in vitro Uma vez que receptores para IGFI podem ser encontrados em todo o TGI apresentando densidade maior no cólon e sabendose que a incidência de câncer de cólon é maior em indivíduos portadores de acromegalia que têm maiores concentrações de IGFI no plasma muita preocupação tem causado a possível presença de IGFI no leite de vacas tratadas com rbST No entanto embora os efeitos biológicos do IGFI permitam inferir ser o mesmo capaz de promover o crescimento de tumores o risco do aparecimento de neoplasias apareceria apenas após uma exposição do ser humano a níveis extremamente elevados de IGFI Assim desde que a quantidade de resíduos de IGFI presente no leite de vacas tratadas com rbST é muito pequena quando comparada com a produção endógena de IGFI pelo ser humano é altamente improvável que a ingestão dos mesmos produza qualquer reação mitogênica seja ela sistêmica ou local Esta foi a interpretação do Codex alimentarius QUADRO 507 Concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina insulinlike growth factorI IGFI no plasma humano Idade Machos Fêmeas Média Limites Média Limites 0 a 2 anos 42 14 a 98 56 14 a 238 3 a 5 anos 56 59 a 210 84 21 a 322 6 a 10 anos 98 28 a 308 182 56 a 364 Antes da puberdade 126 84 a 192 182 70 a 280 Início da puberdade 210 140 a 240 224 84 a 392 Final da puberdade 364 224 a 462 434 224 a 696 Adultos 23 anos 112 42 a 266 140 56 a 308 Modificada de SchaffBlass et al 1984 De fato o Codex alimentarius na 78a reunião concluiu que qualquer risco carcinogênico derivado da somatotropina bovina recombinante por si só é negligenciável pois as rbSTs não são absorvidas a partir do TGI não são bioativas em seres humanos e não causam câncer em ratos e camundongos quando administradas pela via subcutânea Possíveis efeitos das somatotropinas bovinas na expressão de retrovírus Diversos trabalhos têm mostrado que as somatotropinas aumentam a imunidade em muitas espécies animais incluindose a bovina O efeito mais importante que elas produzem parece estar relacionado com o aumento da resposta imune neste sentido ainda são necessários alguns experimentos para definir de maneira mais clara quais as citocinas e os locais de ligação destas citocinas que estariam envolvidos com o efeito imunoestimulante relatado para as somatotropinas Os resultados encontrados na literatura no entanto variaram de acordo com a idade dos animais estudados e com a posologia e o tipo de somatotropina empregada Embora mais estudos sejam necessários neste campo dados de alguns laboratórios têm sugerido que o uso de rbSTs aumenta as respostas linfoblastogênicas de linfócitos de vacas pouco tempo antes do parto um efeito que poderia indicar uma proteção contra a ocorrência de mastites ou de outras doenças durante este período que sabidamente está associado a imunodepressão No entanto certa preocupação tem sido externada por alguns pesquisadores no que diz respeito ao efeito imunomodulador apresentado pelas rbSTs em especial a expressão retroviral em animais uma vez que este efeito poderia levar ao reaparecimento de formas latentes de retrovírus ou a infecções por lentivírus em ruminantes com consequente presença destes vírus em células somáticas do leite Neste sentido os lentivírus de ruminantes têm sido considerados importantes em função de quatro fatos Primeiro porque eles podem causar doenças em pessoas que os ingiram pelo leite segundo porque o uso de rbST poderia aumentar a prevalência destes vírus em ruminantes passando destes para o ser humano através do leite Terceiro porque a presença de resíduos de rbST ou de maiores níveis de IGFI no leite poderia afetar a expressão de retrovírus de interesse para o ser humano como por exemplo HIV1 e HIV2 Finalmente e em quarto lugar porque a gravidade e a cinética da expressão de enfermidades causadas por estes vírus em animais poderia aumentar É relevante ressaltar neste momento que tanto o lentivírus como o retrovírus replicamse apenas em células do sistema imune e que a árvore filogenética dos lentivírus inclui a subfamília do vírus da imunodeficiência bovina também chamado vírus da leucemia bovina ou BLV e a subfamília dos vírus HIV1 e HIV2 causadores da imunodeficiência adquirida humana a AIDS Mostrouse que o BLV difere bastante das formas de HIV e também que este vírus não infecta células imunes humanas in vivo no entanto há que se ressaltar que foi observado em um experimento que o BLV afetou células imunes humanas in vitro muito especialmente quando estas células apresentam seus processos normais de defesa diminuídos Por outro lado e de grande importância mostrouse que a pasteurização do leite a 60C inativa todas as formas de lentivírus em no máximo 30 s Neste contexto dados de um experimento interessante conduzido dentro desta linha de raciocínio revelaram que pacientes aidéticos tratados por 6 semanas com recombinante humano de somatotropina ou com IGFI não apresentaram alterações quer na titulação de vírus em células mononucleares quer nas contagens de CD3 CD4 ou CD8 no sangue periférico ou nas concentrações antigênicas de HIV p24 no soro Finalmente diversos estudos apontaram para a inexistência de efeitos da rbST sobre a expressão de HIV em seres humanos que ingeriram leite de vacas tratadas com este produto Possíveis efeitos das somatotropinas em proteínas priônicas Alguns pesquisadores manifestaram sua preocupação no que se refere a um possível aumento do risco de encefalopatia espongiforme bovina BSE induzido pelas rbSTs em vacas leiteiras Poucas evidências suportam esta preocupação e o único trabalho relacionado a este possível efeito apresenta evidências indiretas Sabese a este respeito que o agente da BSE é um príon O príon do inglês proteinaceus infectious particle representa um grupo de proteínas capazes de se moldar tridimensionalmente em diferentes tipos de conformação O príon originário das encefalopatias espongiformes transmissíveis incluindo aqui o da BSE PrPsc é uma isoforma rica em pregueamento beta conferindo uma conformação aberrante que pode formar placas amiloides impossibilitando as sinapses e induzindo a um subtipo de apoptose anoikis de neurônios Esta forma anormal se propaga por si mesma por induzir a sua conformação tridimensional a seu homólogo normal PrPc presente na maioria dos tecidos Desta forma não é de se estranhar que estes agentes não induzam resposta imunológica e possam infectar diferentes espécies o que é um risco para a saúde pública Neste contexto mostrouse in vitro que a adição de IGFI aumentou a produção de mRNA para PrPc em células de feocromocitoma de ratos este efeito foi dosedependente tendose caracterizado um aumento de 40 da expressão do mRNA após uma dose de 10 ngmℓ valor este que dobrou após a adição de 100 ngmℓ de IGFI ao meio Postulouse assim que um aumento das concentrações de IGFI no leite de vacas tratadas com rbSTs poderia aumentar a produção de PrPsc e possivelmente aumentar a velocidade da progressão da BSE Entretanto nenhum estudo foi direcionado até o momento para mostrar que as rbSTs ou o IGFI aumentem a formação de proteína priônica ou de sua forma patogênica mutante resistente à protease em cérebro de bovinos ou de outros animais Assim qualquer ligação direta que se pretenda fazer entre uso de rbSTs e BSE à luz dos atuais conhecimentos científicos deve ser interpretada como sendo altamente especulativa Relação entre IGFI no leite de vaca tratada com rbSTs e incidência de diabetes melito tipo 1 em crianças Vários estudos epidemiológicos têm mostrado que diversos fatores como contaminantes químicos ambientais infecções virais diminuição no período de amamentação e exposição precoce de crianças ao leite de vaca podem aumentar em até 15 vez a incidência de diabetes melito tipo 1 isto é dependente de insulina Este tipo de diabetes desenvolvese como consequência de destruição autoimune das células β produtoras de insulina pelas ilhotas de Langerhans pancreáticas O mecanismo exato que dispara esta reação autoimune não é conhecido no entanto assumese seja ele geneticamente determinado em indivíduos suscetíveis Em especial as evidências epidemiológicas têm apontado que geograficamente existe uma relação temporal entre a alimentação de crianças com leite de vaca e o aparecimento da diabetes Observouse também que o não fornecimento de leite de vaca nos primeiros meses de vida protegeu indivíduos geneticamente sensíveis contra diabetes Estas e outras evidências sorológicas têm apontado que a alteração imune que causa o diabetes em indivíduos geneticamente sensíveis é deflagrada pela exposição a proteínas presentes no leite de vaca Postulouse que as proteínas do leite atravessariam mais facilmente a parede intestinal de recémnascidos iniciando a resposta imune que reage de forma cruzada com um antígeno presente na superfície das células β Os possíveis componentes do leite de vaca que desencadeariam esta reação ainda não foram totalmente identificados no entanto a caseína não está provavelmente envolvida uma vez que sua presença em substituição às proteínas presentes no leite de vaca fornecido a linhagens de ratos sensíveis a este tipo de diabetes bloqueou completamente o aparecimento da doença Aumento nas concentrações de imunoglobulina A e de βlactoglobulina no leite de vaca tem sido associado a aumento de risco desta enfermidade De qualquer modo é pouco provável que a exposição de crianças mesmo que recémnascidas a leite de vacas tratadas com rbSTs aumente o risco para o desenvolvimento deste tipo de diabetes pelas seguintes razões 1 a composição do leite de vacas tratadas com rbSTs é semelhante àquela do leite de vacas não tratadas com relação aos componentes considerados relevantes para o aparecimento da doença 2 o ligeiro aumento dos níveis de IGFI produzido pelas rbSTs pode ser descartado como agente desencadeador de diabetes uma vez que o IGFI humano e bovino são idênticos e porque as concentrações de IGFI no leite materno são maiores ou no mínimo iguais àquelas presentes no leite de vacas tratadas AVALIAÇÃO DO RISCO Tomandose como base as alterações praticamente não significativas nas quantidades de leite descartado após teste para presença de resíduos de antibióticos em animais tratados com rbSTs as baixas concentrações de rbSTs e de IGFI presentes como resíduos no leite de vacas tratadas com rbSTs a degradação do IGFI no intestino humano e de animais e sua existência abundante nos fluidos gástricos humanos as quantidades extremamente baixas de IGFI provenientes do leite de animais tratados que poderiam ser ingeridas pelos consumidores em comparação com a produção endógena dos mesmos a ausência de evidências diretas que mostrem um aumento na expressão de retrovíus produzido pelas rbSTs a ausência de dados que mostrem uma relação entre rbST e BSE a ausência de alterações significativas na composição do leite de vacas tratadas com rbSTs alterações estas que pudessem representar um risco adicional para o aparecimento de diabetes melito tipo 1 podese concluir como o fez o JECFA do Codex alimentarius em suas 48a 50a e 78a reuniões que o uso de rbSTs em bovinos não representa riscos para a saúde dos consumidores Desta forma não há necessidade de fixar valores de IDA ou de LMR limites máximos de resíduos para rbSTs em leite e tecidos de bovinos em especial para somagrebove sometribove somavubove e somidobove BIBLIOGRAFIA Annen E L Collier R J McGuire M A Vicini J L Ballam J M Lormore M J Effect of modified dry period lengths and bovine somatotropin on yield and composition of milk from dairy cows J Dairy Sci v 87 p 37463761 2004 Barbano DM Lynch JM Bauman DE Hartnell GF Hintz RL Nemeth MA Effect of a prolongedrelease formulation of Nmethionyl bovine somatotropin Sometribove on milk composition J Dairy Sci v 75 p 17751793 1992 Bauman DE Everett RW Weiland WH Collier RJ Production responses to bovine somatotropin in northeastern dairy herds J Dairy Sci v 82 p 25642573 1999 Baumgarter LE Olson C Onuma M Effects of pasterurization and heat treatment on bovine leukemia vírus J Am Vet Med Assoc v 169 p 11891191 1976 Burton JL McBride BW Block E Glimm DR Kenelly JJ A review of bovine groth hormone Can J Anim Sci v 74 p 167201 1994 Capuco A V Dahl G E Wood D L Moallem U Erdman R E Effect of bovine somatotropin and rumenundegradable 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possibilitado que os animais expressem todo o seu potencial genético frente à ingestão de rações corretamente formuladas visto que previnem processos infecciosos clínicos e subclínicos resultando no aumento da eficiência produtiva dos plantéis Destacase ainda a relação dos antimicrobianos e a buscamanutenção de padrões sanitários e de bemestar animal meta constante da moderna produção animal como se observa em uma das cinco liberdades que fundamentam o bemestar animal os animais de produção devem permanecer livres de dor e de doenças Antimicrobianos são substâncias capazes de matar ou inibir o crescimento de microrganismos sem comprometer a saúde do indivíduo medicado São empregados em Medicina Veterinária como medicação terapêutica metafilática profilática de grande importância no tratamento e na prevenção de doenças infecciosas ver Capítulos 33 a 41 e como aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho antigamente denominados promotores de crescimento ou aditivos de produção ver Capítulo 47 Segundo a Instrução Normativa no 13 de 30 de novembro de 2004 do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho são substâncias definidas quimicamente que não sendo nutrientes são adicionadas na alimentação animal para melhorar parâmetros de produtividade como por exemplo o ganho de peso e a conversão alimentar O uso dessas substâncias em especial quando feito de forma profilática ou como aditivo zootécnico tem despertado polêmica junto à sociedade quer pela possibilidade real de elas deixarem resíduos nos produtos derivados dos animais tratados quer por aspectos ligados ao desenvolvimento de resistência bacteriana Uma reflexão sobre essas questões será objeto deste capítulo Nas discussões a respeito do uso de antimicrobianos como aditivos zootécnicos em produção animal é preciso que se entenda e logo de início que a dinâmica da população animal é diferente daquela da população humana ou daquela dos animais de estimação Em produção animal dificilmente se tratam apenas os animais doentes individualmente tal qual se faz em Medicina Humana Ao contrário tratase toda a população animal um rebanho inteiro A produção de aves de corte ou de postura de suínos e de bovinos de corte ou de leite tornouse extremamente intensificada em todo o mundo e muito particularmente no Brasil As produções brasileiras em especial a de aves norteiamse pelo princípio allin allout todos dentro todos fora em que todos os animais ocupam um galpão ao mesmo tempo desde o primeiro dia de vida saindo todos juntos para o abate no final do período de produção É evidente que o aparecimento de apenas um animal doente neste plantel acarreta o sério risco de disseminação da doença aos outros animais em especial se o processo for infeccioso HISTÓRICO A falta de proteínas animais durante a Segunda Guerra Mundial tornou notória a superioridade dessas proteínas sobre aquelas obtidas a partir de plantas que mantinham o crescimento dos animais de produção A investigação do que se conhecia como fator proteico animal culminou com o isolamento e a subsequente identificação da vitamina B12 a partir de tecido hepático em 1948 De fato a adição de vitamina B12 cristalina parecia compensar as deficiências de concentrados proteicos vegetais na manutenção do crescimento dos animais Nessa ocasião constatouse serem os caldos de cultivos de Streptomyces griseus e Streptomyces aureofaciens ricos em vitamina B12 Encontrouse assim uma importante fonte comercial para a obtenção dessa vitamina os resíduos cristalizados dos caldos de cultura utilizados para a produção de estreptomicina e clortetracilina Os resíduos foram então testados experimentalmente em animais de produção como fonte alternativa de vitamina B12 Surpreendentemente o ganho de peso dos animais assim tratados foi sistematicamente maior que aquele esperado em decorrência apenas do uso da vitamina B12 Essa constatação permitiu que Stokstad e Jukes relatassem em 1950 e pela primeira vez ser a adição de estreptomicina e clortetracilina na presença de quantidade suficiente de vitamina B12 capaz de estimular o crescimento dos animais Esse resultado inicial foi confirmado posteriormente por diversos autores tendo sido estendido a outras espécies animais AÇÃO BIOLÓGICA Diversos experimentos foram realizados tanto em aves como em suínos para buscar uma explicação para os interessantes resultados obtidos com a suplementação da ração por resíduos cristalizados obtidos de caldos de fermentação de antimicrobianos Todos eles partiram de delineamentos semelhantes chegando a resultados iguais Em essência os trabalhos foram feitos utilizandose dois lotes de animais um mantido desde o nascimento em um ambiente livre de germes A e outro em um sistema de criação convencional B Cada grupo foi dividido em dois subgrupos de animais um alimentado com ração proteica vegetal adicionada de caldo de fermentação cristalizado A1 e B1 e outro com ração proteica vegetal idêntica porém sem a adição do caldo de fermentação mas acrescida de vitamina B12A2 e B2 Em grande parte dos trabalhos fizeramse exames anatomopatológicos macro e microscópicos após o término dos experimentos A Figura 511 exemplifica o delineamento experimental Os resultados obtidos permitiram verificar em um primeiro momento que os animais dos grupos A1 A2 e B1 tinham ganho de peso muito semelhante sendo eles maiores que aqueles observados nos animais do grupo B2 isto é os efeitos da adição dos resíduos cristalizados dos caldos de fermentação só produziam seus efeitos nos animais criados em ambiente convencional Análises mais aprofundadas das diferenças existentes entre os dois ambientes de criação livre de germes e convencional mostraram que ao se criarem animais por muitos anos em um mesmo espaço físico permitiase o desenvolvimento de cepas de bactérias patogênicas que produziam nos animais ali criados um tipo subclínico de infecção que até então havia passado despercebido Essas observações colhidas a campo permitiram sugerir que quantidades pequenas de antimicrobianos presentes nos produtos de fermentação cristalizados reprimiam os microrganismos patogênicos possibilitando o maior ganho de peso dos animais De fato os estudos anatomopatológicos mostravam sempre um aumento de peso do intestino delgado dos animais do grupo B2 muito provavelmente em decorrência da presença de edema petéquias e focos inflamatórios encontrados na mucosa dos intestinos fato não observado nos animais dos grupos A1 A2 e B1 Sugeriuse então que alterações desencadeavam 1 diminuição da absorção intestinal de nutrientes necessários ao crescimento e ganho de peso normais dos animais e 2 perdas energéticas relevantes Comparandose os animais dos grupos B1 e B2 no entanto relatouse a ocorrência de uma diminuição marcante do número de microrganismos patogênicos encontrados no intestino e da quantidade de toxinas por eles liberadas nos animais tratados com resíduos cristalizados de fermentação B1 Hoje existem evidências consideráveis mostrando que o crescimento de frangos mantidos em ambientes isentos de microrganismos patogênicos é maior que aquele observado em ambientes contaminados Neste sentido quando aves são criadas em ambientes novos seu ganho de peso é superior àquele medido quando são criadas em ambientes antigos onde frequentemente se isolam microrganismos patogênicos Alguns trabalhos têm mostrado que o retardo de crescimento é mais evidente na fase de crescimento acelerado isto é nas quatro primeiras semanas de vida das aves quando elas saindo do ambiente estéril do ovo são colocadas em galpões antigos usados de forma contínua para a criação de animais Nessas condições quanto piores o manejo e o estado sanitário da criação melhores e mais evidentes serão os efeitos dos antimicrobianos No entanto há de se ressaltar que os aditivos zootécnicos não devem e não são modernamente usados para mascarar condições precárias de higiene Trabalhos mais recentes evidenciam que os aditivos antimicrobianos desencadeiam outros efeitos tão relevantes quanto ou mais que os agora discutidos e de significativo impacto econômico na agropecuária moderna seja ela ligada à criação de aves suínos ou bovinos O Quadro 511 mostra alguns dos efeitos relatados para estes agentes em frangos de corte Figura 511 Esquema de um protocolo utilizado na avaliação dos efeitos de aditivos antimicrobianos em animais de produção A1 e B1 representam cinco animais alimentados com ração proteica vegetal adicionada de caldo de fermentação cristalizado A2 e B2 cinco animais alimentados com idêntica ração porém sem a adição de caldo de fermentação e acrescida de vitamina B12 ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS COMO ADITIVOS EM PRODUÇÃO ANIMAL O Quadro 512 mostra os antimicrobianos mais frequentemente utilizados no Brasil como aditivos em produção animal as principais espécies nas quais eles são empregados as fases de uso as dosagens recomendadas o período de retirada e algumas indicações ou restrições de uso Aditivos segundo a Food and Agriculture OrganizationOrganização Mundial da Saúde FAOOMS são todas as substâncias que não sendo nutrientes são incorporadas à ração dos animais visando 1 aumentar a produtividade 2 diminuir a mortalidade 3 prevenir as infecções e 4 impedir a deterioração da ração Por facilidade de apresentação esses aditivos serão divididos em dois grupos ionóforos e outros antimicrobianos QUADRO 511 Alguns eventos relatados em frangos de corte após o uso de antimicrobianos como aditivos Eventos Efeito Microbiológicos Bactérias benéficas Bactérias adversas Debilidade de patógenos Competição por nutrientes Eventos morfofisiológicos Tempo de trânsito do alimento Comprimento diâmetro e peso do intestino Capacidade de absorção intestinal Turnover de células da mucosa Eventos nutricionais Retenção de energia Retenção de nitrogênio Absorção de nutrientes Concentração de nutrientes no plasma Eventos metabólicos Produção de amônia e aminas tóxicas Síntese de componentes bacterianos Excreção fecal de gordura Oxidação mitocondrial de ácidos graxos Ionóforos Ionóforos são compostos poliésteres carboxílicos usados como aditivos em bovinocultura visando principalmente ao aumento da produção de leite e em avicultura ao controle da coccidiose ver Capítulo 45 Esses antibióticos obtidos a partir de caldo de cultura de algumas cepas de Streptomyces e Actinomadura são os seguintes monensina lasalocida narasina maduramicina senduramicina e salinomicina Caracterizamse pelo largo espectro de ação e pela baixa capacidade de levar ao desenvolvimento de resistência bacteriana A monensina e a lasalocida são os ionóforos mais frequentemente usados como aditivos no gado esses antibióticos cujo mecanismo de ação foi descrito detalhadamente no Capítulo 45 alteram o fluxo de íons através das membranas dos microrganismos Ligandose a íons monovalentes Na e K eou a bivalentes Mg e Ca ou ainda formando canais que permitem o transporte de íons esses antibióticos alteram o equilíbrio hidreletrolítico celular exaurindo as reservas energéticas dos microrganismos que são gastas na tentativa de manter a homeostase por meio de incremento dos processos ativos de extrusão iônica Adicionalmente o grande influxo de moléculas de água carreadas por mecanismos osmóticos promove por sua vez turgidez celular o que contribui para a morte dos microrganismos Por ter membranas externas mais complexas as bactérias gramnegativas são resistentes às ações dos antibióticos ionóforos que portanto atuam apenas nas grampositivas Agindo dessa forma os ionóforos produzem alterações nas populações microbianas da microbiota normal do rúmen Em decorrência das ações citadas os ionóforos p ex monensina sódica produzem em bovinos 1 melhor eficiência alimentar principalmente em animais criados em confinamento 2 melhor ganho de peso 3 melhor uso das proteínas e do nitrogênio não proteico fornecidos pela alimentação 4 melhora na digestibilidade das plantas forrageiras de baixa qualidade 5 diminuição das necessidades de suplementação alimentar 6 aumento médio de 1 kgdia de leite produzido 7 pequeno mas real aumento das quantidades totais de proteína e de gordura do leite 8 diminuição na incidência de coccidiose 9 diminuição na incidência de acidose láctica 10 diminuição na incidência de timpanismo e 11 diminuição na incidência de cetose e de doenças pulmonares como o enfisema Para compreender melhor essas ações é preciso que se considerem ainda que brevemente os caminhos da degradação dos carboidratos no interior do rúmen Os carboidratos monossacarídeos dissacarídeos e polissacarídeos presentes na alimentação dos bovinos são metabolizados por microrganismos existentes no interior do rúmen formando glicose um elemento central deste metabolismo Outros açúcares mais simples são formados mas têm menor relevância Na Figura 512 podese observar que a enzima celulase produzida por microrganismos ruminais hidrolisa a ligação glicosílica beta 14 da celulose e da delubiose um dissacarídeo produzindo glicose de igual forma amilases produzidas por organismos amilolíticos que digerem amido hidrolisam a ligação alfa 14 do amido formando também glicose Essa glicose é em seguida convertida pelos microrganismos ruminais e através de uma via anaeróbica ciclo de EmbdenMyerhoff em ácido pirúvico Duas moléculas de ácido pirúvico cada uma delas contendo três átomos de carbono são formadas a partir de uma molécula de glicose O ácido pirúvico assim gerado é a chave para a formação dos ácidos graxos voláteis AGVs acético propiônico e butírico visto que ele pode gerar qualquer um ou ser convertido em um deles A fermentação da glicose a ácido pirúvico e deste aos AGVs ocorre muito rapidamente QUADRO 512 Antimicrobianos autorizados para uso como aditivos zootécnicos em animais de produção no Brasil Antimicrobiano Espécie e categoria de animal Fase de uso Teor em ppm gton Período de retirada dias Contraindicaçõesrestrições de usoprecauçõesincompatibilidadeefeitos colateraiscuidados Mínimo máximo Avilamicina Frangos de corte 25 a 10 Restrições de uso não administrar a galinhas poedeiras Ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e máscaras antipó Após manipulação do produto os operadores devem lavarse totalmente com água e sabão Frangas de reposição Cria ou recria 25 a 10 Perus de corte 5 a 10 Suínos Crescimento 10 a 40 Terminação 10 a 20 Bacitracina metileno dissalicilato Frangos de corte 4 a 55 Restrições de uso não administrar a suínos com peso acima de 11340 kg Cuidados bacitracina pode causar alergia em indivíduos sensíveis Ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e máscaras contra pó Após manipulação do produto os operadores devem lavarse totalmente com água e sabão Galinhas poedeiras 7 primeiras semanas de produção 11 a 28 Perus de corte 4 a 55 Suínos Crescimento ou terminação 11 a 33 Bacitracina de zinco Frangos de corte 4 a 55 Cuidados bacitracina pode causar alergia em indivíduos sensíveis Ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual Galinhas poedeiras 11 a 28 roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e máscaras contra pó Após manipulação do produto os operadores devem lavarse totalmente com água e sabão Perus de corte 4 a 55 Codornas de corte 5 a 22 Suínos Crescimento ou terminação 11 a 55 Bovinos em confinamento Crescimento 35 a 70 mgcabeçadia Colistina sulfato de Frangos de corte Inicial 2 a 10 3 dias antes do abate Crescimento 2 a 5 Terminação 2 a 5 Galinhas poedeiras 4 a 10 Suínos Préinicial ou inicial 20 a 40 3 dias antes do abate Crescimento 5 a 10 Terminação 2 a 5 Bovinos Inicial ou crescimento 5 a 40 ppm 3 dias antes do abate Clorexidina cloridrato de Frangos de corte Inicial 20 Crescimento 15 Terminação 10 Galinhas reprodutoras matrizes ou poedeiras 10 a 15 Suínos Préinicial 20 a 40 Recria 20 a 40 Terminação 20 Enramicina Frangos de corte Préinicial ou crescimento 5 a 10 Final 3 a 5 Galinhas poedeiras Cria 5 a 10 Recria 5 Postura 5 a 10 Suínos Até 60 dias 5 a 10 De 60 dias ao abate 3 a 5 Eritromicina Suínos Inicial 10 a 70 Terminação 10 Espiramicina Frangos de corte 5 Suínos Até a desmama 30 Desmama até engorda 5 Bezerros Do 7o dia até a desmama 30 Flavomicina flavofosfolipol ou bambermicina Frangos de corte 1 a 2 Restrições de uso não administrar a patos gansos e pombos bovinos reprodutores ou ruminantes que estejam na fase adulta e de engorda Cuidados ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual máscara luvas de borracha e óculos de proteção Após manipulação do produto os operadores devem lavarse totalmente com água e sabão Perus de corte 1 a 2 Suínos Crescimento ou terminação 2 a 4 Coelho 2 a 4 Bovinos novilhos Confinamento ou pasto Entre 10 e 20 mgcabeçadia Halquinol cloro hidroxiquinolina Frangos de corte 15 a 30 5 dias antes do abate Galinhas reprodutoras matrizes ou poedeiras Cria 30 a 60 Recria 30 Postura 30 a 60 Suínos Préinicial ou inicial 120 Crescimento 120 Terminação 60 Lasalocida Bovino Inicial Entre 60 e 120 mgcabeçadia Restrições de uso não permitir que cavalos ou outros equinos tenham acesso a rações contendo lasalocida A ingestão pode ser fatal Contraindicações este produto contém ionóforo e sua utilização simultânea com certas substâncias medicamentosas pode ser contraindicada A lasolicida é incompatível com tiamulina Cuidados ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e Crescimento Entre 90 e 225 mgcabeçadia Terminação confinamento ou pasto Entre 195 e 360 mgcabeçadia máscaras antipó Após manipulação do produto os operadores devem lavarse totalmente com água e sabão Vacas Lactação Entre 195 e 360 mgcabeçadia Lincomicina Frangos de corte 22 a 44 Restrições de uso não administrar a suínos com peso maior que 1134 kg Não administrar a coelhos cobaias equinos ou ruminantes A ingestão de lincomicina por estas espécies animais pode causar graves distúrbios gastrintestinais Contraindicações ocasionalmente os suínos alimentados com ração contendo lincomicina podem apresentar diarreia eou edema do ânus nos primeiros 2 dias de administração Em raras ocasiões alguns animais podem apresentar vermelhidão na pele e comportamento irritadiço Estas alterações podem ser autocorrigidas dentro de 5 a 8 dias sem necessidade de interrupção da administração Suínos 22 Monensina sódica Bovinos Crescimento reposição ou reprodutores Entre 130 e 360 mgcabeçadia Restrições de uso não permitir que cavalos ou equinos tenham acesso a rações contendo monensina A ingestão pode ser fatal Contraindicações este produto contém ionóforo e sua utilização simultânea com certas substâncias medicamentosas pode ser contraindicada A monensina é incompatível com a tiamulina Cuidados evitar contato direto do produto com a pele e mucosas pode irritar olhos sistema respiratório Ao manipular o produto usar equipamentos de proteção individual máscara antipó luvas de borracha e óculos de proteção Os operadores devem se lavar com água e sabão após o manuseio Se acontecer contato nos olhos e pele lavar com água abundantemente Em caso de ingestão acidental procurar o médico imediatamente levando a embalagem do produto Não há antídoto específico O tratamento é sintomático Confinamento Entre 100 e 300 mgcabeçadia Vacas Lactação Entre 150 e 450 mgcabeçadia Ovinos Entre 15 e 30 mgcabeçadia Salinomicina sódica Suínos Inicial ou crescimento até 4 meses 30 a 60 Restrições de uso não permitir que cavalos ou equinos tenham acesso a rações contendo salinomicina A ingestão pode ser fatal Contraindicações este produto contém ionóforo a sua utilização simultânea com certas substâncias medicamentosas pode ser Terminação ou 15 a 30 contraindicada A salinomicina é imcompatível com a tiamulina Cuidados ao manipular o produto usar equipamentos de proteção individual máscara antipó luvas de borracha e óculos de proteção Os operadores devem se lavar com água e sabão após o manuseio engorda Bovinos de corte Confinamento ou semiconfinamento 100 a 120 mgcabeçadia Tiamulina fumarato hidrogênio de Suínos Todas 11 2 dias Exclusivo para suínos Restrições de uso Não administrar em suínos acima de 113 kg reprodutores fêmeas prenhas e leitões em fase de amamentação Não usar outros produtos que contenham tiamulina para não exceder os níveis indicados de acesso de suínos a outras rações contendo administração Contraindicações como reações adversas podem ocorrer evitar os ionóforos poliéter p ex monensina lasalocida narasina salinomicina e senduramicina Descontinuar o uso se ocorrerem sinais de toxicidade Período de retirada 2 dias antes do abate dos suínos destinados ao consumo humano Cuidados tiamulina irrita as membranas mucosas e apresenta um potencial de sensibilização para olhos e pele Qualquer contato com os olhos e com a pele deve ser evitado Ao manipular usar equipamento de proteção individual máscara antipó luvas de borracha e óculos de proteção Os operadores devem se lavar com água e sabão após o manuseio Conservação não armazenar por mais de 7 dias em temperaturas quentes 40C Tilosina fosfato ou tartarato de Frangos de corte 4 a 55 Contraindicações não usar em rações concentrados ou suplementos contendo mais de 2 de bentonita Cuidados ao manipular o produto usar equipamento de proteção individual roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e máscaras antipó Após a manipulação do produto os operadores devem se lavar totalmente com água e sabão Galinhas reprodutoras matrizes ou poedeiras 22 a 55 Suínos Préinicial ou inicial 22 a 110 Crescimento 22 a 44 Terminação 11 a 22 Virginamicina Frangos de corte 55 a 165 Restrições de uso não administrar em galinhas poedeiras Cuidados pode causar irritações para os olhos e para pele ou reações alérgicas devido ao contato com o produto Pode causar irritação a algumas pessoas no sistema respiratório Ao manipular o produto usar equipamentos de proteção individual roupas protetoras óculos luvas impermeáveis e máscara antipó Os operadores devem tomar banho após a jornada de trabalho Em caso de ingestão acidental procurar o médico imediatamente levando a embalagem do produto Não há antídoto específico Perus de corte 11 a 22 Suínos Inicial 11 Crescimento ou terminação 55 Figura 512 Metabolização da celulose e do amido pelos microrganismos do rúmen A Figura 513 mostra os caminhos finais do metabolismo da glicose e dos AGVs Observase que o ácido pirúvico além de gerar os AGVs pode adentrar o ciclo do ácido tricarboxílico ciclo de Krebs como acetilcoenzima A acetilCoA formar quantidades pequenas de glicogênio produzir ácidos graxos de cadeias mais longas que podem integrar a composição do leite ou ser armazenados como gordura e ainda gerar o esqueleto básico de alguns aminoácidos não essenciais cetogênicos e glicogênicos Por outro lado a oxidação via ciclo de Krebs supre as necessidades orgânicas de energia os produtos finais da oxidação são água CO2 e energia perdida como calor ou de muita relevância armazenada como ATP Algumas das reações ilustradas na Figura 513 são de particular interesse Podese observar que 1 a glicose não pode ser sintetizada no fígado a partir de ácidos graxos de cadeia longa desde que estes ácidos não sejam convertidos a ácido pirúvico e sim a acetilCoA 2 a glicose não pode ser sintetizada a partir dos ácidos acético e butírico 3 a glicose pode ser sintetizada a partir de aminoácidos gerados pela quebra de proteínas e também a partir do ácido pirúvico4 as proteínas podem ser quebradas para suprir as demandas orgânicas de glicose e energia isto é um bom aporte de carboidratos na dieta produzirá menor demanda por degradação proteica e 5 a glicose pode ser sintetizada também a partir do ácido propiônico via ácido pirúvico isto é este AGV é capaz de poupar o uso de proteínas do organismo Os antibióticos ionóforos por inibirem o crescimento de algumas cepas de bactérias grampositivas aumentam a produção de ácido propiônico de 20 para 45 e diminuem aquela de ácido acético de 65 para 40 a concentração de ácido butírico 12 a 15 não é alterada pelos ionóforos Além disso estes compostos aumentam a atividade metabólica das espécies de microrganismos remanescentes no interior do rúmen o que se traduz por um aumento da produção e da atividade de várias das enzimas por eles geradas como por exemplo peptidases celulases proteases e desaminases Esse último fato resulta em modificações na clivagem de diversos componentes alimentares proporcionando melhor utilização O Quadro 513 mostra as concentrações de AGV medidas no rúmen de animais tratados ou não com diferentes concentrações de monensina sódica Embora os efeitos do tratamento tenham sido maiores nos animais que receberam o concentrado na dose maior podese observar a ocorrência de uma diminuição dosedependente na concentração de ácido acético e um aumento também dependente da dose daquela de ácido propiônico O Quadro 514 por sua vez mostra os efeitos da monensina sódica nas concentrações de AGVs ruminais de animais alimentados com concentrado ou mantidos em regime de pastagem Percebese com sua análise que o efeito do ionóforo manifestouse nas duas condições de criação sendo no entanto mais evidente nos animais alimentados com concentrado O Quadro 515 mostra dados de dois experimentos conduzidos independentemente com antimicrobianos ionóforos Em ambos os bovinos receberam juntamente com a ração uma certa quantidade de monensina sódica Em relação aos animais do grupo controle não tratados podese observar a ocorrência de um aumento no ganho de peso e uma diminuição na ingestão de alimentos O Quadro 516 por outro lado mostra os resultados de dois outros experimentos em que este antimicrobiano foi administrado juntamente com a ração a bovinos de leite Notase que o uso do ionóforo produziu nos dois experimentos e em relação aos animais não tratados aumento da produção de leite e das quantidades de gordura e de proteína presentes no leite Figura 513 Caminhos finais do metabolismo da glicose e dos ácidos graxos voláteis AGV ácidos acético propiônico e butírico em ruminantes QUADRO 513 Efeitos da administração de monensina sódica na fermentação do rúmen Produção de ácidos graxos voláteis Monensina Número total de testes Acético Propiônico Butírico 50 17 40 41 15 10 125 52 34 14 05 34 62 26 12 00 36 65 20 15 p 005 em relação ao controlenão tratado QUADRO 514 Efeitos da administração de 5 ppm de monensina sódica na fermentação do rúmen de animais mantidos em regime de pastagem ou alimentados com concentrado Alimentação No total de testes Grupos Produção de ácidos graxos voláteis Acético Propiônico Butírico Pastagem 8 Tratados 55 32 13 2 Controle 65 20 15 Concentrado 6 Tratados 42 43 15 3 Controle 69 18 12 p 005 em relação ao controle Os ionóforos são usados em aves para atender a outra demanda são coccidiostáticos potentes Conforme descrito anteriormente Capítulo 45 a coccidiose é um problema constante e de grande relevância em avicultura requerendo medicação contínua Sabese que a infecção por Eimeria causa destruição da mucosa intestinal levando os animais à morte Mais frequentemente esta infecção causa redução do apetite e da ingestão alimentar fatos que resultam tanto em diminuição do ganho como em perda de peso Entendese pois que o controle desta enfermidade traz benefícios imediatos para a conversão alimentar e para o ganho de peso dos animais QUADRO 515 Sumário dos efeitos da monensina sódica em gado de corte Experimento No de testes Diferenças percentuais em relação aos animais do grupocontrole Ganho Ingestão kg 1 53 145 251 2 17 174 299 QUADRO 516 Produção de leite de proteínas e de gordura os dados representam a média em bovinos alimentados ou não com ração contendo monensina sódica Experimentos Animais No de vacas Leite Gordura kg Proteína kg 1 Tratados 94 7465 241 180 Não tratados 151 6892 223 154 2 Tratados 97 6368 260 202 Não tratados 133 6177 242 167 p 005 em relação aos dados de animais não tratados Outros antimicrobianos A compreensão da importância do uso de antimicrobianos em animais produtores de alimentos requer uma avaliação dos efeitos dos antimicrobianos na microbiota intestinal Desta forma a Figura 514 mostra algumas das bactérias que habitam as porções do sistema digestório das aves Já se comprovou que essa microbiota pode ter efeitos benéficos ou maléficos sobre a assimilação de nutrientes Dentre os efeitos benéficos decorrentes da predominância de uma microbiota desejável citamse a intensificação da digestão do amido e dos componentes fibrosos da dieta a produção de ácidos graxos voláteis a melhor utilização do nitrogênio endógeno e a síntese de vitaminas Por outro lado como ressaltado anteriormente a predominância de uma microbiota indesejável resulta em diminuição na absorção dos nutrientes quer por lesar ou aumentar a espessura da mucosa intestinal quer por dificultar o transporte do material digerido Os microrganismos por incrementarem a velocidade de renovação das células da mucosa intestinal das aves e por espoliarem as reservas energéticas e as suas proteínas aumentam ainda e de forma significativa as necessidades de nutrientes dos animais para a obtenção de um mesmo ganho de peso O Quadro 517 resume alguns dos resultados obtidos em frangos de corte tratados com aditivos antimicrobianos Há amplas evidências científicas na atualidade de que a saúde intestinal eubiose é mantida pelo equilíbrio dinâmico entre microbiota comensal bifidobactérias Lactobacillibacterioides Eubacteria etc sistema imune intestinal GALT gutassociated lymphoid tissue e a integridade da mucosa intestinal enterócitos células de Globet células M células de Paneth etc Em aves o sistema GALT é representado pelas tonsilas cecais placas de Payer bursa de Fabricius divertículo de Meckel folículos linfoides múltiplos linfócitos T e B células NK e células dendríticas Sistemas de proteção semelhantes existem nas outras espécies de animais A microbiota comensal em particular tem ações protetoras bem mais importantes embora sutis mostrouse que ela regula a atividade dos linfócitos CD4 presentes na mucosa intestinal via ativação de células dendríticas de forma tal a direcionar a produção de citocinas antiinflamatórias em detrimento da produção de outras de perfil inflamatório Mostrouse também que ela impede direta ou indiretamente a ativação do fator NFkB induzido por bactérias patogênicas ativação esta fundamental para que ocorra a transcrição gênica de citocinas e quimiocinas inflamatórias de ação na mucosa intestinal Figura 514 Algumas bactérias que habitam o sistema digestório das aves QUADRO 517 Desempenho de frangos de corte tratados ou não com aditivos antimicrobianos Período No de experimentos Ganho de peso Conversão alimentar 1950 565 676 443 1970 286 29 248 1978 430 615 394 2000 265 34 326 Dados compilados por Butolo 2002 Dados compilados por Hays e Muir 1979 Destacase que perturbações da relação harmônica existente entre mucosa intestinal sistema GALT e microbiota eubiose levam frequentemente os animais a apresentarem uma condição denominada de disbiose ou disbacteriose caracterizada pela presença de uma microbiota qualitativa eou quantitativamente anormal no intestino delgado o que seguramente tem impacto negativo sobre os animais Distúrbios entéricos resultantes de disbioses têm sido associados a prejuízos econômicos incontestáveis para a produção animal em decorrência do aparecimento de processos inflamatórios subclínicos intestinais com consequente redução do ganho de peso aumento dos índices de conversão alimentar perda de uniformidade do plantel e refutagem Neste caso o uso dos antimicrobianos como aditivos zootécnicos e nas doses recomendadas para tal menores que 100 ppm tem se mostrado efetivo em manter a eubiose intestinal melhorando inclusive a qualidade da microbiota intestinal que passa a competir com a biota patogênica por receptores de fixação presentes na mucosa e por nutrientes necessários à sua sobrevivência e multiplicação Por certo probióticos prébióticos ácidos orgânicos óleos essenciais e medidas de manejo como acidificação da água de bebida entre tantas outras que têm sido analisadas e pesquisadas podem encontrar aqui as justificativas para seus estudos e eventual emprego em produção animal Salientese no entanto que as disbioses podem também ter origem não infecciosa sendo decorrência de falhas na alimentação estrutura e qualidade dos peletes palatabilidade formulação e conteúdo presença de micotoxinas deficiências nutricionais alterações nas quantidades de cloreto de sódio NaCl ou de manejo espaço de comedouro e bebedouro disponível qualidade do ar temperatura ambiente densidade etc Caso erros de manejo venham produzir disbioses acabam favorecendo o desenvolvimento de cepas de bactérias patogênicas resultando quase sempre em processos infecciosos subclínicos que dificultam a absorção dos nutrientes pela mucosa intestinal Nestas condições o uso dos antimicrobianos como aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho em doses preconizadas como tal limita a ação das mesmas e mantém a microbiota comensal e a eubiose efeitos que repercutem de forma positiva na saúde dos animais e no rendimento do plantel Vários antimicrobianos atuam regulando a microbiota intestinal de aves e dessa forma poupando os animais dos desgastes provocados pelas necessidades inerentes ao processo infeccioso Idênticos efeitos foram relatados em suínos O Quadro 512 mostra os antimicrobianos autorizados para uso como aditivos em nosso país Alguns deles são também usados em bezerros visando à prevenção de diarreias eou de broncopneumonias comuns nos períodos de desmame Neste sentido vale lembrar que estão proibidos no Brasil para uso em animais de produção a avoparcina o cloranfenicol os nitrofuranos o olaquindox e o carbadox Alguns antimicrobianos por outro lado são usados na água ou na ração com a finalidade profilática isto é para prevenir surtos de salmonelose em aves e suínos Assim por exemplo o Quadro 518 mostra o peso final a conversão alimentar e a mortalidade de aves infectadas experimentalmente com Salmonella pullorum e tratadas ou não com sulfato de apramicina 225 mgℓ na água de bebida A Figura 515 ilustra os escores atribuídos à diarreia em suínos criados no Brasil e medicados ou não com 100 ppm de sulfato de apramicina na ração Podese observar que o uso do antimicrobiano impediu a progressão da infecção e produziu resultados interessantes do ponto de vista de manejo em ambas as situações QUADRO 518 Mortalidade peso final e conversão alimentar de aves tratadas ou não com sulfato de apramicina 225 mgℓ na água de bebida e infectadas experimentalmente de Salmonella pullarium Grupos Mortalidade Peso final Conversão alimentar Controlenão infectado 0 100 100 Controleinfectado 100 647 726 Infectadotratado 129 1188 1109 p 005 em relação ao grupocontrolenão infectado Finalmente utilizamse ainda antimicrobianos na ração para prevenção e controle de helmintos como por exemplo de Ascaridia galli Heterakis gallinarum e de Capillaria obsignata em aves A Figura 516 mostra o ciclo de vida dos três vermes Esses helmintos que só podem existir às expensas de seus hospedeiros produzem um dano que se correlaciona em magnitude com o número de vermes encontrados no intestino dos animais Assim por exemplo em um experimento que envolveu 338 aves expostas a 300 ovos de Ascaridia galli observouse diminuição significante no ganho de peso dos animais infectados pelo helminto redução esta que foi diretamente proporcional ao número de vermes encontrados no lúmen intestinal Cálculos estatísticos realizados neste trabalho mostraram que cada verme foi responsável por queda de aproximadamente 139 g dado de relevância econômica inquestionável Resultados semelhantes foram observados também em suínos infectados por vermes intestinais dentre os quais Ascaris suum Oesophagostomum spp e Trichuris suis Temse comprovado que os ovos infectantes desses parasitos são altamente resistentes às mudanças ambientais físicas ou químicas sendo o controle das infestações feito de forma mais segura e efetiva dentro dos próprios hospedeiros A prática orienta pois para o uso continuado de rações acrescidas de antimicrobianos visto que o uso descontinuado e esporádico destes agentes não permite o controle racional dos parasitos Neste contexto é fundamental que o antimicrobiano a ser usado atue tanto nos vermes adultos como nas suas formas imaturas O Quadro 519 mostra o sumário de alguns testes conduzidos experimentalmente com higromicina B em aves infectadas por Ascaridia galli ou Heterakis gallinarum Podese observar que o uso do antimicrobiano produziu em todos os experimentos uma redução do número de vermes encontrados no lúmen intestinal das aves Figura 515 Escores atribuídos à diarreia em suínos de diferentes idades tratados coluna branca ou não coluna escura com sulfato de apramicina 225 mgℓ na água de bebida Em que 0 ausência de diarreia 1 pequena incidência de surtos leves de diarreia 2 incidência frequente de surtos leves de diarreia 3 pequena incidência de surtos moderados de diarreia 4 incidência frequente de surtos moderados de diarreia e surtos graves de diarreia Figura 516 Ciclos de vida de Ascaridia galli Heterakis gallinarum e Capillaria obsignata Como comentado no Capítulo 47 é preciso que se compreenda neste momento que a dinâmica da população dos animais de produção é diferente daquela da população humana Em produção animal não se trata o indivíduo doente mas toda a população de animais Como se observa nos sistemas de criação usados em nosso país convivem juntos e em um mesmo espaço restrito muitos animais de mesma linhagem mesma idade mesmas condições nutricionais e de higiene alimentandose da mesma ração bebendo da mesma água e respirando o mesmo ar Assim o aparecimento de apenas um animal doente no plantel leva ao sério risco de disseminação da doença a todos os outros esse fato tem graves consequências do ponto de vista de manejo de sanidade de mortalidade de rentabilidade do agronegócio e mais importante da qualidade do alimento produzido Neste contexto o uso de antimicrobianos quer como medida terapêutica quer como medida profilática temse tornado de extrema relevância Destacase também que o emprego dos aditivos zootécnicos em animais de produção se faz na grande maioria das vezes pela via oral por meio da água de bebida ou da ração pois seria impraticável tratar milhares de animais existentes em um plantel por meio de outras vias de administração como as parenterais Este uso no entanto é feito de forma correta e racional empregandose a medicação por quilo de peso dos animais calculandose para tal a quantidade de alimento ou de água ingerida por diapor ave QUADRO 519 Sumário dos resultados de testes conduzidos com higromicina B em aves infectadas experimentalmente com Ascaridia galli e Heterakis gallinarum Experimento Grupos e tratamento No de aves Percentual de aves livres de Ascaridia galli Percentual de aves livres de Heterakis gallinarum 1 Controle 20 10 14 Higromicina B 88 gton 35 dias 20 78 85 2 Controle 16 25 0 Higromicina B 88 gton 35 dias 16 100 75 3 Controle 16 33 0 Higromicina B 132 gton 56 dias 54 86 94 4 Controle 6 17 0 Higromicina B 132 gton 56 dias 6 100 100 p 005 em relação ao grupocontrole A QUESTÃO DOS RESÍDUOS DE ANTIMICROBIANOS EM ALIMENTOS Empregamse atualmente no Brasil 17 antimicrobianos como aditivos O Quadro 512 mostra estes antimicrobianos as criações em que são usados e as doses em que são empregados Por outro lado como mostra o Quadro 5110 existem atualmente perto de sete dezenas de antimicrobianos liberados para uso terapêutico metafilático ou profilático em Medicina Veterinária Não causa surpresa portanto o fato de que o uso desses medicamentos pode deixar resíduos nos produtos derivados de animais assim tratados O que se questiona entretanto não é a presença dos resíduos mas sim o tipo e as concentrações destes nos alimentos uma vez que as modernas tecnologias analíticas têm permitido a detecção de partes por bilhão ppb µgkg ou até mesmo de partes por trilhão ppt ngkg de substâncias químicas componentes ou metabólitos de medicamentos de uso veterinário em alimentos e nessas quantidades dificilmente eles representam perigo à saúde dos consumidores finais dos produtos derivados dos animais tratados Em 1962 foi criada pela FAOOMS a Comissão do Codex alimentarius com a finalidade de facilitar as relações de comércio internacional por intermédio do desenvolvimento de padrões alimentares de referência Cabe a um Comitê de especialistas recrutados pelo Codex no ambiente científico internacional Joint FAOWHO Expert Committee on Food Additives JECFA a análise crítica da literatura existente sobre a toxicidade de cada antimicrobiano usado como medicamento veterinário fixando todos e apenas no caso de não serem genotóxicos as ingestões diárias aceitáveis IDA e os respectivos limites máximos de resíduos LMRs dando a eles margens de segurança grandes o suficiente para que se garanta a segurança do produto de origem animal do ponto de vista toxicológico ao ser humano que o ingere No Capítulo 47 descrevese em detalhes a maneira pela qual se chega a esses valores Para os antimicrobianos no entanto além dos ensaios de toxicidade que são conduzidos para os outros medicamentos de uso veterinário como por exemplo os de oncogenicidade teratogenicidade toxicidade reprodutiva fetotoxicidade toxicidade sistêmica aguda prolongada ou crônica sobre fígado rins coração etc são necessários outros ensaios que permitam inferir a segurança dos resíduos dos antimicrobianos sobre a microbiota do sistema gastrintestinal TGI humano O que se pretende com esses ensaios é responder a algumas questões como por exemplo 1 seriam os resíduos de antimicrobianos presentes em alimentos provenientes de animais tratados com esses medicamentos capazes de alterar a microbiota do TGI humano 2 quanto de resíduo de um antimicrobiano presente nos alimentos estaria disponível livre e de forma ativa nas porções inferiores do TGI para interagir com as bactérias lá existentes 3 os resíduos dos antimicrobianos seriam capazes de selecionar microrganismos resistentes no TGI dos consumidores destes produtos Do que foi visto aqui depreendese que do ponto de vista regulatório a segurança dos resíduos de antimicrobianos em alimentos de origem animal é tratada de forma diferenciada dos outros medicamentos de uso em Medicina Veterinária englobando respostas satisfatórias às questões suscitadas O Codex alimentarius vem analisando esta questão por meio do estabelecimento de uma fórmula adicional para o cálculo da IDA neste caso assim definida a maior quantidade de resíduos de um antimicrobiano que pode ser encontrada no TGI sem que se observe uma pressão de seleção sobre as bactérias da microbiota A fórmula é a seguinte Em que CIM50 concentração de um antimicrobiano que inibe 50 do crescimento de uma bactéria representativa do TGI humano CIM50 modal a moda dos valores de CIM50 calculados para as bactérias mais representativas do TGI humano MCF média do conteúdo fecal humanodia 220 g FD fração do antimicrobiano disponível no TGI FS fator de segurança varia de 10 a 100 peso média de peso corporal humano 60 kg Para o cálculo dos CIMs são realizados ensaios in vitro e in vivo nos quais se analisam os efeitos dos antimicrobianos sobre as espécies mais representativas de bactérias do TGI humano Dos métodos in vitro destacamse pela importância e frequência de uso culturas isoladas de bactérias e sistemas de cultura contínua ou semicontínua daqueles in vivo chamam a atenção pela relevância os realizados com animais de laboratório convencionais e principalmente aqueles que empregam animais de laboratório adaptados human flora associated HFA Neste último caso animais obtidos por cesariana em ambientes livres de germes têm o seu TGI colonizado pelas espécies mais representativas de microrganismos da microbiota do TGI humano QUADRO 5110 Antimicrobianos autorizados para o uso terapêutico metafilático ou profilático em Medicina Veterinária no Brasil Antimicrobiano Espécie Ácido nalidíxico Bovinos suínos aves e coelhos Ácido oxolínico Bovinos suínos aves coelhos e peixes Amoxicilina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos e gatos Ampicilina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Apramicina Bovinos suínos e aves Azitromicina Cães e gatos Bacitracinas de zinco e metileno dissalicilato Bovinos suínos aves cães gatos e equinos Benzilpenicilina benzatina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Benzilpenicilina potássica Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Benzilpenicilina procaína Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Canamicina Bovinos suínos aves caprinos ovinos cães e gatos Cosamicina Suínos e aves Cefradoxila Cães e gatos Cefquinona Bovinos e suínos Ceftiofur Bovinos suínos e aves Ciprofloxacino Bovinos ovinos caprinos suínos e aves Clortetraciclina Bovinos suínos aves caprinos ovinos e equinos Cloxacina Bovinos Colistina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos gatos e equinos Danofloxacino Bovinos suínos e aves Dihidroestreptomicina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Dimerazol Bovinos suínos aves e coelhos Dimetridazol Cães e gatos Doxiciclina Bovinos suínos e aves Enrofloxacino Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos e gatos Eritromicina Suínos e aves Espectinomicina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos e gatos Espiramicina Bovinos suínos aves cães e gatos Estreptomicina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Etobapato Aves Florfenicol Bovinos e aves Flumequina Suínos e aves Fosfomicina Suínos e aves Furaltadona Bovinos suínos e aves Gentamicina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Halquinol Cães e gatos Isoniazida Bovinos suínos caprinos ovinos cães e gatos Leucomicina Suínos e aves Lincomicina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos e gatos Narasina Bovinos suínos e aves Neomicina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos gatos e equinos Norfloxacino Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Novobiocina Bovinos Orbifloxacino Cães e gatos Oxitetraciclina Bovinos suínos aves coelhos cães ovinos caprinos gatos e equinos Pirlimicina Bovinos Sulfacloropiridazina Bovinos suínos aves caprinos e ovinos Sulfadiazina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfadimetoxina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfadimidina Suínos e aves Sulfadoxina Bovinos suínos aves ovinos e equinos Sulfaguanidina Bovinos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfaisoxazol Suínos e aves Sulfamerazina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfametazina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfametoxazol Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfametoxipiridazina Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Sulfaquinoxalina Bovinos suínos aves coelhos e ovinos Sulfatiazol Bovinos suínos aves cães caprinos ovinos gatos e equinos Tetraciclina Bovinos suínos aves coelhos cães caprinos ovinos gatos e equinos Tiamulina Suínos e aves Tianfenicol Bovinos suínos e aves Tilmicosina Bovinos suínos e aves Tilosina Bovinos suínos aves caprinos e ovinos Tilvalosina Suínos e aves Fica assim evidente que o Codex chega a dois valores de IDA para os antimicrobianos calculados por meio de métodos toxicológicos ver Capítulo 47 e microbiológicos fórmula anterior respectivamente O menor deles é aquele escolhido para a fixação dos LMRs para estes medicamentos O Quadro 5111 traz algumas IDAs já calculadas empregandose as metodologias microbiológicas e toxicológicas CONTROLE DA QUALIDADE DA RAÇÃO ANIMAL A Comissão do Codex alimentarius da FAOOMS atendendo solicitações advindas de diferentes países e também da Organização Mundial da Saúde Animal OIE e da Organização Mundial do Comércio OMC produziu um documento destinado a reduzir ou eliminar os riscos de transferência para o ser humano de resíduos de produtos veterinários como de antimicrobianos e de doenças passíveis de serem veiculadas por produtos de origem animal por intermédio de medidas de prevenção eliminação e controle da alimentação fornecida aos animais de produção por meio da ração Especificamente o documento elaborado pretende proteger a saúde dos consumidores pela fixação de normas de Boas Práticas de Alimentação Animal durante as etapas de produção obtenção manuseio estoque processamento e distribuição de alimentos e de ingredientes de alimentação oferecidos aos animais de produção Nesse sentido as recomendações deste código deverão ser aplicadas a todos os tipos de alimentos fornecidos aos animais sejam eles obtidos no campo como milho soja algodão sorgo etc ou industrializados rações com ou sem medicamentos premixes concentrados núcleos aditivos etc QUADRO 5111 Sumário de ingestões diárias aceitáveis IDAs calculadas por métodos toxicológicos e microbiológicos Antimicrobiano IDA mg60 kg Microbiológica Toxicológica Clindamicina 0013 Danofloxacino 0002 Enrofloxacino 0014 003 Espectinomicina 0004 0007 Espiramicina 0003 0007 Estreptomicina 0004 0006 Flumequina 0006 0003 Gentamicina 0002 Lincomicina 0003 Neomicina 0002 0006 Novobiocina 0004 Tetraciclina 0003 0005 Tianfenicol 0005 0006 Tilmicosina 0004 0004 No que concerne aos aditivos zootécnicos diz o documento que há necessidade de que tenham sido previamente testados quanto ao risco para a saúde dos consumidores nesse caso deverão ser usados apenas e tão somente aqueles que estejam de acordo com as legislações existentes no país obedecendose às prescrições aprovadas pelas autoridades governamentais para os mesmos no Brasil pelo MAPA No caso específico dos antimicrobianos eles somente poderão ser administrados aos animais na forma de rações medicadas se este uso estiver em conformidade com as normas internacionais estabelecidas pelo Codex alimentarius Código Internacional de Práticas para o Controle do Uso de Medicamentos Veterinários Assim e ainda que o princípio ativo seja o mesmo é necessário distinguir claramente os medicamentos veterinários que têm uso terapêutico ou metafilático daqueles usados profilaticamente ou como aditivos zootécnicos melhoradores do desempenho de forma a evitar o uso indevido Finalmente recomendase que os antimicrobianos sejam usados como aditivos de alimentação somente após análise dos riscos associados a este uso incluindose aqui o emprego de medidas consensuais que evitem resíduos acima dos LMR e reprimam a resistência bacteriana Há recomendação específica da FAOOMSOIE para que não se usem de forma profilática ou como aditivos em rações medicadas para animais de produção aqueles antimicrobianos rotulados como criticamente importantes para a Medicina Humana e Veterinária macrolídios quinolonas fluoroquinolonas e cefalosporinas de 3a e 4a gerações ver adiante A QUESTÃO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA A resistência bacteriana é o fenômeno biológico que possibilita aos microrganismos a capacidade de multiplicação ou persistência na presença de níveis terapêuticos do antimicrobiano em questão Algumas espécies de bactérias apresentam resistência natural ou intrínseca a certos antimicrobianos como é o caso da resistência de bacilos gramnegativos Escherichia coli Proteus à penicilina G A forma mais preocupante de resistência entretanto é a resistência denominada adquirida Pode ocorrer pela aquisição de genes de resistência normalmente situados em elementos transmissíveis como plasmídios ou transpósons por recombinação de DNA exógeno no cromossomo da bactéria ou ainda por mutação ver Capítulo 33 Assim caso a bactéria adquira resistência poderá multiplicarse na presença do antimicrobiano em questão e ao ocupar o nicho deixado pela população de bactérias sensíveis tornarse a variante dominante da espécie Existem evidências de que o uso de antimicrobianos em Medicina Humana ou em Medicina Veterinária esteja relacionado ao aparecimento de cepas de microrganismos resistentes a eles por este motivo não causa espanto a informação de que o uso de antimicrobianos em agropecuária tenha sido associado ao aparecimento de resistência bacteriana Na verdade este fato tem sido discutido desde a introdução do uso destes medicamentos como aditivos ou como medicação preventiva em Medicina Veterinária Assim já em 1969 o Comitê Swann reunido na Inglaterra para analisar a questão do aparecimento de surtos de salmonelose recomendava que os antimicrobianos usados como aditivos em produção animal fossem diferentes daqueles de emprego terapêutico seja humano ou veterinário Neste sentido por solicitação da Food and Drug Administration FDA órgão de registro de medicamentos nos EUA a Academia Nacional de Ciências dos EUA analisou a questão publicando um artigo em 1980 em que afirma serem os dados científicos disponíveis à época insuficientes para confirmar ou refutar os postulados prejuízos à saúde humana decorrentes do uso de antimicrobianos em animais A partir disso a questão vem sendo exaustivamente analisada pela comunidade científica internacional como a OMS a OIE o Codex Alimentarius a FDA entre outros em busca de soluções para o problema conforme será descrito posteriormente Se por um lado parece óbvio que não se possam emprestar raciocínios simplistas à questão do manejo dos animais de criação incluindose aqui a medicação e os aditivos que recebem por outro não se pode relegar a segundo plano a questão indiscutível do aparecimento de algumas formas de resistência bacteriana em especial em bactérias passíveis de veiculação através de alimentos como Salmonella spp Escherichia coli e Campylobacter spp conforme será visto adiante Por certo o uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária não é o único dos fatores envolvidos com a constatação do aparecimento de bactérias resistentes em nosso e em outros países no entanto a questão é multidisciplinar passa por este uso e deve ser abordada com a relevância e o cuidado que a situação exige A questão será analisada dentro de dois enfoques maiores 1 resíduos de antimicrobianos em alimentos e o possível aparecimento de resistência bacteriana no TGI humano e 2 aquisição de bactérias resistentes a partir de alimentos de origem animal Será abordado cada um deles separadamente por merecerem reflexões individuais Resíduos de antimicrobianos em alimentos e o possível aparecimento de resistência bacteriana no TGI humano A microbiota do TGI é formada por uma comunidade complexa porém relativamente estável de microrganismos cujo número ultrapassa 1011 bactérias por grama de conteúdo fecal sendo representada por mais de 400 espécies diferentes Delas aproximadamente 80 são anaeróbicas representando cerca de 30 espécies diversas Dentre as bactérias predominantes no TGI humano destacamse aquelas dos gêneros Bacteroides spp Eubacterium spp Bifidobacterium spp Clostridium spp Fusobacterium spp Ruminococcus spp Peptococcus spp e Peptostreptococcus spp Sabese ser esta microbiota um componente essencial da fisiologia humana visto representar uma barreira natural contra a colonização do TGI por bactérias patogênicas ela também participa ativamente dos processos de digestão dos alimentos e do metabolismo de medicamentos xenobióticos e nutrientes Neste contexto há evidências de que a exposição de um organismo a doses terapêuticas de antimicrobianos administrados por tempo prolongado pode levar a uma perturbação da microbiota normal do TGI com repercussões no metabolismo de substâncias endógenas e exógenas e na suscetibilidade a patógenos como Salmonella spp Campylobacter e Escherichia coli Este efeito que é mais evidente quando o uso terapêutico dos antimicrobianos é feito pela via oral pode também desenvolver pressão de seleção sobre a microbiota indígena do TGI de tal maneira a aumentar o potencial para o desenvolvimento ou a aquisição de resistência a esses antimicrobianos ou a outros do mesmo grupo ou que apresentam idêntico mecanismo de ação Essa observação confirmada por diversos pesquisadores leva obviamente à questão do possível impacto sobre a microbiota do TGI humano dos resíduos de antimicrobianos usados em animais de produção A prática do cálculo dos valores de IDA e de LMR para os antimicrobianos por intermédio da fórmula microbiológica especificada anteriormente tem revelado que o valor de IDA calculado por meio dela é em geral menor que aquele capaz de induzir colonização às principais bactérias do TGI humano ver Quadro 5111 O Quadro 5112 mostra alguns tipos de resistência bacteriana já relatados para antimicrobianos usados em animais de produção bem como o possível desenvolvimento de resistência cruzada Aquisição de bactérias resistentes a partir de alimentos de origem animal Normalmente adquirese um grande número de microrganismos com a ingestão de alimentos A imensa maioria da microbiota do meio ambiente e dos alimentos é completamente inofensiva ao homem Em geral apenas os germes que têm características de patogenicidade são capazes de causar manifestações patológicas no organismo ou então isto ocorre quando um grande número de agentes considerados oportunistas é ingerido alterandose a microbiota do TGI Assim uma vez instalados determinam distúrbios gastrintestinais por comprometer o seu funcionamento normal De qualquer forma vale ressaltar que para que a enfermidade se instale o agente deve superar os mecanismos de defesa do organismo quais sejam 1 pH e enzimas estomacais 2 enzimas muco peristaltismo microbiota normal e sistema imune GALT macrófagos e imunoglobulina A IgA nos tecidos e epitélio intestinal e neutrófilos e IgC e IgM circulatórios As doenças podem ser classificadas em intoxicação e infecção Interessam aqui no momento as infecções do TGI visto que poderiam ser causadas por alimentos contaminados com bactérias resistentes aos antimicrobianos De fato o uso por tempo prolongado de um antimicrobiano como aditivo pode exercer uma pressão de seleção de modo a favorecer o aparecimento de cepas mutantes que não apenas resistem às suas ações como também podem transmitir a resistência a outras bactérias Entretanto devese considerar que a ocorrência de uma infecção causada por microrganismo resistente de origem animal depende de uma cadeia de eventos sucessivos conforme ilustrado na Figura 517 Linhagens resistentes da espécie capaz de causar infecção no homem devem ser selecionadas nos animais tratados com antimicrobianos e posteriormente contaminar a carcaça durante seu processamento no abatedouro A bactéria precisa então sobreviver às condições de preparo do alimento p ex calor condimentos e às barreiras do sistema imunitário e do TGI humano apresentando característica de patogenicidade Instalada a infecção no homem o tratamento deverá requerer antibióticos do mesmo grupo farmacológico para o qual as linhagens presentes nos animais haviam adquirido resistência resultando em insucesso terapêutico QUADRO 5112 Resistência bacteriana já relatada para antimicrobianos de uso em avicultura Antimicrobiano Resistência adquirida Resistência cruzada com antibiótico de uso humano Avilamicina Enterococcus faecalis Everminomicina E faecium Flavomicina E faecium Colistina Avoparcina E faecium Vancomicina Monensina Enterococcus Não Tilosina e espiramicina Pneumococcus Eritromicina Lincomicina Coliformes Eritromicina Campylobacter Staphylococcus aureus E faecium E faecalis Carbadoxolaquindox Escherichia coli Quinolonas Salinomicinavirginamicina Enterococcus Quinopristina e dalfopristina Figura 517 Sequência de eventos que condicionam a aquisição de bactérias resistentes pelo homem por meio da cadeia alimentar Na sequência serão apresentados alguns exemplos de bactérias que podem contaminar alimentos e serem desta forma transmitidas dos animais para o homem Bactérias resistentes veiculadas por alimentos de origem animal Com base no que foi anteriormente colocado surge a seguinte indagação quais são as bactérias resistentes de origem animal que poderiam atingir o ser humano por meio da contaminação dos alimentos que produzem ou de suas carcaças após o abate Há consenso internacional neste sentido de que a maior preocupação está representada pelas seguintes bactérias Escherichia coli Salmonella spp Campylobacter spp e Enterococcus spp sobre os quais teceremos breves considerações As salmonelas são bacilos gramnegativos pertencentes à família Enterobacteriaceae frequentemente isoladas do trato intestinal de seres humanos e animais e também do meio ambiente O gênero pode ser dividido em tipos sorológicos de acordo com a presença de antígenos bacterianos específicos Assim estão descritos acima de 2300 sorotipos diferentes alguns deles adaptados a determinada espécie como a Salmonella gallinarum das aves outros como a Salmonella typhimurium distribuídos de forma generalizada infectando o homem e várias espécies animais A ingestão de alimentos carne bovina suína carne de frango ovos ou de água contaminada por fezes de origem humana ou animal é a forma mais comum da infecção Sua gravidade varia de acordo com o sorotipo da salmonela podendo ocorrer febre entérica bacteriemia infecções focais hepáticas neurológicas esplênicas e muito frequentemente enterocolite A Salmonella typhimurium DT104 por exemplo possui alta virulência ao homem e aos animais e apresenta resistência a vários antimicrobianos ampicilina cloranfenicol estreptomicina sulfonamidas tetraciclina Já foi isolada em casos de diarreia de bovinos e de seres humanos em gatos em ovos e até mesmo em sorvetes sendo adquirida pela ingestão de alimentos contaminados Um outro exemplo referese à Salmonella newport responsável por um surto relatado na Califórnia em 1985 e relacionado à ingestão de carne moída no qual a cepa epidêmica foi isolada por meio de estudos de rastreabilidade em vários pontos da cadeia alimentar no hambúrguer nos abatedouros nas fazendas e finalmente nos próprios animais doentes Escherichia coli é também um bacilo gramnegativo da família Enterobacteriaceae Tratase de agente comensal que coloniza o sistema gastrintestinal dos indivíduos e que pode sob condições predisponentes imunossupressão quebra de barreiras do tubo digestivo causar infecções Há também cepas patogênicas que mesmo em indivíduos sadios provocam síndromes que incluem infecções urinárias septicemias meningites e doenças entéricas ou diarreicas Assim entre as várias categorias desta espécie que estão relacionadas com infecções intestinais assume importância a Escherichia coli ênterohemorrágica EHEC cujo sorotipo predominante é o O157H7 Tais infecções ocorrem frequentemente após ingestão de carne moída contaminada principalmente de origem bovina embora carne de aves ovinos suínos alimentos ácidos frutas vegetais iogurte e a própria água também estejam relacionados com a veiculação da cepa A infecção em seres humanos caracterizase por diarreia sanguinolenta possivelmente associada a lesões causadas por citotoxinas verotoxinas ou toxinas tipo Shiga SLTs podendo ocorrer evolução do quadro para a denominada síndrome hemolíticaurêmica Microrganismos do gênero Campylobacter por sua vez são bacilos gramnegativos curvos ou espiralados que podem colonizar o sistema digestório de diversas espécies incluindo frangos suínos perus e animais de estimação Assim como as salmonelas são considerados bactérias zoonóticas As espécies Campylobacter jejuni e Campylobacter coli podem causar enterites e síndromes diarreicas agudas em seres humanos que surgem após ingestão de alimentos carnes de aves leite cru ou de água contaminada Atualmente tem sido muito discutida a possível relação entre o uso de fluoroquinolonas em animais produtores de alimento e o aumento da resistência destas bactérias a antimicrobianos de uso humano do mesmo grupo farmacológico Neste sentido a FDA conduziu processo de análise de risco a respeito concluindo que o uso veterinário de enrofloxacino e sarafloxacino deveria ser suspenso nos animais de produção Considerandose os cocos grampositivos do gênero Enterococcus destacamse as espécies Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis São considerados agentes comensais frequentemente isolados da microbiota do intestino grosso de seres humanos e animais e também do meio ambiente solo água alimentos e fezes de diversas espécies Após adquirirem resistência aos antibióticos glicopeptídios enterococo resistente à vancomicina ERV ganharam grande relevância na área médica Podem assim provocar surtos de infecção hospitalar de difícil controle causando infecções graves e de limitadas opções terapêuticas Estudos anteriores neste sentido mostraram que o emprego de avoparcina aditivo de rações com estrutura semelhante à vancomicina pode selecionar ERVs em aves e suínos o que incluiu estes animais na cadeia epidemiológica da bactéria Embora não haja consenso sobre a real contribuição da área veterinária quanto à epidemiologia dos ERVs vários países incluindo o Brasil optaram por suspender o uso deste aditivo De grande relevância para os dias de hoje seria também a contaminação de alimentos através de formas resistentes de Mycobacterium spp visto que é de conhecimento geral estar a tuberculose de volta e desta feita muitas vezes causada por microrganismos resistentes aos antibióticos usados comumente em sua terapia Análise de risco Foi exposto que algumas bactérias de origem animal representam maior preocupação quanto à possibilidade de causarem infecções humanas Tornase necessário avaliar também o uso de qual antimicrobiano representaria risco à saúde humana A resposta pode ser alcançada por intermédio de processo que recebe a denominação de análise de risco e contempla assim ações de avaliação gerenciamento e comunicação do risco sobre as quais serão feitas breves considerações Entendase neste momento que risco é a probabilidade da ocorrência de um efeito ou ação e que não existe risco zero Risco zero é certeza e isto não existe no campo da ciência visto que trabalha com a probabilidade de uma ocorrência Por certo há que se compreender também que o título análise de risco simplifica o que realmente se faz uma análise dos riscos versus os benefícios ligados a um determinado procedimento uma vez que o ser humano jamais correria um risco não houvesse benefícios ligados ao que está sendo analisado Há portanto que se entender que o uso de antimicrobianos como aditivos ou de forma profilática oferece algum tipo de benefício aos animais de produção e aos produtores rurais ver anteriormente o que justifica plenamente a realização de análises de risco para este uso A primeira etapa de uma análise de risco consiste em avaliar conforme citouse o risco à saúde humana relacionado ao uso veterinário de determinado antimicrobiano Risco neste caso seria representado pela perda de eficácia de antimicrobianos de uso humano em decorrência do uso veterinário da molécula capaz de desencadear resistência aos antimicrobianos Desta forma há inicialmente identificação e caracterização do perigo ou seja definese a bactéria que constitui o risco e as consequências da doença por ela causada em termos de gravidade e de recursos terapêuticos estimandose as taxas de letalidade morbidade e mortalidade relacionadas Verificamse também o nível de exposição das pessoas o nível de contaminação dos alimentos e as formas de comercialização e consumo Com base nas informações geradas nesta primeira etapa iniciase a fase de gerenciamento do risco São propostas ações para sua redução que incluem por exemplo instruções para o uso prudente do antimicrobiano restrições de uso ou mesmo revogação de registro O impacto resultante da implementação dessas medidas é avaliado possibilitando redirecionamento de ações com vista a melhor administrar o risco A comunicação do risco terceira etapa do processo é então desencadeada Visa transmitir informações relativas ao próprio processo de análise de risco promovendo assim um intercâmbio de conhecimentos que busquem conscientizar os indivíduos quanto ao risco em questão Cabe destacar que o sucesso de um processo de análise de risco implica a execução organizada das etapas de avaliação gerenciamento e comunicação do risco pois cada uma delas irá gerar informações necessárias para a execução das demais Além disso conforme descrito na Figura 518 é de grande importância manter investigações permanentes sobre o volume de uso de antibióticos e sobre a prevalência da resistência microbiana de modo a identificar o foco de ação do processo de análise de risco em termos de espécie animal microrganismo e antibiótico Interessante comentar que a avaliação do perigo é sempre feita de forma científica isto é embasada em dados cientificamente obtidos enquanto o gerenciamento do risco pode embasarse nas informações científicas geradas na primeira fase do processo ou resultar de outras fontes como políticas econômicas de prevenção etc A Organização Internacional do Comércio OIC que regula o comércio internacional de alimentos inclusive os de origem animal embasa suas decisões nas recomendações do Codex alimentarius da FAOOMS Desse modo a OIE tem a ciência como pilar básico para suas deliberações e assim o faz para evitar que medidas ditas protecionistas sejam tomadas por parte de alguns países importadores que muitas vezes usam argumentos técnicos para justificar suas decisões de caráter políticoeconômicoadministrativo sem que estes tenham o devido respaldo científico Figura 518 Etapas do processo de análise de risco relacionado com o uso de antibióticos em animais Conforme será descrito a seguir a cidade de Roma sediou em 2007 um encontro sobre resistência microbiana que reuniu especialistas da FAO OIE e OMS para avaliar antimicrobianos utilizados na área médica e veterinária Nesse mesmo encontro foram avaliados critérios para priorização de estudos de análise de risco cientificamente embasados sobre a combinação de três enfoques commodity isto é um produto de uma espécie de animal o agente antimicrobiano e o patógeno transmitido via cadeia alimentar A Figura 519 exemplifica esta proposta que será discutida mais adiante Foram consideradas relevantes as seguintes questões O antimicrobiano utilizado em veterinária é o tratamento de escolha para infecções alimentares de humanos Qual a incidência da infecção alimentar Qual a gravidade da infecção alimentar O agente antimicrobiano é um tratamento usual para o patógeno em questão Em quais espécies de animais o agente antimicrobiano é utilizado Qual o volume utilizado e qual a via de administração empregada Existem dados de monitoramento sobre resistência microbiana Qual a frequência de utilização volume e modo de uso incluindo via de administração esquema posológico e duração do tratamento O antimicrobiano é utilizado para doenças veterinárias comuns ou graves Há uso do antimicrobiano fora dos padrões recomendados O antimicrobiano é utilizado sem prescrição veterinária Há evidências de aumento da resistência em bactérias isoladas de seres humanos alimentos e animais Qual o volume de consumo de acordo com as commodities de determinada espécie animal Qual a extensão das commodities em termos de comércio internacional Qual a prevalência da bactéria de origem alimentar nos diferentes alimentos Qual o potencial do agente antimicrobiano e da bactéria resistente de persistirem no ambiente Qual o potencial de disseminação ambiental Figura 519 Exemplo de combinação a ser proposta pela FAOOMS e OIE para realização de análises de risco relacionadas ao desenvolvimento de resistência bacteriana Note nesta figura que o antimicrobiano deve estar na lista daqueles considerados criticamente importantes para Medicina Veterinária e Humana quinolonas e fluoroquinolonas macrolídios e cefalosporinas de 3a e 4a gerações As commodities deverão ser aquelas mais consumidas e comercializadas no mundo carnes de frango de suíno e de aves leite e ovos As bactérias deverão ser preferencialmente aquelas que produzem as toxinfecções alimentares Salmonella spp Campylobacter spp Enterococcus spp Atitudes e posições adotadas em relação à resistência bacteriana Existe um consenso de que o uso de antimicrobianos seja em Medicina Humana seja em Medicina Veterinária é fator de risco para o aumento da resistência microbiana A este respeito a maior dificuldade que se tem encontrado é demonstrar que linhagens de bactérias resistentes originaramse de fato em animais espraiando se daí para os seres humanos Muitos debates têm acontecido nos últimos anos a respeito desta questão debates estes que continuarão ocorrendo porque nenhum estudo conseguiu até o momento quantificar e portanto demonstrar cientificamente e de forma irrefutável a relevância ou percentual de participação desta forma de transmissão Consequentemente diferentes posicionamentos ou formas de gerenciamento vêm sendo tomados quanto ao uso veterinário de antimicrobianos conforme se pode observar nos países da União Europeia e nos EUA A União Europeia por exemplo decidiu suspender o uso de avoparcina virginamicina espiramicina tilosina e bacitracina de zinco como aditivos zootécnicos em animais de produção tentando deste modo minimizar a seleção de bactérias resistentes de importância médica A partir de 2006 foram também retiradas mais quatro moléculas de aditivos a saber monensina avilamicina salinomicina e flavomicina Curiosamente deixaram de fora as fluoroquinolonas de uso limitado nos EUA muito provavelmente porque estes medicamentos não eram empregados como aditivos zootécnicos na Europa Depreendese pois que as autoridades de regulamentação europeias optaram por suspender o uso dos antimicrobianos como aditivos zootécnicos por meio de uma atitude chamada de precaução Devese ressaltar no entanto que os medicamentos antimicrobianos continuam a ter seu uso terapêutico e metafilático autorizado na Europa mesmo que o princípio ativo que contenham tenha sido suspenso como aditivo Os antimicrobianos com atividade anticoccidiana por outro lado continuam a ser empregados como aditivos na Europa isto é foram excluídos da legislação anterior Esta atitude adotada pela União Europeia tem sido questionada em muitos países do mundo pois não foi embasada em princípios científicos de análises de risco mas como comentado antes em princípios de precaução Neste contexto alguns dados gerados pelo relatório de 2006 do Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme DANMAP Figura 5110 e relativos ao uso terapêutico de antimicrobianos na Europa após a remoção do uso de aditivos têm sido muito discutidos pela comunidade científica internacional Uma leitura destes dados sugere que o uso terapêutico de antimicrobianos tenha aumentado na Europa após a remoção daquele feito na forma de aditivos Dados atuais de literatura mostrando o aumento da incidência de enterites necróticas por Clostridium sp em criações de aves e de suínos na Europa parecem justificar este fato Embora a retirada dos promotores de crescimento com algumas exceções tenha apresentado impacto positivo como medida de contenção da resistência microbiana alguns países identificaram aumento de doenças infecciosas em certos rebanhos de criação intensiva após remoção destes aditivos Apesar de não ser possível estabelecer nexo de causalidade entre a retirada dos aditivos ou da medicação preventiva e a ocorrência destas doenças houve conforme ilustrado na Figura 5110 aumento do consumo de antimicrobianos terapêuticos em alguns países fato que será apreciado a seguir Sabese que os promotores de crescimento previnem a ocorrência de infecções microbianas em particular a diarreia pósdesmame de suínos e a enterite necrótica por Clostridium perfringens em frangos Neste sentido os dados que mostram aumento do consumo de antimicrobianos com finalidade terapêutica após a retirada dos promotores de crescimento são de fato preocupantes mas devem ser interpretados com muita cautela Podese verificar que o aumento nos padrões de uso de antimicrobianos terapêuticos variou de acordo com o país avaliado com a classe de antimicrobiano e com as espécies de animais de produção Assim foram selecionados para análise três países europeus que baniram os promotores de crescimento Dinamarca Noruega e Suécia Na Dinamarca o consumo de antimicrobianos terapêuticos praticamente dobrou nos anos em que foram retirados os promotores de crescimento 19881999 e nos 2 anos subsequentes Este uso foi particularmente alto em suínos na fase de desmame Dados mais recentes obtidos no DANMAP 2006 mostram aumento no consumo de antimicrobianos com fins terapêuticos na Dinamarca principalmente em criações de suínos Porém a produção suinícola aumentou 25 no mesmo período fato que tende a elevar o consumo destes medicamentos O uso de antimicrobianos terapêuticos em suínos obedeceu a três tendências distintas de acordo com a classe do antimicrobiano 1 aumento contínuo para tetraciclinas penicilinas sensíveis às betalactamases e cefalosporinas 2 redução contínua no caso de fluoroquinolonas e aminoglicosídios e 3 aumento com pico em 20042005 seguido de redução para macrolídios lincosamidas pleuromutilinas e outras penicilinas Os autores colocam que as alterações observadas em 20042005 foram atribuídas a diretrizes terapêuticas das autoridades governamentais O decréscimo no consumo de fluoroquinolonas entre 2001 e 2006 deveuse a restrições no uso destes antimicrobianos impostas no ano de 2002 Um fator muito preocupante foi o aumento no uso de cefalosporinas que saltou de 24 kg em 2001 para 98 kg em 2006 o que representa um aumento de 300 Este aumento foi observado nas prescrições para suínos particularmente em leitões objetivando a terapêutica de distúrbios em extremidades no sistema nervoso central e na pele Segundo a atual classificação estabelecida no encontro da OIE OMS e FAO realizado em 2007 cefalosporinas são antimicrobianos considerados criticamente importantes e o uso de cefalosporinas de 3a e 4a gerações pode selecionar microrganismos produtores de betalactamases de espectro ampliado conhecidas pela sigla ESBL extendedspectrum betalactamases Destaquese que o isolamento de E coli produtora de ESBL tem aumentado recentemente na Dinamarca Também foi isolada de um suíno sadio a primeira linhagem de Salmonella typhimurium produtora de ESBL no ano de 2006 Quanto ao consumo de antimicrobianos em produção avícola houve um aumento de 20 entre 2005 e 2006 quando foram prescritos 421 kg de compostos ativos O antimicrobiano mais utilizado foi a amoxicilina que respondeu por 84 do montante prescrito em 2006 seguido das fluoroquinolonas 21 kg O consumo de antimicrobianos em perus aumentou de 93 kg para 194 kg entre 2005 e 2006 o que causou o maior impacto no crescimento do consumo observado em produção avícola nesse período O consumo terapêutico especificamente em frangos de corte no entanto diminuiu 20 entre 2005 e 2006 Figura 5110 Consumo terapêutico de antimicrobianos e de aditivos zootécnicos em animais de produção e quantidade de antimicrobianos prescritos em Medicina Humana na Dinamarca Modificado do relatório DANMAP 2006 Outros relatórios do DANMAP foram publicados em 2013 e 2014 Este programa dinamarquês completou duas décadas em 2015 e continua sendo um dos mais bemsucedidos projetos de monitoramento e controle de resistência em animais e no homem portanto uma referência a ser considerada com toda atenção Segundo artigo publicado anteriormente três pilares sustentam este sucesso 1 existência de dados claros mostrando que o uso de antimicrobianos era um problema relevante 2 a intenção política de reforçar a regulação do uso destas moléculas 3 ações colaborativas entre os principais setores envolvidos fazendeiros pesquisadores e autoridades A seguir são apresentados comentários sobre a situação atual do uso de antimicrobianos e da resistência na Dinamarca Segundo o DANMAP 2013 e 2014 a maioria dos antimicrobianos está sendo empregada na produção de suínos 76 a 78 seguida dos bovinos com 10 a 11 Na Dinamarca a produção avícola consome tão somente 1 destes medicamentos Em 2013 foi observado um consumo de 116 toneladas de antimicrobianos em animais o que representa um aumento de 4 em relação ao ano anterior A flutuação deveuse a um aumento de uso destes medicamentos justamente na produção de suínos na qual se emprega a maioria destes produtos Segundo o relatório mesmo com este aumento o uso ainda se situa próximo ao observado em anos anteriores como 2008 Os antimicrobianos que mais contribuíram para tal aumento foram as pleuromutilinas como o tiamulina e as tetraciclinas cujas características farmacológicas foram apresentadas no Capítulo 39 Tais medicamentos foram empregados para medicação de quadros gastrintestinais O aspecto positivo desse país referese ao baixo uso de cefalosporinas de 3a e de 4a geração e de fluoroquinolonas considerados antimicrobianos criticamente importantes Quadro 5113 Devese citar que a Dinamarca se apresenta como grande exportador de carne suína Este fato teve início em 2004 no ano de 2013 a Dinamarca havia exportado cerca de 9 milhões de cabeças de suínos de 15 a 50 kg de peso fenômeno este conhecido como Bacon boost A produção total de suínos naquele país é de 29 milhões de cabeças A maior parte dos antimicrobianos usados em suínos em particular as pleuromutilinas e tetracliclinas concentrase na fase do desmame são administrados por via oral para tratamento de distúrbios gastrintestinais Portanto parte do aumento do consumo de antimicrobianos terapêuticos tem sido influenciada pelo aumento na produção suinícola conforme mostra a Figura 5111 Mesmo assim o Ministério da Agricultura da Dinamarca mantém a vigilância sobre o uso destes medicamentos e instituiu o chamado cartão amarelo no ano de 2010 que são cartas de recomendação para produtores de suínos que estejam utilizando quantidades altas de antimicrobianos Isto trouxe uma redução significativa de uso dos medicamentos conforme observado nos anos seguintes Figura 5111 Em bovinos o uso dominante de antimicrobianos foi relacionado ao tratamento de mastite O relatório aponta uma redução do consumo total destes antimicrobianos no ano de 2013 Da mesma forma como ocorreu nos suínos aqui também houve baixo uso e até declínio do consumo dos antimicrobianos criticamente importantes citados anteriormente Quanto à produção avícola que contribuiu com apenas 1 do uso de antimicrobianos houve um significativo aumento de 57 no consumo no ano de 2013 Isto deveuse a doenças respiratórias ocorridas em perus e a diarreias em plantéis de frangos QUADRO 5113 Antimicrobianos criticamente importantes utilizados nas áreas Médica e MédicoVeterinária Antimicrobianos criticamente importantes utilizados em Medicina Humana Antimicrobianos criticamente importantes utilizados em Medicina Veterinária Aminoglicosídios Cefalosporinas 3a e 4a gerações Macrolídios Penicilinas naturais aminopenicilinas e antipseudomônicas Quinolonas Tetraciclinas apenas tigeciclina Ansamicinas Carbapenêmicos Glicopeptídios Oxazolidinonas Estreptograminas Antimicrobianos utilizados unicamente para tratamento de tuberculose e outras micobacterioses Aminoglicosídios Cefalosporinas 3a e 4a gerações Macrolídios Penicilinas Quinolonas Tetraciclinas Fenicóis Sulfas Figura 5111 Uso de antimicrobianos na Dinamarca e produção de suínos segundo relatório do Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme DANMAP 2013 No tocante à resistência microbiana no ano de 2013 são feitos aqui comentários a respeito das formas mais preocupantes de resistência observadas nos microrganismos considerados zoonóticos Salmonella e Campylobacter e também naqueles indicadores Enterococci e Eschericia coli Com respeito a Salmonella typhimurium isolada de suínos cerca de 70 apresentam resistência a ampicilina estreptomicina sulfonamida e tetraciclina Este fato devese ao predomínio de um variante genético desta espécie a S typhimurium monofásica com tendência à multirresistência Quanto ao Campylobacter jejuni a resistência a tetraciclinas em produção avícola e bovina praticamente não tem aumentado A resistência a fluoroquinolonas em C jejuni isolados de frango entretanto continua alta Neste caso a resistência é mais prevalente em isolados de carne de frango importada atingindo 53 em relação àquela observada em isolados de frangos produzidos na própria Dinamarca 20 No que se refere aos enterococos verificase resistência às tetraciclinas em isolados de Enterococcus faecalis obtidos de frangos 38 e de suínos 91 Este antimicrobiano tem sido largamente utilizado na produção de suínos para controle de infecções por E coli Este padrão de uso tem contribuído para a resistência vista em enterococos bactérias estas que colonizam naturalmente o sistema digestório dos suínos De maneira geral a resistência aos antimicrobianos criticamente importantes mantémse baixa na produção suinícola da Dinamarca Finalmente considerando a E coli a forma de resistência mais prevalente em frangos referese aos antimicrobianos sulfas e ampicilina 26 seguida da resistência às fluoroquinolonas 6 A resistência de E coli em isolados de bovinos é baixa ao contrário do que ocorre em suínos O perfil de resistência particularmente importante em termos de saúde pública denominado ESBL e já citado neste capítulo continua sendo detectado em animais de produção No ano de 2013 6 dos isolados de E coli de suínos foram classificados como ESBL um percentual menor que o encontrado em anos anteriores na Dinamarca mas ainda preocupante Na carne de frango produzida nesse país a prevalência de E coli ESBL é maior alcançando 25 Devese citar que a ocorrência desta forma de resistência é menor na carne de animais produzidos na Dinamarca em relação àquela importada o que pode refletir a parada voluntária de uso de cefalosporinas de 3a geração nesse país eliminandose assim um fator de seleção para ESBL No que se refere aos EUA houve um avanço significativo quanto ao posicionamento do país em relação ao uso de antimicrobianos em animais produtores de alimento A orientação recente é de um gradual alinhamento às recomendações para contenção de resistência emanadas pela OIEFAOOMS aspecto que será tratado a seguir O documento publicado no ano de 2012 pela FDA em colaboração com órgãos relacionados traz recomendações de uso cauteloso dos antimicrobianos criticamente importantes na área médica ver Quadro 5113 Recomendase que se busque limitar de maneira voluntária o uso dos mesmos em animais produtores de alimento A recomendação sustentase no argumento de que um menor consumo destes medicamentos irá reduzir a pressão seletiva para resistência microbiana preservandose assim a disponibilidade destes medicamentos para seu uso apropriado Tratase de uma decisão coerente na medida em que a resistência microbiana é um fenômeno global que não respeita fronteiras geográficas fato que exige um esforço conjunto de todos os países signatários de entidades internacionais representativas como OMS OIE e FAO Em 2013 os EUA voltaram a legislar sobre este assunto tornando voluntária a interrupção de fabricação distribuição comércio e uso dos antimicrobianos como aditivos em animais de produção Tanto quanto se sabe embora voluntária esta orientação vem resultando na suspensão gradativa do uso desses aditivos em função da pressão exercida pelos consumidores norteamericanos e pelas grandes redes de compradores de produtos de origem animal Países da América Latina como México Chile Uruguai Colômbia Costa Rica e Argentina vêm desaconselhando o uso dos aditivos zootécnicos em animais de produção bem como o uso profilático dos mesmos dificultando o registro de novas formulações para esta finalidade Propostas consensuais da FAO da OIE e da OMS para contenção da resistência microbiana em animais Nos últimos anos tem emergido uma forte tendência nos organismos internacionais no sentido de construir propostas consensuais para contenção da resistência uma vez que o tema é multidisciplinar e de interesse das áreas da Saúde Humana e Animal Neste sentido um documento foi publicado em 2004 como conclusão do segundo Workshop reunindo FAO OIE e OMS sobre contenção da resistência microbiana no âmbito da Medicina Veterinária e que ainda é atual Deste encontro foram estabelecidas 8 ações como prioritárias 1 estabelecer programas de vigilância nacionais sobre o uso não humano de agentes antimicrobianos 2 estabelecer programas de vigilância sobre resistência microbiana em bactérias presentes nos animais e nos alimentos 3 implementar estratégias para prevenir a transmissão de bactérias resistentes de animais para seres humanos via cadeia alimentar 4 implementar os princípios globais para contenção da resistência microbiana em animais produtores de alimento para consumo humano propostos pela OMS bem como seguir as recomendações da OIE sobre o uso prudente e responsável de antimicrobianos 5 implementar estratégias específicas para prevenir a emergência e a disseminação de bactérias resistentes a antibióticos de importância crítica para o ser humano 6 implementar procedimentos de análise de risco necessários para a seleção de opções de gerenciamento do risco 7 aumentar a capacidade dos países particularmente aqueles em desenvolvimento de a conduzir programas de monitoramento de uso de antimicrobianos e de vigilância de resistência b implementar estratégias de contenção da resistência microbiana c implementar processos de avaliação de risco para apoiar as alternativas de gerenciamento de risco e 8 conduzir o gerenciamento de risco da resistência microbiana em âmbito internacional No ano de 2007 foi realizado um novo encontro da FAO OIE e OMS na cidade de Roma com o objetivo de apreciar listas de antimicrobianos de relevância visando identificar sobreposições entre antimicrobianos utilizados para saúde humana e aqueles empregados para saúde animal O esforço permitiria ponderar sobre eventuais riscos à saúde pública e sobre prioridades de gerenciamento de risco em termos de combinações patógenos humanos antimicrobianos e espécies de animais De acordo com o nível de importância de cada molécula os antimicrobianos de uso veterinário e de uso médico foram classificados em três categorias criticamente importantes altamente importantes e importantes Na área médica dois critérios foram utilizados para classificação 1 ser o antibiótico a única terapia ou uma das poucas terapias para tratar doenças humanas graves e 2 ser o antimicrobiano útil para tratamento de infecções microbianas adquiridas de fontes não humanas ou no caso de doenças causadas por microrganismos que possam adquirir genes de resistência a partir de fontes não humanas Na Medicina Veterinária os dois critérios de classificação foram 1 taxa de respostas situando o antimicrobiano como criticamente importante e 2 a relevância do fármaco para o tratamento de doenças graves e a falta de alternativas terapêuticas O Quadro 5113 apresenta a lista dos antimicrobianos considerados criticamente importantes mostrando clara sobreposição das classes farmacológicas de amiglicosídios cefalosporinas 3a e 4a geração macrolídios penicilinas quinolonas e tetraciclinas entre as áreas Médica e MédicoVeterinária Com base no levantamento de importância das moléculas de antimicrobianos esse mesmo encontro apontou três classes de medicamentos considerados de maior prioridade para o desenvolvimento de estratégias para gerenciamento de risco quinolonas cefalosporinas de 3a e 4a gerações e macrolídios Neste mesmo sentido foram priorizados os seguintes microrganismos Salmonella spp Campylobacter spp e Eschericha coli A Figura 519 exemplifica algumas alternativas para análises de risco de resistência bacteriana Foi intenção dos organismos internacionais FAO OMS OIE propor análises de risco como estas bem como os procedimentos básicos para manejo e comunicação do risco de resistência bacteriana até o final de 2011 Conceito Uma única saúde aplicado ao tema da resistência microbiana O termo One Health pode ser traduzido para Uma única saúde Foi inicialmente cunhado como One Medicine no ano de 2005 quando houve a clara percepção de que médicosveterinários e profissionais da área médica deveriam colaborar entre si para obtenção de benefícios mútuos no que se refere à saúde humana e animal Entre os exemplos de desafios impostos a estes profissionais citamse doenças que marcaram a epidemiologia veterinária recente como a encefalopatia espongiforme bovina EEB a síndrome respiratória aguda grave SARS e a influenza aviária H5N1 Os problemas de saúde pública mais antigos como a raiva e as infecções alimentares por salmonela também devem ser incluídos O conceito Uma única saúde é portanto uma estratégia de alcance mundial para expandir colaborações interdisciplinares e comunicações em todos os aspectos ligados à saúde dos homens animais e do próprio meio ambiente Figura 5112A Para este desafio são engajados profissionais ligados à área da saúde como médicosveterinários médicos farmacêuticos e outros bem como aqueles ligados à área ambiental como os biólogos e pesquisadores afins incluindo ecologistas antropologistas economistas e sociólogos Incluemse neste desafio as várias organizações que representam as áreas de interesse como OIE OMS FAO Centro de Controle e Prevenção de Doenças CDC conforme será tratado a seguir dentro do contexto da resistência microbiana Por definição a One Health Commission assim apresenta este conceito Uma única saúde é o esforço colaborativo de múltiplos profissionais das ciências da saúde juntamente com suas disciplinas e instituições trabalhando localmente nacionalmente e globalmente para que se obtenha uma ótima saúde para as pessoas animais domésticos vida selvagem plantas e o nosso ambiente Segundo a FAO tratase de um mecanismo colaborativo internacional transetorial e multidisciplinar que visa lidar com as ameaças e reduzir os riscos relativos a doenças infecciosas situadas na interface animalhomemecossistema Com base no exposto o tema da resistência microbiana juntamente com a raiva e a influenza zoonótica foi estabelecido como prioridade a ser trabalhada por OIE OMS e FAO no contexto do conceito Uma única saúde Figura 5112B O esforço conjunto se justificou nos seguintes pressupostos 1 os antimicrobianos são medicamentos essenciais para o tratamento de doenças do homem e dos animais e desta forma devem ser considerados um bem público a ser protegido 2 homem e animais podem compartilhar as mesmas bactérias e certos patógenos humanos são de origem animal 3 o uso de antimicrobianos no homem ou nos animais é um fator de risco para seleção de resistência inclusive de resistência cruzada conforme já se comentou neste capítulo ver Quadro 5112 4 a resistência microbiana não respeita fronteiras sejam elas geográficas ou biológicas como os reservatórios humano e animais 5 o evento da globalização causou aumento significativo da mobilidade de pessoas animais e commodities alimentares elevando o risco da disseminação da resistência microbiana Com base nestes pressupostos as instituições OIE OMS e FAO formaram uma ação cooperativa intitulada de Aliança Tripartite que estabeleceu objetivos e ações para controle da resistência microbiana conforme mostra a Figura 5113 Tratase de um avanço da reunião ocorrida na cidade de Roma em 2007 citada anteriormente um marco histórico que estabeleceu prioridades quanto aos microrganismos e antimicrobianos a serem considerados em programas de vigilância de resistência no homem e nos animais Figura 5112 Representação esquemática do conceito de Uma única saúde A aqui representado pelo esforço das três instituições OIE Organização Mundial de Sanidade Animal OMS Organização Mundial da Saúde e FAO Food and Agriculture Organization no controle da resistência microbiana B Medicina Veterinária e resistência bacteriana Pontos a considerar Certamente os seguintes pontos devem ser considerados em relação ao uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária 1 implementação de programas para vigilância da existência de resistência microbiana em animais e em produtos de origem animal 2 criação de normas técnicas de forma tal a garantir que o uso de antimicrobianos seja feito de forma prudente e 3 instituição de um programa de apoio às pesquisas ligadas ao estudo dos mecanismos de resistência da transmissão da resistência dos animais para o ser humano e do impacto causado pelo uso de antimicrobianos em Medicina Veterinária Neste contexto um programa de monitoramento destinado a identificar as mudanças de perfil de sensibilidade das bactérias aos antimicrobianos tornase essencial pois possibilitará ações de planejamento e de controle que repercutirão de forma dramática nos processos de análise de risco nas recomendações ligadas ao uso prudente na definição de prioridades e não menos importante no desenvolvimento de novos medicamentos Para minimizar ou diminuir a possibilidade de que os antimicrobianos usados como aditivos venham a contribuir para o desenvolvimento de formas de resistência bacteriana ver a seguir e também propiciar o aparecimento de resíduos nos produtos derivados dos animais tratados recomendase internacionalmente que sejam seguidas as normas constantes do Quadro 5114 Devese lembrar que período de carência ou de retirada de um medicamento ou aditivo zootécnico é o espaço de tempo que vai da remoção da administração deste medicamento ou aditivo ao consumo de produtos derivados dos animais tratados Este intervalo de tempo é necessário para que os níveis residuais do ativo usado ou de seus metabólitos nos tecidos dos animais tratados atinjam valores iguais ou inferiores aos do LMR fixados nacional e internacionalmente para este ativo CONSIDERAÇÕES FINAIS As bactérias resistentes sempre estarão presentes Assim o grande desafio que se apresenta é transformar este problema de urgência crescente em outro que seja manejável Há que se monitorar prevenir e controlar o desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos fato que requer um esforço contínuo discernimento e colaboração entre vários profissionais dos setores público e privado envolvendo a população como um todo e de maneira muito especial os médicosveterinários os pecuaristas e as lideranças do Governo Federal De qualquer forma é oportuno salientar que os seguintes princípios despontam como fundamentais para o equacionamento da situação 1 buscar uma delimitação clara entre aditivos e suplementos básicos e entre aditivos e medicamentos de uso veterinário para se evitar o uso incorreto 2 providenciar uma lista negativa das substâncias indesejáveis ou que representem risco à saúde humana 3 instituir um guia com recomendações claras ligadas ao uso de aditivos 4 instalar um programa nacional de vigilância e monitoramento da resistência bacteriana a antimicrobianos 5 proceder a uma revisão das exigências relativas ao registro de rações com ou sem aditivos bem como dos suplementos destinados aos animais de produção 6 tornar obrigatório o uso de receituário veterinário com retenção da receita para a prescrição de aditivos 7 empreender uma ampla discussão a respeito da conveniência da continuação do uso de antimicrobianos como aditivos buscandose ao mesmo tempo alternativas tecnológicas para substituílos o mais brevemente possível como por exemplo pelo uso de vacinas prébióticos ou probióticos Figura 5113 Objetivos e ações do esforço conjunto de OIE Organização Mundial de Sanidade Animal OMS Organização Mundial da Saúde e FAO Food and Agriculture Organization no combate à resistência microbiana denominado de Aliança Tripartite QUADRO 5114 Princípios consensuais recomendados para uso de antimicrobianos em animais de produção Usar antimicrobianos apenas sob a supervisão de médicosveterinários Usar apenas produtos que tenham indicação exclusiva como aditivo zootécnico e que tenham esta atividade cientificamente comprovada isto é evitar o uso indiscriminado de antimicrobianos como aditivos zootécnicos premixes núcleos rações medicadas etc Usar antimicrobianos apenas conforme a prescrição do médicoveterinário ou conforme indicação na bulaembalagem do produto Priorizar o uso na ração de antimicrobianos que não sejam absorvidos a partir do sistema digestório dos animais Não usar como aditivos ou com finalidade profilática os antimicrobianos que tenham relevância para a Medicina Humana e Veterinária em especial os criticamente importantes e tampouco aqueles empregados para fins terapêuticos ou metafiláticos em Medicina Veterinária Manter registro dos produtos usados do fabricante da posologia recomendada e do nome de quem prescreveu Obedecer aos períodos de carência ou de retirada dos antimicrobianos Nunca usar produtos piratas isto é aqueles que não tenham avaliação e registro nos órgãos governamentais no Brasil o Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Cuidar dos dejetos dos animais de maneira apropriada Ter sempre em mente que o uso contínuo de antimicrobianos pode acarretar a presença de resíduos nos produtos derivados dos animais tratados e causar a emergência de formas de bactérias resistentes A segurança em relação à produção de rações e alimentos para animais de produção é uma das características atuais mais importantes para a pecuária moderna uma vez que é o consumidor nacional ou de outros países que faz a escolha e define por este ou aquele produto de origem animal por esta ou aquela marca Esta atitude refletese por certo naquela dos grandes distribuidores destes produtos que acabam por definir padrões e critérios ligados aos mercados nacional e internacional de alimentos Clientes redes de distribuição e consumidores desejam transparência com relação às condições e aos métodos de produção e de processamento dos alimentos que consomem bem como dos procedimentos usados para assegurar a inocuidade dos alimentos Desta forma face às exigências dos consumidores de um mercado cada vez mais globalizado deve prevalecer em todos os elos da cadeia alimentar de produtos de origem animal from farm to table do campo à mesa o cumprimento dos padrões sanitários propostos internacionalmente pelo Codex alimentarius e pela OIE bem como pelo MAPA em nosso país quanto a produção transporte armazenamento e comercialização Isto vale não apenas para insumos e matériasprimas destinados à fabricação de alimentos para animais como também e principalmente para os antimicrobianos a serem usados e da maneira como empregálos Devese entender as demandas da sociedade e em consequência dos órgãos nacionais e internacionais de legislação em relação ao uso dos antimicrobianos em animais de produção como desafios como objetos de pesquisa e de avanço tecnológico como oportunidades para a produção de alimentos mais seguros e de um meio ambiente livre de contaminantes e de formas de resistência bacteriana BIBLIOGRAFIA Aarestrup F Sustainable farming Get pigs off antibiotics Nature v 486 p 465466 2012 Aaestrup FM The 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utilização de nutrientes fornecidos pela alimentação e por consequência o bom rendimento do lote O ecossistema gastrintestinal em poligástricos e monogástricos compreende uma aliança estável entre a microbiota residente a barreira epitelial as células imunes os mediadores e as secreções Cada um destes componentes é capaz de desenvolverse de modo independente contudo eles interagem entre si e são essenciais para o desenvolvimento completo e a funcionalidade adequada do sistema Caso algum desses componentes se altere o equilíbrio é rompido deixando uma porta aberta para a instalação de agentes patogênicos Um dos elementos mais importantes na manutenção do equilíbrio do sistema digestório é a microbiota residente que é uma barreira eficiente na prevenção de colonização ou proliferação de agentes potencialmente patogênicos Muitas das vezes as alterações gastrintestinais consequência de manejos inadequados produzem um desequilíbrio no balanço das populações bacterianas que pode se refletir na proliferação ou colonização de agentes potencialmente patogênicos A microecologia do trato intestinal é similar à ecologia do mundo macrobiológico em que pressões de seleção ocorrem pela característica de ser diverso de conter milhares de espécies não conhecidas e de populações da ordem de 1010 por grama de digesta Portanto a competição pelos nutrientes e nichos é muito mais intensa que em outros meio ambientes conhecidos Isto significa que mudanças nas dietas nos ingredientes das mesmas e adição ou alteração de aditivos podem resultar em uma troca muito rápida de populações bacterianas Diferentes compostos têm sido utilizados nos últimos 50 anos visando manter esse equilíbrio Algum deles de forma preventiva e outros de forma terapêutica A microbiota pode ser modificada de várias maneiras sendo duas as mais adequadas a direta pelo aporte de um substrato específico prébiótico para as bactérias benéficas ou administrandose diretamente estas bactérias probióticos ou a mistura de ambos simbióticos ou eubióticos b indireta utilizandose alguns aditivos que criam condições favoráveis no microambiente intestinal para a multiplicação de algumas bactérias benéficas p ex ácidos orgânicos ou substâncias que estimulem a resposta imune inata A seguir são descritos alguns dos grupos de produtos que interagem no microambiente intestinal para favorecer as populações bacterianas benéficas bem como algumas de suas características mecanismos de ação e aplicações nos animais PROBIÓTICOS Os produtos fermentados eram utilizados empiricamente antes de 1850 no tratamento das diarreias No final do século 19 Pasteur e Joubert observaram que diferentes amostras bacterianas podiam competir entre si interferindo no seu crescimento Sugeriuse então que bactérias não patogênicas poderiam ser usadas para o controle de bactérias patogênicas Assim em 1878 Lister isolou o denominado o Bacterium lactis a partir de uma cultura pura de leite fermentado Em 1885 Escherich descreveu a microbiota e no ano seguinte a colonização precoce do sistema gastrintestinal sugerindo seu efeito benéfico Em 1889 foi descoberto o papel relevante do Bifidobacterium em fezes de crianças alimentadas com leite materno A primeira cultura comercial utilizada em alguns produtos lácteos foi feita em Copenhagen e Kiel Mais tarde no início do século 20 Metchnikoff sugeriu que bactérias lácticas podiam ser usadas com o intuito de promover a saúde humana O Quadro 521 mostra alguns eventos cronológicos no desenvolvimento dos probióticos O termo probiótico foi provavelmente definido por Kollath em 1953 que o sugeriu para descrever complexos alimentares orgânicos e inorgânicos Um ano depois Vergio comparou os efeitos adversos dos antimicrobianos com fatores favoráveis emprestados pelos probióticos na microbiologia do intestino Lilly e Stillwell 1965 introduziram o termo probiótico para descrever substâncias produzidas por microrganismos que estimulavam ou promoviam o crescimento de outras bactérias Posteriormente Fuller 1989 denominou os probióticos de suplemento alimentar constituído de microrganismos vivos que beneficiavam a saúde do hospedeiro melhorando o balanço microbiano intestinal e levando à proteção contra as infecções gastrintestinais No final da década de 1990 os probióticos foram definidos como microrganismos vivos que após a ingestão exibiam efeitos benéficos sobre a função imune e o sistema gastrintestinal ficando incluídos na categoria de alimentos funcionais Em 2003 introduziuse o conceito de imunobiótico que incluía os probióticos que estimulavam a resposta do tecido linfoide associado às mucosas MALT mucosal associated lymphoid tissue e que são capazes de modular a resposta imune no intestino mediada por imunoglobulina A IgA secretora e de estimular o sistema imune sistêmico por meio das células produtoras de IgA Atualmente os probióticos são constituídos principalmente por cepas de microrganismos que produzem um efeito benéfico para as bactérias intestinais do hospedeiro e incluem bactérias dos gêneros Bifidobacterium Lactobacillus Enterococcus e algumas leveduras Algumas espécies de Saccharomyces também são utilizadas como probióticos e sua resistência a antibióticos é uma considerável vantagem que têm sobre os probióticos bacterianos Estes produtos são usados no alimento por período prolongado com o objetivo de incrementar o desempenho zootécnico ou prevenir distúrbios digestivos Os probióticos contêm uma ou mais cepas de microrganismos de identidade conhecida que geralmente são lactobacilos ou algumas bifidobactérias reconhecidas como sendo seguras aos hospedeiros GRAS generally recognized as safe Para que um produto seja considerado viável para produção em escala comercial ele deve ter as seguintes características a permanecer viável por períodos longos durante a estocagem e o uso no campo b ser capaz de sobreviver mas não necessariamente se multiplicar no intestino do hospedeiro c mostrar efeito benéfico no hospedeiro Alguns desses efeitos são apontados no Quadro 522 QUADRO 521 Eventos cronológicos no desenvolvimento dos probióticos Ano Conceito desenvolvidodescobrimento 1850 Uso de produtos fermentados empiricamente 1877 Pasteur e Joubert observaram atividade antagonista entre diferentes amostras bacterianas 1878 Lister isolou o Bacterium lactis em uma cultura de leite fermentado 1885 Descrição da microbiota no recémnascido e da amamentação materna 1886 Colonização precoce 1889 Descobrimento do Bifidobacterium em fezes de crianças alimentadas com leite materno 1890 Primeira cultura iniciadora comercial em produtos lácteos 1892 Associação positiva entre bactérias lácticas na estabilização da vagina 1900 Descobrimento do Lactobacillus acidophilus 1901 Bactérias acidolácticas industriais e Lactobacilli em fezes de crianças 19071908 Longevidade dos caucásicos relacionada ao alto consumo de produtos baseados em leite fermentado Efeito benéfico no intestino por bactérias procedentes do iogurte 1916 Substituição profilática por microrganismos não patogênicos diretamente após o nascimento 1936 Isolamento e aplicação bioterapêutica precoce do Lactobacillus casei Shirota 1953 Primeira sugestão e definição do termo probiótico 1954 Primeira definição de probiótico por Vergio 1955 Tratamento profilático de infecções agudas com bactérias fisiológicas 19621969 Caracterização de lactobacilos e bifidobactérias 1965 Definição de probiótico de Lilly e Stillwell 1966 Administração oral de lactobacilos benéficos 1973 Papel de lactobacilos e seus produtos de fermentação na atividade antitumoral e modificação de respostas biológicas 1974 Suplementos alimentares para animais para a manutenção do equilíbrio microbiano 1977 Modulação da resposta imune 1989 Definição de Fuller suplementos alimentares microbianos vivos que beneficiam o hospedeiro pela melhora do balanço microbiano 1992 Definição melhorada por Havenaar et al culturas únicas ou misturadas de microrganismos vivos que aplicados no homem ou nos animais beneficiam o hospedeiro pela melhora das propriedades da microbiota residente 1998 Salminen et al propuseram incluir microrganismos viáveis bactérias ou leveduras que exibem um efeito benéfico na saúde do hospedeiro quando são ingeridos 1999 Probióticos são preparações viáveis em alimentos ou suplementos na dieta que melhoram a saúde de humanos e animais EU Expert Group on Functional Foods in Europe Os probióticos não devem ser confundidos com os produtos que promovem a exclusão competitiva em aves estes últimos são uma associação de bactérias anaeróbicas não patogênicas que são administradas apenas no primeiro dia de vida do pintinho visando prevenir a colonização intestinal por Salmonella sp e Campylobacter sp Há estudos também mostrando os efeitos da exclusão competitiva em suínos QUADRO 522 Efeitos benéficos na saúde animal propiciados por algumas bactérias lácticas Efeito benéfico na saúde Mecanismo Cepa Controle da diarreia produzida por bactérias vírus Imunidade local através da resposta de IgA Lactobacillus rhamnosus GG ou antibióticos específica a agentes patogênicos Lactobacillus reuteri Lactobacillus acidophilus LB Enterococcus faecium Inativação e redução de bactérias patogênicas Produção de sustâncias antimicrobianas e exclusão competitiva Lactococcus lactis Pediococcus acidilacti Estimulação direta do sistema imune na superfície mucosa do intestino Estimulação via células linfoides localizadas no sistema gastrintestinal Lactobacillus gasseri CT5 Lactobacillus reuteri CT7 Foi sugerido que os probióticos tenham as seguintes propriedades e funções a capacidade de aderência ao tecido epitelial do hospedeiro b acidorresistência e tolerância à bile c capacidade de eliminação de patógenos ou redução da aderência dos mesmos d produção de ácidos peróxido de hidrogênio e bacteriocinas antagonistas do crescimento de patógenos e serem seguros ou inócuos portanto não patogênicos e não carcinogênicos f serem capazes de melhorar a microbiota intestinal Ainda os probióticos aumentam a proporção de espécies de lactobacilos e de outras bactérias acidolácticas no intestino delgado e produzem modificações nas células de Goblet e na dinâmica da mucina que influenciam a saúde e a função intestinais Atualmente os probióticos estão sendo utilizados como uma alternativa eficaz aos agentes melhoradores do desempenho zootécnico em animais de produção e sua utilização tem mostrado algum efeito positivo na resistência orgânica às doenças Modo de ação Têm sido propostos diferentes modos de ação para os probióticos Alguns efeitos têm sido testados in vivo e in vitro dentre os com maior importância destacamse os descritos a seguir Efeitos na barreira intestinal A Figura 521 ilustra as barreiras intestinais que se opõem às infecções A mucosa intestinal constitui uma barreira epitelial impedindo a contaminação bacteriana em tecidos intersticiais e permitindo o transporte de água e nutrientes A microbiota autóctone ou seja a microbiota residente exerce um papel importante na manutenção da integridade do hospedeiro pois impede o estabelecimento de bactérias patogênicas no sistema gastrintestinal degrada produtos tóxicos e participa da modulação do sistema imune dos hospedeiros Esse conjunto de fatores foi denominado de efeito barreira As disbioses ou seja o desequilíbrio da microbiota intestinal que pode ocorrer por exemplo após a antibioticoterapia podem favorecer a colonização por bactérias patogênicas Os probióticos por sua vez são capazes de atuar nos componentes da barreira intestinal fortalecendo as junções do epitélio intestinal induzindo a produção de mucina de HSP heat shock protein de IgA e de βdefensina A imunomodulação mediada por probióticos ocorre por meio da estimulação das células dendríticas As células dendríticas reconhecedoras de antígenos se comportam como o eixo central nas propriedades protetoras dos probióticos Estas células expressam os toll like receptors TLRs e os nucleotide binding oligomerization domain NODs por intermédio dos quais as bactérias regulam o fenótipo e a produção de citocinas Um dos mais importantes efeitos dos TLRs nas células epiteliais intestinais CEIs é a indução da produção de algumas citocinas As citocinas secretadas têm participação na regeneração celular na inibição da apoptose celular e na proliferação e diferenciação de células do sistema imune como por exemplo em células T ou em enterócitos As células T estimulam a produção de anticorpos como a IgA essa imunoglobulina é considerada a primeira classe de anticorpos secretada nos mamíferos e nas aves A IgA previne a aderência e a colonização por bactérias patogênicas neutraliza toxinas de vírus bactérias e fungos bem como promove a imunidade da mucosa Figura 521 Barreiras intestinais contra as infecções HCl ácido clorídrico SIgA imunoglobulina A secretória Efeitos antimicrobianos As evidências científicas dos últimos anos têm demonstrado que a utilização de probióticos pode levar à inibição do crescimento de microrganismos autóctones e de potenciais agentes patogênicos por meio de vários mecanismos Entre eles podem ser citados a capacidade das bactérias probióticas de diminuir o pH do lúmen intestinal secretar proteínas bactericidas bacteriocinas e inibir a adesão às CEIs Figura 522 Os probióticos também promovem a produção de defensinas e influenciam a produção de criptidinas substâncias antibacterianas de baixo peso molecular produzidas pelas CEIs Os produtos de metabolismo produzidos por bactérias probióticas são capazes de inibir o crescimento de outros microrganismos A produção dessas substâncias inibitórias denominadas de bacteriocinas contribui para a manutenção do equilíbrio microbiano não permitindo a supercolonização de determinado microrganismo As bacteriocinas são peptídios proteínas ou glicoproteínas produzidas nos ribossomos de muitas espécies bacterianas Geralmente são solúveis em água atuam em baixas concentrações inibem bactérias gram positivas e têm uma ação deletéria em bactérias gramnegativas penetrando na membrana externa das mesmas e induzindo sua inativação As bactérias patogênicas são inibidas na presença das bacteriocinas permitindo maior eficiência na assimilação de nutrientes e favorecendo o ganho de peso Um exemplo de uma bacteriocina amplamente estudada sob o aspecto bioquímico e genético é a lactacina F produzida pelo Lactobacillus johnsonii VPI 11088 Outro composto com ação antimicrobiana produzido pelos microrganismos probióticos é o peróxido de hidrogênio H2O2 O H2O2 é produzido pelas bactérias probióticas na presença de oxigênio como resultado da ação da flavoproteína denominada Laminoácido oxidase ou da dinucleotídeo adenina nicotinamida NADH O efeito antimicrobiano do H2O2 é resultado da oxidação de grupos sulfidrila que causam a desnaturação de enzimas e portanto a partir da peroxidação de lipídios da membrana O H2O2 aumenta a permeabilidade da membrana sendo também um precursor da produção de radicais livres bactericidas como os radicais superóxido O2 e hidroxila OH os quais danificam o DNA bacteriano O dióxido de carbono CO2 produzido principalmente por bactérias acidolácticas heterofermentativas é outro composto com ação antimicrobiana O CO2 produz um ambiente anaeróbico que inibe as descarboxilações enzimáticas ao mesmo tempo o acúmulo de CO2 nas proximidades das membranas lipídicas causa disfunção da permeabilidade das mesmas Figura 522 Modo de ação dos probióticos Assim temse produção de substâncias antimicrobianas as bactérias probióticas diminuem o pH do lúmen intestinal secretam proteínas bactericidas bacteriocinas interferem com a produção de defensinas e influenciam a produção de criptidinas substâncias antibacterianas de baixo peso molecular produzidas pelas células epiteliais intestinais competição por nutrientes e produção de SCFA ácidos graxos de cadeia curta os probióticos competem pelos nutrientes disponíveis e essenciais no intestino interferindo com a sua utilização por parte de agentes patogênicos aumento da função de barreira tanto as bactérias probióticas como a estimulação da imunidade inespecífica aumentam a função de barreira que reduz a adesão dos agentes patogênicos competição pelos lugares de união no epitélio interferem com a adesão competindo pelos receptores das células epiteliais intestinais imunomodulação os probióticos têm a capacidade de interagir com as células epiteliais intestinais da mucosa e estimulam a imunidade intestinal inespecífica Efeitos na resposta inflamatória das células epiteliais Os probióticos podem influenciar a produção de citocinas pelas CEIs Já foi demonstrado que grupos de bactérias probióticas podem modular a expressão de genes associados à produção de certas citocinas que têm a capacidade de inibir a atividade inflamatória não apenas aumentando a expressão de alguns genes que regulam a resposta inflamatória mas também ativando transitoriamente alguns genes que inibem a inflamação no trato intestinal Efeitos na imunoestimulação de células do trato entérico O sistema imune intestinal constitui a parte maior e mais complexa do sistema imune tanto nos animais como no homem Seu principal componente é denominado de tecido linfoide associado ao intestino GALT da abreviação do inglês gutassociated lymphoid tissue que nas diferentes espécies animais é caracterizado como a organizado constituído por folículos linfoides associados ou placas de Peyer e gânglios linfáticos mesentéricos e b difuso composto por populações dispersas de linfócitos no epitélio e na lâmina própria A parede intestinal contém macrófagos células apresentadoras de antígeno células dendríticas e linfócitos T e B Os tecidos linfoides associados à mucosa intestinal desempenham papel importante como primeira linha de defesa contra patógenos ingeridos influenciando a resposta imunológica sistêmica representada por linfonodos dispersos pelo organismo e pelo baço Dessa forma a administração oral de probióticos resulta em uma resposta imune sistêmica não somente do sistema gastrintestinal como também de outros sistemas como por exemplo o reprodutivo e o respiratório Os probióticos têm a capacidade de interagir com as células epiteliais intestinais da mucosa modulando a imunidade intestinal inespecífica Figura 522 Estudos têm mostrado que alguns lactobacilos podem estimular o sistema imune intestinal produzindo IgA ou ativando as células natural killer NK Outros efeitos imunomoduladores estão relacionados ao aumento da atividade fagocítica e à promoção da proliferação de células B e consequentemente de IgA e IgG Os probióticos também podem estimular a produção de citocinas como por exemplo as citocinas antiinflamatórias interleucina 10 IL10 fator de necrose tumoral β TNFβ reduzindo ao mesmo tempo as citocinas próinflamatórias TNFα inferferonaγ IFNγ IL8 Também apresentam a capacidade de estimular vários tipos de células linfoides de forma direta e indireta regulando a produção de células T e de células dendríticas que por sua vez são responsáveis pela apresentação de antígenos e pela resposta imune específica A resposta imunológica dos probióticos está diretamente relacionada com as espécies bacterianas em que atuam e até mesmo com diferentes cepas pertencentes a uma mesma espécie bacteriana portanto os efeitos benéficos de uma cepa probiótica não podem ser extrapolados de modo simplista para outras cepas da mesma espécie Como exemplo podese citar o Lactobacillus acidophilus que aumenta a proliferação de linfócitos no baço de camundongos enquanto o Lactobacillus casei e o Lactobacillus rhamnosus a inibem Efeitos na inibição de agentes patogênicos intestinais Estudos experimentais em roedores sugeriram que o mais importante mecanismo de ação dos probióticos está associado com a sua capacidade de interferir com a adesão e consequente invasão das bactérias patogênicas Figura 522 A competição por receptores da mucosa intestinal é um dos mecanismos propostos para explicar os efeitos dos probióticos A capacidade de aderência é um mecanismo primordial para a multiplicação e sobrevivência dos microrganismos tanto na pele como em mucosas nas quais podem desenvolverse bactérias patogênicas e não patogênicas A exclusão competitiva ocorre a partir do momento em que o animal entra em contato com estes microrganismos Alguns probióticos também produzem bacteriocinas para inibir a colonização de agentes patogênicos porém seu papel na inibição in vivo é limitado Metabólitos de baixo peso molecular como peróxido de hidrogênio ácidos láctico e acético e compostos aromáticos são também muito importantes para que os probióticos exerçam seus efeitos inibitórios contra os microrganismos patogênicos Atualmente utilizamse produtos contendo bactérias anaeróbicas não patogênicas para prevenir a colonização por Salmonella spp Campylobacter sp e outras bactérias no sistema digestório Este mecanismo ocorre com a ocupação dos sítios ou receptores de mucosa do sistema digestório pelo probiótico Efeitos anticarcinogênicos Os efeitos anticarcinogênicos de algumas bactérias probióticas devese ao fato de as mesmas se ligarem e degradarem agentes prócarcinogênicos de produzirem compostos antimutagênicos de modularem enzimas prócarcinogênicas no intestino e de suprimirem tumores via ativação do sistema imune As bactérias intestinais desempenham um papel importante em casos de câncer de cólon uma vez que animais germfree induzidos quimicamente para este tipo de doença apresentaram incidência menor de tumores quando comparados com animais convencionais Por outro lado há relato Gomes e Malcata 2002 de que bactérias probióticas podem estar associadas à carcinogênese intestinal Estudos têm sido realizados nessa área para compreender melhor as propriedades anticarcinogênicas dos probióticos Efeitos na competição por nutrientes A capacidade metabólica das bactérias presentes no intestino grosso é grande e qualquer substrato ingerido está sujeito a fermentação bacteriana Os produtos da fermentação bacteriana são principalmente ácido láctico ácidos graxos de cadeia curta e gases voláteis como o CO2 metano e hidrogênio O intestino é uma região repleta de nutrientes oriundos da alimentação cuja composição influencia diretamente a microbiota entérica portanto a composição dos alimentos é essencial para a modulação da microbiota entérica Alterações significativas na composição da microbiota ocorrem em casos de mudanças de dieta surgindo distúrbios entéricos que interferem com o ganho de peso e com a conversão alimentar dos animais O uso de probióticos nesta situação leva a maior produção de enzimas lipolíticas amilolíticas e proteolíticas contribuindo para maior eficiência alimentar As bactérias probióticas também competem pelos nutrientes disponibilizados através dos alimentos interferindo consequentemente para o não crescimento de bactérias patogênicas Um exemplo disso é a utilização de carboidratos pelas bactérias probióticas uma vez que estes são necessários para o desenvolvimento do Clostridium difficille Por outro lado os probióticos também podem ter um efeito competitivo por nutrientes com o hospedeiro especialmente quando se trata do consumo de glicose e de aminoácidos Nos ruminantes acreditase que os probióticos atuem principalmente das seguintes formas Estimulação de fungos nativos do rúmen Há estudos demonstrando in vitro que o Aspergillus oryzae estimula o crescimento de Neosallimistic frontalis o qual completa ciclos metabólicos desdobrando nutrientes complexos em substâncias mais simples e assim permitindo uma absorção mais rápida e eficiente desses nutrientes Aumento no número de bactérias celulolíticas no rúmen Alguns estudos experimentais demonstraram que Saccharomyces cerevisiae estimula o crescimento de Fibrobacter saccinogenes aumentando o metabolismo da celulose Aumento do metabolismo no rúmen A presença de bactérias fermentadoras como Selenomonas ruminantium diminui a concentração do ácido láctico e consequentemente a redução do pH que elimina a produção de bactérias patogênicas sensíveis ao pH Remoção de açúcares substâncias tóxicas metais pesados e oxigênio O rúmen é um exemplo de local onde ocorre interação microbiana diferentes microrganismos iniciam um processo metabólico que pode ser finalizado por outras espécies microbianas Dessa forma bactérias probióticas podem interferir nos processos metabólicos de diferentes espécies bacterianas e fúngicas do rúmen eliminando substâncias tóxicas e metais pesados interferindo com a presença de oxigênio e açúcares possibilitando assim o crescimento de bactérias celulolíticas São ainda efeitos atribuídos aos probióticos aumento da síntese de proteína redução da produção de amônia e metano diminuição da concentração de lactatos modificação no perfil e na produção de ácidos graxos voláteis aumento na digestão de fibras aumento no fluxo de proteína no duodeno e melhora no perfil de aminoácidos assim como um efeito regulador do pH ruminal Efeitos benéficos Os probióticos são bastante seguros quando comparados aos antimicrobianos antibióticos e quimioterápicos utilizados como aditivos nas rações de animais de produção acreditase sejam eles uma alternativa efetiva e aceitável que maximiza a eficiência do crescimento do animal e garante ao consumidor um produto final isento de resíduos medicamentosos Os principais efeitos benéficos dos probióticos para os animais são Favorecimento do crescimento da microbiota intestinal normal mantendo o seu equilíbrio e impedindo a instalação de bactérias patogênicas Prevenção de infecções do trato intestinal por interferir de diferentes maneiras nas bactérias patogênicas prevenindo a adesão e a colonização do trato intestinal Estimulação da imunidade local possivelmente por estimular a produção de IgA no intestino que por sua vez previne a colonização por bactérias patogênicas Além disso estimulam a produção de IgG sérica e contribuem para o aumento da resistência inespecífica a doenças Redução de reações inflamatórias devido à sua capacidade de proteger o intestino de agentes nocivos estimulando mais rapidamente os processos regenerativos da mucosa entérica Regulação da motilidade intestinal pelo balanço entre solutos e líquidos dentro do intestino o que regula a motilidade intestinal e favorece a absorção de nutrientes Há estudos mostrando que os probióticos diminuem a viscosidade do conteúdo intestinal permitindo maior absorção de nutrientes e aumentando o ganho de peso e a conversão alimentar dos animais Para que os probióticos possam apresentar seus efeitos benéficos é necessário que ocorra a colonização bacteriana no trato intestinal Nesse sentido a capacidade de aderência é uma propriedade fundamental dos probióticos Lembrese mais uma vez que a aderência à mucosa permite a multiplicação das bactérias e um maior tempo de permanência das mesmas no trato entérico impedindo assim a eliminação através do peristaltismo do intestino A falta de eficiência em promover o ganho de peso pode ser atribuída à ausência na expressão de fatores de aderência produção de bacteriocinas e atividade enzimática in vivo Todos estes fatores associados melhoram a digestibilidade do alimento aumentam a imunidade do animal e contribuem para a eliminação de possíveis patógenos entéricos Mostrouse por exemplo que o Lactobacillus salivarius isolado do papo de frangos foi eficiente na composição de um probiótico este apresentava capacidade de aderência às células epiteliais do intestino atividade antagonista altamente produtora de bacteriocinas e outros metabólitos contra algumas bactérias patogênicas e sua alta competitividade in vivo se refletiu na sua velocidade de crescimento no ambiente intestinal Ressaltese assim que o fator de adesão e a colonização são características muito importantes na seleção das bactérias que compõem os probióticos pois estas terão a capacidade de ocupar os sítios e bloquear os receptores celulares onde poderiam vir a ser encontradas bactérias potencialmente patogênicas Existe suficiente evidência científica para sugerir que algumas bactérias acidolácticas possam ser utilizadas como uma ferramenta prática relevante devido aos seus mecanismos de ligação que inativam micotoxinas Este novo conhecimento e os mecanismos pelos quais isto acontece são de muita importância nos métodos de processamento de alimentos Demonstrouse que a aflatoxina B1 pode ligarse à superfície bacteriana de duas cepas de Lactobacillus rhamnosus provavelmente nos exopolissacarídeos sendo capaz de reduzir a absorção de aflatoxina B1 em aves de 1 semana de idade mostrando que o complexo é estável por pelo menos uma hora Estes resultados sugerem que a descontaminação das dietas ou alimentos para animais pode realizarse pela adição de bactérias acidolácticas probióticas não viáveis prevenindo a ligação das aflatoxinas ao sistema gastrintestinal e sua remoção via fezes sem efeitos nocivos para o hospedeiro Seleção de cepas apropriadas A seleção de novas cepas e a elaboração de novos produtos são um desafio tanto para a ciência como para a indústria O objetivo principal é selecionar cepas microbianas com uma ou mais propriedades funcionais testadas e comprovadas É importante que a seleção seja realizada com base em evidências científicas de eficácia inocuidade para o consumo e a possibilidade de determinação do componente eficaz Os critérioschave na seleção de uma cepa são os seguintes Aspectos gerais origem identidade e resistência a mutações Aspectos técnicos aspectos do crescimento in vitro e durante o processamento sobrevivência e viabilidade durante o transporte e estocagem Aspectos fisiológicos gerais resistência ao estresse do meio ambiente e aos fatores antimicrobianos existentes no sistema gastrintestinal e ao epitélio intestinal Aspectos funcionais capacidade de aderência e colonização da mucosa competitividade antagonismo específico contra agentes patogênicos estimulação da resposta imune estimulação seletiva de bactérias residentes e estimulação do crescimento das bactérias intestinais normais Aspectos de segurança não ser invasiva não apresentar fatores de virulência e de genes de resistência Uso de probióticos nos animais O uso de probióticos está crescendo rapidamente sobretudo em animais produtores de alimento pois há relatos que mostram serem eles capazes de auxiliar o ganho de peso e a conversão alimentar melhorando a produção e a qualidade de produtos como leite e ovos além de promover o controle de patógenos que causam toxinfecção alimentar no homem como Salmonella spp Campylobacter sp Listeria sp Escherichia coli O157H7 entre outras O Quadro 523 mostra os probióticos utilizados como aditivos zootécnicos equilibradores da microbiota em diferentes espécies animais A maior parte dos probióticos que contém Lactobacillus Enterococcus e Bifidobacterium são formulados em associações com o intuito de melhorar os índices zootécnicos e o controle de patógenos alimentares O Quadro 524 apresenta alguns probióticos e os produtos de exclusão competitiva disponíveis no comércio para uso em animais de produção e sua composição mostrando que a maioria possui associação de microrganismos QUADRO 523 Probióticos utilizados como agentes melhoradores do desempenho zootécnico em diferentes espécies animais Microrganismo Espécie ou categoria de animal Bacillus cereus var toyoi Frangos de corte poedeiras gado bovino de corte coelhos para engorda Bacillus licheniformis Leitões Bacillus subtilis Marrãs suíno de corte frangos e perus de corte Enterococcus faecium Gado bovino de corte suíno de corte e leitões frango de corte Lactobacillus casei Lactobacillus plantarum Lactobacillus rhamnosus Leitões Pediococcus acidilacti Frango de corte leitões Saccharomyces cerevisiae Coelhos leitões vacas leiteiras gado bovino para corte Streptococcus infantarius Gado bovino Fonte Comissão Europeia de Proteção e Saúde do Consumidor Animais de produção Aves Experimentos têm sido realizados com preparações probióticas para estabelecer a capacidade dos mesmos em prevenir reduzir ou inibir a colonização do trato intestinal das aves por agentes patogênicos As cepas que apresentaram maior eficácia foram Lactobacillus salivarium em pintinhos de um dia Saccharomyces boulardii em desafios experimentais com S enteritidis e S typhimurium e a associação de Lactobacillus acidophilus com Streptococcus faecium que reduziu a quantidade de Campylobacter jejuni em aves Algumas espécies de lactobacilos têm efeito diferente dependendo do agente por exemplo Lactobacillus reuteri é capaz de reduzir a contaminação por Clostridium perfringens e não por S enteritidis Alguns trabalhos mostram que a utilização de probióticos em aves poedeiras pode aumentar a produção de ovos e melhorar a qualidade da casca do ovo Em frangos de corte descrevese um aumento significativo do ganho de peso bem como da conversão alimentar Os probióticos também aumentam a produção de anticorpos em frangos promovendo estimulação da resposta imune inespecífica a qual é importante na resistência às doenças Os probióticos em poedeiras e em frangos de corte reduzem a colonização de bactérias patogênicas como por exemplo Salmonella e Campylobacter Este fato é relevante por promover inibição de agentes bacterianos patogênicos e ainda por prevenir toxinfecções alimentares Bovinos Atualmente os probióticos constituem uma alternativa relevante à utilização de antimicrobianos como agentes melhoradores do desempenho zootécnico de origem química na indústria de produção de gado bovino A utilização de microrganismos como levedura para melhorar a eficiência digestiva e produtiva em ruminantes apresenta dados obtidos desde a década de 1950 tanto no relacionado com o aumento da produção de leite como no que concerne ao ganho de peso em gado de corte Nos últimos anos o interesse nestes produtos levou a sua maior utilização pois são frequentemente indicados para melhorar a produtividade A utilização de leveduras como Saccharomyces cerevisiae tem apresentado excelente resposta em ruminantes tendo sido descritos a aumento da taxa inicial da digestão da matéria seca ruminal nas primeiras 24 h de administração e aumento da atividade ruminal b estabilização do pH ruminal devido à habilidade da levedura em prevenir o acúmulo de ácido láctico no rúmen c alteração do metabolismo do nitrogênio ruminal refletindose em menor concentração de amônia e em aumento da concentração de bactérias ruminais fato este acompanhado por maior fluxo de nitrogênio bacteriano para o intestino delgado d mudança na população microbiana do rúmen com aumento das bactérias anaeróbicas celulolíticas proteolíticas e daquelas que utilizam ácido láctico QUADRO 524 Probióticos e produtos de exclusão competitivos comercializados espécie animal indicada e composição Classe Produto comercial fabricante Espécie animal indicada Composição Probiótico Gallipro CHR Hansen Aves Vários resistentes à temperatura de peletização Bio Gus Biogenic Group Aves e suínos Saccharomyces cerevisiae Bacillus subtilis Aspergillus oryzae Biotop Fatec Aves e suínos Bacillus subtilis Citosima Laborclin Equinos Lactobacillus acidophilus Colostrum Biocamp Frangos e aves adultas Bactérias anaeróbicas Enterococcus spp Bactérias lácticas Florafort Lab Viafort Bovinos caprinos ovinos suínos caninos e felinos Bifidobacterium bifidum Enterococcus faecium Lactbacillus acidophilus Lactobacillus plantarum Saccharomyces cerevisiae Protexin Novartis Aves suínos bovinos ovinos Lactobacillus plantarum Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus acidophilus Lactobacillus rhamnosus Bifidobacterium bifidum Streptococcus thermophilus Enterococcus faecium Produto deexclusão competitiva Aviguard Bayer SA Galinhas Bactérias liofilizadas anaeróbicas Enterococcus sp Lactobacillus sp Broilact Imuvet Comercial Ltda Aves Enterococcus spp Lactobacillus spp Bactérias anaeróbicas Bactéria coliformes não patogênicas MSC Mucosal Start Culture Wayne Farms EUA Galinhas Bactérias anaeróbicas Enterococcus sp Lactobacillus sp obtidas da mucosa de aves livres de patógenos Os probióticos têm papel importante nos sistemas de criações intensivas de bovinos especialmente em bovinos de leite Muitos produtores e médicosveterinários têm inoculado fluido ruminal de animais sadios em animais doentes para estimular a função do rúmen e melhorar o consumo de matéria seca pelos mesmos Porém esta prática não está alicerçada em estudos controlados que documentem a eficácia do procedimento também não existem produtos comerciais formulados tomando como base neste conceito No entanto há muitos probióticos contendo misturas bacterianas para uso em dietas de ruminantes eles frequentemente contêm misturas de lactobacilos bifidobactérias e enterococos entre outras O benefício destes produtos especialmente das misturas de lactobacilos seria decorrência da sua atividade na primeira parte do intestino e não no rúmen Os resultados que proporcionam estão relacionados com o aumento da produção de leite e de gordura usada na produção de manteiga por induzir o equilíbrio tanto da microbiota ruminal como da intestinal Alguns estudos realizados com L acidophilus demonstraram redução tanto da ocorrência de diarreia como da contagem de bactérias coliformes Em vacas leiteiras em produção o L acidophilus aumentou a produção de leite tendose sugerido que a suplementação com este microrganismo poderia ter um efeito benéfico especialmente durante o período de seca Equinos Os cavalos especialmente aqueles de trabalho e de esporte estão submetidos ao estresse permanente e predispostos às infecções do sistema digestório o que afeta o rendimento e o desenvolvimento muscular Vários estudos mostraram eficácia dos probióticos no controle de diarreias em animais jovens reduzindo o quadro clínico de desidratação e consequentemente morte destes animais Porém apesar de não existirem critérios definitivos que avaliem a eficácia destes produtos em equinos um estudo realizado para identificar bactérias lácticas que poderiam ser benéficas em cavalos mostrou que o Lactobacillus pentosus WE7 apresenta propriedades tanto in vivo como in vitro propriedades estas que podem ser úteis na prevenção e no tratamento de doenças entéricas nesta espécie Suínos Os três principais tipos de probióticos utilizados em suínos são os Lactobacilli viáveis e não viáveis e os Enterococci faecium viáveis Em decorrência das mudanças que ocorrem nos leitões no período de desmame e que sabidamente afetam o consumo de alimento propiciando o aparecimento de doenças principalmente diarreicas preconizase o uso dos probióticos na etapa de desmame nesta fase eles melhoram a conversão alimentar fato este provavelmente relacionado à modificação da microbiota residente e a uma redução concomitante da ocorrência de problemas digestivos Os suínos produzidos em criações intensivas são submetidos ao estresse devido ao crescimento rápido e ao aparecimento de complicações entéricas por Escherichia coli enterotoxigênica Clostridium perfringens e outros patógenos entéricos que causam desidratação alterações no ganho de peso e morte de leitões recémnascidos Outro fator que diminui a produção de suínos é o surgimento de diarreias no pósdesmame devido à mudança de ração por alteração na composição do alimento O uso de probióticos nesta fase crítica reduz significativamente o quadro clínico de diarreia no pósdesmame permitindo a adição de níveis baixos de antibióticos à ração evitando desta forma ocorrência de alterações na microbiota intestinal que podem inclusive favorecer o aparecimento de bactérias multirresistentes Em suínos os probióticos contendo lactobacilos algumas espécies de Bacillus Enterococcus Bacteroides e outros têm mostrado alguma eficácia na prevenção de doenças infecciosas associadas à diarreia A administração de probióticos melhorou o ganho de peso vivo a conversão alimentar e a taxa de sobrevivência nos leitões Os lactobacilos adicionados à dieta melhoraram também a resposta imune dos leitões desmamados às 4 semanas de idade com redução significativa da ocorrência de diarreias e de mortalidade Lagomorfos Os lagomorfos coelhos são animais herbívoros e parte dos alimentos são digeridos no ceco local densamente colonizado por bactérias A maioria dos estudos tem focado a microbiota anaeróbica do ceco e as bactérias patogênicas da microbiota intestinal A microbiota intestinal dos coelhos é predominantemente composta por bactérias anaeróbicas bactérias gramnegativas como as dos gêneros Enterobacter e Escherichia e em menor quantidade por bactérias grampositivas como as dos gêneros Bacillus Enterococcus e Staphylococcus Diferentemente do que ocorre com outros mamíferos o gênero Lactobacillus não é uma das principais bactérias presentes no intestino dos lagomorfos Afecções gastrintestinais são comumente descritas em coelhos e nestes casos é frequente a administração de probióticos para aliviar os sinais clínicos probióticos são também usados profilaticamente nesta espécie para minimizar os efeitos adversos observados na microbiota intestinal durante a antibioticoterapia Porém há poucos relatos na literatura sobre os efeitos de probióticos em coelhos apesar de estes também serem usados nesta espécie como modelo de pesquisa para uso de tais agentes em seres humanos Evidências preliminares em criações comerciais de coelhos de corte sugerem que os probióticos promovam vários benefícios à saúde desses animais como por exemplo aumento da produtividade diminuição do intervalo entre os partos e o acasalamento redução do intervalo entre a amamentação e o próximo parto aumento do ganho de peso e efeito imunoestimulante Diferentes probióticos comerciais têm sido testados em criações comerciais de coelhos apresentando resultados variáveis Neste sentido embora alguns estudos com probióticos à base de Saccharomyces cerevisiae relatem boa eficácia em outros não foram observadas alterações significantes na microbiota intestinal após a suplementação seja com esta bactéria ou com Enterococcus faecium Deve ser salientado no entanto que os melhores resultados foram obtidos sempre em criações que apresentavam condições precárias de manejo Aquicultura Em aquicultura é comum a ocorrência de doenças causadas por bactérias vírus fungos algas e parasitos refletindose em grandes perdas econômicas A intensificação da aquicultura e a globalização do comércio de produtos levaram também ao desenvolvimento da indústria dos probióticos nesta área Durante alguns anos era prática comum a utilização injustificada de aditivos químicos que contaminavam o meio ambiente e também a administração de medicamentos como antiparasitários e antimicrobianos para prevenção de doenças Essas práticas resultaram no desenvolvimento de parasitos e bactérias resistentes aos agentes empregados Com isso a utilização de probióticos nessa área vem ganhando progressivamente maior espaço Na aquicultura o objetivo principal da utilização dos probióticos é manter ou restabelecer uma relação favorável ou equilíbrio entre a microbiota residente e os microrganismos patogênicos que constituem a microbiota do sistema digestório dos peixes A maioria dos probióticos utilizados na aquicultura é composta por bactérias fotossintéticas ou leveduras e por bactérias dos gêneros Bacillus Rhodobacter Rhodococcus Streptococcus entre outras Os efeitos benéficos destes produtos incluem contribuição enzimática à digestão melhora do valor do alimento inibição de microrganismos patogênicos atividades antimutagênica e anticarcinogênica atividade antiviral promoção do crescimento e aumento da resposta imune Em relação ao meio ambiente de criação auxiliam na reciclagem de nutrientes da água na decomposição da matéria orgânica e consequentemente na melhora da qualidade da água este último item tem sido positivamente associado a melhora dos índices produtivos Cada vez mais estudos relacionados com a suplementação de probióticos na dieta desses animais têm sido associados com melhora do crescimento e da taxa de conversão alimentar redução da mortalidade melhora na digestão e absorção de nutrientes O desempenho mais promissor tem sido relatado aos probióticos compostos por Bacillus sp Animais de companhia Cães e gatos A microbiota intestinal de cães e gatos é composta predominantemente pelos filos Firmicutes Bacteroidetes Proteobacteria e Fusobacteria bem como pelo Eubacterium em gatos Podem ser observadas diferenças na composição da microbiota intestinal entre cães e gatos na distinção dos gêneros e de espécies bacterianas Lactobacillus acidophilus Lactobacillus fermentum Lactobacillus rhamnosus e Lactobacillus salivarius são comumente descritos na microbiota intestinal de cães saudáveis Em gatos as espécies mais observadas são Lactobacillus acidophilus Lactobacillus salivarius Lactobacillus johnsonii Lactobacillus reuteri e Lactobacillus sakei A bifidobactéria é encontrada em maior proporção em felinos No entanto gatos com doença inflamatória intestinal apresentam diminuição significante de bifidobactéria na microbiota intestinal o que mostra que o desequilíbrio da microbiota intestinal pode contribuir para o desenvolvimento de doenças Assim a indústria de rações tem tentado melhorar a composição das dietas adicionando probióticos visando contribuir para a melhora da saúde dos animais contudo vale ressaltar que ainda existem poucos estudos nessa área Sabese que para exibirem melhor os seus efeitos benéficos os probióticos devem ser originados da própria microbiota do hospedeiro no entanto os microrganismos utilizados atualmente como probióticos em cães e gatos não são específicos do sistema gastrintestinal desses animais Estudos com probióticos nestas espécies animais têm apresentado resultados promissores como por exemplo em prevenção e tratamento da gastroenterite aguda tratamento da doença inflamatória intestinal prevenção de alergias tratamento da obesidade infecções do trato urogenital gastrites por Helicobacter e infecções parasitárias Outro fato que tem incrementado a pesquisa relacionada aos probióticos em animais de companhia se refere à preocupação com alterações na microbiota intestinal que se manifestam a longo prazo podendo induzir o surgimento de bactérias multirresistentes Neste contexto devido à proximidade destes animais com seus proprietários essas bactérias multirresistentes poderiam ser transferidas ao homem tornandose um problema de saúde pública Aves de companhia O interesse das pessoas por aves como animais de estimação é grande e vem se tornando cada vez mais frequente Algumas espécies apresentam grande longevidade em cativeiro e é comum a ocorrência nelas de afecções gastrintestinais devido ao manejo inadequado dos animais As bactérias que colonizam o trato intestinal precocemente tendem a persistir ao longo da vida da ave e a formação dessa microbiota se dá imediatamente após o nascimento Embora existam poucos estudos que descrevem a microbiota intestinal dessas aves sugerese que ela seja composta principalmente por bactérias grampositivas como Bacillus Bifidobacterium Lactobacillus Bacteroides Enterococcus Staphylococcus e Streptococcus Embora a suplementação com probióticos em aves de companhia venha sendo amplamente utilizada não se encontra comprovação de sua eficácia na literatura Neste sentido em um estudo realizado em periquitos australianos com alta mortalidade devido a um surto por Escherichia coli patogênica observouse melhora após a administração de uma formulação contendo probiótico destinada para aves e répteis em outros estudos empregandose filhotes de psitacídeos alimentados com ração contendo probióticos formulados para vacas e cabras não se constatou melhora significativa na taxa de crescimento e de sobrevivência das aves Assim parece que está sendo reforçada a hipótese de que estes produtos para serem eficazes devem ser espécie específicos Répteis A microbiota intestinal dos répteis quelônios é composta tanto por bactérias grampositivas quanto gram negativas como Staphylococcus spp Streptococcus spp Enterococcus spp Corynebacterium spp Pseudomonas spp Yersinia spp e Pasteurella spp Porém as bactérias gramnegativas compõem uma porção maior da microbiota intestinal quando comparada com aquela de aves e de mamíferos Essas bactérias gram negativas apesar de fazerem parte da microbiota normal desses animais também são patógenos oportunistas e podem causar doenças A administração de probióticos em quelônios é realizada com frequência na clínica veterinária como forma de tratamento de doenças do sistema gastrintestinal Essa prática tem se baseado em produtos desenvolvidos para a produção de tartarugas Os probióticos são compostos principalmente pela bactéria Bacillus subtilis uma bactéria grampositiva não patogênica que possui capacidade de formar esporos apresentando boa viabilidade após a peletização e que possui alta resistência às condições do ambiente gástrico destes animais Um dos importantes efeitos benéficos desses probióticos é o balanceamento da microbiota intestinal inibindo a colonização por bactérias patogênicas e estimulando o aumento da colonização por bactérias benéficas como por exemplo por bactérias acidolácticas Mostrouse que a administração de probióticos à base de bactérias do gênero Bacillus melhora a absorção dos alimentos e aumenta o metabolismo dos répteis resultando no melhor desenvolvimento dos animais Roedores Os roedores cobaias ratos e camundongos são frequentemente utilizados como modelos de pesquisa para os seres humanos No entanto existem poucos estudos descrevendo a microbiota intestinal desses animais e não há probióticos formulados especificamente para estas espécies A microbiota intestinal de roedores é composta principalmente por bactérias grampositivas como Streptococcus spp Bacillus spp Bifidobacterium spp Bacteroides spp entre outras Afecções gastrintestinais nestas espécies são frequentes devido a mudanças bruscas de alimentação administração de antimicrobianos e imunossupressão A utilização de probióticos nesses animais é uma prática utilizada contudo é empírica uma vez que não há estudos comprovando seus efeitos No entanto trabalhos realizados para avaliação de cepas probióticas utilizando estes animais como modelos de pesquisa têm apresentado resultados importantes como a modulação da microbiota intestinal de animais obesos e com a síndrome do intestino irritável Verificouse ainda que o uso de probióticos previne a intolerância à glicose reduz a perda óssea em animais com diabetes promove melhora do quadro de infecções parasitárias reduz a incidência de infecção em animais prenhes assim como partos prematuros entre outros efeitos benéficos PRÉBIÓTICOS O conceito de prébiótico foi introduzido em meados de 1990 por Gibson e Roberfroid como sendo um ingrediente alimentar não digestível com efeitos benéficos sobre o hospedeiro devido à estimulação seletiva que faz do crescimento ou da atividade de uma ou mais bactérias no cólon Este conceito foi revisto em 2004 por Gibson et al e posteriormente em 2008 pela Associação Científica Internacional para Probióticos e Prébióticos ISAPP do inglês International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics sendo considerado como prébiótico um ingrediente seletivamente fermentado que resulta em mudanças específicas na composição eou na atividade da microbiota gastrintestinal proporcionando benefícios para a saúde do hospedeiro Em 2008 propôsse o conceito de normobiose para caracterizar a microbiota normal do intestino na qual gêneros e espécies de microrganismos com benefícios potenciais à saúde do hospedeiro predominam em número sobre outros potencialmente nocivos O oposto é denominado de disbiose que é caracterizada por uma microbiota intestinal na qual predominam gênerosespécies nocivas criando situações de propensão às doenças Grande parte das pesquisas nessa área se concentrou e ainda está dirigida à estimulação seletiva de bifidobactérias e lactobacilos No futuro tais pesquisas devem ser expandidas para outros gêneros de bactérias como por exemplo Eubacterium Faecalibacterium e Roseburia O princípio do uso dos prébióticos consiste no fato de que produtos que induzem uma modificação seletiva da microbiota gastrintestinal promovem também efeitos fisiológicos benéficos reduzindo o risco de doenças sistêmicas e intestinais Entre os efeitos mais importantes podem ser mencionados a melhora eou estabilização da composição da microbiota intestinal b melhora das funções intestinais c aumento da absorção de minerais e melhora na saúde dos ossos d modulação da produção de peptídios gastrintestinais e estabelecimento após o nascimento e regulaçãomodulação das funções imunes f melhora das funções da barreira intestinal g redução do risco de infecções intestinais bem como efeitos relacionados com a redução de risco de câncer de inflamação e de síndromes metabólicas entre outros Para que um ingrediente seja classificado como prébiótico é necessário que ele apresente as seguintes características a nunca ser hidrolisado ou absorvido na primeira parte do sistema gastrintestinal b ser um substrato seletivo para uma ou um limitado grupo de bactérias benéficas c modificar beneficamente a atividade da microbiota intestinal e d modular positivamente o sistema de defesa do hospedeiro Estas substâncias influenciam o ecossistema bacteriano mediante o aumento da população de bifidobactérias e lactobacilos e a diminuição do pH no lúmen intestinal O interesse maior pelo uso destas substâncias quando comparadas com os probióticos está na sua viabilidade pois não são microrganismos Assim toleram variações de umidade e temperatura e outras condições ambientais bem como de manipulação o que facilita seu emprego e reduz o risco de perda de sua atividade Os principais produtos da fermentação dos prébióticos são ácidos graxos de cadeia curta majoritariamente os ácidos acético propiônico e butírico Estes ácidos produzem diminuição do pH do intestino afetando grande parte de microrganismos patogênicos e favorecendo a homeostase do mesmo Os probióticos são alimentos não digestíveis mas fermentáveis que estimulam seletivamente uma ou algumas populações microbianas no hospedeiro proporcionando a eles uma fonte de energia O sucesso no uso dos prébióticos depende da concentração inicial da espécie probiótica preexistente no sistema gastrintestinal e do pH no lúmen do intestino Os oligossacarídeos do leite materno são considerados protótipos dos prébióticos porque estimulam o crescimento preferencial de Bifidobacterium e Lactobacillus no cólon de neonatos alimentados exclusivamente com leite materno Dentre as funções biológicas atribuídas aos prébióticos podem ser mencionados a tropismo para bactérias do cólon b regulação do balanço nitrogenado por meio da retenção de NH4 no lúmen intestinal e c manutenção do equilíbrio hidroiônico intestinal Outros efeitos de importância são a redução dos níveis séricos de triglicerídeos e de colesterol total a otimização da glicemia e o aumento de biodisponibilidade de alguns minerais como cálcio ferro e zinco Dentre os prébióticos disponíveis os que possuem estudos que permitem classificálos como ingredientes alimentares funcionais incluem os frutanos os βglucanos e os oligossacarídeos como mostra o Quadro 525 Este quadro mostra também os principais representantes de cada grupo e sua fonte de obtenção Considerandose os frutanos a inulina é o prébiótico mais estudado e também aquele mais comercializado é um carboidrato resistente ao calor e muito solúvel que pode ser sintetizado por algumas plantas fungos e bactérias possui uma estrutura que pode ser linear ou ramificada A presença dos frutanos nas plantas foi observada pela primeira vez em 1804 quando foram extraídos a partir da Inula helenium no reino vegetal somente 15 da flora angiosperma é capaz de produzir este carboidrato O Quadro 526 mostra os efeitos dos frutanos administrados aos animais monogástricos QUADRO 525 Prébióticos grupos agentes e fonte Grupo Nome Fonte Frutanos Inulina Extraída de plantas das famílias Liliaceae Amaryllidaceae Graminae e Compositae conhecidas na alimentação humana como cebola alcachofra aspargo alho banana trigo etc βglucanos b12 glucanos cíclicos Agrobacterium Rhizobium Sinorhizobium Brucella sp Curdlana Alcaligenes faecalis Extrato de chaga Micélio de Inonotu obliqus Ganoderma Ganoderma lucidum Glomerelana Glomerella cingulata Glucanos de leveduras zymosan zymocel Saccharomyces cerevisiae betafectina Glucanos carboximetilados pleuran Pleurotus ostreatusP tuberegium Grifolano Grifola frondosa Laminarano Laminaria spp Lentinano Lentinus edodes Polissacarídio K Trametes versicolor Schizophyllan Schizophyllum commune Scleroglucan Sclerotium glucanicum S rolfsii Sclerotinan Sclerotinia sclerotiorum T4N T5N Phallus indusiatus Oligossacarídeos Frutoligossacarídeos FOS Banana tomate etc Galactoligossacarídeos GOS Substratos ricos em lactose Mananoligossacarídeos MOS Saccharomyces cerevisae QUADRO 526 Efeitos dos frutanos prébióticos em animais monogástricos Espécie Ação Suínos Redução de enterobactérias no cólon Redução da excreção de amoníaco Mudança na atividade metabólica das bactérias Coelhos Diminuição da mortalidade Aumento da ácido graxos de cadeia curta AGCC com redução do pH cecal Frango de corte Aumento de Bifidobacterium spp Diminuição da mortalidade Galinhas poedeiras Aumento de absorção de cálcio e fósforo na tíbia Aumento da dureza da casca do ovo Diminuição de colesterol na gema do ovo Patos Diminuição do pH cecal Aumento de ácidos graxos de cadeia curta butírico Adaptado de García Curbelo et al 2012 Os βglucanos são compostos polissacarídeos de monômeros de Dglicose unidos por ligações β glicosídicas São obtidos de várias fontes naturais Quadro 525 como as leveduras e os fungos que produzem os βglucanos 13 e 16 os grãos de cereais que apresentam βglucanos 13 e 14 e as bactérias que apresentam o βglucano 13 estas diferenças estruturais refletemse em sua funcionalidade e propriedades Os βglucanos não promovem o enriquecimento seletivo para bactérias mas atuam como imunoestimulantes Nas doenças infecciosas nas quais se faz uso de antimicrobianos os βglucanos têm sido considerados uma alternativa terapêutica uma vez que estimulam o sistema imune sem deixar resíduos nos tecidos dos animais tratados e nos produtos deles derivados Vale destacar que os βglucanos obtidos de alguns cereais como a cevada têm sua utilização limitada em alimentos para aves devido aos efeitos prejudiciais que exercem sobre a atividade enzimática e morfológica intestinal das mesmas o que resulta em redução da absorção de nutrientes alteração da atividade da microbiota intestinal e consequentemente em aumento da suscetibilidade a algumas doenças O efeito dos βglucanos sobre a imunidade tem sido demonstrado e provavelmente inclui ativação de macrófagos citotóxicos células T e células NK bem como a promoção de diferenciação de células T entre outros efeitos estimulantes Foi sugerido também seu papel como um importante estimulador da imunidade das mucosas no sistema digestivo Estudos in vitro demonstraram que os βglucanos 13 e 16 procedentes de leveduras e fungos podem melhorar a atividade funcional dos macrófagos bem como ativar a atividade antimicrobiana das células mononucleares e neutrófilos Esta melhora na função imune é o resultado do aumento da produção de citocinas próinflamatórias e produção de quimiocinas Tanto os oligossacarídeos como os polissacarídeos podem apresentar atividade prébiótica porém aqueles com baixo grau de polimerização constituem substratos de fácil fermentação para os microrganismos intestinais benéficos Dentre os oligossacarídeos a maioria dos estudos em animais tem sido realizada como os frutoligossacarídeos FOS estas substâncias estimulam as bifidobactérias primeiras bactérias a colonizar o intestino muito mais que outras populações bacterianas intestinais Os FOS influenciam a homeostase das células na parede intestinal e bloqueiam a colonização das bactérias patogênicas por mecanismos de imunomodulação e atividade bacteriostática Os mananoligossacarídeos MOS empregados em estudos realizados em perus mostraram bons resultados no ganho de peso melhorando a conversão alimentar nas primeiras oito semanas de idade Observouse também aumento significante de IgG e IgA no plasma e na bile indicando efeito positivo sobre o sistema imune porém sua eficiência ainda não foi demonstrada no controle de infecções Mostrouse ainda que a associação de FOSMOS com produtos de exclusão competitiva como bactérias anaeróbicas estritas ou facultativas e enterococos oferece maior proteção contra a colonização intestinal por Campylobacter sp Modo de ação Os prébióticos estimulam favoravelmente a microbiota do intestino As evidências sobre o modo de ação exato envolvido na sua eficácia ainda não estão claras Porém foi sugerido que o principal modo de ação é a imunomodulação que inclui o crescimento seletivo de bactérias acidolácticas o que resultaria no aumento de ácidos graxos de cadeia curta AGCC como acetato propionato e especialmente butirato os quais estimulam a integridade intestinal e são a principal fonte de energia das CEIs Esta alta concentração de AGCC está correlacionada com o baixo pH o qual se associa diretamente com a supressão de alguns agentes patogênicos e com o aumento da solubilidade de alguns nutrientes Este aumento de AGCC em contato direto com as células imunes no sistema digestório e a mudança na produção da mucina contribuem para a baixa incidência de bactérias da barreira intestinal promovendo desta maneira redução de algumas bactérias patogênicas como Salmonella e Campylobacter neste local Uso dos prébióticos nos animais Os prébióticos têm sido utilizados na indústria da alimentação animal para melhorar a saúde e o bemestar de aves suínos bovinos equinos e cães porém muitos deles ainda são muito caros para sua utilização na criação comercial Isso ocorre porque na criação comercial as estratégias de redução de agentes patogênicos estão ainda associadas ao uso dos antimicrobianos que são mais baratos Por outro lado o receio de disseminação de resistência bacteriana devido ao uso contínuo de antimicrobianos pode propiciar a viabilidade econômica dos prébióticos para uso na produção animal tornandoos acessíveis comercialmente A suplementação de dietas de aves e suínos é geralmente associada ao estímulo que produzem na proliferação da microbiota Em suínos por exemplo a utilização de galactoligossacarídeos GOS e FOS foi associada ao aumento nas bifidobactérias tanto in vivo quanto in vitro Os estudos até aqui realizados permitem sugerir que a utilização destes produtos é uma alternativa viável para controle de alguns agentes patogênicos permitindo programas livres de antimicrobianos Em aves verificouse que a utilização de GOS aumentou o crescimento de algumas bactérias gastrintestinais especialmente lactobacilos bifidobactérias eou seus produtos de fermentação representados principalmente pelos AGCC responsáveis pela modulação da microbiota e pela melhora da saúde intestinal Este efeito imunomodulador no hospedeiro pode também no futuro atuar como reforço nas respostas induzidas por vacinas administradas oralmente A utilização de prébióticos em ruminantes representa um grande desafio devido às diferenças nas populações microbianas dos compartimentos gástricos e o volume do sistema gastrintestinal Algumas evidências de eficácia têm sido demonstradas porém para estes animais a utilização de simbióticos como estratégia para controlar agentes patogênicos pode se tornar uma ferramenta economicamente mais viável Além dos seus efeitos sobre o sistema gastrintestinal e sobre o sistema imune os prébióticos favorecem melhora em parâmetros de desempenho como ganho de peso corporal conversão alimentar e melhora no peso da carcaça SIMBIÓTICOS Os probióticos e prébióticos simultaneamente presentes em um produto atuando de forma sinérgica são chamados de simbióticos O termo simbiótico está associado ao conceito de sinergismo e deve ser utilizado para produtos nos quais o prébiótico favorece seletivamente o probiótico contido na mesma fórmula A interação de probiótico e prébiótico in vivo pode ser favorecida por uma adaptação do probiótico ao substrato prébiótico anterior ao consumo O simbiótico pela combinação de seus ingredientes probiótico e prébiótico melhora a sobrevivência do probiótico no organismo porque seu substrato específico é fornecido pelo prébiótico Alguns dos simbióticos utilizados para seres humanos são associações de bifidobactéria FOS lactobacilos lactitol e bifidobactérias GOS A utilização de simbióticos tem sido testada com sucesso em frangos de corte sendo uma alternativa viável ao uso dos antimicrobianos empregados como agentes melhoradores do desempenho zootécnico A evidência atual parece demonstrar que a utilização de um simbiótico é capaz de otimizar os resultados obtidos com o uso dos probióticos em termos de modulação imune e controle bioecológico intestinal Por outro lado Bengmark 2000 ressalta que a associação de múltiplos probióticos seria superior ao uso de um único conceito este baseado na denominada defesa por diversidade Neste contexto os efeitos clínicos de um único probiótico seriam menores que os de múltiplos probióticos os quais seriam inferiores aos efeitos obtidos com um simbiótico simples probiótico prébiótico que na sequência seriam inferiores frente a uma mistura simbiótica contendo muitos prébióticos e probióticos Muitas vantagens podem ser atribuídas a estas misturas comparadas aos produtos individuais como por exemplo a o efeito do tratamento se estende a todo o sistema gastrintestinal b as preparações não são demasiado sensíveis aos processos de manufatura de alimentos c a concorrência de cepas probióticas pode melhorar a capacidade de usar açúcares não absorvíveis como fonte de carbono Porém devese inibir os efeitos estimulantes de outras fazendo com que a combinação de muitos probióticos e prébióticos nem sempre culmine com bons resultados Em alguns estudos observouse a eficácia de simbióticos especialmente no préabate os quais produziram de maneira geral uma redução significante de bactérias patogênicas que causam infecções transmitidas pelos alimentos de origem animal ao mesmo tempo produziram uma resposta positiva nos parâmetros de desempenho zootécnico em diferentes espécies de animais criadas para consumo humano Em ruminantes especialmente em vacas leiteiras o Lactobacillus casei administrado junto com dextrano resultou em aumento da produção de leite incluindo leite total gordura e sólidos não graxos Em frangos de corte alimentados com lactobacilos e prébióticos foi demonstrada melhora no ganho de peso na conversão alimentar e na saúde dos animais Em suínos a administração de Lactobacillus casei e maltodextrina resultou na redução de aderência de Escherichia coli enterotoxigênica ETEC no intestino CONSIDERAÇÕES FINAIS O ecossistema gastrintestinal compreende uma aliança estável entre o epitélio a imunidade e a microbiota residente Estes três componentes evoluem conjuntamente de tal maneira que a interação e o funcionamento harmonioso dos três proporcionam a homeostase da função e a atividade normal Em particular a microbiota difere na preferência por substratos e requerimentos para seu crescimento desta forma a composição química da dieta determina a distribuição das populações bacterianas no sistema gastrintestinal Consequentemente é possível mudar a população de bactérias não benéficas para benéficas modificandose a dieta e também empregandose probióticos prébióticos e simbióticos A demonstração de que os probióticos prébióticos e simbióticos têm um impacto benéfico na microbiota intestinal é um requisito para seu reconhecimento como produtos cientificamente eficientes Contudo são ainda necessários estudos de maior duração e em maior número de animais para avaliação do impacto destas substâncias sobre a microbiota intestinal neste sentido as populações microbianas existentes no sistema digestório são suscetíveis a modificação frente às variações no regime alimentar e na duração do uso destes produtos Além disto devem também ser mais bem estudadas as influências da microbiota nativa bem como as relações que ela tem com o sistema imune Atualmente mais estudos relacionados aos efeitos dos simbióticos estão sendo realizados uma vez que ao menos aparentemente eles têm se mostrado mais eficientes que a utilização separada de probióticos e prébióticos A microbiota é um elemento importante à saúde dos animais Fatores como meio ambiente medicamentos estresse e outros podem apresentar efeitos adversos na composição ou na atividade da microbiota normal Essas alterações podem ser corrigidas pela adição de microrganismos viáveis probióticos ou pela estimulação de componentes específicos como as bifidobactérias ou ainda pela estimulação da microbiota suplementandoa com alguns aditivos específicos prébióticos Essas associações podem reconstituir a microbiota levando a benefício aos animais tratados aos produtores e em consequência aos consumidores destes produtos BIBLIOGRAFIA Aathouri N Bouras M Tome D Marcos A Lemonnier D Oral ingestion of lactic acid bacteria by rats increases lymphocyte proliferation and interferon production Br J Nutr v 87 p 367373 2001 Abe F Ibayashi N Shimamura S Effect of administration of bifidobacteria and lactic acid bacteria to newborn calves and piglets J Dairy Sci v 78 p 28382846 1995 AbdelSamee AM Using some antibiotics and probiotics for alleviating heat stress on growing and doe rabbits in Egypt World Rabbit Sci v 3 p 107111 1995 AitBelgnaoui A Colom A Braniste V Ramalho L Marrot A Cartier C Houdeau E Theodorou V Tompkins T Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stressinduced brain activity abnormality in mice Neurogastroenterol Motil v 26 p 510520 2014 Allegretti L Revolledo L AstolfiFerreira CS Chacón L M Martins LM Seixas GHF Ferreira AJP Isolation and molecular 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sea cucumber Apostichopus japonicus Fish Shellfish Immunol v 32 p 750755 2012 SEÇÃO 14 Agentes Antineoplásicos e Imunomoduladores INTRODUÇÃO Agentes antineoplásicos são aqueles que visam tratar as neoplasias sistêmicas localizadas as metástases e aliviar os sintomas das síndromes paraneoplásicas Tradicionalmente a cirurgia em suas diversas modalidades incluindo também a hipertermia a criocirurgia bem como a radioterapia a terapia fotodinâmica e mais recentemente a eletroquimioterapia são indicadas para o controle de neoplasias localizadas Estes processos não serão abordados em detalhes neste capítulo devendo o interessado consultar publicações específicas Doenças neoplásicas localizadas eou disseminadas podem ser tratadas por meio de terapias sistêmicas como a quimioterapia1 a imunoterapia e mais recentemente por meio de terapias moleculares ou dirigidas a alvos específicos Neste capítulo serão abordadas principalmente estas modalidades de tratamento Neoplasias de importância em Medicina Veterinária como o linfoma do cão e do gato o tumor venéreo transmissível o mastocitoma e o mieloma múltiplo têm demonstrado serem responsivas à quimioterapia Sabese ainda que o uso de agentes antineoplásicos associados a práticas cirúrgicas pode ser benéfico reduzindo o volume da massa tumoral e diminuindo a quantidade de células resistentes aos agentes antineoplásicos O uso de antineoplásicos é importante também para a eliminação de eventuais micrometástases após os procedimentos de excisão cirúrgica de neoplasias malignas Há pouco tempo o tratamento das neoplasias em animais domésticos exceto em alguns casos comuns e mais conhecidos na prática clínica como o tumor venéreo transmissível era dificultado por vários fatores Estes eram alto custo dos agentes antineoplásicos escassez de informações sobre as doses e as reações adversas desses medicamentos quando utilizados nas diferentes espécies animais ou desconhecimento e insegurança dos médicosveterinários para instituir o tratamento Atualmente entretanto podese afirmar que o tratamento do câncer tornouse mais exequível particularmente na clínica de pequenos animais Isto se deve ao aumento da demanda por parte dos proprietários de animais com câncer às evidências de que a terapia principalmente a quimioterapia pode ser efetiva no controle tumoral resultando em melhora da qualidade de vida e maior tempo de sobrevida e ao aumento do número de médicosveterinários preparados para realizar o tratamento do câncer devido à disseminação do conhecimento na área e ao acesso a terapias mais eficazes De acordo com a literatura sobre o câncer em animais e seu tratamento numerosos estudos relatam o sucesso no tratamento de diversos tipos de neoplasias Esses relatos são importantes porque vêm esclarecendo muitas perguntas referentes aos medicamentos a serem utilizados em cada caso à sua dose e ao esquema de administração O câncer é uma doença que pode ser diagnosticada na quase totalidade das espécies domésticas silvestres e aquáticas Estudos epidemiológicos da incidência de cânceres em populações de animais no Brasil são raros Os dados epidemiológicos podem variar consideravelmente de acordo com a área em questão Levantamento feito na Califórnia EUA California Animal Neoplasm Registry mostrou que dentre 30000 animais portadores de neoplasias espontâneas a maior parte era representada por cães e gatos Os locais mais frequentes de acometimento foram a pele e os tecidos subcutâneos nas espécies canina bovina e equina Em fêmeas da espécie canina os tumores mamários excederam os da pele e de tecidos subcutâneos Felinos e bovinos apresentaram alta frequência de neoplasias hemolinfáticas Bovinos e equinos apresentaram também alta frequência de neoplasias oculares Levantamentos realizados junto ao Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo por Kimura et al 2012 e 2015 e também em outros hospitais veterinários do país têm mostrado que a espécie canina é a mais prevalentemente acometida por neoplasias seguida pelas espécies felina equina e bovina Na espécie canina as neoplasias encontramse mais frequentemente localizadas na pele ou partes moles seguidas da glândula mamária testículos ossos e outros A criação em 2014 do primeiro Registro de Câncer Animal da Cidade de São Paulo RCASP localizado no Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo auxiliará no conhecimento de dados epidemiológicos do câncer em pequenos animais na cidade de São Paulo De posse de tais dados medidas de prevenção eou controle das neoplasias em animais poderão ser instituídas Antes de se pensar no tratamento da neoplasia é necessário realizar uma completa avaliação do paciente com câncer Inicialmente devese proceder a um diagnóstico confiável do tipo de neoplasia sempre que possível por meio de biopsia e exame histopatológico geralmente associada a outros exames complementares como radiografia ultrassonografia tomografia exames hematológicos e bioquímicos A condição física geral do animal é importante particularmente em relação às alterações cardíacas renais e hepáticas em cães e gatos velhos e as condições hematológicas como por exemplo o grau de anemia em pacientes com linfoma ou leucemia Uma vez confirmado o diagnóstico de câncer devese procurar a modalidade de tratamento mais indicada para cada caso O médicoveterinário clínico deve entretanto estar consciente de que o tratamento das neoplasias pode não ser eficaz visto que algumas células cancerosas podem sobreviver e proliferar levando mais tarde seu hospedeiro à morte Frente a esta afirmação muitos autores atestam que se pode controlar o câncer em uma população aprendendo a prevenilo Alternativas referentes à prevenção do câncer denominadas quimioprevenção do câncer vêm sendo estudadas e tem sido surpreendente descobrir que embora a carcinogênese possa ser induzida pela dieta componentes dos alimentos podem apresentar efeitos inibitórios sobre a gênese e o crescimento tumorais podendo ser também considerados agentes antineoplásicos O objetivo deste capítulo é apresentar os agentes antineoplásicos mais utilizados em Medicina Veterinária ALGUNS CONCEITOS EM CANCEROLOGIA Antes de comentaremse os agentes antineoplásicos fazse necessário rever o conceito de neoplasia e outros conceitos importantes em cancerologia Neoplasia significa literalmente novo crescimento e o termo tem sido empregado quando esse novo crescimento tem características peculiares que serão descritas a seguir O termo tumor apesar de indicar um aumento de volume que pode ser de natureza não neoplásica tem sido utilizado como sinônimo de neoplasia Denominase câncer uma neoplasia ou tumor que tem caráter maligno Desde Galeno 131201 dC que classificou os tumores neoplásicos em aumentos de volume contrários à natureza o conceito de neoplasia tem sofrido evoluções O conceito de Beremblum 1970 que ainda se mantém atual dizia que Um tumor é um tecido que prolifera ativamente composto por células derivadas de um tecido normal que experimentou porém um tipo anormal de diferenciação irreversível seu crescimento é progressivo devido a um persistente atraso na maturação de suas célulastronco Este conceito já trazia consigo a constatação vigente a partir dos anos 1960 de que o câncer é uma doença do DNA envolvendo alterações da diferenciação celular Mais recentemente com o avançar da biologia e genética moleculares e com a descoberta dos oncogenes e genes supressores Evans 1993 afirmou que Os cânceres são consequência de alterações genéticas eou epigenéticas envolvendo uma variedade de genes que são fundamentais para os processos de crescimento proliferação e diferenciação celulares e para a remoção celular programada Tratase o fenômeno neoplásico da perda do controle da proliferação de células de um determinado tecido ocasionado por alterações genéticas quando o agente etiológico da neoplasia interagir com o material genético da célula principalmente com o DNA eou epigenéticas quando o agente etiológico não interagir diretamente com o material genético principalmente o DNA por exemplo imunossupressores hormônios materiais sólidos como plásticos fibras etc O câncer é considerado um processo crônico em que agentes físicos principalmente os raios X ultravioleta químicos várias classes de compostos químicos ou vírus da leucose bovina da leucemia felina da leucose aviária da doença de Marek e outros podem ser responsáveis por mutações que estão altamente associadas à transformação celular Um verdadeiro marco no conceito de neoplasias foi estabelecido pelos pesquisadores Hanahan e Weinberg em dois artigos científicos publicados em 2000 e 2011 Esses autores estabelecem que os cânceres apresentam seis capacidades biológicas adquiridas durante seu desenvolvimento em múltiplas etapas Estas características são sinalização persistente para a proliferação evasão dos supressores tumorais resistência à morte celular imortalidade replicativa indução da angiogênese e ativação da invasão e metástases Afirmam ainda que na base destas características existem a instabilidade genômica e a inflamação que promovem muitas das características tumorais Duas características emergentes foram adicionadas a reprogramação do metabolismo energético e a evasão da destruição pelo sistema imunológico Os autores reconhecem ainda a importância do microambiente tumoral para o desenvolvimento dos cânceres Podese considerar as neoplasias como fenômenos sistêmicos O crescimento neoplásico é a evidência de que mecanismos complexos que governam a proliferação celular e também o sistema imune responsável pela vigilância imunológica sofreram falhas Isto tem importância quando se pensa no tratamento destes processos As neoplasias podem ser malignas ou benignas de acordo com sua velocidade de crescimento grau de diferenciação e de anaplasia invasão dos tecidos adjacentes e a gênese de metástases As neoplasias malignas evoluem mais rapidamente e tendem a ser menos diferenciadas e mais anaplásicas Durante seu crescimento grupos de células portadoras de mutações adicionais podem surgir com características geralmente mais agressivas do que as preexistentes Desta forma sabese hoje que as neoplasias malignas são compostas por múltiplos clones de células neoplásicas com diferentes habilidades para invadir metastatizar e recidivar À medida que o neoplasma se expande pode invadir tecidos adjacentes adentrar a corrente sanguínea ou linfática e disseminarse gerando focos secundários de crescimento denominados metástases As células tumorais podem disseminarse por via hematógena a mais comum para vários tecidos ou órgãos via linfática para linfonodos ou cadeias de linfonodos regionais por transplante de células como no caso do tumor venéreo transmissível ou implante no caso por exemplo de neoplasias que acometem as cavidades peritoneal ou pleural De difícil controle por ocorrerem silenciosamente e poderem permanecer e crescer mesmo após a remoção do neoplasma primário podese considerar que as metástases são as principais responsáveis pela falha do tratamento do câncer e a consequente morte do paciente As neoplasias benignas crescem mais lentamente não invadem tecidos adjacentes nem ocasionam metástases Muitas vezes podem ser consideradas apenas fenômenos localizados e podem apresentarse encapsuladas porém ocupam espaço e podem comprimir estruturas importantes como por exemplo no sistema nervoso central Apesar de serem denominadas benignas são agressivas também para seu hospedeiro Muitas neoplasias benignas ou malignas produzem determinadas substâncias como por exemplo hormônios ou induzem alterações sistêmicas diversas que em conjunto são denominadas síndromes paraneoplásicas Podese dizer que as síndromes paraneoplásicas são relativamente pouco estudadas em Medicina Veterinária Entretanto não devem ser esquecidas quando se pensa em tratar um animal com câncer BIOLOGIA DO CRESCIMENTO NEOPLÁSICO A Figura 531 ilustra de maneira simplificada a patogenia do câncer Podese verificar que os agentes etiológicos incidindo sobre células normais causam em última análise alterações genômicas Estas alterações manifestam se na forma de transformação celular quando mutações múltiplas acumulamse no material genético da célula Mecanismos epigenéticos como alterações na metilação do DNA na acetilação de histonas e em microRNAs podem afetar a transcrição ou tradução do DNA contribuindo também para a carcinogênese As alterações epigenéticas vêm sendo muito estudadas atualmente em Oncologia principalmente em virtude do fato de estas poderem ser moduladas por meio de diversos agentes de origem natural ou por substâncias químicas diversas Sabese hoje em dia que as mutações facilitam a expressão de protooncogenes Os protooncogenes são sequências gênicas que ocorrem normalmente em todos os seres vivos e que estão envolvidos em vias de regulação do crescimento celular Quando se expressam permanentemente são denominados oncogenes seus produtos estão normalmente envolvidos na divisão celular e seu controle como fatores de crescimento receptores de membrana moduladores de transdução de sinais exógenos elementos das vias de transdução de sinais e fatores nucleares envolvidos com a proliferação celular Se um oncogene sofrer mutação pontual rearranjo translocação amplificação ou outro tipo de lesão seus efeitos serão alterados promovendo a proliferação celular descontrolada Mutações ou outras lesões ao DNA podem ainda prejudicar a expressão de genes supressores que quando normalmente expressos controlam a proliferação celular Quando da ausência ou do mau funcionamento dos produtos de genes supressores as células tendem a proliferar livremente sem freios Na maior parte dos cânceres detectase tanto a expressão alterada de oncogenes quanto a supressão de genes supressores de tumor Exemplos de oncogenes envolvidos em neoplasias humanas e de animais são MYC HRAS HER2 EGFR KIT Exemplos de genes supressores de tumores que podem estar alterados em neoplasias humanas e de animais são P53 PTEN BRCA1 RB Além disso grupos de genes que controlam o processo de apoptose também podem estar alterados em células neoplásicas mas quando expressos não permitem que as células entrem em apoptose p ex BCL2 BAX etc A resultante nestes casos é o crescimento descontrolado da massa tumoral Figura 531 Patogenia do câncer O fato é que o fenótipo canceroso ou a aquisição do fenótipo neoplásico é herdado pelas célulasfilhas Durante o processo de replicação neoplásica entretanto novas mutações poderão ocorrer determinando heterogeneidade de fenótipos na massa tumoral Acreditase hoje que a massa tumoral originese a partir de uma única célula transformada sendo portanto monoclonal esta célula transformada sofre pelo menos 30 duplicações obtendose 109 células ou seja 1 g de massa tumoral que é a menor formação clinicamente detectável O crescimento subsequente entretanto é mais intenso de forma que com mais 10 ciclos de duplicação podese obter massa tumoral pesando 1 kg Isto não se deve ao aumento da velocidade de divisão celular nem ao encurtamento do ciclo celular na verdade as células normais dividemse mais rapidamente do que as neoplásicas Os tecidos neoplásicos entretanto apresentam mais células em divisão resultando em vantagens de crescimento em relação aos tecidos normais Em um tecido normal a maior parte das células encontrase na fase G0 ou fase de repouso do ciclo celular Estas podem ser recrutadas para a divisão e passar para a fase G1 em seguida à fase S de síntese pode durar 10 a 20 h e a fase G2 prémitótica gap que pode durar 1 a 3 h Após a fase G2 há a mitose As células originárias da divisão mitótica podem apresentar destinos diversos podendo uma delas permanecer na fase G0 e a outra se diferenciar ou ambas destinaremse à diferenciação As células diferenciadas perdem gradualmente a capacidade de se dividir e após períodos variáveis de tempo morrem Em um tecido neoplásico as classes de células nas diversas fases do ciclo celular são semelhantes às do tecido normal Porém de acordo com o conceito de neoplasia há um transtorno da diferenciação celular de forma que o tecido neoplásico comportase com um tecido em constante renovação A taxa de crescimento tumoral está relacionada ao desequilíbrio entre a proliferação e a perda celular Os fatores que influenciam a cinética do crescimento neoplásico são muitos e complexos Entretanto alguns conceitos podem ser introduzidos e estudados visando melhorar a eficiência na eliminação das células tumorais O índice mitótico IM corresponde à porcentagem de células em mitose na massa tumoral sendo estimado pela contagem do número de figuras de mitose observadas em campos microscópicos de grande aumento A fração de crescimento FC de um tumor descreve a proporção de células em proliferação dentro da massa tumoral Estas na verdade são as células mais suscetíveis aos agentes quimioterápicos O tempo de duplicação TD é o tempo necessário para que a população de células tumorais e o consequente volume da massa tumoral se duplique Generalizando no início do crescimento tumoral o índice mitótico e a fração de crescimento são altos enquanto o tempo de duplicação é curto Com o passar do tempo e o aumento da massa tumoral mais células entrarão em G0 resultando índice mitótico e fração de crescimento menores e tempo de duplicação mais longo Estes dados representam o chamado crescimento Gompertziano isto é os tumores tendem a crescer exponencialmente durante certo tempo assumindo posteriormente um platô Considerando o crescimento Gompertziano podese deduzir que os tumores muito grandes tendem a não responder intensamente aos tratamentos antineoplásicos preferindose portanto tratar com antineoplásicos os tumores menores portadores de células ativamente em divisão Ressaltase ainda que o período latente isto é até o câncer tornarse clinicamente detectável é imprevisível e longo provavelmente levará anos para que as neoplasias sejam diagnosticadas na maioria das vezes somente quando estão avançadas em seu ciclo de vida dificultando sobremaneira o tratamento Atualmente sabese que a massa tumoral é constituída por diversos clones de células que são geradas a partir de divisões de células neoplásicas preexistentes mas que sofreram novas mutações Do conceito da natureza multiclonal das neoplasias malignas surgiu evidenciação da existência de célulastronco tumorais ou as assim chamadas células iniciadoras tumorais Temse buscado evidenciar estas células em meio às células de diversas neoplasias e isto tem sido feito por meio de estudos de citometria de fluxo separando tais células por meio de marcadores de membrana como CD34 CD34 sca1 CD48 CD133 dentre outros ou ainda por meio de sua capacidade de expressar aldeído desidrogenase PRINCÍPIOS GERAIS ASSOCIADOS AO USO DA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA A quimioterapia antineoplásica pode ser considerada uma ciência antiga pois há relatos de que na Grécia antiga tratavamse tumores por meio da aplicação direta de substâncias Em geral utilizavamse substâncias cáusticas alcaloides metais e seus sais O desenvolvimento da quimioterapia deuse a partir de 1946 Um agente alquilante a mostarda nitrogenada foi o primeiro composto químico não hormonal que demonstrou significativa atividade antitumoral Essa atividade foi constatada a partir de observações clínicas de depressão hematopoética e linfoide em vítimas do gás mostarda usado como arma química na Primeira Guerra Mundial Dessa época aos nossos dias novos e eficientes agentes antineoplásicos foram descobertos e testados entretanto mesmo com a evolução ocorrida o tratamento com antineoplásicos não é eficaz em todos os tipos de tumores assim o sucesso do tratamento depende de indicação precisa Recomendase a quimioterapia quando o diagnóstico de neoplasia maligna tiver sido confirmado por meio de exame histopatológico e não existam indicações de outros tipos de procedimentos como cirurgia ou crioterapia ou se a quimioterapia for um adjuvante a esses procedimentos como no caso de osteossarcomas e hemangiossarcomas É indicada para tumores com sensibilidade conhecida à quimioterapia como linfomas mieloma múltiplo tumor venéreo transmissível e como tratamento paliativo no caso de neoplasias metastáticas como carcinomas mamários Para instituir a quimioterapia é necessário saber também a que tipo de agente o câncer é suscetível e estabelecer parâmetros para que se possa avaliar a resposta ao tratamento Para avaliar essa resposta é importante que se determine por meio de exame físico e de exames complementares diversos a extensão do câncer no organismo do animal A extensão isto é o estadiamento clínico da neoplasia pode ser determinada utilizando para tumores sólidos o sistema TNM T tumor N linfonodos regionais M metástases de acordo com o tipo de tumor publicado pela Organização Mundial da Saúde OMS O estadiamento clínico fornece dados referentes ao prognóstico além de influenciar o tipo de tratamento a ser instituído Para a quimioterapia as células que não estão em divisão têm menor importância e a fração de crescimento das células tumorais em muito influencia sua suscetibilidade à quimioterapia Como a maior parte dos agentes antineoplásicos atua nas células que estão sintetizando ativamente o DNA fica claro que um tumor que contenha 5 de todas as células em replicação crescerá mais lentamente mas será refratário ao tratamento Paradoxalmente tumores agressivos como certos linfomas que contêm grande proporção de células em divisão regridem rapidamente com a quimioterapia podendo permanecer em remissão por um longo período Os medicamentos usados na quimioterapia de maneira geral interferem na síntese de DNA RNA ou na replicação celular levando à cessação da divisão ou à morte celular Infelizmente entretanto estes efeitos não se restringem às células neoplásicas sendo que a maior parte dos agentes antineoplásicos também atua nas células normais principalmente aquelas que se dividem constantemente como as de medula óssea epitélios gônadas e folículos pilosos naqueles animais que apresentam pelos com crescimento contínuo Por isto têmse efeitos tóxicos característicos associados ao uso de agentes antineoplásicos como Alopecia em algumas raças caninas e queda das vibrissas dos gatos devido a uma interferência na divisão das células do bulbo piloso fase anagênica nos folículos pilosos Alterações gastrintestinais devidas principalmente à lesão do epitélio do trato gastrintestinal levando a náuseas vômitos anorexia diarreia e ulcerações em mucosas Mielossupressão e supressão da resposta imune podendo ocorrer sangramentos devido a trombocitopenia anemia e infecções secundárias Necrose tecidual causada pelo extravasamento de alguns agentes antineoplásicos durante aplicação intravenosa Considerandose as observações anteriores para se indicar um tratamento quimioterápico adequado alguns conceitos devem ser estabelecidos São eles Índice terapêutico é a relação entre a dose do medicamento que produz efeito tóxico e a dose necessária para agir efetivamente sobre o tumor Em quimioterapia a dose efetiva é muito próxima da dose tóxica máxima tolerada pelo organismo Fases do tratamento quimioterápico para os tumores considerados sólidos geralmente com indicação de tratamento cirúrgico a quimioterapia antineoplásica é feita com a aplicação de medicamentos em ciclos com intervalo de 3 a 4 semanas Para a maioria dos protocolos de tratamento nos casos de neoplasias hematopoéticas podese estabelecer as seguintes fases Fase de indução da remissão com o objetivo de se induzir a completa remissão do tumor usase combinação de medicamentos de maneira mais agressiva e intervalos curtos de tempo entre as aplicações dando tempo apenas para a recuperação dos tecidos sensíveis medula óssea e trato gastrintestinal Fase de manutenção da remissão com o objetivo de manter o tumor em remissão usase um tratamento menos agressivo com maior intervalo entre a aplicação dos medicamentos Resgate promover nova remissão em animais nos quais ocorreu a recidiva do tumor durante a fase de manutenção do tratamento Dependendo do protocolo podese reinduzir com os mesmos medicamentos ou mudar todo o esquema de antineoplásicos utilizado Avaliação da resposta ao tratamento para isso considerar Remissão completa ausência de tumor mensurável após o início da quimioterapia avaliada pelo exame físico e exames complementares de imagem Remissão parcial a redução do tumor foi maior que 50 e menor do que 100 Doença estável redução do volume do tumor menor do que 50 ou aumento da massa em até 25 sem aparecimento de novos focos Doença progressiva aumento tumoral maior do que 25 ou surgimento de novos focos Quimioterapia adjuvante iniciada após cirurgia ou radioterapia geralmente quando o risco de recorrência ou metástase é muito alto Quimioterapia neoadjuvante ou primária indicada para tratamento inicial em alguns casos de doença localizada seguida por outro tipo de tratamento local como cirurgia ou radioterapia Nadir leucocitário é o momento após a aplicação dos quimioterápicos em que a contagem de leucócitos mais especificamente neutrófilos encontrase em seus níveis mais baixos Atualmente alguns tipos de procotolos ainda preconizam a monoterapia ou seja a utilização de um único agente antineoplásico no tratamento de um tumor entretanto após Goldie e Coldman concluírem em 1979 que as células tumorais desenvolvem resistência intrínseca decorrente de alterações genéticas o que se reflete no fato de que após a remissão frequentemente ocorrem recidivas dos tumores postulouse que o tratamento de indução da remissão deveria ser mais agressivo e usar diferentes tipos de medicamentos antineoplásicos para maximizar a morte celular atingindo populações em diferentes fases do ciclo celular poliquimioterapia ou quimioterapia combinada A combinação desses antineoplásicos nos diversos protocolos de tratamento não é aleatória e obedece aos seguintes princípios os agentes antineoplásicos devem ser efetivos contra o tumor isoladamente promovendo remissão completa ou parcial se utilizados como medicamento único ter mecanismos de ação diferentes preferencialmente não haver sobreposição de efeitos tóxicos evitar associar dois agentes fortemente mielotóxicos devem ser usados na dose máxima tolerada Em geral a maioria dos protocolos de tratamento já estabelecidos são bem tolerados por cães e gatos e menos de 1 dos animais morrem por efeitos tóxicos diretos dos quimioterápicos CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO E POSOLOGIA DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS As doses dos agentes antineoplásicos são estabelecidas com base na área da superfície corpórea isto é em metros quadrados m2 Esta medida pode ser obtida aplicandose a fórmula Em que K é constante para cada espécie cão 101 gato 10 touro 94 equino 105 macaco 118 rato 95 camundongo 79 e P é o peso expresso em gramas Os pesquisadores têm discutido a validade da dosificação de agentes antineoplásicos com base na área de superfície corpórea que teoricamente refletiria de maneira mais fidedigna o metabolismo orgânico Esses estudos têm mostrado que esse método talvez não seja o ideal para todos os pacientes veterinários especialmente os gatos e cães de pequeno porte A doxorrubicina é o melhor exemplo já que se recomenda que cães com menos de 15 kg de peso e gatos tenham a dose do medicamento calculada com base em mgkg de peso vivo entretanto até que estudos mais profundos sejam realizados as doses da grande maioria dos agentes antineoplásicos continuam sendo calculadas com base na área de superfície corpórea Os Quadros 531 e 532 mostram a conversão do peso corpóreo em kg para m2 de área superficial corpórea facilitando o cálculo das doses indicadas nos demais Quadros Ressaltase que o emprego das doses recomendadas sempre deve ser acompanhado do monitoramento cuidadoso de cada animal e de sua condição clínica fazendose as reduções e adaptações necessárias entretanto sabese que reduções aparentemente pequenas como 20 da dose total podem resultar em decréscimo de 50 na eficácia do medicamento o que em última análise pode facilitar a ocorrência do fenômeno de resistência a múltiplas drogas MDR e diminuir a sobrevida do animal Os medicamentos antineoplásicos são basicamente divididos em dois grandes grupos os que atuam em fases do ciclo celular e aqueles que atuam independentemente da fase em que a célula se encontra no ciclo celular Nos próximos tópicos serão abordados com maiores detalhes os antineoplásicos mais utilizados em Medicina Veterinária Vale ressaltar que com a evolução do conhecimento na área e de acordo com o autor podemse observar diferenças em algumas classificações de medicamentos antineoplásicos Isso ocorre porque alguns medicamentos apresentam mecanismos de ação que não permitem uma classificação bem definida em determinado grupo De forma geral os medicamentos antineoplásicos mais utilizados para a quimioterapia podem ser incluídos nos seguintes grupos alquilantes antimetabólitos antimicrotúbulos antibióticos hormônios e outros agentes derivados de platina enzimas etc QUADRO 531 Conversão do peso kg para área superficial corpórea m2 para cães kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 05 0064 180 0694 360 1101 540 1443 10 0101 190 0719 370 1121 550 1461 20 0160 200 0744 380 1142 560 1478 30 0210 210 0769 390 1162 570 1496 40 0255 220 0785 400 1181 580 1513 50 0295 230 0817 410 1201 590 1531 60 0333 240 0840 420 1220 600 1548 70 0370 250 0864 430 1240 610 1565 80 0404 260 0886 440 1259 620 1582 90 0437 270 0909 450 1278 630 1599 100 0469 280 0931 460 1297 640 1616 110 0500 290 0953 470 1302 650 1633 120 0529 300 0975 480 1334 660 1649 130 0553 310 0997 490 1352 670 1666 140 0581 320 1018 500 1371 680 1683 150 0608 330 1029 510 1389 690 1699 160 0641 340 1060 520 1407 700 1715 170 0668 350 1081 530 1425 QUADRO 532 Conversão do peso kg para área superficial corpórea m2 para gatos kg m2 kg m2 kg m2 05 0063 34 0226 68 0360 06 0071 36 0235 70 0366 07 0079 38 0244 72 0373 08 0086 40 0252 74 0380 09 0093 42 0260 76 0387 10 0100 44 0269 78 0393 12 0113 46 0277 80 0400 14 0125 48 0285 82 0407 16 0137 50 0292 84 0413 18 0148 52 0300 86 0420 20 0159 54 0307 88 0426 22 0169 56 0315 90 0433 24 0179 58 0323 92 0439 26 0189 60 0330 94 0445 28 0199 62 0337 96 0452 30 0208 64 0345 98 0458 32 0217 66 0352 100 0464 Alquilantes São medicamentos que atuam independentemente da fase do ciclo celular e que contêm grupos alquil um radical que resulta da perda de um átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático que se combinam prontamente com outras moléculas Sua ação é dirigida ao DNA bases púricas e pirimídicas e portanto não têm ação seletiva sobre as células neoplásicas São particularmente efetivos quando as células estão se dividindo ativamente mas são capazes de atuar em células em repouso G0 A alquilação do DNA pode produzir pontes entre grupos adjacentes da duplahélice resultando em quebra da cadeia depurinação ou erros de codificação das sequências gênicas Existem semelhanças entre os efeitos dos agentes alquilantes e os das radiações ionizantes e por isso alguns autores os denominam radiomiméticos Estes efeitos podem resultar em morte celular mutagênese ou até mesmo em carcinogênese Os agentes alquilantes usados como antineoplásicos pertencem às seguintes classes mostardas nitrogenadas ciclofosfamida ifosfamida clorambucila e melfalana aziridinas tiotepa e mitomicina C alquilssulfonatos bussulfan nitrosureias carmustina e lomustina e derivados hidrazínicos procarbazina e dacarbazina Ciclofosfamida É o agente alquilante mais frequentemente utilizado sendo indicado principalmente para o tratamento de neoplasias linfoides sarcomas de tecidos moles e tumor venéreo transmissível O medicamento é inativo e sofre hidroxilação no fígado pelas enzimas do citocromo P450 CYP2B a metabólitos ativos Um dos compostos produzidos a aldofosfamida elimina espontaneamente a acroleína originando a fosforamida que é o composto alquilante ativo A alquilação do N7 da guanina impede sua ligação com a citosina e favorece o emparelhamento incorreto com a timina levando a apoptose Cerca de 70 da ciclofosfasmida é eliminada na urina sob a forma de metabólitos inativos A acroleína também é eliminada na urina e junto à fosforamida são as principais moléculas envolvidas na irritação da mucosa da bexiga urinária que pode culminar com os quadros de cistite hemorrágica observados em alguns animais durante o tratamento antineoplásico Cuidados com o estado de hidratação do animal aumento da ingestão de água e esvaziamento constante da bexiga urinária por 48 h após a administração do fármaco são essenciais para evitar a cistite O efeito mielotóxico produzido pela ciclofosfamida é considerado grave com nadir leucocitário entre o 7o e o 10o dia pós aplicação As principais indicações para o uso de ciclofosfamida são neoplasias linfoides tumor venéreo transmissível sarcomas de tecidos moles e carcinomas em combinação com a doxorrubicina Além da utilização em protocolos de quimioterapia convencional seu uso tem sido estudado em quimioterapia metronômica Clorambucila Após administração oral é rapidamente biotransformada à sua forma ativa e posteriormente eliminada sob a forma de metabólitos inativos na urina e nas fezes É utilizada para o tratamento de linfomas leucemias linfocíticas crônicas e mastocitoma É bem tolerada pela maioria dos pacientes com efeitos tóxicos mínimos os quais incluem mielossupressão e vômitos ocasionais sendo indicada como substituta da ciclofosfamida naqueles animais com cistite hemorrágica ou que apresentam vômitos incoercíveis Carmustina É uma nitrosureia 2cloroetilnitrosureia e apresenta ação diferente dos alquilantes clássicos por interferir com a ligação no O6 da guanina A característica principal dessa classe de alquilantes é a lipossolubilidade e sua manutenção na forma essencialmente não ionizada em pH fisiológico o que permite que esses medicamentos cruzem a barreira hematencefálica É indicada principalmente em tumores cerebrais como os gliomas e astrocitomas e em metástases cerebrais de outros tipos de tumores mas seu uso já foi também relatado em linfomas Comparada a outros alquilantes a carmustina é moderadamente tóxica e embora a maior toxicidade esteja relacionada à medula óssea promovendo no homem mielossupressão retardada com nadir entre 6 e 8 semanas o mesmo parece não acontecer com os cães Estudos realizados no Brasil verificaram a ocorrência do nadir leucocitário entre o 5o e o 8o dia após uma única aplicação do agente A fibrose pulmonar é relatada em seres humanos após tratamentos muito prolongados A excreção é predominantemente renal não sendo o seu uso indicado em nefropatas A carmustina não deve ser administrada com outros medicamentos como fenobarbital que aumenta a depuração e diminui seus efeitos terapêuticos ou cimetidina que é biotranformada pelo citocromo P450 CYPs hepáticas interferindo na ação do medicamento A aplicação é feita intravenosa protegendose o medicamento da degradação pela luz Pode causar necrose tecidual se o extravasamento ocorrer durante a aplicação O uso em gatos não é relatado Lomustina Mecanismo de ação similar ao da carmustina É utilizada por via oral o que facilita a administração e além das indicações de tumores cerebrais citadas para a carmustina ela é usada em protocolo de resgate de linfomas e no tratamento de mastocitomas Em cães a dose indicada varia de 70 a 90 mgm2 e em gatos 50 a 60 mgm2 a cada 3 semanas havendo estudos com a utilização de um comprimido de 10 mg por gato para facilitar a administração e diminuir riscos de corte o comprimido É notada mielossupressão grave com nadir leucocitário entre 7 e 14 dias O Quadro 533 descreve as principais características dos agentes alquilantes usados como agentes antineoplásicos Antimetabólitos São definidos como substâncias que apresentam semelhanças estruturais com aquelas necessárias para o funcionamento fisiológico das células sendo entretanto suficientemente diferentes para interferir na utilização de metabólitos essenciais Interferem também na função do DNA e do RNA incorporandose a eles em lugar dos nucleotídios causando portanto alterações de transcrição e tradução ou bloqueando mecanismos de biossíntese Os antimetabólitos comumente utilizados são os análogos do ácido fólico pirimidinas ou purinas Sua ação é geralmente faseespecífica ou seja no período de síntese de DNA fase S do ciclo celular Metotrexato Inibe a enzima dihidrofolato redutase impedindo a formação de tetrahidrofolato que é necessário para a síntese de timidina e de certos aminoácidos O agente adentra a célula tumoral pelo mesmo mecanismo de transporte ativo utilizado pelo folato reduzido A eliminação ocorre por excreção renal O medicamento é filtrado pelos glomérulos e secretado ativamente nos túbulos contornados proximais Animais com disfunção renal devem ser avaliados cuidadosamente e se não houver possibilidade de substituição a dose do medicamento deve ser reduzida A excreção renal é reduzida pelo uso de outros medicamentos como penicilinas cefalosporinas e antiinflamatórios não esteroidais Em pacientes humanos utilizamse doses altas de metotrexato seguida pelo uso de leucovorina que compete com o metotrexato para entrar na célula liberando o medicamento principalmente das células normais para a circulação Devese tomar cuidado para não se usar dose excessiva de leucovorina de forma a manter o efeito citotóxico do metotrexato nas células tumorais O medicamento também pode ser utilizado no tratamento de tumores ou metástases cerebrais por meio de aplicações intratecais Em Medicina Veterinária o metotrexato é usado mais frequentemente em doses baixas como parte de um protocolo terapêutico combinado para o tratamento de linfomas caninos e felinos Os principais efeitos colaterais são mielossupressão e toxicidade gastrintestinal seguidos de alopecia temporária febre e lesões em mucosas bucais 5fluorouracila É inativa e depende de ativação intracelular para exercer os efeitos citotóxicos A forma ativa é a fluorouridina trifosfato que é incorporada ao RNA nuclear e citoplasmático e por fim ao DNA resultando em alterações de síntese e funções Pode ser administrada por via tópica intralesional e intravenosa Quando administrada por via intravenosa rapidamente penetra nos tecidos liquor e também se acumula em efusões pleurais e líquido ascítico É indicada em protocolos quimioterápicos combinados para o tratamento de carcinomas e sarcomas com resultados limitados Os efeitos tóxicos ocorrem principalmente em medula óssea e trato gastrintestinal e dependem da dose e via de administração É neurotóxica para gatos não devendo ser administrada nesses animais QUADRO 533 Características dos principais agentes alquilantes usados como antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Ciclo celular Indicações Posologia Toxicidade Ciclofosfamida Genuxal drágeas de 50 mg frascosampola de 200 mg e 1 Não específico Neoplasias linforreticulares carcinomas sarcomas 50 mgm2 VO 4 diassemana a cada 3 Leucopenia trombocitopenia g semanas Ou 200 a 300 mgm2 IV ou VO 1 vezsemana a cada 3 semanas esterilidade náuseas vômito cistite hemorrágica alopecia Clorambucila Leukeran comprimidos de 2 mg Não específico Neoplasias linfoides principalmente leucemia linfocítica crônica policitemia vera mastocitoma em substituição à ciclofosfamida em casos de cistite hemorrágica Varia com o protocolo 14 mgm2 VO diariamente Ou 20 mgm2 a cada 3 semanas em substituição à ciclofosfamida Leucopenia leve trombocitopenia náuseas Carmustina Becenum frascoampola com 100 mg Não específico Neoplasias linforreticulares mastocitoma tumores do SNC 50 mgm2 IV lenta 40 a 60 min a cada 6 semanas Não foi estudado o uso em gatos Leucopenia trombocitopenia vômito diarreia alopecia hiperpigmentação lomustina Citostal comprimidos de 10 e 40 mg Não específico Neoplasias linforreticulares mastocitoma tumores do SNC Cão 70 a 90 mgm2 VO a cada 3 semanas Gato 50 a 60 mgm2 VO a cada 3 semanas Leucopenia trombocitopenia vômito alopecia IV via intravenosa SNC sistema nervoso central VO via oral Citarabina Como outros análogos de nucleosídios a citarabina adentra a célula usando os receptores de nucleosídios e é biotransformada formando aracitidina trifosfato que quando incorporada ao DNA é um potente inibidor da DNA polimerase o que em última análise interfere no alongamento da cadeia de DNA Como atua essencialmente na fase S do ciclo celular a exposição prolongada ao medicamento ou seja a aplicação lenta ou em doses fracionadas permite que uma proporção maior de células entre na fase S e estejam sujeitas ao efeito citotóxico Quando aplicada por via intramuscular IM ou subcutânea SC alcança níveis terapêuticos no liquor e sua eliminação se dá por via renal Entretanto a administração do medicamento em altas doses promove consequente toxicidade neurológica logo a via intratecal pode ser a mais recomendada se a indicação for o tratamento de tumores cerebrais Os principais efeitos tóxicos estão relacionados a mielossupressão toxicidade gastrintestinal neurológica e reações anafiláticas É indicada principalmente para algumas leucemias linfomas principalmente linfomas renais em gatos que apresentam grande ocorrência de metástases cerebrais Gencitabina É um análogo da deoxicitidina Apresenta atividade contra vários tumores sólidos humanos como pancreático pulmonar de mama bexiga e ovário Comparada à citarabina seu espectro de atividade antitumoral é mais amplo a despeito das similaridades na estrutura no mecanismo de ação e na biotransformação Parece ser bem tolerada por cães e gatos sendo a toxicidade gastrintestinal o efeito colateral mais frequente Como um antimetabólito indicase a administração intravenosa lenta por pelo menos 30 min e aplicada a cada 2 semanas Existem poucos relatos de seu uso em animais mas foi obtida boa resposta ao tratamento em alguns casos de linfoma e carcinoma perianal O Quadro 534 descreve as principais características dos antimetabólitos usados como agentes antineoplásicos Antimicrotúbulos São utilizados como agentes antineoplásicos por interromperem a divisão celular na metáfase interferindo nos microtúbulos que formam os fusos responsáveis pela mobilização dos cromossomos Ligamse à tubulina levando à sua cristalização e à consequente dissolução do fuso mitótico sendo portanto agentes específicos da fase mitótica do ciclo celular Incluem três classes de antineoplásicos os alcaloides da vinca vincristina vimblastina vindesina e vinorelbina os taxanos docetaxel e paclitaxel e os derivados da epipodofilotoxina etoposídeo e teniposídeo Alcaloides são substâncias orgânicas e básicas encontradas em plantas Os alcaloides da vinca são extraídos da planta Vinca rosea sendo seus representantes principais a vincristina e a vimblastina Além da atuação sobre o fuso mitótico os alcaloides da vinca inibem a síntese de ácidos graxos e de proteínas Os alcaloides da vinca são potentes vesicantes e podem causar necrose tecidual se o extravasamento ocorrer durante a aplicação QUADRO 534 Características dos principais antimetabólitos usados como agentes antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Ciclo celular Indicações Posologia Toxicidade Citarabina arabinosídio de citosina Aracytin frascosampola de 100 e 500 mg e de 1 e 2 g Específico para fase S Neoplasias linfoides e mieloides leucemias linfocítica e granulocítica agudas linfomas 150 mgm2 SC sid 2 dias gatos e bid por 2 dias ou sid por 4 dias em cães Ou 600 mgm2 IV semanal para cães Leucopenia trombocitopenia anorexia vômito diarreia Metotrexato MTX Metotrexato comprimidos de 25 mg ampolas de 50 mg e 250 mg Específico para fase S Neoplasias linfoides e mieloides tumor venéreo transmissível tumor das células de Sertoli osteossarcoma 25 mgm2 VO 3 dias alternadossemana ou 15 a 25 mgm2 IV a cada 2 a 3 semanas 06 a 08 mgkg VO ou IM Leucopenia náuseas vômitos anemia lesões orais necrose de túbulos renais em altas doses 5fluorouracila FluoruracilFauldfluor frascosampola de 250 e 500 mg e 25 g Creme Efurix Específico para fase S Carcinomas mamas trato gastrintestinal pulmões fígado cutâneos 150 mgm2 IV semanalmente Não usar em gatos Leucopenia leve trombocitopenia Cães ataxia cerebelar 6mercaptopurina Purinethol comprimidos de 50 mg Específico para fase S Leucemia linfocítica aguda leucemia granulocítica 50 mgm2 VO diariamente até o efeito desejado Leucopenia trombocitopenia anemia hepatopatias alopecia hiperpigmentação IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral sid uma vez ao dia bid duas vezes ao dia Vincristina É o agente antineoplásico mais utilizado em Medicina Veterinária Após aplicação intravenosa o medicamento ligase a proteínas e a outros elementos sanguíneos como as plaquetas o que impede que ocorra a passagem pela barreira hematencefálica É biotransformada pelas enzimas CYP hepáticas e excretada pelas vias biliares logo doenças hepáticas graves contraindicam seu uso A vincristina induz mielotoxicidade não cumulativa com nadir leucocitário entre 7 e 9 dias pode levar a alopecia e a alterações gastrintestinais causadas por disfunção autonômica como constipação intestinal e dor abdominal e menos frequentemente diarreia náuseas e vômitos Induz neurotoxicidade caracterizada por uma polineuropatia periférica decorrente da alteração do transporte axonal devido à interferência na função dos microtúbulos nesses axônios Alterações graves não são frequentes e a transmissão dos impulsos nervosos volta ao normal com a suspensão do uso do agente A trombocitopenia não costuma ser problema nos tratamentos com vincristina visto que esse medicamento atua nos megacariócitos aumentando a fragmentação citoplasmática e elevando o número de plaquetas circulantes A vincristina tem sido usada em monoterapia ou protocolos combinados em neoplasias linfoides leucemias tumor venéreo transmissível sarcomas de tecidos moles e também trombocitopenias de causa não determinada Vimblastina Tem farmacologia similar à da vincristina é biotransformada no fígado e excretada nas fezes entretanto parece induzir neutropenia mais grave com nadir 4 a 9 dias após o tratamento É indicada no tratamento de mastocitomas e em linfomas em substituição à vincristina naqueles animais com neuropatia periférica Paclitaxel Além de bloquear a formação do fuso mitótico os taxanos têm atividade antiangiogênica Em Medicina Veterinária seu uso é pouco frequente e principalmente voltado ao tratamento de sarcomas metastáticos e carcinomas mamários sendo especialmente ativo nas neoplasias mamárias O nadir leucocitário ocorre entre 3 e 5 dias Em cães e gatos a aplicação do medicamento pode levar a reações de hipersensibilidade que podem ser graves com quadros neurológicos e cardiovasculares Essas reações estão associadas possivelmente à ativação do sistema complemento e devemse em grande parte ao cremofor utilizado como solubilizador não iônico e emulsionante que permite a diluição do medicamento Recomendase aplicação prévia de difenidramina e dexametasona 60 min antes da aplicação do antineoplásico mas ainda assim há relatos de 64 de ocorrência de reações Por conta dessas reações recentemente tem sido estudada a eficácia de formulações de paclitaxel livres de cremofor para uso específico em Medicina Veterinária sendo que pelo menos um produto já apresenta aprovação pela Food and Drug Administration FDA dos EUA O Quadro 535 descreve sucintamente os agentes antimicrotúbulos utilizados como antineoplásicos Antibióticos Os antibióticos usados como agentes antineoplásicos são produtos da fermentação natural de várias espécies do gênero Streptomyces Alguns antibióticos que sabidamente têm atuação como citocidas morte celular ou citostáticos interferência no crescimento celular para microrganismos podem apresentar também alguma atuação como agentes antineoplásicos Em Medicina Veterinária os mais utilizados são as antraciclinas doxorrubicina daunorrubicina epirrubicina e idarrubicina a actinomicina D a mitoxantrone e a bleomicina Antraciclinas São medicamentos que atuam independentemente da fase do ciclo celular Podese afirmar que as antraciclinas estão entre os medicamentos antineoplásicos mais utilizados hoje em dia e a doxorrubicina é a mais utilizada em Medicina Veterinária Esses medicamentos apresentam anel de antraciclina em sua estrutura e intercalam se entre pares de nucleotídios da dupla fita do DNA seguemse alterações conformacionais do DNA e interferência na transcrição e na replicação da molécula Além desta atividade as antraciclinas produzem radicais livres altamente reativos capazes de lesar membranas celulares e o DNA e além disso inibem a topoisomerase II alfa pela estabilização do complexo de clivagem ou inibição das helicases QUADRO 535 Características dos principais agentes antimicrotúbulos usados como antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Ciclo celular Indicações Posologia Toxicidade Vincristina FauldvincriTecnocrisVincizina frascoampola de 1 mg1 mℓ Específico para fase de mitose M Tumor venéreo transmissível linfomas tumores sólidos carcinomas e sarcomas 05 a 075 mgm2 IV semanalmente ou a cada 2 a 3 semanas de acordo com o protocolo cães e gatos Anorexia constipação diarreia neuropatia periférica Vimblastina Velban frasco ampola de 10 mg Específico para fase de mitose M Linfomas mastocitomas 2 mgm2 IV semanalmente ou a cada 2 semanas cães e gatos Leucopenia por 5 a 10 dias com recuperação em 7 a 14 dias náuseas vômito trombocitopenia Paclitaxel Taxol ampolas de 30 100 e 300 mg Específico para a fase de mitose Sarcomas carcinomas 165 mgm2 IV lenta solução salina a 09 07 mgmℓ a cada 3 semanas cães 5 mgkg IV lenta a cada 3 semanas em estudo para gatos Prétratamento com dexametasona e difenidramina Mielossupressão anafilaxia IV via intravenosa As antraciclinas ligamse às proteínas plasmáticas 75 a 80 e entram nas células por difusão passiva atingindo concentrações 10 a 500 vezes maiores que as extracelulares A depuração ocorre predominantemente por biotransformação hepática e excreção biliar sendo a excreção renal muito baixa por isso as doses devem ser reduzidas em animais com disfunções hepáticas Com relação aos efeitos tóxicos além da mielossupressão e da possibilidade de reação anafilática pela degranulação de mastócitos o mais conhecido é a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em cães Os radicais livres produzidos são os responsáveis por essa atividade e tendo a musculatura cardíaca baixa concentração das enzimas catalase superóxido dismutase e glutationa peroxidase não existe defesa contra a atuação dos radicais livres ocorrendo necrose celular o que leva a uma limitação na dose máxima a ser administrada durante todo o tratamento quimioterápico 180 a 240 mgm2 para felinos e 270 mgm2 para cães Existem diferenças estruturais nas diversas antraciclinas Assim a doxorrubicina difere da daunorrubicina pela presença de um grupo hidroxila no carbono 14 e a epirrubicina é um epímero da doxorrubicina diferindo somente na orientação do grupo hidroxila no carbono 4 do açúcar daunosamina Esta pequena mudança estrutural reduz em muito os efeitos cardiotóxicos da epirrubicina em comparação à doxorrubicina mantendo a atividade antitumoral Idarrubicina é um análogo da daunorrubicina que perde um grupo metila metóxi no carbono 4 tornandoa mais lipofílica Importante ressaltar que essas três últimas antraciclinas embora menos cardiotóxicas podem promover nefrotoxicidade De modo geral quando extravasadas durante a injeção intravenosa as antraciclinas causam grave necrose Actinomicina D ou dactinomicina Foi o primeiro antibiótico isolado das espécies de Streptomyces Atua formando complexos estáveis com o DNA intercalandose entre bases adjacentes de guanina e citosina Em consequência há interferência na transcrição do DNA É uma substância que age especificamente nas fases G1 e S do ciclo celular afetando tumores com fração de crescimento alta É eficaz contra vários tumores de partes moles em seres humanos principalmente nas neoplasias mamárias em Medicina Veterinária em linfomas mais resistentes a outros tratamentos O maior efeito colateral é a mielossupressão seguida de alterações gastrintestinais e alopecia Mitoxantrona É uma antracenediona desenvolvida sinteticamente com o objetivo de se produzir um composto similar às antraciclinas porém sem a potencial cardiotoxicidade Seu maior efeito colateral é a mielotoxicidade mas embora seja muito menos tóxica do que a doxorrubicina seu espectro de atividade antitumoral parece ser mais limitado A depuração também é diminuída na presença de disfunções hepáticas É utilizada frequentemente em substituição à doxorrubicina quando o animal está próximo de receber a dose máxima Bleomicina Consiste em uma família de peptídios bioativos que contêm ácido bleomicínico Apesar de apresentar mecanismo ainda pouco conhecido a bleomicina ligase ao DNA resultando na quebra de uma ou ambas as fitas desta molécula com as consequentes fragmentação cromossômica deleções e fendas Atua especificamente nas fases G2 e M do ciclo celular Pode ser usada em aplicação intramuscular subcutânea intravenosa ou intralesional Sua eliminação ocorre primariamente por via renal assim sendo as doses devem ser reduzidas em animais com disfunções renais Em Medicina Veterinária tem sido indicada no tratamento de carcinoma epidermoide em cães e gatos sem grande sucesso e também como coadjuvante no tratamento de linfomas A bleomicina apresenta ainda a vantagem de não ser tóxica para a medula óssea mas em pessoas pode ocorrer toxicidade pulmonar A dose cumulativa máxima para gatos é de 200 mgm2 O Quadro 536 descreve sucintamente as principais características dos antibióticos usados como agentes antineoplásicos Hormônios A terapia hormonal é provavelmente uma das mais antigas para o controle do câncer Os hormônios podem produzir remissão de certas neoplasias aliviando também as síndromes paraneoplásicas consequentes a elas Os mais utilizados são os esteroidais incluindo os glicocorticoides Em Medicina Veterinária não são usados andrógenos estrógenos e progestógenos Os glicocorticoides têm mostrado bons resultados no tratamento de neoplasias hematopoéticas linfoides e mastocitomas Apresentam citotoxicidade para as células neoplásicas por mecanismos ainda pouco compreendidos Em algumas situações os estrógenos foram recomendados no passado para reduzir o volume do tumor em carcinomas hepatoides e facilitar a cirurgia mas devido aos riscos graves de mielossupressão eles são apenas indicados e com ressalvas naqueles casos em que o proprietário não admite a castração Prednisonaprednisolona Ligamse a receptores citoplasmáticos e inibem a síntese de DNA São biotransformadas no fígado e excretadas pela urina A prednisona é biotransformada no fígado à sua forma ativa a prednisolona A dose efetiva em quimioterapia é de 2 mgkgdia ou 40 mgm2 A dose é gradualmente reduzida em protocolos combinados Além das indicações já citadas podem ser utilizadas em neoplasias intracranianas insulinoma e para reduzir as manisfestações de síndromes paraneoplásicas Como efeitos tóxicos podem levar ao hiperadrenocorticismo iatrogênico com toda sua plêiade de sintomas além de ulceração gastrintestinal por isso preferencialmente não devem ser usadas em combinação com antiinflamatórios não esteroidais No caso dos gatos recomendase o uso de prednisolona na dose máxima de 50 mgm2 QUADRO 536 Características dos principais antibióticos usados como agentes antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Ciclo celular Indicações Posologia Toxicidade ActinomicinaD Cosmegen frascoampola de 05 mg Não específico Linfomas carcinomas sarcomas 05 a 08 mgm2 IV a cada 2 a 3 semanas Leucopenia vômitos anorexia Doxorrubicina AdriblastinaDoxinaDoxorrubicinaRubex Frascoampola de 10 20 50 mg Não específico Linfomas carcinomas sarcomas como parte do protocolo ou como agente único Cães abaixo de 10 kg 1 mgkg acima de 10 kg 30 mgm2 IV a cada 3 semanas não exceder 270 mgm2 Gatos 25 mgm2 ou 1 mgkg a cada 3 semanas Leucopenia trombocitopenia náuseas vômito reações anafiláticas toxicidade ao miocárdio realizar ecocardiograma prévio e como monitoramento durante o tratamento Mitoxantrona NovantroneMitoxantrona Não específico Linfomas carcinomas sarcoma e em substituição à doxorrubicina em casos de toxicidade miocárdica 55 mgm2 para cães 65 mgm2 para gatos a cada 3 semanas Leucopenia vômito diarreia Bleomicina Blenoxane frascoampola com 15 unidades G2 e M Carcinoma espinocelular linfomas Gatos 03 a 05 Ukg semanalmente IM SC IV 1 Uminuto Cães 10 Um2 IV ou SC uma vez ao dia por 3 a 4 dias e depois semanalmente até dose máxima de 125 a 200 mgm2 nas duas espécies Reações alérgicas leucopenia fibrose pulmonar IV via intravenosa SC via subcutânea IM via intramuscular O Quadro 537 descreve sucintamente os hormônios como agentes antineoplásicos Outros medicamentos Aqui são incluídos medicamentos que não apresentam características em comum exceto por serem utilizados como agentes antineoplásicos Lasparaginase Enzima que converte o aminoácido não essencial asparagina em ácido aspártico e amônia impedindo sua utilização em animais com neoplasias linfoides como linfomas e leucemias Embora as células normais sejam hábeis na síntese de asparagina a partir do ácido aspártico por meio da asparagina sintetase as células tumorais não apresentam essa enzima e dependem de fonte externa de asparagina para sua sobrevivência A atividade inibitória dessa enzima parece ser máxima na fase G1 do ciclo celular Como não é absorvida pelo trato gastrintestinal deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular Por se tratar de uma proteína podem ocorrer reações anafiláticas por isso recomendase que a aplicação seja feita preferencialmente por via intramuscular Esse medicamento não deve ser usado por mais de 3 aplicações haja vista a grande possibilidade de reações de hipersensibilidade A Lasparginase é indicada na fase de indução da remissão no tratamento de linfomas em cães e gatos Cisplatina É um composto inorgânico que apresenta platina em sua molécula e se intercala no interior e entre as fitas do DNA interagindo principalmente com o N7 da guanina e da adenosina formando uma variedade de adutos mono ou bifuncionais que em última análise impedem as funções de transcrição e replicação inativando o DNA sendo por isso em algumas situações classificado no grupo de alquilantes Após aplicação intravenosa o medicamento ligase a proteínas plasmáticas e rapidamente distribuise para o fígado os intestinos e os rins Em uma hora apenas 10 do agente são detectados no plasma A excreção é dependente da função renal apenas uma pequena porcentagem é excretada pela bile sendo portanto considerada muito nefrotóxica Além da nefrotoxicidade relatamse ototoxicidade náuseas vômito neuropatia e mielossupressão QUADRO 537 Características dos principais hormônios usados como agentes antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Indicações Posologia Toxicidade Prednisona Meticorten comprimidos de 5 e 20 mg Neoplasias linfoides mastocitomas neoplasias cerebrais 40 mgm2 VO diariamente por uma semana reduzir para 10 a 20 mgm2 diariamente ou em dias alternados Pancreatite diarreia síndrome semelhante à de Cushing quando o tratamento for prolongado Metilprednisolona Depomedrol frascoampola de 40 mgmℓ Neoplasias linfoides mastocitomas neoplasias cerebrais 40 mgm2 SC a cada 15 dias Dexametasona DexametasonaAzium injetável 2 mgmℓ Decadron 2 ou 4 mgmℓ comprimidos 05 mg Neoplasias linfoides neoplasias cerebrais mastocitoma 5 a 20 mg intralesional ou 1 mgkgsemana a cada 3 semanas VO via oral IV intravenosa É uma substância comumente utilizada no tratamento de osteossarcomas mostrando também atividade contra linfomas e alguns carcinomas Extremamente tóxica para gatos o uso da cisplatina é contraindicado nessa espécie na qual o uso intravenoso pode levar a edema pulmonar e efusão pleural fatais No cão recomendase a aplicação de solução salina fisiológica para hidratar o paciente antes da aplicação aplicar a cisplatina diluída continuar a infusão de solução fisiológica após a aplicação do medicamento monitorando a produção de urina Carboplatina A substituição de um grupo cloreto da cisplatina resultou em um composto mais estável e com necessidade de concentração 20 a 40 vezes maior nas células para se obter níveis equivalentes de adutos observados com a cisplatina A carboplatina apresenta conversão mais lenta a espécies reativas e como consequência observase menor nefrotoxicidade com a manutenção dos efeitos mielotóxicos mas mantendo atividade antitumoral equivalente De modo geral a carboplatina induz menos vômito neurotoxicidade e nefrotoxicidade do que a cisplatina podendo inclusive ser utilizada em gatos A aplicação de carboplatina é mais simples devendo ser diluída em soluções livres de cloreto por um período de aproximadamente 30 min O Quadro 538 mostra as características de alguns desses outros medicamentos usados como antineoplásicos em Medicina Veterinária NOVAS PERSPECTIVAS PARA O TRATAMENTO CONTRA O CÂNCER É importante ressaltar que a evolução dos conhecimentos relacionados à biologia celular nos últimos anos a compreensão dos eventos moleculares e de sinalização que são críticos na proliferação e a diferenciação das células neoplásicas têm possibilitado o desenvolvimento de novos medicamentos Com o rápido avanço na descoberta de oncogenes expressos em células de tumores malignos as alterações na expressão e modulação desses genes e suas proteínas e a farmacogenômica criouse a possibilidade da utilização de um novo tipo de tratamento Esse novo tipo de quimioterapia é chamado terapiaalvo ou terapia gênica e tem como objetivo o uso de medicamentos mais específicos para atuar nas células tumorais diminuindo a toxicidade ocasionada pelo tratamento nas célula normais e consequentemente os efeitos adversos Em geral esses novos medicamentos são usados em conjunto com a quimioterapia tradicional A seguir são apresentados alguns exemplos considerando suas particularidades Inibidores de tirosinoquinase Tirosinoquinases são proteínas que fosforilam outras proteínas nos resíduos de tirosina e representam papel chave na sinalização celular regulando a proliferação e a diferenciação Esse processo iniciase em resposta à sinalização externa gerada por fatores de crescimento ou outros estímulos que iniciam a cascata de fosforilação da tirosina por meio de receptores tirosinoquinase que sob a forma de monômeros localizamse na superfície celular A ligação de fatores de crescimento resulta em dimerização e autofosforilação seguida da fosforilação de outras proteínas Exemplos de receptores tirosinoquinase incluem Kit Met Axl e o fator de crescimento epitelial EGFR Tanto em seres humanos quanto em animais as tirosinoquinases estão ativadas de forma anormal nas neoplasias malignas seja por mutação superexpressão proteínas de fusão geradas a partir de translocação cromossômica ou outros mecanismos O resultado é a persistência da sinalização celular desregulada induzindo intensa proliferação celular além da diminuição da apoptose QUADRO 538 Características de outros medicamentos usados como agentes antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Especialidades farmacêuticas Ciclo celular Indicações Posologia Toxicidade Lasparaginase Elspar frascoampola de 10000 UI Específico fase G1 Neoplasias linfoides 10000 a 30000 Um2 SC IM IP VO a cada 1 a 4 semanas Anafilaxia coagulopatias pancreatite heptopatia Cisplatina PlatistinePlatiran frascos ampola de 1050 e 100 mg Não específico Linfomas carcinomas osteossarcoma 60 mg IV durante 6 horas em 10 g de manitol em solução NaCl 09 Fazer prétratamento com Náuseas vômito toxicidade renal toxicidade para medula solução salina 09 por 18 a 24 h Após a diurese da solução NaCl 09 iniciar a infusão IV com 05 g de manitol 20kg durante 30 minutos Após a terapia administrar 15 vez a dose de manutenção com solução NaCl 09 por 6 h óssea Não recomendado o uso em gatos Carboplatina ParaplatinPlatamine frascos ampola com 50150 ou 450 mg Não específico Carcinomas sarcomas linfomas 300 mgm2 IV aplicação em 10 minutos a cada 3 semanas Cão 200 a 220 mgm2 a cada 3 a 4 semanas Gato IV lenta Mielossupressão Nadir entre 7 a 14 dias no cão e até 21 dias no gato IM via intramuscular IP via intraperitoneal IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral A partir desse conhecimento foram desenvolvidos medicamentos desenhados especificamente para ligação e consequente inibição da atividade desses receptores Ainda não existem muitos produtos desenvolvidos em Medicina Veterinária e nem todos aqueles desenvolvidos para seres humanos apresentam a mesma atividade em animais sendo necessário também ressaltar o custo muitas vezes proibitivo Várias questões ainda precisam ser respondidas como por exemplo determinar quais são de fato as neoplasias suscetíveis e o regime terapêutico que controle a toxicidade Imatinibe Desenvolvido para uso humano é um análogo que inibe por um mecanismo de competição o local de ligação do ATP da BcrAbl tirosinoquinase uma alteração expressa no caso da leucemia mieloide crônica com a formação do gene Philadelphia É o tratamento de escolha para a leucemia mieloide crônica e tumores do estroma gastrintestinal GIST humanos que expressam cKit É bem absorvido após administração oral e não deve ser administrado concomitantemente a outros medicamentos que são biotransformados via CYPs hepáticas o que resulta em sua inativação Em cães foi utilizado no tratamento de mastocitomas mas pode promover hepatotoxicidade levando ao aumento acentuado de alanina aminotransferase e fosfatase alcalina e à descontinuidade do tratamento Em gatos parece ter menor toxicidade embora os estudos apresentem número pequeno de animais Toceranibe Apresenta potente ação inibidora em receptores para VEGFR2 PDGFR2 e Kit tendo tanto atividade antiangiogênica quanto antitumoral Administrado por via oral tem meiavida longa o que permite a administração em dias alternados alto volume de distribuição depuração hepática e a excreção é predominantemente intestinal Como grande proporção de cães com mastocitoma apresenta mutação de Kit boa resposta pode ser observada no tratamento desses cães entretanto tem sido observado que mesmo cães sem mutação de Kit e mesmo outras neoplasias podem se beneficiar do uso de toceranibe por seu efeito em VEGFR e PDGFR Existem estudos também sobre o uso associado a inibidores de ciclooxigenase 2 COX2 Masitinibe Ligase seletivamente aos receptores Kit PDGFR FGFR3 e FAK É bem absorvido por via oral ligase rapidamente a proteínas plasmáticas e também é rapidamente eliminado com 90 de excreção intestinal Em seres humanos inibe seletivamente algumas CYPs entre elas a CYP3A4 sendo recomendado cuidado para avaliar possíveis interações medicamentosas quando de seu uso Tem sido usado para o tratamento de mastocitomas caninos que caracteristicamente apresentam alterações na expressão do oncogene Kit que também é considerado um marcador específico para estes tumores originários de mastócitos No estudo realizado por Hahn et al 2008 o masitinibe foi considerado seguro e efetivo para o tratamento dos mastocitomas retardando a progressão de tumores de graus II ou III recorrentes ou não operáveis Anticorpos monoclonais mAbs Os estudos iniciais tiveram por objetivo desenvolver um tratamento direcionado a alvos específicos com base nas diferentes propriedades biológicas e estruturais que distinguiam a célula neoplásica de uma célula normal Anticorpos monoclonais são advindos de um único clone de linfócitos B que é selecionado e replicado inúmeras vezes mas havia a dificuldade de manutenção dessas células normais para a produção dos anticorpos A tecnologia do hibridoma mudou essa condição e permitiu a produção dos monoclonais em escala O princípio do tratamento com o uso de anticorpos pode ser dividido em duas categorias o primeiro refere se ao bloqueio de uma interação ligantereceptor alterando um sinal de transdução e prevenindo a clivagem enzimática de proteínas da superfície celular ou o desencadeamento de uma resposta imune contra a célula alvo por meio da citotoxicidade anticorpo dependente ou por lise mediada por complemento A segunda seria a possibilidade de o anticorpo após a ligação liberar radionucleotídios ou quimioterápicos para dentro da célula tumoral Os primeiros anticorpos monoclonais foram desenvolvidos em camundongos e os pacientes desenvolveram defesa imunológica contra esses anticorpos de camundongos o que limitou a eficácia do tratamento Os anticorpos foram então humanizados em um processo para alterar a molécula e diminuir as reações imunológicas Atualmente vários anticorpos são liberados para uso em seres humanos Dois dos mais utilizados são o trastuzumabe Herceptin e o rituximabe MabThera O trastuzumabe Herceptin é um anticorpo contra HER2 que é o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano O gene HER2 responsável pela produção da proteína HER2 uma proteína transmembrânica com atividade tirosinoquinase é um protooncogene e está superexpresso em determinados cânceres de mama A superexpressão leva ao aumento da proliferação celular Estudos em neoplasias mamárias em cães e gatos já detectaram a expressão do gene e da proteína entretanto não existe um anticorpo espécieespecífico para cães e gatos Quanto ao rituximabe tratase de um anticorpo contra a proteína CD20 expressa pelos linfócitos B Seu uso é indicado em linfomas do tipo não Hodgkin de células B e também em doenças imunomediadas em que existe a alta produção de anticorpos por células B A introdução deste anticorpo nos protocolos de tratamento para linfoma aumentou consideravelmente a sobrevida dos pacientes Embora os linfócitos de cães expressem a proteína CD20 seu domínio externo não é similar ao da proteína humana o que somado ao fato de o anticorpo disponível no mercado ser humanizado indicou a necessidade do desenvolvimento de um anticorpo espécie específico Dessa forma foi desenvolvido e encontrase em estudo o anticorpo antiCD20 canino indicado para tratamento de linfomas B Outros anticorpos a exemplo do antiCD52 também encontramse em estudo Quimioterapia metronômica A quimioterapia metronômica é uma nova modalidade de tratamento das neoplasias que se baseia na administração de baixos e contínuos níveis circulantes dos medicamentos antineoplásicos garantindo efeitos citotóxicos antiangiogênicos e imunomoduladores além de proporcionar baixos índices de efeitos adversos e de resistência aos quimioterápicos A quimioterapia metronômica foi proposta pela primeira vez em 2000 por Hanahan et al com base na publicação prévia de dois estudos em modelos de roedores respectivamente por Klement et al 2000 e Browder et al 2000 em que se obteve sucesso com o uso de antineoplásicos em baixas doses de forma contínua Outras designações definidas para esta nova abordagem são quimioterapia contínua em baixas doses ou quimioterapia antiangiogênica Em Oncologia Veterinária o conceito de quimioterapia metronômica é ainda recente e os estudos disponíveis são poucos e preliminares Enquanto a abordagem com quimioterapia clássica tem como finalidade administrar ao paciente a máxima dose possível dose máxima tolerada DMT a abordagem metronômica defende uma administração usando a mínima dose necessária com maior frequência por períodos de tempo superiores eliminando os longos períodos de descanso entre doses contrariamente ao que se verifica na abordagem clássica Acreditase que a quimioterapia metronômica atue principalmente sobre o crescimento de células endoteliais dos vasos neoformados no microambiente tumoral inibindo desta forma a angiogênese tumoral importante para o crescimento das neoplasias Além disso foram evidenciados efeitos antineoplásicos diretos contra as células neoplásicas e efeitos imunomoduladores seletivos no nível dos linfócitos Treg a favor do organismo e não da neoplasia A administração quimioterápica clássica baseiase na administração da máxima dose tolerada e é considerada como não específica na medida em que pode provocar danos e toxicidade não somente nos tecidos neoplásicos como também em tecidos sãos como medula óssea e epitélio do sistema digestório afetando preferencialmente populações celulares com divisão rápida Embora esta abordagem seja considerada eficaz no tratamento de vários tipos de tumores esta apresenta importantes limitações como toxicidade elevada desenvolvimento de resistências aos citostáticos e falta de especificidade responsável por diversos efeitos secundários e por períodos de pausa obrigatórios entre tratamentos As vantagens da quimioterapia metronômica em relação à quimioterapia clássica são diversas incluindo Atividade contra o parênquima e estroma componentes da neoplasia Maior atividade próapoptótica e antiangiogênica Grande estabilidade genética das células endoteliais normais em relação às diversas alterações genéticas características das células tumorais que levam à resistência ao fármaco Menor probabilidade de aparecimento de quimiorresistências adquiridas pela relativa falta de capacidade das células endoteliais não transformadas para desenvolver resistência aos quimioterápicos Menores efeitos secundários sistêmicos e menor toxicidade aguda Administração prolongada mais viável Utilização de medicamentos já conhecidos com menores custos e maior facilidade de aplicação Possibilidade de combinação com outros citostáticos com medicamentos antiangiogênicos e também tratamentos com alvos moleculares As desvantagens estão relacionadas sobretudo com o fato de até o momento a seleção das doses metronômicas e a combinação com outros agentes serem feitas empiricamente surgindo a necessidade de determinar a dose biológica ótima Agentes antineoplásicos que têm sido utilizados na terapia metronômica incluem a ciclofosfamida o metotrexato em diversas associações com outros antineoplásicos como alguns inibidores ou prednisolona ver Scharovsky et al 2009 Poucos estudos envolvendo a quimioterapia metronômica foram relatados em Medicina Veterinária Um dos estudos envolve o tratamento de vários tipos de neoplasias com 25 mgm2 de ciclofosfamida em dias alternados em combinação com doses diárias de 03 mgkg de piroxicam A melhor resposta obtida foi em cães com sarcoma de tecido mole com dois cães com resposta positiva com 1 mês de tratamento Outro teste clínico foi realizado em cães com sarcoma de tecido mole removido incompletamente Os medicamentos utilizados foram os mesmos porém a dose utilizada da ciclofosfamida foi de 10 mgm2 a cada 24 a 48 h os resultados foram mais positivos em sarcomas de tecido mole incompletamente removidos de grau baixo a intermediário O uso da quimioterapia metronômica consiste portanto na utilização de medicamentos já existentes em doses menores e mais toleráveis pelo paciente A redução da toxicidade e do custo fazem com que a quimioterapia metronômica seja uma forma interessante de se tratarem neoplasias de animais porém ainda há muito a ser compreendido Os desafios incluem a determinação dos tipos de tumores apropriados os medicamentos a serem utilizados as doses a serem administradas o tempo e a frequência de administração bem como a resposta ao tratamento RESISTÊNCIA A MÚLTIPLOS MEDICAMENTOS O uso da quimioterapia antineoplásica representa um tratamento efetivo para muitos tumores entretanto sabe se que determinados tipos de tumores não respondem à quimioterapia e outros que apresentam uma boa resposta inicial acabam por recidivar e tornamse resistentes ao tratamento sendo esse um fator de extrema relevância no insucesso da terapia oncológica O uso da poliquimioterapia promoveu um avanço no tratamento antineoplásico entre outros fatores por diminuir essa resistência já que o uso de vários medicamentos diminui a possibilidade de seleção de células resistentes A resistência que as células apresentam aos medicamentos citotóxicos pode ser primária já presente no início do tratamento ou adquirida desenvolvese durante o tratamento Devese ressaltar que mecanismos de resistência estão presentes e representam uma forma de proteção para as células normais Dentre esses mecanismos estão aqueles que promovem a destoxificação de medicamentos por meio do sistema das glutationas Animais recebendo doxorrubicina e ciclofosfamida por exemplo podem ter aumento nas glutationas Além disso a célula tumoral pode produzir enzimas que podem promover o reparo dos danos causados ao DNA pelos quimioterápicos De maneira geral quando o agente antineoplásico atinge a célula precisa ser captado pela membrana citoplasmática Há a necessidade de proteínas transportadoras ou a presença de canais hidrofílicos na membrana para que os medicamentos alcancem o meio intracelular Nesses casos a resistência pode ser gerada a partir de alterações nas proteínas transportadoras promovendo o efluxo do quimioterápico para fora da célula o que caracteriza o fenótipo MDR multiple drug resistance As proteínas transportadoras ABC formam uma das maiores famílias de proteínas conhecidas e estão associadas com várias funções como destoxificação de compostos químicos defesa contra xenobióticos e reações oxidativas processos de absorção e secreção metabolismo de lipídios e apresentação de antígenos O sequenciamento genômico humano revelou 49 proteínas ABC que foram classificadas em 7 grupos ABCAABCBABCCABCDABCEABCF e ABCG Em mamíferos as proteínas ABC funcionalmente ativas apresentam 4 domínios sendo 2 transmembrânicos TMD 1 e 2 e 2 domínios de ligação a nucleotídios NBD 1 e 2 Mudanças conformacionais nos domínios TMD são responsáveis pela abertura e pelo fechamento dessas estrutruras transmembrânicas Em Medicina Veterinária alguns genes responsáveis pela codificação dessas proteínas já foram descritos como MDR1 e MRP Em seres humanos já estão identificados os genes MDR1 os MRP 1 a 9 e BCRP além do LRP que codifica uma proteína com ação nuclear Em relação à ABCB1 também conhecida como Pgp a proteína mais representativa do fenômeno MDR sabese que os agentes citotóxicos que podem levar à sua expressão de forma adquirida são os alcaloides da vinca epipodofilotoxinas taxanos antraciclinas e corticosteroides Além dos quimioterápicos existem outros medicamentos considerados substratos para a ABCB1 como ivermectina ondasentrona itraconazol cetoconazol ciclosporina fenobarbital digoxina doxiciclina e omeprazol Essa informação é importante uma vez que seu uso anterior ou associado à quimioterapia pode aumentar a possibilidade de desenvolvimento do fenótipo de resistência Vale ressaltar que animais da raça Collie e seus mestiços podem apresentar mutação no gene MDR1 Se a alteração corresponder a um alelo eles são heterozigotos portadores das alterações e se os dois alelos estiverem mutados o animal apresenta menor expressão de ABCB1 sendo por isso contraindicado o uso de medicamentos considerados substratos de ABCB1 como a ivermectina pelo aumento exacerbado da toxicidade para detalhes ver Capítulo 44 Da mesma forma esses animais são considerados bastante suscetíveis aos efeitos colaterais dos quimioterápicos e os agentes antineoplásicos que sabidamente funcionem como substrato da ABCB1 portanto devem ser substituídos no protocolo de tratamento PRINCÍPIOS GERAIS ASSOCIADOS AO USO DE IMUNOMODULADORES COMO AGENTES ANTINEOPLÁSICOS A imunoterapia também conhecida como terapia biológica ou modificação das respostas biológicas consiste no uso de agentes que modificam a relação entre o hospedeiro e a neoplasia com os resultantes efeitos terapêuticos Este tipo de terapia adveio da constatação de que pacientes seres humanos e animais portadores de sistema imune em pleno funcionamento e infiltrados linfocitários em meio à massa tumoral apresentavam melhor prognóstico para determinados tipos de cânceres Assim foi proposta a imunoterapia com base no aumento tanto da resposta ativa quanto uma interferência passiva com a resposta do hospedeiro alcançandose resultados terapêuticos mais satisfatórios A diferença essencial entre uma célula normal e a célula neoplásica é basicamente a perda do controle da divisão celular porém estas últimas podem apresentar também proteínas em sua superfície que diferem das presentes nas células normais Estas proteínas novas ou alteradas podem ser reconhecidas pelo hospedeiro e desencadear uma resposta imune desde que sejam suficientemente antigênicas Relatase entretanto que estes antígenos associados ao tumor são fracos estimuladores da resposta imune quando comparados por exemplo à resposta mais efetiva induzida por enxertos Os principais mecanismos imunes de destruição das células tumorais envolvem as células NK natural killer ou matadoras naturais e as células T citotóxicas apesar de macrófagos ativados e anticorpos também participarem do processo Evidências mostram também que mecanismos antineoplásicos existem no organismo e que podem ser modulados com a finalidade de responder ao desenvolvimento de cânceres As estratégias de controle do câncer pelo uso de substâncias imunomoduladoras podem ter como alvos Participação dos macrófagos o reconhecimento dos antígenos a fagocitose o processamento e a apresentação dos antígenos a linfócitos T auxiliares e a ativação de macrófagos por interferona produzida por células T auxiliares Participação de linfócitos T proliferação e diferenciação dos linfócitos T auxiliares produção de linfocinas células T citotóxicas e T supressoras bem como NK Participação de linfócitos B proliferação e diferenciação destas células frente à apresentação do antígeno produção de imunoglobulinas por plasmócitos e interferência com a interação dos antígenos com imunoglobulinas A utilização de agentes imunomoduladores em Medicina Veterinária ainda é incipiente Para a administração destes agentes é necessário considerar a influência de fatores como dose frequência vias de administração bem como os fatores inerentes ao próprio animal e ao tipo de câncer Classificação mecanismo de ação e posologia Sabese que muitas substâncias são capazes de estimular ou suprimir a resposta imune em animais Tais substâncias têm mostrado alguma eficácia no controle de determinados tipos de neoplasias porém grande parte delas ainda se encontra em estudos Os agentes imunomoduladores também denominados modificadores das respostas biológicas mais utilizados como antineoplásicos são os imunoestimulantes e os imunossupressores de acordo com o efeito terapêutico desejado Estes podem existir normalmente no organismo animal sendo portanto de origem animal ser produzidos por microrganismos ou ainda serem sintéticos Informações mais detalhadas sobre os imunomoduladores são apresentadas no Capítulo 54 Os principais agentes imunomoduladores usados na terapia antineoplásica são Imunoestimulantes são substâncias capazes de aumentar a resposta imune tanto no homem quanto nos animais Podem ser imunoestimulantes ativos específicos ativos inespecíficos e passivos A maior parte destes agentes proporcionam um incremento ativo e não específico da resposta imune dos indivíduos Como exemplos temse as interferonas e as indutoras de interferonas as interleucinas o bacilo de Calmette Guérin BCG e seus derivados Propionibacterium acnes ou Corynebacterium parvum Staphylococcus aureus COWAN I a vacina bacteriana mista e o levamisol Um aumento ativo e específico da resposta imune pode ser obtido com vacinas constituídas de antígenos tumorais citamse como exemplo as vacinas constituídas por células tumorais viáveis inativadas ou modificadas para aumentar a imunogenicidade Como exemplos de terapia passiva para o tratamento de neoplasias temse o uso de anticorpos monoclonais específicos como os antilinfomas de cães ou de gatos Imunossupressores em algumas situações há interesse em induzir imunossupressão com finalidade terapêutica não só em determinados tipos de neoplasia bem como para tratar doenças não neoplásicas como é o caso de doenças autoimunes reações de hipersensibilidade e para diminuir a rejeição em transplantes Os glicocorticoides naturais ou sintéticos proporcionam tanto efeito antiinflamatório como imunomodulador atuando sobre as funções de linfócitos monócitos macrófagos e neutrófilos têm sido usados para o tratamento de neoplasias linfoides dos animais domésticos A ciclosporina ou ciclosporina A consiste em um peptídio cíclico isolado dos fungos Cylindrocarpon lucidum e Trichoderma polysporum inibe especificamente a geração de linfócitos T efetores sem afetar os Tsupressores bloqueando sua resposta à interleucina 1 Ao que tudo indica não afeta os linfócitos B entretanto produz nefrotoxicidade tendo ocasionado o desenvolvimento de linfomas B em seres humanos o que constitui uma limitação para sua utilização como antineoplásico Sua utilização em Medicina Veterinária tem sido restrita ao tratamento de doenças autoimunes A azatioprina é um derivativo imidazólico da 6mercaptopurina antagonista das purinas interfere nas respostas linfocitárias a antígenos sendo entretanto menos imunossupressiva do que a ciclofosfamida com menos efeitos colaterais Tem sido utilizada também principalmente para o controle de doenças autoimunes O Quadro 539 mostra sucintamente as características de imunoestimulantes e de imunossupressores usados como agentes antineoplásicos O Quadro 5310 resume algumas sugestões de protocolos para o tratamento de neoplasias mais comuns dos animais domésticos PREVENÇÃO E QUIMIOPREVENÇÃO CONTRA O CÂNCER Uma linha de conduta relativamente recente visa buscar a redução da incidência de câncer em uma população mediante redução dos fatores de risco e da prevenção e por meio do diagnóstico e do tratamento especializado das lesões malignas em fases iniciais Segundo alguns autores há tipos de cânceres que podem ser controlados por uma estratégia ou por ambas A maneira mais adequada de controlar o câncer em uma população seria por meio da prevenção Para tanto deverseia eliminar o agente causal entretanto a causa do câncer principalmente em animais é desconhecida na maior parte dos casos Constantemente estáse exposto a carcinógenos ambientais como por exemplo praguicidas herbicidas resíduos industriais poluentes do ar atmosférico de regiões urbanas dentre outros Substâncias mutagênicas podem inclusive ser constituintes naturais dos alimentos ou ser artificialmente introduzidas na forma de aditivos e contaminantes Assim a quimioprevenção do câncer desde que realizada de forma constante e consciente poderia representar um dos melhores protocolos antineoplásicos também para os animais domésticos Devese ter como premissa também pensar em prevenção ou quimioprevenção do câncer naquelas raças de cães ou gatos predispostos à ocorrência de cânceres ou naqueles animais oriundos de famílias de cães com predisposição a determinados tipos de neoplasias Por exemplo cães da raça Boxer são predispostos a desenvolver mastocitomas linfomas e neoplasias do sistema nervoso central Cães da raça Rotweiller bem como Golden Retriever apresentam predisposição ao desenvolvimento de osteossarcomas Muitos carcinógenos ambientais atuam mediante liberação de radicais livres de oxigênio na verdade a formação de espécies de oxigênio altamente reativas é uma consequência normal de várias reações bioquímicas tanto de fontes endógenas como exógenas entre estas tabaco solventes e poluentes orgânicos anestésicos praguicidas componentes de plantas etc aos quais os animais principalmente os domesticados também estão suscetíveis Os alvos das reações dos radicais livres são as pontes insaturadas das membranas lipídicas a peroxidação consequente resulta em perda da fluidez da membrana e de seus receptores levando à morte celular Além disto os ácidos nucleicos podem também ser atingidos levando a mutações potencialmente cancerígenas QUADRO 539 Características de alguns agentes imunomoduladores imunoestimulantes e imunossupressores utilizados como antineoplásicos em Medicina Veterinária Agente Origem Especificidade Especialidades farmacêuticas Indicações Posologia Imunoestimulantes Interferona e indutores de interferona Células animais αinterferona em leucócitos e macrófagos βinterferona em fibroblastos e células mesenquimais γinterferona em células linfoides Inibem ou promovem proteínas induzem receptores para IgG1 e Fc em monócitos e macrófagos Estimulam macrófagos Estimulam células NK IntronA αinterferona injetável uso SC IV ou intralesional InterIF pomada colírio e nasal Aumento da sobrevida de felinos portadores do vírus da leucemia felina FeLV αinterferona αinterferona 20 unidadeskg VO Interleucinas Células animais linfócitos macrófagos e monócitos Mitógeno para timócitos Estimulação da resposta de fase aguda Estimulação da proliferação e ativação de linfócitos T B ativação de macrófagos e células NK Em cães ainda em estudo Vários esquemas de adminitração inclusive interleucinas combinadas com TNF tumor necrosis factor BCG e derivados Origem microbiana cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis Ativação de células B e T que liberam linfocinas e recrutam macrófagos resultando em reação granulomatosa A reação inflamatória pode causar a lise não específica das células tumorais Como adjuvante na terapia de neoplasias mamárias de cadelas tumor venéreo transmissível carcinoma epidermoide ocular em bovinos e sarcoide equino Propionibacterium acnes Corynebacterium parvum Origem microbiana utilizadas suspensões de bactérias mortas Aumento da produção de linfócitos T e B aumentando a imunidade mediada por células facilitando a função de macrófagos e de células NK Carcinomas mamários melanomas principalmente da cavidade bucal pouca eficácia 15 µgkg 2 vezes por semana durante 2 a 3 semanas Levamisol Sintético Afeta todas as fases da resposta imune por interferir com o metabolismo dos Ascaridil Neoplasias mamárias carcinoma intranasal 2 a 15 mgkgdia VO ou parenteral nucleotídeos cíclicos Imunossupressores Glicocorticoides Naturais origem celular ou sintéticos Os mais usados são prednisona prednisolona triancinolona dexametasona e betametasona Efeitos sobre linfócitos causando principalmente linfopenia e inibição ds funções dos linfócitos T e B efeitos sobre monócitos macrófagos neutrófilos Vários nomes comerciais e laboratórios Por exemplo Decadron Dexametasona Prednisona etc Neoplasias linfoides mastocitoma Doses variáveis dependendo de cada caso IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral NK natural killer QUADRO 5310 Protocolos sugeridos para o tratamento de algumas neoplasias mais comuns em Medicina Veterinária Tipo de neoplasia Protocolos de tratamento Leucemia linfoide aguda Vincristina 05 mgm2 IV 1 vezsemana Prednisolona 10 mgm2 VO 2 vezesdia Leucemia linfoide crônica Clorambucil 2 a 5 mgm2 VO Prednisolona 10 mgm2 VO 2 vezesdia Vincristina 05 mgm2 Linfomas Vincristina 075 mgm2 IV 1 vez semana durante 4 semanas e depois a cada 3 semanas Ciclofosfamida 250 mgm2 VO ou IV a cada 3 semanas Prednisolona 40 mgm2 VO 1 vezdia reduzindo a cada semana Mastocitoma A terapia deve ser baseada principalmente na excisão cirúrgica Se a doença estiver em grau II ou disseminada instituir quimioterapia com prednisona 40 mgm2 ou lomustina 90 mgm2 a cada 3 semanas ou vimblastina 2 mgm2semana por 4 semanas e depois a cada 2 semanas associada a prednisona 40 mgm2 por 1 semana e depois reduzindo a cada semana Mieloma múltiplo Prednisolona 10 mgm2 VO Melfalan 15 mg m2 VO a cada 3 dias vincristina e doxorrubicina também podem ser usadas Tumor venéreo transmissível Vincristina 075 mgm2 IV semanalmente até 6 a 8 semanas Doxorrubicina 30 mgm2 nos casos resistentes à vincristina IV via intravenosa VO via oral Os organismos dos animais e do homem apresentam fatores antioxidantes tais como a enzima superóxido dismutase a glutationa peroxidase a DT diaforase e as glutationatransferases Como estes mecanismos podem não ser totalmente eficientes porções de DNA podem ser oxidadas O DNA lesado pode ser reparado por enzimas como a glicosilase Entretanto relatase que as lesões oxidativas do DNA e as mutações acumulamse com o passar do tempo levando ao envelhecimento e potencialmente ao câncer Entendese por quimioprevenção do câncer o meio de controle desta doença no qual ela é prevenida por meio da administração de um ou vários compostos químicos Ou ainda quimioprevenção é o ato de se administrar um agente seja ele uma vitamina um hormônio ou outra substância com o propósito de prevenir o câncer ou as lesões préneoplásicas ou reverter as condições prémalignas Tratase de prática corrente em seres humanos principalmente por intermédio de grandes estudos epidemiológicos porém aplicada só recentemente em Medicina Veterinária Mais de 600 agentes quimiopreventivos em potencial tanto naturais como sintéticos foram identificados O agente quimiopreventivo ideal deve apresentar as seguintes qualidades não ser tóxico ser altamente eficaz poder ser administrado por via oral ter seu mecanismo de ação conhecido e ter baixo custo Até o momento nenhum agente quimiopreventivo apresenta todas essas qualidades Diversos componentes de alimentos podem ser considerados antineoplásicos Na literatura encontramse relações de componentes da dieta que podem conter substâncias com atividade quimiopreventiva do câncer Assim destacamse cenoura gengibre cháverde repolho brócolis a cúrcuma uvas mel pimenta alho açafrão soja e tomates Alguns autores sugerem a classificação dos agentes quimiopreventivos encontrados nos alimentos em agentes bloqueadores do câncer e agentes supressores do câncer Os primeiros são aqueles que evitam a conversão de prócarcinógenos em carcinógenos os segundos modulam as fases de iniciação promoção e progressão da carcinogênese Vários microelementos podem ser incorporados às enzimas antioxidantes cuja escassez pode reduzir as defesas orgânicas contra os radicais livres são eles o zinco o cobre o manganês o selênio e outros ver o Capítulo 60 Baek et al 2009 descrevem os agentes quimiopreventivos com potencial para prevenir neoplasias de cães Destacam os antiinflamatórios não esteroidais os ligantes de PPAR γ ou receptores gamaativados por proliferadores de peroxissomos e os componentes dietários como fitoquímicos dentre eles o resveratrol os compostos indólicos a genisteína o gingerol além da vitamina D Recentemente medidas preventivas vêm sendo introduzidas na prática da Oncologia Veterinária no Brasil como por exemplo as campanhas de prevenção do câncer de mama em cadelas o chamado Outubro Rosa por ser realizada no mês de outubro da mesma forma que é feito para os seres humanos com o objetivo de compartilhar informações sobre o câncer de mama e promover a conscientização sobre a importância da detecção precoce da doença Durante estas campanhas os médicosveterinários e estudantes examinam os cães quanto às formações nodulares mamárias e se necessário o animal é encaminhado para o tratamento Os proprietários dos cães aprendem também a executar a palpação para detectar possíveis formações mamárias em seus cães Tais procedimentos talvez únicos no mundo têm trazido benefícios aos cães portadores de neoplasias mamárias Finalmente devese salientar que as condições para a manutenção do bemestar dos animais com neoplasias são fundamentais evitandose que a eutanásia seja a única alternativa que o clínico possa propor aos proprietários BIBLIOGRAFIA Amber EI Henderson RA Adeyanju JB Gyang EO Singledrug chemotherapy of canine transmissible venereal tumor with cyclophosphamide methotrexate ou vincristine J Vet Int Med v 4 n 3 p 144147 1990 Ames BN Dietary carcinogens and anticarcinogens Science 221 125663 1983 Ames BN Shigenaga MK Hagen TM Oxidants antioxidants and the degenerative diseases of aging Proc Natl Acad Sci v 90 p 791522 1993 Baek 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diagnóstica de vários distúrbios imunes aliados ao aumento da longevidade dos animais de companhia e consequentemente maiores ocorrências de neoplasias fizeram com que o uso de agentes imunossupressores e imunoestimulantes anteriormente pouco utilizados na Medicina Veterinária se tornasse mais comum na terapêutica As reações de hipersensibilidade são as principais ocorrências na clínica de pequenos animais em que o uso de imunossupressores é de grande valia terapêutica Atualmente é cada vez mais frequente o diagnóstico de doenças autoimunes nos animais de companhia sendo o uso destas substâncias imprescindível para a melhor qualidade de vida do animal acometido já que a cura destas doenças por mais estudadas que sejam ainda está muito longe de ser alcançada O uso de substâncias imunoestimulantes é ainda muito controverso até mesmo na Medicina Humana mas vale salientar que várias são as linhas de pesquisa que investigam as formas de modular o sistema imune tanto para tratar pacientes imunossuprimidos como aqueles portadores de imunodeficiências tanto congênitas quanto adquiridas como especialmente para tratar pacientes portadores de neoplasias haja vista que o sistema imune é capaz de reconhecer e destruir células neoplásicas em desenvolvimento Contudo múltiplos são os mecanismos de escape que estas células possuem para driblar este sistema neste sentido o uso de medicamentos imunoestimulantes tem como estratégia aumentar a atividade das células imunes para que estas possam desempenhar sua ação efetora contra células neoplásicas Ainda os transplantes de órgãos em animais de companhia principalmente os gatos têm sido uma realidade na Medicina Veterinária e portanto é necessário ao clínico o conhecimento dos mecanismos de ação de medicamentos utilizados para evitar a rejeição de transplantes e as associações existentes que evitam a supressão demasiada do sistema imunológico Para o melhor entendimento dos mecanismos pelos quais medicamentos imunossupressores e imunoestimulantes promovem sua ação será necessário fazer um breve resumo do sistema imune e seus componentes celulares e moleculares SISTEMA IMUNE O sistema imune tem como função principal proteger o organismo animal contra a invasão de microrganismos e outros antígenos exógenos e também a de reconhecer e destruir células neoplásicas em desenvolvimento por meio de respostas efetoras celulares ou humorais finamente orquestradas por diferentes mediadores químicos Para o perfeito funcionamento deste sistema existem duas formas distintas de resposta imune que apesar de possuírem características diferentes estão intimamente relacionadas A primeira delas é a resposta imune ou imunidade inata ou inespecífica que quando ativada promove resposta efetora contra determinado patógeno de forma sempre idêntica por isso a denominação de inespecífica Já a segunda resposta imune denominada resposta imune ou imunidade adquirida ou adaptativa é caracterizada pelo desenvolvimento da memória imunológica frente a um desafio imune ou seja em um segundo contato com o antígeno o sistema imune adquirido responde de forma mais rápida específica e eficiente pois aprendeu com o primeiro contato Imunidade inata ou inespecífica Além das células constituintes da resposta imune inata como macrófagos e neutrófilos e das substâncias por elas produzidas com o objetivo de destruir patógenos o sistema imune inato também é constituído por barreiras físicas que impedem a entrada e a adesão de microrganismos invasores como a pele o muco produzido em alguns epitélios mucosas o trato ciliado presente no sistema respiratório e algumas barreiras químicas como o ácido clorídrico estomacal a lisozima lacrimal as proteínas do sistema complemento e outras tantas substâncias produzidas por células não pertencentes diretamente ao sistema imunológico Os componentes celulares do sistema imune inato são originários de linhagens celulares totipotentes distintas sendo as principais células originárias do sistema mieloide tais como os basófilos os eosinófilos os neutrófilos polimorfonucleares PMN e os monócitosmacrófagos Apesar de ser originário da linhagem linfoide o linfócito natural killer NK que não compartilha de características semelhantes àquelas dos linfócitos B e T atua principalmente sobre células tumorais e células infectadas por partículas virais de forma inespecífica não adquirindo memória em um segundo desafio pelo mesmo antígeno Quando ocorre uma lesão tecidual ou existe a presença de um patógeno no interstício substâncias liberadas pelas células lesionadas ou pelo próprio patógeno promovem alterações nas células endoteliais das vênulas regionais ao foco lesional fazendo com que vários eventos vasculares ocorram inclusive a expressão de moléculas na superfície do endotélio Estas moléculas permitem que as células PMN na circulação consigam parar ativarse e atravessar o endotélio em direção à lesão Uma vez no interstício estas células têm como função fagocitar os patógenos presentes Quando as células PMN não são capazes de debelar a presença do patógeno os monócitos saem da circulação sanguínea diferenciandose nos tecidos em macrófagos que apresentam capacidade fagocítica muito maior que a dos PMN e ainda liberam citocinas denominadas próinflamatórias como interleucina 1 IL1 e o fator de crescimento tumoral alfa TNFα alpha tumor necrosis factor que atuam de forma parácrina e autócrina com o objetivo de aumentar a atividade efetora destas células Estes macrófagos e principalmente as células dendríticas podem ainda levar às células do sistema imune adquirido ou adaptativo epítopos da partícula antigênica patógeno ligados ao MHCII class II major histocompatibility complex para serem apresentados aos componentes linfoides deste sistema e por isso são denominados de células apresentadoras de antígeno ou APC antigenpresenting cells Assim a resposta imune inata funciona como mediadora na ativação da resposta imune adquirida Vale lembrar ainda que existem proteínas de suma importância para a defesa do organismo O sistema complemento é constituído por cerca de 30 proteínas que são ativadas em cascata ou seja a ativação do primeiro componente dispara a ativação dos componentes subsequentes à semelhança da cascata de coagulação sanguínea O sistema complemento pode ser ativado de duas maneiras pela via clássica e pela via alternativa de ativação A primeira é mediada por anticorpos já ligados aos microrganismos invasores na via alternativa apenas a presença do antígeno promove a ativação do sistema Ambas as vias no entanto levarão à polimerização dos componentes finais da cascata na parede bacteriana do microrganismo invasor permitindo a perfuração da membrana celular deste patógeno e a subsequente morte do microrganismo Imunidade adquirida ou adaptativa Didaticamente podese dizer que o sistema imune adquirido é ativado quando os componentes da resposta imune inata não foram suficientes para destruir ou isolar o antígeno invasor Esta ativação no entanto pode ocorrer de forma concomitante As duas principais características da imunidade adquirida são a especificidade pelo antígeno invasor e a memória imunológica ou seja a resposta adquirida será muito mais rápida específica e eficaz contra um determinado antígeno caso este já tenha sido exposto anteriormente a este sistema Os linfócitos são as principais células do sistema imune adquirido excetuandose os linfócitos NK Cerca de 70 dos linfócitos circulantes no sangue são denominados linfócitos T estas células são ainda subdivididas de acordo com algumas moléculas de superfície que expõem em sua membrana denominadas grupamento de diferenciação cluster of differentiation CD Assim todos os linfócitos T apresentam em sua superfície o CD3 e apresentam ainda outras moléculas específicas que permitem separálos em dois subtipos de linfócitos T ou seja a molécula CD4 encontrada nos linfócitos T auxiliares ou T helper Th e a molécula CD8 para os linfócitos denominados T citotóxicos CD8 Os linfócitos T helper CD4 ainda podem ser diferenciados em Th1 e Th2 de acordo com o repertório de citocinas que produzem quando ativados Neste sentido os Th1 produzem principalmente as citocinas IL2 interferona gama IFNγ e fator de necrose tumoral β TNFβ beta tumor necrosis factor responsáveis por ativar e amplificar a resposta imune celular Já os Th2 produzem principalmente as citocinas IL4 IL5 e IL10 responsáveis pela ativação da resposta imune humoral Os linfócitos B perfazem de 10 a 20 dos linfócitos circulantes e apresentam em sua superfície além do CD20 receptores antigênicos denominados de receptores de células B B cell receptors BCR que nada mais são do que as próprias imunoglobulinas de superfície Estas células quando ativadas proliferamse e diferenciamse em células produtoras de anticorpos os denominados plasmócitos O reconhecimento antigênico ocorre normalmente por meio de células especializadas nesta função que são as APC tanto os macrófagos quanto as células dendríticas lembrando que os linfócitos B também apresentam a capacidade de processar partículas antigênicas solúveis e de apresentar os peptídios destas partículas ligadas ao contexto do MHCII a linfócitos principalmente o linfócito Th que montará assim a resposta celular ou a humoral Entretanto não são apenas as APC que podem apresentar antígenos aos linfócitos Todas as células nucleadas têm em sua membrana plasmática o MHCI Quando uma partícula viral ou uma mutação gênica induz a síntese de proteínas não próprias estas passam a ser ligadas ao MHCI permitindo que o sistema imune especificamente os linfócitos T CD8 reconheça esta célula como portadora de uma infecção viral ou câncer são estas células as responsáveis por promover a denominada vigilância imunológica immunosurveillance em inglês Reações de hipersensibilidade ou reações alérgicas As reações de hipersensibilidade são classificadas como reações dos tipos I II III e IV porém todas elas necessitam de uma exposição prévia ao antígeno sensibilização para que somente em uma segunda exposição ao mesmo antígeno ocorram tais reações alérgicas Reações de hipersensibilidade do tipo I Após a fase de sensibilização a um determinado antígeno que pode ocorrer por contato com pele mucosas ou mesmo por via intradérmica os epítopos destes antígenos são apresentados por APC aos linfócitos Th2 que passam a produzir as citocinas IL4 e IL5 estas por sua vez estimulam linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos produtores de imunoglobulinas E IgE específicas para aqueles epítopos apresentados Uma vez na circulação as IgE produzidas encontram receptores em mastócitos e basófilos e aí se ligam Quando ocorre uma segunda exposição do indivíduo a este mesmo antígeno ele se liga às IgE presentes na superfície dos mastócitos e basófilos promovendo a degranulação destas células com consequente liberação de mediadores inflamatórios tais como as aminas vasoativas histamina e serotonina e agentes quimiotáticos são também liberados ou produzidos mediadores secundários como leucotrienos prostaglandinas e citocinas Todos estes agentes têm potente ação farmacológica sobre diferentes sistemas orgânicos levando o indivíduo a desenvolver uma anafilaxia local ou em casos mais graves um choque anafilático sistêmico Reações de hipersensibilidade do tipo II Esta reação é mediada pelas imunoglobulinas Ig dos tipos IgM ou IgG que se ligam a epítopos presentes na superfície das células os quais podem ser intrínsecos às mesmas por exemplo quando ocorrem alterações conformacionais em moléculas proteicas induzidas por fármacos ou nas transfusões sanguíneas ou ainda quando ocorre a ligação de moléculas exógenas de baixo peso molecular haptenos Um exemplo clássico de reações de hipersensibilidade tipo II é aquela mediada pelo hapteno penicilina um antibiótico de baixo peso molecular que pode se ligar às proteínas presentes nos eritrócitos formando um novo complexo proteico este complexo poderá ser reconhecido pelo sistema imune como não próprio e desta forma promover a destruição destas células o que caracteriza a anemia hemolítica imunomediada Reações de hipersensibilidade do tipo III Também são mediadas por IgM ou IgG porém neste caso os antígenos não mais se ligam às proteínas de membranas celulares mas aos antígenos solúveis na circulação resultando na formação de imunocomplexos antígenosanticorpos Estes complexos ao se depositarem nos vasos sanguíneos levam à ativação do sistema complemento e liberação dos componentes C3a e C5a também conhecidos como anafilaxinas que apresentam importante efeito quimiotático para neutrófilos os quais ao chegarem no local são ativados e dão início a um processo inflamatório Reações de hipersensibilidade do tipo IV Reação também conhecida como hipersensibilidade tardia ou DTH delayedtype hipersensitivity esta é a única reação alérgica mediada por células e não por anticorpos especificamente por linfócitos T Estas células após uma sensibilização primária e um segundo contato geralmente tópico com o antígeno promovem no local o desenvolvimento de um tumor resultante da liberação de IL2 e IFNγ e de infiltrado celular na derme e epiderme e assim ocorre lesão inflamatória deste tecido dermatites de contato Autoimunidade Uma das principais características do sistema imune é a de ser capaz de discriminar o que é próprio do organismo e o que não é Todavia em algumas situações ocorre falha na tolerância ao que é próprio e o sistema imunológico monta uma resposta de alto poder destrutivo contra o próprio organismo Este fenômeno já descrito por Ehrlich no início dos anos 1900 foi denominado por ele como horror autotoxicus sendo hoje conhecido como doença autoimune O mecanismo pelo qual as células linfoides toleram epítopos próprios é intrínseco ao processo de maturação das linhagens linfoides No timo é feita a seleção de linfócitos T na medula óssea a seleção de linfócitos B No timo linfócitos T imaturos timócitos que se ligam com alta afinidade a MHC próprios são induzidos à morte por apoptose fenômeno este denominado seleção negativa Enquanto isso a seleção positiva está relacionada com as células que por terem pouca reatividade com MHC próprios isto é por serem não reativas ao próprio são liberadas para a circulação para povoarem órgãos linfoides secundários O mecanismo de seleção de linfócitos B autorreativos processase na medula óssea quando estas células ainda imaturas começam a expressar os BCRs IgM de membrana Quando esta IgM de membrana reconhece autoantígenos estas células são impedidas de prosseguir na sua diferenciação e experimentam um novo rearranjo da cadeia leve da molécula do BCR assim se não mais reconhecerem autoantígenos serão liberadas para prosseguir na sua diferenciação e maturação Quando maduras estas células perdem a capacidade de rearranjar a molécula de BCR e se ainda assim continuarem a reconhecer autoantígenos serão induzidas à morte por apoptose Apesar de a seleção negativa de linfócitos autorreativos ser altamente eficaz p ex cerca de 95 dos timócitos que chegam ao timo entram em apoptose por reconhecerem MHC próprios algumas células conseguem escapar desta seleção negativa e povoar órgãos linfoides secundários Nestes locais diferentes mecanismos são deflagrados para que estas células não se ativem isto é para mantêlas em um estado de anergia indução da morte apoptótica ou ainda supressão da ativação destas células por linfócitos T regulatórios Treg que por meio de citocinas tais como IL10 e fator de transformação do crescimento β TGF β beta transforming growth factor promovem a supressão destas células autorreativas Quanto aos linfócitos B alguns mecanismos são semelhantes àqueles já citados mas estas células ainda têm como mecanismo de indução de tolerância o bloqueio da sua ativação e entrada nos folículos dos órgãos linfoides secundários local onde ocorre a resposta imune destas células Tanto os animais quanto o ser humano apresentam alto potencial para desenvolver doenças autoimunes seja por predisposição genética seja por fatores exógenos Estes fatores contribuem para que ocorram falhas no processo de seleção negativa ou no equilíbrio com que os organismos contam para manter as células autorreativas em seu estado de anergia ou com atividade suprimida Dentre estes fatores que podem ser decorrentes de lesões teciduais infecções bacterianas ou virais citamse os xenobióticos compostos químicos estranhos ao organismo que na dependência do seu mecanismo de ação podem promover a desestabilização do sistema imune e a autoimunidade Aspectos imunológicos das neoplasias Várias são as evidências de que a presença de células neoplásicas no tecido tem caráter imunogênico Na análise histológica de tecidos afetados é comum se observar um grande número de infiltrado de células mononucleares compostas por linfócitos T NK e também macrófagos Outros indícios são a ocorrência do aumento de volume dos linfonodos drenantes do local da neoformação devido ao aumento na proliferação de linfócitos e maior índice de cânceres em indivíduos submetidos às terapias imunossupressoras prolongadas uma vez que células imunes ditas vigilantes estão em menor número transplantados e doentes autoimunes Em razão das frequentes mutações de seu DNA ou pela presença de vírus oncogênicos as células neoplásicas passam a sintetizar proteínas alteradas que anteriormente não eram produzidas podendo ser assim reconhecidas pelo sistema imune como não próprias sobretudo no contexto do MHCI o qual induz a resposta celular mediada pelos linfócitos T CD8 Também vale ressaltar que alterações mutagênicas no próprio MHCI ou a sua não expressão na membrana da célula tumoral a torna alvo de linfócitos NK A produção anormal de lipídios e carboidratos por células neoplásicas faz com que linfócitos B produzam anticorpos específicos para estas moléculas que podem auxiliar na ativação de macrófagos para ação efetora fagocítica com produção de citocinas como o TNF e ativação do sistema complemento Ainda a presença de antígenos tumorais pode ativar células Th a produzirem citocinas como IL2 e IL12 importantes para a resposta celular contra células cancerosas e ainda IFNγ que induz o aumento da expressão do MHCI das células neoplásicas tornandoas portanto mais fáceis de serem reconhecidas pelas células do sistema imune Porém como explicar o fato de o sistema imune ser incapaz de evitar a morte decorrente do câncer em indivíduos imunocompetentes Uma das explicações está relacionada com a agressividade de determinados cânceres pois os componentes celulares e moleculares do sistema imune não são suficientemente eficazes na destruição destas células frente ao rápido e intenso crescimento da massa tumoral A outra explicação está diretamente relacionada com os mecanismos de escape que algumas células neoplásicas adquiriram A seguir são apresentados alguns destes mecanismos Muitas células neoplásicas ao terem seus epítopos de superfície ligados a anticorpos anticélula neoplásica endocitam estes epítopos juntamente com os anticorpos a eles ligados para que não seja ativado o sistema complemento nem ocorra ativação de células fagocíticas principalmente os macrófagos A seleção das células neoplásicas pela própria ação do sistema imune promove a eliminação daquelas células que apresentam peptídios anormais no contexto do MHCI Por outro lado este mesmo mecanismo pode favorecer o crescimento de células com MHCI não imunogênico Assim se células neoplásicas não apresentarem peptídios anormais estas podem se perpetuar e proliferar no organismo Muitas células neoplásicas não expressam ou expressam muito pouco MHCI em sua superfície dificultando assim o seu reconhecimento antigênico por linfócitos T CD8 Ainda mesmo se ocorrer a apresentação antigênica via MHCI e linfócito T CD8 a resposta pode ser ineficaz pois muitas células neoplásicas podem não expressar MHCII logo estas não propiciariam a ativação de linfócitos Th Ainda pode ocorrer de as APC não conseguirem se infiltrar na massa neoplásica para então procederem à apresentação de antígenos tumorais aos linfócitos Th tornando desta maneira ineficaz a ação dos linfócitos T CD8 já que estes necessitam de citocinas produzidas pelos Th para potencializarem seu efeito citotóxico Existem várias linhagens de células neoplásicas que produzem citocinas ditas imunossupressoras são elas TGFβ as quais suprimem tanto a ativação de linfócitos quanto a ação efetora de macrófagos e também a citocina IL10 que é reconhecidamente supressora da resposta imune celular e das funções de macrófagos Pode ocorrer também falha na indução da morte por apoptose de células neoplásicas Neste sentido muitas células neoplásicas mesmo após receberem o estímulo para ativar a cascata das caspases e desencadear o processo apoptótico p ex quando ocorre a ligação do TNFα ao seu receptor não o fazem pois podem ativar a expressão de genes antiapoptóticos como o bcl2 presente em alguns linfomas entre outros mecanismos antiapoptóticos O tratamento de pacientes portadores de câncer por meio da modulação do sistema imune tem despertado o interesse de muitos pesquisadores nas últimas décadas havendo cada vez mais novas estratégias terapêuticas em fase de experimentação já em pacientes humanos É possível que esta seja a forma mais adequada para tratar tais pacientes sem promover os efeitos colaterais que as terapias convencionais com radioatividade e com fármacos quimioterápicos produzem Os medicamentos quimioterápicos com atividade citotóxica utilizados como antineoplásicos ciclofosfamida metotrexato azatioprina e clorambucila são abordados detalhadamente no Capítulo 53 Aspectos imunológicos dos transplantes O transplante de órgãos sempre foi e ainda é uma esperança terapêutica para o tratamento de indivíduos com comprometimento de determinados órgãos e sistemas Contudo há muito é conhecido que tal procedimento nem sempre ocorre de forma satisfatória Foi em 1944 que Peter Medawar 19151987 evidenciou que o insucesso dos transplantes era decorrente de uma reação do receptor ao órgão do doador e posteriormente foi reconhecido que vários componentes do sistema imune são responsáveis por tal rejeição tendo sido os glicocorticoides os primeiros medicamentos utilizados nestes casos permitindo aos pacientes uma sobrevida que outrora não seria possível Os graus de rejeição de um tecido dependem do grau de semelhanças genéticas existentes entre o organismo doador e o receptor o que caracteriza os principais tipos de tecidos transplantados O transplante autólogo é aquele originário do próprio paciente que receberá este tecido como é o caso de implante de epitélio em regiões que sofreram queimaduras ou mesmo de vasos para o suprimento de aporte sanguíneo para um determinado tecido como a veia safena em pacientes infartados do coração O transplante entre gêmeos monozigóticos ou univitelinos é classificado como singênico uma vez que estes indivíduos são geneticamente semelhantes Já a maioria dos transplantes é classificada como transplantes alogênicos pois ocorre entre indivíduos da mesma espécie que apesar da semelhança genética é sempre reconhecido pelo sistema imune do receptor como não próprio e isto ocorre pelos mecanismos de rejeição A rejeição de um órgão transplantado envolve os dois tipos principais de resposta imune ou seja a resposta mediada por células hipersensibilidade tardia do tipo IV e aquela mediada por anticorpos hipersensibilidade do tipo II além de envolver também um componente proteico responsável pela rejeição do órgão o MHC As vias pelas quais a rejeição ocorre podem ser direita e indireta Na via direta o órgão transplantado possui células apresentadoras de antígenos que expressam ambas moléculas proteicas do MHC o tipo I MHCI que está presente em todas as células nucleadas e o tipo II MHCII expresso apenas nas APC Estes MHC carregam antígenos próprios do doador que podem então ser reconhecidos pelos linfócitos T CD8 e pelos linfócitos T CD4 que reconhecerão antígenos presentes no MHCI e MHCII respectivamente Uma vez havendo o reconhecimento antigênico ligado ao MHCI o linfócito T CD8 se ativará em linfócito T citotóxico que agora poderá reconhecer este antígeno do doador em qualquer célula do órgão transplantado as primeiras a serem detectadas serão as células endoteliais dos vasos do transplante promovendo uma vasculite que evolui para um quadro de trombose e isquemia deste órgão Ainda as células T citotóxicas poderão reconhecer o antígeno do doador por todo o órgão transplantado lesionando o parênquima e destruindo o órgão Também na via direta as células T CD4 poderão reconhecer os antígenos do doador ligados ao MHCII e se ativarem em células do tipo Th que passarão a secretar IFN uma potente citocina ativadora de macrófagos que irão agir contra o tecido transplantado caracterizando a resposta de hipersensibilidade tardia do tipo IV Na via indireta antígenos presentes no órgão transplantado são processados por APC do próprio paciente e passam a ser apresentados em seus MHC do tipo II sendo assim reconhecidos por linfócitos T CD4 que após se ativarem interagem com linfócitos B que vão se diferenciar em plasmócitos produtores de anticorpos específicos para aquele antígeno do transplante induzindo assim a uma hipersensibilidade do tipo II mediada por anticorpos A ligação destes anticorpos aos antígenos presentes no tecido transplantado faz com que células efetoras como os macrófagos atuem no local e destruam as células e mais uma vez as células endoteliais do tecido transplantado são alvo da rejeição Lembrando que na via indireta as células T CD4 também induzem uma resposta de hipersensibilidade do tipo IV Portanto é de grande valia o uso contínuo e prolongado de medicamentos imunossupressores que impeçam as células imunes de proliferarem ou que atuem no sentido de diminuir a produção de citocinas que desencadeiam a rejeição PAPEL DA NUTRIÇÃO NA IMUNIDADE Muitas evidências apontam que o estado nutricional exerce influência direta na função imune e outras funções orgânicas relacionadas com a manutenção da vida Desta forma o sistema imune pode estar vulnerável a vários fatores do meio entre eles a desnutrição causada especialmente por deficiência de proteínas calorias cobre zinco magnésio selênio ferro ácidos graxos essenciais ácido fólico e vitaminas A B6 B12 C e E podem comprometer a função imunológica predispondo o organismo a doenças de origem infecciosa e parasitária ou ainda dificultando as respostas de defesa do organismo frente a antígenos vacinais ou determinados tipos de medicamentos como é o caso dos antimicrobianos com ação bacteriostática que dependem do sistema imune para induzirem o seu efeito terapêutico Neste sentido importante estudo realizado com pacientes humanos idosos demonstrou que a suplementação com vitaminas C e E aumenta a capacidade linfoproliferativa e as funções fagocíticas de neutrófilos PMN este dado pode ser extrapolado para os animais e ratifica a importância destas vitaminas para o funcionamento do sistema imune Os tecidos linfoides têm alta taxa de proliferação celular e um rápido turnover reciclagem de proteínas estas características tornam o sistema imune extremamente vulnerável aos efeitos das deficiências nutricionais As funções dos linfócitos leucócitos PMN e macrófagos dependem de vias metabólicas que utilizam vários nutrientes como cofatores críticos Os principais efeitos da privação nutricional ou desnutrição proteicocalórica são caracterizados pela redução da imunidade mediada por células da produção dos diversos subtipos de linfócitos da síntese de proteínas do sistema complemento da função fagocitária e da secreção e afinidade de anticorpos por seus antígenos As respostas de hipersensibilidade cutânea retardada tanto a antígenos novos como antigos são igualmente bastante prejudicadas pela diminuição na síntese proteica Estes efeitos são mais evidentes em animais neonatos e idosos uma vez que estes organismos naturalmente já apresentam respostas imunes subótimas e são mais suscetíveis por exemplo às infecções Alterações na produção e na função de várias citocinas linfocinas e monocinas como diminuição da produção de INFγ e redução da produção e função de IL1 e IL2 também são problemas decorrentes da desnutrição proteicocalórica As deficiências de nutrientes específicos como o ferro o zinco e as vitaminas A e E frequentemente complicam a desnutrição proteicocalórica e deste modo agravam muitas doenças sistêmicas A deficiência de vitamina A por exemplo resulta em redução no peso do timo diminuição da proliferação de linfócitos T redução da produção de anticorpos específicos diminuição dos níveis de imunoglobulinas e maior aderência bacteriana a células epiteliais respiratórias Os carotenoides apresentam importante função imunorregulatória envolvendo linfócitos T e B células NK e macrófagos Por outro lado a deficiência de vitamina E também pode aumentar o risco de infecções o que é agravado pela deficiência de selênio A vitamina E é um dos importantes componentes das membranas celulares e das lipoproteínas com relevante papel imunomodulador Paralelamente a falta destes fatores antioxidantes vitamina E e selênio pode facilitar a ação tóxica de radicais livres de oxigênio induzida por macrófagos nas inflamações crônicas Além disso a deficiência de zinco adquirida ou genética pode causar atrofia linfoide diminuição da resposta de hipersensibilidade cutânea retardada rejeição a enxertos homólogos e disfunção fagocítica Com relação ao ferro apesar de este elemento ser necessário ao crescimento bacteriano também é fundamental para a função das células NK neutrófilos e linfócitos assim a capacidade bactericida é reduzida na deficiência de ferro provavelmente pela diminuição da síntese e atividade de certas enzimas como a mieloperoxidase e enzimas citocromo as quais contêm ferro na sua estrutura molecular Da mesma forma os lipídios da dieta desempenham importante papel imunorregulador possivelmente por modularem a síntese de eicosanoides prostaglandinas e leucotrienos mediadores químicos da inflamação ou por causarem mudanças na membrana celular alterando o número e a densidade de receptores para citocinas complemento e imunoglobulinas Além disso alguns estudos têm mostrado que os ácidos graxos são capazes de aumentar a sobrevivência de animais alimentados com dietas ricas nestes lipídios e infectados com bactérias patogênicas neste sentido dieta lipídica pode favorecer a proliferação de linfócitos a síntese de citocinas a atividade de linfócitos NK a fagocitose e outros parâmetros da resposta imune Contudo a ingestão excessiva de muitos lipídios gordura e colesterol debilita a imunidade mediada por células e a função fagocítica em uma extensão dependente da atividade e do tipo de lipídio da idade do hospedeiro e da natureza do agente infectante dentre outras variáveis Ainda deficiências de ácido graxos essenciais podem limitar a plasticidade das respostas imunes Por outro lado alguns estudos revelam que animais obesos apresentam maior risco de infecções incluindo a septicemia no pósoperatório e menor resposta de hipersensibilidade cutânea retardada além de diminuição da resposta linfocítica a mitógenos e redução da capacidade bactericida de neutrófilos Algumas das anormalidades imunológicas frequentemente encontradas em obesos podem ser causadas por deficiências associadas de nutrientes como o ferro e o zinco Parece que o microambiente dos animais obesos incluindo os estados de hiperlipidemia hiperglicemia alteração nos níveis de insulina glucagon cortisol e hormônio adrenocorticotrófico ACTH pode ser parcialmente responsável pelas respostas imunes celulares debilitadas Muitos trabalhos revelam que a maior ingestão de nutrientes como o betacaroteno as vitaminas A e E o zinco e o selênio pode levar à estimulação da resposta imune De igual modo quantidades maiores de arginina e glutamina favorecem esta resposta em particular frente a situações de estresse como queimaduras traumas ou septicemias Em contrapartida deve ser enfatizado que todos os nutrientes administrados em quantidade acima de um limiar fisiologicamente aceitável reduzirão a imunidade o que já foi demonstrado em estudos experimentais que avaliaram os efeitos do excesso de zinco selênio e vitaminas A e E na dieta Desta forma fica evidente que o estado nutricional do animal tem um papel bastante significativo no funcionamento do seu sistema imune sobretudo frente a complicações clínicas com morbidade eou mortalidade elevadas a ocorrência de infecções ou outras doenças e a ineficiência da resposta imunológica às imunizações vacinações em organismos que apresentam deficiências ou excessos nutricionais AGENTES IMUNOMODULADORES DE INTERESSE TERAPÊUTICO Os imunomoduladores são substâncias que modificam as reações imunológicas de modo positivo ou negativo ou seja regulam ou estimulam a resposta imunológica Assim estes agentes podem ter aplicação terapêutica como imunoestimulantes importantes no tratamento preventivo ou curativo de doenças que debilitam o sistema imunológico direta ou indiretamente e os imunossupressores indicados no tratamento de doenças manifestadas por uma resposta imunológica exacerbada Embora já existam vários agentes imunomoduladores de uso corrente na terapêutica nem sempre o seu mecanismo de ação é totalmente conhecido por outro lado muitos outros agentes encontramse em fase de estudo experimental garantindo para o futuro novas perspectivas para o desenvolvimento e a comercialização de medicamentos com propriedades tanto imunoestimulantes como imunossupressoras Imunoestimulantes Acemanana O acemanana é um polissacarídeo derivado da planta Aloe vera Barbadensis miller que tem efeito imunoestimulante sobre macrófagos fazendoos aumentar a síntese de citocinas próinflamatórias como IL1 IL6 e TNFα e também óxido nítrico Estas citocinas aumentam as atividades fagocítica e citotóxica de macrófagos e podem induzir a morte celular por meio da ligação do TNFα a seus receptores na superfície de células neoplásicas Tal atividade estimulante sobre macrófagos tem utilidade na terapia contra neoplasias sendo utilizado principalmente no tratamento de fibrossarcomas tanto em gatos quanto em cães O uso da acemanana tem o objetivo de diminuir a massa tumoral para posterior ressecção cirúrgica já que a administração intratumoral deste polissacarídeo faz com que ocorra necrose e encapsulamento da massa tumoral diminuindo portanto seu tamanho e consequentemente levando a menor retirada de tecido normal circunscrito ao tumor A dose recomendada é de 2 mg por via intratumoral e 2 mgkg semanalmente por 6 semanas por via intraperitoneal Ainda o uso de acemanana tem produzido resultados satisfatórios na melhora da qualidade de vida de gatos portadores de FIV feline immunodeficiency virus e FeLV feline leukemia virus Levamisol A atividade imunoestimulante do antihelmíntico levamisol ver também Capítulo 44 é conhecida desde 1971 O mecanismo pelo qual este medicamento atua no sistema imune ainda é desconhecido porém sabese que ele restaura a atividade proliferativa de linfócitos T promove aumento na produção de anticorpos provavelmente dependente da atividade de linfócitos Th e também promove aumento da quimiotaxia e da atividade fagocítica de macrófagos sobretudo em animais idosos ou ainda naqueles imunologicamente deprimidos e que apresentam infecções crônicas doenças inflamatórias e algumas neoplasias malignas Em geral o uso de levamisol reduz a frequência a duração e a gravidade dos episódios patológicos destes animais Observouse também em bovinos que o levamisol induziu a recuperação mais rápida de bezerros acometidos por rinotraqueíte infecciosa bovina diarreia viral bovina ou surtos vacinais de parainfluenza3 Por outro lado a administração injetável de levamisol mostrouse capaz de aumentar a resposta de anticorpos produzidos após o uso de vacina polivalente de clostrídios Entretanto a frequência do tratamento e a dose são importantes para a modulação benéfica do sistema imune portanto o tratamento intermitente é mais eficaz que o tratamento contínuo Em bovinos cães e gatos um esquema de tratamento em 3 dias consecutivos seguidos por três de descanso novamente seguidos por 3 dias de tratamento é o procedimento recomendado em caso de doenças crônicas ou recidivantes pode haver necessidade de continuação deste esquema Devese usar ao redor de um quarto a um terço da dosagem anti helmíntica em cada dia de tratamento evitandose doses excessivas que podem causar imunossupressão Ressaltese que em animais o levamisol pode ser administrado por meio de bolos beberagem aditivo alimentar e outras vias como a injeção subcutânea e a aplicação transcutânea Ivermectina A ivermectina é um medicamento de uso veterinário pertencente à família das avermectinas introduzido no mercado em 1981 com finalidade antiparasitária contra endo e ectoparasitas ver Capítulos 44 e 46 Alguns estudos com este medicamento revelaram sua possível capacidade de aumentar de forma indireta a população de células produtoras de imunoglobulinas anticorpos no baço de animais parasitados Em cães o uso de ivermectina tem mostrado resultados satisfatórios no tratamento da sarna demodécica Entretanto o seu mecanismo imunomodulador ainda não é conhecido Probióticos Os probióticos são microrganismos vivos que melhoram o estado de saúde dos animais por estimularem o desenvolvimento da microflora intestinal Podem ser utilizados como aditivos ou suplementos alimentares microbianos e sua ação benéfica se deve ao fato de melhorarem o balanço microbiano intestinal Esta ação dos probióticos pode explicar o seu efeito imunoestimulante favorecendo tanto a imunidade celular como a humoral recebendo assim nos últimos tempos especial atenção tanto na Medicina Veterinária como na Medicina Humana Por outro lado o uso destas substâncias em determinadas situações tais como após antibioticoterapia por via oral pode favorecer o restabelecimento da microflora intestinal benéfica reduzindo assim os efeitos colaterais destes antibióticos no sistema gastrintestinal Ademais o uso de probióticos pode trazer benefícios em diversas situações como no controle de infecções intestinais na inibição do desenvolvimento tumoral e na estimulação dos efeitos imunológicos de vacinas orais Maiores detalhes sobre probióticos podem ser vistos no Capítulo 52 Prébióticos Os prébióticos são classicamente definidos como fibras ou ingredientes nutricionais não digeríveis que são benéficos à microbiota bacteriana do sistema digestório Acreditase que os benefícios deste prébióticos ao hospedeiro estejam relacionados aos produtos fermentativos das bactérias comensais probióticos que utilizaram estes prébióticos como fonte de energia e também a efeitos diretos na resposta imune local Estes prébióticos são sacarídeos de diversas origens como oligossacarídeos presentes em alimentos como cereais mel banana alho e cebola frutooligossacarídeos FOS glucomananas derivadas de leveduras de Saccharomyces cervisiae e polissacarídeos como a inulina um polissacarídeo da frutose que ao ser hidrolisado pelas bactérias da biota gera como intermediário o FOS e ainda o βglucano que é um polímero de monômeros de Dglicose unidos por ligação βglicosídica 131416 encontrado na parede celular de fungos e leveduras e que vem sido bastante explorado na aquacultura O mecanismo geral pelo qual tais sacarídeos promovem seus efeitos imunomodulatórios está relacionado à interação destas moléculas a receptores específicos presentes em células do sistema imune inato como TLR2 receptores do tipo toll receptores de manose e dectina1 presentes especialmente em macrófagos e neutrófilos aumentando a atividade destas células contra patógenos oportunistas presentes no sistema gastrintestinal Estes prébióticos também estão envolvidos na ativação de proteínas do sistema complemento No entanto vale salientar que o uso destes prébióticos tem sua eficácia comprovada quando há manejo alimentar e sanitário adequado aos animais de produção principalmente na aquicultura cujos resultados vêm sendo bastante atraentes para os produtores Maiores detalhes sobre prébióticos podem ser vistos no Capítulo 52 Adjuvantes A resposta a um determinado imunógeno pode ser aumentada se este for administrado na forma de mistura com substâncias adjuvantes A função imunoestimulante dos adjuvantes pode estar associada a uma ou mais de uma das suas propriedades que os tornam capazes de prolongar a retenção do imunógeno aumentar o tamanho efetivo do imunógeno promovendo assim a sua fagocitose e apresentação pelos macrófagos estimular o fluxo de macrófagos ou outros tipos de células imunológicas para o local da injeção estimular a produção e secreção local de várias citocinas e aumentar a síntese de anticorpos Dentre os agentes adjuvantes podem ser citados BCG bacilo de CalmetteGuérin uma cepa atenuada de Mycobacterium bovis é um dos adjuvantes mais conhecidos e utilizados pela sua capacidade de induzir imunidade contra a tuberculose e de estimular toda a resposta imune do organismo por esta razão é amplamente empregado no tratamento de certos tipos de neoplasias como o carcinoma de bexiga seu efeito primário é sobre linfócitos T e aparentemente pode estimular linfócitos NK Adjuvante completo de Freund o mais potente deles uma emulsão de água em óleo contendo micobactérias mortas que facilita a deposição do imunógeno e estimula macrófagos e linfócitos Sais de alumínio partículas finas de fosfato e hidróxido de alumínio sobre as quais o imunógeno é adsorvido e que aumentam a estabilidade e o tamanho da partícula do imunógeno induzindo uma resposta imune mais constante e duradoura além de promoverem a liberação de certas citocinas como a IL1 e de estimularem a produção de anticorpos Outras substâncias em pesquisa a avridina em associação com o hidróxido de alumínio como adjuvante para vacinas antirrábicas e a incorporação de IL12 em vacinas para estimular o desenvolvimento de linfócitos Th que promoveriam uma resposta citotóxica protetora contra o patógenoalvo Citocinas As citocinas subdivididas em interferonas IFNs interleucinas ILs fatores de estimulação de colônias e fatores de diferenciação e de crescimento generalizados possuem enorme potencial para uso clínico como imunoestimulantes As interferonas especialmente IFNγ e IFNα apresentam grande atividade sobre infecções virais e em certas doenças neoplásicas Dentre as interleucinas a IL1 demonstrou efeito imunoestimulante como adjuvante vacinal a IL2 é importante em certas neoplasias malignas a IL4 é capaz de estimular a produção de IgE a IL10 pode ser útil no tratamento de doenças autoimunes ou outros distúrbios inflamatórios e o TNF pode induzir a síntese de outras citocinas Ainda outras citocinas têm mostrado alguns efeitos imunoestimulantes experimentais o que revela o grande potencial terapêutico deste grupo de proteínas Imunossupressores Hormônios corticosteroides ou glicocorticoides Os glicocorticoides são hormônios esteroides sintetizados pelo córtex adrenal corticosteroides amplamente utilizados para suprimir as manifestações de inúmeras reações inflamatórias e imunológicas nem sempre muito fáceis de serem distinguidas Muitas vezes o uso destes como medicamentos antiinflamatórios potentes induz efeitos colaterais graves dentre os quais a imunossupressão As atividades antiinflamatória e imunossupressora dos glicocorticoides podem ser divididas em três categorias gerais a primeira é sua ação no trânsito de leucócitos a segunda é sua capacidade de alterar funções celulares específicas e a terceira é representada por outras atividades antiinflamatórias diversas Um dos efeitos mais importantes destes agentes é a mudança transitória do número de leucócitos circulantes ou seja no início da terapêutica são capazes de elevar o número destas células e de reduzir o número total de linfócitos monócitos eosinófilos e basófilos Estas alterações ocorrem até 4 a 6 h após uma injeção de glicocorticoides e voltam ao normal dentro de 24 h Esta neutrofilia parece ser causada pela liberação de neutrófilos maduros das reservas medulares e pela redução da saída de neutrófilos dos espaços intravasculares para exsudatos inflamatórios Por outro lado a redução de linfócitos principalmente linfócitos T e da subpopulação de células CD4 pode resultar do sequestro das células linfoides recirculantes para os tecidos linfoides incluindo a medula óssea O significado das demais alterações celulares ainda não está totalmente esclarecido Além disso os glicocorticoides alteram as atividades funcionais dos linfócitos e monócitos Inibem a expressão de genes para IL2 e consequentemente reduzem a síntese e secreção desta citocina dentre outros mediadores essencial para a expansão clonal de linfócitos T ativados esta redução de IL2 está relacionada à inibição da polimerização do fator de transcrição gênica AP1 que fica assim impedido de se translocar para o núcleo a fim de promover a leitura do gene para IL2 Ainda vale ressaltar que a ligação do glicocorticoide ao seu receptor citoplasmático promove aumento na expressão da proteína IkB de linfócitos ativados que por sua vez ativa o fator de transcrição gênica NFkB levando à apoptose da célula linfólise Em altas doses a corticoterapia terapia com hormônios corticosteroides é capaz de reduzir de forma moderada as concentrações séricas de imunoglobulinas IgG e IgA apontando para um efeito também sobre linfócitos B A monocitopenia observada leva a alterações significativas nas funções de monócitosmacrófagos com supressão da atividade bactericida destas células fagocíticas e diminuindo assim a resistência do hospedeiro à infecção Os glicocorticoides também reduzem a função de apresentação de antígenos destas células além de reduzirem outras funções celulares específicas tais como a inflamação Os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticoides são descritos em detalhes no Capítulo 21 Embora existam vários glicocorticoides para uso clínico como terapia imunossupressora o medicamento mais indicado tem sido a prednisona por induzir menos efeito metabólico e causar maior impacto na atividade imunológica Desta forma este agente imunossupressor pode ser utilizado em diferentes situações clínicas em animais a saber na anemia hemolítica autoimune na trombocitopenia autoimune no lúpus eritematoso sistêmico dentre outras doenças Ressaltase que a corticoterapia prolongada produz efeitos colaterais bastante graves para o organismo sendo que a síndrome de Cushing iatrogênica é o efeito que exige maior cuidado esta doença caracterizada por hiperadrenocorticismo e atrofia das glândulas adrenais ocorre por supressão da liberação de hormônio adrenocorticotrófico ACTH pelas células da adenohipófise Como a regulação da secreção de glicocorticoides se faz pela ativação do eixo hipotálamohipófiseadrenal a secreção destes hormônios depende então da liberação de hormônio liberador de corticotrofina CRH pelo hipotálamo que estimula a adenohipófise a secretar o ACTH que por sua vez estimulará as adrenais a secretarem os hormônios glicocorticoides e mineralocorticoides A síndrome de Cushing iatrogênica reflete assim o desequilíbrio deste eixo neuroendócrino e se manifesta com os seguintes sinais e sintomas clínicos alopecia bilateral e simétrica hiperpigmentação da pele com hiperqueratose e atrofia da epiderme aumento do apetite euforia depressão e insônia Além disso também são observados osteoporose pseudorreumatismo pelo efeito mineralocorticoide residual úlceras pépticas e maior suscetibilidade às infecções em geral Inibidores da calcineurina Depois dos glicocorticoides os imunossupressores mais utilizados na clínica são os inibidores da calcineurina ciclosporina e tacrolimo Apesar de estes dois compostos serem estruturalmente distintos e se ligarem em diferentes locais da mesma molécula apresentam o mesmo mecanismo de ação que é o de inibir a sinalização da transcrição gênica de linfócitos T O mecanismo pelo qual estes medicamentos atuam é por meio de sua ligação a uma proteína citoplasmática ciclofilina ou FKBP12 formando um complexo que por sua vez ligase à calcineurina impedindoa de desfosforilar o fator de transcrição gênica NFAT nuclear factor of activated T cells o qual fica assim impedido de se translocar do citoplasma para o núcleo onde seria responsável por induzir a transcrição gênica de várias citocinas entre elas a IL2 A ciclosporina é um medicamento com ação extremamente potente e seletivo sobre linfócitos T levando ao efeito imunossupressor especialmente na terapia contra a rejeição de transplantes de órgãos podendo também ser utilizado em associação com outros imunossupressores no tratamento de algumas autoimunidades O uso de ciclosporina além de promover o bloqueio da transcrição gênica para IL2 promove aumento na expressão do TGFβ o qual tem potente ação inibitória sobre proliferação de linfócitos estimulados pela IL2 bem como na geração de linfócitos citotóxicos T CD8 A ciclosporina é muito utilizada para o tratamento da ceratoconjutivite seca em cães pois promove a imunomodulação local e também induz a produção de lágrimas Porém o crescente uso da ciclosporina tem ocorrido para o tratamento de animais portadores de autoimunidades não responsivos a outros tratamentos com imunossupressores Em seres humanos a ciclosporina é administrada em associação com a dexametasona para o tratamento de doenças autoimunes como a síndrome de Crohn ou síndrome do intestino irritável Outro frequente uso da ciclosporina está relacionado ao tratamento para rejeição de órgãos transplantados sendo que os gatos são mais responsivos ao tratamento que os cães quando este medicamento for associado à prednisolona 75 mgkg de ciclosporina 0125 a 025 mgkg de prednisolona A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa sendo necessário cautela já que é irritante aos tecidos moles Pode também desencadear vários efeitos colaterais sendo a nefrotoxicidade o mais grave destes efeitos O tacrolimo também pode ser administrado por via oral ou intravenosa A toxicidade deste medicamento é muito semelhante àquela da ciclosporina sendo seu efeito tóxico mais acentuado em cães e por isso desaconselhável nesta espécie Como outros imunossupressores de uso prolongado os inibidores da calcineurina podem aumentar a suscetibilidade a infecções oportunistas bem como favorecer o desenvolvimento de neoplasias Entretanto ao contrário dos agentes imunossupressores citotóxicos não promovem depleção de célulastronco da medula óssea não provocando desta forma citopenias Micofenolato de mofetila CellCept Esta substância é na verdade uma pródroga cuja rápida hidrólise a transforma em sua forma ativa o ácido micofenólico o qual tem atividade inibitória reversível na enzima inosina monofosfato desidrogenase responsável pela síntese de novo do nucleotídio guanina linfócitos B e T são altamente dependentes desta enzima para que ocorra proliferação celular após a ativação dos mesmos A vantagem do uso desta pródroga está na sua ação seletiva uma vez que preserva a via de síntese de guanina em outras células e também pelo fato de sua ação ser reversível após a retirada da terapia ou administração de guanina O principal uso deste medicamento é para a profilaxia da rejeição de transplantes em associação com outros imunossupressores como glicocorticoides ciclosporina e tacrolimo sendo desaconselhável associálo com a azatioprina Por outro lado vários são os estudos e os relatos clínicos sobre a utilização desta pródroga no tratamento de autoimunidades na sua fase aguda Os principais efeitos colaterais observados em animais tratados com o micofenolato de mofetila estão relacionados aos distúrbios gastrintestinais como vômito e diarreia podendo também surgir maior suscetibilidade a processos infecciosos Agentes citotóxicos Estes medicamentos citotóxicos podem destruir células capazes de autorreplicação como os linfócitos imunologicamente competentes Sua ação não é seletiva para estas células e portanto são capazes de destruir células não linfoides em proliferação incluindo precursores hematopoéticos células da mucosa gastrintestinal e células germinativas das gônadas tal ação pode induzir como efeitos colaterais pancitopenia toxicidade gastrintestinal e redução da fertilidade Existem atualmente quatro agentes imunossupressores citotóxicos com aplicação terapêutica ciclofosfamida metotrexato azatioprina e clorambucila Experimentalmente foram determinados alguns princípios para o tratamento imunossupressor com agentes citotóxicos São eles A resposta imunológica primária é mais facilmente inibida que uma reação secundária que ocorre após a sensibilização prévia a certos antígenos Os estágios de uma resposta imunológica diferem na suscetibilidade aos diferentes agentes imunossupressores sendo estes mais efetivos na fase de indução inicial linfócitos de memória não respondem a agentes imunossupressores Os agentes imunossupressores podem exercer toxicidades diferentes nos linfócitos T e B Em determinadas situações o tratamento imunossupressor pode produzir um efeito paradoxal ou seja aumento da resposta imunológica A eficácia do agente imunossupressor em uma resposta primária depende do momento da sua administração em relação ao estímulo antigênico inicial A ciclosfosfamida é um agente com atividade alquilante no DNA estabelece ligações cruzadas com o DNA levando as célulasalvo imediatamente à morte ou induzindo lesão letal expressa durante a divisão mitótica subsequente Esta ação parece causar supressão mais acentuada das respostas imunes humorais do que das celulares isto é sua ação imunossupressora preferencial ocorre sobre linfócitos B Os efeitos deste agente nas respostas imunes celulares são extremamente variáveis A ciclofosfamida pode ser administrada por via oral ou intravenosa em associação ou não com corticosteroides Pode causar efeitos colaterais graves tais como a supressão da hematopoese alterações gastrintestinais alopecia infertilidade cistite hemorrágica teratogênese maior suscetibilidade a infecções oportunistas e maior incidência de neoplasias malignas O metotrexato é um agente inibidor específico da dihidrofolato redutase enzima responsável pela conversão do ácido fólico em sua forma ativa o tetraidrofolato responsável pela síntese de purinas e pirimidinas e consequentemente pela síntese de DNA Também é um agente capaz de diminuir a resposta inflamatória por induzir apoptose de linfócitos T ativados Este foi um dos primeiros agentes antineoplásicos introduzidos na terapêutica O metotrexato é utilizado por via oral e pode causar efeitos colaterais graves como reações de hipersensibilidade anemia megaloblástica distúrbios gastrintestinais pneumonite fibrose hepática e diminuição da fertilidade A azatioprina é um agente inibidor da síntese de várias enzimas responsáveis pela síntese de purinas e pela formação do DNA o que induz a menor taxa de replicação celular Além da redução na síntese de DNA este agente também diminui a síntese de RNA Esta ação é mais proeminente em linfócitos T em comparação com os linfócitos B mas afeta tanto as respostas imunes celulares como humorais Os efeitos imunossupressores da azatioprina são mais evidentes nas células em ativa replicação Ainda pode causar redução no número de neutrófilos e monócitos circulantes devido sua toxicidade sobre precursores hematopoéticos Este agente é utilizado por via oral e pode causar como efeitos colaterais irritação gastrintestinal alterações hepáticas depressão da medula óssea maior suscetibilidade às infecções e às neoplasias malignas A clorambucila possui atividade alquilante semelhante àquela da ciclofosfamida mas com atividade imunossupressora menor todavia este agente parece ser menos tóxico que a ciclosfosfamida A clorambucila não induz certos efeitos colaterais como a alopecia as alterações gastrintestinais e a cistite hemorrágica observadas após o uso da ciclofosfamida Também pode ser utilizado em associação com corticosteroides ou com a azatioprina BIBLIOGRAFIA Abbas AK Lichtman AH Pober J S Imunologia celular e molecular Rio de Janeiro Revinter 1998 469 p Aggarwal BB Puri RK eds Human cytokines their role in disease and therapy Cambridge Blackwell Science 1995 736 p Allison AC Immunosuppressive drugs the first 50 years and a glance forward Immunopharmacol v 46 p 6383 2000 Aucoin DP Treatment of immunemediated disease Vet Clin North Am Small Anim Pract v 12 p 6166 1982 Bishop GA Hostager BS B lymphocyte activation by contactmediated interactions with T lymphocytes Cur Opinion Immunol v 13 p 278325 2001 Boothe DM Immunomodulators or biologic response modifiers introduction and miscellaneous agents In Boothe DM ed Small animal clinical pharmacology and therapeutics Philadelphia WB Saunders 2001 p 349370 Chandra RK Nutrition and immune system symposium on Nutrition and immunity in serious illness Proc 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resistência desse órgão por vezes a higidez tegumentar é cindida Nessas condições e talvez pela pele se constituir no maior órgão da economia animal bastante visível aos olhos dos proprietários quando acometida pelos distintos quadros mórbidos de natureza endócrina nutricional metabólica parasitária micótica bacteriana degenerativa e neoplásica sempre há a busca de auxílio do médicoveterinário para interposição da terapia muitas vezes não se dando a devida importância ao estabelecimento de um preciso diagnóstico A terapia das dermatopatias que afligem os animais e seus proprietários ou tratadores impõe a preconização do tratamento pelas vias tópica e sistêmica Para que se preconize ou se adote uma ou outra via visando alcançar o êxito da prescrição é imprescindível ter em mente as características ontogênicas funcionais histológicas e bioquímicas do tegumento TERAPIA TÓPICA A preconização do tratamento pela via tópica confundese com os primórdios da Medicina Humana e Veterinária A aparente obviedade do emprego desta via imbricase na esperada facilidade do acesso a um órgão tão facilmente evidenciado e visível Até cerca de dois milênios atrás o tratamento tópico era empregado visando à cura de lesões localizadas ao controle de infestações parasitárias de infecções de natureza fúngica ou bacteriana e à minimização de distúrbios de ceratinização ou de disfunções sebáceas Em Medicina Veterinária inúmeras eram e ainda são as limitações para a adoção desta via Arrolandose as principais têmse A rápida remoção se não coibida e a transformação do uso tópico em interno pelo fastidioso hábito inato dos animais de se lamberem e se autohigienizarem quando da deposição de qualquer substância sobre a pele eou pelame A grande possibilidade de princípios ativos e de seus veículos serem depositados pelos animais em móveis forrações tapetes revestimentos da propriedade ou mesmo nas roupas dos proprietários pelo espojar dos animais tratados A necessidade de prévia execução da tricotomia de áreas ainda hirsutas já que os princípios ativos devem ser aplicados sobre a pele e não no pelame O dispêndio de um tempo maior e a trabalhosa aplicação da medicação sobre as áreas lesadas em pacientes nem sempre tranquilos e sossegados O surgimento de efeitos adversos facilmente evidenciáveis e inquietantes aos olhos dos proprietários O fato de se tratar habitualmente de terapia adjuvante o que encarece muito o custo e nem sempre propicia aceleração na remissão do quadro Em função do exposto a adoção desta modalidade de tratamento deve ser ponderada pelo médico veterinário devendo este previamente à preconização considerar quais são o objetivo e o efeito esperado dessa terapia Seria ela a mais indicada e a única a ser empregada Seria ela real e corretamente aplicada pelos proprietários Estes submeteriam seus animais à tricotomia Os proprietários afastariam os animais do ambiente interno da propriedade Todos esses fatos limitantes e por vezes desencorajadores não devem e não têm todavia afastado o uso crescente de um arsenal de medicamentos e de veículos na atualidade à disposição do médicoveterinário Desde a década de 1980 tanto nos continentes europeu e americano bem como no Brasil temse observado um incremento na adoção deste tipo de tratamento Cada vez mais observamse o desenvolvimento e a liberação no comércio de xampus cremes unguentos e soluções com princípios ativos bastante potentes e eficazes com reduzido potencial de absorção sistêmica e de desencadeamento de reações colaterais adversas Verificase ainda a adoção na atualidade de condutas de terapia tópica extrapoladas da dermatologia humana prescrevendose formulações magistrais a custo bem módico face talvez à pletora de farmácias de manipulação à disposição dos médicosveterinários A formulação magistral tem um semnúmero de vantagens tais como a personificação da prescrição a adequação em termos de concentração do princípio ativo e da apresentação o preencher de uma lacuna quando da inexistência da especialidade farmacêutica a exemplo de xampus à base de cetrimônio o destaque do profissional que a utiliza o sempre ansiado retorno ao clínico para comprovar a melhora ou a cura do processo e finalmente o custo que é habitualmente menor que o congênere industrializado Para a adoção desta opção de tratamento é necessário que se tenha envolvimento com a especialidade se conheçam veículos princípios ativos e formas farmacêuticas se esteja inteirado do eventual surgimento de efeitos colaterais tegumentares ou sistêmicos e que se conheça uma farmácia de manipulação magistral de excelente padrão e de total confiança Fundamentos da terapia tópica O escopo do emprego da terapia tópica é aquele de recorrer a componentes potencialmente ativos incorporados a veículos inertes ou dotados de efeito terapêutico que facilitem a aplicação e a absorção pela pele O veículo deve ser escolhido tendose em mente a solubilidade do medicamento a velocidade com que este se libera daquele o quanto de hidratação da camada córnea é propiciado pelo veículo e as interações antagônicas ou sinérgicas entre veículoprincípio ativocamada córnea A eficácia da medicação tópica guarda relação com a absorção percutânea Algumas variáveis de natureza físicoquímica e biológica interferem na absorção do medicamento pela pele Os fatores físicoquímicos intervenientes são as interações medicamentoveículo medicamentopele veículopele a concentração do medicamento a transposição do medicamento entre o veículo e a pele além do coeficiente de difusão Seguramente o grau de hidratação e talvez a temperatura da pele alteram a interação medicamento veículopele Portanto adotase como regra uma prévia hidratação da camada córnea para aumentar o grau de permeabilidade dos medicamentos Dentre os fatores biológicos que podem interferir na absorção dos medicamentos arrolamse a faixa etária os indivíduos mais jovens absorvem melhor os medicamentos de uso tópico a higidez do tegumento pele erosada eou inflamada absorve melhor os princípios ativos a região corpórea escroto fronte membros torácicos e regiões palmoplantares absorvem melhor os medicamentos empregados em pacientes humanos Limpeza da pele Habitualmente a superfície da pele dos animais independentemente da espécie considerada é revestida por produtos advindos da secreção glandular ceratinócitos colonizada por bactérias da microbiota indígena patogênica pó pólen esporos fúngicos Por vezes a isto se associam ácidos graxos soro hemácias leucócitos exsudatos células inflamatórias degeneradas compondo um manto que recobre a pele e o pelame do animal Obviamente a persistência de tudo isto de forma duradoura de per se leva a grave comprometimento da higidez tegumentar e a reflexos no mínimo estéticos no animal podendose inclusive pressupor que o animal passe a se constituir em potencial fonte de infecção para os contactantes humanos que com ele convivem Portanto antes mesmo do banho no que se denomina de preparativos a este é recomendável que se proceda às seguintes medidas Completa escovação do animal com remoção de pelos enovelados emaranhados ou encordoados Inspeção dos espaços interdigitais das faces palmoplantares das patas dos poros e dos meatos acústicos removendo corpos estranhos material anômalo ali depositado etc Corte de unhas garras aparo de cascos Palpação e expressão dos sacos anais para a posterior remoção durante o banho de manchas remanescentes da secreção no pelame Tricotomia apenas do pelame disposto na face interna dos pavilhões e daquele periférico ao poro acústico Oclusão dos meatos acústicos com algodão de preferência parafinado no decorrer do banho não olvidar de removêlos ao final Evitar ao máximo a avulsão pilar meatal e a remoção do excesso de cerume por meio de cotonetes ou pinças envoltas em algodão principalmente quando embebidos em álcool éter acetona dentre outros solventes recorrendo quando necessário ao uso de ceruminolíticos previamente amornados O Quadro 551 mostra os princípios ativos contidos em alguns ceruminolíticos Para a higienização rotineira dos animais recorrese a xampus condicionadores e sobrengordurantes A despeito de se abordar de forma mais pormenorizada em itens subsequentes os tipos a classificação a composição as indicações dos xampus com escopo terapêutico cabem aqui algumas considerações iniciais sobre os xampus condicionadores e óleos para frequentes e meras limpezas Os xampus têm por função remover sujidades material sebáceo restos celulares escamas e ainda deixar o pelame macio brilhante e penteável Um bom xampu deve propiciar espuma abundante satisfazendo as expectativas enxágue fácil e não deixar resíduos Deve remover todo o supérfluo sem contudo levar consigo a oleosidade natural da pele e do pelame QUADRO 551 Ceruminolíticos das linhas humana e veterinária Princípios ativos Especialidades farmacêuticas Trietanolamina hidroxiquinolina glicocol Cerumin OtoCer Hialuronidase lidocaína neomicina Otoxilodase Propilenoglicol mentol lecitina alantoína VetriDerm ceruminolítico para cães Propilenoglicol ácidos salicílico e láctico docussato de sódio Epiotic Ácidos salicílico e láctico Cleanup Destarte a despeito da qualidade da procedência e da composição todo e qualquer xampu tem este efeito indesejável Para animais com tendência a disceratinizações tal efeito suscita a necessidade de recorrer a condicionadores e a sobrengordurantes Na atualidade no Brasil há dezenas de xampus terapêuticos associando além das desejáveis ações ensaboante surfactante e detergente uma gama imensa de aditivos como perfumes condicionadores espessantes dispersantes hidrolisados proteicos a par das substâncias com ação medicamentosa Contudo poucos são os xampus à disposição para um simples banho Isto levou e leva ainda hoje a se recorrer a produtos comercializados para uso em humanos Surge então a tradicional assertiva sobre a necessidade de adequação do pH à pele do animal a banhar O pH da pele canina por exemplo é muito próximo do neutro entre 7 e 74 diferindo daquele da pele humana Em teoria xampus ajustados à concentração hidrogeniônica da pele humana não se prestariam para o emprego em cães pois ao menos temporariamente afetariam a carga eletrostática da bicamada lipídica superficial e alterariam a barreira interposta fisiologicamente às noxas Aparentemente há muito de lenda e folclore acerca desta eventual ação indesejável pois o amplo emprego no cotidiano da vida dos nossos pacientes sem a constatação dos tais efeitos aparentemente não corrobora a preocupação teórica Quando da escolha do xampu de uso rotineiro e desprovido de ação terapêutica devese ter em mente que Xampus com ação meramente ensaboante agem bem em água mole Na chamada água dura tais xampus depositam uma camada de sais de cálcio e de magnésio Isto é minimizado ou evitado com agentes dispersantes adicionados à formulação que têm por função a ligação com os íons cálcio magnésio e de metais pesados Xampus com ação detergente são aqueles surfactantes ou emulsificantes sintéticos a exemplo dos sais de laurilsulfato O laurilétersulfato de sódio é potencialmente menos irritante que o congênere laurilsulfato de sódio A despeito de não reagirem com a água dura eles são agentes de limpeza menos eficazes que os ensaboantes isto é seus efeitos são minimizados pelos aditivos Após o emprego dos detergentes que tornam os pelos mais secos devese recorrer aos condicionadores Os glicóis o éster do glicerol os derivados da lanolina e os óleos são considerados excipientes emolientes ou sobrengordurantes superfattening que previnem a completa remoção da oleosidade natural ou que a repõem tornando o pelame luzidio lubrificado e mais facilmente penteável Os condicionadores ou cremes rinses têm como objetivos Reduzir a eletricidade estática evitando o eriçamento e o emaranhamento piloso pelame primário Encorpar o pelame mormente o secundário Suplementar o pelame com óleos e ácidos graxos Carrear e liberar bases medicamentosas no tegumento por meio de veículo que não é removido pelo enxágue Normalmente o pelo mantém uma neutralidade elétrica com discreta tendência a eletronegatividade Após o banho mormente em animais de pelame seco mantidos em ambientes de baixa umidade relativa ou submetidos a constante escovadura temse um incremento de carga elétrica negativa Isto gera em pelos adjacentes carregados isoeletricamente o fenômeno de eriçamento Os condicionadores habitualmente conhecidos como cremes rinses por sua vez são substâncias surfactantes anfóteras ou catiônicas carregados positivamente que neutralizam a carga elétrica negativa Ainda por serem um tanto quanto ácidos podem endurecer a ceratina e remover resquícios de água dura Por serem dotados de componentes oleosos propiciam um pelame luzidio assentado e penteável Finalmente os oil rinses são indicados no pósbanho para repor e restaurar a oleosidade natural removida pelo emprego dos xampus Por serem emolientes propiciam brilho e maior facilidade na penteação Têm também a propriedade de minimizar a descamação depositada e evidenciada na pele e no próprio pelame Habitualmente requerem diluição em água pois se aplicados sem diluir tornam o pelame muito untuoso São comercializados em emulsões óleoágua para posterior diluição ou para o espargimento direto na pele e no pelame Frequentemente se incorporam ácidos graxos essenciais a estes produtos propiciando a sua absorção percutânea Banho O comezinho ato de se banhar façanha aparentemente singela e fácil tem poucos mistérios todavia alguns cuidados e recomendações devem ser ressaltados Dentre os criadores de animais de guarda e companhia aderese e procedese ao chamado banho seco visando evitar a trabalhosa secagem dos animais de pelame longo Recorrese a produtos especiais comercializados em lojas e estabelecimentos especializados a exemplo de talcos de pós com ácido bórico polvilhados por sobre o corpo e a seguir removidos Visase assim obter uma certa limpeza e brilho Contudo deve ser empregado em situações especiais quando se necessita de uma rápida e superficial limpeza cosmética O banho seco na verdade é totalmente ineficiente Corriqueiramente se denota um aumento na eletricidade estática do pelame assim como evidente ressecamento Na verdade ele não substitui o banho tradicional O banhar se inicia com a completa molhagem do animal poupando no seu início apenas a região da cabeça evitandose assim um precoce chacoalhar corpóreo O xampu ou sabão em barra não agressivo não medicamentoso hidratante e hipoalergênico se possível é aplicado nas regiões cervical e toracolombar dorsal Com auxílio de mais água iniciase o ensaboamento Devese evitar a deposição de um excesso de produto face a eventual irritação cutânea a dificuldade de remoção e ao custo decorrente do desperdício Chegase inclusive a recomendar uma diluição prévia do xampu 15 a 110 em água O ensaboamento obtido à custa de vigorosa esfregadura deve ser evitado em animais de pelame longo devido ao embaraçamento piloso que disto advém A esfregadura em animais de pelame curto geralmente não propicia maiores problemas mormente se executado no sentido do crescimento do pelo No sentido contrário pode desencadear em cães Dalmacianos Dobermans e Rottweillers uma indesejável foliculite irritativa pósbanho A cabeça deve ser o último segmento corpóreo a ser ensaboado atentando respectivamente para as proteções ótica e óptica prévia e concomitante A última pode ser conseguida com o cerramento palpebral manual ou com a colocação por sobre os olhos de uma toalha de mão de lavabo evitandose assim as indesejáveis conjuntivites pósbanho e o condicionamento aversivo do animal a fato que o molesta O Quadro 552 apresenta uma sinopse dos xampus e sabonetes recomendados como agentes de limpeza e de hidratação QUADRO 552 Sinopse dos xampus e sabonetes recomendados como agentes de limpeza e de hidratação Agentes Generalidades Sabões Sais de sódio ou potássio de ácidos graxos Ação emulsificação de material oleoso e sebáceo da pele com a água removendo sujidade Efeitos colaterais reação alcalina com subsequente irritação tegumentar Detergentes Substitutos dos sabões causando pouca irritação mesmo em peles sensíveis Efetivos na remoção de material graxo e de secreções glandulares Exemplos Palmolive líquido Sabões e xampus com pH ajustados Substitutos na linha humana dos sabões tradicionais com efetiva ação emoliente causando pouca irritação Efetivos e habitualmente inócuos na rotina de manejo Exemplos Dove sabonete em pedra xampu Xampu Johnson Baby Xampus veterinários umectantes e hipoalergênicos Substitutos dos sabões formulados especificamente para a linha de produtos veterinários com ações umectante e hipoalergênica contendo Umectantes e emolientes lactato de sódio essência natural de óleo de coco e ácidos graxos essenciais Hylyt efa DVM Emolientes água purificada cloreto de sódio glicerina ácido láctico ureia Allergrom Allerderm VIRBAC Após o ensaboamento sucede então o enxágue cuidadoso não só do pelame mas também da pele subjacente mormente em áreas de difícil acesso axilar faces palmoplantares dos membros coccígea ventral e daquelas que o animal reluta em permitir inguinal periescrotal e perianal A água tanto no prébanho como no enxágue deve ser abundante Devemse evitar os banhos de imersão em continentes fechados o que nos animais machos de raças pequenas geralmente leva às dermatites escrotais de contato pela persistência do sabão e do autotraumatismo que causa A água do final do enxágue deve estar límpida para configurar a total remoção do xampu ou sabão Habitualmente o tempo do enxágue relativamente àquele despendido no ensaboamento é o dobro ou o triplo Na água do enxágue podemse adicionar condicionadores sobrengordurantes etc Seguese a secagem manual com toalhas ou com secadores elétricos caseiros ou daqueles próprios para estabelecimentos de banho e tosa na dependência do porte tipo de pelame e índole do animal Devese ressaltar que a secagem com jato de ar quente pode agravar tendências a quadros de esteatose disceratinização e de prurido crônico Não se deve olvidar da remoção dos tampões óticos Complicações pilosas no pré e no pósbanho Com frequência se depara com pelos emaranhados enovelados ou encordoados com a presença de goma de mascar tintas piche etc aderidos ao pelame A tentação para uma tricotomia localizada ou total deve ser substituída pelo bom senso e pela adoção de algumas medidas práticas exequíveis e eficazes Piche tinta zarcão podem ser radicalmente retirados com tricotomia após a secagem eou endurecimento do material O piche pode ser embebido com óleos vegetais ou emolientes visando ao seu amolecimento para uma subsequente remoção com água e sabão Em pequenas áreas podese recorrer ao éter Não se deve empregar removedores de pintura solventes orgânicos etc a exemplo do querosene terebintina gasolina e similares A goma de mascar por sua vez é mais facilmente removida após ser intensivamente friccionada com pedras de gelo CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE AS PREPARAÇÕES DERMATOLÓGICAS Após tecer as considerações iniciais relacionadas à higiene tegumentar enfocarseá na aplicação de substâncias químicas medicamentos na superfície cutânea que além do tratamento de dermatoses per se tem como fulcro a proteção e a manutenção da higidez da pele e dos fâneros Conjugase para a obtenção do efeito terapêutico desejado a concentração da substância ativa e do veículoexcipiente utilizado A substância química a ser utilizada pode ter ação distinta da ansiada mesmo em concentração idêntica de acordo com a utilização sob a forma de pó solução creme ou pomada O aspecto morfológico do quadro dermatopático deve também ser norteador do tratamento portanto devese previamente caracterizálo como agudo subagudo ou crônico No Capítulo 2 foram apresentadas noções gerais sobre fórmulas e formas farmacêuticas Neste capítulo ênfase será dada àquelas de interesse dermatológico e alguns conceitos serão retomados Veículo e excipiente Veículo e excipiente são meios nos quais se dissolve o princípio ativo sendo em geral o primeiro empregado para líquidos e o segundo para sólidos São eles Sólidos pulverizados aqui se arrolam os inorgânicos como talco silicato de magnésio carbonato de cálcio bentonita silicato de alumínio óxido de zinco calamina óxido de zinco e de ferro em pequena proporção e os orgânicos a exemplo do amido gelatina e dos sais do ácido esteárico Líquidos e semissólidos dentre os líquidos a par da água incluemse álcool éter e acetona O propanotriol glicerina é solúvel em água e em álcool sendo o líquido de maior viscosidade Como agente emulsificante viscoso temse a trietanolamina Óleos vegetais congregamse os ésteres do propanotriol com ácidos graxos oleicos linólicos linoleicos aráquicos óleos de amêndoas amendoim oliva rícino linhaça ou sésamo Polissorbatos incluemse ácidos graxos esterificados com sorbitol as ceras ésteres de ácidos graxos com alcoóis superiores e a lanolina obtida da lã de ovinos rica em colesterol Pela facilidade com que esta última se mistura ao manto lipídico cutâneo pela capacidade de absorver água até cerca de três vezes o seu peso e por facilitar a penetração de substâncias ativas é muito empregada mormente sob forma anidra ou já hidratada Já a chamada cera comum por vezes empregada é aquela provinda de favos de abelhas Graxas minerais e óleos são derivados do petróleo hidrocarbonetos acíclicos a exemplo do óleo mineral petrolato vaselina ou vaselina líquida De difícil rancificação e por sua consistência a vaselina é um dos principais veículos empregados geralmente associada à lanolina o que aumenta a incorporação hídrica Aqui se inclui a pouco empregada parafina Polietilenoglicóis também conhecidos como carbowaxes são produtos de síntese comparáveis à parafina com pesos e consistências distintos líquido carbowax 400 untuoso 1500 e sólido 4000 Os polietilenoglicóis são hidrossolúveis emulsíferos solventes de várias substâncias químicas Propilenoglicol este líquido viscoso claro praticamente inodoro absorvedor de água foi e é muito empregado como umectante e solvente em terapia de sarnas de acaricidas Em soluções aquosas em concentrações razoáveis 50 a 60 pode ser empregado como oclusivo em ceratoses dos pontos de apoio Formas farmacêuticas A forma farmacêutica é o estado físico sólido líquido ou gasoso em que o medicamento se apresenta eou formato que toma após a manipulação ver Capítulo 2 As formas de maior interesse em preparações dermatológicas são comentadas a seguir Pós Pós são sólidos inorgânicos aplicáveis sobre a pele em fina camada visando à absorção de gordura e suor e à ampliação da área de evaporação Podem ser adicionados à água usandose então como rinse e a unguentos formando as pastas teor de pós acima de 20 Os pós dermatológicos são substâncias pulvéreas consideradas inertes Quanto à origem têmse os pós de origem vegetal amido licopódio sagu de origem animal terra sílica e aqueles de origem mineral ou preparados por síntese química calamina carbonatos de cálcio de magnésio ou de zinco dióxido de titânio estearatos de alumínio de magnésio ou de zinco óxido de zinco talco sulfatos de alumínio ou de potássio sílica Alguns dos pós são inertes a exemplo do talco amido óxido de zinco tendo ação física enquanto outros enxofre são ingredientes ditos ativos possuindo efeito antimicrobiano Dentre os pós mais empregados como veículos em preparações magistrais incluemse o talco silicato de magnésio os carbonatos de cálcio ou de magnésio concentração de até 25 os estearatos de zinco 25 ou de magnésio 10 e o óxido de zinco 40 Em dermatologia veterinária os pós não são muito empregados todavia têm indicação como protetores absorvedores de água secagem e ainda ampliadores da superfície de evaporação da pele em algumas espécies animais Em termos gerais são recomendados como descongestionantes calmantes e antipruriginosos Encontramse à disposição dos médicosveterinários no comércio especialidades farmacêuticas sob a forma de pós com efeito ectoparasiticida talco antipulgas antimicrobiano ácido bórico ou antifúngico econazol miconazol e clotrimazol Previamente ao seu emprego a pele deve ser higienizada e seca São mais indicados em animais de pelame longo face à maior retenção neles observada permitindo ação mais duradoura Como efeitos indesejáveis quando do seu emprego arrolamse o excessivo ressecamento da pele a possibilidade de sujarem o ambiente a breve permanência sobre o corpo face ao espojar dos animais ou quando aplicados em animais de pelo curto o efeito inestético simulando as escamas das disceratinizações a potencial possibilidade de ingestão quando da autohigienização pela lambedura e ainda o fato de poderem levar a processos irritativos do trato respiratório superior dos proprietários Soluções Sob esta denominação englobamse produtos da dissolução de qualquer substância em determinado líquido formando um sistema homogêneo ou ainda líquido que contém uma ou mais substâncias dissolvidas A despeito de poderem existir diversas substâncias mescladas consideramse basicamente dois componentes distintos os solventes de natureza líquida e o solvido ou seja a substância sólida Quando se compõem de dois líquidos miscíveis considerase como solvente aquele que está em maior quantidade Classificamse as soluções em aquosas hidróleos alcoólicas alcóleos simples e extrativas ou tinturas etéreas eteróleos dentre outras gliceróleos sorbitóleos de menor interesse em dermatologia Dentre as soluções aquosas oficinais de maior utilização em clínica dermatológica veterinária incluemse aquelas de Permanganato de potássio 110000 a 30000 Hipoclorito de sódio líquido de Dakin Acetato de alumínio 5 solução de Burow Acetatos de alumínio e de chumbo solução de Burow modificada Arrolamse também as soluções aquosas que veiculam antissépticos carrapaticidas adstringentes antimicóticos acaricidas etc Como soluções alcoólicas oficinais de uso tradicional em Medicina Veterinária têmse a solução alcoólica de Whitfield as tinturas de benjoim simples e composta as essências de citronela amêndoas bergamota dentre inúmeras outras Como atividades das soluções têmse na pele sã a evaporação da água pelo calor próprio do corpo e consequentemente a queda da temperatura da pele que por sua vez acentua o mecanismo de termorregulação Já em peles inflamadasou exsudantes acentuamse tais fatos evaporando a água não só contida na superfície como nas camadas superiores reduzindose o edema e o eritema pela vasoconstrição Se à água forem incorporados princípios ativos e substâncias com ações antissépticas antimicótica antibiótica etc uma vez havida a evaporação da água retêmse os solvidos na superfície que são então diluídos no continente hídrico da pele O fenômeno da evaporação é muito mais célere quando do emprego das soluções alcoólicas ou etéreas obviamente obtendose um resfriamento mais intenso da pele já que a temperatura de evaporação destes solventes é inferior àquela da água São todavia estas soluções alcoólicas pouco indicadas em pele irritada esfolada escoriada face à ardência que induzem Dentre as formas farmacêuticas empregadas pelo médicoveterinário as soluções dispõemse como uma das mais prescritas Quiçá apenas os xampus são mais utilizados relativamente às soluções Boa parte delas pode inclusive ser preparada pelo próprio proprietário mormente aquelas em que se emprega a água filtrada ou fervida como solvente ou veículo de medicamentos oficinais ou de especialidades farmacêuticas Nestas condições deve o profissional prescrever de forma clara e detalhada as orientações de preparo e aplicação ao proprietário ou tratador do animal Loções O termo loção tem sido empregado para as soluções ou suspensões de uso tópico friccionadas sobre a área a ser tratada Geralmente esta forma farmacêutica possui como veículo o álcool Na atualidade empregamse o propilenoglicol e a água com pouco álcool ou mesmo sem adição do álcool Sinteticamente consideramse as loções como líquidos em que o princípio ativo é dissolvido ou suspenso Algumas loções são consideradas como pós líquidos pois uma vez ocorrendo a evaporação do líquido mormente do álcool remanesce sobre o tegumento uma tênue camada do pó Face ao seu conteúdo aquoso ou alcoólico elas são mais ressecantes que os linimentos ricos em óleos Na dependência da base as loções podem ser antipruriginosas secantes etc Em Medicina Veterinária as loções têm sido empregadas como veículos de enxofre adstringentes antipruriginosos corticosteroides hidrocortisona 1 betametasona 01 antihistamínicos difenidramina com calamina e cânfora anestésicos e antipruriginosos pramaxina a 1 em aveia coloidal antifúngicos como a modernosa malaleuca Aloe vera Como regra básica geral indicamse as loções para dermatoses exsudativas evitando seu emprego naquelas dermatopatias de decurso crônico com pele ressecada As limitações do emprego das loções em dermatologia Veterinária envolvem a necessidade de prévia tricotomia da área a ser tratada a possibilidade de sujar mobiliário e roupa dos proprietários e o fato de serem ingeridas pelos animais medicados subsequentemente à lambedura Emulsões1 pomadas2 pastas unguentos3 e cremes Estas formas farmacêuticas têm uso relativamente limitado em veterinária em geral são empregadas em pequenas lesões cutâneas mais comumente com acaricidas antimicrobianos antiinflamatórios e agentes bloqueadores de radiação actínica Teoricamente se constituem em formas muito eficazes para áreas que necessitam de ação umectante ou ceratolítica Do ponto de vista prático são mais aplicadas em áreas localizadas plano nasal patas sobre os pontos articulares meatos acústicos externos e pavilhões Emulsões são misturas de substâncias oleosas com água empregandose um agente emulsificante ou tensioativo4 molécula anfifílica parte desta sendo solúvel em água e parte em óleo As emulsões resultam da dispersão de um líquido aquoso ou oleoso em outro líquido respectivamente oleoso ou aquoso Portanto existem emulsões de água em óleo AO ou de óleo em água OA A composição básica das emulsões as situa entre os grupos de loções e unguentos ou seja são mais consistentes que as loções e menos que os unguentos assemelhamse aos cremes As emulsões águaóleo e óleoágua são empregadas como veículos todavia a primeira óleo em maior quantidade perde a água de forma lenta Já a segunda óleoágua quando a água está em maior quantidade perde a água rapidamente sendo consequentemente refrescante exemplo cold cream A título de exemplo têmse como emulsão águaóleo os cremes evanescentes e a formulação escabicida atenção totalmente contraindicada em felídeos Benzoato de benzila 250 mℓ Trietanolamina 05 mℓ Ácido oleico 2 g Água destilada qs 2 mℓ Nesta fórmula o benzoato de benzila agente lipofílico representa a fase oleosa As emulsões independentemente dos princípios ativos vinculados têm notável efeito anticongestivo face à indução de ativa perspiração cutânea Têm ainda como característica a facilitação da penetração de princípios ativos que transportam de forma mais ou menos profunda na dependência da aplicação sucedida de fricção ou sem esta O conceito ou definição de pomadas tem variado em muito com o tempo com o país e com o autor Esta variação conceitual provoca embaraços a quem as prescreve Entrementes em termos gerais subentendemse as pomadas como preparações de uso externo exclusivamente ou quase que inteiramente constituídas por um ou mais corpos gordurosos de consistência mole Dentre as dezenas de corpos gordurosos incluemse a lanovaselina compondo as pomadas simples extremamente oleosas de remoção difícil os polietilenoglicóis 1500 ou 4000 pomada PEG composta de uma mescla de polietilenoglicóis aparentemente gordurosa porém hidrossolúvel e facilmente removível plastibase banha cera lanetes manteiga de cacau monoestearato de glicerila parafina sólida etc Classificamse as pomadas como oleosas hidratadas hidrooleosas etc Às pomadas podemse incorporar antissépticos adstringentes redutores ceratolíticos corticosteroides etc As pomadas com substâncias gordurosas hidrófobas têm seu efeito terapêutico resultante da congestão por elas induzida A gordura ou os produtos gordurosos que constituem esta forma farmacêutica por serem homogêneos impedem a perspiração embora esta não seja tão evidente na grande maioria das espécies de animais domésticos resultando na embebição das camadas córnea espinhosa e mesmo da derme pela água que deveria ser eliminada pelo organismo Esta ação congestiva propiciada pelas pomadas pode ser incrementada pela incorporação de umectantes5 5 a 10 e ainda pelo recobrimento do local tratado com material impermeável a exemplo do plástico constituindo os chamados pensos oclusivos Por serem as pomadas bastante congestivas mormente aquelas com corpos gordurosos hidrofóbicos reservase seu uso às dermatites de decurso crônico e quando se anseia introduzir na pele produtos medicamentosos Daí a contraindicação do seu emprego em dermatopatias agudas ou subagudas As pomadas na atualidade pouco usadas em clínica veterinária foram largamente empregadas pela facilidade de aplicação pela proteção mecânica pela capacidade de amaciamento da pele Todavia seu uso foi gradativamente desencorajado por deixar o pelame graxento quando não se procedia à tricotomia prévia pela ação oclusiva nem sempre desejada pela retenção térmica e pela lambedura por parte do animal medicado As pastas são misturas graxas com 20 a 50 de pós Agem como absorventes protetoras e emolientes Têm ainda ação descongestionante devido à permeabilidade e à porosidade Destarte as substâncias ativas a elas incorporadas têm ação menos intensa relativamente àquela das pomadas Os unguentos inguento são formas farmacêuticas de uso externo de escassa consistência tendo por base substâncias gordurosas vaselina lanolina lanovaselina etc e resinosas às quais se incorporam princípios ativos Já os cremes são preparações de uso tópico constituídas por um ou mais corpos gordurosos emulsionados com água 30 a 60 em batedores de alta velocidade À semelhança das emulsões há cremes do tipo óleo em água a grande maioria dos cremes e do tipo água em óleo necessitando na sua elaboração de emulsionantes hidrossolúveis ou oleossolúveis Segundo alguns farmacêuticos os cremes óleoágua são bem mais aceitos na pele em contrapartida aos congêneres águaóleo sendo ainda mais penetrantes Todavia ao que se sabe ambos os cremes são bastante bem tolerados desde que não haja flogose cutânea sendo as diferenças de penetrabilidade bem pouco significativas Os unguentos e os cremes lubrificam e amolecem a pele áspera propiciando ainda uma cobertura protetora que reduz o contato com o meio podendo também mormente os oclusivos reduzir a perda de água Podem servir para o transporte de princípios ativos através do óstio folicular e por mantêlos em íntimo contato com a camada córnea Ambas as formas farmacêuticas são comumente usadas como veículos de princípios ativos Otomax Panolog Solvaderm Têm a vantagem de ser facilmente aplicáveis propiciar proteção mecânica suavizar e amaciar a pele Dentre as devantagens de seus empregos enumeramse a retenção de sujeira aderida a oclusão ostiofolicular acarretando pela ação comedogênica a ocorrência de foliculite e de furunculoses Devem ser empregados com massageamento do local várias vezes ao dia Coloidesgéis sóis e aerossóis São formas farmacêuticas em que uma substância da fase dita dispersa se encontra distribuída em um meio fase dispersiva As partículas da primeira das fases são maiores que uma molécula cristaloide todavia não são suficientemente grandes para se precipitarem pela ação gravitacional Há variações em função da fase dispersiva assim quando esta é gelatinosa em sua consistência o coloide é denominado gel quando gasosa de aerossol Em dermatologia humana se utilizam muito na atualidade os coloides mormente os sóis e aerossóis para uso cosmetológico Em Medicina Veterinária os géis são compostos por distintas combinações de propilenoglicol propilenogalato carboxipolimetileno tetraacetato dissodiometileno diamina com ajustamento da concentração hidrogeniônica Os géis se caracterizam como bases tixotrópicas sem cor não gordurosas e hidromiscíveis assim são muito agradáveis ao dono e ao animal tratado São por isso preferidos relativamente às outras formas como os cremes e unguentos pois ultrapassam a barreira do manto piloso sem desordenar sujar ou deixálo pegajoso São a eles incorporados componentes ativos principalmente o peróxido de benzoíla empregandose em quadros de ceratose folicular e de intensa deposição de comedos Por serem muito mais bem aceitos cosmetologicamente do que cremes e unguentos e por incorporarem qualquer outro princípio que se estabilize nessa forma têm seu uso em pleno crescimento na rotina da clínica Sob o mesmo enfoque se incluem os sprays para a aplicação de loções de uso tópico Na clínica dermatológica veterinária recorrese aos sprays para o tratamento de grandes aéreas corpóreas quando se deseja tão somente a aplicação em áreas hirsutas ou alopécicas e de pequenas dimensões diretamente na pele Em países do Hemisfério Norte é comum a aplicação de rinses por meio da aspersão Recorrese também a sprays para aplicação de umectantes emolientes repelentes de parasitos antipruriginosos em lesões localizadas Já se dispõe de sprays para uso em caninos e felinos com atividade antimicrobiana propiciada pela clorexidina a 4 hexitidina a 15 com ação antipruriginosa relacionada à hidrocortisona a 1 à fenidramina a 2 à pramoxina a 1 à prednisona ao extrato de hamamélis e mentol e inclusive ao alcatrão ALGUNS DOS RELEVANTES PRINCÍPIOS ATIVOS DE USO TÓPICO AGRUPADOS SEGUNDO SUAS AÇÕES Adstringentes Sob esta denominação incluemse aqueles que precipitam proteínas geralmente não penetrando profundamente Como efeito ansiado os adstringentes diminuem a exsudação e secam as áreas lesadas São indicados em dermatoses agudas subagudas e em quadros dermatopáticos crônicos plenos de exsudatos Podem ser de origem vegetal provindos de plantas a exemplo do carvalho sumagre hamamélis e sarça ricas em tanino com ação extremamente potente Por vezes causam grave irritação levando inclusive a fenômenos erosivos cutâneos Incluemse dentre os adstringentes alguns sais acetato de alumínio permanganato de potássio e nitrato de prata e ácidos ácido acético O acetato de alumínio 87 geralmente formulado em solução aquosa em associação com o acetato de chumbo 15 constituise no líquido ou solução de Burow modificado empregado em diluições de 110 a 140 No Brasil é habitualmente formulado em farmácias magistrais já nos EUA é adquirido como especialidade farmacêutica Domeboro Bayer É recomendado por suas ações adstringente calmante descongestionante antisséptica secante antipruriginosa e acidificante Tem ampla utilização nas prescrições dermatológicas na veterinária paulista pois é muito bem tolerado e por não manchar a pele pelame e fômites tal como se passa quando do emprego do permanganato de potássio É muito bem indicado em piodermites superficiais ou profundas exsudativas Há que se atentar para o efeito colateral sistêmico traduzido pelo saturnismo por vezes observado quando da ingestão da solução pelo animal tratado O nitrato de prata em solução a 025 é também indicado como adstringente antisséptico e coagulante Pode ser aplicado de forma frugal em pequenas quantidades embora frequentemente Tem como efeito indesejável o manchar de escuro mancha pigmentar exógena Em solução ou em lápis a 5 é empregado em neoformações tais como as verrugas isto pela sua ação agora cáustica O ácido acético em solução aquosa de 025 até 05 é também um eficiente adstringente acidificante e secante Pode ser elaborado em casa diluindo vinagre branco 1 parte em água 9 partes Em soluções ou tinturas em concentrações de 1 a 10 tem ações antipruriginosa rubefaciente cáustica e antisséptica O permanganato de potássio empregado de há muito em soluções diluídas imediatamente antes do uso desde 11000 até 140000 é um potente adstringente antisséptico e antibacteriano Aplicase sob a forma de compressas úmidas irrigações ou pedilúvio Como efeito indesejável quando de seu emprego podese evidenciar o manchar da pele e do pelame e o enrijecimento da pele Na atualidade não é de fácil aquisição pois pelo seu emprego no fabrico de drogas ilícitas tem tido sua comercialização bastante restringida Emolientes e umectantes Sob a designação emoliente incluemse os agentes que amaciam lubrificam e suavizam a pele Já os umectantes têm a propriedade de aumentar o teor hídrico do estrato cutâneo corrigindo a indesejável secura secundária a algumas dermatoses inclusive aquelas de origem iatrogênica Em Medicina Veterinária não é muito empregada a aplicação de emolientes sob a forma oclusiva destarte é tradicional e corriqueiro em Medicina Humana pois tem uma eficácia superior àquela verificada pela aplicação não oclusiva Os emolientes podem ser de origem vegetal óleos de oliva algodão milho ou amendoim animal toucinho lanolina anidrótica lanolina hidratada 25 a 30 óleo de baleia provindos de hidrocarbonetos parafina vaselina ou de ceras branca amarela de abelhas ou de espermacete Os emolientes mormente na sua forma oclusiva de emprego reduzem a perda hídrica transepidérmica São aplicados imediatamente após a saturação hídrica do extrato córneo compressas úmidas imersão em água recobrindo então a áreaalvo por sobre a qual se apõem um plástico fino e por fim uma bandagem como um curativo comum Desseborreicos Devido à grande frequência de quadros primários ou secundários incluídos no complexo seborreia e nas disceratinizações na rotina da clínica dermatológica os desseborreicos ou antisseborreicos são extremamente empregados havendo hoje um semnúmero de especialidades farmacêuticas e de formulações manipuladas visando à terapia destes quadros Os desseborreicos podem ser empregados sob a forma de unguentos cremes géis ou loções Destarte o que habitualmente se prescreve face à sua eficácia são xampus ou os rinses umectantes No item referente aos xampus tecerseão maiores comentários sobre classificação indicações e o modo de aplicação destes Antipruriginosos Sob esta denominação se incluem algumas das substâncias químicas empregadas para minimizar os processos pruriginosos Tais substâncias de uso tópico têm um efeito efêmero e portanto não são muito eficazes O chamado prurido é o sintoma cardeal comum a inúmeras dermatoses portanto não basta apenas combatêlo É necessário que se atue na causa de base o que aliás é o mais difícil em quadros dermatopáticos em que as lesões e os sintomas a elas afeitos são localizados e de pequenas dimensões Os medicamentos antipruriginosos nas formas em que são comercializados são relativamente eficazes O mecanismo de ação do antipruriginosos envolve Diminuição da magnitude do prurido pela remoção inativação ou depleção dos seus mediadores Isto é obtido pelo uso de xampus removendo substâncias irritantes alergênicas ou pruridogênicas per se adstringentes desnaturando proteínas e corticosteroides interagindo nos mastócitos Substituição da sensação de prurido por outra tal como o frio ou o calor O frio ou o resfriamento da pele tende a diminuir o prurido e o calor De início diminui o limiar de prurido todavia se for mantido por um tempo mínimo necessário à temperatura apropriada terseá o persistente e ansiado efeito antipruriginoso Portanto com ambos os fenômenos diametralmente opostos terseá a elevação do limiar de prurido Para tanto podese empregar em compressas úmidas ou em imersão em água fria ou bem quente fórmulas contendo mentol 025 a 2 cânfora 1 a 5 ou timol 05 a 1 Recorrese ainda às suspensões com ação antipruriginosa e descongestionante como a tradicional pasta dágua manipulando em partes iguais 50 g de óxido de zinco talco glicerina e água de cal Considerase que 200 g de pasta dágua são necessários para a aplicação em toda a superfície cutânea de um homem adulto daí se faz a extrapolação da quantidade necessária para os pacientes dos médicosveterinários Lançase mão também dos banhos parciais ou gerais com amido ou aveia 50 g para 15 ℓ de água imergindo parcial ou completamente o animal Evitação de fatores externos indesejáveis à integridade tegumentar tais como o autotraumatismo pelo morder coçar lamber ou esfregar pelas mudanças bruscas térmicas e de umidade e os irritantes ambientais Isto é obtido pelo emprego de bandagens colares protetores sob a forma de roupa capa impermeáveis etc Anestesia das terminações nervosas periféricas por meio de anestésicos locais pramoxina benza prilo tetra ou lidocaína Estes anestésicos têm como limitações ação muito curta pouca eficácia em quadros pruriginosos crônicos e pouca capacidade de penetração além de serem altamente sensibilizantes São formulados sob a forma de cremes soluções geleias pomadas géis e sóis Na verdade têm indicação maior em lesões confinadas dolorosas e em procedimentos semiológicos armados Aumento do limiar de prurido pela umectação ou pelo refrescamento da pele A pele xerótica asteatósica fruto de enfermidade disceratinizante ou por mecanismo iatrogênico tem seu limiar de prurido rebaixado Obtémse o efeito antagônico empregandose os umectantes e os emolientes ácidos graxos glicerina ureia aveia coloidal Antimicrobianos Os antimicrobianos como visto no Capítulo 33 podem ser classificados em inespecíficos antissépticos e desinfetantes e específicos antibióticos e quimioterápicos Em particular considerase como antissépticas aquelas substâncias usadas no tratamento e profilaxia antimicrobiana em tecidos do organismo pele e mucosas inibindo a reprodução ou a velocidade de crescimento dos microrganismos nestes locais ver Capítulo 34 Em referência aos fômites ou objetos inanimados empregase o termo desinfetantes A seguir são apresentados os principais antissépticos de uso em dermatologia Alcoóis estes agem precipitando proteínas e desidratando o protoplasma Têm ação múltipla como bactericidas adstringentes e rubefacientes Todavia por serem irritantes não têm grandes indicações de uso em áreas erosadas e processos flogísticos agudos Os alcoóis etílico a 60 ou 70 e o isopropílico a 90 são aqueles mais eficazes como bactericidas em temperatura corpórea acima de 30C após 1 a 2 min Ácido acético antisséptico fraco diluindose habitualmente em água a 5 Nessa concentração atua sobre estafilococos coagulasepositivos em cerca de 5 min Em concentração de 25 atua em 1 min sobre Pseudomonas aeruginosa Nessa mesma concentração habitualmente se dilui em partes iguais o vinagre branco em água age muito bem sobre leveduras do gênero Malassezia Pode ser empregado topicamente no meato acústico externo a 025 a 05 como ceruminolítico acidificante ou adstringente Água oxigenada também em solução aquosa a 3 ou 10 volumes ver Agentes oxidantes adiante Fenóis ou cresóis aqui se incluem hexaclorofeno fenol a 1 resorcinol hexilresorcinol timol ácido pícrico e triclosana todos agindo como desnaturadores proteicos de bactérias Têm ação moderada como antifúngicos e antipruriginosos Em altas concentrações podem ser irritantes ou tóxicos hexaclorofeno São totalmente contraindicados para uso em felídeos Propilenoglicol PPG tem razoável ação antibacteriana e antifúngica bolores e leveduras mormente em concentração entre 40 e 50 Tanto o PPG como o polietilenoglicol são empregados como veículos quando em concentrações abaixo de 40 de outros agentes antimicrobianos ou acaricidas Em soluções bem diluídas o PPG tem propriedades umectantes devido às suas características higroscópicas Já nas concentrações de 60 a 75 é ceratolítico solubilizador e desnaturador proteico Acima de 75 pode em algumas ocasiões sensibilizar ou irritar a pele Clorexidina é um antisséptico arrolado dentre os compostos de cloro e dentre os biguanidínicos relacionados ao fenol com ação tanto antisséptica como desinfetante Age muito bem sobre fungos vírus e em muitas das espécies bacterianas excetuandose aquelas dos gêneros Pseudomonas e Serratia É formulado em distintas concentrações em função da ação ansiada Assim entre 2 e 4 é bom agente antilevedúrico Malassezia pachidermatis Nas concentrações entre 1 e 4 é comercializado como sais de diacetato sob as formas de xampu unguento ou solução A concentração mais efetiva como antisséptico é a de 3 Tem como grandes vantagens a possibilidade de emprego seguro em gatos não ser irritante ou sensibilizante não ser inativado por matéria orgânica e finalmente por sua ação residual Lactato de etila este é biotransformado pela ação de lipases bacterianas a etanol e a ácido láctico conjugando assim ações de solvente de gorduras e de rebaixamento do pH da pele Os resultados clinicamente observáveis são controversos Alguns relatam que tem eficácia similar àquela do peróxido de benzoíla outros contudo consideramno tão eficiente como a água Tem indicação nas infecções bacterianas tegumentares ditas moderadas Ocasionalmente pode acarretar irritação cutânea Triclosana triclorocarbanilida também conhecida como irgasan tem ação bacteriostática sendo classificada como um composto fenólico clorado É bastante empregada e de longa data em concentrações de 01 a 2 mormente sob a forma de xampus como sabonetes cremosos ou em barra em solução alcoólica ou em creme Associase a alguns xampus antisseborreicos Alguns autores relatam que a triclosana a 05 tem menor eficácia frente a cepas de S intermedius relativamente àquela do peróxido de benzoíla ou da clorexidina Agentes halogenados dentre estes se incluem o iodo e o cloro O iodo é reputado como o mais antigo século 19 dos antimicrobianos Na sua forma elementar é o agente ativo Tem ação virucida esporocida fungicida e bactericida Suas apresentações clássicas como a solução de Lugol solução aquosa de iodo 5 a 7 e de iodeto de potássio a 10 ou a tintura de iodo iodo e iodeto de sódio ambos a 2 em álcool são ainda amplamente empregadas Podem irritar ou sensibilizar a pele mormente a de gatos Nos anos de 1950 passouse a associar o iodo à polivinilpirrolidona e a um surfactante solubilizando o halogenado dando origem aos chamados portadores de iodo ou iodóforos com a mesma ação germicida acrescida de maior estabilidade térmica com menor potencial de irritação e corrosão ativos na presença de matéria orgânica não manchando panos de campo sendo ainda menos alergênicos Dentre as desvantagens vinculadas ao iodo citamse a ação residual persistente por 4 a 6 h a eventual tireotoxicose transitória e menor eficácia frente ao Staphylococcus intermedius quando comparada àquela do peróxido de benzoíla O cloro na sua forma elementar não tem uso clínico destarte alguns compostos clorados liberam o ácido hipocloroso efetivo agente viricida fungicida e bactericida Os derivados do cloro podem ser inorgânicos hipoclorito de sódio a 5 em solução aquosa ou de cálcio com 2 a 5 de cloro ativo ou orgânicos cloramina 05 ou 1 de cloro ativo As maiores vantagens de seu emprego são o seu baixo custo rápida ação e baixa toxicidade nas diluições contumazes Como desvantagem enumeramse a irritação ocular e nasal pelos vapores liberados a inativação quando em presença de matéria orgânica em concentração hidrogeniônica elevada e pela exposição à luz e finalmente a irritação tegumentar em gato No Brasil é cultural o emprego do líquido de Dakin ou seja de hipoclorito de sódio a 05 com finalidade antisséptica Agentes oxidantes Como alguns dos oxidantes de uso tópico corriqueiros em dermatologia veterinária podese enumerar a água oxigenada o permanganato de potássio e o peróxido de benzoíla A água oxigenada em solução a 3 ou a 10 volumes é um germicida fraco que atua pela liberação de oxigênio nascente que por sua vez oxida membranas lipídicas dos agentes patógenos Não é reputada como um dos melhores antissépticos é bem mais esporocida do que propriamente bactericida Como vantagens de seu emprego enumeramse baixo poder de penetração e baixo custo como desvantagens potencial agente irritante de mucosas e dos olhos inativação da água oxigenada pela ação da catalase tecidual e aventado retardo no processo cicatricial pela ação tóxica sobre os fibroblastos É empregada em otologia veterinária nos países do Hemisfério Norte em lavagens óticas O permanganato de potássio segue como um dos mais empregados agentes oxidantes ação esta que se soma a seu poder bactericida adstringente desodorizante e fungicida mormente frente a Candida sp Estas ações estão ligadas à liberação de oxigênio nascente e do íon manganoso ação adstringente Tem suas maiores indicações com a vantagem de ser de baixo custo em quadros exsudativos que compõem o cortejo mórbido de dermatoses parasitárias bacterianas e micóticas dentre outras Mesmo quando empregado na diluição correta pode em médio prazo manchar a pele e o pelame e tornarse irritante para a pele e as mucosas Ainda como fator limitante de seu emprego temse sua inativação também pela presença de matéria orgânica O peróxido de benzoíla PoB a partir de sua comercialização como especialidade farmacêutica sob a forma de xampus em 1989 no Brasil face às suas excelentes qualidades passou a ocupar lugar de destaque nos receituários veterinários Dentre suas ações têmse alto poder oxidante atuando mesmo na presença de matéria orgânica sobre grupos hidróxi e sulfóxi rompendo a membrana celular de inúmeros agentes patogênicos Face à sua metabolização no nível cutâneo originando o ácido benzoico que lisa a substância intercelular é reputado como um excelente agente ceratolítico Constituise ainda em substância dotada de atividades secativa antibacteriana de amplo espectro de ação descamativa desengordurante e comedolítica Por tudo isto é produto quase obrigatório como coadjuvante da terapia de sarnas demodicidose de disceratinizações do complexo seborreia e de piodermites Quanto às infecções piogênicas tegumentares o peróxido de benzoíla tem se mostrado com ação tópica superior frente às infecções por Staphylococcus intermedius àquela obtida pelo uso de clorexidina iodóforos e triclosana É comercializado em prescrições magistrais ou como especialidade farmacêutica isoladamente ou em distintas associações sob a forma de soluções cremes géis 25 5 ou 10 loções e principalmente xampus 25 e 35 e sabonetes 5 Deve ser empregado com cuidado em concentrações superiores a 25 em felinos ou acima de 5 em cães Nas concentrações de 25 e 3 o peróxido de benzoíla tem intensa ação secativa eventualmente irritativa mormente em animais com pele asteatósica e xerótica ou naqueles acometidos por alergopatias tegumentares Sob a forma de xampus na atualidade há formulações modernas substituindo as arcaicas apresentações com frascos contendo uma bolinha de gude para ressuspender o princípio ativo Na apresentação contendo tecnologia com lipossomos pode ser empregado mesmo naqueles animais com pele muito seca sem que haja a indesejável exacerbação da xerose Como efeitos colaterais do emprego do peróxido de benzoíla mesmo em concentrações de 25 têmse a descoloração do pelame escuro e de tecidos de mobiliários de toalhas e de carpetes É referido que em cerca de 10 dos cães e em 25 dos gatos tratados têmse efeito farmacodérmico não desejado Foi considerado como indutor de atividade oncogênica em animais de experimentação embora tal fato não tenha até hoje sido evidenciado em qualquer outro espécime que não os roedores Antiinflamatórios Historicamente na terapia dermatológica tópica têmse empregado como seguro singelo mas eficaz agente antiflogístico compressas ou banhos frios Todavia nada se compara em termos de obtenção de potente efeito antiinflamatório à hidrocortisona e aos outros corticosteroides de uso tópico a exemplo da triancinolona acetonido fluocinolona betametasona valerato e clobetasol propionato dentre outros A via tópica é bastante útil quando se anseia obter uma razóavel concentração de corticosteroides em área lesada confinada sem que geralmente advenham os indesejáveis efeitos colaterais para detalhes ver Capítulo 21 Destarte permeando pela barreira cutânea podem estes agentes levar à supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal mormente quando empregados por tempo exagerado em áreas lesadas extensas em casos de dermatoses alérgicas crônicas em presença de solução de continuidade e infelizmente nos contumazes erros de diagnóstico e de emprego da terapia qual seja por iatrogenia Os corticosteroides de ação tópica têm indicação em qualquer dos tipos de dermatites alérgicas anteriormente denominadas eczematosas Na dependência da fase do decurso evolutivo da enfermidade recorrese a distintas formulações Assim em quadros subagudos prescrevemse os cremes nos quadros crônicos por sua vez lançase mão das pomadas podendo por vezes aplicálas sob a forma oclusiva Nesta técnica se induz a hidratação do estrato córneo originando ainda quase que um reservatório de corticosteroides Alguns corticosteroides embora de comprovada eficácia quando empregados por via sistêmica não têm o mesmo efeito quando aplicados topicamente pois necessitam sofrer redução hepática para se tornarem ativos Dentre estes têmse a prednisona e a cortisona A partir de sua introdução no arsenal terapêutico na década de 1950 várias alterações têm sido efetuadas na mólecula primitiva visando ao incremento do desejado efeito antiflogístico e à minimização dos efeitos colaterais Assim a molécula básica hidrocortisona ou seus análogos sintéticos sofreram alterações por halogenação metilação acetilação esterificação indução de duplas ligações As vantagens de seu emprego tópico são utilização em extensa gama de dermatoses inflamatórias hiperplásicas ou infiltrativas celeridade de efeito em pequenas doses não surgimento de intolerância medicamentosa ser inodoro e indolor quando da aplicação baixo potencial de sensibilização grande estabilidade e compatibilidade com a maioria dos medicamentos utilizados topicamente e escassez de efeitos colaterais sistêmicos devido à absorção percutânea e de manifestações farmacodérmicas Como efeitos colaterais indesejáveis têmse alopecia atrofia cutânea epidérmica e dérmica telangiectasias púrpuras e equimoses erupções acneicas comedogênese hipertricose predisposição a infecções virais por bolores leveduras ou bactérias e insolitamente por vezes dermatite de contato alérgica Não raramente evidenciamse efeitos colaterais sistêmicos nos animais tratados Ressaltese que muitos destes são na verdade decorrentes de iatrogenia e até do emprego correto e necessário em dermatoses longevas Assim têmse evidenciado alterações na resposta da adrenal à corticotropina endógena e dos níveis séricos de leucinaaminotransferase e de fosfatase alcalina mesmo quando de aplicação tópica ótica e óptica de triancinolona fluocinolona e betametasona valerato Curiosamente condicionadores contendo hidrocortisona a 1 aplicados a cada 3 dias no decorrer de 6 semanas em cães hígidos nada acarretaram em termos hematimétricos bioquímicos ou de resposta da adrenal ao cortisol No entanto em cães com dermatoses alérgicas com pele inflamada detectouse a supressão de resposta ao ACTH pelas glândulas adrenais Relativamente à sua potência são os corticosteroides arrolados em quatros grupos Potência extrema propionato de clobetasol 005 dexametasona 025 diacetato de diflorasona 005 halcinonida 0025 e 01 acetonido de flucinolona 001 0025 e 02 valerato de difluocortolona 1 Potentes dipropionato de betametasona 005 benzoato de betametasona 0025 valerato de betametasona 005 e 01 fluorandrenolida 00125 e 005 acetonido de triancinolona 0025 01 e 05 desonida 005 fluocinonida 001 e 005 butirato de hidrocortisona 01 Moderadamente potentes butirato de clobetasona 005 dipropionato de betametasona 0025 pivalato de fluometasona 003 e hidrocortisona 1 em ureia Menos potentes acetato de hidrocortisona 025 05 075 e 1 e acetato de metilprednisolona 025 Os corticosteroides tópicos do grupo I têm indicação de uso apenas em áreas restritas e por curto espaço de tempo Evidenciada a melhora devem ser substituídos por aqueles menos potentes O corticosteroide tópico de primeira escolha face à diminuta magnitude de ocorrência de efeitos colaterais é a hidrocortisona a 1 sendo portanto o mais indicado na terapia de manutenção Em Medicina Veterinária deve ser sempre enfatizado e relembrando que mesmo com o uso tópico de corticosteroides menos potentes e mais seguros pelo fastidioso hábito da autohigienização e da lambedura ocorre a ingestão da base medicamentosa resultando os efeitos colaterais sistêmicos O fato de o corticosteroide não ser fluorado não o transforma em medicamento seguro pois pode também levar aos indesejados efeitos secundários Em animais de raças com excesso de dobras de pele ou com extensas áreas de intertrigo não se deve empregar os corticosteroides tópicos em tais áreas pois assim pelas peculiaridades anatômicas agiriam como curativos oclusivos É mister que se elejam os veículos de tais medicamentos em função da potência de ação e do desencadeamento de efeitos colaterais As pomadas os géis e os unguentos são mais eficazes e seguros relativamente aos cremes e finalmente estes em relação às loções Nas apresentações comercializadas como especialidades farmacêuticas em Medicina Veterinária os corticosteroides tópicos são encontrados em associação com antibióticos tiostrepton antibiótico polipeptídico produzido pelo Streptomyces aureus gentamicina neomicina com antifúngicos clotrimazol nistatina tolnaftato e com antiparasitários tiabendazol Na atualidade não se vê tal uso muito indicado nos livros mas ainda se encontram citações recomendando o emprego intralesional de suspensões de corticosteroides em dermatoses como aquelas de lambedura de extremidades neoplasias histiocitomas ou do complexo granuloma eosinofílico Aparentemente obtémse um sucesso maior naqueles casos de lesões localizadas com diâmetro inferior a 3 cm Este tipo de aplicação visa à obtenção de elevadas concentrações de corticosteroides na área desejada com um mínimo de repercussões sistêmicas Geralmente se recorre à triancinolona e por vezes ao acetato de metilprednisolona O Quadro 553 apresenta algumas especialidades farmacêuticas de uso tópico à base de corticosteroides Como recomendação aos proprietários de animais a serem tratados com tais produtos devese enfatizar a necessidade de calçar luvas para aplicálos evitandose a exposição ao medicamento e a seus efeitos tóxicos Antifúngicos Atavicamente o clínico veterinário diagnostica com grande frequência quadros de dermatites de etiologia fúngica Muito provavelmente em número substancialmente maior àquele de sua real ocorrência Consequentemente é corriqueira a busca de antifúngicos de uso tópico visando à complementação de terapia sistêmica ou até como produto de uso isolado Existe um semnúmero de substâncias dotadas de efeito antifúngico fungicida ou fungistático muitas das quais bastante antigas e outras sem grandes indicações na clínica veterinária pelo potencial desencadeamento de preocupantes efeitos indesejáveis sistêmicos ou tópicos muitas vezes até de caráter idiossincrásico O Quadro 554 mostra as características dos antifúngicos de uso tópico mais empregados em Medicina Veterinária e as respectivas especialidades farmacêuticas Antiparasitários Incluemse os produtos utilizados em grande escala na rotina da clínica dermatológica veterinária devido à frequência de diagnósticos aventados ou concluídos de sarnas em animais As mezinhas sugeridas e prescritas por mezinheiros em todo o Brasil incluem produtos da rica flora brasileira sob a forma de tinturas a exemplo da pita piteira ou gravatáaçu F gigantea soluções ou suspensões são corriqueiramente citadas como de aplicação anterior à busca ao profissional veterinário Afora estas de eficácia duvidosa e anedótica destacamse os antiparasitários apresentados no Quadro 555 QUADRO 553 Especialidades farmacêuticas de uso tópico à base de corticosteroides Corticosteroide Especialidades farmacêuticas Propionato de clobetasol Psorex Therapsor Desoximetasona Esperson Esperson N Halcinonida Halog Acetonido de fluocinolona Dermonil Synalar Valerato de difluocortolona Nerisona Binerisona dipropionato de betametasona Diprosone Diprogenta Diprosalic Epidermil Benzoato de betametasona Sensitex Dipropionato de betametasona Diprosalic Valerato de betametasona Betaderm Betnovate Dermoval Betnovate N Betnovate Q Fluorandrenolida Drenison creme e pomada Drenison N Drenison oclusivo Drenifórmio Acetonido de triancinolona OmcilonA OmcilonAM Theracort Desonida Desonol Epidex Steronide 01 Butirato de clobetasona Eumovate Pivalato de fluometasona Locorten com neomicina Locortenviofórmio Losalen Acetato de hidrocortisona Berlison Stiefcortil Nutracort Therasona QUADRO 554 Características dos antifúngicos de uso tópico empregados em Medicina Veterinária e as respectivas especialidades farmacêuticas Antifúngico Características Especialidades farmacêuticas Ácido benzoico Ação antifúngica antisséptica preservante Apresentação pomadas Whitfield ácido benzoico 6 e ácido salicílico 3 tinturas ácido salicílico ácido benzoico e iodo metaloide e talcos Contraindicação felídeos Hebrin Micoz Ácidos carboxílicos caproico undecilênico propiônico Ação fungistática Apresentação pós soluções cremes pomadas Andriodermol Micoz Butilamida do ácido cloro hidrobenzoico Ação fungicida do grupo dos fenólicos Apresentação solução pomada e spray Contraindicação felídeos Observações irritante potente e fotossensibilizante Jadit Ciclopiroxolamina Ação hidroxipiridona fungistática levedura e bolores grande penetração na lâmina ungueal Apresentação creme e soluções 1 Observações age na membrana celular interferindo na síntese proteica Loprox Hipossulfito de sódio Ação antilevedúrica Malassezia sp Apresentação solução aquosa 25 a 40 Observação odor sulfúreo forte torna o pelame sulfurino Imidazólicos Ação antifúngica bolores leveduras fungistática Observações agem bloqueando a síntese de ergosterol ligação com o citocromo P450 Cetoconazol Apresentação creme xampu 2 Cetonax Nizoral Ketonan Cetonil Clotrimazol Apresentação creme solução e spray 1 Otomax Baycuten Canesten Clomazen Micotrizol Tricosten Econazol Apresentação creme e loção 1 Micostyl Isoconazol Apresentação creme loção e spray 1 Icaden Miconazol Apresentação creme solução 2 Daktarin Micofim Vodol Oxiconazol Apresentação solução e creme 1 Oceral Tioconazol Apresentação creme loção pós 1 ou esmalte 28 Tralen Tralen 28 Iodo Ação fungicida Fungol Hebrin Iodolan Apresentação solução pomada 1 a 3 Observação mecanismo de ação desconhecido Iodocloro Ação fungicida ação discreta Dreniformio Panemecort Hidroxiquinoleína Apresentação creme pomada 3 Contraindicação felídeos Observações liberação lenta do halogênio que lesa o agente Sensibilizante Mancha pelame e fômites Morfolinas amorolfina Ação fungicida bolores e leveduras Loceryl Apresentação creme 025 esmalte 5 Nistatina Ação antibiótica e fungicida Apresentação cremes unguentos 100000 UIg Observações grupo das anfotericinas aumenta a permeabilidade da membrana celular age sobre o protoplasma ao potássio Panolog Dermodex Micostatin 6Palavra originada do hindu chamma que significa amassar ou apertar generalizouse pelo vocábulo inglês shampoo com significado de lavagem massagem XAMPUS6 Ao iniciarse o século 21 revendo as conquistas em termos de terapia dermatológica veterinária podese afirmar que a despeito do lançamento de dezenas de princípios ativos com ação parasiticida fungicida antialérgica imunomoduladora e antibacteriana o maior impacto foi aquele obtido pela adoção da corticoidoterapia e da aplicação tópica dos xampus com escopo terapêutico A vida do clínico dermatólogo tornouse mais fácil menos desalentadora com a possibilidade de prescrição de corticosteroides orais e parenterais a partir dos anos 1960 e de formulações advindas de tecnologia moderna da manipulação e fabrico dos xampus ao final da década de 1970 A partir dos anos 1990 passouse a contar com modernas especialidades farmacêuticas empregando a tecnologia de microvesículas Tais estruturas são constituídas por membrana lípica externa contendo água no seu interior Estas membranas ligamse à pele e ao pelame e gradativamente vão se rompendo Em função desta adesão o efeito mormente o umectativo é mais duradouro QUADRO 555 Características dos antiparasitários de importância dermatológica empregados em Medicina Veterinária e as respectivas especialidades farmacêuticas Antiparasitário Características Especialidades farmacêuticas Amitraz formamidina diamidina Ação escabicida otoacaricida demodecida ixodidicida queiletielicida Apresentação solução 125 coleiras 9 Contraindicação animais diabéticos ou sob medicação com outros inibidores da monoamina oxidase MAO Observações amplamente utilizado e autorizado para emprego em caninos e felinos desde a década de 1980 Age como acaricida e ixodidicida pela ação inibitória sobre a MAO sobre a síntese de prostaglandina e como agonista alfa adrenérgico Aplicado semanalmente em solução aquosa 250 a 500 ppm 2 a 4 mℓ em 1000 mℓ de água deve ser diluído imediatamente antes do uso face à sua rápida inativação pela ação da luz Em pododemodicidose e Triatox otoacaríase pode ser empregado em solução em óleo mineral 1 mℓ em 10 a 30 mℓ de Nujol aplicado 2 vezessemana É potencialmente tóxico ao aplicador aplicar com mãos enluvadas mormente aos tabagistas Pode acarretar enxaquecas episódios asmáticos dermatites de contato Sob a forma de coleira tem ação apenas como ixodidicida é ineficaz como demodecida Lindano γhexaclorocicloexano Ação escabicida e pediculicida Apresentação creme xampu e sabão 1 Contraindicação felídeos fêmeas prenhes e animais muito jovens Escabin Kwell Benzoato de benzila Ação escabicida e pediculicida Apresentação cremes loções alcoólicas sabonetes Contraindicação absoluta felídeos Acarsan Miticoçan Monossulfiram monossulfeto de tetratiltiuram Ação escabicida e pediculicida Apresentação solução alcoólica 25 sabonete Observações aplicar após diluir em água 13 mormente quando de aplicação em felídeos Face à semelhança ao bissulfeto de tetratiltiuram empregado em casos de etilismo o monossulfiram também pode interferir na metabolização do álcool acarretando a síndrome aldeídica em proprietários etilistas que resolvem se automedicar com os produtos prescritos para seus animais Tetmosol Tiosol Deltametrina Ação escabicida pediculicida ixodidicida Apresentação loção xampu 20 sabonete 30 Observação piretroides atóxicos para mamíferos a menos que seja aplicada em amplas áreas lesadas Deltacid Permetrina Ação escabicida e pediculicida Apresentação loção sabonete 5 xampu 1 Nedax Enxofre Ação escabicida ceratoplástico eou ceratolítico na dependência da concentração fungicida Apresentação pomada lotio alba suspensão pasta creme 2 a 10 Observações medicamento hipocrático Sob a forma de cal sulfurada ebulição de suspensão de enxofre sublimado hidróxido de cálcio e água produz pentassulfeto e tiossulfato de cálcio o chamado lime sulfur muito empregado nos EUA A eficácia antifúngica e antibacteriana devese à conversão a ácido pentatiônico e a ácido sulfídrico H2S já a antiparasitária está relacionada ao ácido politiônico e ao H2S Sob a forma de xampus é mais efetivo como fungicida M canis do que clorexidina captan polivinilpirrolidonaiodo e cetoconazol Como efeitos colaterais arrolamse esporádicas irritações cutâneas ressecamento do pelame odor desagradável possibilidade de Catamin Dermic Salisoap Sastid manchar o pelame e as joias doa proprietárioa Tiabendazol Ação escabicida otoacaricida Apresentação sabonete loção cremosa 1 Foldan Thiabena Selamectina Ação escabicida Sarcoptes scabiei var canis otoacaricida pulicida ixodidicida Rhipicephalus sanguineous e Dermacentor variabilis Apresentação solução 6 ou 12 a 6 mgkg Observação endectocida com ação helminticida Ancylostoma caninum e tubaeforme Toxocara canis e cati e preventiva de infestações por Dirofilaria immitis Recomendado para caninos e felinos após a sexta semana de vida Revolution Há com isto uma minimização da ação ressecante do tegumento acarretada por alguns dos princípios ativos habitualmente incorporados aos xampus Ressaltese que nessa tecnologia denominada Novasomes há contudo perda acentuada com o enxágue de parte destes princípios Mais modernamente ainda introduziuse outra modalidade tecnológica referida como spherulites que de fato incorpora ingredientes como o ácido salicílico o enxofre a clorexidina o cloreto de benzalcônio a aveia coloidal a glicerina e a ureia em monocamadas superpostas 10 a 1000 no interior das microvesículas que igualmente vão sendo liberadas juntamente com os surfactantes com o rompimento das diminutas vesículas A adesão microvesículas pelepelame é decorrente de ligação estabelecida entre partes com distintas cargas elétricas Tais microvesículas são elaboradas a partir de quitosanidas Estas por sua estrutura catiônica são um potente agente umectante e higroscópico Destarte toda esta modernosa tecnologia somente surte os ansiados efeitos se for adequadamente aplicada ou seja se for permitida sua permanência por tempo suficientemente longo antes do enxágue Aliás qualquer que seja a tecnologia empregada na elaboração dos xampus tanto a chamada antiga como a moderna envolve a orientação da forma de aplicação dos xampus Esta orientação é o verdadeiro pulo do gato no que se refere ao êxito da terapia É habitual a constatação de um aparente milagre em termos de eficácia de um xampu classificado como desprovido de ação em terapia pretérita tão somente se alterando o modo de aplicação O sucesso alcançado vinculase habitualmente a Pleno conhecimento das características indicações específicas e contraindicações Propriedades do xampu escolhido Permanência pelo tempo mínimo necessário para que o princípio ativo aja a marcação do tempo de permanência se inicia ao final do ensaboamento e não ao iniciar do banho O ensaboamento sempre principia pelas áreas mais afetadas Xampus medicamentosos agem primariamente na pele e não no pelame Um segundo ensaboamento sucedendo o primeiro enxágue gera surpreendente eficácia O emprego de dois xampus com princípios ativos distintos em um mesmo paciente alternando seu emprego e em áreas corpóreas distintas surpreende o clínico e o proprietário pelo sucesso obtido A partir deste século já se dispõe no Brasil de xampus tecnologicamente mais modernos Todavia o uso de formulações conhecidas há tempos não impede que se obtenham grandes resultados desde que se conheça de forma adequada o que se tem à mão Como já assinalado muito provavelmente os xampus são as formulações tópicas mais empregadas no cotidiano da clínica médica veterinária face à facilidade de aplicação e ao contumaz uso destas apresentações pelo próprio dono que irá empregálas A despeito disto devem os proprietários receber sempre uma pormenorizada orientação sobre a forma correta de aplicação Os xampus ou sabões são basicamente compostos de sais de sódio ou potássio derivados de ácidos alifáticos de alto peso molecular A grande maioria destes tem como base um sabão Muitos têm uma base detergente outros por sua vez contêm uma mistura de sabões e detergentes Habitualmente subentendemse os detergentes como produtos agressivos e abrasivos contudo os componentes de xampus podem ser adequadamente manipulados com óleos emolientes emulsificantes surfactantes e estabilizantes que os tornam muito bem tolerados pela pele de regiões sensíveis Uma pletora de agentes de natureza química com propriedades por vezes antagônicas ou potencialmente irritativas quando em associação é frequentemente acrescida aos xampus tanto em especialidades farmacêuticas como naqueles aviados Estas complexas associações de substâncias químicas podem incluir potentes sensibilizantes ou alergênios potencialmente desencadeadores de dermatites por irritação primária ou alérgica de contato Contrapõemse a estes os xampus hipoalergênicos ou os ditos xampus para pele sensível Os chamados xampus ideais são aqueles que apresentam como propriedades precípuas básicas a promoção da limpeza do pelame e do tegumento a formação de espuma a de serem facilmente removíveis e enxaguáveis suaves atóxicos não irritantes e de não causar a formação de carga elétrica estática Como componentes dos xampus incluemse agentes de limpeza tensioativos ou surfactantes anfóteros aniônicos e não iônicos estabilizantessobrengordurantes princípios ativos e opcionalmente condicionadores opacificantes espessantes corantes conservantes e fragrâncias Em função dos princípios ativos acrescidos à formulação os xampus são classificados segundo sua atividade primária como desseborreicos antibacterianos antimicóticos e antiparasitários Xampus desseborreicosantisseborreicos Em qualquer protocolo de tratamento do chamado complexo seborreia subentendendose os distúrbios da epidermopoese acompanhados ou não das disfunções sebáceas é mandatória a inclusão da terapia tópica utilizandose xampus ceratolíticos ceratoplásticos ou aqueles em que se associam ambas as características Xampus ceratolíticos Estes agem por causar degeneração dos corneócitos que são então descamados Os consequentes amolecimento e remoção do extrato córneo propiciam melhora da epidermopoese Como exemplo de princípio ativo dos xampus ceratolíticos classicamente empregados em dermatologia veterinária temse o peróxido de benzoíla PoB O peróxido de benzoíla na habitual concentração variando entre 2 e 5 tem também efeitos bactericida comedolítico flushing folicular desengordurante e moderadamente antipruriginoso É passível de ser utilizado em felinos sem acarretar efeitos colaterais em concentrações de até 25 Reiterando arrolamse como desvantagens dos xampus à base de peróxido de benzoíla a falta de estabilidade o intenso ressecamento da pele o potencial de sensibilização o descoramento dos fômites toalhas e quiçá um suposto efeito cancerígeno Estes xampus são indicados como coadjuvantes ou agentes terapêuticos primários nos quadros de seborreia idiopática na dermatose marginal da orelha nas acnes canina e felina nos distúrbios de ceratinização associados à hipovitaminose A e à hipozincemia Xampus ceratoplásticos São aqueles normalizadores da cinética celular epidérmica e portanto da ceratinização por sua ação citostática e inibidora da síntese de DNA no nível da camada basal O exemplo clássico de princípio ativo com efeito ceratoplástico é o alcatrão nas concentrações de 05 a 4 Os xampus à base de alcatrão são potentes desengordurantes e também antipruriginosos Há um desejável sinergismo com o enxofre 2 a 5 e com o ácido salicílico 1 a 2 que os torna também ceratolíticos As desvantagens relativas ao emprego de xampus à base de alcatrão são a possibilidade de sensibilização o efeito irritativo o intenso odor que remanesce no animal com ele banhado a possibilidade de manchar os fômites e o pelame mormente o branco O uso de xampus à base de alcatrão é desaconselhado nos espécimens felinos Preconizase seu emprego nos quadros de seborreia oleosa na dermatose marginal da orelha naqueles distúrbios seborreicos refratários à medicação com peróxido de benzoíla enxofre eou ácido salicílico Xampus ceratolíticos e ceratoplásticos Dentre estes ditos antisseborreicos ideais incluemse as formulações à base de enxofre ácido salicílico e sulfeto de selênio O enxofre conhecido desde os tempos galênicos é também um potente agente com propriedades fungicida bactericida e acaricida em concentrações oscilando entre 1 e 3 é bastante indicado como primoterapia na síndrome do comedão dos cães Schnauzers da adenite sebácea da dermatose marginal da orelha nas disceratinizações Habitualmente é formulado associado ao ácido salicílico em iguais proporções Dentre as chamadas desvantagens do seu emprego citamse o odor remanescente a ação ressecante e o fato de não se constituir em um bom desengordurante O ácido salicílico é por sua vez a par de sua ação ceratolítica e ceratoplástica um moderado antipruriginoso e também tem efeito bacteriostático Seu efeito é creditado à diminuição do pH o que propicia maior hidratação ceratínica ao subsequente edema dos ceratinócitos Referese ainda a um pretenso efeito solubilizante da substância intercelular que aceleraria o processo descamativo Normalmente é encontrado em concentrações de 05 a 2 associado ao enxofre 2 e por vezes ao alcatrão 05 a 3 ao hexaclorofeno 1 à triclosana 05 para tratamento da seborreia idiopática da adenite sebácea das dermatites hipozincêmicas da dermatose marginal das orelhas e de quadros piogênicos associados O sulfeto de selênio em concentrações entre 1 e 25 foi e é talvez o xampu mais empregado nas dermatopatias dos animais acometidos pela seborreia idiopática oleosa e naquelas que não cedem às prescrições contendo enxofre ácido salicílico eou alcatrão O sulfeto de selênio é dos mais desengordurantes tendo também discreto efeito fungicida Creditase sua eficácia à depressão da epidermopoese e ao fato de interferir na formação de ceratina Dentre as desvantagens detectadas quando de seu emprego enumeramse o potencial de tornar o pelo avermelhado o ressecamento excessivo o efeito irritativo em mucosas e na genitália e ainda o fato de alguns o considerarem antigo como especialidade farmacêutica Seu uso não é indicado em felídeos Xampus antibacterianos As dermatopatias de etiologia bacteriana são contumazes mormente nas espécies canina e equina Na busca de um tratamento eficaz é de boa prática que inicialmente se busque a causa de base da dermatite na tentativa de afastála Concomitantemente interpõemse protocolos medicamentosos embasados em antibioticoterapia tópica eou sistêmica Ainda como terapia coadjuvante estão bem indicados os xampus antibacterianos Os xampus antibacterianos têm por função o combate da chamada microbiota transitória Esta microbiota bacteriana comparativamente à chamada microbiota nativa da pele tem caracteristicamente menor potencial de multiplicação quando removida Justamente neste fato é que se estriba o uso desses xampus qual seja aquele de remover e de manter o tegumento livre de patógenos secundários pelo maior espaço de tempo possível Além da ação antibacteriana propiciada pelo princípio ativo o veículo qual seja o xampu base e a ação mecânica da água auxiliam na remoção de crostas exsudatos ressecados e restos celulares que se sobrepõem na pele lesada Os xampus antibacterianos contêm basicamente como princípios ativos antissépticos eou antibióticos a exemplo de clorexidina 2 peróxido de benzoíla 25 a 5 polivinilpirrolidonaiodo 1 irgasan 02 enxofre 05 a 2 e brometo de cetrimônio 175 Dentre os mais comumente prescritos incluemse os xampus à base de Peróxido de benzoíla considerado o xampu mais eficiente embora às vezes irritante 10 a 25 dos casos tratados devendo portanto ser utilizado com cautela em pele acentuadamente inflamada e escoriada Tem atividade residual de cerca de 48 h Pela potente ação oxidante interage com material biológico rompendo a membrana celular dos microrganismos Clorexidina diacetato ou gliconato componente com ação desinfetante e antisséptica com excelente eficácia em bactérias e também em fungos e vírus Contudo deixa a desejar no combate às infecções por Pseudomonas sp e Serratia sp Sua atividade residual não ultrapassa 24 h É muito bem tolerada por não ser sensibilizante não é inativada por matéria orgânica não resseca nem é descorante Nos raros casos de piodermite de felinos é o xampu de eleição Polivinilpirrolidonaiodo o iodo é dos mais antigos antimicrobianos conhecidos Este halogenado tem ações bactericida fungicida e virucida Quando associado às povidonas perde seu potencial de sensibilização mormente em felídeos e de irritação da pele Tal associação permite uma liberação mais lenta do iodo prolongando sua ação por 4 a 6 h É facilmente removido de fômites e da pele pela ação da água Quando aplicado sua ação não sofre interferência de sangue soro pus ou de material necrótico Não provoca ardência da pele É menos eficiente que o peróxido de benzoíla Arrolamse como desvantagens quando do seu uso o ressecamento da pele a irritação da pele da genitália e a possibilidade de manchar o pelame branco ou claro Xampus antimicóticos A terapia tópica nos casos de dermatofitoses e de leveduroses cutâneas é ainda motivo de controvérsias Mormente nos casos de dermatofitose de áreas hirsutas há dúvidas sobre a eficácia de xampus antimicóticos quando empregados isoladamente ou como única terapia Entrementes preconizase o emprego desta modalidade de terapia como adjuvante objetivando diminuir o risco de contágio de animais suscetíveis e dos contactantes humanos recorrese a ela ainda para o tratamento de animais ditos portadores sãos Dentre os xampus mais eficazes incluemse aqueles com concomitante ação ceratolítica a exemplo de xampus com peróxido de benzoíla 25 a 5 em suas formulações clorexidina 05 a 4 cetoconazol 2 e polivinilpirrolidonaiodo 1 Xampus antiparasitários Dentre as dermatopatias mais frequentemente diagnosticadas no cotidiano da clínica dermatológica veterinária incluemse as dermatites parasitárias decorrentes do parasitismo por carrapatos sifonápteros piolhos malófagos e ácaros Consequentemente a despeito da existência na atualidade de práticos parasiticidas e de antipromotores de crescimento do parasito de uso sistêmico ainda hoje recorrese com frequência à terapia tópica mormente como adjuvante empregandose xampus com efeito parasiticida Na conduta terapêutica indicase seu emprego embora trabalhoso até para minimizar o impacto junto aos proprietários do diagnóstico estabelecido preocupante e por vezes constrangedor de quadros de escabiose canina e felina de puliciose de pediculose e de demodiciose Os princípios ativos relevantes incluídos nestes xampus compreendem o enxofre o benzoato de benzila os piretroides e os organoclorados A despeito de seu ineficaz efeito parasiticida empregamse também os xampus à base de peróxido de benzoíla especialmente na demodicidose canina visando à limpeza dos folículos pilosos e às consequentes penetração e ação mais rápidas das soluções acaricidas tópicas O enxofre em concentrações variando entre 1 e 3 sob a forma de xampus é menos eficaz que os sabonetes em barra as soluções solução de Demianovich modificada as loções e os unguentos É contudo bastante seguro e barato Os efeitos colaterais quando de seu emprego foram ressaltados no item referente aos xampus ceratolíticos e ceratoplásticos Destaquese que os xampus à base de enxofre não são como se acredita nem pulicidas nem repelentes de pulgas O benzoato de benzila na concentração de 20 encontrado em formulações oficiais sob a forma de xampus constituise em excelente acaricida Dentre as contraindicações e os efeitos colaterais referentes ao seu emprego destacamse a impossibilidade de seu uso em felídeos face a fenômenos idiossincrásicos de há muito sabidos e ao potencial irritativo visto é verdade com maior frequência em pacientes humanos Na classe dos piretroides qual seja das substâncias sintéticas obtidas por esterificação do ácido crisantêmico extraído da flor do crisântemo Chysanthemum cinerariaefolium destacase o uso em Medicina Veterinária da deltametrina Esta pode ser encontrada em especialidades farmacêuticas de linha humana sob a forma de xampus na concentração de 20 deste princípio ativo A deltametrina tem excelente ação escabicida e pediculicida Age após a absorção pelo exoesqueleto de quitina pelo transporte pela hemolinfa e pela fixação nos gânglios nervosos periféricos acarretando paralisia e morte dos ectoparasitas Tal princípio ativo é relativamente fotoestável Pode acarretar embora com pouca frequência quadros tóxicos em felinos irritação cutânea e ocular e por vezes reações de hipersensibilidade tegumentar ou respiratória esta última mormente em pacientes humanos Nestes também foram relatados distúrbios gastrintestinais e neurológicos quando da aplicação em extensas áreas lesadas Aconselhase o uso judicioso em áreas de mucosas perioculares Os organoclorados a despeito de seu grande potencial de toxicidade e de serem considerados princípios ativos antigos são ainda amplamente empregados na rotina da clínica veterinária São encontrados principalmente em especialidades farmacêuticas populares compradas habitualmente sem a prescrição por parte de médicosveterinários A despeito de sua relativa eficácia escabicida pelo contumaz hábito de auto higienização dos animais principalmente dos felinos com eles tratados ocorrem graves quadros tóxicos Indaga se com frequência o porquê de seu emprego face à existência de parasiticidas tão ou mais eficazes e providos de menor potencial de desencadeamento de efeitos colaterais Dentre os clorados ainda bastante empregados temse o gamahexaclorocicloexano ou lindano a 1 recomendado como escabicida e pediculicida Face ao risco de intoxicações seu uso em felinos é contraindicado Xampus Como utilizar A despeito da aparente facilidade de aplicação desta forma farmacêutica e da eficácia que habitualmente dela resulta desde que o diagnóstico e a escolha do xampu estejam corretos com frequência se constata que procedimentos banais não são propostos por profissionais ou seguidos pelos proprietários ou tratadores Daí então resultam insucessos de terapia desalento do médicoveterinário e manifestações de desagrado ou queixas de suposta imperícia do profissional de parte do proprietário ansioso Uma vez escolhido o xampu relativamente ao princípio ativo mais indicado para a dermatopatia diagnosticada devese escolher a especialidade farmacêutica ou a preparação magistral estribandose nos fatos O médicoveterinário deve estar familiarizado com o xampu que vai prescrever Nem sempre novas especialidades ou apresentações sobrepujam fórmulas tradicionais que o clínico acostumouse a empregar Deve o médicoveterinário estar ciente de que especialidades aparentemente inócuas para pacientes humanos podem acarretar preocupantes reações farmacodérmicas nos animais na dependência da espécie a ser tratada e dos componentes do xampu Não se deve deixar em segundo plano na escolha do xampu o custo per se da especialidade ou da formulação magistral O custeio do tratamento com xampus em animais de talhe grande quer carnívoros quer herbívoros pode tornar proibitivo o tratamento Habitualmente o proprietário ou o tratador ao orçar o valor da terapia opta pela não obediência da prescrição de forma completa ou simplesmente não a executa Quando do detalhamento da prescrição devem ficar estampados de forma clara o número de frascos a quantidade em volume do xampu e o intervalo de tempo em que ele deve ser empregado As boas farmácias de manipulação seguem à risca o número de vezes que o xampu deve ser formulado Uma vez esgotado o número de aviamentos em termos de frascos ou do volume do xampu estampados na receita propõese que o proprietário retorne ao médicoveterinário em busca de uma nova prescrição Nesta oportunidade poderá o médicoveterinário avaliar o êxito ou o insucesso do tratamento a manifestação de efeitos colaterais e principalmente avaliar a pertinência de manter ou mudar o protocolo de tratamento O número de banhos e a frequência com que estes devem ser repetidos também dispostos na receita variam de acordo com o tipo de dermatopatia sua gravidade e a etiologia do processo A despeito de não existirem regras fixas habitualmente são propostas repetições a cada 2 a 4 dias em casos de sídrome seborreica 1 a 2 dias em dermatopatias piogênicas ou micóticas 1 a 7 dias em dermatites parasitárias Na dependência da etiologia de base podese prescrever a aplicação desta forma farmacêutica de forma continuada ou seja por toda a vida do animal Nos casos em que aparentemente é necessária a aplicação contínua desta modalidade de terapia podese verificar a ocorrência de uma súbita ou gradativa diminuição da eficácia de determinado princípio ativo que até então se mostrava satisfatoriamente eficaz Esta ausência de resposta denominada taquifilaxia a xampus mormente os ceratoplásticos é creditada a uma insólita resistência desenvolvida ao longo do tempo da terapia pelas células da camada basal Para o sucesso da terapia utilizandose os xampus é judicioso que se mantenha a pele ensaboada por um espaço de tempo adequado Habitualmente propõese que a permanência do xampu oscile entre 15 e 30 min no mínimo a contar do total ensaboamento Uma vez que esta modalidade de forma farmacêutica age por contato estrito com as distintas camadas do tegumento a precoce remoção pelo enxágue atenua em muito a ação esperada Visando ao barateamento do custo da terapia é recomendável quando possível que se tricotomizem previamente as áreas lesadas ainda hirsutas Com este procedimento diminuirseá bastante o volume de xampu necessário para o completo ensaboamento Com o objetivo de coibir o desenvolvimento de indesejáveis reações farmacodérmicas passíveis de ocorrerem mesmo com xampus pouco agressivos mormente em áreas perimucosas e da genitália devese proceder a uma total e cuidadosa remoção do xampu com abundante fluxo de água corrente É habitual a referência por parte dos proprietários de animais portadores de disceratinizações de decurso crônico que necessitam de terapia prolongada ao agravamento sazonal do quadro Devese portanto informálos de que independentemente da etiologia de base ocorre piora respectivamente invernal e estival das disceratinizações e seborreias seca e oleosa O Quadro 556 apresenta os princípios ativos de xampus e sabonetes contidos em especialidades farmacêuticas tanto da linha humana como veterinária disponíveis no mercado nacional QUADRO 556 Xampus e sabonetes especialidades farmacêuticas da linha humana e veterinária Especialidades farmacêuticas Princípio ativo concentração Linha humana Acarsan líquido Benzoato de benzila 025 g Benzac Ac wash 5 Peróxido de benzoíla 5 Cetonax xampu Cetoconazol 2 Deltacid Deltametrina 20 Ionil Ácido salicílico 2 IonilT plus Coaltar 2 IonilT Ácido salicílico 2 coaltar 425 Miticoçan Benzoato de benzila 20 Nizoral xampu Cetoconazol 2 Nedax Lindano 1 Proderm sabonete líquido Irgasan 05 g Proderm sabonete Irgasan 04 g Sastid Ácido salicílico 3 enxofre 10 Selsum azul Sulfeto de selênio 1 Selsum ouro Sulfeto de selênio 25 Soapex sabonete Irgasan 02 g Soapex sabonete cremoso Irgasan 05 g Soapex sabonete líquido Irgasan 1 g Tarflex Coaltar 4 Tetmosol Monossulfiram 5 Linha veterinária Peroxydex Peróxido de benzoíla 35 Sanadog Peróxido de benzoíla 25 Pertopic Peróxido de benzoíla 25 Vetriderm Clorexidina 05 Hexadene Clorexidina 3 Cloresten Clorexidina 2 miconazol 25 Sebotrat F Ácido láctico 02 germe de trigo 1 VetriDerm hipoalergênico Aloe vera 101 alantoína 01 Allercalm Aveia coloidal 195 glicerina 494 VetriDerm seborreia oleosa Enxofre 26 ácido salicílico 26 sulfonato sódico de óleo de xisto 05 Sebotrat O Ácido salicílico 23 enxofre 2 alcatrão 45 Sebotrat S Ácido salicílico 23 enxofre 2 Sebolytic Alcatrão 1479 enxofre 207 ácido salicílico 207 Sebocalm Ácido láctico 019 ureia 488 Polytar xampu Alcatrão de pinho óleo de cade alcatrão mineral 03 g Polytar sabonete Alcatrão vegetal e mineral alcatrão de pinho óleos de cade 03 g e de araquide polivinilpirrolidona Polytar com proteína Alcatrão de pinho e mineral óleo de cade 03 g proteína animal hidrolisada 3 g FORMULAÇÕES MAGISTRAIS DE USO TÓPICO EM DERMATOLOGIA VETERINÁRIA A seguir são apresentados alguns exemplos de formulações magistrais de uso tópico empregadas em dermatologia veterinária Xampu para pele sensível Texapon 30 mℓ Comperlan KD 2 mℓ Água qs 100 mℓ Indicação higienização rotineira de cães gatos e equinos Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampus e sabonetes desseborreicos antibacterianos antimicóticos e antiparasitários Xampu com peróxido de benzoíla Peróxido de benzoíla 25 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia oleosa acne canina e felina hiperplasia do órgão da cauda piodermites demodiciose dermatose marginal da orelha Efeito desengordurante ceratolítico antisséptico comedolítico antiacneico antipruginoso Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Observação contraindicado em concentração acima de 25 para felinos Sabonete com peróxido de benzoíla a 5 sabonete em barra Indicação seborreia oleosa acne canina hiperplasia do órgão da cauda piodermites demodicidose dermatose marginal da orelha Efeito desengordurante ceratolítico antisséptico comedolítico antiacneico antipruriginoso Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Observação contraindicado para felinos Sabonete com enxofre líquido a 05 sabonete em barra Indicação disceratinização seborreia seca dermatite seborreica dermatose marginal da orelha adenite sebácea Efeito ceratolíticoplástico fungicida bactericida acaricida Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu com sulfeto de selênio Sulfeto de selênio 1 a 25 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia oleosa seborreia idiopática refratária ao enxofre peróxido de benzoíla ácido salicílico malasseziose cutânea Efeito ceratolíticoplástico fungicida leveduricida desengordurante Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Observação contraindicado para felinos Xampu com ácido salicílico e benzalcônio Ácido salicílico 2 g Cloreto de benzalcônio 02 g Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia idiopática adenite sebácea dermatose marginal da orelha dermatite hipozincêmica Efeito ceratolíticoplástico bacteriostático antipruriginoso Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu com brometo de cetrimônio cetrimida a 175 Cetrimida 175 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia felina canina e equina Efeito antisséptico adstringente Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu com enxofre ácido salicílico e irgasan tetraclorosalicilanilida Enxofre líquido 2 Ácido salicílico 2 Irgasan 02 a 05 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia equina canina e felina Efeito ceratolíticoplástico antibacteriano bacteriostático Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu com liquor carbonis detergens LCD LCD 3 Enxofre líquido 2 Ácido salicílico 2 Irgasan 02 a 05 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreia equina canina oleosa seborreia idiopática refratária ao peróxido de benzoíla enxofre ácido salicílico Efeito ceratolíticoplástico antipruriginoso desengordurante Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Observação contraindicado para felinos Sabonete com irgasan tetraclorosalicilanilida a 02 sabonete em barra Indicação piodermites acne Efeito antisséptico bactericida Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Sabonete com polivinilpirrolidonaiodo PVPIodo a 1 sabonete em barra Polivinilpirrolidonaiodo 1 Sabão neutro qs 100 mℓ Indicação piodermites dermatofitoses acne Efeito antisséptico Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu de clorexidina Clorexidina gliconato 3 Xampu base qs 100 mℓ Indicação piodermite Efeito antisséptico Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu com cetoconazol a 2 Cetoconazol 2 Xampu base qs 100 mℓ Indicação malassesíase pitirosporose dermatofitose canina felina equina Xampu de clorexidina ácido salicílico e enxofre Clorexidina gliconato 3 Ácido salicílico 2 Enxofre líquido 2 Xampu base qs 100 mℓ Indicação seborreias equina canina e felina principalmente em casos de infecção levedúrica e piodermite concomitantes espécimes caninos Efeito ceratolíticoplástico antisséptico antifúngico não desengordurante Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu de clorexidina miconazol Clorexidina gliconato 3 Miconazol 2 Xampu base qs 100 mℓ Indicação malasseziose pitirosporose com piodermite concomitante em caninos Efeito antisséptico e antifúngico Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu de clindamicina Clindamicina 2 Xampu base qs 100 mℓ Indicação piodermite Efeito antisséptico Xampu para pelepelame ressecado Princípio ativo7 3 Hidroviton 1 a 2 Xampu emoliente qs 100 mℓ Indicação pelepelame ressecados Efeito hidratante e emoliente Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Xampu antipruriginoso Hidrocortisona 1 Xampu basehiperalergênico qs 100 mℓ Indicação pele eczematizada em animais com dermatopatias alérgicas Efeito antipruriginoso e antiinflamatório Modo de usar aplicar sob a forma de banhos segundo critério do médicoveterinário Pós e pastas Pasta dágua7 Óxido de zinco 25 a 30 g Talco 25 a 30 g Glicerina 25 a 30 g Água de cal 25 a 30 g Indicação dermatites pruriginosas Efeito antiinflamatório antipruriginoso Modo de usar aplicar nas áreas lesadas 2 a 3 vezesdia Pasta dágua com enxofre Enxofre sublimado 20 g Pasta dágua qs 100 g Indicação sarnas sarcóptica notoédrica psoróptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar nas áreas lesadas e alopécicas a cada 12 ou 24 h durante 1 a 2 semanas Iodofórmio Iodofórmio 20 g Indicação miíases tegumentares e óticas Efeito repelente Modo de usar pulverizar nas áreas infestadas antecedendo a remoção Loções Loção com clorexidina Clorexidina gliconato 4 g Álcool a 40 qs 100 mℓ Indicação acne Efeito antisséptico Modo de usar aplicar na região mentoniana e perilabial 1 ou 2 vezesdia Loção com peróxido de benzoíla e enxofre Peróxido de benzoíla 2 a 5 Enxofre sublimado 5 Propilenoglicol 2 mℓ Loção de Lannete qs 100 g Indicação acne Efeito antisséptico antisseborreico e ceratolítico Modo de usar aplicar na região mentoniana 1 ou 2 vezesdia Loção de lindano γhexaclorocicloexano Lindano 1 Loção base qs 100 mℓ Indicação sarnas sarcóptica notoédrica psoróptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar nas áreas acometidas 1 vezdia durante 1 a 2 semanas Loção de tiabendazol Tiabendazol 5 Propilenoglicol 100 mℓ Indicação otocaríase Otodectes cynotis Efeito acaricida Modo de usar aplicar nos meatos acústicos externos 1 a 3 vezesdia durante 3 semanas Loção antimicótica com ácido benzoico Iodo metaloide 1 g Ácido salicílico 2 g Ácido benzoico 3 g Álcool 70 qs 100 mℓ Indicação dermatofitoses Efeito fungicida Modo de usar aplicar nas áreas acometidas 1 a 3 vezesdia Loção de timol composta Timol 012 g Ácido salicílico 4 g Tintura de iodo forte 24 mℓ Álcool absoluto qs 100 mℓ Indicação onicomicoses Efeito fungicida antisséptico antipruriginoso Modo de usar aplicar nas unhascascos infectados 1 a 2 vezesdia Observação pode atrair insetos e portanto devese evitar seu uso em locais que tenham moscas ou mosquitos em abundância Loção éteralcoólica com iodo Glicerina 2 mℓ Tintura de iodo 2 mℓ Formol 1 mℓ Ácido salicílico 2 g Ácido benzoico 2 g Álcool 30 mℓ Éter 30 mℓ Indicação onicomicoses Efeito fungicida Modo de usar aplicar nas unhascascos infectados 1 a 2 vezesdia Observação prescrições com éter têm validade limitada 30 dias Loção antimicótica com cetoconazol Cetoconazol 2 Loção base qs 100 mℓ Indicação dermatofitose malasseziose Efeito fungicida Modo de usar aplicar nas áreas acometidas de 1 a 3 vezesdia Loção com ciprofloxacino Ciprofloxacino 035 Loção base qs 100 mℓ Indicação pododermatite bacteriana acne Efeito bactericida Modo de usar aplicar nas áreas acometidas de 2 a 3 vezesdia Emulsões pomadas unguentos e cremes Emulsão óleoágua antiescabiótica Benzoato de benzila 25 mℓ Trietanolamina 05 mℓ Ácido oleico 2 g Água destilada 100 mℓ Indicação sarna sarcóptica psoróptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar nas áreas lesadas diariamente durante 1 ou 2 semanas Observação contraindicada para felinos Pomada salicilada Vaselina salicilada a 4 50 g Indicação ceratose dos pontos de apoio ceratose seborreica Efeito ceratolítica Modo de usar aplicar 1 ou 2 vezesdia sendo uma das aplicações no período noturno nos pontos de apoio articulações umerorradioulnares tarsotibiofibulares etc Pomada de Milian Sulfato de potássio 5 mℓ Óxido de zinco 05 g Vaselina 50 g Lanolina 50 g Indicação sarnas sarcóptica notoédrica psoróptica corióptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar nas áreas lesadas 1 a 2 vezesdia durante 1 a 2 semanas Pomada antihabronemótica Triclorfon 2 Dexametasona 025 Vaselina sólida qs 100 g Indicação habronemose Efeito larvicida antiinflamatório Modo de usar aplicar nas áreas acometidas 1 vezdia Pomada antihabronemótica com DMSO dimetilsulfóxido Triclorfon 2 DMSO 10 a 15 Vaselina sólida qs 100 g Indicação habronemose Efeito larvicida antiinflamatório umectante Modo de usar aplicar nas áreas acometidas 1 vezdia Creme com ureia e ácido salicílico Ureia 20 a 30 Ácido salicílico 3 a 4 Creme com oléo de uva 100 g Indicação ceratose dos pontos de apoio ceratose seborreica Efeito ceratolítico redutor descamante Modo de usar aplicar 1 ou 2 vezesdia sendo uma das aplicações no período noturno nos pontos de apoio articulações umerorradioulnares tarsotibiofibulares etc Creme com ureia Ureia 20 a 30 Creme não iônico com óleo de amêndoas doces 100 g Indicação ceratose dos pontos de apoio ceratose seborreica Efeito ceratolítico hidratante redutor Modo de usar aplicar 1 ou 2 vezesdia sendo uma das aplicações no período noturno nos pontos de apoio articulações umerorradioulnares tarsotibiofibulares etc Creme com eusolex FPS 15 Eusolex 7 Oxibenzona 3 Óxido de titânio 5 Creme com óleo de uva qs 100 g Indicação dermatite actínica Efeito fotoprotetor antiactínico Modo de usar aplicar nas áreas despigmentadas ou com rarefação pilosa e lesada Cremes antimicóticos Clotrimazol 1 Creme não iônico qs 100 g Nistatina 015 g Creme não iônico qs 30 g Nitrato de miconazol 2 Creme não iônico qs 50 g Cetoconazol 2 Creme não iônico qs 50 g Indicação dermatofitoses malasseziose Efeito fungicida Modo de usar aplicar em lesões localizadas 1 vezdia Géis Gel com peróxido de benzoíla Peróxido de benzoíla 25 a 5 Gel de carboximetilcelulose a 1 100 g Indicação acne Efeito antisséptico antisseborreico comedolítico ceratolítico Gel com clindamicina Clindamicina 2 Gel base qs 100 g Indicação acne Efeito antisséptico bacteriostático Gel com mupirocina Mupirocina 2 Gel base qs 100 g Indicação acne piodermites localizadas Efeito antisséptico bactericida Gel com ácido fusídico Ácido fusídico 2 Gel base qs 100 g Indicação acne piodermites localizadas Efeito antisséptico bactericida Soluções Solução adstringente Ácido tânico 5 Ácido salicílico 5 Álcool a 70 qs 100 mℓ Indicação dermatite úmida aguda Efeito adstringente anidrótico antisséptico Soluções otológicas SOLUÇÃO DE CLOREXIDINA Clorexidina gliconato 05 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otites ceruminosas otites externas inespecíficas Efeito antisséptico bactericida Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE ÁCIDO ACÉTICO Ácido acético 2 30 mℓ Água destilada 30 mℓ Indicação otomicose otites levedúricas otoacaríases Efeito fungicida Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino 035 Fluocinolona 001 a 002 Lidocaína 18 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otites bacterianas acompanhadas de inflamação Efeito bactericida antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE TOBRAMICINA Tobramicina9 030 Fluocinolona 001 a 002 Lidocaína 18 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otites bacterianas acompanhadas de inflamação Efeito bactericida antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE MICONAZOL Miconazol 1 a 2 Fluocinolona 001 a 002 Lidocaína 18 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otomicose otites levedúricas acompanhadas de inflamação Efeito fungicida antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE CETOCONAZOL Cetoconazol 1 a 2 Fluocinolona 001 a 002 Lidocaína 18 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otomicose otites levedúricas acompanhadas de inflamação Efeito fungicida antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE CIPROFLOXACINO E MICONAZOL Ciprofloxacino 035 Miconazol 1 a 2 Fluocinolona 001 a 002 Lidocaína 18 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otites bacterianas e fúngicas otites levedúricas acompanhadas de inflamação Efeito fungicida bactericida antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 a 3 vezesdia SOLUÇÃO DE FLUOCINOLONA Princípio ativo10 2 Fluocinolona11 001 a 003 Veículo otológico qs 30 mℓ Indicação otites eczematosasestenosantes Efeito antiinflamatório Modo de usar aplicar no meato acústico externo acometido 2 vezesdia Soluções indicadas em outras dermatoses SOLUÇÃO DE ACETATO DE ZINCO E CHUMBO Acetato de zinco ou alumínio 87 g Acetato de chumbo 150 g Água qs 1000 mℓ Empregar em solução a 110 Indicação dermatite úmida aguda piodermites calos interdigitais etc impetigo Efeito antisséptico adstringente Modo de usar compressas úmidas 4 a 6 vezesdia pedilúvios PERMANGANATO DE POTÁSSIO COMPRIMIDOS PAPÉIS Empregar em solução aquosa a 110000 a 140000 Diluir imediatamente antes do uso 1 comprimido ou 1 papel de 01 g em 1 a 4 ℓ de água tépida ou quente dissolvendoo por completo Indicação dermatite úmida aguda piodermites calos interdigital etc impetigo dermatites exsudativas Efeito antisséptico adstringente Modo de usar compressas úmidas pedilúvio SOLUÇÃO DE DEMIANOVICH MODIFICADA Solução A Ácido clorídrico 10 g Água destilada qs 100 mℓ Solução B Hipossulfito de sódio 40 g Água destilada qs 100 mℓ Indicação sarnas sarcóptica notoédrica psoróptica corióptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar sequencialmente as soluções A e B nas áreas lesadas 1 a 2 vezesdia durante 1 a 2 semanas Observação por desencadear reação exotérmica pode provocar desconforto SOLUÇÃO DE TRICLORFON Triclorfon 3 a 4 g Propilenoglicol qs 100 mℓ Indicação sarnas sarcóptica notoédrica demodécica psoróptica e corióptica Efeito acaricida Modo de usar aplicar diariamente nas áreas lesadas durante 1 a 2 semanas Observação na demodiciose aplicar por no mínimo 8 semanas ou até a negativação do exame parasitológico do raspado cutâneo SOLUÇÃO DE FORMAMIDINA DIAMIDINA AMITRAZ A 125 Indicação sarnas sarcóptica demodécica notoédrica Efeito acaricida Modo de usar imediatamente antes do uso diluir 2 a 4 mℓ da especialidade farmacêutica12 em 1000 mℓ de água aplicando a cada 7 dias nas áreas lesadas até a negativação do exame parasitológico do raspado cutâneo Observação aplicar após banhar e secar o animal com o xampu apropriado utilizar luvas para a aplicação produto inflamável antes de diluído hiperglicemiante e desencadeante de estados de letargia e sonolência SOLUÇÃO AQUOSA DE TRICLORFON Triclorfon 3 g Água destilada 100 mℓ Indicação otoacaríase Otodectes cynotis Efeito acaricida Modo de usar aplicar subsequentemente ao uso de ceruminolíticos nos meatos acústicos externos 1 a 3 vezesdia durante 21 dias Observação fotodegradável manter em frasco escuro SOLUÇÃO DE STRAUNARD Tintura de iodo 20 mℓ Violeta de genciana a 2 20 mℓ Tintura de benjoim 2 mℓ Indicação dermatofitoses Efeito fungicida antiinflamatório Modo de usar aplicar nas áreas lesadas 1 a 2 vezesdia até a remissão lesional SOLUÇÃO DE HIPOSSULFITO TIOSSULFATO DE SÓDIO Hipossulfito de sódio 20 a 30 g Água destilada qs 100 mℓ Indicação malassezíase pitirosporose cutânea Efeito esfoliante descamativo leveduricida Modo de usar aplicar nas áreas lesadas 1 a 2 vezesdia SOLUÇÃO DE MICONAZOL Miconazol 2 Loção base qs 30 mℓ Indicação dermatomicoses Efeito antifúngico Modo de usar aplicar nas áreas lesadas 1 a 2 vezesdia BIBLIOGRAFIA Ackerman LJ Pratical canine dermatology 3 ed California AVP 1989 Ackerman LJ Pratical feline dermatology 3 ed California AVP 1989 Drogaderma Formulário dermatológico São Paulo Drogaderma 1993 Drogaderma Formulário dermatológico 11 ed São Paulo Drogaderma 2000 Drogaderma Veículos para formulações dermatológicas São Paulo Drogaderma 1995 Facaldi EL Nomina farmacêutica Conceitos de formas farmacêuticas Sinergismo e incompatibilidade Problemas na prescrição A ética na relação veterináriofarmacêutico Manipulação pouco usual Palestra Curso de Especialização em Dermatologia Veterinária PróReitoria de Cultura e Extensão Departamento de Clínica Médica Sociedade Brasileira de Dermatologia Veterinária São Paulo Outubro de 2004 Fonseca A Prista LN Manual de terapêutica dermatológica e cosmetologia São Paulo Roca 1993 Halliwell RE Rational shampoo therapy in veterinary dermatology J Small Anim Practice v 32 pp 4017 1991 Kwochka KW Rational shampoo therapy in veterinary dermatology In Campfield WW Proceedings of the 11th Annual Kan Symposium for the treatment of small animal disease Kal Kan Foods Vernon California p 87 1988 Kwochka KW Treatment of seborrhea in the American Cocker Spaniel In Kirk RW Current veterinary therapy 11 ed Philadelphia Saunders 1992 pp 5237 Larsson CE Terapêutica dermatológica tópica In Andrade SF Manual de terapêutica veterinária 2 ed São Paulo Roca 2002 Capítulo 8 pp 11545 Larsson CE Terapia das dermatites piogênicas In Boletim Informativo 15 Anais do 4o Ciclo Regional de Atualização Clínica da Solvay Laboratórios Campinas pp 225 1989 Larsson CE Otsuka M Lack of efficacy of amitraz collars for the treatment of generalized demodicosis GD Vet Derm v 11 suppl p 44 2000 Mason KV Frost A OBoyle D McKinnon L A dose response study to determine the optimal concentration of chlorhexidine in a shampoo base Vet Dermatol v 11 suppl 1 p 20 2000 Muller GH Kirk RW Scott DW Dermatologia dos pequenos animais 3 ed Manole São Paulo 1985 Randolph RW Antimicrobial therapy for pyoderma in dogs Mod Vet Prac v 66 pp 98894 1985 Rodrigues LA Glossarium compêndio de indicações terapêuticas Dermatologia São Paulo Elea 199596 Scott DW Miller Jr WH Equine dermatology 1 ed Philadelphia Saunders 2003 Scott DW Miller JR WH Griffin CE Muller Kirks Small animal dermatology 5 ed Philadelphia Saunders 1995 Scott DW Miller Jr WH Griffin CE Muller Kirks Small animal dermatology 6 ed Philadelphia Saunders 2000 Tennant B Small animal formulary British Small Animal Veterinary Association Stephens George Wales 1994 Vieira FC Pinheiro VA Formulário veterinário farmacêutico São Paulo Pharmabooks 2004 1Emulsão palavra derivada do termo latino emulsio aludindo ao ato de mugir ordenhar aplicandose portanto genericamente a todas as preparações de aspecto leitoso 2Pomada termo derivado do latim pomatum de pomum fruto da macieira ou do marmeleiro ou seja preparação cosmética feita com a polpa da maçã ou do marmelo 3Unguento palavra derivada do latim ungentu utilizada originalmente como composição aromática para perfumar os corpos Na atualidade identificase ao sentido de pomadas Os verdadeiros unguentos são considerados como pomadas com resinas atualmente denominadas pomadas resinosas 4Tensos ou tensioativos produtos que diminuem a tensão entre as duas fases águaóleo ou óleoágua representam o grupo de agentes emulsivos substâncias capazes de conferir estado de emulsão ou emulgentes substâncias que fazem emulsão Os tensioativos são classificados como aniônicos carga residual negativa catiônicos carga residual positiva não iônicos sem carga residual e anfóteros carga positiva ou negativa na dependência do pH do meio 5Umectante ou umectador produto capaz de umectar molhar umedecer a camada córnea por ser higroscópica e portanto absorver e reter água 7A critério do médicoveterinário 8Em caso de otalgia evidente 9Não utilizar se houver rompimento de membrana timpânica 10Na dependência do agente etiológico p ex ciprofloxacino 035 eou cetoconazol 2 11Em felinos podese utilizar até 005 12Triatox Amitracid Amitox Ticktraz Tal como o publicado em edição pretérita desta obra bem como em capítulo congênere de tratado de dermatologia de coautoria do autor recémeditado 2016 qualquer fenômeno mórbido de ocorrência ou risco indesejável afetando distintos sistemas orgânicos advindos de procedimentos profiláticos medicamentosos ou cirúrgicos de paciente é denominado evento adverso Quando decorre do uso de um determinado medicamento recebe a designação de reação adversa ao medicamento RAM As RAMs não são intencionais são desprovidas de propósito doloso levando a eminente risco de morte do paciente O insólito àqueles que observam sua ocorrência é que a manifestação decorre do uso em doses habituais de ativos empregados visando ao estabelecimento de diagnóstico à imunização à profilaxia ou ao tratamento de moléstias ou ainda quando se busca alterar funções fisiológicas do organismo Na maioria das vezes é extremamente difícil e laborioso caracterizar o agente eliciador pois todo e qualquer ativo tem em potencial a possibilidade de desencadear a RAM Afora isto é habitual depararse com animais sendo submetidos à chamada polifarmárcia O que mais angustia e preocupa o profissional ademais da incapacidade funcional gerada ou da eventual letalidade são os custos gerados que se somam àqueles do procedimento e principalmente a diminuição da credibilidade do clínico veterinário perante o proprietário a insatisfação e o não retorno deste no acompanhamento clínico proposto Neste decênio publicouse no Brasil uma excelente obra Reações adversas às drogas o espectro dermatológico na prática clínica por eméritos dermatologistas paulistas Por ser oportuno e perfeitamente extrapolável transcrevese um trecho do prefaciado pelos autores Criado e Criado 2014 As reações adversas a drogas medicamentos são um preço a ser pago no atual estágio do conhecimento médico humano São inerentes à prática médica no entanto os profissionais da saúde devem estar habilitados a reconhecêlas e manejálas da forma mais adequada possível a fim de diminuir os agravos à saúde dos pacientes por elas acometidos Calculase que o risco de uma reação adversa à droga seja de 1 a 3 na população geral e de 6 a 30 nos doentes hospitalizados com incidência de 03 de êxitos letais Essas frequências demonstram a extrema relevância do tema Particularmente o tegumento é com frequência acometido pelas reações adversas a drogas com quadros clínicos muito variados e replicados por várias drogas distintas com manifestações de menor gravidade como o prurido sine materia que traz impacto negativo na qualidade de vida do doente ou manifestações de gravidade como a necrólise epidérmica tóxica e as hepatites pneumopatias e nefropatias medicamentosas que por vezes culminam em óbito Assim há grande prejuízo à vida das pessoas afetadas por reações adversas hoje ainda mais possíveis diante do uso de múltiplas medicações pela comunidade em geral aliado ao surgimento de novo armamentário terapêutico que inclui desde vacinas profiláticas até classes medicamentosas emergentes como os agentes antirretrovirais agentes biológicos e a terapiaalvo oncológica que dia após dia somam novas manifestações clínicas de efeitos indesejáveis do tratamento médico Os custos ao sistema de saúde também são gigantescos Na última década estimouse que 1774 bilhões de dólares tenham sido gastos anualmente nos EUA como resultado de despesas com reações adversas a drogas no sistema de saúde Dentre as RAMs evidenciadas no cotidiano da clínica dermatológica veterinária em magnitude crescente pelo acúmulo de novéis conhecimentos etiopatogênicos e pela pletora de medicamentos lançados de forma paulatina pela indústria farmacêutica até de forma açodada merecem destaque entre as dermatoses por noxas químicas as denominadas erupções tegumentares por medicamentos que têm como sinonímia as designações toxidermia medicamentosa TXM erupção medicamentosa EMt dermatite medicamentosa DM reação medicamentosa adversa RMA ou finalmente de forma clássica na dermatologia brasileira humana e veterinária farmacodermia FMD Qualquer que seja a designação estas reações insólitas pouco críveis acometem inúmeros órgãos sistemas ou tratos rins fígado trato gastrintestinal hematopoético sistema nervoso central etc O tegumento envolvendo pele fâneros e mucosas também se inclui como órgãoalvo Neste quando se assesta pela evidente visibilização da enfermidade elicia grande preocupação sobressaltando os proprietários inquietando o clínico veterinário pela surpresa do desencadeamento e descabida por vezes sensação de culpa Historicamente as farmacodermias surgem no contexto da patologia médica humana no século 19 com os relatos de Jadassohm e Almkvist envolvendo as reações tegumentares desencadeadas pelos halogenados e de Brocq e Naegeli que caracterizaram clinicamente as insólitas ainda hoje reações fixas No início do século 20 Milian descreveu o biotropismo e o eritema do nono dia Considerase que tais fatos tomaram tamanho vulto que estimularam em distintos países a criação de agências de notificação a exemplo do Food and Drug Administration FDA nos EUA Em Dermatologia Veterinária tão somente a partir dos anos 1990 do século 20 surgem nos tratados dermatológicos norteamericanos capítulos envolvendo as farmacodermias evidenciadas em animais No Brasil em 1993 em palestra ministrada nas Tertúlias dermatológicas veterinárias promovida em tradicional faculdade de Medicina Veterinária paulista abordouse o tema pela primeira vez descrevendo dezenas de casos relacionados a bases medicamentosas e a imunógenos prescritos de rotina Conceitualmente entendese por farmacodermias os quadros mórbidos pleomórficos infrequentes recidivantes mucotegumentares com prurido protopático ou epicrítico variável com sintomatologia geral e com lesões cutâneas de tipos e configurações variáveis com prognosis quoad tempus valetudinem et vitam diverso A incidência ou prevalência das RAMs é habitualmente desconhecida O maior problema na determinação da sua magnitude está vinculado à dificuldade de estabelecimento do preciso diagnóstico A acuracidade é altamente dependente da perícia do clínico da habilidade em coligir informações e da qualidade destas É mister que se aclare que mesmo os habilidosos e experientes clínicos têm imensas dificuldades de determinação da causalidade e que mesmo os peritos discordam em cerca de metade dos casos A ocorrência das RAMs entre pacientes humanos embasandose em metanálise é estimada em percentis variando entre 15 e 35 dos enfermos hospitalizados Embora se esteja longe de um consenso a ocorrência em nosocômios veterinários seria de cerca de 1 O que está bem determinado é a heterogeneidade de pacientes Há evidente predisposição entre animais relacionada com hereditariedade aqueles de raça definida espécie a exemplo dos felinos sempre motivo de preocupação Quadro 561 raça e enfermidades de base dermatite atópica A verossimilhança da ocorrência das RAMs tem nítida correlação com novéis aspectos da reação gravidade do quadro tempo de lançamento da especialidade farmacêutica e experiência do uso do medicamento e até com o espírito de inconformismo e de litígio do proprietário ou preposto Alguns fatos citados em dermatologia humana devem ser destacados visando a reflexão cotejamento e até extrapolação com o que se pode evidenciar na clínica dermatológica de equinos caninos e felinos já que exatamente nessa ordem decrescente de ocorrência situamse as FMDs nestes espécimes respectivamente em percentis de 4 2 e 16 A morbidade em pacientes humanos é bem menor em crianças pressupostamente pela imaturidade imune e pela ausência nos primeiros anos de vida de sensibilização pretérita Já em senectos os índices de morbidade são maiores pois é comum o uso de múltiplas drogas associadas pela falência imunológica dos gerontes e pelas alterações farmacocinéticas de metabolismo em faixas etárias extremas Em termos etários e de predisposição sexual as FMDs de pacientes humanos 14 de todas as dermatopatias atendidas em serviço de dermatologia de faculdade de medicina paulistana em São Paulo preponderam entre as mulheres 723 com idades variando entre 21 e 40 anos 70 A letalidade em dermatopatas humanos em forma clínica grave síndrome de Lyell principalmente quando mais de 90 da área de superfície corporal 185 dos casos está comprometida pela necrólise epidérmica tóxica NET é da ordem de 33 Infelizmente quase inexistem trabalhos publicados ou apresentados em conclaves no Brasil que envolvam dados clinicoepidemiológicos que permitam a caracterização nosogeográfica em pacientes animais Um dos raros trabalhos existentes no país envolve 13 anos 159 meses de atendimento dermatológico em serviço especializado vinculado a hospitalescola veterinário de São Paulo Naquele interregno atenderamse 28541 novos casos caninos felinos e equinos dos quais 40 014 apresentavam quadro clínico com diagnóstico perfeitamente estabelecido de reações medicamentosas adversas Ou seja atenderamse cerca de três casos anuais 1 caso a cada quadrimestre As FMDs foram mais frequentes em caninos de raça definida 825 principalmente Poodles 515 Pinschers 151 Cocker e Lhasa Apso 61 na faixa etária dos 12 a 60 meses 60 QUADRO 561 Medicamentos de uso com cautela ou não recomendados para terapia de felinos Medicamento Efeito Acetoaminofeno paracetamol Metemoglobinemia Anemia com corpúsculos de Heinz Apomorfina Depressão do sistema nervoso central Azatioprina Supressão medular Benzoato de benzíla sulfeto de selênio alcatrão xampussoluções Ataxia coma óbito Benzocaína Metemoglobinemia edema laríngeo Cisplatina Edema pulmonar agudo fatal Fenitoína Anorexia ataxia atrofia dérmica sedação Fosfato de sódio enemas Ataxia depressão êmese hematoquezia Hexaclorofeno xampus antissépticos enemas Êmese depressão ataxia paralisia Permetrina Hipercinesia hiperestesia mioclonia Propiltiouracila Letargia astenia anorexia diáteses hemorrágicas Tiacetarsamida Pirexia dispneia edema pulmonar fatal Fonte Maddison e Page 2005 Da Universidade de Cornell EUA na Faculdade de Veterinária derivou levantamento retrospectivo de FMD envolvendo respectivamente 101 caninos e 14 felinos A morbidade oscilou entre 16 felinos e 22 caninos atendidos em 7 anos 19901996 Os autores não puderam caracterizar predisposição à enfermidade relacionada ao sexo ou à idade em ambas as espécies todavia as RAMs foram mais frequentes em caninos sem perfeita definição racial ETIOPATOGENIA As farmacodermias podem decorrer do uso de todo e qualquer medicamento ou imunógeno administrado ou utilizado pelas vias oral parenteral inclusive por inalação ou percutânea A despeito de uma aparente maior predisposição dos pacientes humanos HIVpositivos manifestaremna quiçá por maior utilização de medicamentos nos animais mormente nos felinos a infecção ou doença por retrovírus não guarda relação com a ocorrência destas reações No homem aqueles atópicos ou portadores de lúpus eritematoso sistêmico têm maior predisposição à reação Nos animais considerase que algumas raças caninas seriam mais predispostas principalmente as raças que se incluem dentre os chamados fuzzy dogsfuzzy hair coats Poodle Bichon Frisé Yorkshire Silky Pequinês Maltês e ainda Dobermann Schnauzer Dálmata Pastoraustraliano Pastoringlês Scottish Terrier Fox Terrier pelo de arame Galgo Por vezes o clínico principalmente o dermatológo se vê em dificuldades para caracterizar qual fármaco seria o responsável pelo desencadeamento do quadro pelo simples fato de o proprietário ou preposto desconhecer qualis medicamentos foiram utilizados preteritamente Em muitas ocasiões determinadas classes de fármacos vermífugos anestésicos contrates radiológicos anticonceptivos xampus condicionadores pastas cremes unguentos etc ou imunógenos não são considerados como tal Somase ainda o fato de que em associações de fármacos polifarmácia utilizados concomitantemente fica extremamente difícil individualizar qual deles é o agente desencadeante No levantamento retrospectivo de ocorrência de FMD em 40 pacientes animais da casuística paulista 19922005 referido anteriormente em 10 foi impossível identificar o fármaco eliciador e em 125 os proprietários apesar de referir o emprego de medicamentos em passado recente não recordavam ou simplesmente desconheciam seu princípio ativo ou nome comercial No entanto remanesceram 775 de casos em que o causador foi cabalmente identificado As farmacodermias podem ser classificadas sob diferentes modalidades Previsíveis esperadas ou imprevisíveis idiossincrásicas Alérgicas ou não alérgicas pseudoalérgicas As reações previsíveis geralmente são dosedependentes e guardam plena relação com a ação farmacológica do medicamento atrofia telangiectasia e falacrose secundária a citostáticos sonolência relacionada a antihistamínicos As reações imprevisíveis idiossincrásicas por sua vez são doseindependentes sendo no geral associadas a resposta imune individual ou herança genética responsável por anomalias enzimáticas ou metabólicas Os metabólitos de medicamentos provêm da ação enzimática do citocromo P450 fase enzimática I e de outras enzimas oxidativas presentes no tegumento Tais produtos necessitam ser então destoxificados fase enzimática II por enzimas como a epóxihidrolase ou glutationaStransferase Havendo anomalias enzimáticas constitucionais ocorre a geração anômala de metabólitos eou acúmulo daqueles mais toxigênicos do que o próprio medicamento Este acúmulo nos ceratinócitos propicia a ligação haptenoproteína eliciando resposta imunomediada As reações imunológicas envolvidas nas farmacodermias incluem os clássicos quatro tipos de reações de hipersensibilidade A despeito de que todo e qualquer medicamento possa estar envolvido no desencadeamento das reações medicamentosas idiossincrásicas na rotina clínica se evidencia na dependência da espécie animal que alguns deles são mais contumazes Assim nos equinos têmse as sulfas as penicilinas as avermectinas os tranquilizantes fenotiazínicos a fenilbutazona certos diuréticos e antipiréticos Quadro 562 Nos carnívoros arrolamse também sulfonamídicos cães e gatos penicilinas cães e gatos cefalosporina cães e gatos levamisol dietilcabamazina 5fluorocitosina ciclosporina cães Os produtos de uso tópico xampus unguentos pomadas cremes pulicidas pulistáticos carrapaticidas halogenados são aqueles mais comumente desencadeadores de reações medicamentosas tantos nos herbívoros como nos carnívoros QUADRO 562 Farmacodermia nos equinos Farmacodermia Frequência Medicamentos causadores Urticáriaangioedema C Penicilinas tetraciclinas ciprofloxacino estreptomicina neomicina ácido acetilsalicílico fenilbutazona vacinas antissoros flunixino ferro acepromazina Eritrodermia C Sulfas potencializadas Eritema pleomórfico C Sulfas ceftiofur vacinas Erupção maculopapular MR Fenilbutazona Pênfigo foliáceo MR Penicilina Miscelânea Piogranuloma estéril Ivermectina Vasculite Fenilbutazona Tricorrex e hipotricose Ivermectina Prurido de cauda Moxidectina Linfomasímile Associação de fármacos C comum MR muito rara Fonte Scott e Miller Jr 2003 Quanto ao mecanismo eliciador de fenômenos imunomediados relacionados a medicamentos nem sempre ele está claramente evidente Todavia na rotina podese caracterizar fatos que somados ou combinados permitem pressupor um mecanismo imune desencadeador São eles Reações distintas do efeito farmacológico do medicamento Um único medicamento pode produzir diferentes tipos de erupção Ao exame dermatológico muitas das reações evidenciadas assemelhamse às alergias tegumentares Geralmente há um período prévio de sensibilização A reexposição ao medicamento produz erupções em período mais curto A hipersensibilidade é perene Ainda na modalidade classificatória alérgica e não alérgica referese a uma série de quadros ou entidades mórbidas evidenciadas nos animais e homem e incluídas dentre as não alérgicas São elas Intolerância são os quadros de toxicidade evidenciados em doses habitualmente não tóxicas para o paciente tratado tais como em pacientes maleitosos submetidos à terapia com quinina o desencadeamento de zumbido ótico ou os quadros eméticos por vezes incoercíveis desencadeados pela eritromicina e outros macrolídios Idiossincrasia quando se manifesta evidente quadro antagônico àquele da ação farmacológica a exemplo do óbito desencadeado pelo benzoato de benzila em uso tópico sabões ou soluções no tratamento da escabiose felina ou o estado de agitação manifestado em animais tentativamente sedados pela prometazina Superdosagem evidenciase em todo e qualquer paciente submetido a grandes doses de medicamentos ou seja quando ultrapassa o limite de tolerância ao medicamento em tempo de tratamento curto ou longo efeito cumulativo E o clássico desencadeamento de quadros paréticos atáxicos etc em cães tratados com soluções muito concentradas de diamidina amitraz Distúrbio ecológico são os corriqueiros episódios de assestamento de infecções cutâneas por bactérias patogênicas ou de disquezias que se instalam e se manifestam ao final do protocolo de terapia com antimicrobianos de amplo espectro Biotropismo evidenciado com frequência em pacientes tratados com medicamentos com potencial imunossupressor ou antibiose como aqueles quadros de instalação ou exacerbação de demodicidose em cães portadores do ácaro ou com alta clínica pretérita e submetidos a corticoideterapia que altera o sistema de defesa Liberação de histamina mastocitária com a instalação de quadros pruriginosos e urticários em animais submetidos a tratamento com antitussígenos com codeína naqueles atropinizados ou em animais submetidos à ação de contrastes radiográficos iodados Reações fotoquímicas esporadicamente diagnosticadas em animais medicados com fenotiazínicos sulfonamídicos dimetilclortetraciclina ou arraçoados com alimentos contendo glutamato monossódico síndrome da comida chinesa e que manifestam reações eritematosas e exsudativas cutâneas após a exposição solar O componente lumínico pode desencadear seus efeitos deletérios por mecanismo fototóxico ou seja quando a radiação produz quadro clínico em áreas mais expostas pelame rarefeito sendo dosedependente não requerendo sensibilização prévia No chamado mecanismo fotoalérgico acomete áreas não fotoexpostas em face de reação de hipersensibilidade do tipo IV em período de 24 a 48 h sendo doseindependente Interação medicamentosa os medicamentos podem interagir por dois mecanismos O fármaco pode inibir ou estimular determinadas enzimas importantes na metabolização de outro fármaco fluconazol potencializando a ação de hidantoinatos e da clorpropamida Determinados fármacos podem competir por um mesmo sítio de ação a exemplo de proteína sérica transportadora potencializando ou deslocandoo do receptor e diminuindo sua ação ácido acetilsalicílico ou fenilbutazona deslocam os cumarínicos e causam sangramentos metotrexato administrado juntamente com os folatos reduz a ação do anticancerígeno Exacerbação ou desencadeamento de enfermidade preexistente lúpus eritematoso eliciado por betabloqueadores hidantoinatos sulfonamídicos griseofulvina em animais de raças predispostas Efeito sobre a pigmentação da pele ou pelame pode haver discromias pilares pela ação do cetoconazol sulfeto de selênio e estrógenos A pele pode se hiperpigmentar quando do uso de anticancerígenos bleomicina Antiarrítmicos como a amiodarona podem acarretar hiperpigmentação ou melanodermia em áreas expostas à luz solar EXAME CLÍNICO É imperioso que o clínico dermatólogo tenha sempre em mente que qualquer fármaco independentemente da via de administração pode acarretar quadro farmacodérmico Tal quadro mimetiza um grande número de dermatoses O período prodômico das EMts em geral oscila entre 7 e 21 dias Em São Paulo Brasil verificouse que 45 dos casos de EMts tinham decurso evolutivo quando do atendimento de 30 a 90 dias Nos comuníssimos quadros que secundam as reações vacinais Poodle Yorkshire Maltês Pequinês relatase o surgimento após muitas semanas a contar da data da imunização Tais situações dificultam sobremaneira sua caracterização podendo ainda perdurar por muitos meses Os tipos lesionais tegumentares envolvem de forma isolada ou associada todas as formas de lesões elementares cutâneas Pela pletora de configurações polimorfas irisadas puntiformes gotadas geográficas e pelos tipos de lesão podem as erupções medicamentosas mimetizar uma série de dermatoses desde uma dermatose venenata passando pelo pênfigo foliáceo eritematoso vulgar pelo lúpus eritematoso e até por um quadro de grande queimado Algumas das formas tegumentares de farmacodermias a seguir arroladas são extremamente graves com alta letalidade exigindo precoce diagnóstico e rápida interposição terapêutica tais como as síndromes de StevensJohnson e de Lyell NET O cortejo sintomático é bastante variável oscilando entre prurido epicrítico protopático ou biopsiante a sintomas gerais pirexia disorexia polidipsiapoliúria constipação intestinal dispneia perda de visão intensa algia tegumentar letargia depressão No homem e nos animais temse referido ocorrência de quadros insólitos como hirsutismo pelo uso de espironolactona andrógenos minoxidil hiperplasia gengival pelo uso de ciclosporina nifedipino hidantoína pseudolinfoma pelo uso de captopril e enalapril alopurinol fluoxetina O Quadro 563 mostra tipos de reações farmacodérmicas de acordo com o medicamento desencadeante Os quadros dermatopáticos que decorrem das reações medicamentosas adversas estão dispostos a seguir Destaquese que a caracterização de topografia tipo de lesões cutâneas elementares evidenciadas devem ser buscadas em livros especificamente voltadas à Dermatologia Veterinária Urticária e angioedema Manifestadas sob a forma de pápulas em domo disseminadas por vezes confluindo em placas ou placar papuloso de contornos bizarros linear serpiginosa arciforme anular macias à palpação que surgem de forma inopinada assestandose em geral simétrica e bilateralmente acompanhadas por vezes de prurido Habitualmente não há hipertermia localizada À pressão digital pode haver a formação de fóvea De todas as espécies a mais suscetível é a equina Nesta pode ser agravada ou ser simplesmente desencadeada por ação não imune e sim por fatores físicos tais como pressão luz solar calor frio e exercício ou ainda químicos aditivos alimentos pasto arraçoamento O angioedema edema de Quincke retrata área de edema circunscrito que pode ocorrer no panículo causando tumefação ou salientandose na superfície Geralmente precede ou acompanha as urticas Pode ser pruriginoso exibindo exosserose ou mesmo hemorragia A prognose varia em função da gravidade e localização Quando se assesta nas vias respiratórias anteriores faringe ou laringe pode ser fatal Erupção maculopapular exantema agudo De evidenciação mais difícil pelo mascaramento pelo manto piloso Geralmente apresentase como alterações de cor da pele de aspecto escarlatiniforme rúbeo ou morbiliforme Pode estar associado a urticas prurido e pirexia O iniciar é súbito embora possa se manifestar dias após a exposição à droga tornando a consecução diagnóstica menos fácil Inicialmente o quadro eruptivo desaparece mesmo com a continuidade da medicação desencadeante quiçá pelo surgimento de anticorpos IgM bloqueadores A reexposição ao medicamento pode levar a novo reaparecimento do processo mórbido A erupção maculopapular associada a cortejo mórbido multissistêmico pirexia astenia artralgia linfadenopatia generalizada visceromegalia hepatoesplênica pode se manifestar na forma pseudolinfomatosa de difícil diagnóstico pois a histopatologia linfonadal revela atipia confundindose com o quadro de linfoma epiteliotrópico No paciente humano e em raros relatos de animais acometidos se tem vinculado a anticonvulsivantes hidantoinatos fenobarbital derivadores metabólicos alopurinol inibidores da calcioneurina ciclosporina etc QUADRO 563 Tipos de reações farmacodérmicas de acordo com o medicamento desencadeante Reação farmacodérmica Medicamento desencadeante Reação no ponto de aplicação Vacinas1 esteroides prednisona triancinolona dexametasona vermífugos praziquantel dizofenol pulicidas fipronil antimicrobianos penicilina ampicilina quinolonas cefalexina lactonas macrocíclicas moxidectina Urticáriaangioedema Vacinas bacterianas2 formamidínicos amitraz quimioterápicos sulfas potencializadas transfusões sanguíneas antibióticos cefalosporinas penicilinas tetraciclinas barbitúricos contrastes radiográficos lactonas macrocíclicas ivermectina selamectina opiáceos morfina condeína vitaminas B1 Erupção maculopapular Xampus alcatrão peróxido de benzoila quimioterápicos antibióticos antimicóticos griseofulvina fluocitosina vasodilatadores Captopril Erupção pigmentar fixa Antifúngicos fluocitosina aureotioglicose filaricidas tiacetarsamida antihistamínicos clemastina antibióticos cefalexina amoxicilinaclavulanato enrofloxacino ampicilina Eritrodermia Xampus cetrimida alcatrão peróxido de benzoíla opoterápicos tiroxina acaricidas formamidínicos antihistamínicos hidroxizina clorfeniramina anticonvulsivantes hidantoína antineoplásico metotrexato clorambucila halogenados iodetos antifúngicos itraconazol Erupções vesicobolhopustulares Halogenados iodo bromo antibióticos cefalexina vacinas1 anticonvulsivantes primidona antifúngicos itraconazol antipirético AAS vasodilatador Captopril antibióticos cefalexina ampicilina sulfonamídicos amoxicilina pulicida fipronil Erupções liquenoides Antipruriginosos ciclosporina fluormetalona triancinolona antibióticos penicilina cefalexina inibidor de calcioneurina ciclosporina Vasculite Vacinas3 antipruriginosos glicocorticoides antibióticos penicilina antihelmínticos fembendazol antieméticos metoclorpramida antifúngicos itraconazol Eritema polimorfo Antibióticos ciprofloxacino cefalexina gentamicina neomicina ampicilina antihelmínticos levamisol pirantel praziquantel anticonvulsivante fenobarbital Necrólise epidérmica tóxica NET Antibióticos cefalosporina ampicilina hetacilina penicilina antihelmínticos levamisol quimioterápicos sulfas potencializadas antifúngicos 5fluorocitosina antiinflamatórioderivador metabólico alopurinol antineoplásicos clorambucila doxorrubicina 5fluoruracila Extravasamento de medicamentos Irritantes fluoruracila bleomicina carboplatina ciclofosfamida carmustina cisplatina doxorrubicina vimblastina Vesicantes bleomicina carmustina cisplatina vimblastina fluoruracila vincristina 1Cinomose hepatite parvovirose raiva coronavirose 2Antileptospirose Staphage 3Óctupla e antirrábica 78 óctupla isolada 13 Evidenciadas no Serviço de Dermatologia do Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo Reação no ponto de aplicação As lesões deste tipo de FMD incluem aquelas típicas de quadros de atrofia vasculite ou paniculite sendo sua apresentação variável com o tipo de fármaco desencadeante utilizado Tipicamente se assesta em área localizada de aplicações subcutâneas de uso de cremes unguentos pomadas de aplicação de pulicidaspulistáticos etc ou generalizada quando de produtos tópicos como pulicidas em spray em que o fármaco é aplicado As lesões surgem pouco tempo após tópicos ou tardiamente imunógenos parenterais esteroides Eritema fixo Também denominado eritema pigmentar fixo erupção fixa erupção fixa medicamentosa constituise em quadro relativamente frequente insólito pouco crível aos olhos dos proprietários manifestado de forma progressiva e com reexposições constantes ao fármaco desencadeador e perpetuante Há recidiva sempre no mesmo local ainda que possam surgir novas lesões em sítios distintos Manifestase de forma focal ou multifocal com configuração arredondada ou ovaloide de limites bem definidos A lesão inicial típica é eritematosa por vezes apresentase mascarada pelo encobrimento pilar Há tendência de o eritema esmaecer pouco a pouco e de se transformar em lesão hiperpigmentar que também desaparece em semanas Destarte havendo reexposição ao fármaco há recidiva no mesmo local da alteração de cor que tende nas eventuais reaplicações a se tornar fixa e hiperpigmentada de forma perene Nos animais é habitual o surgimento em face e escroto A etiopatogenia deste misterioso quadro é controversa talvez decorra de fenômeno vasculítico Eritrodermia Tratase de reação esfoliativa de aparecimento súbito inopinado ou que se instala de forma gradual É frequente na rotina da clínica dermatológica principalmente sucedendo aplicações tópicas Erupção vesicobolhosa Este quadro intrigante é habitualmente gerador de confusão com as enfermidades autoimunes pela similitude lesional Era denominado preteritamente como pênfigosímile lúpussímile ou penfigoidesímile Na dermatologia veterinária mimetizando o ocorrente na congênere humana têmse evidenciado o real desencadeamento de pênfigo superficial secundando o uso de imunógenos ou distintas classes de medicamentos Nestes quadros não há o desaparecimento das coleções líquidas com a interrupção da medicação ou seja o medicamento empregado atua como fator desencadeante da enfermidade que seguirá daí em diante seu decurso natural Erupção liquenoide Quadro mimético do lichen planus simile evidenciado tão somente em pacientes humanos Não são frequentes e talvez por isto é desconhecida por muitos clínicos veterinários Em São Paulo Brasil tem sido com frequência observada em disposição auricular encimando as regiões do tragus antitragus da helix e antihelix Vasculite Esta forma de FMD pode ter curso benigno mormente quando secundário ao uso de imunógeno Nas formas mais graves manifestase como lesões purpúricas bolhosas com conteúdo hemático cianóticas acrocianose edematosas em extremidades dolorosas por vezes levando a dificuldades deambulatórias Causa perdas teciduais como úlceras terebrantes por vezes com exposição falangeana e até com perda destas No Brasil São Paulo a forma benigna se constitui na reação farmacodérmica mais frequente 29 dos casos de FMD decorrendo 884 do uso de vacinas décuplas óctuplas antirrábica o que intriga o clínico veterinário é a demora de semanas ou meses para que as lesões se instalem Por vezes involui espontaneamente após alguns meses Há evidente predisposição racial sendo os chamados fuzzy dogs raças cotonosas ou felpudas os mais suscetíveis Poodle Bichon Frisé Shih Tzu Lhasa Apso Yorkshire Silky Terrier Paniculite Nos tratados de dermatologia veterinária habitualmente deparase com capítulos que enfocam as enfermidades multifatoriais sediadas no panículo ou no sinonímico subcutâneo O panículo compõese basicamente de lipócitos septos ou trabéculas fibrosas e vasos sanguíneos Qualquer noxa de ação direta ou indireta leva ao acometimento panicular Independente da causa desencadeante evidenciase na patogenia do processo liberação lipídica dos adipócitos lesados que têm intensa ação flogística A presença de lipídios livres no tecido leva a hidrólise saponificação e liberação de glicerol e ácido graxos próinflamatórios que por sua vez eliciam a flogose e as reações granulomatosas Na vasta etiologia destes quadros paniculares Quadro 564 alguns bastante contumazes como os de origem infecciosa micobacterioses tegumentares micoses de implantação nocardiose etc pancreopática nutricional por corpos estranhos traumáticos e aqueles evidenciados após a injeção de imunógenos vacinas antirrábicas e outras de antimicrobianos quinolonas ou de glicocorticoides de depósito Destarte outras paniculites apesar de ocorrentes são ainda desconhecidas pelos clínicos e até por eles menosprezadas quanto à etiologia quando esta é referida espontaneamente ou aventada ao longo das anamneses pelos próprios proprietários QUADRO 564 Etiologia das paniculites de caninos e felinos Etiologia Agentetipo Corpos estranhos Material destinados a sutura Idiopática Paniculite nodular estéril Infecciosa Mycobacterium spp Nocardia spp Sporothrix spp Cryptococcus spp Leishmania spp Nutricional Hipovitaminose E Pancreopática Neoplasia pancreatite Imunomediada Reação adversa a medicamentos lúpus eritematoso vasculite Após aplicação de injetáveis Vacinas antirrábicas e outras antimicrobianos quinolona glicocorticoides de depósito Térmica Queimaduras colchões térmicos Traumática Contusões Fonte Miller et al 2013 Em serviços especializados de dermatologia se têm evidenciado quadros de paniculite farmacodérmica desencadeados por antihelmínticos a exemplo de levamisol emodepsida praziquantel fembendazol Eritema multiforme ou polimorfo EM Tipo de erupção pouco comum respectivamente 4 e 11 casos a cada 1000 pacientes caninos e felinos nos EUA e sem estimativa percentual de ocorrência no hemisfério sul a despeito de sua sabida existência Tratase de quadro de instalação aguda no geral autolimitado com a interrupção da terapia com lesões cutâneas eou de mucosas Reconhecidamente tem aspecto multietiológico Acreditase que represente reação de hipersensibilidade mediada celularmente voltada a distintos antígenos eliciadores de natureza infecciosa neoplásica alimentar química e provindos de enfermidades colagenóticas As alterações fenotípicas dos queratinócitos evidenciadas no eritema multiforme ou polimorfo EM levam à pressuposição de que os agentes desencadeadores alteram o curso da apoptose incrementandoa Há ainda hoje ausência de consenso dos pesquisadores e tratadistas veterinários e médicos na patogenia e classificação das formas de EM Classicamente é o eritema polimorfo na dermatologia humana classificado em variantes minor e major São elas distinguidas entre si por gravidade frequência de ocorrência localização potencial de recidiva e agente eliciador Esta distinção foi extrapolada ao quadro congênere dos animais Na tentativa de simplificar referese que a variante minor estaria associada às infecções mormente virais mas não só seria mais frequente discreta e recidivante Já a major seria bem mais grave e envolveria também áreas mucosas tenderia à generalização e teria os medicamentos como principal agente causal Classicamente referese ainda à enfermidade sob os epônimos de síndrome de StevensJohnson SSJ e de Lyell SL este último também denominado NET Ambas as síndromes poderiam se apresentar de forma superposta Aspectos clinicopatológicos estes últimos caracterizados pela histopatologia clássica associada a técnicas imunohistoquímicas permitem a diferenciação entre as formas sindrômicas A SSJ teria maior densidade celular com predomínio de linfócitos T A SL por sua vez apresentaria baixa celularidade com infiltrado predominantemente macrofágico e dendrocítico Somase ainda o fato de a SSJ apresentar um maior número de queratinócitos apoptóticos Ao apagar do último século constituiuse grupo multicêntrico composto por pesquisadores canadenses europeus e estadunidenses que elaborou uma classificação em aparente consenso adaptada às FMDs de caninos Conforme tal modalidade classificatória a forma minor seria aquela com manifestação de lesões em alvo com apenas uma região mucosa envolvida e com acometimento de menos de 10 da superfície corpórea A major por sua vez envolveria mais de uma área de mucosas de 10 a 50 de superfície corporal afetada e menos de 10 de desprendimento tegumentar A síndrome de StevensJohnson caracterizarseia por mais de 50 da área corporal acometida e desprendimento epitelial da ordem de 10 a 30 Já aquela de Lyell reputada como entidade nosológica à parte seria a forma clínica generalizada com perda de mais de 30 do tegumento sob a forma de retalhos desprendidos No Quadro 565 estampase de modo sintético o critério classificatório consensual retrorreferido Autores norteamericanos a partir da propositura da classificação elaborada Quadro 565 passaram a aplicála de modo retro e prospectivo verificando que há diferenças palpáveis em termos de achados histopatológicos entre o EM e a NET de pacientes caninos relativamente àqueles considerados para os pacientes humanos Pôdese comprovar que menos de 20 dos casos de EM estavam realmente associados à exposição a fármacos e que 92 dos casos de superposição da SSJ e da SL decorriam do emprego de medicamentos Ainda mais verificouse que cerca de 25 dos casos de EM não teriam uma etiologia farmacodérmica sendo considerados como idiopáticos QUADRO 565 Critério de classificação clínica do eritema multiforme e das síndromes de StevensJohnson Lyell necrólise epidérmica tóxica e superpostas Aspecto EM SJS SL Superposição Minor Major Policíclica em alvo em domo ou infiltrada focal ou multifocal Número de mucosas acometidas 0 a 1 1 1 1 1 Superfície corporal com máculas eritematosas ou purpúricas 50 50 50 50 50 Superfície corporal com desprendimento de retalhos cutâneos 10 10 10 30 10 a 30 EM eritema multiforme SJS síndrome de StevensJohnson SL síndrome de Lyell Fonte Scott et al 2001 Clinicamente quando os pacientes animais são levados ao atendimento clínico nas fases iniciais de surgimento do EM o que aliás não é corriqueiro podemse detectar manifestações sindrômicas como pirexia malestar retratado por prostração e indiferença a estímulos ambientais êmese tosse mioartralgias Em 16 dos casos de EM evidenciase a clássica lesão dermatológica em alvo ou também irisada ou em doughnut que é digase de passagem bem mais frequente nos pacientes humanos A cronologia lesional é variada a morfologia é multiforme e a simetria é uma constante Quando do envolvimento mucoso as lesões são inicialmente similares em seus aspectos morfológicos e de simetria Há intensa sialorreia viscosa com odor bastante fétido Naqueles casos extremos de NET tipificados como síndrome de Lyell felizmente raros há frequente envolvimento cutâneo vesicobolhoso e erodoulcerativo de pele e mucosas Qualquer animal sem evidente predisposição racial sexual ou etária pode apresentar um iniciar agudo com sintomas gerais anorexia pirexia letargia depressão e lesões multifocais ou generalizadas principalmente com o desprendimento de amplos retalhos cutâneos que mimetizam aspecto similar a um grande queimado A hiperestesia tegumentar é uma constante sendo uma das poucas dermatopatias que se apresenta com evidente dor manifesta A letalidade infelizmente é alta chegando a 50 acarretando prognose no mínimo reservada Nos casos de idiopatia ou seja em que os fatores precipitantes não são conhecidos e portanto não passíveis de correção o prognosis quoad valetudinem et vitam é mau Os aspectos de prognose e sequelar são idênticos àqueles de queimaduras de segundo grau levando a perdas hidreletrolíticas e coloidais e à superposição de infecções bacterianas secundárias e finalmente à sepse O óbito decorre da septicemia ou da coagulação intravascular disseminada Extravasamento de medicamentos Nos tratados dermatológicos de Medicina Veterinária não se contemplam as reações medicamentosas específicas a antineoplásicos quiçá por se tratar a oncologia veterinária de especialidade relativamente nova e nem sempre tão praticada pelo custo elevado dos fármacos e em países em vias de desenvolvimento pelo decurso no geral pouco esperançoso aos olhos dos proprietários Em dermatologia voltada ao paciente humano incluemse dentre as várias reações relativas aos agentes quimioterápicos antineoplásicos eritema acral síndrome eritrodisestésica palmoplantar SEPP hidradenite écrina neutrofílica HEN erupção cutânea de recuperação linfocitária ECRL e extravasamento de medicamentos Este último talvez seja o mais comum dentre os passíveis de observação nos pacientes animais tratados desde o iniciar dos protocolos medicamentosos destinados aos tumores venéreos transmissíveis O extravasamento de medicação é definido por vários autores como o escape de medicamento quimioterápico do leito vascular aos tecidos circunjacentes tanto por ruptura vascular quanto por infiltração direta sic Não é muito comum acomete principalmente os pacientes muito jovens até pelo comportamento e pela refratariedade à aplicação condição que pode ser extrapolada aos pacientes animais A gravidade da lesão tecidual guarda nítida relação com o tipo de quimioterápico utilizado sua quantidade e concentração e à perícia do aplicador Os medicamentos citotóxicos são classificados como irritantes ou vesicantes em função do potencial de toxicidade local Os irritantes causam flogose algia queimação ou fenômenos flebíticos no local da venipunção ou ao longo do trajeto do vaso Já os vesicantes são aqueles que podem acarretar agravos teciduais bem mais graves e duradouros levando inclusive à necrose da região No Quadro 563 se agrupam os principais antineoplásicos causadores destas reações adversas específicas As manifestações clínicas incluem dentre aquelas causadas pelos irritantes esclerose e hipercromia ao longo do trajeto vascular hipertermia localizada desconforto eritema e dor retratadas que são pelo prurido epicrítico mordiscamento lambedura contínua da área e até vocalização O cortejo mórbido resultante do emprego dos vesicantes é insidioso por vezes tardio dias ou semanas após Inicialmente podese evidenciar desconforto local pela pressuposta sensação de queimação e pinicação tão bem descrita nos pacientes humanos Na sequência da mudança na velocidade de infusão ou na ausência de retorno venoso não corrigidos a tempo em cerca de 48 a 72 h surgem as lesões tegumentares e as manifestações dolorosas Caso o extravasamento tenha sido importante na sequência temporal ocorrem necrose formação de escaras e úlceras de bordas sobrelevadas dolorosas eritematosas circundando área necrótica de cor amarelada Pode ocorrer em caso de não haver adoção de medidas terapêuticas rápidas e adequadas o envolvimento de tendões nervos e vasos outros com consequências graves DIAGNÓSTICO O diagnóstico das farmacodermias na rotina da clínica não é tarefa fácil A suspeição de sua possível ocorrência passa obviamente pelo conhecimento de sua existência que infelizmente nem sempre é sabido ou conjeturado pelo clínico geral Tratase de entidade mórbida com cortejo sintomatolesional bastante amplo confundível com outras enfermidades tegumentares e sistêmicas Além do que apenas há cerca de dois decênios passou a ser incluído nos tratados dermatológicos veterinários No geral o clínico veterinário tanto alo como homeopata pela sua formação pretérita tem a expectativa de que os medicamentos que prescreve e utiliza em sua rotina minimizarão o mal que aflige seu paciente e não acarretarão qualquer malefício ou complicação A suspeição diagnóstica obriga que a anamnese em tais casos seja ampla detalhada incansável buscando as classes de fármacos dosagens tipos de imunógenos aplicados tanto recentemente como já passadas algumas semanas Destacase que a repetição de alguns princípios ativos é necessária para o desencadeamento do quadro mormente quando de cunho alérgico daí a necessidade de rever os prontuários ou inquirir os proprietários sobre enfermidades pretéritas ou em curso principalmente quando de evolução crônica ou perene A máxima em quadros farmacodérmicos é a de que todo e qualquer imunógeno classe de fármaco empregado por quaisquer das vias de aplicação oral parenteral tópica etc pode acarretar o quadro mórbido Alguns fatos obtidos na anamnese devem motivar reflexão do clínico tais como a eventual reação observada não coaduna com a ação farmacológica esperada exposições prévias ao fármaco ou imunógeno podem ter sido bem toleradas a reação adversa pode ser produzida independentemente da quantidade concentração ou diluição as manifestações podem mimetizar toda e qualquer reação de hipersensibilidade as reações adversas ocorrem no geral passados vários dias de seu emprego há resolução ou evidente melhora com a interrupção da medicação Por vezes até estribado em proposituras de conduta dispostas em tratados ou trabalhos publicados o clínico veterinário se vê tentado a reexpor o paciente ao medicamento pressupostamente causador do quadro para confirmar cabalmente sua suspeita clínica A denominada reexposição provocativa ou indutora realmente comprova reproduzindo o quadro mórbido estabelecendo assim a relação causaefeito todavia eticamente é muito discutível pois as manifestações acarretadas frequentemente são muito mais intensas e graves e o desfecho pode ser simplesmente fatal Afora o fato de que tal procedimento mesmo que detalhadamente explanado ao proprietário no geral é refutado de forma peremptória Deparase na bibliografia dermatológica veterinária com relato de confirmação de ocorrência em cerca de 30 de casos de reações farmacodérmicas em cães expostos acidentalmente à reexposição mesmo a princípios ativos de vermífugos no geral creditados como seguros e inócuos ao animal que o recebe inclusive a título profilático e sem a efetiva comprovação coproparasitológica de necessidade de emprego Em função dos fatos referidos o que se procura buscar para comprovar a suspeição diagnóstica são os exames complementares Tanto na dermatologia humana como na veterinária considerase que inexistem achados laboratoriais característicos de uma erupção medicamentosa Os testes imunológicos utilizados tanto in vivo como in vitro são habitualmente desapontadores Dentre os testes relatados na bibliografia incluemse teste de liberação histamínica teste de degranulação basofílica teste de hemaglutinação passiva prova de tansformação blástica de linfócitos na presença da droga teste de inibição da migração de leucócitos e macrófagos todos estes com resultados pouco conclusivos bem pouco exequíveis e disponíveis nas condições brasileiras Dos exames subsidiários aquele que se mostra mais viável permitindo que se estabeleça o diagnóstico etiológico final ou que pelo menos possibilita a exclusão do diagnóstico presuntivo é o exame histopatológico de fragmentos de pele biopsiada de áreas eritematosas erosadas ulceradas eventualmente descamativas ou encrostadas e naqueles casos de suspeição de ocorrência de eritema multiforme de epiderme ou mucosa intacta Os resultados da histopatologia variam muito tanto quanto as apresentações clínicas das reações farmacodérmicas Os padrões histopatológicos referidos pelos dermatopatologistas são dermatite perivascular dermatite de interface vasculitevasculopatia dermatite vesicobolhosa subepidérmica necrose folicular dermatite intersticial paniculite Alguns dos quadros farmacodérmicos sindrômicos eritema multiforme SSJ SL têm característica histopatológicas peculiares e próprias O prognóstico quanto a evolução cura e vida no geral é bom na grande maioria das formas clínicas de farmacodermia Uma vez estabelecido o diagnóstico preferencialmente precoce e interrompida a medicação ou associação medicamentosa causal há remissão gradativa em 1 a 2 semanas do quadro Nas formas sindrômicas eritema polimorfo síndromes de StevensJohnson e Lyell com acometimento de outros órgãos ou sistemas passa a ser de reservado a mau TERAPIA A terapia dos quadros farmacodérmicos baseiase em linha geral na interrupção do fármaco ou associação de fármacos utilizados e que se constitui no agente causal do quadro Quando o eliciador for um determinado imunógeno mono ou poliantigênico devese evitálo nas próximas imunizações Ressaltese que sabidamente os pacientes caninos e felinos são submetidos a um número excessivo de antígenos virais ou bacterianos e a repetidas vacinações muitas vezes utilizados mais por interesses comerciais e mercadológicos do que a boa práxis recomenda Pelo fato de as reações adversas a medicamentos mimetizarem praticamente toda e qualquer dermatopatia o protocolo terapêutico a ser proposto deve ser escolhido caso a caso levandose em consideração o mecanismo patogênico a natureza a extensão das lesões cutâneas e o comprometimento de outros órgãos ou sistemas A frequência de ocorrência e a gravidade é muito variável em função do tipo de reação adversa impondo ao profissional veterinário muita reflexão antes de indicar o protocolo de tratamento Iniciase com a consecução do diagnóstico correto evitandose a denominada polifarmácia A indicação do protocolo minimizador ou preferencialmente curativo deve ser precisa e específica reduzindo em muito o risco do emprego de nova polifarmácia Ainda devese buscar elementos provindos da anamnese mormente sobre utilização pretérita de medicamentos da mesma classe de fármacos que levaram ao surgimento da enfermidade Na maioria dos casos a suspensão abrupta de toda e qualquer medicação que não inviabilize a sobrevida do animal é o que basta para a resolução da FMD Nos casos mais graves a medicação deve ser heroica combatendose as sequelas e as infecções que poderiam se sobrepor a um tegumento extremamente lesado As formas sindrômicas e potencialmente fatais devem ser encaradas e tratadas de forma similar ao paciente grande queimado repondo líquidos e buscando retomar o equilíbrio eletrolítico e acidobásico Um dos grandes problemas que surgem na opção terapêutica é a escolha do antibiótico que combata as infecções secundárias sem acarretar novos riscos ao paciente sob eminente risco ou já em sepse A antibiose deve ser embasada em culturas e antibiogramas prévios sendo recomendados como antibióticos de amplo espectro para uso imediato antes da obtenção dos resultados os cefalosporínicos e as quinolonas ciprofloxacino e marbofloxacino Nos quadros farmacodérmicos comprovadamente vinculados a mecanismo eliciador imunomediado é natural o intuito de utilização de imunomoduladores ou imunossupressores Já há alguns anos na clínica veterinária vem se refletindo sobre as reais vantagens do emprego de glicocorticoides Extrapolando da conduta médica humana temse ponderado que há indicação de emprego de esteroides somente em fase precoce do quadro quando do gradativo surgimento de novas lesões indicativo da evidente progressão do quadro visando à interrupção do curso evolutivo A conduta medicamentosa esteroide poderia nas fases avançadas do eritema multiforme e das síndromes de StevensJohnson e Lyell acarretar efeitos indesejáveis como a diminuição de defesas antiinfecciosas favorecendo infecção e septicemia e ainda retardando o processo cicatricial Portanto em função da controvérsia existente deve o clínico veterinário ponderar e refletir sobre a conduta a adotar caso a caso No Quadro 566 arrolamse os agentes imunomoduladores corriqueiramente recomendados e suas respectivas dosagens e intervalos posológicos QUADRO 566 Agentes imunomoduladores indicados em reações adversas a medicamentos em animais Medicamento Dose mgkg Posologia Corticosteroides 2 SIDBID Ciclosfosfamida 5 SID Ciclosporina 5 SID Azatiorina 2 SID Pentoxifilina 15 TID BID 2 vezesdia SID 1 vezdia TID 3 vezesdia Prednisonaprednisolona Fonte Rosser 2008 BIBLIOGRAFIA Azulay DR Azulay RD Farmacodermias In Azulay RD Azulay DR AzulayAbulafia L Dermatologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2008 p 50616 Criado PR Criado RFJ Reações adversas às drogas o espectro dermatológico na prática clínica Ed Manole Barueri 2014 816 p Festa Neto C et al Farmacodermia aspectos epidemiológicos tipos clínicos e agentes causais Anais Brasileiros de Dermatologia v 65 n 3 p 12528 1990 Gross TL Skin diseases of the dog and cat clinical and histopathologic diagnosis 2 ed Iowa Blackwell 2003 p 658 Hinn AC et al Erythema multiforme StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the dog Clinical classification drug exposure and histopathological correlations Vet Allerg Clin Immunol v 6 p 1320 1998 Jasani S Boag AK Smith KC Systemic vasculitis with severe cutaneous manifestation as a suspected idiosyncratic hypersensitivity reaction to fenbendazole in a cat Journal of Veterinary Internal Medicine v 22 p 66670 2008 Larsson CE Dermatopatias por noxas químicas e fisicas Farmacodermias In Larsson e Lucas Tratado de medicina externa 1 ed São Paulo Interbook 2016 p 67597 Larsson CE Farmacodermias In Spinosa HS Górniak SL Bernardi MM Farmacologia aplicada a medicina veterinária 4 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2006 p 729736 Larsson CE Farmacodermias In Tertúlias Dermatológicas Veterinárias 1 promovidas pelo Serviço de Dermatologia do Hospital Veterinário da FMVZUSP e ANCLIVEPASP São Paulo 1993 Larsson CE Reacciones adversas a drogas farmacodermias In 30th World Congress of the World Small Animal Veterinary Association Memórias México DF 2005 Maddison JE Page SW Adverse drug reactions In Ettinger SJ Feldman EC Textbook of veterinary internal medicine 6 ed Saint Louis Elsevier 2005 p 52732 Mason KV Blistering drug eruptions in animals Clinics In Dermatology v 11 n 4 p 56774 1993 Miller Jr WH Griffin CE Campbell KL Miscellaneous skin disease panniculitis In Muller Kirks small animal dermatology 7 ed St Louis Elsevier 2013 p 7014 Nuttall TJ Burrow R Fraser I Kipar A Thromboischaemic pinhal necrosis associated with fenbendazole treatment in a dog Journal of Small Animal Practice v 46 p 2436 2005 Olivry T Bizikova P Linder K Certifect triggered pemphigus foliaceus in dogs clinical histological and immunological characteristies Veterinary Dermatology v 24 n 4 p 378 2013 Rosser JR E Cutaneous drug reactions in dog and cats In 6th World Congress of Veterinary Dermatology Hong Kong Proceedings 2008 p 1348 Sampaio SAP Rivitti EA Reações adversas às drogas In Dermatologia 3 ed São Paulo Artes Médicas 2007 p 799826 Scott DW Miller Jr WH Cutaneous adverse drug reaction In Equine dermatology 1 ed S Louis Saunders 2003 p 50834 Scott DW Miller Jr WH Idiosyncratic cutaneous adverse drug reactions in the cat literature review and report of 14 cases 1990 96 Feline Practice v 26 n 4 p 1015 1998 Scott DW Miller Jr WH Idiosyncratic cutaneous adverse drug reactions in the dog literature review and report of 101 cases 1990 96 Canine Practice v 24 n 5 p 1622 1999 Scott DW Miller Jr WH Griffin CE Immunemediated disorders Cutaneous adverse drug reaction In Muller Kirks small animal dermatology 6 ed Philadelphia Saunders 2001 p 72056 Seixas G Taboada P Marphea like lesion following topical endectocide application in a cat Veterinary Dermatology v 23 n 3 p 24450 2012 Souza MG Talieri IC Jorge ATB Reação farmacodérmica decorrente do uso de lavamisol relato de caso Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia v 57 n 2 p 1547 2005 INTRODUÇÃO O olho apresenta particularidades anatômicas e fisiológicas que comparado a outros órgãos o tornam especialmente complexo no que se refere à ação dos medicamentos Nele encontramse várias barreiras protetoras contra substâncias tóxicas e microrganismos que muitas vezes representam desafios à atuação dos medicamentos Para entender como essas barreiras funcionam é necessário conhecer as principais estruturas que dificultam a penetração de agentes externos e consequentemente de medicamentos O bulbo ocular é composto por três camadas concêntricas A túnica fibrosa mais externa composta pela córnea e pela esclera a túnica vascular intermediária representada pela íris pelo corpo ciliar e coroide e a nervosa mais interna composta pela retina e pelo nervo óptico Esta estrutura em camadas sobrepostas é altamente protegida do ambiente externo em sua porção anterior ao mesmo tempo que as porções posteriores apresentam um controle estrito em termos de trocas sanguíneas e de solutos As barreiras estáticas como as diferentes camadas da córnea da esclera e da retina incluindo as barreiras hematoaquosa e hematorretiniana as barreiras dinâmicas como o fluxo sanguíneo coroidal e conjuntival a drenagem linfática e a diluição pela lágrima além das bombas de efluxo agindo em conjunto são um desafio significativo para a absorção de medicamentos especialmente no segmento posterior do bulbo ocular Figura 571 Apesar da aparente acessibilidade da superfície ocular e de a maioria das formulações oftálmicas serem apresentadas na forma de colírios a córnea age como a primeira barreira à absorção dos medicamentos tópicos A córnea é uma estrutura colágena e transparente responsável pelo maior poder de refração do olho e representa uma barreira mecânica que limita a entrada de substâncias exógenas protegendo os tecidos oculares Em termos de distribuição de medicamentos a córnea apresenta três camadas epitélio estroma e endotélio Cada camada tem uma polaridade diferente e uma estrutura limitante à penetração do medicamento resultando em baixa permeabilidade O epitélio da córnea é lipoidal e apresenta ainda complexos juncionais compactos zonula occludens o que promove uma resistência significativa à passagem de moléculas hidrofílicas e pode diminuir a eficiência de medicamentos de administração tópica As junções por sua vez retardam a absorção paracelular do medicamento a partir do filme lacrimal para os espaços intercelulares do epitélio bem como para as camadas internas da córnea O estroma que compreende 90 da espessura corneana é composto por matriz extracelular e um arranjo lamelar de fibras colágenas Sua estrutura polarizada e altamente hidrofílica representa uma importante barreira à penetração de moléculas lipofílicas ou hidrofóbicas Já o endotélio é composto por uma monocamada de células hexagonais que embora seja a camada de separação entre o estroma e o humor aquoso ajuda a manter a córnea transparente por meio de um mecanismo ativo seletivo e função secretória As junções do endotélio são frouxas e facilitam a passagem de macromoléculas entre o estroma e o humor aquoso Desta forma as camadas da córnea particularmente o epitélio e o estroma são consideradas as principais barreiras para a distribuição ocular de medicamentos sendo fundamental que estes sejam anfipáticos para sua penetração através dessas camadas Assim compostos lipofílicos atravessam bem o epitélio encontrando grande barreira no estroma e no endotélio para compostos hidrofílicos a passagem pelo epitélio é melhor A parábola é portanto a curva que expressa a relação entre a permeabilidade da córnea e o coeficiente de partição óleoágua de um medicamento o que é uma medida de lipofilicidade Devido à forte ação de barreira do epitélio a absorção de compostos moderadamente lipofílicos é favorecida maior coeficiente de partição octanolágua A máxima permeabilidade da córnea se dá para os que apresentam com coeficiente entre 2 e 315 Por esse motivo muitos compostos como os corticosteroides têm que ser formulados na forma de suspensão para serem melhor absorvidos Figura 571 Globo ocular e as barreiras que interferem na absorção dos medicamentos Barreira estática hematoocular barreiras hematoaquosa e hematorretiniana Barreiras hemodinâmicas fluxo sanguíneo coroidal e conjuntival drenagem linfática diluição pela lágrima bombas de efluxo A conjuntiva camada externa e protetora é uma fina membrana mucosa ricamente vascularizada e responsável pela eliminação de corpos estranhos como poeira e microrganismos O epitélio conjuntival também apresenta junções compactas que dificultam a penetração das moléculas porém seus espaços intercelulares são maiores que aqueles da córnea e portanto mais permeáveis a moléculas maiores Além disso há vários vasos sanguíneos e linfáticos por toda a subconjuntiva que removem moléculas ou partículas da superfície escleral Por esse motivo medicamentos que são absorvidos através da conjuntiva são sempre carreados por essa vasculatura e ganham a circulação sistêmica diminuindo assim sua permanência na superfície ocular Outros fatores afetam também a biodisponibilidade de medicamentos aplicados pela via oftálmica Assim por restrição anatômica de volume no saco conjuntival a quantidade máxima a ser instilada em um animal de pequeno porte é de 30 mℓ este fato associado a um eficiente sistema de limpeza pela ação contínua das lágrimas e da rica irrigação da conjuntiva torna difícil manter concentrações efetivas da medicação pelo período de tempo desejado Normalmente o tempo de permanência de um medicamento na forma aquosa sobre a superfície ocular é curto não excedendo 5 minutos este fato aliado à baixa biodisponibilidade em que apenas 5 do medicamento administrado é absorvido pelo tecido intraocular e o restante é perdido através de drenagem lacrimal biotransformação ocular e absorção por outras vias mostram a sua atuação fugaz Ressaltese ainda que medicamentos administrados pela via sistêmica podem atingir o segmento posterior do olho através da circulação sanguínea e encontram um obstáculo anatômico importante para o tratamento de doenças oculares que é a barreira hematoocular compreendida pelas barreiras hematoaquosa e hematorretiniana O conceito de barreira hematoocular se refere à restrição de permeabilidade associada a características das células do endotélio de vasos da íris e da retina e das células epiteliais do corpo ciliar e epitélio pigmentar da retina A barreira hematorretiniana é composta por dois componentes o interno formado pelas junções compactas entre as células endoteliais dos capilares da retina e o componente externo pelas junções do epitélio pigmentar da retina Esta barreira é particularmente justaposta e restritiva e é uma barreira fisiológica que regula o fluxo de água íons e proteínas para dentro e para fora da retina sendo essencial para manter o olho como um sítio privilegiado e fundamental para a manutenção da visão A barreira hematoaquosa impede patógenos de alcançarem os tecidos oculares e também dificulta que medicamentos administrados sistemicamente atinjam o meio intraocular É composta pelas células endoteliais justapostas dos vasos da úvea e pelas células da camada não pigmentada do epitélio do corpo ciliar firmemente aderidas entre si Ambas as barreiras hematoaquosa e hematorretiniana estão interrelacionadas Sob condições normais estas junções previnem a passagem de proteínas plasmáticas para o humor aquoso A barreira hematoaquosa permite a passagem ativa e o transporte paracelular que é controlado pelos complexos juncionais VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS As três principais vias de administração de medicação ocular são a tópica a periocular a intraocular e a sistêmica sendo que cada uma delas tem suas vantagens e desvantagens Via tópica A via tópica é a mais frequentemente utilizada sendo aquosas cerca de 90 das formulações Suas vantagens são a facilidade de formulação limitações mínimas de armazenamento e facilidade de aplicação As desvantagens incluem a limitada concentração para agentes lipofílicos perdas précorneanas e a barreira mecânica representada pela córnea como descrito anteriormente Esta via é a mais comum para administração de medicamentos oculares e é útil no tratamento de muitas doenças do segmento anterior do olho como conjuntivites úlceras e outras doenças da córnea glaucoma e olho seco sendo empregada a forma de colírio na maioria dos casos Estudos recentes buscam prolongar o tempo de contato do medicamento nos tecidos oculares uma vez que os sistemas de barreira e lavagem resultam em muito baixa biodisponibilidade ocular Quantidades ainda significativamente mais baixas atingem o segmento posterior Para a maioria dos medicamentos tópicos os sítios de ação são as diferentes camadas da córnea conjuntiva esclera e a úvea anterior devido à sua baixa penetração Os fatores précorneanos drenagem piscar filme lacrimal turnover da lágrima e indução de lacrimejamento afetam negativamente sua biodisponibilidade Somase o pequeno volume do saco conjuntival capaz de manter transitoriamente cerca de somente 30 µℓ do colírio administrado Com a dispersão e drenagem do filme lacrimal a maioria das soluções empregadas na forma tópica é lavada em cerca de 15 a 30 s após a instilação Todos esses fatores em conjunto determinam que menos de 5 do medicamento tópico atinja os tecidos intraoculares Por isso existe a necessidade de instilações repetidas de tais formulações Via periocular A via periocular é composta por vias alternativas de administração de medicamentos seja subconjuntival subtenoniana ou retrobulbar Essas vias não enfrentam as barreiras exercidas pelo epitélio da córnea e da conjuntiva e portanto apresentam algumas vantagens sobre as vias sistêmica e tópica no que diz respeito à obtenção de concentrações adequadas no meio intraocular Comparada às injeções intravítreas a administração periocular anterior é mais segura por ser menos invasiva Ela pode apresentar absorção imediata ou sustentada ao longo do tempo conforme a fórmula do medicamento utilizado Injeções subconjuntivais são comumente empregadas como uma rota de aplicação periocular O espaço subconjuntival pode ser facilmente acessado na conjuntiva bulbar superficialmente à esclera O espaço é facilmente expansível e pode acomodar até 500 µℓ Formas de depósito podem ser utilizadas para absorção lenta É uma forma potencial de distribuir medicamentos para o segmento anterior e posterior embora somente concentrações muito baixas consigam atingir a retina Micro ou nanotecnologia ou métodos físicos como ultrassom e iontoforese podem ser combinados com a administração periocular para aumentar a biodisponibilidade de algumas macromoléculas A barreira hematorretiniana externa exercida pelas aderências intercelulares do epitélio pigmentado da retina diminui a permeabilidade intraocular de muitos compostos que atravessam a esclera sendo então eliminados rapidamente pela coroide Portanto o transporte transescleral pode ser adequado para compostos hidrofílicos que tenham como tecidoalvo a coroide uma vez que atravessam a esclera e podem alcançar a coroide A via transescleral ou periocular para administração de medicamentos pode ser a primeira escolha quando o tecidoalvo está na cavidade vítrea retina ou coroide A via transescleral é uma alternativa devido à superfície relativamente ampla e à natureza fibrosa da esclera que oferece menor resistência à difusão de medicamentos quando comparada à aplicação tópica ou sistêmica sendo possível atingir concentrações intravítreas e na retina Moléculas de até 70 kDa podem penetrar a esclera enquanto aquelas de somente 1 kDa ultrapassam a córnea Entretanto alguns sistemas físicos são requeridos para evitar os mecanismos de depuração clearance e as barreiras dinâmicas e metabólicas locais como os implantes descritos a seguir Via intraocular Outras vias podem ser utilizadas para aplicação diretamente no meio intraocular depositando o agente diretamente no interior do olho por vezes diretamente no tecidoalvo Isto diminui as perdas e os efeitos colaterais e ultrapassa as barreiras aumentando a biodisponibilidade Injeções intravítreas podem ultrapassar as barreiras fisiológicas e são usadas com frequência para tratar doenças ou infecções do segmento posterior em oftalmologia humana Esta forma de administração permite alcançar altos níveis do agente no tecidoalvo sem causar efeitos sistêmicos Níveis terapêuticos podem ser obtidos com baixas doses de medicação já que ultrapassa a barreira hematorretiniana Requer entretanto injeções frequentes já que a meiavida dos medicamentos é limitada o que pode trazer trauma adicional e complicações como desconforto ao paciente descolamento de retina sangramento intraocular e endoftalmite Além da via intravítrea podem ser utilizadas outras como a via intraestromal Injeções de agentes de alto peso molecular podem garantir a liberação lenta destas devido à estrutura densa do estroma e dos proteoglicanos da córnea que atrasam a difusão de macromoléculas pelo estroma Medicações antiangiogênicas como o bevacizumabe causaram diminuição dramática da neovascularização corneana quando aplicadas no estroma profundo A administração intracameral ou seja diretamente na câmara anterior vem sendo testada na aplicação de antimicrobianos na cirurgia de catarata e de antibacterianos e antifúngicos nas infecções profundas da córnea Injeções supracoroideanas entre a esclera e a coroide ou subretinianas entre a camada de fotorreceptores e o epitélio pigmentar da retina são também estudadas como maneiras de suplantar as barreiras do olho para tratamento das doenças do segmento posterior Da mesma forma microrrobôs hidrogéis micropartículas poliméricas e células encapsuladas são novas formas de distribuição de medicamentos para o meio intraocular em uma área em permanente estudo devido ao desafio que o olho representa em termos de terapêutica por suas características únicas Via sistêmica A utilização desta via na terapêutica ocular requer geralmente a administração de doses elevadas visando à manutenção de níveis terapêuticos intravítreos adequados por períodos prolongados o que pode levar a sérios efeitos adversos Embora pareça lógico distribuir uma medicação para o meio intraocular através da via sistêmica devido à presença de uma túnica vascular ricamente vascularizada isso ainda é um desafio uma vez que há barreiras que restringem sua penetração do sangue para dentro do olho As administrações oral e parenteral são as duas formas mais comuns de medicação sistêmica Embora estas sejam vias que possam ser utilizadas para tratamento das afecções oculares o pequeno tamanho do olho associado às suas barreiras dificulta a absorção de quantidades adequadas em seu interior A administração sistêmica de medicamentos para doenças do segmento posterior é também limitada Somente 1 a 2 da concentração plasmática chega ao vítreo Isso torna necessária a aplicação de doses mais altas e administração frequente aumentando o risco de efeitos adversos e necessidade de interrupção da medicação Tratamentos sistêmicos estão sujeitos a biotransformação hepática e eliminação renal Doses maiores têm que ser usadas também por esse motivo resultando em maiores efeitos adversos Medicamentos administrados por via oral têm penetração limitada e são particularmente propensos a maiores efeitos colaterais especialmente distúrbios gastrintestinais Além do mais somente algumas classes de medicamentos como analgésicos antimicrobianos e antivirais têm sido estudadas para tratar doenças oculares por esta via Em certas doenças oculares a integridade da barreira do epitélio pigmentar da retina pode estar comprometida favorecendo a absorção intraocular de medicamentos FORMAS FARMACÊUTICAS A principal forma de apresentação das medicações para uso oftálmico é o colírio que pode ser formulado como solução ou suspensão dependendo das características do medicamento utilizado Vários fatores devem ser considerados no desenvolvimento de formulações para uso oftálmico As soluções oftálmicas são as formulações mais comuns São soluções aquosas estéreis e preparadas principalmente para administração tópica A maioria consiste no agente terapêutico associado a agentes tampão preservativos e modificadores de isotonicidade Sofrem rápida drenagem nasolacrimal o que leva a menor biodisponibilidade O tempo de contato com a córnea pode ser ampliado aumentando sua viscosidade As suspensões oftálmicas compreendem medicamentos fracamente solúveis em veículos aquosos Podem ter um tempo de ação prolongado em comparação às soluções simples porém apresentam restrições no uso tópico já que a concentração do medicamento pode flutuar devido a baixa solubilidade deste no veículo dificuldade em garantir que a suspensão seja monodispersa e livre de partículas grandes principalmente devido a sua instabilidade maturação de Ostwald mecanismo principal para a desestabilização de nanoemulsões que se dá pela difusão das pequenas gotas da emulsão para as gotas maiores e sedimentação de partículas Estas partículas grandes podem trazer desconforto e causar lacrimejamento com consequente menor biodisponibilidade As suspensões apresentam baixa estabilidade e devem ser agitadas imediatamente antes do uso Também não podem passar por esterilização e por isso devem ser preparadas de forma completamente asséptica Ademais uma suspensão para ter boa disponibilidade deve ter uma concentração muito alta do princípio ativo devido à alta taxa de dissolução no filme précorneano Como a maior parte dos colírios é lavada dentro de minutos intensificadores da viscosidade podem ser utilizados para aumentar o tempo de residência Existe uma série de abordagens para aumentar a biodisponibilidade e a distribuição para os segmentos anterior e posterior do olho Ciclodextrinas profármacos e outros melhoradores de permeabilidade são alguns métodos que vêm sendo explorados não só para uso tópico mas também para outras vias de administração Ciclodextrinas são oligossacarídeos tricíclicos com uma superfície interna lipofílica e externamente hidrofílicos Formam complexos de inclusão com agentes lipofílicos aumentando sua solubilidade e biodisponibilidade Cloranfenicol diclofenaco ciclosporina e inibidores da anidrase carbônica associados às ciclodextrinas apresentam penetração corneana significativa Formulações na forma de profármacos melhoram as propriedades físicoquímicas como lipofilicidade e solubilidade aquosa O medicamento é administrado em sua forma inativa e é ativado quando atinge o tecido alvo A ciclosporina por exemplo é um agente imunomodulador que vem sendo testado na forma inativa solúvel em água e assim é capaz de atingir níveis terapêuticos no segmento anterior e posterior o que não ocorre com a forma oleosa de sua formulação comercial Encapsulamento com lipossomos é um exemplo de agentes melhoradores de permeabilidade que podem incrementar a difusão de medicamentos ultrapassando o epitélio corneano com maior facilidade Objetivando aumentar o tempo de ação e a biodisponibilidade a viscosidade das formulações tópicas oculares pode ser aumentada por meio de base oleosa mineral pomadas ou polímeros hidrofílicos para formar géis As pomadas oftálmicas têm ação mais duradoura que os colírios Sua remoção se dá em uma taxa de 05 por minuto o que leva à remoção completa em aproximadamente 3 h e 30 min Apesar disso não conseguem proporcionar uma concentração de princípios ativos nos tecidos tão alta como as obtidas por instilações frequentes dos colírios como quando se necessita de uma terapia intensiva em úlceras corneanas graves por exemplo Podem ainda formar uma barreira mecânica que impede a penetração de outra medicação na forma de colírio caso em que se deve instilar o colírio ao menos cinco minutos antes da aplicação da pomada oftálmica As pomadas oftálmicas em geral são lipofílicas e geralmente contêm lanolina anidra em base de óleo mineral ou petrolato A lanolina é usada nas pomadas para facilitar a dispersão dos componentes hidrossolúveis Entretanto é considerada um agente potencialmente sensibilizante podendo causar reações alérgicas locais São utilizadas em fórmulas geralmente contendo antimicrobianos agentes cicloplégicos corticosteroides e mióticos Os géis oftálmicos são compostos hidrofílicos O contato com a córnea é prolongado por propriedades mucoadesivas decorrentes de sua elevada viscosidade Liberam o medicamento por difusão após erosão do polímero que se hidrolisa Os polímeros incluem ésteres de celulose álcool polivinílico carbopol poliacrilamida ácido hialurônico e ácido plurônico Géis possuem um efeito visual e cosmético melhor do que as pomadas São usados especialmente para os lubrificantes oculares cuja permanência por maior tempo por meio do aumento da viscosidade garante períodos maiores de lubrificação Alguns agentes já agem como lubrificantes como o ácido poliacrílico que pode ser formulado a uma alta viscosidade Existem ácidos poliacrílicos de vários pesos moleculares sendo o carbômero 940 o mais empregado São utilizados ainda para aumentar o tempo de permanência de anestésicos locais como gel de hidroxipropilmetil celulose com lidocaína 2 ou de hipromelose com tetracaína 05 para a realização de cirurgias como a de catarata em seres humanos Outras apresentações para utilização de medicamentos na forma tópica incluem ainda lentes de contato e oclusores de ponto As lentes de contato impregnadas são uma alternativa interessante uma vez que prolongam o tempo de contato com a córnea aumentando muito a biodisponibilidade do medicamento A novidade ocorre principalmente para os antifúngicos em que se apresentam lentes capazes de disponibilizar o medicamento por até 21 dias Materiais utilizados nestas lentes devem ter efetividade em liberação contínua do medicamento resistência a microrganismos espessura adequada para lente e permitir a difusão de oxigênio como o ácido poliláctico coglicólico e o polihidroxietilmetacrilato pHEMA Neste campo outras formas incorporadas às lentes como nanopartículas ciclodextrinas lipossomas e agentes surfactantes aumentam a gama de tecnologias que no futuro deverão ser disponibilizadas para aumentar a absorção para o meio intraocular Os oclusores de ponto lacrimal punctum plugs vêm sendo desenvolvidos para liberação lenta de agentes antiinflamatórios como exemplo têmse oclusores absorvíveis de hidrogel biodegradável impregnados de dexametasona de liberação lenta para utilização no póscirúrgico de catarata Outros também para glaucoma e hipertensão ocular encontramse em estudo São degradados e absorvidos pelo sistema nasolacrimal não havendo a necessidade de serem removidos pelo cirurgião Sistemas de distribuição sustentada de medicamentos podem melhorar drasticamente a biodisponibilidade para o segmento posterior Neste sentido os implantes oculares oferecem uma plataforma para liberação lenta de medicamentos utilizando polímeros que podem se manter por meses ou anos São empregados principalmente para doenças do segmento posterior como degeneração macular e retinopatia diabética em seres humanos e uveíte recorrente em equinos Podem ser ancorados na esclera ou injetados no vítreo São especialmente interessantes para disponibilizar medicações na forma de macromoléculas Alguns sistemas são considerados inteligentes pois realizam o controle da liberação do medicamento de acordo com a necessidade seja por estímulos internos como a taxa de glicose por exemplo ou por estímulos externos como aplicação de correntes eletromagnéticas para alcançar a resposta desejada GRUPOS FARMACOLÓGICOS São apresentados a seguir os grupos farmacológicos de maior interesse em Medicina Veterinária Lacrimomiméticos Os lacrimomiméticos também denominados substitutos da lágrima lágrimas artificiais ou lubrificantes são medicamentos cuja indicação principal é a lubrificação da superfície ocular nas disfunções lacrimais especialmente a ceratoconjuntivite seca como também em ceratites por exposição e no período transoperatório Nos casos de ceratoconjuntivite seca seu uso pode ser associado ao de lacrimoestimulantes estimuladores da produção lacrimal mucolíticos antiinflamatórios e antimicrobianos A escolha do produto deve ser baseada no tipo de deficiência lacrimal quantitativa qualitativa ou distributiva e nas necessidades individuais do paciente Tais medicamentos apresentam diferentes mecanismos de ação considerandose seus benefícios relacionados a reposição e estabilização do filme lacrimal preservação de superfície óptica lisa e proteção da córnea contra o atrito das pálpebras incrementando o conforto ocular e a qualidade da visão Contribuem indiretamente para o controle da inflamação pela redução da osmolaridade e atenuação das substâncias pró inflamatórias presentes na superfície ocular de pacientes com ceratoconjuntivite seca Apesar de os lacrimomiméticos consistirem em um elemento essencial na terapia sintomática da ceratoconjuntivite seca seu uso apresenta limitações principalmente pela composição divergente quanto ao filme lacrimal que é um fluido complexo composto por água proteínas lipídios e eletrólitos As lágrimas naturais contêm ainda substâncias antiinflamatórias como lisozima lactoferrina e imunoglobulina A Os principais componentes dos lacrimomiméticos são polímeros naturais e sintéticos como ésteres de celulose álcool polivinílico polivinilpirrolidona polietilenoglicol dextranas ácidos hialurônico e poliacrílico Estes polímeros possuem capacidade de retenção de água sendo também denominados hidrogéis e propriedades mucoadesivas que podem promover aumento da viscosidade com consequente incremento do tempo de permanência e favorecer a aderência das formulações à superfície ocular Petrolato e lanolina são comuns nas pomadas Os lubrificantes estão disponíveis sob a forma de colírio gel ou pomada apresentando características diversas relativas à composição à osmolaridadeosmolalidade ao potencial hidrogeniônico pH à viscosidade e ao período de ação Compostos com maior viscosidade são indicados nos casos mais graves de ceratoconjuntivite seca por permanecerem mais tempo sobre a superfície ocular Géis e pomadas apresentam tempo de retenção mais prolongado que colírios Todavia as pomadas por serem menos similares ao filme lacrimal tornam a secreção ocular mais densa e podem ocasionar desconforto Seu uso é indicado para pacientes com ceratite de exposição ou deficiência lacrimal lipídica Em quadros mais brandos de ceratoconjuntivite seca sem sinais de danos à córnea e à conjuntiva preconizase a aplicação de lubrificantes até 4 vezesdia Nas manifestações mais intensas com lesões corneoconjuntivais indicase o uso mais frequente Quanto à composição álcool polivinílico está em geral presente em preparações menos viscosas resultando em menor tempo de permanência sobre a superfície ocular e exigindo maior frequência de aplicação porém apresenta boa aderência à superfície corneana e é bem tolerado pelos pacientes Dextranas e metilcelulose tornam a lágrima artificial mais viscosa aumentando o tempo de retenção e diminuindo a taxa de evaporação Compostos à base de ácido hialurônico e sulfato de condroitina são os que apresentam maior tempo de permanência sobre a superfície ocular O ácido hialurônico favorece ainda a cicatrização de lesões da superfície ocular comuns na ceratoconjuntivite seca As lágrimas artificiais podem ou não conter preservativos os quais visam aumentar o período de preservação das formulações e minimizar os riscos de contaminação Contudo muitos preservativos como o cloreto de benzalcônio e o clorobutanol causam toxicidade à superfície ocular agravando os sintomas da ceratoconjuntivite seca poliquaternário1 perborato e cloreto de sódio são considerados menos lesivos Lágrimas não preservadas por serem inócuas podem ser prescritas para pacientes com necessidade de uso mais frequente Substâncias tamponantes são adicionadas aos lubrificantes oculares com o intuito de manter o pH similar ao do filme lacrimal que é 74 Também têm sido desenvolvidas formulações hipotônicas objetivando combater a hiperosmolaridade lacrimal em portadores de ceratoconjuntivite seca Lacrimoestimulantes Os lacrimoestimulantes são medicamentos administrados para estimular a produção lacrimal Neste grupo estão incluídos os imunomoduladores como a ciclosporina e o tacrolimo e os agentes colinérgicos como a pilocarpina Imunomoduladores A ciclosporina e o tacrolimo inibidores da calcineurina são medicamentos que atuam como imunomoduladores possivelmente em decorrência de sua capacidade de ligação a receptores intracelulares dos linfócitos T como as proteínas ciclofilina para a ciclosporina e FKBP para o tacrolimo Estes complexos acarretam a inibição das calcineurinas impedindo que as mesmas ativem fatores de transcrição necessários para produção de interleucina2 e consequentemente a replicação dos linfócitos T Por suas propriedades imunomoduladora e antiinflamatória o uso tópico destes agentes é preconizado no tratamento de afecções oculares imunomediadas como a ceratoconjuntivite seca ceratite superficial crônica e ceratoconjuntivites alérgicas Na ceratoconjuntivite seca canina idiopática na qual se enquadra a maioria dos casos diversos indícios apontam para causa imunomediada Estudos têm demonstrado citotoxicidade associada a linfócitos na destruição do tecido glandular lacrimal Inferese ainda que a apoptose das células epiteliais glandulares lacrimais e a inflamação comumente observada na ceratoconjuntivite seca estejam diretamente implicadas na diminuição da produção lacrimal Portanto o uso de imunomodulares é indicado no controle da doença O mecanismo pelo qual a ciclosporina estimula a produção lacrimal permanece incerto sendo provavelmente decorrente da inibição dos linfócitos T e da consequente destruição do tecido lacrimal propiciando sua regeneração e seu retorno à função secretora O seu uso contribui ainda para a redução da inflamação da superfície ocular resultando em supressão da apoptose dos ácinos glandulares e de células conjuntivais e na redução da vascularização pigmentação e granulação da córnea A ciclosporina é o único modulador com apresentação comercial Pomada oftálmica de ciclosporina a 02 é comercializada para uso veterinário e para pacientes humanos o medicamento é encontrado na forma de emulsão a 005 Podese ainda indicar colírios ou pomadas manipuladas em concentrações que variam de 005 a 2 de acordo com a gravidade do quadro A ciclosporina é pouco solúvel em água e apresenta graus variáveis de absorção celular Visandose melhorar sua penetração e eficácia seu uso tem sido estudado em apresentações diversas como soluções aquosas e oleosas pomadas emulsões e sistemas e dispositivos de liberação lenta como preparações com lipossomos plugs para oclusão de pontos lacrimais e lentes de contato Estas alternativas também buscam minimizar a irritação ocular causada pelo agente Outras formas de utilização como as vias subconjuntival e supracoroidal vêm sendo propostas na terapia da ceratoconjuntivite seca Administração intravítrea é a via mais usual para terapias de doenças do segmento posterior do olho O tratamento tópico com a ciclosporina apresenta período de indução de 2 a 6 semanas sendo necessário possivelmente no mínimo de 30 dias para início de seus efeitos sobre a produção lacrimal estendendose em alguns casos para 2 a 3 meses Efeito máximo é obtido com aproximadamente 6 meses de terapia A interrupção do tratamento resulta em declínio da produção lacrimal em 12 a 24 h A terapia com ciclosporina é em geral instituída em concentrações iniciais menores com frequência de uma a três aplicações diárias de acordo com a gravidade do quadro Avaliação clínica e aferição da produção lacrimal periódicas são indicadas para monitoramento dos resultados Outro imunomoduladores como tacrolimo pimecrolimo e sirolimo têm apresentado bons resultados no tratamento da ceratoconjuntivite seca em cães Todavia estes medicamentos não possuem ainda apresentação oftálmica comercial O tacrolimo pode ser manipulado em forma de colírio ou pomada oftálmica 002 a 003 podendo ser indicado como alternativa terapêutica em casos de ceratoconjuntivite seca refratários à ciclosporina sugerindose ainda sinergismo com a associação destes agentes Apesar de não haver referências na literatura relativas a efeitos adversos sistêmicos com utilização tópica da ciclosporina devese atentar para a possibilidade de imunossupressão local e sistêmica com uso prolongado que pode predispor à ocorrência de infecções oportunistas O tacrolimo pode apresentar potencialmente alguns efeitos adversos como carcinogênese sendo requeridos estudos adicionais quanto à segurança deste medicamento para o paciente e o proprietário que aplica a medicação Pilocarpina Em casos de ceratoconjuntivite seca de origem neurogênica decorrentes de danos à inervação parassimpática eferente das glândulas lacrimais nos quais os imunomoduladores não são efetivos indicase o uso de parassimpatomiméticos ou colinérgicos como a pilocarpina para estimular a produção lacrimal A pilocarpina pode ser administrada sob forma de soluções com concentração de 0125 ou 025 preparados a partir da diluição do colírio de pilocarpina a 2 em uma lágrima artificial instilados a cada 6 ou 8 h ou por via oral adicionandose o colírio a 2 na alimentação 1 gota10 kg de peso corpóreo 2 vezesdia O uso tópico da pilocarpina pode propiciar irritação ocular com hiperemia conjuntival blefarospasmo e miose estes efeitos podem ser minimizados com utilização concomitante de antiinflamatórios esteroidais ou não esteroidais Efeitos sistêmicos adversos como salivação vômito inapetência e diarreia podem ocorrer na terapia pela via oral Mucolíticos A acetilcisteína é empregada como agente mucolítico em soluções com concentrações de 5 a 10 manipuladas as quais devem ser instiladas de 2 a 4 vezesdia Seu uso é preconizado em casos de ceratoconjuntivite seca com presença de secreção abundante auxiliando na higienização da superfície ocular pela quebra e remoção das secreções Apresenta ainda propriedades anticolagenolíticas o que a torna indicada em ceratites ulcerativas com presença de atividade proteolítica intensa úlceras acompanhadas por melting O baixo pH da acetilcisteína pode causar irritação ocular seu tempo de validade é curto e o custo elevado portanto seu uso geralmente é limitado aos períodos iniciais do tratamento da ceratoconjuntivite seca ou na vigência de úlceras corneanas complicadas Antimicrobianos Os antimicrobianos em oftalmologia podem ser administrados por via tópica sistêmica subconjuntival retrobulbar ou por sistemas oculares de liberação prolongada Por via sistêmica a passagem dos medicamentos para os tecidos oculares é dificultada por diversas barreiras biológicas sendo necessário recorrer a doses mais elevadas com maior risco de efeitos adversos oculares e sistêmicos Portanto a via tópica envolve o principal uso de antimicrobianos para as afecções da superfície ocular notadamente nas ceratites ulcerativas que perfazem a maioria das doenças infecciosas da córnea Os antimicrobianos abordados neste capítulo são os antibacterianos e os antifúngicos Os antimicrobianos antibacterianos são a classe de medicamentos mais frequentemente utilizada em oftalmologia Antimicrobianos antibacterianos As bactérias estão associadas ao olho formando a microbiota da superfície ocular desde o nascimento enquanto as porções internas do olho permanecem estéreis Vários mecanismos de proteção agem na superfície ocular prevenindo as infecções entretanto rupturas na continuidade do epitélio devido a traumas ou comprometimento da imunidade local ou sistêmica podem predispor o olho a infecções bacterianas Apesar da barreira protetora as bactérias residentes no saco conjuntival ou do ambiente podem dar início a infecção ocular e necessitar do uso de antimicrobianos Assim dentre outros fatores a serem considerados para a terapia devese levar em conta a microbiota mais comum na espécie animal a ser tratada Nos cães predominam Staphylococcus aureus Staphylococcus intermedius Staphylococcus epidermidis Bacillus sp Proteus mirabilis e Enterobacter cloacae ou ainda Staphilococcus intermedius S epidermidis S aureus Streptococcus spp Neisseria e Pseudomonas segundo outros autores No gato predominam Staphylococcus coagulasenegativo Enterococcus sp Micrococcus sp e Streptococcus pyogenes além das bactérias gramnegativas Klebsiella pneumoniae Escherichia coli e Pseudomonas sp em outro estudo foi demonstrado predomínio de Staphylococcus predominantemente coagulasenegativo sendo o mais frequente S epidermidis seguido por S simulans S auriculares e S saprophyticus além da presença de S aureus e Pseudomonas aeruginosa Em bovinos foram identificados Moraxella spp Acinetobacter sp Neisseria catarrhalis Bacillus spp e Streptococcus além de coliformes Em equinos demonstrouse uma microbiota composta predominantemente por Bacillus subtillis enterobactérias Staphylococcus spp Streptococcus spp Candida spp e Clostridium spp Fatores como o número e a virulência dos microrganismos assim como fatores relacionados ao hospedeiro determinam o desenvolvimento de infecções A conjuntiva sob situação de normalidade apresenta uma série de fatores imunológicos incluindo células do sistema imune sistema complemento fibronectina proteína C reativa e lisozimas que participam no sistema de defesa contra as bactérias Nos animais com ceratoconjuntivite seca as bactérias de maior prevalência foram o Streptococcus beta hemolítico 1613 seguido por Staphylococcus intermedius 129 e o Staphylococcus aureus 1183 Em ceratites ulcerativas em cães as bactérias grampositivas 865 predominaram sobre as gram negativas 135 Staphylococcus spp e S intermedius foram os principais agentes isolados Streptococcus spp e Pseudomonas spp foram também relatados em grande número Antes que se determine o antimicrobiano a ser escolhido é necessário que se identifique o agente etiológico envolvido embora muitas das vezes se utilize inicialmente o tratamento empírico baseado no conhecimento epidemiológico e experiência clínica Sempre que possível entretanto a coleta de swabs para culturas e antibiogramas previamente ao início da terapia antimicrobiana pode contribuir sobremaneira na condução dos casos difíceis em que a terapia empírica não logra sucesso É importante salientar entretanto que em muitos casos de infecção ocular não é possível isolar o agente causador relatandose até 589 das culturas de superfície ocular com resultado negativo As principais classes de antimicrobianos utilizados em oftalmologia são betalactâmicos penicilinas e cefalosporinas aminoglicosídios quinolonas cloranfenicol macrolídios e sulfas Betalactâmicos As penicilinas e as cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos que atuam na parede celular das bactérias e nas concentrações habituais são bactericidas para detalhes veja Capítulo 36 Penicilinas naturais O espectro de ação compreende essencialmente Streptococcus Neisseria espiroquetas e diversos anaeróbios Todavia o desenvolvimento de resistências tem sido a maior limitação ao seu espectro de ação Penicilinas de amplo espectro de ação Amoxicilina e ampicilina são os principais representantes desse grupo porém são sensíveis às betalactamases A adição de sulbactam à ampicilina ou do ácido clavulânico à amoxicilina pode proteger da ação das penicilinases tornando esses antibióticos mais efetivos contra Staphylococcus aureus e S epidermidis além do Streptococcus A associação de amoxicilina com ácido clavulânico é administrada habitualmente por via oral Cefalosporinas As cefalosporinas são classificadas em gerações segundo certas características e ordem cronológica de sua síntese de modo geral quanto mais elevada a geração maior é a atividade contra bactérias gramnegativas e progressivamente menor a ação contra bactérias grampositivas Cefalexina cefadroxila cefalotina cefazolina e cefradina são cefalosporinas de primeira geração todas com boa ação para bactérias grampositivas em geral mas com maior atividade sobre Staphylococcus e Streptococcus spp A administração subconjuntival de cefazolina em seres humanos e coelhos demonstrou níveis terapêuticos no humor aquoso pode ainda ser administrada na forma de colírio 100 mgmℓ diluída em lágrima artificial e conservada em geladeira para ceratite bacteriana associada em geral a aminoglicosídios para ampliar o espectro Cefaclor cefotetana cefoxitina e cefuroxima são cefalosporinas de segunda geração que têm espectro de ação maior que o das de primeira geração A cefoxitina pode atingir níveis terapêuticos no humor aquoso quando administrada na forma sistêmica Ceftiofur cefodizima sódica cefotaxima ceftazidima ceftibuteno ceftizoxima e ceftriaxona são cefalosporinas de terceira geração O espectro de ação dessas celafosporinas revela excelente atividade contra bactérias gramnegativas com atividade razoável sobre grampositivas A ceftazidima é o medicamento de escolha contra Pseudomonas aeruginosa Em oftalmologia as cefalosporinas de terceira geração têm interesse na terapêutica da celulite orbitária ceftriaxona e da endoftalmite ceftazidima em associação com a vancomicina As cefalosporinas de primeira geração cefalexina e cefazolina são efetivas principalmente contra bactérias grampositivas como S aureus sensíveis à meticilina e S epidermidis mas possuem efeito também contra bactérias gramnegativas como E coli Klebsiella e Protheus mirabilis Para cepas resistentes podese usar oxacilina manipulada ou quinolonas de quarta geração como moxifloxacino e gatifloxacino que também apresentam boa cobertura para bactérias gramnegativas Aminoglicosídios São administrados por via tópica ou parenteral devido à baixa absorção oral Incluem a gentamicina a tobramicina a neomicina e a amicacina O seu espectro de ação compreende sobretudo bactérias gram negativas aeróbias P aeruginosa Proteus Klebsiella E coli Enterobacter Serratia etc podendo ser também utilizados em associação com os betalactâmicos ou com a vancomicina em infecções por bactérias gram positivas para obtenção de um efeito sinérgico Diversos bacilos gramnegativos têm apresentado resistências crescentes aos aminoglicosídios Esses antimicrobianos são utilizados com frequência por via tópica e caracteristicamente possuem má penetração ocular Gentamicina administrada por via tópica ou subconjuntival é utilizada principalmente em ceratites relacionadas à presença de Pseudomonas aeruginosa e pode ser utilizada em sua forma comercial 3 mgmℓ ou ser manipulada na forma concentrada 136 mgmℓ Alguns estudos demonstraram efeitos deletérios da gentamicina sobre o epitélio e a regeneração da córnea Pode ser utilizada empiricamente no tratamento de úlceras da córnea quando associada a uma cefalosporina ou uma quinolona A tobramicina apresenta espectro similar à gentamicina embora possa haver resistência a Pseudomonas em cães e cavalos Não apresenta ação sobre Streptococcus e fraco efeito sobre S intermedius Estudos in vitro não foram consistentes em demonstrar epiteliotoxicidade A neomicina tem espectro de ação similar ao dos demais aminoglicosídios sendo no entanto o único do grupo recomendado no tratamento de ceratites causadas por Acanthamoeba no homem É o aminoglicosídio mais relacionado a reações alérgicas toxicidade conjuntival e corneana edema e hiperemia conjuntival e epiteliopatia punctata da córnea As formulações de neomicina disponíveis encontramse sobretudo associadas a outros antimicrobianos ou corticosteroides Macrolídios São antimicrobianos bacteriostáticos têmse como exemplos a eritromicina a claritromicina e a azitromicina O espectro de ação compreende grande número de bactérias grampositivas Streptococcus Staphylococcus aureus sensível à meticilina Por sua capacidade de acúmulo no meio intracelular são efetivos sobre Chlamydia Mycoplasma e Bartonella Em relação a eritromicina tem sido observada resistência crescente para Staphylococcus aureus e coagulasenegativos e Streptococcus É muito utilizada como alternativa aos betalactâmicos em caso de alergia a estes A intolerância gastrintestinal é o efeito adverso mais frequente verificado sobretudo com a administração oral A azitromicina é um derivado da eritromicina que é rapidamente absorvido após administração oral e apresenta um amplo espectro contra bactérias gramnegativas especialmente Borrelia burgdorferi e Bartonella henselae Porém estudos revelam menor eficácia que a doxiciclina sobre Rickettsia rickettsii em cães e Chlamydophila psittaci e dofloxacino e enrofloxacino contra Bartonella em felinos Na forma de colírio ainda não está disponível no Brasil porém sua posologia é bem conveniente permitindo duas instilações diárias durante 3 dias somente Cloranfenicol e tetraciclinas O cloranfenicol se caracteriza por um espectro de ação amplo bactérias grampositivas e negativas anaeróbios Mycoplasma Rickettsia entre outros têm sido descritas resistências crescentes entre as Enterobacteriaceae Pseudomonas e micobactérias É utilizado essencialmente por via tópica dada a sua boa penetração ocular e a toxicidade que pode ocasionar por via sistêmica As tetraciclinas são consideradas tradicionalmente como os antibacterianos de amplo espectro de ação ativas sobre a maioria das bactérias grampositivas e negativas incluindo os gêneros Brucella Moraxella e Yersinia bem como Chlamydia Mycoplasma Rickettsia espiroquetas micobactérias e alguns protozoários São habitualmente distinguidas quanto às características farmacocinéticas após administração sistêmica em tetraciclinas de ação curta tetraciclina de ação intermediária e de ação longa doxiciclina minociclina São agentes de primeira escolha em algumas situações como nas infecções da superfície ocular por Chlamydophila felis Mycoplasma spp em gatos ou Moraxella bovis em bovinos cuja erradicação requer terapêutica oral ou parenteral doxiciclina oxitetraciclina complementar da terapêutica tópica As tetraciclinas são ainda dotadas de ação imunomoduladora e diminuem a produção de lipases bacterianas com melhoria do perfil lipídico do filme lacrimal Isto as torna antibióticos de primeira escolha no tratamento da blefarite seborreica na meibomite e no calázio Estão descritas reações de hipersensibilidade quelação do cálcio com malformação dentária e óssea fotossensibilidade e interações medicamentosas relevantes para detalhes veja Capítulo 39 Sulfas e suas associações As sulfas são antimicrobianos bacteriostáticos raramente usados na atualidade dada a sua baixa eficácia e elevada taxa de resistências A sua associação com a trimetoprima permite a obtenção de um efeito sinérgico Efeitos adversos sistêmicos incluem distúrbios gastrintestinais reações alérgicas cutâneas discrasias sanguíneas além de ceratoconjuntivite seca no cão para detalhes veja Capítulo 35 Quinolonas As fluoroquinolonas são antimicrobianos bactericidas são exemplos ciprofloxacino ofloxacino norfloxacino lomefloxacino levofloxacino moxifloxacino gatifloxacino e besifloxacino Em oftalmologia as fluoroquinolonas têm grande aplicação no tratamento de infecções da superfície ocular com destaque para as úlceras de córnea bem como na profilaxia pósoperatória A monoterapia é considerada controversa por alguns autores pelo risco de desenvolvimento de resistência bacteriana Diversas quinolonas estão disponíveis em formulações tópicas entéricas e parenterais sendo características deste grupo a boa difusão e penetração tecidual são em geral bem toleradas e com baixa incidência de efeitos colaterais para detalhes veja Capítulo 35 Sofrem biotransformação hepática através do citocromo P450 havendo risco de interações medicamentosas com outros medicamentos que usam a mesma via metabólica Em nível ocular as reações adversas descritas incluem hipersensibilidade aparecimento de precipitados e crostas nas margens das pálpebras e edema palpebral hiperemia conjuntival lacrimejamento e quemose O espectro de ação varia de acordo com a geração das quinolonas com as mais recentes oferecendo maior eficácia contra bactérias grampositivas O ácido nalidíxico é considerado de primeira geração As quinolonas de segunda geração a partir daí chamadas de fluoroquinolonas por apresentar flúor na molécula incluem lomefloxacino norfloxacino ofloxacino enrofloxacino e ciprofloxacino com espectro ampliado atuando contra Pseudomonas aeruginosa e resistência crescente ao Streptococcus spp De terceira geração temse o levofloxacino com espectro similar ao das de segunda geração As quinolonas de quarta geração gatifloxacino moxifloxacino e besifloxacino têm espectro de ação ampliado para bactérias grampositivas porém podem ser mais limitadas em relação a Pseudomonas motivo pelo qual pode ser indicada a associação com aminoglicosídios Na profilaxia em cirurgias as quinolonas de terceira geração ofloxacino e ciprofloxacino e de quarta geração moxifloxacino e gatifloxacino são amplamente utilizadas Ciprofloxacino ofloxacino e norfloxacino são potencialmente citotóxicas e podem ter efeito antiproliferativo sobre ceratócitos causando retardo na cicatrização corneana O enrofloxacino parenteral é potencialmente retinotóxico em gatos e pode resultar em degeneração retiniana aguda e cegueira muitas vezes irreversível quando administrado em doses superiores a 5 mgkgdia O Quadro 571 apresenta os antimicrobianos de uso tópico ocular disponíveis no mercado nacional Uso racional de antimicrobianos antibacterianos A flora bacteriana residente na superfície ocular contribui com a modulação de sua defesa associada aos fatores próprios inibindo o aparecimento de microrganismos patogênicos Mudanças nestas condições de normalidade favorecem que microrganismos oportunistas ou patogênicos fiquem mais resistentes às defesas naturais e aumentem sua capacidade infecciosa Os fatores para instalação de uma infecção são aderência penetração invasão persistência e replicação do microrganismo independentemente dos mecanismos de defesa existentes A capacidade de invasão microbiana decorre da capacidade de produção de exotoxinas proteases e endotoxinas que destroem células e tecidos oculares Assim como para outros locais de ação dos antimicrobianos o uso indiscriminado e inadequado desses medicamentos pode facilitar a ocorrência de resistência bacteriana O desequilíbrio da flora residente é fator de significativa importância nas doenças da superfície ocular QUADRO 571 Antimicrobianos tópicos oculares disponíveis no Brasil e respectivas formulações comerciais Antimicrobiano Colírio Pomada oftálmica Besifloxacino Besivance Ciprofloxacino Biamotil Ciloxan Biamotil D Cilodex Biamotil Ciloxan Biamotil D Cilodex Cylocort Maxiflox D Cloranfenicol Cloranfenicol Dexafenicol Fenidex Dexafenicol Epitezan Regencel Cloranfenicol sulfacetamida Sulnil Sulnil Gatifloxacino Zymar 03 Zymar XD 05 Zypred Gentamicina Gentamicina Garasone Gentacort Gentamicina Gentacort Moxifloxacino Vigamox Vigadexa Neomicina Flumex N Neomicina polimixina B Maxitrol Nepodex Maxinom Polipred Maxitrol Nepodex Maxinom Ofloxacino Oflox Oxitetraciclina polimixina B Terramicina pomada oftálmica Tobramicina Tobrex Tobracort Tobradex Tobrex Tobracort Tobradex Associação com dexametasona prednisolona betametasona fluormetolona aminoácidos retinol e metionina A resistência dos patógenos oculares aos antimicrobianos aumenta paralelamente à resistência dos patógenos sistêmicos Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da resistência incluem o uso indiscriminado de antimicrobianos sistêmicos ou de uso tópico ocular posologia inadequada uso desnecessário e inadequado em processos não bacterianos tempo prolongado da terapia entre outras falhas Nas prescrições habituais os colírios com antibacterianos devem ser instilados com frequência inicial de 1 em 1 h ou de 2 em 2 h dose de ataque reduzindose a frequência conforme a evolução da resposta à infecção O tratamento deve ser prolongado 48 h após desaparecimento da sintomatologia realizandose habitualmente por períodos de 7 dias a 2 semanas Os esquemas posológicos devem integrar associações racionais de agentes que sejam apropriadas ao espectro microbiológico mais provável minimizando simultaneamente o aparecimento de resistência ao antimicrobiano Em relação à resistência bacteriana em infecções do globo ocular foi relatada em Streptococcus pneumoniae causadores de conjuntivite em crianças resistência a gentamicina tobramicina e polimixina B Constatouse ainda que todos os S aureus resistentes à meticilina MRSA e S epidermidis resistentes à meticilina MRSE mostraram também resistência a quinolonas de quarta geração como gatifloxacino e moxifloxacino mas não ao besifloxacino a mais recente das fluoroquinolonas O besifloxacino é a primeira fluoroquinolona desenvolvida exclusivamente para uso oftálmico e se espera que escape à resistência causada pelo uso sistêmico como ocorre em outros antimicrobianos O tratamento de doenças extremamente comuns como uma ceratite bacteriana por exemplo é feito essencialmente na forma de colírios O tratamento empírico requer inicialmente um antimicrobiano de amplo espectro que tenha ação sobre bactérias grampositivas e gramnegativas Normalmente a primeira linha de tratamento inclui o uso de fluoroquinolonas ofloxacino 03 ou moxifloxacino 05 Em casos graves podese associar uma cefalosporina ceftazidima 5 ou aminoglicosídios O tratamento inicial deve ser intensivo a cada hora nos primeiros dias para atingir o máximo de concentração terapêutica e controlar a infecção O tratamento empírico pode então ser modificado em função de culturas e antibiogramas Após os primeiros dias a chamada fase de esterilização a frequência é diminuída para permitir a cicatrização corneana Antimicrobianos sistêmicos somente são necessários se existir perfuração esclerite bacteriana ou endoftalmite Antimicrobianos antifúngicos Os antifúngicos são divididos em 4 classes antibióticos macrolídios poliênicos pirimidinas azóis triazóis e imidazóis e equinocandinas Macrolídios poliênicos Os antibióticos macrolídios poliênicos nistatina anfotericina B e natamicina também chamada de pimaricina exercem atividade fungicida principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento ligando se ao ergosterol presente na membrana citoplasmática dos fungos modificando sua permeabilidade resultando em morte por perda de nutrientes e íons essenciais A nistatina não é o antifúngico de escolha pois tem baixa penetração tecidual é tóxica e é comum a ocorrência de resistência A anfotericina B foi o primeiro antifúngico de amplo espectro a ser descoberto e recebeu este nome por ter propriedade anfotérica ou seja é solúvel em pH extremos tanto ácido como base É termossensível e fotossensível apresenta invariavelmente ação fungistática com ação fungicida dependente da concentração atingida no tecidoalvo É eficaz contra Candida spp Aspergillus spp Cryptococcus spp e contra algumas espécies de Fusarium A solução tópica é obtida diluindose a medicação sistêmica em água destilada a fim de se obter uma solução a 05 A administração sistêmica da anfotericina B apresenta pouca penetração nos tecidos oculares não atingindo níveis terapêuticos na córnea humor aquoso e vítreo além de causar vários efeitos colaterais para detalhes veja Capítulo 40 Por isso a principal forma de tratamento é a administração direta in situ é um dos poucos medicamentos que apresenta estudos utilizando várias vias de administração tópica subconjuntival intraestromal intracameral e intravítrea A natamicina possui amplo espectro de ação e é eficaz no tratamento de infecções causadas por Fusarium e diferentes espécies de Candida podendo ser usada a 5 em suspensão oftálmica Apresenta menos toxicidade e irritabilidade e maior estabilidade quando comparada com a anfotericina B A sua penetração em córnea íntegra é baixa e a desepitelização pode aumentar a sua eficiência Mesmo sendo bem tolerada seu uso prolongado pode causar inflamação conjuntival e ceratite punctata Pirimidinas Dentre as pirimidinas a flucitosina é aquela que apresenta ação antifúngica sendo eficiente no tratamento por infecções causadas por Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Penicillium spp e Cladosporum spp Pode ser administrada topicamente em solução a 1 ou por via oral O tratamento prolongado pode resultar em resistência sendo indicado então associála a outro antifúngico Azóis Os azóis triazóis e imidazóis constituem um grupo de agentes fungistáticos sintéticos com amplo espectro de atividade Os representantes dos triazóis são fluconazol e itraconazol Os principais representantes dos imidazóis são cetoconazol miconazol clotrimazol econazol e tiabendazol O fluconazol é menos tóxico que o cetoconazol e apresenta boa penetração tecidual sendo eficaz contra candidíase criptococose e coccidioidomicose O itraconazol é hidrofílico e lipossolúvel e sua penetração tecidual não é tão boa quanto a do fluconazol Ceratites por Fusarium não responderam adequadamente ao tratamento com este medicamento Seu uso sistêmico deve restringirse apenas ao tratamento adjuvante de infecções oculares por leveduras O clotrimazol é encontrado na concentração de 1 Tem atividade antifúngica de amplo espectro principalmente contra espécies de Aspergillus Considerado tratamento de primeira escolha em áreas onde Aspergillus e Candida são causas comuns de micose ocular Não é efetivo contra Fusarium sp A toxicidade corneana está associada ao uso prolongado O miconazol é solúvel em água e pode ser administrado por via subconjuntival e tópica 1 no tratamento de ceratites causadas por Candida spp e Aspergillus spp Como a penetração do medicamento no epitélio corneano é baixa indicase a remoção do mesmo O econazol é clinicamente efetivo no tratamento de ceratites por vários fungos incluindo espécies de Fusarium O tiabendazol é encontrado nas concentrações de 4 a 10 em forma de colírio ou pomada podendo ser administrado também por via oral sendo eficaz no tratamento de ceratites por Fusarium e principalmente por Aspergillus Equinocandinas As equinocandinas que são lipopeptídios semissintéticos constituem a classe mais nova de agentes antifúngicos Agem inibindo de forma não competitiva a enzima 13βglucano sintase causando desequilíbrio osmótico e lise celular São representantes dessa classe de medicamentos a caspofungina a micafungina e a anidulafungina O Quadro 572 mostra os agentes antifúngicos de uso oftálmico e suas respectivas doses terapêuticas Antimicrobianos antivirais Os antivirais podem ser classificados em análogos da pirimidina idoxuridina vidarabina e trifluridina e análogos da purina aciclovir ganciclovir e fanciclovir Os análogos da pirimidina são mais eficazes contra o herpesvírus felino que os análogos da purina Análogos da pirimidina Idoxuridina A idoxuridina 5iodo2desoxiuridina ou IDU é utilizada desde 1962 para tratamento de ceratite herpética na Medicina Humana Este medicamento inibe a incorporação da timidina no DNA viral fazendo com que os novos vírus formados a partir deste não sejam infecciosos Por ser pouco seletiva compromete também o DNA das células do hospedeiro o que explica a sua toxicidade É solúvel em água não apresentando boa difusão nas lesões mais profundas A resistência viral à IDU também é percebida quando não há melhora da lesão herpética 2 semanas após o tratamento Este medicamento é bem tolerado quando aplicado topicamente nos gatos contra o herpesvírus felino e deve ser administrado 5 a 6 vezesdia na forma de solução gel ou pomada 01 a 05 até 4 a 5 dias após término dos sintomas QUADRO 572 Agentes antifúngicos de uso oftálmico e suas respectivas doses terapêuticas Antifúngico Concentração Dose Anfotericina B 01 05 e 1 1 gota a cada hora durante o dia e a cada 2 a 4 h à noite Cetoconazol 1 a 5 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Clotrimazol 1 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Flucitosina 1 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Fluconazol 02 e 03 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Itraconazol 1 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Miconazol 1 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Natamicina pimaricina 1 a 5 1 gota de 4 a 6 vezesdia Nistatina 50000 e 100000 UIg 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Tiabendazol 4 a 10 colírio ou pomada 1 gota a cada hora nos primeiros dias reduzindo gradativamente até 1 gota 6 vezesdia Cerca de metade das cepas é resistente à flucitosina Vidarabina A vidarabina ou arabinosídeo de adenina AraA é indicada para tratar gatos com herpesvírus felino tipo 1 Feline Herpesvirus 1 FHV1 atua interferindo com as etapas iniciais da síntese do DNA viral É melhor tolerada que a trifluridina e pode ser indicada em casos de resistência à idoxuridina A apresentação é em forma de pomada a 3 Deve ser usada 5 a 6 vezesdia nos felinos acometidos pelo herpesvírus Trifluridina A trifluridina é também chamada de trifluorotimidina 5trifluorometil2desoxiuridina ou F3T Por ser hidrossolúvel e lipossolúvel apresenta melhor penetração através da córnea que a vidarabina e a idoxuridina Análoga da timidina precisa ser fosforilada pela timidinoquinase celular e viral para ser transformada em sua forma ativa trifosfato A trifluridina é o antiviral mais efetivo em estudos in vitro contra o herpesvírus felino Inibe a timidilato sintetase impedindo assim a síntese de DNA viral É utilizada em solução tópica a 1 4 a 6 vezesdia durante 21 dias É um medicamento caro pode causar irritação e após aberto necessita de refrigeração Apresenta menor toxicidade celular para o hospedeiro pois por inibição enzimática celular ocorre maior concentração do antiviral nas células infectadas que nas não infectadas Em tratamentos prolongados pode produzir reações adversas semelhantes às da idoxuridina porém de menor intensidade Análogos da purina Aciclovir O aciclovir 92hidroxietoximetilguanina é um análogo da guanosina que interfere na síntese de DNA viral sem interferir na síntese de DNA da célula do hospedeiro Pode ser usado por via oral intravenosa e tópica É indicado para tratar a infecção por FHV1 mas é considerado mais tóxico e menos efetivo quando comparado com o fanciclovir Para tratamento a infecção por herpesvírus canino Canine herpesvirus 1 CHV 1 preconizase a dose de 20 mgkg cada 6 h por 7 dias O aciclovir tópico deve ser administrado 4 a 6 vezesdia durante 14 a 21 dias na forma de pomada a 3 Ganciclovir O ganciclovir 913desidróxi2propóximetilguanina ou DHPG é muito semelhante ao aciclovir em relação ao mecanismo de ação Sua eficácia tolerância e penetração intraocular têm sido demonstradas em estudos experimentais de ceratite herpética em coelhos O ganciclovir em forma de gel é eficaz contra FHV1 in vitro e tem sido empregado na clínica de felinos com resultados satisfatórios Fanciclovir O fanciclovir FCV é um derivado sintético acíclico da guanina é um profármaco sendo rapidamente convertido no organismo no agente antiviral penciclovir PCV É usado principalmente nos pequenos animais para tratar o herpesvírus Quando administrado por via oral apresenta melhor absorção que o aciclovir convertendose em penciclovir com biodisponibilidade absoluta de 77 Sua dose para os felinos é de 40 mg 3 vezesdia por no mínimo 7 dias e para os cães a dose ainda não está perfeitamente estabelecida É eliminado por via renal portanto ajuste na dose é necessário em pacientes com função renal comprometida Interferona As interferonas são citocinas liberadas por células de hospedeiros quando acometidos por infeções virais Acreditase que estas proteínas seriam capazes de diminuir a habilidade do vírus de infectar e se multiplicar Há dois grupos de interferonas classificados de acordo com sua origem a INFα INFβ e INFω produzidas pela maioria dos tipos celulares após infecção viral e b INFγ produzida por células natural killer Apesar de as interferonas serem degradadas no sistema gastrintestinal observaramse respostas imunológicas após sua absorção pela mucosa da orofaringe Têm sido empregadas a INFω felina e a INFα humana para o tratamento do herpesvírus felino tanto na forma tópica oral ou parenteral porém alguns estudos relatam a ineficácia desta terapia A dose indicada para INFα humana é de 25 U por via oral ao dia A dose recomendada para INFω felina quando administrada topicamente é de 10000 U a cada 12 h e 20000 U cada 24 h quando administrada por via oral Lisina A lisina é um aminoácido que parece suprimir a replicação viral quando há preponderância da lisina sobre a arginina sua administração em felinos portadores de herpesvírus tem sido amplamente estudada Alguns estudos relatam após administração oral melhoria dos sinais clínicos enquanto outros demonstram exacerbação destes sinais nos animais tratados Apesar desta grande variação e divergência dos resultados a maioria dos autores indica seu uso na dose de 250 ou 500 mg cada 12 h por via oral como aditivo à ração ou em bólus respectivamente A administração em bólus é mais vantajosa pois a maioria dos felinos infectados diminuem a ingestão alimentar reduzindo consequentemente a ingestão do suplemento O Quadro 573 apresenta os antivirais de interesse em Medicina Veterinária Antiglaucomatosos Considerase o glaucoma uma oftalmopatia para a qual não há cura mas sim controle por toda a vida do animal Por se tratar de uma doença com grande potencial para desenvolver cegueira vários são os tratamentos instituídos e muitos são os medicamentos utilizados na tentativa de se controlar esta enfermidade QUADRO 573 Agentes antivirais de interesse em Medicina Veterinária Antiviral Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Análogos da pirimidina Idoxuridina IDU Colírio gel ou pomada oftálmica a 01 e 05 5 a 6 vezesdia por 21 dias Manter por 4 a 5 dias após remissão dos sintomas Disponível manipulado Trifluridina trifluorotimidina Colírio ou pomada a 1 4 a 6 vezesdia por 21 dias Viroptic Zost Vidarabina AraA Pomada a 3 5 a 6 vezesdia por 21 dias ViraA Análogos da guanosina Aciclovir Pomada a 3 ou comprimidos de 200 e 400 mg 4 a 6 vezesdia por 14 a 21 dias para felinos 20 mgkg VO 4 vezesdia durante 7 dias para cães Zovirax Fanciclovir Comprimidos de 125 e 500 mg 40 a 90 mgkg VO 3 vezesdia mínimo 7 dias Penvir Ganciclovir Gel oftálmico a 015 4 a 6 vezesdia por 21 dias Virgan VO via oral A principal manifestação clínica do glaucoma é o aumento da pressão intraocular que resulta em lesão retiniana e no nervo óptico que se não for controlada resulta em cegueira Sabese que a pressão intraocular maior ou igual a 50 mmHg causa danos irreversíveis ao nervo óptico em poucas horas Assim sendo o glaucoma agudo é considerado uma urgência e o animal deve ser prontamente medicado A farmacoterapia é baseada tanto na diminuição da produção do humor aquoso pelo corpo ciliar como também no aumento do fluxo de saída pela rede trabecular e vias uveoesclerais sendo o principal objetivo a redução da pressão intraocular a valores menores ou iguais a 25 mmHg São cinco grupos de medicamentos que atuam na redução da pressão intraocular agentes colinérgicos ou colinomiméticos ou parassimpatomiméticos agonistas alfaadrenérgicos inibidores da anidrase carbônica análogos de prostaglandina e agentes osmóticos Agentes colinérgicos Esses agentes por produzirem respostas biológicas semelhantes às da acetilcolina são também conhecidos como colinomiméticos parassimpatomiméticos agonistas colinérgicos ou mióticos Os agentes colinérgicos melhoram o escoamento do humor aquoso por contração da musculatura ciliar Figura 571 e são classificados em diretos que imitam a ação da acetilcolina e indiretos que agem inibindo a ação da acetilcolinesterase enzima que degrada a acetilcolina para detalhes veja Capítulo 6 Dentre os parassimpatomiméticos de ação direta estimula diretamente os receptores colinérgicos o mais conhecido é a pilocarpina que pode ser encontrada em colírios a 1 2 e 4 A miose ocorre após 10 a 15 min de instilação do medicamento Já foi muito utilizado mas atualmente sua indicação está restrita Outro parassimpatomimético de ação direta é o carbacol que possui a característica de ser resistente a hidrólise pela acetilcolinesterase para detalhes veja Capítulo 6 É geralmente empregado em solução oftálmica a 001 intracameral na prevenção do glaucoma após cirurgia de facoemulsificação resultando em rápida miose Dentre os parassimpatomiméticos de ação indireta os quais inibem a acetilcolinesterase têmse os inibidores reversíveis da enzima como o demecário e inibidores irreversíveis como o organofosforado ecotiofato ambos são pouco usados em Medicina Veterinária O brometo de demecário é um potente inibidor da acetilcolinesterase de ação extremamente longa e com mais efeitos tóxicos pode ser usado no tratamento de glaucoma primário em cães Aplicado topicamente ele produziu miose e diminuição da pressão intraocular por período prolongado em Beagles normotensivos e glaucomatosos Entre os efeitos colaterais incluemse espasmos ciliares e congestão vascular Agentes adrenérgicos Os agentes adrenérgicos empregados como antiglaucomatosos são aqueles que reduzem a produção de humor aquoso atuando como agonista de receptores alfaadrenérgicos ou bloqueando os receptores beta adrenérgicos Como agonistas alfaadrenérgicos têmse apraclonidina brimonidina epinefrina e dipivefrina Os agentes bloqueadores betaadrenérgicos são representados por timolol betaxolol nipridilol e levobunolol A apraclonidina é um potente e seletivo α2agonista muito usado em seres humanos Em cães seu uso é limitado devido aos seus efeitos colaterais como bradicardia salivação êmese blefarospasmo e palidez conjuntival A brimonidina é um agonista dos receptores α2adrenérgicos sendo 28 vezes mais seletiva para esses receptores comparativamente à apraclonidina Em cães glaucomatosos induz significativa diminuição da pressão intraocular miose e redução da frequência cardíaca Aconselhase buscando melhores resultados associação com outro medicamento hipotensor O timolol é um bloqueador betaadrenérgico não seletivo sendo o agente adrenérgico mais usado na Medicina Veterinária Está disponível nas concentrações 025 e 05 e pode ser utilizado em cães a cada 8 ou 12 h Os principais efeitos colaterais do timolol estão relacionados aos seus efeitos cardiorrespiratórios tais como bradicardia arritmia síncope decréscimo da função do miocárdio broncospasmo e obstrução das vias respiratórias O betaxolol é um bloqueador seletivo para receptores β1adrenérgico alguns estudos associaram seu uso ao desenvolvimento de ceratoconjuntivite seca e irritação da superfície ocular em alguns cães e por isso não é usado frequentemente Inibidores da anidrase carbônica Os inibidores da anidrase carbônica constituem um importante grupo de medicações utilizadas para o tratamento clínico do glaucoma por diminuírem a produção do humor aquoso A enzima anidrase carbônica está localizada no epitélio ciliar não pigmentado onde o humor aquoso é produzido Esta enzima catalisa a transformação de bicarbonato e íons hidrogênio em água e dióxido de carbono Os íons bicarbonato são transportados juntamente com o cátion sódio para a câmara posterior do bulbo ocular estabelecendo um gradiente osmótico e fazendo com que haja um influxo de água para a câmara anterior Assim a inibição desta enzima resulta em diminuição da produção do humor aquoso Devido à presença da enzima anidrase carbônica também nas células tubulares renais a utilização sistêmica dos inibidores da anidrase carbônica tais como acetazolamida diclorfenamida e metazolamida pode resultar em acidose metabólica dispneia hipopotassemia êmese diarreia letargia e incoordenação motora Assim a utilização destes medicamentos em Medicina Veterinária está sendo cada vez menor e são recomendados apenas para terapia de urgência no glaucoma agudo dos cães Seu uso em gatos não é recomendado devido à intensidade dos efeitos colaterais nesta espécie Dentre os inibidores tópicos da anidrase carbônica têmse a dorzolamida e a brinzolamida que quando aplicadas topicamente podem diminuir de 15 a 30 a pressão intraocular em cães glaucomatosos A dorzolamida na forma de cloridrato e na concentração de 2 mostra eficiência em reduzir a produção de humor aquoso diminuindo a pressão intraocular quando administrada a intervalos regulares de 8 h em cães e gatos podendo ser indicada como terapia de primeira escolha Seus efeitos colaterais incluem desconforto na instilação e blefarite que é resolvida após a descontinuação do tratamento A associação do cloridrato de dorzolamida a 2 com o maleato de timolol a 05 apresenta efeito aditivo em cães glaucomatosos A brinzolamida a 1 também reduz a pressão intraocular em cães e por ter pH mais próximo da neutralidade pH 75 resulta em menos desconforto ao paciente quando comparada com a dorzolamida pH 56 Análogos de prostaglandina Análogos de prostaglandina derivados da prostaglandina F2a PGF2a são muito importantes no tratamento do glaucoma pois diminuem a pressão intraocular aumentando o escoamento do humor aquoso pela via uveoescleral como exemplos têmse o latanoprosta e o travoprosta Há ainda o bimatoprosta a 003 que é um prostanoide seletivo para receptores específicos da prostaglandina F e quando instilado topicamente é biotransformado em prostaglandina As prostaglandinas ativam o sistema adenilato ciclase remodelando a matriz extracelular do músculo ciliar da íris aumentando a drenagem uveoescleral Eles são preferidos para o manejo do glaucoma primário pois têm efeito hipotensor ocular superior ao de outros medicamentos Também oferecem vantagens por serem rapidamente biotransformados e não causarem efeitos adversos cardiopulmonares O latanoprosta a 0005 é efetivo na redução da pressão intraocular em olhos de cães normais ou glaucomatosos Instilação única diária do latanoprosta deve ser feita à noite com objetivo de minimizar flutuação da pressão intraocular durante o dia Melhores resultados no que se refere à diminuição da pressão intraocular são encontrados em cães tratados 2 vezesdia quando comparados com dose única diária diferentemente do que ocorre com o homem O aumento da frequência do tratamento para 3 vezesdia não obteve resultados satisfatórios na redução da pressão intraocular e ocasionou hiperemia conjuntival e miose mais acentuada A hiperemia conjuntival constitui um dos efeitos colaterais mais comumente relatados ocorrendo em maior intensidade com o travaprosta a 0004 comparativamente aos outros análogos das prostaglandinas Estudo demonstrou que a hiperemia conjuntival é decorrente da liberação de óxido nitroso endotelial e não por eventos inflamatórios relacionados à ação mediadora da inflamação pelas prostaglandinas Outros efeitos colaterais como hiperpigmentação da pálpebra e da íris não foram observados em animais A unoprostona é um docosanoide que a despeito de apresentar estrutura semelhante à da prostaglandina F2a possui baixa afinidade por receptores prostanoides F PF Este medicamento é capaz de reduzir a pressão intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso pela via convencional via ângulo iridocorneal e pela via não convencional via uveoescleral Em cães glaucomatosos na concentração de 015 a unoprostona foi capaz de reduzir significativamente a pressão intraocular quando instilada a intervalos de 12 h produzindo miose de longa duração Análogos das prostaglandinas não são indicados em pacientes com glaucoma secundário à uveíte visto que o humor aquoso nessas condições é já rico em prostaglandinas Desaconselhase seu uso em pacientes afácicos pseudofácicos ou com luxação anterior da lente por serem potencialmente mióticos podendo ocasionar bloqueio pupilar agudo e encarceramento do vítreo Agentes hiperosmóticos São medicamentos utilizados para baixar a pressão intraocular a curto prazo ou em uma emergência como no glaucoma agudo Esta redução da pressão intraocular ocorre por diminuir o volume vítreo Podem ser administrados por via oral glicerol ou intravenosa manitol O manitol a 20 1 a 2 gkg em 20 a 30 min é o mais utilizado e se administrado rapidamente pode ocasionar êmese A pressão intraocular começa a baixar após 15 min da administração e pode ser utilizado com segurança na maioria dos animais Cuidados extras devem ser tomados em pacientes cardiopatas com doença renal e desidratados O glicerol a 50 é um agente osmótico oral e pode ser administrado na dose de 14 gkg É rapidamente absorvido no trato gastrintestinal e também pode causar êmese além da hiperglicemia Estes agentes hiperosmóticos reduzem a pressão intraocular por 4 a 6 h após aplicação Para que seu efeito seja potencializado é necessária restrição hídrica por 4 h Agentes neuroprotetores Os agentes neuroprotetores são essenciais para evitar a morte das células ganglionares da retina e constituem uma terapia adicional no tratamento do glaucoma Estudos revelam que concentração elevada de glutamato e da enzima óxido nítrico sintetase estão envolvidos com a necrose e apoptose das células ganglionares da retina e posterior atrofia do nervo óptico Sabese que o aumento do glutamato causa ativação dos receptores NmetilDaspartato NMDA já detectado em células ganglionares Assim agentes capazes de bloquear os receptores NMDA podem prevenir a ação do glutamato liberado ou de substâncias que interferem na cascata de eventos que leva à morte celular Quando há ativação de receptores NMDA seguese influxo exagerado de cálcio para o interior da célula produção de radicais livres e aumento da síntese de óxido nítrico há também ativação de enzimas intracelulares como caspases e DNAses que promovem a destruição do material nucleico culminando em morte celular Portanto substâncias químicas bloqueadoras dos canais de cálcio inibidores da enzima óxido nítrico sintetase antioxidantes agentes que melhorem a circulação sanguínea no disco óptico poderiam desempenhar um papel neuroprotetor evitando a morte celular por apoptose Dentre os medicamentos neuroprotetores mais empregados têmse brinzolamina e dorzolamida que melhoram o fluxo sanguíneo para a papila óptica Outro medicamento neuroprotetor empregado em animais glaucomatosos é o anlodipino que atua como bloqueador dos canais de cálcio O Quadro 574 apresenta os medicamentos mais utilizados no tratamento de glaucoma em cães Antiinflamatórios Os antiinflamatórios são divididos em dois grupos antiinflamatórios esteroidais corticosteroides e anti inflamatórios não esteroidais AINEs ambos têm sido usados tópica e sistemicamente para controlar a inflamação ocular e dos anexos Antiinflamatórios esteroidais Os corticosteroides ou corticoides que são hormônios de natureza esteroídica produzidos na porção cortical das glândulas adrenais foram introduzidos na Medicina em 1949 para tratar um paciente com artrite reumatoide Desde então suas indicações aumentaram tendo hoje aplicabilidade clínica em várias áreas inclusive na Oftalmologia QUADRO 574 Medicamentos utilizados no tratamento de glaucoma em cães Princípio ativo Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Agonistas alfaadrenérgicos Apraclonidina Colírio a 5 Iopidine Brimonidina Colírio a 015 e 02 1 gota 3 vezesdia Alphagan p Tartarato de brimonidina Dipivefrina Colírio a 01 e 05 1 gota 2 a 3 vezesdia Propine Epinefrina Colírio a 1 e 2 Inibidores da anidrase carbônica Acetazolamida Comprimido de 250 mg 10 a 25 mgkg VO 2 a 3 vezesdia Diamox Brinzolamida Colírio a 1 1 gota 2 a 3 vezesdia Azopt Combigan Dorzolamida 2 1 gota 2 a 3 vezesdia Cosopt Trusopt Bloqueadores betaadrenérgicos Betaxolol Colírio a 025 e 05 1 gota 2 a 3 vezesdia Betoptic Betoptic S Presmin Timolol Gel a 01 colírio a 025 e 05 1 gota 2 a 3 vezesdia Nyolol gel Glaucotrat Timoptol Glautimol Análogos da prostaglandina Bimatoprosta Colírio a 001 e 003 1 gota 1 vezdia Ganfort Lumigan Latanoprosta Colírio a 0005 1 gota 1 a 3 vezesdia Xalatan Xalacon Travoprosta Colírio a 0004 1 gota 1 a 3 vezesdia Travatan Unoprostona Colírio a 012 1 gota 2 vezesdia Rescula Agentes hiperosmóticos Glicerol Solução a 50 14 gkg VO Manitol Solução a 20 1 a 2 gkg IV 15 a 20 min Agente colinérgico Pilocarpina Colírio a 1 2 e 4 1 gotah agudo 3 a 4 vezesdia Pilocarpina Pilocan Isopto Carpine Agente neuroprotetor Anlodipino Comprimido de 25 mg 5 mg 10 mg 25 mgcão ou 01 mgkg 1 vezdia VO Nicord Norvasc IV via intravenosa VO via oral Associação com timolol 05 Os corticosteroides são capazes de reduzir infiltração de células inflamatórias exsudação permeabilidade vascular e neovascularização por inibirem a síntese do ácido araquidônico para detalhes veja Capítulo 21 Estes medicamentos que são empregados por via tópica ou sistêmica retardam a cicatrização potencializam o risco de infecção e aumentam a atividade da colagenase e por essas razões são contraindicados em pacientes com ceratites ulcerativas contaminadas ou complicadas É importante salientar que principalmente nos equinos tratamento prolongado com antiinflamatório esteroidal predispõe à ceratite fúngica por interferir na imunidade local Formação de catarata decorrente do uso de corticosteroides como acontece com o ser humano não está bem documentado nos pequenos animais Em gatos conseguiuse produzir experimentalmente a catarata após administração tópica de dexametasona ou prednisolona Já o aumento da pressão intraocular foi observado em gatos saudáveis e em Beagle com glaucoma primário de ângulo aberto medicados topicamente com dexametasona e prednisolona Encontramse disponíveis para aplicação de corticosteroides tópicos oftálmicos dexametasona prednisolona betametasona fluormetolona hidrocortisona rimexolona e loteprednol A escolha do corticosteroide adequado para tratamento oftalmológico depende tanto da sua potência como da capacidade de penetração corneana As formulações em acetato e álcool têm melhor penetração no epitélio íntegro pois têm solubilidade bifásica os fosfatos penetram melhor no epitélio lesado Após uso prolongado a dose deve ser reduzida gradualmente e nunca se deve fazer a interrupção do tratamento de forma abrupta A prednisolona é um efetivo antiinflamatório no tratamento tanto de afecções intraoculares como extraoculares Pode ser formulado para uso tópico oftálmico como acetato suspensão ou fosfato solução na concentração de 012 a 1 e associado a vários antimicrobianos O acetato de prednisolona é o mais potente e o que tem maior penetração intraocular mesmo em animais que apresentam epitélio corneano íntegro sendo eficaz no controle da inflamação a hidrocortisona é a menos potente e a que apresenta pior penetração intraocular A dexametasona e a betametasona têm potência semelhante sendo esta inferior à da prednisolona O acetato de prednisolona é amplamente indicado para animais submetidos à excisão cirúrgica de catarata Estudo comparativo realizado em cães submetidos à facoemulsificação que foram tratados na véspera ou 7 dias antes da cirurgia comprovou que o tratamento prévio de 1 semana com acetato de prednisolona a 1 resultou em aumento da pressão intraocular e não diminuiu a inflamação póscirúrgica sugerindo que os cães sejam pré medicados próximo à cirurgia A dexametasona está disponível comercialmente na forma de suspensão de fosfato dissódico a 01 associado ou não a antimicrobianos na forma de suspensão ou pomada porém tem menor penetração ocular em córneas íntegras quando comparada com a prednisolona A hidrocortisona não tem boa penetração ocular e deve ser indicada para tratamento de doenças de superfície ocular Outro antiinflamatório esteroidal utilizado topicamente é a fluormetolona que por ter menor potência anti inflamatória quando comparada com prednisolona e dexametasona é indicada para inflamações de baixa gravidade Existem vários antiinflamatórios esteroidais empregados sistemicamente quer por via oral ou injetável com tempo de duração variável curta média e longa duração A hidrocortisona é o que tem menor tempo de ação De ação intermediária têmse prednisona prednisolona metilprednisolona e triancinolona Com longo tempo de duração têmse flumetasona dexametasona e betametasona Os Quadros 575 e 576 apresentam os principais agentes antiinflamatórios esteroidais de uso tópico e oral respectivamente empregados em Oftalmologia Antiinflamatórios não esteroidais Os antiinflamatórios não esteroidais AINEs são indicados pela capacidade que têm de inibirem as prostaglandinas que são os principais mediadores de inflamação intraocular pois inibem a atividade da enzima ciclooxigenase Ao contrário dos corticosteroides esses medicamentos não agem na fosfolipase A e nem na lipooxigenase que geram os leucotrienos os quais estão envolvidos na resposta inflamatória para detalhes veja Capítulo 20 QUADRO 575 Agentes antiinflamatórios esteroidais de uso tópico em Oftalmologia Princípio ativo Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Betametasona Solução otooftálmica a 01 1 gota 3 a 4 vezesdia se necessário a dose pode ser aumentada para até 1 gota a cada h Garasone Gentacort Dexametasona Colírio e pomada oftálmica a 005 e 01 1 gota 3 a 6 vezesdia Dexaminor Maxidex Minidex Fluometolona Colírio a 010 e 025 1 gota 2 a 4 vezesdia se necessário a dose pode ser aumentada para até 1 gota a cada h Florate Flumex Flutinol Hidrocortisona Pomada oftálmica a 1 Aplicar 3 a 4 vezesdia Keravit Loteprednol Colírio a 02 e 05 1 gota 4 vezesdia se necessário a dose pode ser aumentada para até 1 gota a cada h Alrex Loteprol Prednisolona Colírio a 012 e 1 1 gota 2 a 4 vezesdia Pred Fort Predmild Oftpred Ster Rimexolona Colírio a 1 1 gota 4 vezesdia se necessário a dose pode ser aumentada para até 1 gota a cada h Vexol Associação com gentamicina Tratamento não deve ser interrompido abruptamente devendose reduzir a dose gradualmente QUADRO 576 Agentes antiinflamatórios esteroidais orais empregados em Oftalmologia Princípio ativo Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Betametasona Comprimido de 05 mg e 2 mg Celestone Dexametasona Comprimido de 05 mg 075 mg e 4 mg 01 a 02 mgkg 1 vezdia Decadron Prednisolona metabólito ativo da prednisona Comprimido de 5 mg 2 a 3 mgkg 1 vezdia ou em dias alternados em doses decrescentes Deltacortril Prednisona Comprimido de 5 mg e 20 mg 2 mgkg 2 vezesdia imunossupressão ou 05 a 1 mgkg em manhãs alternadas uso prolongado Meticorten Triancinolona Tablete de 4 mg e 8 mg Ledercort Não disponível no Brasil O uso tópico dos AINEs na Oftalmologia tem como objetivos principais manter a dilatação pupilar durante a cirurgia de catarata controlar a inflamação pósoperatória da facectomia e tratar doenças inflamatórias leves do segmento anterior Como efeito colateral eles apresentam um risco potencial de elevação da pressão intraocular no pósoperatório A maioria dos oftalmologistas veterinários receitam AINEs sistêmicos para tratar uveíte quando o tratamento com corticosteroide é contraindicado em razão de o paciente ser diabético quadro infeccioso ou antes da cirurgia de catarata almejando a manutenção da midríase Os AINEs administrados topicamente são diclofenaco de sódio cetorolaco de trometamina flurbiprofeno bronfenaco indometacina pranoprofeno e nepafenaco Diclofenaco e flurbiprofeno têm efeitos clínicos semelhantes Uma das indicações do diclofenaco é para combater a inflamação no pósoperatório de facectomia O flurbiprofeno é indicado para a inibir a miose transoperatória e é o AINE com menor potencial de aumento da pressão intraocular Como efeito colateral esse medicamento pode causar redução da cicatrização estromal Nepafenaco e bronfenaco ambos medicamentos mais recentes são mais potentes que os anteriores Estudos revelam que a ação do bronfenaco é semelhante à do acetato de prednisolona em cães Podem ser utilizados 3 a 4 vezesdia e administrados conjuntamente com antiinflamatórios esteroidais Nepafenaco e diclofenaco foram mais eficazes que o pranoprofeno no controle da produção de prostaglandina E2 em estudo experimental realizado em cães com uveíte induzida Cetorolaco de trometamina 04 administrado 4 vezesdia resultou em níveis adequados na câmara anterior objetivando controlar a inflamação e a dor mostrando superioridade ao comparar com o bronfenaco 009 em estudo em seres humanos Indometacina menos utilizada atualmente tem como objetivo inibir a miose intraoperatória e controlar inflamação em cirurgias de catarata Estudo realizado em coelhos submetidos à facoemulsificação comprovou que o nepafenaco controlou a inflamação de maneira eficiente pois inibiu aumento dos níveis da prostaglandina E2 manteve níveis satisfatórios de ácido ascórbico e controlou adequadamente a pressão intraocular além de não provocar efeitos colaterais tendo efeito semelhante à dexametasona na inibição dos sinais de inflamação Os antiinflamatórios mais utilizados na terapia sistêmica em Medicina Veterinária são flunixino meglumina cetoprofeno carprofeno meloxicam tepoxalina e firocoxibe podem ser associados ou não à terapia tópica e aos corticosteroides A associação sistêmica é recomendada em casos de iridociclites graves Os efeitos colaterais devem ser considerados principalmente quanto à predisposição individual às ulcerações gastrintestinais Além disso seu uso é contraindicado em animais com função renal prejudicada e distúrbios de coagulação A flunixino meglumina tem se mostrado efetiva no controle da inflamação ocular na inibição da neovascularização corneana no controle da uveíte secundária ou não a procedimento cirúrgico na manutenção da pressão intraocular bem como na redução da concentração de prostaglandinas no humor aquoso O firocoxibe é um novo AINE potente desenvolvido especificamente para uso veterinário tem entre 350 e 430 vezes maior seletividade para a ciclooxigenase 2 COX2 em ensaio in vitro no sangue total canino A tepoxalina inibe a ciclooxigenase e a 5lipooxigenase estudos préclínicos mostraram que é um medicamento com alta segurança gastrintestinal Estudo comparativo entre três AINEs administrados sistemicamente realizado em cães submetidos à facoemulsificação concluiu que carprofeno e tepoxalina foram mais eficazes que o meloxicam O cetoprofeno é um dos AINEs mais potentes para o controle da dor atuando rapidamente na analgesia e redução de edema sendo considerado cem vezes superior à fenilbutazona ou ao ácido acetilsalicílico Possui ação condroprotetora já que a maioria dos antiinflamatórios diminui a síntese de proteoglicanos e acelera a destruição das cartilagens articulares para detalhes veja o Capítulo 20 Também é efetivo na dor pós operatória nos animais sendo bem tolerado pelos mesmos quando administrado na dose recomendada O cetoprofeno pode ser empregado no tratamento da inflamação dor febre e dor pósoperatória sendo seguro e efetivo para cães e gatos No que concerne aos AINEs seletivos para COX2 em Oftalmologia Veterinária relatouse a eficácia do carprofeno em reduzir a inflamação intraocular na ordem de 68 quando empregado pela via oral em uveítes experimentalmente induzidas pela pilocarpina em cães Estudo recente comprovou a eficácia do medicamento em diminuir os níveis de prostaglandina E no humor aquoso de cães submetidos a paracentese experimental A concentração de proteínas do humor aquoso contudo não tendeu a se alterar Pesquisas através das quais se avaliou a integridade da barreira hematoaquosa em cães submetidos à paracentese experimental tratados com carprofeno pela via oral ratificaram esses achados Cães diabéticos com frequência desenvolvem catarata mesmo quando o controle glicêmico é instituído neles o uso de antiinflamatórios esteroidais é desaconselhável por seus reconhecidos efeitos colaterais obrigando à utilização de medicamentos não esteroidais Vários estudos demonstraram aumento da eficácia ao tratar animais facectomizados com associação de corticosteroide e AINEs Os Quadros 577 e 578 apresentam os principais AINEs de uso tópico e oral respectivamente empregados em Oftalmologia Colírios anestésicos A administração tópica de colírios anestésicos é em geral utilizada para facilitar o diagnóstico durante o exame clínico como tonometria citologia da córnea e conjuntiva e também no auxílio terapêutico como remoção de corpo estranho e injeção intracameral O anestésico tópico à base de proparacaína a 05 Anestalcon é o mais utilizado na Oftalmologia Veterinária pelo seu baixo índice de efeitos adversos A eficácia desta medicação já foi estudada na administração de única gota e de múltiplas gotas O tempo de anestesia tópica com proparacaína a 05 é de 45 min com ação máxima em 10 a 15 min podendo ser prolongado na administração de múltiplas gotas no protocolo de uma gota após um minuto da primeira com intervalo de 1 min entre elas A ação dos colírios anestésicos em tornar a córnea e conjuntiva insensível ocorre por meio do controle da geração e propagação de potenciais de ação dos nervos sensoriais localizados na córnea e no epitélio conjuntival pela mediação da voltagem dos canais de cálcio e sódio dos axônios os quais resultam no bloqueio transiente do influxo de sódio Os anestésicos locais consistem em um anel aromático lipofílico e um grupo amino hidrofílico ligados por éster ou amido Na Oftalmologia as preparações amido são usadas com anestésico local na forma injetável como a lidocaína e bupivacaína e as éster são usadas como anestésico tópico na forma de colírio como a própria proparacaína a 05 Outros anestésicos tópicos benoxinato ou oxibuprocaína e tetracaína também já foram estudados e mostraram eficácia semelhante à da proparacaína A ação anestésica de uma gota destes colírios oxibuprocaína a 04 e tetracaína a 1 iniciase após 1 min da sua aplicação e se mantém por 15 a 50 min porém há relato de efeito adverso no uso da tetracaína formulação comercial tetracaína a 1 com fenilefrina a 01 em que cães apresentaram quemose bilateral Midriáticos e cicloplégicos Os midriáticos são medicamentos que direta ou indiretamente dilatam a pupila e se além disso paralisam o músculo ciliar inibindo a acomodação visual são chamados de cicloplégicos A ação desses medicamentos pode ocorrer por atuação como antagonista colinérgico ou agonista adrenérgico São amplamente utilizados na Oftalmologia para fins de diagnóstico e auxílio no tratamento de algumas oftalmopatias São exemplos de antagonistas colinérgicos medicamentos parassimpatolíticos a tropicamida a atropina e o cloridrato de ciclopentolato são capazes de causar midríase e cicloplegia devido ao bloqueio do estímulo para o esfíncter da íris e do músculo ciliar A fenilefrina e a epinefrina são agentes adrenérgicos medicamentos simpatomiméticos que estimulam a contração do músculo dilatador da íris resultando em apenas midríase QUADRO 577 Agentes antiinflamatórios não esteroidais de uso tópico em Oftalmologia Princípio ativo Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Bronfenaco Colírio a 009 Bromfenac Diclofenaco sódico Colírio a 01 pomada oftálmica 1 gota 2 a 5 vezesdia Diclogenon Still Voltaren Maxilerg Flurbiprofeno Colírio a 003 1 gota 2 a 4 vezesdia Ocufen Indometacina Colírio a 1 1 gota 4 vezesdia Indocid Nepafenaco Colírio a 010 1 gota 3 vezesdia Nevanac Trometamina cetorolaco de Colírio a 04 e 05 1 gota 4 vezesdia Acular Cetrolac QUADRO 578 Agentes antiinflamatórios não esteroidais orais empregados em Oftalmologia Princípio ativo Concentração Dose Especialidades farmacêuticas Carprofeno Comprimido de 25 75 e 100 mg 22 mgkg 2 vezesdia ou 44 mgkg 1 vezdia Carproflan Rimadyl Cetoprofeno Compromido de 5 10 20 50 100 e 200 mg 1 mgkg 1 vezdia 3 a 5 dias Profenid Ketofen Ketoflex Firocoxibe Comprimido de 57 e 227 mg 5 mgkg 1 vezdia Previcox Flunixino meglumina Comprimido de 5 10 e 20 mg injetável 025 a 04 mgkg 2 a 4 vezesdia 3 a 5 dias Banamine Meloxicam Comprimido de 1 2 6 75 e 15 mg 01 a 02 mgkg 1 vezdia Maxican Meloxivet Tepoxalina Pastilha de 50 100 e 200 mg 10 mgkg 1 vezdia Zubrin Nos animais domésticos o efeito da cicloplegia é utilizado principalmente para diminuir a dor ocular resultante do espasmo do corpo ciliar induzido por ceratites ulcerativas ou uveítes O efeito midriático destas medicações é utilizado principalmente para fins de diagnóstico tratamento précirúrgico para cirurgia intraocular como facectomia tratamento de uveíte e prevenção de sinequias A escolha do midriático e cicloplégico depende de cada caso principalmente pelas diferentes características farmacodinâmicas e efeitos secundários das medicações Quando comparados a tropicamida de uso tópico é menos potente tem rápido início de ação e duração mais curta do que a atropina ou cloridrato de ciclopentolato A tropicamida devido à sua duração relativamente curta induz midríase em 30 min e pode durar por até 12 h e seu efeito cicloplégico leve é usada principalmente para avaliação de fundo de olho e tratamento précirúrgico mas raramente para controle da dor A atropina e o cloridrato de ciclopentolato são em geral empregados no tratamento da dor Estes medicamentos induzem midríase em 1 h e 45 min com duração de 96 a 120 h e 60 h respectivamente Os efeitos secundários mais relacionados aos midriáticoscicloplégicos são o aumento da pressão intraocular e a diminuição da produção de lágrima Estudos em felinos não mostraram nenhuma alteração relacionada ao aumento da pressão intraocular ou manifestações sistêmicas com o uso de tropicamida a 05 Já com aplicação tópica de atropina a 1 ciclopentolato a 1 e tropicamida a 05 produziram aumento da pressão intraocular Este aumento pode ou não ter significado clínico porém é importante fazer o controle deste aumento em casos individuais após a administração do midriático particularmente a atropina O uso tópico de tropicamida a 05 em vez de tropicamida a 10 é recomendado em gatos porém a associação de uma medicação para produção de lágrima antes da administração da tropicamida é igualmente indicada independentemente da sua concentração uma vez que a produção de lágrima pode ser comprometida Já em cães não se observou alteração na produção lacrimal com o uso desta medicação A fenilefrina induz uma boa midríase além da vasoconstrição conjuntival Existe no mercado nas concentrações de 25 e 10 para que se obtenha um tempo maior de ação vale associála a um parassimpatolítico A epinefrina pode ser empregada pela via intraocular para obter midríase durante procedimento cirúrgico ou para conter hemorragia intraocular ou extraocular pois apresenta efeito vasoconstritor Corantes Diversos corantes são usados na Oftalmologia objetivandose principalmente o diagnóstico de afecções dos segmentos anterior e posterior do olho Auxiliam na identificação de células e outros componentes teciduais sendo também utilizados em procedimentos operatórios como em facetomias e cirurgias vitreorretinianas Dentre os diversos produtos disponíveis os corantes fluoresceína rosa bengala e verde de lissamina são os de uso mais rotineiro na avaliação da superfície ocular azul de toluidina pode ser útil na investigação de neoplasias de células escamosas e lesões préneoplásicas Para avaliação do segmento posterior e procedimentos cirúrgicos azul de tripano e indocianina verde são os mais empregados Os corantes podem ser classificados de acordo com características como pH solubilidade origem e capacidade de coloração relacionadas a sua estrutura química Fluoresceína e rosa bengala são corantes fluorescentes derivados de xantenos já o verde de lissamina não fluorescente originase de metano A fluoresceína é comercializada sob a forma de colírio com concentrações de 1 a 2 tiras impregnadas e solução injetável a 10 ou 20 A apresentação na forma de colírio pode sofrer contaminação por microrganismos como Pseudomonas aeruginosa e calicivírus felino As tiras originalmente apresentam coloração alaranjada tornandose verde fluorescente em pH alcalino como o da lágrima e solução fisiológica em pH ácido permanece alaranjada ou se torna amarelada A fluoresceína apresenta indicação de uso variado em Oftalmologia incluindose avaliação da superfície ocular principalmente da córnea estabilidade do filme lacrimal patência do ducto nasolacrimal e vascularização da retina e coroide Na avaliação da superfície ocular a utilização da fluoresceína permite detectar abrasões e ulcerações na córnea sua principal indicação bem como lesões no epitélio conjuntival em casos de ceratoconjuntivite seca sendo bem tolerada pelos pacientes O corante também é usado para determinar o tempo de quebra da lágrima indicativo da estabilidade e qualidade do filme lacrimal A fluoresceína é útil na determinação de perfurações da córnea mediante constatação de extravasamento de humor aquoso pela lesão teste de Seidel Para melhor visualização do fluxo de humor aquoso bem como de áreas coradas e pontos de ruptura do filme lacrimal recomendase o uso de luz azul e equipamentos para magnificação A instilação do corante na superfície ocular é indicada ainda para verificar a patência do ducto nasolacrimal no teste de Jones A análise dos vasos da retina e coroide no exame denominado angiografia consiste em mais uma indicação da fluoresceína a qual é utilizada sob a forma injetável por via intravenosa Outro corante a indocianina verde também permite a realização desse exame O corante rosa bengala é um derivado da fluoresceína sendo empregado na detecção de diversas oftalmopatias como ceratoconjuntivite seca ceratomicoses e ceratites herpética e puntata O produto é comercializado sob a forma de solução a 1 ou tiras Sua aplicação causa irritação na superfície ocular e desconforto sendo ainda tóxico para as células epiteliais A coloração com rosa bengala evidencia células epiteliais desvitalizadas degeneradas e filamentos de muco bem como células sadias não recobertas pelo filme lacrimal A intensidade de tingimento e também a toxicidade são dosedependentes O padrão de coloração obtido com o uso da solução de verde de lissamina assemelhase ao do rosa bengala especialmente na ceratoconjuntivite seca diferindo quanto a sua incapacidade de corar células sadias Como vantagem ressaltase ausência de irritação e desconforto com sua instilação O corante é comercializado sob a forma de tiras ou colírio a 1 Corantes como azul de tripano azul de bromofenol azul brilhante e indocianina verde são usados com o intuito de corar e assim facilitar a identificação de tecidos e estruturas em cirurgias intraoculares Nas facectomias o azul de tripano é o agente mais utilizado com o objetivo de corar a cápsula anterior do cristalino previamente à capsulorrexe Em cirurgias vitreorretinianas os corantes podem impregnar a hialoide posterior a membrana limitante interna da retina e membranas epirretinianas BIBLIOGRAFIA Abrams KL Medical and surgical management of the glaucoma patient Clinical Techniques in Small Animal Practice v 16 n 1 p 7176 Disponível em httplinkinghubelseviercomretrievepiiS1096286701800670 Acton 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fatores nutricionais as vitaminas também têm aplicações médico veterinárias relevantes para fins terapêuticos específicos prevenindo ou eliminando as condições de hipovitaminoses que podem ocorrer nos animais Por usa vez as necessidades fisiológicas de vitaminas sofrem variações em função de raça sexo idade porte peso corporal necessidades calóricas estados de prenhez e lactação entre outras características A carência ou desequilíbrio de vitaminas na dieta ou a sua absorção eou utilização inadequadas causam deficiências específicas chamadas de hipovitaminoses Além disso o organismo animal pode requerer maior quantidade de vitaminas em situações especiais como ocorre durante as fases de crescimento prenhez e lactação nos casos de infecções distúrbios de absorção por alterações do trato gastrintestinal destruição da biota intestinal por antibióticos e estados de convalescença aumento do esforço físico confinamento estresse induzido pelo manejo por condições ambientais adversas ou pela administração de medicamentos e outras condições fisiológicas ou patológicas durante as quais deverá ser adotado um tratamento específico com vitaminas específicas ou mesmo com complexos vitamínicos associados ou não a outros nutrientes No que se refere a certas espécies animais os ruminantes são altamente dependentes de todas as vitaminas mas os microrganismos presentes no rúmen são capazes de sintetizar algumas delas tornando esses animais menos dependentes da suplementação vitamínica exógena em relação aos não ruminantes em condições habituais essa suplementação consiste basicamente em vitaminas A e E exceto quando há alguma necessidade especial para esses ruminantes Por sua vez os peixes não são capazes de sintetizar vitaminas em quantidade suficiente razão pela qual o cultivo de peixes em sistema intensivo como de qualquer outro organismo aquático requer suplementação vitamínica em dietas balanceadas respeitandose sobretudo as particularidades das espécies cultivadas e as condições do cultivo As vitaminas são classificadas de acordo com a sua solubilidade em lipídios vitaminas lipossolúveis ou em água vitaminas hidrossolúveis Desta forma são classificadas como lipossolúveis as vitaminas A D E e K e como hidrossolúveis as vitaminas do complexo B B1 B2 B3 B5 B6 B7 B9 e B12 vitamina C e colina Além disso existem certas substâncias do tipovitaminas que embora não sejam classificadas como vitaminas verdadeiras apresentam as mesmas características e são agrupadas dentro do complexo B Entretanto as funções biológicas dessas substâncias ainda suscitam controvérsias Contudo apesar do seu importante papel fisiológico as vitaminas podem causar efeitos adversos quando consumidas ou administradas em excesso razão pela qual são estabelecidos limites de tolerância para cada uma delas A tolerância indica a quantidade ou o nível de vitamina necessário e seguro para prevenir ou tratar as deficiências nutricionais sem causar efeitos tóxicos para o organismo Por outro lado devese ressaltar que as vitaminas podem sofrer influência de outros componentes da dieta animal ou ainda de interações com medicamentos que eventualmente são utilizados para prevenir eou tratar doenças em geral essas interações com outras substâncias administradas aos animais podem resultar em antagonismos farmacológicos e prejuízo às funções dessas vitaminas Neste sentido o uso de vitaminas deve ser bastante criterioso observandose todos os fatores interferentes dentre eles as condições fisiopatológicas do animal no momento da sua prescrição terapêutica VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS O estudo das vitaminas lipossolúveis A D E e K iniciouse com a descoberta da vitamina A após observações experimentais realizadas em 1913 por McCollun e colaboradores A partir daí estudos foram desenvolvidos para se determinarem as quantidades dietéticas diárias recomendadas para cada uma destas vitaminas já que são as mais tóxicas para o organismo e frequentemente ocorre o seu uso abusivo na maioria das vezes sem prescrição médicoveterinária Uma das características marcantes das vitaminas lipossolúveis é sua boa capacidade de acumulação no organismo uma vez que sua eliminação é bastante lenta Sua absorção pelo organismo é paralela à absorção de gorduras sendo acelerada na presença dos ácidos biliares e dos produtos da digestão lipídica Por isso a administração excessiva de vitaminas lipossolúveis em particular de A e E pode causar efeitos adversos graves sobretudo em animais jovens ou lactentes razão pela qual a sua indicação terapêutica deve ser feita com extrema cautela Vitamina A Fontes principais A vitamina A préformada retinol é encontrada no fígado de peixes de água salgada e alimentos de origem animal como ovos leite integral e seus derivados Dentre os precursores da vitamina A os carotenoides principalmente o betacaroteno são encontrados em maior quantidade nos alimentos tais como os vegetais de cor amarela laranja ou verde frutas legumes e verduras e são convertidos em vitamina A na mucosa intestinal e no fígado por hidrólise enzimática O pasto verde é considerado uma fonte rica em betacaroteno enquanto o pasto seco e o feno apresentam baixos teores de betacaroteno Características físicoquímicas A vitamina A e o betacaroteno são extremamente sensíveis à oxidação que é acelerada pela luz calor ácidos e oxigênio Porém esta estabilidade aumenta na presença de substâncias antioxidantes É interessante destacar que os antioxidantes podem ser classificados como enzimáticos sintetizados pelo organismo e não enzimáticos devem ser ingeridos por meio de diversas fontes alimentares São relacionados como antioxidantes não enzimáticos as vitaminas A e o carotenoide betacaroteno E e C e os oligoelementos zinco cobre selênio e manganês Os efeitos antioxidantes envolvem a redução do estresse oxidativo por inibição da atividade de enzimas oxidantes ou seja minimizam os efeitos nocivos produzidos pelas reações de oxidação celular induzidas pelos radicais livres As vitaminas e os minerais que atuam como antioxidantes são relevantes na saúde e produção animal Funções fisiológicas A vitamina A é essencial na alimentação de mamíferos aves e peixes e tem importante função na visão retina no crescimento e na diferenciação celular do tecido epitelial no crescimento osteomuscular no desenvolvimento da estrutura e na qualidade do tecido queratinizado pele penas e chifres na hematopoese na imunidade na síntese de hormônios na reprodução espermatogênese e no desenvolvimento embrionário e fetal A vitamina A e os carotenoides são importantes para a manutenção da integridade das células hepáticas hepatócitos Também são importantes nas imunidades celular e humoral em parte pelo seu efeito antioxidante que ajuda a manter a integridade estrutural e funcional de importantes células do sistema imune Ainda essas vitaminas têm papel na regulação gênica na apoptose e na angiogênese reforçando sua atuação na imunidade e no câncer Neste sentido há evidências in vitro e in vivo de que a vitamina A iniba o crescimento de células tumorais malignas e prémalignas Estudos mostraram que os metabólitos e análogos da vitamina A retinoides foram capazes de inibir o desenvolvimento tumoral e os mecanismos que levam a essa atividade anticarcinogênica parecem estar relacionados com a sua capacidade de modular o crescimento a diferenciação e a apoptose de células normais prémalignas e malignas in vitro e in vivo Por sua ação antiproliferativa os retinoides são importantes na prevenção e terapêutica das neoplasias cervicais e também podem ajudar na recuperação e no controle da progressão de metástases quando o tumor é tratado cirurgicamente Mas por outro lado a vitamina A age como antagonista da vitamina D e pode levar a hipovitaminose D em animais com pequena reserva desta vitamina Vias de administração e absorção A vitamina A pode ser administrada por via oral parenteral ou tópica A via parenteral somente deverá ser utilizada quando da impossibilidade de administração oral e com propósito de tratamento e não de profilaxia A vitamina A quando administrada por via oral atinge níveis sanguíneos máximos em 5 h enquanto os carotenoides em 8 h Tais níveis diminuem à medida que estas substâncias se depositam no fígado A vitamina A e os carotenoides são absorvidos no intestino delgado sendo a absorção facilitada na presença de sais biliares gorduras proteínas e lipase pancreática A ação antioxidante dos sais biliares e dos tocoferóis vitamina E impede a oxidação da vitamina A e dos carotenoides evitando assim a sua destruição Os carotenoides só se tornam biologicamente ativos após sua conversão a retinol Os bovinos e as aves absorvem mais betacaroteno que os suínos e ovinos por isso apresentam gordura e plasma mais amarelados do que outros animais Distribuição biotransformação e eliminação Normalmente 80 da vitamina A ingerida são absorvidos e distribuídos por todo o organismo por meio da circulação A maior parte é armazenada nos hepatócitos suprindo as necessidades orgânicas por um período de 3 a 12 meses o restante conjugase com o ácido glicurônico e é eliminado pelas fezes ou sofre oxidação hepática e renal sendo eliminado pela urina Dos carotenoides ingeridos metade é transformada em retinol e a outra metade em ácido retinoico o qual não se armazena no fígado e é rapidamente biotransformado gerando subprodutos de biotransformação que são excretados na urina e nas fezes O leite materno contém concentrações suficientes de vitamina A para atender às necessidades diárias do lactente mas o colostro é mais rico em vitamina A que o próprio leite O betacaroteno não atravessa a placenta como ocorre com a vitamina A portanto vacas que no final da prenhez alimentamse apenas de pasto verde poderão ter filhotes com baixa reserva de vitamina A no fígado Hipovitaminose A A deficiência de vitamina A no ser humano e nos animais geralmente ocorre pelo consumo de dietas pobres em retinol ou betacaroteno como a ingestão pobre de leite integral ser humano e ingestão de pasto seco ou feno animais afecções hepáticas ou outros fatores que dificultam a absorção desta vitamina O quadro clínico mais importante da hipovitaminose A está relacionado ao retardo no crescimento intrauterino e pósnatal e à grande variedade de malformações congênitas Também são relevantes as alterações na visão imunidade e reprodução A deficiência de vitamina A pode causar anemia pois altera a mobilização do ferro no organismo e pode reduzir a concentração deste elemento e da ferritina no organismo A hipovitaminose A e a desnutrição proteica são mundialmente consideradas as mais graves deficiências nutricionais Estas deficiências levam primariamente a uma lesão reversível denominada cegueira noturna dificuldade de enxergar à meialuz desenvolvida tanto no ser humano quanto em animais e que pode evoluir para xeroftalmia espessamento e enrugamento da conjuntiva ocular e perfuração da córnea causando cegueira total lesão irreversível Podem ser observados ainda sintomas gerais como lesões de pele hiperqueratose folicular e pele áspera maior incidência de doenças respiratórias e parasitárias cálculos urinários distúrbios da reprodução infertilidade aborto reabsorção e malformação fetal atrofia glandular modelagem incorreta dos ossos e diminuição do apetite do ganho de peso e do crescimento A hipovitaminose A nos animais pode sofrer variações inter e intraespécies Nos bovinos criados em sistema extensivo raramente ocorre tal deficiência uma vez que o pasto verde é uma fonte rica em betacaroteno todavia esta pode manifestarse em bovinos criados em sistema de confinamento com suplementação deficiente em vitamina A Enquanto os bovinos convertem o betacaroteno em retinol no intestino os equinos têm dificuldade em fazer esta conversão e apresentam níveis plasmáticos de retinol menores que os bovinos necessitando assim de maior suplementação vitamínica O quadro de deficiência em caprinos e ovinos é semelhante ao dos bovinos porém com menor intensidade Em bovinos e suínos com hipovitaminose A pode haver aumento da pressão do líquido cerebroespinal ocasionando convulsões hidrocefalia incoordenação motora e andar cambaleante uma vez que a reabsorção deste líquido é dependente desta vitamina Em suínos pode ocasionar reabsorção fetal ou nascimento de animais mortos natimortos ou vivos mas com anomalias A redução na mortalidade embrionária em porcas pode ser reduzida com a suplementação parenteral de vitamina A Também a hipovitaminose A ocorre especialmente em pequenos animais dependendo das condições alimentares Além de tudo a carência de vitamina A pode causar atrofia dos ovários e baixa taxa de ovulação e de fecundação além de problemas de ciclo estral e retenção de placenta O Quadro 581 relaciona alguns dos sinais e sintomas da hipovitaminose A observados em animais domésticos QUADRO 581 Sinais e sintomas da hipovitaminose A em animais domésticos Sinais e sintomas Bovino Caprino e ovino Equino Suíno Cão Gato Cegueira noturna Hiperqueratose pele e córnea Sintomas nervosos Diminuição do crescimento Diminuição do apetite Diminuição na fertilidade Malformação de cascos e chifres Incoordenação motora Diminuição na produção de lã Cálculo urinário Retenção de placenta Paralisia e convulsões Doença respiratória Aborto e malformação fetal Cistos glandulares Surdez Função renal diminuída Hipervitaminose A A vitamina A tem alto poder de acumulação no organismo e quando a oferta é muito grande e os níveis sanguíneos de retinol se elevam ocorre a hipervitaminose Esta condição podese manifestar de forma aguda doses maciças por meio de anorexia náuseas vômitos descamação da pele fraqueza muscular convulsões paralisia e morte ou de forma crônica período prolongado por meio de malformação fetal hemorragias internas danos hepáticos e ainda raquitismo diminuição da densidade óssea e fraturas já que o excesso de vitamina A causa reabsorção e descalcificação ósseas por antagonismo à vitamina D Sinais gerais de diminuição no ganho de peso e no crescimento anorexia e pele áspera também são observados O excesso de vitamina A ácido retinoico em fêmeas prenhes sobretudo na fase da organogênese pode causar efeitos teratogênicos importantes na prole afetando o crescimento e a maturação funcional dos órgãos e causando por exemplo exoftalmia com aplasia palpebral anencefalia focomelia hepatomegalia e outros Ao contrário o betacarotenocaroteno é tido como bem menos tóxico do que a vitamina A pelo menos quando administrado de forma aguda já que pouco se conhece a respeito dos efeitos da suplementação farmacológica crônica deste nutriente Aparentemente os ruminantes são bastante tolerantes à hipervitaminose A devido à grande capacidade da biota ruminal em destruir o retinol Usos clínicos O uso terapêutico do retinol se restringe a doenças causadas pela deficiência de vitamina A e também na profilaxia desta hipovitaminose principalmente nos animais em período de gestação lactação ou crescimento Nas aves os carotenoides são usados para melhorar a coloração da gema de ovo A suplementação de vitamina A e ferro aumenta os níveis de hemoglobina e melhora o tratamento antianêmico Especificamente a suplementação de vitamina A e betacaroteno vitaminas E e C e de cobre zinco e selênio contribui para a recuperação mais rápida de vacas leiteiras com mastite doença associada à intensa produção de radicais livres e à redução da capacidade antioxidante do leite O uso de retinoides no tratamento de doenças de pele e de câncer requer níveis bastante elevados podendo causar toxicidade mas em casos de deficiência devemse tratar os animais com doses 10 a 20 vezes maiores do que aquelas necessárias para manutenção Por outro lado altas doses de betacaroteno não causam toxicidade devido a sua pequena conversão em vitamina A no organismo assim a ingestão de carotenoides não consiste em perigo para a saúde A vitamina A é expressa em unidades internacionais UI e 1 mg de caroteno corresponde a 400 UI de vitamina A Comercialmente a vitamina A é encontrada na forma de ésteres como o acetato e palmitato de retinil os quais são mais estáveis que a forma de álcool Esta vitamina também é encontrada na forma de solução oleosa emulsão aquosa e pó estabilizado A vitamina A pode interferir na absorção no transporte e na conversão da vitamina D à sua forma ativa e também estimular a sua degradação Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina A eou suas associações são apresentadas no Quadro 582 Vitamina D Fontes principais Compostos derivados de esteróis com propriedades antirraquíticas deram origem à vitamina D calciferol A terminologia vitamina D é aplicada aos dois compostos relacionados o ergocalciferol e o colecalciferol Assim as formas mais usadas na terapêutica são a vitamina D2 ergocalciferol e a vitamina D3 colecalciferol A biossíntese das vitaminas D2 e D3 é normalmente estimulada pela exposição da pele à radiação ultravioleta UV da luz solar a partir do precursor ergosterol origem vegetal e 7desidrocolesterol origem animal respectivamente QUADRO 582 Algumas especialidades farmacêuticas contendo vitaminas lipossolúveis Vitaminas eou suas associações Especialidades farmacêuticas e vias de administração A Arovit oral IM MonovinA IM Vitamina A ração Vitamina A acetato IM Epitezan local D MonovinDv IM CalciferolD2 IM LutavitD3 IM Rocaltrol oral E MonovinE IM LutavitE IM Vitamina E acetato oral K MonovinK IM Kanakion IM VitaminaK394 ração A D AderogilD3 oral IM Hipoglósoftálmico local Dermil local A D E Merceptoninjetável IM IV Adebionreforçado IM ADEinjetável IM SC ValléevitaADE injetável IV A D E K VitacomplexR ração A D E minerais Vitafoscal ração A E fósforo Fosforilene IM D3 cálcio Calciodal IM SC D3 B12 cálcio fósforo Osteocal alimento IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea A vitamina D é mais apropriadamente considerada um hormônio uma vez que é produzida pelo organismo e circula pelo sangue para produzir efeitos em tecidosalvo distantes A vitamina D serve como precursor de muitos metabólitos ativos a regulação do seu metabolismo é complexa e envolve o cálcio o fósforo e uma variedade de hormônios como o PTH paratormônio As duas maiores fontes naturais de vitamina D são então a exposição da pele aos raios ultravioleta luz solar e a ingestão de alimentos as vitaminas D2 e D3 possuem as mesmas atividades biológicas Sendo assim a suplementação de vitamina D somente é necessária aos animais quando estes são criados em sistema de confinamento com pouca ou nenhuma exposição à luz solar em especial os animais de produção Nos alimentos a vitamina D2 encontrase em pequena quantidade no óleo de fígado de peixe A vitamina D3 encontrase em maior quantidade no óleo de fígado de bacalhau e peixes gordurosos Ovo leite e derivados contêm pequena quantidade de vitamina D que também é encontrada na forma sintética O leite materno é uma fonte natural de vitamina D para os recémnascidos mas somente até os 3 meses de idade Características físicoquímicas A vitamina D é sensível à luz aos ácidos e ao oxigênio Funções fisiológicas A produção natural de vitamina D está diretamente relacionada com a exposição solar radiação ultravioleta Ela tem função primordial no metabolismo do cálcio e do fósforo Os ossos são continuamente remodelados pelos osteoblastos e osteoclastos em resposta a forças mecânicas e ao PTH à vitamina D e à calcitonina a fim de manter a homeostasia do cálcio Esta vitamina ajuda a prevenir quedas e reduzir as fraturas este fato pode estar relacionado aos achados de sua associação à síntese proteica muscular à melhora da função muscular e de que há receptores para esta vitamina em músculos Em condições hipocalcêmicas ocorre aumento na secreção de paratormônio hormônio da paratireoide o qual segue para os rins e ossos em busca do cálcio Uma vez no rim o paratormônio vai estimular a produção do calcitriol para que este exerça sua função estimulando a absorção de cálcio intestinal A ação sinérgica entre o paratormônio e o calcitriol corrige a condição de hipocalcemia Se o nível plasmático de cálcio se elevar acima de 10 mgdℓ a tireoide passa a secretar a calcitonina hormônio que vai bloquear a mobilização de cálcio dos ossos normalizando assim a concentração plasmática deste elemento A vitamina D3 colecalciferol também apresenta função imunomodulatória pois estimula a secreção de algumas citocinas inflamatórias como as interleucinas 1 e 6 IL1 e IL6 e o fator de necrose tumoral TNF Esta vitamina regula a função maturação produção de citocinas e apresentação de antígeno de células dendríticas células dendríticas estimuladas com vitamina D3 aumentaram a produção de IL10 e inibiram a liberação de citocinas próinflamatórias sugerindo um papel antiinflamatório para esta vitamina Ainda a vitamina D parece ter influência na patogenia de outras doenças como diabetes doenças cardiovasculares doenças autoimunes alergias doenças infecciosas e câncer E também atua nas funções muscular e do sistema nervoso central Maiores detalhes sobre o metabolismo do cálcio e fósforo estão descritos no Capítulo 29 Vias de administração e absorção A vitamina D é produzida na epiderme mediante reações fotoquímicas desencadeadas pela exposição à luz solar UV Sua absorção ocorre no intestino delgado e pode ser alterada por uma série de fatores como afecções hepáticas ingestão de óleos minerais etc Por ser lipossolúvel a vitamina D necessita da presença de sais biliares para ser absorvida adequadamente Distribuição biotransformação e eliminação Após sua absorção a vitamina D é transportada pelo sistema linfático em mamíferos e pela circulação porta em aves e peixes para todos os órgãos depositandose principalmente em fígado pele e cérebro Em pequena quantidade depositase no baço intestino osso e tecido adiposo Pode também atingir o feto através da placenta No fígado a vitamina D sofre biotransformação pela ação das enzimas oxidases de função mista produzindo o metabólito calcidiol o qual será biotransformado principalmente nos rins em dois subprodutos e dentre estes o calcitriol é o mais importante na homeostase normal do cálcio intestinal A produção de vitamina D é regulada pelo paratormônio já que nas deficiências de cálcio este hormônio é liberado e estimula a conversão de calcidiol em calcitriol o qual estimula a absorção de cálcio e fósforo intestinal Existem vários outros subprodutos da vitamina D circulando constantemente no plasma mas suas funções ainda não estão bem definidas As principais vias de eliminação da vitamina D e seus metabólitos são a bile o leite e as fezes Os ruminantes adquirem a vitamina D2 ergocalciferol através da forragem e a vitamina D3 colecalciferol pela radiação ultravioleta luz solar ou pela suplementação dietética A microbiota ruminal degrada as vitaminas D2 e D3 em subprodutos de biotransformação inativos antes que sejam absorvidas por isto estes animais necessitam de doses mais elevadas de vitamina D O calcitriol é a forma ativa da vitamina D3 e é capaz de aumentar bastante a absorção intestinal de cálcio proveniente da dieta O ergocalciferol ou calciferol ou vitamina D2 tem meiavida mais longa e quando administrado por via oral poderá ter efeito durante 6 meses Hipovitaminose D A deficiência de vitamina D causa distúrbios da mineralização da matriz óssea provocando mais comumente raquitismo em animais jovens e osteomalacia em adultos além do quadro de hipocalcemia A carência de vitamina D também pode causar perda de apetite crescimento mais lento redução da densidade e resistência óssea e ainda impacto no metabolismo do cálcio afetando o processo de queratinização Esta deficiência ocorre quando a exposição aos raios solares é pequena ou nula podendo ser também em decorrência de má absorção intestinal o que leva à necessidade da suplementação vitamínica para se evitar a redução da produtividade animal Em ruminantes a hipovitaminose D pode ocorrer em animais criados em confinamento com baixa incidência solar ou em fases de maior exigência nutricional como no terço final da gestação lactação e crescimento podendo ocasionar raquitismo e taquipneia bezerros inchaço nas articulações vacas e até infertilidade Hipervitaminose D A vitamina D é considerada a mais tóxica de todas as vitaminas e a principal consequência do seu excesso é um quadro de hipercalcemia que pode levar a hipercalciúria e nefrolitíase além de fraqueza fadiga vômitos diarreia poliúria hipertensão e outros sinais e sintomas Em ruminantes pode ocorrer perda do apetite sede excessiva e estupor A hipercalcemia pode resultar em calcificação metastática de vasos sanguíneos coração e outros tecidos moles A vitamina D3 é considerada muito mais tóxica do que a vitamina D2 O tratamento da hipervitaminose D consiste em restrição desta vitamina restrição de cálcio na dieta fluidoterapia e corticoterapia Usos clínicos A vitamina D é utilizada na profilaxia de hipovitaminose D e no tratamento de raquitismo osteomalacia osteoporose hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo secundário associado à insuficiência renal crônica Nos casos clínicos que requerem ação mais rápida o uso do calcitriol é preferido uma vez que aumenta a absorção do cálcio e eleva sua concentração plasmática dentro de 24 a 48 h Como a vitamina D aumenta os níveis plasmáticos de cálcio e fosfato é importante monitorar os níveis desses minerais durante o tratamento O uso da vitamina D também é importante para prevenir a febre do leite em vacas leiteiras Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina D eou suas associações são apresentadas no Quadro 582 Vitamina E Fontes principais A vitamina E pertence ao grupo dos tocoferóis alfa beta e deltatocoferol dos quais o alfatocoferol é o mais ativo e corresponde a 90 dos tocoferóis encontrados nos alimentos As principais fontes de vitamina E alfatocoferol são o óleo de germe de trigo maior delas vegetais verdes e crus óleos de sementes e gordura animal pastos e fenos verdes também são excelentes fontes de vitamina E Todavia a forma química e as condições de estocagem dos alimentos interferem na quantidade desta vitamina neles presentes Existe ainda uma forma de vitamina E natural o alfatocoferil fosfato endógeno presente em tecidos de animais e plantas esta substância é uma molécula hidrossolúvel e resistente a ácidos e à hidrólise alcalina Esta descoberta poderá favorecer a expansão dos conhecimentos a respeito dos efeitos do alfatocoferol nos sistemas biológicos Funções fisiológicas A principal função metabólica da vitamina E envolve sua ação antioxidante assim como as vitaminas A e C prevenindo a peroxidação ou degradação peroxidativa de lipídios nas membranas celulares e posterior formação de radicais peroxidados livres radicais livres que promovem lesão na estrutura das membranas celulares com isso a vitamina E pode minimizar os efeitos tóxicos desses radicais livres sobre as células em geral A vitamina E também protege os lipídios da membrana eritrocitária da reação de peroxidação impedindo a destruição desta membrana e a hemólise dos eritrócitos por isso esta vitamina pode ser útil no tratamento de anemias hemolíticas Além isso foi demonstrado que a vitamina E também protege as células endoteliais contra certos tipos de lesões vasculares e atenua as alterações estruturais e funcionais observadas nos rins acometidos por glomerulopatia experimental Existem várias outras funções fisiológicas descritas para a vitamina E porém os seus mecanismos de ação não estão totalmente esclarecidos São elas Proteção da membrana dos eritrócitos Prevenção de reabsorção fetal em ratas Prevenção da degeneração muscular e necrose hepática Influência no metabolismo de ácidos graxos poliinsaturados e ácidos nucleicos Melhoria dos efeitos da suplementação de vitamina A impedindo sua oxidação Promoção da síntese de hormônios gonadotróficose adrenocorticotróficos Potente ação antioxidante em relação aos lipídios inibindo a oxidação de vários compostos como os ácidos graxos insaturados e impedindo a lipoperoxidação e a formação de radicais livres Vias de administração e absorção A vitamina E pode ser administrada pelas vias oral e parenteral Quando da administração oral somente 50 sofrem absorção e o restante é eliminado nas fezes Como as vitaminas A e D a vitamina E é rapidamente absorvida no intestino delgado na presença de sais biliares e lipídios Sua absorção é aumentada na presença de triglicerídeos de cadeia média Em algumas situações como na esteatorreia a vitamina E não é absorvida Distribuição biotransformação e eliminação Após sua absorção a vitamina E distribuise para todos os tecidos através do sistema linfático associada às βlipoproteínas plasmáticas e depositase principalmente nas mitocôndrias e nos microssomas hepáticos Esta vitamina pode acumularse também nas glândulas adrenais tecido adiposo etc o excesso é excretado por bile e urina A vitamina E é biotransformada e seus subprodutos de biotransformação são eliminados por urina fezes e leite Também atravessa a barreira placentária mas sem muita eficiência visto que somente 15 da quantidade presente no organismo materno chega ao feto Por meio do leite o lactente recebe vitamina E mas em quantidades insuficientes para atender as suas necessidades normais Esta hipovitaminose é mais comum em ruminantes bovinos ovinos e caprinos jovens levando à necrose muscular denominada doença do músculo branco estriado e miocárdio ou miopatia nutricional ou ainda distrofia muscular que também pode ocorrer em suínos e ser acompanhada de elevação dos níveis séricos de enzimas indicadoras de lesão muscular Esse quadro muscular geralmente ocorre após crescimento rápido situações de estresse frio ou em casos de animais alimentados com sucedâneos do leite sem a suplementação de vitamina E ou por um fator dietético como excesso de ácidos graxos não saturados na alimentação Observamse também aumento na fragilidade capilar e degeneração dos testículos dentre outras alterações Em equinos essa deficiência pode levar a mielopatia ataxia e incoordenação dos membros posteriores A hipovitaminose E também pode causar distúrbios nervosos em virtude da degeneração axonal da medula espinal distúrbios musculares reprodutivos cardiovasculares e oculares Também a deficiência de vitamina E e selênio em animais de produção pode comprometer o sistema imune e resultar em declínio na produção e no desempenho destes animais De fato a suplementação experimental com as vitaminas E e C elevou as concentrações de imunoglobulinas do tipo M IgM em bezerros e a suplementação de vitamina E e selênio aumentou a imunidade de cães vacinados contra Taenia hydatigena Hipervitaminose E A vitamina E é considerada a menos tóxica das vitaminas lipossolúveis entretanto altos níveis na dieta humana e para pintinhos por tempo prolongado levam a efeitos adversos como náuseas visão turva e cansaço Por outro lado altos níveis de vitamina E podem interferir com a utilização de outras vitaminas lipossolúveis Usos clínicos A suplementação de vitamina E nos animais protege o organismo contra a formação de radicais livres impedindo a lipoperoxidação induzida por certos metais pesados drogas ou outras substâncias químicas esta suplementação geralmente se faz necessária na deficiência de selênio pois há relação importante entre eles Em determinadas situações o selênio substitui a vitamina E pois ambos induzem efeito antioxidante assim dietas ricas em selênio diminuem as exigências orgânicas desta vitamina A vitamina E pode ser usada na profilaxia da hipovitaminose E para prevenir osteomalacia como estabilizadora da vitamina A nos alimentos no tratamento do aborto e esterilidade nos distúrbios menstruais e na menopausa em seres humanos uso incerto e na angina e insuficiência cardíaca congestiva Para uso terapêutico é preferível a vitamina E na sua forma de acetato devido à sua maior estabilidade química Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina E eou suas associações são apresentadas no Quadro 582 Vitamina K Fontes principais Um grupo de compostos químicos naturais e sintéticos dá origem à vitamina K As formas naturais mais importantes são a vitamina K1 filoquinona ou fitonadiona e a vitamina K2 menaquinonas formadas pela síntese bacteriana nos alimentos A vitamina K3 menadiona ou menaftona é um composto sintético derivado da naftaquinona A única vitamina K natural disponível para uso terapêutico é a filoquinona ou fitonadiona vitamina K1 que é convertida no organismo em vitamina K2 A vitamina K2 é três vezes mais ativa que a K1 e K3 A vitamina K3 também necessita da sua conversão em K2 para atuar no organismo A vitamina K2 é sintetizada por bactérias gramnegativas principalmente a Escherichia coli no intestino delgado Em ruminantes a vitamina K2 é a forma mais significativa por ser sintetizada em grandes quantidades pelas bactérias do rúmen além de as plantas forrageiras consumidas por estes animais apresentarem grande concentração de vitamina K As formas naturais de vitamina K são encontradas em vegetais verdes como repolho couve espinafre K1 Brassica sp contém boa quantidade de vitamina K Alimentos de origem animal contêm pouca vitamina K Nas plantas e nas bactérias a vitamina K tem função de produção de energia e transporte de elétrons Nos mamíferos sua principal função é promover a biossíntese hepática da protrombina e dos fatores VII IX e X de coagulação sanguínea Recentemente descobriramse outras proteínas dependentes da vitamina K mas suas respectivas funções ainda não foram completamente determinadas Características físicoquímicas A vitamina K é sensível à luz aos alcoóis aos álcalis e ao oxigênio Funções fisiológicas A vitamina K é indispensável para a manutenção da coagulação sanguínea atuando na síntese hepática da protrombina e dos fatores VII IX e X da coagulação Também exerce função no metabolismo ósseo pois certas proteínas que compõem a matriz dos ossos são dependentes de vitamina K Vias de administração e absorção A vitamina K pode ser administrada por via oral água de bebida e parenteral intramuscular intravenosa e subcutânea É prontamente absorvida no intestino delgado porém as formas naturais K1 e K2 ao contrário da forma sintética K3 e seus derivados necessitam da presença de sais biliares para serem absorvidas A absorção desta vitamina pode ser prejudicada pelo uso de sulfas e antibióticos de amplo espectro de ação os quais destroem a biota bacteriana intestinal e também pelos mesmos fatores que prejudicam a absorção das vitaminas A D e E Distribuição biotransformação e eliminação Após sua absorção a vitamina K é distribuída pelo organismo por meio do sistema linfático K1 e K2 e da circulação sanguínea K3 depositandose principalmente no fígado Outros tecidos também podem armazenála em pequenas quantidades Três horas após a administração parenteral de filoquinona K1 50 da dose localizamse no fígado porém sua meiavida biológica é pequena No organismo animal as diversas formas de vitamina K sofrem conversão para vitamina K2 são eliminadas pelas fezes e pelo leite e podem também atravessar a barreira placentária A vitamina K1 é rapidamente biotransformada em subprodutos mais polares mais hidrossolúveis sendo estes excretados por bile e urina A vitamina K3 menadiona é eliminada pela urina O leite humano contém baixa concentração de vitamina K Hipovitaminose K A deficiência de vitamina K normalmente ocorre por alterações na absorção intestinal e pelo uso de antibióticos de largo espectro de ação ou sulfas que inibem a biota bacteriana intestinal As aves e os ruminantes jovens necessitam de suplementação de vitamina K na dieta uma vez que sua biota bacteriana é pobre Esta deficiência no organismo humano e animal provoca redução nos níveis plasmáticos de protrombina o que diminui a formação do coágulo sanguíneos surgindo como consequência hemorragias em vários tecidos e órgãos Neste caso uma pequena contusão já pode causar hemorragia prolongada havendo posterior formação de hematoma e aparecimento de anemia e icterícia hemorrágica Em animais recémnascidos os níveis de vitamina K são muito baixos devido à ausência de microbiota intestinal e à pequena quantidade de vitamina K no leite da mãe provocando assim diminuição de protrombina Os sintomas da deficiência de vitamina K incluem epistaxe hematúria equimoses e hemorragias pós operatórias Nos animais as hemorragias internas o aumento do tempo de coagulação sanguínea e a anemia indicam um quadro de deficiência de vitamina K Esta deficiência é mais comum em animais ruminantes As formas hidrossolúveis de menadiona são bastante usadas na suplementação das dietas de suínos A deficiência de vitamina K pode ainda deverse à obstrução dos ductos biliares que causa diminuição de bile ou ao consumo acidental de ratos intoxicados por compostos que contêm derivados cumarínicos raticidas anticoagulantes Hipervitaminose K Doses altas em crianças prematuras provocar o aparecimento de icterícia A administração intravenosa de vitamina K1 filoquinona pode causar reações alérgicas Por outro lado reações hemolíticas foram observadas com a administração de vitamina K3 menadiona Em animais as vitaminas K naturais mesmo em doses elevadas não apresentam toxicidade mas doses altas de menadiona e seus derivados podem provocar anemia policitemia esplenomegalia lesões de fígado e rins e até a morte A administração intravenosa de vitamina K1 filoquinona pode causar reações alérgicas Por outro lado reações hemolíticas foram observadas com a administração de vitamina K3 menadiona Usos clínicos A vitamina K apresenta forte relação com a função hepática normal e os mecanismos fisiológicos que atuam na coagulação sanguínea As necessidades de vitamina K nos animais não são claramente definidas devido ao grau de variação entre as diferentes espécies as quais podem ou não utilizar a vitamina K sintetizada pelas bactérias do intestino delgado ou ainda praticar ou não a coprofagia Por sua atividade antihemorrágica a vitamina K é empiricamente utilizada na terapêutica preventiva eou curativa da hemorragia pulmonar induzida por exercícios em equinos A vitamina K1 é comumente utilizada na profilaxia contra hemorragia em recémnascidos na dose de 05 a 1 mgkg via intramuscular após o parto No tratamento de hemorragias em neonatos animais jovens e adultos devese administrar a vitamina K respectivamente nas doses de 5 10 e 20 mgkg por via intramuscular ou intravenosa A vitamina K1 é o antagonista farmacológico da intoxicação por raticidas cumarínicos anticoagulantes sendo administrada na dose de 11 a 22 mgkg pela via parenteral preferencialmente intramuscular O tempo de tratamento irá variar conforme o raticida anticoagulante e a gravidade da intoxicação podendo variar de 5 até 21 dias Em casos de intoxicação por salicilatos agentes antiagregantes plaquetários a vitamina K deve ser administrada em associação com a vitamina C Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina K eou suas associações estão apresentadas no Quadro 582 VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS Diferente das vitaminas lipossolúveis as hidrossolúveis não são normalmente acumuladas no organismo sendo geralmente eliminadas em pequenas quantidades na urina Neste caso é importante o suprimento diário ao animal para se evitar prejuízo às funções fisiológicas Embora sejam consideradas não tóxicas algumas vitaminas hidrossolúveis mostraram efeitos no desenvolvimento embrionário em experimentos realizados com camundongos A vitamina C por exemplo inibiu este desenvolvimento mesmo em baixas concentrações enquanto a vitamina B2 e a niacina o inibiram em altas concentrações já a biotina o retardou em altas concentrações e outras vitaminas hidrossolúveis não o alteraram Também se demonstrou que o diabetes experimental em ratos causou redução nos níveis de vitaminas hidrossolúveis em vários tecidos principalmente de vitamina B1 e B6 ácido fólico niacina e ácido pantotênico quando comparado com ratos do grupocontrole A recomendação prática para ingestão de doses elevadas de vitaminas hidrossolúveis como por exemplo as vitaminas B6 e C não tem base científica e pode ser prejudicial à saúde Vitamina B1tiamina Fontes principais A vitamina B1 é encontrada principalmente em cereais milho e outros levedura de cerveja vegetais frutas batata fígado animal gema de ovo e leite Os animais ruminantes e equinos adultos podem obter a vitamina B1 por intermédio das bactérias do rúmen ou ceco respectivamente enquanto os coelhos e ratos dependem da coprofagia como fonte desta vitamina Características físicoquímicas Esta vitamina é instável ao calor Funções fisiológicas A vitamina B1 é importante na transformação de carboidratos em lipídios e participa diretamente na excitação de nervos periféricos Esta vitamina funciona também como uma coenzima importante no metabolismo energético e da glicose fazendo a conversão de glicose em gorduras atua também na manutenção do apetite e do tônus muscular A vitamina B1 também é recomendada para a manutenção o crescimento e a reprodução dos animais Animais ruminantes saudáveis e com rúmen funcional podem sintetizar quantidades adequadas de tiamina contudo quando há queda brusca de pH ruminal e a presença de enzimas tiaminases a concentração desta vitamina pode ser afetada Absorção Há absorção passiva quando administrada em altas concentrações e ativa em concentrações baixas ou fisiológicas nas espécies animais domésticas Armazenamento O organismo não apresenta boa capacidade de armazenar a vitamina B1 e os mamíferos podem exaurir seus estoques em 1 a 2 semanas com exceção dos suínos que armazenam grandes quantidades desta vitamina na musculatura esquelética Hipovitaminose B1 A deficiência de vitamina B1 pode causar anorexia perda de peso fadiga apatia fasciculações musculares bradicardia náuseas irritabilidade depressão retardo do crescimento e paralisia das patas A deficiência grave e prolongada desta vitamina caracteriza o quadro de beribéri doença que causa polineurite edema e distúrbios da função cardíaca Fatores como a idade e a composição da dieta podem levar à hipovitaminose B1 Em ruminantes pode levar a fraqueza cegueira tremores musculares sobretudo da cabeça e opistótono Nos ruminantes jovens entre 2 e 7 meses a deficiência simples de vitamina B1 raramente ocorre mas esta pode desencadear polioencefalomalacia necrose cerebrocortical induzida pela ação da tiaminase antagonista de tiamina presente em certas plantas tóxicas como a Pteridium aquillinum ou samambaiadocampo a qual promove destruição ruminal desta vitamina formada ou pela presença de compostos antitiamina no rúmem esta deficiência também pode levar a sinais nervosos principalmente em equinos já que os poligástricos produzem no rúmen quantidades expressivas de vitamina B1 Hipervitaminose B1 Sinais de toxicidade só aparecem com doses excessivamente altas da vitamina B1 e foram evidenciados em animais de laboratório No ser humano podem ocorrer sensação de calor náuseas vômitos dor de cabeça e ocasionalmente lesões de pele casos mais graves podem ocorrer com doses mais elevadas Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina B1 eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B2riboflavina Fontes principais A vitamina B2 é encontrada principalmente em pastagem fresca alta concentração e leite fígado rins e coração animal carne peixe levedura de cerveja queijo ovos vegetais e cereais baixa concentração Características físicoquímicas Esta vitamina é muito sensível à luz ao calor e às soluções alcalinas podendo também ser destruída durante o processo de estocagem dos alimentos Funções fisiológicas A vitamina B2 atua no metabolismo energético e tem função essencial nas reações de oxidação em todas as células do organismo para liberação de energia sendo necessária nas dietas de animais ruminantes ou monogástricos pois os ruminantes a sintetizam por meio da microbiota ruminal e intestinal É importante também no metabolismo de aminoácidos ácidos graxos e carboidratos Ainda a vitamina B2 é um componente do pigmento da retina do olho participa do funcionamento da glândula adrenal e é importante para a produção de corticosteroides no córtex da glândula adrenal Há relato de que a vitamina B2 em associação com as vitaminas B1 B6 B12 e C exerça importante função na recuperação clínica de bezerros acometidos por ataxia sem agente etiológico conhecido Absorção Parece que níveis altos de vitamina B2 não são bem absorvidos e não há uma armazenagem considerável desta vitamina no organismo animal Hipovitaminose B2 A deficiência desta vitamina causa diminuição da produção de energia respiratória e pode causar anorexia diarreia e retardo no crescimento além de produzir anemia fraqueza muscular ataxia degeneração da córnea conjuntivite alopecia dermatite seborreica estomatite glossite queilose distúrbios cardíacos malformações congênitas e outras alterações A deficiência de vitamina B2 pode também contribuir para o estabelecimento de certas disfunções nutricionais como pelagra ceratomalacia escorbuto e anemia megaloblástica A deficiência crônica desta vitamina pode ser fatal para os animais Em ruminantes adultos esta deficiência é mais rara já que estes animais podem sintetizar a vitamina B2 por intermédio das bactérias ruminais ao contrário os bezerros podem apresentar alguns sinais e sintomas clínicos de deficiência ou seja diminuição do apetite diarreia salivação excessiva e lacrimejamento Hipervitaminose B2 Ocorre somente quando esta vitamina for administrada por via parenteral Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina B2 eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B3niacina ou ácido nicotínico ou nicotinamida Fontes principais A niacina vitamina B3 é encontrada principalmente em milho e alguns cereais músculo fígado e rim QUADRO 583 Algumas especialidades farmacêuticas contendo vitaminas hidrossolúveis Vitaminas eou suas associações Especialidades farmacêuticas e vias de administração B1 Benerva oral MonovinB1 IM LutavitB1 IM VitaminaB1 injetável IM IV Marcovit B1 IM B2 LutavitB2 IM B6 VitaminaB6 oral LutavitB6 IM B12 MonovinB12 IM Vitamina B12 1000 mcg IM LutavitB12 IM B1 B6 B12 Rubralan5000 oral IM Citoneurin oral IM B1 cálcio Iodovitam IM IV B12 ferro Rubrargil oral Dexterreforçado IM B12 fósforo CatosalB12 SC IM IV C MonovinC IM VitaminaC IM Redoxon oral Citrovit oral Cebion oral Cewin oral C cálcio Cebioncálcio oral B1 B2 B6 C nicotinamida Vitaplex IM IV B1 B6 colina nicotinamida HepatoxanVallée oral SC IV B1 B6 B12 dexametasona Dexacitoneurin IM Dexacobal IM Complexo B nicotinamida minerais Stimovit IV SC IP PotenayB12 oral Complexos vitamínicos Rarical com vitaminas oral Iberol oral KalyamonB12 oral Combiron oral Teragran M oral CalcigenolComposto B12 oral Mercepton oral IM VionateP ou L alimento Bulvitan oral Biovitreforçado SC IM IV Canicalgranulado oral Vitabom alimento Equivit oral Antitoxilinjetável IM IV Multivit IV PolivinB1 2 IM Lactofer oral Poliforte oral Vitagoldcom vitaminas B6 e B12 oral Vitosim oral IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea Funções fisiológicas Esta vitamina é um importante constituinte de duas coenzimas do organismo a nicotinamida adenina dinucleotídio NAD e nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato NADP importantes no metabolismo intermediário tais sistemas enzimáticos são necessários para a respiração celular processo que ocorre nas mitocôndrias A niacina também participa do metabolismo de carboidratos lipídios e proteínas A sua síntese depende do triptofano Nos ruminantes as necessidades de niacina são supridas pela síntese microbiana ruminal mas é essencial nas dietas de animais ruminantes para a prevenção de muitos distúrbios metabólicos da pele trato gastrintestinal e de outros órgãos Nesses animais a niacina também é importante nas reações de destoxificação hepática da amônia e das cetonas em caso de cetose A niacina também tem efeito específico no crescimento animal diminui os níveis plasmáticos de colesterol fração LDL e triglicerídeos aumenta os níveis do colesterol fração HDL e protege contra o infarto do miocárdio Absorção A absorção de niacina ocorre quase que completamente por difusão simples pela mucosa intestinal Armazenamento Há pouca retenção de niacina no organismo Eliminação A maior parte da niacina é excretada pela urina dentro de 24 h Hipovitaminose B3 Os primeiros sinais da deficiência de niacina em muitas espécies animais são caracterizados por perda de apetite redução do crescimento animal fraqueza muscular generalizada distúrbios digestivos diarreia inflamação de membranas mucosas pelagra dermatite com formação de crostas especialmente após exposição à luz ou após lesão anemia microcítica irritabilidade ansiedade depressão e outros sinais clínicos Em aves ocorre alteração no desenvolvimento das pernas perose Hipervitaminose B3 O excesso desta vitamina causa vasodilatação com rubor cutâneo e prurido descritos apenas no ser humano Pode ocorrer também hepatotoxicidade e em certos casos hiperuricemia que pode levar ao quadro de gota inflamação das articulações Algumas das especialidades farmacêuticas contendo niacina eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B5ácido pantotênico Fontes principais O ácido pantotênico vitamina B5 é encontrado principalmente em fígado rins músculos cérebro arroz gema de ovo levedura de cerveja cereais e legumes verdes Funções fisiológicas Esta vitamina faz parte da composição da coenzima A CoA e funciona como transportadora do grupo acil em reações enzimáticas envolvendo a síntese de ácidos graxos É um fator antidermatite para as aves e promotor do crescimento em ratos Pode haver muita perda desta vitamina cerca de 50 entre a produção e o consumo dos alimentos Hipovitaminose B5 Esta deficiência pode ocorrer com mais frequência em animais de produção em regime extensivo pastagens Ela não ocorre normalmente em bovinos mas pode ser induzida experimentalmente em bezerros que desenvolvem dermatite diminuição do apetite e do crescimento nos casos mais graves há desmielinização de nervos Entretanto em aves pode causar alterações nas penas esteatose fígado gorduroso e dermatite Hipervitaminose B5 O ácido pantotênico é uma vitamina relativamente não tóxica mas pode causar em altas doses diarreia ocasional e retenção de água Algumas das especialidades farmacêuticas contendo ácido pantotênico eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B6piridoxina ou piridoxamina Fontes principais A vitamina B6 é encontrada principalmente na carne fígado rins cérebro gema de ovo leite levedura de cerveja e cereais além de ser sintetizada pela microbiota ruminal e intestinal em animais ruminantes e ruminantes Características físicoquímicas Esta vitamina é sensível à luz ao calor e às soluções alcalinas Funções fisiológicas A vitamina B6 atua na forma de coenzimas como o fosfato piridoxal e o fosfato piridoxamina as quais têm papel fundamental em muitas funções fisiológicas do organismo como no metabolismo de proteínas gorduras e carboidratos Esta vitamina é importante também para o metabolismo de aminoácidos sendo necessária principalmente na dieta de animais ruminantes que necessitam de suplementação sobretudo durante a fase de crescimento e reprodução Absorção A vitamina B6 é prontamente absorvida no intestino de ruminantes de forma passiva após a sua síntese ruminal e embora também seja sintetizada no intestino colo de animais ruminantes a vitamina proveniente desta via não é absorvida em quantidades suficientes A vitamina B6 é relativamente mais tóxica do que outras vitaminas hidrossolúveis quando incluída na ração em níveis maiores do que a necessidade normal de nutrientes já que o mecanismo de absorção desta vitamina não é saturável como ocorre por exemplo com a vitamina B2 Hipovitaminose B6 Esta deficiência pode causar diminuição do crescimento animal perda de peso fraqueza muscular irritabilidade depressão dermatite seborreica na pele ao redor dos olhos nariz e boca com formação de crostas alopecia e anemia nos animais mais jovens podem ocorrer convulsões epileptiformes sendo este efeito devido ao comprometimento da formação do ácido gamaaminobutírico GABA o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central ver Capítulo 9 já que esta vitamina é parte integrante da enzima de síntese glutamatodescarboxilase deste neurotransmissor Além dos distúrbios ligados ao sistema nervoso central esta hipovitaminose pode causar anemia resistente ao ferro dentre outras alterações E ainda as deficiências de vitamina B2 riboflavina e niacina ácido nicotínico podem resultar em níveis menores das formas ativas de vitamina B6 Em animais ruminantes com rúmen funcional a deficiência de vitamina B6 é rara assim como ocorre com outras vitaminas do complexo B Hipervitaminose B6 Altas doses desta vitamina podem causar anorexia fraqueza muscular ataxia e neuropatia sensorial periférica levando a alterações locomotoras por lesões de nervos sensoriais No ser humano o excesso de vitamina B6 pode resultar em disfunção do sistema nervoso sensorial Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina B6 eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B7biotina Fontes principais A biotina é encontrada principalmente em vegetais frutas leite tecidos animais em geral farelo de arroz levedura de cerveja e sementes Funções fisiológicas Esta vitamina é necessária em muitas reações do metabolismo de carboidratos lipídios e proteínas É uma importante coenzima para as reações de carboxilação metabólica e participa da síntese de certas proteínas como por exemplo a albumina e da síntese e atividade de certas enzimas como por exemplo a amilase Nos animais a síntese microbiana intestinal de biotina é relativamente boa porém variável Em ruminantes saudáveis a síntese ruminal e intestinal supre as necessidades fisiológicas desta vitamina As aves necessitam de grandes quantidades desta vitamina e nos suínos a biotina melhora o desempenho reprodutivo A biotina é essencial no processo de queratinização ou seja para a formação e integridade dos tecidos queratinizados pele pelos unhas cascos e chifres Os sinais mais importantes da deficiência de biotina aparecem no tegumento entre outros tais como anorexia perda de peso e até quadros neurológicos De fato relato de caso clínico de dermatose em cão foi descrito após resposta adequada à suplementação oral diária com biotina durante 60 dias sugerindo a importância desta vitamina como recurso terapêutico em distúrbios de queratinização Absorção A biotina é bem absorvida no intestino Os microrganismos do trato gastrintestinal sintetizam grande quantidade de biotina contudo a sua excreção é maior do que a ingestão Hipovitaminose B7 Certas sulfas presentes em rações podem causar deficiência de biotina Em ruminantes saudáveis a deficiência desta vitamina é rara Porém em bezerros a deficiência de biotina pode induzir paralisia dos membros e em vacas leiteiras pode provocar casco mole e quebradiço Hipervitaminose B7 A biotina não causa efeitos adversos evidentes mas em bovinos pode haver maior dureza dos cascos Algumas das especialidades farmacêuticas contendo biotina eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B9ácido fólico ou folato ou folacina Fontes principais O ácido fólico é encontrado principalmente em fígado rins músculos leite queijo espinafre couveflor legumes e germe de trigo Funções fisiológicas Esta vitamina é importante na formação de purinas e pirimidinas necessárias para a biossíntese de ácidos nucleicos DNA e RNA os quais são essenciais para a reprodução e divisão celular O ácido fólico tem função essencial como vitamina antianemia pois participa da formação do grupo heme proteína que contém ferro e está presente na hemoglobina além de ser importante como fator de crescimento animal e na formação dos aminoácidos tirosina ácido glutâmico e metionina dentre outras funções Esta vitamina é essencial na produção do material genético proteínas do sistema imunitário e na síntese proteica É um agente promotor do crescimento mais relevante que a vitamina B12 sendo também importante para a maturação dos eritrócitos Há maior necessidade de ácido fólico durante a prenhez e a lactação além disso as sulfas frequentemente adicionadas em rações comerciais para aves aumentam a necessidade de ácido fólico nestes animais Absorção A absorção de ácido fólico ocorre na mucosa intestinal Armazenamento A maior parte do ácido fólico do organismo é armazenada no fígado Eliminação O ácido fólico livre e seus subprodutos de biotransformação são excretados na bile promovendo importante circulação ênterohepática desta vitamina com grande perda desta pelas fezes Hipovitaminose B9 A deficiência de ácido fólico pode causar anemia megaloblástica ou microcítica principalmente durante a prenhez com o aparecimento de hemácias ou eritrócitos grandes e imaturas e diminuição dos níveis de hemoglobina e do número de plaquetas e leucócitos esta anemia por deficiência de ácido fólico pode ser clinicamente mais grave quando associada à hipovitaminose B12 Também podem ocorrer glossite diarreia e diminuição do crescimento do animal Em animais ruminantes com rúmen funcional a deficiência de ácido fólico é rara Todavia os bezerros são mais vulneráveis e podem necessitar de suplementação pois ainda possuem biota microbiana pouco desenvolvida Hipervitaminose B9 O ácido fólico é uma vitamina muito pouco tóxica razão pela qual não são observadas alterações clínicas por excesso de ácido fólico Algumas das especialidades farmacêuticas contendo ácido fólico eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina B12cianocobalamina Fontes principais A vitamina B12 só ocorre em fontes alimentares de origem animal sendo encontrada principalmente em fígado rins coração e gema de ovo É a única vitamina sintetizada na natureza apenas por microrganismos do trato intestinal Características físicoquímicas É uma vitamina bastante sensível ao calor Funções fisiológicas A vitamina B12 tem ação nas células do sistema nervoso medula óssea e trato gastrintestinal exercendo importantes funções como síntese de ácidos nucleicos DNA e RNA assim como o ácido fólico formação de eritrócitos é essencial na eritropoese manutenção e integridade do tecido nervoso e biossíntese de grupos metil CH3 Esta vitamina participa também do metabolismo de carboidratos gorduras e proteínas e das reações de redução para formação do grupo sulfidrila SH A vitamina B12 é essencial ainda para o crescimento animal a reprodução e a produção e fertilidade de ovos Todas as espécies animais ruminantes necessitam de vitamina B12 na ração embora as quantidades necessárias sejam menores quando há fontes microbianas desta vitamina no ambiente como no esterco e estrume e síntese bacteriana no trato gastrintestinal Absorção A vitamina B12 é sintetizada pela microbiota intestinal nos animais ruminantes e pelos microrganismos do rúmen nos animais ruminantes sendo absorvida principal ou exclusivamente no intestino A síntese ruminal desta vitamina é altamente dependente de cobalto elemento cujas maiores concentrações são encontradas no fígado principal órgão de estocagem dessa vitamina Armazenamento A vitamina B12 é acumulada no fígado Hipovitaminose B12 A deficiência desta vitamina pode causar anemia fraqueza muscular perda de peso apatia alterações nervosas e parestesia de extremidades Ainda a hipovitaminose B12 parece estar relacionada com a esclerose múltipla e associada à carência de ácido fólico pode causar transtornos neurológicos e psiquiátricos tais como depressão demência e mielopatia desmielinizante Em suínos podem ocorrer anemia macrocítica hipercrômica dermatite alterações reprodutivas e neuropatia Em aves pode levar à formação anormal da penugem e nos animais em geral pode causar alteração no crescimento e na prole animal além de alterações hematopoéticas e reprodutivas Em bovinos a deficiência de vitamina B12 ocorre somente na presença de deficiência de cobalto que é um componente essencial da estrutura molecular desta vitamina Hipervitaminose B12 É rara pois esta vitamina é considerada segura Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina B12 eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Vitamina Cácido ascórbico Fontes principais A vitamina C é encontrada principalmente em certos vegetais como o tomate em vegetais folhosos como a couveflor e a alface nas frutas cítricas e no fígado animal Características físicoquímicas A vitamina C é a mais instável de todas as vitaminas sendo destruída por oxidação e durante a estocagem processamento e cocção dos alimentos é relativamente estável à temperatura ambiente mas em solução aquosa pode sofrer degradação por oxidação Funções fisiológicas A vitamina C também é uma importante substância antioxidante para o organismo e uma das suas principais funções é a de cofator para a síntese e manutenção do colágeno substância que liga as células do organismo Em certas condições como durante a ocorrência de doenças e aumento da temperatura ambiental há necessidade de suplementação exógena de vitamina C para os animais A vitamina C é também essencial para a formação e a manutenção de tecido conjuntivo ossos cartilagens e dentina além de ter ação imune estimulante estimula a fagocitose a formação de anticorpos etc a sua suplementação na dieta melhora a resistência do animal às doenças quando em níveis mais altos e controla o estresse pelo calor e pelo frio quando em níveis mais baixos o que pode reduzir a mortalidade e aumentar a produtividade animal Além da sua função como vitamina é também usada como um agente que auxilia na destoxificação em intoxicações exógenas e na prática médicoveterinária pode ser usada parenteralmente em certos casos de esterilidade de bovinos e equinos A vitamina C participa ainda do metabolismo dos aminoácidos tirosina e triptofano dos lipídios e do ácido fólico do controle do colesterol e da integridade de dentes ossos e vasos sanguíneos Estudos têm mostrado que a vitamina C tem efeito hepatoprotetor em animais e no ser humano atenuando os efeitos de várias substâncias tóxicas no fígado este efeito é sinérgico com outros antioxidantes como a vitamina E e o zinco Por sua ação no sistema imune a vitamina C assim como as vitaminas lipossolúveis A D e E tem papel imunomodulador sobretudo em aves e ao estimular as funções imunológicas torna esses animais mais resistentes a infecções melhorando seu desempenho e bemestar Ressaltese que em aves as vitaminas também contribuem para o maior desempenho produtivo a melhor conversão alimentar e a qualidade da carne de frangos de corte a melhora dos níveis de eclodibilidade dos ovos e o melhor desenvolvimento dos pintinhos Na terapêutica a vitamina C é essencial para absorção e movimentação do ferro participando como um coadjuvante no tratamento das anemias ferroprivas Absorção Parece que a absorção oral da vitamina C é menor em ruminantes e equinos em razão por exemplo da destruição desta vitamina por ação microbiana Nos demais animais domésticos e no rato parece que a absorção desta vitamina ocorre por processo passivo primariamente no íleo No ser humano e na cobaia a absorção máxima ocorre no duodeno A absorção da vitamina C pode diminuir com a idade Biotransformação Varia com a espécie animal e depende da via de administração e da quantidade ingerida Eliminação A eliminação dos subprodutos da biotransformação da vitamina C ocorre primariamente pela urina Hipovitaminose C Os primeiros sinais da deficiência de vitamina C caracterizam o quadro de escorbuto doença que causa perda de peso apatia fadiga dores nas articulações e musculatura irritabilidade pequenas hemorragias na pele anemia e fragilidade óssea dentre outros sinais clínicos Nos casos mais graves esta deficiência pode causar hemorragias internas e degeneração de fibras musculares incluindo aquelas do coração levando a falha cardíaca e risco de morte súbita Em ruminantes não está bem definida a real necessidade de vitamina C para o melhor desempenho desses animais Hipervitaminose C Ao contrário da afirmação de Linnus Pauling 1970 grandes doses de vitamina C podem causar muitos sinais ou sintomas tóxicos em animais de laboratório e no ser humano Assim foram descritos oxalúria uricosúria hipoglicemia excessiva absorção de ferro diarreia reações alérgicas destruição de vitamina B12 interferência no sistema oxidase de função mista no fígado e aumento da atividade de enzimas de degradação de ácido ascórbico Algumas das especialidades farmacêuticas contendo vitamina C eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 Colina Fontes principais A colina é encontrada principalmente em ovos germe de trigo levedura de cerveja e fígado A síntese hepática de colina pode suprir as necessidades dos animais Funções fisiológicas A classificação da colina como vitamina é questionada pois não é considerada uma vitamina verdadeira mas um importante nutriente cuja suplementação é necessária em animais É uma substância vital para a prevenção da esteatose hepática fígado gorduroso para a transmissão de impulsos nervosos uma vez que participa da síntese de acetilcolina e para o metabolismo de lipídios Apesar de ser sintetizada pelo fígado a colina pode ser insuficiente para as aves em fase de crescimento rápido ou para os animais jovens de outras espécies com rações deficientes em grupos metil CH3 No ser humano a colina pode ser administrada como precursor de acetilcolina em pacientes com alterações do sistema nervoso e doenças mentais Deficiência de colina Os principais sinais clínicos observados nesta deficiência são a diminuição do crescimento animal e a esteatose hepática exceto em aves e perus os quais desenvolvem principalmente a perose deslocamento de tendões Ainda demonstrouse a ocorrência de lesões hemorrágicas nos rins e em outros órgãos de ratos jovens Esta deficiência já foi induzida experimentalmente em bezerros os quais tornaramse fracos em novilhos a suplementação de colina na ração produziu aumento no ganho de peso diário Excesso de colina É uma vitamina pouco tóxica Algumas das especialidades farmacêuticas contendo colina eou suas associações são apresentadas no Quadro 583 BIBLIOGRAFIA Abu J Batuwangala M Hebert K Symonds P Retinoic acid and retinoid receptors potential chemopreventive and therapeutic role in cervical cancer Lancet Oncol v 6 p 712720 2005 Adikwu E Deo O Hepatoprotective effect of vitamin C ascorbic acid Pharmacol Pharm v 4 p 8492 2013 Barragan M Good M Kolls JK Regulation of dendritic cell function by vitamin D Nutrients v 7 p 81278158 2015 Barros CSL Deficiência de selênio e vitamina E In RietCorrea F Schild A L Lemos R A A Borjes J R Ed Doenças de ruminantes e equídeos v 2 Santa Maria Palotti 2007 p 257262 Berger S Kazimierz Casimir Funk pioneer in vitaminology 101 anniversary of his discovery 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século 20 para descrever a relação entre nutrição e farmacologia O termo nutracêutico originase da combinação dos termos nutrientenutricional e farmacêutico O nutracêutico não é um medicamento mas a palavra foi originalmente criada para tratar das substâncias que podem ser administradas por via oral do mesmo modo que os alimentos para promover boa saúde O termo nutracêutico se refere mais especificamente ao nutriente ou ao composto bioativo não medicamentoso que é produzido ou extraído para ser concentrado em matriz não alimentar em quantidades superiores àquelas em geral ingeridas nos alimentos Ele apresenta a característica quando administrado por via oral de prevenir ou auxiliar no tratamento de alguma condição clínica com o objetivo de melhorar a saúde e o bemestar animal Já os alimentos funcionais são aqueles que melhoram ou afetam a função corporal além do seu valor nutricional normal A Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa define alimentos funcionais e novos alimentos como Alimentos semelhantes em aparência ao alimento convencional consumido como parte da dieta usual capaz de produzir efeitos metabólicos ou fisiológicos demonstráveis úteis na manutenção de uma boa saúde física e mental podendo auxiliar na redução do risco de doenças crônicas não transmissíveis além de suas funções nutricionais básicas Os avanços na área da Nutrologia Veterinária fazem com que os termos nutracêuticos e alimentos funcionais sejam cada vez mais discutidos e incorporados na rotina clínica a ponto de instituições terem sido criadas com intuito de zelar pela qualidade segurança e efetividade a longo prazo dos nutracêuticos veterinários Assim em 1996 foi criado o North American Veterinary Nutraceutical Council seguido pelos canadenses que criaram a Nutraceuticals Alliance e os americanos criaram ainda o National Animal Supplement Council No presente capítulo foi dada ênfase aos nutracêuticos empregados em diversas situações da prática clínica veterinária com efeitos bastante promissores Contudo a decisão do médicoveterinário em prescrever a suplementação deve sempre basearse nas evidências científicas em estudos muito bem controlados em relação aos efeitos benéficos e seguros desse composto Devese atentar a isto visto que há relatos ainda fundamentados apenas na percepção dos proprietários em relação à melhora do seu animal sem comprovação da efetividade do nutracêutico Assim é importante conhecer as evidências dos possíveis benefícios do acréscimo dessas substâncias na dieta dos animais para quando necessário prescrevêlos corretamente e de modo consciente CLASSES DE NUTRACÊUTICOS São apresentados a seguir os nutracêuticos de maior interesse em Medicina Veterinária Ácidos graxos poliinsaturados ômega3 Os ácidos graxos são ácidos carboxílicos cuja composição varia de dois átomos de carbono ácido acético a 24 átomos de carbono ácido lignocérico São classificados de acordo com a saturação das ligações entre os carbonos em saturados todas as ligações entre carbonos são ligações simples monoinsaturados uma dupla ligação e poliinsaturados mais de uma dupla ligação A localização da primeira dupla ligação a partir do final da molécula grupo metil ou ômega ω define a série ou família à qual pertence De importância em Medicina Veterinária têmse os ácidos graxos poliinsaturados AGP ômega6 e ômega3 Os AGPs ômega6 e ômega3 são considerados ácidos graxos essenciais pois são necessários na dieta e não podem ser sintetizados por mamíferos A ingestão de um não exclui a necessidade do outro porque ômega6 não pode ser convertido em ômega3 e viceversa i e o ácido γlinolênico não pode ser convertido em ácido linoleico As dietas típicas para gatos cães e seres humanos são compostas principalmente de AGPs ômega6 No entanto a modificação dietética ou a suplementação com AGPs ômega3 pode aumentar significativamente as concentrações de ômega3 no sangue e nos tecidos Como os ômegas3 e os ômegas6 competem entre si pelas enzimas necessárias para seu metabolismo quanto mais ômega3 na dieta maior quantidade será utilizada e incorporada nas membranas celulares Os principais AGPs da família ômega3 são os ácidos αlinolênico ALA eicosapentaenoico EPA e docosahexaenoico DHA sendo o EPA e o DHA os principais AGPs ômega3 que apresentam efeitos terapêuticos em cães em gatos e em seres humanos O ALA é precursor do EPA e DHA As enzimas Δ6 dessaturase elongase e Δ5dessaturase são responsáveis pela conversão do ALA em EPA e a elongase e Δ4dessaturase pela conversão do EPA em DHA Os cães e os seres humanos podem converter o ALA em DHA mas a taxa de conversão é baixa 10 Nos gatos devido à pequena quantidade da enzima hepática Δ6dessaturase não ocorre a conversão de ácidos graxos das famílias ômega3 e 6 em grau significativo dessa forma os ácidos linoleico e araquidônico são considerados ácidos graxos essenciais para os gatos em comparação com a maioria das espécies animais que apenas apresentam necessidade dietética de ácido linoleico Portanto a ingestão de EPA e DHA é necessária tanto para cães quanto para gatos para se alcançarem concentrações adequadas de AGPs ômega3 O mecanismo de ação exato dos AGPs não é totalmente conhecido Estes apresentam diversas funções nas células sendo as principais a atuação como fonte de energia como componentes estruturais da membrana celular e como precursores dos eicosanoides Na membrana celular participam como parte integral de sua estrutura lipoproteica Os AGPs são incorporados à estrutura dos fosfolipídios e assim têm papel essencial para que a membrana celular mantenha fluidez e permeabilidade adequadas Apresentam papel na secreção e regulação dos hormônios hipotalâmicos e da pituitária e são compostoschave nos processos inflamatórios e imunes Um dos principais efeitos benéficos dos AGPs ômega3 é o fato de que os eicosanoides derivados de seu metabolismo são menos inflamatórios Os eicosanoides derivados do ácido araquidônico são das séries 2 e 4 p ex prostaglandina E2 leucotrieno B4 e os eicosanoides derivados do EPA são das séries 3 e 5 p ex prostaglandina E3 leucotrieno B5 Além da produção de eicosanoides menos inflamatórios os AGPs ômega3 também reduzem a produção dos mediadores inflamatórios que podem estar elevados na insuficiência cardíaca tais como o fator de necrose tumoral alfa TNFα a interleucina 1β IL1β a interleucina 6 IL6 o fator de transcrição κB NFκB e as espécies reativas do oxigênio Neste sentido verificouse que cães com diagnóstico de linfoma multicêntrico apresentaram redução nas concentrações circulantes de TNFα após a suplementação de EPA e DHA A maioria dos benefícios da suplementação dos AGPs ômega3 ocorre somente após alcançar o pico de concentração no plasma e nos tecidos As concentrações plasmáticas aumentam significativamente após 1 semana do início da suplementação mas são necessárias de 4 a 6 semanas para alcançar o pico da sua concentração no plasma A dose ideal de ácidos graxos ômega3 ainda não é conhecida para o ser humano ou para cães e gatos e varia de acordo com a doença em questão A suplementação de EPA e DHA em cães e gatos é realizada por meio da administração de óleo de peixe normalmente disponível sob a forma de cápsulas ou líquido Existem no comércio várias marcas de óleo de peixe com diferentes concentrações de EPA e DHA Uma formulação comumente encontrada é a de cápsulas de 1 g de óleo de peixe que contêm aproximadamente 180 mg de EPA e 120 mg de DHA Embora seja comum a administração do óleo de fígado de bacalhau para o fornecimento dos ácidos graxos ômega3 este apresenta menor concentração e proporções diferentes de EPA e DHA Assim ao contrário da proporção de 15 de EPA para 1 de DHA encontrada na maioria dos óleos de peixe 1 g de óleo de fígado de bacalhau contém apenas 69 mg de EPA e 110 mg de DHA e resulta em relação EPADHA de 061 Devese considerar ainda que o óleo de fígado de bacalhau é rico em vitaminas A e D 1 g contém 1000 UI de vitamina A e 100 UI de vitamina D dessa forma o uso do óleo de fígado de bacalhau para atender às doses recomendadas de EPA e DHA pode causar hipervitaminose A e D Outro produto empregado para o fornecimento de EPA e DHA é o óleo de linhaça pois é conhecido por seu alto teor de AGP ômega3 no entanto seus ácidos graxos estão na forma de ALA Como mencionado anteriormente a conversão do ALA em EPA e DHA é ineficiente em cães e em seres humanos e é praticamente inexistente em gatos Portanto também o uso do óleo de linhaça com o objetivo de fornecer EPA e DHA no alimento ou como suplemento não é recomendado para cães e gatos Efeitos dos AGPs ômega3 no sistema cardiovascular A insuficiência cardíaca é conhecida atualmente por ser uma doença inflamatória associada à produção elevada de eicosanoides e outros mediadores inflamatórios Os cães com insuficiência cardíaca apresentam deficiência plasmática relativa de EPA e DHA em comparação com animais saudáveis Um estudo em cães com insuficiência cardíaca secundária à cardiomiopatia dilatada demonstrou que após 8 semanas de suplementação com óleo de peixe 25 mgkg de EPA e 18 mgkg de DHA estes animais apresentaram normalização da deficiência plasmática de AGP ômega3 redução significativa nas concentrações plasmáticas de IL1 e prostaglandina E2 e redução da perda de massa muscular em comparação com o grupo placebo A suplementação de óleo de peixe por via oral em cães promoveu aumento nas concentrações plasmáticas de EPA DHA e de outros AGPs da família ômega3 e diminuição do ácido araquidônico AGPs da família ômega6 e da relação ômega6ômega3 Estudo realizado com cães da raça Boxer acometidos por cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito CAVD suplementados com óleo de peixe óleo de linhaça ou óleo de girassol grupocontrole mostrou que apenas animais do grupo que recebeu óleo de peixe apresentaram redução significativa do número de complexos ventriculares prematuros Um dos critérios de avaliação do efeito de agentes antiarrítmicos é a sua capacidade de reduzir em mais de 85 a frequência de uma arritmia Os cães que receberam óleo de linhaça e seis dos oito cães do grupocontrole apresentaram redução no número de complexos ventriculares prematuros VPCs entretanto apenas um cão dos dois grupos apresentou mais de 85 de redução no número de VPCs após as 6 semanas de suplementação Esse estudo permitiu verificar que a administração de óleo de peixe na dose diária de 780 mgdia de EPA e 497 mgdia de DHA diminuiu as arritmias ventriculares em cães da raça Boxer com CAVD enquanto a suplementação de ALA óleo de linhaça não resultou em mudança significativa no número de VPCs A maioria dos estudos em seres humanos tem avaliado o efeito dos ômegas3 nas arritmias ventriculares mas publicações recentes também têm demonstrado benefícios do emprego dos AGP ômega3 na redução das fibrilações atriais Dois estudos epidemiológicos apontaram que a alta ingestão de peixe ou altas concentrações circulantes de ácidos graxos ômega3 foram associadas a menor frequência de fibrilação atrial Ainda um estudo randomizado em seres humanos com grupocontrole suplementado com AGP ômega3 após cirurgia de revascularização do miocárdio em 160 indivíduos demonstrou redução significativa de fibrilação atrial pós operatória Apesar dos resultados positivos os efeitos dos ômegas3 nas arritmias parecem ser modestos portanto estes ácidos graxos devem ser vistos apenas como complemento ao tratamento para cães com arritmias significativas Os ácidos graxos ômega3 reduzem a agregação plaquetária como resultado da produção do tromboxano A3 e B5 Este efeito poderia ser particularmente útil em gatos com doença cardíaca com risco de formação de trombos entretanto não existe nenhum estudo clínico que demonstre este efeito em cães e gatos A maioria dos trabalhos experimentais realizados com cães e gatos saudáveis não mostrou efeito do EPA e DHA na redução da agregação plaquetária Apenas um estudo experimental realizado com gatos revelou resultados pouco expressivos como menor pico de agregação plaquetária e maior tempo de sangramento naqueles animais do grupo que recebeu dieta suplementada com ácidos graxos ômega3 Dessa forma são necessários mais estudos clínicos para a avaliação do efeito antiplaquetário do EPA e DHA em gatos com cardiomiopatia e predisposição à formação de trombos Os AGPs ômega3 podem ter benefícios em estágios iniciais das doenças cardíacas p ex cardiomiopatia dilatada doença valvar crônica cardiomiopatia hipertrófica devido aos seus inúmeros efeitos positivos no sistema cardiovascular mas há necessidade de mais estudos para melhor avaliar seu uso nestas doenças A dose recomendada atualmente para cães e gatos com doença cardíaca é de 40 mgkg de EPA e 25 mgkg de DHA por dia No entanto devese considerar que as dietas comerciais após a ingestão pelos cães e gatos geralmente não chegam à concentração recomendada de EPA e DHA Para atender à dose necessária dos AGPs i e 40 mgkg de EPA 25 mgkg de DHA o alimento precisaria conter entre 80 e 150 mg100 kcal de EPA DHA dependendo do tamanho do animal e da quantidade de alimento ingerido Se a dieta comercial não atende aos teores recomendados de EPA e DHA recomendase a suplementação de óleo de peixe Considerando a formulação mais comumente encontrada é de 180 mg de EPA e 120 mg de DHA por cápsula de 1 g nesta concentração o óleo de peixe como suplementação pode ser administrado na dose de uma cápsula para cada 45 kg de peso corporal por dia Efeito dos AGPs ômega3 na doença renal crônica Estudos realizados em animais com doença renal crônica demostraram efeito renoprotetor dos AGPs ômega3 A suplementação de EPA e DHA promoveu diminuição da pressão glomerular redução da excreção renal dos eicosanoides da série 2 diminuição das lesões glomerulares auxiliou no controle da proteinuria retardou a progressão da doença e aumentou a sobrevida de cães com doença renal crônica Cães que foram parcialmente nefrectomizados e suplementados com óleo de peixe apresentaram lesões glomerulares menos graves e menor prevalência de glomeruloesclerose do que aqueles animais do grupocontrole A dose recomendada para alcançar os efeitos benéficos dos AGPs ômega3 em pacientes com doença glomerular é mais elevada do que cães e gatos com doença cardíaca Assim para estes animais apresentando doença glomerular recomendase a dose de 250 a 500 mg de EPA DHAkgdia Efeito dos AGPs ômega3 nas doenças articulares Existem evidências consistentes de que o uso de AGPs ômega3 auxilia no controle da dor e na melhora da claudicação em cães com osteoartrite Uma revisão sistemática recente avaliou a eficácia do uso de nutracêuticos na osteoartrite de cães e gatos Nesse estudo foram analisados 16 artigos relacionados concluindose que a suplementação de AGPs ômega3 promove menor dor e claudicação em cães com osteoartrite porém este resultado não pode ser aplicado também a felinos devido ao fato de haver apenas um estudo clínico com esta espécie sendo portanto necessário mais estudos para melhor avaliar os possíveis efeitos benéficos dos AGPs nas doenças articulares dos gatos A dose recomendada para cães com osteoartrite é de 230 mg de EPA DHAkg de peso metabólico peso corporal075 para cães e peso corporal067 para gatos Efeito dos AGPs ômega3 nas dermatopatias Os AGPs ômega3 são amplamente utilizados no tratamento das alergopatias como a dermatite alérgica causada pela picada de pulga hipersensibilidade alimentar e atopia Verificase clinicamente que estes compostos atuam no controle do prurido e da alopecia e auxiliam na melhora da qualidade do pelame A dose proposta varia de 40 a 85 mg de EPAkg e 25 a 55 mg de DHAkgdia Outros usos clínicos dos AGPs ômega3 O EPA e DHA são empregados no tratamento da hiperlipidemia em cães Quando as dietas com baixa gordura não são suficientes para o controle da hipertrigliceridemia o óleo de peixe pode ser associado para reduzir a concentração plasmática de triglicerídios A dose recomendada é semelhante àquela utilizada para cães cardiopatas porém há na literatura recomendações de doses mais altas chegando a 200 mg de EPA DHAkg de peso corporal quando a dose inicial não surte efeito satisfatório A suplementação de EPA e DHA por meio do óleo de peixe também pode ser indicada em cães com neoplasias para modular a produção de citocinas inflamatórias e auxiliar no tratamento da caquexia Cães com linfoma suplementados com óleo de peixe apresentaram aumento na sobrevida Há um relato de caso na literatura do uso do óleo de peixe no tratamento da epilepsia idiopática em uma cadela da raça Doguealemão de 2 anos de idade O tratamento apenas com fenobarbital não estava controlando as convulsões sendo então associada a suplementação de 2 g de óleo de peixe por dia Após a associação entre o fenobarbital e o nutracêutico houve redução de 85 das crises convulsivas Existem especulações de que o uso de EPA e DHA pode ser benéfico no controle da inflamação da doença intestinal inflamatória entretanto não há nenhum estudo clínico que comprove esse fato portanto o uso do óleo de peixe nessa doença é empírico e a dose recomendada é a mesma utilizada para cães com atopia Efeitos adversos dos AGPs ômega3 Os efeitos adversos dos AGPs ômega3 são dosedependentes sendo observados em pacientes que recebem doses muito elevadas Os efeitos colaterais citados na literatura são vômito e diarreia mas também pode ocorrer diminuição da agregação plaquetária aumento da peroxidação lipídica e formação de radicais livres bem como intoxicação por metais pesados observado quando o óleo de peixe é utilizado por longos períodos em particular como o mercúrio Em Medicina Veterinária não há conhecimento de relatos científicos de efeitos adversos comprovadamente causados pela suplementação com óleo de peixe Na experiência prática dos autores observaramse casos de diarreia ganho de peso e prurido Probióticos e prébióticos No Capítulo 52 são apresentados em detalhes as características e modo de ação dos prébióticos e probióticos bem como seus usos nas diferentes espécies animais Deve ser salientado que as pesquisas sobre o uso de probióticos e prébióticos são mais numerosas em animais de produção do que em cães e gatos Neste capítulo são abordados os usos desses agentes em cães e gatos Em particular em uma metanálise realizada sobre os efeitos dos prébióticos em cães verificouse que os prébióticos não interferem na ingestão de nutrientes bem como na digestibilidade aparente com exceção da proteína bruta que apresentou tendência a redução quadrática na digestibilidade já com relação aos produtos da fermentação intestinal ácido acético propiônico e butírico verificaramse aumento quadrático comportamento similar a Bifidobacterium spp e aumento linear para Lactobacillus spp Foi relatado ainda que a inclusão de 14 de prébióticos parece ser efetiva em modular a concentração fecal de Bifidobacterium spp Lactobacillus spp e produtos da fermentação intestinal É importante salientar que esse estudo utilizouse de trabalhos com diferentes fontes prébióticas frutooligossacarídeos FOS inulina isomaltooligossacarídeos IMO parede celular de levedura PCL xilooligossacarídeos XOS mananoligossacarídeos MOS e arabinogalactana e é sabido que as inclusões mínimas para efetividade difere entre as fontes além disso são necessárias mais pesquisas com os aditivos para que avaliações mediante metanálise sejam realizadas com as fontes em separado Terapia antimicrobiana e probióticos Em muitos países da Europa os probióticos são considerados medicamentos e são prescritos em associação aos antimicrobianos com objetivo de reduzir a diarreia associada à terapia antimicrobiana Os efeitos desta associação têm sido bastante estudados em seres humanos Alguns estudos vêm mostrando que a utilização de probiótico como terapia adjuvante parece reduzir a diarreia nos pacientes Outras pesquisas por sua vez citam que dependendo do antimicrobiano utilizado as cepas probióticas podem ou não apresentar efeito Em Medicina Veterinária há carência de estudos que avaliem os efeitos do uso associado de antimicrobianos e probióticos em cães e gatos uma vez que a nutrição e a modulação da microbiota intestinal apresentam papel de grande importância em indivíduos saudáveis e enfermos Da mesma maneira que ocorre em seres humanos os autores vêm enfatizando que mais pesquisas são necessárias com foco principalmente nas doses a serem administradas em pacientes de diferentes idades e enfermidades bem como com definição dos antimicrobianos e das cepas probióticas Obesidade microbiota intestinal e aditivos para modulação da microbiota intestinal Pesquisas recentes têm demonstrado relação direta entre a obesidade a resistência insulínica e a microbiota intestinal Observouse por exemplo que indivíduos obesos apresentam microbiota fecal diferenciada em comparação a indivíduos saudáveis entretanto sua relação com a obesidade não está completamente elucidada Grande parte dos trabalhos que avaliam a relação existente entre microbiota fecal e obesidade foram feitos em ratos Em cães um trabalho apontou que tanto gênero Roseburia spp como o filo Actinobacteria estavam elevados nos animais obesos em comparação aos animais em escore de condição corporal ideal Tanto os gêneros bacterianos presentes em probióticos como o hospedeiro são determinantes para o desenvolvimento ou não da obesidade sendo possível que probióticos eou suplementação com prébiótico atuem a favor da obesidade e como fator antiobesidade Dentre os gêneros bacterianos sugerese que Firmicutes Enterobacteriaceae Staphylococcus aureus Faecalibacterium prausnitzii Lactobacillus reuteri Lactobacillus acidophilus Lactobacillus fermentum e Lactobacillus ingluviei estejam associados à obesidade enquanto Bacteroidetes Bacteroides Lactobacillus plantarum Lactobacillus animalis Lactobacillus gasseri Bifidobacterium animalis Akkermansia muciniphila e Methanobrevibacter podem estar presentes em maior proporção em indivíduos magros Foi observado também que dentro do gênero Lactobacillus as espécies L ingluviei L acidophilus e L fermentum apresentam potencial para estimular o ganho de peso em animais estando as duas últimas associadas ao aumento da eficiência energética em contrapartida as espécies L gasseri e L plantarum estiveram associadas a efeito antiobesidade com perda de peso Os probióticos e prébióticos estão associados a ampla gama de possibilidades preventivas e terapêuticas entretanto a prescrição de qualquer probiótico não assegura que serão alcançados os efeitos favoráveis em todos os aspectos relacionados à melhora da saúde Portanto é necessário que a ampla definição atual de probióticos deva ser mais detalhada no sentido de que se proceda à escolha do probiótico mais adequado para cada situação clínica como prevenção ou tratamento sendo este o caminho pelo qual as linhas de pesquisa com microbiota intestinal de cães e gatos deva seguir nos próximos anos Arginina A arginina é um aminoácido básico considerado como essencial na dieta de cães e gatos em todas as faixas etárias Uma de suas principais funções da arginina no organismo está relacionada com a participação no ciclo da ureia e a consequente destoxificação do acúmulo de amônia gerada pelo metabolismo proteico O uso da arginina como nutracêutico é justificado pelo seu papel como estimulador da resposta imune atuando na redução do catabolismo muscular e na terapia oncológica Em relação à resposta imune e ao catabolismo alguns estudos em seres humanos demonstraram que indivíduos hospitalizados que necessitaram de importante suporte imunológico como pacientes que sofreram queimaduras apresentaram melhoras em parâmetros imunológicos quando sua dieta foi suplementada com arginina Em Medicina Veterinária um estudo que avaliou a suplementação com arginina na dieta de cães com foco na imunidade revelou que a arginina associada à suplementação de ácidos graxos poliinsaturados ômega3 em cães com linfoma resultou em melhora nos sinais clínicos qualidade de vida e tempo de sobrevida Glicosamina e condroitina A glicosamina é um aminomonossacarídeo componente de quase todos os tecidos incluindo a cartilagem É a principal molécula precursora dos glicosaminoglicanos que são os formadores da matriz dos tecidos conectivos A glicosamina pode estar disponível na forma de sais de sulfato hidrocloreto Nacetil e cloridrato Há três fontes disponíveis no comércio casca de caranguejo casca de camarão e a glicosamina sintética sulfatada A condroitina é um glicosaminoglicano composto por subunidades repetidas de ácido glicurônico e sulfato de Nacetilgalactosamina A condroitina pode ser derivada da cartilagem bovina suína aves algas e mexilhões Foi avaliada a absorção de glicosamina e condroitina administrada por via oral em seres humanos cães ratos cavalos e gatos Em cães após a administração oral de dose única de glicosamina radiomarcada houve rápida e quase completa absorção através do trato gastrintestinal Quanto à condroitina foi observado em estudo de farmacocinética que mais de 70 do sulfato de condroitina radiomarcada são absorvidos por cães e por ratos quando administrado por via oral Para equinos a avaliação tanto da absorção como da biodisponibilidade da condroitina e glicosamina mostrou que ambas são absorvidas e se tornam biodisponíveis Em gatos foi observado aumento da concentração plasmática de glicosaminoglicanos em animais que receberam suplementação com Nacetilglicosamina o que sugere absorção pelo trato gastrintestinal também nesta espécie É importante ressaltar que há diferentes formas de glicosamina e condroitina Essa variação se dá tanto pela fonte como pelo peso molecular das substâncias e parece que as de menor peso molecular apresentam maior taxa de absorção Muitas preparações de uso veterinário utilizam a condroitina e a glicosamina com a principal indicação de efeitos condroprotetores Acreditase que a condroitina possa estimular a síntese de cartilagem atuar na inibição de interleucinas e das metaloproteases e evitar a formação de trombos placas e fibrinas nos vasos sanguíneos sinoviais ou seja prevenir danos na cartilagem Quanto à glicosamina acreditase que apesar de os condrócitos conseguirem sintetizar esta substância a partir da glicose e da glutamina ela é um fator limitante na síntese dos glicosaminoglicanos proteoglicanos e hialuronato da cartilagem articular portanto o aporte exógeno de glicosamina pela dieta é interessante em situações em que há maior necessidade desta substância como na osteoartrite A glicosamina ainda agiria no condrócito ao estimular a síntese de proteoglicanos e inibir a síntese de metaloproteases além de reduzir a formação de radicais superóxido pelos macrófagos e inibir enzimas lisossomais Estes efeitos promovidos pela glicosamina causariam diminuição dos sinais clínicos da inflamação e da velocidade de progressão do processo inflamatório e degenerativo articular Em relação ao emprego de condroitina e glicosamina em cães com osteoartrite naturalmente adquirida os achados da literatura ainda são inconclusivos há estudo que indica efeito benéfico da condroitina e glicosamina após 70 dias de suplementação e outro que não detectou melhora com o seu uso por 60 dias Nestes estudos a dose recomendada de hidrocloreto de glicosamina é de 25 a 50 mgkg e a de sulfato de condroitina é 15 a 40 mgkg Há diversos suplementos de glicosamina e condroitina no mercado de produtos veterinários Essas preparações diferem quanto a composição fonte e pureza da glicosamina e condroitina Esses produtos veterinários ainda contêm quantidades variáveis de manganês ácidos graxos ômega3 antioxidantes minerais e outros compostos que em sua maioria não possuem estudos isolados ou combinados constatando os efeitos condroprotetores Para gatos há diversos suplementos orais de condroitina e glicosamina com indicação condroprotetora para esta espécie apesar da ausência de estudos científicos que atestem sua eficácia nesta espécie Um possível benefício da suplementação de glicosamina na alimentação de felinos seria a sua incorporação junto à parede da vesícula urinária diminuindo o processo inflamatório e a hematúria observada em animais com cistite intersticial No entanto também há carência de estudos que embasem esse efeito Glutamina Este é o aminoácido mais abundante no plasma de mamíferos e apesar de o organismo ser capaz de sintetizá lo é considerado um aminoácido condicionalmente essencial pois em situações de estresse catabólico a taxa de consumo de glutamina excede a sua produção Nesses casos a depleção desse aminoácido pode contribuir para o pior prognóstico do paciente A glutamina exerce quatro funções gerais Transporte de nitrogênio um terço de todo o nitrogênio derivado do metabolismo de proteínas é transportado na forma de glutamina e a maior parte do nitrogênio fornecido pelo músculo esquelético no período pósprandial é exportado sob a mesma forma Na mitocôndria a amônia é entregue pela glutamina por meio da hidrólise da glutamina a glutamato pela enzima glutaminase Esse transporte de nitrogênio é importante para a excreção de resíduos nitrogenados e para a manutenção do equilíbrio acidobásico Controle redox evidências sugerem que a glutamina exerça papel central na regulação da síntese de glutationa A glutationa é um tripeptídio composto por glutamato cisteína e glicina A glutamina fornece um dos constituintes da glutationa o que contribui indiretamente para a síntese desta A glutationa representa parte significativa da proteção aos danos celulares oxidativos e a disponibilidade da glutamina pode resultar em efeitos importantes no controle redox celular Metabólito intermediário a glutamina serve como fonte de carbono e nitrogênio para síntese de metabólitos intermediários e macromoléculas como alanina aspartato fosfosserina e serina Além disso a glutamina é parte integral para síntese de ácidos nucleicos e para produção dos nucleotídios purina e pirimidina Fonte de energia quando oxidada a glutamina gera adenosina trifosfato ATP para respiração celularA quantidade de energia produzida por esse processo varia de acordo com a extensão da oxidação e a taxa de utilização Estes são influenciados pelas proporções relativas e absolutas de glutamina e da disponibilidade de glicose bem como pelo tipo e estado proliferativo celular Metabolismo O metabolismo da glutamina ocorre de maneira heterogênea no fígado O consumo de glutamina via glutaminase se concentra nos hepatócitos periportais e a síntese via glutaminasintetase nos hepatócitos perivenosos Essa distribuição permite adequado mecanismo de destoxificação do sangue enquanto contribui para o fornecimento de glutamina Após a formação de glutamato na mitocôndria nova hidrólise a α cetoglutarato pela enzima glutamatodesidrogenase pode ser via alternativa para formação de amônia No fígado a amônia combinase com dióxido de carbono para formação de fosfatocarbamoil que entra no ciclo da ureia O grupo amino tanto do glutamato como da glutamina pode entrar diretamente no ciclo da ureia pela reação que envolve oxaloacetato para produção de aspartato Papel da glutamina na função gastrintestinal A glutamina tem recebido especial atenção na nutrição do intestino pois está relacionada à manutenção e à integridade deste órgão Como as células epiteliais intestinais apresentam rápida taxa de turnover e necessitam de constante aporte de energia e nucleotídios a glutamina pode atender em parte a essas necessidades O intestino é considerado o principal consumidor de glutamina uma vez que oxida seu esqueleto carbônico como fonte de energia e elimina nitrogênio em grande parte como amônia e alanina Acreditase que o consumo ávido de glutamina pelo intestino delgado decorra da alta atividade da enzima glutaminase localizada no interior da membrana mitocondrial dos enterócitos O intestino apresenta papel central na troca de nitrogênio entre órgãos tanto no estado fisiológico adequado como no catabólico O fígado e o intestino trabalham em cooperação pois o intestino serve como estação de processamento de nitrogênio para o fígado fornecendo alanina que é o principal precursor gliconeogênico Cães enterectomizados apresentaram elevadas concentrações de glutamina arterial sugerindo acelerada utilização deste aminoácido no intestino o que é característica do estado catabólico achado que corrobora os outros estudos que demonstraram que o intestino é o principal local de utilização de glutamina Em distúrbios gastrintestinais considerase o manejo nutricional um pontochave para o sucesso da terapia e recuperação do paciente Devido aos fatores citados principalmente o fato de a glutamina ser apontada como fonte de energia para os enterócitos podese aumentar a ingestão desse aminoácido nessas situações Entretanto estudo em ratos que avaliou o metabolismo de glutamina demonstrou que na sua ausência o intestino delgado não apresentou sinais consistentes de função prejudicada ou inviabilidade do tecido Houve maior consumo de glicose e estes achados não sustentam a ideia de que a glutamina seja uma fonte essencial de energia oxidativa para o intestino Acreditase que o metabolismo e a extração de glutamina sejam adaptáveis de acordo com a necessidade do intestino para fornecer compostos substratos e aminoácidos Além dessa ação sugerese que a glutamina atue também no sistema imunológico como estimulante da função de linfócitos B e T e aumento na síntese de imunoglobulinas A dose proposta de glutamina é de 05 gkg diariamente Suplementação de glutamina em pacientes em estado crítico Em pacientes em estado crítico nos quais a alimentação enteral ou parenteral é indicada a adição de glutamina pode ser benéfica pois em resposta à lesão há acelerada proteólise do músculo esquelético e aumento do influxo intracelular de aminoácidos Estudos em pacientes humanos sugerem que as concentrações de glutamina no sangue e no músculo esquelético diminuem quando estes apresentam estado catabólico ou lesões Ensaios clínicos também em seres humanos indicam que o manejo nutricional com este aminoácido reduz as taxas de complicações relacionadas com a infecção em pacientes póscirúrgicos como também diminui a taxa de mortalidade e complicações em pacientes em estado grave Não existe consenso sobre qual via de administração enteral ou parenteral é mais efetiva Efeitos favoráveis foram encontrados em ambos os métodos de administração porém a maioria dos estudos foi realizada em seres humanos e em animais de laboratório Como a via de alimentação enteral é o modo de fornecer alimento mais próximo ao fisiológico mais seguro e de menor custo a alimentação enteral quando não há contraindicações é preferencial à parenteral em cães e gatos que não consomem alimentos de forma voluntária Pelo menos 80 das pesquisas com animais de laboratório demonstraram efeitos positivos de alimentos enriquecidos com glutamina Tais benefícios incluem aumento do metabolismo proteico regeneração hepática reparo pancreático e intestinal absorção de nutrientes manutenção da função da barreira gastrintestinal função imunossistêmica e intestinal e sobrevida dos animais Os mecanismos para a obtenção desses efeitos não foram totalmente elucidados contudo algumas possibilidades são estudadas A primeira delas é a conversão entre órgãos de glutamina derivada da citrulina para a síntese de arginina no rim A segunda possibilidade é a atenuação pela glutamina da resposta inflamatória derivada do intestino Outras pesquisas em animais respaldam a importância dada à glutamina fornecida por via enteral em períodos de estresse fisiológico Assim estudos em ratos submetidos à radiação e que tiveram suplementação com glutamina por via oral expressaram maior número de vilosidades jejunais e número de mitoses por cripta intestinal Apesar dessas evidências a dose de glutamina para os diferentes estágios da doença ainda não foi determinada bem como a forma de suplementação da glutamina se esta deve ser na sua forma livre ou ligada a uma proteína Em pacientes humanos em estado crítico evidenciouse que a suplementação com glutamina em soluções parenterais apresenta tendência a reduzir infecções sem indícios de que possa causar malefícios aos indivíduos Em cães desnutridos a administração de solução parenteral acrescida com 2 de glutamina 48 h antes e 72 h depois de cirurgia intestinal melhorou a morfologia do íleo promoveu o aumento de CD4CD8 e a atuação de imunoglobulinas e células mononucleares A administração de glutamina intravenosa deve ser limitada a curto período de tempo isto é 1 semana ou menos A inclusão de 2 de Lglutamina para administração por via intravenosa foi atestada segura em seres humanos e animais Todavia a inclusão de glutamina na solução parenteral pode ser difícil devido a restrições de solubilidade Levocarnitina A carnitina é uma substância derivada de aminoácidos e que exibe propriedades similares àquelas das vitaminas contudo não se encaixa estritamente na definição de vitamina pois apesar de suas funções fisiológicas ao contrário das vitaminas ver Capítulo 58 a essencialidade na dieta é questionável Assim a L carnitina é categorizada como uma vitaminlike condicionalmente essencial na dieta de acordo com o status metabólico do paciente Somente o isômero Lcarnitina existe naturalmente no organismo e a forma Dcarnitina inibe competitivamente as ações da Lcarnitina Como os mamíferos são incapazes de converter o isômero D para o L neste capitulo será comentada apenas a levocarnitina Lcarnitina A síntese endógena de levocarnitina é bastante complexa por exigir uma série de reações enzimáticas substratos e cofatores como lisina metionina piridoxina ácido ascórbico ferro e niacina Apesar de ser encontrada na composição tecidual de todas as espécies animais e algumas plantas sua essencialidade na dieta está comprovada apenas em algumas espécies de insetos Os músculos cardíaco e esquelético apresentam aproximadamente 95 a 98 da levocarnitina porém sua síntese não ocorre na musculatura Assim o suprimento dessa substância é dependente do transporte do que é sintetizado no fígado principal órgão sintetizador de levocarnitina bem como daquilo que é ingerido No metabolismo cardíaco sabese que a principal fonte de energia da célula muscular cardíaca são os ácidos graxos de cadeia longa e justamente nestas células é que se encontram as maiores concentrações de levocarnitina Apesar de apresentar um gradiente de concentração em torno de 100 vezes maior que o plasmático a musculatura cardíaca é incapaz de sintetizar a levocarnitina e seu conteúdo tornase totalmente dependente do transporte plasmático A levocarnitina apresenta como principal função favorecer o transporte de ácidos graxos de cadeia longa através da membrana para o interior da matriz mitocondrial onde essa molécula de gordura sofrerá βoxidação para produção de energia para o organismo Além deste efeito a levocarnitina também promove remoção de grupamentos acil da mitocôndria ação que melhora a relação entre coenzima A CoA livreacetilCoA aumenta a metabolização da gordura e diminui possíveis efeitos tóxicos decorrentes do acúmulo dessa substância Uma das primeiras indicações da suplementação de levocarnitina foi para pacientes obesos ou aqueles em que se pretende prevenir a obesidade como em animais castrados Estudos em gatos demonstraram que a administração por via oral de 250 mggatodia aumentou a concentração plasmática de levocarnitina e resultou em taxas mais aceleradas de perda de peso do que o grupo que não foi suplementado Em uma outra pesquisa comparouse a perda de peso de gatos obesos e observouse que aqueles que receberam suplementação de levocarnitina também apresentaram maior taxa de emagrecimento do que o grupocontrole porém sem efeitos no conteúdo de massa magra Já para cães alguns estudos apontaram efeitos na manutenção da massa magra com maior perda de peso nos animais que receberam suplementação de levocarnitina em comparação àqueles não suplementados As quantidades recomendadas de levocarnitina em alimentos indicados para gatos em programa de perda de peso é de 500 ppm e nos alimentos hipocalóricos para cães recomendamse 300 ppm O uso de levocarnitina é indicado na prevenção e tratamento da lipidose hepática felina uma vez que pode promover aumento da taxa de perda de peso estimular a metabolização de gordura e otimizar a eficácia mitocondrial pela redução de compostos tóxicos Além disso já foi observado que maiores concentrações de levocarnitina na dieta de gatos obesos com lipidose hepática podem reduzir a formação de ácido β hidroxibutirato relacionado à piora do quadro clínico com melhor utilização periférica deste ácido na formação de energia e melhor prognóstico nos gatos doentes A dose recomendada de levocarnitina para gatos com lipidose hepática varia de 7 a 14 mgkg de peso corporal ou de 250 a 500 mggato A deficiência de carnitina pode ser primária devido a alterações em sua síntese absorção ou excreção ou secundária Em seres humanos a deficiência secundária parece ser a mais frequente e está relacionada principalmente com o consumo de dietas vegetarianas alimentação não suplementada ou longo período submetido ao suporte nutricional parenteral A deficiência de levocarnitina já foi associada ao desenvolvimento de cardiomiopatia dilatada em cães hamsters e seres humanos mas não está totalmente elucidado se a doença é causa ou consequência da deficiência de levocarnitina Alguns estudos em animais com cardiomiopatia dilatada mostraram que estes indivíduos apresentam baixa concentração plasmática de levocarnitina e que quando suplementados apresentam resposta satisfatória Outros estudos demonstraram que em aproximadamente 20 dos casos a deficiência não ocorre no plasma mas sim na musculatura cardíaca que apresentou menor concentração de levocarnitina Esta baixa concentração na musculatura está possivelmente associada a algum defeito no transporte e concentração dessa substância no tecido cardíaco As primeiras evidências de benefícios da suplementação na cardiomiopatia dilatada ocorreram em cães da raça Boxer e Cocker As doses recomendadas variam de 50 a 250 mgkg de peso corporal por via oral 3 vezesdia sendo as menores doses para animais com menor concentração plasmática de levocarnitina e as doses mais altas para aqueles em que se suspeita de deficiência de levocarnitina na musculatura cardíaca Apesar de não relatado na literatura alguns cães que receberam doses mais elevadas de suplementação apresentaram diarreia nesses casos recomendase a diminuição da dose No alimento a quantidade recomendada de inclusão da levocarnitina é de 02 da matéria seca mas esta porcentagem de levocarnitina deve ser considerada a necessidade energética do animal e o teor calórico do alimento Há também evidências de que a suplementação de levocarnitina em animais com disfunção cognitiva seja benéfica pois com o avançar da idade há diminuição da função das mitocôndrias das células nervosas Apesar de os estudos utilizarem a levocarnitina associada a outros compostos p ex antioxidantes a dose de levocarnitina que resultou em melhora da função cognitiva associada ao ácido αlipoico foi de 275 mg de acetil levocarnitinakg no alimento a inclusão de levocarnitina recomendada varia de 250 a 750 ppm Polifenóis Os polifenóis são substâncias naturais fitoquímicos encontradas em plantas frutas vegetais ervas temperos e cereais Em geral os fitoquímicos estão associados à redução do risco ou à prevenção de algumas doenças crônicas como câncer e doenças cardiovasculares em seres humanos Apresentam propriedades antioxidantes como a inativação dos radicais livres e a inibição da peroxidação lipídica Os polifenóis também inibem a lipooxigenase e ciclooxigenase com efeitos na função das células inflamatórias e imunes São polifenóis flavonoides taninos lignanas catequinas quercitina proantocianidina resveratrol dentre outros Os flavonoides afetam a permeabilidade capilar os processos celulares secretórios os receptores de membranas celulares e carreadores Já foi demonstrado também que têm propriedades antimutagênicas antivirais antibacterianas e antifúngicas Alguns polifenóis atuam ainda em interações sinérgicas com outros nutrientes o que otimiza seus efeitos O principal mecanismo de ação de componentes dietéticos fitoquímicos é a redução do estresse oxidativo e das vias de sinalização celular ativadas por estresse nos quais a modulação das vias MAPK e PI3 K relacionadas com a sobrevivência celular são eleitas como alvo destes componentes A seguir são comentadas algumas situações em que o uso dos polifenóis se mostrou útil para manutenção da saúde ou no tratamento de algumas enfermidades Catequinas O cháverde importante fonte de catequinas apresenta quatro compostos fenólicos principais galato de epigalocatequina principal componente ativo epigalocatequina galato de epicatequina e epicatequina Acreditase que os polifenóis extraídos do cháverde tenham ação antioxidante e bactericida Em suínos a suplementação da dieta com 02 de polifenóis de cháverde mostrou impacto positivo na saúde intestinal com aumento nas contagens de Lactobacillus redução de Bacteroides e tendência à diminuição de Clostridium Além disso o aumento significativo de ácido acético e ácido láctico contribuiu para tal fato já que colaborou para a melhora da composição da microbiota intestinal e de seus metabólitos ativos Em cães uma das principais preocupações é a possibilidade de toxicidade destes compostos embora vários benefícios já tenham sidos comprovados cientificamente em seres humanos Neste sentido efeitos adversos em cães foram relatados quando estes foram suplementados com concentrados de cháverde altamente purificados compostos de 85 a 95 de catequinas Os animais apresentaram alterações de hemograma diminuição de hematócrito e hemoglobina leucocitose trombocitose e monocitose hipoalbuminemia hipopotassemia hiponatremia hipocalcemia alterações de coagulação lesões gastrintestinais e até a morte O mecanismo de toxicidade é desconhecido entretanto acreditase que esse efeito seja decorrente do fato de a fração ativa no plasma de galatoepigalocatequina ser alta devido a sua baixa biotransformação e que os efeitos adversos sejam amenizados quando o extrato é fornecido com a alimentação Em contrapartida na dose de 80 mgkg de peso corporal o extrato de cháverde fornecido por 12 semanas para cães obesos reverteu distúrbios metabólicos associados à obesidade como melhora na sensibilidade insulínica e diminuição da concentração sérica de triglicerídios Este efeito pode ser explicado pelo aumento na expressão de PPARα e PPARγ fatores de transcrição envolvidos na homeostase lipídica e glicêmica Quercetina Esta substância é um potente antioxidante in vitro A maçã é um dos alimentos nos quais podese encontrar a quercetina Contudo assim como outras frutas a presença de princípios ativos na maçã pode variar devido à interferência de maturidade do fruto local de produção práticas agrícolas e fatores ambientais Isto por consequência afetará sua atividade antioxidante principalmente pela concentração de compostos fenólicos e possivelmente também pela relação destes compostos com outros constituintes O acréscimo da quercetina na alimentação é justificado pela hipótese de prevenir doenças relacionadas à idade que são associadas ao estresse oxidativo A biodisponibilidade da quercetina é de apenas 4 em cães pode variar também em função da fonte utilizada além da espécie animal estudada Similar aos outros compostos a maior parte da quercetina circulante consiste em metabólitos glicuronados eou sulfatados A dose de 10 mgkg de peso corporal pode ser alcançada pelo fornecimento de alimentos comerciais suplementados com quercetina Em seres humanos a quercetina mostrou ser capaz de inibir a atividade enzimática associada aos diversos tipos de células tumorais aumentar a atividade antiproliferativa de agentes antitumorais e inibir o crescimento de células tumorigênicas Proantocianidina e resveratrol São polifenóis encontrados na uva e a maioria dos polifenóis encontrados nesta fruta estão em sua semente A proantocianidina pode ser encontrada em vegetais chás vinhos sementes oleaginosas e flores possui inúmeras atividades biológicas como ação antioxidante propriedades antimicrobianas e antiinflamatórias inibição do crescimento tumoral e efeito cardioprotetor Comprovouse que a ação antioxidante da proantocianidina é capaz de suprimir de modo significativo a produção de radicais livres intracelulares em cães e por consequência reduzir a formação de citocinas inflamatórias que podem induzir catarata Especificamente este composto possui efeito inibitório na ativação da p38 e consequentemente impossibilita a fosforilação e a produção de fator de necrose tumoral e de interleucina1 assim haveria redução do processo inflamatório que seria responsável pela formação da carata no cão O resveratrol presente no suco de uva integral amora chocolate amargo castanhas e sementes oleaginosas apresenta propriedades antimicóticas antiproliferativa antiviral antioxidante e antiinflamatória Em Medicina Veterinária há muito poucos estudos relacionados aos possíveis efeitos benéficos deste polifenol nas diferentes espécies animais Em um estudo realizado com cães alimentados com extrato de semente de uva associado ao extrato de pele de uva observouse diminuição da agregação plaquetária Deve ser salientado contudo que a uva uma das principais fontes de proantocianidina e resveratrol apresenta toxicidade para cães devido à presença de compostos que se encontram na casca da fruta Triglicerídios de cadeia média Os ácidos graxos de cadeia média são aqueles com estrutura química com 8 a 12 carbonos Por serem sujeitos a diferentes vias metabólicas quando comparados aos triglicerídios de cadeia longa os de cadeia média são supostamente benéficos em algumas situações clínicas em que se necessite de maior absorção de gordura ou mais energia Uma interessante e possível aplicação dos triglicerídios de cadeia média com caráter nutracêutico seria naqueles pacientes com disfunção cognitiva Assim estudos em seres humanos mostraram haver redução na taxa metabólica de glicose no cérebro de indivíduos com a doença de Alzheimer Essa anormalidade pode induzir graves distúrbios que precedem alterações morfobiológicas Com o declínio na taxa metabólica de glicose foi observado que a formação cerebral de ATP apresentou redução de 7 no início 20 com o avanço da doença e de 35 a 50 na demência provocada pelo Alzheimer Esse declínio pode ser atribuído à menor atividade enzimática do metabolismo glicídico no tecido cerebral o que pode gerar impactos drásticos na função cerebral uma vez que a glicose é o principal substrato energético do cérebro Estudos recentes em cães e gatos demonstraram que essas alterações relacionadas ao uso da glicose pelas células nervosas também podem acontecer com o avançar da idade Evidências sugerem que os corpos cetônicos representam um efetivo substrato energético alternativo para as células nervosas que apresentam dificuldade para uso da glicose como fonte de energia Na espécie humana observouse que doses orais de triglicerídios de cadeia média aumentaram a concentração sanguínea de corpos cetônicos como o βhidroxibutirato e que esse aumento pode melhorar a função cognitiva em indivíduos idosos com distúrbios de memória como doença de Alzheimer Um estudo com cães idosos concluiu que a concentração plasmática de βhidroxibutirato aumentou com a substituição de 55 do sebo fonte de gordura da dieta por 55 de triglicerídeos de cadeia média 97 de ácido caprílico e 3 de ácido cáprico No mesmo estudo foi observada melhora nos testes cognitivos aplicados aos animais avaliados Apesar de os triglicerídios de cadeia média diferirem dos ácidos graxos poliinsaturados da família ômega3 é possível que a suplementação com esses triglicerídios possa aumentar a concentração desses ácidos graxos no tecido cerebral devido à mobilização do tecido adiposo para o cérebro Neste sentido uma pesquisa na qual se forneceu a um grupo de cães idosos 2 gkg de triglicerídios de cadeia média aproximadamente 95 de ácido caprílico e 5 de ácido cáprico revelou um aumento na concentração de várias frações de ácidos graxos poliinsaturados inclusive ômega3 no córtex parietal destes animais Como é sabido que a disfunção cognitiva do cão idoso está relacionada ao fato de que tecido cerebral desses animais além de apresentar alterações no metabolismo da glicose também exibe depleção de ômega3 sendo que este possui função estrutural como componente das membranas neuronais e está envolvido na neurogênese e na sinalização celular podese supor que o aumento de ômega3 possibilita melhora nas funções cognitivas BIBLIOGRAFIA Abcouwer SF Bode BP Souba WW Glutamine as a metabolic intermediate In Fisher JE Nutrition and Metabolism in the Surgical Patient Boston Little Brown 1996 p 353384 Ackerman L Reviewing the biochemical properties of fatty acids Veterinary Medicine v 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historiadores muito tempo antes de Cristo grande parte destas descrições referemse principalmente às consequências da deficiência ou do excesso dos elementos De fato em um tratado sobre o manejo de fazendas romanas De Agri Cultura escrito por Marcus Porcius Cato 234 a 149 aC descreviase Estoque a palha de cevada e trigo mantenha sobre cobertura e as asperja com sal e ofereça em lugar do feno Morris 1980 portanto enfatizase a importância de suplementar os animais com cloreto de sódio Durante a grande viagem de Marco Polo à China no século 13 quase toda sua empreitada foi interrompida pois ao atravessar uma determinada região daquele país seus cavalos tiveram graves problemas de casco impossibilitandoos de cavalgarem Porém somente neste século soubese que naquela região os teores de selênio nos capins eram bastante elevados e que os problemas nos cascos dos cavalos descritos no diário de Marco Polo foram provocados pela intoxicação por selênio A maioria dos macro e microelementos e sua função biológica começaram a ser estudados nas primeiras décadas deste século Contudo muito ainda há de se avançar no estudo dos elementos pois alguns deles sempre descritos como elementos tóxicos p ex cromo arsênio etc têm sido demonstrados como essenciais em doses extremamente reduzidas ou em situações especiais em que os animais são submetidos ao estresse CLASSIFICAÇÃO Mais de uma centena de elementos químicos já foram isolados ou classificados quanto às suas propriedades físicoquímicas Alguns destes são gases ou se apresentam em quantidades ínfimas ou são pouco encontrados na biosfera onde a vida acontece De modo geral os elementos encontrados no organismo do animal podem ser divididos em três grandes grupos quanto à relação biológica elementos tóxicos sem função definida e os essenciais Os elementos tóxicos são aqueles que quando presentes em altas concentrações no organismo causam efeitos nocivos como por exemplo chumbo mercúrio césio etc Os elementos sem função definida são os normalmente encontrados no organismo em concentrações mensuráveis mas que não foram relacionados com quaisquer funções orgânicas são exemplos o boro que é essencial para as plantas o silício o lítio etc Os elementos essenciais são aqueles que são imprescindíveis ou importantes para o pleno desenvolvimento da vida da produção ou da homeostase e na sua falta podem gerar problemas de saúde entre os mais conhecidos citamse o cálcio o fósforo o cobre o zinco etc Os elementos essenciais podem ser classificados quanto à concentração destes no organismo em elementos primários macro e microelementos Os elementos primários estão presentes em grandes quantidades no organismo sendo os responsáveis pela constituição das células e fluidos corpóreos Estes elementos apresentamse em quantidades superiores a 2 sendo responsáveis por 961 do peso corpóreo dos mamíferos são oxigênio carbono hidrogênio e nitrogênio Os macroelementos estão presentes em quantidades inferiores a 2 e superiores a 0049 do peso corpóreo são expressos em porcentagem ou gkg de peso vivo são cálcio fósforo potássio cloro sódio enxofre e magnésio A soma destes elementos representa cerca de 375 do peso corpóreo Os microelementos ou também chamados elementostraço ou oligoelementos estão presentes em quantidades pequenas no organismo e são expressos em mgkg ou ppm partes por milhão ou em µgkg partes por bilhão de peso vivo Estes elementos são ferro flúor zinco cobre manganês iodo cobalto molibdênio selênio cromo arsênio níquel alumínio e vanádio A soma destes elementos representa menos de 015 do peso vivo dos mamíferos No Quadro 601 encontrase expressa a concentração dos principais elementos essenciais presentes no organismo Outra classificação dos elementos essenciais é quanto à função exercida no organismo animal função estrutural função físicoquímica e função catalisadora de reações bioquímicas A função estrutural caracterizase pela participação principalmente de macroelementos na constituição da estrutura dos órgãos como por exemplo o papel de cálcio fósforo e em menor grau magnésio na matriz mineral óssea A função físicoquímica caracterizase pela ação do elemento per se na execução de uma tarefa biológica Citase como exemplo a ação do potássio e em menor grau do sódio do cloro e de outros na condução do impulso nervoso ou na condução do impulso cardíaco do cálcio na contração muscular ou na transmissão dos impulsos nervosos na placa neuromuscular do papel do cloro do enxofre do sódio e do potássio na manutenção do equilíbrio acidobásico nos vários compartimentos do organismo etc QUADRO 601 Composição média dos elementos presentes na matéria fresca de mamíferos Elementos gkg mgkg mgkg Primários Oxigênio O 66 Carbono C 175 Hidrogênio H 102 Nitrogênio N 24 Macroelementos Cálcio Ca 16 16 Fósforo P 09 9 Potássio K 04 4 Cloro Cl 03 3 Sódio Na 03 3 Enxofre S 02 2 Magnésio Mg 005 05 Microelementos Ferro Fe 50 Flúor F 50 Zinco Zn 20 Cobre Cu 4 Alumínio Al 35 Manganês Mn 500 Iodo I 300 Arsênio As 200 Cobalto Co 100 Cromo Cr 90 Molibdênio Mo 70 Selênio Se 60 A função catalisadora de reações bioquímicas está principalmente relacionada aos microelementos incorporados ou associados a enzimas coenzimas ou cofatores metaloproteínas e hormônios estes elementos têm papel fundamental como reguladores da velocidade catalisadores ou de desencadeamento de reações bioquímicas orgânicas Quando uma enzima contém necessariamente um micro ou macroelemento no sítio ativo de ação esta passa a ser chamada de metaloenzima Na molécula da metaloenzima glutationa peroxidase existem obrigatoriamente quatro moléculas de selênio que se colocam estrategicamente nos sítios ativos da molécula tendo papel de destaque na catálise acelerando centenas de vezes a destruição dos peróxidos em especial do H2O2 pela glutationa Ainda como exemplo citase a participação do cobre em metaloenzimas Até o momento já foram catalogadas 26 metaloenzimas contendo este elemento entre as mais importantes temse a citocromo C oxidase a superóxido dismutase e a lisil oxidase As coenzimas ou cofatores são substâncias que controlam indiretamente a atividade de uma enzima ou de uma reação química O cobalto por exemplo participa ativamente do núcleo da molécula da vitamina B12 5 desoxiadenosil cobalamina representando 4 do peso desta molécula Uma das funções da vitamina B12 é regular a ação da enzima metilmalonilCoA mutase que transforma metilmalonilCoA em succinilCoA na rota metabólica do proprionato ao ciclo de Krebs para produção de energia As metaloproteínas são moléculas proteicas que contêm geralmente microelementos ligados à sua composição estrutural e função bioquímica podendo ter atividades metabólicas independentes do sistema enzimático A mais conhecida de todas é a hemoglobina que contém no centro do seu núcleo pirrólico uma molécula de ferro vital para carrear oxigênio a toda economia animal Outro exemplo de metaloproteínas são as metalotioneínas ligadas ao controle de absorção e excreção de vários microelementos no organismo em especial o cobre e o zinco a metalotioneína contém vários átomos de zinco na sua molécula Finalmente o exemplo solitário da presença de microelementos em hormônios é o do iodo na molécula das várias formas de tiroxina produzida pela glândula tireoide MECANISMO DE HOMEOSTASE NO METABOLISMO DOS MACROELEMENTOS E MICROELEMENTOS Os macro e microelementos são provenientes da dieta da água ingerida e de prováveis contaminantes presentes na dieta como por exemplo a ingestão de solo em animais mantidos em pastejo Frequentemente as diferentes espécies animais criadas em condições intensivas ou extensivas podem apresentar deficiências ou excessos dos vários elementos no organismo Contudo antes que isto aconteça uma série de mecanismos de homeostase do metabolismo daquele elemento entra em ação para compensar o desequilíbrio Por exemplo animais que recebem dieta deficiente em zinco podem apresentar absorção intestinal disponibilidadepraticamente total 100 do elemento na dieta Por outro lado animais que recebem pela dieta cerca de seis vezes mais que a quantidade adequada de zinco apresentam diminuição na disponibilidade 37 do elemento Podemse citar ainda como mecanismos homeostáticos o aumento ou a diminuição da excreção endógena urinária maior ou menor reciclagem interna de elementos p ex fósforo salivar em ruminantes entre outros Quando as limitações biológicas de homeostase são ultrapassadas pelo excesso ou pela deficiência de aporte ou de disponibilidade de um determinado elemento começam a manifestarse os desequilíbrios pela queda da produção de crescimento de desempenho aparecimento de vários sinais clínicos podendo levar os animais à morte Os macro e microelementos estão distribuídos em três compartimentos dentro do organismo estoque local ou órgão onde existe a armazenagem natural do elemento na economia animal concentração do elemento no sangue circulante formando o que se chama de compartimento homeostático ou de distribuição onde o animal tem uma tendência a manter os teores do elemento dentro de determinados valores adequados e compartimento funcional ou seja o sítio de ação de determinado elemento representado por exemplo pela concentração de uma enzima ou cofator Toda vez que o balanço de um determinado elemento dentro do organismo estiver negativo no caso de a excreção ser maior que a absorção ou quando o aporte ou a disponibilidade do elemento na dieta não forem suficientes para atender à demanda exigida iniciase um estado carencial Por outro lado as intoxicações por elementos essenciais em animais domésticos são de menor de frequência e em muitos casos estão ligadas a erros no manejo dietético contaminação do ambiente ou iatrogenia no tratamento de estados carenciais MACROELEMENTOS O cálcio e o fósforo são dois macroelementos bastante relacionados e devem ser estudados em conjunto devido às suas grandes afinidades Ainda se considera fundamental no metabolismo do cálcio e do fósforo a vitamina D que intimamente regula o metabolismo destes dois elementos em especial o do cálcio Cálcio Distribuição A grande maioria do cálcio orgânico 99 está localizado nos ossos e dentes sendo o primeiro deles o órgão reserva do elemento O restante do cálcio está disperso pelos tecidos e fluidos mas apesar de estar em pequenas quantidades tem um papel muito importante em várias funções Parte do cálcio presente no plasma está em forma livre ionizável cerca de 47 e o restante se encontra ligado às proteínas em especial à albumina Funções A mais conhecida delas é a participação ativa na estrutura dos ossos e dentes sendo o elemento presente em maior quantidade na molécula da hidroxiapatita representando cerca de 20 ou mais do peso vivo de um osso Além desta função estrutural o cálcio está diretamente ligado à contração muscular por meio do controle da liberação de trifosfato de adenosina ATP no sistema actinamiosina O cálcio também regula a contração muscular cardíaca e da musculatura lisa O cálcio ainda controla indiretamente pelo aumento ou pela diminuição dos níveis de potássio a passagem de estímulos nervosos pelo neurônio e a passagem do impulso nervoso pela placa neuromuscular por meio da liberação de acetilcolina Este elemento está relacionado com coagulação sanguínea produção láctea e da casca do ovo Metabolismo Este é complexo mas grandes avanços foram feitos para sua compreensão nestas últimas décadas Grande parte do cálcio é absorvida no intestino delgado pelos enterócitos A maior ou menor absorção do cálcio neste sítio está ligado à produção de 125 OH2 vitamina D que estimula a síntese de RNA mensageiro produzindo uma proteína específica carreadora de cálcio Fêmeas em lactação em postura e animais em crescimento têm maior síntese de 125 OH2 vitamina D que outros animais Os detalhes do metabolismo deste elemento estão descritos no Capítulo 29 Alterações do metabolismo Em ruminantes a deficiência de cálcio é rara pois os capins são ricos em cálcio durante todas as estações do ano Assume importância a hipocalcemia da parturiente em especial em vacas leiteiras devido à crise temporária na manutenção dos níveis de calcemia no período de periparto Acomete vacas e cabras leiteiras parturientes principalmente a partir da terceira lactação e ovelhas albergando três ou quatro fetos no final do período gestacional É caracterizado pela diminuição brusca e temporária do cálcio ionizável sanguíneo o que provoca um quadro inicial de hiperestesia seguido de quadro de depressão nervosa e que se não for tratado pode levar na maioria das vezes o animal à morte A enfermidade é cosmopolita e a incidência é muito alta nos países nórdicos 11 No Brasil Ortolani 1995 mostrou que 425 das vacas parturientes podem apresentar a afecção Vários são os fatores predisponentes para o aparecimento da enfermidade Entre eles citamse a idade quanto maior a idade das parturientes maior o risco de apresentar hipocalcemia A raça também é considerada como fator predisponente vacas Jersey são mais predispostas à hipocalcemia pois produzem maiores quantidades de colostro que outras raças leiteiras e ainda apresentam menor capacidade de reabsorção óssea Superalimentação no período préparto também provoca redução do apetite após o parto diminuindo a disponibilidade de cálcio à fêmea Antibióticos aminoglicosídeos estreptomicina gentamicina neomicina etc se ligam temporariamente quatro a seis horas ao cálcio livre para a distribuição aos tecidos e não são recomendados para uso sistêmico no último dia préparto e nos próximos 2 dias após este evento A ingestão exclusiva de capins do gênero Setaria principalmente adubados com fertilizantes ricos em potássio são contraindicados para vacas secas pois os capins podem acumular oxalato que se não desdobrado pelos microrganismos ruminais podem se combinar com o cálcio dietético diminuindo a sua disponibilidade Vários são os fatores determinantes que podem desencadear um quadro de hipocalcemia em parturientes Assim desde a década de 1950 admitese que a ingestão de altos teores de cálcio dietético no período préparto desencadeie hipocalcemia bem como a ordenha completa e frequente do colostro pois este contém mais que o dobro de cálcio que o leite comum Quanto mais radical for a ordenha principalmente nas primeiras horas após o parto mais cálcio solúvel será mobilizado para a formação do colostro A patogenia do processo está intimamente relacionada com os níveis de cálcio ionizável e a atuação deste elemento no sistema neuromuscular Normalmente o cálcio participa direta ou indiretamente na passagem dos estímulos nervosos pelos neurônios pela placa neuromuscular e na contração muscular A condução dos impulsos nervosos pelos neurônios se dá principalmente pela migração de potássio pelo ambiente extra e intraneural Concentrações altas de cálcio provocam uma queda nos níveis de potássio diminuindo a velocidade de condução e a excitabilidade nervosa Níveis baixos de cálcio têm efeito oposto com aumento da excitabilidade só que esta é temporária devido ao limiar relativamente baixo do processo Quando este limiar é alcançado iniciase um breve período de parada de passagem de estímulos A transmissão do impulso nervoso do neurônio para a fibra muscular se faz por meio da liberação de acetilcolina pela fenda neuromuscular Neste caso quanto maior for a concentração de cálcio ionizável maiores serão a liberação de acetilcolina e a transmissão neuromuscular Finalmente com a chegada do impulso nervoso na musculatura existe a liberação de cálcio que desencadeará o processo de contração muscular do sistema actinamiosina Níveis muito elevados de cálcio provocarão espasmo muscular Teores relativamente baixos promoverão uma contração temporária da musculatura tetania Concentrações muito baixas de cálcio produzirão um quadro inicial de paresia muscular seguida de paralisia O magnésio tem um papel oposto ao cálcio em todos estes mecanismos de transmissão de estímulos nervosos citados antes O quadro clínico na hipocalcemia é resultante da soma dos efeitos descritos anteriormente condicionados primariamente pelos níveis de cálcio e magnésio ionizáveis no sangue Assim vacas com hipocalcemia e normomagnesemia ou ligeira hipermagnesemia situação comumente encontrada em nossas condições têm um quadro clínico inicial de hiperestesia marcado por tetania muscular e excitabilidade nervosa com duração de 40 min até 8 h De acordo com a diminuição dos níveis de cálcio ionizável o quadro clínico modificase completamente ocorrendo paralisia muscular depressão nervosa caracterizada pelo aspecto de sonolência e pela atitude de autoauscultação Se a hipocalcemia se intensificar o quadro se agrava com a perda de consciência intensa depressão nervosa e paralisia muscular Em condições de hipomagnesemia e hipocalcemia concomitantes o quadro é de contrações musculares acentuadas e persistentes convulsões tetânicas e trismos No caso de hipocalcemia e normomagnesemia ocorre taquicardia com hipofonese e na hipomagnesemia provoca taquicardia com hiperfonese O tratamento usual da hipocalcemia é a injeção de soluções contendo sais de cálcio Dentre os sais utilizados destacamse o borogliconato o gliconato e o cloreto de cálcio O mais solúvel destes é o cloreto o que torna mais perigoso o risco de uma intoxicação pelo cálcio além de o cloreto ser mais irritante para os tecidos A única função do boro é aumentar a estabilidade da molécula Soluções que contêm gliconato de cálcio apresentam cerca de 83 da molécula de cálcio ionizável Melhores respostas na terapia de vacas com hipocalcemia são obtidas com doses de 6 a 9 g de cálcio injetável Os sinais indicativos de melhora clínica durante o tratamento são tremores musculares finos eructação aumento de intensidade de batimentos cardíacos pulso se torna evidente retorno de defecação e tentativa de o animal se manter em estação Uma outra forma de tratamento da hipocalcemia é a administração pela via oral de soluções contendo cálcio empregamse o propionato e o cloreto de cálcio na dose de 75 g de cálcio elementar sendo o primeiro sal o mais eficiente A intoxicação iatrogênica pelo cálcio é evidenciada por bradicardia diminuição dos batimentos abaixo de 50 por minuto e arritmia O quadro de intoxicação pode ser revertido com o uso de 8 a 10 mg de sulfato de atropina por via intravenosa em uma única dose Em cães raças de cães de grande porte como o Rottweiler Sãobernardo Fila Pastoralemão entre outras apresentam nos primeiros meses de vida um ritmo de crescimento muito rápido multiplicando o peso vivo de nascimento em até cerca de 30 vezes após 9 meses de vida Isto requer que haja um correspondente crescimento de arcabouço ósseo para sustentar tamanha massa muscular Quando estes cães são alimentados com dietas caseiras à base de cereais farináceos e carne existe um grande desequilíbrio no oferecimento de cálcio e fósforo com grande predomínio do segundo elemento De fato sabese que a relação cálciofósforo dos principais alimentos presentes em dietas caseiras são arroz e feijão 13 macarrão e batata 18 carne bovina 125 carne de frango coração de boi e pulmão 120 fígado 1360 leite 131 queijo 081 Cães que recebem dietas muito ricas em fósforo têm hiperfosfatemia que embora não estimule diretamente a secreção de paratormônio diminui tenuamente as concentrações de cálcio sanguíneo e este estímulo provoca a secreção de paratormônio Este hormônio aumenta tanto a reabsorção tubular renal de cálcio como óssea visando manter a homeostase da calcemia Contudo com a prolongada ingestão de dietas pobres em cálcio e ricas em fósforo mantémse o hiperparatireoidismo compensatório fazendo com que a prolongada reabsorção óssea promova adelgaçamento da região cortical óssea diminuindo a resistência deste arcabouço O primeiro sinal clínico manifestado é a claudicação que pode variar de uma insegurança no andar até a total imobilidade Com a fragilidade da estrutura dos ossos longos dos membros principalmente dos anteriores a força de tensão provocada pelos tendões e ligamentos sobre o osso faz com que o eixo ósseo se deforme provocando um abaulamento perna de vaqueiro e o aparecimento de achinelamento dos carpos Fraturas ósseas e dor ao andar também são sinais evidentes Imagens de radiografia mostram grande adelgaçamento nos ossos lombares longos e crânio A região epifisária óssea se encontra espessada e com pequena densidade O tratamento da osteodistrofia consiste na modificação imediata da dieta corrigindo a relação cálciofósforo para 21 por meio de suplementos contendo fosfato tricálcico ou carbonato de cálcio Tratamento com vitamina D pode ser empregado temporariamente apenas nos casos mais graves a fim de estimular a disponibilidade dietética de cálcio Com o advento de rações comerciais balanceadas tem ocorrido diminuição marcante na incidência de casos de hiperparatireoidismo nutricional secundário em cães Fósforo Distribuição Cerca de 80 do total do fósforo no organismo se encontra presente nos ossos e dentes Os outros 20 se distribuem principalmente no interior das células sanguíneas hepáticas e de outros órgãos sendo baixos os níveis de fósforo nos fluidos extracelular e no plasma Funções Várias são as funções do fósforo com destaque para transferência conservação e captura de energia no sistema biológico armazenada em forma de ATP e gerada por meio do processo bioquímico denominado fosforilação oxidativa na cadeia respiratória de oxidação dentro da mitocôndria Outra função importante do fósforo é sua participação na estrutura óssea representando cerca de 10 do peso original de um osso Este elemento participa ainda da estrutura bioquímica de grande número de moléculas como por exemplo os fosfolipídios responsáveis pela metabolização das gorduras e as enzimas como por exemplo da celulose dos microrganismos ruminais responsável pelo desdobramento da celulose dietética Metabolismo O fósforo da dieta é absorvido principalmente nas primeiras porções do intestino delgado dos ruminantes e na maioria dos monogástricos com exceção dos equídeos que o absorvem nos segmentos posteriores do cólon Desde que a fonte de fósforo esteja disponível quanto maior a ingestão de fósforo dietético maior será a absorção deste elemento pelos intestinos diferentemente do cálcio que apresenta mecanismos intrínsecos para regular sua absorção Altos níveis de cálcio magnésio alumínio e ferro na dieta podem formar complexos insolúveis com o fósforo diminuindo sua absorção Em ovinos foi demonstrado o aumento da relação CaP superior a 3 36 promovendo diminuição na disponibilidade de fósforo na ordem de 18 Grande parte do fósforo presente nos grãos e nas forragens 60 a 80 encontrase ligado aos fitatos que praticamente não são destruídos pela ausência da enzima fitase presente em certas bactérias ruminais O fósforo é absorvido por via ativa e quando os níveis de fósforo no sangue estão diminuídos existe aumento de produção de vitamina 125 OH2 D a qual aumenta a eficiência de absorção intestinal de fósforo independentemente dos níveis de cálcio plasmático O fósforo absorvido é distribuído a toda economia animal e por ação da calcitonina é incorporado acreção aos ossos órgão reserva Na sua deficiência ocorre o sistema inverso pela ação do paratormônio promovendo a reabsorção óssea Nos ruminantes a homeostase do fósforo é regulada pela saliva que pode secretar diariamente cerca de 70 a 80 do fósforo endógeno 30 a 40 g em um bovino adulto em especial para reciclar este elemento para o perfeito funcionamento das bactérias ruminais O paratormônio também tem um papel significativo na secreção de fósforo salivar aumentando seus níveis neste fluido A excreção de fósforo nos monogástricos ocorre primariamente por via urinária Diferentemente dos monogástricos os ruminantes apenas excretam quantidades significativas de fósforo pela urina quando os níveis de fósforo no sangue são muito elevados Necessidades Variam de acordo com a espécie a idade e a produção animal De modo geral podese afirmar que os monogástricos têm necessidades maiores de fósforo que os ruminantes Os cães em crescimento e lactantes necessitam de uma dieta com 09 da matéria seca de fósforo frangos em crescimento e galinhas em postura respectivamente 07 e 06 suínos em crescimento e em lactação ao redor de 05 potros e éguas em lactação respectivamente 03 e 04 bovinos em crescimento fêmeas em prenhez lactação e machos em terminação respectivamente 03 022 031 e 015 para ovinos em crescimento gestação e lactação respectivamente 028 022 e 032 Carência É um dos desbalanços nutricionais mais importantes que ocorrem em ruminantes criados no Brasil uma vez que os solos e as pastagens apresentam níveis médios de fósforo inferiores aos adequados fazendo com que os animais necessitem de suplementação por meio do oferecimento de sais minerais ricos em fósforo Os sinais clínicos da carência de fósforo são os mais variados possíveis iniciando com diminuição no apetite queda no ganho de peso e na produção láctea diminuição na fertilidade de fêmeas caracterizada por prolongadas aciclias osteopenia e menor resistência óssea predispondo ao aparecimento de fraturas principalmente nos ossos de costelas e nas vértebras e alteração no comportamento com aparecimento de aberrações no apetite como osteofagia e necrofagia Tal alteração pode predispor os ruminantes ao botulismo pela ingestão de toxina presente em ossos ou tecidos moles de carcaças dos animais mortos Tratamento É feito com a correção dietética por meio da suplementação com sais minerais ricos em fósforo A fonte e a forma química de fósforo nos sais minerais são de fundamental importância na disponibilidade do elemento para os ruminantes A fonte de fósforo representa cerca de 80 ou mais do custo total de um sal mineral Muitos sais minerais comercializados no Brasil apresentam problemas de formulação que se refletem na qualidade desses sais por apresentarem baixos níveis de fósforo na fórmula ou a presença de fonte de fósforo com pequena disponibilidade como é o caso do fosfato de rocha muito usado devido ao baixo custo Outro inconveniente do fosfato de rocha é o seu alto teor de flúor que pode variar de 252 a 134 da matéria seca respectivamente fosfato de rocha de Catalão e de Tapira Embora o flúor seja um elemento essencial aos animais a ingestão de altas doses de fosfato de rocha por período prolongado pode provocar o aparecimento de fluorose quadro que se caracteriza pelo desgaste anormal dos dentes claudicação fraturas exostoses principalmente em animais jovens e em ruminantes No Quadro 602 encontramse dados sobre as várias fontes de fósforo mais utilizadas nos sais minerais comercializados para ruminantes no Brasil Os monogástricos em especial as aves e suínos obrigatoriamente necessitam de suplementação com fontes de fosfato inorgânico para obterem alto desempenho produtivo Intoxicação É rara a intoxicação pelo fósforo contudo seu excesso na dieta pode provocar desequilíbrios na relação cálcio e fósforo originando distúrbios já citados anteriormente Em pequenos ruminantes em especial machos jovens castrados o excesso de fósforo dietético pode provocar urolitíase por aumento de excreção urinária de fósforo que em pH urinário alcalino forma complexos com o cálcio magnésio precipitandose e dando origem ao cálculo este pode aos poucos se acumular e obstruir a uretra no apêndice vermiforme no S peniano ou em todo trato urinário O tratamento pode não surtir resultados e a prevenção é imperiosa A prevenção se baseia na diminuição dos níveis de fósforo na dieta não superior a 3 g de fósforocabeçadia ou no oferecimento de sais na dieta que diminuam o pH urinário evitando assim a precipitação dos sais de fósforo como o cloreto de amônio 15 da matéria seca da dieta Outra forma bastante eficiente de se prevenir a urolitíase é o oferecimento de 15 de cloreto de cálcio que também promove a acidificação da dieta além de diminuir a disponibilidade de fósforo Sódio Distribuição Cerca de 90 sódio encontramse no espaço extracelular destacandose plasma fluidos intersticiais e medula óssea O restante se localiza no interior das células A medula óssea é um órgãoestoque de sódio mas mesmo durante a carência sua retirada deste local é diminuta Funções A principal função é a manutenção dos fluidos no interior dos vasos tanto que é chamado de esqueleto osmótico controlando a pressão osmótica e o metabolismo da água no corpo O cloreto também atua em conjunto com o sódio nessa função O sódio regula a bomba sódiopotássio ATPase ajudando na absorção de nutrientes como glicose e aminoácidos Tem um papel importante no equilíbrio acidobásico pois é o principal cátion do organismo Também atua na transmissão de impulsos nervosos QUADRO 602 Disponibilidade e concentração de várias fontes de fósforo para ruminantes Fonte de fosfato Fórmula de P Disponibilidade Tricálcico Ca3 PO42 20 100 Ácido fosfórico H3 PO4 237 125 Monoamônio NH4 H2 PO4 24 130 Farinha de ossos calcinada Ca10HPO46 H2O 11 90 Bicálcico CaHPO42 H20 18 110 Monocálcico CaH2 PO4 245 115 Rocha média Ca3PO42CaX 133 30 Em relação ao fosfato tricálcico Metabolismo É absorvido tanto no intestino delgado como no grosso em grande parte de forma passiva É principalmente excretado na urina no suor e nas fezes sendo reciclado ao rúmen pela saliva nos animais ruminantes Sua regulação no organismo é controlada principalmente pela excreção renal por meio do sistema reninaangiotensinaaldosterona que atua reabsorvendo o sódio nos túbulos renais ocorrendo o contrário com o hormônio antidiurético Necessidades Os equinos têm o maior requerimento de sódio seguidos de vacas leiteiras aves suínos outros ruminantes e carnívoros domésticos Os requerimentos variam de 03 a 005 de Nakg de matéria seca Carência As pastagens brasileiras em especial as distantes do mar são muito pobres em sódio o que torna comum os quadros de carência caso não haja suplementação Animais carentes podem manifestar aberrações no apetite como ingestão de terra madeira urina e lã passam a lamber o pelame um ao outro reduzem o ganho de peso e a produtividade ocasionalmente pode ser causa de canibalismo Tratamento A suplementação com cloreto de sódio por meio da ração ou de sal mineral reverte rapidamente o quadro Nos primeiros dias de tratamento a ingestão de sal pode ser até 10 vezes superior ao normal Intoxicação Embora outras espécies sejam acometidas os suínos em especial os mais jovens são os mais predispostos à intoxicação por sal Esta pode ser superaguda ou acumulativa sendo a última a mais frequente Na superaguda os animais recebem subitamente massiva dose de sódio em seguida é oferecida água a vontade Na acumulativa o rebanho é previamente alimentado por longos períodos com dieta rica em sódio após uma abrupta restrição temporária de água esta é oferecida de maneira ilimitada De 12 a 24 h após a ingestão de água o quadro clínico se manifesta caracterizado por apatia desidratação andar cambaleante devida a cegueira tremores musculares convulsão e morte Em geral é encontrado edema cerebral e pulmonar MICROELEMENTOS Cobre O cobre como cobalto ferro manganês e zinco é um elemento metálico de transição de caráter básico que apresenta como característica química a facilidade de se oxidar em especial quando se apresenta na forma iônica Cu Este microlemento está presente no sítio ativo de algumas enzimas que catalisam reações orgânicas oxidativas Distribuição O órgãoestoque do cobre é o fígado com 50 armazenado no citosol 20 nos lisossomos 20 no núcleo e o restante em demais organelas Parte do cobre distribuído pelos tecidos e sangue está incorporado no interior de metaloenzimas metaloproteínas ou em outras proteínas carreadoras Disponibilidade O cobre proveniente dos alimentos apresenta pequena disponibilidade apreoximadamente 4 e está intimamente ligado à forma química na qual se encontra este microelemento e sua solubilidade Assim em ordem decrescente de disponibilidade temse carbonato Cu CO3 nitrato Cu NO3 2 sulfato Cu SO4 cloreto Cu Cl2 óxido Cu O e cobre metálico Os cereais e os grãos são geralmente ricos em cobre e apresentam disponibilidade ao redor de 9 Nos capins a disponibilidade do cobre é baixa aproximadamente 2 pois grande parte deste microelemento se apresenta como cobre metálico Por outro lado no capim fenado a disponibilidade do cobre se eleva para 7 pois este se liga a proteínas durante o processo de fenação Os maiores interferentes na disponibilidade do cobre para ruminantes são o molibdênio o enxofre e em menor grau o ferro presentes na dieta Quanto mais altos forem os níveis de molibdênio e enxofre menor será a disponibilidade de cobre Quando a relação cobremolibdênio for inferior a 3 há grande queda no ganho de peso dos animais Isto ocorre porque o molibdênio e o enxofre em forma de sulfeto em condições anaeróbias e em um pH próximo do neutro formam na fase sólida do rúmen os chamados tiomolibdatos que se ligam ao cobre diminuindo sua disponibilidade Figura 601 Quanto mais saturada for a molécula de tiomolibdato com enxofre maior a capacidade de quelação do cobre Quanto maiores o pH ruminal a fibra bruta da dieta a concentração de sulfetos o número de protozoários e de matéria orgânica não digestível no conteúdo ruminal maior será a estabilidade dos tiomolibdatos em especial das formas tri e tetratiomolibdato Grande parte das moléculas de tetratiomolibdato e em menor quantidade de tritiomolibdatos passa incólume pelo abomaso e intestinos sendo eliminados nas fezes O sulfeto per se pode diminuir a disponibilidade de cobre pelo mecanismo conhecido como arapuca no qual o sulfeto adentra o abomaso combinado com o ferro e em meio ácido se combina com o cobre solúvel O ferro também pode diminuir a disponibilidade do cobre por competição do mesmo sítio ativo de absorção intestinal contudo este antagonismo tem menor proporção e importância que os demais A ingestão de 10 da matéria seca de solo rico em ferro junto com as pastagens pelos ruminantes pode diminuir a disponibilidade do cobre em até 13 dos valores esperados Metabolismo O cobre solúvel disponível é absorvido principalmente no intestino delgado Para tal o cobre solúvel se liga ainda no lúmen intestinal a determinados Laminoácidos secretados pelos enterócitos que funcionam como carreadores do cobre para o interior do enterócito A absorção neste nível é controlada por uma metaloproteína chamada metalotioneína Quanto maior a concentração desta menor a absorção de cobre Em seguida o cobre se liga principalmente à albumina sendo carreado para o fígado onde é preliminarmente estocado Dependendo das necessidades o cobre é incorporado a uma outra metaloproteína denominada ceruloplasmina sendo distribuído para toda a economia animal Falhas de origem genética na incorporação do cobre à ceruloplasmina predispõem a raça de cão Bedlington Terrier à intoxicação pelo cobre devido ao acúmulo deste elemento no fígado A principal via de excreção de cobre é a biliar Para tal o cobre tem que se ligar à metalotioneína produzida nos hepatócitos Quanto menor a capacidade de ligação da metalotioneína com o cobre menor a capacidade de excreção de cobre hepático predispondo os animais à intoxicação Isto ocorre nos ovinos em que apenas cerca de 5 do cobre hepático estão ligados a esta proteína enquanto no homem no suíno nos ratos e nos fetos de quase todas as espécies 85 do cobre estão ligados à metalotioneína Figura 601 Sequência química de formação de tiomolibdatos no interior da fase sólida do rúmen Necessidades O requerimento mínimo de cobre para as diferentes espécies de animais domésticos é bastante variável Cães gatos suínos e aves são supridos com cobre em níveis tão pequenos quanto 4 ppm Contudo suínos e aves em crescimento rápido apresentam maior ganho de peso quando as suplementações de cobre atingem até 220 ppm por motivos não plenamente conhecidos Seres humanos e equinos têm necessidades de cobre superiores ao redor de 20 ppm porém um componente usual da dieta destes os grãos é rico em cobre Para os ruminantes os requerimentos variam de acordo com os teores de molibdênio nas rações Dietas com mais de 3 ppm de molibdênio requerem níveis de cobre tão altos como 24 ppm quando o molibdênio é baixo menor que 15 ppm os requerimentos mínimos diminuem para 4 a 6 ppm de cobre Funções São várias e estão ligadas ao papel do cobre em metaloenzimas Entre as funções mais relevantes citamse ceramide galactosil transferase dos fetos e neonatos está ligada à síntese de mielina e lisil oxidase responsável pela formação de colágeno estrutural para servir de base para a mineralização óssea O cobre está associado também a produção qualidade e pigmentação de pelos o velo Tanto a queratinização dos pelos que tornam o pelo resistente à tensão sedoso e reto como a coloração dos pelos de cor preta estão ligadas às funções de várias metaloenzimas e Cu polifeniloxidases O cobre está ligado ainda à imunocompetência cordeiros que apresentam baixos níveis de cobre plasmático são duas vezes mais suscetíveis à ocorrência de infecções Este fato está associado à menor capacidade de fagocitose dos leucócitos causado pela ação de radicais superóxidos desativados pela menor atividade da metaloenzima superóxidodismutase O cobre também está ligado à eritropoese por intermédio da ceruloplasmina Esta metaloproteína aumenta a absorção o transporte e a utilização de ferro pelo organismo A síntese de hemoglobina pode ser afetada quando a atividade da citocromooxidase estiver diminuída na medula óssea pois há necessidade de energia para captação e redução de íons ferro para síntese do heme Em geral a anemia é um dos últimos sinais clínicos na deficiência de cobre Tratamento da carência A forma mais adequada de se prevenir e tratar animais carentes de cobre é pela suplementação por via oral Os suplementos minerais para ruminantes devem conter 01 da fórmula em cobre em forma de sulfato ou carbonato Em regiões onde os capins são ricos em molibdênio sugerese aumentar esta suplementação para 02 Intoxicação É bastante comum a intoxicação pelo cobre em ovinos isto ocorre devido à menor capacidade da metalotioneína de se combinar com o cobre armazenado no fígado A intoxicação geralmente está ligada ao alto consumo de cobre na dieta em especial pela ingestão de rações concentradas sais minerais ricos em cobre cama de frango ração para suínos etc O cobre presente em altos níveis na dieta se acumula no decorrer de meses ou anos no fígado Quando o limiar de saturação é alcançado aproximadamente 1000 mgkg matéria original existe uma súbita liberação de cobre livre Além de provocar intenso dano hepático o cobre penetra nas hemácias causando hemólise e liberação de hemoglobina que produz insuficiência renal levando frequentemente os animais à morte Foi preconizado o tratamento com o uso de Lpenicilamina a qual aumenta cerca de 10 a 20 vezes a excreção de cobre pela via renal porém como este tratamento é dispendioso seu uso rotineiro tem sido limitado Sugerese também o uso de tetratiomolibdato injetável na dose de 34 mgkg com resultados favoráveis Estudos recentes revelaram que o tetratiomolibdato tem grande capacidade de se ligar ao cobre livre tanto no espaço extra como intracelular aumentando a sua excreção em dezenas de vezes pela bile Como tratamento subsidiário recomendase a administração de 1 g de sulfato de sódio e 200 mg de molibdato de amônio para reduzir a disponibilidade do cobre ainda presente no tubo digestivo Cobalto O cobalto é parte integrante do centro ativo da molécula de vitamina B12 4 a qual se apresenta estocada no fígado sem esse microlemento a cianocobalamina não consegue ser sintetizada Disponibilidade Pouco se conhece sobre fontes de cobalto e sua disponibilidade Mas sabese que o sulfato e o carbonato de cobalto são as melhores formas químicas e as mais utilizadas na suplementação de ruminantes Metabolismo A síntese da vitamina B12 é realizada no interior do rúmen pelos microrganismos No rúmen apenas cerca de 40 do cobalto são utilizados para a síntese de cobalamina vitamina B12 sendo o restante utilizado para síntese de outras moléculas análogas Os coelhos e equinos conseguem sintetizar quantidades suficientes de vitamina B12 no ceco por meio de bactérias fermentadoras Suínos aves cães e gatos podem produzir a vitamina no cólon mas a sua absorção nesse sítio não é alta sendo eliminada boa parte nas fezes Porém a coprofagia poderia suplementar estas espécies com B12 incluindo os frangos criados em galpões que também exercem a coprofagia Porém galinhas de postura mantidas em gaiolas são mais predispostas aos quadros carenciais A absorção de cianocobalamina é extremamente reduzida nos ruminantes 3 a 4 enquanto a absorção nos monogástricos é superior a 80 Isso torna os ruminantes mais predispostos aos quadros carenciais Nos monogástricos a cianocobalamina é excretada pela bile sendo parcialmente reabsorvida a seguir processos mórbidos intestinais aumentam as necessidades de vitamina B12 Necessidades Os ruminantes necessitam receber dietas que contenham no mínimo 01 ppm de cobalto Já os monogástricos devem receber a vitamina préformada na dieta Os requerimentos de vitamina B12 para suínos e aves é de 001 a 002 ppm que representa apenas 00005 a 0001 ppm de cobalto Carne e produtos lácteos são ricos em vitamina B12 Funções e deficiências Estão intimamente relacionadas àquelas da vitamina B12 para detalhes ver Capítulo 58 Tratamento das carências Nos casos agudos podese optar por tratamento de animais diretamente com vitamina B12 na dose de 2 a 6 mg50 kg e com metionina 15 a 25 mganimal 2 vezessemana Para ruminantes sem dúvida é vantajosa e mais barata a administração de cobalto pelo sal mineral na dose mínima de 20 ppm 0002 Esta forma de fornecimento além de suprir indiretamente vitamina B12 para os ruminantes suplementa também a microflora ruminal Selênio O elemento foi descoberto por Berzelius em 1818 como se assemelhava ao telúrio que significa terra em latim foi dado o nome de selênio que quer dizer lua Este microelemento foi relacionado à função biológica só em 1934 por Franke quando constatou que um tipo de manqueira em equinos era causado por intoxicação pelo selênio Em 1957 Scharz descreveu pela primeira vez a necrose hepática em ratos com deficiência de selênio Logo em seguida foi descrito em ovinos quadro de miopatia provocado por uma grave deficiência em selênio O selênio é um elemento não metal de caráter ligeiramente ácido que se caracteriza por uma versátil capacidade de oxirredução pois pode apresentarse com valência 2 até 6 Esta característica é fundamental para a sua atuação no centro ativo da enzima glutationaperoxidase responsável pela destruição de peróxidos radicais livres Distribuição Grande parte do selênio absorvido é estocada no fígado e nos rins O selênio também se encontra no interior de outros tecidos e nas células sanguíneas principalmente combinado com a metionina e como parte integrante da enzima glutationaperoxidase Disponibilidade Está relacionada com a sua forma química quanto mais reduzida menor será a sua disponibilidade para os animais Os ruminantes absorvem o selênio ao redor de 54 menos eficientemente que os monogástricos 77 porque o rúmen é um ambiente químico que favorece a redução convertendo parte do selênio ingerido em formas reduzidas O selenito Na2SeO3 e o selenato Na2SeO4 de sódio são as formas químicas mais empregadas na suplementação de animais Atualmente têm sido utilizados com sucesso quelatos de selênio com metionina e cisteína A disponibilidade destes quelatos é superior àquela de selenito e selenato de sódio e o único inconveniente referese à possibilidade de intoxicação principalmente em monogástricos A disponibilidade do selênio nas forragens para animais depende também do pH do solo quanto mais ácido for este menor a quantidade de formas oxidadas de selênio e menor será a sua disponibilidade para os animais O mesmo ocorre com o pH ruminal quanto mais ácido refletindo a maior ingestão de concentrados mais diminuta será a disponibilidade do selênio dietético Metabolismo O selênio é absorvido principalmente pelo duodeno e jejuno No enterócito ligase a uma proteína carreadora e é transportado aos órgãosestoque Em seguida é distribuído para os tecidos conjugado a proteínas ou aminoácidos Nos tecidos em especial na medula óssea o selênio é utilizado para a produção de enzimas como a glutationaperoxidase No fígado o selênio é incorporado à enzima iodotironina 5deiodinase O período de reposição turnover da enzima glutationa peroxidase na maioria das células é em torno de 105 dias Parte do selênio presente na enzima desativada pode ser reciclada dentro do organismo As principais vias de eliminação deste microelemento são por intermédio do leite e da urina Necessidades Até a década passada os requerimentos dietéticos de selênio para todas as espécies domésticas se situavam em torno de 01 ppm Contudo experimentos conduzidos com suínos e bovinos leiteiros verificaram que níveis de suplementação superiores a 01 ppm i e de 03 ppm foram mais eficientes respectivamente no crescimento de leitões e na prevenção de mastite fazendo com que para estas espécies recomendese como nível adequado 03 ppm Funções e deficiência O selênio participa da enzima glutationaperoxidase em que quatro átomos se dispõem nos quatro sítios ativos da molécula Neste sítio os peróxidos H2O2 gerados nos processos oxidativos no interior das células são transformados em um processo conhecido como mecanismo pinguepongue em água e compostos alcoólicos Caso os peróxidos sejam produzidos em abundância estes podem oxidar as membranas celulares causando danos às células e aos tecidos em especial aos músculos e eritrócitos Enquanto o selênio protege o interior das células a vitamina E atua na mesma função no meio extracelular Os animais em crescimento que recebem dietas pobres em selênio menos de 004 ppm podem apresentar quadro de miosite aguda degeneração de Zencker causado pela grande produção de radicais livres Neutrófilos de bovinos deficientes em selênio apresentam alterações funcionais produzidas por danos provocados por radicais livres como menor capacidade de fagocitose de microrganismos e diminuição do poder bactericida Como os neutrófilos são células de primeira defesa da glândula mamaria e do sistema genital vacas que apresentam deficiência de selênio estão predispostas a apresentar mastites catarrais e infeções genitais Outra consequência da deficiência de selênio em vacas é o aumento na frequência de retenção de secundinas e de cistos ováricos A origem destas relações não está bem definida mas acreditase que também esteja ligada a uma provável ação dos radicais livres O selênio também faz parte da enzima iodotironina 5iododeiodinase responsável pela conversão hepática de tetraiodotiroxina T4 para triiodotiroxina T3 sendo que esta última é a forma mais ativa do hormônio tireoidiano Tratamento das carências Recomendase o tratamento mediante injeção intramuscular de 01 mg de selêniokg na forma de selenito ou selenato de sódio Contudo o tratamento na deficiência de selênio nem sempre é efetivo principalmente no caso das miopatias e de retenção de secundinas indicandose nestes casos a prevenção por oferecimento de complexos minerais contendo 20 ppm de selênio ou 15 ppm de quelato de selênio em forma de selêniometionina Intoxicação É mais comum nos monogástricos do que nos ruminantes Dentre os monogástricos os equinos e suínos são os mais afetados Dietas com 8 ppm oferecidas por 5 semanas provocam aparecimento de incoordenação locomotora seguida de paraplegia em suínos Tal quadro é provocado por lesões simétricas de vacuolização e necrose em neurônios motores da medula espinal Em equinos o quadro se inicia com alopecia generalizada e lesões na banda coronária dos cascos levando à manqueira com crescimento e posterior perda do estojo córneo O tratamento curativo não apresenta bons resultados e a imediata retirada do alimento é fundamental para a melhora do quadro Ferro O ferro é um elemento metálico de transição de caráter básico apresentandose normalmente em duas formas oxidativas estados ferroso Fe2 e férrico Fe3 podendo se interconverter dentro do organismo As capacidades de se oxidar e reduzir e de carregar elétrons são aumentadas quando o ferro se liga a grupos proteicos Estas propriedades químicas fazem com que o ferro presente na hemoglobina possa ligarse e transportar oxigênio dos pulmões para os tecidos Distribuição Cerca de 60 do ferro do organismo encontramse presentes na molécula de hemoglobina O fígado e o baço são os órgãosestoque deste microelemento Nestes locais o ferro pode ser estocado na forma de ferritina e hemossiderina Cerca de 3 a 7 do ferro do organismo localizamse nos músculos ligado à molécula de mioglobina Disponibilidade A disponibilidade do ferro dietético varia com a quantidade de ferro ingerido a sua forma química e o estado de repleção orgânica do microelemento Como há necessidade de se ligar a proteínas ou peptídios para ser absorvido pela mucosa existem limites de absorção de ferro pelas vilosidades intestinais O ferro na sua forma elementar é pouquíssimo disponível para os animais Formas férricas são bem menos disponíveis que as ferrosas e para que haja absorção da primeira é necessário que estas sejam reduzidas à forma ferrosa no lúmen intestinal O ácido ascórbico e a cisteína facilitam tal redução no lúmen intestinal tendo efeito sinérgico na absorção de ferro O microelemento ligado ao grupamento heme hemoglobina mioglobina e várias enzimas contido em grande quantidade de alimentos cárneos é altamente disponível aos animais não necessitando de carreadores proteicos para sua absorção O ferro quelatado a certos aminoácidos e peptídios também apresenta alta disponibilidade Dietas ricas em fósfatos fitatos e tanatos diminuem a disponibilidade do ferro A absorção do ferro é quantitativamente controlada pelas necessidades orgânicas Estados de depleção orgânica de ferro como por exemplo na anemia ferropriva ou anemias crônicas por perda de sangue são forte estímulo para a absorção de ferro podendo aumentar a disponibilidade em até seis vezes Metabolismo O ferro é absorvido no duodeno e nos segmentos do jejuno anterior O ferro que adentrou a vilosidade intestinal ligase a uma proteína a apoferritina produzida pelo enterócito e o complexo recebe o nome de ferritina Para ser carreado do enterócito para a economia animal o ferro se liga a uma outra proteína a transferrina que o distribui à medula óssea para formação da hemoglobina aos orgãosestoque e aos músculos para formação de mioglobina Várias são as enzimas que contêm ferro em suas moléculas As catalases peroxidases e citocromos contêm ferro ligado a grupos heme ao passo que em outras enzimas o ferro está ligado ao enxofre e às metaloflavoproteínas xantinaoxidase succinato desidrogenase etc Grande parte do ferro contido nas hemácias que são destruídas é reaproveitada pelo organismo A excreção do ferro se faz principalmente pela via biliar pelos rins e pelos intestinos Necessidades Animais jovens com rápido crescimento necessitam de maiores quantidades de ferro que os adultos Assim leitões requerem 150 ppm porcos adultos 50 ppm bezerros 100 ppm bovinos adultos 50 ppm potros 50 ppm cavalos 40 ppm cordeiros 80 ppm ovinos adultos 40 ppm cães e gatos cerca de 80 ppm Funções e deficiência O principal papel do ferro é participar da composição da molécula de hemoglobina a qual carreia o oxigênio para os tecidos A carência de ferro faz com que as hemácias neoformadas e liberadas para a corrente sanguínea apresentem menor concentração de hemoglobina no seu interior hipocromia gradativa diminuição no tamanho das hemácias microcitemia e menor formação de eritrócitos anemia Tais anormalidades são avaliadas por meio de exame hematológico número de hemácias volume globular e concentração de hemoglobina e dos índices hematimétricos obtidos a partir dos valores hematológicos volume corpuscular médio hemoglobina corpuscular média e concentração de hemoglobina corpuscular média Os leitões são os animais mais predispostos a apresentarem anemia ferropriva devido às seguintes características baixa armazenagem de ferro durante a gestação ingestão de leite contendo baixíssimos níveis de ferro o leite da porca supre apenas 5 a 10 das necessidades e rápido crescimento nas primeiras 3 a 4 semanas de vida que implica intensa eritropoese A anemia ferropriva é exacerbada em leitões que são criados em maternidades completamente concretadas sem acesso ao solo o qual poderia oferecer suplementação de ferro se ingerido Cordeiros filhotes de cães de raças de grande porte e bezerros alimentados exclusivamente com leite também estão predispostos a apresentarem anemia ferropriva Animais adultos são resistentes à anemia ferropriva contudo estados crônicos e prolongados de anemia causada por hemorragia interna hemoncose animais doadores de sangue outras causas de hemorragias crônicas ou processos inflamatórios crônicos podem levar a um quadro de carência de ferro o primeiro estado está ligado a uma depleção no estoque de ferro e o segundo por sequestro de ferro em determinadas células inflamatórias como nos macrófagos e no sistema reticuloendotelial Tratamento da anemia ferropriva Em leitões a anemia ferropriva pode ser prevenida ou tratada com o uso de sais de ferro administrados por via oral ou parenteral A forma menos dispendiosa de suplementação é o oferecimento de solo rico em ferro Dois inconvenientes surgem nesta forma de tratamento raças mais modernas de suínos muitas vezes requerem maiores quantidades de ferro do que o solo pode oferecer e surtos de toxoplasmose foram descritos no Japão em leitões que ingeriram solo contaminado com fezes de gatos contendo oocistos de Toxoplasma gondii Outra forma de suplementação por via oral é o pincelamento das tetas da porca com pastas oleosas ricas em ferro O inconveniente deste método é que não se pode estimar a quantidade de ferro ingerido individualmente pelos leitões A suplementação de quelatos de ferro para porcas no puerpério com o objetivo de aumentar a passagem de ferro via placentária e colostral não impede o aparecimento de anemia nos leitões Dentre as várias alternativas de tratamento e prevenção de anemia ferropriva em leitões temse priorizado o tratamento por via parenteral devido a eficácia facilidade e segurança Basicamente utilizamse compostos contendo ferro na sua forma reduzida ligado a ácidos orgânicos sulfato fosfato etc a carboidratos gliconato dextrana etc e a quelatos de origem peptídica Intoxicação Apenas em casos isolados tem sido descrita a intoxicação pelo ferro em leitões e bovinos Quando uma dose elevada de ferro é administrada por via oral dose única de mais de 700 ppm para leitões e de 2000 ppm para bovinos observase corrosão da mucosa gastrintestinal provocando diarreia sanguinolenta ou melena taquicardia dispneia letargia e estado de choque No fígado detectase grave necrose centrolobular Em leitões observouse que animais suplementados com doses de ferro superiores a 200 ppm apresentam forte predisposição à diarreia por Escherichia coli aumentando os índices de mortalidade Os animais são mais resistentes à intoxicação pelo ferro injetado por via parenteral pois o excesso deste elemento é rapidamente ligado às células do sistema reticuloendotelial O tratamento da intoxicação pelo ferro se dá pela diminuição de sua absorção pelo aparelho gastrintestinal Para tal podese aumentar o pH intestinal com o uso de soluções ricas em bicarbonato 6 pela via oral A deferroxamina Desferal é um eficiente quelante do ferro e pode ser utilizada por via intramuscular na dose de 20 mgkg a cada 4 h Menos de 1 dos animais recémnascidos que são tratados com ferrodextrana por via parenteral pode desenvolver quadro de choque anafilático logo em seguida ao tratamento Zinco Distribuição O zinco se distribui em vários tecidos do organismo como fígado pâncreas rins adrenais testículos pele etc Porém os dois primeiros órgãos parecem ser os principais estoques Funções O zinco sempre está ligado a várias metaloenzimas com diversas funções como multiplicação transcrição e regeneração do DNA processo de maturação de tecidos epiteliais cicatrização de feridas modulação de resposta imune regulação do apetite entre outras Tem papel fundamental na atuação da anidrase carbônica e na fosfatase alcalina Metabolismo O zinco é absorvido principalmente no intestino delgado de acordo com as necessidades sendo regulado por meio de uma metaloproteína denominada metalotioneína que diminui a sua absorção em dietas com altos teores É distribuído para todo o organismo por meio de transportadores específicos É excretado predominantemente pelo suco pancreático e pelas demais secreções intestinais Necessidades Variam de acordo com espécie idade categoria animal presença de estado inflamatório estresse e principalmente teor de cálcio na dieta Na maioria das espécies o requerimento é ao redor de 40 ppm na dieta Mas em animais com quadros inflamatórios submetidos a estresse e que recebem dietas ricas em cálcio as necessidades de zinco podem até dobrar Carência Animais com carência de zinco podem ter menor ganho de peso e crescimento pela diminuição do apetite e pela menor retenção de nitrogênio no organismo Maior tempo de cicatrização de feridas cutâneas e da sola do casco alterações na epitelização cutânea expressas por hiperqueratose paraquetótica predisposição à fotossensibilização redução da libido e da fertilidade de machos fragilização óssea e predisposição às doenças devido a menor resposta imune Tratamento Recomendase a suplementação dietética com zinco sendo que as formas orgânicas são mais disponíveis que as inorgânicas preferindo entre estas o sulfato em detrimento ao óxido Altas doses de zinco por via oral 2 gdiaovino 4 gdiabovino jovem podem acelerar a recuperação das lesões de fotossensibilização ou pododermatite Intoxicação Já foi descrita intoxicação iatrogênica por zinco em ruminantes com fotossensibilização e em suínos O quadro é caracterizado por perda de peso diminuição do apetite e aberrações do apetite Cromo O cromo é um elemento de transição encontrado nos estados oxidados 0 2 3 e 6 sendo a sua forma trivalente Cr3 a mais estável O estado hexavalente 6 apresenta a maior taxa de absorção e é problemático sendo responsável pela maioria dos casos de intoxicação Até o ano de 1959 o cromo só era estudado como elemento tóxico mas a partir daí passouse a considerálo essencial sendo relacionado a melhor utilização e tolerância de glicose no organismo Posteriormente foi confirmado seu papel como elemento essencial para mitigar o estresse animal Distribuição Após a sua absorção parte considerável do cromo parece se localizar no fígado nos rins no baço e no epidídimo porém faltam maiores estudos para confirmar qual seria o órgãoestoque do elemento Disponibilidade A absorção parece ser inversamente proporcional a sua quantidade na dieta Na natureza são encontrados tanto o cromo orgânico como o inorgânico As formas orgânicas incluem cromoLmetionina complexo cromoácido nicotínico picolinato de cromo e cromolevedura A forma inorgânica mais comum na natureza é o cloreto de cromo A forma orgânica pode apresentar absorção em um percentual de 10 a 15 do ingerido e na inorgânica é menos disponível em torno de 1 Como o cromo é carreado pela transferrina o mesmo carreador do ferro para as células verificouse que dietas muito ricas em ferro podem provocar diminuição na concentração orgânica de cromo principalmente se este for provido por picolinato de cromo Metabolismo O cromo é absorvido principalmente no intestino delgado em especial no jejuno Após sua absorção o cromo é transferido para o sangue ligado à transferrina e possivelmente à albumina No fígado quatro moléculas de cromo se ligam a quatro moléculas de aminoácidos glicina cisteína glutamato e aspartato formando um composto denominado cromodulina conhecido como fator de tolerância à glicose o qual é distribuído para o citosol e núcleo de células sensíveis à insulina Em situações de estresse a cromodulina ligada nessas células se desprende das mesmas sendo grandemente eliminada na urina de seres humanos e de ratos Essa maior excreção urinária foi pela primeira vez comprovada em bezerros estressados por Souza 2014 que constatou eliminação até 8 vezes superior em relação aos bovinos normais Quadros infecciosos e de hiperglicemia provocam também aumento de excreção urinária de cromo Necessidades Segundo tabelas internacionais de requerimentos nutricionais os bovinos necessitam de 06 a 12 mg de cromo por dia dependendo da idade e da categoria animal mas podem aumentar em muitas vezes estes requerimentos em casos de estresse intenso Levantamento realizados em capins nacionais indicaram que as concentrações de cromo variaram de 005 a 012 ppm oferecendo quantidades suficientes para bovinos normais porém inferiores aos requerimentos em casos de estresse Funções e deficiência O fator de tolerância de glicose denominado cromodulina é requerido toda vez que existe uma grande liberação de insulina após a maior formação de glicose no sangue A cromodulina se liga aos receptores celulares da insulina para ajudálos a manter sua conformação química a fim de melhor se ligarem à insulina e facilitar a entrada da glicose nas células Como a insulina tem papel anabólico verificouse também que a suplementação dietética de cromo e sua deficiência também provocaram a maior incorporação de aminoácidos na musculatura esquelética e cardíaca provocando aumento de ganho de peso nessas situações A suplementação com cromo diminui a secreção de cortisol em animais submetidos ao estresse por mecanismos não completamente elucidados Testes de mensuração de estresse foram feitos em bezerros durante a desmama os quais receberam ou não cromolevedura durante 60 dias prédesmama Essa suplementação reduziu de forma muito significativa o número de animais estressados no decorrer da desmama Souza 2014 A menor secreção de cortisol ajuda explicar o aumento de ganho de peso pois o cortisol provoca a oxidação de aminoácidos transformandoos em glicose fato este observado nos bezerros desmamados suplementados com cromo O mesmo resultado foi constatado em bezerros submetidos ao transporte prolongado e em estresse térmico Estudo em bovinos leiteiros identificou uma resposta positiva na produção láctea na ordem de até 13 em novilhas que iniciaram a lactação mas não em vacas multíparas Esse bom resultado foi atribuído ao menor estresse social junto às novilhas que tiveram que conviver com vacas multíparas diminuindo a timidez que interferia no consumo de matéria seca pelas primeiras A carência de cromo é muito rara em animais que não são submetidos ao estresse O quadro clínico nessa situação é principalmente caracterizado pelo mau desempenho zootécnico Tratamento das carências Recomendase a suplementação dietética para bovinos jovens com 2 mg de cromo por animal por dia e para novilhas 5 mgkg de matéria seca sempre empregando fontes de cromo orgânico quelatado Intoxicação Geralmente ocorre após a contaminação dos alimentos com cromo hexavalente muito utilizado em curtumes em doses acima de 1 gkg de matéria seca sendo rara a intoxicação pelo cromo trivalente O excesso de cromo pode provocar lesões respiratórias renais e possíveis reações sistêmicas Nos pulmões ocorrem hiperemia erosão e predisposição a quadros inflamatórios acompanhado de espasmo bronquial Nos rins pode surgir necrose tubular levando a grave estado de insuficiência renal É descrito também o desenvolvimento de reações de choque anafilático BIBLIOGRAFIA Brito LAB Matos MPC Sobestiansky J Sucupira MCA Ortolani EL Accumulative sodium poisoning in Brazilian swine fed whey Vet Hum Tox v 43 n 2 p 8890 2001 Horst R D Regulation of calcium and phosphorus homeostasis in the dairy cow J Dairy Sci v 69 p 604616 1986 Morris J G Assessment of sodium requirements of 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Suttle NF Problems in the diagnosis and antecipation of trace element deficiencies in grazing livestock Vet Rec v 119 p 148152 1986 Suttle NF The interaction between copper molybdenum and sulphur in ruminant nutrition Annu Rev Nutr v 11 p 121 140 1991 PRINCÍPIOS DE FLUIDOTERAPIA Introdução A função tecidual e o desenvolvimento das formas de vida animal mais evoluídas dependem da manutenção e do controle da composição dos líquidos corporais que banham todas as células teciduais Toda forma de vida está intimamente associada à água A maioria dos íons e das moléculas que constituem a matéria viva tem relações químicas e físicas com a água e o número de compostos químicos que podem ser colocados em solução aquosa é excepcionalmente grande Devido à extrema importância da água e dos eletrólitos para os processos biológicos muitos sistemas orgânicos estão envolvidos na sua regulação e no seu equilíbrio O sistema gastrintestinal os rins a pele e várias glândulas endócrinas funcionam na manutenção da água corporal e da concentração de eletrólitos em delicado equilíbrio apesar das grandes variações na ingestão e na perda destes elementos Por esta característica de balanceamento e sua complexa regulação muitas das doenças que afetam os animais domésticos envolvendo os órgãos ou sistemas participantes deste processo resultam em alterações dos equilíbrios dos fluidos corporais dos eletrólitos e acidobásicos A alteração do balanço da água corporal em que mais fluido é perdido do que é absorvido pelo corpo ocasiona redução do volume do sangue circulante e desidratação dos tecidos As alterações do balanço eletrolítico ocorrem comumente como resultado de perdas de eletrólitos desvios de certos eletrólitos entre os compartimentos de fluidos corporais e alterações relativas em suas concentrações devido à perda de água Os desequilíbrios acidobásicos sejam acidoses ou alcaloses ocorrem em consequência da adição de ácido ou da depleção da reserva alcalina orgânica ou por perda de ácido com um aumento relativo de bases particularmente bicarbonato Sob várias condições todos os desequilíbrios citados de fluidos e eletrólitos poderão ocorrer simultaneamente em graus variados na dependência da causa inicial Exemplificam essa situação os distúrbios do sistema gastrintestinal como a anorexia o vômito e a diarreia que com frequência resultam em significativas alterações dos equilíbrios hídrico eletrólito e acidobásico A menos que sejam corrigidos de modo e em tempo apropriados essas alterações na homeostase dos fluidos corporais poderão retardar ou impedir a recuperação dos pacientes afetados mesmo que outros tratamentos específicos tenham sido realizados A terapia para restaurar e manter os equilíbrios dos fluidos corporais dos eletrólitos e acidobásico depende de conhecimentos e conceitos básicos que serão relacionados a seguir Água corporal distribuição e equilíbrio Água corporal total e compartimentos líquidos O conteúdo de água corporal total apresenta considerável variação entre as diferentes espécies animais idades sexos estados nutricionais e outras condições De maneira geral o animal adulto não herbívoro magro tem um conteúdo de água corporal total aproximado de 70 do seu peso corpóreo O conteúdo de água é maior no recémnascido declinando rapidamente no início da vida extrauterina e a seguir apresentase com gradativa redução O tecido gorduroso tem baixo teor de água menos que 10 e assim sendo o conteúdo de água em um animal gordo é menor do que aquele de um magro Entre espécimes caninos e felinos a água constitui 55 a 80 do peso corporal com valores maiores em neonatos e menores nos adultos obesos Em bovinos à concepção temse 92 do peso em água ao nascimento 78 em adultos magros e muito gordos a água representa respectivamente 70 e 40 do peso corpóreo A água corporal é distribuída por dois principais compartimentos A água contida no interior das células é denominada líquido intracelular LIC e corresponde a cerca de 50 do peso corporal O fluido situado fora das células é designado como líquido extracelular LEC equivalente a cerca de 20 do peso corpóreo com distribuição pelos espaços intersticial 15 e plasmático 5 O líquido intersticial banha as membranas celulares e o plasma circula nos vasos sanguíneos separado do fluido intersticial pelo endotélio vascular As moléculas de água podem passar rapidamente através da maioria das membranas celulares e havendo um gradiente de pressão osmótica ou hidrostática entre quaisquer compartimentos dáse um desvio de água Não havendo diferença considerável de pressão hidrostática o resultado do movimento de água será o de igualar as concentrações osmóticas dos líquidos Equilíbrio hídrico A quantidade total de água no corpo mantémse relativamente constante a cada dia A água é obtida pela ingestão ou como produto final do metabolismo celular A água é perdida pela urina pela pele com os gases expirados na respiração e pelas fezes os animais em lactação também perdem água pelo leite que produzem Apenas a ingestão e a excreção urinária de água são controladas no sentido de regulagem do volume corporal de água O sistema neuronal que controla a sede e o comportamento associado ao ato de beber localizase na região hipotalâmica do cérebro À medida que se desenvolve o déficit de água as concentrações osmótica e de sódio aumentam no LEC estimulando o hipotálamo e a sede além disto a queda de volume líquido e pressão sanguínea estimulam também a sede via sistema reninaangiotensina e a liberação de hormônio antidiurético HAD que diminui o volume urinário retendo água como consequência Equilíbrio eletrolítico A composição iônica característica dos líquidos corporais dos mamíferos tem diversidade e obedece à necessidade de haver neutralidade elétrica de modo que o número de miliequivalentes mEq resultantes dos cátions seja exatamente igual àquele dos ânions em cada fluido No LEC o principal cátion é o sódio e os principais ânions são o cloreto e o bicarbonato No LIC os principais cátions são o potássio e o magnésio e os principais ânions os fosfatos orgânicos e as proteínas e em menor proporção o sulfato e o bicarbonato O componente plasmático do LEC apresenta como ânions considerável quantidade de proteínas A pequena diversidade de composição do LEC presente no interstício e no plasma é essencial para a manutenção do volume plasmático normal por meio das variações das pressões oncótica e hidrostática no nível das porções proximal e distal dos capilares A composição visivelmente distinta do LIC quando comparada à do LEC é mantida pela permeabilidade seletiva da membrana celular e a atividade da bomba de sódio Na potássio K ligada à membrana e dependente de energia que permite a entrada de K e a saída de Na do meio intracelular contra um gradiente eletroquímico Por outro lado a impermeabilidade da membrana aos fosfatos e às proteínas provoca grande pressão oncótica intracelular que é suplantada pelo deslocamento iônico ativo evitando a entrada de LEC para o interior das células A composição iônica característica dos líquidos corporais dos mamíferos em termos de equivalentes químicos é de aproximadamente 300 mEqℓ de H2O no LEC e de 400 mEqℓ de H2O no LIC Se a composição for expressa em termos de concentração osmótica observase padrão similar Função renal na regulação da água e da concentração de sódio As correções renais das alterações do volume do LEC dependem da retenção ou excreção de Sódio Na ao passo que as correções da osmolaridade desse líquido são dependentes da excreção ou retenção de água Cerca de 80 a 90 da água filtrada pelos rins são reabsorvidos passivamente nos túbulos contornados proximais TCP Os íons sódio e outras substâncias acompanham a água de volta à circulação Há reabsorção ativa de Na e outros íons no TCP e a água acompanha esse processo ocorre ainda na porção espessa da alça de Henle intensa reabsorção ativa de Na No néfron distal a concentração da urina é função do mecanismo de contracorrente e da ação do HAD sendo esta importante na conservação de água no animal A concentração de HAD no sangue determina o nível de excreção de água pelo rim de forma que a sua diminuição ou aumento determinam respectivamente menor ou maior permeabilidade à água no néfron distal e assim a variação na produção de urina mais ou menos diluída e em volume maior ou menor Os níveis de HAD liberados pela hipófise posterior são controlados pelos osmorreceptores do hipotálamo que são sensíveis à osmolaridade dos fluidos circundantes havendo maior ou menor liberação de HAD com o aumento de osmolaridade e viceversa O volume do LEC está mais sob controle da sua concentração de Na de modo que o rim excretará ou reterá Na na dependência do seu volume A taxa de excreção ou retenção de Na pelo rim é determinada pela concentração de aldosterona ALD Os receptores de volume e pressão no sistema cardiovascular e possivelmente as alterações na concentração de Na no LEC influenciam a liberação de ALD através do sistema reninaangiotensina Assim as quedas da pressão ou do volume determinarão o aumento da taxa de secreção de ALD e viceversa Aumento ou diminuição da concentração da ALD provocam aumento ou queda similar na reabsorção de Na a partir do filtrado e desta forma contribuem para a regulação de Na e da água corporal O volume e a concentração osmótica do LEC são regulados em conjunto pelos sistemas mediados pelo HAD e pela ALD Esses dois sistemas operam juntos porém em muitas situações pode haver conflito entre eles Nas formas de desidratação branda ou moderada predominam a defesa ou a correção da concentração osmótica do LEC sendo o Na eliminado em quantidades maiores Todavia se as perdas do LEC forem grandes o bastante para afetar seriamente o volume de sangue circulante a manutenção do volume será privilegiada havendo retenção de água apesar da baixa concentração osmótica plasmática O controle das taxas K o principal cátion do LIC conta também com a participação especial dos rins Quase todo o K do LIC é facilmente intercambiável com o LEC A concentração do K no LEC é bem regulada e o íon presente na urina resulta da secreção pelos túbulos contornados distais e ductos coletores Há também uma relação entre a excreção de sódio e a de potássio parecendo que a taxa de K plasmático é importante na liberação de ALD havendo com o seu aumento no plasma maior liberação de ALD e deste fato resultarão maiores reabsorção de Na da urina e excreção de K pela urina com resultante queda do potássio plasmático Os cátions do LEC estão em equilíbrio elétrico em sua maior parte com os ânions cloreto Cl e bicarbonato HCO3 havendo um efeito osmótico desses íons que equivale ao promovido pelos íons Na A regulação da concentração dos cloretos tende a ser secundária àquelas dos íons Na e HCO3 Se o rim excretar excesso de Na em geral o Cl acompanhao sendo eliminado pela urina Se o HCO3 estiver aumentado no plasma ocorrerá a excreção de quantidade equivalente de Cl para ser mantida a eletroneutralidade do LEC Equilíbrio acidobásico Por equilíbrio acidobásico entendese a concentração de íons hidrogênio H relativamente constante no LEC resultante do balanço entre o total dos ácidos e bases presentes nos fluidos corporais e gerados pelo metabolismo orgânico A concentração dos íons H no LEC é uma das variáveis corporais com mais rigorosa regulação O pH apresentado no sangue dos animais domésticos varia em uma faixa estreita considerandose como fisiológica aquela situada entre 735 e 745 com um valor médio de 74 Nos mamíferos consideramse em geral como seus limites vitais de variação valores entre 7 e 78 A manutenção da constância do pH é essencial para o metabolismo celular porém desvios da normalidade podem ocorrer quando se adicionam ácidos ou bases aos líquidos corporais ou removemse os mesmos daqueles fluidos A queda do pH sanguíneo abaixo do seu limite mínimo normal é conhecida como acidemia e a sua elevação a um valor superior ao limite máximo fisiológico é denominada alcalemia O processo pelo qual o excesso de ácido é acrescentado ou a base é removida do LEC é chamado de acidose De modo oposto o processo pelo qual o excesso de base é adicionado ou o ácido é perdido do LEC é denominado alcalose A acidose e a alcalose podem ainda ser classificadas conforme a origem em metabólicas quando resultantes da adição ou da remoção anormal de íons H ou bicarbonato HCO3 e em respiratórias quando geradas pelo acréscimo ou pela perda em excesso de dióxido de carbono CO2 Sob condições normais há no sistema orgânico uma adição contínua de ácidos e bases aos fluidos corporais devido à ingestão ou como resultado da produção destas substâncias pelo metabolismo celular Em condições patológicas como diarreias vômito doenças renais ou respiratórias podem estas provocar perdas ou ganhos anormais de ácidos ou bases Fisiologicamente no interior do corpo o metabolismo da maioria dos compostos constituídos por átomos de carbono hidrogênio oxigênio e nitrogênio resulta na formação de água CO2 e ureia O CO2 reage com a água sob ação da anidrase carbônica para formar o ácido carbônico o qual quantitativamente é o ácido mais importante que se forma no organismo A eliminação deste ácido se faz pelos pulmões por meio da expiração sob a forma de CO2 Os aminoácidos que contêm enxofre produzem no desdobramento metabólico o ácido sulfúrico o qual sofre tamponamento sendo transformado em um ácido fraco sendo então eliminado pela via renal Outros ácidos que não o carbônico sofrem eliminação por processo semelhante Os compostos básicos são formados também como resultado do metabolismo de muitos alimentos de origem vegetal Um exemplo é o do citrato de sódio que sofre oxidação gerando CO2 e água são porém para isto necessários íons H que são obtidos da reação de CO2 e água que gera ácido carbônico e dissociase em H e HCO3 Resulta disto a produção de bicarbonato Existem outros ânions orgânicos com semelhante comportamento metabólico razão pela qual nos herbívoros a urina é alcalina pois o excesso de bases é eliminado pela via renal Em animais carnívoros e onívoros que ingerem alimentos ricos em proteínas ou aqueles privados de alimentos há produção excessiva de ácidos e em consequência a urina é ácida O combate às alterações potenciais gerado pelo metabolismo normal e às oriundas de situações patológicas com vistas à manutenção do equilíbrio acidobásico se faz por meio de três mecanismos básicos tamponamento químico respiratório ajuste de concentração de ácido carbônico no sangue pela variação do nível de ventilação pulmonar e renal variação do nível de excreção de H e HCO3 A ação dos tampões e do mecanismo respiratório de correção do equilíbrio acidobásico ocorre em minutos evitando grandes alterações na concentração de H Esses são os mecanismos acionados na compensação de desequilíbrios acidobásicos de origem metabólica O tamponamento químico e a ação do mecanismo renal pela variação da excreção de H e HCO3 atuam na compensação de desequilíbrios de origem respiratória Todavia a longo prazo a via renal atuará também na compensação dos problemas de origem metabólica Tamponamento químico Um sistematampão consiste na mistura de um ácido fraco com a sua base conjugada A ação de um sistema tampão quando do acréscimo de ácido ou base a um fluido consiste em atenuar o desvio do pH que normalmente ocorreria em sua ausência Ao acrescentarse um ácido forte a uma solução os íons H adicionados ligamse à base conjugada formando mais ácido fraco No sistematampão constituído pelo ácido carbônico e o bicarbonato a adição de ácido sulfúrico resulta na seguinte reação 2H SO4 2HCO 3 2H2CO3 SO4 Em que o efeito tamponante se dá pela substituição de um ácido forte por um ácido fraco do sistema tampão A relação entre o pH e a mistura de ácido fraco com sua base conjugada é dada pela equação de HendersonHasselbalch ver Capítulo 4 Ao adicionarse um ácido a um sistematampão há resistência a um desvio do pH porém a proporção baseácido diminui pois da ação tamponante resulta o consumo de base e a formação de ácido fraco e o pH sofre pequena diminuição O acréscimo de mais ácido intensifica a diminuição da proporção baseácido e em consequência há maior redução do pH sendo pois a função protetora dos sistemastampão limitada e a menos que se restaurem as concentrações e uma proporção favorável entre a base e o ácido a adição contínua de ácido determina a depleção dos tampões resultando em acidemia A adição de uma base forte aos líquidos corporais resulta pela ação do tampão em uma reação da base com o ácido fraco e na consequente formação de mais base tampão A restauração da base e do ácido componentes do sistematampão depende da ação renal por meio da secreção de íons H e da excreção de base com retenção de H respectivamente Os principais sistemastampão no LEC são o do bicarbonato da hemoglobina das proteínas plasmáticas e dos fosfatos destes os mais importantes são o do bicarbonato e o da hemoglobina No acréscimo de um ácido forte ao sangue in vitro observase uma ação tamponante com participação de 53 do bicarbonato de 35 da hemoglobina de 7 das proteínas do plasma e de 5 dos fosfatos A capacidade tampão total do sangue é adequada para impedir um desvio do pH além ou aquém dos limites vitais 7 a 78todavia no sistema orgânico parte da ação tamponante é rapidamente assumida pelos tampões do líquido intersticial e das células teciduais O sistematampão bicarbonato é o principal presente no LEC não só pela sua eficiência mas também pela ampla distribuição pela pronta disponibilidade pelas grandes quantidades de HCO3 existentes nesse fluido bem como pelo controle renal e pulmonar que este sistema pode dispor para manter níveis adequados respectivamente de HCO3 e de CO2 formando ácido carbônico A proporção entre o HCO3 base conjugada e o H2CO3 ácido fraco presente no LEC é de 20 para 1 A hemoglobina Hb é o segundo tampão sanguíneo mais importante Quando o pH do sangue é normal parte das moléculas de Hb das hemácias está sob a forma de íons proteinato Hb base Com seus ácidos fracos HHb esses dois íons formam o par tampão As proteínas do plasma em parte também estão presentes na forma de íons proteinato no pH corporal formando o par tampãoproteína base e proteínaH ácido fraco Os componentes dos tampões fosfato no pH do sangue são HPO4 base e H2 PO4 ácido fraco porém têm pouca participação no tamponamento do LEC No LIC os tampões considerados mais importantes são os dos fosfatos e das proteínas Embora os diferentes sistemastampão tenham sido considerados isoladamente todos eles no LEC atuam de forma uníssona participando da ação tamponante em conjunto Como o pH é o mesmo para todos os tampões em uma solução e como em um estado de equilíbrio todos os tampões estão presentes de forma balanceada entre si a mensuração de um sistematampão indica o estado de todos os outros A relação entre os diferentes tampões pode ser ilustrada da seguinte maneira pH pka log HCO3 H2CO3 pkb log HbHbH pkc log HPO4 H2 PO4 etc A consequência deste fato é que pela sua disponibilidade no LEC e relativa facilidade de mensuração o sistema bicarbonato é aquele utilizado rotineiramente para a avaliação clínica da capacidade tamponante do sistema orgânico animal e em associação com outras determinações hemogasométricas para a análise do próprio equilíbrio acidobásico Mecanismo de compensação respiratória Esse mecanismo de compensação do equilíbrio acidobásico é considerado de particular importância nos desequilíbrios de origem metabólica A sua ação se faz através da variação dos níveis de ventilação pulmonar e em consequência da pressão parcial de CO2 pCO2 nos alvéolos pulmonares a qual em geral determina a quantidade de CO2 dissolvido no sangue e desta forma o ajuste da pCO2 sanguínea O mecanismo respiratório depende da sensibilidade específica dos sistemas de controle da respiração quimiorreceptores periféricos e medulares centro respiratório às variações da pCO2 e da concentração hidrogeniônica ou do pH Assim ao acrescentarse ácido aos líquidos corporais a primeira ação que ocorre no sistema orgânico é o tamponamento químico cujo resultado é a formação de mais ácido carbônico e a depleção de bicarbonato A proporção HCO3 H2CO3 sofre redução e em consequência o pH também diminui Na sequência a respiração é estimulada por aumento de CO2 e queda do pH provocando inicialmente a rápida expiração do CO2 e a seguir como o pH ainda está baixo mais CO2 é expirado lentamente de modo que após algumas horas a pCO2 arterial diminua a um nível inferior ao normal O resultado do mecanismo respiratório de compensação é o retorno da proporção HCO3 H2CO3 a um valor próximo do normal e do pH para quase 74 embora as concentrações dos componentes do sistematampão não sejam normais Ao adicionarse uma base ao sangue haverá uma resposta respiratória oposta com redução da ventilação pulmonar que resultará na retenção de CO2 no LEC O aumento da pCO2 no sangue o qual significa mais ácido carbônico no sistema deve equilibrar o aumento da concentração de HCO3 resultante da adição da base ao sangue Esses ajustes respiratórios da pCO2 vistos nos desequilíbrios acidobásicos de origem metabólica começam a mostrar efeitos em minutos todavia podem ser necessárias horas antes que alcancem um nível máximo Devem ainda ser considerados como compensatórios pois a completa correção da alteração acidobásica é efetivada pela via renal pela variação dos níveis de excreção de íons hidrogênio ou bicarbonato Mecanismo renal de compensação Os rins são fundamentais na manutenção da homeostase do sistema orgânico regulando as taxas de eliminação de água e o nível de excreção de diferentes íons pela urina para manter a constância da pressão osmótica do volume de sangue circulante e da eletroneutralidade ou seja o equilíbrio hidreletrolítico Em associação com essas funções tem participação essencial na manutenção do equilíbrio acidobásico por meio do controle da acidez urinária pela variada excreção de íons hidrogênio e bicarbonato Para o entendimento desta última função é necessário inicialmente considerarse o mecanismo básico da secreção dos íons H bem como de alguns princípios que regem as trocas iônicas que ocorrem em função dele e da manutenção da neutralidade elétrica nos fluidos orgânicos Na secreção dos íons H estes são gerados nas células tubulares renais por meio de um processo metabólico que produz um íon hidroxila OH para cada íon H secretado O aumento do pH no interior destas células estimula a ação da anidrase carbônica para haver uma rápida e suficiente produção de ácido carbônico a partir da reação entre o CO2 e H2O O H2CO3 sofre dissociação originando íons H e HCO3 Assim o íon H reage com o íon OH disponível neutralizandoo pela formação de água O bicarbonato é então reabsorvido passivamente para o sangue Em concomitância para manter a neutralidade elétrica um íon sódio é trocado pelo íon hidrogênio que foi secretado para o líquido tubular pareandose eletricamente com o íon bicarbonato que adentrou o sangue O resultado final deste mecanismo é a eliminação dos íons H com acidificação da urina além da recuperação dos íons bicarbonato e sódio para os fluidos corporais A taxa de secreção dos íons H pelas células tubulares em grande parte é determinada pelo pH intracelular que se altera com as modificações do pH sanguíneo ou da pCO2 Um pH intracelular elevado diminui a secreção de H para o lúmen tubular e um pH baixo aumentaa A concentração de íons K intracelular também atua na secreção de ácido de forma que sua concentração elevada determina o aumento do pH e a redução da liberação de íons H na urina enquanto uma baixa concentração de K resulta em maior secreção de ácido pela urina A explicação possível é que à medida que íons K penetram nas células deslocam os íons H que deixam as células e o pH intracelular sobe ou viceversa A secreção de íons H na urina resulta na acidez da mesma porém a quantidade de ácido que pode ser eliminada sob forma de íons H livres é limitada A urina pode ser acidificada até um pH em torno de 45 Isto significa que a maioria dos íons H excretados deve sofrer tamponamento ou seja deve estar ligado a bases dentre as quais as mais importantes são o fosfato HPO4 e a amônia NH3 O fosfato está presente em pH 74 no filtrado glomerular principalmente sob a forma de íons bivalentes À medida que o líquido tubular é acidificado os íons H secretados reagem com o HPO4 e formase H2 PO4 A maioria dos íons Na que está em equilíbrio elétrico com o HPO4 no filtrado glomerular retorna ao sangue ao serem substituídos pelos íons H A base amônia é formada pelas células tubulares renais a partir da glutamina e outros aminoácidos do sangue O movimento da amônia em direção ao lúmen tubular se faz por difusão passiva e segundo gradiente de concentração Há ligação da amônia com os íons H se a urina for ácida com formação de amônio NH4 o qual tem menor capacidade de passagem por membranas permanecendo pois no líquido tubular e deste modo grandes quantidades de íons H são eliminados pela urina sob a forma de amônio A principal base do plasma o bicarbonato está presente no filtrado glomerular e a quantidade filtrada diariamente nos túbulos renais equivale a muitas vezes o total presente no corpo sendo na maior parte reabsorvido O mecanismo de reabsorção do bicarbonato está ligado ao da secreção de H para o líquido tubular Quando há íons HCO3 no líquido tubular os íons H liberados reagem com eles H HCO3 H2CO3 CO2 H2O formando água e dióxido de carbono O CO2 gerado é prontamente absorvido para o sangue Todavia para a formação de íons hidrogênio há também a geração de íons HCO3 que vão ao plasma Portanto para cada íon HCO3 removido do líquido tubular pela reação com um íon H um íon HCO3 é acrescentado ao sangue A taxa de reabsorção de bicarbonato nos túbulos renais é um efeito da pCO2 sanguínea sobre os rins sendo função direta e linear da pCO2 Quanto mais elevada a pCO2 maior será a reabsorção e viceversa razão pela qual a via renal é o mecanismo compensatório dos desequilíbrios de origem respiratória Para manter a neutralidade elétrica o íon HCO3 mantém relação recíproca na sua excreção com aquela de íons cloreto Cl Assim a diminuição da excreção de bicarbonato implica maior eliminação de Cl e viceversa É importante ressaltar que nos desequilíbrios de origem metabólica a compensação se faz inicialmente pelos mecanismos respiratórios porém a longo prazo a via renal é aquela que efetiva a correção definitiva do equilíbrio acidobásico mediante as variações das taxas de excreção de íons H e HCO3 pela urina Desidratação Conceito Literalmente o termo desidratação significa esgotamento de água porém é utilizado clinicamente para definir alterações do equilíbrio hídrico corporal em que a perda de água é maior do que a absorção com redução do volume de sangue circulante e depleção de fluidos tissulares associandose em muitas situações simultâneos desequilíbrios eletrolíticos e acidobásicos na dependência da etiopatogenia do processo patológico Basicamente existem duas causas principais de desidratação ou seja as falhas da ingestão de água ou as perdas excessivas de fluidos corporais Dentre as falhas da ingestão incluemse a privação de água não suprimento e a incapacidade de chegar à fonte de água por debilidade física a ausência de sede comum nos estados de endotoxemia e a impossibilidade de beber a água na obstrução esofágica na fratura mandibular e secundariamente às alterações do sistema nervoso central SNC A causa mais comum da desidratação é a excessiva perda de líquidos corporais A diarreia tem destacada importância como causadora dessas perdas embora o vômito as doenças renais cardíacas e hepáticas sejam responsabilizados com frequência também Em casos esporádicos podem ser importantes as perdas fluídicas resultantes de grandes lesões da pele sudorese e salivação excessivas pancreatite obstruções agudas gástricas ou intestinais e peritonite difusa Pode ainda ocorrer intensa desidratação por sequestro de fluidos em ruminantes acometidos por acidose láctica ruminal por ingestão excessiva de carboidratos altamente fermentáveis e dilatação e deslocamento com torção de abomaso Quadros patológicos específicos como os de diabetes melito ou insípido podem também provocar grande depleção de fluidos A desidratação pode ainda ser classificada em diferentes tipos quando além das perdas de fluidos se consideram as variações dos teores do íon Na no LEC onde é o cátion mais abundante e o principal responsável pela manutenção da pressão osmótica Podese caracterizar assim três tipos de desidratação hipertônica isotônica e hipotônica A hipertônica ocorre nos casos de simples privação de água ou seja quando há desidratação simples sem perda de íons Na e com discretas manifestações clínicas da perda de fluidos A isotônica é observada nas perdas de fluidos isotônicos em casos de sudorese excessiva nefrose enterite simples e caracterizase por perdas de água e de sódio porém com concentrações deste íon similares à do LEC São observados sinais de desidratação leve e hiponatremia Na forma hipotônica constatada por exemplo em colidiarreia de bezerros e salmonelose em equinos associase intensa perda de fluidos com elevada concentração de íons Na Neste tipo de desidratação as manifestações e a hiponatremia são intensas Etiopatogenia Dois fatores estão envolvidos na patogenia da desidratação a diminuição dos teores de fluido tecidual com consequente interferência no seu metabolismo e na redução do conteúdo de água anidremia eou do líquido no sangue circulante A resposta inicial ao balanço negativo de água é o desvio de fluidos dos tecidos e a manutenção do volume do sangue normal O líquido é drenado primariamente do espaço intersticial que compõe o LEC Órgãos vitais sistema nervoso coração e o esqueleto pouco contribuem as principais perdas são provenientes do tecido conectivo músculos e pele O desvio de fluidos dos espaços intersticial e a seguir do intracelular resulta em diminuição da elasticidade da pele secura de pele e mucosas e redução e retração do globo ocular enoftalmia em consequência à diminuição dos depósitos de gordura retrorbital Não havendo equilíbrio ocorre redução no conteúdo de fluido do sangue causando diminuição do volume de sangue circulante oligoemia e hemoconcentração com aumento da viscosidade sanguínea o que dificulta o fluxo de sangue com posterior exacerbação da insuficiência circulatória periférica Há ainda mecanismos compensatórios que reduzem as perdas de fluidos contínuos pelas fezes pela urina e pela sudorese Quando a causa da desidratação é a privação de água os sinais desta são mínimos pois os rins fazem compensação efetiva pela diminuição da produção e pelo aumento da concentração de urina adicionalmente a água é preservada pela redução de eliminação fecal e aumento da sua absorção resultando em desidratação do conteúdo ruminal e daquele do intestino grosso com eliminação de fezes secas e escassas Em animais com diarreia de pouca intensidade os rins compensam de forma eficaz a perda de água pelas fezes e o volume de plasma pode ser mantido se houver adequada ingestão de fluidos O desvio preferencial circulatório que se estabelece quando da oligoemia determina menor perfusão sanguínea renal com diminuição da excreção de urina que se torna progressivamente mais concentrada e a falha da função renal pode acentuar a acidose preexistente e o desequilíbrio eletrolítico sendo pois fundamental a restauração da função renal nos processos de desidratação São significativos ainda alguns efeitos que a desidratação exerce no metabolismo tecidual Há aumento no catabolismo de gorduras em seguida daquele de carboidratos e por último de proteínas para produzir água metabólica e energia O metabolismo endógeno aumentado sob condições relativamente anaerobióticas resulta em formação de metabólitos ácidos entre os quais o ácido láctico e no desenvolvimento de acidose A diminuição da formação de urina oligúria devido à restrição de fluxo de sangue renal exacerba essa acidose pela diminuição da excreção de íons hidrogênio além de causar moderada elevação dos teores sanguíneos de nitrogênio não proteico A diminuição do volume de sangue circulante também contribui para a depressão mental nos animais desidratados como resultado dos variados graus de acidose e toxemia dependendo da causa da desidratação A fraqueza muscular a hipotermia e a anorexia também estão presentes A desidratação pode causar morte especialmente na obstrução intestinal aguda vômito e diarreia porém ela é considerada causa contribuidora da morte quando combinada com outros estados sistêmicos como acidose desequilíbrios eletrolíticos toxemia e septicemia Sintomas clínicos Os sintomas variam de natureza e gravidade conforme o tipo e o modo pelos quais ocorrem as perdas de líquidos ou seja na dependência da etiologia da desidratação da evolução do processo patológico que a determinou e até da espécie acometida Segundo o tipo de desidratação podese dizer que nas hipertônicas e isotônicas as manifestações clínicas em geral são discretas sendo todavia intensas no tipo hipotônico Em relação ao modo como os líquidos são perdidos é necessário considerar se a evolução do quadro foi aguda ou crônica e pode ocorrer por falta de aporte de água ou por perdas para o meio exterior ou por sequestro de fluidos no interior de vísceras ou cavidades naturais além da simultânea depleção ou retenção de eletrólitos Na Cl K HCO 3 e H Essas variáveis podem influenciar a intensidade dos sintomas por meio de um diferente nível de comprometimento dos compartimentos de líquidos no sistema orgânico Em geral ao início do quadro de desidratação as perdas são mais evidentes no LEC em primeira instância no espaço plasmático após no intersticial para finalmente ser afetado o LIC Em geral os sintomas são mais evidentes se a perda de água e eletrólitos ocorrer em um curto período de tempo As perdas superagudas e agudas podem não ser óbvias clinicamente em um primeiro exame pois o maior prejuízo ocorre no compartimento intravascularplasmático e somente pequenos desvios de líquidos ocorrem do espaço intersticial Quanto aos sintomas clínicos é importante ressaltarse que são utilizados para estabelecer ou indicar o grau de desidratação em relação à perda de peso corporal pc em porcentagem todavia as perdas de até 5 do pc não apresentam sintomas clínicos específicos sendo o grau máximo de perda de 12 em ruminantes domésticos e de 15 em cães e gatos e acima deles haverá incompatibilidade com a vida Os sintomas mais importantes na desidratação são o ressecamento e o enrugamento da pele tendo em particular na região facial uma aparência retraída O globo ocular apresentase afundado na cavidade orbitária enoftalmia A elasticidade e o turgor da pele diminuem podendose avaliar este fato por meio do pregueamento do tegumento nas regiões da tábua do pescoço sobre a escápula e da pálpebra superior verificandose o tempo necessário para o retorno da pele à posição inicial Em condições normais o retorno é imediato ou se faz em até 2 s o tempo de persistência do pregueamento aumenta conforme a maior intensidade da desidratação alcançando o extremo de até 45 s As mucosas podem demonstrar ressecamento e estar pegajosas O tempo de preenchimento capilar TPC que normalmente é de 1 a 3 s prolongase à medida que se intensifica a desidratação Em associação a estas manifestações devem ser consideradas as alterações do estado geral dos animais desidratados que podem variar de leves a intensas Caracterizamse estas por perda de peso ou do estado cárneo em geral proporcional à intensidade da desidratação e se relacionada a quadros crônicos combinase com alterações da pelepelame e diminuição evidente de massa muscular atitudes anormais dependendo da espécie animal a alternância de estação com decúbito esternal manutenção em decúbito esternal ou lateral podem indicar progressiva gravidade da desidratação apatia depressão com diminuição ou ausência de respostas reflexas estão relacionadas com a intensidade da desidratação e a presença de acidose a perda de apetite de sede e a incapacidade de sugaçãodeglutição são indicativas de acidose e presença de endotoxemia alterações das funções vitais como hipotermia e taquicardia com pulso filiforme podem estar presentes nos estados préchoque ou no choque hipovolêmico e as modificações da frequência respiratória e características da respiração podem acompanhar aquelas da função cardiocirculatória todavia em muitas situações são compensatórias dos desequilíbrios acidobásicos de origem metabólica A avaliação do grau de desidratação relacionado à porcentagem de perda de peso corporal segundo o exame físico é apresentada em Quadros 611 e 612 Devese ainda ressaltar que certas manifestações sintomáticas podem ser relacionadas aos desequilíbrios eletrolíticos e acidobásicos Muitas das alterações eletrolíticas ocorrem pela perda destes eletrólitos nas doenças do trato alimentar A sudorese a exsudação por queimaduras extensas a salivação excessiva e o vômito são também acompanhados por depleção de eletrólitos porém são menos importantes em animais de produção com exceção daquelas que ocorrem por sudorese intensa em cavalos Os eletrólitos mais importantes a considerarse são o sódio o potássio o cloreto e o bicarbonato QUADRO 611 Avaliação da intensidade de desidratação em cães e gatos segundo exame físico relacionada com a porcentagem de perda do peso corporal Desidratação Desidratação decimal Observações do exame físico 5 Sem alterações na elasticidade da pele histórico ou observação de perdas ou não ingestão de líquidos 5 a 6 005 a 006 Perda discreta da elasticidade da pelecutânea Obs para a espécie canina quando a elasticidade da pele é semelhante à observada no felino hígido 7 a 9 007 a 009 Perda da elasticidade da pele observase discreto aumento do tempo de retorno da pele a sua posição normal discreto prolongamento do tempo de preenchimento capilar TPC possível discreta enoftalmia possível discreto ressecamento de mucosas 10 a 12 010 a 012 Elasticidade da pele comprometida a pele permanece na posição pregueada por um período longo evidente prolongamento do TPC enoftalmia mucosas ressecadas possíveis sintomas de choque taquicardia pulso rápido e filiforme extremidades frias 13 a 15 013 a 015 Sintomas definidos de choque tratase de caso de urgência morte iminente QUADRO 612 Avaliação da intensidade da desidratação em animais ruminantes segundo o exame físico relacionada com a porcentagem de perda do peso corporal Desidratação Observações ao exame físico 5 Ausência de sintomas clínicos de desidratação história ou observação de perdas ou não ingestão de fluidos 6 a 7 Diminuição da elasticidade da pele pregueamento persiste por 5 a 8 s enoftalmia discreta ou ausente discreta apatia apetite mantido capacidade de manterse em estação preservada 8 a 9 Intensificação da diminuição da elasticidade da pele pregueamento persiste por 9 a 12 s enoftalmia notável mucosas pegajosasressecadas ou sem brilho apatia moderada incapacidade de sugaçãodeglutição alterna estação com decúbito esternal ou se mantém em decúbito 10 Intensa diminuição da elasticidade da pele pregueamento persiste por mais de 12 s até não se desfazer enoftalmia muito evidente mucosas secas apatia intensa anorexia reflexos bem diminuídos ou ausentes extremidades frias 12 Sintomas de choque apatia extrema ausência de reflexos taquicardia pulso filiforme hipotermiaextremidades frias decúbito lateral O sódio é o íon mais abundante no LEC e o principal responsável pela manutenção da pressão osmótica neste fluido A causa mais comum de hiponatremia é a perda aumentada de sódio pelo trato intestinal nas enterites Esta é particularmente marcada em cavalos com diarreia aguda e também ocorre em bezerros neonatos Nos casos crônicos a hiponatremia pode ser mais intensa Em cães e gatos essa diminuição pode eventualmente ser evidenciada em diarreias no diabetes melito e em casos de vômito Nessa situação pode haver aumento da excreção renal de água como tentativa de manutenção da pressão osmótica normal agravando a desidratação além de promover fraqueza muscular depressão mental hipotermia e hipotensão devido à insuficiência circulatória periférica todavia estes sintomas não são exclusivos da hiponatremia A hipernatremia pode ser também observada em pequenos animais tendo em geral como causas a excessiva ingestão do sódio a inadequada tomada de água ou a intensa perda de água acompanhada por sua insuficiente ingestão vômitos diarreia poliúria diabetes insípido pielonefrite etc São considerados sintomas de hipernatremia a depressão a sede as fasciculações musculares as convulsões e o coma A hipocloremia ocorre como resultado de um aumento na perda líquida do íon cloreto no trato intestinal na dilatação gástrica aguda na dilatação com torção do abomaso e na obstrução intestinal anterior aguda Nestas situações a grande quantidade de íons H e Cl secretados no estômago ou no abomaso e trocados por bicarbonato de sódio circulante normalmente no intestino delgado são absorvidos junto com K Há nestas condições sequestro destes íons e em consequência há alcalose hipoclorêmica e hipopotassêmica Não há manifestações clínicas características Alterações do equilíbrio de K resultando em hipopotassemia ou hiperpotassemia são relativamente comuns em animais de pequeno porte As causas de hipopotassemia são o vômito as diarreias e com menor frequência as enfermidades com poliúria Nos animais de produção resulta de diminuída ingestão na dieta excreção renal aumentada estase abomasal obstrução intestinal e enterite As doenças do abomaso apresentam sequestro de fluidos com íons H Cl e K resultando em hipopotassemia hipocloremia e alcalose metabólica A fraqueza muscular é um sintoma que ocorre por alteração do potencial de repouso de membrana decúbito depressão tremores musculares arritmia cardíaca e coma A hiperpotassemia pode ter como causa o aumento da ingestão na dieta e principalmente por diminuição da excreção renal obstrução do sistema urinário lesões graves no túbulo contornado distal hipoadrenocorticismo etcA acidose metabólica pode agravar o quadro de hiperpotassemia pela entrada de H para o meio intracelular e saída de K para o extracelular como mecanismo celular de compensação Em animais de produção a hiperpotassemia não é tão comum quanto a hipopotassemia e ocorre após acidose metabólica grave Potencialmente é mais perigosa que a hipopotassemia devido à ação cardiotóxica tendo marcado efeito sobre a função cardíaca determinando bradicardia e arritmia além de poder ocorrer a parada cardíaca súbita No eletrocardiograma podem ser constatados inversão e desaparecimento da onda P aumento da amplitude da onda T pontiaguda e aumento do intervalo QRS Considerandose as alterações do equilíbrio acidobásico que podem ocorrer em associação com desequilíbrios hidreletrolíticos e que são passíveis de tratamento por meio de fluidoterapia devese ressaltar aquelas de origem metabólica Estas quando presentes influenciam as manifestações clínicas observadas sendo importante a consideração da causa primária das acidoses e alcaloses metabólicas As acidoses metabólicas têm como causas gerais a excessiva perda de base bicarbonato o acúmulo de ácidos ou a combinação de ambos processos Em pequenos animais as causas mais comuns são a diarreia intensa a insuficiência renal a cetoacidose diabética a acidose tubular renal a acidose láctica parada cardíaca choque hipoxemia a administração de drogas ácidas medicamentos cloreto de amônio etc ou substâncias tóxicas etilenoglicol metaldeído metanol etc Nos animais de produção são causas comuns específicas a diarreia aguda em neonatos a enterite aguda de cavalos e bovinos adultos a ingestão excessiva de carboidratos acidose láctica ruminal ou de grãos cavalos a cetoacidose toxemia gravídica dos pequenos ruminantes cetose dos bovinos a doença renal e a asfixia neonatal de bezerros A obstrução intestinal aguda em cavalos é comumente acompanhada por acidose com a evolução do quadro ao contrário de outras espécies em que a alcalose ocorre inicialmente As manifestações clínicas da acidose metabólica são a depressão mental e variados graus de fraqueza muscular Bezerros e cabritos neonatos apresentamse deprimidos fracos e incapazes de mamar Animais com grave acidose apresentamse em decúbito lateral e coma terminal Nas formas compensadas de acidose metabólica observase respiração com frequência e profundidade aumentadas Nos casos não compensados quando há depressão de centro respiratório choque hipovolêmico ou colibacilose enterotoxigênica ocorrem bradipneia e respiração superficial taquicardia pulso fraco e coma terminal Em presença de movimento compensatório de potássio para o espaço extracelular a hiperpotassemia pode determinar bradicardia e arritmia As alcaloses metabólicas podem ser causadas pela absorção aumentada de bases ou perda excessiva de ácidos Em pequenos animais as causas mais comuns desse desequilíbrio são os vômitos persistentes hiperadrenocorticismo utilização de diuréticos que depletam os cloretos e administração excessiva de substâncias alcalinas bicarbonato Em animais ruminantes a dilatação e o deslocamento à direita com torção do abomaso são causas das mais comuns Pode ainda ocorrer nas indigestões vagais posteriores e na síndrome de refluxo em que também há sequestro de ácido clorídrico e de potássio no rúmen Em equídeos com obstrução proximal do intestino podese observar inicialmente um quadro de alcalose metabólica As manifestações clínicas de alcalose não são específicas havendo em geral predomínio dos sintomas resultantes do processo nosopatológico primário e causador da alcalose Nas formas graves de alcalose metabólica podem ocorrer tremores musculares e tetania com sinais de excitabilidade do SNC evidenciados por convulsões tônicas e clônicas As manifestações respiratórias compensatórias caracterizamse por bradipneia e respiração superficial todavia na fase terminal da alcalose taquipneia e dispneia podem estar presentes Avaliação da desidratação e sua etiopatogenia por exames complementares A avaliação laboratorial de animais acometidos por desidratação e desequilíbrios eletrolíticos e acidobásico é importante pois permite a confirmação do diagnóstico estabelecido por meio do exame físico elucidar a presença e o grau com que os desequilíbrios estão ocorrendo e o monitoramento do efeito da fluidoterapia preconizada O exame do hemograma pode ser útil particularmente as determinações do hematócrito e do leucograma O hematócrito volume globular pode identificar a hemoconcentração por meio do aumento do seu valor e consequentemente o grau de desidratação É de grande utilidade no monitoramento da eficiência da fluidoterapia todavia seus resultados podem ser falseados pela presença de anemia A determinação das proteínas totais no soro ou plasma pode também ser utilizada com a mesma finalidade sendo seus resultados imprecisos quando da ocorrência de doenças que provocam hipoproteinemia O leucograma é útil na identificação de toxinfecções evolução e prognóstico de cada caso além de permitir a evidência de sinais endotóxicos A urinálise análise da urina deve incluir a avaliação de densidade pH glicose corpos cetônicos proteínas e exame do sedimento urinário Durante a desidratação se os rins funcionam normalmente a densidade aumenta e o volume de urina diminui por reabsorção de água Se a densidade não se altera ou diminui em presença de desidratação provavelmente observase má função renal e outros testes para sua avaliação devem ser realizados O monitoramento da densidade urinária durante a fluidoterapia demonstrando queda indica que a hidratação está ocorrendo Em condições de hiperglicemia em ausência de tratamento com solução de glicose a presença desta na urina pode indicar acidose diabética A acetonúria é achado frequente durante a desidratação eou privação de carboidratos ou jejum prolongado pode também ser constatada na toxemia gravídica dos pequenos ruminantes e na cetoacidose diabética em cães O pH da urina pode com segurança indicar na dependência do valor normal para a espécie se alcalino ou ácido respectivamente a presença de acidose ou alcalose desde que não haja doença renal ou do sistema urinário A presença de proteinúria e de sedimento com componentes anormais poderá indicar a presença de doença renal Alguns exames bioquímicos são considerados valiosos na avaliação dos desequilíbrios hídricos eletrolíticos e acidobásico e suas consequências As provas de função renal dosagens de ureia ou nitrogênio ureico sanguíneo e creatinina séricas são úteis na identificação da diminuição do volume de sangue circulante por meio de aumentos anormais que caracterizam a azotemia prérenal consequente à diminuição da taxa de filtração glomerular Permitem também o monitoramento da eficácia da fluidoterapia na melhoria da perfusão renal e ainda podem demonstrar a existência de doença renal Os testes de função hepática AST ALT FA GGT proteinograma são úteis no diagnóstico das hepatopatias agudas ou crônicas A avaliação da glicemia pode ser utilizada para a identificação da presença de diabetes melito bem como da necessidade de utilização de glicose como fonte de energia na fluidoterapia nas enfermidades causadoras de estados hipoglicêmicos A determinação dos íons séricos particularmente de sódio potássio e cloreto permite a identificação dos desequilíbrios eletrolíticos a necessidade de correções de seus teores por meio da fluidoterapia e a efetividade do tratamento usado A hemogasometria é essencial na avaliação do equilíbrio acidobásico e no monitoramento da terapia estabelecida As alterações do pH em geral permitem a identificação de acidemia e da alcalemia ou seja a possível presença da acidose ou alcalose A determinação da pressão parcial de dióxido de carbono pCO2 é considerada uma medida da participação primária do componente respiratório na promoção do desequilíbrio e da compensação ou não de alterações de origem metabólica pela via respiratória Por sua vez as avaliações de bicarbonato HCO3 total de CO2 TCO2 e excesso ou déficit de base BE são consideradas medidas da reserva alcalina indicadoras da participação primária do componente metabólico na determinação do desequilíbrio e da compensação ou não de distúrbios de origem respiratória pela via renal Desta forma na acidose metabólica são observadas quedas do pH do HCO3 do TCO2 e do BE déficit de base abaixo dos valores mínimos normais para a espécie examinada se houver compensação respiratória a pCO2 deverá estar diminuída pela hiperventilação Na alcalose metabólica ocorrem aumentos do pH do HCO3 do TCO2 e do BE excesso de base acima dos valores máximos normais para a espécie analisada havendo compensação respiratória a pCO2 estará aumentada Quando a acidose for respiratória ocorrem diminuição do pH e aumento da pCO2 se houver compensação renal do desequilíbrio os valores do HCO3 do TCO2 e do BE demonstram aumentos acima do nível máximo normal para a espécie analisada Na alcalose respiratória o pH está aumentado e a pCO2 diminuída a compensação renal é evidenciada pelas diminuições do HCO3 do TCO2 e do BE O diagnóstico da presença de desequilíbrios acidobásicos mistos ou seja quando ocorrem dois distúrbios primários em concomitância pode ser dificultado particularmente quando os efeitos de cada um dos desequilíbrios se neutralizam Exemplifica esta situação a coexistência de acidose metabólica e alcalose respiratória Nestes casos a hemogasometria é essencial e pode revelar um pH com pequeno desvio ou dentro do intervalo normal As variações dos valores níveis de HCO3 e pCO2 podem elucidar a situação e devese avaliar bem se a compensação é apropriada Além da consideração dos resultados do exame físico da história do paciente é necessária a determinação do anion gap definido como a diferença entre a soma das taxas de cátions Na e K e a soma daquelas de ânions Cl e HCO3 expressas as concentrações em mEqℓ O anion gap estará aumentado a um valor superior à diminuição de HCO3 nos casos de acidose metabólica por acúmulo de ácidos orgânicos ou inorgânicos insuficiências renais com azotemia cetoacidose diabética acidose láctica Diretrizes para a instituição da fluidoterapia A finalidade da fluidoterapia é a correção da desidratação eou do desequilíbrio eletrolítico Pode também ser indicada para corrigir um quadro de acidose ou alcalose para tratar um animal em estado de choque para alimentação parenteral ou mesmo para estímulo de uma função orgânica como a renal Os princípios mais importantes a que deve obedecer são de que deve corrigir ou minimizar a desidratação e as perdas de eletrólitos sempre que possível e deve tratar perdas potenciais de fluidos e de eletrólitos tão rápido quanto possível para minimizar o grau de desidratação e alterações do equilíbrio acidobásico Assim seus principais objetivos são corrigir anormalidades já existentes monitorar e prover terapia de manutenção até que o animal se recupere Existem pois pelo menos três anormalidades a corrigir o volume de fluido perdido os desequilíbrios específicos eletrolíticos e acidobásicos As principais dificuldades iniciais no estabelecimento da fluidoterapia são a determinação da natureza e o grau das anormalidades e a escolha do fluido ou solução de eletrólitos que deve ser utilizada Para resolver estas duas questões há necessidade de uma cuidadosa avaliação clínica do paciente precedendo o início do tratamento na qual devem ser incluídos a história os exames físicos e complementares e o diagnóstico da enfermidade que é importante na previsão dos prováveis desequilíbrios com base na etiopatogenia do processo patológico As informações úteis sobre a natureza da doença e a história clínica são ingestão dos alimentos e água tipo de alimentos perdas gastrintestinais por vômito e diarreia volume de urina salivação ou sudorese excessivas exercícios recentes exposição ao calor traumatismos hemorragia febre gestação e partos gemelares uso de diuréticos ou outros medicamentos O conhecimento de duração da doença frequência e intensidade do vômito eou diarreia consistência das fezes e frequência de micção deve ser acurado A sequência dos sintomas e a evolução do quadro clínico podem indicar a tendência da gravidade Animais com diarreia profusa e aquosa por 18 a 24 h podem estar com intensa acidose Obstrução intestinal aguda em bovinos não é tão grave quanto em equinos Acidose por ingestão excessiva de grãos ricos em carboidratos em bovinos pode ser fatal em 24 a 48 h enquanto no cavalo pode ser fatal vindo a óbito mais rapidamente O cuidadoso exame físico permite determinar a presença de desidratação e uma avaliação razoavelmente precisa da sua intensidade Durante o tratamento a reavaliação clínica regular é importante para a determinação da sua eficácia A importância do exame físico é muito maior quando em condições de campo particularmente na prática da clínica de animais ruminantes e equídeos nas quais não se conta geralmente com retaguarda para avaliações laboratoriais complementares São comuns por exemplo na acidose metabólica variados graus de depressão mental fraqueza e ataxia A desidratação participa na determinação de depressão e fraqueza Em animais neonatos com acidose metabólica associada com diarreia é comum a incapacidade de mamar A história imediata da doença a duração da mesma e o provável diagnóstico podem também auxiliar na determinação da possível natureza e grau de desequilíbrios eletrolíticos e acidobásicos Animais afetados com diarreia aguda devido a uma enterite infecciosa estarão em provável estado de acidose metabólica e hiponatremia Na obstrução intestinal aguda em cavalos há variados graus de desidratação e acidose metabólica Na obstrução do trato intestinal anterior ou na dilatação e deslocamento com torção do abomaso em ruminantes há variados graus de desidratação e alcalose metabólica com hipocloremia e hipopotassemia Os achados clínicos podem auxiliar no estabelecimento do prognóstico e consequente evolução do processo A temperatura normal não é bom guia prognóstico porém quando abaixo do normal sugere uma situação pior Um aumento gradualmente progressivo da frequência cardíaca indica que o paciente está piorando O pregueamento de pele fria e que persiste por mais de 30 s sugere intensa desidratação A cianose das mucosas bucais e o tempo de preenchimento capilar TPC maior do que 4 s sugerem um prognóstico de reservado a mau assim como a presença de taquipneia com apneia intermitente A inabilidade do animal desidratado para se manter em estação é geralmente mau sinal A depressão intensa e a apatia são em geral observadas em condições agudas e o estado de coma é geralmente terminal A avaliação laboratorial complementar é muito útil para o estabelecimento da natureza confirmar a presença e a extensão dos desequilíbrios hídricos eletrolíticos e acidobásicos além de permitir o monitoramento do progresso do tratamento As análises mais frequentemente realizadas são Hematócrito e dosagem da proteína total plasma ou soro seus aumentos podem indicar desidratação e sua intensidade além de ter utilidade em monitorar a fluidoterapia e na interpretação clínica segundo os valores do hematócrito e da concentração de proteína plasmática Quadro 613 Leucograma a leucopenia por neutropenia com desvio à esquerda degenerativo indica prognóstico desfavorável enquanto o desvio regenerativo é indicativo de evolução favorável Exame de urina as variações da densidade urinária podem ser úteis na detecção de função renal adequada frente à desidratação bem como a análise de urina pode auxiliar na verificação da presença de desequilíbrios acidobásicos de cetoacidose diabética e de doença renal respectivamente por meio das alterações do pH presença de cetonúria e de glicosúria e proteinúria com sedimento anormal Taxas de ureia ou nitrogênio ureico sanguíneo e de creatinina complementam a avaliação da função renal Glicemia permite a identificação dos casos de diabetes melito ou de hipoglicemia associada à desidratação Taxas de íons séricos em geral indicam a gravidade das suas perdas e qual a necessidade de reposição Hemogasometria permite determinar a gravidade e a natureza do desequilíbrio acidobásico QUADRO 613 Interpretação clínica simultânea dos valores do hematócrito e da concentração de proteína plasmática Hematócrito Proteína plasmática Interpretação Aumentado Aumentada Desidratação Aumentado Normal ou diminuída Contração esplênica policitemia desidratação com hipoproteinemia preexistente Normal Aumentada Animal hidratado com hiperproteinemia anemia com desidratação Diminuído Aumentada Anemia com desidratação anemia com hiperproteinemia preexistente Normal Normal Hidratado desidratação com anemia preexistente e hipoproteinemia hemorragia aguda desidratação com desvio para compartimento secundário Diminuído Diminuída Perda de sangue anemia e hipoproteinemia hiperhidratação Diminuído Normal Anemia sem perda de sangue e sem desidratação Volume de fluido a utilizar O cálculo da quantidade de fluido a ser utilizado para o tratamento deve prever a reposição das perdas atuais ou seja ser suficiente para reidratar o animal propiciar quantidade de líquidos para atender às necessidades de manutenção e das perdas contínuas Se o animal em tratamento continua a perder água esta quantidade adicional deve ser calculada e somada aos volumes usados para reidratar e para manutenção e reposição das perdas contínuas O volume de reposição de fluido para a correção da desidratação é calculado com base na avaliação clínica do grau de desidratação que considera a perda em relação ao peso corporal em porcentagem segundo as fórmulas seguintes Grau de desidratação peso corporal kg 10 quantidade em mililitros mℓ Grau de desidratação valor decimal peso corporal kg quantidade em litros Grau de desidratação peso corporal 100 quantidade em litros O volume necessário para a manutenção e o atendimento das perdas contínuas apresenta variações conforme a espécie a idade e o porte do animal Em cães e gatos considerase genericamente que esse volume deve estar entre 40 e 60 mℓkgdia recomendandose para cães de grande porte o volume mínimo e para cães de menor porte volume acima do mínimo até o máximo Em relação aos gatos devese estar atento à capacidade do volume vascular 40 a 55 mℓkg que compreende quase a metade do volume vascular do cão 90 mℓkg ou seja apesar de o volume calculado para manutenção ser semelhante ao de um cão de porte normal a velocidade e a via de administração devem ser consideradas como também a avaliação individual de cada caso respeitando o volume de perda e a ingestão de água É de suma importância estar atento ao volume à velocidade e à frequência de administração nos felinos pois nesta espécie há possibilidade de manifestação mais frequente de edema de subcutâneo efusão pleural e até de edema pulmonar devido a hipervolemia No caso de animais ruminantes e equídeos o volume é calculado com base no intervalo entre 50 e 100 mℓkgdia Nos animais adultos deve ser considerado o volume mínimo de 50 mℓ e para animais jovens o volume máximo de 100 mℓ considerando que para neonatos o volume pode ser maior e de cerca de 130 mℓkgdia Necessidades de eletrólitos e bicarbonato A estimativa dos déficits de eletrólitos pode ser calculada com base na diferença entre valores normais e aqueles mensurados no animal afetado Assim o déficit total do eletrólito em miliequivalentes mEq é o produto do déficit do eletrólito em mEqlitro mEqℓ valor esperado valor medido e o tamanho do espaço do fluido extracelular como a porcentagem do peso corporal kg Assim temse Déficit total do eletrólito mEq déficit do eletrólito mEqℓ 03 peso corporal Fórmula semelhante pode ser utilizada para estimar o déficit de bicarbonato nos animais afetados por acidose metabólica Nesse caso podemse usar os valores de bicarbonato HCO3 ou do excesso ou déficit de bases determinados pela hemogasometria Assim temse Déficit de bicarbonato mEq ou mmolℓ HCO 3 normal HCO 3 medido 03 peso corporal Obs o índice 03 pode ser substituído pelo valor 05 principalmente para os animais das espécies canina e felina Ou Déficit de bicarbonato mEq ou mmolℓ déficit de base 03 peso corporal Fluidos ou soluções a utilizar Com base no histórico clínico nas manifestações clínicas e avaliações laboratoriais podese determinar qual a necessidade de fluido eou de eletrólitos no tratamento em questão Nessa condição ideal os déficits podem ser mais precisamente evidenciados e fluidos ou soluções contendo os elementos deficitários podem ser indicados Como nem sempre se dispõe dessa condição ideal de avaliação dos déficits devese optar por soluções eletrolíticas balanceadas De forma geral na escolha do fluido devemse levar em consideração suas finalidades básicas alcalinização ou acidificação do LEC eletrólitos diluição do LEC manutenção fornecimento de nutrientes aditivos concentrados como a seguir Repor ou corrigir o volume do LEC a solução deve restaurálo sem sua alteração qualitativa são soluções que contêm Na Cl K e HCO 3 ou precursores em concentrações similares às do LEC plasma Alcalinização do LEC são soluções indicadas para a correção da acidose metabólica são aquelas que contêm bicarbonato de sódio ou seus precursores lactato acetato Acidificação do LEC em princípio esses fluidos têm a finalidade de corrigir a alcalose metabólica todavia na atualidade não se recomendam soluções contendo agentes acidificantes específicos soluções de HCl ou de NH4Cl Diluição do LEC deve proporcionar água sem provocar choque osmótico nas hemácias soluções isotônicas Manutenção são fluidos que devem substituir a água de bebida nutrientes e eletrólitos contidos nos alimentos Aditivos concentrados geralmente são soluções que contém um único sal e são adicionadas a outras soluções para repor determinadas substâncias deficitárias A fluidoterapia conservadora é eficiente quando não estão ocorrendo alterações eletrolíticas específicas ou quando não existem meios para determinarse qual o desequilíbrio eletrolítico presente Consideramse soluções balanceadas aquelas que não induzirão anormalidades no paciente e que são isotônicas ou seja as usadas para repor ou corrigir o volume do LEC Todavia não constituem meio eficiente para a correção de acidose alcalose hiponatremia e hipopotassemia graves As principais soluções utilizadas na fluidoterapia dos animais domésticos suas respectivas composições finalidades e indicações de cada uma delas estão contidas no Quadro 614 No Quadro 615 mostrase a composição normal do plasma nas diferentes espécies de animais domésticos Vias de administração A escolha da via de aplicação de fluidos dependerá de 1 tipo de afecção a ser tratada e da sua gravidade 2 estado clínico e das funções orgânicas do paciente 3 grau de desidratação e tipo de desequilíbrio eletrolítico 4 duraçãoevolução da enfermidade e 5 tempo e equipamento disponíveis A via oral talvez seja a mais fácil econômica e fisiológica das vias de administração de fluidos e eletrólitos É a mais segura via de aplicação porque a solução pode ser fornecida sem atenção rigorosa quanto a tonicidade volume e assepsia É indicada na desidratação discreta na administração de fluidos para manutenção e suplementação nutricional É contraindicada na desidratação intensa quando há vômito ou íleo paralítico e para animais com incapacidade de sugaçãodeglutição bezerros com acidose moderada a intensa em que a sondagem nasogástrica torna o procedimento pouco prático QUADRO 614 Composição finalidade e indicações das principais soluções utilizadas em fluidoterapia Finalidade Na mEqℓ Cl mEqℓ K mEqℓ CaMg mEqℓ HCO 3 mEqℓ Glicose gℓ Osmolalidade mOsmℓpH Indicação Para reposição ou correção de volume do líquido extracelular 09 NaCl solução fisiológica 154 154 308 5 Expansão do volume sangue circulante alcalose Ringer 1475 156 4 45 310 55 Expansão do volume alcalose Lactato de Ringer de sódio 130 111 4 3 27 lactato 274 65 Acidose Solução McSherry 138 100 12 35 50 acetato 308 Acidoseexpansão do volume 5 glicose em 09 NaCl 154 154 50 558 4 Expansão do volume Soluções alcalinizantes 13 NaHCO3 isotônica 156 156 312 Acidose 5 NaHCO3 hipertônica 600 600 1200 Acidose grave Soluções acidificantes 09 NaCl Ringer 09 NaCl25 g KClℓ 154 188 34 376 Alcalose hipocloremia e hipopotassemia QUADRO 615 Composição do plasma de acordo com a espécie animal Plasma normal Na mEqℓ Cl mEqℓ K mEqℓ Ca mgdℓMg mgd ionizado HCO 3 mEqℓ Equinos 141 131 a 147 101 95 a 107 42 32 a 52 452 24 Bovinos adultos 145 135 a 155 100 90 a 110 44 4 a 5 5423 24 a 30 Bezerros 130 115 a 145 95 75 a 115 42 35 a 5 5423 22 a 28 Caninos 143 137 a 149 106 99 a 110 44 39 a 52 4919 20 a 29 Felinos 151 147 a 156 120 117 a 123 43 4 a 45 22 18 A via retal relativamente pouco usada poderia ser considerada especialmente em animais muito jovens A via intraóssea é referida em pequenos animais particularmente filhotes porém não é muito utilizada pelas dificuldades que apresenta além dos riscos de contaminação As vias parenterais são as mais usadas e talvez as mais práticas para a aplicação de fluidos e eletrólitos intravenosa ou endoflébica subcutânea ou intraperitoneal A via intravenosa é a mais versátil sendo a via de eleição para a terapia de perdas agudas de líquidos nas alterações do equilíbrio hidreletrolítico de moderadas a graves prostração intensa com incapacidade de sugaçãodeglutição nos estados de choque e na administração de fluidos não isotônicos Todos os fenômenos tóxicos de soluções administradas por essa via fundamentalmente se relacionam mais à velocidade de aplicação do que à composição e ao volume ministrado Alguns dos problemas vistos com o uso desta via referemse a manutenção e assepsia de cateteres para fluidoterapia de longo tempo coagulação e hematomas maior risco de tromboembolismo e infecção Grandes volumes de fluidos administrados rapidamente podem determinar sobrecarga do sistema cardiocirculatório provocando efusão pleural edema pulmonar e até a morte É a via preferida ainda para a administração de sangue plasma sanguíneo e expansores do volume plasmático A via subcutânea é utilizada particularmente em pequenos animais podendo ser usada em ruminantes de pequeno porte ou bezerros jovens todavia não é indicada em grandes animais adultos por causa dos enormes volumes de fluidos que devem ser administrados Nos pequenos animais é usada com certa frequência porém as soluções devem ser isotônicas e são absorvidas mais lentamente que pela via intravenosa É recomendada para manutenção de fluidoterapia em doenças crônicas desidratação discreta e em animais jovens ou muito pequenos É uma via contraindicada em perdas agudas de fluidos desidratação grave hipotermia hipotensão e quando existe edema de subcutâneo A glicose em qualquer concentração ou soluções que não contenham eletrólitos em teores isotônicos são contraindicadas pela via subcutânea A via intraperitoreal é de mais rápida absorção do que a via subcutânea para a infusão de fluidos sendo todavia potencialmente mais perigosa que esta pois apresenta riscos de peritonite se não houver rigorosa assepsia como também de perfuração de órgãos abdominais É uma boa via para a absorção de água e eletrólitos sendo o plasma e a grande porcentagem de eritrócitos do sangue total absorvidos pelo peritônio Tem recomendação em neonatos das espécies ovina e suína podendo ser usada para administração de grandes volumes de fluidos em grandes animais porém a principal indicação desta via seja talvez para a lavagem peritoneal Velocidade ou taxa de administração A velocidade de administração de fluidos depende do tamanho do animal da intensidade da desidratação ou da enfermidade da forma aguda ou crônica com que as perdas de líquidos se estabeleceram a condição cardiovascular da composição do fluido que está sendo usada e da resposta apresentada pelo paciente à fluidoterapia As perdas agudas e volumosas de fluidos demandam uma rápida reposição de líquidos e as crônicas uma administração gradativa do fluido para facilitar restauração dos equilíbrios intra e extracelular evitandose efeitos colaterais Inicialmente os fluidos devem ser administrados rapidamente e após mais lentamente até a correção da alteração Ao utilizarse a via intravenosa uma regra geral consiste em administrar fluidos na velocidade maior até que se restabeleça o fluxo urinário e posteriormente a taxa deve ser reduzida em um terço e mantida até a reposição completa mas sempre monitorada Caso o fluxo urinário não se faça presente a cada hora deverá reduzirse a velocidade à metade A administração de fluidos isotônicos e com composição eletrolítica semelhante à do plasma pode ser realizada seguramente nas grandes perdas agudas em uma taxa de até 90 mℓkghora aos cães 40 a 55 mℓkghora aos gatos 30 a 40 mℓkghora a bezerros podendo chegar até 80 mℓkghora 20 a 25 mℓ kghora a bovinos e a equinos adultos com limite máximo de 40 m ℓ kghora Todavia é necessário com essas maiores taxas monitorar as funções renal e cardiovascular observandose os sinais de sobrecarga fluídica inquietação tremores taquicardia descarga nasal serosa taquipneia estertores úmidos tosse e ganho de peso corpóreo Soluções hipertônicas de bicarbonato de sódio com concentração maior que 13 devem ser ministradas com velocidade reduzida a um terço soluções em que se adicionou potássio devem ser ministradas cautelosamente em taxa semelhante não devendo conter mais do que 10 a 20 mEq de Kℓ e de forma a não exceder a taxa de 05 mEqkghora Essas soluções contendo potássio devem ser utilizadas após a correção da acidose e da desidratação Avaliação da fluidoterapia O único método eficiente para a avaliação do êxito da terapia é a utilização do exame clínico Neste julgamento devese considerar a gravidade inicial da desidratação e das alterações dos equilíbrios eletrolítico e acidobásico A boa resposta clínica à fluidoterapia é indicada pela recuperação das funções vitais melhoria na coloração das mucosas regularização da arritmia e bradicardia presentes na hiperpotassemia pela micção com retorno da função renal dentro de 30 a 60 min melhoria da depressão e mais tardia recuperação do turgor de pele e pelo desaparecimento da enoftalmia As respostas desfavoráveis incluem dispneia tosse estertores úmidos em caso de edema pulmonar ausência de micção devido a insuficiência renal ou paralisia de bexiga urinária taquicardia e persistência da depressão Se houver retaguarda laboratorial disponível a determinação seriada do hematócrito e as proteínas totais séricas servem para avaliar a reidratação a diminuição da azotemia principalmente da ureia sérica indica retorno da perfusão renal a hemogasometria pH bicarbonatoBE e pCO2 possibilita avaliar a recuperação do equilíbrio acidobásico O retorno ao valor normal dos diversos parâmetros avaliados é indicativo do sucesso da fluidoterapia FLUIDOTERAPIA EM CÃES E GATOS A seguir são apresentadas algumas das afecções clínicas mais frequentemente observadas nas espécies canina e felina e que requerem a indicação de fluidoterapia Afecções gastrintestinais Vômitos Os episódios eméticos estão relacionados com os processos primários localizados no estômago e no duodeno e também com algumas alterações metabólicas em que há o comprometimento central ativação do centro do vômito decorrente de várias substâncias como na insuficiência renal na doença hepática na pancreatite e na cetoacidose pelo diabetes melito O surgimento de déficit de eletrólitos ácidos e água está na dependência da frequência do volume e da composição do material eliminado durante os episódios eméticos Geralmente as principais alterações observadas estão associadas aos quadros de desidratação alcalose metabólica hipocloremia e hipopotassemia A hipopotassemia ou hipocalemia que se desenvolve durante os episódios eméticos pode estar relacionada a 1 perda de potássio presente no material emético suco gástrico 2 perda de potássio através da urina decorrente da ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona em resposta ao quadro de desidratação a aldosterona favorece a reabsorção de sódio e a eliminação de potássio no segmento do túbulo contornado distal e 3 presença de alcalose metabólica bicarbonatúria favorece a reabsorção renal de sódio e a eliminação de potássio no nível do túbulo contornado distal Com relação à hipocloremia esta pode ocorrer como consequência da perda de cloro presente no material emético pois este íon encontrase em altas concentrações no suco gástrico de origem do ácido clorídrico HCl ácido forte dissociado em H e Cl conforme descrito no Quadro 616 No atinente à variação da concentração sérica do íon sódio alterações mais evidentes podem estar presentes nos quadros frequentes de vômito Quanto ao desenvolvimento de hiponatremia observase que esta pode estar relacionada à perda de sódio presente no suco gástrico bem como ao aumento da ingestão de água e à ação do hormônio antidiurético ADH em resposta ao quadro de desidratação Quanto ao desequilíbrio acidobásico a alcalose metabólica é a principal alteração relatada nos casos de episódios frequentes ou incoercíveis de vômito e de obstrução de piloro e ocorre devido à perda de grande quantidade de ácido clorídrico HCl presente no suco gástrico Entretanto alguns animais podem não apresentar alterações na hemogasometria pois a perda de suco gástrico HCl pode ser compensada pela perda de bicarbonato HCO3 presente no suco pancreático não comprometendo o pH sanguíneo Eventualmente a acidose metabólica também pode ser observada nos casos de vômitos em que ocorre a perda predominante de suco pancreático ou ainda associada à desidratação azotemia prérenal à acidose láctica por diminuição de perfusão tecidual e à diarreia Os episódios eméticos frequentemente estão associados à perda também de grande quantidade de íon cloro HCl ou KCl fato este que pode contribuir para o desenvolvimento de alcalose metabólica hipoclorêmica ou para a perpetuação da alcalose Durante o processo de reabsorção de sódio nos túbulos renais na tentativa de manter a volemia no organismo geralmente ocorre a reabsorção concomitante de Cl entretanto como existe o déficit de cloreto ocorre a saída de íons K ou H da célula e em seguida a reabsorção de bicarbonato HCO3 Nessas condições é possível a detecção de urina de pH ácido associada a alcalose metabólica chamada de acidúria paradoxal O Quadro 616 apresenta a composição das secreções gastrintestinais do cão Indicações de fluidos nos casos de vômito A seguir são apresentadas as principais soluções utilizadas na fluidoterapia de cães e gatos O tipo ideal de composição de fluido a ser administrado deve ser determinado após a mensuração sérica de eletrólitos potássio sódio e cloro e a avaliação da hemogasometria Na impossibilidade de avaliação laboratorial a escolha do fluido deve ser baseada na patogenia do processo emético conforme descrito anteriormente Entretanto as determinações eletrolíticas e a avaliação das variáveis da hemogasometria irão assegurar a indicação mais adequada e assim o sucesso da terapia Solução de Ringer Indicada para reposição de sódio e cloro e pequena quantidade de potássio Solução fisiológica NaCl 09 Recomendada somente para a reposição de sódio e cloro havendo a necessidade de suplementação de potássio em casos de episódios frequentes de vômitos Sugerese que a suplementação de potássio não deve exceder 05 mEq KClkgh A dose segura de suplementação de potássio deve basearse no déficit do eletrólito conforme apresentado no Quadro 615 É importante ressaltar que não se recomenda administrar soluções que contenham concentrações maiores que 20 mEq ℓ Caso não haja possibilidade de avaliar laboratorialmente os eletrólitos no leito o monitoramento pelo traçado eletrocardiográfico durante a fluidoterapia pode trazer informações a respeito do desenvolvimento de hiperpotassemia mas ressaltase que não se trata de procedimento que possa substituir a mensuração sérica do cátion QUADRO 616 Composição aproximada das secreções gastrintestinais do cão Sódio mEqℓ Potássio mEqℓ Cloro mEqℓ Bicarbonato mEqℓ pH Saliva 40 a 60 13 a 32 40 a 50 23 72 a 78 Suco gástrico 40 a 80 10 a 20 100 a 140 0 14 a 7 Bile vesícula 220 a 340 6 a 10 1 a 10 0 a 17 56 a 74 Suco pancreático 149 a 162 4 a 5 71 a 106 135 a 148 71 a 82 Duodeno 138 a 156 5 a 9 103 a 139 5 a 20 65 a 76 Jejuno 126 a 152 4 a 10 141 a 155 5 a 27 63 a 73 Íleo 146 a 156 5 a 7 68 a 88 70 a 114 76 a 8 Cólon 136 a 151 6 a 9 60 a 88 86 a 93 79 a 8 Fonte DiBartola 1992 É importante lembrar que o volume de água deve ser sempre considerado nos cálculos para a reposição de eletrólitos ou de base Diarreia A diarreia pode manifestarse em consequência de 4 mecanismos osmótico secretório e por alterações na permeabilidade e na motilidade intestinal Geralmente a diarreia desenvolvese pela combinação de vários mecanismos que acarretam perdas hídrica eletrolítica e de substâncias tampão bicarbonato A magnitude do déficit dos elementos retrocitados depende do mecanismo responsável pela manifestação da diarreia bem como do volume fecal da frequência e da duração do processo As alterações hidreletrolítica e acidobásica estão na dependência na maioria das vezes dos mecanismos que ocasionaram a diarreia A diarreia osmótica por insuficiência pancreática exócrina ou por má absorção pode propiciar a perda de maior quantidade de água e também de outros elementos exceto o sódio Assim observase tendência ao desenvolvimento de hipernatremia nos casos de diarreia do tipo osmótico quando se compara com outros casos de diarreia de etiologia diversa A diarreia causada por alteração da permeabilidade intestinal linfangiectasia histoplasmose e linfossarcoma intestinal pode vir acompanhada de hipoproteinemia e geralmente este fato requer atenção especial no momento da indicação da fluidoterapia A hipopotassemia ou hipocalemia é achado relativamente frequente nos casos de diarreia profusa e independe do tipo de mecanismo que a ocasionou A perda de potássio também pode ser agravada pelo processo de desidratação que se associa ao hiperaldosteronismo ativação do sistema reninaangiotensina aldosterona pela hipovolemiahipotensão Em alguns casos os animais podem apresentar hiperpotassemia e geralmente a acidose metabólica parece ser a causa desencadeante Em relação ao íon sódio os valores da concentração sérica podem ser variados geralmente não se observam alterações significativas Eventualmente a hipernatremia pode estar presente nos casos de diarreia osmótica e a hiponatremia pode ocorrer em consequência da ativação do mecanismo da sede ingestão de grande quantidade de água devido à desidratação No que tange ao ânion cloreto observase com mais frequência a presença de hipocloremia sendo esta associada a hiponatremia principalmente nos casos de diarreia acompanhada de vômitos A perda de bicarbonato durante os quadros diarreicos pode acarretar o desenvolvimento de acidose metabólica sem alteração do anion gap sendo esta condição normalmente observada em casos graves de diarreia Indicações de fluidos nos casos de diarreia A escolha do tipo de composição de fluido das vias e da velocidade de administração está na dependência da gravidade do quadro clínico e do processo etiológico Em animais desidratados recomendase que a correção do déficit hídrico seja iniciada o mais rapidamente utilizandose a via intravenosa eou subcutânea de acordo com a avaliação clínica geral A via oral pode ser recomendada nos casos em que o animal apresenta um bom estado geral sem sintomas de vômitos e com episódios diarreicos esparsos bem como em alguns casos de fluidoterapia de manutenção Solução de lactato de Ringer de sódio Esta solução apresenta na composição sódio cloro potássio e substância alcalinizante a maioria dos elementos em déficit que os pacientes com diarreia podem apresentar Em casos mais graves como nos processos diarreicos agudos de etiologia viral parvovirose no cão panleucopenia no gato além da suplementação dos elementos anteriormente citados recomendase também a administração de glicose em concentração de 5 e o uso de antibióticos e corticosteroides principalmente nos casos de choque séptico Ainda em casos mais graves recomendase a suplementação intravenosa de bicarbonato e de potássio Quadro 617 Solução fisiológica NaCl 09 e solução de Ringer Estas soluções podem eventualmente ser utilizadas mas é essencial a adição de outros elementos tais como potássio glicose bicarbonato de acordo com o déficit do paciente Devese evitar a adição de bicarbonato na solução de Ringer devido à presença de cálcio que pode ocasionar a formação de precipitado As informações relativas à composição dos fluidos vias e velocidade de administração bem como o cálculo do volume de reposição hídrica e de manutenção já foram apresentadas anteriormente e também são apresentadas nos Quadros 617 e 618 Nos casos de episódios diarreicos agudos acompanhados de perda de grande volume fecal sem aparente alteração da elasticidade da pele recomendase a administração de fluido pela via intravenosa Recomendações gerais Durante a fluidoterapia contínua os animais devem ser monitorados diariamente se possível avaliandose hematócrito proteínas totais séricas e peso corpóreo Indicações de fluidos nos casos de diarreia e vômito Os animais que apresentam concomitantemente vômito e diarreia podem apresentar alterações mistas em relação ao equilíbrio acidobásico e geralmente observase também a presença de hipopotassemia e hipocloremia Para a correção adequada do déficit dos elementos a avaliação laboratorial é fundamental QUADRO 617 Quantidade mEq de KCl a ser suplementada no fluido para administração intravenosa de acordo com a concentração sérica cães e gatos Potássio sérico observado mEqℓ mEq KCl a ser adicionado em 250 mℓ de fluido Máxima velocidade de infusão de fluido mℓkghora 2 20 6 21 a 25 15 8 26 a 3 10 12 31 a 35 7 16 Valor de referência de potássio sérico 39 a 52 mEqℓ cães 4 a 45 mEqℓ gatos Fonte Chew e DiBartola 1986 Observação a solução de cloreto de potássio a 191 KCl 191 corresponde a 1 mℓ da referida solução e equivale a 256 mEqℓ de potássio QUADRO 618 Volume mℓ de manutenção de fluido para cães e gatos durante o período de 24 horas Animais Volume e velocidade Cães de grande porte 10 a 20 mℓkgdia Cães de médio porte 10 a 20 mℓkgdia Cães de pequeno porte 13 a 20 mℓkgdia Gatos 13 a 20 mℓkgdia Observações os volumes mencionados não se aplicam aos animais com insuficiência cardíaca congestiva insuficiência renal em fase oligúrica pois cada caso merece atenção diferenciada Obstrução intestinal Os principais processos associados à obstrução intestinal estão relacionados com presença de corpos estranhos intussuscepção vólvulo neoplasia lesão inflamatória transmural aderências e constrições e alterações funcionais como o íleo paralítico observado em casos de parvovirose peritonite hipopotassemia e devido à ação de anticolinérgicos Nos processos prolongados de obstrução intestinal localizada principalmente na região proximal observase o aumento da secreção intestinal e este acúmulo de líquido favorece ainda mais a manifestação de vômitos Assim os principais desequilíbrios eletrolíticos observados estão relacionados com hipopotassemia e hipocloremia Quanto às alterações do equilíbrio acidobásico tanto a alcalose quanto a acidose metabólica podem estar presentes Geralmente os quadros de obstrução intestinal evoluem para lesão da parede do sistema gastrintestinal que pode predispor a endotoxemia peritonite e consequentemente ao choque séptico e por sua vez evolução para acidose metabólica Indicações de fluidos nos casos de obstrução intestinal No início do processo de obstrução intestinal a solução de lactato de Ringer de sódio pode ser recomendada É importante ressaltar que a análise laboratorial dos eletrólitos e do equilíbrio acidobásico é fundamental para a correção adequada dos déficits considerandose que os processos de obstrução intestinal são acompanhados de distúrbios mistos principalmente do equilíbrio acidobásico Recomendase também a utilização das soluções de Ringer ou de NaCl 09 principalmente nos casos de alcalose metabólica geralmente acompanhada de suplementação com cloreto de potássio Quadro 617 Afecções pancreáticas Pancreatite aguda A pancreatite aguda é um quadro mórbido relatado com mais frequência na espécie canina sendo o agente etiológico geralmente indeterminado Alguns relatos associam a pancreatite aguda com obesidade dieta hiperlipidemia e uso de fármacos como os corticosteroides Independentemente da etiologia do processo observamse aumento da permeabilidade celular e lisossomal lesão da célula acinar pancreática e por fim a autodigestão pancreática Os quadros de pancreatite aguda caracterizamse pela presença de hipovolemia associada a hipopotassemia e acidose metabólica A hipovolemia que ocorre como consequência da perda de líquido vômitos diarreia sequestro de líquido intestinal e peritoneal e da vasodilatação que se instala por ação das substâncias vasoativas e da endotoxina pode por sua vez ser a causa de perpetuação da lesão pancreática por diminuição da perfusão tecidual As alterações eletrolíticas observadas na pancreatite aguda são pouco frequentes os distúrbios mais graves estão geralmente relacionados com hipopotassemia hiponatremia e hipocloremia principalmente nos casos associados a episódios de vômitos incoercíveis Com relação ao equilíbrio acidobásico a acidose metabólica é o distúrbio mais frequentemente observado associado ao choque séptico mas eventualmente a alcalose metabólica pode estar presente nos casos de perda de grande quantidade de suco gástrico Indicações de fluidos na pancreatite aguda O fluido de escolha é a solução de lactato de Ringer de sódio que fornece a reposição de sódio cloro potássio e de substância alcalinizante Em algumas situações é necessária a administração de potássio de acordo com o déficit Quadro 617 e a suplementação de bicarbonato de sódio somente é indicada quando o pH sanguíneo for inferior a 71 a 72 Devese evitar a correção rápida da acidose metabólica pois este processo diminui a disponibilidade de cálcio ionizado favorecendose a manifestação clínica de hipocalcemia Em casos de confirmação laboratorial de alcalose metabólica as soluções de Ringer ou de NaCl 09 podem ser administradas acrescidas de cloreto de potássio pois frequentemente os animais encontramse com baixas concentrações de potássio sérico Algumas vezes os animais podem apresentar hipoproteinemia e estes devem ser submetidos à transfusão de sangue ou plasma A administração parenteral de fluidos é de fundamental importância nos casos de pancreatite aguda sendo preferencial a via intravenosa Os animais que se apresentam em choque hipovolêmico devem receber o fluido em velocidade de 60 a 90 mℓkghora durante a primeira hora recomendase o monitoramento criterioso pois existe a predisposição ao desenvolvimento de edema pulmonar Diabetes melito com cetoacidose A cetoacidose diabética CAD caracterizase por ser uma emergência médica em que urge a necessidade de instituição rápida de terapia adequada Esse processo ocorre quando da existência de deficiência absoluta ou relativa de insulina associada a um excesso de hormônios hiperglicemiantes catecolaminas glucagon cortisol e hormônios do crescimento Na deficiência de insulina instalase a lipólise processo em que os triglicerídeos são cindidos em ácidos graxos livres e glicerol O glicerol participa do processo de neoglicogênese e os ácidos graxos livres são oxidados culminando na produção de cetoácidos Assim os animais em CAD apresentam acidose metabólica cetonemia além de desidratação hiperglicemia e perda de eletrólitos O tratamento da CAD está focalizado em administração de insulina hidratação correção da acidose e do déficit de eletrólitos potássio e fósforo sendo que os procedimentos necessitam de terapia intensiva ou seja monitoramento frequente e assistido Indicações de fluidos na cetoacidose diabética A fluidoterapia deve ser iniciada imediatamente no paciente em CAD pois geralmente apresentase em grau avançado de desidratação hipovolemia e com diminuição de débito cardíaco Assim a expansão de volume intravascular é extremamente importante para se assegurar a perfusão tecidual particularmente a melhora da perfusão renal que auxilia na eliminação dos cetoácidos bem como a diminuição dos valores da glicemia e da osmolalidade e abolir o estímulo contínuo da secreção de hormônios hiperglicemiantes A escolha da composição ideal de fluido focalizase principalmente no fato de que os cães e gatos em cetoacidose diabética encontramse em déficit total corpóreo de sódio e potássio entretanto a osmolalidade plasmática na maioria das vezes não se encontra alterada devido à presença de hiperglicemia Assim não se justifica a administração de fluido hipotônico Portanto preconizase a utilização da solução fisiológica 09 NaCl que auxilia não só na reposição do íon sódio como também na correção da hipotensão e oligúria por esta solução permanecer em volume e período maior no meio intravascular Recomendase ainda durante a fluidoterapia a suplementação de potássio de acordo com o déficit observado Quadro 616 ou se não possível administrar a dose segura e empírica 30 a 40 mEqℓ com a finalidade de se evitar o desenvolvimento de hipopotassemia durante a terapia com a insulina A correção da acidose metabólica com bicarbonato de sódio consiste em ponto controverso nos pacientes com CAD A acidemia per se causa depressão cardiopulmonar agrava a hipotensão e a resistência à insulina mas ainda não se justifica a utilização do bicarbonato de sódio A correção rápida da acidose por exemplo com a administração de bicarbonato pode ocasionar a acidose paradoxal no sistema nervoso central sintomas neurológicos evidentes diminuição da oxigenação tecidual e efeito rebote da alcalose pois os corpos cetônicos são biotransformados em bicarbonato na presença de insulina O βhidroxibutirato e o acetoacetato são ânions metabolicamente utilizáveis ou seja 1 mEq de bicarbonato é gerado de cada 1 mEq de cetoácido metabolizável Recomendase a correção da acidose metabólica quando a concentração de bicarbonato plasmático for inferior a 11 mEqℓ e esta deve estar associada ao quadro clínico de apatia depressão cabe ressaltar que a correção da acidose deve ser muito lenta e monitorada e o bicarbonato nunca deve ser administrado como infusão rápida recomendandose a administração de somente parte do bicarbonato calculado no período de 6 h de infusão contínua com acompanhamento clínico e laboratorial hemogasometria e eletrólitos e após nova avaliação do equilíbrio acidobásico e recálculo do déficit É importante ressaltar que a acidose metabólica pode ser corrigida na maioria das vezes somente com a administração de insulina e fluidoterapia Afecções hepáticas O parênquima hepático é acometido por várias doenças que culminam em graves alterações do equilíbrio hídrico eletrolítico e acidobásico As principais alterações observadas em relação ao distúrbio eletrolítico relacionamse ao déficit de potássio e à retenção de sódio A hipopotassemia desenvolvese devido às perdas gastrintestinais à diminuição de ingestão e à perda renal em consequência do hiperaldosteronismo ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona devido à diminuição do metabolismo hepático No que se refere ao íon sódio apesar de o balanço geral indicar a retenção de sódio no organismo devido à estimulação do sistema nervoso simpático à ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona e à ação do hormônio ADH observase normalmente normonatremia ou hiponatremia A normonatremia é passível de ser detectada pois os animais acometidos pela hepatopatia não apresentam alteração na relação sódioágua pois ambos os elementos encontramse retidos no organismo A hiponatremia por sua vez parece ocorrer em consequência da expansão de volume intravascular em consequência do comprometimento renal de excreção de água e da ingestão contínua de água Já no que se relaciona ao desequilíbrio acidobásico a alcalose respiratória parece ser a alteração mais frequentemente relatada entretanto a alcalose e a acidose metabólicas bem como os distúrbios mistos podem acompanhar as afecções hepáticas Em seres humanos descrevese que o desenvolvimento da alcalose respiratória parece estar relacionada com hiperamonemia fatores hormonais estimulando o centro respiratório acidose intracelular do sistema nervoso central hiponatremia sepse etc e a alcalose metabólica ao uso contínuo de diuréticos furosemida à hipopotassemia ao hiperaldosteronismo e aos casos de episódios eméticos frequentes A manifestação de acidose metabólica nos casos de hepatopatia acompanha na maioria das vezes a acidose láctica Por ser atribuída ao fígado a função de remoção de ácido láctico nos processos hepáticos em que ocorre a produção do referido ácido a exemplo dos casos acompanhados de hipovolemia sepse e alcalemia existe a propensão ao acúmulo dessa substância Em cães e gatos descrevese também que outros fatores podem contribuir para o desenvolvimento de acidose metabólica nos casos de hepatopatia como a presença de diarreia desidratação e choque Indicações de fluidos nos casos de hepatopatia Na insuficiência hepática aguda recomendase a utilização da solução de Ringer acrescida de 20 a 30 mEq KClℓ por via intravenosa Já para os casos de insuficiência hepática crônica devido à probabilidade de retenção de sódio preconizase a solução de 045 de NaCl ou ainda a solução de glicose 5 O monitoramento da concentração sérica de potássio deve ser frequente principalmente nos casos crônicos sendo a suplementação ideal baseada no cálculo do déficit Quadro 617 Geralmente as soluções alcalinizantes soluções de lactato de Ringer de sódio e de bicarbonato de sódio não são recomendadas para os casos graves principalmente quando da manifestação de encefalopatia hepática Quando da necessidade de correção da acidose metabólica indicamse soluções que contenham bicarbonato evitandose o lactato pois o fígado teria ainda que biotransformar o lactato em bicarbonato Recomendase ainda acrescentar glicose nas soluções concentração final de 25 a 5 tanto para os processos agudos como para os crônicos Afecções renais Basicamente a lesão do parênquima renal pode ocasionar a perda da capacidade do rim em reabsorver água manutenção da água no organismo como também em excretar os metabólitos tóxicos diminuição da taxa de filtração glomerular sendo que essas alterações são evidentes para o caso do cão quando aproximadamente cerca de 23 e 34 do parênquima renal apresentase comprometido insuficiência renal respectivamente Para a espécie felina a poliúria ou a perda da capacidade renal de concentração urinária ocorre após a diminuição da taxa de filtração glomerular ou seja quando da perda de 34 e 23 do parênquima renal respectivamente A insuficiência renal aguda IRA caracterizase por apresentar perda repentina da função renal e portanto de evolução clínica aguda Geralmente os animais apresentam vômitos diarreia prostração alterações neurológicas oligúria etc decorrente do acúmulo de toxinas urêmicas que acompanham a deterioração rápida da função renal Muitos dos casos de IRA evoluem para oligúria pois há lesão concomitante da maioria dos néfrons entretanto a fase não oligúrica ou ainda poliúrica pode estar presente A indicação de fluidoterapia inicial é idêntica para qualquer caso de doença renal aguda independente do agente etiológico Caso seja possível por se tratar de processo agudo recomendase a elucidação da provável causa para que se possa instituir outras medidas terapêuticas e assegurar ou evitar o desenvolvimento de mais lesões nos rins Alterações dos equilíbrios acidobásico e eletrolítico são também frequentes na IRA Existe a tendência ao desenvolvimento de acidose metabólica pois os rins perdem a capacidade de excretar os radicais ácidos oriundos das toxinas urêmicas que deveriam ser excretadas pela taxa de filtração glomerular como também de reabsorver o bicarbonato Ainda o comprometimento da taxa de filtração glomerular e do fluxo sanguíneo renal acarretam o acúmulo de potássio sérico hipercalcemia favorecendo o aparecimento de distúrbios da condução elétrica da musculatura cardíaca Já em relação à insuficiência renal crônica atualmente denominada doença renal crônica DRC classificada em estágios observase que de acordo com a fisiopatologia da DRC a perda gradativa dos néfrons não ocasiona o aparecimento de sintomas clínicos evidentes pois os mecanismos adaptativos são ativados gradativamente Por se tratar de doença de evolução crônica as manifestações clínicas observadas são discretas sendo estas mais evidentes nos estágios mais avançados tais como poliúria acompanhada de polidipsia compensatória perda gradativa de peso e quadros mais graves tais como vômito diarreia desidratação halitose e anemia Entre os cães a perda da capacidade renal em conservar a água no organismo ocorre anteriormente ao comprometimento da excreção de metabólitos tóxicos em relação à espécie felina geralmente os animais que apresentam poliúria também já exibem diminuição da taxa de filtração glomerular azotemia Nos casos de desidratação a diminuição de volume no meio intravascular propicia a ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona que por sua vez determina a perda urinária de potássio favorecendo o aparecimento de hipopotassemia Para a espécie felina é provável também a existência de déficit de potássio no meio intracelular justificandose a necessidade de suplementação desse íon mesmo nos casos de normocalemia ou normopotassemia A suplementação de potássio deve ser sempre monitorada Assim a fluidoterapia na insuficiência renal apresenta como objetivo a correção dos déficits hídrico eletrolítico e acidobásico bem como a terapia de manutenção que visa além da reposição dos elementos também auxiliar na manutenção hídrica e assim assegurar o fluxo da taxa de filtração glomerular Indicações de fluidos nos casos de afecções renais Insuficiência renal aguda A acidose metabólica é o distúrbio observado com frequência nos casos graves de insuficiência renal aguda Preconizase portanto a utilização de fluidos que contenham substâncias alcalinizantes Podese inicialmente administrar a solução de lactato de Ringer de sódio mas na dependência da intensidade da acidose será necessária a administração de bicarbonato adicionar o bicarbonato somente em soluções isentas de cálcio não utilizar as soluções de Ringer e de lactato de Ringer Os animais desidratados devem receber inicialmente volume de fluido calculado de acordo com o déficit hídrico volume de reposição com base nas variáveis anteriormente citadas dentro do período de administração recomendado e sempre submetido ao monitoramento contínuo principalmente do sistema cardiovascular e fluxo urinário Uma vez alcançada a hidratação devese recalcular a dose de fluido considerandose as necessidades de manutenção e de perdas que deve estar baseada de acordo com a existência ou não de poliúria ou oligúria ou de perdas de líquido por episódios eméticos ou diarreia Quadros 618 e 619 Ainda é imprescindível monitorar não só pelo exame físico peso corpóreo elasticidade da pele estado mental frequência e qualidade do pulso frequência e padrão respiratório auscultação pulmonar coloração de mucosas e perfil preenchimento capilar mas também laboratorialmente hematócrito proteínas totais eletrólitos ureia e creatinina séricas lactato sanguíneo e hemogasometria e avaliar o balanço dos volumes da quantidade de fluido administrada e do volume urinário produzido para que se tenha informações mais fidedignas para o cálculo de volume de infusão QUADRO 619 Volume mℓ de manutenção de fluido para cães e gatos durante o período de 24 horas em quadros clínicos associados a perda de líquidosecreções Animais Volume e velocidade Cães de grande porte 30 a 40 mℓkgdia Cães de médio porte 40 a 50 mℓkgdia Cães de pequeno porte 50 a 60 mℓkgdia Gatos 50 a 60 mℓkgdia Observações os volumes mencionados não se aplicam aos animais com insuficiência cardíaca congestiva insuficiência renal em fase oligúrica pois cada caso merece atenção diferenciada É importante ressaltar que a oligúria no paciente com insuficiência renal deve ser estabelecida somente após a hidratação do animal e assim uma vez confirmado o baixo fluxo de volume urinário oligúria 1 mℓkghora outras medidas terapêuticas devem ser tomadas para se assegurar a diurese como a utilização de solução de glicose 25 diuréticos osmóticos eou de diurético potente de alça furosemida sempre sob avaliação e monitoramento contínuo Outros tipos de fluidos também podem ser utilizados no tratamento da insuficiência renal aguda como a solução fisiológica e a solução glicofisiológica acrescida de bicarbonato quando necessário sempre baseada na avaliação laboratorial A hiperpotassemia é achado relativamente frequente nos casos de IRA principalmente quando da presença de oligúria e de acidose metabólica Após a correção da acidose observase a diminuição da concentração sérica de potássio devido ao deslocamento do cátion para o meio intracelular Eventualmente em casos mais brandos a simples correção da hiperpotassemia pode ocorrer após a fluidoterapia A quantidade de potássio presente nas soluções de Ringer e de lactato de Ringer de sódio não é suficiente para desencadear a hiperpotassemia Doença renal crônica descompensada ou em crise urêmica A poliúria é a manifestação clínica evidente na doença renal crônica DRC principalmente em cães e quando a polidipsia compensatória que se instala não é suficiente para manutenção do volume hídrico corpóreo os animais apresentamse desidratados Nessa condição é de fundamental importância a reposição rápida do déficit pois a desidratação prolongada compromete o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular sendo esta um fator adicional de lesão renal de etiologia isquêmica A quantidade de fluido para reposição de volume bem como a quantidade necessária para a manutenção do paciente devem ser calculadas de acordo com as informações apresentadas anteriormente Quadros 611 612 618 e 619 Nos casos de DRC quando da necessidade de os animais serem submetidos a fluidoterapia por tempo prolongado recomendase dar preferência para a via subcutânea A via intravenosa deve ser preconizada principalmente quando da necessidade de reposição rápida de fluido por exemplo na descompensação da DRC na crise urêmica e de acordo com a avaliação clinicolaboratorial Atualmente em contraste com os procedimentos do passado a administração de fluido na DRC deve ser muito criteriosa e não deve ter como objetivo apenas a diminuição dos valores séricos de ureia e creatinina pois não há como aumentar a taxa de filtração glomerular pela fluidoterapia uma vez que o número de néfrons é reduzido na DRC A fluidoterapia na DRC tem como intuito evitar a desidratação ou seja evitar o desenvolvimento de azotemia prérenal e desta forma não comprometer a hemodinâmica renal que poderá causar lesão adicional nos rins já com número reduzido de unidades funcionais néfrons no caso de etiologia isquêmica Assim para aqueles animais que por algum motivo tenham ou possam ter a ingestão de água comprometida ou cujo volume da poliúria seja grande ou ainda que haja perda importante de líquido por processos gastrentéricos a administração subcutânea de fluido de manutenção poderá ser indicada A frequência de administração estará de acordo com cada caso e com as características individuais pois não há como padronizar a terapia para todos os estágios da DRC A fluidoterapia na manutenção da DRC também tem como intuito repor déficits de eletrólitos ou base mas a correção sempre deve ser norteada com o monitoramento de exames laboratoriais Ainda a administração frequente de fluido na DRC poderá causar hipernatremia hiperpotassemia e hiperhidratação que irá causar iatrogenicamente a hipertensão arterial sistêmica além de ocasionar hipertensão e esclerose glomerular portanto contribuindo a perda de mais néfrons As soluções indicadas para a fluidoterapia dos pacientes com DRC são lactato de Ringer de sódio Ringer fisiológica 09NaCl glicofisiológica e glicose a 5 A escolha da composição da solução estará na dependência do quadro clínico que o animal apresenta Para os animais em acidose metabólica preconizase a solução de lactato de Ringer de sódio ou ainda solução fisiológica ou glicofisiológica acrescida de bicarbonato esta sempre por via intravenosa e com velocidade de administração controlada conforme cálculo baseado no déficit de bicarbonato ou na dose empírica de 05 a 1 mEqkg Nos casos de administração de fluido por tempo prolongado recomendase a diluição da solução de lactato de Ringer de sódio com a solução de glicose a 5 proporção de 12 com o intuito de se evitar hipernatremia A administração intravenosa de potássio só é recomendada em casos graves sempre após avaliação da concentração sérica do íon Quadro 617 Para os cães e principalmente para os gatos geralmente recomendase para a suplementação oral o glicinato de potássio 30 a 100 mggatodia ou citrato de potássio sendo este de efeito mais alcalinizante e que requer monitoramento laboratorial É importante ressaltar que o tratamento da IRA e da DRC requer também outras medidas terapêuticas voltadas para os inúmeros distúrbios orgânicos que as doenças acarretam Choque Face à complexidade do tema a fluidoterapia no estado de choque será abordada de forma sucinta neste capítulo A definição clássica de choque consiste em Estado clínico resultante de inadequado suprimento de oxigênio tecidual e inabilidade do tecido em utilizar adequadamente o oxigênio ou seja insuficiência na microcirculação O choque instalase em decorrência de inúmeras etiologias e geralmente são classificados em hipovolêmico hemorrágico endotóxico cardiogênico e neurogênico ou de acordo com a presença ou a ausência de comprometimento dos mecanismos de controle circulatório Assim independentemente do agente causal o choque se caracteriza pela inadequada perfusão tecidual que acarreta hipoxia celular e acidose metabólica A solução de escolha seria o lactato de Ringer de sódio e a correção da acidemia deve ser instituída quando o pH sanguíneo arterial for inferior a 71 a 72 com adição de bicarbonato de sódio O lactato pode ser ineficaz nos casos de comprometimento hepático que geralmente acompanha o quadro de choque devido à dificuldade na conversão do lactato em bicarbonato Principalmente nos quadros de choque endotóxico recomendase a suplementação de glicose e potássio pois observase com certa frequência a presença de hipoglicemia e hipopotassemia Já em relação aos choques hipovolêmico e hemorrágico notase a tendência dos animais em apresentar normoglicemiahiperglicemia principalmente por estimulação simpática e além da recomendação da solução cristaloide citada principalmente no choque hemorrágico recomendase a utilização de soluções hipertônicas à base de cloreto de sódio NaCl 75 com o intuito de assegurar a hemodinâmica Cabe lembrar sobre a utilização de coloides indicados primariamente na reposição de volume intravascular Coloides naturais podem ser encontrados no sangue total produtos do plasma e concentrados de albumina e os coloides sintéticos seriam dextrana 70 e hidroxietilamido Devese estar atento à frequência e ao volume de administração dos coloides pois podem causar a diluição dos fatores de coagulação no plasma e predispor a distúrbios na coagulação Fluidoterapia nos animais com doença cardíaca A afecção cardíacainsuficiência cardíaca geralmente não requer a administração de fluidos Entretanto alguns pacientes desenvolvem processos mórbidos que necessitam da suplementação de fluido e eletrólitos como desidratação gastrenterite insuficiência renal hipopotassemia intoxicação por digitálicos hipotensão induzida por drogas diurese intensa pelo uso de diuréticos inadequada ingestão de água etc Resumidamente em decorrência da patogenia da insuficiência cárdica em fases avançadas esse processo culmina na retenção de água e sódio por ativação do sistema nervoso simpático ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona aumento da liberação de ADH e ativação do mecanismo da sede Assim devese indicar de preferência soluções cristaloides isentas de sódio p ex a solução de glicose a 5 ou solução de 045 NaCl em 25 de glicose mas o uso de outras composições de fluido contendo sódio é passível de ser indicado desde que haja monitoramento laboratorial de eletrólitos e do equilíbrio acidobásico Durante a fluidoterapia prolongada recomendase a avaliação periódica da concentração sérica de sódio evitandose os valores séricos inferiores a 130 mEq ℓ A velocidade de infusão venosa deve ser constantemente monitorada dandose preferência à administração subcutânea sempre que possível mas de soluções isentas de glicose Na dependência do quadro mórbido associado alguns animais desenvolvem hipopotassemia ou ainda acidose metabólica que devem ser corrigidas adequadamente Recomendações gerais Durante a fluidoterapia contínua os animais devem ser monitorados diariamente e nos pacientes em estado crítico a avaliação ao longo do dia se possível avaliandose o hematócrito as proteínas séricas e o peso corpóreo o paciente desidratado que permanece com o mesmo peso continua com desidratação já o ganho de peso em curto período denota retenção de líquido Ainda devese estar atento a hiperhidratação infecção bacteriana pelo uso inadequado do cateter ou agulha e administração de volume inadequado no subcutâneo Também observar com mais atenção os felinos que manifestam com mais facilidade e frequência a hiperhidratação quando comparados aos cães pelo surgimento de taquipneia efusão pleural ascite e edema subcutâneo Considerações gerais na fluidoterapia de cães e gatos A seguir são resumidos os principais aspectos relativos à fluidoterapia de cães e gatos Fórmulas para o cálculo de volume de fluido para os animais das espécies canina e felina para correção da desidratação Fórmula 1 Grau de desidratação peso kg 10 quantidade em mililitros Fórmula 2 Grau de desidratação decimal peso kg quantidade em litros Obs o volume de reposição de fluido calculado deve ser administrado durante o período de 6 a 8 h seguido do volume de manutenção Vias de administração de fluidos A escolha da via de administração está na dependência da afecção da gravidade e da duraçãoevolução do quadro Seguem algumas indicações Indicações para a via intravenosa Perda aguda de fluido Desidratação de moderada a grave 7 a 15 Prostração intensa Durante os períodos pré e transanestésico Choque Locais de acesso para a via intravenosa jugular safena cefálica e femoral Indicações para a via subcutânea Manutenção de fluidoterapia em doenças crônicas Soluções que contenham concentração de K até 30 a 35 mEqℓ para concentrações maiores utilizar a via intravenosa Volume total de fluido recomendado até 10 mℓkg e verificar a elasticidade da pele de cada raçaespécie Pouca probabilidade de ocasionar hipervolemia Não é recomendado nos casos de perda aguda de líquidos desidratação grave hipotermia hipotensão etc Somente administrar fluido isotônico Glicose 5 deve ser evitada Indicações para a via intraóssea Animais jovens principalmente filhotes Quando da existência de dificuldade de acesso venoso Locais de acesso tuberosidade da tíbia fêmur trocanter asa do ílio grande tubérculo do úmero Necessidade em alguns casos de anestesia local periósteo lidocaína Possíveis efeitos indesejáveis osteomielite provável dor durante a administração do fluido Velocidade de infusão de fluidos Em casos de perda aguda de fluido em grande quantidade Proceder à correção do déficit hídrico o mais rápido possível Velocidade de administração para cães de 90 m ℓ kghora e para os gatos de 40 a 55 m ℓ kghora principalmente nos casos de choque hipovolêmico iminente Monitoramento constante dos sistemas cardiovascular e renal Quando da infusão de volumes maiores proceder ao monitoramento pela pressão venosa central Em casos de perda crônica de fluido Velocidade de infusão lenta Reposição gradativa do fluido para facilitar os equilíbrios intra e extracelular evitandose os efeitos colaterais edema perda de líquido e eletrólitos pela diurese Obs é importante ressaltar que o cálculo do volume de fluido é estimado e as vias de administração e velocidade de infusão foram apresentadas de forma genérica Cada caso portanto de forma individual deve ser analisado e ressaltase a necessidade de monitoramento contínuo clínico e laboratorial Cálculo para administração de bicarbonato Dose indicada de bicarbonato em casos sem a avaliação da hemogasometria somente baseada em justificativa clínica Dose de segurança 05 a 1 mEq por quilograma kg de peso vivo Dose indicada de bicarbonato após avaliação da hemogasometria considerar Déficit de bicarbonato do paciente em mEqℓ ou mmolℓ Obs valores da concentração de bicarbonato normal ou esperado no sangue venoso é de 20 a 29 mEqℓ Peso do paciente em kg quilograma Excesso de base base excess do paciente mEqℓ O cálculoa fórmula para obtenção da quantidade de bicarbonato suplementação necessária se expressa por Quantidade de HCO3 necessária mEq 05 peso corpóreo HCO3 esperado HCO3 do paciente Ou Quantidade de HCO3 necessária mEq 03 peso corpóreo base excess do paciente A solução de bicarbonato de sódio a 84 corresponde a 1 m ℓ da solução equivale a 1 mEq de bicarbonato Obs a solução de bicarbonato de sódio deve ser administrada diluída em solução de glicose 5 em água destilada ou em solução fisiológica NaCl 09 Não utilizar as soluções de Ringer e de lactato de Ringer de sódio pois contêm cálcio na composição e formam precipitado com o bicarbonato Recomendase ainda Monitorar frequentemente o paciente Administrar inicialmente 12 ou 23 da dose calculada se possível acompanhar com a hemogasometria Em caso de necessidade de infusão in bolus a velocidade de infusão venosa deve ser a mais lenta possível Obs o bicarbonato de sódio não deve ser adicionado a soluções que contenham cálcio glicinato de cálcio Soluções de lactato de Ringer de sódio e Ringer epinefrina insulina regular meperdina isoproterenol metoclopramida penicilina G potássica pentobarbital tionembutal complexo vitamínico B e C FLUIDOTERAPIA EM ANIMAIS RUMINANTES A fluidoterapia em animais de produção é ao mesmo tempo desafiadora e gratificante É uma modalidade terapêutica básica que conduz a resultados clínicos que nenhuma técnica cirúrgica sofisticada ou medicamento milagroso com elevado custo pode superar Os seus princípios são relativamente simples todavia a utilização da fluidoterapia em bovinos é com frequência mais difícil que em pequenos animais e equinos devido a restrições financeiras dificuldades na contenção dos pacientes e relutância que alguns clínicos demonstram em utilizála A existência de diferenças entre neonatos e ruminantes adultos em termos fisiológicos bem como de anormalidades frequentemente encontradas e soluções requeridas para corrigilas permitem discussões separadas sobre a aplicação da fluidoterapia nesses espécimes Convém ressaltar ainda que muitas das pesquisas e da experiência clínica obtidas com uso desta terapia têm sido derivadas da espécie bovina porém os mesmos princípios podem ser aplicados a outras espécies de animais ruminantes Como destacouse anteriormente as alterações na quantidade de água ou de eletrólitos ou de ambos refletemse na função celular e definitivamente na homeostase do sistema orgânico O corpo de um bezerro sadio com 50 kg tem aproximadamente 35 ℓ de água o que equivale a aproximadamente 70 do peso corporal Destes 35 ℓ cerca de 24 ℓ representam o LIC e 11 ℓ o LEC Por outro lado em um bovino adulto 500 kg o conteúdo em água é de cerca de 66 do peso corporal o que representa 330 ℓ dos quais 220 ℓ estão no LIC e 110 ℓ no LEC Em bovinos como em outros animais as perdas de fluidos ou não ingestão deles resultam em desidratação Os indicadores clínicos da desidratação incluem diminuição ou perda do turgor da pele que em geral é proporcional à intensidade da desidratação porém em adultos é um sintoma menos seguro que nos bezerros jovens enoftalmia ressecamento de mucosas da cavidade bucal depressão ou apatia em bezerros jovens incapacidade de levantar e permanecer em estação bem como de sugar e deglutir A intensidade da desidratação pode ser determinada com base nos sintomas citados sendo estimada a partir destes a porcentagem de perda do peso corporal decorrente da desidratação conforme mostra o Quadro 612 Assim uma estimativa do volume de fluido em litros requerido para restaurar a hidratação normal pode ser calculada pelo produto entre de desidratação peso corporal kg 100 O grau de desidratação nos casos de perdas agudas poderia ser quantificado pelo monitoramento do peso corporal todavia esta possibilidade é rara pois geralmente não se dispõe do peso prédesidratação para essa avaliação Determinações seriadas do hematócrito volume globular e da taxa de proteína total PT permitem aquilatar o estado relativo de desidratação sendo mais precisos no auxílio do monitoramento da reidratação e na prevenção da super hidratação No entanto o hematócrito é melhor indicador de alterações no volume de sangue circulante que a taxa de PT em espécimes bovinos Além da estimativa do volume de fluido para reidratar o animal é essencial a determinação de qual tipo de solução é necessária para o manejo bemsucedido do paciente Para tal finalidade devese conhecer o estado acidobásico e eletrolítico do mesmo ou seja valores hemogasométricos e do equilíbrio acidobásico pH pCO2 HCO 3 CO2 total TCO2 ou BE e taxas dos principais íons Na K e Cl A acidose metabólica resulta da perda de base pelo sistema digestório de bezerros e de ruminantes adultos com diarreia aguda intensa esse desequilíbrio também pode ocorrer por aumento da utilização do bicarbonato em doenças com acidose láctica metritemastite séptica ou lactoacidose ruminal A alcalose metabólica ocorre em ruminantes seguindo a insuficiente reabsorção de ácido clorídrico gástrico no trato intestinal anterior em doenças como dilatação e torção do abomaso ou estenose funcional pilórica A alcalose também está associada à hipopotassemia e tem sido relacionada com a insuficiência renal aguda em bovinos adultos O cálculo das necessidades de bicarbonato em casos de acidose metabólica é baseado nas medidas do HCO 3 ou BE ou TCO2 e no espaço de distribuição do bicarbonato conforme o peso corporal aplicandose as fórmulas descritas na parte geral do capítulo sobre princípios da fluidoterapia Porém devido ao fato de não se dispor frequentemente de retaguarda laboratorial para estas determinações podese fazer uma estimativa do grau de acidose e do déficit de base O princípio da estimativa é embasado no fato de que quanto mais intensa a desidratação em bovinos com acidose metabólica i e diarreia indigestão por carboidratos e mastitemetrite séptica maior o déficit de bicarbonato Considerandose que o valor normal de bicarbonato é de cerca de 25 mEqℓ o déficit de base pode ser estimado segundo o grau de desidratação em bovinos como se segue 7 9 e 12 de desidratação teriam valores de HCO 3 estimados mEqℓ respectivamente em 20 15 e 10 mEqℓ os quais em relação ao valor normal indicariam déficits de HCO 3 de 5 10 e 15 mEqℓ Esquema similar com uso da determinação do BE excessodéficit de base apresenta resultados de estimativa considerando desidratações de 6 8 e igual ou superior a 10 com BE déficits de base respectivamente de 5 10 e 15 mEqℓ No caso de bezerros devese ter cuidado no uso destes critérios estimativos pois são relatados casos de acidose metabólica moderada a grave sem diarreia ou desidratação Outro fato a ser considerado é que nos casos de diarreia grave em bezerros há influência da idade sobre o déficit básico sendo este estimado entre 10 e 15 mEqℓ e de 15 a 20 mEqℓ em animais respectivamente com idades menor e maior do que 1 semana de vida Esses valores estimados podem ser aplicados às fórmulas mencionadas ou então partindose do princípio de que as perdas de fluidos e eletrólitos ocorrem do LEC que é o espaço fluídico passível de tratamento Portanto no segundo caso se um bezerro com diarreia tem um déficit de HCO 3 estimado em 10 mEqℓ isto significa que para um neonato com 50 kg que tem volume de LEC de 11 ℓ são necessários 10 mEqℓ X 11 ℓ ou seja 110 mEq de bicarbonato para correção da acidose metabólica presente As análises laboratoriais dos eletrólitos do soro ou plasma têm muitas vezes valor limitado na avaliação das necessidades de reposição em bezerros diarreicos e se mal interpretados poderiam induzir uma terapia inapropriada O plasma representa uma pequena parcela do total de água corporal e a concentração dos eletrólitos na amostra de sangue deve ser interpretada à luz de tal fato Assim se o Na e o Cl estão dentro de limites normais ou se as taxas destes íons não podem ser determinadas a estimativa da deficiência pode basearse no grau de desidratação e no fato de que o déficit total de Na e Cl é equivalente aproximadamente ao percentual da desidratação É importante considerarse a etiopatogenia do processo e quais são os íons deficientes em consequência desta O sódio é o principal cátion do LEC sendo seu aumento possível na ingestão excessiva embora a causa deste seja em geral a restrição de água que resulta em hipernatremia relativa A sua diminuição pode ocorrer em diarreia crônica do bovino adulto insuficiência renal aguda ou na deficiência de sal em vacas lactantes As perdas ocorrem também nas diarreias agudas de bezerros A concentração de cloretos tende a ser inversamente relacionada à de bicarbonato A hipocloremia é com frequência observada nas alcaloses metabólicas que ocorrem em bovinos com problemas de escoamento para o intestino ou seja com sequestro do conteúdo abomasal No caso do potássio as dificuldades de interpretação de sua análise laboratorial são maiores A maior parte do potássio corporal está no LIC Muitos bezerros com diarreia grave além de desidratados e com acidose apresentam hiperpotassemia que é atribuída ao estado acidótico e à reduzida depuração renal ainda que exista um déficit no potássio total corporal Entretanto a elevação da taxa de K no plasma contribui com a disfunção cardíaca e morte subsequente A hipopotassemia tem sido relacionada com a fraqueza muscular e ocorre no ruminante adulto com anorexia com diarreia persistente ou com alcalose metabólica associada ao sequestro de conteúdo do abomaso A determinação da glicose no sangue pode ser realizada sendo todavia um balanço energético negativo nem sempre facilmente quantificado pois pode resultar de ingestão inadequada má absorçãodigestão demanda metabólica aumentada devido à febre ou baixa temperatura ambiental A hipoglicemia em bezerros é evidenciada por fraqueza letargia coma convulsões e opistótono Se o leite é suprimido por mais de 48 h especialmente no clima frio pode ocorrer sério déficit energético A via de administração da fluidoterapia é em geral determinada pela intensidade e gravidade da desidratação além de se considerar o quanto exigirá de manuseio e contenção do paciente para sua aplicação Em animais com desidratação moderada a intensa a via intravenosa deve ser inicialmente considerada pois desta opção dependerá o sucesso ou falha do tratamento Em geral desidratação de 8 é considerada a partir da qual a fluidoterapia oral será insuficiente ou impraticável para corrigir os desequilíbrios hidreletrolíticos Bezerros com desidratação a partir dessa proporção ou maiores se estiverem em acidose apresentam depressão com diminuição ou ausência dos reflexos de sugação e deglutição dificultando a ministração de fluidos pela via oral sendo necessário reposição para reidratar pela via intravenosa Em animais adultos devese considerar a possibilidade de administração de fluidos pela via intrarruminal por meio de sondas nasoesofágicas Devido à grande capacidade de volume do rúmen grandes quantidades de fluidos 25 a 40 ℓ podem ser oferecidos oralmente mais de 1 vezdia em bovinos adultos para auxiliar a reposição dos líquidos Essa via no entanto deve ser evitada em bovinos adultos desidratados nos quais haja estase do conteúdo ruminal ou alteração do transporte ou da passagem de conteúdo digestivo pelo rúmen omaso ou abomaso Devemse considerar ainda os requerimentos de fluidos consequentes às perdas contínuas e para a manutenção todavia é importante saber quanto do déficit de fluido estimado deve ser reposto imediatamente Do ponto de vista prático e para pouparse o tempo em geral recomendase que aproximadamente metade do déficit estimado seja reposto em um tratamento inicial e que o paciente seja reavaliado em 6 a 8 h ou na manhã seguinte Nova estimativa das necessidades de fluidos e eletrólitos deve então ser feita A maior dificuldade do clínico na instituição da fluidoterapia a campo está justamente na necessidade das seguidas reavaliações e administração de mais fluidos para a completa correção dos déficits existentes Tratamento de bezerros A mais frequente indicação da fluidoterapia para bezerros é a diarreia neonatal Independentemente do agente etiológico as alterações metabólicas resultantes da diarreia em bezerros são similares Em geral incluem desidratação acidose metabólica anormalidades eletrolíticas hiperpotassemia e balanço energético negativo eou hipoglicemia A desidratação resulta da perda fecal de fluidos que pode alcançar até 12 ou mais do peso corporal em 24 h Estas perdas ocorrem por diminuição da absorção intestinal em casos de enterites virais atrofia das vilosidades salmonelose ou por secreção aumentada como nas infecções por E coli enterotoxigênica A acidose é um achado consistente em bezerros com diarreia sendo um fator que contribui com a morte A acidose metabólica resulta das perdas de bicarbonato nas fezes produção aumentada de ácido láctico por glicólise anaeróbica nos tecidos com má perfusão de sangue redução da excreção renal de íons hidrogênio e produção aumentada de ácidos orgânicos no cólon em diarreia por má absorção Além de água e bicarbonato são perdidos nas fezes o sódio o cloreto e o potássio o que resulta em déficit desses íons em todo o organismo Apesar da diminuição do potássio total no organismo como um todo desenvolvese hiperpotassemia que reflete uma tentativa de compensar a acidose por mecanismo celular caracterizado por entrada de H para o LIC e saída de K para o LEC Um outro importante fato que ocorre em bezerros com diarreia é o balanço energético negativo devido às diminuições da ingestão láctea da digestão ou absorção de nutrientes ou substituição do leite por soluções orais de reidratação com baixa energia Assim a hipoglicemia pode ocorrer e também contribuir para a morte dos neonatos afetados Portanto é recomendável a adição de glicose aos fluidos administrados pela via intravenosa não somente para prevenir a hipoglicemia mas também para ajudar a superar o fluxo de água e de eletrólitos para o lúmen intestinal A glicose melhora a absorção de sódio do intestino quando dada oralmente e favorece o movimento de potássio para dentro das células quando ministrada por via intravenosa Inicialmente a prioridade no tratamento do bezerro desidratado deve ser a restauração do volume do LEC Na estimativa do volume de fluido necessitado pelo paciente não se deve considerar apenas o déficit devido à desidratação mas também os requerimentos para a manutenção e compensação das perdas contínuas Um bezerro neonato necessita para a manutenção diária 50 a 100 mℓkg enquanto as perdas contínuas podem variar de quantidades mínimas até um máximo de 4 ℓ em 24 h O segundo ponto a considerar é a correção da acidose Tem sido sugerido que somente a restauração do volume do LEC pode permitir aos rins a eliminação de ácidos em quantidade suficiente para restaurar o equilíbrio acidobásico todavia esse fato não tem sido observado na prática em bezerros com acidose moderada a intensa Assim neste último caso a acidose deve ser corrigida pela administração de bicarbonato de sódio ou dos chamados precursores de bicarbonato que são sais de ácidos orgânicos fracos como lactato acetato gliconato e citrato Em bezerros já se comprovou a maior eficiência alcalinizante do bicarbonato quando comparada ao lactato e ao acetato O uso de bicarbonato de sódio é mais econômico e a sua disponibilidade como agente alcalinizante é imediata não deve ser usado em soluções contendo cálcio e a sua utilização deve ser cuidadosamente monitorada Os agentes alcalinizantes alternativos oferecem vantagens e desvantagens O lactato é provavelmente o mais utilizado em Medicina Veterinária apesar de suas limitações Para a sua biotransformação é necessário a integridade da função e perfusão hepática além do fato de que o lactato endógeno ácido láctico pode reduzir a sua biotransformação e está acumulado durante a hipovolemia e o choque Também deve ser ressaltado que só lactato é eficientemente metabolizado O acetato tem a vantagem de ser transformado em tecidos periféricos o citrato e o gliconato podem ser usados preferencialmente em soluções orais A taxa de administração intravenosa de agentes alcalinizantes especialmente o bicarbonato de sódio é controversa pois a rápida administração deste em soluções hipertônicas pode causar efeitos colaterais sérios hipernatremia e rápida alcalinização Para evitaremse estes efeitos indesejáveis recomendase o uso de solução isotônica de bicarbonato de sódio 13 ou então as hipertônicas diluídas em soluções fisiológica ou de glicose a 5 A estimativa da quantidade total de bicarbonato de sódio a ser utilizada pode ser feita com o uso da avaliação hemogasométrica ou segundo o exame clínico por meio da aplicação de fórmulas ou cálculos anteriormente abordados Por medida de segurança para evitarse a alcalinização excessiva transformando a acidose em alcalose recomendase a administração inicial de 13 a 12 da quantidade total calculada de bicarbonato seguida se possível por reavaliação hemogasométrica ou clínica para monitorar o efeito do tratamento recalculandose a quantidade ainda necessária e dar seguimento à terapia A adição de glicose nas soluções reidratantes tem no caso de soluções orais a finalidade de melhorar a absorção de sódio no intestino delgado uma vez absorvida ou injetada intravenosa promover a liberação de insulina o que melhora o movimento de potássio do LEC para o LIC e ser fonte de energia A importância da reposição de sódio e cloreto não deve ser negligenciada Administração de potássio deveria seguir aquela de bicarbonato e glicose o que melhoraria seu deslocamento do LEC para o LIC na dose de 20 mEqℓ que é considerada segura Se o grau de desidratação for inferior a 8 em geral a reposição de fluido pode ser feita pela via oral A fluidoterapia oral tem vantagens em comparação à intravenosa O custo do tratamento e os cuidados do acompanhamento são menores e a segurança é maior Vários estudos revelam que eletrólitos e glicose são absorvidos e aproveitados por bezerros com diarreia de origem diversa Poucos são os produtos comerciais para uso oral disponíveis no mercado para bezerros e a descrição de preparações caseiras e seu uso com sucesso para reidratar bezerros tem sido feita Existem controvérsias sobre o uso de reidratação oral com suspensão do fornecimento de leite ao início do tratamento Algumas pesquisas sugerem que esta prática não seja benéfica ao bezerro Todavia há concordância em que se o leite for retirado deve ser reintroduzido na alimentação gradualmente após 24 h Na atualidade se tem recomendado o uso de leite diluído em igual volume com água para manterse aporte de substrato de energia ao neonato As características das soluções reidratantes orais SRO são variadas Quase todas as formulações incluem sódio cloreto potássio e glicose Muitas contêm glicose glicina ou ambas pois ajudam a absorção de sódio e da água Algumas apresentam na composição agentes alcalinizantes como o acetato gliconato e citrato ou o próprio bicarbonato Estão também presentes em algumas o cálcio o magnésio e o fósforo As principais diferenças entre as formulações são relacionadas com glicose agentes alcalinizantes e osmolalidade total As soluções reidratantes orais com alta energia atendem as necessidades de manutenção e reduzem a perda de peso quando comparadas às de baixa energia Soluções orais com bicarbonato determinam alcalinização do conteúdo do abomaso o que parece favorecer a proliferação bacteriana e a passagem de patógenos ao intestino além de interferir com a digestibilidade do leite Como soluções caseiras podem ser recomendadas as com concentrações equimolares de NaCl e glicose isotônica 45 g e 25 g respectivamente e de NaCl e glicose hipertônica 90 g e 50 g respectivamente Ainda nas diarreias com discreta desidratação além das SRO podem ser utilizadas substâncias protetoras de mucosa caolim pectina e adsorventes carvão vegetal misturadas às soluções ou junto com o leite O volume total estimado de fluido necessário deve ser parcelado e fornecido nas primeiras 24 h com intervalos de 2 a 4 h entre parcelas O tratamento pela via intravenosa é necessário em situações em que a desidratação é mais intensa 8 e o bezerro não é capaz de mamar adequadamente recomendandose que o volume estimado para reidratação seja ministrado por essa via Em geral após a reidratação do animal por via intravenosa em período de 4 a 6 h este demonstra capacidade de mamar e o volume estimado para manutençãoreposição de perdas contínuas pode ser fornecido pela via oral nas 18 a 20 h seguintes com uso de soluções reidratantes orais em biberões baldes com teteiras de borracha conectadas ou em mamadeiras A velocidade de administração pela via intravenosa é de 30 a 40 m ℓ kghora em bezerros podendo chegar até 80 m ℓ kghora Recomendamse soluções com osmolalidade entre 300 e 450 mOsmℓ contendo sódio e cloreto em concentrações próximas às do plasma soluções fisiológicas ou de Ringer às quais podese adicionar 10 a 20 mEqℓ de potássio 1 g de KCl 14 mEq e 10 a 50 gℓ de glicose Como a acidose está presente devese usar solução isotônica de bicarbonato de sódio 13 ou contendo precursores como o lactatoacetato 25 a 50 mmol ℓ em volume suficiente para corrigir o déficit básico estimado lactato de Ringer e solução McSherry Lembrar que o bicarbonato não deve ser misturado à solução contendo o cálcio As dificuldades para uso intravenoso de soluções cristaloides e coloidais relacionadas respectivamente à necessidade de grandes volumes e tempo gasto na aplicação e ao custo elevado têm motivado estudos com uso de soluções hipertônicas que têm como principal ação um efeito ressuscitador do paciente em choque hipovolêmico e desidratação intensa em bezerros As recomendações se fazem em situações naturais e experimentais para a utilização da solução salina hipertônica SSH solução entre 72 e 75 de cloreto de sódio com cerca de 2400 mOsmℓ em doses de 4 a 5 mℓkg pc ministradas em um período de 3 a 10 min Esse tratamento deve ser complementado com o uso de solução eletrolítica isotônica ministrada por via oral em dose de 60 mℓkg pc aplicada imediatamente após a SSH e a cada 8 h por mais duas vezes Tratamento de bovinos adultos O tamanho de bovinos maduros e a grande quantidade de fluido requerido para reidratálos têm evitado que muitos médicosveterinários usufruam a grande vantagem da fluidoterapia intravenosa para reidratação Embora muitos dos princípios da fluidoterapia de ruminantes maduros sejam similares àqueles recomendados a bezerros e a animais de outras espécies existem particularidades a considerar Quando da avaliação do estado de hidratação devese lembrar que o peso corporal e o preenchimento do rúmen podem ser evidências contraditórias pois bovinos com acidose láctica ruminal podem não perder peso e parecer hígidos porém boa parte da aparência devese à água acumulada no rúmen que representa fluido transcelular do LEC que está praticamente indisponível para o animal Também o pregueamento de pele e a enoftalmia devem ser avaliados em relação à condição corporal pois animais emaciados podem ter olhos fundos e pele com persistência de pregueamento independente do seu estado de hidratação O volume de fluidos requerido para a completa reidratação de uma vaca ou touro de grande porte é substancial e pode dissuadir os clínicos de usar este tipo de terapia Deve ser lembrado no entanto que 10 a 20 ℓ de fluido administrados mesmo que rapidamente podem salvar a vida do animal mesmo que o volume represente menos do que a metade do déficit total de líquidos Com o uso de certa quantidade de fluido por via intravenosa o volume intravascular pode ser restaurado sendo o problema primário tratado por meios cirúrgicos ou médicos podendo por meio de soluções orais reporse o restante do déficit Para reduzir o custo da administração intravenosa de fluidos o clínico deve considerar sempre a formulação de suas próprias soluções Ao contrário dos neonatos os ruminantes adultos não requerem em geral fluidos alcalinizantes quando estão desidratados Umas poucas condições como o choque a acidose láctica ruminal a diarreia intensa e o diabetes melito são associados com acidose Insuficiência renal fígado gordocetose e toxemia da prenhez também estão algumas vezes associados com acidose Por outro lado a dilatação com deslocamento e torção do abomaso intussuscepção dilatação com torção do ceco são causas de moderada a intensa alcalose metabólica Muitos bovinos com metrite mastite pneumonia e outras condições sépticas estão em alcalose ou com o equilíbrio acidobásico normal Portanto as soluções não alcalinizantes representam o fluido de escolha para a maioria dos ruminantes maduros desidratados Nos casos de dilatação com deslocamento e torção do abomaso ocorre desidratação aguda depressão anorexia e brusca redução da produção de leite As fezes são raras e o rúmen com frequência está distendido por fluidos Até o momento da cirurgia a ajuda primária é dada ao se expandir o volume plasmático restaurar o equilíbrio acidobásico e repor os déficits eletrolíticos Devido ao bloqueio do esvaziamento do abomaso a via oral é obviamente inapropriada Acompanha geralmente a alcalose metabólica uma hipocloremia devido ao sequestro de cloretos no abomaso e rúmen A alcalose e a anorexia determinam hipopotassemia em muitos bovinos afetados A solução a utilizar nestes casos deve repor o volume e os eletrólitos deficitários não sendo combatida diretamente a alcalose metabólica Para a correção da alcalose e da hipocloremia o fluido de escolha é a solução salina isotônica NaCl 09 à qual recomendase a adição de cloreto de potássio e glicose As indicações de quantidades dessas substâncias são variadas apresentandose algumas possibilidades solução fisiológica em volume de cerca de 20 ℓ adicionandose a cada litro 2 a 3 g de KCl e 15 g de glicose ou então a utilização de 160 g de NaCl 20 g de KCl e 10 g de CaCl2 dissolvidos em água destilada em quantidade suficiente para 20 ℓ Nesta última preparação se houver presença de cetose podese acrescentar 1 ℓ de solução de glicose a 50 A aplicação dos fluidos deve ser feita pela via intravenosa recomendandose a utilização de cateter calibre 10 a 14 na veia jugular ou de calibre 16 a 18 na veia da orelha para administração lenta A velocidade de administração neste caso é determinada pelo potássio presente nas soluções o qual não deve ser aplicado em quantidade que exceda 05 mEqkghora Em bovinos com mais de 400 kg de peso corporal a concentração não deve exceder os 200 mEq de potássiohora a fim de prevenir a cardiotoxicidade determinada por esse íon Após a cirurgia são indicados fluidos similares aos indicados anteriormente para complementar a correção da desidratação e a reposição das necessidades de manutençãoperdas contínuas Estes poderiam ser administrados por via oralruminal por sonda nasoesofágica obedecendose aos volumes estimados segundo as recomendações iniciais anteriormente descritas Uma outra condição possível de se tratar em bovinos adultos é a denominada acidose láctica ruminal É uma enfermidade que pode afetar as várias espécies de animais ruminantes domésticos tendo maior prevalência em criações semiextensivas e em confinamentos A sua causa primária é a ingestão excessiva de alimentos ricos em carboidratos altamente digeríveis amido sacarose lactose e glicose da qual resultam modificações da microflora normal do rúmen e produção excessiva de ácido láctico nesse órgão o qual além de acidificar o seu conteúdo pode determinar acidose metabólica sistêmica Um outro efeito da lactoacidose ruminal é o osmótico que determina a entrada de fluidos no rúmen resultando na distensão do órgão e desidratação de grau variado que pode causar a morte por choque hipovolêmico Nesta doença a terapia tem como objetivos básicos as correções da desidratação e da acidose metabólica Para corrigir a acidose metabólica são recomendadas soluções alcalinizantes de bicarbonato de sódio 13 ou de seus precursores em particular a solução de Ringer com lactato A estimativa da quantidade de bicarbonato de sódio necessária para o tratamento pode ser feita pela determinação hemogasométrica do déficit de base por meio das taxas de HCO3 e do BE ou então pela estimativa clínica do déficit básico com a aplicação das fórmulas anteriormente citadas A partir desse cálculo determinase o volume de solução de bicarbonato de sódio 13 necessário para corrigir a acidose sendo recomendada sua aplicação por via intravenosa com velocidade constante e lenta de 30 mℓminuto para evitaremse efeitos indesejáveis decorrentes desta terapia Além do que devese ministrar 13 a 12 da dose total calculada de HCO3 e reavaliar o animal para recalcular a dose ainda necessária ou não para correção da acidose A utilização da solução de Ringer com lactato tem recomendação prática do uso de um volume de 6 ℓ para cada 100 kg de peso corporal independente do grau de acidose aplicada pela via intravenosa em velocidade semelhante à indicada para a solução de bicarbonato todavia com essa solução a correção da acidose é mais lenta Adicionalmente para auxiliar a hidratação utiliza se solução fisiológica que pode ser ministrada por via oralintrarruminal por meio de sonda nasoesofágica com volumes de 7 ℓ por dia no primeiro e no segundo dia de tratamento Além destas medidas devese realizar a retirada de suco de rúmen alterado por sonda ruminal em volume máximo possível substituindoo através de transfusão de suco ruminal de animais sadios Nos casos de acidose láctica ruminal grave com pH do fluido do rúmen igual ou inferior a 4 apesar de bons resultados com uso das medidas mencionadas pode em alguns casos ser necessária a ruminotomia para a retirada de todo conteúdo ruminal alterado associada à transfusão de suco de rúmen de animais sadios com a colocação de feno como substrato para desenvolver flora normal preencher o espaço ruminal e normalizar mais precocemente a função deste órgão Em todas as situações apresentadas é necessário o monitoramento da fluidoterapia para avaliação dos seus resultados por meio do exame físico com a verificação da atenuação e desaparecimento dos sintomas clínicos da desidratação e de outros desequilíbrios diagnosticados e de exames laboratoriais com a constatação do retorno dos parâmetros analisados ao intervalo fisiológico de variação BIBLIOGRAFIA Autran De Morais H DiBartola SP Advances in fluid electrolytes and acidbase disorders Veterinary clinics of North America Small animal practice Philadelphia WB Saunders 2003 vol 38 number 3 2003 Becht JL Fluid therapy in cattle In Anderson NV Veterinary gastroenterology 2 ed Philadelphia Lea 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humanos desnutridos apresentam taxas inferiores de recuperação no póscirúrgico queda da função imune maior tempo de hospitalização e aumento nos riscos de infecção eou mortalidade quando comparados com pacientes que apresentaram ingestão energética satisfatória ou receberam suporte nutricional enteral ou parenteral Em Medicina Veterinária informações semelhantes são escassas Ressaltase que o primeiro estudo realizado nos Estados Unidos concluiu que o balanço energético positivo consumo suficiente de calorias para suprir a necessidade mínima foi alcançado em apenas 27 dos dias de internação totais Pesquisa semelhante realizada no Brasil observou frequência de 641 de dias em balanço energético positivo para cães e gatos hospitalizados Acrescentase ainda que foi observada correspondência entre balanço energético negativo e maior taxa de óbito Assim evidenciase que o fornecimento adequado de calorias resulta em prognóstico mais favorável Segundo o Ministério da Saúde a nutrição parenteral NP é definida como Solução ou emulsão composta basicamente por carboidratos aminoácidos lipídios vitaminas e minerais estéril e apirogênica acondicionada em recipiente de vidro ou plástico destinada à administração intravenosa em pacientes desnutridos ou não em regime hospitalar ambulatorial ou domiciliar com o propósito de promover a síntese ou manutenção dos tecidos órgãos ou sistemas Apesar de ser excelente ferramenta nutricional devese considerar que NP é um recurso terapêutico caro necessitando de adequado monitoramento que demanda tempo e cuidado por parte do corpo clínico além disso apresenta indicações clínicas limitadas TERMINOLOGIA O termo parenteral indica a administração de substâncias de alguma maneira alheia ao sistema gastrintestinal Especificamente as soluções para NP podem ser administradas por infusão intravenosa intraóssea ou intraperitoneal A NP pode ser classificada segundo as vias de administração ou pelo grau de provisão de nutrientes A NP venosa pode ser administrada em veias centrais nutrição parenteral central NPC ou em veias periféricas nutrição parenteral periférica NPPe De acordo com a quantidade de nutrientes administrados a NP pode ser caracterizada como total ou parcial ou seja a formulação pode ter sido elaborada para atender à necessidade energética e nutricional do paciente em sua totalidade ou não Assim a nutrição parenteral total NPT é aquela que atende a totalidade de calorias proteínas e micronutrientes necessários ao animal e a nutrição parenteral parcial NPPa fornece apenas parte dessa necessidade Em Medicina Veterinária comumente as soluções para NP não suprem totalmente a necessidade do paciente para todos os minerais e as vitaminas lipossolúveis sendo portanto classificadas como NPPa Para alguns autores a classificação NPT não deveria existir em Medicina Veterinária uma vez que dificilmente haverá a necessidade e a possibilidade de se fornecer a totalidade de todos os nutrientes pois diferente do que ocorre na Medicina Humana em que há relatos de pacientes dependentes da NPT por anos na Medicina Veterinária o período em que o animal é mantido em infusão de NP é comparativamente curto com médias de duração em cães e gatos de 3 03 a 81 dias a 39 dias Há cinco soluções básicas empregadas na NP glicose aminoácidos lipídios eletrólitos e compostos vitamínicominerais Atualmente as soluções tanto para NPT como NPPa são obtidas por combinação dos macronutrientes glicose aminoácidos e lipídios em uma única solução com o acréscimo dos outros nutrientes A essa solução combinada de macronutrientes alguns autores denominam de solução 3 em 1 a qual para cães e gatos é provavelmente a solução ideal a ser utilizada para NP tanto como NPC quanto NPPe e pode ser ajustada para cada caso e de acordo com as necessidades do animal INDICAÇÕES A NP tem como objetivo fornecer nutrientes e energia para suprir a totalidade ou parte das necessidades dos pacientes a ponto de prevenir e tratar deficiências nutricionais preservar a massa corporal magra dar condições para que a maioria dos órgãos mantenha sua capacidade funcional complementar a ingestão enteral principalmente em momentos iminentes de aumento das necessidades nutricionais do paciente Os candidatos ao recebimento da NP são aqueles que apresentam sistema gastrintestinal não funcional a ponto de se contraindicar o uso da via enteral São pacientes com indicações especificas para o uso da NP obstrução gastrintestinal hipomotilidade gastrintestinal período pósoperatório de determinados procedimentos cirúrgicos do sistema gastrintestinal vômitos incoercíveis anestesiados em coma inconscientes ou déficits neurológicos com reflexo de deglutição diminuído má assimilação grave ou insuficiente para suprir a totalidade da necessidade do paciente Esta via pode ser empregada também como forma de suplementação da via enteral Animais com quilotórax também são candidatos à administração de NP já que os lipídios infundidos não se relacionam com o sistema linfático ou ducto torácico Atualmente a NP tem recebido grande atenção pela Medicina Veterinária principalmente para aqueles pacientes que necessitam de cuidados intensivos Antes de se proceder à nutrição parenteral é importante que o paciente esteja hidratado e com seu equilíbrio acidobásico estabelecido Pacientes com alterações hidreletrolíticas e acidobásicas devem primeiro ser estabilizados sob pena de desenvolverem distúrbios metabólicos graves durante o procedimento Além disso é importante deixar claro que dentro do suporte nutricional intensivo a nutrição enteral seja espontaneamente ou por meio de sondas alimentares deve ser sempre a primeira opção já que estudos comprovaram sua superioridade em manter saúde intestinal ganho de peso e recuperação dos pacientes Complicações no emprego da nutrição parenteral Apesar dos reconhecidos benefícios da NP muitas complicações podem ocorrer com a administração intravenosa de soluções hiperosmolares principalmente de forma excessiva podendo resultar em várias síndromes que colocam em risco a vida do paciente Novos relatos e estudos sobre a aplicação prática de NP na clínica de pequenos animais vêm sendo apresentadas analisando dentre outros aspectos as complicações decorrentes desta técnica as quais podem ser classificadas como mecânicas metabólicas e sépticas As alterações mecânicas incluem tromboflebites oclusão do cateter desconexão ou mastigação do equipo infiltração perivascular ou outro problema técnico associado à infusão A flebite é a complicação mecânica primária que usualmente ocorre dentro de 72 h após o início da infusão em 26 a 48 dos pacientes humanos A tromboflebite venosa periférica TVP é uma complicação potencial na NPPe que pode resultar em inflamação da região de inserção do cateter trombose venosa extravasamento de solução e falha na infusão O fator desencadeante da TVP pode ser uma lesão no endotélio causada pela inserção eou o movimento do cateter dentro da veia o que leva a vasoconstrição maior irritação endotelial e diminuição da diluição venosa da solução infundida A liberação local de mediadores inflamatórios e vasoativos aumenta a resposta inflamatória causando agregação plaquetária o que pode acarretar trombose O local de colocação do cateter também pode promover o aparecimento de TVP assim quando a extremidade do cateter é posicionada próximo à articulação movimentos da extremidade do cateter permitem aumentar a lesão endotelial Outro fator desencadeante de TVP é a osmolalidade neste sentido sabese que soluções infundidas que apresentem mais de 600 mOsmℓ são mais propensas a causar TVP do que aquelas com menor osmolalidade entretanto a taxa de osmolalidade osmolalidade taxa de infusão pode ser fator mais importante O uso de lipídios como fonte de energia permite diminuir a osmolalidade mantendo a quantidade de calorias fornecida e a solução lipídica parece ter algum efeito protetor sobre a parede endotelial Em relação às complicações metabólicas entre as mais comuns está a hiperglicemia Em Medicina Veterinária um levantamento mostra que a hiperglicemia inicial em 24 dos cães em terapia com NPC e 32 deles desenvolveram hiperglicemia nas primeiras 24 h após o início da infusão Em cães e gatos sob NPPa a hiperglicemia correspondeu a 44 das complicações metabólicas e 26 de todas as complicações Outras alterações metabólicas citadas por diversos autores são hipertrigliceridemia hipoglicemia distúrbios eletrolíticos provocados ou piorados pela infusão de NP hiperhipopotassemia hiperhiponatremia hiperhipocloremia hiperhipofosfatemia hiperhipomagnesemia hiperbilirrubinemia hiperamonemia síndrome da realimentação incomum em animais de companhia mas de difícil diagnóstico e manejo aumento de ureia sérica e acidose metabólica O risco para efeitos metabólicos adversos depende da composição da solução e duração da aplicação Ao comparar cães e gatos os felinos parecem ser mais suscetíveis a complicações metabólicas Há ainda a possibilidade de ocorrência de sepse durante a infusão de solução de NP Infecções associadas ao cateter causadas por migração bacteriana da superfície cutânea são mais comuns e podem resultar em bacteriemia ou sepse febres cíclicas e leucocitose além da possibilidade de a infecção estar associada à contaminação da solução de NP infundida Uma maneira de se concluir se a causa da sepse foi relacionada com a NP é por meio da realização de cultivo microbiológico da extremidade distal do cateter utilizado Estratégias para se reduzirem os riscos de ocorrência de complicações são colocação asséptica do cateter manejo asséptico do cateter e sistema de infusão uso do colar elisabetano nos animais que tentem retirarmorder o sistema troca de bandagens do cateter com frequência inspeção minuciosa do local de entrada do cateter procurando detectar sinais de eritema tumefação dor exsudação e mau posicionamento do cateter lavagem regular do cateter com soluções anticoagulantes uso de cateteres de menor diâmetro uso de estimativa conservadora da necessidade energética do animal acompanhamento e se necessário ajustar a velocidade de infusão preferencialmente sempre por meio de bomba de infusão monitoramento do paciente quanto aos níveis de eletrólitos e de glicose séricos e alterações em exame físico No Quadro 621 é apresentado um protocolo de monitoramento de pacientes submetidos à terapia com NP Nutrição parenteral central A NPC é aquela em que a solução de nutrientes é administrada em veia central de maior calibre Devido à alta osmolalidade das soluções para NPT estas são geralmente administradas através de veias centrais para prevenir principalmente a trombose em veia periférica As desvantagens do uso da NPT por veia central incluem o custo necessidade e dificuldade de inserção e manutenção de um cateter venoso central e o aumento do risco de infecção trombo venoso central e distúrbios metabólicos Complicações no emprego da nutrição parenteral central Em relação às complicações associadas com a inserção de cateter venoso em veia central em Medicina Humana problemas como hematoma ou pneumotórax ocorreram em 3 a 12 dos pacientes Por outro lado em Medicina Veterinária há estudos mostrando taxas entre 25 a 46 de complicações mecânicas particularmente em falha de cateter QUADRO 621 Protocolo de monitoramento de paciente em nutrição parenteral Parâmetros Frequência Temperatura pulso frequência respiratória e cardíaca A cada 6 a 12 h Hidratação A cada 6 a 12 h Coloração das mucosas tempo de preenchimento capilar A cada 6 a 12 h Peso corporal A cada 24 h Consumo de alimento quanto permitido A cada 24 h Hematócrito contagem de plaquetas e lipemia A cada 24 h Glicemia A cada 6 a 12 h Ureia sérica A cada 12 h inicial Eletrólitos e fósforo séricos A cada 24 h inicial Hemograma completo 1 a 2 vezessemana Adaptado de Stein e Bartges 2005 Quanto às complicações metabólicas no uso da NPC frequências relatadas na literatura variam de 6 a 78 Em um estudo com cães a hiperglicemia transiente foi a anormalidade mais comum sendo ainda relatadas alterações acidobásicas e eletrolíticas hipertrigliceridemia aumento da concentração de ureia hipoglicemia hiperbilirrubinemia aumento da atividade da fosfatase alcalina e intolerância à glicose A respeito das complicações sépticas maiores taxas de ocorrência são relatadas em animais que receberam a NPC 124 a 42 quando comparada com a NPPe 125 Essas complicações e o alto custo limitam bastante o uso da NPC na rotina clínica veterinária Nutrição parenteral periférica A NPPe se relaciona à provisão de suporte nutricional parenteral através de veia periférica Soluções usadas em NPPe são de menor osmolalidade do que as para NPC assim as soluções podem ser administradas em veia safena ou cefálica Constam como as vantagens potenciais do uso da NPPe facilidade da colocação do cateter menor frequência de complicações metabólicas e menor necessidade de monitoramento intensivo quando comparada à NPC A desvantagem primária da NPPe é a limitação em prover calorias já que a densidade energética da solução diminui conforme há queda na sua osmolalidade para prevenir a ocorrência de tromboflebites em veia periférica Em seres humanos a incidência de tromboflebites tem diminuído com o uso de cateteres de menor calibre e menos trombogênicos Outro ponto que tem contribuído é a inclusão de emulsão lipídica na formulação a qual parece ser venoprotetora que além desta vantagem potencial também facilita a administração de toda a necessidade energética do paciente por ser mais concentrada em energia CARACTERÍSTICAS DAS SOLUÇÕES EMPREGADAS NA NUTRIÇÃO PARENTERAL O suporte nutricional intensivo parenteral é importante ferramenta para conseguir fornecer nutrientes aos pacientes mas apresenta indicação limitada àqueles que têm seu sistema gastrintestinal impossibilitado de receber alimentação Essa prática colabora na recuperação dos pacientes e pode ser instituída com segurança em animais hospitalizados desde que bem monitorados e com todos os cuidados preventivos tomados A seguir são apresentadas considerações a respeito das características desejáveis da NP bem como das substâncias que as contêm Osmolalidade das soluções As recomendações para a máxima osmolalidade de soluções para NPPe variam de 550 a 840 mOsm ℓ enquanto para NPC podem ser maiores que 1400 mOsm ℓ Em seres humanos as soluções para nutrição parenteral variam de 600 a 1250 mOsmℓ e são administradas perifericamente por períodos curtos três dias Um estudo sobre nutrição parenteral periférica os autores utilizaram a osmolalidade de 840 mOsm ℓ administrada tanto 24 como 12 h por dia resultando em tromboflebite apenas nos animais que receberam a solução por maior tempo diário Portanto podese concluir que o tempo de administração está também diretamente relacionada ao aparecimento de tromboflebite Aminoácidos O provimento com fontes proteicas para o metabolismo do animal auxilia a preservação da musculatura do paciente e fornece aminoácidos essenciais para a resposta imunológica síntese de proteínas de fase aguda e reparação tecidual A ingestão insuficiente e prolongada de proteínas tem sido associada a redução de albumina sérica alterações da resposta imune e cicatrização aumentado risco de deiscência fadiga muscular alterações respiratórias promoção do catabolismo em pacientes enfermos com consumo da musculatura esquelética para gliconeogênese Vale lembrar que os músculos respiratórios diafragma e intercostais e parênquima de órgãos importantes também podem ser catabolizados para produção de energia Pacientes humanos sem doenças pulmonares apresentaram 34 de redução da força muscular respiratória 41 de diminuição da ventilação voluntária máxima e capacidade vital 63 menor quando comparados com indivíduos alimentados Não há dados semelhantes disponíveis para animais entretanto é logico concluir que estes pacientes também sofrem com menor função respiratória como resultado de uma inadequada ingestão calórica e proteica Assim todo paciente deve receber uma fonte de aminoácidos que inclua tanto os essenciais como não essenciais As necessidades de aminoácidos essenciais e nitrogênio em NP são fornecidas por soluções de aminoácidos A maior parte dessas soluções de aminoácidos para NP apresenta todos os aminoácidos essenciais para cães e gatos exceto a taurina que é encontrada apenas em alguns produtos especiais disponíveis no mercado Algumas formulações no entanto não apresentam arginina devendo ser sempre observada a ausência ou não deste aminoácido antes de sua utilização De qualquer forma o que se busca para cães e gatos é a presença dos aminoácidos essenciais arginina histidina lisina isoleucina leucina metionina fenilalanina treonina triptofano e valina As soluções de aminoácidos estão disponíveis em concentrações que variam de 35 a 10 e com osmolalildades que variam de 750 a 1200 mOsm ℓ todas classificadas como hiperosmolares Alguns estudos demonstraram que soluções de aminoácidos resultam em balanço nitrogenado mais positivo ou menos negativo do que o uso isolado de solução de glicose Em contrapartida devese considerar que ingestão excessiva de proteína requer energia extra para eliminar do organismo o excesso de nitrogênio que pode ou não ser adequadamente metabolizado pelo fígado ou rim As proteínas podem ser deletérias quando infundidas por via intravenosa sob altas taxas O vômito pode ocorrer como consequência da infusão de hidrolisados proteicos atribuído à presença do ácido glutâmico Vários aminoácidos acidíferos como glutamato aspartato ou ácido cisteico presentes em soluções parenterais têm sido apontados como causadores de neurotoxicidade Outros efeitos incluem acidose metabólica hipercalciúria hiperamonemia e disfunção hepática azotemia e colestase Como os aminoácidos administrados por via parenteral são totalmente biodisponíveis a necessidade proteica em NP é diferente daquela estabelecida para ingestão oral A quantidade mínima para NP de um cão saudável seria de 3 g de aminoácidos100 kcal de necessidade energética Entretanto a necessidade proteica de animais doentes é diferente dos saudáveis devido ao estado hipercatabólico causado pela elevação de corticosteroides endógenos catecolaminas e citocinas inflamatórias Assim sendo aquela recomendação mínima aumenta para 4 a 5 gramas100 kcal para cães e 5 a 6 g100 kcal para gatos Esses valores devem ser reduzidos em animais doentes renais crônicos ou com encefalopatia hepática e aumentados para aqueles com necessidades elevadas ou perdas importantes como nos casos de enteropatia com perda de proteína ou peritonite Glicose As soluções de glicose variam entre 5 a 75 em concentração As soluções a 50 fornecem aproximadamente 17 kcalmℓ e são empregadas na NP como fonte de energia A glicose intravenosa pode seguir diferentes vias metabólicas sendo aquela de oxidação para atender as necessidades energéticas do organismo a mais desejável Embora não existam dados precisos em cães e gatos estudos em seres humanos mostram que a quantidade máxima de glicose que pode ser oxidada é de 5 mgkgmin com indícios de que taxas maiores que 6 a 7 mgkgmin ultrapassem a via da glicólise e possam estimular a lipogênese com consequente formação de esteatose colestase fluxo sanguíneo renal e muscular anormal redução da condução nervosa estimulação da glicólise anaeróbica e produção de ácido lático o que aumenta a possibilidade de distúrbios metabólicos e glicosúria com consequente diurese osmótica associada a depleção de potássio fósforo e sódio A hiperglicemia também pode resultar em alterações drásticas na função imune particularmente nos monócitos ativados A síndrome de hiperglicemia hiperosmótica ocasionada após a administração de soluções de glicose já foi descrita em Medicina Humana e Veterinária Quando grave essa síndrome pode induzir o coma com fatalidade em mais de 45 dos casos A hiperglicemia cria um gradiente osmótico entre os compartimentos extracelular e intracelular do cérebro resultando em desidratação celular A completa fisiopatologia dessa síndrome ainda não é bem entendida A otimização da quantidade de glicose metabolizada por via oxidativa associada ao efetivo controle da concentração sanguínea deste açúcar é fundamental para se alcançarem os resultados clínicos esperados Teores recomendados de carboidrato em soluções para NP variam de 20 a 50 da energia metabolizável Para evitar complicações relacionadas com a hiperglicemia o recomendado é que a taxa de infusão não ultrapasse 4 mgkg de peso corporalminuto Lipídios A infusão intravenosa de gordura somente pode ocorrer com fontes especiais de lipídio e sob quantidades e velocidade controlada Emulsões lipídicas disponíveis para uso parenteral são compostas em geral por triglicerídeos contendo ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa ou mistura destes com ácidos graxos saturados de cadeia média Seus principais ingredientes incluem óleos de soja e de açafrão glicerina ácidos graxos essenciais e gema de ovo como emulsificante fosfolipídico Há no mercado emulsões comerciais em concentrações de 10 a 20 de lipídios Estas são hiposmolares o que as torna úteis para administração periférica A infusão de lipídios é utilizada em nutrição parenteral como fonte energética e de ácidos graxos essenciais e apresenta uma série de benefícios mais calorias 2 kcalmℓ em solução a 20 menor osmolalidade quando comparada à glicose prevenção da deficiência de ácidos graxos essenciais na Medicina Humana a deficiência de ácidos graxos essenciais foi detectada em paciente após 10 dias sob suporte NP sem gordura prevenção e reversão da infiltração gordurosa no fígado minimização do estresse metabólico e respiratório permite que ocorra a infusão periférica de nutrientes com diminuição da osmolalidade quando comparada à solução de glicose Em estudo com seres humanos o uso de infusão de alta osmolalidade em veia periférica não aumentou a incidência de tromboflebite quando alta concentração de lipídios foi utilizada o que permitiu a infusão da totalidade da necessidade nutricional do paciente A gordura é considerada a fonte energética preferencial para pacientes humanos doentes em jejum ou lesionados e em animais sem ingestão alimentar por mais de três dias o que faz com que soluções com altos teores de gorduras sejam as mais apropriadas Mesmo quando são administrados em altas concentrações os lipídios são bem tolerados por cães enquanto a glicose induz à hiperglicemia que pode resultar em alterações clínicas Esses lipídios após infusão intravenosa seguem via metabólica semelhante à dos quilomícrons resultantes da digestão e absorção da gordura ingerida por via oral A etapa limitante é catabolizada pela lipoproteína lipase do endotélio vascular Quando a taxa de administração excede a capacidade de clearance a gordura acumula se no sangue e resulta em hipertrigliceridemia com a chamada síndrome do excesso de gordura Nestas síndromes podem ser observados os seguintes sinais febre irritabilidade letargia vômito náusea taquicardia taquipneia dor abdominal e aumento da atividade das enzimas hepáticas Também já foram descritas falhas renais respiratórias e cardíacas convulsão hemorragia espontânea anemia distúrbios de coagulação e sangramento gastrintestinal Os ácidos graxos infundidos podem ainda ser incorporados às membranas celulares de células do sistema imunológico e assim podem alterar sua fluidez e funções O perfil de ácidos graxos das emulsões lipídicas altera as funções de células imunoefetoras provavelmente pela incorporação de ácidos graxos poliinsaturados na membrana celular com modificação de suas características funcionais estruturais e participação na síntese de eicosanoides Atualmente existe a tendência de se evitar o uso de emulsão lipídica parenteral com alta concentração de ácidos graxos poliinsaturados do tipo ômega6 como as baseadas em óleo de soja em pacientes imunocomprometidos ou em risco de imunossupressão Tal procedimento se deve aos resultados obtidos experimentalmente em ratos e em estudos clínicos no homem mostrando que os ácidos graxos poli insaturados ômega6 podem inibir certas funções de linfócitos neutrófilos e macrófagos prejudicar funções do sistema reticuloendotelial e diminuir a remoção plasmática de lipídios Ácidos graxos poliinsaturados ômega6 podem ainda aumentar a intensidade da resposta inflamatória em determinadas condições clínicas conforme verificado em pacientes com sepse em que durante a oferta de emulsão lipídica com altos teores destes compostos houve aumento da secreção de citocinas próinflamatórias fator de necrose tumoral alfa TNFα interleucina IL1β IL6 e IL8 Estas alterações parecem não prejudicar a evolução de pacientes estáveis mas poderiam agravar a condição de pacientes com comprometimento da resposta imunológica Neste sentido atualmente existe a preocupação em se ter disponível emulsão lipídica com efeito imunológico neutro ou com menor impacto nas respostas imune e inflamatória o que se consegue com emulsões suplementadas com ácidos graxos poliinsaturados ômega3 A recomendação dos teores de lipídios para NP varia de 30 a 80 das calorias fornecidas ou valores ainda maiores de 60 a 90 das calorias não proteicas relatados sem produção de efeitos adversos em animais Prover de 80 a 100 das necessidades energéticas em repouso do cão ou gato sob a forma de emulsão lipídica a 20 tem apresentado sucesso clínico em atingir as necessidades calóricas do paciente sem consequências metabólicas negativas Sugerese que a taxa de infusão de lipídios para cães e gatos seja inferior a 2 gkgdia Em situações de hipertrigliceridemia tornase necessário maior redução nas doses desses compostos ou mesmo evitar seu uso Cães acometidos por pancreatite sem cursar com hipertrigliceridemia não necessitam de qualquer redução na quantidade de lipídios Além do uso de emulsões lipídicas como nutrientes há estudos que avaliam a infusão dessas emulsões lipídicas como terapia no manejo de uma série de toxicoses Vitaminas As vitaminas hidrossolúveis são rapidamente perdidas durante a anorexia e o estado catabólico tanto devido à sua alta taxa de turnover bem como porque o organismo não estoca estes nutrientes As vitaminas do complexo B são essenciais para diversas reações do metabolismo de glicose gordura e proteína sendo necessárias para que o metabolismo energético e das células vermelhas possa ocorrer eficientemente A deficiência de vitaminas do complexo B em especial de tiamina e riboflavina é um dos fatores responsáveis pela ocorrência da síndrome da realimentação um distúrbio metabólico potencialmente fatal que se desenvolve no paciente anorético quando realimentado Além disso deficiências de riboflavina piridoxina e cianocobalamina estão fortemente associadas com imunossupressão com importante comprometimento da capacidade de replicação de células imunes e síntese de anticorpos Uma revisão completa dos efeitos das vitaminas hidrossolúveis foge ao objetivo deste capítulo contudo não se deve desconsiderar sua importância para os pacientes em nutrição parenteral Por serem de suplementação fácil e barata todos os pacientes em anorexia deveriam receber vitaminas do complexo B adicionadas às soluções infundidas NP ou fluidoterapia A recomendação é de 1 mℓ da solução de vitaminas do complexo para cada 100 kcal de energia metabolizável necessitadas pelo animal Como várias vitaminas do complexo B são destruídas pela luz é recomendável proteger o recipiente que contém a solução de NP com papel alumínio ou outro material que impeça a incidência de luz Em relação às vitaminas A D e E pacientes hospitalizados raramente necessitam dessa suplementação devido à sua lenta taxa de turnover e ao fato de que a maioria dos animais apresenta estoques hepáticos e lipídicos suficientes para manter suas necessidades metabólicas por semanas a meses A administração dessas vitaminas deveria ser considerada naqueles casos com má nutrição prolongada que apresentam perda de peso grave com pouco ou nenhum estoque de gordura Já para a vitamina K algumas condições clínicas podem resultar em deficiência Recomendase de maneira geral a administração desta vitamina pela via subcutânea na dose de 05 mgkg uma vez por semana Eletrólitos No Capítulo 61 são expostos em detalhes os princípios e o emprego da fluidoterapia para as diversas situações de desequilíbrio eletrolítico no presente capítulo são apresentadas as indicações de uso de eletrólitos somente relacionadas à NP As soluções para NP podem ser formuladas com ou sem a inclusão de eletrólitos sendo sódio cloro magnésio potássio e fósforo os mais comumente considerados Além das vitaminas do complexo B outros fatores envolvidos na síndrome da realimentação são fósforo magnésio e potássio Estes podem ter sua concentração plasmática diminuída por captação celular após a infusão de calorias A glicose estimula a secreção de insulina que incita a mobilização para o meio intracelular desses íons por exemplo o fósforo que tem seu uso aumentado na fosforilação intermediária da glicose Dentre as alterações eletrolíticas causadas ou pioradas pela infusão da nutrição parenteral a hipopotassemia é frequentemente encontrada A hipopotassemia raramente causa sintomas em cães e gatos mas concentrações abaixo de 3 mMol ℓ têm sido colocadas como causa de fraqueza muscular poliúria e polidipsia O Quadro 622 apresenta a recomendação para a infusão de potássio considerando a suplementação de mEq de potássio de acordo com a potassemia do paciente em função da necessidade hídrica do animal O potássio pode ser suplementado sob a forma de cloreto eou fosfato de potássio que aos pacientes com hiperpotassemia podem ser inicialmente omitidos e ajustes efetuados de acordo com a resposta do paciente QUADRO 622 Correção da potassemia em cães e gatos PotassemiamEq de Kℓ Reposição mEq de Kℓ Velocidade máxima de infusão mℓkgh 351 a 5 20 25 301 a 35 28 18 251 a 3 40 12 2 a 25 60 8 Menor que 2 80 6 Desconhecida 20 25 Máximo 05 mEq de Kkghora Associada à hipopotassemia pode também ocorrer a hipofosfatemia a qual pode ser desencadeada pela administração muito rápida de calorias na forma de glicose ocorrendo mais rapidamente em cães que passaram fome do que em animais normais Como não há recomendação específica publicada para conteúdo de fosforo em NP de cães o fosforo é considerado como proveniente dos fosfolipídios da emulsão lipídica e do fosfato de potássio utilizado Para alguns autores o tratamento parenteral profilático da hipofosfatemia pode ser conseguido mediante a adição de um quarto até a metade do teor de potássio suplementar na forma de fosfato de potássio e o restante como cloreto de potássio Para os pacientes com hiperfosfatemia o fosfato de potássio pode ser substituto pelo cloreto de potássio Em relação ao cloro e sódio uma solução de manutenção contém em torno de 40 a 60 mEqℓ de sódio e por volta de 70 mEqℓ de cloro Essa é a quantidade que deve ser infundida no paciente que esteja com a correção hidreletrolítica adequada Podem ser utilizadas como fonte de sódio as soluções de cloreto de sódio desde 09 até 20 de acordo com os cálculos de osmolalidade e a necessidade hídrica do paciente Quanto ao magnésio como os alimentos comerciais apresentam esse mineral em altas quantidades o risco de déficit de magnésio está relacionado aos animais hospitalizados principalmente os que estão há vários dias em anorexia eou com excessiva perda renal ou gastrintestinal Apesar de a administração de magnésio em cães e gatos não ter sido estudada suficientemente a ponto de se determinar a dose apropriada sabese que a administração de sais de magnésio é bastante segura A dose recomendada de magnésio a ser administrado por via intravenosa e de maneira lenta é de 03 a 05 mEqkgdia sendo o sulfato ou o cloreto de magnésio as fontes utilizadas Considerando que os pacientes veterinários recebem NP por curto período e a baixa probabilidade de ocorrer deficiência nutricional não há necessidade da inclusão de mineraistraço Essa inclusão é considerada para pacientes malnutridos que estejam em NP por mais de 5 a 14 dias Destes elementos os mais comumente suplementados são zinco cobre manganês e cromo Energia Diversas foram as maneiras relatadas de se estimar a quantidade de calorias infundida em nutrição parenteral em diferentes estudos em que se questionou se a estimativa deveria se basear na necessidade energética em repouso ou em manutenção Atualmente a maioria dos autores aconselha iniciar o fornecimento de energia com base na necessidade energética em repouso NER do paciente e ajustála de acordo com sua evolução clínica Teores de energia acima da necessidade energética em repouso NER são raramente necessários e além disso manter taxas conservadoras ajuda a diminuir a incidência de complicações metabólicas associadas à superalimentação que é uma complicação comum em NP e pode contribuir para a ocorrência de colestase lipidose hepática gatos e falhas respiratórias portanto deve ser evitada Foi proposto que o valor obtido para a NER deveria ser multiplicado por um fator de doença de forma a se obter o gasto energético associado à doença específica No entanto com o emprego de calorimetria indireta para determinar as necessidades metabólicas de pacientes veterinários em estado crítico foi demonstrado que a utilização destes fatores é inadequada para grande número de condições podendo resultar também em superalimentação Assim pelo fato de o excesso calórico estar associado à maior incidência de complicações na NP a recomendação é que seja utilizada a NER sem a utilização de fatores de doença como estimativa do fornecimento de calorias aos pacientes que receberão nutrição parenteral Existem várias fórmulas para determinação da NER A considerada mais adequada é NER 70 PC075 em que PC corresponde ao peso corporal em kg e PC075 ao peso metabólico do paciente Para animais com peso compreendido entre 3 e 25 kg alternativamente podese aplicar a fórmula NER 30 peso corporal 70 Distribuição de energia não proteica Após a determinação da necessidade energética do paciente o próximo passo será a distribuição entre as possíveis fontes utilizadas na nutrição parenteral glicose e lipídio Trabalhos científicos divergem em relação à avaliação do balanço nitrogenado quando o paciente recebe como fonte de energia unicamente solução de glicose Para alguns autores a administração de solução isotônica de glicose é benéfica para poupar proteína enquanto a maioria acredita que essa solução isolada exerça efeito mínimo nesta atividade Os efeitos negativos da administração isolada de glicose podem estar relacionados ao aumento na secreção de insulina que por sua vez diminui a utilização da gordura como fonte energética aumentando o uso do aminoácido para obtenção de energia o que resulta em balanço nitrogenado negativo Além disso muitos pacientes em estado crítico apresentam resistência insulínica periférica e o uso isolado da glicose como fonte energética pode resultar em hiperglicemia glicosúria poliúria desidratação e acidose Ademais a glicose não é efetiva em limitar a lipólise e a mobilização de massa muscular em cães e gatos Assim o uso isolado de glicose como fonte de calorias não proteicas apesar de barato não é recomendável Portanto a mescla de glicose com lipídios no fornecimento de calorias não proteicas é preferível por diminuir estes efeitos colaterais A solução tornase mais eficiente na manutenção do balanço nitrogenado além de a solução de lipídios ser hiposmolar em relação ao plasma permitindo baixar a osmolalidade final da mistura A distribuição ideal de calorias de origem não proteica no início da privação de alimento animal hiporético há poucos dias foi sugerida como sendo de 50 a 70 das calorias provenientes de carboidratos e 30 a 50 das calorias provenientes de lipídios para cães Para gatos recomendase que de 20 a 40 das calorias sejam provenientes de carboidratos e de 60 a 80 de lipídios Após anorexia prolongada a distribuição ideal tornase a mesma para ambas as espécies ou seja não mais que 40 das calorias oriundas de carboidratos e ao menos 60 provindas de lipídios Esta medida pode ser necessária em função da adaptação ao uso de combustíveis derivados de gorduras durante a anorexia PERÍODO DE INFUSÃO Os distúrbios metabólicos são muito mais suscetíveis de ocorrerem em função da rápida velocidade de infusão do que em função da qualidade do fluido administrado Assim por questão de segurança períodos longos de infusão de 24 h por dia com velocidades de infusão mais baixas são recomendados Entretanto alguns estudos mostram que períodos mais curtos como 10 a 12 h por dia são tolerados por cães e podem gerar menor frequência de complicações mecânicas como tromboflebites Este procedimento pode resultar em maior preservação do acesso venoso e aumentar a praticabilidade da NP nas rotinas clínicas dispensando a equipe médica ao longo da noite para acompanhamento da infusão É importante ainda ressaltar que para animais dependentes da insulina que estejam apenas com a NP como suporte nutricional períodos de infusão contínuos devem ser considerados a fim de se evitar hipoglicemia Em geral a velocidade de infusão recomendada é de 4 a 6 mℓ kg de peso corporalhora de infusão A aplicação de taxas de infusão mais rápidas para períodos curtos pode ser conseguida com o uso de formulações de NP com altas concentrações de lipídios que possam ser mais toleradas do que as que apresentam mais glicose Altas taxas de infusão aumentam o risco de reações metabólicas adversas especialmente pela glicose enquanto o lipídio parece ser menos problemático em cães Para NPC existe a recomendação de se iniciarem os primeiros 30 a 60 minutos de infusão com velocidade mais lenta assim como nos 30 a 60 últimos min com o intuito de evitar a síndrome da realimentação e outros distúrbios metabólicos COMO FORMULAR A SOLUÇÃO Há duas formas de se fornecer as soluções para NP A primeira e mais utilizada é por meio de uma única solução contendo glicose lipídio proteína eletrólitos e vitaminas todos diluídos na necessidade hídrica do paciente Uma segunda alternativa é composta por duas soluções uma à base de glicose lipídio e aminoácidos e a outra formada pelos eletrólitos ambas diluídas na necessidade hídrica do paciente dividida de maneira que a osmolalidade da solução se mantenha adequada Ter uma única solução facilita já que passa a ser necessário apenas um acesso venoso no paciente assim como o monitoramento tornase mais simples Entretanto se houver alguma complicação por exemplo hiperpotassemia toda a solução deverá ser descartada para que seja possível a correção Assim os dois métodos apresentam suas vantagens e desvantagens e devem ser avaliados em cada situação mas em geral a maneira mais empregada é a de solução única com todos os nutrientes É importante ressaltar que não é obrigatório que as soluções estejam diluídas na necessidade hídrica do paciente mas esta estratégia faz com que a osmolalidade final da solução seja diluída ou seja menor o que torna a solução final melhor tolerada em vasos periféricos O Quadro 623 apresenta as etapas que devem ser consideradas para a formulação da NP QUADRO 623 Passo a passo na formulação da solução para nutrição parenteral NP Passos Explicação Exemplo cão de 10 kg A Cálculo da NER NER PC075 70 394 kcaldia B Determinação do tipo de nutrição parenteral NP a ser utilizada NPC NPPa NPT NPPe NPPe C Determinação da quantidade de energia a ser fornecida Quando é necessária a NPPa não é a totalidade de nutriente que é infundida Fornecimento de 50 da NER D Distribuição energética Glicose lipídio 40 como lipídio e 60 como glicose Exemplo Quantidade de glicose a 50 17 kcalmℓ 394 50 60 1182 kcal 1182 17 595 mℓ Quantidade de emulsão lipídica a 20 2 kcalmℓ 394 50 40 788 kcal 788 20 394 mℓ E Determinação da necessidade proteica De acordo com espécie e condição clínica 4 g100 kcal F Determinação da quantidade de proteína a ser fornecida Quando é necessária a NPPa não é a totalidade de nutriente que é infundida Fornecimento de 50 Exemplo Quantidade de solução de aminoácidos a 10 04 kcalmℓ 394 4100 50 788 g de aminoácidos por dia 788 10 788 mℓ G Cálculo da necessidade hídrica do paciente NH Diversas fórmulas A mais utilizada NH NER 394dia H Determinação dos eletrólitos a serem considerados Formulação de uma solução eletrolítica de manutenção de acordo com a NH e condição clínica do paciente 60 mEq de Naℓ de NH 20 mEq de Kℓ de NH 03 mEqkg de PC Acréscimo de fósforo Exemplo Quantidade de NaCl 20 34 mEq de Namℓ 394 mℓ 60 1000 2364 mEq de Na 2364 34 695 mℓ de NaCl a 20 Quantidade de KCl 191 256 mEq de Kml e KPO4 20 mEq de Kmℓ 50 como KPO4 e 50 como KCl 394 mℓ 20 1000 788 mEq de K 788 50 256 153 mℓ de KCl a 191 788 50 2 197 mℓ de KPO4 a 2 mEqmℓ Quantidade de MgSO4 50 40 mEq de Mg2mℓ 10 03 4 075 mℓde MgSO4 I Acréscimo de vitaminas do complexo B 1 mℓ100 kcal 394 1 100 394 mℓ J Acréscimo de água de injeção Diluição da osmolalidade e complementação da NH Água NH todos os volumes Água NH todos os volumes Água 394 595 394 788 695 153 197 075 394 Água 20116 K Conferência por fim devese conferir a osmolalidade da solução para se evitarem valores altos principalmente em soluções para NPPe e se necessário corrigir a formulação NER necessidade energética em repouso NPC nutrição parenteral central NPPa nutrição parenteral parcial NPPe nutrição parenteral periférica PC peso corpóreo em kg PREPARO DA SOLUÇÃO A solução final para NP pode ser preparada na própria clínica veterinária Nesta situação a mistura deve ser feita da forma mais asséptica possível pois a solução apresentase como um meio de cultura para microrganismos Recomendase seu preparo em capela de fluxo laminar higienizada e desinfetada com o cuidado de se usarem paramentos estéreis luvas gorro máscara avental e panos estéreis para forrar a região da capela durante todo o procedimento A ordem de inclusão de cada solução de nutrientes na mistura final é importante uma vez que pode haver interações químicas entre os cátions ânions e a emulsão lipídica e desestabilizar a solução final Assim a ordem de inclusão sugerida é solução de glicose a 50 solução de aminoácidos a 10 água para injeção sulfato de magnésio cloreto de sódio cloreto de potássio fosfato de potássio emulsão lipídica solução de polivitaminas É interessante colocar a solução de polivitaminas por último pois além de ser fotossensível a mudança de coloração da solução do branco leitoso característico da emulsão lipídica para o amarelo da solução polivitamínica permite a observação de glóbulos de gorduras que possam ter se desestabilizado durante a manipulação da mistura final Uma segunda opção mais interessante é adquirir a solução pronta embalada em bolsas para 24 h em hospitais ou laboratórios especializados que manipulam a solução final de acordo com a fórmula solicitada pelo médicoveterinário Nesta escolha o volume de cada solução calculado deve ser prescrito com precisão As vantagens incluem maior facilidade menor custo potencial maior garantia de assepsia e precisão da formulação BIBLIOGRAFIA Allen JG Head LR Stemmer E Similar growth rates of litter mate puppies maintained on oral protein with those on the same quantity of protein as daily intravenous plasma for 99 days as only protein source Ann Surg 19561443349355 doi1010970000065819560900000005 Bateman S Distúrbios relacionados ao magnésio déficit e excesso In DiBartola SP ed Anormalidades de fluidos eletrólitos e equilíbrio ácidobásico na clínica de pequenos animais 3rd ed Roca 2007198216 Brunetto MA Gomes MOS Andre MR et al Effects of nutritional support on hospital outcome in dogs and cats J Vet Emerg Crit care 201020222431 doi101111j14764431200900507x Brunetto MA Oliveira M De Gomes S Oliveira LD De Carciofi AC Nutrição parenteral princípios básicos de administração Parenteral nutrition basic beginnings of administration Acta Sci Vet 200735Supl 2236238 Burkholder WJ Metabolic rates and nutrient requirements of sick 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interações desejáveis são quando um medicamento prolonga o efeito do outro produzindo um efeito benéfico ou quando este medicamento é usado como um antídoto nos casos de intoxicação por outras substâncias químicas Neste capítulo será dada ênfase nas interações indesejáveis de medicamentos que são aquelas nas quais os riscos de reações adversas bem como a diminuição da eficácia podem ocorrer na prática médicoveterinária A interação medicamentosa se reveste de maior importância em Medicina Veterinária quando ainda se consideram as diferenças anatomofisiológicas entre as diversas espécies animais e conhecer a segurança e a eficácia do uso de medicamentos é imprescindível para a prática clínica em especial no tratamento de animais seriamente doentes ou idosos Além disso o crescente número de estabelecimentos veterinários especializados em medicina intensiva os quais frequentemente empregam como estratégia terapêutica o uso concomitante de vários medicamentos faz com que haja a necessidade de o profissional médicoveterinário estar apto ao uso desta prática Diferentemente do observado na Medicina Humana que pode contar com ampla literatura sobre o assunto em Medicina Veterinária o estudo das interações medicamentosas é pouco relatado talvez pelo grande desafio que é o de detectar as interações medicamentosas em espécies animais diversas em especial nos animais doentes Além da variedade das espécies animais monogástricos poligástricos herbívoros carnívoros onívoros devemse considerar também raça idade condição geral e fatores predisponentes os quais podem determinar a variação biológica dos indivíduos na resposta à interação medicamentosa portanto são diversas as variáveis que devem ser analisadas quando se estuda este assunto em Medicina Veterinária Acrescentese ainda que a maioria das informações sobre as interações medicamentosas é proveniente de estudos de interação medicamentomedicamento em modelos in vitro eou nos estudos in vivo utilizando animais sadios assim sendo muitas vezes não é possível prever os efeitos de interações medicamentosas em animais enfermos eou idosos O médicoveterinário deve estar ciente de que quando não for possível obter informações na literatura sobre o efeito de uma interação medicamentosa em determinada espécie animal é importante que o paciente seja monitorado e portanto os efeitos da interação poderão ser mais bem controlados pelo ajuste da posologia eou pela suspensão do tratamento Alguns estudos mostram que cães e gatos em particular aqueles com distúrbios neurológicos são os pacientes em que mais são observadas as interações medicamentosas seguidos de animais cardiopatas Além disto pacientes no geral idosos eou com doenças cardiovasculares e renais são os de maior risco para o aparecimento dos efeitos adversos provenientes da interação medicamentosa A Figura 631 ilustra as informações fundamentais para a tomada de decisão na associação de medicamentos mais em geral empregados em Medicina Veterinária e que podem resultar em interações medicamentosas prejudiciais à saúde do animal Figura 631 Informações fundamentais para a tomada de decisão na associação de medicamentos CLASSIFICAÇÃO As interações medicamentosas podem ser classificadas segundo seu mecanismo em Físicoquímicas ou incompatibilidade farmacêutica Farmacodinâmicas Farmacocinéticas Neste capítulo as interações medicamentosas são apresentadas em Quadros os quais estão organizados por mecanismos procurandose apontar as principais interações medicamentosas que podem desencadear respostas indesejadas ou iatrogênicas e que a literatura especializada classifica como clinicamente relevantes e que estejam bem fundamentadas Interações físicoquímicas ou incompatibilidade farmacêutica A interação físicoquímica ou incompatibilidade farmacêutica se dá quando um medicamento é física ou quimicamente incompatível com outro e a interação pode ocorrer antes de sua absorção e até mesmo antes da administração ao paciente reduzindo a biodisponibilidade do medicamento A interação pode ocorrer entre o excipiente veículo do medicamento e o componente utilizado nos dispositivos para infusão de uma solução p ex o material plástico utilizado em equipos para aplicação de medicamentos e a incompatibilidade química entre o medicamento e a solução diluente ocorrendo precipitação ou turvação destas substâncias misturadas no mesmo equipo ou no recipiente do diluente Os Quadros 631 a 633 apresentam as principais incompatibilidades químicas verificadas em Medicina Veterinária Interações farmacodinâmicas As interações farmacodinâmicas são aquelas em que os efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada medicamento administrado e podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles ou ainda quando os medicamentos agem em sistemas diferentes mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro As interações farmacodinâmicas são quase sempre previsíveis se houver um profundo conhecimento da farmacologia dos medicamentos envolvidos As interações farmacodinâmicas podem ser aditivas ou sinérgicas quando há aumento do efeito farmacológico e antagonistas quando há diminuição do efeito de um ou ambos medicamentos QUADRO 631 Incompatibilidade farmacêutica entre antimicrobianos e soluções diluentes Princípio ativo Solução diluente Anfotericina B Solução fisiológica 09 Canamicina Glicose com pH entre 35 e 65 Cefalotina sódica Solução de lactato de Ringer cloreto e gliconato de cálcio Ciprofloxacino Soluções com oligoelementos magnésio alumínio cálcio ferro e zinco Clortetraciclina Solução de lactato de Ringer cloreto de cálcio e bicarbonato de cálcio Eritromicina Complexo B com vitamina C Oxitetraciclina Solução de lactato de Ringer e bicarbonato de sódio Penicilina G potássica Complexo B com vitamina C Penicilinas semissintéticas Glicose com pH acima de 80 Tetraciclina cloridrato Solução de lactato de Ringer e bicarbonato de sódio Os betalactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados QUADRO 632 Incompatibilidade farmacêutica entre medicamentos de infusão contínua e outros Medicamento de infusão contínua Incompatibilidade Dobutamina dopamina Bicarbonato de sódio Dobutamina Diazepam furosemida Heparina Aminoglicosídio diazepam Sulfato de morfina Fenitoína furosemida Verapamil Anfotericina B ampicilina metronidazol QUADRO 633 Incompatibilidade devido às características intrínsecas dos medicamentos Medicamento Incompatibilidadeobservado Meperidina pH 35 com tiopental pH 108 Diferença de pHprecipitação Diazepam e itraconazol São adsorvidos em material plástico diminuindo a concentração do medicamentoredução da atividade terapêutica O Quadro 634 mostra as principais interações farmacodinâmicas aditivas ou sinérgicas o Quadro 635 mostra as interações medicamentosas antagonistas e o Quadro 636 as interações medicamentosas por distúrbios do equilíbrio hidreletrolítico Interações farmacocinéticas As interações farmacocinéticas ocorrem quando um medicamento altera a disponibilidade de outro ou afeta o processo de absorção distribuição biotransformação eou excreção de outro medicamento O Quadro 637 mostra as interações medicamentosas pela alteração nos sistemas de transporte do neurotransmissor O Quadro 638 apresenta as interações de medicamentos durante a absorção e o Quadro 639 mostra a interação de medicamentos por deslocamento da sua ligação com proteínas plasmáticas Os Quadros 6310 e 6311 exemplificam as interações medicamentosas envolvendo os sistemas enzimáticos Os Quadros 6312 e 6313 mostram interações medicamentosas envolvendo o sistema de excreção renal QUADRO 634 Interações medicamentosas que promovem efeitos aditivos ou sinérgicos Medicamento Interage com Efeito da interação Antihipertensivos Medicamentos que promovem vasodilatação por exemplo fenotiazínicos Hipotensão Anticolinérgicos atropina Antidepressivos tricíclicos ou fenotiazínicos Ílio adinâmico Aspirina ácido acetilsalicílico Diclofenaco sódico Aumento tempo de sangramento Amicacinagentamicina AINEs diclofenacoibuprofeno Nefrotoxicidade Amiodarona Diltiazemverapamil Bradicardia parada sinusal e diminuição do débito cardíaco Propranololmetoprolol Hipotensão arterial bradicardia e parada cardíaca Lidocaína Convulsão Amitriptilina ou domperidona ou levofloxacino ou claritromicina Arritmias ventriculares Ondansetrona Hipopotassemia hipomagnesemia e risco de arritmias Digoxina Náuseas êmese e arritmia toxicidade pela digoxina Ampicilina Doxiciclina Eficácia da ampicilina Anfotericina B Ciclosporina Efeito nefrotóxico da ciclosporina Atenolol Ampicilina Efeito antihipertensivo do betabloqueador Atracúrio relaxantes musculares não despolarizantes Aminoglicosídios Potencialização dos efeitos do relaxante muscular Cefalosporinas Varfarina Risco hemorrágico Amicacinagentamicina Aumento da atividade antimicrobiana potencial nefrotóxico da cefalosporina pode ser aumentado pela gentamicina Ciprofloxacino Corticosteroides Risco de ruptura de tendão e tendinite Enalaprilcaptopril Trimetoprima Hiperpotassemia AINEs Risco de disfunção renal e antihipertensivo Fentanila Carvedilol Risco de hipotensão grave Diazepammidazolam Depressão respiratória hipotensão hipoventilação e sedação profunda ou coma Heparina Captoprilenalapril Hiperpotassemia Nitroglicerina Efeito anticoagulante da heparina Vitamina E Risco de hemorragias Lidocaína Tramadol Aumento do risco de convulsões Meperidina Cetoprofeno Ação analgésica Metoclopramida Tramadolmidazolammorfina Efeitos sedativos Suplementos de K Diuréticos poupadores de K espironolactona Hiperpotassemia pronunciada AINEs antiinflamatórios não esteroides aumento redução QUADRO 635 Interações medicamentosas antagonistas Medicamento afetado Medicamento interativo Efeito da interação Anticoagulantes Vitamina K Redução da atividade terapêutica bloqueio dos efeitos anticoagulantes Butorfanol Hidromorfona Diminuição da eficácia de ambos opioides Barbitúricos Naloxona Bloqueio da depressão do sistema nervoso central Benzodiazepínicos BZDs Flumazenil Reversão dos efeitos dos BZDs Medicamento hipoglicêmico insulina sulfonilureia Glicocorticoides Bloqueio dos efeitos hipoglicêmicos Medicamentos tranquilizantes e anestésicos Cafeína Bloqueio da hipnose Heparina Sulfato de protamina Inativa heparina Medetomidina Atipamazol Reversão dos efeitos sedativos QUADRO 636 Interações medicamentosas por distúrbios do equilíbrio hidreletrolítico Medicamento Medicamento interativo Efeito da interação Enalaprilcaptopril Espironolactona Diurese e efeito seguido de hiperpotassemia grave Furosemida Diurese seguida de hiponatremia grave Digoxina Espironolactona Toxicidade digitálica Suplementos de K Diuréticos poupadores de K Hiperpotassemia pronunciada aumento redução QUADRO 637 Interações medicamentosas pela alteração nos sistemas de transporte Medicamento Medicamento interativo Efeito da interação Norepinefrina NOR Antidepressivos tricíclicos Pressão venosa devido à inibição da captação de NOR pelos neurônios adrenérgicos Clonidina Antidepressivos tricíclicos Bloqueio dos efeitos antihipertensivos aumento QUADRO 638 Interações de medicamentos durante a absorção Medicamento Medicamento Interativo Efeito da interação Antimicrobianos quinolonas Antiácidos à base de hidróxido de alumínio ou de magnésio p ex sucralfato leite bloqueadores dos receptores H2 ranitidina sulfato ferroso medicamentos que decrescem o peristaltismo ou retardam o tempo de esvaziamento gástrico Absorção devido à formação de complexos de baixa absorção Eritromicina azitromicina Antiácidos em geral Absorção no intestino Antiinflamatórios cetoprofeno diclofenaco sódico indometacina ibuprofeno naproxeno piroxicam Antiácidos em geral Absorção do antiinflamatório com diminuição de sua eficácia farmacológica Captopril Antiácidos em geral Absorção do cetoconazol com diminuição de sua eficácia farmacológica Cetoconazol antifúngicos imidazólicos Bloqueadores de receptores histaminérgicos H2 p ex cimetidina Absorção do cetoconazol devido à dissolução reduzida Digoxina Antiácidos em geral Absorção da digoxina Colestiramina Absorção da digoxina devido à formação de complexo com a colestiramina Aminoglicosídios Absorção da digoxina Penicilina Neomicina metoclopramida e antiácidos Má absorção no sistema gastrintestinal Tetraciclinas Antiácidos à base de hidróxido de alumínio de magnésio Ca leite zinco e ferro Absorção por formação de quelatos pouco solúveis redução QUADRO 639 Interação de medicamentos por deslocamento da sua ligação com proteínas plasmáticas Medicamento deslocador Medicamento deslocado Efeito da interação Fenilbutazona Varfarina Concentração plasmática de varfarina Lidocaína Succinilcolina Apneia prolongada Sulfonamida Metotrexato Hipertireoidismo aumento QUADRO 6310 Interações medicamentosas por indução enzimática Medicamento indutor Medicamento afetado Efeito da interação Barbitúricos rifampicina carbamazepina Anticoagulantes orais Efeito anticoagulante Barbitúricos rifampicina carbamazepina fenitoína Anticoncepcionais orais Redução da atividade terapêutica e sangramento de escape Barbitúricos rifampicina carbamazepina fenitoína Corticosteroides Efeitos dos corticosteroides Barbitúricos rifampicina Teofilina Efeitos da teofilina Barbitúricos Propranolol Biodisponibilidade e meiavida Rifampicina Fenitoína Risco aumentado de convulsões aumento redução QUADRO 6311 Interações medicamentosas por inibição do sistema enzimático Medicamento inibidor Medicamento afetado Efeito da interação Cetoconazol itraconazol fluconazol Ciclosporina Níveis plasmáticos de ciclosporina em quase 40 Midazolam Prolongamento da meiavida do midazolam Cimetidina omeprazol Verapamil teofilina Prolongamento da meiavida de ambos medicamentos Cloranfenicol Fenitoína Efeitos dos corticosteroides Barbitúricos propofol Efeito prolongado do barbitúrico e propofol Fluorquinolonas marbofloxacino enrofloxacino Teofilina Concentração plasmática de teofilina Enrofloxacino Flunixino meglumina AINE Prolongamento da meiavida de ambos medicamentos Eritromicina antimicrobianos macrolídios Corticosteroides Possível toxicidade devido ao aumento dos efeitos dos corticosteroides Varfarina Efeito anticoagulante Alfentanila Níveis plasmáticos de alfentanila Metronizadol fenilbutazona Anticoagulantes orais Efeito anticoagulante Butóxido de piperonila Albendazol Concentração plasmática de albendazol Eritromicina antimicrobianos macrolídios Antihistamínico não sedativo astemizol Concentração plasmática do astemizol com arritmia ventricular AINE antiinflamatório não esteroide Em geral é muito comum em Medicina Veterinária a prática da associação de dois ou mais antiparasitários tendo como objetivo aumentar a eficácia dos medicamentos com o objetivo de reduzir a resistência dos parasitos QUADRO 6312 Interações medicamentosa por alteração no sistema de excreçãotransporte renal Medicamento afetado Medicamento interativo Efeito da interação Cefalosporina Probenecida Toxicidade aumentada do antimicrobiano Indometacina ácido nalidíxico penicilina Probenecida Níveis aumentados do medicamento afetado Metotrexato Salicilatos e outros antiinflamatórios não esteroides Aumento dos níveis de metotrexato com risco de toxicidade QUADRO 6313 Diminuição da ação de medicamentos segundo alterações no pH urinário Diminuição do pH urinário Aumento do pH urinário Efedrina canamicina cloranfenicol estreptomicina gentamicina eritromicina metadona Canamicina cloranfenicol estreptomicina salicilatos gentamicina barbitúricos fenilbutazona BIBLIOGRAFIA Beckel HS Lorini I Lazzari MN Efeito do sinergista butóxido de piperonila na resistência de Oryzaephilus surinamensis L Coleoptera Silvanidae a deltametrina e fenitrotiom Revista Brasileira de Entomologia v 50 n 1 p 110114 2006 Benjamin DM Reducing medication errors and increasing patient safety case studies in clinical pharmacology J Clin Pharmacol v 43 p 768783 2003 Griffin JP Darcy PF A manual of adverse drug interactions 5 ed 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Pharma Editores 2004 831 p INTRODUÇÃO O termo eutanásia tem como elementos de composição eû do grego bem bom thánatos do grego morte referese à morte sem sofrimento à prática pela qual se põe fim ao sofrimento de um animal com moléstia incurável A Resolução Normativa no 13 de 20 de setembro de 2013 do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal CONCEA define eutanásia como A prática de causar a morte de um animal de maneira controlada e assistida para alívio da dor eou do sofrimento Neste caso a eutanásia se justifica para o bem do próprio indivíduo em casos de dor ou sofrimento a partir de um determinado nível que não podem ser mitigados de imediato com analgésicos sedativos ou outros métodos ou quando o estado de saúde ou bemestar do animal impossibilite o tratamento ou socorro O Conselho Federal de Medicina Veterinária CFMV no uso de suas atribuições publicou a Resolução no 1000 de 11 de maio de 2012 que Dispõe sobre os procedimentos e métodos de eutanásia em animais e dá outras providências este documento firma no seu preâmbulo que a eutanásia é um procedimento clínico e sua responsabilidade compete privativamente ao médicoveterinário Ainda no seu art 2o define eutanásia como a indução da cessação da vida animal por meio de método tecnicamente aceitável e cientificamente comprovado observando os princípios éticos Na prática veterinária de modo geral a eutanásia é realizada para interromper o sofrimento de um animal em decorrência de processos muito dolorosos ou incuráveis Há também situações em que o clínico veterinário é solicitado a praticar a eutanásia por outras razões que envolvem o interesse do proprietário do animal que alega na maioria das vezes motivos de ordem econômica conveniência pessoal comportamento indesejável do animal ou ainda abandono do animal Exemplificando o proprietário por motivos econômicos não quer ou não pode manter o animal e em vez de procurar um novo dono decide pela eutanásia o mesmo ocorre quando o proprietário alega não ter condições de manter a prole de cães e gatos recémnascida Também por comodidade do proprietário não satisfeito com o desempenho do animal que está sendo adestrado ou em competições e exposições não quer mais mantêlo e opta pela eutanásia Animais com desvios de comportamento que apresentam vícios ou são muito agressivos são motivos de queixas dos proprietários que querem se livrar do animal recorrendo à eutanásia Ainda animais encontrados na rua são levados ao médico veterinário porque a pessoa fica comovida com a situação de abandono preferindo submetêlos à eutanásia para dar fim ao seu sofrimento Cabe ao médicoveterinário dissuadir o proprietáriocuidador do animal quando não há indicação da eutanásia e recomendar o encaminhamento para a doação responsável quando não queira mantêlo sob seus cuidados Deve aqui ser salientado que a Resolução no 1000 do CFMV de 11 de maio de 2012 faz menção às situações em que a eutanásia é indicada bem como aos princípios básicos norteadores dos métodos de eutanásia Sacrifício é outro termo usado por alguns e se refere principalmente à morte de animais empregados em experimentos científicos Questionase a utilização deste termo uma vez que pode ter a conotação de oferenda do animal a uma divindade para lhe tributar homenagens reconhecer seu poder ou aplacar sua cólera como aquela feita por alguns povos da Antiguidade ou atualmente em alguns ritos religiosos portanto situação bastante distinta daquela que ocorre nos laboratórios de pesquisa O abate é outra situação em que o médicoveterinário lida com a morte porém é praticado em animais de açougue visando à obtenção de produtos de origem animal para alimentação Os regulamentos técnicos pertinentes definem como animais de açougue os mamíferos bovídeos equídeos suínos ovinos caprinos e coelhos e aves domésticas bem como os animais silvestres criados em cativeiros abatidos em estabelecimentos sob inspeção veterinária No mesmo sentido abate tecnicamente é o termo empregado para definir a morte de um animal por sangria precedida de insensibilização A dispensa da prévia insensibilização antes da sangria pode ser autorizada desde que destinados à alimentação de comunidades religiosas Os métodos de insensibilização para o abate de animais de açougue foram padronizados por meio do Regulamento Técnico de Métodos de Insensibilização para o Abate Humanitário publicado no Diário Oficial da União em 24 de janeiro de 2000 por meio da Instrução Normativa no 3 do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA Em âmbito estadual por exemplo o Governo do Estado de São Paulo promulgou a Lei no 11977 de 25 de agosto de 2005 que criou o Código de Proteção aos Animais disciplinando entre outros procedimentos a insensibilização e a eutanásia dos animais prevendo inclusive sanções administrativas e penais Deve ser mencionada também a grande preocupação com o bemestar dos animais de produção para que estes não sofram durante o período de préabate e abate incluindo neste último a insensibilização do animal Neste contexto as diretrizes brasileiras de bemestar animal acompanham aquelas recomendadas pela Organização Mundial de Saúde Animal OIE tendo sido publicado pelo MAPA a Normativa no 56 de 6 de novembro de 2008 a qual estabelece os procedimentos gerais de Recomendações de Boas Práticas de Bem estar para Animais de Produção e de Interesse Econômico REBEM sendo considerado animal de produção todo aquele cuja finalidade da criação seja a obtenção de carne leite ovos lã pele couro e mel ou qualquer outro produto com finalidade comercial Assim o MAPA tem apoiado a iniciativa da Sociedade Mundial de Proteção Animal World Society for the Protection of Animals WSPA para a elaboração de manuais para o abate humanitário de animais de produção que tragam informações práticas com embasamento científico e linguagem acessível aplicáveis à realidade brasileira O abate também é empregado para erradicar eou controlar as zoonoses e epizootias de comunicação compulsória sendo este procedimento adotado sob supervisão da autoridade sanitária competente O CFMV por meio da Resolução no 1000 de 11 de maio de 2012 atualizou as normas reguladoras de procedimentos relativos à eutanásia em animais Essa resolução apresenta três capítulos das disposições gerais dos procedimentos e dos métodos aceitáveis O Quadro 641 reprodução dessa resolução lista as diferentes espécies animais e os métodos de eutanásia recomendados e aqueles aceitos sob restrição Deve ser salientado que o médicoveterinário seguramente não gosta de praticar a eutanásia porém diferentemente do que ocorre na espécie humana este procedimento pode ser indicado pelo profissional O médicoveterinário ao indicar a eutanásia com base em seus princípios éticos eatendendo à legislação vigente deve assegurarse de que o proprietário esteja convencido que esta é a melhor conduta a ser tomada informandoo sobre a eficiência e a segurança do agente que será empregado O médicoveterinário deve esclarecer ao proprietário ou ao responsável legal pelo animal sobre o ato da eutanásia e obter a autorização da eutanásia por escrito por meio de termo de consentimento livre e esclarecido CARACTERÍSTICAS DO AGENTE IDEAL PARA EUTANÁSIA Não se tem ainda o agente ideal para eutanásia embora se procure associar diferentes agentes a fim de aumentar a eficiência e a qualidade da eutanásia com efeitos indesejáveis mínimos São características desejáveis de um agente para eutanásia Promover indução suave não causar alterações comportamentais que ocasionem dor ansiedademedo vocalização espasmos musculares ou sinais de estimulação do sistema nervoso autônomo Isto dá tranquilidade e confere aceitabilidade aos observadores deste procedimento Executar indução rápida a inconsciência e a morte devem ocorrer instantaneamente ou dentro de pouquís simos minutos Ser seguro e de fácil emprego para o profissional que manipula o agente ser prático Não causar problemas de contaminação sanitária e do meio ambiente Não deixar resíduos ou lesões teciduais que possam prejudicar a necropsia Ser economicamente viável custo acessível AGENTES QUE PODEM SER USADOS PARA A EUTANÁSIA Barbitúricos Os barbitúricos são classificados como depressores gerais do sistema nervoso central SNC produzindo depressão central gradativa que se inicia no córtex até alcançar o centro cardiorrespiratório bulbar São os agentes empregados para eutanásia que mais se aproximam daquele considerado ideal O pentobarbital sódico por via intravenosa é o barbitúrico mais utilizado para esta finalidade produz perda rápida e suave da consciência e relaxamento muscular Pode também ser administrado por via intraperitoneal e intracardíaca esta última necessita de destreza e contenção firme para que o animal não se debata O uso de tranquilizantes pode auxiliar esta contenção No Brasil há frequentemente descontinuidade na produção de pentobarbital pela indústria farmacêutica A associação de secobarbital barbitúrico de ação curta com dibucaína anestésico local que produz toxicidade no SNC e no músculo cardíaco e do tiopental barbitúrico de ação ultracurta com a xilazina relaxante muscular de ação central e analgésico são usados por via intravenosa para a eutanásia de cães e gatos Estas associações promovem rápida inconsciência levando à anestesia profunda apneia ocorre devido à depressão do centro respiratório e à parada cardíaca potencializada pela dibucaína ou pela xilazina A associação pentobarbital sódico hidrato de cloral sulfato de magnésio respectivamente 66 g 30 g e 15 g dissolvidos em 1 ℓ de água foi bastante utilizada por via intravenosa para produção de anestesia em bovinos e equinos e nos dias de hoje tornouse obsoleta O início de ação do hidrato de cloral é lento causando dificuldade na contenção respiração ofegante espasmos musculares e vocalização estes efeitos são atenuados pela presença do barbitúrico nesta associação O sulfato de magnésio impede a ocorrência de espasmos musculares e cessa a atividade cardíaca A maior desvantagem desta associação para a eutanásia é a necessidade de empregaremse grandes volumes por via intravenosa QUADRO 641 Métodos de eutanásia aceitáveis e aceitos sob restrição da Resolução no 1000 de 11 de maio de 2012 do Conselho Federal de Medicina Veterinária que Dispõe sobre os procedimentos e métodos de eutanásia em animais e dá outras providências Animais Aceitáveis Aceitos sob restrição Cães Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte anestesia geral prévia seguida de cloreto de potássio ou seguida de bloqueador neuromuscular e cloreto de potássio N2argônio eletrocussão com anestesia geral prévia T61 CO2 aplicação intratecal de anestésico local com anestesia geral prévia Gatos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte anestesia geral prévia seguida de cloreto de N2argônio eletrocussão com anestesia geral prévia T61 CO2 aplicação intratecal de anestésico local com anestesia geral prévia potássio ou seguida de bloqueador neuromuscular e cloreto de potássio Equinos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis associados ou não a guaifenesina anestesia geral prévia seguida de cloreto de potássio ou seguida de bloqueador neuromuscular e cloreto de potássio Hidrato de cloral arma de fogo eletrocussão com anestesia geral prévia pistola de ar comprimido seguido de exsanguinação aplicação intratecal de anestésico local com anestesia geral prévia Ruminantes Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis associados ou não a guaifenesina anestesia geral prévia seguida de cloreto de potássio ou seguida de bloqueador neuromuscular e cloreto de potássio pistola de ar comprimido seguido de exsanguinação Hidrato de cloral arma de fogo eletrocussão com anestesia geral prévia aplicação intratecal de anestésico local com anestesia geral prévia Suínos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis CO2 anestesia geral prévia seguida de cloreto de potássio ou seguida de bloqueador neuromuscular e cloreto de potássio superdosagem de anestésico inalatório seguida de outro procedimento que assegure a morte Hidrato de cloral arma de fogo eletrocussão com anestesia geral prévia insensibilização elétrica seguida de exsanguinação pistola de ar comprimido seguida de exsanguinação Animais de laboratório Roedores e outros pequenos mamíferos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte cloreto de potássio com anestesia geral prévia N2argônio deslocamento cervical animais 200 g decapitação por guilhotina animais 200 g T61 CO2 Coelhos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte cloreto de potássio com anestesia geral prévia N2argônio deslocamento cervical animais 1 kg pistola de ar comprimido T61 CO2 Primatas não humanos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte T61 CO2 Aves Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte N2argônio deslocamento cervical decapitação CO2 Peixes Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte CO2 tricaína metano sulfonato TMS MS 222 cloridrato de benzocaína 2fenoxietanol Decapitação secção da medula espinal Animais silvestres Mamíferos terrestres Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte em algumas espécies N2argônio arma de fogo pistola de ar comprimido etorfina carfentanila Mamíferos aquáticos Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis cloridrato de T61 exsanguinação com anestesia geral prévia Arma de fogo animais 4 metros arpão animais 4 metros etorfina carfentanila Anfíbios Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outros procedimentos para assegurar a morte metano sulfonato de tricaína TMS MS 222 cloridrato de benzocaína Decapitação CO2 secção da medula espinal após anestesia geral Répteis Barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis anestésicos inalatórios seguidos de outro procedimento para assegurar a morte em algumas espécies Pistola de ar comprimido arma de fogo decapitação secção da medula espinal após anestesia geral CO2 Ovos embrionados Acima de 15 dias maceração decapitação ou CO2 seguido de imediato congelamento por imersão em N2 líquido ou congelador próprio Em todos os casos para todas as espécies os barbitúricos ou outros anestésicos gerais injetáveis devem ser precedidos de medicação pré anestésica ser administrados por via intravenosa e apenas na impossibilidade desta por via intraperitoneal em dose suficiente para produzir a ausência do reflexo corneal Após a ausência do reflexo corneal podese complementar com o cloreto de potássio associado ou não ao bloqueador neuromuscular ambos por via intravenosa T61 O T61 Hoechst Roussel Vet foi lançado na Alemanha em 1962 para eutanásia de várias espécies animais cães gatos ruminantes e equídeos Este produto de uso veterinário indicado para uso intravenoso é uma associação do anestésico geral embutramida derivado do γhidroxibutirato do agente curarizante mebezônio e do anestésico local tetracaína reduz a dor no local da injeção A eutanásia ocorre devido a grave depressão do SNC hipoxia e colapso circulatório Metano sulfonato de tricaína benzocaína e 2fenoxietanol São agentes anestésicos empregados em peixes e anfíbios O metano sulfonato de tricaína TMS MS222 Finquel nome comercial porém não disponível no Brasil é o agente anestésico isômero da benzocaína mais difundido para uso em peixes inclusive é liberado nos EUA para uso em peixes destinados para o consumo humano é uma substância bastante solúvel em água porém devido à sua característica ácida baixa consideravelmente o pH da água A exposição contínua a essa substância pode causar dano na retina do manipulador A benzocaína é o anestésico mais empregado no Brasil para peixes pela facilidade de obtenção baixo custo e segurança para o manipulador Em água forma uma solução neutra e é letal para os peixes em dose 3 vezes superior àquela anestésica O 2fenoxietanol é um óleo aromático com efeito anestésico além de ser usado também como fungicida e bactericida em peixes não foram descritos efeitos tóxicos no manipulador Cloreto de potássio com anestesia geral prévia Isoladamente o cloreto de potássio faz parte da lista dos agentes inaceitáveis para eutanásia contudo em soluções saturadas para administração intravenosa ou intracardíaca pode ser empregado em animais previamente anestesiados para produzir parada cardíaca e morte O íon potássio é cardiotóxico de tal forma que a administração rápida intravenosa ou intracardíaca de uma solução de 1 a 2 mmolkg de peso corpóreo provoca parada cardíaca Anestésicos inalatórios Têmse o halotano o enflurano o isoflurano o óxido nítrico dentre outros São empregados para a eutanásia de animais de pequeno porte como filhotes de cães e gatos e pequenas aves e roedores devido à dificuldade do uso da via intravenosa nestas espécies Os anestésicos inalatórios são administrados em câmara fechada na qual é colocado o animal a morte é rápida quando a concentração anestésica é alta neste ambiente Em grandes animais o uso de anestésicos inalatórios tornase dispendioso pelo grande volume necessário e difícil pois necessita de equipamento para sua administração Recomendase o uso de medicação tranquilizante para evitar a excitação estágio II da anestesia e o debate do animal durante a indução anestésica Deve ser salientado que podem ocorrer alguns riscos quando os anestésicos inalatórios são usados Todos os agentes são em maior ou menor grau hepatotóxicos para a espécie humana O halotano o enflurano e o isoflurano têm custo elevado O óxido nitroso tem baixa potência e deve ser usado associado a outros anestésicos inalatórios Dióxido de carbono O dióxido de carbono CO2 corresponde a 0032 da composição do ar atmosférico quando puro é mais pesado que o ar e quase inodoro É um gás anestésico e tem sido recomendado para insensiblização de suínos e aves antes do abate O CO2 pode ser empregado em câmaras na concentração de 30 a 40 para a eutanásia da maioria dos animais de laboratório camundongos ratos cobaias e coelhos os hamsters hibernam e cães e gatos recém nascidos O óbito de animais imaturos com o CO2 é mais demorado Algumas espécies debatemse durante a eutanásia com este gás e a administração prévia de tranquilizantes pode minimizar este efeito A concentração de CO2 recomendada para insensibilização de suínos é de 70 e para aves 30 segundo o Regulamento Técnico de Métodos de Insensibilização para o Abate Humanitário de Animais de Açougue Os suínos em particular são colocados em grupos fator que contribui para o bemestar animal e encaminhados para uma câmara onde recebem o CO2 Após a insensibilização os suínos são expelidos automaticamente da câmara e submetidos à sangria Nitrogênio e argônio O nitrogênio N2 corresponde a 781 e o argônio Ar a 093 do ar atmosférico Apresentam as características de serem gases inertes incolores inodoros não inflamáveis e não explosivos Tanto o nitrogênio como o argônio deslocam o oxigênio levando à hipoxemia O nitrogênio foi utilizado para eutanásia de pequenos animais cães e gatos estes eram colocados em câmaras nas quais o nitrogênio era injetado entre 45 e 50 s induzindo a hipoxia Durante a inconsciência o animal não sente dor ou desconforto porém pode apresentar respiração irregular vocalização tremores musculares e convulsões que são bastante desagradáveis para quem observa este foi um dos motivos que levou ao desuso deste agente para a eutanásia Os animais jovens e recémnascidos são mais resistentes a eutanásia com o nitrogênio necessitando mais tempo de exposição ao gás Monóxido de carbono O monóxido de carbono CO corresponde a menos de 106 do ar atmosférico contudo sua concentração aumenta com a poluição atmosférica Este gás causa hipoxia tecidual em consequência do deslocamento do oxigênio da hemoglobina formando a carboxihemoglobina O CO tem afinidade pela hemoglobina 200 vezes superior àquela para o oxigênio O monóxido de carbono foi utilizado para eutanásia de cães e gatos estando em desuso atualmente os animais eram colocados em câmaras fechadas tomandose precauções para evitar intoxicação do operador A inconsciência ocorre sem dor ou desconforto porém agitação e vocalização podem ocorrer sendo desagradáveis para o observador Eletrocussão A morte por eletrocussão ocorre principalmente por fibrilação cardíaca e pode ser empregada para a insensibilização antes do abate de suínos ovinos e aves Nesse caso os eletrodos devem ser posicionados de maneira a permitir que a corrente elétrica atravesse o cérebro sentido transcranial e não no sentido craniocaudal Em suínos e ovinos os eletrodos são posicionados nas fossas temporais sobre a pele previamente umedecida favorecendo a condução da descarga elétrica e assim produzindo a eletronarcose Recomendase o emprego de corrente elétrica de baixa amperagem em média 110 volts e 15 ampère para suínos e 30 volts e 15 ampère para aves por alguns segundos e a seguir a sangria A eletrocussão é aceita sob restrição Quadro 641 devido às seguintes desvantagens é perigosa para o aplicador é demorada p ex o cão leva cerca de 12 s para perder a consciência e ter início a fibrilação cardíaca seguida de hipoxia cerebral é difícil de ser executada em animais agressivos não confere aceitabilidade ao observador súbito colapso e espasmo tônicoclônico da musculatura esquelética e não é confiável se não for acompanhada de sangria uma vez que há possibilidade de a respiração retornar Pistola pneumática A pistola pneumática é um equipamento que tem um êmbolo cativo acionado por ar comprimido que veio substituir a marreta como método de insensibilização prévia para animais de grande porte antes do abate A pistola pneumática de penetração êmbolo de 11 mm de diâmetro e pressão de trabalho de 8 a 12 kgcm2 deve ser posicionada na cabeça do animal de tal forma que provoque uma pancada súbita e penetrante no crânio produzindo uma grave lesão perfurocontundente com laceração encefálica promovendo a inconsciência rápida do animal Pode ser considerado um método eficiente de insensibilização para o abate pois mantém a atividade cardiorrespiratória e o animal pode então ser sangrado sem dor É necessário que o operador esteja habilitado no uso da pistola para sua segurança e evitar o sofrimento desnecessário do animal A pistola pneumática com injeção de ar comprimido também promove laceração do encéfalo porém com base em trabalhos científicos os autores demonstraram maior disseminação de segmentos do tecido nervoso central pelo organismo animal tendo sido encontrado principalmente no ventrículo direito em cerca de 33 dos animais abatidos quando se faz uso da pistola pneumática sem a injeção de ar observamse estes fragmentos em apenas 12 dos animais abatidos Esse achado à luz dos conhecimentos atuais gera insegurança alimentar por exemplo frente a encefalopatia espongiforme bovina Armas de fogo São excepcionalmente utilizadas para eutanásia como por exemplo no abate sanitário para erradicar ou controlar epizootias e zoonoses Nestas situações esse método de eutanásia é determinado pela autoridade sanitária competente e executado por atirador habilitado e convocado para este fim A impossibilidade de se aproximar de um animal feroz que ofereça risco para outros animais ou para homem é outro exemplo de situação em que a arma de fogo é utilizada para a eutanásia Devese aproximar o máximo possível do animal e assegurarse de que o projétil atinja o cérebro com precisão para que ocorra a eutanásia instantânea evitando que o animal seja apenas ferido Evidentemente este procedimento não é agradável de ser observado porém seu caráter humanitário é evidente Concussão cerebral luxação cervical decapitação e irradiação de microondas São métodos empregados para eutanásia em pequenos animais de laboratório A concussão cerebral e a luxação cervical são seguidas de toracotomia ou sangria A decapitação e a irradiação de microondas realizada em aparelho especialmente construído para esta finalidade que focaliza as microondas para a cabeça do animal são procedimentos adotados em certas pesquisas neuroquímicas para evitar alterações nas avaliações obtidas AGENTES QUE NÃO DEVEM SER USADOS PARA A EUTANÁSIA Há agentes físicos e substâncias químicas que são reconhecidamente letais ou tóxicos para os animais porém não devem ser usados para eutanásia devido ao sofrimento que podem causar Estes agentes são Agentes curarizantes dtubocurarina galamina decametônio succinilcolina causam a morte por paralisia funcional dos músculos respiratórios levando à anoxia anoxêmica Nunca devem ser usados isoladamente e sim associados com depressores gerais do SNC como citado antes Estricnina é um estimulante medular que leva a convulsões Não altera a consciência e a morte ocorre por anoxia anoxêmica decorrente da incapacidade funcional da musculatura respiratória que se encontra em rigidez tônica Nicotina causa bloqueio despolarizante de todos os receptores colinérgicos nicotínicos centrais e periféricos em particular os da musculatura respiratória Ocorre anoxia anoxêmica antes da perda de consciência do animal Drogas de ação no coração tanto os estimulantes digitálico cálcio como os depressores íons potássio e magnésio do miocárdio causam morte por parada cardíaca porém não deprimem a consciência e não são analgésicos Gás ou solução de cianeto causa morte por anoxia histotóxica O cianeto ligase ao radical férrico da citocromo oxidase das mitocôndrias danificando a cadeia de transporte de elétrons e portanto a capacidade das células de usar o oxigênio O animal desenvolve rapidamente coma choque crises convulsivas e parada cardiorrespiratória Aparentemente os efeitos do cianeto não são dolorosos porém este agente é extremamente tóxico oferecendo risco ao operador Embolia gasosa e anestésicos voláteis por via intravenosa a morte é precedida geralmente de excitação acentuada dor e vocalização Sangria exsanguinação é admitida quando precedida da insensibilização do animal e visa ao bom processamento tecnológico da carne Vale ressaltar que os regulamentos técnicos preveem a sangria sem insensibilização praticada de acordo com preceitos religiosos jugulação cruenta Câmara de vácuo descompressão foi utilizada para eutanásia de cães gatos e outras espécies de pequeno porte Os animais eram colocados dentro da câmara e o ar era rapidamente extraído por meio de uma bomba formando um vácuo parcial Os animais eram mantidos neste ambiente por um período entre 10 animal sadio e 20 animal jovem idoso ou doente minutos Os animais apresentam inconsciência em decorrência da hipoxia observamse respiração irregular contrações musculares reflexas e convulsões Estes efeitos aliados à manutenção e à operação inadequada do equipamento podendo causar dor ruptura de vasos sanguíneos e liberação de gases a partir do sangue fizeram com que este método de eutanásia fosse visto com restrição BIBLIOGRAFIA AVMA Guidelines on Euthanasia formerly report of the AVMA panel of euthanasia june 2007 Brasil Conselho Federal de Medicina Veterinária Guia Brasileiro de Boas Práticas em Eutanásia em Animais Conceitos e Procedimentos Recomendados Brasília 2013 66 p Brasil Leis e decretos etc Conselho Federal de Medicina Veterinária CFMV Resolução no 1000 de 11 de maio de 2012 que Dispõe sobre os procedimentos e métodos de eutanásia em animais e dá outras providências Brasil Leis e decretos etc Ministério da Agricultura Regulamento da Inspeção Industrial e Sanitária de Produtos de Origem Animal Decreto no 30691 de 29 de março de 1952 Diário Oficial da União 7 jul 1952 Brasil Leis e decretos etc Ministério da Agricultura e do Abastecimento Instrução Normativa no 3 de 24 de janeiro de 2000 Regulamento Técnico de Métodos de Insensibilização para o Abate Humanitário de Animais de Açougue Diário Oficial da União Brasília 24 jan 2000 nº16 Seção I p 14 Brasil Leis e decretos etc Ministério da Agricultura e do Abastecimento Normativa no 56 de 6 de novembro de 2008 que estabelece os procedimentos gerais de Recomendações de Boas Práticas de BemEstar para Animais de Produção e de Interesse Econômico REBEM abrangendo os sistemas de produção e o transporte Brasil Leis e decretos etc Ministério da Ciência Tecnologia e Inovação Resolução Normativa no 13 de 20 de setembro de 2013 Diretrizes da Prática de Eutanásia do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal Concea Diário Oficial da União Brasília 26 set 2013 no 187 Seção 1 p 5 Chorilli M Michelin DC Salgado HRN Animais de laboratório o camundongo Revista de Ciências Básicas e Aplicada v 28 n 1 p 1123 2007 Conroy CJ Papenfuss T Parker J Hahn NE Use of tricaine methanesulfonate MS222 for euthanasia of reptiles J Am Assoc Lab Anim Sci v 48 n 1 p 2832 2009 Edney ATB Euthanasia management when the time comes and afterwards In World Veterinary Congress 1 Congress of The World Veterinary Association 25 Congress of The World Small Animal Veterinary Association 20 Yokohama p 559562 1995 Giorgi M Bertini S Tanax T61 an overview Pharmacological Research v 41 n 4 p 379383 2000 Hatch RC Agentes usados para eutanásia In Booth NH Mcdonald LE Farmacologia e Terapêutica em Veterinária 6 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1992 p 928932 Roça RO Abate humanitário de bovinos Revista de Educação Continuada do CRMV SP São Paulo v 4 n 2 p 7385 2001 Roça RO Padovani CR Filipi MC Schwach E Uemi A Shinkai RT Biondi GF Efeitos dos métodos de abate de bovinos na eficiência da sangria Ciência e Tecnologia de Alimento v 21 n 2 p 244248 2001 Roubach R Gomes LC O uso de anestésicos no manejo de peixes Panorama da aquicultura v 11 n66 p 3740 2001 São Paulo Estado Lei no 11977 de 25 de agosto 2005 Código de Proteção aos Animais e dá outras providências Diário Oficial do Estado de São Paulo Poder Executivo São Paulo SP v 115 n162 26 ago 2005 Seção I Stead AC Euthanasia in dog and cat Journal of Small Animal Practice v 23 p 3743 1982 INTRODUÇÃO A palavra doping exprime o uso ilícito de substâncias químicas associadas ou não com técnicas com o intuito de modificar o resultado em atividade esportiva Esse termo surgiu pela primeira vez no dicionário inglês em 1899 referindose a uma mistura de ópio e narcóticos usada para cavalos Segundo o Oxford English Dictionary acreditase que esse termo seja originário de doop da língua holandesa que significa imersão associada à cerimônia do batismo cristão O fervor religioso desta cerimônia levou ao uso cínico e desdenhoso da palavra doop para descrever o estado de euforia induzido por certas substâncias químicas A literatura relata que os atletas dos jogos olímpicos realizados na Grécia bem antes da era Cristã já faziam uso de todos os meios disponíveis com a finalidade de aumentar seus desempenhos Em Medicina Veterinária há relatos de que na Roma Antiga a mistura de água e mel hidromel era administrada aos cavalos para melhorar o desempenho destes animais nas corridas de biga No século 17 relatase a utilização de sementes de anis mel e outros ingredientes com intuito de melhorar o desempenho atlético dos animais Mais tarde cita se também o uso de café chá champanhe e uísque antes das corridas equestres Na América do Norte em 1890 treinadores utilizaram pela primeira vez alguns alcaloides de origem vegetal em cavalos com a mesma finalidade de aumentar a resposta atlética destes animais nas corridas A referência pioneira relacionada com a tentativa de coibir o doping surgiu em 1666 na Inglaterra com um regulamento que proibiu o uso de substâncias nas corridas O primeiro caso positivo de controle antidopagem ocorreu em 1903 quando Bukowski um químico russo injetou saliva de cavalo em sapos e observou que estes apresentaram uma resposta de estímulo Posteriormente empregouse no controle antidopagem a prova de Straub na qual extratos de fluidos biológicos dos cavalos eram injetados em animais de laboratório em particular os camundongos e estes apresentavam respostas características indicando o doping Com o passar do tempo o controle antidopagem evoluiu bastante e ainda representa um estimulante desafio aos químicos analistas pois o trabalho envolve constante pesquisa e atualização de técnicas e equipamentos analíticos CONTROLE ANTIDOPAGEM O controle antidopagem nos esportes equestres tem três finalidades principais Colaborar com a manutenção da saúde e do bemestar do animal e das pessoas participantes Preservar a ética e a confiabilidade dos esportes garantindo a clareza e a igualdade de condições entre os competidores Garantir o aprimoramento da raça No Brasil quando se fala em atividade esportiva controlada em animais referese em particular à atividade com cavalos Nesse sentido o termo doping foi utilizado nos meios turfísticos a partir da década de 1940 As associações de criadores de equinos no Brasil são regulamentadas pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento MAPA nas atividades esportivas e de criação A Confederação Brasileira de Hipismo CBH que é filiada à Federação Equestre Internacional FEI regulamenta os esportes equestres como o salto o adestramento o enduro as rédeas entre outros Outras modalidades equestres como por exemplo a baliza o tambor e o laço são regulamentadas por Associações de Criadores das Raças e devem seguir as normas instituídas pelo MAPA As corridas de cavalos são regulamentadas pelo Código Nacional de Corrida CNC e também devem seguir as exigências do MAPA Por motivos óbvios as penalidades decorrentes de resultados positivos de doping recaem sobre seu responsável oficial que em cada modalidade varia por exemplo na corrida o responsável é o treinador já no salto e no adestramento é o cavaleiro Além do uso de medicações para tentar alterar a capacidade de competir do animal o fato de modificar ou mascarar defeitos com a finalidade de venda ou seguro também caracteriza a prática denominada de doping Portanto considerase doping o uso de substâncias químicas que possam alterar de muitas formas o desempenho físico dos cavalos atletas Assim o chamado doping positivo referese ao uso de substâncias químicas que elevam o desempenho do animal com efeito altamente estimulante administradas poucas horas antes da corrida O doping negativo diminui o potencial de desempenho do animal pois deprime seu sistema nervoso central SNC No caso das corridas de cavalos a finalidade de prejudicar o desempenho do animal geralmente visa manipular financeiramente o jogo ver adiante neste mesmo capítulo mais detalhes sobre estas substâncias Por outro lado no salto e no adestramento o doping negativo pode melhorar a resposta atlética de animal excessivamente nervoso Também é considerado doping o uso não intencional ou acidental de substâncias químicas que pode ocorrer por desconhecimento da natureza dessas substâncias presentes na formulação de um medicamento administrado ao animal ou por ingestão de alimentos contaminados como por exemplo a presença de teobromina em rações industrializadas que utilizam torta de cacau como conteúdo de fibras em sua formulação MEDICAÇÃO E DOPING Dentre os medicamentos mais associados ao doping encontramse principalmente aqueles que interferem nas funções dos sistemas respiratório cardiovascular e musculoesquelético seguidos dos estimulantes e depressores do SNC os antiinflamatórios e os analgésicos Há ainda a utilização de medicação tópica que está associada ao doping como por exemplo a capsaicina e a dihidrocapsaicina que são dois capsaicinoides encontrados em várias pimentas por meio dessa substância objetivase como efeito principal a analgesia e a dessensibilização da pele das articulações e dos músculos Porém esses princípios ativos quando aplicados sob fricção na pele ou quando este local sofre um trauma mesmo sendo pequeno provocam grande efeito doloroso Por causa disso na Olimpíada de Pequim realizada em 2008 cujas provas de hipismo foram realizadas em Hong Kong suspeitouse de que a capsaicina estivesse sendo empregada em vários cavalos de salto assim uma mistura contendo capsaicina estaria sendo aplicada nas canelas osso metacarpiano principal eou osso metatarsiano principal destes animais visando exacerbar a dor quando do toque do membro nos obstáculos Desta maneira o medo da dor faria o animal aumentar seu desempenho evitando o toque nos obstáculos Nesses jogos foram detectados aqueles animais nos quais se utilizou tal substância e os atletas foram desclassificados A utilização de meios físicos empregados como doping também já foi descrita É o caso do emprego do aparelho de ondas de choque shock wave therapy que promove grande efeito analgésico local Esse recurso é permitido somente 5 dias antes da primeira inspeção veterinária que é considerado o momento formal que pontua o início do evento da CBH o qual segue as normas da FEI nessa inspeção médicosveterinários oficiais fazem a identificação do animal por meio do seu passaporte ou de documento reconhecido e a avaliação clínica do cavalo Deve ser salientado por outro lado que o cavalo atleta pode receber tratamento medicamentoso que contenha substâncias proibidas para as competições Mas para isso o médicoveterinário deve conhecer o período de depuração também chamado de período de depleção ou em inglês clearance do medicamento Esse período é o intervalo de tempo entre a suspensão da medicação até o momento da competição para que resíduos da substância proibida ou seus metabólitos não sejam encontrados no material biológico coletado do cavalo atleta O tempo de eliminação praticamente total de uma determinada substância química é estimado entre 4 e 5 meiasvidas t½ este tempo também é chamado de t wash out para detalhes ver Capítulo 4 Essa informação pode auxiliar o médicoveterinário quanto ao período que deverá ser suspenso o tratamento visando evitar a detecção da substância no exame antidoping Por esta razão é muito importante que o médicoveterinário conheça as características farmacocinéticas do medicamento para estabelecer uma conduta terapêutica adequada e sem riscos nas proximidades das competições evitando assim a positividade no exame antidoping Dois outros conceitos têm importância no controle antidopagem período de detecção e tempo de espera withdrawal time O período de detecção é o tempo transcorrido desde a interrupção do uso do medicamento até a obtenção do primeiro resultado negativo na amostra biológica O tempo de espera é o tempo necessário após a administração do medicamento para que sua concentração alcance níveis compatíveis com o limite de detecção fixado no método analítico empregado Alguns fatores devem ser considerados ao estimar o tempo de espera Dose administrada Sensibilidade do teste analítico pH e volume da urina coletada Vias de administração O Quadro 651 mostra alguns conceitos básicos ligados à farmacocinética O Quadro 652 mostra o período de detecção de medicamentos contidos na lista da FEI e o Quadro 653 mostra o período de detecção de vários medicamentos comumente empregados em cavalos e que podem estar associados ao doping QUADRO 651 Alguns conceitos básicos ligados à farmacocinética Depuração clearance É o volume de plasma do qual foi removida a substância química por unidade de tempo A depuração pode ser feita por via urinária via biliar pelos pulmões intestinos fígado ou outros órgãos A depuração total corresponde aos conjuntos das depurações parciais A depuração renal representa o volume de plasma depurado de uma substância pelos rins por unidade de tempo Meiavida t½ É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinada substância se reduza à metade Tempo de eliminação t wash out O tempo de eliminação praticamente total de determinada substância química é estimado entre 4 e 5 meias vidas Volume aparente de distribuição Vd É o volume de líquido necessário para conter a quantidade total de um medicamento no organismo na mesma concentração presente no plasma Período de detecção É o tempo transcorrido desde a interrupção do uso do medicamento até a obtenção do primeiro resultado negativo na amostra biológica Tempo de espera withdrawal time É o tempo necessário após a administração do medicamento para que sua concentração atinja níveis compatíveis com o limite de detecção fixado no método analítico empregado QUADRO 652 Período de detecção de medicamentos contidos na lista da Federação Equestre Internacional FEI Princípio ativo Medicamento Posologia Número de cavalos Período de detecção em horas dias Betametasona Celestone Mantecorp 300 mg dose total em 2 aplicações IA 8 168 7 dias Cetoprofeno Ketofen Merial Animal Health 22 mgkg 5 dias 1 vezdia IV 6 96 4 dias Clembuterol Ventipulmin Boehringer 08 µgkg 8 dias 4 vezesdia VO 6 168 7 dias Dembrexina Sputolysin Boehringer 03 mgkg 9 doses em intervalo de 12 h VO 6 120 5 dias Detomidina Domosedan Orion Pharma 002 mgkg IV 10 48 2 dias Dexametasona 10 mg fosfato dissódico IV 6 48 2 dias Dipirona Vetalgin Intervet 30 mgkg IV 10 72 3 dias Nbutil escopolamina Buscopan Simples 03 mgkg IV 6 24 1 dia Fenilbutazona Equipalazone Arnolds 44 mgkg 5 dias 2 vezesdia VO 2 168 7 dias Phenylarthrite Vetoquinol 88 mgkg IV 6 168 7 dias Equipalazone Intervet 88 mgkg 2 vezes no 1o dia 44 mgkg 2 vezesdia durante 10 dias VO 6 168 7 dias Flunexina Finadyne ScheringPlough 1 mgkg IV 4 144 6 dias Lidocaína 60 a 300 mg SC 6 48 2 dias Meloxicam Maxicam gel ourofino 06 mgkg 14 dias VO 8 72 3 dias Mepivacaína IntraEpicaine Arnolds 007 a 009 mgkg 2 mℓ40 mg SC 6 48 2 dias 028 a 035 mgkg 8 mℓ a 160 mg SC pescoço 6 48 2 dias Triancinolona Kenacord retard 40 40 mgmℓ 12 mg IA 6 168 7 dias IA via intraarticular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral O tratamento tópico com cetoprofeno aumenta o tempo de detecção Não se recomenda o tratamento tópico Estudos mostram que esse medicamento eliminado nas fezes do cavalo pode contaminar a baia e assim prolongar o seu tempo de detecção Por isso é essencial que a baia seja limpa diariamente e a serragem trocada principalmente quando a medicação for administrada por via oral QUADRO 653 Período de detecção de alguns medicamentos comumente utilizados em cavalos Medicação Dose Via Período de detecção Acepromazina 10 a 30 mg IM IV 36 a 72 h 10 a 50 mg VO 24 a 96 h Paracetamol 10 mg VO 96 h Ácido aminocaproico 25 a 5 g IV 48 h Ácido etacrínco 50 mg IV 36 h Ácido meclofenâmico 1 g VO 48 a 72 h Ácido mefenâmico 2 g VO 48 h Ácido tiaprofênico 24 g VO 120 h Ácido tiossalicílico 1 g IM IV 30 h Atropina 15 mg IV 24 h Azaperone 40 mg IM 36 h Betametasona 25 a 35 IM 1 a 7 dias Boldenona 250 mg IM 28 dias Bromexina 03 mgkg VO 7 dias Bupivacaína 80 mg IM 24 h Butorfanol 20 a 50 mg IV 72 h Carisoprodol 350 mg VO 72 h Carprofeno 07 mgkg IV 20 dias Cetamina 700 mg IV 48 a 120 h Cetoprofeno 1 a 12 g IV 48 a 120 h Cetotifeno 20 mg VO 36 h Cimetidina 4 g VO 48 h Clorprocaína 80 mg Infiltração 24 h Clorfeniramina 75 mg IM 72 h Clorpromazina 100 mg IM 96 h Cimetidina 4 g VO 48 h 400 mg VO 24 h Clanobutina 45 g IV 72 h Clembuterol 03 a 04 mg IM IV 72 a 120 h 08 mg VO 3 a 4 dias Clomipramina 500 mg VO 120 h Cobre 200 mg VO 120 h Cromoglicato 80 mg Nebulização 24 h Dantroleno 1 g VO 36 h Dembrexina 150 mg VO 72 h Detomidina 5 a 20 mg IV 36 a 72 h 5 mg IM 48 h Dexametasona 10 a 25 mg 80 a 220 mg 20 a 25 mg IM IV VO Nebulização de depósito 24 h 24 h 14 dias Dextrometorfano 300 mg VO 96 h Diazepam 10 mg IM 120 h Diclofenaco 400 mg VO 36 h Diflunisal 5 g VO 96 h Dimetilsulfóxido DMSO 19 a 50 g VO IV Tópico 36 a 72 h Difenidramina 250 a 500 mg IM VO 48 h Dipirona 75 g 75 a 10 g IM IV 36 a 120 h 48 a 120 h Difilina 5 g VO 30 dias Doxapram 25 g IV 48 h Efedrina 200 a 300 mg IM VO 36 a 48 h Eltenac 05 mgkg IV 7 h Ergonovina 2 a 4 mg IV 36 a 60 h Escopolamina 03 mgkg IV 24 h Estanozolol 250 mg IM 72 h Etacrinico ácido 50 mg 200 a 400 mg IV VO 36 h 48 h Etodolaco 2 g VO 96 h Famotidina 200 mg VO 72 h Fenotiazina 475 g VO 96 h Fentanila 004 mgkg IM 48 h Floctafenina 2 g VO 96 h Flunixino 500 mg IM IV VO 48 a 72 h Flunisolida 2 mg Inalatório 6 h Fluorprednisolona 15 a 24 mg IM 48 h Flubiprofeno 2 g VO 60 h Fluticasona 2 mg Inalatório 14 h Furosemida 150 a 400 mg 24 mgkg 2 g IM IV IM IV VO 24 h 60 a 72 h 36 h Glicopirrolato 2 mg IM IV 36 a 48 h Glicosaminoglicano 250 mg IA 24 h Guaifenesina 2 m g IV VO 24 h Heptaminol 100 mg IM 72 h Heparina 10 UIkg 40 UIkg IV IV 48 h 96 h Hialuronato sódico 20 mg IA 24 h Hidroclorotiazida 100 a 225 mg IV VO 60 h Hidrocortisona 5 a 75 mg IA IM tópico 96 h Hioscina 40 mg IV 24 h Ibuprofeno 12 g VO 48 h Imidocarb 12 g IM 28 h Indapamida 40 mg VO 48 h Indometacina 1 g VO 48 h Ipratrópio 180 a 300 ng Inalatório 24 h Isoflupredona 15 a 24 mg IM 48 h Isoxsuprina 300 mg VO 36 h Lidocaína 150 a 40 mg IM SC tópica infiltração 36 a 72 h 24 h Lisina acetilsalicilato 10 g IV 48 h Meclofenâmico ácido 1 g VO 48 h Meloxicano 90 mg VO 48 h Mepivacaína 300 a 400 mg 395 µgkg IM SC IA SC 48 h 108 h Meprobamato 200 a 400 mg VO 72 h Metandriol 375 mg IM 38 a 42 dias Metadona 005 mgkg IV 48 h Metocarbamol 5 g IV VO 24 h 5 a 25 mgkg IV 72 h Metilprednisolona 100 a 640 mg 200 a 400 mg IM IA Depósito 96 h 44 dias Morfina 05 mgkg IV 48 h Nacetilcisteína 5 a 10 mgkg VO 24 h Nabutenona 5 g VO 96 h Nandrolona 250 a 470 mg IM 60 dias Naproxeno 2 a 45 g VO 96 h Nedocromila 16 mg Máscara 24 h Neostigmina 002 mgkg SC 24 h Niquetamina 3 g IV 96 h 10 mgkg IM 96 h Omeprazol 2 g VO 24 h Orfenadrina 30 mg IV 72 h 100 mg VO 72 h Orgoteína 5 mg IM 24 h Oxaprosin 48 g VO 120 h Oxifenbutasona 4 g VO 48 h Oxazepam 100 mg VO 5 dias Penicilina G procaína 2 a 6 milhões UI IM VO tópica 60 h a 17 dias Pentazocina 068 mg IM 72 h Pentoxifilina 2 a 4 g VO 48 h Petidina 2 mg IM 72 h Pirilamina 500 a 750 mg IM VO 36 h Piroxicam 100 mg VO 72 h Prednisona 75 a 100 mg IV 24 h 05 a 10 g VO 24 h Prilocaína 400 mg IM SC 48 h Procaína 80 a 1600 mg Infiltração 48 h Promazina 250 a 900 mg IM VO 96 h Prometacina 2 mgkg IV 24 h 2 mgkg VO 48 h Ranitidina 3 g VO 48 h Raptopamina 300 mg VO 24 h Reserpina 05 a 2 mg VO 6 dias Rofecoxibe 05 mgkg VO 72 h Romifidina 10 a 50 mg IV 36 h 100 μgkg IV 72 h Salicílico ácido 117 g VO 24 h 838 g Tópico 6 h Salbutamol 08 mg Máscara 24 h Salmeterol 025 mg Máscara 24 h Sulindac 1 g VO 96 h Tenoxicam 200 mg VO 48 h Teobromina 3 g VO 96 h Teofilina 15 g IV 96 h 6 g VO 7 dias Terbutalina 1 a 40 mg SC VO 72 h Testosterona 125 a 600 mg IM de depósito 21 dias Tetracaína anestésico local 5 a 20 mg Tópico 96 h Tiaprofenico ácido 24 g VO 5 dias Tilemetina 3 a 6 g IM 72 h Tiosalicilato de sódio 1 g IV 30 h IM 48 h Triancinolona 24 a 30 mg IM 24 a 96 h 24 mg IA de depósito 9 a 15 dias Triclormetiazina 100 a 200 mg VO 24 a 36 h Trifelenamina 400 mg IM 24 h Trimepracina 375 mg VO 48 h Valeriana 3 g VO 36 h Vedaprofeno 1 g VO 48 h Xilazina 500 mg a 1 g IM IV 24 a 72 h Zomepirac 05 a 1 g VO 96 h IA via intraarticular IM via intramuscular IV via intravenosa SC via subcutânea VO via oral CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS ENVOLVIDAS NO DOPING As substâncias químicas envolvidas no doping podem ser classificadas em substâncias que elevam diminuem ou restituem o potencial de desempenho do animal e como substâncias químicas de uso não intencional ou acidental Inicialmente considerando a interferência no desempenho do animal temos a classificação a seguir Substâncias químicas que elevam o potencial de desempenho Neste grupo encontramse as substâncias químicas de rápido efeito estimulante e aquelas que são administradas na forma de tratamento Substâncias químicas de rápido efeito estimulante Geralmente são administradas cerca de duas horas antes da corrida Esses estimulantes do SNC são classificados em Estimulantes de ação predominante no córtex como as xantinas cafeína a anfetamina a metanfetamina o metilfenidato e a cocaína Essas substâncias diminuem a sensação de fadiga aumentam a atividade motora e levam à excitação Estimulantes bulbares como algumas xantinas teofilina a niquetamina e o doxapram que são analépticos respiratórios Essas substâncias não são seletivas aumentam a ventilação pulmonar e também exercem efeitos estimulantes em outras áreas do SNC Estimulantes medulares como estricnina que é uma substância de uso proscrito no Brasil Nesse grupo de substâncias que aumentam o desempenho para os equinos devem ser considerados também os hipnoanalgésicos opioides como a morfina a codeína o butorfanol e a fentanila Esses medicamentos quando empregados em doses cerca de 10 vezes inferiores à dose terapêutica provocam aumento da atividade motora nessa espécie animal Substâncias químicas administradas terapeuticamente Têm o objetivo de fortalecer o animal como os esteroides anabolizantes empregados em algumas situações para auxiliar na recuperação dos animais acometidos de enfermidades debilitantes Substâncias químicas que diminuem o potencial de desempenho do animal Deprimem o SNC produzindo o denominado doping negativo Estão contidos neste grupo os Relaxantes musculares de ação central como a guaifenesina a xilazina e a detomidina Tranquilizantes maiores como a acepromazina Tranquilizantes menores como os benzodiazepínicos Essas substâncias químicas em doses terapêuticas diminuem a capacidade atlética do animal e têm a finalidade de prejudicar seu desempenho geralmente visando à manipulação do jogo no caso da corrida Por outro lado em doses menores estes medicamentos podem auxiliar o desempenho do animal extremamente excitado possibilitandolhe competir com maior eficiência no salto e até no adestramento Substâncias que restituem o potencial de desempenho de um animal temporariamente afetado por acidente ou doença Nesse grupo incluemse Medicamentos antiinflamatórios esteroidais como a dexametasona e os não esteroidais como a fenilbutazona e a flunixino meglumina Analgésicos como a dipirona Furosemida um diurético de alça Os antiinflamatórios e os analgésicos atuam diminuindo as dores articulares musculares e ósseas e a furosemida minimiza os episódios de epistaxe durante as provas Há ainda anestésicos locais como a lidocaína e a procaína e agentes neurolíticos como o álcool etílico e o fenol que bloqueiam ou destroem as estruturas nervosas responsáveis pela condução do estímulo doloroso As substâncias químicas de uso não intencional ou acidental associadas ao doping são aquelas por exemplo presentes na ração do animal ou na medicação cuja presença se desconhece É o caso da presença de teobromina em rações industrializadas que contêm torta de cacau como conteúdo de fibras em suas formulações Outro exemplo seriam as contaminações causadas por substâncias químicas em baias cochos serragem da cama do animal água etc Isso acontece como o uso de isoxsuprina medicamento que produz vasodilatação periférica por efeito direto na musculatura vascular lisa primariamente apenas no músculo esquelético com pouco efeito no fluxo sanguíneo cutâneo quando misturada na ração na forma de pó Essa substância tornase alta fonte de contaminação da baia e de utensílios detectandose sua presença por até 10 semanas após a interrupção de tratamento Há substâncias que podem mascarar a análise dificultando a identificação de substâncias ilícitas presentes na amostra biológica São exemplos a furosemida e outros diuréticos a dipirona as formulações medicamentosas contendo polietilenoglicol ou tiamina vitamina B1 tanto de uso tópico como injetável as sulfas a trimetoprima etc Os diuréticos podem diluir substâncias ilícitas presentes na urina dificultando sua detecção no exame antidoping O polietilenoglicol por exemplo está presente em diversas formulações medicamentosas disponíveis no comércio inclusive em vários medicamentos proibidos ou controlados Essa substância promove o aparecimento de uma mancha na placa de cromatografia em camada delgada CCD o que pode mascarar a presença de outras substâncias na amostra biológica Existem ainda outros procedimentos ilícitos que atuariam por mecanismos mistos como a autotransfusão de sangue que promove o aumento artificial de captação transporte e aporte de oxigênio para os tecidos e o uso de bicarbonato de sódio Neste último caso o bicarbonato de sódio quando empregado em grandes doses aumenta a capacidade de tamponamento do sangue e dos fluídos extracelulares do tecido muscular acelerando a remoção dos íons hidrogênio dos músculos com consequente retardo da sensação de fadiga O bicarbonato de sódio é fornecido para o animal por meio de sonda nasogástrica vulgarmente chamado de milkshake visando melhorar o desempenho do animal especialmente em corridas de longa distância À medida que as técnicas de análise dos laboratórios se tornam mais refinadas substâncias que não eram detectadas no passado passam a ser encontradas em concentrações ínfimas no organismo dos animais Com isso cuidados adicionais com o manejo e alimentação de animais de competição se tornaram necessários para evitar a detecção de substâncias inesperadas no exame antidoping Para auxiliar na distinção entre a administração indevida e a ingestão natural foi definido internacionalmente um limite máximo permitido em urina e sangue dos animais para algumas substâncias É o caso por exemplo dos seguintes medicamentos anti inflamatórios ibuprofeno flunixino meglumina fenilbutazona meloxicam e naproxeno Isso se deveu a um estudo de contaminação ambiental que avaliou a presença de antiinflamatórios na serragem da cama das baias de animais tratados com flunixino meglumina fenilbutazona e naproxeno Observouse que a urina depositada na serragem da baia do cavalo tratado era capaz de tornar positivo o exame de um cavalo que não recebeu o medicamento mas que utilizou a mesma cama da baia Por isso recomendase que animais de competição que estejam em tratamento com antiinflamatórios não esteroidais ou outros medicamentos devem ter a cama trocada diariamente Outras medidas preventivas também podem ser adotadas para evitar a contaminação ambiental por exemplo o isolamento do animal em tratamento o oferecimento de alimentação por último e com balde exclusivo e o cuidado na administração do medicamento para não espalhálo em outras baias por intermédio de calçados cobertas baldes mãos SISTEMA DE COLETA E TÉCNICAS DE DETECÇÃO DE SUBSTÂNCIAS Os diferentes regulamentos indicam a coleta de urina eou sangue algumas vezes swabs de secreções ou swab de um local específico dos cavalos competidores e também o pelo destes animais para serem submetidos ao exame antidoping Esse exame é obrigatório para os vencedores os demais competidores são escolhidos por meio de seleção feita em conjunto com juízes comissãodelegação veterinária e o responsável pela coleta do material O exame antidoping pode ser também feito em um animalalvo caso exista uma indicação específica De acordo com a FEI qualquer animal pode ser indicado ao exame antidoping em qualquer evento dessa Federação A equipe do setor de coleta composta por médicosveterinários e auxiliares reconhecidos oficialmente para esta tarefa realiza a coleta das amostras antes eou depois da competição Cabe ao médicoveterinário garantir que a amostra coletada pertença ao animal indicado o que é feito por meio da comparação do animal com sua resenha gráfica em alguns casos os animais já apresentam microchip pelo qual são identificados por meio de leitora específica Em eventos oficiais organizados pela FEI para cada cavalo atleta há um kit exclusivo de amostragem contendo etiquetas para identificação do material luvas frascos com tampões de segurança para coleta de urina agulhas e tubos para coleta do sangue Esse material fica acondicionado em uma caixa lacrada com um código de segurança específico Preconizase que o médicoveterinário oficial colete primeiro a amostra de urina e depois a amostra de sangue Em alguns casos não é possível coletar volume de urina adequado e nessa situação há a opção de ser utilizada apenas a amostra de sangue A amostra coletada é dividida em duas partes uma é destinada para análise de prova amostra A e a outra para a contraprova amostra B ambas são devidamente identificadas O responsável pela coleta deve preencher uma documentação oficial com os selos e os rótulos que identifiquem cada amostra as quais são embaladas e lacradas O processo de análise química leva de 7 a 21 dias para ser concluído No caso de se constatar a presença de substância proibida é feita a análise da contraprova na presença dos responsáveis pelo animal podendo ser acompanhados de um perito por eles indicado O animal será considerado dopado somente se a análise da contraprova confirmar o resultado da prova A Figura 651 ilustra o kit de coleta utilizado nos eventos organizados pela FEI ou da CBH A Figura 652 ilustra o material empregado para coleta de amostra para submissão ao exame antidoping realizado nas corridas Deve ser salientado que o aspecto legal a segurança e a integridade da amostra são de responsabilidade exclusiva do médicoveterinário e é nesta etapa que se inicia a cadeia de custódia das amostras que serão analisadas Se ocorrerem falhas nesse procedimento as amostras não poderão ser analisadas Os cuidados envolvidos desde a coleta a identificação do cavalo e das amostras e o preenchimento de documentação dentro das normas vigentes são fundamentais para garantir a lisura do procedimento Esses cuidados por sua vez têm continuidade com o armazenamento e a conservação da amostra até o destino ao laboratório para a execução das análises O laboratório que recebe a amostra deve estar capacitado para realização das análises químicas contando com equipamentos adequados e pessoal treinado para execução dos ensaios Em alguns países recomendase que o laboratório siga as normas da ISOIEC 17025 no Brasil a ABNT NBR ISSOIER 17025 Requisitos gerais para a competência de laboratórios de ensaio e calibração para a realização dos ensaios A Figura 653 ilustra alguns equipamentos de uso comum em laboratórios que fazem o controle antidopagem em cavalos 5513322 BEREGKIT 5513322 BEREGhome KIT 5513322 5513322 5513322 5513322 Figura 651 Ilustrações dos kits de coleta de urina e sangue empregados em eventos da Federação Equestre Internacional FEI ou da Confederação Brasileira de Hipismo CBH As análises de controle antidopagem têm como objetivo em uma primeira etapa denominada triagem a detecção de anormalidade na amostra biológica seguida pela identificação química desta Na triagem emprega se metodologia analítica abrangente sensível rápida e de custo acessível Para a confirmação da identidade da substância sempre que possível utilizamse técnicas que forneçam informações estruturais da molécula As técnicas mais utilizadas internacionalmente com o propósito de triagem pelos laboratórios de controle de dopagem de cavalos são os testes imunológicos em particular o ELISA enzymelinked immunosorbent assay e as técnicas de cromatografia a gás CG com detector espectrométrico de massas CGMS e cromatografia a líquido de alta eficiência CLAE ou HPLC high performance liquid chromatography Atualmente também se utiliza a técnica de cromatografia a líquido com detector espectrométrico de massa CLMS O teste de ELISA no processo de triagem tem as vantagens de ser altamente sensível necessitar de pequeno volume de material biológico dispensar processos prévios de tratamento da amostra permitir automação e ser de baixo custo Quanto à cromatografia é um método físicoquímico de separação que com a introdução do detector de massas permitiu que houvesse um grande avanço na etapa de identificação em análises químicas Figura 652 Ilustrações do kit de coleta do acondicionamento da amostra biológica em duplicata e da documentação para o exame antidoping realizado no Jockey Clube de São Paulo A Kit de coleta B Amostras lacradas com protocolo e comprovante de coleta preenchidos C Amostras já lacradas com toda documentação exigida preenchida Figura 653 Ilustração de alguns equipamentos empregados para a análise das amostras biológicas submetidas ao exame antidoping O Quadro 654 resume a sensibilidade de vários métodos analíticos e o Quadro 655 apresenta alguns conceitos gerais relacionados com os exames antidoping A Figura 654 apresenta o fluxograma empregado pela FEI para o controle de dopagem REGULAMENTOS ADOTADOS EM PROVAS EQUESTRES NO BRASIL A grande maioria das provas equestres excetuandose as corridas é regida pela FEI Essa entidade é responsável pela elaboração de uma lista atualizada periodicamente que contém as substâncias banidas e de uso controlado A última lista editada em 17 de novembro de 2014 contém 975 substâncias proibidas banned substances e 114 substâncias de uso controlado controlled medication essa lista pode ser consultada na homepage da FEI wwwfeiorgfeicleansport A presença indevida de qualquer substância no organismo do animal no momento da competição caracteriza doping Para efeito das corridas essas substâncias são classificadas em duas classes de medicação Medicação classe A agentes que podem influenciar a performance aliviando a dor sedando estimulando ou produzindomodificando outros efeitos fisiológicos ou comportamentais inclui Anestésicos locais Estimulantes cardíacos simpatomiméticos Estimulantes centrais e respiratórios Clembuterol e outros broncodilatadores e produtos usados no tratamento de doença das vias respiratórias recorrente RAD Antiinflamatório não esteroidal eou seus metabólitos Corticosteroide Sedativos ou tranquilizantes indicados para uso em equinos incluindo antihistamínicos tiamina valeriana e outros produtos à base de plantas não mencionadas como substâncias proibidas Relaxantes musculares incluindo metocarbamol e propantelina Anticoagulantes incluindo heparina ou varfarina e outras substâncias de estrutura química ou efeito biológico similar Medicação classe B substâncias que têm limitado potencial de reforço da performance ou às quais os cavalos podem ter sido acidentalmente expostos incluindo determinados contaminantes da dieta São Isoxsuprina Dimetilsulfóxido DMSO quando acima do limite Mucolíticos e antitussígenos bromexina e outras substâncias com estrutura química ou efeitos biológicos similares Terpinas e contaminantes inorgânicos outros além dos detectados em pele ou swabs Evacuantes sulfato de magnésio e outras substâncias com estrutura química ou efeito biológico semelhantes QUADRO 654 Sensibilidade dos métodos analíticos Método Limite mínimo de detecção Cromotografia a líquido de alta eficiência CLAE ou HPLC Detecção por ultravioleta visível 10 a 100 ngmℓ Detecção por fluorescência 1 a 10 ngmℓ Detecção eletroquímica 005 a 10 ngmℓ Cromatografia a gás CG Detecção por ionização de chama 500 a 5000 ngmℓ Detecção por captura de elétrons 001 a 1 ngmℓ CG com detector espectrométrico de massas CGMS Detecção por impacto de elétrons Monitoramento iônico total 100 a 500 ngmℓ Monitoramento de íons selecionados 1 a 100 ngmℓ Detecção por ionização química Método íon positivo 10 a 100 ngmℓ Método íon negativo 1 a 10 ngmℓ HPLC com espectrometria de massas sequencial HPLCMSMS 1 ngmℓ ELISA 01 a 100 ngmℓ QUADRO 655 Alguns conceitos básicos relacionados com os exames antidoping Testes de triagem Usados para detectar a presença de determinadas substâncias ou classe de substâncias na amostra biológica Estes métodos são usados para selecionar as amostras potencialmente positivas e têm como características principais a abrangência a sensibilidade a praticidade e o custo relativamente baixo Testes de confirmação Fornecem a identificação inequívoca da substância prevenindo os resultados falsopositivos Têm como características principais a especificidade e a seletividade Método analítico quantitativo É o procedimento que visa detectar a presençaausência da substância de interesse na amostra biológica Método analítico quantitativo É o procedimento que visa determinar a concentração da substância de interesse na amostra biológica Especificidade e seletividade É a capacidade que o método tem de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas produtos de degradação e componentes da matriz Linearidade É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra dentro de um intervalo especificado Precisão A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra Esta é considerada em três níveis repetibilidade precisão intracorrida analítica precisão intermediária precisão intercorridas analíticas e reprodutibilidade precisão interlaboratorial Limite de detecção Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado porém não necessariamente quantificado sob as condições experimentais estabelecidas Limite de quantificação É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas O limite de quantificação é um parâmetro determinado principalmente para ensaios quantitativos de impurezas produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em formas farmacêuticas e é expresso como concentração do analito p ex porcentagem pp ou pV partes por milhão na amostra Exatidão A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro Também é proibida a dessensibilização ou a hipersensibilização de qualquer membro locomotor ou parte deles temporária ou permanentemente por quaisquer meios O grau de sensibilidade da pele será avaliado pelos fundamentos clínicos e algumas vezes com a utilização da termografia método que avalia quantitativamente a temperatura corpórea e será julgado pela Comissão Veterinária ou por médicosveterinários especificamente designados para esse fim Como exemplo citase a utilização de capsaicina nas canelas osso metacarpiano principal eou metatarsiano principal como ocorrido na Olimpíada de 2008 em Hong Kong Existe uma curta lista de medicações que não são consideradas substâncias proibidas desde que seja obtida uma autorização prévia Esta lista inclui antimicrobianos exceto a penicilina procaína medicamentos antiparasitários exceto o levamisol e três agentes em geral usados para prevenir ou tratar úlceras gástricas o omeprazol a ranitidina e a cimetidina São permitidos também fluidos de reidratação atualmente é autorizado volume mínimo cinco litros e oxigênio No mesmo sentido o altrenogest Regumate marca registrada da Intervet que é um medicamento comumente empregado em éguas com distúrbios comportamentais este pode ser empregado em éguas com prévia comprovação de problemas comportamentais devido ao ciclo estral seguindo a dosagem e a duração do tratamento recomendadas pelo fabricante Em eventos oficiais regulados pela FEI é indispensável o médicoveterinário responsável pelo animal comunicar à comissão de médicos veterinários oficiais por meio de formulário específico Figura 655 o uso do altrenogest e também o uso da ciclosporina implante e oftálmico Figura 654 Representação esquemática do controle antidoping da Federeção Equestre Internacional FEI A CBH acompanha as recomendações da FEI que permite a administração de ranitidina cimetidina e omeprazol sem a necessidade de autorização prévia Tratamentos alternativos são autorizados com restrições como por exemplo o shockwave que pode ser utilizado em um período de 5 dias que antecedem a primeira inspeção veterinária A crioterapia é permitida durante a competição desde que seja feito o resfriamento com gelo acima de 0C e água dos membros locomotores ou outros locais com inflamação O médicoveterinário deve estar atento também ao uso de medicações ou vitaminas disponíveis no país que sejam à base de ervas tônicos pastas orais e outros produtos do gênero cujos ingredientes e análise quantitativa sejam desconhecidos em detalhe pois podem conter uma ou mais substâncias proibidas A CBH disponibiliza ainda em seu regulamento alertas para a presença de substâncias tais como a cafeína e a teobromina que podem estar presentes no alimento Assim devese atentar à importância do controle da alimentação e do manejo desses animais bem como a ocorrência regular de isoxsuprina nos exames antidoping Entretanto qualquer intercorrência clínica durante o evento de que o animal esteja participando deve ser comunicada à organização do evento por meio do preenchimento de formulário de autorização indicando qual ou quais os medicamentos foiram utilizados a dose a via de administração o tempo e a data de quando foi realizado o procedimento clínico Figura 656 FORMULÁRIO 2 AUTORIZAÇÃO PARA USO DE ALTRENOGEST REGUMATE PARA ÉGUAS EM COMPETIÇÕES CBH Indicar a modalidade Salto Adestramento CCE Volteio Enduro Rédea Atrelagem Nome do Evento Local Data Preenchido pelo Veterinário Responsável Nome do Cavalo Passaporte N Nome do Competidor Inscrição N Motivos para administração de Altrenogest Veterinário Responsável Veterinário de Tratamento Certifico que o Altrenogest foi aplicado de acordo com as normas especificadas abaixo Nome Assinatura Data Delegado Veterinário Comissão Veterinária Nome Assinatura Data Condições a serem seguidas para autorização do uso de Altrenogest em éguas para competições CBH 1 Altrenogest é permitido SOMENTE em éguas 2 Somente deve ser utilizado de acordo com as instruções de bula no que se refere a dosagem e tempo a que se propõe a supressão do cio 3 O Formulário 2 deve ser totalmente preenchido assinado e aprovado pela comissão Veterinária Delegado Veterinário antes do início da competição Figura 655 Formulário veterinário de autorização para uso de altrenogest da Confederação Brasileira de Hipismo CBH Formulário 2 Figura 656 Formulário veterinário de autorização e tratamento de emergência da Confederação Brasileira de Hipismo CBH Formulário 1 Substâncias permitidas e seus limites Os cavalos podem competir com a presença de algumas substâncias em seu organismo desde que abaixo dos limites estabelecidos O limite se aplica apenas às seguintes substâncias Substâncias endógenas do cavalo Substâncias naturalmente encontradas nas plantas tradicionais utilizadas nos pastos ou coletadas como alimento equino Substâncias encontradas na alimentação do cavalo provenientes da contaminação durante cultivo pro cessamento ou tratamento estocagem ou transporte A CBH segue as recomendações da FEI quanto aos limites permitidos Nos Quadros 656 e 657 são apresentadas as listas de substâncias proibidas por FEI e CBH Nos Quadros 658 e 659 podem ser encontrados os limites das substâncias permitidas por FEI e CBH bem como a lista oriunda de Acordo Internacional sobre Criação e Corrida A FEI permite a administração de até três substâncias de apoio especificados e de medicação não listada como proibida pelo regulamento da CBH Para tal fazse necessária a autorização prévia da delegação durante o evento É necessário que o médicoveterinário responsável pelo animal declare as substâncias administradas os dias e os horários as doses a via de administração e o motivo pelo qual escolheu tal medicação Nas Figuras 657 e 658 são apresentados os modelos de formulários para o preenchimento pelo médicoveterinário QUADRO 656 Lista de substâncias proibidas dopagem e métodos proibidos para equinos em competição pela Federação Equestre Internacional FEI Agentes cocktails ou misturas de substâncias que possam afetar o desempenho de um cavalo agentes de camuflagem substâncias que normalmente são prescritas para uso em seres humanos ou outras espécies utilizada para hipersensibilizar eou dessensibilizar os membros ou partes do corpo incluindo mas não limitadas a Duas ou mais medicações antiinflamatórias esteroidais eou não esteroidais ou outras combinações de substâncias antiinflamatórias com semelhantes ou diferentes ações farmacológicas Antipsicóticos substâncias antiepilépticas e antihipertensivas incluindo reserpina gabapentina flufenazina e guanabenzo Antidepressivos inibidores seletivos de recaptação de serotonina ISRS inibidores da monoamina oxidase IMAO e antidepressivos tricíclicos TCAs Tranquilizantes sedativos incluindo antihistamínicos sedativos comumente usados em seres humanos eou não equinos incluindo benzodiazepínicos barbitúricos e azaperone Narcóticos e analgésicos opioides endorfinas Anfetaminas e outros estimulantes do sistema nervoso central SNC incluindo cocaína e medicamentos psicotrópicos relacionados Betabloqueadores incluindo propranolol atenolol e timolol Diuréticos e outros agentes de mascaramento Esteroides anabolizantes incluindo testosterona em éguas e castrados e promotores de crescimento Peptídios e outras substâncias modificadas geneticamente tais como eritropoetina recombinante fator de crescimento insulina e hormônio do crescimento Produtos hormonais naturais ou sintetizados incluindo hormônio adrenocorticotrófico ACTH e cortisol acima do limiar Substâncias concebidas e comercializadas principalmente para uso humano ou uso em outras espécies e para as quais alternativas e produtos geralmente aceitos estão disponíveis para uso em cavalos Hipersensibilizante ou dessensibilizante agentes orgânicos ou inorgânicos ou outras substâncias que possam ter sido aplicadas a partes do corpo para influenciar o desempenho Transportadores de oxigênio e outras substâncias com estrutura química similar ou efeito biológico similar Penalidades A detecção de substância proibida acarretará punições não importando o momento em que foi administrada a medicação Como já assinalado o emprego de algumas substâncias é permitido no entanto há de se observar o limite máximo Por outro lado existem algumas substâncias que são consideradas proibidas independentemente da quantidade detectada que têm penalidades diferenciadas Em relação às corridas de cavalo estas são regidas pelo Código Nacional de Corridas CNC sendo as substâncias proibidas separadas em quatro grupos Quadro 6510 Após a inscrição o animal não poderá receber qualquer tipo de medicamento contido nesta lista No caso de haver alterações no estado de saúde do cavalo o treinador deverá contatar o órgão de assistência veterinária para acompanhar e fiscalizar o tratamento instituído e se necessário realizar a retirada do animal QUADRO 657 Lista de substâncias proibidas pela Confederação Brasileira de Hipismo CBH Os cavalos participantes de uma competição devem estar saudáveis e competir com base exclusivamente dos seus méritos próprios O uso de substâncias proibidas pode modificar o desempenho de um cavalo ou mascarar um problema de saúde subjacente e consequentemente falsificar o resultado de uma prova A lista de substâncias proibidas foi estabelecida a fim de incluir todas as categorias de ação farmacológica São proibidas as seguintes substâncias Substâncias capazes em qualquer ocasião de agir em um ou mais dos seguintes sistemas corpóreos dos mamíferos Sistema nervoso Sistema cardiovascular Sistema respiratório Sistema digestório com exceção de certas substâncias especificadas para tratamento oral de úlcera gástrica Sistema urinário Sistema reprodutivo Sistema musculoesquelético Pele p ex agentes hipersensibilizadores Sistema sanguíneo Sistema imunológico à exceção das substâncias presentes nas vacinas agregadas na luta contra os agentes infecciosos Sistema endocrinológico Substâncias antipiréticas analgésicos e antiinflamatórios Substâncias citotóxicas Secreções endócrinas e seus correlatos sintéticos Agentes mascarantes Entendese por evidência a presença de uma substância proibida ou de seu metabólito ou de um isômero desta substância ou de um isômero deste metabólito Ainda considerase evidência um indicador científico provando que houve administração ou exposição a uma substância proibida sendo equivalente a uma evidência do achado da substância QUADRO 658 Limites de substâncias segundo a Federação Equestre Internacional FEI e a Confederação Brasileira de Hipismo CBH Substância química Limite Ácido salicílico 6250 μgmℓ de urina ou 54 μgmℓ de plasma Boldenona 0015 μgmℓ de urina exceto cavalos castrados Dimetil sulfóxido DMSO 15 μgmℓ de urina ou 1 μgmℓ de plasma Dióxido de carbono 36 mmol disponíveis por litro de plasma Estranediol em cavalos machos não castrados 0045 μg livre e glicuroconjugados de 5αestrano3β17αdiol por mℓ de urina Hidrocortisona 1 μgmℓ de urina Metoxitiramina 4 μg livres e conjugados por mℓ de urina Testosterona 002 μg livre e conjugado por mℓ de urina de animal castrado ou 0055 μg livre e conjugado por mℓ de urina se potras e éguas exceto potro QUADRO 659 Limites de substâncias segundo Acordo Internacional sobre Criação e Corrida Substância química Limite Ácido salicílico 750 μgmℓ de urina ou 65 μgmℓ de plasma Arsênico 03 μgmℓ de urina Boldenona 0015 μg livre e conjugada por mℓ de urina de cavalosmachos não castrados Dióxido de carbono 36 mmol disponíveis por litro no plasma Dimetil sulfóxido DMSO 15 μgmℓ de urina ou 1 μgmℓ de plasma Estranediol em cavalosmachos não castrados 0045 μg livre e glicuroconjugado de 5αestrano3β17αdiol por mℓ de urina Hidrocortisona 1 μgmℓ de urina Metoxitiramina 4 μg livres e conjugados por mℓ de urina Testosterona 002 livre e conjugado por mℓ de urina de animal castrados ou 0055 μg livre e conjugado por mℓ de urina de potras e éguas exceto potro Teobromina 2 μgmℓ de urina Em uma situação na qual são detectadas substâncias pertencentes ao grupo I além de desclassificação imediata do animal o Comitê Judicial pode impor uma suspensão por um período superior a mais de 1 ano Caso seja detectada a presença de algumas substâncias pertencentes ao grupo II pode ser dada apenas uma advertência ou a desclassificação imediata do animal Em uma situação na qual se caracterize uma recidiva em um período de 2 anos a penalidade dada pelo Comitê Judicial será a mesma que para substâncias do grupo I Se houver a reincidência de utilização de substâncias do grupo I em um período de até 5 anos é feita uma audiência com Comitê Judicial que poderá penalizar a pessoa responsável pelo animal em mais de 4 anos de suspensão Deve ser salientado no entanto que aqueles animais que apresentem hemorragia pulmonar induzida pelo exercício EIPH exercise induced pulmonary hemorrhage por deliberação do CNC a administração do diurético furosemida é permitida embora atualmente haja um grande questionamento internacional sobre a continuidade da utilização deste diurético nas corridas No entanto no Brasil a utilização da furosemida nos cavalos de corrida deve seguir um protocolo predeterminado Assim a furosemida somente poderá ser administrada em cavalos com EIPH quando comprovada por endoscopia executada pelos médicosveterinários oficiais Está bem definido que a aplicação deste diurético deva ser realizada pelo médicoveterinário oficial sendo a dose preestabelecida de 05 mgkg em um período de tempo de 5 h até no mínimo 4 h antes da corrida pois em um período inferior a este há o risco de mascarar o doping de outras substâncias É fundamental que o médicoveterinário que milita na clínica de equinos tenha conhecimento sempre atualizado buscando informações sobre novas substâncias proibidas Ainda deverá ter conhecimento sobre os tempos de eliminação dos medicamentos que estão sendo utilizados no seu paciente Figura 657 Formulário veterinário da Confederação Brasileira de Hipismo CBH para substâncias de apoio especificadas Formulário 4 Figura 658 Formulário veterinário de autorização para uso de medicação não listada como proibida pelo regulamento da Confederação Brasileira de Hipismo CBH Formulário 3 QUADRO 6510 Seção VI do Código Nacional de Corrida CNC Artigo 163 É proibido ministrar medicamentos e empregar substâncias ou qualquer agente físico capaz de alterar efetiva ou potencialmente o desempenho do cavalo por ocasião da corrida 1o São consideradas substâncias proibidas todas aquelas incluídas na relação elaborada pelos órgãos de repressão à dopagem de cada Entidade com base nas recomendações de autoridades internacionais de controle antidopagem A lista será afixada em local determinado pela Comissão de corridas e qualquer alteração que venha a ocorrer na mesma deverá ser imediatamente tornada pública 2o Os treinadores não poderão alegar em sua defesa sob pretexto algum desconhecimento da relação citada no parágrafo anterior 3o A presença de substância proibida verificada através de análise química da amostra de material biológico colhido após a prova implica infração deste artigo independentemente da data de aplicação da substância em questão 4o Para efeito de penalidades as substâncias proibidas constantes da relação citada no 1o deste artigo dividemse em 4 quatro grupos a saber Grupo I substâncias que agem no sistema nervoso cardiovascular respiratório reprodutor e endócrino secreções endócrinas e substâncias sintéticas relacionadas Grupo II substâncias que agem no sistema renal sanguíneo músculo esquelético analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios Grupo III substâncias que agem nos sistemas digestivo imunológico com exceção de vacinas autorizadas antiinfeciosos com exceção daqueles com ação exclusivamente antiparasitária substâncias citotóxicas Grupo IV veículos de medicamentos destituídos de qualquer atividade farmacológica Infelizmente é muito difícil para os laboratórios fabricantes de medicamentos afirmarem o tempo exato de eliminação da substância envolvida na medicação portanto é aconselhável que o profissional opte por interromper o tratamento em um período de tempo o mais precoce possível antes da participação do animal em qualquer evento esportivo Por exemplo a utilização de doses altas do medicamento de maneira geral leva a maior tempo de eliminação A via de administração também é importante assim quando se emprega a via intravenosa temse geralmente a eliminação do medicamento mais rápida do que quando se administra este mesmo medicamento por via oral ou outras formas parenterais intramuscular ou subcutânea Devese considerar ainda que existem alguns medicamentos tais como o clembuterol e a isoxsuprina que se acumulam no organismo quando da administração continuada Deve ser salientado também que existem medicamentos que podem persistir no organismo por muito tempo como por exemplo a nandrolona que pode persistir por 60 dias ou mais após a medicação ter sido interrompida Além disto existem grandes variações individuais no grau de clearance de vários medicamentos dentro de uma mesma raça Há de se considerar ainda que a sensibilidade do método analítico utilizado pelo laboratório de controle antidopagem pode variar permitindo a detecção da substância que até então não era possível Finalizando existem muitos fatores envolvidos no trabalho do profissional junto ao cavalo atleta que abrangem não só a orientação técnica mas outros que merecem sua atenção como por exemplo atos que não o prejudiquem Portanto o profissional deve conhecer muito bem as regras esportivas para não ceder aos interesses do proprietário ou à pressão do treinador a fim de não cometer erros involuntários que se converteriam em sanções disciplinares decorrentes do controle antidopagem às quais estão sujeitos os cavalos de competições BIBLIOGRAFIA AORC Association of Official Racing Chemistis The best controlled athletes in the world Portland AORC 1993 4 p ARCI Association of Racing Commissioners International Disponível em httpwwwarcicommodelrulesstandardshtml Acesso em 23 de novembro de 2015 Barker SA Drug contamination of the equine racetrack environment a preliminary examination Journal of Veterinary Pharmacology 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horseracing a clinicians guide The Veterinary Journal v 200 p 816 2014 HISTóRICO Ao longo da história dos diversos povos animais ou crianças que apresentavam malformações recebiam diferentes interpretações desde a divinização desses indivíduos até sua rejeição Assim figuras mitológicas como o Minotauro monstro metade homem metade touro e os Ciclopes gigantes com um único olho no meio da testa lembram indivíduos com malformação ou máformação Do mesmo modo nos murais dos templos das tribos indígenas mexicanas veemse figuras de animais similares a aves porém apresentando também características de outros animais ou mesmo de humanos Foi porém na primeira metade do século 20 que se reconheceu o fato de que agentes exógenos poderiam causar morte fetal ou anomalias estruturais Estas observações foram feitas por Gregg em 1941 que associou morte cegueira e surdez em crianças recémnascidas com a prevalência durante a gestação de uma doença materna a rubéola Mas somente quando a tragédia da talidomida atingiu a humanidade deuse a necessária atenção aos efeitos da exposição de seres vivos às diversas substâncias químicas durante o período do desenvolvimento do concepto A talidomida um sedativohipnótico foi sintetizada em 1954 a partir de 1956 houve um incremento gradativo do seu emprego no mundo todo para o tratamento de náuseas e vômito durante a gestação Durante esse período na Alemanha e em outros países começaram a surgir inúmeros casos de uma teratogênese bastante rara denominada focomelia caracterizada pela redução de membros associada a outras anomalias como retardo mental doença congênita cardíaca anomalias renais intestinais e oculares Logo a seguir reconheceuse que o mundo estava frente a uma epidemia e só mais tarde em 1961 é que se associaram as malformações observadas ao uso terapêutico da talidomida durante a gestação Até aquela época os testes de toxicidade exigidos para a liberação de um medicamento compreendiam apenas estudos em uma única geração e em apenas uma espécie animal em geral um roedor Até então a maioria dos medicamentos era testada em ratos ou camundongos Foi este fato que colaborou para a tragédia da talidomida pois embora os testes de toxicidade do desenvolvimento tenham sido executados com este medicamento o animalteste empregado foi o rato que não é sensível aos efeitos teratogênicos da talidomida ao passo que os camundongos o são A partir desses acontecimentos as agências regulatórias responsáveis pela liberação de medicamentos passaram a exigir testes perinatais bem mais complexos com estudos multigeracionais e empregando pelo menos três espécies animais sendo ao menos uma não roedora Medicamentos para uso em Medicina Veterinária podem ser testados na própria espécie animalalvo pois os fatores éticos que envolvem os testes de substâncias em animais são menos restritivos que aqueles que envolvem a espécie humana Um outro fato de relevância é que para os testes de medicamentos devemse empregar vários níveis de doses abrangendo concentrações de 3 a 5 vezes maiores do que a dose terapêutica Além disso há necessidade também da realização de estudos longitudinais abrangendo não só alterações estruturais mas também modificações funcionais que incluem estudo do comportamento animal e análises bioquímicas desde os primeiros dias de vida na maturação sexual e na idade adulta Os estudos dos efeitos nocivos de medicamentos no período do desenvolvimento são também assunto da toxicologia da reprodução pois os limites da toxicologia e da farmacologia se sobrepõem as baterias de teste empregadas são comuns para ambas as áreas e tanto farmacólogos como toxicólogos discutem constantemente novos testes úteis para avaliação quer de medicamentos quer de outros agentes empregados durante o período do desenvolvimento Acrescentese ainda que esta área de interesse comum abrange também estudos sobre o efeito de medicamentos eou outros agentes na reprodução visando à avaliação de problemas de fertilidade que incluem a exposição materna e paterna bem como de sua prole CONCEITOS E NOÇÕES SOBRE O DESENVOLVIMENTO ANIMAL De acordo com Wilson 1979 teratologia é a ciência que estuda as causas os mecanismos e as manifestações de desvios do desenvolvimento de natureza estrutural ou funcional sucintamente é o estudo das malformações congênitas A teratologia também pode ser entendida como o efeito adverso do ambiente nos organismos em desenvolvimento ou seja em células germinativas fetos e indivíduos imaturos no período pós natal O termo teratogênese designa as malformações induzidas por agentes patológicos químicos e ambientais durante o período de desenvolvimento dos órgãos de um animal podendo ser de natureza estrutural eou funcional portanto podem manifestarse por um defeito físico ou bioquímico Fato importante é que um agente teratogênico não causa uma determinada anomalia mas aumenta a frequência com que esta ocorre Os termos malformação ou máformação são definidos como alterações estruturais permanentes que podem afetar a sobrevivência o desenvolvimento ou a função de um organismo referemse à formação anormal ou defeituosa de tecidos e anomalias bioquímicas Por outro lado variações são divergências estruturais na formação de um ser que não afetam sua sobrevivência ou saúde Tanto a malformação como a variação podem ser causadas pela ação direta de um agente químico substância química ou físico radiações no produto da concepção ou secundariamente pela ação no organismo materno Neste sentido devese considerar que existe uma unidade maternofetal cuja interação é bilateral havendo diferenças importantes na fisiologia tanto dos filhotes quanto das mães com relação não só aos animais adultos como também às fêmeas não prenhes O período perinatal se refere ao período que tem início na concepção e termina no desmame Os termos prénatal e pósnatal referemse aos períodos que vão respectivamente da concepção ao parto e deste até o desmame Figura 661 O período neonatal é usado como sinônimo de período pósnatal Os termos embriotoxicidade e fetotoxicidade estão associados aos efeitos tóxicos observados em períodos determinados do desenvolvimento sobre o embrião ou sobre o feto ver adiante Uma denominação mais ampla que abrange todas as nuances de estudos nesta área é a toxicologia do desenvolvimento que é definida como o estudo dos efeitos nocivos causados por agentes tóxicos em um concepto em desenvolvimento Se os estudos forem ampliados englobando os efeitos na reprodução podese então designar esta área de estudos como toxicologia da reprodução e do desenvolvimento O desenvolvimento dos animais pode ser prejudicado por agentes patológicos químicos e ambientaisAssim dentre os fatores patológicos podemse citar 1 os hereditários causados por herança de genes e combinações cromossômicas que resultam em defeitos ligados ou não ao sexo determinando maior incidência de uma determinada malformação nos descendentes 2 doença materna ou fetal como por exemplo toxoplasmose hipertermia citomegalovírus etc que produzem teratogênese e mesmo morte fetal A respeito dos fatores químicos são importantes em Medicina Veterinária os medicamentos os poluentes e os praguicidas Por outro lado os fatores ambientais compreendem variáveis nutricionais fatores físicos e o estresse Neste capítulo são enfocados principalmente os aspectos relativos à exposição a medicamentos no período do desenvolvimento porém na avaliação das causas de uma determinada malformação devemse considerar todos esses fatores e sua interação De fato à guisa de exemplo observouse que ratas prenhes que receberam salicilatos e foram submetidas no 10o dia da gestação ao estresse por contenção tiveram filhotes com malformações em doses que não levam a este efeito Figura 661 Períodos do desenvolvimento embriológico e fetal de mamíferos Desenvolvimento embriológico e fetal Os estágios do desenvolvimento consistem em um desenrolar contínuo de mudanças e variações complexas e é marcado por fases durante as quais se desenvolvem processos similares nas diferentes espécies de vertebrados incluindo o homem No período prénatal têmse as seguintes fases Fertilização gametogênese união do óvulo com o espermatozoide formando o zigoto Período de préimplantação período curto 24 h em que ocorre a formação do blastocisto Período de implantação fixação do blastocisto no útero e formação do embrião Período de organogênese ocorre a diferenciação celular em tecidos órgãos e sistemas de órgãos Período fetal corresponde a histogênese maturação funcional e crescimento fetal No período pósnatal ocorrem o desenvolvimento físico e a maturação dos sistemas sensorial motor e reflexológico O período de préimplantação é um período relativamente curto de cerca de 24 h no qual o zigoto sofre clivagem formação de blastômeros ao caminhar no corno uterino dando origem à mórula e posteriormente ao blastocisto As interferências produzidas por agentes tóxicos neste período levam preferencialmente à embrioletalidade O período de implantação é aquele de implantação do blastocisto no útero que deve estar preparado para recebêlo Neste período qualquer interferência produzida por um medicamento leva à embrioletalidade o que não exime a possibilidade de ocorrência de teratogênese O período de organogênese é marcado por uma série de processos definidos sequencialmente que abrangem desde a proliferação a diferenciação e a migração celular até a organogênese propriamente dita que consiste na formação de órgãos rudimentares Os medicamentos quando administrados às mães neste período podem levar à teratogênese se a lesão for compatível com a vida do animal ou à morte do feto caso não o seja Cada um dos sistemas em formação apresenta um período crítico particular no qual ele é mais suscetível ao agente Assim no rato por exemplo o ácido acetilsalicílico só é capaz de produzir fenda palatina se o concepto for exposto a este medicamento entre o 10o e o 16o dia de vida prénatal período este em que se forma o palato quando o sistema está mais suscetível ao teratógeno Por outro lado é importante lembrar que quanto maior for o período crítico de um determinado sistema tanto mais suscetível este será aos efeitos de um determinado agente Por este motivo nos testes de teratogênese são sempre estudadas as possíveis anomalias ósseas dos animais pois o período de organogênese do esqueleto é bastante longo Além disso na organogênese as anomalias observadas são ditas maiores enquanto no período que se segue ou seja o do desenvolvimento fetal são ditas menores pois os órgãos já estão formados havendo apenas o crescimento tecidual Por fim após a organogênese temse o período de desenvolvimento fetal quando todos os tecidos estão formados e os animais crescem sendo que alguns sistemas aí sofrem maturação Na Figura 661 estão ilustradas as etapas do desenvolvimento embriológico e fetal dos mamíferos O período de implantação assim como o período de organogênese e de desenvolvimento fetal ocorre em tempos diferentes nas diversas espécies animais O Quadro 661 mostra estes períodos em algumas espécies Nos períodos de desenvolvimento fetal e pósnatal observamse caracteristicamente histogênese maturação funcional e ganho de peso corporal Por regra a exposição a medicamentos neste período pode produzir redução no peso corporal distúrbios funcionais e carcinogênese O feto é bem mais resistente aos efeitos letais que o embrião porém apresenta grande suscetibilidade a agentes carcinogênicos devido a alta replicação celular ontogenia de enzimas de biotransformação e baixa imunocompetência Como mostra o Quadro 661 a possibilidade de embrioletalidade nos períodos iniciais da gestação de várias espécies animais é semelhante pois as mesmas estão muito próximas Por exemplo em rato camundongo homem e macaco o período de implantação compreende aproximadamente a primeira semana da prenhez Por outro lado o período de organogênese que abrange aproximadamente o primeiro terço da gestação de muitas espécies animais é aquele em que muitas malformações podem acontecer em períodos curtos de exposição Assim um determinado teratógeno pode levar a diferentes graus de anormalidades dependendo da fase em que o animal for exposto e da lesão produzida Por exemplo se a exposição for em uma fase inicial da formação de um determinado órgão muitas células poderão morrer as restantes sofrerão hiperplasia e substituirão as que morreram Neste caso temse apenas um retardo no ganho de peso do animal ou daquele órgão com fetos viáveis Por outro lado se a exposição se der no auge do período crítico em que o órgão ou sistema está no seu momento de maior suscetibilidade muitas células irão morrer e como o tempo para reposição não é suficiente haverá a presença de malformação que poderá ou não ser compatível com a vida do animal Por fim exposição a altas doses do teratógeno levando a uma grande perda celular pode produzir a morte fetal Logo além do período de exposição é importante levar em conta o grau de lesão produzido pelo agente teratogênico QUADRO 661 Períodos de desenvolvimento de várias espécies animais Espécie Período do desenvolvimento dias Implantação Organogênese Desenvolvimento fetal Camundongo 4 a 5 6 a 15 16 a 21 Rato 5 a 6 6 a 15 16 a 21 Coelho 7 a 8 6 a 18 19 a 33 Ovelha 16 a 17 14 a 36 37 a 150 Bovinos 22 15 a 45 45 a 290 Equinos 37 12 a 60 60 a 336 Macaco 9 a 11 20 a 45 46 a 164 Homem 5 a 8 21 a 56 57 a 267 Interação maternofetal A placenta tem basicamente as seguintes funções transporte de alimentos metabolização de substâncias endógenas e biotransfomação de substâncias exógenas atividade endócrina manutenção da gestação isolamento do embriãofeto do organismo materno para evitar rejeição e finalmente proteção dele No entanto a ideia de que a placenta representa uma barreira protetora do embriãofeto contra substâncias tóxicas exógenas não é de todo válida pois ela tem as propriedades de uma barreira lipídica normal e portanto substâncias apolares atravessam facilmente e as polares não Além disso na placenta existem sistemas de transporte ativo e difusão facilitada similares àqueles encontrados em outras barreiras celulares possibilitando que os medicamentos que atuem por esses mecanismos também penetrem no compartimento fetal A passagem de medicamentos do sangue materno para o embriãofeto durante a gestação vai depender principalmente do tipo de placentação das propriedades físicoquímicas do agente e da biotransformação promovida pela placenta Deste modo em placentas do tipo epiteliocorial encontrada em equinos ruminantes e suínos pouca ou nenhuma transferência de medicamentos ocorre do compartimento materno para o fetal pois não existe relação íntima entre a mãe e o filhote Por outro lado nas placentas do tipo endoteliocorial característica de carnívoros ou hemocorial encontrada em primatas e roedores o sangue materno entra em íntimo contato com o fetal sendo portanto mais frequente a passagem de medicamentos da mãe para o feto por esta via A maioria desses agentes atravessa a placenta por difusão passiva os processos de difusão facilitada e transporte ativo são reservados para o transporte de substâncias endógenas Portanto substâncias apolares e lipossolúveis chegam facilmente ao compartimento fetal mas as polares têm maior dificuldade de entrar A função metabólica da placenta é consideravelmente menor do que a hepática não tendo grande importância na destoxificação de medicamentos que aí chegam A geração de metabólitos ativos neste local é desprezível e a função metabólica mais importante da placenta parece ser a de transformar precursores de esteroides em estrógenos Os medicamentos que atravessam a placenta alcançam o feto As substâncias endógenas ou exógenas que atravessarem a placenta vão penetrar na circulação letal através da via umbilical e passar pelo fígado do feto antes de alcançarem o coração e a circulação sistêmica O líquido amniótico é o mais importante reservatório de substâncias exógenas do feto sendo também a maior via de excreção de substâncias por ele deglutidas as quais são filtradas pelo rim fetal retornando ao compartimento materno através da artéria umbilical Neste processo alguns medicamentos podem ser biotransformados em metabólitos polares no fígado fetal e aí se acumularem por outro lado mesmo agentes lipossolúveis que não sofrem biotransformação no compartimento fetal entram em contato com ele podendo causar as mais diversas anomalias Os sistemas de biotransformação fetal desenvolvemse em períodos bastante precoces da vida intrauterina variando de acordo com a espécie animal No rato o primeiro sistema a ser formado é o sistema P450 bem antes do surgimento do retículo endoplasmático liso Por outro lado reações de conjugação sulfatação e formação de glutationa são pobremente encontradas em fetos de várias espécies animais Portanto existe pouca probabilidade de que um determinado medicamento seja destoxificado no próprio feto devido à ausência de enzimas de biotransformação o que pode causar acúmulo destes se adentrarem o compartimento fetal A fêmea prenhe Perturbações maternas contribuem sobremaneira para os efeitos nocivos de medicamentos no período perinatal É preciso considerar que o sistema materno apresenta diversas características farmacocinéticas alteradas na gestação e que o tipo de placenta diferente nas várias espécies determina o grau de exposição do concepto às substâncias Na gestação a repleção gástrica e o transporte no intestino delgado são mais lentos o que propicia melhor absorção pela via gástrica Observase também que a absorção é maior pela via respiratória devido ao incremento na ventilaçãominuto e pela via cutânea por aumento na área de absorção e do fluxo sanguíneo A distribuição é aumentada pois o animal apresenta um incremento na água total do organismo paralelo a uma redução nas proteínas plasmáticas carreadoras de medicamentos O aumento de depósitos de gorduras durante a gestação representa um reservatório para esses agentes os quais podem ser liberados no final da gestação atingindo tanto a mãe quanto o feto A gestação altera muitos aspectos da biotransformação de medicamentos tanto da fase 1 quanto da fase 2 reduzindo em geral estes processos embora os dados sobre o assunto ainda sejam controversos ou mesmo pouco compreendidos A prenhez afeta de modo mais intenso a excreção renal que é a via mais importante para eliminação de grande parte dos medicamentos do organismo Assim o fluxo plasmático renal e a filtração glomerular apresentamse aumentados desde o início até o final da gestação o que facilita o processo de eliminação dos medicamentos Em suma as alterações fisiológicas do sistema materno na prenhez propiciam aumento na absorção e distribuição de medicamentos redução na sua biotransformação e incremento na excreção EFEITOS DA EXPOSIÇÃO A MEDICAMENTOS NO PERÍODO DO DESENVOLVIMENTO As mudanças que ocorrem em um organismo em desenvolvimento podem ser de natureza funcional ou bioquímica ou estrutural ou morfológica e as lesões produzidas reversíveis ou irreversíveis As reversíveis são aquelas que não causam ao animal nenhuma consequência tardia tanto estrutural quanto funcional manifestandose em geral por redução no peso corporal ao nascimento estas lesões são denominadas embriotóxicas As irreversíveis podem ser ou não compatíveis com a vida As lesões irreversíveis não compatíveis com a vida produzem embrioletalidade podendo resultar em abortos espontâneos natimortos ou reabsorção por outro lado aquelas compatíveis com a vida são chamadas também de teratogênicas ou tóxicas na dependência do período de exposição do animal Assim se o medicamento for administrado durante a organogênese produzindo alterações funcionais ou estruturais no feto a lesão é denominada teratogênica e se a exposição ocorrer no período do desenvolvimento quando o organismo já se encontra formado chamase lesão tóxica Portanto para um medicamento ser denominado teratogênico do grego teratos monstro ele deve ser capaz de aumentar a frequência de uma anormalidade funcional ou estrutural na prole de determinada espécie animal quando administrado aos pais antes da concepção ou à mãe durante um período crítico da gestação Já as alterações toxicológicas podem produzir degenerações causando retardo no crescimento ou atraso no desenvolvimento de órgãos específicos e afetando qualquer sistema produzindo alterações anatômicas patológicas ou bioquímicas em organismos formados mesmo que ainda não completamente Estas alterações ocorrem mais comumente em períodos mais tardios do desenvolvimento animal em relação àquele que produz teratogênese Os agentes teratogênicos sempre produzem suas ações por interferirem nos mecanismos celulares em doses que causam nenhuma ou mínima toxicidade materna Pretendese estudar os efeitos na prole e não aqueles ligados à toxicidade materna Desta maneira um medicamento pode agir por mutação alterações cromossômicas em ácidos nucleicos DNA e RNA nas características da própria membrana celular em fontes de energia perda no balanço osmolar e inibição de enzimas No Quadro 662 são mostrados os mecanismos pelos quais alguns medicamentos causam efeitos deletérios no período do desenvolvimento animal Uma outra característica dos agentes teratogênicos é a sensibilidade diferencial do concepto ao agente teratogênico ou seja o grau de lesão depende do seu genótipo e da maneira com que este interage ao meio ambiente o que explica que apenas alguns animais apresentem teratogênese em uma determinada população Além disso é importante lembrar que existe correlação doseresposta no efeito teratogênico e que na dependência do período de exposição a intensidade da lesão pode variar Assim os agentes teratogênicos requerem um período crítico de exposição ou seja um período em que o organismo se apresenta especialmente suscetível aos efeitos deletérios do medicamento Finalmente o perfil toxicocinético do medicamento pode determinar a extensão da lesão observada QUADRO 662 Mecanismos pelos quais alguns medicamentos produzem efeitos deletérios quando administrados durante o período do desenvolvimento Medicamento Mecanismo Glicocorticoides Bloqueio do crescimento de células do palato Ácido acetilsalicílico Perda do balanço osmolar Cloranfenicol Inibição da síntese de enzimas mitocondriais Griseofulvina Inibição da síntese de ácidos nucleicos Actinomicina rifampicina Inibição da síntese de RNA Ciclofosfamida Redução das RNA e DNApolimerases Agentes antimetabólitos Como são análogos de componentes vitais do organismo prejudicam o crescimento celular Medicamentos administrados no período do desenvolvimento e malformações Alguns medicamentos quando administrados durante a prenhez e mesmo no período neonatal podem induzir efeitos nocivos na prole Por outro lado o emprego terapêutico de medicamentos em fêmeas prenhes ou para o tratamento de enfermidades fetais não é de uso corrente em Medicina Veterinária Por isto o principal enfoque sobre o assunto deve ser feito visando à administração de medicamentos em fêmeas prenhes e se for necessário seu emprego a relação riscobenefício deve ser considerada A seguir são feitos alguns comentários com relação aos medicamentos de uso veterinário que podem provocar malformações fetais Os hormônios esteroides naturais ou sintéticos têm grande importância em Medicina Veterinária pois podem ser empregados como anabolizantes causando inúmeros efeitos sobre o desenvolvimento animal Combinações de hormônios sexuais estrógeno e progesterona aumentam a frequência de abortos e redução de membros a administração de estrógeno andrógenos e certos progestógenos empregados para manter a gestação leva à virilização do feto fêmea e por vezes até à total reversão dos órgãos sexuais A maior influência dos hormônios sexuais na embriogênese é na área da diferenciação sexual A exposição a estrógenos pode feminizar fetos machos O dietilestilbestrol também se mostrou capaz de produzir masculinização quando administrado no período de organogênese por estimular a adrenal fetal aumentando a produção de andrógenos ou causando metabolismo anormal de estrógenos matemos A testosterona também leva à masculinização do feto fêmea Tanto os medicamentos que induzem feminização quanto virilização de fetos são potencialmente capazes de levar a redução de fertilidade ou mesmo infertilidade quando o animal se toma adulto Por outro lado já foram observadas alterações comportamentais tardias em animais expostos a hormônios sexuais principalmente com relação a comportamentos sexualmente dimórficos Os hormônios da tireoide estão envolvidos na maturação nos estágios iniciais da formação de certos sistemas orgânicos como por exemplo o sistema nervoso central e o esquelético Assim tanto a falta quanto o excesso de iodo durante a gestação são deletérios para a formação do feto A prolactina participa da maturação do pulmão e a administração prénatal de doses altas produziu alterações no desenvolvimento de camundongos Quando foram analisados os efeitos prénatais da hiperprolactemia materna foi observada alteração na maturação sexual da prole masculina de ratos nenhum efeito deletério foi detectado tanto no desenvolvimento destes animais como na esfera reprodutiva Os glicocorticoides em doses fisiológicas são importantes reguladores do metabolismo de carboidratos proteínas e gorduras do tecido de animais adultos no tecido fetal incrementam a diferenciação do tecido embrionário a maturação do intestino delgado dos pulmões e a síntese de enzimas específicas no fígado e no pâncreas enquanto doses farmacológicas administradas no período embriogênico produzem fenda palatina e mais raramente malformações em membros O mecanismo proposto para os efeitos teratogênicos dos glicocorticoides seria sua ligação com receptores específicos na região craniofacial o que inibiria o crescimento das células do mesênquima do maxilar produzindo redução concomitante da matriz extracelular Além disso os glicocorticoides quando administrados durante a prenhez reduzem o peso fetal embora este dado seja controverso Por outro lado já se verificou que estas substâncias produzem alterações psicomotoras em animais e no homem Em certas linhagens de camundongos os glicocorticoides produzem 100 de fenda palatina em macacos observaramse malformações congênitas craniofaciais exoftalmia edema e fenda palatina Em coelhos a dexametasona produz fenda palatina defeitos no crânio e membros A síndrome do estresse prénatal EPN não só é capaz de levar ao aumento na frequência de teratogênese em animais e no homem como também produzir alterações funcionais de relevância em Medicina Veterinária De fato no estresse existe aumento de corticosterona e de hormônio adrenocorticotrófico ACTH que podem ser responsáveis pelos prejuízos sexuais observados nos descendentes sujeitos à EPN visto que os glicocorticoides interferem na produção dos hormônios hipofisários por exemplo diminuindo a secreção de hormônio luteinizante Por outro lado o ACTH aumenta a produção de progesterona e sabese que este hormônio possui efeitos antiandrogênicos em cobaia por exemplo aumenta o catabolismo de andrógenos pelo fígado resultando em inibição do comportamento andrógenodependente deste animal Sabese que o ACTH é incapaz de atravessar a barreira hematencefálica No entanto a corticosterona materna liberada pela ativação do sistema hipotálamohipófiseadrenal em resposta ao estresse alcança prontamente a corrente sanguínea fetal Quando a mãe é submetida a um estresse muito grande no período de diferenciação sexual do cérebro formamse andrógenos 10 vezes menos potentes que a testosterona que após ser aromatizada a 17β estradiol é responsável pela diferenciação sexual do cérebro ao mesmo tempo o próprio estresse inibe a liberação de testosterona O resultado final é que animais submetidos à EPN no período de diferenciação sexual do sistema nervoso central não são perfeitamente masculinizados tendo prejuízo na sua fertilidade o que em Medicina Veterinária pode representar perdas consideráveis na produção animal Os estudos acerca das anormalidades relacionadas com o emprego de anticonvulsivantes são numerosos em seres humanos pois seu uso é amplo quando comparado àquele em Medicina Veterinária Muitos destes estudos apresentam resultados comuns mostrando que 1 mulheres epilépticas têm o dobro de propensão de terem filhos com malformações maiores do que mulheres não epilépticas e 2 a frequência de malformações apresentadas pela prole de mulheres tratadas com terapia anticonvulsivante é o dobro daquela de mulheres não tratadas Além disso relatouse incidência significativamente maior de efeitos adversos em mulheres tratadas com anticonvulsivantes tais como morte neonatal perinatal ou infantil prematuridade hipoxia deficiência de crescimento distúrbios de coagulação durante o período neonatal síndrome de retirada do medicamento convulsões e malformações maiores e menores Estes efeitos são também relatados em estudos com animais Os anticonvulsivantes que produzem maior índice de teratogênese são a fenitoína a trimetadiona os derivados da oxazolidina e o ácido valproico Os antibióticos aminoglicosídios como estreptomicina canamicina e gentamicina estão associados a aumento na frequência de anomalias do VIII par de nervos cranianos ramos vestibular e coclear levando à perda de equilíbrio e de audição além de maior ocorrência de hemorragias fetais e neonatais O cloranfenicol e o tianfenicol inibem a síntese mitocondrial de proteínas Assim devido à inibição dosedependente da respiração mitocondrial redução do conteúdo de ATP e da atividade da citocromooxidase no tecido embrionário ocorrem retardo do crescimento e morte fetal Outros antibióticos como a rifampicina e a actinomicina por inibirem a síntese de RNA causam malformações no sistema nervoso central A novobiocina a eritromicina e sulfas produzem icterícia neonatal A tetraciclina por ligarse ao cálcio depositase no tecido ósseo promovendo malformações ósseas e coloração dos dentes desde amarela a acastanhado Por outro lado a cloroquina produz retinopatia A griseofulvina o miconazol e o cetoconazol causam embriotoxicidade malformações no crânio olho coração palato espinha e vértebras Vários antiparasitários testados em animais de laboratório principalmente em ratos mostramse teratogênicos porém muito poucos foram avaliados quanto à sua teratogenicidade em animais domésticos nos quais são empregados terapeuticamente Assim o parbendazol administrado no período de organogênese promove malformações de extremidades em ovelhas porém não é prejudicial para os embriões de vacas e porcas em ratos induz malformações craniofaciais e esqueléticas O mebendazol o hicantone e o cambendazol produzem teratogênese generalizada e embrioletalidade O tiabendazol aumenta a frequência de ocorrência de fenda palatina e alterações ósseas De 24 benzimidazóis testados no rato verificouse que a totalidade deles produziu teratogênese sendo observado que os mais potentes da série foram o Nbenzimadazolil2carbamato e o Nbenzimidazolil5carbamato Um estudo farmacocinético comparativo do metabolismo de febantel em ratos e na ovelha mostrou que cerca de dez metabólitos deste medicamento são idênticos nas duas espécies animais porém apenas dois deles e o próprio febantel são responsáveis pelo efeito teratogênico nos ratos O albendazol administrado oralmente na dose de 25 mgkg a bovinos nos dias 21 31 41 51 e 61 da prenhez não induziu toxicose nos embriões ou fetos e todos filhotes nasceram saudáveis O dipropionato de imidocarb quando administrado no período de organogênese a éguas prenhes reduziu o crescimento da vesícula embrionária e produziu aborto em alguns animais porém os animais que foram a termo nasceram saudáveis e com peso normal O triclorfom promove anormalidade esqueléticas e anormalidade do sistema nervoso central bem como hipoplasia celular A transferência in utero de ivermectina em bovinos que receberam o antiparasitário antes da prenhez é limitada para bezerros porém no período lactacional ocorre acúmulo do medicamento nestes últimos A selamectina uma avermectina de amplo espectro endectocida quando administrada mensalmente por via tópica é segura para gatos jovens incluindo animais infectados por vermes e aqueles em período de reprodução Em cães nas doses recomendadas também existem relatos de que seja segura na gestação Em cadelas prenhes uma única dose de doramectina endectocida do grupo das avermectinas previne infestações na prole a qual nasce e desenvolvese normalmente nas mães não foram observados toxicidade generalizada ou efeitos tóxicos locais Em bovinos a eprinomectina pour on melhorou o desempenho reprodutivo dos animais Os anticoagulantes como o varfarina e a heparina causam problemas reprodutivos e teratogênese Um terço dos fetos expostos a estas substâncias é abortado nasce morto ou com anormalidades estruturais A privação de nutrientes maternos como por exemplo a vitamina A e o ácido fólico pode levar a malformações retardo no crescimento e embrioletalidade Neste sentido agentes que reduzem a disponibilidade de nutrientes essenciais para o embrião como o ácido etilenodiaminotetracético EDTA que é um captador de metais e também anticoagulante e a aminopterina ácido fólico produzem efeitos similares àqueles observados com restrição da dieta materna antes relatados O grupo de compostos denominados retinoides que abrangem tanto o retinol quanto seus derivados naturais especialmente a vitamina A retinol betacaroteno são agentes teratogênicos pelo menos em parte e atribuemse seus efeitos à conversão dos retinoides em ácido transretinoico e metabólitos Os riscos associados ao emprego destas substâncias variam muito na dependência da espécie estudada devido às diferenças metabólicas entre as espécies Doses terapêuticas de isotretinoides derivados do retinol são teratogênicas para seres humanos ao passo que em camundongos produzem poucos efeitos pois roedores apresentam pequeno transporte transplacentário da substância associado à baixa isomerização a ácido transretinoico A hipervitaminose A pode produzir exencefalia microoftalmia exoftalmia outras anomalias craniofaciais e malformações de membros Outros relatos associam em seres humanos o emprego de isotretinoides com a ocorrência de aborto espontâneo 4 a 5 de mortalidade perinatal morte prematura e cerca de 25 de malformações Os antineoplásicos pelos seus mecanismos de ação promovem teratogênese Dentre estes os antimetabólitos como o metotrexato são capazes de produzir defeitos crâniofaciais deformidade nos membros redução no peso e crescimento fetal A ciclofosfamida é um precursor de uma mostarda nitrogenada alquilante antineoplásica e agente imunossupressor que deve ser ativado no fígado para formar a aldofosfamida ativa Usada no tratamento de linfoma e leucemia a ciclofosfamida aumenta a mortalidade perinatal e promove retardo no crescimento malformações cefálicas do sistema nervoso central palato e membros A vitamina D causa dano no desenvolvimento da musculatura esquelética principalmente em ossos longos e extremidades pois ocorre deposição excessiva de cálcio Alguns metais como cádmio arsênico chumbo e mercúrio são capazes de levar a malformações tanto estruturais como funcionais Em animais de laboratório a exposição pósnatal ao chumbo promoveu desmasculinização efeito este revertido pela administração de GnRH logo após o nascimento Os salicilatos são conhecidos agentes teratogênicos desde a década de 1950 As anormalidades observadas são malformações esqueléticas espinha bífida anomalias cardíacas e de coagulação Observase ainda maior incidência de abortos ou reabsorções fetais Existem evidências de que alguns antihistamínicos levam a teratogênese e morte fetal Assim a pirimetamina produz não só morte fetal como também 43 de anormalidades quando administrada a ratos no 9o dia de gestação se administrada em períodos mais tardios da gestação leva a altos níveis de teratogênese que são dosedependentes A meclizina e a clorciclizina produzem fenda palatina braquignatia e microstomia detectouse também redução no número de ossos Estes dois antihistamínicos não interferem na concepção porém sua administração no período de organogênese leva a 30 de reabsorções e 40 de malformações Sugerese que o seu metabólito a norciclizina seja responsável por estes efeitos Outros antihistamínicos como a prometazina a difenidramina e o astemizol não causam anormalidades físicas porém estes dois últimos quando administrados a ratas durante toda a gestação reduzem o comportamento sexual dos filhotes machos por interferir na neurotransmissão central No Quadro 663 estão resumidos os efeitos de alguns medicamentos que produzem malformações e outros efeitos na reprodução de animais quando empregados nos diferentes períodos do desenvolvimento animal Eliminação de agentes pelo leite O leite é uma mistura complexa de proteínas carboidratos gorduras e líquidos com composição similar à do soro que varia entre as espécies animais durante os vários períodos da amamentação e mesmo segundo o tipo de alimentação da lactante A eliminação de medicamentos ou de seus metabólitos no leite é assunto de importância em Medicina Veterinária e em saúde pública Por outro lado a excreção destes produtos no leite pode ser benéfica para os animais pois esta é uma via de eliminação entretanto pode causar inúmeros e graves problemas para a prole Acrescentese ainda que o neonato tem baixa capacidade de biotransformar estes agentes pela imaturidade dos seus sistemas enzimáticos A taxa de eliminação de medicamentos por essa via depende da 1 concentração do agente no sangue 2 capacidade do medicamento de difundirse através das membranas celulares lembrando que o pH do leite é menor do que o do plasma o que facilita a excreção de substâncias básicas 3 afinidade pelos constituintes do leite e 4 quantidade a ser eliminada e eficiência das vias de destoxificação e excreção Neste sentido o leite por ser uma emulsão de lipídios em solução aquosa de proteínas pode excretar tanto medicamentos hidrossolúveis como lipossolúveis Potencialmente todos os medicamentos lipossolúveis podem ser excretados no leite Portanto há sempre necessidade de se respeitarem os períodos de carência quando se emprega um determinado agente terapêutico que possa eventualmente ser eliminado pelo leite QUADRO 663 Medicamentos que produzem teratogênese anomalias fetais ou efeitos tóxicos no desenvolvimento de animais Medicamento Alterações Hormônios Andrógenos Virilização de fêmeas defeitos genitais Estrógenos Feminiza fetos machos Progesterona Defeitos genitais masculinização de fêmeas hipertrofia de clitóris Dietilestilbestrol Virilizante embrioletalidade criptorquidia Glicocorticoides Fenda palatina Anticonvulsivantes Fenitoína Fenda palatina defeitos cardiovasculares hipoplasia de dedos baixo peso ao nascer alto índice de mortalidade Trimetadiona Microcefalia anormalidades craniofaciais e cardíacas hipoplasia digital Ácido valproico Defeitos do tubo neural espinha bífida lesões espinais e hidrocefalia Antimicrobianos Aminoglicosídios Dano no VIII nervo levando a ototoxicidade surdez e alterações de equilíbrio Cloranfenicol Morte fetal Cloroquina Retinopatia Griseofulvina miconazol e cetoconazol Embriofetotoxicidade malformações de crânio olho face coração palato espinha e vértebras Tetraciclinas Descoloração dos dentes incorporação no tecido ósseo Sulfas Icterícia neonatal Antiparasitários Parbendazol hicantone e cambendazol Teratogênese generalizada e embrioletalidade Tiabendazol Fenda palatina fusão de vértebras e malformação de membros Triclorfon Anormalidades esqueléticas lesões no sistema nervoso central hipoplasia celular Imidocarbe Reduz o crescimento da vesícula embrionária e produz abortos em éguas Anticoagulantes Varfarina e heparina Efeitos prénatais malformação do SNC defeitos nos olhos e cardíacos abortos natimortos Efeitos pósnatais baixo peso ao nascer tamanho menor retardo no desenvolvimento Vitaminas e metais Vitamina A Exoftalmia microftalmia anomalias craniofaciais e de membros Vitamina D Anomalias ósseas principalmente em ossos longos e extremidades Arsênico Malformação geniturinária anormalidades ósseas Cádmio Fenda palatina malformação mandibular Chumbo Hemorragias cerebrais hidrocefalias e outras anomalias do SNC Manganês Alterações esqueléticas e ataxia em galinhas camundongos ratos e cobaias Mercúrio Malformação de SNC olhos e corpo Zinco Deficiência do metal largo espectro de defeitos que incluem hidrocefalia Analgésicos antipiréticos Salicilatos Abortos ou reabsorções malformações esqueléticas espinha bífida anomalias cardíacas predisposição a hemorragias Antihistamínicos Clorciclizina e ciclizina Fenda palatina microstomia cataratas braquignatia abortos Antineoplásicos Antimetabólitos metotrexato Defeitos craniofaciais deformidade nos membros redução no peso e no crescimento fetal Agentes alquilantes ciclofosfamida Mortalidade retardo no crescimento malformações cefálicas do SNC do palato e dos membros SNC sistema nervoso central BIBLIOGRAFIA Adams J Principles of neurobehavioral teratology Rep Toxicol v 7 p 171173 1991 Adams J Structureactivity and doseresponse relationships in the neural and behavioral teratogenesis of retinoids Neutoxicol Teratol v 15 p 193202 1993 Adams J Prenatal exposure to teratogenic agents and neurodevelopmental outcome Res Inf Assesm v 25 p 6372 1989 Almeida RG Massoco CO Spinosa HS Bernardi MM Perinatal astemizole exposure in the rat throughout gestation longterm behavioral and anatomical effects associated with reproduction Comp Biochem Physiol v 114 p 123127 1996 Baumann G Growth hormone somatomedin and prolactin in pregnacy Their secretion and effects in mother fetus and newborn Pedriatic Adolesc Endocrinol v 5 p 1735 1979 Berge GN Nafstad I Distribution and placental transfer of trichlorfon in guinea piggs Arch Toxicol v 59 p 2629 1986 Berge GN Fonnum F Sognem S Neurotoxicological 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ciência vindos de diferentes áreas correlatas O objetivo deste capítulo é apresentar recentes progressos científicos e tecnológicos com implicações diretas ou indiretas na terapêutica de doenças Serão apresentadas as contribuições da nanociência para a Farmacologia os métodos de produção de medicamentos recombinantes o potencial das célulastronco como agentes terapêuticos e finalmente a interferência do RNA NANOCIÊNCIA APLICADA À FARMACOLOGIA O termo nanociência foi cunhado para descrever estudos com estruturas cuja dimensão situase na ordem de nanômetros Nanotecnologia neste sentido significa a criação a manipulação e a aplicação de objetos cujo tamanho seja de 1 a 100 nanômetros A aplicação dos métodos da nanotecnologia na área da biologia originou a denominada nanobiotecnologia área do conhecimento que busca obter novos tipos de biomateriais com diferentes propósitos Assim já foram obtidos nanomateriais para engenharia tecidual sensores para detecção de alterações conformacionais em macromoléculas de uso no diagnóstico de doenças nanoporos que possibilitam a passagem de moléculas individuais para sequenciamento de DNA materiais para obtenção de imagens de moléculas ou células e de interesse no presente capítulo nanopartículas para a indústria de medicamentos Um dos impactos mais significativos da nanotecnologia na terapêutica de doenças foi a descoberta de que as moléculas dos medicamentos poderiam ser vinculadas a nanopartículas proporcionando novas formas de liberação de medicamentos no organismo Essa mudança tem sido particularmente relevante para medicamentos de baixo índice terapêutico como os antineoplásicos ver Capítulo 53 A posologia e os efeitos colaterais desses medicamentos poderiam ser reduzidos por exemplo via vetorização dos medicamentos para os alvos biológicos utilizandose as nanotecnologias Além da vetorização outras vantagens farmacocinéticas poderiam ser alcançadas A solubilidade de medicamentos por exemplo poderia ser aumentada via formulação das moléculas em nanossuspensões cristalinas ou em nanopartículas orgânicas ou lipídicas que poderiam também permanecer na circulação por maiores períodos de tempo Na sequência serão apresentadas as aplicações da nanotecnologia no campo da Farmacologia particularmente aquelas ligadas à nanoestruturação de moléculas de medicamentos Nanopartículas carreadoras de medicamentos A correta liberação das moléculas dos medicamentos de suas formas farmacêuticas é um aspecto de vital importância para a sua farmacocinética e consequentemente para seu próprio emprego terapêutico Um exemplo simples e ilustrativo é o do revestimento dos medicamentos com envoltórios rígidos as drágeas visando preservar as moléculas da ação do suco gástrico e assim possibilitar a sua absorção pelas células do epitélio intestinal ver Capítulo 2 Recentemente novos sistemas de liberação de medicamentos têm sido desenvolvidos com apoio de conhecimentos advindos do campo da nanotecnologia Tratase de um grande avanço tecnológico no qual medicamentos antigos ou em desuso vêm sendo reavaliados para uso terapêutico velhos medicamentos novas formulações fato que tem possibilitado à indústria farmacêutica economizar os vultosos investimentos necessários à obtenção de novas moléculas Esses novos sistemas de liberação têm por objetivo solucionar os principais problemas de formulação de medicamentos a saber Baixa solubilidade Baixa estabilidade o que reduz sua vida de prateleira Baixa biodisponibilidade Meiavida curta Efeitos colaterais graves necessitando por exemplo de vetorização para o alvo para redução da dose administrada Tais sistemas podem incluir componentes biológicos p ex lipossomos polímeros materiais baseados em silicone ou carbono ou ainda metais Quadro 671 Devido à importância que os lipossomos e as nanopartículas poliméricas hoje representam para a obtenção de novos medicamentos serão feitos comentários específicos a seguir Lipossomos Estudos realizados na década de 1940 mostraram que os fosfolipídios quando colocados em soluções aquosas têm a capacidade de se organizar em bicamadas lipídicas formando estruturas esféricas Esta propriedade fundamentou o uso dos lipossomos estruturas esféricas fechadas formadas por uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas Figura 671 Tratase de nanoestruturas que têm a versatilidade de apresentar um compartimento aquoso situado em seu interior e outro lipídico representado pela própria bicamada lipídica da superfície externa da esfera Isto possibilita ao lipossomo carrear tanto os medicamentos hidrossolúveis quanto aqueles lipossolúveis alterando drasticamente a farmacocinética do medicamento em questão Ao atingir o alvo no organismo o lipossomo pode fundirse com a bicamada lipídica da célula ser adsorvido ou sofrer endocitose liberando o princípio ativo do medicamento no compartimento intracelular A importância da lipossolubilidade para a farmacocinética dos medicamentos foi devidamente tratada no Capítulo 4 QUADRO 671 Nanoestruturas para liberação de medicamentos Tecnologias Material Biológicas Lipídios vesículas nanotubos anéis peptídios nanopartículas ácidos nucleicos polissacarídeos vírus Poliméricas Polímeros ácido láctico ácido glicólico etilenoglicol Nanoestruturas de silicone Silicone poros nanopartículas Nanoestruturas de carbono Carbono nanotubos Metais Ouro prata paládio platina nanopartículas Figura 671 Representação esquemática de um lipossomo contendo medicamentos hidrossolúveis A lipossolúveis B e um anticorpo C Além de apresentarem capacidade de carrear medicamentos hidro e lipossolúveis os lipossomos vêm também se destacando por apresentarem diversas outras propriedades biológicas Quadro 672 Têm adequada biocompatibilidade podem proteger as moléculas do medicamento de condições externas e também são facilmente captados para o meio intracelular Além disto as propriedades estruturais dos lipossomos podem ser facilmente alteradas de acordo com a demanda farmacêutica Diversos estudos têm avaliado técnicas para direcionar os lipossomos para o local de ação do medicamento por ele carreado particularmente nos casos de câncer Esta vetorização do lipossomo pode ser alcançada adicionandose anticorpos específicos p ex anticorpo CC52 presente no adenocarcinoma de cólon ou anticorpos contra epítopos presentes em diferentes células tumorais como por exemplo o receptor de transferrina Figura 671C Os lipossomos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura lamelar ou com a sua formulação Quanto ao primeiro aspecto lipossomos podem ser unilamelares ou multilamelares em função do número de camadas lipídicas concêntricas Lipossomos unilamelares são formados por uma única bicamada lipídica têm tamanho de 50 a 200 nanômetros e apresentam um grande compartimento aquoso interior onde são acomodados medicamentos hidrossolúveis Lipossomos multilamelares apresentam várias camadas lipídicas concêntricas o que lhes confere maior dimensão 1 a 5 micrômetros e favorece o transporte de medicamentos lipossolúveis Quanto à formulação os lipossomos são classificados em QUADRO 672 Propriedades desejáveis dos lipossomos Propriedade Descrição Biocompatibilidade Lipossomos são moléculas compatíveis com sistemas biológicos podem ser utilizados em formulações de medicamentos sem causar efeitos tóxicos ao indivíduo Flexibilidade para carrear medicamento Medicamentos hidrossolúveis podem acomodarse no interior aquoso da esfera lipídica e os lipossolúveis distribuemse na bicamada lipídica da esfera lipossomal Capacidade de proteger as moléculas do medicamento de fatores externos Medicamentos incorporados em lipossomos estão protegidos das variações biológicas existentes nos diferentes compartimentos do organismo Liberação de medicamentos no meio intracelular ou mesmo dentro de compartimentos da célula As moléculas do medicamento carreadas nos lipossomos podem ser liberadas no meio intracelular por diferentes mecanismos incluindo adsorção na superfície celular fusão com a membrana celular e endocitose Flexibilidade de composição As características de tamanho carga e as propriedades da superfície dos lipossomos p ex anticorpos podem ser alteradas por intermédio da adição de novos ingredientes na mistura lipídica adequando o lipossomo à necessidade terapêutica em questão Convencionais Lipossomos de longa duração também denominados de lipossomos furtivos Lipossomos vetorizados também referidos como sítioespecíficos ou funcionalizados Lipossomos catiônicos As características de cada tipo de lipossomo são apresentadas no Quadro 673 Atualmente existem diversos produtos já disponíveis ou em fase de testes contendo preparações lipossomais de medicamentos incluindo os antineoplásicos daunorrubicina Daunoxome doxirrubicina Mycet citarabina Depocyt vincristina Onco TCS lutortecan NX211 ver Capítulo 53 e os medicamentos antifúngicos anfotericina B Ambisome e nistatina Nyotran ver Capítulo 40 Diversos estudos têm mostrado o potencial dos lipossomos para carrear proteínas como a enzima asparaginase e os hormônios peptídicos como a insulina Também poderão ser empregados como carreadores de ácidos nucleicos utilizados na terapia gênica os denominados vetores não virais de ácidos nucleicos Em síntese o desenvolvimento de lipossomos com finalidade farmacêutica é uma área em franca expansão Os resultados bastante positivos alcançados pelos medicamentos lipossomais já disponíveis no mercado têm impulsionado a pesquisa e o desenvolvimento tecnológico neste campo do conhecimento o que irá resultar em um crescente número de novos produtos chegando ao mercado nos próximos anos Nanopartículas poliméricas Várias nanopartículas com diferentes composições e aplicações têm sido progressivamente desenvolvidas oferecendo vantagens em relação aos lipossomos As nanopartículas poliméricas têm recebido atenção crescente por apresentarem características importantes em termos de segurança e de farmacocinética Entre as nanoestruturas poliméricas mais amplamente investigadas estão as nanopartículas constituídas de polímeros de ácido lácticocoglicólico ou PLGA Tais nanopartículas apresentam várias propriedades desejáveis incluindo biocompatibilidade biodegradabilidade e liberação sustentada sendo livres de efeitos tóxicos ao organismo À medida que as nanopartículas vão sendo degradadas no organismo são liberados o ácido láctico e o ácido glicólico que as constituíam e por consequência as próprias moléculas dos medicamentos Nanopartículas de PLGA têm sido empregadas para carrear hormônios e medicamentos de diferentes grupos farmacológicos incluindo hormônio do crescimento risperidona anfotericina B voriconazol fluconazol ciprofloxacino rifampicina e minociclina São potencialmente úteis em Medicina Veterinária para veicular moléculas empregadas no controle da reprodução animal controle de ectoparasitas vacinações transporte de hormônios utilizados como promotores de crescimento Exemplos de produtos comerciais veterinários estruturados em nanopartículas são o Lutamate Plus contendo hormônio esteroide Ivomec SR com ivermectina e Smartshot para liberação sustentada de vitamina B12 PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS PELA TECNOLOGIA DO DNA RECOMBINANTE A tecnologia do DNA recombinante TDR compreende um conjunto de técnicas que têm sido extensivamente utilizadas na pesquisa científica e também no desenvolvimento tecnológico de produtos de interesse comercial como os medicamentos objeto deste capítulo Produtos farmacêuticos recombinantes têm assumido crescente importância nas áreas médica e veterinária Para a produção destes medicamentos são utilizadas várias metodologias da TDR pelas quais podese clivar o DNA com enzimas de restrição sequenciar genes identificar sequências de DNA em amostras biológicas e clonar genes de interesse Quadro 674 Sucintamente a produção de um medicamento recombinante envolve a clonagem do fragmento de DNA que codifica a proteína de interesse inserto em um vetor de expressão Este vetor de expressão contendo o inserto é então introduzido em um microrganismo como a Escherichia coli que será cultivado em condições apropriadas para induzir a síntese da proteína recombinante Figura 672 Esta proteína será posteriormente purificada para ser utilizada na preparação do medicamento comercial QUADRO 673 Tipos de lipossomos segundo as formulações Tipos de lipossomos Características Convencionais Foram introduzidos para solução de problemas terapêuticos em particular de farmacocinética Protegem as moléculas do medicamento da degradação e sua natureza lipídica favorece a distribuição passiva através de barreiras biológicas Lipossomos convencionais são rapidamente capturados pelo sistema fagocítico mononuclear e assim removidos da circulação Se de um lado a rápida fagocitose prejudica a manutenção de níveis plasmáticos do lipossomo de outro favorece a terapêutica de doenças infecciosas causadas por patógenos intracelulares destas células como é o caso da Leishmania ou de doenças hematológicas malignas que envolvam leucócitos Ex Ambisome anfotericina B e Daunoxome daunorrubicina Lipossomos de longa duração ou furtivos A superfície lipossômica é revestida com camada hidrofílica o que previne o reconhecimento destas moléculas pelo sistema fagocítico mononuclear fato que lhes confere a denominação de lipossomos furtivos Assim apresentam a vantagem de maior tempo de circulação plasmática quando comparados com os lipossomos convencionais Em geral os revestimentos utilizados são o polietilenoglicol PEG e os componentes hidrofílicos naturais como fosfatidilinositol e monossialogangliosídeo Ex Doxil e Caelyx ambos contendo o antineoplásico doxorrubicina Lipossomos vetorizados ou sítioespecíficos A superfície do lipossomo recebe uma molécula ligante que o direciona para a célulaalvo aumentando a liberação do fármaco no local de ação São também conhecidos como lipossomos funcionalizados e o termo funcionalização referese justamente à adição deste ligante Em geral os ligantes de reconhecimento utilizados são os anticorpos monoclonais imunolipossomos mas também podem ser empregadas outras moléculas como glicopeptídios ligantes de receptores específicos proteínas virais entre outros Há vários produtos em fase adiantada de testes incluindo os antineoplásicos doxorrubicina e vincristina respectivamente vetorizados com antiCD22 e antiCD19 Lipossomos catiônicos Lipossomos catiônicos apresentam cadeias de ácido graxo com grupamentos que conferem carga positiva ao lipossomo fato que favorece o encapsulamento de moléculas de ácidos nucleicos DNA e RNA Isto os protege da degradação por enzimas nucleases e facilita a sua introdução no interior de células transfecção celular São exemplos o Lipofectin e o Transfectan QUADRO 674 Principais metodologias e finalidades da tecnologia do DNA recombinante Metodologia Finalidade Clivagem do DNA com enzimas de restrição Clivar o DNA em sítios específicos o que facilita o isolamento e a manipulação de genes individuais Sequenciamento do DNA Sequenciar um fragmento de DNA para conhecimento da sequência de nucleotídios de determinado gene e das regiões vizinhas Essas sequências podem ser utilizadas para determinação dos aminoácidos codificados pelo gene para identificação de genes via PCR entre outros Hibridação de ácidos nucleicos Baseada na propriedade dos nucleotídios de formar pontes de hidrogênio entre bases complementares podese por exemplo utilizar sondas marcadas para identificar sequências específicas de DNA ou RNA na amostra investigada ou anelar primers para a amplificação de fragmentos de DNA por PCR Clonagem do DNA Introdução de um fragmento de DNA em um plasmídio que pode ser inserido no interior de uma bactéria transformação de E coli possibilitando a multiplicação desta sequência de interesse PCR polymerase chain reaction reação em cadeia de polimerase Serão apresentadas a seguir as metodologias já descritas aqui utilizadas na produção de medicamentos recombinantes particularmente Clivagem do DNA com enzimas de restrição Clonagem de DNA Expressão de proteínas recombinantes Clivagem do DNA com enzimas de restrição Enzimas de restrição ou nucleases de restrição são enzimas que cortam a duplafita de DNA em sítios específicos definidos pela sequência de nucleotídios do local Figura 673 Podese assim clonar estes fragmentos de DNA em plasmídios ou verificar por exemplo a fidelidade de um processo de clonagem Clonagem de DNA O termo clonagem no campo da Biologia Molecular assume dois significados distintos pode indicar a obtenção de cópias idênticas de uma molécula de DNA ou também o processo de inserção de um fragmento de DNA em um genoma ou em um elemento genético móvel capaz de se autorreplicar como os plasmídios Conforme descrito no Capítulo 33 plasmídios são importantes elementos para a disseminação de genes de resistência em microrganismos Por definição plasmídios são sequências de DNA na forma circular ou linear com capacidade de se replicar de forma autônoma independentemente da divisão celular no interior do microrganismo de interesse referido como célula hospedeira Na tecnologia do DNA recombinante são essenciais para a multiplicação de genes de interesse ou também para a expressão de proteínas recombinantes conforme será descrito a seguir Os plasmídios especialmente desenhados para replicação de outros fragmentos de DNA são denominados vetores de clonagem Estes vetores contêm três componentes fundamentais Sítios de clivagem com enzimas de restrição Sequência utilizada como origem de replicação que permite a multiplicação e a manutenção do plasmídio na bactéria E coli Marca de seleção Figura 672 Visão sintética do processo de clonagem e expressão de proteína recombinante Figura 673 Digestão de um fragmento de DNA pela enzima de restrição EcoRI Desta forma um procedimento comumente utilizado para clonar genes é clivar tanto o plasmídio quanto o segmento de DNA de interesse inserto com enzimas de restrição Na etapa seguinte os produtos da digestão do plasmídio e do inserto são ligados a enzimas específicas denominadas de ligases Neste ponto o DNA de interesse é referido como clonado no plasmídio A clonagem de um fragmento de DNA em um vetor origina a chamada molécula de DNA recombinante conforme ilustrado na Figura 674 Este DNA recombinante pode então ser introduzido em uma célula bacteriana geralmente a E coli p ex E coli DH5alfa por transformação O plasmídio conforme citado contém uma marca de seleção um gene de resistência a determinado antibiótico por exemplo ampicilina Desta forma será possível distinguir os microrganismos devidamente transformados com o DNA de interesse os denominados clones recombinantes pela capacidade de crescimento em meio de cultura com ampicilina Assim a bactéria transformada irá multiplicar o DNA de interesse durante sua própria replicação O fragmento genético de interesse será posteriormente retirado deste plasmídio vetor de clonagem utilizandose enzimas de restrição e inserido em um segundo plasmídio vetor de expressão apropriado para a síntese da proteína recombinante Este vetor de expressão contendo o DNA de interesse será novamente multiplicado e depois introduzido em um microrganismo capaz de sintetizar a proteína conforme será descrito a seguir Em seguida a proteína recombinante será purificada deste meio de cultura obtido em fermentadores industriais e preparada para o envase nos recipientes da especialidade farmacêutica ou produto comercial Em síntese vetores de clonagem são plasmídios nos quais podemse inserir fragmentos de DNA de interesse que contêm sequências importantes para origem de replicação dentro da célula bacteriana e para conferir fenótipos desejáveis Destaquemse as marcas de seleção para resistência a antibióticos e os genes para indicar a devida inserção do fragmento de DNA no plasmídio de interesse como o da betagalactosidase cuja expressão será evitada nas clonagens bemsucedidas devido à interrupção da região codificadora desta enzima Neste caso serão visualizadas colônias bacterianas de coloração branca em contraposição às azuis que sugerem insucesso na clonagem Vetores de expressão também são plasmídios mas neste caso utilizados para conduzir a síntese de proteínas de interesse Como a síntese destas proteínas ocorre a partir de moléculas de DNA recombinante as mesmas recebem a denominação de proteínas recombinantes E considerandose que a expressão ocorra em uma célula hospedeira bactéria levedura distinta daquela em que o DNA foi originado utilizase o termo expressão heteróloga assunto que será tratado a seguir Além dos três componentes já descritos para os vetores de clonagem sítios de clivagem origem de replicação e marca de seleção os vetores de expressão contêm outros componentes importantes em sua estrutura plasmidial Apresentam uma sequência denominada de promotora com a função de induzir a expressão do gene clonado As sequências promotoras variam de acordo com o sistema de expressão utilizado Na levedura Pichia pastoris por exemplo o vetor pode conter o promotor AOX1 que na presença de metanol promove a expressão do gene clonado e consequente síntese da proteína Outro componente importante dos vetores de expressão denominase peptídiosinal que tem a função de carrear a proteína sintetizada a determinados locais celulares Um exemplo em leveduras é o fator alfa de secreção que direciona a proteína recombinante para o meio extracelular A possibilidade de obter a proteína recombinante a partir do meio de cultura evitandose o rompimento celular é extremamente vantajosa para indústria farmacêutica A purificação é facilitada o que reduz o custo e o tempo para obtenção do medicamento Além dos constituintes citados alguns vetores apresentam sequências para uma cauda de polihistidina terminal também empregada em processos de purificação da proteína recombinante Finalizada a clonagem do gene de interesse nos vetores plasmidiais a proteína poderá ser expressa nos denominados sistemas de expressão conforme será abordado a seguir Expressão de proteínas recombinantes A produção de proteínas recombinantes requer a seleção prévia de um sistema de expressão ou seja da célula hospedeira que será cultivada para produzir as referidas proteínas Este sistema deve garantir a qualidade final do produto e em paralelo apresentar uma relação custobenefício comercialmente viável caso contrário não se chegará a um produto competitivo no mercado dos medicamentos recombinantes Assim um dos aspectoschave nesta escolha além do próprio rendimento quantidade de proteína produzida por litro de meio de cultura é a capacidade do sistema de expressão de produzir a proteína na conformação adequada corretamente enovelada o que manterá a sua atividade biológica Serão apresentadas a seguir informações sobre os cinco sistemas de expressão comumente utilizados na produção de proteínas recombinantes Sistemas procariotas Leveduras Fungos filamentosos Insetos e células de mamíferos em cultura Indivíduos eucariotas animais e plantas transgênicas Sistemas procariotas Os sistemas de expressão em procariotas são praticamente sinônimos da utilização de linhagens de espécie E coli como célula hospedeira da molécula de DNA recombinante A comprovação da potencialidade deste microrganismo para expressar proteínas exógenas ocorreu em 1977 fato que é considerado como uma das pedras fundamentais da engenharia genética A pesquisa mostrou a capacidade de E coli expressar o hormônio peptídico somostatina em uma escala de custos equivalente à da extração cerebral de 500000 ovelhas Figura 674 Clonagem de um fragmento de DNA em um plasmídio formando a molécula de DNA recombinante A bactéria E coli é um microrganismo devidamente caracterizado do ponto de vista genético e fisiológico de fácil manipulação e curto tempo de geração uma vez que a replicação bacteriana é um fenômeno bastante rápido Além disto apresenta as vantagens de ter suas condições de fermentação amplamente conhecidas e de possuir alta capacidade de acumular proteínas exógenas em percentuais superiores a 20 de sua proteína total celular Este conjunto de características fez da E coli o organismo procariota mais frequentemente utilizado para a produção de proteínas recombinantes Esta bactéria entretanto não apresenta um sistema eficiente de secreção o que significa que os produtos recombinantes são produzidos como corpos de inclusão intracelulares requerendo assim rompimento da parede celular microbiana para obtenção da proteína sintetizada Ainda quanto às limitações dos sistemas de expressão em procariotas devese também considerar a sua limitada capacidade de modificações póstraducionais ou seja somente podem ser utilizados para proteínas que não são naturalmente glicosiladas como insulinas hirudinas e somatotropinas ver Capítulo 50 ou que são naturalmente glicosiladas porém permanecem ativas sem glicosilação como as citocinas interleucinas interferona Considerando as limitações apresentadas diversos estudos têm buscado aumentar a eficiência de secreção das linhagens de E coli e também identificar outros procariotas com sistemas de expressão mais eficazes como Bacillus subtilis e B megaterium B subtilis são microrganismos do solo e que apresentam várias vantagens como sistema de expressão Não produzem lipopolissacarídeos que são bioprodutos comuns e indesejados da E coli Podem ser facilmente transformados com plasmídios e bacteriófagos Apresentam capacidade de secreção de algumas proteínas devidamente processadas diretamente para o meio extracelular fato que facilita a purificação posterior conforme citado Têm capacidade de crescimento até altas densidades em meios de cultura simples e baratos e suas propriedades de crescimento já são devidamente conhecidas Leveduras Leveduras constituemse assim como a E coli em sistemas de expressão baratos e rápidos Apresentam três vantagens importantes em relação aos sistemas procariotas Alto rendimento chegando a produzir vários gramas da proteína recombinante por litro de meio de cultura Vias metabólicas que sustentam modificações póstraducionais p ex glicosilação Sistemas de secreção eficientes ou seja a proteína é eliminada no meio extracelular Além disto são não pirogênicas e não patogênicas Saccharomyces cerevisiae e Pichia pastoris são exemplos de leveduras comumente utilizadas para produção de proteínas recombinantes Apesar de a levedura S cerevisiae ter sido amplamente caracterizada atualmente o sistema de expressão mais frequentemente utilizado é o de P pastoris Tratase de um sistema com alta eficiência de secreção e que possibilita o estabelecimento da metodologia de produção de forma mais rápida e simplificada Outros pontos fortes de P pastoris são Apresentar um promotor de expressão eficiente a partir do gene da álcool oxidase I AOX1 para direcionar a expressão de genes externos que está reprimido na presença de glicose porém é fortemente induzido na presença de metanol Ter capacidade de integrar de forma estável o vetor de expressão em seu genoma Crescer em fermentadores com alta densidade celular Pode ser adquirida na forma de kit comercial Algumas limitações deste sistema de expressão se devem aos seguintes fatos Utilizar metanol com potencial perigo de incêndio Apresentar um promotor AOX que pode desencadear um nível de expressão excessivamente alto a ponto de ser tóxico para a célula e gerar problemas no enovelamento da proteína recombinante Apresentar apenas poucas marcas de seleção p ex antibiótico zeocina Finalmente algumas modificações póstraducionais de proteínas também não são sustentadas pelas vias bioquímicas das leveduras requerendo a utilização de outros sistemas de expressão como células de mamíferos por exemplo Fungos filamentosos Fungos filamentosos podem ser utilizados como sistemas de expressão de proteínas recombinantes sendo mais organizados metabolicamente do que as leveduras Consequentemente apresentam modificações pós traducionais mais complexas mais similares às células de mamíferos As espécies comumente utilizadas são Aspergillus nidulans A niger A awamori e vários Fusarium Trichoderma entre outros Entretanto do ponto de vista comercial fungos filamentosos não são considerados uma alternativa promissora para produção de medicamentos em escala industrial Insetos e células de mamíferos em cultura Culturas de células animais são os sistemas de expressão mais similares às células de seres humanos quanto à capacidade de promover mudanças póstraducionais na proteína recombinante Porém as condições de cultivo são mais complexas caras e com menor rendimento em relação aos sistemas de procariotas e de leveduras Exemplos desta categoria são as células de insetos transformadas com vetores de baculovírus que são resistentes ao estresse de cultivo e mais fáceis de manipular em relação às células de mamíferos As células de mamíferos comumente utilizadas na indústria farmacêutica são denominadas células imortalizadas CHO Chinese hamster ovarian células BHK baby hamster kidney entre outras Do ponto de vista histórico as células CHO foram descobertas em 1957 como linhagens de células imortalizadas obtidas a partir de cultura primária de células ovarianas do hamster chinês Cricetulus griseus Tratase de sistemas de expressão geneticamente estáveis fáceis de transformar e de manusear em processos de scalingup com capacidade de crescimento rápido em cultura e com alta similaridade em relação às células humanas Tais aspectos fazem deste sistema muitas vezes a única escolha para expressão de determinadas proteínas recombinantes São finalmente considerados seguros com relação ao risco relativo a agentes infecciosos ou patogênicos Atualmente cerca de 60 a 70 dos produtos recombinantes da indústria farmacêutica são sintetizados em células de mamíferos havendo vários projetos biotecnológicos em andamento Quadro 675 Indivíduos eucariotas Os dois principais sistemas de expressão em indivíduos eucariotas incluem os animais transgênicos e as plantas transgênicas Neste sentido organismos transgênicos podem ser obtidos pela introdução de um gene exógeno ou por modificações genômicas produzidas por técnicas do DNA recombinante conforme será descrito a seguir Sistemas de expressão em animais transgênicos As técnicas moleculares atuais possibilitam a introdução de moléculas de DNA recombinantes no interior de células fertilizadas de origem animal havendo integração destes fragmentos genéticos ao genoma do hospedeiro Este indivíduo transgênico tem capacidade de expressar a proteína exógena em tecidos específicos ou órgãos dependendo da sequência promotora utilizada Animais transgênicos têm sido muito utilizados como modelos para estudo de doenças e também como sistemas de expressão de proteínas recombinantes Um exemplo seria direcionar a expressão da proteína de interesse para a glândula mamária utilizando elementos regulatórios da expressão de proteínas comumente produzidas na lactação Assim a proteína exógena será secretada no leite e depois coletada e purificada Outra possibilidade seria a utilização de aves porém há dificuldades técnicas para a manipulação genética nesta espécie O uso de indivíduos animais como sistemas de expressão de proteínas tem esbarrado nas questões de custo e do longo período de tempo consumido para produção quando comparados a outros sistemas o que dificulta a síntese em escala comercialmente viável QUADRO 675 Produtos farmacêuticos produzidos por DNA recombinante e sistemas de expressão Produto Sistema de expressão Fatores de coagulação sanguínea VII VIII IX Células BHK células CHO Calcitonina Escherichia colicélulas CHO DNase Células CHO Eritropoetina Células CHO Darbepoetina Células CHO Hormônio foliculoestimulante Células CHO Hormônio luteinizante Células CHO Gonadotrofina Células CHO Glucagon Sacharomyces cerevisiae Glucocerebrosidase Células CHO Hormônios do crescimento somatotropinas E coli linhagens celulares de camundongo células CHO Eutropina derivado do hormônio do crescimento S cerevisiae Fatores do crescimento de granulócitos GCSF e de granulócitosmacrófagos GMCSF E coli células CHO Fator de crescimento derivado de plaquetas PDGF S cerevisiae Agonistas do PDGF S cerevisiae Vacina para hepatite B S cerevisiae Hirudina S cerevisiae Insulina E coli S cerevisiae Interferonaα E coli Interferonaβ E coli células CHO Interferonaγ E coli Interleucina 2 E coli OP1 fator osteogênico neuroprotetivo E coli Fator de necrose tumoral TNF E coli CHO Chinese hamster ovary ovário de hamster chinês Sistemas de expressão em plantas transgênicas As células originadas de plantas compartilham algumas similaridades estruturais e funcionais com as células de origem animal Assim são consideradas como sistemas de expressão adequados para síntese de proteínas que requerem modificações póstransducionais complexas o que ocorre para certas glicoproteínas e certos peptídios bioativos Além disto tais sistemas apresentam as seguintes vantagens A expressão da proteína pode ser direcionada para diferentes órgãos da planta via introdução de sequências regulatórias específicas A expressão pode ser regulada de acordo com o estágio de crescimento da planta e pode ainda ser secretada mediante a utilização de sinais regulatórios Plantas podem crescer no campo a baixos custos dispensando os fermentadores industriais O escalonamento para produção em escala industrial também é mais simples quando comparado com a produção utilizando os fermentadores que exige ajustes laboriosos nas condições de síntese Algumas desvantagens também devem ser consideradas em certos casos incluindo a baixa eficiência de transformação e expressão padrões de glicosilação diferentes daqueles obtidos em sistemas de produção em células de mamíferos e ainda questões de segurança que precisam ser elucidadas Entre os produtos expressos em plantas destacamse genes repórter anticorpos animais e humanos antígenos de microrganismos patogênicos bem como medicamentos e proteínas imunogênicas Concluindo há vários produtos disponíveis no mercado utilizados em Medicina Veterinária que empregam tecnologias do DNA recombinante para sua obtenção incluindo a somatotropina bovina recombinante Boostin e a insulina recombinante Estas tecnologias têm contribuído também para obtenção de novas vacinas nas quais um determinado vírus atenuado expressa o antígeno de outro vírus as denominadas vacinas vetoriais Recentemente foi lançado o produto Vaxxitek contendo o vírus de Marek como vetor de expressão do antígeno de Gumboro uma vacina recombinante para as duas principais doenças que provocam perdas na avicultura brasileira Podese constatar que a produção de medicamentos por DNA recombinante é uma área em franca expansão Vários hormônios de uso humano p ex insulina somatotropina ou hormônio do crescimento e veterinário somatotropina fatores de coagulação VII VIII e IX eritropoetina γinterferona entre outros já estão disponíveis no mercado farmacêutico ver Quadro 675 Novas plataformas tecnológicas estão sendo desenvolvidas e serão implementadas para produção de proteínas recombinantes com fins terapêuticos nas áreas humana e veterinária CÉLULASTRONCO Os tecidos e órgãos apresentam seus próprios compartimentos de células indiferenciadas com capacidade de autorrenovação as célulastronco Sua função primária é a de repor células perdidas do organismo e também permitir o reparo de tecidos lesados por trauma ou doenças degenerativas Esta capacidade natural das células tronco rapidamente projetou aplicações terapêuticas na área médica e na Medicina Veterinária como será visto a seguir Tratase da denominada medicina regenerativa um dos campos mais investigados nos últimos anos e que tem apresentado progressos significativos Nos vertebrados superiores célulastronco são abundantes em tecidos com elevada capacidade de regeneração tais como o sangue e o epitélio Tecidos com menor capacidade de regeneração como o miocárdio e o sistema nervoso central apresentam por sua vez menor número de célulastronco Entre os vários tecidos já estudados para este fim a medula óssea permanece como a principal fonte de célulastronco sejam elas da linhagem hematopoética ou mesenquimal Trabalhos recentes têm apontado que o tecido adiposo também é rico nestas células Sob o ponto de vista científico podese considerar que célulastronco têm capacidade de originar diferentes tipos celulares a exemplo de células adultas de ossos músculos fígado ou mesmo células sanguíneas Figura 675 Já no campo terapêutico as aplicações das célulastronco em Medicina Veterinária são mais restritas a algumas doenças como por exemplo aquelas que acometem o sistema locomotor Devese considerar que a diferenciação de uma célulatronco em uma célula especializada envolve etapas altamente reguladas de desenvolvimento incluindo proliferação migração progressão da linhagem diferenciação e maturação que estão sob investigação na atualidade Assim estudos têm mostrado que as célulastronco apresentam diferentes graus de competência para se diferenciarem em tipos celulares específicos fenômeno este que será abordado a seguir Figura 675 Formação de diferentes tipos celulares a partir de célulastronco embrionárias SNC sistema nervoso central Classificação das célulastronco As célulastronco podem ser classificadas em totipotentes pluripotentes multipotentes e unipotentes de acordo com a sua capacidade de diferenciação em tipos celulares específicos Quadro 676 Existem ainda as células classificadas como progenitoras Apesar de manterem sua capacidade proliferativa essas células são mais restritas a certas linhagens quando comparadas com as célulastronco e além disto não apresentam a mesma capacidade de diferenciação final Origem das célulastronco As célulastronco podem ser obtidas a partir de embriões do feto ou de indivíduos adultos conforme descrito a seguir Célulastronco embrionárias O isolamento de célulastronco embrionárias a partir de blastocistos de primatas e posteriormente de humanos foi o marco inicial para destacar seu grande potencial na medicina regenerativa As célulastronco embrionárias humanas caracterizamse por sua capacidade de proliferação in vitro e de diferenciação em vários tipos celulares Estas células também podem ser mantidas in vitro em estágio indiferenciado por períodos de tempo indeterminados Tais características tornam as célulastronco embrionárias uma importante fonte de células para o emprego terapêutico na regeneração de tecidos QUADRO 676 Classificação e procedência das célulastronco Tipos de célulastronco Características Origem Totipotentes Originam qualquer uma das três camadas germinativas embrionárias mesoderma endoderma e ectoderma bem como tecidos extraembrionários Zigoto Pluripotentes Capazes de formar todos os três tipos de camadas germinativas embrionárias Embrião Multipotentes Apresentam potencial para diferenciação em vários tipos celulares mas não de todas as três camadas germinativas Tecidos neural mesenquimal e hematopoético Unipotentes Determinada capacidade de renovação tecidual Órgãos e tecidos adultos como pele fígado intestinos No que diz respeito à utilização deste tipo celular em humanos esta tem esbarrado em problemas práticos éticos e religiosos o que faz com que cada país adote diferentes normas no que diz respeito à utilização de embriões como fonte de célulastronco Entretanto algumas linhagens de célulastronco embrionárias humanas obtidas no passado têm sido compartilhadas pela comunidade científica para a continuidade destas pesquisas Célulastronco fetais Várias populações de célulastronco foram identificadas no feto Sua utilização entretanto é restrita pois a manipulação esbarra nos conceitos éticos anteriormente citados e também porque pode comprometer a continuidade da gestação Célulastronco adultas Vários tecidos adultos têm capacidade de reparação ou regeneração como a pele o sistema hematopoético os ossos e o fígado o que serviu de indício da presença de célulastronco ou progenitoras A utilização dessas células e as condições necessárias para que estas proliferem e diferenciemse in vitro têm sido alvo de recentes estudos As célulastronco adultas eram inicialmente consideradas como dotadas de capacidade de diferenciação limitada ou seja com potencial para originar tipos celulares apenas do seu tecido de origem Este conceito tem sido questionado uma vez que há a possibilidade de estas células originarem outros tipos celulares além daqueles presentes no tecido de origem conforme observado em células da medula óssea Os mecanismos biológicos responsáveis pelo potencial de desenvolvimento de célulastronco derivadas de tecidos adultos ainda não foram devidamente elucidados Porém estudos sugerem a possibilidade da transdiferenciação da célulatronco com base no conceito de que o ambiente em que a célula se encontra é fator determinante para o desenvolvimento da linhagem celular específica Além disto sinais oriundos de tecidos adjacentes ou distantes também poderiam influenciar esta diferenciação Outra característica das célulastronco adultas é sua capacidade de migração dos seus nichos para os locais de crescimento e reparação tecidual Tal qualidade foi constatada com célulastronco do mesênquima e da medula óssea que após circularem no sangue e serem atraídas para determinado local foram capazes de se diferenciar em outro tipo celular dependendo do estímulo criado pelo microambiente local Célulastronco mesenquimais As célulastronco mesenquimais são consideradas as mais promissoras para fins terapêuticos Tratase de células adultas originadas no mesoderma e com grande plasticidade Estão presentes no nicho perivascular dos tecidos sugerese que derivem de pericitos que são células perivasculares com processos que envolvem as células endoteliais dos vasos sanguíneos A maioria das pesquisas concentrouse nas célulastronco mesenquimais oriundas da medula óssea mesenchymal stem cell MSC também denominadas células estromais mesenquimais Situadas na fração estromal da medula óssea desempenham papel de suporte para o crescimento e a diferenciação de célulastronco hematopoéticas e para a própria hematopoese Cabe citar ainda que células semelhantes às MSC podem ser obtidas em abundância a partir do tecido adiposo Além da sua capacidade de renovação e diferenciação celular as MSC também secretam moléculas bioativas com efeitos benéficos incluindo fatores tróficos angiogênicos antiapoptóticos e imunomodulatórios Promovem assim um microambiente regenerativo que recupera a morfologia e a função dos tecidos lesados Células MSC são atualmente as mais utilizadas na terapêutica em Medicina Veterinária Emprego terapêutico Célulastronco têm sido utilizadas há muitos anos no tratamento de leucemia e de outras doenças do sangue casos em que se realiza o transplante de medula óssea Atualmente as célulastronco estão sendo empregadas como potenciais agentes terapêuticos visando a substituição reparo ou regeneração de tecidos Diferentes tecidos e órgãos têm sido estudados como potenciais fontes de célulastronco Dentre estes destacamse sangue periférico medula óssea cordão umbilical músculos tecido adiposo pâncreas pele e sistema nervoso central A utilização potencial das célulastronco para a cura de doenças como diabetes doença de Parkinson infarto do miocárdio e insuficiência renal crônica tem despertado grande interesse por parte da comunidade científica Além disto estudos com célulastronco têm servido para a elucidação dos mecanismos fisiopatológicos de certas enfermidades como por exemplo as anomalias genéticasA descoberta nas últimas décadas de que na medula óssea podem ser isolados tipos celulares mesenquimais pluripotenciais capazes de se diferenciar in vitro em ossos músculos tecido adiposo cartilagem e outros tecidos conjuntivos aumentou a expectativa das fontes de célulastronco Esta afirmação reside no fato de que estas células podem ser facilmente obtidas a partir da aspiração da medula óssea Por outro lado apesar de controvertidas maneiras de obtenção e acondionamento cordões umbilicais de equinos já estão sendo comercializados na indústria esportiva com a expectativa de regeneração de cartilagens e tendões A terapêutica com célulastronco situase no campo da Medicina Veterinária regenerativa Busca assim utilizar estas células principalmente as MSC para recuperar tecidos de lesões agudas ou crônico degenerativas Por ser um campo ainda novo percebese um processo gradual de transferência desta metodologia a princípio científica para a clínica dos animais from bench to clinics As doenças ortopédicas que são afecções comuns nos animais domésticos representam a principal destinação de célulastronco em Medicina Veterinária Equinos em particular são animais de alta performance atlética e assim sujeitos a lesões musculoesqueléticas que podem até encerrar sua carreira esportiva Neste sentido doenças no tendão e articulações são incapacitantes e em muitos casos apresentam limitadas opções terapêuticas Surge um nicho para o uso de célulastronco mesenquimais e os principais usos desta terapia voltamse para as tendinopatias Em cães célulastronco têm sido empregadas para tratamento de distúrbios degenerativos da cartilagem como a osteoartrite crônica Em síntese notase que o uso de célulastronco tem aumentado nos últimos anos apesar de ser um campo ainda recente da terapêutica É evidente que muitos estudos ainda precisam ser realizados São necessárias investigações para determinação do tipo e origem das célulastronco utilizadas da forma de transplante destas célulastronco e dos sinais químicos e físicos que induzem a sua diferenciação Concluindo a terapêutica com célulastronco tem indicado perspectivas bastante promissoras particularmente para doenças que não respondem de forma adequada aos tratamentos convencionais INTERFERÊNCIA DE RNA RNAi FUNDAMENTOS E POTENCIAL TERAPÊUTICO Cerca de meio século após a descrição da estrutura do DNA feita por Watson e Crick uma nova descoberta veio revolucionar as ciências biológicas ao mesmo tempo que projetou aplicações terapêuticas algumas já em fase de teste clínico Tratase da interferência de RNA cuja autoria do termo será revelada adiante Este fenômeno celular comumente representado por apenas quatro letras RNAi alcançou tal relevância no campo das ciências da saúde que muitos consideram ter sido uma descoberta comparável à dos antibióticos Figura 676 A RNAi é um processo conservado na evolução das espécies no qual a expressão gênica é controlada em nível póstranscricional ou seja a moléculaalvo desta regulação é o mRNA Curiosamente temse uma molécula de RNA regulando um outro RNA Por meio desta via biológica de ocorrência natural moléculas curtas de RNA em duplafita suprimem a expressão de genesalvo de maneira sequênciaespecífica Portanto um mecanismo regulatório do conteúdo de mRNA mais sofisticado e específico do que aquele mediado por enzimas ribonucleases Figura 676 Interferência de RNA contribuições científicas e potencial biotecnológico na terapêutica de doenças Estudos iniciais sobre estes novos papéis da molécula de RNA foram publicados ainda na década de 1980 revelando funções que iam muito além daquelas diretamente ligadas à expressão gênica e exercidas pelos RNAs mensageiro ribossômico e transportador RNAs denominados de não codantes poderiam assim atuar em diversos fenômenos celulares incluindo a regulação de genes e genomas desenvolvimento do organismo diferenciação degradação e estabilidade do mRNA entre outros Certamente o trabalho mais notório foi aquele publicado por Fire e Melo no ano de 1998 e que lhes rendeu o Prêmio Nobel em menos de uma década Nesse estudo os autores mostraram que RNAs curtos em duplafita foram capazes de silenciar a expressão de genes específicos no nematódeo Caenorhabditis elegans ao que denominaram interferência de RNA Surgia o termo RNAi Biogênese de RNAs interferentes Os principais RNAs interferentes sintetizados pelas células são os microRNAs comumente citados pela sigla miRNAs São RNAs pequenos e em duplafita que controlam a expressão de RNAs mensageiros específicos por meio de RNAi conforme citado antes Tratase de um processo biológico natural dependente de várias proteínas acessórias Drosha Dicer Argonauta e cujo resultado final é a redução do conteúdo de determinado mRNA efeito comumente referido como knockdown ou silenciamento gênico MicroRNAs são sintetizados em situações fisiológicas normais ou em condições de estresse Ao regular o conteúdo de mRNAsalvo permitem que as células se adaptem às demandas orgânicas impostas pelo cotidiano Portanto miRNAs são moléculas de alto valor adaptativo e conservadas durante a evolução das espécies quanto maior a complexidade estrutural do organismo em questão maior será o número de miRNA por ele sintetizados Vários estudos têm buscado elucidar as várias etapas ligadas à síntese de miRNAs em células sadias bem como ao desenvolvimento de doenças a exemplo do câncer Para fins do presente capítulo será apresentada uma visão sintética sobre a origem e as ações dos RNAs interferentes A descrição será feita a partir das duas principais vias já estabelecidas na literatura científica a via de miRNAs e a via de siRNAs ou smallinterfering RNAs Figura 677 A via de síntese de miRNAs tem início no núcleo das células mais precisamente no DNA genômico Curiosamente e ao contrário do que ocorre com o mRNA as sequências de miRNA estão codificadas em íntrons A cópia destas sequências transcrição do DNA em microRNA é realizada pela enzima RNA polimerase II Pol II na Figura 677 Formase assim um RNA longo denominado de miRNA primário Pri miRNA com centenas de nucleotídios e que contém o capacete ou cap de 7metilguanosina m7 G em uma das extremidades e a cauda de nucleotídios de adenina cauda poliA na extremidade oposta A parte crucial deste longo RNA é representada por uma estrutura semelhante à dos grampos de cabelo daí a denominação de hairpin Contém uma haste em duplafita formada por uma sequência de nucleotídios de RNA pareados e uma alça ou loop na extremidade esta formada por nucleotídios não pareados Ainda no núcleo este miRNA primário será processado por uma enzima denominada Drosha acompanhada da proteína DGCR8 DiGeorge syndrome critical region gene 8 Sendo uma endonuclease a enzima Drosha irá clivar o miRNA primário nos dois segmentos laterais ao grampo formando o prémiRNA com cerca de 70 nucleotídios Este grampo será então transportado ao citoplasma pela proteína Exportina 5 já que existe um rigoroso controle do trânsito de moléculas entre núcleo e citoplasma regiões celulares apartadas pelo envoltório nuclear No citoplasma o pré miRNA será novamente processado A enzima Dicer associada às proteínas TRBP TAR RNAbinding protein e PACT protein activator of protein kinase PKR irá retirar a alça e parte das sequências da duplafita disto resulta um microRNA de cerca de 20 nucleotídios Ou seja um microRNA maduro em duplafita pronto para ser incorporado no complexo de silenciamento RISC RNAinduced silencing complex Uma enzima presente neste complexo proteico irá separar as duas fitas que compõem o miRNA removendo uma delas O complexo RISC assim carregará apenas a fita complementar ao mRNAalvo denominada de fita guia Esta fita atuará como uma sonda buscando encontrar moléculas de mRNA que apresentem sequências nucleotídicas complementares a ela comumente na posição 3UTR Haverá o pareamento de bases da fita guia com aquelas do mRNAalvo via pontes de hidrogênio Neste momento o complexo RISC juntamente com a proteína Argonauta AGO terá acesso a este mRNA havendo prejuízo na tradução do mesmo em proteína com posterior degradação Tratase do silenciamento gênico póstranscricional ou knockdown gênico A via relativa aos siRNAs de ocorrência natural guarda várias semelhanças com que foi descrito para os miRNAs Entre as diferenças sabese que siRNAs não estão codificados no genoma da célula são internalizados a partir do meio ambiente a exemplo das infecções virais São inicialmente longas moléculas de RNA em duplafita Deste modo sofrem processamento pelas mesmas enzimas Dicer para após isto acoplaremse ao complexo de silenciamento RISC SiRNAs comumente ligamse à região codante do mRNA denominada de ORF open reading frame Outra diferença em relação aos miRNAs é que o complexo RISC acoplado a uma das fitas do siRNA é capaz de clivar a molécula de mRNA A clivagem é feita pela enzima argonauta AGO uma endonuclease ligada ao complexo RISC Desta forma o efeito final dos siRNAs será também o silenciamento gênico póstranscricional Potencial terapêutico dos RNAs interferentes Anteriormente foi citada a importância da interferência de RNA no campo científico permitindo melhor compreender o papel de determinados genes na biologia de processos celulares Na Figura 676 foi apontado ainda que a RNAi é hoje uma estratégia promissora para terapêutica de doenças questão que será tratada a seguir Cabe destacar que se está adentrando um terreno muito recente em termos de biotecnologia que alguns dizem estar em sua infância Esta colocação está em parte equivocada na medida em que já existem vários produtos baseados em interferência de RNA em fase de teste clínico em seres humanos As moléculas aqui tratadas são obtidas por síntese química e apresentam estrutura semelhante à dos RNAs interferentes endógenos Figura 677 Biogênese de RNAs interferentes Esquema ilustrativo das duas principais vias de interferência de RNA RNAi A A via de microRNA é a via biológica natural das células e está representada à esquerda na figura É iniciada com a transcrição de regiões genômicas que codificam miRNAs realizada pela enzima RNA polimerase II Pol II formamse grampos de RNA denominados de microRNAs primários PrimiRNA Estes são processados no núcleo da célula pelas enzimas Drosha e DGCR8 originando um RNA interferente precursor de miRNAs ou PremiRNA que será exportado ao citoplasma pela proteína de transporte exportina 5 No citoplasma ocorre uma nova etapa de processamento agora pela enzima Dicer que faz parte de um complexo ternário juntamente com PACT e TRBP O microRNA maduro miRNA é incorporado ao complexo de silenciamento RISC já havendo a retirada de uma das fitas para formação da molécula de microRNA em fita simples com cerca de 20 nucleotídios a denominada fita guia Como o nome indica esta fita irá guiar o complexo RISC até o mRNAalvo onde ficará ligada por pontes de hidrogênio A ligação ocorre na região não traduzida do mRNA situada após a região codante 3UTR B A via dos siRNAs é uma via exógena ou seja os RNAs não estão codificados no genoma das células Ao contrário adentram o citoplasma celular como parte do material genético de agentes invasores a exemplo dos vírus Também são processados pela enzima Dicer acoplada à TRBP e PACT para serem então incorporadas ao complexo RISC As sequênciasalvo dos siRNAs encontramse na região codante do mRNA comumente referida como ORF ou janela aberta de leitura E o resultado final desta interação é a clivagem da molécula de mRNA No sentido finalístico ambas as vias de RNAi a dos miRNAs e a dos siRNAs resultam na redução do conteúdo do mRNAalvo fenômeno referido como silenciamento gênico ou knockdown gênico Inicialmente será comentado sobre moléculas que atuam na via de microRNAs descrita na Figura 677 à esquerda Há basicamente duas formas de atuação nesta via biológica A primeira é de mais simples compreensão Moléculas sintéticas semelhantes aos microRNAs irão imitar o papel celular dos mesmos à semelhança do que seria a reposição de um hormônio que está faltando no organismo As moléculas exógenas ligamse ao complexo RISC atuando à semelhança de microRNAs celulares desta forma restabelecendo o equilíbrio orgânico Como exemplo temse o medicamento MRX34 que contém um análogo sintético de miR34 Este medicamento entrou em teste clínico no ano de 2013 para tratamento de câncer hepático primário e para controle de metástases ou tumores avançados com envolvimento hepático Neste exemplo buscouse aumentar o conteúdo de um microRNA que estava diminuído para assim tratar o distúrbio tumoral No sentido oposto poderia ser necessário reduzir o conteúdo de determinado microRNA cujo excesso estivesse causando o distúrbio Para tanto utilizamse os denominados inibidores de microRNAs antagomirs Tratase de sequências de nucleotídios complementares àquelas dos microRNAs Estes oligonucleotídios antisense irão se ligar a determinados miRNAsalvo assim impedindo que estes exerçam a sua função biológica junto ao complexo RISC O medicamento que está mais adiantado em termos de testes clínicos já em fase II denominase Miravirsen Este inibidor do microRNA 122 foi desenvolvido para controle do vírus da hepatite C MiR122 é sintetizado pelas células hepáticas e curiosamente comportase como um fator essencialmente importante para que o vírus HCV infecte a célula O antagomir irá se ligar a miR122 prevenindo a interação deste microRNA com o RNA do vírus o que irá interromper a replicação viral Agora será comentado a via de siRNAs situada à direita na Figura 677 Por analogia ao que foi visto anteriormente esta via também pode ser empregada para fins terapêuticos uma vez que estas moléculas têm capacidade de silenciar RNAs mensageiros celulares Aqui buscase imitar o processo biológico de RNAi mediado por RNAs curtos em fita dupla conhecidos como siRNAs sintéticos Nestas estruturas sintéticas a fita antisense apresenta sequência nucleotídica totalmente complementar à sequênciaalvo do mRNA O uso de siRNAs sintéticos que agem como silenciadores gênicos tem se destacado em vários estudos clínicos Tais testes começaram há cerca de 10 anos havendo atualmente 30 diferentes moléculas sendo testadas em pacientes Entre as condições para os quais siRNAs estão sendo empregados citamse câncer rejeição a transplantes amiloidose alto colesterol LDL degeneração macular hipertensão ocular e glaucoma Em síntese produtos à base de RNAi são inovações tecnológicas com forte capacidade de serem absorvidas pela indústria farmacêutica Esta indústria temse mostrado interessada em produtos baseados em biotecnologia molecular e em nanotecnologia que são pilares fundamentais para a evolução tecnológica da terapia gênica Grandes esforços têm sido empreendidos portanto para superação das lacunas existentes entre os resultados obtidos na bancada dos laboratórios de pesquisa e aqueles advindos dos ensaios clínicos junto aos leitos hospitalares BIBLIOGRAFIA Agostini M Knight RA miR34 from bench to bedside Oncotarget v 5 p 872881 2014 Alabi C Vegas A Anderson D Attacking the genome emerging siRNA nanocarriers from concept to clinic Curr Opin Pharmacol v 12 p 42733 2012 Amaral AC Bocca AL Ribeiro AM Nunes J Peixoto DLG Simioni AR et al Amphotericin B in polylacticco glycolic acid PLGA and dimercaptosuccinic acid DMSA nanoparticles against paracoccidioidomycosis J Antimicrob Chemother v 63 p 526533 2009 javascript void0 Andersen DC Krummen L Recombinant protein expression for therapeutic applications Curr Opin 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seus aforismos O que produz a estrangúria cura a estrangúria o que causa o vômito cura o vômito o que dá febre a um homem são cura um homem que tem febre No século 16 durante o Renascimento Paracelsus referiu no item IV do Prólogo Terceiro sobre os modos e as maneiras de curar Medicina dos espíritos Seus médicos cuidam e curam as enfermidades mediante filtros e infusões que coagulam o espírito de determinadas ervas e raízes cuja própria substância foi anteriormente responsável pela doença Os enfermos que padecem dessas doenças podem se curar graças ao espírito dessas ervas conforme está escrito nos livros desta seita e da qual fizeram parte grande quantidade de médicos famosos como Hipócrates e todos de sua escola A Homeopatia teve seu grande marco com Samuel Hahnemann 17551843 que sistematizou todos os conhecimentos relativos a esta ciência em um corpo médico lógico e unitário complementado por uma terapêutica prática e coerente Segundo Hahnemann a Homeopatia deriva do grego homoios semelhante e pathos sofrimento é uma medicina no sentido global abrangendo conceitos próprios de saúde doença e terapêutica Pode ser definida como A ciência e a arte médica que têm por fim dar ao indivíduo condições físicas e mentais para livremente vir alcançar os seus mais altos desígnios através de leis e princípios determinados e segundo uma técnica e uma arte próprias Em 1790 na tradução da Matéria médica de Cullen Hahnemann introduziu uma nota pessoal como era seu costume quando fazia traduções ao medicamento denominado cinchona ou quina Cortex piravianis A nota referia que a intoxicação pela cinchona causava uma sintomatologia semelhante àquela observada na febre palustre sendo este medicamento indicado por Cullen para tratamento da mesma Considerase que a Homeopatia tenha surgido por esta ocasião pois foi a partir de então que Hahnemann realizou os primeiros experimentos de intoxicação medicamentosa com quina em si mesmo para observar a sintomatologia por ela provocada em seu organismo Inicialmente Hahnemann praticou esta medicina sozinho e posteriormente ensinoua a colegas interessados escreveu sobre o assunto em revistas e jornais médicos e publicou livros a respeito Viveu a Homeopatia integralmente dia a dia por mais de 40 anos Durante este período reescreveua algumas vezes mantendo o mesmo princípio fundamental mas alterandoa ou complementandoa pela observação constante em sua prática médica Hahnemann faleceu em 1843 em Paris e atualmente podese encontrar suas obras publicadas em diversos livros Exposição da doutrina homeopática ou Organon da arte de curar a qual constitui sua obra básica que congrega toda a filosofia homeopática Doenças crônicas sua natureza peculiar e sua cura homeopática está dividida em duas partes sendo que a primeira contém toda a filosofia homeopática relativa às doenças crônicas e a segunda parte reúne a descrição das intoxicações experimentais provocadas pelos medicamentos que podem curar estes tipos de doenças Matéria médica pura atualmente dividida em dois volumes que descrevem as intoxicações medicamentosas dos remédios que não constam da matéria médica contida no livro Doenças crônicas temse ainda o livro Escritos menores que contém uma coletânea de artigos publicados que discorrem sobre a filosofia homeopática bem como apresentam observações de casos descritos pelo autor PRINCÍPIOS GERAIS A Homeopatia se sustenta em duas leis básicas Figura 681 como exposto a seguir 1a Lei Lei dos semelhantes Similia similibus curentur os semelhantes que se curem pelos semelhantes Tratase de uma lei natural observada durante a evolução das moléstias quando concomitante a elas se instala um outro processo mórbido semelhante que interrompe ou cura o processo inicial ver Figura 681 No parágrafo número 46 do Organon Hahneman fez as seguintes observações Muitos exemplos poderiam ser tirados de moléstias que foram por obra da natureza curadas homeopaticamente por outras moléstias que apresentaram sintomas semelhantes O intumescimento dos testículos mesmo de caráter muito agudo é frequentemente sintoma de varíola e por causa disso pode se curar como observou Klein em virtude de sua semelhança grande inchação com endurecimento do testículo esquerdo resultante de um esmagamento E outro observador testemunhou a cura por este meio de inchação semelhante de testículo O sarampo guarda grande semelhança na natureza de sua febre e tosse com a coqueluche e por essa razão foi que Bosquillon notou em uma epidemia em que ambas as afecções dominavam que muitas crianças que já haviam superado o sarampo ficavam livres da coqueluche Todas elas teriam sido protegidas e imunizadas contra a coqueluche naquela epidemia e nas subsequentes por ação do sarampo se a coqueluche não fosse uma doença que só em parte se assemelha ao sarampo isto é se também tivesse uma erupção cutânea semelhante a esta última Assim sendo contudo o sarampo pôde preservar muitos da coqueluche e isso só na epidemia então presente Uma erupção miliar com ardência excessiva na face pescoço e braços que durava havia 6 anos agravandose com mudanças de tempo ao ocorrer o sarampo assumiu a forma de inchação da superfície da pele após haver o sarampo completado o seu curso o exantema foi curado não mais retornando Figura 681 Princípios gerais da Homeopatia 2a Lei Vitalismo Condição que rege e harmoniza o ser vivo fenômeno imaterial que inexiste na substância morta e que caracteriza a vida Condição que mantém e harmoniza os fenômenos da vida e é de fácil observação pois diferencia em sua essência as coisas vivas das não vivas ver Figura 681 Nos parágrafos 9 10 e 11 do Organon Hahnemann comentou No estado de saúde a força vital de natureza espiritual autocracia que dinamicamente anima o corpo material organismo reina com poder ilimitado e mantém todas as suas partes em admirável atividade harmônica nas suas sensações e funções de maneira que o espírito dotado de razão que reside em nós pode livremente dispor desse instrumento vivo e são para atender aos mais altos fins de nossa existência O organismo material destituído da força vital não é capaz de nenhuma sensação é somente o ser imaterial animador do organismo material no estado são e no estado mórbido o princípio vital a força vital que lhe dá toda sensação e estimula suas funções vitais Quando o homem adoece essa força vital de natureza espiritual de atividade própria presente em toda parte no seu organismo princípio vital é a única que inicialmente sofre a influência dinâmica hostil à vida de um agente morbígeno é somente o princípio vital perturbado para uma tal anormalidade que pode fornecer ao organismo as sensações desagradáveis e impedilo dessarte a atividades irregulares a que chamamos doença pois essa força invisível por si mesma e apenas reconhecível por seus efeitos no organismo torna conhecida sua perturbação mórbida apenas pela manifestação de doença nas sensações e funções a parte do organismo acessível aos sentimentos do observador e médico isto é por sintomas mórbidos e não pode tornálo conhecido de outra maneira Desta forma quando a força vital que anima um organismo está equilibrada o mesmo apresenta as suas funções fisiológicas também equilibradas Entretanto quando algum estímulo desequilibra essa força será o organismo material quem apresentará as disfunções e consequentemente manifestará os sinais clínicos oriundos deste desequilíbrio A partir da Lei dos Semelhantes e do Vitalismo surgiram três princípios essenciais à prática da Homeopatia experimentação no indivíduo sadio individualização e dinamização ver Figura 681 Experimentação no indivíduo sadio Constituise na viga mestra da ciência homeopática A experimentação no indivíduo sadio determina quais as respostas dos diferentes organismos ao estímulo de um mesmo medicamento Algumas experimentações foram feitas em animais porém devido às características distintas no que tange à fisiologia dos diferentes animais herbívoros carnívoros etc e também devido à impossibilidade de se obterem sinais clínicos subjetivos como por exemplo os tipos distintos de dor Hahnemann trabalhou com seres humanos Não há descrições na literatura de intoxicações dos medicamentos em animais e portanto os veterinários que trabalham com Homeopatia devem obrigatoriamente adaptar as matérias médicas existentes ver Figura 681 Individualização Uma vez conhecidos os efeitos do medicamento é necessário conhecer o indivíduo para que se possa estudar qual remédio deve ser administrado em qual paciente em um determinado momento O conhecimento do indivíduo se faz pela sua caracterização como um todo único através de sinais identificadores de sua condição diferenciada dos demais seres semelhantes Cada indivíduo possui características próprias de sua condição biológica e mental segundo as condições de um determinado momento de sua vida ver Figura 681 Dinamização É o chamado princípio do infinitesimal ou das pequenas doses Para tratar a força vital dinâmica imaterial faz se uso do poder medicamentoso também imaterial dinâmico dos medicamentos Esse poder imaterial curativo dos medicamentos já antes havia sido intuído por Paracelsus e está de acordo com a física newtoniana a filosofia de Leibnitz e a física quântica O processo de dinamização do medicamento homeopático implica outros dois processos a diluição e a sucussão As diluições homeopáticas são obtidas por meio de três escalas diferentes As escalas hahnemanianas são a centesimal C ou CH e a cinquenta milesimal LM A escala decimal D X ou DH foi introduzida na Homeopatia por Hering As sucussões correspondem às agitações do medicamento após cada diluição A potência do medicamento é o resultado final de cada etapa do processo de dinamização ver Figura 681 Hahneman manteve na Homeopatia o princípio médico e filosófico da visão global do indivíduo princípio hipocrático perdido na história da medicina ocidental e fundamental na cultura oriental o princípio único A partir deste pensamento derivam os princípios do indivíduo total e do medicamento único Indivíduo total Um ser indivisível uma interação e não uma soma de partes Uma patologia é o reflexo de um todo e nele contida e nunca produto da alteração de uma parte isolada desse organismo ver Figura 681 Medicamento único Necessário ao tratamento do indivíduo em um determinado momento Também é uma consequência da técnica de experimentação dos medicamentos pois experimentouse uma substância química de cada vez Cada um dos medicamentos constituise em um todo correspondendo ao todo indivisível do organismo para um determinado momento ver Figura 681 Em suas duas últimas décadas de vida Hahnemann fez um estudo completo das doenças em geral e deste estudo nasceu o último princípio básico da Homeopatia que foi denominado de miasma ver Figura 681 Miasma Concepção da doença quanto a causa contágio e terapêutica e que abrange tanto a doença crônica quanto a aguda As doenças são causadas por contágios semivitais miasmas Uma vez desencadeados seus efeitos estes miasmas difundemse na totalidade do organismo vivo como uma proliferação parasitária sendo o contágio instantâneo e manifestamse após um período de incubação Figura 682 Hahnemann classifica as doenças em agudas e crônicas Segundo ele as doenças agudas ou matam o indivíduo ou curamse espontaneamente Nas doenças crônicas por sua vez o contágio parasitário semivital persiste mais ou menos latente difundindo as suas ramificações parasíticas em todo o organismo sem ser afetada pelas condições as mais dietéticas e higiênicas e pela constituição mais robusta prejudicando as atividades da vida e as reações arruinando a saúde ou mudando a forma após os tratamentos realizados apenas para reaparecer sempre em formas novas e mais ameaçadoras até o fim da vida Consequentemente o que determina que a doença seja aguda ou crônica do ponto de vista homeopático é a sua evolução Hahnemann descreveu três contágios parasitários crônicos as doenças venéreas Sycosis e Syphillis e a doença mais terrível inveterada velha de séculos que ele designou por Psora ver Figura 682 A Sycosis é a doença da verruga do figo que se manifesta normalmente primeiro nos órgãos genitais e geralmente mas nem sempre vem acompanhada de uma espécie de gonorreia pela uretra por vários dias ou várias semanas Em casos mais raros aparece na forma de verrugas secas ou assemelhados frequentemente macias esponjosas sangrando facilmente e com formato de crista de galo ou de couveflor Em Medicina Veterinária dois tipos de doenças com manifestações semelhantes são observados a papilomatose e o tumor venéreo transmissível TVT Na presença deste miasma o tratamento recomendado por Hahnemann é a utilização de uma única dose por via oral de Thuja dinamizada devendose aguardar a ação da mesma por 15 20 30 40 dias e alternar com Nitric acidum dinamizado e administrado de maneira semelhante à Thuja Não há necessidade de se realizar nenhuma aplicação externa exceto nos casos mais inveterados e difíceis Figura 682 Instalação da doença em indivíduo são O segundo miasma crônico a Syphillis é o miasma da doença propriamente venérea a doença do cancro Syphillis Até o presente momento não se observou doença semelhante na Medicina Veterinária Hahnemann recomendou a utilização de Mercurius solubilis dinamizado por via oral no tratamento desta doença No parágrafo 80 do Organon Hahneman discorreu Incalculavelmente maior e mais importante que os miasmas crônicos que acabamos de mencionar há o miasma crônico da psora que conquanto aqueles dois revelem sua discrasia interna específica um pelo cancro venéreo o outro pelas excrescências em forma de couveflor também se revela após o término da infecção interna de todo o organismo por uma erupção cutânea peculiar consistindo às vezes apenas de pequenas vesículas acompanhadas de prurido forte e voluptuoso e de odor característico o miasma interno crônico monstruoso a psora a única causa fundamental real produtora de todas as demais numerosas outras direi mesmo incontáveis formas de moléstias que com os nomes de debilidade nervosa histeria hipocondria mania melancolia demência furor epilepsia e convulsões de toda a sorte amolecimento dos ossos raquitismo escrofulose escoliose e sifose cárie câncer fungus haematodes neoplasmas gota hemorroidas icterícia cianose hidropisia amenorreia hemorragia gástrica nasal pulmonar vesicular e uterina asma e úlcera pulmonar impotência e esterilidade enxaqueca surdez catarata amaurose cálculos nos rins paralisia defeitos dos sentidos e dores de milhares de espécies etc figuram nas obras sistemáticas de patologia como doenças peculiares e independentes Quanto ao tratamento da Psora Hahnemann afirma Passei doze anos investigando a fonte deste número incrivelmente alto de afecções crônicas verificando e colidindo certas provas desta grande verdade que permaneceu desconhecida de todos os observadores quer os antigos quer os contemporâneos e descobrindo ao mesmo tempo os principais remédios antipsóricos que combatem este monstro de mil cabeças esta doença em todas as suas formas e estágios Podese entender que diante de um miasma denominado psora o remédio homeopático indicado é um antipsórico A segunda parte do Doenças crônicas de Hahnemann contém a Matéria Médica Pura de 47 remédios denominados antipsóricos Quadro 681 O repertório de Bönninghausen publicado em 1833 e no qual a introdução é escrita pelo próprio Hahnemann apresenta seis novos remédios Quadro 681 totalizando 53 antipsóricos catalogados até o presente momento Várias outras teorias miasmáticas foram desenvolvidas após a morte de Hahnemann Dentre elas podemse citar as teorias de Kent Allen Ghatak Paschero Ortega e Elizalde As maneiras de compreensão da evolução e dinâmica da doença propostas por estes autores diferem daquela ensinada por Hahnemann e pela complexidade de cada uma delas seria impossível descrevêlas nesta obra Esta diversidade de teorias fez surgir diferentes linhas dentro da Homeopatia mas nenhuma delas é mais prática e objetiva do que aquela que segue a obra hahnemaneana QUADRO 681 Relação de medicamentos antipsóricos cujas matérias médicas puras estão descritas na segunda parte do livro Doenças crônicas de Hahnemann e a relação de medicamentos antipsóricos que Bönninghausen acrescentou Medicamentos antipsóricos de Hahnemann Agaricus Conium maculatum Natrum carbonicum Alumina Cuprum Natrum muriaticum Ammonium carbonicum Digitalis purpurea Nitric acidum Ammonium muriaticum Dulcamata Nitrum Anacardium orientale Euphorbium Petroleum Antimonium crudum Graphites Phosphoricum acidum Arsenicum album Guajacum Phosphorus Aurum Hepar sulphuris Platina Baryta carbonica Iodium Sarsaparilla Borax veneta Kali carbonicum Sepia succus Calcarea carbonica Lycopodium Silicea terra Carbo animalis Magnesia carbonica Stannum Carbo vegetalis Magnesia muriatica Sulphur Casticum Manganum Sulphuricum acidum Clematis erecta Mezereum Zincum Colocynthis Muriaticum acidum Medicamentos antipsóricos acrescentados por Bönninghausen Belladonna Bovista Senega Boracicum acidum Rhododendron Strontium MATÉRIA MÉDICA HOMEOPÁTICA A prática da Homeopatia requer a necessidade de comparação dos sintomas apresentados pelo doente com aqueles observados nas experimentações medicamentosas o que possibilita a escolha correta do remédio a ser utilizado em cada caso Hahnemann auxiliado por aproximadamente cinquenta colaboradores em sua maioria médicos passou a experimentar ou a provar remédios e registrou meticulosamente as suas investigações na linguagem simples dos provadores e de acordo com um plano definido Os resultados destas experimentações iniciais encontram se registrados na Matéria médica pura distribuída em dois volumes nos idiomas alemão inglês e português Os medicamentos aparecem em ordem alfabética e estão relacionados os sintomas por eles provocados quando das experimentações sendo estas informações precedidas por trechos que tratam da história e preparação de cada medicamento As últimas experimentações foram publicadas na segunda parte do livro Doenças crônicas As experimentações de medicamentos também foram coordenadas por outros três médicos Constantine Hering que publicou os Sintomas guias uma coleção de 10 volumes Timothy Allen que publicou a Enciclopédia de matéria médica pura constituída de 12 volumes Benoit Mure editou um Tratado de patogenesia de medicamentos originários do Brasil que foi publicado inicialmente em francês e atualmente podese encontrar uma edição traduzida para o português Hering Allen Bönninghausen Jahr e Clarke publicaram algumas Matérias médicas que catalogam os principais sintomas produzidos pelos medicamentos considerandose cada orgão ou parte do corpo Estas matérias médicas não são completas como as matérias médicas puras porém podem ser utilizadas na prática homeopática diária Outros autores como Allen Boger Nash Boericke Kent Lathoud Vannier Vijnovsky Tyler publicaram matérias médicas que descrevem somente as principais características de cada medicamento Estes tipos de matérias médicas não devem ser utilizados para verificação da presença de um determinado sintoma mas sim para se obter de forma resumida o perfil de ação de cada medicamento Devese ressaltar que todas as obras citadas são literaturas médicas humanas que devem ser adaptadas aos animais pois conforme mencionado anteriormente não existe matéria médica experimental realizada em animais REPERTÓRIO Devido à grande quantidade de medicamentos homeopáticos testados e à grande quantidade de sintomas descritos nas matérias médicas puras é praticamente impossível para o médicoveterinário registrar em sua memória os sinais clínicos associados a cada medicamento de que pode fazer uso Por esta razão a partir de 1833 foram editados os primeiros dicionários da matéria médica chamados de repertórios de matéria médica homeopática O repertório homeopático pode ser considerado como o inverso da matéria médica Nesta estão relacionados os sintomas provocados por cada medicamento e no repertório para cada sintoma estão relacionados todos os medicamentos capazes de causálos quando das experimentações Os repertórios são organizados por meio de consulta a uma ou várias matérias médicas sendo desta forma mais ou menos completos O primeiro repertório publicado foi o Sistemático alfabético repertório de remédios homeopáticos de Bönninghausen Entre os repertórios mais conhecidos estão o Repertório de Boger Repertório de Lippe Repertório de Knerr para os sintomas guias de Hering sendo o Repertório de Kent o mais completo e fácil de se consultar Atualmente muitos repertórios têm sido publicados utilizandose como base o Repertório de Kent Em língua portuguesa temse o Repertório de Ribeiro Filho e o de Farias Dias e em castelhano o Repertório de Eizayaga mas em idioma inglês existem outros como como Repertório de Schroyens e o Repertório de Zandvoort Entretanto todos estes são ampliações do Repertório de Kent que entretanto não corrigiram os equívocos que foram colocados por este autor bem como adicionaram outros que antes não havia Consequentemente devese sempre consultar as Matérias médicas puras para verificar se o sintoma observado no repertório está realmente presente na intoxicação experimental contida na Matéria médica TOMADA DO CASO A tomada do caso corresponde à abrangência total do paciente o que em outros termos representa o seu conhecimento individualizado através de seus sintomas modificados bem como a descoberta do medicamento mais indicado e finalmente a prescrição das condutas médicas Talvez a maior dificuldade no exercício da Homeopatia seja a tomada do caso Quando este está bem retratado o trabalho está praticamente finalizado ver Figura 683 Dados individuais Tem como objetivo a identificação do paciente e visa informar as eventuais circunstâncias correlacionadas à sua atual condição vital Devese destacar nome idade espécie raça sexo biotipo e origem Anamnese Confissão Nesta fase o proprietário ou o tratador relatam a evolução da moléstia que envolve o paciente O médico veterinário ouve e observa o que há de alterado no paciente Escreve o que lhe é relatado mantendose calado deixando que lhe indiquem o que tem a dizer evitando interrompêlos Interrogatório inicial Visa dissipar qualquer dúvida referente aos sinais clínicos relatados especialmente em relação a modalização e tempo de instalação e duração dos mesmos Antecedentes mórbidos familiares Conhecimento das potencialidades do terreno do paciente Permite prever os caminhos patológicos que poderá vir a percorrer Antecedentes mórbidos pessoais Torna possível construir a história patológica do paciente de modo a possibilitar o entendimento de sua evolução pessoal Hábitos e condições de vida Conhecer as condições de instalação e padrão alimentar Interrogatório geral Referese à busca do conhecimento sobre as condições atuais de funcionamento de todo o organismo do paciente em especial sobre aqueles sinais que não foram relatados no interrogatório inicial Devese dar ênfase a modalizações tempo de instalação e duração dos sinais Exame físico A observação é realizada a cada instante da tomada do caso Para complementar o exame físico devese proceder a palpação percussão auscultação e mensuração bem como avaliação de todos os sinais vitais Figura 683 Todos os dados coletados tanto no interrogatório quanto no exame físico devem ser acompanhados da duração e modalização dos mesmos isto é quando se iniciaram e por quanto tempo persistiram ou se persistem ainda e também como agravam ou melhoram pelas posições do corpo horários periodicidade condições de tempo alimentação lateralidade e localizações anatômicas Exames complementares Têm como objetivo auxiliar na formação de hipóteses diagnósticas clínicas e de prognósticos Figura 683 Sequência de condutas em uma consulta homeopática As hipóteses diagnósticas podem ser duas clínica ou homeopática As hipóteses diagnósticas clínicas permitem um melhor conhecimento do paciente e portanto da história natural da moléstia do prognóstico e das terapêuticas não medicamentosas complementares necessárias ao correto tratamento desse paciente Por outro lado a hipótese diagnóstica homeopática é fundamental para a eleição dessa terapêutica medicamentosa SELEÇÃO DO MEDICAMENTO No preâmbulo de sua Matéria médica pura Hahnemann afirmou Muitas pessoas de meu conhecimentotêm repetidas vezes me solicitado para publicar orientações ainda mais exatas de como esta doutrina pode ser realmente utilizada na prática e como procedermos O médico a fim de realizar uma cura deve opor a cada agregado de sintomas mórbidos em um caso um grupo de sintomas medicinais semelhantes tão completo quanto possa ser reunido em qualquer única droga conhecida Desta forma concluise que é necessário obter um agregado de sintomas mórbidos para a escolha do melhor medicamento Para tanto segundo Hahnemann devese proceder a uma hierarquização dos sintomas com o objetivo de selecionar os sinais que mais caracterizam a doença Atualmente a eleição do medicamento se faz por meio da escolha da síndrome mínima de valor máximo da repertorização e da comparação do quadro com as Matérias médicas ver Figura 683 A seleção dos sintomas apresenta o objetivo de configurar o menor número de sintomas que expressa a atual modificação dinâmica global do indivíduo síndrome mínima de valor máximo Nesta seleção dentre os sintomas mais característicos singulares incomuns e peculiares devem ser escolhidos os mais recentes ou seja aqueles que traduzam com maior precisão a alteração dinâmica atual ver Figura 683 A repertorização consiste na técnica de utilização do repertório homeopático com o objetivo de fazer uma triagem de medicamentos possíveis para uso em um caso clínico Para tanto devese proceder da seguinte forma Procurar não fazer uso de rubricas que apresentem apenas um ou dois medicamentos A síndrome mínima de valor máximo deve ser constituída de acordo com Diagnóstico homeopático Sintomas de aparecimento mais recentes Sintomas mais característicos estranhos e peculiares Sintomas gerais ou locais modalizados Sintomas mentais somente quando absolutamente claros espontâneos ou facilmente observáveis Após a repertorização devese suspeitar de poucos medicamentos Nesta fase devese consultar a Matéria médica dos medicamentos triados para escolha daquele que mais se assemelhe ao quadro clínico do paciente ver Figura 683 ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO Os medicamentos homeopáticos podem ser aviados como tinturas pós glóbulos ou pequenas pílulas todos de sacarose ou lactose A medicação deve ser mantida protegida da luz forte do calor e dos odores especialmente cânfora Segundo Hahnemann são vias de administração dos medicamentos a língua a boca e o estômago o nariz e os órgãos respiratórios recebem a ação de medicamentos em forma fluida por meio da olfação A pele também pode ser utilizada para administração de medicamento principalmente se for utilizada a fricção Constituem regras para a prescrição da medicação homeopática Receitar apenas um medicamento de cada vez para um mesmo paciente em um dado momento Aguardar que se complete a ação do medicamento para prescrever novamente Proceder à prescrição com base na síndrome mínima de valor máximo e de acordo com o diagnóstico homeopático Não interferir nas agravações homeopáticas a não ser que sejam impeditivas ao paciente e desproporcionadas à gravidade de seu caso Iniciar o tratamento com potências médias 18 a 30 centesimais Como regra geral potências baixas 6 a 12 centesimais para os casos mais orgânicos ou lesionais potências médias para os casos não muito graves e funcionais e potências altas 200 1000 10000 centesimais para os casos predominantemente mentais Não repetir doses na mesma potência Para repetilas utilizase o método plus que consiste na diluição dos glóbulos ou gotas de medicamento homeopático dinamizado e cada vez que se administra a nova solução esta deve sofrer uma nova sucussão agitandose a mesma de 6 a 8 vezes Nos casos agudos fazer uso como regra geral das potências baixas regulando a frequência das doses conforme o prognóstico natural da patologia No tratamento das fases agudas das doenças mentais dar preferência ao uso das potências da escala cinquenta milesimal em doses repetidas ou no método plus ou ainda utilizar as altas potências centesimais em doses repetidas no método plus Cuidar dos possíveis obstáculos à cura como as condições de higiene geral a origem e a conservação do medicamento o horário e a dieta durante a medicação Tanto nos casos agudos como nos casos crônicos prescrever estimulantes e desbloqueadores da energia vital como indicado por Hahnemann Sulphur Hepar sulphuris Mercurius Exemplos de casos tratados utilizandose a Homeopatia Primeiro caso Um animal da espécie canina sem raça definida SRD apresentava um quadro de hérnia umbilical desde que fora adotado pelo proprietário sem apresentar entretanto qualquer limitação devida à mesma Ao retornar de um passeio o animal procurava manterse afastado de todos os membros da família e mostravase muito agressivo irritável inquieto sem apetite pressionava o abdome contra o chão ao caminhar aparentava sentir dor pois procurava encurvarse No local da hérnia podiase observar um aumento de volume com dor e aumento de temperatura REPERTORIZAÇÃO Capítulo abdome Rubrica hérnia Subrubrica umbilical Medicamentos Calcarea carbonica Lachesis Nux moschata Nux vomica Opium Matéria médica pura da Nux vomica serão citados somente alguns dos resultados das experimentações deste medicamentoansiedade extraordinária inclinado a briga por irritação irritável e deseja ficar só briguento chegando a violência inquietude com pupilas muito dilatadas o abdome é doloroso ao toque dor abdominal nos anéis abdominais como se uma hérnia estivesse encarcerada hérnia encarcerada precedida por inflamação hérnia umbilical estrangulada sensação de fraqueza nos anéis abdominais como se uma hérnia fosse ocorrer supersensível a estímulos sensoriais não pode suportar odores fortes e luzes brilhantes não pode tolerar barulho ou alguém falando música e canto o afetam icterícia provocada por cólera violenta vertigens como se estivesse alcoolizado fotofobia na manhã com obscurecimento da visão acumula saliva na garganta aversão a comida e bebida náuseas após comer vômito de muco com odor azedo sem apetite com completa perda de energia tensão ao redor do estômago distensão flatulenta do abdome após comer melhora com repouso e dormindo região do estômago sensível nada pode apertar dor na região do fígado fasciculação e tremor nos músculos abdominais sob a pele alterna constipação intestinal e diarreia catarro gastrintestinal eliminação de sangue vivo nas fezes com a sensação de constrição e contração no reto durante a evacuação sente como se a evacuação fosse incompleta mesmo com fezes moles diarreia de cor escura principalmente de manhã e imediatamente após comer prolapso do reto devido à constipação intestinal desejo de urinar frequente urina é eliminada com dificuldade tosse violenta de manhã com expectoração de sangue tosse seca da meianoite até a manhã um toque leve da mão imediatamente desenvolve um espasmo TRATAMENTO O animal foi tratado com Nux vomica 6 CH plus administrado a cada 10 min durante a primeira hora e depois a cada hora durante o primeiro dia de tratamento A mesma medicação e a potência do medicamento foram mantidas por intervalos cada vez maiores 2 em 2 h 4 em 4 h etc à medida que o quadro melhorava Durante 3 dias consecutivos de tratamento observouse melhora significativa do quadro clínico até a regressão do mesmo ao estágio inicial Segundo caso Fêmea da espécie bovina raça Holandesa preta e branca com 10 anos de idade Após a ocorrência de um prolapso uterino foi inseminada artificialmente por 7 vezes em estros consecutivos Depois da última inseminação foi diagnosticada gestação porém o animal repetiu o cio após 3 meses Outras três inseminações artificiais foram realizadas sem sucesso O animal foi submetido à superovulação na tentativa de se realizar uma transferência de embriões A coleta dos mesmos foi realizada no dia programado não sendo encontrada nenhuma estrutura embriões eou ovócitos e à palpação retal observouse grande quantidade de folículos não rompidos e ausência de corpos lúteos Após a coleta o animal foi novamente inseminado e apresentou prenhez positiva Abortou com aproximadamente 6 meses de gestação Após o aborto observouse útero contraído espesso aumentado de volume com secreção purulenta e odor fétido caído na cavidade abdominal REPERTORIZAÇÃO Capítulo genital feminino Rubricas subrubrica inflamação útero leucorreia ofensiva aborto deslocamento do útero prolapso uterino Medicamentos Calcarea carbonica Nux vomica Sepia Sulphur Materia médica pura da Sepia serão citados somente alguns dos resultados das experimentações deste medicamento prolapso de vagina eou útero tendência a abortos retenção de placenta após aborto secreção ofensiva e corrosiva pressão do útero causando pressão na respiração pressão para baixo como se algo fosse sair fora associado a dor abdominal TRATAMENTO O animal foi tratado com Sepia 6 CH plus e 30 dias após com Sepia 30 CH dose única Foi iniciado um novo programa de superovulação sendo que deste foram coletadas três estruturas que foram transferidas para vacas receptoras as quais apresentaram prenhez A vaca foi novamente inseminada e apresentou prenhez O parto ocorreu sem problemas O animal encerrou a lactação com 365 dias e produção de 10024 kg em controle oficial Foi inseminada novamente com prenhez positiva e outro parto normal CONSIDERAÇÕES FINAIS Os principais aspectos da Homeopatia ensinada por Hahnemann podem ser assim resumidos Estímulo vital contra a doença pela reação vital curativa a um medicamento capaz de produzir no indivíduo sadio uma doença artificial semelhante Experimento das substâncias medicamentosas para determinar seus efeitos no organismo Experimento de medicamentos somente em indivíduos sadios para evitar o aparecimento de sintomatologia não produzida pelo medicamento Registro cuidadoso das doenças artificiais produzidas por instalações deficientes alimentação inadequada e hábitos indesejáveis Tomada do caso não somente com o propósito de diagnóstico como também para a obtenção de sintomas próprios do paciente e suas reações anormais Seleção do remédio por cuidadosa comparação entre o complexo sintomático característico do paciente e o do medicamento até que se descubra aquele que provoca os sintomas mais semelhantes aos da doença em questão Administração de um medicamento de cada vez pois não existe experimentação de associações de medicamentos e portanto não se conhecem destas associações se há efeitos aditivos antagônicos etc A Homeopatia permite fazer desaparecer a enfermidade atual com o consequente surgimento da enfermidade não curada que a antecedeu de modo que será a partir dos sintomas selecionados por ocasião dessa segunda enfermidade que se configurará a nova síndrome mínima de valor máximo e assim sucessivamente BIBLIOGRAFIA Leitura recomendada Filosofia homeopática Hahnemann S Doenças crônicas sua natureza peculiar e sua cura homeopática São Paulo Grupo de Estudos Homeopáticos de São Paulo Benoit Mure Reimpressão 1999 Hahnemann S Exposição da doutrina homeopática ou Organon da arte de curar São Paulo Grupo de Estudos Homeopáticos de São Paulo Benoit Mure Reimpressão 1995 Nogueira GWG Rimoli MF Turci MB Guilherme SD Mollo S Barnabé VD Doutrina médica homeopática São Paulo Grupo de Estudos Homeopáticos de São Paulo Benoit Mure 1986 Tyler ML Curso de Homeopatia São Paulo Editorial Homeopática Brasileira 1965 Matérias médicas Allen TF Handbook of materia medica and homeopathics therapeutics New Delhi B Jain Publishers Reimpressão 1995 Allen TF The encyclopedia of pure materia medica New Delhi B Jain Publishers Reimpressão 1995 Boericke W Homeopathic materia medica and repertory New Delhi B Jain Publishes Reimpressão 1995 Clarke JH Dictionary of practical 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