Importância do Metabolismo no Planejamento de Fármacos

Quim Nova Vol 30 No 1 171177 2007 Divulgação email darciosigmanetcombr IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS Dárcio Gomes Pereira Galeno Research Unit R Latino Coelho 1301 13087010 Campinas SP Brasil Recebido em 11705 aceito em 10206 publicado na web em 30806 THE IMPORTANCE OF METABOLISM IN DRUG DESIGN It is widely recognized that pharmacokinetic optimization needs to be addressed early in drug discovery to reduce the high failure rate in bringing drugs to market Poor absorption too short duration of action due to high elimination rate or the presence of active metabolites are examples of properties that can potentially lead to unsuccessful clinical programmes Here I describe a brief overview of advantages and molecular strategies for improving metabolic and pharmacokinetic properties applied to the discovery of fluconazol βblockers ritonavir and ezetimibe and to the development of the prodrugs enalapril and bambuterol Keywords drug metabolism drug design structuremetabolism relationship INTRODUÇÃO A ação de um fármaco quando administrado a humanos ou animais pode ser dividida em três fases fase farmacêutica fase farmacocinética e fase farmacodinâmica1 Esquema 1 Na fase farmacêutica ocorre a desintegração da forma de dosagem segui da da dissolução da substância ativa A fase farmacocinética abrange os processos de absorção distribuição metabolismo e excreção ADME ou seja o que o organismo faz com o fármaco A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo receptor enzimas etc e a conseqüente produção do efei to terapêutico e pode ser entendida como o que o fármaco faz no organismo Notase que a fase farmacocinética pode ter profundo impacto sobre o efeito farmacológico uma vez que os processos de ADME determinam a concentração e o tempo despendido das moléculas do fármaco no seu local de ação2 Tradicionalmente a pesquisa de fármacos concentra seus es forços iniciais na fase farmacodinâmica Triagens preliminares usam modelos in vitro tais como enzimas receptores ou tecidos para obter a relação entre os novos compostos e sua potência agonista ou antagonista A partir destes estudos triagens secundárias e terciárias freqüentemente são dirigidas à administração do com posto a animais por via oral ou intravenosa com observação do efeito farmacológico3 Entretanto muitos dos compostos que se mostram promissores nos testes in vitro não apresentam boa ativi dade em animais4 Esta falha de correlação muitas vezes associa da a problemas farmacocinéticos dos compostos como baixa biodisponibilidade duração de ação muito curta ou muito longa ou a presença de metabólitos ativos pode levar a programas clíni cos malsucedidos Para ilustrar Prentis e colaboradores5 relata ram que entre o período de 1964 a 1985 sete companhias farma cêuticas estabelecidas no Reino Unido introduziram 49 novas enti dades químicas no mercado enquanto 198 compostos foram aban donados no desenvolvimento A principal razão para o término foi farmacocinética inapropriada 394 No processo de descoberta de novos medicamentos a previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da pesquisa é de extrema importância6 A otimização destas propriedades através de modificações moleculares de compostos promissores é essen cial na seleção de compostos candidatos com maiores probabilida des de não serem abandonados mais adiante na fase clínica O fracasso na fase clínica representa grandes perdas de tempo e di nheiro7 Dentre as estratégias de modificação molecular a preparação de prófármacos também chamada de latenciação de fármacos8 tem recebido especial atenção O termo prófármaco foi introdu zido por Albert em 1958 para descrever compostos que necessi tam de biotransformação prévia para promover efeito farmaco lógico9 Consiste essencialmente em converter mediante modifi cação química um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativa que após sofrer ataque enzimático ou químico libertará o fármaco ativo8 Diversas barreiras que limitam o uso de um fármaco podem ser superadas tais como baixa solubilidade sabor ou odor inaceitáveis irritação ou dor no local de aplicação inadequada permeabilidade pela barreira hematoencefálica baixa biodisponibilidade e extenso metabolismo présistêmico Estas duas últimas propriedades serão discutidas mais adiante no contexto da descoberta do enalapril e do bambuterol IMPORTÂNCIA DO ESTUDO DE METABOLISMO O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de rea ções enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compos tos estranhos xenobióticos em metabólitos de polaridade cres cente para que sejam excretados pela urina10 O metabolismo de sempenha assim um importante papel na eliminação de fármacos e impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo11 As reações metabólicas são divididas em fase 1 oxidação re dução e hidrólise e fase 2 conjugação Os produtos de degrada ção metabólitos por sua vez podem ser inativos ou ativos Em Esquema 1 Fases importantes da ação de fármacos 172 Quim Nova Pereira relação ao fármaco de origem os metabólitos ativos podem agir por mecanismos de ação similares ou diferentes ou até mesmo por antagonismo O conhecimento da cinética da formação dos metabólitos ativos é importante não apenas para previsão do resul tado terapêutico mas também para explicar a toxicidade de um dado fármaco12 Podemos imaginar que durante o curso de um tratamento uma variedade de metabólitos circulantes ativos ou inativos biofor mados em diferentes quantidades e velocidades relativas estará presente em indivíduos que fazem uso de medicamentos Fica cla ro que a capacidade metabólica de cada indivíduo influencia grandemente esta complexa cinética e pode resultar em diferentes respostas terapêuticas Além disso o uso crônico de medicamen tos pode induzir alterações da função hepática de determinado pa ciente resultando em indução enzimática em que a atividade me tabólica se torna exacerbada ou contrariamente de inibição da função enzimática hepática10 Como o fígado é o principal órgão metabolizador incluindo a geração de metabólitos ativos ou tóxicos depuração interações farmacológicas e variabilidade individual a depuração hepática é o principal alvo da otimização da farmacocinética de uma série de compostos13 O bloqueio ou mesmo a promoção do metabolismo podem ser manipulados no sentido de obter fármacos com perfis farmacológicos mais favoráveis Como veremos adiante diversas vantagens surgem destas abordagens A redução do número de metabólitos ativos por ex favorece uma cinética mais previsível e reduz a variabilidade individual na medida em que a depuração metabólica dá lugar à depuração renal Vantagens do aumento da estabilidade metabólica Várias vantagens estão associadas com o aumento da estabilida de metabólica1415 aumento da biodisponibilidade e maior t12 que por sua vez podem permitir doses menores e menos freqüentes propor cionando melhor adesão do paciente melhor congruência entre dose e concentração plasmática conseqüentemente reduzindo ou mesmo eliminando a necessidade de caros monitoramentos terapêuticos menores diferenças no metabolismo entre espécies o que pode per mitir a melhor extrapolação dos dados de animais para humanos menor variabilidade inter e intrapaciente nos níveis plasmáticos redução do número e significância de metabólitos ativos e conse qüente redução da necessidade de estudos adicionais de metabólitos em animais e humanos Estratégias para aumentar a estabilidade metabólica De modo geral o metabolismo pode ser reduzido através da in corporação de grupos funcionais estáveis ex grupos bloqueadores em sítios metabolicamente vulneráveis desde que estas mudanças não sejam prejudiciais à atividade farmacológica Exemplos clássi cos incluem1416 bloqueio da oxidação de posições específicas em anéis aromáticos através da introdução de grupos fortemente retiradores de elétrons ex CF3 SO2NH2 SO3 introdução de um grupo Ntbutil para prevenir a Ndesalquilação troca de uma liga ção éster lábil por um grupo amida restringir a molécula em uma conformação desfavorável para a via metabólica mais comumente através do bloqueio de um grupo lábil por impedimento estérico A função fenólica é rapidamente inativada por conjugação no intestino e no fígado17 Portanto sugerese evitar este grupo em posições estericamente desprotegidas para qualquer composto destinado para uso oral Devese considerar entretanto que o aumento da estabili dade metabólica pode trazer desvantagens como longos tempos de meiavida e riscos de acúmulo do fármaco Outra estratégia que pode melhorar a estabilidade metabólica é a redução da lipofilicidade log P log D da estrutura Isto se deve ao fato de que as enzimas metabolizadoras geralmente apresentam um sítio de ligação lipofílico e portanto aceitam moléculas lipofílicas13 Uma variedade de métodos pode ser usada para reduzir a lipofilicidade de uma molécula A simples remoção ou redução de grupos lipofílicos ou ainda a introdução de grupos ou átomos isósteros mais polares são exemplos Vale mencionar entretanto que tais intervenções nem sempre são bemsucedidas uma vez que grupos lipofílicos estão geralmente envolvidos na ligação com o alvo terapêutico e podem portanto prejudicar a potência do com posto13 Além disso a introdução de certos grupos polares pode em alguns casos favorecer reações de metabolização Nas sessões seguintes algumas estratégias usadas para bloquear ou mesmo favorecer o metabolismo são discutidas no contexto da descoberta do fluconazol dos βbloqueadores do ritonavir da ezetimiba e no desenvolvimento dos prófármacos enalapril e bambuterol A descoberta do antifúngico fluconazol A descoberta do fluconazol foi resultado de um programa de pesquisa dirigido ao desenvolvimento de um agente antifúngico de amplo espectro de ação ativo pelas vias oral e intravenosa para tratamento de infecções superficiais e sistêmicas18 Os derivados imidazólicos foram escolhidos como materiais de partida porque eram geralmente bem tolerados e também por que ofereciam a vantagem de um modo de ação seletivo a inibi ção de uma enzima crucial na biossíntese do ergosterol da mem brana de fungos a C14 desmetilase20 Quando administrados por via oral entretanto estes compostos ex 1 e 2 sofriam extenso metabolismo de primeirapassagem no fígado o que conseqüente mente resultava em baixa biodisponibilidade Além disso a alta lipofilicidade de muitos deles levava a um alto grau de ligação às proteínas plasmáticas frequentemente 99 e assim à presen ça de baixos níveis do fármaco nãoligado no sítio da infecção O cetoconazol 3 particularmente foi o primeiro antifúngico imidazólico ativo por via oral e embora ainda susceptível à degra dação metabólica foi menos vulnerável que os primeiros deriva dos da classe18 A biodisponibilidade do cetoconazol 3 é variável devida pelo menos em parte à sua baixa solubilidade em água21 A procura por antifúngicos com farmacocinética aceitável e metabolicamente estáveis levou à descoberta da série de compostos bistriazólicos O composto 4 particularmente embora com notá vel atividade em camundongos infectados por Candida por sua alta lipoficilidade Log P octanol 15 e baixa taxa de metabolismo resultou em cinética nãolinear e níveis sanguíneos prolongados22 O fluconazol 5 foi o mais polar Log P octanol 05 da série e devido à sua adequada solubilidade em água 8 mgmL a 37 ºC pode ser prontamente formulado para uso intravenoso Tabela 1 Embora o fluconazol 5 apresente lipofilicidade suficiente para ser consideravelmente reabsorvido 80 no túbulo renal sua depura ção é predominantemente renal devido à sua alta estabilidade meta bólica A sua baixa taxa de depuração renal proporciona um tempo de meiavida de 30 h adequado para administração uma vez ao dia21 A estabilidade metabólica do fluconazol 5 foi conseguida pela com binação de três elementos estruturais a resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo o bloqueio da hidroxilação aromáti ca pela presença dos dois átomos de flúor e o impedimento estérico da hidroxila um sítio de possível conjugação23 Em suma após anos de modificações moleculares sistematica mente planejadas o fluconazol 5 surgiu como um promissor 173 Importância do metabolismo no planejamento de fármacos Vol 30 No 1 antifúngico graças à ótima combinação de eficácia características farmacocinéticas solubilidade em água e perfil de segurança A descoberta dos βββββbloqueadores A descoberta dos antagonistas β adrenérgicos é um exemplo de como a busca de estabilidade metabólica pode ser associada com melhoria da seletividade farmacológica O propranolol 6 foi o pri meiro antagonista puro da classe e suas ações resultam do bloqueio dos receptores β1 e β2 com igual afinidade É usado no tratamento de hipertensão angina pectoris e arritmias cardíacas Duas des vantagens clinicamente relevantes do propranolol 6 incluem sua contraindicação na asma e na bronquite devida ao bloqueio β2 e seu extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado que resulta em baixa biodisponibilidade oral cerca de 25 Estas li mitações impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas cardiosseletivos com baixo metabolismo de primeirapassagem com maior tempo de ação e livres de metabólitos ativos25 Estudos de relação estruturaatividade para esta classe indica ram que a natureza do anel aromático bem como a dos substituintes na posição para do anel eram determinantes na seletividade β1 e também afetavam a absorção a excreção e o metabolismo dos β bloqueadores26 Figura 2 Modificações nesta subunidade estrutu ral levaram à descoberta de importantes antagonistas β1 cardios seletivos como metoprolol 7 betaxolol 8 e esmolol 9 Apesar do metoprolol 7 apresentar maior afinidade pelos re ceptores β1 observouse que o substituinte metoxietila presente na posição para do anel era alvo de extenso metabolismo hepático Fi gura 2 Isto explica em grande parte sua baixa biodisponibilidade cerca de 50 e seu curto tempo de ação 35 h21 Tabela 2 Neste sentido o betaxolol 8 foi planejado partindose da hi pótese de que a introdução de substituintes volumosos e estáveis na posição para poderiam gerar fármacos resistentes ao metabolis mo e ainda cardiosseletivos25 A combinação destas características foi conseguida com o grupo ciclopropila que particularmente foi muito mais estável à retirada de hidrogênio que outros grupos alquilas ao mesmo tempo em que proporcionou uma alta potência antagonista β1 21 As vantagens farmacocinéticas do betaxolol 8 sobre o metoprolol 7 podem ser observadas por sua maior biodisponibilidade oral 80 contra 50 e por seu maior tempo de meiavida 1422 contra 35 h Tabela 2 Por outro lado o esmolol 9 foi planejado para ter um tempo de ação propositalmente muito curto em torno de 8 min O seu breve tempo de ação é resultado da rápida hidrólise de sua função éster por esterases presentes nos eritrócitos27 O metabólito ácido Figura 1 Estruturas químicas dos antifúngicos inibidores da C14 desmetilase Tabela 1 Dados de farmacocinética e de solubilidade de dois potentes derivados bistriazólicos em cães Parâmetro 4 Fluconazol 5 R1 Cl F R2 Cl F Log P 15 05 Ligação à proteína plasmática 43 11 Depuração renal nãometabolizado 005 046 mLmin por kg Depuração nãorenal mLmin por kg 045 019 Solubilidade em água mgmL 1 8 Principalmente excreção na forma inalterada nas fezes Tabela 2 Dados de farmacocinética de alguns βbloqueadores em humanos Fármaco Log P octanolágua24 biodisponibilidade oral em tempo de meiavida em h Propranolol 365 Cerca de 25 35 Metoprolol 215 Cerca de 40 34 Betaxolol 281 Cerca de 8019 142219 Esmolol 013 Figura 2 Estruturas químicas dos βbloqueadores2 174 Quim Nova Pereira formado embora apresente um tempo de meiavida relativamente longo 3 a 4 h é muito menos ativo que o esmolol 928 O esmolol 9 é administrado por infusão intravenosa quando se deseja um bloqueio β de curta duração ou em pacientes gravemente enfer mos nos quais os efeitos adversos de bradicardia insuficiência cardíaca ou hipotensão podem exigir rápida suspensão do fármaco29 A promoção metabólica aplicada na descoberta do esmolol 9 enquadrase no planejamento de fármacos moles soft drugs Fármacos moles são definidos como compostos biolo gicamente ativos fármacos caracterizados por um previsível me tabolismo in vivo a espécies nãotóxicas após eles terem alcança do suas funções terapêuticas30 Fármacos duros hard drugs por outro lado são compos tos planejados para conter as características estruturais necessárias para a atividade farmacológica mas em uma forma não susceptí vel à transformação metabólica ou química31 O planejamento de fármacos duros é bastante atraente não apenas porque soluciona o problema de toxicidade devido a intermediários reativos ou meta bólitos ativos mas também porque proporciona uma farmaco cinética mais simples e previsível de modo que o fármaco seja excretado primariamente pela bile ou pelos rins32 Neste caso a variabilidade interindividual em grande parte devida a diferenças na capacidade metabólica é evitada A descoberta do ritonavir O planejamento do ritonavir 10 resultou de intensos esforços na procura de um novo inibidor de protease de HIV com potência antiviral e propriedades farmacocinéticas ótimas Em 1994 pesquisadores da Abbott identificaram o composto A80987 11 que embora com boa potência inibidora de protease e moderada biodisponibilidade oral apresentava tempo de meia vida curto uma limitação comum a muitos peptidomiméticos33 Após a observação de que este composto era metabolizado e elimi nado primariamente através de Noxidação dos grupos piridinas os esforços concentraramse na tentativa de reduzir a taxa de meta bolismo combinada com melhor atividade antiHIV34 A estratégia baseouse na hipótese de que a redução do meta bolismo poderia não apenas melhorar a biodisponibilidade oral mas também aumentar o tempo de meiavida Como resultado a obtenção de altos níveis plasmáticos prolongados poderia produzir um efeito antiviral mais intenso bem como retardar a emergência de mutantes resistentes graças à supressão mais efetiva34 da repli cação viral A substituição dos grupos piridinas presentes no composto A 80987 11 por heterociclos altamente deficientes de elétrons par ticularmente oxazóis e tiazóis levou a reduções substanciais na degradação metabólica e na excreção dos inibidores A presença do grupo tiazólico combinou melhor potência e perfil farmaco cinético porém a baixa solubilidade em água deste anel limitava a absorção intestinal e prejudicava a formulação injetável para al guns compostos Neste sentido a modificação do grupo carbamato para o ligante mais solúvel Nmetiluréia proporcionou melhor biodisponibilidade oral como foi o caso do ritonavir 10 A uni dade isopropiltiazolil presente no ritonavir 10 contribui para maior potência em relação ao composto A80987 11 e parece estar re lacionada com interações hidrofóbicas com o resíduo de valina82 da protease do HIV A substituição do grupo isopropil por outros ex metil etil tbutil revelouse prejudicial para a atividade34 O ritonavir 10 foi o primeiro inibidor de protease do HIV a trazer benefício na sobrevida dos pacientes35 Está disponível na clínica como fármaco isolado ou em associação com lopinavir para tratamento da infecção por HIV em adultos e crianças A descoberta da ezetimiba A descoberta do inibidor da absorção de colesterol ezetimiba 12 Zetia por pesquisadores da ScheringPlough representa outro notável exemplo da aplicação dos conceitos de metabolismo no planejamento de fármacos Dentre vários compostos inicialmente testados o protótipo SCH48461 13 foi identificado como inibidor da absorção luminal do colesterol levando a uma redução dosedependente do colesterol total e dos níveis de éster colesteril hepático em ratos macacos e humanos14 Estudos revelaram porém que estes efeitos eram devi dos em grande parte à presença de um metabólito glicuronídeo deste composto Após sofrer desmetilação o metabólito fenólico de SCH48461 13 formado era então conjugado com ácido glicurônico Além de ativo este metabólito se concentrava na luz e na parede do intestino justamente nos possíveis locais de ação Este metabolismo produtivo justificou portanto a substituição do grupo metoxila pela hidroxila fenólica pois promovia uma con jugação direta com ácido glicurônico De maneira similar o com posto Shidroxilado possível metabólito formado pela oxidação do carbono benzílico revelouse também mais ativo que o protóti po Assim a introdução das hidroxilas fenólica e benzílica foi muito favorável para a potência farmacológica especialmente em maca cos nos quais a ezetimiba foi 4000 vezes mais ativa que o protóti po DE50 20 e 00005 mgkg respectivamente36 Por outro lado a hidroxilação da posição para da cadeia fenilpropílica bem como a desmetilação na posição Narila geravam compostos menos ativos eventuais metabólitos que poderiam com prometer o efeito Neste sentido a substituição do átomo de hidrogê nio e do grupo metoxila presentes no protótipo por um átomo de flúor tornou estas posições resistentes ao ataque oxidativo e conse qüentemente contribuiu para evitar a inativação da molécula36 Aprovada pelo FDA em 2002 para redução dos níveis de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia a ezetimiba 12 é usada em associação com sinvastatina um inibidor da enzima HMGCoA redutase ou isoladamente na dose de 10 mg37 Figura 3 Estruturas químicas dos inibidores de proteases do HIV 175 Importância do metabolismo no planejamento de fármacos Vol 30 No 1 O desenvolvimento dos prófármacos enalapril e bambuterol Prófármacos podem ser definidos como agentes terapêuticos que são inativos per se mas que são previsivelmente transforma dos em metabólitos ativos38 Neste sentido prófármacos são o contrário de fármacos moles já que estes últimos são a princí pio ativos e dão origem a metabólitos inativos O planejamento de prófármacos é de grande importância para a superação de problemas de ordens farmacêutica e farmacocinética relacionados ao fármaco que de outra forma poderiam limitar sua utilidade clínica17 Os principais objetivos do planejamento de pró fármacos são153940 melhorar a formulação p ex aumentar a hidrossolubilidade melhorar a estabilidade química melhorar a aceitação e adesão do paciente melhorar a biodisponibilidade pro longar a duração de ação melhorar a seletividade e reduzir os efeitos colaterais O grande sucesso da preparação de prófármacos está bem docu mentado na literatura41 e pode ser demonstrado por muitos exemplos de melhoria da biodisponibilidade de fármacos destinados à admi nistração oral retal ocular ou dérmica Baixa absorção eou extenso metabolismo présistêmico de primeira passagem são fatores que limitam a biodisponibilidade e serão discutidos adiante Um balanço adequado entre solubilidade em água e lipofili cidade é de fundamental importância para a absorção passiva de fármacos Fármacos muito polares ou hidrofílicos tendem a apre sentar baixa biodisponibilidade em virtude de suas baixas permea bilidades pelas membranas celulares que são de natureza lipopro téica Baixa absorção também é freqüentemente observada para fármacos muito apolares ou lipofílicos como resultado da baixa solubilidade em água e das características de dissolução destes compostos no meio biológico17 Neste sentido a conversão de um fármaco na sua forma de transporte inativa prófármaco pode melhorar suas propriedades físicoquímicas de modo a superar estas limitações Muitas vezes isto é feito através da introdução de unidades de transporte tempo rárias mais hidrofílicas ou mais lipofílicas dependendo do obje tivo na molécula do fármaco Exemplo clássico é o planejamento do enalapril 14 a partir ácido enalaprílico 15 À época de sua descoberta o ácido enalaprílico 15 revelou se com excelente atividade antihipertensiva particularmente como inibidor da enzima conversora de angiotensina42 Entretanto a alta polaridade dos dois grupos carboxílicos resultou em baixa absor ção oral 1043 o que implicava em uso apenas por via injetável Isto representava naturalmente um problema para adesão do pa ciente uma vez que seriam exigidas injeções diárias durante o tra tamento crônico da hipertensão A conversão deste grupo carboxílico em seu derivado éster de etila resultou no enalapril 14 com me lhor lipofilicidade em relação ao primeiro4445 e permitiu sua con veniente administração oral com absorção entre 607043 Vale destacar que uma vez absorvido o enalapril 14 é convertido ao seu ácido de origem através da hidrólise da ligação éster condição essencial para produção do efeito farmacológico Embora vários fármacos sejam eficientemente absorvidos a par tir do trato gastrintestinal muitos apresentam limitada biodispo nibilidade sistêmica devida ao metabolismo présistêmico de pri meirapassagem ou a inativação antes de alcançar a circulação sistêmica17 Além de reduzir a dose que chega ao local de ação o extenso metabolismo de primeirapassagem frequentemente resulta em significante variabilidade na biodisponibilidade necessitando cuidadoso monitoramento dos níveis plasmáticos no paciente17 Fármacos que apresentam hidroxilas fenólicas especialmente sofrem rápida inativação por conjugação principalmente com sulfato com ácido glicurônico ou por metilação na parede intes tinal e no fígado Para impedir esta inativação e melhorar a biodis ponibilidade oral a estratégia habitual é mascarar o grupo meta bolizável isto é converter o grupo fenólico a um prófármaco con tendo um grupo éster17 Exemplo desta estratégia foi o planejamento do prófármaco bambuterol 16 um derivado bisNNdimetilcarbamato do broncodilatador terbutalina 17 A descoberta deste prófármaco foi motivada pela baixa biodisponibilidade oral da terbutalina 17 que sofre extenso metabolismo de primeira passagem 7045 Os grupos transportadores NNdimetilcarbamato introduzidos na molécula da terbutalina 17 além de serem bastante estáveis fren te à hidrólise enzimática ou química incorporavam ainda proprie dades inibidoras de esterases ou seja eram capazes de reduzir sua própria taxa de metabolismo46 O resultado deste aumento da esta bilidade metabólica foi um ganho na biodisponibilidade oral e na duração de ação Comparada com 5 mg de terbutalina 17 tomada 3 vezes ao dia uma dose única de 20 mg por dia de bambuterol 16 fornece Figura 4 Estruturas químicas dos inibidores de absorção de colesterol Figura 5 Estruturas químicas dos antihipertensivos inibidores da enzima conversora de angiotensina 176 Quim Nova Pereira níveis plasmáticos mantidos de terbutalina 17 e um maior alívio sintomático da asma com menor incidência de efeitos colaterais47 Grande parte da dose oral deste prófármaco alcança a circulação sanguínea na forma intacta sem sofrer metabolismo présistêmico e concentrase nos pulmões A lenta liberação da terbutalina 17 a partir do metabolismo do bambuterol 16 sobretudo no próprio local de ação tecido pulmonar contribui grandemente para sua duração de ação de 24 h48 bem como para a redução dos efeitos colaterais como tremores graças aos menores e prolongados ní veis plasmáticos da terbutalina 17 obtidos46 CONCLUSÃO O planejamento e otimização de uma molécula frente ao seu alvo terapêutico é apenas a ponta do iceberg na pesquisa de no vos fármacos Milhares de compostos são abandonados no longo caminho decorrido desde a concepção de uma nova molécula até sua comercialização em grande parte devido à farmacocinética inadequada Como o metabolismo particularmente é responsável por muitas destas propriedades indesejáveis por ex a presença de metabólitos ativos ou tóxicos o extenso metabolismo pré sistêmico e a ampla variabilidade individual a sua modulação logo na fase préclínica é de reconhecida importância para a sele ção de compostos mais promissores O desafio naturalmente é traçar modificações moleculares que resultem em um fármaco com múltiplas propriedades aceitáveis sobretudo com eficácia terapêu tica segurança e facilidade de formulação adequado para uso clí nico O objetivo desta breve revisão foi mostrar algumas das técni cas usadas para aperfeiçoar o metabolismo e em última análise a farmacocinética destacando exemplos de estratégias bem sucedi das empregadas para solucionar estes problemas GLOSSÁRIO Absorção Em fisiologia e farmacologia passagem de uma subs tância por difusão ou diálise através de uma membrana como a mucosa intestinal49 Agonista É uma substância endógena ou uma droga que pode interagir com um receptor e iniciar uma resposta fisiológica ou farmacológica característica do receptor contração relaxamento secreção ativação enzimática etc50 Alvo terapêutico Sítio receptor eleito enzima ou biorreceptor com bases farmacológicas para ação de um fármaco ou protótipo capaz de permitir um determinado efeito terapêutico51 Angina pectoris Angina de peito Sensação de angústia de opressão torácica devido a um fornecimento insuficiente de oxi gênio ao coração49 Antagonista É uma droga ou um composto que opõe os efeitos fisiológicos de outro composto Em nível de receptor é uma entida de química que opõe as respostas associadas à ativação do receptor normalmente induzidas por outro agente bioativo50 Arritmia cardíaca Irregularidade do ritmo cardíaco percebida pelo pulso ou pela ausculta cardíaca49 Biodisponibilidade Termo que expressa a taxa ou concentração de fármaco que atinge a circulação sistêmica a partir do seu sítio de administração51 DE50 Dose do fármaco necessária para atingir 50 do efeito farmacológico desejado51 Depuração clearance Indica a taxa de remoção de uma subs tância do sangue quando ele atravessa um órgão por ex fígado ou rim52 Impedimento estérico Um efeito sobre as taxas de reações rela tivas causado quando o arranjo espacial de átomos ou grupos pró ximos ou nos sítios reativos impede ou retarda a reação53 Indução enzimática Processo pelo qual uma enzima induzível é sintetizada em resposta a uma molécula indutora específica50 Infusão Administração contínua de uma preparação fluida diluí da de uma droga durante certo período h ou dias comumente por via intravenosa52 Inibição enzimática Diminuição ou supressão da atividade de uma enzima por uma determinada substância Hidrofóbico Indica repulsão à água52 Isósteros São moléculas ou íons de tamanho similar contendo o mesmo número de átomos e elétrons de valência ex O2 F e Ne contém 8 elétrons de valência50 Lipofilicidade Representa a afinidade de uma molécula ou um grupamento por um ambiente lipofílico É comumente medida por seu comportamento de distribuição em um sistema bifásico ou líquidolíquido ex coeficiente de partição em octanolágua ou sólidolíquido ex retenção em sistema cromatográfico de cama da delgada50 Metabolismo de primeirapassagem ou eliminação pré sistêmica Este efeito se refere à possibilidade da droga antes de cair na circulação sistêmica sofrer pelo menos parcialmente ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado52 Metabólito É qualquer intermediário ou produto resultante do metabolismo50 Potência É a dose de uma droga requerida para produzir um efeito específico de dada intensidade comparada a um padrão de referência50 Receptor É uma molécula ou uma estrutura polimérica dentro ou sobre uma célula que especificamente reconhece e se liga a um composto que atua como um mensageiro molecular neurotrans missor hormônio linfocinas lectinas fármacos etc50 Relação estruturaatividade É a relação entre estrutura quími ca e atividade farmacológica para uma série de compostos50 Seletividade Capacidade de determinada concentração de droga em afetar uma única função biológica52 Tempo de meiavida t12 É o tempo necessário para as con centrações plasmáticas ou a quantidade de fármaco no corpo se rem reduzidas em 5054 Variabilidade individual Amplitude de variação das respostas às drogas comumente expressas por uma curva de distribuição normal A variação individual é em grande parte determinada ge neticamente Entretanto hábitos pessoais ambiente e outros fato res também influem52 Xenobiótico É um composto estranho ao organismo50 REFERÊNCIAS 1 Ariëns E J Simonis A M Top Curr Chem 1974 52 1 2 AbdelRahman S Kauffman R E Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004 44 111 3 Smith D A Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1994 3 193 Figura 6 Estruturas químicas dos broncodilatadores bambuterol pró fármaco e terbutalina 177 Importância do metabolismo no planejamento de fármacos Vol 30 No 1 4 Masimirembwa C M Bredberg U Andersson T B Clin Pharmacokinet 2003 42 515 5 Prentis R A Lis Y Walker S R Br J Clin Pharmacol 1988 25 387 6 Smith D A Xenobiotica 1997 27 513 Lesko L J Rowland M Peck C C Blaschke T F J Clin Pharmacol 2000 40 803 Panchagnula R Thomas N S Int J Pharm 2000 201 131 Smith D A Xenobiotica 2001 31 459 Kerns E H Di L Drug Discov Today 2003 8 316 Walker D K Br J Clin Pharmacol 2004 58 601 7 Chaikin P Rhodes G R Bruno R Rohatagi S Natarajan C J Clin Pharmacol 2000 40 1428 8 Korolkovas A Burckhalter J H Química Farmacêutica Ed Guanabara Rio de Janeiro 1982 cap 2 9 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