Protocolos Clinicos em Endocrinologia e Diabetes - Guia Completo

Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes Francisco Bandeira 2ª edição Com casos clínicos do TEEM Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes ADQUIRIDO EM wwwmercadolivrecombr VENDEDOR FERREIRAEBOOKS e b o o k s Clique aqui para obter novos títulos O GEN Grupo Editorial Nacional a maior plataforma editorial no segmento CTP científico técnico e profissional publica nas áreas de saúde ciências exatas jurídicas sociais aplicadas humanas e de concursos além de prover serviços direcionados a educação capacitação médica continuada e preparação para concursos Conheça nosso catálogo composto por mais de cinco mil obras e três mil ebooks em wwwgrupogencombr As editoras que integram o GEN respeitadas no mercado editorial construíram catálogos inigualáveis com obras decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração Direito Engenharia Enfermagem Fisioterapia Medicina Odontologia Educação Física e muitas outras ciências tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuílo de maneira flexível e conveniente a preços justos gerando benefícios e servindo a autores docentes livreiros funcionários colaboradores e acionistas Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes Francisco Bandeira Professor Associado e Livredocente da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco UPE Chefe da Divisão de Endocrinologia Diabetes e Doenças Ósseas do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Presidente do Capítulo Brasileiro da American Association of Clinical Endocrinologists AACE e American College Endocrinology ACE Presidente da Comissão do Título de Especialista da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM de 2004 a 2014 Coeditor do Archives of Endocrinology Metabolism ABEM Segunda edição gen GUANABARA KOOGAN O autor deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação e todos os dados foram atualizados pelo autor até a data da entrega dos originais à editora Entretanto tendo em conta a evolução das ciências da saúde as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora O autor e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro dispondose a possíveis acertos posteriores caso inadvertida e involuntariamente a identificação de algum deles tenha sido omitida Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright 2017 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA Uma editora integrante do GEN Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor 11 Rio de Janeiro RJ CEP 20040040 Tels 21 3543077011 50800770 Fax 21 35430896 wwwgrupogencombr editorialsaudegrupogencombr Reservados todos os direitos É proibida a duplicação ou reprodução deste volume no todo ou em parte em quaisquer formas ou por quaisquer meios eletrônico mecânico gravação fotocópia distribuição pela Internet ou outros sem permissão por escrito da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA Capa Rubens Lima Produção digital Geethik Ficha catalográfica B165p 2ed Bandeira Francisco Protocolos clínicos em endocrinologia e diabetes Francisco Bandeira 2 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2017 il ISBN 9788527731133 1 Endocrinologia I Título 1637709 CDD 6164 CDU 6164 Colaboradores Adriane Maria Rodrigues Endocrinologista Chefe da Unidade de Adrenal e Gônadas do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná HCUFPR Alexandre Alessi Professor Adjunto da disciplina de Propedêutica Médica e Cardiologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná UFPR Alexandre Hohl Mestre em Neurociências e Doutor em Ciências Médicas pela Universidade Federal de Santa Catarina UFSC Professor da disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de Santa Catarina UFSC Aline Guerra Correia Endocrinologista Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Alyne Diniz Loureiro Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Alyne Layane Pereira Lemos Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Amanda de Souza Barros Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Arianna Barreto de Sousa Chacon Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Breno Coimbra Pósgraduando da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Bruna Burkhardt Costii Endocrinologista Residência em Clínica Médica pelo Hospital Universitário Oswaldo Cruz da Universidade de Pernambuco UPE Residência em Endocrinologia pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Bruno Caldas Pósgraduando da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Carolina Aguiar Moreira Kulak Médica da Unidade de Metabolismo Ósseo do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná HCUFPR Professora do Departamento de Clínica Médica da UFPR Cesar Luiz Boguszewski Doutor em Endocrinologia pela University of Gothenburg Suécia Professor Associado III da disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clínica Médica e Coordenador da Unidade de Neuroendocrinologia do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná SEMPRHCUFPR Clarissa Beatriz Santos de Almeida Pósgraduada em Endocrinologia pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Cynthia Salgado Lucena Preceptora da Divisão de Endocrinologia Diabetes e Doenças Ósseas do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco FCMUPE Daniella Maria Carneiro do Rêgo Mestre em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento pela Universidade Federal de Pernambuco UFPE Preceptora da Divisão de Endocrinologia Diabetes e Doenças Metabólicas Ósseas do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Denise Antunes Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Éllyda Duarte Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Fernanda Victor Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Gustavo José Caldas Pinto Costa Médico Preceptor da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco FCMUPE Izabel Calland Ricarte Beserra Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Associação Médica Brasileira AMB Mestre e Doutora em Medicina Endocrinológica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ Chefe do Serviço de Endocrinologia Pediátrica do Instituto de Puericultura e Pediatria da UFRJ Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da UFRJ Josivan Gomes de Lima Endocrinologista Professor Adjunto da disciplina de Endocrinologia do Hospital Universitário Onofre Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte UFRN Presidente da Comissão do Título de Especialista da SBEM Keilly Grangeiro Wanderley Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Kyara Ramalho Freire Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Larissa Bastos Pimentel Mestranda em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco FCMUPE Pósgraduada em Endocrinologia pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Larissa Pakuszevski Savi Médica Residente em Endocrinologia e Metabologia do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná SEMPRHCUFPR Larissa Pontes Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Leonardo Costa Bandeira e Farias Research Fellow em Endocrinologia College of Physicians and Surgeons Columbia University Nova York EUA Lílian Barbosa de Souza Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Lourena Rodrigues Lima Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Lúcia Helena Coelho Nóbrega Professora Assistente da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte UFRN Luiz Henrique Maciel Griz Professor Adjunto da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco UPE Manoel Aderson Soares Filho Pósgraduado pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Marcela Maia Pitaluga Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Marcela Melo Corrêa de Oliveira Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Marcio Corrêa Mancini Doutor em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FMUSP Chefe do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica da disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da HCFMUSP Maria Elba Bandeira de Farias Preceptora da Divisão de Endocrinologia Diabetes e Doenças Ósseas do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco FCMUPE Maria do Socorro Costa Azevedo Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM Pósgraduada em Endocrinologia e Diabetes pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Maria Paula Costa Bandeira e Farias Médica Residente em Endocrinologia Pediátrica do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira Pernambuco IMIP Marilia Martins Guimarães Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Associação Médica Brasileira AMB Mestre e Doutora em Medicina Endocrinológica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ Professora Associada aposentada dos Departamentos de Clínica Médica e Pediatria da UFRJ Marisa Helena Cesar Coral Mestre em Endocrinologia pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro PUCRJ Professora responsável pela disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Santa Catarina UFSC Mateus de Carvalho Tínel Pósgraduando da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Mauricio de Carvalho Professor Adjunto e Chefe da disciplina de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná HCUFPR Professor Titular da disciplina de Nefrologia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná PUCPR Micheline Abreu Rayol de Souza Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Associação Médica Brasileira AMB Mestre em Endocrinologia Médica do Instituto de Puericultura e Pediatria da Universidade Federal do RIo de Janeiro UFRJ Mirna Alves de Sá Pósgraduada da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Nathalia Lobo Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Osmar Monte Professor Titular da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo FCMSCSP Paulo Alonso Garcia Alves Junior Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Associação Médica Brasileira AMB Mestre em Endocrinologia Professor Substituto do Instituto de Puericultura e Pediatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ Rafael Rabelo Lira Pósgraduado pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Rodolpho Pinto de Mendonça Médico Assistente do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Rio Grande do Norte UFRN Sara Cassibba Endocrinologista do Hospital Santa Croce e Carle di Cuneo Universidade di Torino Itália Sirley Portela Vasconcelos Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Tatiana Munhoz da Rocha Lemos Costa Endocrinologista do Hospital do Idoso Zilda Arns do Centro de Diabetes Curitiba e do Hospital Marcelino Champagnat Thyciara Fontenele Marques Professora das disciplinas de Endocrinologia e Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte FMJ Mestre em Neurociências pela Universidade Federal do Pernambuco UFPE Vanessa Caroline Costa Machado Mazullo Residência em Clínica Médica pelas Obras Sociais Irmã Dulce SUSSES Bahia Pósgraduada pela Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE Vanessa Leão de Medeiros Endocrinologista Residência em Pediatria no Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira Pernambuco IMIP Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Divisão de Endocrinologia Diabetes e Doenças Metabólicas Ósseas do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE e pela University of Central Florida Victória Zeghbi Cochenski Borba Professora Adjunta do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná UFPR Serviço de Endocrinologia e Metabologia da UFPR Viviane Pereira de Araújo Pósgraduanda da Divisão de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães HAM MSSUSSESUPE COLABORADORA ESPECIAL Isabel Oliveira de Sousa Endocrinologista Coordenadora do Ambulatório de Doenças Metabólicas da Divisão de Ortopedia do Hospital Getúlio Vargas HGV MSSUSSESUPE Prefácio A segunda edição de Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes tem como objetivo atender às constantes mudanças e evoluções na área da endocrinologia e da diabetologia A manutenção do formato conciso e objetivo facilita a consulta tornandoa rápida e eficaz Novos capítulos foram acrescentados tais como Osteoporose Induzida por Glicocorticoides Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Insuficiência Suprarrenal Amenorreia Síndrome dos Ovários Policísticos Terapia Hormonal em Transgênero e Monitoramento Contínuo de Glicose Princípios e Métodos Na parte sobre os casos clínicos do TEEM novas situações clínicas foram inseridas para que o candidato ao concurso amplie a oportunidade de exercitar o raciocínio clínico no mesmo formato do exame oficial Gostaríamos de agradecer ao Grupo GEN pela dedicação e presteza na elaboração desta segunda edição e a todos os colaboradores pelo esmero na preparação e atualização dos capítulos e casos clínicos Francisco Bandeira 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Sumário Parte 1 Diabetes Melito Aspectos Gerais do Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Melito Tipo 2 Lourena Rodrigues Lima Aline Guerra Correia Francisco Bandeira Diabetes Gestacional Alyne Diniz Loureiro Bruna Burkhardt Costii Gustavo José Caldas Pinto Costa Luiz Henrique Maciel Griz Larissa Bastos Pimentel Keilly Grangeiro Wanderley Diabetes e Doença Cardiovascular Francisco Bandeira Bruna Burkhardt Costii Larissa Bastos Pimentel Luiz Henrique Maciel Griz Marcela Maia Pitaluga Complicações Agudas do Diabetes Bruna Burkhardt Costii Larissa Bastos Pimentel Breno Coimbra Luiz Henrique Maciel Griz Francisco Bandeira Nefropatia e Retinopatia Diabéticas Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Neuropatia Diabética Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Pé Diabético Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Insulinoterapia Sirley Portela Vasconcelos Marcela Maia Pitaluga Maria do Socorro Costa Azevedo Gustavo José Caldas Pinto Costa Francisco Bandeira Cirurgia Bariátrica Sirley Portela Vasconcelos Maria do Socorro Costa Azevedo Gustavo José Caldas Pinto Costa Hipoglicemia Fernanda Victor Bruna Burkhardt Costii Daniella Maria Carneiro do Rêgo Francisco Bandeira Monitoramento Contínuo de Glicose Princípios e Métodos Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Parte 2 Doenças Tireoidianas Nódulo Tireoidiano e Câncer de Tireoide em Gestantes Clarissa Beatriz Santos de Almeida Gustavo José Caldas Pinto Costa Nódulos Tireoidianos Larissa Bastos Pimentel Gustavo José Caldas Pinto Costa Francisco Bandeira Leonardo Costa Bandeira e Farias Arianna Barreto de Sousa Chacon Carcinomas Diferenciados da Tireoide Sirley Portela Vasconcelos Lourena Rodrigues Lima Gustavo José Caldas Pinto Costa 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Seguimento do Carcinoma Diferenciado da Tireoide Sirley Portela Vasconcelos Gustavo José Caldas Pinto Costa Carcinoma Medular da Tireoide Manoel Aderson Soares Filho Maria do Socorro Costa Azevedo Gustavo José Caldas Pinto Costa Tireotoxicose FármacoInduzida Aline Guerra Correia Breno Coimbra Gustavo José Caldas Pinto Costa Francisco Bandeira Hipertireoidismo Vanessa Leão de Medeiros Gustavo José Caldas Pinto Costa Hipertireoidismo Subclínico Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Tireoidites Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Keilly Grangeiro Wanderley Hipotireoidismo Bruna Burkhardt Costii Larissa Pontes Gustavo José Caldas Pinto Costa Bócio Nodular Tóxico Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Oftalmopatia de Graves Clarissa Beatriz Santos de Almeida Gustavo José Caldas Pinto Costa Parte 3 Neuroendocrinologia Hiperprolactinemia Maria do Socorro Costa Azevedo Daniella Maria Carneiro do Rêgo Breno Coimbra Luiz Henrique Maciel Griz Acromegalia Lourena Rodrigues Lima Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Nathalia Lobo Síndrome de Cushing Aspectos Gerais e Diagnóstico Vanessa Leão de Medeiros Aline Guerra Correia Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Síndrome de Cushing Tratamento e Rastreamento Vanessa Leão de Medeiros Marcela Maia Pitaluga Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Aline Guerra Correia Incidentaloma Hipofisário Manoel Aderson Soares Filho Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo PanHipopituitarismo Vanessa Caroline Costa Machado Mazullo Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Parte 4 Paratireoides e Doenças Metabólicas Ósseas Osteoporose PósMenopausa Lílian Barbosa de Souza Alyne Diniz Loureiro Francisco Bandeira Osteoporose em Homens Victória Zeghbi Cochenski Borba Tatiana Munhoz da Rocha Lemos Costa Osteoporose Induzida por Glicocorticoides Kyara Ramalho Freire Francisco Bandeira 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Osteomalacia e Raquitismo Sara Cassibba Cynthia Salgado Lucena Rafael Rabelo Lira Francisco Bandeira Deficiência de Vitamina D Sirley Portela Vasconcelos Marcela Maia Pitaluga Leonardo Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Hiperparatireoidismo Primário Nathalia Lobo Aline Guerra Correia Leonardo Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Hipoparatireoidismo Carolina Aguiar Moreira Kulak Larissa Pakuszevski Savi Doença de Paget Óssea Lourena Rodrigues Lima Bruno Caldas Francisco Bandeira Osteogênese Imperfeita Clarissa Beatriz Santos de Almeida Éllyda Duarte Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Nefrolitíase Sirley Portela Vasconcelos Francisco Bandeira Parte 5 Obesidade e Lipídios Dislipidemias Josivan Gomes de Lima Lúcia Helena Coelho Nóbrega Rodolpho Pinto de Mendonça Obesidade Tratamento Não Cirúrgico Marcio Corrêa Mancini Keilly Grangeiro Wanderley Francisco Bandeira Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Arianna Barreto de Sousa Chacon Francisco Bandeira Parte 6 Suprarrenais e Gônadas Hipertensão Endócrina Cesar Luiz Boguszewski Alexandre Alessi Mauricio de Carvalho Incidentaloma Suprarrenal Cesar Luiz Boguszewski Adriane Maria Rodrigues Hiperplasia Suprarrenal Congênita Vanessa Leão de Medeiros Arianna Barreto de Sousa Chacon Francisco Bandeira Insuficiência Suprarrenal Fernanda Victor Denise Antunes Francisco Bandeira Hirsutismo Larissa Bastos Pimentel Cynthia Salgado Lucena Francisco Bandeira Amenorreia Alyne Layane Pereira Lemos Francisco Bandeira Menopausa Alexandre Hohl Hipogonadismo Masculino Alexandre Hohl 51 52 53 54 55 56 57 58 Síndrome dos Ovários Policísticos Lílian Barbosa de Souza Terapia Hormonal em Transgênero Fernanda Victor Bruno Caldas Francisco Bandeira Disfunção Erétil Vanessa Caroline Costa Machado Mazullo Viviane Pereira de Araújo Francisco Bandeira Parte 7 Endocrinologia Pediátrica Baixa Estatura Paulo Alonso Garcia Alves Junior Micheline Abreu Rayol de Souza Izabel Calland Ricarte Beserra Marilia Martins Guimarães Mateus de Carvalho Tínel Puberdade Precoce Micheline Abreu Rayol de Souza Paulo Alonso Garcia Alves Junior Izabel Calland Ricarte Beserra Marilia Martins Guimarães Puberdade Atrasada Vanessa Leão de Medeiros Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Doenças Tireoidianas na Infância Vanessa Leão de Medeiros Maria Paula Costa Bandeira e Farias Gustavo José Caldas Pinto Costa Insensibilidade ao Hormônio do Crescimento Vanessa Leão de Medeiros Francisco Bandeira Parte 8 Casos Clínicos Caso Clínico 1 Marilia Martins Guimarães Caso Clínico 2 Cesar Luiz Boguszewski Caso Clínico 3 Josivan Gomes de Lima Caso Clínico 4 Marcio Corrêa Mancini Caso Clínico 5 Marisa Helena Cesar Coral Alexandre Hohl Caso Clínico 6 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 7 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 8 Marisa Helena Cesar Coral Alexandre Hohl Caso Clínico 9 Osmar Monte Caso Clínico 10 Marcio Corrêa Mancini Caso Clínico 11 Marcio Corrêa Mancini Caso Clínico 12 Cesar Luiz Boguszewski Caso Clínico 13 Marisa Helena Cesar Coral Caso Clínico 14 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Mirna Alves de Sá Caso Clínico 15 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Mirna Alves de Sá Caso Clínico 16 Marilia Martins Guimarães Caso Clínico 17 Josivan Gomes de Lima Caso Clínico 18 Josivan Gomes de Lima Caso Clínico 19 Francisco Bandeira Marcela Melo Corrêa de Oliveira Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 20 Francisco Bandeira Amanda de Souza Barros Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 21 Marilia Martins Guimarães Caso Clínico 22 Marcio Corrêa Mancini Caso Clínico 23 Cesar Luiz Boguszewski Caso Clínico 24 Marisa Helena Cesar Coral Caso Clínico 25 Francisco Bandeira Rafael Rabelo Lira Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 26 Osmar Monte Caso Clínico 27 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Caso Clínico 28 Marcela Maia Pitaluga Francisco Bandeira Caso Clínico 29 Alyne Layane Pereira Lemos Thyciara Fontenele Marques Francisco Bandeira Caso Clínico 30 Éllyda Duarte Francisco Bandeira Apêndice 1 Apêndice 2 Apêndice 3 Apêndice 4 Apêndice 5 Apêndice 6 Apêndices Diagnóstico Complicações e Prevenção da Obesidade Dietas para Controle do Peso Farmacoterapia da Obesidade Avaliação Pré e PósCirurgia Bariátrica Estruturas dos Análogos de Insulina Fatores de Conversão para Testes Laboratoriais Hormonais Capítulo 1 Capítulo 2 Capítulo 3 Capítulo 4 Capítulo 5 Capítulo 6 Capítulo 7 Capítulo 8 Capítulo 9 Capítulo 10 Capítulo 11 Aspectos Gerais do Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Tipo 2 Diabetes Gestacional Diabetes e Doença Cardiovascular Complicações Agudas do Diabetes Nefropatia e Retinopatia Diabéticas Neuropatia Diabética Pé Diabético Insulinoterapia Cirurgia Bariátrica Hipoglicemia Monitoramento Contínuo de Glicose Princípios e Métodos 1 Aspectos Gerais do Diagnóstico e Tratamento do Diabetes Melito Tipo 2 Lourena Rodrigues Lima Aline Guerra Correia Francisco Bandeira Definição O diabetes melito DM inclui um conjunto de distúrbios metabólicos de diferentes etiologias caracterizados por hiperglicemia crônica resultante da diminuição da sensibilidade dos tecidos à ação da insulina eou da deficiência de sua secreção A hiperglicemia a longo prazo associase a lesões nos vários órgãos especialmente olhos rins coração nervos e vasos sanguíneos O DM está associado a outras doenças como hipertensão arterial dislipidemia alteração da função endotelial aumento do risco cardiovascular e cerebrovascular e doença arterial periférica Etiologia O DM constitui um sério problema de saúde atualmente e sua prevalência tem aumentado em proporções epidêmicas Estimativas da Federação Internacional de Diabetes sugerem que hoje existam cerca de 285 milhões de diabéticos no mundo 64 da população adulta e esse número poderá chegar a 440 milhões em 2030 Esse aumento da prevalência está associado a vários fatores como aumento do consumo de açúcar alteração do estilo de vida obesidade síndrome metabólica e sedentarismo Um estudo recente relatou que o consumo diário e excessivo de açúcar está relacionado com o maior risco de DM mesmo sem o paciente ganhar peso Observase o aumento da prevalência de DM2 em crianças e adolescentes devido principalmente a alterações do estilo de vida Tabela 11 Além da prevalência crescente do DM ocorreu aumento do risco de complicações inerentes à doença e de sua morbimortalidade O risco relativo de desenvolver doenças cardiovasculares entre aqueles com DM tem sido duas vezes maior com relação àqueles sem diabetes Houve um aumento crescente de complicações como neuropatia nefropatia retinopatia e amputaçăo Esse incremento nas complicaçőes pode ser explicado em razăo da demora diagnóstica do năo acompanhamento adequado da falta de acesso ao sistema de saúde e das novas terapias Tabela 11 Classificação etiológica Diabetes melito tipo 1 A Mediação imunológica B Idiopática Diabetes melito tipo 2 Outros tipos específicos A Defeitos genéticos da função da célula beta Cromossomo 12 HNF1a MODY 3 Cromossomo 7 glicocinase MODY 2 Cromossomo 20 HNF4a MODY 1 DNA mitocondrial Outros B Defeitos genéticos da ação da insulina Resistência à insulina do tipo A Leprechaunismo Síndrome de RabsonMendenhall Diabetes lipoatróco Outros C Doenças de pâncreas exócrino Pancreatite Traumatismopancreatectomia Neoplasia Fibrose cística Hemocromatose Pancreatopatia brocalculosa Outras D Endocrinopatias Acromegalia Síndrome de Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Hipertireoidismo Somatostatina Outros E Induzidos por fármacos ou produtos químicos como Vacor Pentamidina Ácido nicotínico Glicocorticoides Hormônio tireoidiano Diazóxido Agonistas betaadrenérgicos Tiazídicos IFNα Outros F Infecções Rubéola congênita Citomegalovírus Outros G Formas incomuns de diabetes mediadas imunologicamente Síndrome de stiffman homem rígido Anticorpo antirreceptor de insulina Outros H Outras síndromes genéticas algumas vezes associadas a diabetes Síndrome de Down Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Síndrome de Wolfram Ataxia de Friedreich Coreia de Huntington Síndrome de LaurenceMoonBiedl Distroa miotônica Porria Síndrome de PraderWilli Outras Diabetes gestacional Pacientes com qualquer forma de diabetes podem necessitar de tratamento insulínico em algum estágio da doença O uso da insulina por si só não classifica o paciente HNF1α hepatic nuclear factor 1alpha HNF4α hepatic nuclear factor 4alpha IFNα interferonaalfa MODY maturityonset diabetes of the young Apresentação clínica A diferenciação entre o DM1 e o DM2 é relativamente simples e baseiase nos achados clínicos Os casos de DM1 em sua quase totalidade apresentam sintomas clássicos como poliúria polidipsia e polifagia ao passo que pacientes com DM2 podem ser assintomáticos ou oligossintomáticos Nos casos em que houver dúvida o diagnóstico pode ser confirmado pela dosagem de autoanticorpos Diabetes melito tipo 1 No DM1 há uma deficiência insulínica por destruição das células beta pancreáticas decorrente da insulinite autoimune que ocorre frequentemente em jovens com instalação rápida dos sintomas clínicos propensão à cetose e presença de autoanticorpos circulantes tipo 1A Em outros casos o processo etiopatogênico é desconhecido e não há evidências de autoimunidade tipo 1B LADA O latent autoimmune diabetes of the adult LADA acomete adultos predominantemente na quinta década de vida e evolui com falência secretória de insulina Os critérios diagnósticos são Idade de diagnóstico entre 25 e 65 anos Ausências de cetoacidose diabética ou hiperglicemia acentuada no diagnóstico ou imediatamente após sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses diferenciandose do DM1 do adulto Existência da autoanticorpos especialmente o antiGAD Diabetes melito tipo 2 O DM2 é uma síndrome heterogênea com patogênese diversa que envolve fatores genéticos e ambientais e resulta em defeitos da secreção e ação da insulina Surge geralmente após os 40 anos de idade e a maioria dos pacientes é obesa Pode acometer crianças e adolescentes principalmente pela mudança do estilo de vida O DM2 está associado a História familiar de diabetes Obesidade Diagnóstico prévio de intolerância à glicose Diabetes gestacional ou macrossomia fetal Tabagismo Hipertensão arterial sistêmica HAS Dislipidemia Diabetes tipo MODY Definese o diabetes do tipo MODY do inglês maturityonset diabetes of the young como o diabetes familiar diagnosticado na infância na adolescência ou na idade adulta jovem com modo de transmissão autossômico dominante associado a defeitos na secreção de insulina evoluindo com hiperglicemia em 95 dos afetados antes dos 55 anos de idade Atualmente existem seis subtipos de MODY secundários a seis diferentes genes Tabela 12 A maioria dos pacientes com MODY é magra e responde bem ao uso de sulfonilureias e medidas comportamentais dieta e atividade física Em alguns casos podem ocorrer complicações microvasculares do diabetes como retinopatia e nefropatia MODY 1 e 3 Diagnóstico Clínico Tradicionalmente baseiase nos achados relacionados com a hiperglicemia poliúria polidipsia e polifagia que associados à perda ponderal têm mais relação com o DM1 A obesidade não descarta o diagnóstico Tabela 12 Tipos de MODY Dados clínicos e genéticos dos seis subtipos de MODY conhecidos e do MODY X Tipos Gene Achados Hiperglicemia Idade ao diagnóstico Defeito primário MODY 1 HNF4α Raro Progressiva Póspuberal Pâncreasoutros MODY 2 GCK 10 a 65 Leve Infância Pâncreasfígado MODY 3 HNF1α 20 a 75 Progressiva Póspuberal Pâncreasrimfígado MODY 4 IPF1 Raro Progressiva Adultos jovens Pâncreasoutros MODY 5 HNF1β Raro Progressiva Póspuberal Pâncreasrimoutros MODY 6 NEUROD Raro Adultos jovens Pâncreasoutros MODY X 10 a 20 Progressiva Variável Desconhecido Os pacientes com DM2 costumam ser assintomáticos ou oligossintomáticos e apresentam sintomas inespecíficos como tontura dificuldade visual astenia cãibras vulvovaginites de repetição e disfunção erétil A obesidade está associada em 80 dos casos Laboratorial O diagnóstico laboratorial baseiase nos seguintes achados Hemoglobina glicada HbA1c 65 ou Glicemia de jejum 126 mgdℓ 7 mmolℓ ou Glicemia de 2 h 200 mgdℓ 111 mmolℓ durante o teste oral de tolerância à glicose TOTG 75 g 2 h ou Glicemia de 2 h 200 mgdℓ em pacientes com sintomas clássicos de hiperglicemia ou crise hiperglicêmica glicemia de jejum 126 mgdℓ 7 mmolℓ Os valores para o diagnóstico em crianças e adultos são os mesmos Hemoglobina glicada Os valores da HbA1c refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses que é o tempo médio de sobrevida das hemácias Quanto maior a concentração de glicose plasmática e maior o período de contato maior a porcentagem de HbA1c Sua utilização justificase pelo fato de a identificação do paciente portador de DM ser mais rápida Considerase a HbA1c como padrãoouro para o controle glicêmico A American Diabetes Association ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c 7 Isso porque níveis acima desse valor estão relacionados com a elevação progressiva nos riscos de complicações macro e microvasculares e o aumento na mortalidade cardiovascular Existem alguns fatores que podem esconder os valores de HbA1c Falsopositivos insuficiência renal crônica IRC hipertrigliceridemia consumo de álcool esplenectomia anemia ferropriva toxicidade por chumbo e por opiáceos Falsonegativos qualquer condição que diminua a meiavida das hemácias anemia hemolítica esferocitose eliptocitose lise desencadeada por deficiência de G6PD perda de sangue aguda ou crônica transfusão de sangue recente gravidez ou parto recente altas doses de vitamina C ou E hemoglobinopatias hemoglobina F e dapsona Teste oral de tolerância à glicose No adulto fazse a coleta da glicemia de jejum administrandose 75 g de glicose anidra dissolvidos em água Após duas horas coletase nova amostra de glicemia Em crianças a sobrecarga deve ser realizada a 175 gkg de peso não ultrapassando 75 g de glicose As indicações para o teste são Diagnóstico de DM glicemia de jejum propicia resultados dúbios Diagnóstico diferencial de diabetes gestacional Glicemia de jejum 100 e 126 mgdℓ Frutosamina Deve ser considerada em pacientes com condições que alterem os valores de HbA1c gravidez e hemoglobinopatias Peptídeo C A capacidade secretória do pâncreas é analisada pela dosagem do peptídeo C que apresenta valores equimolares com a insulina Pacientes portadores de DM1 apresentam valores de peptídeo C 09 ngmℓ no basal e 18 ngmℓ após injeção de glucagon Categorias de risco para o prédiabetes O rótulo de prédiabetes pode gerar tratamento precoce reversão e melhora dos parâmetros Para paciente prédiabético ou com intolerância à glicose com glicemia de jejum 100 e 126 mgdℓ ou HbA1c 57 e 65 a mudança no estilo de vida dieta e atividade física eou a associação de fármacos antidiabéticos podem ser medidas terapêuticas para a prevenção de DM O estudo Atherosclerosis Risk in Communities ARIC sugeriu que a HbA1c 54 aumentaria o risco de doenças cardiovasculares e DM Por isso haveria a necessidade de intervir o mais precocemente possível para evitar essa evolução Tratamento Recomendase individualizar a terapia e adaptar os objetivos do tratamento para cada paciente analisando de forma abrangente com base em anamnese fatores de risco comportamentos etnoculturais e meio ambiente Os resultados de alguns estudos ajudaram a estabelecer metas glicêmicas para pacientes com DM2 Os níveis de HbA1c 6 estudos ACCORD e VADT e HbA1c 65 estudo ADVANCE utilizados nesses estudos demonstraram que o controle excessivo pode apresentar resultados graves O estudo ACCORD foi interrompido precocemente em virtude de um aumento da taxa de mortalidade nos pacientes submetidos a intenso controle glicêmico Nesse estudo a hipoglicemia foi três vezes mais comum no grupo intensivo Os estudos ADVANCE e VADT não evidenciaram o aumento da mortalidade mas não houve nenhum benefício cardiovascular As metas do controle glicêmico devem ser individualizadas e levar em consideração a idade do paciente a duração da doença a presença ou a ausência de complicações microvasculares a presença ou a ausência de doença macrovascular incluindo fatores de risco para doença cardiovascular e o risco de hipoglicemia grave Indicações gerais A HbA1c para pacientes com diabetes tipo 2 deve permanecer inferior a 7 A glicemia de jejum deve ficar entre 90 e 130 mgdℓ Glicemia pósprandial GPP 180 mgdℓ Para pacientes idosos com longa duração da doença o controle menos agressivo deve permitir HbA1c 8 Já os pacientes recémdiagnosticados sem doença aterosclerótica preestabelecida podem se beneficiar de um controle glicêmico mais intensivo com HbA1c mais próxima do normal ou seja 65 LDL 100 mgdℓ para pacientes com ausência de doença arterial coronariana LDL 70 mgdℓ para pacientes com doença arterial coronariana PA 130 80 mmHg Redução de 5 a 10 do peso corporal mostra benefício na redução de hiperglicemia dislipidemia e hipertensão apneia de sono e esteatose hepática Estratégias para o tratamento Terapia nutricional Considerase a terapia nutricional fundamental no tratamento e deve ser considerada individualmente Os indivíduos portadores de diabetes ou prédiabéticos devem receber orientação nutricional e submeterse a uma terapia nutricional médica com o objetivo de alcançar as metas do tratamento Atividade física Os portadores de diabetes devem ser aconselhados a fazer atividades físicas aeróbicas de intensidade moderada por pelo menos 150 min por semana 50 a 70 da taxa cardíaca máxima ou por 30 a 60 min por dia cinco vezes na semana Na ausência de contraindicações os portadores de DM2 devem ser incentivados a fazer exercícios de resistência 3 vezessemana Assim o tratamento inicial consiste em dieta saudável associada a aumento da atividade física e controle do peso Associação de fármacos Em caso de monoterapia utilizase a metformina Se a meta de HbA1c não for alcançada após 3 meses convém optar pela combinação de dois fármacos Já se a meta de HbA1c não for alcançada após 3 meses recomendase a combinação de três fármacos Figura 11 Se a terapia combinada que inclui insulina basal falhar após 3 a 6 meses convém optar por uma estratégia insulínica mais complexa em geral a combinação de um ou dois agentes não insulínicos As estratégias mais complexas com insulina são insulina basal 1 injeção de ultrarrápida antes da maior refeição basal plus ou insulina basal insulina ultrarrápida antes das principais refeições basalbólus Figura 11 Tratamento do diabetes tipo 2 passo a passo com base na meta da HbA1c Antidiabéticos Biguanida Composto metformina Ocupa a posição de primeiro fármaco no tratamento do DM2 e na estratégia para a prevenção deste Seu efeito fisiológico primário é a diminuição hepática da glicose Vantagens tem extensa experiência no tratamento de DM2 não acarreta ganho de peso possivelmente se relaciona com a diminuição do risco de doenças cardiovasculares reduz a glicemia de jejum de 20 a 30 não causa hipoglicemia e tem baixo custo Desvantagens efeitos colaterais gastrintestinais diarreia náuseas dor abdominal risco de acidose láctica disfunção renal creatinina sérica 14 mgdℓ em mulheres e 15 mgdℓ em homens doenças hepáticas crônicas doença pulmonar obstrutiva crônica insuficiência cardíaca congestiva ICC fase aguda da doença miocárdica isquêmica sepse etilistas crônicos e história de acidose láctica Suspendese por 1 a 2 dias antes do uso de contrastes radiológicos Posologia Metformina comp de 500 mg 850 mg e 1 g administrada 1 a 3 vezesdia XR comp de 500 mg 750 mg e 1 g dose única diária liberação lenta Dose inicial 500 a 850 mgdia após as refeições Dose máxima recomendada 2000 mgdia Sulfonilureias Compostos glibenclamida glimepirida gliclazida MR glipizida e clorpropamida Efeito fisiológico primário aumentam a excreção pancreática de insulina reduzem o débito hepático da glicose e levam à maior utilização periférica da glicose Vantagem têm extensa experiência no tratamento da doença Desvantagens maior risco de hipoglicemia ganho de peso potencial aumento do risco cardiovascular com exceção da gliclazida necessidade de administrar antes das refeições devem ser evitadas na insuficiência renal e hepática e são em geral contraindicadas na gestação e durante a amamentação Posologia Glimepirida comp de 1 2 3 4 e 6 mg dose única diária Dose inicial 1 a 2 mgdia Dose máxima 8 mgdia Gliclazida comp de 30 e 60 mg dose única diária Dose inicial 30 mgdia Dose máxima 120 mgdia Glipizida comp de 5 mg administrada 1 a 3 vezesdia Dose inicial 25 a 5 mgdia Dose máxima 20 mgdia Glibenclamida comp de 5 mg administrada 1 a 3 vezesdia Dose inicial 25 a 5 mgdia Dose máxima 20 mgdia Clorpropamida comp de 250 mg administrada 1 vezdia Dose inicial 125 a 250 mgdia Dose máxima 500 mgdia Glinidas Compostos repaglinida e nateglinida Efeito fisiológico primário aumento da excreção de insulina Vantagens diminuem os picos glicêmicos pósprandiais e apresentam baixo risco de hipoglicemia Desvantagens ganho de peso hipoglicemia necessidade de administração antes de cada refeição Posologia Repaglinida comp de 05 1 e 2 mg administrada 1 a 3 vezesdia Dose inicial 05 a 2 mgdia Dose máxima 16 mgdia Nateglinida comp de 120 mg administrada 1 a 3 vezesdia Dose inicial 120 mgdia Dose máxima 360 mgdia Tiazolidinediona Pioglitazona Efeito fisiológico primário aumento da sensibilidade à insulina efeito potencializador da ação periférica da insulina e menor eficácia em reduzir o débito hepático de glicose Indicase o uso de glitazona em pacientes com síndrome de ovários policísticos e lipodistrofias Vantagens não induz à hipoglicemia aumenta o HDLC e diminui os triglicerídeos A pioglitazona reduz o risco de diabetes em pacientes com resistência à insulina recrutados pelo HOMAIR glicose plasmática de jejum mgdℓ insulina plasmática de jejum mUIℓ 405 além de infarto agudo do miocárdio IAM e acidente vascular encefálico AVE Desvantagens edema ganho de peso aumento de risco de ICC e de fraturas ósseas Posologia Pioglitazona comp de 15 30 e 45 mg administrada em dose única diária Dose inicial 15 a 30 mgdia Dose máxima 45 mgdia Inibidores da alfaglicosidase Compostos acarbose miglitol e voglibose Apenas a acarbose é comercializada no Brasil São pouco utilizados por causarem flatulência e por isso não destacáveis no nosso protocolo Mecanismo de ação diminuem a absorção intestinal de carboidratos por gerarem retardo na digestão e na absorção de carboidratos complexos pelo intestino delgado Vantagens não induzem à hipoglicemia e diminuem os picos pósprandiais Desvantagens discreta redução da HbA1c e efeitos colaterais como flatulência e diarreia Posologia Acarbose comp de 50 a 100 mg Dose inicial 25 mg antes das maiores refeições 3 vezesdia Dose máxima 150 mg não há eficácia no uso de doses maiores Inibidores do cotransportador sódioglicose 2 Gliflozinas A descoberta de que os rins participam do processo de metabolismo e homeostase da glicose levou ao desenvolvimento de bloqueadores da glicose filtrada pelos rins agentes que provocam glicosúria Tal efeito tem tanto o potencial de melhorar o controle glicêmico dos pacientes com diabetes tipo 2 quanto o de induzir a perda calórica e contribuir para a perda de peso As indicações das gliflozinas seriam portanto para o diabetes tipo 2 em associação a metformina pioglitazona inibidores de DPP4 arGLP1 ou insulina ou ainda em monoterapia Figura 12 A ação ocorre na inibição dos cotransportadores sódioglicose 2 SGLT2 Esses compostos foram desenvolvidos a partir da florizina um SGLT não seletivo presente naturalmente no tronco de algumas árvores frutíferas como a macieira porém sua absorção é pobre Ademais os efeitos rapidamente desaparecem por causa da hidrólise intestinal pela lactaseflorizinahidrolase Figura 12 Tratamento do diabetes tipo 2 com base na fisiopatologia e na redução de desfechos cardiovasculares e renaisListadas por ordem de preferência da classe terapêutica Terapia tripla inicial preferida Incluir insulina basal se HbA1c 9 com sintomas Considerar se DCV clínica estabelecida Vários inibidores seletivos dos SGLT2 foram desenvolvidos nos últimos anos Entre eles além da canagliflozina há a dapagliflozina a empagliflozina a ipragliflozina e a tofogliflozina Nos seres humanos cerca de 180 g de glicose são filtrados diariamente pelos rins dos quais menos de 1 é excretado por conta da alta taxa de reabsorção no túbulo contorcido proximal Em condições normais a glicosúria só se torna evidente quando a carga tubular de glicose alcança 220 mgminuto o que corresponde a concentrações plasmáticas de 200 mgd ℓ Parece haver um mecanismo de feedback na regulação da expressão dos SGLT pois as concentrações plasmáticas elevadas aumentam sua expressão Sua inibição leva a aumento na excreção urinária de glicose e redução da glicemia com perda de 200 a 300 calorias ao dia bem como a uma queda no limiar de excreção da glicose Dois cotransportadores são responsáveis pela reabsorção renal SGLT1 e SGLT2 O SGLT1 é mais comum na borda em escova da mucosa do intestino delgado e tem importância maior na absorção intestinal de glicose Também está presente no segmento S3 do túbulo contorcido proximal mas sua participação na reabsorção da glicose filtrada é de aproximadamente 10 O SGLT2 é exclusivo da borda em escova do segmento S1 do túbulo contorcido proximal respondendo por 90 da reabsorção renal da glicose O primeiro estudo de desfechos cardiovasculares a demonstrar redução de mortalidade geral e cardiovascular foi realizado com a empagliflozina EmpaReg Outcome Assim foram considerados os seguintes mecanismos mais bem estabelecidos Redução da glicemia sem estímulo insulínico Redução da pressão arterial sem aumento da atividade adrenérgica com redução do produto frequência cardíacapressão arterial Redução do peso Redução do tecido adiposo visceral Tais mecanismos devem ser atribuídos a efeitos da classe terapêutica Outros efeitos prováveis com responsabilidade na redução do risco cardiovascular e de progressão renal são Redução da uricemia Aumento do HDLC Retroalimentação feedback tubuloglomerular POSOLOGIA Dapagliflozina 10 mgdia Canagliflozina 100 a 300 mgdia Empagliflozina 10 a 25 mgdia EFEITOS ADVERSOS Aumento do risco de infecções urogenitais sejam bacterianas infecções do trato urinário ITU ou fúngicas vulvovaginites porém são pouco frequentes e têm baixa taxa de recidiva Em comparação com o placebo ocorreu ITU em 5 a 10 dos pacientes em uso das gliflozinas e em 38 daqueles sob placebo Por outro lado ocorreu vulvovaginite em 10 dos pacientes em uso das gliflozinas e em 29 do grupo placebo As gliflozinas em geral não são recomendadas em pacientes com ClCr 45 m ℓ min pois sua eficiência em reduzir a glicemia é atenuada No entanto os efeitos benéficos na pressão arterial e na proteção renal se mantêm Em pacientes com clearance de creatinina entre 30 e 45 mℓmin devem ser utilizados com cautela pois a probabilidade de efeitos adversos relacionados com a contração do volume plasmático aumenta Embora possa haver aumento do glucagon além de redução das necessidades de insulina e maior risco de cetoacidose euglicêmica os dados sobre diabetes tipo 2 não indicam maior incidência de cetoacidose diabética após a introdução dos iSGLT2 na prática clínica Esse risco tornase mais evidente no diabetes tipo 1 para o qual o uso dos iSGLT2 é considerado experimental Inibidores da dipeptidil peptidase4 DPP4 Compostos vildagliptina sitagliptina linagliptina saxagliptina e alogliptina Mecanismo de ação aumentam a excreção de insulina glicosedependente e diminuem a excreção de glucagon glicosedependente Vantagens não induzem à hipoglicemia são bem tolerados não há ganho de peso efeito neutro diminuem os picos glicêmicos pósprandiais e reduzem possivelmente o risco cardiovascular Desvantagens modesta redução da HbA1c 05 a 1 segurança a longo prazo ainda não foi bem estabelecida além disso estudos relacionados com o risco de nasofaringite infecção de vias respiratórias superiores urticária e angioedema não foram confirmados Posologia Vildagliptina comp de 50 mg administrada 2 vezesdia Sitagliptina comp de 100 mg administrada 1 vezdia Alogliptina comp de 25 mg administrada 1 vezdia Saxagliptina comp de 5 mg administrada 1 vezdia Linagliptina comp de 5 mg administrada 1 vezdia não necessita de correção na insuficiência renal Observação redução de 50 da dose em pacientes portadores de insuficiência renal com clearance de creatinina menor ou igual Agonistas do receptor de glucagonlike peptide 1 GLP1 Compostos liraglutida exenatida de curta duração e exenatida de longa duração LAR Mecanismos fisiopatológicos aumentam a excreção de insulina glicosedependente diminuem a excreção de glucagon glicosedependente diminuem a produção hepática de glicose aumentam a sensibilidade à insulina lentificam o esvaziamento gástrico e aumentam a saciedade Vantagens perda ponderal não induzem à hipoglicemia diminuem os picos glicêmicos pósprandiais melhoram o perfil lipídico apresentam efeitos cardiovasculares protetores e têm potencial para melhora e função das células beta Desvantagens administração subcutânea efeitos colaterais gastrintestinais náuseas vômitos e diarreia pancreatite aumentam o risco de hospitalização por pancreatite mas sua real associação ainda suscita dúvidas e hiperplasia de células C liraglutida É importante atentar que estudos relacionados com o aumento do risco de pancreatite são conflitantes Há um pequeno número de casos descritos a maioria com fatores de risco tradicionais para pancreatite como obesidade colelitíase hipertrigliceridemia e consumo de álcool A ocorrência de pancreatite aguda isolada não foi confirmada nos estudos a longo prazo até o momento Posologia Exenatida de curta duração dose administrada de 5 a 10 µg por via subcutânea SC 30 min antes do desjejum e jantar Exenatida LAR longacting release dose admimistrada 2 mg SC 1 vezsemana Liraglutida SC 1 vezdia Dose inicial 06 mgdia durante 10 a 15 dias aumentandose a dose para 12 mgdia Dose máxima 18 mgdia para o tratamento do diabetes Mimético da amilina Composto pranlitida Mecanismo fisiopatológico diminui a secreção de glucagon lentifica o esvaziamento gástrico e aumenta a saciedade Vantagens perda ponderal e diminuição dos picos glicêmicos pósprandiais Desvantagens efeitos colaterais gastrintestinais náuseas e vômitos e hipoglicemia devese reduzir a dose de insulina É injetável Posologia Pranlitida dose administrada antes das refeições préprandial Dose inicial 15 a 30 µg antes das refeições Dose máxima recomendada 120 µg antes das refeições 3 vezesdia Leituras sugeridas Copeland KC Silverstein J Moore KR Prazar GE Raymer T Shiffman RN et al Management of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus T2DM in children and adolescents Pediatrics 201313136482 Kim GW Chung SH Clinical implication of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes Arch Pharm Res 20143795766 Malik VS Popkin BM Bray GA Després JP Hu FB Sugarsweetened beverages obesity type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease risk Circulation 2010121135664 Marso S Daniels G BrownFrandsen K et al Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes N Engl J Med 2016 37531122 Meigs JB Epidemiology of type 2 diabetes and cardiovascular disease translation from population to prevention Diabetes Care 201033186571 Unger J Clinical efficacy of GLP1 agonists and their place in the diabetes treatment algorithm J Am Osteopath Assoc 20111112 Suppl 1eS29 Wanner C Inzucchi S Lachin J et al Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes N Engl J Med 2016 37532334 2 Diabetes Gestacional Alyne Diniz Loureiro Bruna Burkhardt Costii Gustavo José Caldas Pinto Costa Luiz Henrique Maciel Griz Larissa Bastos Pimentel Keilly Grangeiro Wanderley Definição Durante muito tempo definiuse diabetes melito gestacional DMG como qualquer nível de intolerância à glicose reconhecido durante a gestação Entretanto as mulheres com diabetes no primeiro trimestre teriam diagnóstico provável de diabetes melito tipo 2 Já o diabetes melito gestacional seria a doença diagnosticada no segundo ou no terceiro trimestres se năo fosse evidente a presença de diabetes melito tipo 1 ou 2 DM1 ou DM2 Atualmente têm sido propostos critérios diagnósticos mais rígidos incluindo nessa definiçăo pacientes com níveis menos graves de hiperglicemia com base em evidências que demonstram aumento do risco de complicaçőes fetais e obstétricas com níveis glicêmicos antes năo classificados como DMG Fatores de risco A maior parte das pacientes que desenvolvem DMG apresenta características clínicas compatíveis com resistência à insulina e consequentemente maior risco de DM2 Os fatores de risco mais importantes para DMG săo história prévia de DMG ou de nascimento de recémnascido RN 4 kg história familiar de DM2 idade avançada 35 anos síndrome dos ovários policísticos eou acantose nigricans obesidade e glicosúria Diagnóstico Toda gestante deve ser investigada na primeira consulta prénatal por meio dos exames da glicemia de jejum e HbA1c Qualquer um dos valores alterados a partir do que está exposto na Tabela 21 leva ao diagnóstico de DMG ou DM preexistente Tabela 21 Critérios diagnósticos DMG DM2 DM preexistente DMG GJ 126 mgd GJ 92 mgd HbA1c 65 TOTG 1 h 180 mgd TOTG 75 g 200 mgd TOTG 2 h 153 mgd GJ glicemia de jejum HbA1c hemoglobina glicada TOTG teste oral de tolerância à glicose Para o diagnóstico de DM2 há os valores confirmados em mais de um teste alterado O diagnóstico de DM2 prévio coincide com os critérios utilizados em năo gestantes conforme exposto na Tabela 21 A paciente deve ser prontamente tratada Caso a glicemia de jejum esteja entre 92 e 125 mgd o diagnóstico é de DMG Nas mulheres com fatores de risco para diabetes devese incluir na avaliaçăo inicial a realização de TOTG mais precocemente com a finalidade de se detectar diabetes melito preexistente Devese realizar em todas as gestantes sem diagnóstico prévio de diabetes o TOTG entre 24 e 28 semanas de gestação Para o diagnóstico propõemse duas estratégias podendose escolher uma ou outra Tabela 22 Na Tabela 23 estão listados os critérios para diagnóstico de diabetes gestacional segundo o National Institute for Health and Care Excellence 2015 NICE2015 Tabela 22 Rastreamento e diagnóstico de DMG Estratégia 1 uma etapa Com base na recomendação da International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups IADPSG Realizar TOTG 75 g com medidas da glicemia em jejum após 1 h e após 2 h com 24 a 28 semanas de gestação nas mulheres sem diagnóstico prévio de diabetes Com qualquer um desses valores alterados a partir dos valores a seguir há diagnóstico de DMG Jejum 92 mgdℓ 1 h 180 mgdℓ 2 h 153 mgdℓ Estratégia 2 duas etapas Passo 1 administrar 50 g de Dextrosol sem jejum e medir glicemia após 1 h em gestantes com 24 a 28 semanas e sem diagnóstico prévio de diabetes Se a glicemia após 1 h for 140 mgdℓ realizar TOTG 100 g Passo 2 Realizar TOTG administrar 100 g de Dextrosol deve ser feito com paciente em jejum O diagnóstico é con焙rmado quando pelo menos 2 de 4 medições seguidas apresentamse alteradas de acordo com os seguintes valores a seguir CarpenterCounstan Ou NDDG Jejum 95 mgdℓ ou 105 mgdℓ 1 h 180 mgdℓ ou 190 mgdℓ 2 h 155 mgdℓ ou 165 mgdℓ 3 h 140 mgdℓ ou 145 mgdℓ Adaptada do National Diabetes Data Group NDDG e da American Diabetes Association 2016 ADA 2016 Tabela 23 Diagnóstico de DMG segundo o National Institute for Health and Care Excellence 2015 NICE2015 Critério Alvo glicêmico Glicemia de jejum 100 mgdℓ ou acima Glicemia após 2 h A partir de 140 mgdℓ Tratamento A conduta inicial após o diagnóstico do DMG deve ser a orientação de dieta e a atividade física A dieta prescrita deve conter 30 kcal por kg de peso ideal com adição de 340450 kcal no terceiro trimestre mantendo o mínimo de 1600 a 1800 kcaldia para evitar cetose e seus efeitos deletérios no desenvolvimento neurológico do feto Devemse suspender gorduras saturadas e carboidratos de rápida absorção e indicar dieta composta por 40 a 45 de carboidratos 15 a 20 de proteínas e 30 a 40 de gorduras divididos em três pequenas ou moderadas refeições e dois a três lanches incluindo um lanche à noite O peso deve ser monitorado e o ganho de peso no primeiro trimestre variar de 05 a 2 kg O ganho de peso recomendado durante a gestação para as mulheres com sobrepeso é de 7 a 115 kg e para aquelas com obesidade de 4 a 9 kg A mudança de estilo de vida é um componente essencial para o manejo de diabetes gestacional e pode ser o suficiente para o tratamento de várias mulheres Se necessário devese adicionar o tratamento farmacológico para alcançar os alvos glicêmicos De maneira geral o diabetes sem controle adequado na gestação tem como riscos a ocorrência de anomalias fetais préeclâmpsia morte intrauterina macrossomia hipoglicemia neonatal e hiperbilirrubinemia neonatal entre outros Devido ao aumento do turnover da série vermelha na gestação a HbA1c é menor na gestação normal do que nas mulheres não gestantes e não diabéticas Para tratamento o alvo da HbA1c é 6 a 65 sendo 6 um valor excelente se puder ser obtido sem hipoglicemia significativa No entanto o alvo pode ser estendido para 7 se for necessário para evitar a ocorrência de hipoglicemia A paciente deve ser orientada a realizar glicemia capilar periférica GCP préprandial e uma ou duas horas após as refeições Devese analisar o perfil glicêmico após 5 a 7 dias do início da mudança de estilo de vida Os alvos desejados são GCP préprandial 95 mgdℓ e duas horas pósprandial 120 mgdℓ Caso haja registro de dois ou mais valores acima dessa meta deve ser considerada a insulinização Figura 21 É importante acompanhar parâmetros de impacto da hiperglicemia no desenvolvimento fetal e obstétrico Caso haja indícios de ganho de peso fetal ou polidrâmnio podem ser adotados critérios mais rígidos como a glicemia GCP uma hora pósprandial 120 mgdℓ e a glicemia de jejum 90 mgdℓ Não há consenso acerca da melhor estratégia de controle da glicemia pósprandial porém os que defendem um controle mais rigoroso com medição de GCP uma hora após as refeições alegam a diminuição de complicações como a macrossomia Figura 21 Tratamento do diabates melito gestacional DMG GCP glicemia capilar AF atividade física GJ glicemia de jejum A resposta fetal ao controle da glicemia materna pode ser obtida pela medida da circunferência abdominal fetal pelo peso fetal estimado e pela medida do índice de líquido amniótico A circunferência abdominal CA fetal pode ser avaliada em ultrassonografias US seriadas a partir de 28 semanas de gestação e repetida a cada 2 a 4 semanas O achado de CA fetal igual ou superior ao percentil 75 para idade gestacional é considerado indicador de crescimento excessivo e marcador indireto de hiperinsulinismo fetal Algumas evidências sugerem que duas US consecutivas entre 28 e 34 semanas com medidas de CA abaixo do percentil 90 são suficientes para descartar a presença de crescimento fetal excessivo Isso é válido desde que não existam outros fatores de risco maternos para macrossomia como obesidade macrossomia fetal prévia e hiperglicemia em jejum no TOTG O peso fetal e o índice de líquido amniótico ILA também podem ser estimados por meio de US seriadas com valores maiores que o percentil 70 indicando alteração no crescimento fetal e maiores que 95 ou 975 revelando polidrâmnio A avaliação por US em gestações complicadas com DM deve conter US precoce entre 8 e 12 semanas para precisar a data correta da gravidez entre 18 e 22 semanas para avaliação morfológica e com 28 semanas para avaliar crescimento fetal e desvios da normalidade com medidas do peso CA fetal e ILA Na Tabela 24 há alguns parâmetros recomendados para controle do DMG Hipoglicemiantes orais As medicações preferidas para o tratamento de diabetes gestacional são a insulina e a metformina A glibenclamida pode ser utilizada mas tem maior taxa de hipoglicemia neonatal e macrossomia em comparação com a metformina ou a insulina Outros agentes não foram adequadamente estudados A maioria das medicações orais atravessa a placenta e ainda não existem estudos de segurança a longo prazo Podese utilizar metformina nas mulheres com DMG se os alvos glicêmicos não forem alcançados com as mudanças na dieta e o exercício físico entre 1 e 2 semanas Glibenclamida Mais recentemente várias metanálises e estudos observacionais que avaliaram desfechos maternos e fetais sugeriram que as sulfonilureias assim como a glibenclamida seriam inferiores à insulina e à metformina devido ao aumento do risco de hipoglicemia neonatal e macrossomia com essa classe Metformina Está associada a menor risco de hipoglicemia e menor potencial de ganho de peso sendo preferida com relação à insulina nesses aspectos para a saúde materna caso sua utilização seja suficiente para o controle da hiperglicemia Entretanto a metformina pode aumentar discretamente o risco de prematuridade Nas pacientes portadoras de síndrome de ovários policísticos SOP que estejam usando a metformina para tratamento de infertilidade e abortos recorrentes a metformina pode ser mantida sem demonstração de risco para o feto e a gestante Tabela 24 Parâmetros recomendados para controle do DMG Fonte Critério Alvo glicêmico American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG alvos para diabetes pré gestacional tipo 1 ou 2 Glicemia de jejum 90 mgdℓ 50 mmolℓ Pósprandial 1 h 130 a 140 mgdℓ 72 a 78 mmolℓ Pósprandial 2 h 120 mgdℓ 67 mmolℓ National Institute for Health and Care Excellence NICE2015 Glicemia de jejum 95 mgdℓ 1 h após refeição 140 mgdℓ 2 h após refeição 115 mgdℓ Fifth International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus alvo para controle glicêmico Glicemia de jejum 95 mgdℓ 53 mmolℓ Glicemia pósprandial 1 h 140 mgdℓ 78 mmolℓ Glicemia pósprandial 2 h 120 mgdℓ 67 mmolℓ Insulinização Uma vez definida a necessidade de insulinização devese fazer o cálculo da dose inicial de acordo com o peso e a fase gestacional Tabela 25 A distribuição dessa dose total de insulina geralmente é feita da seguinte maneira 50 composta de insulina de ação prolongada 50 de insulina de ação rápida ou ultrarrápida antes das refeições A insulina é considerada a terapia de primeira linha para o tratamento de diabetes melito gestacional Todas as insulinas são categoria B na gestação exceto a glargina a glulisina e a degludec que são classificadas como categoria C Considerase continuar o tratamento com análogos de ação longa glargina ou detemir em mulheres com diabetes que tinham bom controle glicêmico com o tratamento antes da gestação Para gestantes com história de hipoglicemia com uso da insulina NPH ou sob risco de ocorrência de hipoglicemia deve ser considerado o uso da insulina detemir A insulinoterapia é o tratamento de escolha nas pacientes com diabetes tipo 1 ou naquelas com diabetes tipo 2 prégestacional que não estejam adequadamente controladas com dieta exercícios e metformina Utilizase também a insulina em vez de metformina para mulheres com diabetes gestacional se a metformina for contraindicada ou não for aceita pela gestante Vale ressaltar também que a gestação é um estado cetogênico Assim as mulheres diabéticas principalmente as do tipo 1 correm o risco de apresentar cetoacidose diabética com menores níveis de glicemia em comparação com as pacientes não gestantes Com relação às insulinas prandiais recomendase o uso de análogos de ação ultrarrápida lispro e aspart cujo uso é liberado durante a gestação com melhor controle da glicemia pósprandial e melhor perfil de segurança quanto à ocorrência de hipoglicemia Na impossibilidade de uso dos análogos podese fazer uso da insulina regular Vale lembrar que seu início de ação é mais demorado com tempo de ação prolongado Tabela 25 Insulinização no DMG Fase da gestação Dose total de insulina Primeiro trimestre 04 a 07 Ukg Segundo trimestre 08 Ukg Terceiro trimestre 09 Ukg 35 a 41 semanas 1 Ukg Manejo de pacientes com DM prévio à gestação As pacientes com DM tipo 1 ou 2 devem ser aconselhadas antes da concepção a alcançar valores de glicemias de jejum e HbA1c próximos ao normal antes de engravidar Aquelas que já utilizam insulina devem ser preferencialmente tratadas com esquema de múltiplas aplicações ou de infusão contínua As pacientes devem estar familiarizadas com o esquema de tratamento antes da concepção e o uso do sistema de infusão contínua não deve ser iniciado durante a gestação O uso de prémisturas não é aconselhável pois dificulta o ajuste preciso da insulina As pacientes devem ser rastreadas para retinopatia por um profissional experiente antes de interromperem o método contraceptivo Se houver retinopatia devese orientála sobre os riscos de agravamento da doença durante a gestação Caso haja indicação de tratamento a gestação deve ser adiada até o tratamento completo e a estabilização do quadro As pacientes com retinopatia devem ser avaliadas logo após a concepção a cada trimestre e 3 meses após o parto A pressão arterial deve estar controlada antes da concepção Os inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina BRA devem ser descontinuados antes da interrupção do método contraceptivo Durante a gestação o tratamento com IECA ou BRA é contraindicado pois eles podem causar displasia renal fetal oligodidrâmnio e restrição de crescimento intrauterino Os fármacos antihipertensivos eficazes e seguros na gestação são metildopa diltiazem clonidina labetalol e prazosina Na gravidez complicada com diabetes e hipertensão crônica são aceitáveis níveis de pressão sistólica de 110 a 129 mmHg e de pressão diastólica de 65 a 79 mmHg Níveis menores podem prejudicar o crescimento fetal O rastreio para nefropatia deve ser realizado antes da concepção por meio de microalbuminúria creatinina sérica e cálculo da taxa de filtração glomerular TFG As pacientes com disfunção renal devem ser avaliadas periodicamente durante a gestação A decisão de manter ou não IECA ou BRA deve ser tomada mediante acordo entre o médico e a paciente Caso a nefropatia seja avançada e não haja certeza da possibilidade de haver gestação a medicação pode ser mantida até que a gestação seja confirmada No entanto a paciente deve ser informada sobre os riscos dessa continuidade e sobre a perda da proteção renal após a interrupção do medicamento Estatinas fibratos e niacina não devem ser utilizados durante a gestação As resinas trocadoras de ácidos biliares podem ser usadas para tratar hipercolesterolemia mas seu uso raramente é necessário As pacientes com DM tipo 1 devem ser avaliadas com hormônio tireostimulante TSH e anticorpo antitireoperoxidase antiTPO antes da gestação Já as diabéticas com sobrepeso ou obesidade devem perder peso antes de engravidar As pacientes devem iniciar o uso de ácido fólico na dose de 5 mgdia 3 meses antes de descontinuar o método contraceptivo para evitar defeitos no tubo neural Manejo no parto A escolha do momento e da via de parto não deve ser influenciada pelo diagnóstico de diabetes A cesárea deve ser indicada em casos de suspeita ou confirmação de macrossomia fetal ou por motivos obstétricos Gestantes com diabetes gestacional controlado apenas com dieta não precisam de cuidados adicionais durante o trabalho de parto além dos necessários para qualquer gestação No parto programado a dose matinal da insulina de ação longa ou intermediária deve ser suspensa ou administrada em 13 da dose com monitoramento da glicemia capilar Figura 22 Em partos espontâneos caso a insulina já tenha sido administrada recomendase monitorar por meio da glicemia capilar que deve ser realizada a cada duas horas Os níveis de glicemia devem ser mantidos entre 72 e 126 mgdℓ durante o trabalho de parto para reduzir os riscos de hipoglicemia fetal alterações nos batimentos cardíacos e asfixia neonatal Valores menores que 70 mgd ℓ indicam a necessidade de infusão de soro glicosado SG 5 e maiores que 126 mgd ℓ necessidade de insulina Não há consenso quanto à melhor forma de administrar a insulina se pela infusão contínua ou pela intermitente de insulina regular ou ultrarrápida Portanto a decisão deve ser individualizada Manejo pósparto Em pacientes com DMG recomendamse suspensão da insulina no pósparto e avaliação da glicemia capilar préprandial por 24 h Figura 23 Deve ser realizado rastreio com glicemia de jejum eou TOTG após 6 semanas Não há parâmetros para o rastreio com HbA1c no pósparto Com relação ao DM1 a dose de insulina deve ser reduzida às doses anteriores à gestação Figura 22 Controle glicêmico durante o parto NPH insulina de ação intermediária GCP glicemia capilar SC subcutâneo IV intravenoso SG soro glicosado IR insulina regular Figura 23 Seguimento pósparto DMG diabetes melito gestacional GCP glicemia capilar GJ glicemia de jejum TOTG teste oral de tolerância à glicose O achado de intolerância à glicose exige um acompanhamento mais cauteloso além de medidas mais agressivas de mudança de estilo de vida pelo maior risco de desenvolvimento de DM2 Em pacientes com perfil glicêmico normal no pósparto devese seguir com dosagem de glicemia de jejum e HbA1c anuais por tempo prolongado uma vez que os riscos de desenvolver DM2 continuam aumentados até 10 anos após o parto Convém estimular a amamentação pois ela tem relação com a perda ponderal A ingestão calórica deve ser em torno de 1800 kcaldia o suficiente para a perda gradual de peso e as necessidades da lactação A metformina e a glibenclamida podem ser mantidas para as pacientes que apresentarem bom controle glicêmico com essas medicações durante a gestação e ainda necessitarem utilizálas Isso porque não são excretadas em quantidades significativas no leite materno Os filhos de mães com DMG apresentam maior risco de obesidade e DM2 na infância e na adolescência representando portanto uma população de risco Devem receber aconselhamento para um estilo de vida saudável a fim de evitar o surgimento de DM2 As pacientes com DM tipo 1 devem ser avaliadas para tireoidite pósparto com dosagem de TSH 3 e 6 meses após o parto Leituras sugeridas Balsells M GarcíaPatterson A et al Glibenclamide metformin and insulin for the treatment of gestational diabetes a systematic review and metaanalysis Br Med J 2015 350h102 Blumer I Hadar E Hadden DR Jovanovič L Mestman JH Murad MH et al Diabetes and pregnancy an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2013 9811422749 Buchanan TA Page KA Approach to the patient with gestational diabetes after delivery J Clin Endocrinol Metab 2011 961235928 Hone J Jovanovic L Approach to the patient with diabetes during pregnancy J Clin Endocrinol Metab 2010 9583578 85 International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy Diabetes Care 2010 33367682 NICE Guideline Diabetes in pregnancy Management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period Disponível em httpswwwniceorgukguidanceng3unlid7937432842016825203051 niceorgukguidanceng3 2015 Weinert LS Silveiro SP Oppermann ML Salazar CC Simionato BM Siebeneichler A et al Gestational diabetes management a multidisciplinary treatment algorithm Arq Bras Endocrinol Metab 2011 55743545 William T Cefalu M Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2016 39Supp 1S12 3 Diabetes e Doença Cardiovascular Francisco Bandeira Bruna Burkhardt Costii Larissa Bastos Pimentel Luiz Henrique Maciel Griz Marcela Maia Pitaluga Introdução Isoladamente o diabetes representa um importante fator de risco para doença cardiovascular DCV Esta consiste na maior causa de morte em pacientes diabéticos Além disso é comum a associação a outros fatores relacionados com o aumento do risco cardiovascular como hipertensão dislipidemia e obesidade É importante o rastreio adequado e o controle de todas essas variáveis que requerem um manejo peculiar nesse paciente Glicemia Um alvo de hemoglobina glicada HbA1c em torno de 7 é razoável para a maioria dos pacientes e mostrou reduzir complicações microvasculares Se alcançadas precocemente diminui ainda complicações macrovasculares a longo prazo No paciente coronariano o alvo glicêmico deve ser especialmente individualizado O controle adequado do diabetes é essencial para a prevenção de DCV porém já existem dados convincentes na literatura de que o controle glicêmico estrito com HbA1c 65 não reduziria a morbimortalidade ou talvez até a aumentaria Dessa maneira a recomendação atual é que se estabeleçam metas individualizadas principalmente em pacientes idosos e com várias comorbidades Nesse contexto recomendase um alvo de HbA1c 8 Os estudos EmpaReg e Leader confirmaram a atuação de classes medicamentosas como os inibidores do cotransportador sódioglicose 2 SGLT2 e os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon GLP1 no tratamento do diabetes de modo estendido priorizando os efeitos glicêmicos redução de hipoglicemia e picos pósprandiais Contudo estes estão associados aos benefícios extraglicêmicos p ex redução de pressão arterial PA perda ponderal e melhora do perfil lipídico com potenciais efeitos cardiovasculares e ósseos protetores Pressão arterial A pressão arterial deve ser medida em toda consulta de rotina Diabéticos com PA 120 80 mmHg devem ser orientados a mudar seu estilo de vida Se a PA 140 80 mmHg devese iniciar tratamento medicamentoso É preciso lembrar que as metas devem ser individualizadas A meta seria de PA sistólica PAS 140 e PA diastólica PAD 80 mmHg Pacientes jovens sem comorbidades podem alcançar PAS 130 Em 2016 a American Association of Clinical Endocrinologists AACE sugeriu meta de PAS 147 a 149 em indivíduos com alto risco de acidente vascular encefálico AVE Considerase alvo de PAS 110 a 129 e PAD 65 a 79 em gestantes e recomendase prescrever para gestantes metildopa diltiazem labetalol ou prazosina Inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA bloqueadores do receptor de angiotensina BRA e diuréticos são contraindicados a esse público A rigor a terapia antihipertensiva deve conter um IECA ou BRA exceto se houver contraindicações Frequentemente um esquema combinado é necessário devendose optar por acrescentar um bloqueador de canal de cálcio como o anlodipino ou um diurético tiazídico em baixas doses O betabloqueador deve ser evitado como segunda escolha pelo impacto negativo no controle metabólico Deve ser restrito aos pacientes com indicações inquestionáveis doença coronariana ou em terapia antihipertensiva com várias substâncias Se houver hipertensão arterial sistêmica HAS resistente ao uso de três fármacos de classes diferentes investigar causa secundária Lipídios De acordo com a diretriz do American College of Cardiology ACC 2013 para o tratamento do colesterol todos os pacientes diabéticos DM1 ou DM2 com mais de 40 anos são candidatos a utilizar estatina em um tratamento de intensidade moderada ou seja objetivando uma redução de LDL de 30 a 50 Em diabéticos cujo risco cardiovascular em 10 anos seja maior que 75 o tratamento tornase de alta intensidade redução de LDL 50 As novas evidências não recomendam valores de LDL como alvo do tratamento Os pacientes diabéticos ou não diabéticos com LDL 190 mgd ℓ são considerados portadores de hipercolesterolemia familiar Não deve ser estimado o risco nesses casos Além disso existe indicação para início de tratamento intensivo Os demais devem ser calculados por meio da calculadora de risco disponível no endereço eletrônico citado na lista de leituras sugeridas no fim do capítulo Para redução de risco cardiovascular o foco é a utilização da estatina Outras substâncias como fibratos niacina e ômega3 não são recomendadas a não ser que estatinas não sejam toleradas As evidências para que se utilizem outras medicações para redução de risco cardiovascular são limitadas ou inexistentes A mudança de estilo de vida também deve ser sempre recomendada Os inibidores da PCSK9 pertencem a uma classe medicamentosa recente indicada no caso de hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica e para pacientes com alto risco cardiovascular associada a estatinas Tal medicação age no metabolismo hepático reduzindo o colesterol e o LDL por meio da reciclagem do receptor de LDL para a superfície celular ocasionando maior efeito de captação do colesterol plasmático Figura 31 e Tabelas 31 32 e 33 A lipoproteína a é formada por meio de uma ligação covalente entre a apoproteína A e a apoproteína B100 ver Figura 32 A terapia combinada de estatina com fibrato em pacientes com hipertrigliceridemia triglicerídeos 150 a 500 mg é controversa pois não há benefício cardiovascular comprovado O estudo ACCORD observou a não redução de eventos cardiovasculares na associação de estatina e fibrato em pacientes com alto risco de DCV aterosclerótica DCVA se comparado com o uso isolado de estatina Entretanto sugere provável benefício de tratamento adjunto de estatina com fibrato em homens com triglicerídeos 204 mgdℓ e HDL 34 mgdℓ Tabelas 34 e 35 Em 2016 a American Diabetes Association ADA indicou o uso de fibrato se o nível de triglicerídeos for maior ou igual a 1000 mgdℓ devido ao maior risco de pancreatite Nesse caso devese optar pelo fenofibrato em associação à estatina em dose de baixa a moderada Figura 31 Efeitos da inibição da atividade da PCSK9 no metabolismo intracelular do receptor do LDL o receptor da LDL não é degradado no endossomolisossomo e retorna à membrana celular captando mais colesterol circulante Tabela 31 Pacientes com meta de LDLC não alcançada e potenciais candidatos ao uso de inibidor da PCSK9 Hipercolesterolemia familiar Alto e muito alto risco Intolerância ao uso de estatina História familiar heterozigótica 1200 20 com LDLC 100 mgdℓ 10 a 15 dos pacientes em uso de terapia de alta intensidade 79 não alcançaram a meta 59 com LDLC 70 mgdℓ Tabela 32 Terapia combinadaInibidor de PCSK9 Estudo Design Pacientes Tratamento LDLC baseline LDLC alcançado Ponto nal Odyssey Randomizado duplocego controlado mediante placebo 78 semanas 2341 homens e mulheres com alto risco de DCV e com LDLC 70 mgdℓ com uso de estatina em dose máxima tolerada com ou sem outro fármaco hipolipemiante Alirocumabe 150 mg ou placebo 1 mℓ SC a cada 2 semanas 123 mgdℓ 48 mgdℓ 61 Taxa de risco 052 95lC 031 a 09 p 002 Osler Randomizado open label 111 meses 4465 homens e mulheres com participação prévia em 12 ensaios curtos de evolocumabe Evolocumabe 140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg mensal terapia padrão ou terapia padrão isolada 120 mgdℓ 48 mgdℓ 61 Taxa de risco 047 95IC p 0007 DCV doença cardiovascular IC intervalo de confiança Tabela 33 Estudos em andamento com inibidores da PCSK9 para avaliação de desfechos cardiovasculares e função cognitiva Estudo Medicação LDLC N Fourier Evolocumabe 70 mgdℓ 22500 Odyssey Alirocumabe 70 mgdℓ 17000 Spire I Bococizumabe 70 mgdℓ 17000 Spire II Bococizumabe 100 mgdℓ 9000 Os estudos Spire foram descontinuados prematuramente por falta de eficácia Figura 32 Metabolismo da lipoproteína a A lipoproteína a é sintetizada no fígado 1 com meiavida na circulação superior a 3 dias e induz a aterosclerose e a aterotrombose 2 Os mecanismos pelos quais a lipoproteína a promove tais efeitos são 4 recrutamento de células inflamatórias ativação de plaquetas prejuízo da fibrinólise ativação do plasminogênio disfunção das células endoteliais aumento da expressão de inibidor do ativador plasminogênio tipo 1 PAI 1 e aumento da oxidação de fosfolipídio A lipoproteína a foi recentemente associada ao aparecimento de calcificação valvar e estenose de aorta 3 Os rins e os tecidos periféricos 5 parecem contribuir para a remoção de Lp a do plasma Tabela 34 Tratamento medicamentoso da dislipidemia Ausência de DCVA e riscos 40 anos acompanhar 40 anos estatina de moderada intensidade Moderada intensidade redução de 30 a 50 do LDL Atorvastatina 10 20 mg Rosuvastatina 5 10 mg Sinvastatina 20 40 mg Pravastatina 40 80 mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Pitavastatina 24 mg Presença de riscos de DCVA 40 ou 75 anos estatina de moderada ou alta intensidade 40 a 75 anos estatina de alta intensidade Estatina de alta intensidade redução 50 do LDL Atorvastatina 40 80 mg Rosuvastatina 20 40 mg Presença de DCVA Estatina de alta intensidade a todos 40 anos DCV estabelecida e LDL 70 mgdℓ eou intolerantes a estatina de alta intensidade Estatina moderada ezetimibe Ezetimibe 10 mg Alto risco de DCVA ou intolerância a estatina de alta intensidade Estatina moderada inibidor da PCSK9 Inibidor da PCSK9 redução de 36 a 59 do LDL Alirocumabe Praluent 75 150 mgmℓ Evolocumabe Repatha 140 mgmℓ Bococizumabe 75 150 mgmℓ Sob estudo não comercializado no Brasil DCVS doença cardiovascular aterosclerótica Obesidade O paciente deve ser orientado a realizar modificações no estilo de vida como reeducação alimentar prática de exercícios físicos 150 min semanais e cessação do tabagismo A redução de 5 do peso corporal já está associada a claros benefícios metabólicos e redução do risco cardiovascular Observamse grandes benefícios com liraglutida no tratamento de pacientes diabéticos e obesos O uso de metformina inibidor de dipeptidil peptidase4 DPP4 e inibidores do SGLT2 também é indicado porém secretagogos glitazonas e insulinas podem estar associados ao ganho de peso A adiposopatia causada por comorbidades e adiposidade definida por meio do índice de massa corporal IMC circunferência abdominal eou índice de massa adiposa IMA e gordura à bioimpedância é uma definição em evidência Assim pode ser considerada na determinação do tratamento do paciente diabético Tabela 35 Critérios de risco segundo National Lipid Association NLA EUA Meta do tratamento Considerar farmacoterapia Categoria de risco Critérios Não HDLC mgdℓ LDLC mgdℓ Não HDLC mgdℓ LDLC mgdℓ Baixo 01 fator de risco maior para DCVA 130 190 Considerar outros indicadores de risco se conhecidos 100 160 Moderado 2 fatores de risco maiores para DCVA 130 160 Considerar índice quantitativo de risco 100 130 Considerar outros indicadores de risco1 Alto 3 fatores de risco maiores para DCVA 130 130 Diabetes melito tipo 1 ou 22 100 100 01 outro fator de risco maior para DCVA e Sem evidência de lesão de órgãoalvo Doença renal crônica em estágio 3B ou 43 LDLC 190 mgdℓ hipercolesterolemia grave4 Índice quantitativo de risco alcançando o limiar de alto risco5 Muito alto DCVA 100 100 Diabetes melito tipo 1 ou 2 70 70 2 outros fatores de risco maiores para DCVA ou Evidência de lesão de órgãoalvo6 Nos pacientes com DCVA ou diabetes melito devese considerar o uso moderado ou de alta intensidade de estatinas quaisquer que sejam os níveis iniciais de colesterol aterogênico DCVA doença cardiovascular aterosclerótica HDLC colesterol de lipoproteína de alta densidade LDLC colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade 1Para aqueles em risco moderado podemse considerar outros exames em alguns pacientes para auxiliar as decisões sobre estratificação de risco 2Nos pacientes com diabetes mais um fator de risco maior para DCVA o tratamento para alcançar a meta de não HDLC de 100 mgdℓ LDLC de 70 mgdℓ é considerado uma opção terapêutica 3Nos pacientes com doença renal crônica DRC em estágio 3B taxa de filtração glomerular estimada TFGe 30 a 44 mℓmin173 m2 ou estágio 4 TFGe 15 a 29 mℓmin173 m2 não é recomendado o uso de calculadoras de risco porque elas podem subestimar o risco A DRC em estágio 5 ou hemodiálise é uma condição de risco muito alto mas resultados de estudos controlados e randomizados de terapias modificadoras de lipídios não mostraram evidências convincentes de redução de eventos de DCVA nesses pacientes Portanto não foram definidas metas de tratamento para a terapia hipolipemiante na DRC em estágio 5 4Se o nível de LDLC for 190 mgdℓ considere a possibilidade do fenótipo de hipercolesterolemia grave que inclui a hipercolesterolemia familiar Recomendamse a intervenção no estilo de vida e a farmacoterapia em adultos com o fenótipo de hipercolesterolemia grave Se não for possível alcançar níveis desejáveis de colesterol aterogênico recomendase a redução mínima de 50 Nos pacientes com hipercolesterolemia familiar e outros múltiplos ou mal controlados fatores de risco maiores para DCVA os profissionais de saúde podem adotar como meta níveis ainda menores de colesterol aterogênico Não se devem usar calculadoras de risco nesses pacientes 5O limiar de alto risco é definido como 10 pelo índice de risco Framingham segundo o III Painel de Tratamento de Adultos para o desfecho duro de cardiopatia coronariana cardiopatia coronariana infarto do miocárdio ou morte por cardiopatia coronariana 15 pelas 2013 Pooled Cohort Equations Equações de Coorte Agrupadas para o desfecho duro de DCVA infarto do miocárdio acidente vascular encefálico ou morte por cardiopatia coronariana ou acidente vascular encefálico ou 45 pelo cálculo de risco de Framingham de doença cardiovascular a longo prazo infarto do miocárdio acidente vascular encefálico ou morte por cardiopatia coronariana Os profissionais de saúde podem preferir usar outras calculadoras de risco mas é preciso estar atento ao fato de que as calculadoras de risco quantitativo variam no tocante aos desfechos previstos p ex eventos de cardiopatia coronariana eventos de DCVA mortalidade cardiovascular nos fatores de risco incluídos no cálculo e no período de previsão p ex 5 anos 10 anos ou a longo prazo ou permanente Essas calculadoras podem omitir alguns indicadores de risco muito importantes para pacientes individuais oferecer apenas uma estimativa aproximada do risco e demandar julgamento clínico para interpretação 6Lesão de órgãoalvo indicada por aumento da razão albuminacreatinina 30 mgg DRC TFGe 60 mℓmin173 m2 ou retinopatia Tratamento Terapia antiplaquetária Recomendase o uso de ácido acetilsalicílico AAS na dose de 81 a 162 mgdia como estratégia de prevenção primária no DM1 e DM2 com maior risco cardiovascular 10 em 10 anos Essa recomendação inclui a maior parte dos diabéticos com 50 anos ou mais e um fator de risco adicional Pacientes com idade inferior a 50 anos e que apresentam risco entre 5 e 10 ficam a critério clínico O uso na prevenção secundária é bem estabelecido e amplamente recomendado nas mesmas doses O paciente alérgico a AAS deve usar clopidogrel 75 mgdia A associação das duas medicações pode ser utilizada no primeiro ano após um evento coronariano agudo Revascularização As evidências sugerem que em comparação com a angioplastia percutânea com stent farmacológico a melhor estratégia de tratamento em pacientes diabéticos multiarteriais é a cirurgia de revascularização miocárdica A estratégia de tratamento do diabetes no paciente cardiopata deve considerar questões fundamentais como a segurança e os efeitos metabólicos favoráveis A metformina continua sendo o medicamento de primeira escolha salvo contraindicações O esquema combinado deve dar preferência a fármacos com perfil mais seguro com relação à hipoglicemia e não induzir ganho de peso como inibidores de DPP4 e análogos de GLP1 Se a opção for pela sulfonilureia por maior disponibilidade eou menor custo preferese a gliclazida Quanto aos agentes incretínicos o estudo SAVOR mostrou segurança cardiovascular do inibidor de DPP4 saxagliptina sem demonstrar aumento na taxa de eventos isquêmicos com relação ao placebo No entanto houve aumento do risco de hospitalização por insuficiência cardíaca O estudo EmpaReg notou redução de 14 de morte cardiovascular infarto agudo do miocárdio IAM e AVE e de 38 de morte cardiovascular concluindo que a empagliflozina é o primeiro e recente tratamento aprovado associado a um baixo risco de doença cardiovascular O estudo Leader também confirmou os benefícios cardiovasculares do tratamento com liraglutida Pesquisas a respeito da segurança cardiovascular a longo prazo com alguns inibidores de DPP4 e demais análogos do GLP1 permanecem em andamento Em 2016 a ADA considerou o screening de doença arterial coronariana em pacientes diabéticos assintomáticos recomendando investigação em pacientes com sintomas atípicos dispneia inexplicável ou desconforto torácico ou sinais e sintomas de doença vascular associada O teste de esforço com ECG é a avaliação inicial Para pacientes diabéticos com idade igual ou superior a 40 anos solicitar escore de cálcio de artéria coronariana Os benefícios da angiotomografia computadorizada angioTC ou da tomografia computadorizada TC ainda estão sob análise Um estudo japonês de novembro de 2015 sugeriu que a retinopatia e a duração do diabetes seriam preditores de lesões coronarianas em pacientes assintomáticos Leituras sugeridas AACEACE Consensus Statement Endocrine Practice 2016 22184113 American Diabetes Association Diabetes Care 2016 39Suppl1 American Diabetes Association Executive summary Standards of medical care in diabetes 2013 Diabetes Care 2013 36Suppl 1S410 American Heart Association 2013 Prevention guidelines tools CV Risk Calculator Disponível em httpmyamericanheartorgprofessionalStatementsGuidelines PreventionGuidelinesPreventionGuidelinesUCM 457698SubHomePagejsp Acesso em 25 de novembro de 2014 Farkouh ME Domanski M Sleeper LA Siami FS Dangas G Mack M et al Freedom Trial Investigators Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes N Engl J Med 2012 36725237584 Gerstein HC Miller ME Byington RP Goff DC Jr Bigger JT Buse JB et al Action to control cardiovascular risk in diabetes study group Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes N Engl J Med 2008 35824254559 Goff DC Jr LloydJones DM Bennett G Coady S DAgostino RB Sr Gibbons R et al 2013 ACCAHA guideline on the assessment of cardiovascular risk a report of the American College of CardiologyAmerican Heart Association task force on practice guidelines Circulation 2014 12925 Suppl 2S4973 Patel A MacMahon S Chalmers J Neal B Billot L Woodward M et al Advance Collaborative Group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes N Engl J Med 2008 35824256072 Stone N LloydJones D Lowering LDL cholesterol is good but how and in whom N Engl J Med 2015 3721615645 Shumabukuro M Saito T Higa T Nakamura K et al Risk stratification of coronary artery disease in asymptomatic diabetic subjects using multidetector computed tomography Circ J 2015 791124229 4 Complicações Agudas do Diabetes Bruna Burkhardt Costii Larissa Bastos Pimentel Breno Coimbra Luiz Henrique Maciel Griz Francisco Bandeira Introdução A cetoacidose diabética CAD e o estado hiperosmolar hiperglicêmico EHH são ainda importantes causas de morbidade e mortalidade entre os pacientes diabéticos mesmo com critérios diagnósticos e protocolos de tratamento bem definidos A mortalidade por CAD tem diminuído ao longo dos anos nos EUA enquanto a mortalidade por EHH permaneceu elevada aproximadamente 15 Desidratação grave idade avançada e presença de comorbidades nos pacientes com EHH contribuem para maior mortalidade entre esses pacientes O pronto reconhecimento dessas condições e o tratamento adequado são fundamentais para obter melhores resultados Fisiopatologia As duas condições resultam de uma condição fisiopatológica básica a insulinopenia que aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina e a atividade da lipase no tecido adiposo com consequente degradação de triglicerídeos em ácidos graxos oxidados a corpos cetônicos ácidos fortes predominantemente estimulados pelo glucagon A hiperglicemia e a cetonemia favorecem diurese osmótica aumentando a hipovolemia e a redução da filtração glomerular criando um ciclo vicioso Geralmente na CAD esse déficit de insulina é mais grave condição que proporciona o aparecimento da acidose e da cetose No EHH os níveis de insulina são suficientes para evitar a lipólise e a cetogênese A CAD ocorre mais frequentemente em pacientes com diabetes melito tipo 1 DM1 mas também pode aparecer no diabetes melito tipo 2 DM2 sob condições de extremo estresse como infecções graves trauma emergências cardiovasculares ou menos frequentemente como manifestação inicial do DM2 De modo similar o EHH ocorre com maior frequência no DM2 mas também pode ser visto no DM1 em associação à CAD A CAD pode ocorrer mesmo com níveis glicêmicos não muito elevados situação denominada cetoacidose euglicêmica que entrou em evidência como uso clínico dos inibidores do cotransportador sódioglicose 2 SGLT2 Fatores de risco Os dois fatores precipitantes mais comuns para CAD e EHH são a terapia inadequada ou inapropriada com insulina e infecção Outros fatores são infarto agudo acidente vascular encefálico tromboembolismo pulmonar pancreatite abuso de álcool e substâncias corticoides tiazídicos agentes simpaticomiméticos e antipsicóticos de segunda geração É mandatória a busca por um fator precipitante em todos os quadros de CADEHH por meio da solicitação de exames iniciais como hemograma culturas eletrocardiograma marcadores de necrose miocárdica e radiografia de tórax São solicitados exames mais específicos conforme a suspeita diagnóstica Inibidores do cotransportador sódioglicosedependente Os inibidores do cotransportador sódioglicosedependente iSGLT tipo 2 iSGLT2 fazem parte da nova classe de antidiabéticos orais que vem sendo responsabilizada por alguns casos de CAD e aumento da incidência de CAD euglicêmica Isso levou a American Association of Clinical Endocrinologists AACE junto ao American College of Endocrinology ACE a publicar um posicionamento oficial sobre o tema Nele defendese o uso dos fármacos pertencentes à classe e os devidos cuidados a serem adotados e informados ao paciente sob a justificativa de evidências de benefícios em ensaios randomizados e a redução de eventos fatais Os pontoschave do documento são listados na Tabela 41 O documento também versa sobre as recomendações para pacientes em uso de iSGLT2 a fim de reduzir os riscos de CAD Tabela 42 Apresentação clínica e diagnóstico diferencial A CAD evolui rapidamente dentro de poucas horas após a precipitação enquanto o desenvolvimento do EHH é insidioso e pode ocorrer ao longo de dias ou semanas O quadro clínico comum devido à hiperglicemia inclui poliúria polifagia polidipsia perda de peso fraqueza e sinais físicos de desidratação como mucosa bucal seca olho fundo redução do turgor da pele taquicardia hipotensão e em casos graves choque Respiração de Kussmaul hálito de cetona náuseas vômitos e dor abdominal também podem ocorrer principalmente na CAD A dor abdominal que se relaciona com a gravidade da acidose pode ser suficientemente grave para ser confundida com abdome agudo em 50 a 75 dos casos Os pacientes podem apresentar hipotermia leve mesmo com uma infecção O nível de consciência na CAD pode variar Em pacientes com EHH os sintomas incluem turvação do sensório que progride para obnubilação mental ou coma Ocasionalmente podem apresentar déficit neurológico focal e convulsões Tabela 41 Pontoschave do documento divulgado pela AACEACE 1 A incidência de CAD em pacientes como DM2 não aumentou com a comercialização dos iSGLT2 2 Os casos relatados foram mal documentados sem diferenciar cetose de cetoacidose Além disso a relação dos casos com a medicação não 䂢cou bem estabelecida 3 A maioria dos casos ocorreu em pacientes insulinopênicos com LADA e DM1 porém houve alguns com apresentação atípica como níveis mais baixos de hiperglicemia Isso também ocorreu com outros fármacos antidiabéticos 4 Os fatores predisponentes para desenvolvimento de CAD tanto em DM1 quanto em DM2 foram cirurgia exercício extenuante infarto agudo do miocárdio IAM acidente vascular encefálico AVE infecções graves jejum prolongado e situações de estresse o que comumente altera o metabolismo de carboidratos para a oxidação de gorduras 5 Nos pacientes em uso de iSGLT2 com sintomas sugestivos de CAD náuseas vômitos dor abdominal fadiga e dispneia o diagnóstico deve ser investigado recomendando a mensuração do betahidroxibutirato em amostra sanguínea e pH arterial não descartando CAD quando a glicemia não estiver muito elevada 6 O iSGLT2 deve ser suspenso na suspeita de CAD devendose seguir os protocolos habituais AACE American Association of Clinical Endocrinologists ACE American College of Endocrinology LADA latent autoimmune diabetes of the adult Adaptada de Handelsman et al 2016 Tabela 42 Recomendações para minimizar riscos de CAD em iSGLT2 divulgadas pela AACEACE Parar iSGLT2 24 h antes de cirurgias eletivas procedimentos invasivos e exercícios intensos Evitar parar ou reduzir excessivamente as doses de insulina Parar iSGLT2 em caso de cirurgia de urgência ou estresse intenso Mensurar cetonemia em pacientes sintomáticos Recomendar que os pacientes em uso de iSGLT2 evitem uso abusivo de bebidas alcoólicas e dietas cetogênicas AACE American Association of Clinical Endocrinologists ACE American College of Endocrinology Adaptada de Handelsman et al 2016 Algumas situações configuram verdadeiras armadilhas na prática clínica Uma delas já citada é a ocorrência de dor abdominal intensa simulando abdome agudo na CAD geralmente em paciente jovem podendo estar acompanhada de febre e levando à realização de laparotomia exploradora branca Outros falsos alertas são os achados de leucocitose mesmo na ausência de infecção e o aumento falsopositivo de amilase e lipase que não se correlaciona com pancreatite aguda A pesquisa de cetonúria também pode ser inicialmente negativa pois as fitas reagem apenas para o acetoacetato a última das cetonas a positivarse na urina As que estão presentes desde o início são a acetona e o betahidroxibutirato 27 mmol ℓ não detectadas na cetonúria Outras alterações são elevação de creatinina sérica quer como resultado da desidratação quer como interferência de corpos cetônicos Existem outras condições que levam a hiperglicemia acidose e cetose que devem portanto ser diferenciadas da CAD e do EHH Veja a Tabela 43 Tabela 43 Causas de hiperglicemia cetose e acidose metabólica Causas de hiperglicemia Causas de cetose Causas de acidose metabólica Diabetes melito Hipoglicemia Acidose láctica CADEHH Álcool Acidose hiperclorêmica Intolerância à glicose Jejum prolongado Uremia Estresse por hipoglicemia Fármacos Critérios diagnósticos Verifique na Tabela 44 os critérios diagnósticos e a classificação das complicações agudas do DM Para calcular a osmolalidade sérica e o anion gap podemse utilizar as fórmulas a seguir Osmolalidade sérica efetiva 2 Na medido glicose18 Anion gap Na Cl HCO3 Tratamento As primeiras medidas referemse à estabilização clínica do paciente grave que consiste em garantir vias respiratórias pérvias acesso venoso central e instalar sonda vesical Além disso após primeiro atendimento em ambiente de urgência o paciente deve ser manejado em centro de tratamento intensivo CTI Hidratação É recomendado inicialmente o uso de soro fisiológico SF 09 15 a 20 mℓkgh ou 1 a 15 ℓ na primeira hora A escolha da solução a ser reposta continuamente vai depender do grau de hidratação da depleção de eletrólitos e do débito urinário Tabela 44 Diagnóstico e classificação das complicações agudas do DM CAD Leve Moderada Grave EHH Glicemia mgdℓ Elevada 250 Elevada 250 Elevada 250 Geralmente 600 pH arterial 725 a 73 7 a 724 7 73 HCO3 sérico mEqℓ 15 a 18 10 a 15 10 18 Cetonúria eou βhidroxibutirato Fracamente Osmolalidade 330 330 330 330 Anion gap 10 12 12 Variável 27 mmolℓ ou 27 mgdℓ Em pacientes com hipernatremia aconselhase 045 de NaCl infundido em 4 a 14 mℓkgh e com hipo ou normonatremia 09 de NaCl A meta é repor metade da perda estimada em 12 a 24 h Em pacientes com hipotensão deve ser continuada terapia agressiva com SF até que se estabilize a pressão arterial É necessário cuidado com pacientes idosos com insuficiência cardíaca ou outras condições que restrinjam a reposição vigorosa de líquidos Insulinoterapia É recomendado o uso intravenoso IV de insulina regular em bólus de 01 Ukg ou infusão contínua de insulina regular 01 Ukghora como método de escolha A insulina só deve ser administrada se K 33 mEqℓ A taxa de redução de glicose deve ocorrer entre 50 e 70 mgh Se a meta não for alcançada a dose deve ser dobrada Quando a glicemia alcançar 200 ou 300 CAD e EHH respectivamente a dose deve ser diminuída para 005 Ukgh A glicemia deve ser mantida entre 150 e 200 mgdℓ na CAD até a cetoacidose ter sido resolvida e 250 a 300 mgdℓ no EHH até a melhora do estado de consciência e a correção da hiperosmolaridade A insulina pode ser passada para a aplicação subcutânea SC quando houver a melhora da acidose pH 73 HCO3 18 mEqℓ Há estudos demonstrando a eficácia do uso de insulina por via intramuscular IM porém com declínio mais lento da glicemia Recentes estudos têm demonstrado eficácia no uso de insulinas ultrarrápidas lispro e aspart na cetoacidose leve e moderada Não se recomenda o uso das insulinas ultrarrápidas em CAD grave ou EHH pois não existem estudos que o justifiquem Na CAD assim que a glicemia estiver abaixo de 200 mgd ℓ a hidratação deve ser trocada por soro glicosado SG 5 com redução da dose de insulina até que se controlem a acidose e a cetose evitando rápida correção da hiperglicemia associada ao edema cerebral No EHH quando a glicemia estiver abaixo de 300 mgdℓ devese iniciar SG 5 As perdas urinárias devem ser repostas Caso contrário haverá atraso na restauração de Na K e déficit de água Reposição de potássio Para prevenir hipopotassemia o potássio deve ser reposto se K 53 mEq ℓ em pacientes com adequado débito urinário Adicionar 20 a 30 mEq de potássio por litro de fluido infundido é suficiente para manter o potássio entre 4 e 5 mEqℓ Se ocorrerem hiperpotassemia e oligúriaanúria devese realizar a hidratação antes de iniciar a reposição Reposição de bicarbonato Em pacientes com CAD com pH 7 a terapia com insulina inibe a lipólise e corrige a cetoacidose sem necessidade do uso do bicarbonato Se pH 69 devem ser administrados 100 mmol de bicarbonato de sódio 400 mℓ de água destilada AD titulandose 200 mℓh durante 2 h até alcançar o pH 7 O tratamento pode ser repetido a cada 2 h se necessário Monitoramento Acompanhar parâmetros laboratoriais a cada 2 a 4 h gasometria função renal glicemia ionograma Critérios de resolução Critérios de resolução para cetoacidose diabética Glicemia 200 mgdℓ Bicarbonato plasmático 18 mEqℓ pH 730 Anion gap 12 São critérios de resolução para estado hiperosmolar hiperglicêmico Osmolalidade plasmática 320 mOsmkg Recuperação gradual do estado de consciência Uma vez resolvida a CAD o paciente pode se alimentar e iniciar múltiplas doses de insulina lenta e rápida A insulina IV deve ser continuada por 1 a 2 h após a realização da dose de insulina SC para manter níveis adequados de insulina plasmática Se o paciente não puder se alimentar devese manter a insulina venosa e a reposição de fluidos Os pacientes já diagnosticados com DM devem voltar a receber doses de insulina antes da CAD Para pacientes com diagnóstico recente é preciso calcular a dose de 05 a 08 Ukgdia de ambas as insulinas até que se estabeleçam valores adequados Leituras sugeridas Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 p 40719 Gosmanov AR Gosmanova EO DillardCannon E Management of adult diabetic ketoacidosis Diabetes Metab Syndr Obes 2014 7 25564 Handelsman Y et al American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Position Statement on the Association of SGLT2 Inhibitors and Diabetic Ketoacidosis Endocr Pract 20166110 5 Nefropatia e Retinopatia Diabéticas Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Nefropatia A nefropatia é uma complicação crônica microvascular do diabetes caracterizada por hiperfiltração glomerular aumento da excreção urinária de albumina EAU declínio da taxa de filtração glomerular TFG hipertensão e elevadas morbidade e mortalidade cardiovasculares É uma das principais causas de insuficiência renal dialítica Etiologia Acomete 30 a 40 dos diabéticos tipo 1 e cerca de 33 do tipo 2 Sua prevalência vem aumentando na proporção do aumento do diabetes apesar do surgimento de novos fármacos Fatores de risco São fatores de risco controle glicêmico inadequado duração do diabetes hipertensão arterial sistêmica HAS tabagismo hipercolesterolemia obesidade fatores genéticos e altos níveis séricos de proteína amiloide Apresentação clínica A nefropatia pode ser classicamente dividida em microalbuminúria EAU entre 30 e 299 mg24 h macroalbuminúria 300 mg24 h e proteinúria O risco observado entre a relação albuminacreatinina RAC urinária e a doença cardiovascular e entre a RAC urinária e a doença renal é contínuo Não há um limiar específico que aumente esse risco observado mesmo em indivíduos com uma faixa normal a alta de excreção de albumina urinária Além disso o termo microalbuminúria está relacionado com a presença de pequenas moléculas de albumina fato que está se tornando confuso com as novas evidências de que a urina pode conter diferentes moléculas imunorreativas e fragmentos de albumina Em decorrência disso foi proposta uma nova nomenclatura endossada pela Kidney Disease Improving Global Outcomes KDIGO na qual o termo microalbuminúria EAU entre 30 e 299 mg24 h 20 a 200 mgmin ou RAC entre 30 e 300 mgg é substituído por albuminúria elevada e macroalbuminúria EAU 300 mg24 h 200 mgmin ou RAC 300 mgg por albuminúria muito elevada Tabela 51 A nefropatia diabética pode ser classificada em cinco estágios com base na TFG mℓmin173 m2 de área de superfície corpórea e no dano renal Estágio 1 caracterizado por dano renal com TFG normal ou aumentada 90 Estágio 2 tem dano renal com diminuição leve da TFG 60 a 89 Estágio 3 diminuição da TFG é moderada 30 a 59 Estágio 4 observase uma considerável diminuição da TFG 15 a 29 Estágio 5 a insuficiência renal é definida por TFG abaixo de 15 ou paciente em diálise Os estágios de 1 a 3 são considerados indicativos de doença renal crônica DRC incipiente Na conferência de consenso no Reino Unido em 2007 com aprovação do National Institute for Health and Clinical Excellence NICE da Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN e da National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative NKFKDOQI o estágio 3 da DRC foi dividido em 3A taxa de filtração glomerular estimada TFGe 45 a 59 e 3B TFGe 30 a 44 Houve ainda a adição do sufixo p para os estágios com base na TFG que tivessem proteinúria Diagnóstico Ocorre pela presença de albuminúria ou proteinúria em pelo menos dois exames realizados em um período de 3 a 6 meses Deve ser feita a dosagem de creatinina para o cálculo da taxa de filtração glomerular Na prática clínica a creatinina sérica é usada para estimar a TFG aplicandose as equações MDRD modification of diet in renal diseaseeou CKDEPI chronic kidney disease epidemiology collaboration que têm maior acurácia que a dosagem de creatinina isolada Pode ocorrer falsopositivo por aumento da excreção de albumina por descompensação do diabetes exercício físico nas últimas 24 h infecção febre ingestão proteica excessiva HAS não controlada insuficiência cardíaca litíase urinária e menstruação Tabela 51 Nova nomenclatura para albuminúria Albuminúria elevada microalbuminúria EAU 30 a 299 mg24 h ou RAC entre 30 e 300 mgg Albuminúria muito elevada macroalbuminúria EAU 300 mg24 h ou RAC 300 mgg EAU excreção urinária de albumina RAC relação albuminacreatinina O diagnóstico diferencial de DRC deve ser considerado em pacientes com proteinúria rapidamente progressiva ou síndrome nefrótica baixa ou rápida diminuição da TFG hipertensão refratária DRC na ausência de retinopatia diabética significativa ou progressiva apesar de 43 dos pacientes com proteinúria e dano comprovado com biopsia não apresentarem retinopatia presença de sedimento urinário ativo hematúria significativa sinais ou sintomas de outras doenças sistêmicas ou diminuição da TFG em mais de 30 no período de 2 a 3 meses após o início dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina IECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina BRA Tratamento O tratamento visa à prevenção e ao retardo na progressão do dano renal e consiste em adequado controle glicêmico e pressórico tratamento da dislipidemia suspensão do tabagismo e redução da ingestão proteica Tabelas 52 e 53 Dieta Recomendase ingesta de 08 a 1 g de proteínakgdia de preferência de origem vegetal com redução para 08 gkgdia no caso de pacientes com estágios mais avançados de DRC A alta ingesta proteica 20 das calorias diárias ou 13 gkgdia tem sido associada a piora da albuminúria e perda mais rápida da função renal A dieta rica em ácidos graxos poliinsaturados parece ter efeito sobre a albuminúria e os ácidos graxos de cadeia longa tipo ômega3 reduzemna Recomendase a redução na ingestão de sódio manter ingesta entre 15 g e 23 g de saldia para pacientes diabéticos especialmente hipertensos Alvo glicêmico O alvo glicêmico é a hemoglobina glicada HbA1c 7 mgd ℓ Se o paciente apresentar alto risco de hipoglicemia como é o caso do idoso do portador de doenças cardiovasculares ou do indivíduo com reduzida expectativa de vida o controle glicêmico pode ser menos rigoroso com meta de HbA1c 7 e 85 mgdℓ Em pacientes em diálise devido às variações frequentes da glicemia e à redução da acurácia da HbA1c as medidas da glicemia capilar devem ser associadas para que se obtenham melhor avaliação e controle glicêmico mais adequado com valores de HbA1c entre 7 e 8 mgd ℓ relacionados com maiores taxas de sobrevida Hipertensão Atualmente recomendase manter a pressão arterial PA 14090 mmHg se albumina urinária for 30 mgdia Se albuminúria for 30 mgdia o controle da pressão arterial deve ser mais rigoroso com manutenção de PA 13080 mmHg exceto quando houver risco de hipotensão postural ou em pacientes idosos eou com doença cardiovascular de alto risco Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina I BRA reduzem a pressão arterial e a albuminúria retardando a progressão para a doença renal terminal Esses medicamentos são indicados quando houver aumento da excreção urinária de albumina mesmo com pressão arterial normal Assim os antihipertensivos de escolha são os IECA ou os BRA não é recomendada a associação de ambos Outras substâncias podem ser associadas para a obtenção demelhor controle pressórico como bloqueadores do canal de cálcio diuréticos e betabloqueadores Quando utilizados IECA BRA ou diuréticos é preciso monitorar a creatinina e o potássio principalmente se TFG for 45 mℓmin e ou K 45 Tabela 52 Ajuste de doses de insulina e hipoglicemiantes orais na insuficiência renal Insulinas glargina detemir NPH regular aspart lispro e glulisina Ajuste de dose Sulfonilureias de primeira geração Acetoxamida Não usar Clorpropramida TFG 50 a 80 reduzir dose em 50 se TFG 50 não usar Sulfonilureias de segunda geração Glipizida Não necessita de ajuste Glimepirida Iniciar com 1 mgdia Gliclazida Não necessita de ajuste Metilglinidas Repaglinida TFG 30 iniciar com 05 mg Nateglinida TFG 30 iniciar com 60 mg Biguanida TFG 60 função renal anual Metformina TFG 45 a 60 função renal 3 a 6 meses TFG 30 a 45 dose máx 1 gdia função renal 33 meses não iniciar fármaco TFG 30 suspender fármaco Inibidor da alfaglicosidase Acarbose Não usar se TFG 30 Inibidores da DPP4 Siltagliptina TFG 50 100 mgdia TFG 30 a 50 50 mgdia TFG 30 25 mgdia Saxagliptina ClCr 50 5 mgdia ClCr 50 25 mgdia Linagliptina Não necessita de ajuste Vildagliptina TFG 50 50 mg 2 vezesdia TFG 50 50 mgdia Incretinomiméticos Exenatida Não usar se TFG 30 Liraglutida Não usar se TFG 60 Inibidores de SGLT2 Canagliflozina 100 mgdia se TFG 45 a 59 Suspender se TFG 45 Dapagliflozina Evitar se TFG 60 Empagliflozina Usar com cautela se TFG estiver entre 30 e 45 mℓmin Não usar se 30 mℓmin CICr clearance de creatinina DPP4 dipeptidil peptidase4 TFG taxa de filtração glomerolar mℓmin por 173 m2 de área de superfície corpórea Tabela 53 Manejo da doença renal em diabéticos de acordo com a taxa de filtração glomerular TFG TFG mℓmin por 173 m2 de área de superfície corpórea Recomendado Todos os pacientes Medida anual da creatinina albuminúria e potássio Cálculo da TFG 45 a 60 Encaminhar para o nefrologista para exclusão de outras causas de insuficiência renal se houver DM 10 anos proteinúria maciça alterações na US HAS resistente queda rápida da taxa de filtração glomerular ou sedimento urinário ativo Considerar ajuste das doses das medicações Monitorar TFGe a cada 6 meses Monitorar eletrólitos bicarbonato hemoglobina cálcio fósforo e PTH ao menos uma vez por ano Dosar vitamina D Considerar a densitometria óssea Encaminhar ao nutricionista 30 a 44 Monitorar TFGe a cada 3 meses Monitorar eletrólitos bicarbonato cálcio fósforo PTH hemoglobina albumina e peso a cada 3 a 6 meses Considerar ajuste das medicações 30 Encaminhar para o nefrologista US ultrassonografia HAS hipertensão arterial sistêmica TFGe taxa de filtração glomerular estimada PTH paratormônio Dislipidemia O controle lipídico deve seguir as metas para pacientes diabéticos mas as estatinas e os fibratos não devem ser iniciados em pacientes em hemodiálise para prevenção primária No caso de pacientes que já utilizavam hipolipemiantes antes de começar a terapia dialítica não há consenso sobre suspender ou não essas medicações Tal indicação está relacionada com o risco cardiovascular Não é recomendado titular dose de estatina em paciente renal crônico graus 3 a 5 sendo indicado manter a mesma dose utilizada em indivíduo sem insuficiência renal crônica Uso de antiplaquetários Está indicado para a prevenção primária ou secundária de acordo com o risco individual Seu benefício é comprovado para a prevenção de trombose vascular em dialíticos Doença arterial periférica É recomendado o screening em diabéticos assintomáticos com TGF 60 mℓmin Se o resultado for normal repetese exame em 5 anos O índice tornozelobraquial é pouco confiável em renal crônico Assim o índice dedobraquial é o mais recomendado nesse caso Prevenção É preciso manter adequados controles glicêmico pressórico e lipídico que auxiliam na prevenção da nefropatia Rastreamento O rastreamento deve ser realizado no momento do diagnóstico de DM2 e após 5 anos de DM1 e repetido anualmente se a microalbuminúria estiver ausente Figura 51 Entretanto em pacientes com controle metabólico inadequado como durante a puberdade que é fator de risco independente para microalbuminúria recomendase que o rastreamento seja realizado logo no início desta e antes de 5 anos de doença Os exames utilizados são a pesquisa de microalbuminúria em amostra isolada de urina associada a TFGe MDRD eou CKDEPI Se a pesquisa de microalbuminúria não estiver disponível pode ser substituída por pesquisa de proteinúria em amostra 430 mgℓ ou em urina de 24 h 500 mg que correspondem a excreção urinária alta macroalbuminúria nefropatia clínica Figura 51 Manejo da nefropatia diabética Retinopatia diabética Definição Tratase de complicação microvascular crônica frequente do diabetes melito DM caracterizada por alterações na microvasculatura da retina de progressão gradual ocasionando má perfusão retiniana aumento da permeabilidade vascular e proliferação patológica intraocular dos vasos retinianos Acomete cerca de 80 dos pacientes com mais de 15 anos de DM Com 20 anos mais de 90 dos diabéticos tipo 1 e 60 daqueles do tipo 2 são acometidos A maculopatia acomete mais de 30 dos pacientes com mais de 20 anos de DM Pode ocasionar perda da visão decorrente principalmente de edema macular não perfusão capilar macular hemorragia vítrea e descolamento de retina Fatores de risco São fatores de risco para retinopatia diabética duração do diabetes hiperglicemia crônica hipertensão e nefropatia Diagnóstico Realizar avaliação ocular por meio de exame oftalmoscópico com a pupila dilatada retinografia usada para rastreio e angiofluoresceinografia fornece dados da circulação retiniana e da barreira hematorretiniana As alterações neurossensórias ocorrem antes das vasculares entretanto as manifestações clínicas visíveis mais precocemente são microaneurismas e hemorragias Outros exames utilizados para auxílio diagnóstico são ultrassonografia e tomografia de coerência óptica mostra o espessamento da retina e detalhes de suas camadas Deve ser feito o diagnóstico diferencial com outras doenças vasculares oculares p ex retinopatia hipertensiva oclusão da veia retiniana central ou ramo doença arterial oclusiva vasculites hemoglobinopatias e outros tipos de edema macular e com doenças infecciosas p ex HIV inflamatórias e autoimunes entre outras Apresentação clínica De acordo com os achados clínicos na oftalmoscopia com a pupila dilatada a retinopatia pode ser classificada em não aparente não proliferativa NPRP background ou préproliferativa proliferativa PRP e maculopatia De acordo com a Associação Americana de Oftalmologia a NPRP é dividida nos graus leve moderado e grave A maculopatia diabética pode ser classificada em quatro tipos edema focal edema difuso isquêmica ou mista Tratamento O tratamento tem como objetivo evitar a progressão e a perda da visão Inclui adequado controle glicêmico pressórico e lipídico Figura 52 O alvo glicêmico é a hemoglobina glicada entre 65 e 75 de acordo com a meta individualizada para cada paciente e pressão menor que 130 80 mmHg O tratamento específico deve ser conduzido pelo oftalmologista podendose utilizar fotocoagulação com laser injeção intravítrea de esteroides e mais recentemente anticorpo antifator de crescimento do endotélio vascular antiVEGF como ranibizumabe pegaptanibe bevacizumabe e aflibercept Figura 52 Manejo da retinopatia diabética O ranibizumabe foi o fator de crescimento mais estudado atuando contra VEGFA sendo indicado para o tratamento de edema macular diabético O aflibercept é superior ao ranibizumabe e ao bevacizumabe em paciente com edema macular diabético com pior acuidade visual Outras substâncias também utilizadas são infliximabe etarnecept vitrase hialuronidase ovina octreotida e ruboxitaurina A pioglitazona deve ser evitada em pacientes com edema macular A presença de retinopatia não é uma contraindicação para o uso de ácido acetilsalicílico para cardioproteção pois não aumenta o risco de hemorragia Outras terapias emergentes são o uso de flucinolona intravítrea de liberação sustentada e a prevenção com fenofibrato Prevenção A melhor maneira de evitar as complicações do diabetes é manter o adequado controle glicêmico Rastreamento Devese solicitar retinografia no diagnóstico de DM2 e após 5 anos de DM1 com frequência anual caso esteja normal Se houver alteração o paciente deve ser encaminhado para o oftalmologista e o exame repetido após 3 a 6 meses Após pelo menos dois exames consecutivos normais convém solicitar novos exames a cada 2 anos Em caso de qualquer retinopatia repetese o exame anualmente ou em intervalos menores se houver progressão rápida de doença Em virtude do risco de piora durante a gestação o rastreamento deve ser solicitado assim que a gravidez for diagnosticada e repetido com 28 semanas se for normal Em caso de alterações na retina o exame deve ser repetido em 16 a 20 semanas Estudos mostram que o controle glicêmico rigoroso quando há retinopatia acarreta piora clínica da doença Grávidas com diabetes gestacional não apresentam maior risco de desenvolver retinopatia diabética Mesmo na presença de exames normais as pacientes devem ser acompanhadas até 1 ano após a gestação Leituras sugeridas American Academy of Ophthalmology Retina Panel Preferred Practice Pattern Guidelines Diabetic retinopathy San Francisco CA American Academy of Ophthalmology 2008 American Diabetes Association Executive summary standards of medical care in diabetes 2014 Diabetes Care 2014 37Suppl 1S513 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2014 Diabetes Care 2014 Jan 37Suppl 1S14 80 Bandeira E Queiroz D Diabetic nephropathy In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Escobar C Echarri R Barrios V Emerging drug combinations to optimize renovascular protection and blood pressure goals Int J Nephrol Renovasc Dis 2012 56980 Gupta N Mansoor S Sharma A Sapkal A Sheth J Falatoonzadeh P et al Diabetic retinopathy and VEGF Open Ophthalmol J 20137410 Handelsman Y Mechanick JI Blonde L Grunberger G Bloomgarden ZT Bray GA et al American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan Endocrine Practice 2011 17Suppl 2153 National Kidney Foundation KDOQI Clinical practice guideline for diabetes and CKD 2012 update Am J Kidney Dis 2012 60585086 Quinn L Fritschi C Sweet dreams how sleep and sleep disturbances affect glycemic control in people with diabetes Diabetes Spectrum 2016 29123 The Royal College of Ophthalmologists homepage na internet Guidelines for diabetic retinopathy acesso em 26 nov 2014 Disponível em httpwwwrcophthacukcorecorepickerdownload asp id1789filetitleDiabeticRetinopathyGuidelines201228 minorupdateJuly201329 k Tomson C Bailey P Management of chronic kidney disease Medicine 2011 Jul 39740713 Tuttle KR Diabetic kidney disease a call to action Diabetes Spectrum 2015 28315860 Ventura AACM Dadgostar H Taban M Diabetic retinopathy In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 6 Neuropatia Diabética Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Definição A neuropatia diabética é definida como distúrbio heterogêneo caracterizado por sinais e sintomas relacionados a alterações neuropáticas em pacientes diabéticos excluídas outras causas de neuropatias A forma mais comum é a polineuropatia periférica e afeta com maior frequência os membros inferiores Etiologia Acomete cerca de 50 dos diabéticos de longa duração Entretanto a prevalência varia de acordo com o tempo de evolução da doença e a metodologia utilizada para o diagnóstico Fatores de risco São fatores de risco da neuropatia diabética tempo de evolução do diabetes controle glicêmico inadequado hipertensão dislipidemia circunferência abdominal aumentada índice de massa corpórea IMC elevado e tabagismo Apresentação clínica Existem diversas formas de classificação da neuropatia entre as quais se evidencia a proposta pelo Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy adaptada pela American Diabetes Association ADA que a divide em dois grandes grupos polineuropatia simétrica generalizada e neuropatia focal e multifocal Figura 61 O painel de Toronto atualizou sua classificação dividindo a neuropatia diabética periférica generalizada em dois subgrupos a forma típica que é crônica simétrica e de duração dependente nervos mais longos são acometidos primeiro e os segmentos distais e a atípica que pode ser aguda subaguda ou crônica em geral monofásica ou flutuante com o tempo Esta acomete preferencialmente as fibras sensoriais finas e autonômicas A forma mais prevalente é a polineuropatia sensorimotora simétrica distal seguida da forma autonômica Diagnóstico Em geral baseiase na correlação entre o quadro clínico e as alterações neurológicas identificadas no exame físico Reservamse os exames complementares para o esclarecimento diagnóstico eou a complementação da avaliação Cerca de 50 dos pacientes podem ser assintomáticos em que a história e o exame físico minucioso auxiliam no diagnóstico O rastreamento no caso de diabetes melito tipo 2 DM2 deve ser iniciado no momento do diagnóstico e no tipo 1 DM1 após 5 anos de diagnóstico e depois anualmente em ambos os casos Polineuropatia autonômica Ocorre isoladamente ou em associação à polineuropatia periférica o que é mais comum Pode se apresentar como neuropatia autonômica cardiovascular NAC manifestações gastrintestinais geniturinárias sudomotoras vasculares periféricas metabólicas e disautonômicas respiratórias ou oculares O quadro clínico é variável de acordo com o sistema afetado Figura 61 Classificação da neuropatia diabética Neuropatia autonômica cardiovascular De acordo com o Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy é definida como a redução do controle autonômico cardiovascular em pacientes com diabetes excluindo outras causas Pode ser detectada em cerca de 7 dos pacientes no momento do diagnóstico inicial de diabetes tipo 1 ou tipo 2 O principal fator de risco é o controle glicêmico inadequado A NAC também está associada a fatores de risco convencionais para doença cardiovascular DCV como hipertensão dislipidemia tabagismo e obesidade Nefropatia incluindo microalbuminúria retinopatia e polineuropatia são preditores de NAC O nervo vago é o mais longo e medeia aproximadamente 75 das atividades parassimpáticas Assim tende a ser o mais precocemente acometido A NAC pode ser dividida em subclínica e clínica De início há denervação parassimpática na sequência aumento do tônus simpático e então denervação simpática que correspondem a fase subclínica NAC clínica precoce e NAC clínica avançada ou grave respectivamente Apresentação clínica Os sinais de neuropatia autonômica cardiovascular são taquicardia em repouso 100 bpm que ocorre já no estágio inicial de NAC relacionada com a redução do tônus parassimpático e o aumento da atividade simpática intervalo RR fixo sinal de completa denervação hipotensão ortostática manifestação da NAC avançada que se deve à reduzida resposta simpática e é definida como redução na pressão sistólica 20 mmHg e diastólica 10 mmHg após 2 min da mudança postural de supina para em pé intolerância ao exercício decorrente da reduzida resposta de pressão arterial frequência cardíaca e débito cardíaco após exercício isquemia silenciosa e perda do descenso noturno da pressão arterial A NAC é diagnosticada por meio da análise da frequência cardíaca e da pressão arterial em resposta a manobras fisiológicas avaliação do intervalo RR em resposta a respiração profunda mudança da posição horizontal para vertical e manobra de Valsalva além da variação de pressão em resposta a mudança para a posição vertical e aperto de mão mantido esforço isométrico No estágio subclínico podem ser detectadas anormalidades no domínio da frequência e do tempo na análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca No teste de sensibilidade ao barorreflexo ela pode estar aumentada Também pode haver torção do ventrículo esquerdo VE na imagem cardíaca No estágio clínico há alterações nos testes do reflexo cardiovascular autonômico cardiac autonomic reflex testing CART De acordo com o Toronto Consensus Panel Statement no 8o Simpósio Internacional de Neuropatia Diabética em 2010 a presença de um CART anormal indica diagnóstico possível ou inicial e de dois ou três diagnóstico definitivo ou confirmado Já a hipotensão ortostática indica NAC grave avançada Tratamento Envolve um bom controle glicêmico e em geral é sintomático pois as medicações que atuam na evolução da doença ainda não têm validação científica mas parecem apresentar resultados promissores Entre elas podem ser citadas ácido alfalipoico ácido tióctico melhora a NAC análogos do glucagonlike peptide 1 GLP1 e inibidores da dipeptidil peptidase4 DPP4 efeitos cárdio e neuroprotetor inibidores da aldose redutase melhoram a função de VE vitamina E e peptídeo C melhoram os índices de variabilidade da taxa cardíaca e agentes FP15 e FeTMPS parecem melhorar a função neuronal Tabela 61 A benfotiamina reduz a formação de produtos finais da glicação avançada AGEs do inglês advanced glycation endproducts e o estresse oxidativo que estão relacionados com dano disfunção e perda de fibras nervosas Há evidências substanciais de que vários medicamentos melhorem a disfunção ventricular associada à neuropatia autonômica NA como na insuficiência cardíaca o bisoprolol ou a adição de espironolactona a enalapril furosemida e digoxina O uso de inibidor da enzima de conversão ou bloqueador do receptor da angiotensina melhora a NA e a disfunção diastólica de VE Em caso de taquicardia devemse utilizar betabloqueadores cardiosseletivos se não houver contraindicações O tratamento da hipotensão postural deve ser feito em pacientes sintomáticos Isso inclui medidas de estilo de vida e comportamentais como Evitar a mudança de postura brusca Comer em pequenas quantidades e com mais frequência Evitar fármacos que precipitem hipotensão diuréticos antidepressivos tricíclicos agonistas de receptores alfa Realizar exercícios de contramanobra cruzar as pernas flexionar o tronco para baixo e sentarse com joelhos fletidos sobre o tronco Aumentar a ingestão de líquidos e sal Evitar atividade física extenuante e faixas nas pernas e no abdome Usar meias ou calças compressivas e elevar a cabeceira da cama 30 cm Tabela 61 Fármacos promissores no tratamento de neuropatia autonômica cardiovascular Substância Efeito Ácido alfalipoico ácido tióctico Melhora a NAC Análogos GLP1 Efeito cardioprotetor e neuroprotetor Inibidor da DPP4 Inibidores da aldose redutase Melhora a função do VE Vitamina E Melhora os índices de variabilidade da taxa cardíaca Peptídeo C Agentes FP15 Parecem melhorar a função neuronal FeTMPS GLP1 análogos do glucagonlike peptide 1 DPP4 dipeptidil peptidase4 NAC neuropatia autonômica cardiovascular VE ventrículo esquerdo O tratamento farmacológico da hipotensão ortostática só deve ser iniciado se as medidas anteriores falharem Além disso devem ser levados em consideração seus riscos e benefícios As substâncias de primeira escolha são o midodrina que é um alfaadrenérgico e a 9αflúorhidrocortisona 100 a 400 µg que causa retenção de sódio e expansão plasmática Assim devese ter cuidado em pacientes com insuficiência cardíaca pois o efeito demora cerca de 10 a 14 dias para ser percebido Outras opções são somatostatina e análogos da somatostatina reduzem hipotensão postural pósprandial e induzida por exercício eritropoetina diminui a hipotensão na posição ereta acetato de desmopressina reduz a hipotensão no período da manhã cafeína e acarbose melhoram a hipotensão pósprandial Tabela 62 Neuropatia autonômica gastrintestinal As funções secretória motora e sensorial gastrintestinais são moduladas pela interação do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático com o sistema nervoso entérico As alterações fixas e reversíveis do sistema nervoso autônomo podem estar relacionadas com a alteração na motilidade gastrintestinal As alterações reversíveis como a hiperglicemia aguda retardam o esvaziamento gástrico enquanto a hipoglicemia induzida por insulina o acelera Apresentação clínica Na neuropatia autonômica gastrintestinal há alterações da motilidade gastrintestinal e esofágica A redução do trânsito esofágico aproximadamente 50 dos pacientes com DM de longa duração causa regurgitação disfagia e propensão a erosões decorrentes de comprimidos a diarreia pode ser decorrente do transito rápido ou lento e ser complicada com supercrescimento bacteriano eou distúrbios de secreção a constipação intestinal ocorre com frequência e a incontinência pode estar relacionada com alterações do tônus do esfíncter anal e reduzida complacência e sensibilidade a gastroparesia aproximadamente 40 dos pacientes com diabetes de longa duração pode ocasionar redução de absorção do antidiabético oral difícil controle glicêmico e desnutrição Tabela 62 Fármacos para tratamento de hipotensão ortostática Substância Efeito clínico Midodrina Efeito alfaadrenérgico 9aúorhidrocortisona Retenção de sódio e expansão plasmática Somatostatina Reduz a hipotensão postural pósprandial e a induzida por exercício Análogos da somatostatina Eritropoetina Reduz a hipotensão na posição ereta Expansão da volemia por aumento de hemácias Acetato de desmopressina Reduz a hipotensão no período da manhã Cafeína Melhora a hipotensão pósprandial Acarbose Como é difícil avaliar o sistema autonômico gastrintestinal o diagnóstico em geral é feito por exclusão Na gastroparesia pode ser feita a avaliação da fase sólida do esvaziamento gástrico com cintilografia com isótopo duplo mas os resultados têm pouca relação com os sintomas Estudos com bário endoscopia manometria eletrogastrograma também podem ser úteis Tratamento O tratamento pode ser feito com dieta agentes procinéticos como eritromicina domperidona e metoclopramida agentes de massa antidepressivos tricíclicos extratos pancreáticos Botox pilórico marca passo gástrico alimentação enteral e antibióticos de largo espectro para supercrescimento bacteriano A Agência Europeia de Medicamentos considera que os riscos extrapiramidais da metoclopramida superam os benefícios e por esse motivo a recomendam por no máximo 5 dias de uso Não é mais indicada para a gastroparesia A decisão da Food and Drug Administration FDA ainda está pendente mas apenas indica a metoclopramida para casos graves que não respondam a outras terapias Alterações do trato geniturinário São elas a secura vaginal e a disfunção erétil e vesical A disfunção erétil afeta 30 a 40 dos homens diabéticos e ocorre por disfunção endotelial e autonômica O diagnóstico é feito com história clínica detalhada questionários validados de sintomas e testes específicos nos casos em que não há resposta aos inibidores da 5fosfodiesterase A disfunção vesical ocorre em 43 a 87 dos pacientes com DM1 e em 25 dos pacientes com DM2 Há redução da sensibilidade vesical aumento da capacidade vesical e retenção que geralmente são assintomáticos Ocorre aumento do risco de infecção urinária devido ao resíduo O diagnóstico além da história clínica é feito com teste urodinâmico completo e ultrassonografia pósmiccional Tratamento O tratamento consiste em terapia sexual aconselhamento psicológico lubrificante vaginal inibidores da 5 fosfodiesterase p ex sildenafila e vardenafila prostaglandinas intracavernosa e intrauretral dispositivos a vácuo ou prótese peniana O tratamento da disfunção vesical é feito com a manobra de Credé betanecol se o resíduo for maior que 100 mℓ doxasozina e cateterismo vesical intermitente Disfunção sudomotora Há envolvimento de fibras C Ocorre a perda do suor termorregulatório com distribuição em meia e luva que pode se estender para a parte superior do membro e abdome anterior resultando em anidrose global Pode também haver hiperidrose como processo compensatório envolvendo regiões proximais como cabeça e tronco Ocasionalmente pode ocorrer o suor gustatório em resposta a alimentos não condimentados no rosto na cabeça no pescoço nos ombros e no tórax A avaliação é feita com reflexo axonal sudomotor quantitativo teste do suor e fluxo sanguíneo da pele Tratamento O tratamento deve ocorrer com emolientes e lubrificantes cutâneos escopolamina glicopirrolato toxina botulínica e vasodilatadores Polineuropatia sensorimotora simétrica distal Tratase da forma mais comum de neuropatia diabética caracterizada por ser simétrica iniciandose nos dedos dos pés com ascensão gradual para as pernas As principais queixas são parestesias disestesias hiperalgesia dor lancinante alodinia e redução da sensibilidade dolorosa e térmica relacionadas com o envolvimento de pequenas fibras mielinizadas perda da sensibilidade vibratória tátil e posição segmentar com redução ou ausência de reflexos profundos fibras longas mielinizadas Diagnóstico No exame físico geral devese aferir a pressão arterial do paciente em pé e deitado frequência cardíaca verificar reflexos profundos realizar exame detalhado do pé pesquisar a presença de doença arterial periférica DAP INSPEÇÃO DO PÉ Neste procedimento é necessário avaliar sinais de perda de sensibilidade deformidades modo de deambulação calosidades pontos de pressão sinais de hemorragia subcutânea edema distensão das veias dos pés mesmo ao elevar o membro pele seca com ou sem fissuras e atrofia de grupos musculares da musculatura intrínseca dos pés também das mãos PALPAÇÃO Devemse avaliar os pulsos periféricos quando proeminentes sugerem neuropatia e se ausentes ou diminuídos doença arterial periférica DAP Avaliamse ainda alterações de temperatura presença de shunts arteriovenosos elevação da temperatura e alodinia AVALIAÇÃO DA SENSIBILIDADE Avaliase a perda da sensibilidade protetora com o monofilamento de 10 g 507 SemmesWeinstein e realizarse outro teste sensibilidade vibratória com diapasão 128 Hz ou bioestesiômetro se houver sensação dolorosa com pino ou palito de dente tátil com algodão sensibilidade térmica e pesquisar reflexos profundos O teste do monofilamento avalia o aumento do risco de úlceras ou lesões nos pés A perda da sensibilidade vibratória com diapasão 128 Hz também é um indicador precoce de neuropatia EXAMES COMPLEMENTARES São exames complementares as biopsias de nervo e cutânea para quantificação morfométrica de fibras nervosas intraepidérmicas diagnostica lesão de fibras finas que são as primeiras a sofrer alteração e a eletroneuromiografia ENMG que deve ser solicitada para esclarecimento diagnóstico eou estudos clínicos DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Devemse descartar outras causas de neuropatia como etilismo deficiência de vitamina B12 por deficiência autoimune do fator intrínseco e uso de fármacos anticonvulsivantes e metformina aumentam o risco entre outras Tratamento O tratamento consiste em mudança de estilo de vida dieta exercícios perda de peso cessação do tabagismo e controle glicêmico O controle glicêmico parece ser o tratamento mais efetivo para reduzir a progressão da neuropatia e retardar seu início e deve ser instituído de acordo com meta individualizada a cada paciente Os principais medicamentos Tabela 63 e Figura 62 para controle da dor são os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de norepinefrina eou serotonina amitriptilina e imipramina os anticonvulsivantes pregabalina e gabapentina e a duloxetina Entretanto inibidores seletivos da recaptação da serotonina paroxetina e citalopram outros inibidores de recaptação da serotonina e da norepinefrina venlafaxina e anticonvulsivantes carbamazepina topiramato podem ser utilizados O opioide pode ser prescrito como adjuvante no tratamento da neuropatia Tabela 63 Terapia oral para neuropatia dolorosa Classe Fármaco Dose diária Tricíclicos Amitriptilina 25 a 150 mg Imipramina 25 a 150 mg ISRS Paroxetina 40 mg Citalopram 40 mg Anticonvulsivantes Gabapentina 900 a 1800 mg Pregabalina 150 a 600 mg Carbamazepina 200 a 400 mg Topiramato Acima de 400 mg Opioides Tramadol 50 a 400 mg 10 a 120 mg ISRNS Venlaaxina 150 a 200 mg Duloxetina 60 a 120 mg ISRS inibidor seletivo de receptação de serotonina ISRNS inibidor seletivo de receptação de norepinefrina e serotonina Figura 62 Manejo da neuropatia dolorosa A escolha do tratamento deve levar em consideração comorbidades e efeitos colaterais A duloxetina é contraindicada em pacientes hepatopatas a pregabalina quando houver edema e a amitriptilina em casos de doença cardiovascular pacientes com prolongamento do intervalo PR e QT no eletrocardiograma neuropatia autonômica cardíaca hipotensão ortostática e glaucoma Outros medicamentos que também podem ser utilizados são a flufenazina 1 a 6 mgdia por via oral VO a mexiletina 1 a 6 mgdia VO e a clonidina 01 a 03 mgdia Apesar de existirem referências de que o tratamento tópico tem menos efeitos colaterais e interações medicamentosas há poucos estudos randomizados Entre os tratamentos pode ser utilizado o creme de capsaicina 0075 aplicado de 3 a 4 vezesdia na área afetada Rastreamento Nos casos de DM2 o rastreamento deve ser iniciado no momento do diagnóstico e nos de DM1 após 5 anos de diagnóstico Posteriormente deve ocorrer a cada ano em ambos os casos Devese utilizar o teste do monofilamento acrescido de outro teste de sensibilidade conforme já dito A existência de um ponto com alteração de sensibilidade com o monofilamento deve ser considerada Em casos de alterações na sensibilidade dos pés o paciente deve ser orientado quanto ao exame diário dos pés e ao uso de calçados adequados além de ser encaminhado para cuidado especializado se necessário Figura 63 Figura 63 Manejo da neuropatia periférica diabética Mononeuropatia diabética aguda Geralmente surge em períodos de transição como hiper e hipoglicemias início ou ajuste de insulina e perda rápida de peso A neuropatia craniana envolve principalmente o nervo oculomotor geralmente poupa a pupila seguido pelo troclear e depois pelo facial em frequência A segunda neuropatia mais comum é a síndrome do túnel do carpo Praticamente todos os nervos periféricos podem ser acometidos os nervos mais frequentemente atingidos são o femoral o ciático e o peroneal nesta ordem Mononeuropatia múltipla diabética e radiculopatia Sobrepõese às mononeuropatias tende a ocorrer em indivíduos mais velhos e apresentase como uma síndrome dolorosa unilateral ou múltipla assimétrica Os nervos são afetados de forma randômica mononeurite multiplex com início de maneira abrupta em um nervo e nos outros sequencial ou irregularmente A síndrome caracterizase por início de dor subaguda seguida de fraqueza atinge principalmente pacientes com diabetes leve e é chamada de neuropatia radiculoplexus As formas mais comuns são a cervical a torácica e a lombossacra A última é a maior causadora de morbidades e também conhecida como amiotrofia diabética síndrome de BrunsGarland mononeurite multiplex diabética polirradiculopatia diabética e neuropatia diabética proximal entre outros termos Iniciase com dor que pode ser lancinante na região lombossacral e progride para a coxa e o joelho do mesmo lado acometido Costuma ser mais grave à noite Apesar de nesse caso a dor ser o pior sintoma a atrofia e a fraqueza muscular tornamse os problemas mais importantes Leituras sugeridas American Diabetes Association Executive summary standards of medical care in diabetes 2014 Diabetes Care 2014 37Suppl 1S513 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2014 Diabetes Care 2014 37Suppl 1S1480 Deli G Bosnyak E Pusch G Komoly S Feher G Diabetic neuropathies diagnosis and management Neuroendocrinology 2013 9826780 Dimitropoulos G Tahrani AA Stevens MJ Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus World J Diabetes 2014 511739 Handelsman Y Mechanick JI Blonde L Grunberger G Bloomgarden ZT Bray GA et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan Endocrine Practice 2011 17Suppl 2153 Montenegro AC Griz L Bandeira F The diabetic neuropathies In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Shakher J Stevens M Update on the management of diabetic polyneuropathies Diabetes Metab Syndr Obes 2011 4289305 Sociedade Brasileira de Diabetes Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 20132014 São Paulo AC Farmacêutica 2014 Tesfaye S Boulton AJM Dyck PJ Freeman R Horowitz M Kempler P et al Diabetic neuropathies update on definitions diagnostic criteria estimation of severity and treatments Diabetes Care 2010 33228593 Tesfaye S Vileikyte L Rayman G Sindrup S Perkins B Baconja M et al Painful diabetic peripheral neuropathy consensus recommendations on diagnosis assessment and management Diabetes Metab Res Rev 2011 277629 38 7 Pé Diabético Alyne Diniz Loureiro Vanessa Leão de Medeiros Maria Elba Bandeira de Farias Definição A Organização Mundial da Saúde OMS define pé diabético como um grupo de síndromes decorrente de lesões relacionadas com neuropatia isquemia eou infecção no pé região abaixo do maléolo do paciente diabético De modo semelhante o Grupo de Trabalho Internacional sobre Pé Diabético International Working Group on the Diabetic Foot IWGDF estabelece pé diabético como uma condição de infecção ulceração eou destruição de tecido profundo associada a alteração neurológica e vários graus de vasculopatia periférica de membros inferiores As características comuns da doença do pé diabético são neuropatia doença arterial periférica infecção osteomielite e Charcot Fatores de risco Neuropatia diabética cerca de 50 dos pacientes têm neuropatia e pé de risco doença arterial periférica DAP deformidades limitação da mobilidade articular alterações biomecânicas e traumas Em geral existe a associação de dois ou mais fatores Redução na acuidade visual nefropatia especialmente quando em diálise e tabagismo também estão relacionados com maior risco de ulcerações e amputações Pé de risco São fatores de risco uma ou mais das alterações deformidade ou proeminência óssea pele não intacta úlcera rachaduras e fissuras neuropatia pressão plantar anormal calosidade mobilidade articular limitada ausência de pulso tibial anterior eou posterior descoloração história de úlceras prévias ou amputação e calçado inadequado Avaliação e manejo Devem ser realizadas história clínica detalhada e remoção de sapatos e meias para inspeções e exames regulares em pacientes diabéticos para identificar o pé de risco Além disso avaliar a perda da sensibilidade protetora com o monofilamento de 10 g 507 SemmesWeinstein e realizar outro teste como avaliar sensibilidade vibratória com diapasão 128 Hz ou bioestesiômetro e pesquisa dos reflexos profundos verificam fibras grossas se há sensação dolorosa discriminativa com pino ou palito tátil com algodão e se há sensibilidade térmica fibras finas O teste do monofilamento avalia o aumento do risco de úlceras ou lesões nos pés A pressão plantar pode anteceder os achados de polineuropatia e ser avaliada por vários métodos como plantígrafo com escala de força PodotrackPressureStat ou sem escala de força Harris Mat plataformas e palmilhas com sensores que captam os pontos de pressão durante a pisada Os pacientes com fatores de risco devem ser avaliados com maior frequência ou seja em intervalos de 1 a 6 meses A presença de alterações vasculares também deve ser pesquisada por meio da história de claudicação intermitente e do índice tornozelobraquial ITB alterado quando menor que 09 O ITB pode estar falsamente elevado em virtude da presença de calcificação arterial American College of Cardiology FoundationAmerican Heart Association Task Force on Practice Guidelines consideram os seguintes valores ITB 14 como não compressível 1 a 14 como normal limítrofe entre 091 e 099 e anormal igual a 09 ou abaixo Outros métodos são a medida da pressão no 1º pododáctilo e a da pressão transcutânea de oxigênio Ressaltese a importância de orientar pacientes familiares e cuidadores quanto aos cuidados com os pés indicar calçado adequado e tratar patologias não ulcerativas Úlcera Geralmente é decorrente da associação de fatores A neuropatia associada a um trauma menor como calçado inadequado mais frequente lesão aguda ou andar de pés descalços pode levar à formação de úlcera neuropática A presença de pressão plantar anormal pode levar a formação de calos hemorragia subcutânea e formação de ulceração A DAP em geral associada a um trauma pode levar à ulceração dolorosa puramente isquêmica Pacientes com neuropatia e isquemia podem formar úlceras neuroisquêmicas que podem não ser dolorosas As úlceras devem ser avaliadas quanto à localização à profundidade e aos sinais de infecção Tipos As úlceras compreendem três tipos descritos a seguir Neuropáticas em geral são indolores e plantares e localizamse em proeminências ósseas Há calosidades pele seca fissuras eou rachaduras e deformidades Os pés são hiperemiados quentes e com veias dorsais dilatadas os pulsos palpáveis e proeminentes a sensibilidade é alterada e os reflexos profundos diminuídos ou ausentes Isquêmicas dolorosas mas podem ser indolores em dedos ou regiões laterais e mediais dos pés com margens irregulares Pode haver necrose seca A pele é cianótica As unhas são atrofiadas e micóticas os calos são ausentes ou infrequentes Há veias colabadas e palidez quando se eleva o membro Os pulsos são diminuídos ou ausentes com sensibilidade preservada Neuroisquêmica quando apresentam características de ambos os tipos citados anteriormente Tratamento Devem ser realizados controle metabólico e de comorbidades proteção da úlcera e alívio de pressão restauração da perfusão cutânea e tratamento de infecção se presente e cuidados com o ferimento Destacase ainda a necessidade de informação ao paciente e aos seus familiares além da prevenção das causas da doença o que evita sua recorrência Infecção Há invasão e multiplicação de microrganismos no tecido ocasionando resposta inflamatória e em geral destruição tecidual Em geral ocorre em local de trauma ou úlcera A infecção dificulta a resolução da úlcera e aumenta as complicações com maior risco de perda do membro especialmente se houver retardo no diagnóstico A hiperglicemia reduz a resposta inflamatória que também pode estar menos evidente quando há isquemia ou neuropatia Fatores de risco São fatores de risco ferida profunda de longa duração ou recorrente alteração imunológica pelo diabetes doença renal crônica e insuficiência arterial Diagnóstico O diagnóstico é clínico com base na presença de dois ou mais achados locais de inflamação eritema ou rubor calor dor edema e secreção purulenta Outros sinais que sugerem infecção são a presença de necrose tecido de granulação friável e descolorido secreção não purulenta odor fétido e dificuldade de cicatrização A cultura da ferida é reservada para identificação do agente e sua sensibilidade aos antibióticos Classificação Devemse avaliar o tamanho e a profundidade da lesão e a presença ou a ausência de gangrena neuropatia ou insuficiência arterial A Sociedade Americana de Doenças Infecciosas Infectious Diseases Society of America IDSA classifica a lesão em não infectada e infectada leve moderada e grave de acordo com as características clínicas The International Working Group on the Diabetic Foot IWGDF substitui essas denominações por graus 1 2 3 e 4 respectivamente Considerase a lesão não infectada quando não existem sinais ou sintomas de infecção local ou sistêmica A lesão é considerada infectada se houver pelo menos dois sinais como edema eritema 05 cm ao redor da úlcera dor ou incômodo local hipertemia local e secreção purulenta A infecção é considerada leve se envolver a pele ou o tecido subcutâneo apenas ou se houver eritema 2 cm ao redor da ferida moderada se envolver estruturas mais profundas ossos articulação tendão ou se houver eritema 2 cm ao redor da lesão e grave se houver sinais e sintomas de resposta inflamatória sistêmica Nos casos da presença de sinais sugestivos de infecção devemse excluir outras causas de resposta inflamatória como trauma gota Charcot fratura trombose e estase venosa Osteomielite Tratase de infecção no osso que em geral ocorre por contiguidade de uma infecção de partes moles e raramente por via hematogênica Devese suspeitar quando uma úlcera próxima a uma proeminência óssea não cicatriza apesar do tratamento quando um dedo se encontra hiperemiado e edemaciado ou se houver história de eliminação de fragmentos ósseos Exposição óssea e úlceras grandes com área maior que 2 cm2 têm mais probabilidade de estar relacionadas com a osteomielite Etiologia Bactérias comuns são Staphylococcus aureus mais frequente e uma das mais virulentas estreptococos e mais raramente enterococos A etiologia polimicrobiana gramnegativo anaeróbios e aeróbios é mais frequente em pacientes internados ou em quadros de infecções crônicas ou previamente tratadas e lesões isquêmicas Em países em desenvolvimento e de clima quente os gramnegativos são mais prevalentes Staphylococcus aureus resistente à meticilina MRSA é mais encontrado em pacientes com tratamento recente hospitalização prévia ou provenientes de homecare Bactérias produtoras de betalactamases de espectro estendido ESBL e estafilococo resistente à vancomicina também podem ser encontrados Apresentação clínica Pode variar de acordo com o local acometido a extensão da infecção a presença de necrose óssea abscesso ou infecção de partes moles o agente causal e a perfusão tecidual Diagnóstico O diagnóstico definitivo está relacionado com achados histológicos consistentes com infecção e isolamento da bactéria por amostra óssea o que não está disponível de forma rotineira Por isso geralmente baseiase em achados clínicos laboratoriais e de imagem Alterações clínicas Além dos sinais clínicos devese avaliar o teste da sonda no osso que consiste em inserir delicadamente uma sonda de metal no interior da úlcera após desbridamento de qualquer calosidade ou tecido necrótico para verificar se é possível tocar na estrutura óssea Se o resultado for positivo aumenta a probabilidade de osteomielite e se negativo reduzse essa probabilidade embora não a exclua Alterações laboratoriais Há dados que sugerem que a presença de leucocitose o aumento da velocidade de hemossedimentação VHS a proteína C reativa PCR e a procalcitonina podem estar relacionados com a osteomielite A hemocultura só deve ser solicitada em casos graves Cultura e histopatologia Amostras de tecidos coletadas por biopsia curetagem ou aspiração são preferíveis aos swabs da ferida Quando solicitar Pode ser útil na maior parte dos casos principalmente se houver suspeita de infecção resistente uso recente de antibióticos tratamento em homecare ou hospitalização frequente Tornase difícil sua realização se houver celulite perto da ferida Coleta adequada da cultura a amostra de tecido profundo obtida por meio de desbridamento cirúrgico identifica o verdadeiro patógeno enquanto as culturas superficiais podem sofrer contaminação Temse a curetagem da base da úlcera após desbridamento e aspiração de material purulento como procedimento melhor que o swab mas quando este for o único método disponível deve ser coletado da base da úlcera desbridada e limpa Interpretação da cultura Patógeno único ou predominante de amostra adequada em geral indica ser verdadeiro Em resultados polimicrobianos não é necessário cobrir espécies menos virulentas mas se seu crescimento for frequente em várias amostras ou espécime adequado podem ser a causa da infecção Biopsia óssea É o melhor exame para diagnóstico de infecção óssea identificação de patógeno e escolha do antibiótico amostra para cultura e histopatológico Indicase em caso de falência no tratamento com antibiótico empírico dúvida diagnóstica apesar dos exames laboratoriais e de imagem ou quando a cultura de partes moles não for informativa Pode haver falsonegativo por erro na coleta uso prévio de antibiótico ou em infecção causada por bactérias de crescimento lento e falsopositivo por contaminação da amostra ou por patologias inflamatórias não infecciosas Para reduzir o número de falsonegativos é preciso interromper o uso de antibiótico por 2 semanas mas a suspensão por 48 h pode ser útil A biopsia óssea percutânea através de pele intacta ou após o desbridamento reduz os falsopositivos Exames de imagem Os achados radiográficos podem ser de difícil identificação no início do quadro além da dificuldade existente em distinguir as alterações sugestivas de osteomielite das encontradas na osteoartropatia de Charcot Radiografia simples Deve ser solicitada em mais de uma incidência As alterações ósseas apenas podem ser observadas após 2 semanas do início da infecção e a utilização de antibiótico adequado pode interferir na imagem São características radiológicas da osteomielite Reação periosteal ou elevação do periósteo Perda do córtex com erosão óssea Perda focal do padrão trabecular ou da radiolucência medular Esclerose óssea com ou sem erosão Formação de osso novo Sequestro osso desvitalizado com aparência radiodensa Invólucro camada de novo crescimento ósseo para fora do osso existente resultante da extração do periósteo e do crescimento do osso novo a partir dele Cloaca abertura no invólucro ou córtex por meio do qual sequestro ou tecido de granulação pode ser depositado Ressonância magnética RM Exame de maior utilidade para identificar osteomielite assim como para avaliar a extensão de comprometimento ósseo e de partes moles e para planejamento cirúrgico São características da osteomielite na RM Baixa intensidade do sinal focal em imagens ponderadas em T1 Sinal intenso de medula óssea na sequência de recuperação da inversão com TI curto STIR Consideramse mudanças menos específicas ou secundárias Inflamação dos tecidos moles adjacentes ou edema Tumoração de tecido mole Úlcera cutânea adjacente Formação de fístula Interrupção cortical Cintilografia É mais sensível que a radiografia entretanto como o tecnécio não é específico a utilização de leucócitos marcados parece mais promissora Devese utilizála quando a RM não estiver disponível ou for contraindicada Tomografia com emissão de pósitrons Parece ser útil no diagnóstico de osteomielite mas ainda são necessários mais dados sobre sua utilidade Recomendase utilizar quando a RM não estiver disponível ou for contraindicada Tratamento Hospitalar ou ambulatorial O tratamento do pé diabético pode ser ambulatorial ou hospitalar Devese considerar a possibilidade de internamento em casos de lesões com ameaça de perda do membro celulite palidez sinais de infecção sistêmica odor fétido tecido necrótico ou envolvimento ósseo Pacientes com infecções graves devem ser hospitalizados em virtude da necessidade de antibiótico intravenoso IV procedimentos cirúrgicos e compensação metabólica assim como no caso de infecções moderadas em que o indivíduo não consegue seguir o adequado tratamento ou precisa de seguimento próximo Casos leves a moderados podem ser tratados ambulatorialmente com orientação para retorno em caso de piora da úlcera e para avaliações frequentes Tabela 71 Tabela 71 Tratamento do pé diabético Passo 1 diabético com suspeita de infecção de pé Limpar desbridar e sondar a ferida Avaliar a presença de pus e sinais 읳ogísticos Avaliar estado neurológico e vascular do pé Avaliar comorbidades e sinais de infecção sistêmica Avaliar a necessidade de abordagem cirúrgica e cultura Solicitar radiograᢃa se houver lesão ulcerada e exames laboratoriais Passo 2 classiᢃcar se há úlcera e gravidade se infectada Leve e moderada Avaliar necessidade de tratamento hospitalar Selecionar esquema antibiótico oral e pequeno espectro Orientar quanto ao uso de curativo e órteses Retorno para reavaliação em 2 a 4 dias Grave Internar o paciente Repor 읳uidos eletrólitos e necessidades metabólicas Obter hemocultura e selecionar antibiótico de amplo espectro parenteral Reavaliar diariamente e observar marcadores in읳amatórios Passo 3 avaliar evolução Casos leves e moderados Melhora considerar a retirada de antibiótico e reavaliar semanalmente até a cura da infecção Ausência de melhora ou piora considerar resistência osteomielite ou abscesso rever cultura avaliar aderência e cuidados com a úlcera considerar RM internação e nova cultura Casos graves Melhora trocar para antibiótico oral e acompanhamento ambulatorial Não melhora ou piora deᢃnir extensão do dano tecidual com RM ou exploração cirúrgica rever culturas e cobrir todas as bactérias isoladas Considerar ampliar o espectro e a necessidade de cirurgia ou amputação Há características que sugerem infecção mais grave no pé diabético e possíveis indicações para hospitalização São achados que sugerem uma infecção mais grave com relação à ferida Quando a ferida atinge tecidos subcutâneos fáscia tendão músculo articulações ossos Quando há celulite extensa 2 cm distante da ulceração ou rapidamente progressiva Sinais locais inflamação grave crepitação bolhas endurecimento descoloração necrosegangrena equimoses ou petéquia São achados que sugerem uma infecção mais grave de maneira geral Apresentação início agudo ou rapidamente progressiva Sinais sistêmicos febre calafrios hipotensão confusão ou depleção de volume Exames laboratoriais leucocitose importante ou agravamento da hiperglicemia acidose azotemia ou distúrbios eletrolíticos Complicações presença de um corpo estranho acidental ou implantado cirurgicamente ferimento abscesso insuficiência vascular ou linfedema Resposta ao tratamento progressão durante o tratamento antibiótico aparentemente adequado São fatores que sugerem hospitalização Sinais de infecção grave Instabilidade metabólica Necessidade de antibiótico intravenoso quando não disponível em hospitaldia ou homecare Testes diagnósticos necessários não disponíveis em ambulatório Presença de isquemia crítica Necessidade de procedimentos cirúrgicos Falha do tratamento ambulatorial Incapacidade do paciente ou falta de vontade de cumprir o tratamento ambulatorial Necessidade de curativos complexos Cirúrgico Pode variar de desbridamento superficial a amputação A cirurgia é fundamental no tratamento de infecções profundas Intervenções precoces associamse a melhores resultados Devemse realizar intervenções de emergência se houver infecção grave em membro isquêmico abscesso com síndrome compartimental ou isquemia sepse ou infecção com bolhas equimose dor importante ou anestesia súbita Se a lesão apresentar necrose seca principalmente em um membro isquêmico o desbridamento deve ser evitado Pode ser necessária a revascularização em casos de isquemia A amputação só deve ser indicada se houver inviabilidade funcional do membro em infecções graves e sistêmicas como gangrena ou fasciite necrosante Em caso de osteomielite podem ser necessários procedimentos cirúrgicos com maior frequência mas não há consenso sobre quando indicálos podendo o tratamento ser realizado apenas com antibióticos Antibioticoterapia Deve ser precoce para evitar progressão da infecção com piora do prognóstico Os antibióticos não devem ser utilizados em feridas não infectadas uma vez que não melhoram a cicatrização e não evitam o surgimento posterior de infecção A escolha inicial é empírica com cobertura dos germes mais comumente encontrados e é preciso reavaliála de acordo com a gravidade e as características clínicas e microbiológicas da infecção Indicase antibiótico IV para infecções graves com acometimento sistêmico ou em casos de resistência aos fármacos orais Nos casos graves após melhora do quadro pode ser feita a troca para antibiótico oral Tabela 72 Tabela 72 Esquemas de antibiótico empírico para infecções do pé diabético Leve Sem complicações cobrir cocos grampositivos Sugestão de antibiótico penicilina ou cefalosporina de 1a geração Alergia a betalactâmicos clindamicina 읳uorquinolona sulfatrimetoprima ou macrolídeo Uso recente de antibióticos cobrir cocos grampositivos e gramnegativos Sugestão de antibiótico betalactâmicos piperacilina ou 읳uorquinolona com atividade contra coco grampositivo Elevado risco de MRSA linezolida sulfatrimetoprima ou doxiciclina Moderada a grave Sem complicações ou uso recente de antibiótico cobrir cocos grampositivos e gramnegativos Sugestão de antibiótico amoxicilinaclavulanato ampicilinasulbactam ou cefalosporina de 3a geração Úlcera macerada ou quente cobrir cocos gramnegativos e Pseudomonas Sugestão de antibiótico 읳uorquinolona piperacilina meropeném ou imipeném Presença de isquemia necrose ou gás cobrir cocos grampositivos gram negativos e anaeróbios Sugestão amoxicilinaclavulanato ampicilina sulbactam piperacilina carbapenêmicos ou cefalosporina de 2a ou 3a geração clindamicina ou metronidazol Risco de Pseudomonas resistente ou ESBL piperacilina carbapenêmico 읳uorquinolona aminoglicosídeo ou colistina Risco de MRSA considerar adicionar ou substituir por glicopeptídeo linezolida daptomicina ou piperacilina Observação fluoroquinolona com boa atividade contra cocos grampositivos aeróbios p ex levofloxacino e moxifloxacino Há dados que sugerem que o uso de antibiótico tópico em úlceras infectadas leve possibilita maior concentração local sem os efeitos tóxicos sistêmicos entretanto não é indicado quando houver celulite extensa 2 cm Devese incluir um antibiótico que cubra estafilococos e estreptococos não resistentes Staphylococcus aureus resistente à meticilina MRSA deve ser coberto se houver fatores de risco colonização prévia conhecida uso recente de antibiótico ou internação recente em serviço de saúde Em infecções mais graves ou em pacientes com uso recente de antibiótico por qualquer razão devemse cobrir os gramnegativos mais comuns e talvez até os enterococos Poliantibioticoterapia deve ser utilizada em casos de suspeita ou confirmação de infecção polimicrobiana em casos de bactérias com elevada probabilidade de desenvolver resistência ou quando o antibiótico escolhido levar ao surgimento rápido de resistência ao ser utilizado sozinho Não existe um antibiótico de escolha motivo pelo qual ela deve se guiar pelo menor custo Em infecções moderadas o tratamento deve ser feito por 1 a 2 semanas e em casos graves por 2 a 4 semanas pode também ser encurtado caso se realize algum procedimento cirúrgico ou prolongado se houver isquemia ou osteomielite O antibiótico é usado para tratar a infecção e não para cicatrizar a ferida Com o resultado da cultura podese alterar a antibioticoterapia se necessário porém mesmo se as bactérias encontradas forem resistentes ao fármaco em uso o esquema só deve ser trocado em caso de ausência de melhora da lesão Se a bactéria for sensível mas o paciente não estiver melhorando devem ser considerados a necessidade de abordagem cirúrgica ou o fato de não estar ocorrendo adesão ao tratamento Em casos de osteomielite o ideal é a escolha guiada por cultura No entanto na sua ausência deve ser escolhido um esquema que cubra Staphylococcus aureus O tratamento inicial deve ser intravenoso durando em torno de 4 semanas O tratamento iniciase por via intravenosa que após 1 semana pode ser substituída por via oral Infecções aparentemente incuráveis podem ser tratadas com cursos intermitentes de antibiótico São sinais sugestivos de resolução da osteomielite a queda nos valores de PCR e VHS reconstrução do osso na imagem das radiografias e cura da úlcera Cuidados adicionais com a ferida Os curativos devem ser trocados diariamente com exame diário dos pés A pressão sobre a ferida deve ser reduzida sendo necessário aconselhar o paciente a não deambular ou utilizar órteses Tratamentos alternativos Não há consenso sobre o uso de tratamentos alternativos como fator estimulador de colônias de granulócitos GCSF câmeras hiperbáricas ou uso de larvas Tratamento de coinfecções A onicomicose deve ser tratada com antifúngico oral Agentes tópicos parecem promissores neste caso Neuroosteoartropatia de Charcot A neuroosteoartropatia de Charcot NC é uma complicação diabética que se caracteriza pela rápida deterioração óssea com deformidade grave e irreversível propiciando o surgimento de úlceras e amputação Ocorre em cerca de 10 dos diabéticos com neuropatia Diagnóstico A neuroosteoartropatia de Charcot pode ser dividida em duas fases aguda ativa e crônica estável A fase aguda ativa apresenta eritema e edema unilateral e temperatura 2C mais elevada do que o membro contralateral Inclui pacientes com alterações mais precoces sem alterações radiológicas e aqueles com apresentação tardia com deformidade e alterações radiológicas Na fase crônica estável não existe mais eritema nem calor Pode haver edema e a diferença de calor é 2C Diagnóstico diferencial Compreende a celulite que em geral está associada a úlceras e sinais de infecção Gota e trombose venosa profunda podem ser diferenciadas com dosagem de ácido úrico e ultrassonografia com Doppler Diagnóstico radiológico RADIOGRAFIA SIMPLES FASE AGUDA ATIVA E FASE CRÔNICA ESTÁVEL A fase aguda ativa está dividida em estado agudo precoce sem alterações e estado avançado agudo com deformidades ósseas extensas e alterações ósseas com fraturas subluxações articulares ou deslocamento Já a fase crônica estável apresenta deformidades ósseas sinais de cicatrização de fraturas remodelação e esclerose óssea CINTILOGRAFIA Inicialmente detecta evidências precoces de danos ósseos pela captação focal aumentada do tecnécio mesmo na ausência de alterações na radiografia RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Descreve melhor as alterações ósseas no estágio precoce por meio de edema da medula óssea subcondral com ou sem microfratura Tratamento Fase aguda ativa precoce A retirada de carga sobre o membro é fundamental para evitar as deformidades Devese imobilizálo colocar bota gessada ou similar para evitar suporte de peso e reavaliar após 1 semana A bota deverá estar folgada por causa da redução do edema e pode ser substituído se necessário Comorbidades como hipotensão postural perda da propriocepção e alto índice de massa corpórea podem dificultar a redução do peso sobre o membro Fase aguda ativa avançada aguda Nesta fase é necessário manter o sistema de imobilização até que a radiografia não mostre mais sinais de continuada destruição óssea e aumento de temperatura 2C Fase crônica estável Nesta fase ainda deve ser usada a bota gessada ou similar para evitar sobrecarga sobre o membro por cerca de 18 semanas ou mais e progredir para a substituição por calçado adequado Pode ser necessário o uso de órteses tornozelopé para estabilização O tratamento cirúrgico ocorre quando há falha do tratamento conservador com presença recorrente de úlceras e instabilidades articulares Leituras sugeridas Berendt AR Peters EJ Bakker K Embil JM Eneroth M Hinchliffe RJ et al Diabetic foot osteomyelitis a progress report on diagnosis and a systematic review of treatment Diabetes Metab Res Ver 2008 24Suppl 1S14561 Lipsky BA Peters EJ Senneville E Berendt AR Embil JM Lavery LA et al Expert opinion on the management of infections in the diabetic foot Diabetes Metab Res Rev 2012 28Suppl 116378 Petrova NL Edmonds ME Charcot neuroosteoarthropathy current standards Diabetes Metab Res Rev 2008 24Suppl 1S5861 Ramanujam C Stapleton J Zgonis T The diabetic foot In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 refeições Como desvantagem apresenta absorção variável que pode resultar em pico de ação variável controle inconsistente da glicemia pósprandial e hipoglicemia retardada A vantagem é o baixo custo Tabela 81 Tipos de insulinas disponíveis Ação Insulina Início de ação Pico de ação Duração Ultrarrápida Aspart 1 a 15 h 3 a 5 h Lispro 10 a 15 min 1 a 2 h 35 a 475 h Glulisina 1 a 15 h 3 a 5 h Rápida Regular 30 min 2 a 4 h 6 a 8 h Intermediária NPH 2 a 4 h 4 a 10 h 12 a 18 h Lenta Detemir 90 min Sem pico 16 a 24 h Glargina 90 min Sem pico Até 24 h Ultralenta Degludec 2 a 4 h Sem pico Até 42 h Insulinas prémisturadas Nome comercial Lispro 25 Lispro protamina 75 Humalog Mix 25 Lispro 50 Lispro protamina 50 Humalog Mix 50 Aspart 30 Aspart protamina 70 Novomix 30 Insulina regular 30 NPH 70 Humulin 3070 Insulinas de ação ultrarrápida Lispro aspart e glulisina São indicadas no controle da glicemia pósprandial e na correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos Devem ser aplicadas pouco antes ou logo após as refeições Causam menos hipoglicemias que a insulina regular e são mais eficazes no controle da glicemia pósprandial sendo preferíveis a esta Insulinas de ação intermediária NPH Têm por objetivo controlar a glicemia de jejum e interprandial e a glicemia durante a noite e a madrugada insulinemia basal Também apresentam absorção variável A vantagem é o baixo custo mas quando comparadas com os análogos de duração prolongada apresentam maior número de hipoglicemias Insulinas de ação lenta Glargina e detemir São indicadas para prover a insulinemia basal por meio de dose única diária glargina Necessitam do uso concomitante das insulinas rápida ou ultrarrápida para o controle da glicemia pósprandial As vantagens que as tornam preferíveis à insulina intermediária NPH são não têm pico pronunciado apresentam atividade mais prolongada estão associadas a menor aumento de peso e mostram menor variabilidade inter e intrapacientes resultando em menor hipoglicemia especialmente noturna Insulinas de ação ultralenta Degludec 200 U regular 500 U e glargina 300 U As insulinas basais concentradas podem oferecer vantagens p ex baixo volume redução de hipoglicemia menor ganho de peso diminuída variabilidade intrapacientes e aumento de adesão principalmente entre diabéticos que necessitam de terapia com grande volume de insulina Tabela 82 A insulina Humulin R 500 U tem pico cerca de 30 min após administração Acreditase que sua ação retardada seja justificada pelo resultado da absorção atenuada a partir do depósito subcutâneo eou de depuração reduzida Tabela 82 Particularidades das insulinas Humulin R 500 U degludec 200 U e glargina 300 U Insulinas Duração da ação Meiavida Estabilidade Regular 500 U 6 a 10 h 4 h Degludec 200 U 42 h 25 h 2 a 3 dias Glargina 300 U 30 h 18 a 19 h 5 dias A insulina degludec é análogo de insulina disponível em 100 unidadesmℓ e 200 unidadesmℓ Observase que os efeitos da redução de glicose foram distribuídos ao longo de 24 h após aplicação A insulina glargina 300 U fornece concentração mais elevada de depósito subcutâneo do que a glargina 100 U Após a aplicação a solução ácida é neutralizada formando um precipitado no depósito a partir do qual a glargina 300 U é liberada lentamente Figuras 81 e 82 Apesar de os estudos sobre insuficiência renal e hepática ainda não terem chegado a uma conclusão recomendase o ajuste da dose Figura 81 Diferença de volume da insulina glargina 100 U e 300 U Figura 82 Diferença na superfície de depósito e na velocidade de liberação entre as insulinas glargina 100 U e 300 U Insulinas prémisturadas São utilizadas principalmente no diabetes melito tipo 2 especialmente nos pacientes em que a adesão ao tratamento é um problema No entanto têm a desvantagem de conter quantidades fixas das insulinas basal e bólus não se adequando por vezes às necessidades dos pacientes Predispõem a hipoglicemias ganho de peso e ocasionam um controle glicêmico ruim A relação 3070 é preferível às demais por melhor controle da glicemia pósprandial As insulinas aspart lispro glulisina glargina e detemir são chamadas de análogos de insulina e são compostos sintéticos obtidos pela alteração estrutural desta Quanto à via de administração as insulinas ultrarrápida e rápida podem ser aplicadas por vias intravenosas IV intramuscular IM e subcutânea SC As demais apenas SC Metas do tratamento Glicemia de jejum ou préprandial 90 a 130 mgdℓ Glicemia de duas horas pósprandial 180 mgdℓ HbA1c 7 Nos pacientes idosos 65 anos com longa duração da doença com comorbidades ou doença cardiovascular importante os alvos glicêmicos são menos rígidos Glicemia de jejum ou préprandial 160 mgdℓ Glicemia de duas horas pósprandial 200 mgdℓ HbA1c 8 Os pacientes recémdiagnosticados e com ausência de doença aterosclerótica preestabelecida podem se beneficiar de um controle glicêmico mais intensivo HbA1c mais próximo do normal ou seja 6 Nas crianças as metas glicêmicas variam conforme a faixa etária ver Tabela 83 Apesar de predeterminadas essas metas devem ser individualizadas com avaliação dos riscos e benefícios Início do tratamento com insulina O tratamento deve ser individualizado levando em consideração as comorbidades a idade a expectativa de vida as condições sociais e a adesão do paciente ao tipo de terapia proposta É indispensável manter dieta adequada atividade física e controle do peso mesmo em uso de insulina já que esta não substitui tais medidas Além disso tornase imprescindível o conhecimento do paciente acerca da prevenção do reconhecimento e do tratamento das hipoglicemias por meio do automonitoramento glicêmico e do modo correto de aplicação autoaplicação das insulinas Tabela 83 Alvo terapêutico para o tratamento de diabetes em crianças conforme a faixa etária Faixa etária anos Glicemias préprandiais mgdℓ Glicemia bedtime mgdℓ HbA1c 0 a 6 100 a 180 110 a 200 85 6 a 12 90 a 180 100 a 180 8 13 a 19 90 a 130 90 a 150 75 Diabetes melito tipo 1 O tratamento com insulina deve ser iniciado logo no diagnóstico de modo a oferecer tanto insulina basal quanto prandial Insulinoterapia intensificada É considerado um esquema de primeira linha com duas modalidades básicas infusão contínua subcutânea ou bomba de insulina e múltiplas aplicações diárias Nesta última modalidade utilizase o esquema com a insulina NPH duas vezesdia ou detemir 1 ou 2 vezesdia ou glargina 1 vezdia insulinemia basal associada à insulina regular ou de preferência às insulinas ultrarrápidas lispro aspart e glulisina antes das refeições Diabetes melito tipo 2 Nos pacientes com diabetes melito tipo 2 a insulinoterapia é feita inicialmente com uma única dose diária de insulina insulina basal de ação intermediária NPH ou longa detemir ou glargina mantendose os antidiabéticos orais quando houver controle inadequado com essas medicações Outra opção é a associação da insulina basal com os análogos de GLP1 glucagonlike peptide 1 o que proporciona melhor controle glicêmico com menor dose de insulina utilizada e menor ganho de peso Esse esquema também é indicado como terapia inicial de pacientes diabéticos tipo 2 muito sintomáticos e com hiperglicemia intensa Esquemas de insulinização Insulina basalbedtime Adição de insulina de ação intermediária NPH ou longa glargina ou detemir ao deitar com manutenção dos antidiabéticos orais como a metformina associada a menor ganho de peso ou os análogos de GLP1 conforme descrito anteriormente Iniciar com doses baixas geralmente 10 UI ou 01 a 02 UIkg e aumentar de 10 a 20 a cada 2 a 4 dias se necessário É considerada a primeira linha de tratamento em pacientes em início de insulinoterapia especialmente no uso de insulina basal de ação prolongada Manutenção da insulina bedtime e adição de insulina regular ou insulina de ação ultrarrápida bólus antes da principal refeição do dia A dose de insulina regular ou ultrarrápida deve ser ajustada para manter a glicemia duas horas após a refeição 180 mgdℓ e a glicemia antes da próxima refeição variando de 70 a 126 mgdℓ Esse esquema é indicado quando ocorrer hiperglicemia pósprandial a despeito do esquema 1 basalbedtime muitas vezes evidenciada por persistência de HbA1c elevada apesar do controle da glicemia de jejum Nessa fase os hipoglicemiantes orais ainda podem ser mantidos Esquema de insulina basalbólus Indicado para terapia insulínica intensiva e consiste na administração de insulina de ação longa glargina 1 vezdia ou de ação intermediária NPH 2 vezesdia associada a insulina regular ou ultrarrápida aspart lispro ou glulisina em injeções préprandiais Indicada quando não ocorrer controle glicêmico ideal com os esquemas anteriores ou quando apesar de a glicemia de jejum já ter alcançado os níveis preconizados a HbA1c persistir elevada Apresenta ainda a vantagem de propiciar um ajuste nas doses da insulina préprandial conforme a ingestão alimentar e o teor de carboidratos da refeição ver item Contagem de carboidratos no fim deste capítulo Outro tipo de administração de insulina nesse esquema é a bomba de insulina item detalhado a seguir Insulinas prémisturadas Humulin 3070 Novolin 3070 Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 Novomix 30 associadas a hipoglicemiantes orais Podem ser utilizadas como alternativa à insulina bedtime ou quando não houver bom controle glicêmico com esse esquema Devem ser iniciadas em baixas doses 5 a 10 UI em dose única diária antes do jantar ou 2 vezesdia antes do café da manhã e antes do jantar As formulações Humulin e Novolin 3070 devem ser administradas 30 a 45 min antes das refeições e as demais imediatamente antes Titulação das doses de insulina A titulação das doses de insulina consiste nos ajustes feitos nas doses utilizadas com o objetivo de alcançar as metas previstas para cada paciente de maneira individualizada Pode ser feita pelo médico ou pelo próprio paciente ou cuidador desde que ele seja capaz de assumir tal responsabilidade Recomendase um aumento de 10 a 20 ou um amento de 2 UI na dose total da insulina basal quando a média glicêmica estiver acima de 150 mgdℓ Locais de aplicação da insulina Os locais de aplicação são a parede abdominal em que a taxa de absorção é mais rápida e uniforme a coxa de absorção lenta mas ainda assim um local aceitável e os braços Formas de administração Há três formas de administração seringas canetas e bombas de insulina Após a abertura dos frascos e refis de insulina estes passam a ter uma validade de 30 dias O armazenamento das insulinas não utilizadas deve ser feito em ambiente refrigerado 4 a 6C Efeitos colaterais Hipoglicemia os fatores precipitantes consistem em doses excessivas de insulina ingestão insuficiente de carboidratos jejum prolongado início de atividade física ou atividade física em excesso e ingestão de bebidas alcoólicas Pacientes idosos em tratamento intensivo para controle rígido dos níveis glicêmicos aqueles em uso de betabloqueadores e os que não apresentam sintomas de alerta para hipoglicemias neuropatia autonômica são também de alto risco para esta complicação Ganho de peso variando de 3 a 9 Reações alérgicas reações cutâneas no local da administração eritema prurido e raramente reações sistêmicas urticária e edema de glote Lipodistrofia decorrente da administração de insulina no mesmo local repetidamente o que implica sua menor absorção A prevenção é feita pelo rodízio dos locais de aplicação Monitoramento glicêmico Tem por objetivo avaliar o controle glicêmico e fornecer dados para a modificação e o ajuste da insulinoterapia Pode ser realizado por meio dos procedimentos descritos a seguir Glicemia capilar e automonitoramento O automonitoramento glicêmico tem como objetivo determinar os níveis glicêmicos em diversos horários do dia favorecendo o ajuste mais adequado das doses de insulina e possibilitando maior controle e menor variabilidade glicêmica As medidas devem ser realizadas nos seguintes horários Jejum e préprandial avalia o efeito das insulinas basais Pósprandial normalmente realizadas duas horas após a refeição avaliam o efeito das insulinas de ação rápidaultrarrápida Madrugada 3 h da manhã deve ser realizada para a avaliação de hiperglicemia matinal eou quando houver suspeita de hipoglicemia noturna assintomática efeito Somogyi e fenômeno do alvorecer Sistema de monitoramento contínuo da glicemia O sistema de monitoramento contínuo da glicemia CGMS consiste em um sensor implantado no tecido celular subcutâneo do paciente com capacidade de mensurar a glicose no fluido intersticial a cada 10 s Ele informa a média dessas medidas a cada cinco minutos Apresenta boa correlação com a medida da glicemia capilar sem o inconveniente de várias picadas ao longo do dia O paciente deve utilizar o aparelho por pelo menos 3 dias e preencher um diário alimentar que contenha também as doses aplicadas de insulina e horários de atividade física Possibilita a identificação de períodos de hipoglicemias ou hiperglicemias não flagradas anteriormente especialmente em horários em que o paciente não costuma aferir a glicemia capilar p ex durante o sono É indicado sobretudo na avaliação de pacientes com difícil controle glicêmico mesmo com terapia otimizada Efeito Somogyi e fenômeno do alvorecer São duas situações que apresentam hiperglicemia matinal e cujo diagnóstico diferencial é feito pela medida da glicemia capilar durante a madrugada O efeito Somogyi consiste na hiperglicemia matinal secundária à liberação de hormônios contrarregulatórios glucagon catecolaminas cortisol hormônio do crescimento em resposta à hipoglicemia durante a madrugada Seu tratamento requer a redução da dose da insulina NPH ou lenta administrada durante a noite e o retardo dessa administração para após o jantar bedtime eou orientação ao paciente para que realize um lanche antes de deitarse O fenômeno do alvorecer por sua vez consiste na redução da sensibilidade à insulina durante o início da manhã 5 às 8 h que culmina com hiperglicemia matinal Seu tratamento pode ser feito com a aplicação da insulina NPH ao deitar ou com o uso da bomba de insulina com aumento da insulina basal nesse período Situações especiais Algumas situações podem requerer ajustes na dose diária de insulina As infecções as situações de estresse metabólico o hipertireoidismo o uso de glicocorticoides e a puberdade são situações que requerem o aumento nas doses de insulina Já a insuficiência renal o hipotireoidismo a insuficiência suprarrenal e as síndromes de má absorção intestinal podem requerer a redução das doses de insulina Durante infecções recomendase aumentar a dose da insulina basal em 10 a 20 e conforme os níveis glicêmicos ao longo do dia convém modificar as doses das insulinas de ação rápidaultrarrápida Nos pacientes que porventura tenham sua ingestão alimentar reduzida as doses de insulina poderão ser diminuídas conforme a necessidade Para evitar hipoglicemias o automonitoramento com glicemia capilar deve ser feito de 3 a 4 vezesdia Infusão contínua subcutânea de insulina bomba de insulina Este tipo de infusão consiste em aparelhos conectados a um cateter inserido no tecido celular subcutâneo que libera insulina ultrarrápida continuamente nas formas basal e bólus com capacidade de modificar a dose administrada em diferentes horários ao longo do dia A dose total de insulina diária é dividida em basal e bólus A insulina basal representa 50 a 60 da dose total sendo infundida continuamente nas 24 h de forma préprogramada As doses bólus representam 40 a 50 da dose total e são liberadas pelo próprio paciente antes das refeições e quando necessário hiperglicemia aplicandose a contagem de carboidratos e o automonitoramento glicêmico As possíveis indicações para seu uso são Controle glicêmico insatisfatório com insulinoterapia convencional principal indicação Hipoglicemias frequentes Elevada variabilidade glicêmica Crianças Gravidez Prática frequente de exercícios atletas Vontade pessoal de utilizar As principais desvantagens são o alto custo do aparelho e de sua manutenção o risco de infecção no local de inserção do cateter e a complexidade do seu funcionamento Contagem de carboidratos Tratase de uma estratégia alimentar em que são contabilizados os gramas de carboidratos de cada refeição com o objetivo de melhorar o controle glicêmico e propiciar um ajuste individualizado das doses de insulina préprandiais reduzindose o risco de hipoglicemias O risco com sua utilização é o ganho de peso secundário à ingestão alimentar inadequada e o aumento das doses de insulina de modo compensatório Leituras sugeridas American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2013 Diabetes Care 2013 361S1166 Giugliano D Maiorino MI Bellastella G Chiodini P Esposito K Treatment regimens with insulin analogues and haemoglobin A1c target of 7 in type 2 diabetes A systematic review Diab Res Clin Pract 2010 921110 Handelsman Y Mechanick JI Blonde L Grunberger G Bloomgarden ZT Bray GA et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan Endocrine Practice 2011 17Suppl 2153 Inzucchi SE Bergenstal RM Buse JB Diamant M Ferrannini E Nauck M et al Management of hyperglycemia in type 2 diabetes A patientcentered approach position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Diabetes Care 2012 35136479 Lamos E Younk L Davis S Concentrated insulins the new basal insulins Therapeutics and Clinical Risk Management 2016 12389400 Singh SR Ahmad F Lal A Yu C Bai Z Bennett H Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus a metaanalysis Can Med Assoc J 2009 180438597 Duração do diabetes Necessidade de tratamento com hipoglicemiante oral ou insulina antes da cirurgia Tipo de cirurgia bariátrica Adesão do paciente às modificações do estilo de vida Indicações A cirurgia bariátrica é um tratamento apropriado para pacientes com obesidade especialmente quando associada a outras comorbidades como o diabetes melito tipo 2 os quais não alcançam os alvos recomendados no tratamento clínico Deve ser considerada nos seguintes casos Tratamento de pacientes obesos com IMC 50 kgm2 Tratamento de pacientes obesos com IMC 40 kgm2 sem sucesso no tratamento clínico realizado por no mínimo 2 anos seguindo protocolos clínicos Tratamento de pacientes obesos com IMC 35 kgm2 que apresentam outras comorbidades de alto risco cardiovascular como o diabetes melito tipo 2 a hipertensão arterial a apneia obstrutiva do sono as doenças articulares degenerativas e aquelas que não obtiveram sucesso pelo tratamento clínico realizado por no mínimo 2 anos seguindo protocolos clínicos Alguns estudos têm sugerido a cirurgia bariátrica como opção terapêutica em pacientes com IMC entre 30 e 35 kgm2 quando não houver controle clínico do diabetes e especialmente quando houver mais fatores de risco para doença cardiovascular Apesar disso esta ainda não é uma indicação para a realização de cirurgia bariátrica e por isso necessita de mais estudos Para pacientes adolescentes a cirurgia bariátrica só é considerada adequada àqueles com maturidade e desenvolvimento físico completo Recomendase que a cirurgia deva ser considerada para adolescentes que preencham os seguintes critérios IMC 40 kgm2 ou 35 kgm2 com comorbidades graves incluindo diabetes tipo 2 Falha em um programa multidisciplinar de mudança de estilo de vida e farmacoterapia por 6 meses Idade 18 anos Estágio puberal de Tanner 4 ou 5 Maturidade esquelética Fornecimento do consentimento informado Motivação para participar junto à família do seguimento após o procedimento Nos jovens com idade entre 16 e 18 anos o tratamento cirúrgico poderá ser indicado naqueles que apresentarem escoreZ maior que 4 na análise do IMC por idade e apenas após a consolidação das epífises de crescimento Além desses critérios a International Diabetes Federation IDF também preconiza que apenas o bypass gástrico em Y de Roux RYGB e a banda gástrica ajustável laparoscópica LAGB são procedimentos convencionais para adolescentes A Tabela 92 lista as principais diretrizes existentes acerca das indicações de cirurgia bariátrica Contraindicações Abuso de álcool eou drogas ilícitas Doença psiquiátrica não controlada Tabela 92 Indicações de cirurgia bariátrica Parâmetros NIH EUA NHMRC Austrália NICE Reino Unido European ADA EUA SIGN Escócia Ano 1991 2003 2006 2007 2010 2010 IMC recomendado 50 kgm2 IMC elegível 40 kgm2 40 kgm2 40 kgm2 40 kgm2 40 kgm2 40 kgm2 IMC elegível 35 a 40 kgm2 com comorbidade responsiva à perda de peso 35 a 40 kgm2 com séria comorbidade responsiva à perda de peso 35 a 40 kgm2 com comorbidade responsiva à perda de peso 35 a 40 kgm2 com comorbidade responsiva à perda de peso 35 a 40 kgm2 se houver difícil controle do DM2 e comorbidades 35 kgm2 com séria comorbidade responsiva à perda de peso NIH National Institutes of Health NHMRC National Health and Medical Research Council NICE National Institute for Health and Clinical Excellence ADA American Diabetes Association SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network Não compreensão dos riscos e benefícios dos desfechos esperados e das mudanças de estilo de vida requeridas com a cirurgia Condições que substancialmente aumentem o risco da cirurgia ou suas complicações como doença cardiopulmonar descompensada contraindicação relativa Hipertensão portal com varizes esofagogástricas e doenças inflamatórias ou imunológicas do trato digestivo superior que venham predispor o indivíduo a sangramento digestivo ou a outras condições de risco Síndrome de Cushing Tipos de cirurgia bariátrica e metabólica As cirurgias consideradas para o tratamento da obesidade associada ao diabetes melito tipo 2 são Derivação gástrica em Y de Roux DGYR Banda gástrica ajustável laparoscópica LAGB Derivação biliopancreática BPD Derivação biliopancreática com switch desvio duodenal há preocupações nutricionais e metabólicas e quanto à segurança do procedimento Gastrectomia vertical GV A escolha do procedimento bariátrico é complexa havendo poucos dados correlacionando os riscos e benefícios de cada procedimento com as características de cada paciente Contudo alguns aspectos devem ser considerados Experiência do serviço no procedimento escolhido Preferência do paciente de acordo com os riscos e benefícios inerentes a cada procedimento Saúde geral do paciente e fatores de risco associados à alta morbimortalidade peroperatória Simplicidade e reversibilidade do procedimento A duração do diabetes melito tipo 2 e o grau aparente de reserva pancreática a cirurgia bariátrica e metabólica só será efetiva nos pacientes com resistência à insulina que ainda não evoluíram para falência pancreática o que pode ser evidenciado pelos níveis séricos de peptídeo C O regime de followup para tal procedimento e o compromisso do paciente em aderir a ele Quanto às suas particularidades o bypass gástrico em Y de Roux geralmente leva a maior perda de peso e maior mudança metabólica inicialmente Tal procedimento influencia o ambiente hormonal do intestino promovendo melhora precoce no controle glicêmico independentemente da perda de peso Um estudo publicado por Buchwald et al demonstrou que a taxa de remissão ou melhora do diabetes é proporcional à perda de peso obtida Entre os dois procedimentos mais comumente realizados em pacientes com diabetes tipo 2 DGYR e GV o percentual de perda de peso em 3 anos o percentual de queda da HbA1c e o percentual de pacientes que alcançaram a meta de HbA1c 65 são DGYR vs GV 24 e 21 25 e 25 48 e 47 Cuidados préoperatórios Realizar avaliação metabólica e física psicológica nutricional cardiovascular risco cirúrgico otimização do manejo do diabetes e de outras comorbidades manutenção de perda de peso até a cirurgia esclarecimento dos riscos e benefícios do procedimento Alguns dados e exames podem também ser requeridos no préoperatório hemoglobina glicada glicemia de jejum IMC circunferência abdominal avaliação de retinopatia recente avaliação de nefropatia no último ano testes de função hepática perfil lipídico medidas da pressão arterial exame recente dos pés documentação das medicações utilizadas dosagem de peptídeo C e autoanticorpos se disponíveis função tireoidiana e avaliação para descartar síndrome de Cushing cortisol após 1 mg de dexametasona cortisol livre urinário ou cortisol salivar às 23 h Ver Apêndices para mais detalhes sobre avaliação pré e pós operatória Complicações Alguns fatores implicam alto risco de complicações na cirurgia bariátrica Eles estão resumidos na Tabela 93 Complicações precoces Mortalidade considerada baixa 01 a 03 em 30 dias similar à colecistectomia videolaparoscópica Estenose gástrica Tabela 93 Fatores associados a alto risco de complicações na cirurgia bariátrica Fatores inerentes ao procedimento Inexperiência do cirurgião Pequeno número de cirurgias realizadas no serviço ou pelo cirurgião Morbidade e mortalidade aumentam com a complexidade do procedimento Cirurgia aberta comparada com a laparoscópica Cirurgia de revisão modi籠cação em cirurgia realizada previamente mantendo a técnica original Fatores inerentes ao paciente Idade mais avançada IMC elevado Gênero masculino Hipertensão Apneia obstrutiva do sono alto risco de tromboembolismo pulmonar mobilidade física limitada Consumo excessivo de álcool e compulsão alimentar Vazamentos na anastomose com peritonite Infecção de ferida operatória Eventos pulmonares embolia Trombose venosa profunda Hemorragias Complicações tardias Colelitíase Má absorção de vitaminas e sais minerais especialmente com RYGB e BPD tornando imprescindível o aconselhamento dietético a longo prazo a avaliação e a suplementação em todos os procedimentos ver Tabela 94 Osteoporose especialmente com RYGB e BPD Síndrome de dumping Perda de peso insatisfatória ou novo aumento de peso Neuropatia periférica Obstrução intestinal Indicadores de remissão A meta da cirurgia bariátrica e metabólica não é curar mas promover a remissão do diabetes normalização do estado metabólico ou a melhora do estado metabólico Critérios de remissão Hemoglobina glicada 6 Ausência de hipoglicemias Tabela 94 Principais deficiências de vitaminas e minerais relacionadas com a cirurgia bariátrica Vitaminas e minerais LAGB Gastrectomia vertical RYGB BPD BPD com switch duodenal Ferro Tiamina Vitamina B12 Folato Cálcio Vitamina D Proteínas Vitaminas lipossolúveis e ácidos graxos essenciais recomendado fazer ingestão diária ou preparação vitamínica padrão significante risco de deficiência com suplementação específica aumentada especialmente em grupos de alto risco alto risco de deficiência com necessidade de suplementação específica e monitoramento cuidadoso Colesterol total 155 mgdℓ 4 mmolℓ LDLcolesterol 77 mgdℓ 2 mmolℓ Triglicerídeos 195 mgdℓ 22 mmolℓ Pressão arterial 135 85 mmHg Perda ponderal 15 Suspensão ou redução das doses das medicações utilizadas antes da cirurgia Critérios de melhora do estado metabólico Redução da hemoglobina glicada em 20 LDLcolesterol 89 mgdℓ 23 mmolℓ Pressão arterial 135 85 mmHg com redução da medicação utilizada antes da cirurgia Novos procedimentos e dispositivos bariátricos e metabólicos Tais procedimentos têm sido testados em modelos animais visando aumentar os efeitos no controle glicêmico que não dependem da perda de peso das intervenções gastrintestinais Os novos procedimentos incluem bypass duodenojejunal e interposição ileal e entre os dispositivos destacamse o balão intragástrico os estimuladores eletrônicos da motilidade gástrica ou gastroduodenal e os dispositivos para o bloqueio do nervo vago Leituras sugeridas American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2013 Diabetes Care 2013 361S1166 Buchwald H Estok R Fahrbach K Banel D Jensen MD Pories WJ et al Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery systematic review and metaanalysis Am J Med 2009 122324856 Dixon JB Zimmet P Alberti KG Rubino F Bariatric surgery an IDF statement for obese type 2 diabetes Arq Bras Endocrinol Metab 2011 55636782 Kasama K Mui W Lee WJ Lakdawala M Naitoh T Seki Y et al IFSOAPC consensus statements 2011 Obes Surg 2012 2267784 RamosLevi AM Cabrerizo L Matía P SánchezPernaute A Torres AJ Rubio MA Which criteria should be used to define type 2 diabetes remission after bariatric surgery BMC Surgery 2013 138 Duração do DM e da insulinoterapia Terapêutica com maior risco de hipoglicemia insulinas sulfonilureias e glinidas Doença renal crônica Aumento da sensibilidade à insulina perda ponderal pósexercício Diminuição da gliconeogênese após ingesta alcoólica História de hipoglicemia assintomática Fatores psicossociais déῬcit cognitivo idade avançada demência Tabela 102 Consequências da hipoglicemia Disfunção cognitiva e alterações psicológicas Quedas e fraturas Acidentes Hipoglicemias recorrentes e não perceptíveis Diabetes refratário Demência idosos Eventos cardiovasculares isquemia cardíaca angina neuropatia autonômica cardiovascular e arritmia fatal O glucagon pode ser utilizado por via intramuscular ou subcutânea na dose de 10 mg porém não é amplamente disponível A glicose continua sendo a terapia parenteral indicada A duração de um episódio hipoglicêmico depende fundamentalmente de sua causa A hipoglicemia por sulfonilureia pode ser prolongada especialmente em idosos e pacientes renais crônicos podendo necessitar de hospitalização Hipoglicemia em não diabéticos A hipoglicemia é um evento raro em pacientes que não estão em tratamento medicamentoso para diabetes É importante documentar a tríade de Whipple para confirmar a ocorrência de hipoglicemia e iniciar o protocolo de investigação em pacientes não diabéticos Figura 101 Figura 101 Algoritmo de investigação de hipoglicemia mediada por insulina Devese sempre investigar o uso de substâncias hipoglicemiantes por troca de medicação ou de maneira intencional por parte do paciente para ganhos secundários Fazse necessário também afastar a insuficiência suprarrenal e a deficiência de hormônio do crescimento bem como estados de descompensação sistêmica que requerem maior demanda metabólica Tabela 103 Os pacientes internados ou com doenças subjacentes estão mais propensos a hipoglicemias por fatores iatrogênicos ou doenças sistêmicas que interferem nos sistemas contrarregulatórios Em pacientes saudáveis a hiperinsulinemia endógena é a principal causa de hipoglicemia A investigação laboratorial para hiperinsulinismo endógeno deve ser realizada durante a hipoglicemia glicose 55 mgdℓ quando devem ser dosados simultaneamente a insulina e o peptídeoC A glicemia deve ser medida por um método laboratorial preciso nunca por glicemia capilar Os resultados devem ser interpretados conforme a Tabela 104 O paciente pode ser submetido a um teste de jejum prolongado por até 72 h até que apresente o episódio hipoglicêmico O betahidroxibutirato pode ser medido com 18 h do teste de jejum prolongado Caso esteja 27 mmolℓ o teste pode ser interrompidoA ausência de supressão do betahidroxibutirato descarta os hiperinsulinismos endógeno e exógeno Os indivíduos com história de hipoglicemias pósprandiais devem ser submetidos ao teste após uma refeição mista Tabela 103 Causas de hipoglicemias em adultos Pacientes com comorbidades ou em uso de medicações Substânciasfármacos insulina antidiabéticos orais álcool e outras substâncias gatioxacino pentamidina quinina indometacina moderada evidência em causar hipoglicemia InsuῬciência cardíaca renal ou hepática Sepse InsuῬciência suprarrenal DeῬciência de GH Tumor produtor de IGF2 Pacientes aparentemente saudáveis Hiperinsulinismo endógeno Insulinoma Distúrbios funcionais das células beta Hipoglicemia autoimune Hipoglicemia factícia Hipoglicemia acidental GH hormônio do crescimento IGF2 fator de crescimento semelhante à insulina 2 Tabela 104 Investigação laboratorial do hiperinsulinismo Glicose mgdℓ Insulina mUmℓ PeptídeoC nmolℓ Beta hidroxibutirato mmolℓ Interpretação 55 3 02 27 Insulina exógena 55 3 02 27 Hiperinsulinismo endógeno Insulinoma O insulinoma é um tumor raro com incidência de 1 em 250000 pacientesano com leve predominância em mulheres É a principal causa de hiperinsulinismo endógeno Uma vez confirmada laboratorialmente a hipoglicemia mediada por hiperinsulinismo endógeno devese prosseguir com os exames de imagem para tentar localizar o tumor Podese realizar tomografia computadorizada TC ressonância magnética RM ou ultrassonografia US endoscópica para tentar localizar a lesão Como 90 dos insulinomas são menores que 2 cm a imagem negativa não descarta essa possibilidade Diante desse quadro devese recorrer ao cateterismo seletivo de artérias pancreáticas com sensibilidade de 96 Realizase o cateterismo a partir da punção de veia femoral com cateterização da veia hepática direita Figuras 102 e 103 O gliconato de cálcio é injetado seletivamente nas artérias gastroduodenal mesentérica superior e esplênica que correspondem às áreas de cabeça processo uncinado e corpocauda do pâncreas respectivamente O aumento em 2 a 3 vezes da insulina dosada na veia hepática após 20 40 e 60 s da infusão do cálcio indica o sítio responsável pela secreção excessiva de insulina Figura 102 Representação anatômica do pâncreas e órgãos vizinhos Figura 103 Vascularização pancreática 1 tronco celíaco 2 artéria esplênica 3 artéria hepática 4 artéria gástrica esquerda 5 artéria gástrica direita 6 artéria gastroduodenal 7 artéria gastroepiploica direita 8 artéria gastroepiploica esquerda 9 artéria pancreaticoduodenal superior 10 artéria pancreaticoduodenal inferior 11 artéria mesentérica superior 12 artéria pancreática dorsal A excisão cirúrgica é o tratamento de escolha para o insulinoma a não ser na impossibilidade de ressecar a lesão ou em casos de risco proibitivo para cirurgia O tratamento clínico com diazóxido eou octreotida é possível associado a hidroclorotiazida em baixas doses e medidas dietéticas em pacientes com hipoglicemias leves a moderadas Menos de 10 dos pacientes apresentam insulinomas malignos múltiplos ou associados a síndromes genéticas neoplasia endócrina múltipla tipo 1 NEM1 Distúrbios funcionais das células beta Síndrome de hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma A síndrome de hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma NIPHS caracterizase por episódios de hipoglicemia tipicamente pósprandiais 2 a 4 h após alimentação mas que também podem ocorrer em jejum Tem discreta predominância em homens e uma incidência bem inferior ao insulinoma O envolvimento das ilhotas é difuso com nesidioblastose Os exames de imagem são negativos com confirmação por meio do cateterismo seletivo com infusão de cálcio que é positivo mas não individualiza a região hipersecretora Pode ser realizada pancreatectomia parcial com melhora dos sintomas Hipoglicemia póscirurgia bariátrica Os pacientes submetidos a gastroplastia com bypass em Y de Roux podem desenvolver nesidioblastose geralmente após 6 meses da cirurgia sendo a elevação significativa dos níveis de GLP1 a teoria mais aceita para explicar tal fenômeno O surgimento de hipoglicemia pouco tempo após a cirurgia pode sugerir síndrome de dumping tardio ou até mesmo a presença de insulinoma preexistente nesses casos o diagnóstico diferencial deve ser feito Podese tentar tratamento clínico e medidas educacionais sendo a pancreatectomia parcial uma opção quando houver sintomas mais frequentes e graves Hipoglicemia autoimune O desenvolvimento de anticorpos contra insulina nativa é um distúrbio raro relatado inicialmente entre japoneses e coreanos significativamente menos encontrado em caucasianos Pode ocorrer junto a outros distúrbios autoimunes e sem exposição prévia a insulina exógena A hipoglicemia ocorre no período pósprandial tardio Uma pista para o diagnóstico é a concentração de insulina extremamente elevada durante a hipoglicemia o que pode ser resultado de interferência do anticorpo no ensaio A dosagem de anticorpos antiinsulina fecha o diagnóstico Hipoglicemia não mediada por insulina Os tumores indutores de hipoglicemia são mais comumente descritos em pacientes com tumores grandes de crescimento lento e de origem mesenquimal A hipoglicemia pode ser um fenômeno paraneoplásico ou secundário à maior demanda metabólica exigida pelo tumor A fisiopatologia envolve a produção de IGF2 que é parcialmente convertido a próIGF2 com atividade insulinasímile O tratamento é voltado para a eliminação do tumor porém há descrição de controle clínico com o uso de GH e esteroides Leituras sugeridas Bandeira F Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Cryer PE et al Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2009 94370928 Handelsman Y et al AACE Clinical Practice Guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan Endocr Pract 2016 214116 11 Monitoramento Contínuo de Glicose Princípios e Métodos Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Introdução O monitoramento contínuo de glicose GCM estima os níveis de glicemia plasmática por meio da medição dos níveis de glicose do líquido intersticial subcutâneo Os sistemas de GCM informam a glicemia em tempo real pela leitura de aparelhodisplay que armazena os dados do sensor Quando a glicose e o oxigênio passam pela membrana semipermeável no sensor reagem com a enzima glicose oxidase gerando o peróxido de hidrogênio que produz sinal eletrônico íons Este sinal produzirá dados referentes ao nível de glicose no líquido intersticial que será mostrado no sensor Os aparelhos de GCM podem ser utilizados pelo profissional de saúde ou pelo próprio paciente após cuidadosa explicação de uso São indicados para pacientes portadores de diabetes melito DM tipo 1 tipo 2 ou gestacional que precisam de melhor controle dos níveis glicêmicos Indicações Reestabelecer o controle glicêmico após episódios agudos de hipoglicemia cetoacidose coma hiperosmolar ou outras complicações Início de tratamento com bomba de insulina Manejo de pacientes que apresentam discrepância entre níveis glicêmicos e hemoglobina glicada Pacientes que apresentam grandes flutuações dos níveis glicêmicos Pacientes que apresentam hipoglicemia assintomática especialmente noturna Gravidez Os dispositivos de GCM contêm sensor subcutâneo transmissor sem fio bluetooth e monitor com display que armazena os dados É necessário um computador para download de informações e produção de gráficos para análise dos dados Os aparelhos de GCM podem ser utilizados como diagnóstico ou pelo próprio paciente Para diagnóstico o monitor deverá ser bloqueado e só utilizado pelo profissional de saúde Quando o próprio paciente usa o aparelho este servirá para leitura da glicose em tempo real A Food and Drug Administration FDA aprovou o DexCom G5 para uso tanto profissional quando pessoal e o Freestyle para uso pessoal No Brasil foi aprovado o Freestyle Libre Abbott apenas para uso pessoal A utilização profissional do GCM pode durar de 3 a 5 dias ou ainda para a avaliação do perfil ambulatorial da glicose de 7 a 14 dias O paciente deve fazer suas atividades diárias normalmente e anotar a dieta ingerida e os exercícios realizados durante o período Como o paciente não tem acesso aos dados do monitor não há influência emocional nos resultados Além disso o aparelho é de fácil manuseio para o usuário já que ele não terá de anotar nem tomar nenhuma decisão no período de medição Métodos e equipamentos DexCom G5 As características do aparelho são as seguintes Duração do sensor 7 dias Calibração HGT a cada 12 h Transmissão de dados para computador ou aparelhos Apple Iphone Ipad Variação com relação à glicemia 15 a 20 Atualização da glicemia a cada 5 min Seta de tendência atualizada a cada 1 h Gráfico na tela últimas 3 h Freestyle Libre As características do aparelho são as seguintes Duração do sensor 14 dias Calibração HGT nos primeiros 2 dias de uso Transmissão de dados para computador Variação com relação à glicemia 15 a 20 Atualização da glicemia a cada 15 min Seta de tendência atualizada a cada 1 h Gráfico na tela últimas 8 h Observação o lag effect consiste no atraso de 5 a 20 min no valor do sensor com relação à glicemia já que aferição é realizada no líquido intersticial e não no sangue Por isso o sensor informa a tendência da glicose Se a tendência for de queda provavelmente a glicemia capilar estará menor que a mostrada no display Do mesmo modo se a tendência for de elevação rápida a glicemia estará maior que a do sensor Os dados armazenados possibilitam a interpretação por meio dos dados estatísticos São gerados gráficos contendo informações como média mediana desvio padrão percentis e quartis das glicemias em diversos intervalos de tempo Figura 111 A variabilidade glicêmica deve ser avaliada pelo desvio padrão alvo de 12 a 26 ou pelo intervalo interquartil alvo de 12 a 29 Figura 111 Parâmetros na análise do perfil ambulatorial da glicose Md mediana Q1 quartil 1 Q2 quartil 2Q3 quartil 3 D1 decil 1 D2 decil 2 D9 decil 9 P1 percentil 1 P2 percentil 2 P99 percentil 99 Leituras sugeridas Blevins TC J Professional continuous glucose monitoring in clinical practice 2010 J Diabetes Sci Technol 2010 42440 56 Fonseca V Grunberger G Anhalt H Bailey TS et al Glucose monitoring consensus Endocr Pract 2016 228100821 Harrell RM Orzeck EA CGM position statement Endocrine Pract 2010 162151154 Capítulo 12 Capítulo 13 Capítulo 14 Capítulo 15 Capítulo 16 Capítulo 17 Capítulo 18 Capítulo 19 Capítulo 20 Capítulo 21 Capítulo 22 Capítulo 23 Nódulo Tireoidiano e Câncer de Tireoide em Gestantes Nódulos Tireoidianos Carcinomas Diferenciados da Tireoide Seguimento do Carcinoma Diferenciado da Tireoide Carcinoma Medular da Tireoide Tireotoxicose FármacoInduzida Hipertireoidismo Hipertireoidismo Subclínico Tireoidites Hipotireoidismo Bócio Nodular Tóxico Oftalmopatia de Graves 12 Nódulo Tireoidiano e Câncer de Tireoide em Gestantes Clarissa Beatriz Santos de Almeida Gustavo José Caldas Pinto Costa Introdução O nódulo e o câncer tireoidianos descobertos na gestação são um desafio para o médico e para a gestante É necessário bom senso entre o tratamento instituído e a segurança para a gestante o feto e a manutenção da gravidez Diagnóstico História detalhada história familiar de doença benigna ou maligna da tireoide câncer medular da tireoide familiar neoplasia endócrina múltipla tipo 2 NEM2 câncer papilífero da tireoide familiar polipose de cólon familiar história de irradiação prévia de cabeça e pescoço crescimento rápido do nódulo Ultrassonografia US método mais acurado na detecção do nódulo avalia suas características monitora seu crescimento e avalia linfonodos cervicais Função tireoidiana dosar hormônio tireoestimulante TSH e tiroxina livre T4L Dosagem de calcitonina como na população em geral dosar em casos de câncer medular da tireoide ou NEM2 Punção aspirativa por agulha fina PAAF O nódulo com menos de 1 cm não necessita de PAAF a menos que exista suspeita de malignidade Realizar PAAF quando houver achados da US que sugiram malignidade hipoecogenicidade margens irregulares microcalcificações extensão extracapsular ou linfonodos metastáticos A punção de nódulo ou linfonodo pode ser realizada em qualquer trimestre da gestação A utilização de radioiodo para diagnóstico ou em dose terapêutica é contraindicada durante a gestação O uso inadvertido de radioiodo nas primeiras 12 semanas da gravidez aparentemente não prejudica a tireoide fetal já que esta só se forma após 12 semanas Impacto da gestação no câncer de tireoide A maioria dos estudos mostra que a gestação não piora o prognóstico do câncer diferenciado de tireoide CDT A cirurgia do CDT na gestação pode ser postergada para o período pósparto sem aumento da recorrência da doença ou mortalidade O impacto da gestação no câncer medular da tireoide não é conhecido Recomendase a cirurgia durante a gestação quando houver tumores grandes ou extensão para linfonodos Foram encontrados receptores alfa para estrogênio em tumores de tireoide No entanto a importância desses receptores no prognóstico do câncer de tireoide não foi estudada Riscos peroperatórios da tireoidectomia Se a tireoidectomia for indicada deve ser realizada no segundo trimestre da gestação pois não há associação a aumento do risco maternofatal O primeiro trimestre está associado a alterações na organogênese e abortamento espontâneo e o terceiro trimestre a parto prematuro O risco de hipotireoidismo e hipoparatireoidismo materno deve ser considerado Seguimento do nódulo benigno Nódulos com PAAF benigna ou indeterminada não necessitam de cirurgia durante a gestação exceto em casos de crescimento rápido eou sintomas compressivos graves No pósparto os nódulos devem ser acompanhados como na população geral A terapia supressiva com levotiroxina LT4 para redução dos nódulos não é indicada Seguimento do câncer diferenciado de tireoide A cirurgia deve ser postergada para o período pósparto Devese realizar US cervical a cada trimestre para avaliar o crescimento tumoral Considerase cirurgia no segundo trimestre nos casos de Crescimento significativo do tumor 50 no volume tumoral ou 20 no diâmetro em duas dimensões Acometimento linfonodal na primeira metade da gestação Terapia com LT4 deve ser considerada para manter TSH entre 01 e 15 mIUℓ Seguimento do nódulo suspeito de malignidade Os nódulos com PAAF suspeita para malignidade não necessitam de cirurgia exceto em casos de rápido crescimento nodular e metástase para linfonodo A terapia com LT4 não é recomendada Alvos de TSH em terapia supressiva com LT4 para CDT prévio O alvo de TSH deve ser o mesmo do período préconcepção que foi determinado pela estratificação do risco de persistência ou recorrência do tumor No momento do diagnóstico da gestação devese aumentar a dose de levotiroxina em 25 a 30 Deve ser feito monitoramento do TSH ao se descobrir a gestação e então a cada 4 semanas até 16a a 20a semanas A partir da 20a semana dosase o TSH a cada 6 semanas Efeito da radioablação para CDT em gestações subsequentes Não existem evidências do efeito deletério da exposição ao radioiodo em gestações subsequentes A gestação deve ser evitada em até 6 meses após o uso de radioiodo tempo necessário para o ajuste de TSH com LT4 Monitoramento em gestantes que foram previamente tratadas para CDT Pacientes de baixo risco com tireoglobulina Tg normal e sem evidência de doença estrutural na US antes da gestação não necessitam de monitoramento com Tg e US durante a gestação Pacientes com níveis de Tg elevados ou evidência de doença estrutural persistente antes da gestação monitoramento com US trimestral Não é indicada a dosagem de Tg durante a gestação em virtude da produção fetal de Tg A gestação não aumenta o risco de recorrência de tumor em mulheres sem doença estrutural ou bioquímica antes da gravidez Contudo a gestação parece estimular o crescimento tumoral em pacientes com doença estrutural ou bioquímica no momento da concepção Figura 121 Algoritmo para nódulo tireoidiano identificado durante a gestação Leituras sugeridas Biondi B Wartofsky L Treatment with thyroid hormone Endocr Rev 2014353433512 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Shah M Gharib H Hypothyroidism In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Teng W Shan Z PatilSisodia K Cooper DS Hypothyroidism in pregnancy Lancet Diabetes Endocrinol 20131322837 13 Nódulos Tireoidianos Larissa Bastos Pimentel Gustavo José Caldas Pinto Costa Francisco Bandeira Leonardo Costa Bandeira e Farias Arianna Barreto de Sousa Chacon Introdução Os nódulos tireoidianos são um problema clínico comum À ultrassonografia apresentam prevalência de 19 a 67 e à palpação de 5 nos indivíduos do sexo feminino e 1 naqueles do sexo masculino A importância do seu diagnóstico dáse em descartar nódulos malignos A avaliação do paciente com nódulo tireoidiano pode ser feita de diferentes maneiras conforme apresentado a seguir Diagnóstico Anamnese e exame físico São fatores que sugerem maior risco de malignidade História de exposição à radiação ionizante ou radioterapia cervical na infânciaadolescência alto risco de malignidade Diagnóstico prévio de câncer de tireoide tratado com tireoidectomia parcial alto risco de malignidade Nódulo incidentalmente na tomografia por emissão de pósitrons com flúordesoxiglicose FDGPET em pacientes oncológicos alto risco de malignidade História familiar parente de primeiro grau de câncer de tireoide especialmente se dois ou mais membros tiverem sido afetados no caso de carcinoma diferenciado Síndromes hereditárias como neoplasia endócrina múltipla tipo 2 NEM2 síndrome de Cowden síndrome de Pendren síndrome de Werner complexo de Carney e polipose adenomatosa familiar Sexo masculino Idade 14 anos ou 70 anos Nódulo com rápido crescimento ou com sintomas progressivos Nódulo endurecido aderido a planos profundos pouco móveis associado a paralisia de prega vocal ou linfonodomegalia cervical Avaliação laboratorial Dosagem sérica do hormônio tireoestimulante TSH Diminuição de TSH realizar cintilografia Nódulo hipercaptante tratamento de hipotireoidismo Nódulo hipocaptante avaliar punção aspirativa por agulha fina PAAF Aumento de TSH ou normal dosar antitireoperoxidase antiTPO e avaliar PAAF Não são recomendadas na avaliação inicial Dosagem sérica de tireoglobulina Dosagem sérica de calcitonina Observação exceto se paciente com suspeita clínica ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou NEM2 Métodos de imagem Ultrassonografia US cervical deve ser realizada em todo paciente com nódulo tireoidiano As alterações ultrassonográficas são classificadas em Baixo risco nódulos predominantemente císticos 50 espongiformes isoecoicos e com halo regular representam 1 de malignidade Risco intermediário nódulos ovoides e com margens mal definidas Vascularização intranodular macrocalcificações ou calcificações contínuas representam 5 a 15 de malignidade Alto risco nódulos hipoecoicos espiculados ou margens microlobuladas com microcalcificações diâmetro anteroposterior maior que o transverso linfonodos cervicais com características suspeitas representam 50 a 90 de malignidade Tomografia computadorizada TC e ressonância magnética RM devem ser solicitadas diante de bócios mergulhantes ou na avaliação de compressão e invasão de estruturas adjacentes como a traqueia Cintilografia tireoidiana deve ser solicitada se TSH suprimido PAAF guiada por ultrassonografia deve ser solicitada diante de Nódulos 1 cm US com alta suspeição Nódulos 2 cm US com suspeição intermediária Nódulos 2 cm US com leve suspeição aumento significativo de tamanho história médica de cirurgia tireoidiana ou terapia ablativa Observações Nódulos entre 05 e 1 cm com características US de alta ou intermediária suspeição podem ser acompanhados ou submetidos a PAAF Priorizar PAAF em situações como linfonodos suspeitos história familiar de câncer de tireoide e história clínica de disfonia Nódulos 05 cm devem ser acompanhados com US sem PAAF independentemente das características ultrassonográficas PAAF de linfonodos em caso de linfonodo suspeito em US arredondados com perda do hilo PAAF de nódulos complexos abordar o componente sólido da lesão principalmente em áreas vascularizadas Exame microscópico A classificação citopatológica é feita de acordo com o sistema Bethesda Amostra não diagnóstica I Benigno II Atipiaslesão folicular de significado indeterminado III Suspeita para neoplasia folicular ou neoplasia folicular IV Suspeita para malignidade V Maligno VI Tratamento A conduta é feita de acordo com a classificação de Bethesda a seguir Bethesda I amostra inadequada para análise citológica Repetir PAAF após 3 a 6 meses Se a nova amostra for inadequada Nódulos 2 cm com baixa suspeita de malignidade clínica e ultrassonográfica acompanhamento com US Nódulos 2 cm eou alta suspeita de malignidade clínica e ultrassonográfica cirurgia Bethesda II amostra benigna US seriada e dosagem de TSH em 6 a 18 meses Se nódulo estável repetir US em 24 meses Repetir a PAAF quando Nódulos com citologia benigna mas achados à US suspeitos Nódulos com crescimento superior a 50 do volume Reposição de iodo deve ser realizada em áreas deficientes de iodo Considerar terapia com levotiroxina LT4 em Pacientes jovens com bócio pequeno e TSH normal Pacientes jovens com hipotireoidismo subclínico por causa autoimune Escleroterapia com álcool pode ser considerada em nódulos císticos ou predominantemente císticos Terapia com radioiodo pode ser considerada para o bócio multinodular atóxico Nesses casos deve ser realizada PAAF prévia e pode ser otimizada com a administração do TSH recombinante Atenção a supressão do TSH está contraindicada Bethesda III atipiaslesão folicular de significado indeterminado células foliculares ou células de Hürtle Repetir PAAF em 3 a 6 meses Nova amostra com atipias Nódulos 2 cm com baixa suspeita de malignidade clínica e ultrassonográfica acompanhamento com US Nódulos 2 cm eou alta suspeita de malignidade clínica e ultrassonográfica cirurgia Podese aventar a solicitação de marcadores moleculares BRAF RAS RETPTC PAX8PPARγ galectina3 Bethesda IV neoplasia folicular Avaliar cintilografia com iodo radioativo principalmente se TSH próximo aos níveis inferiores da normalidade Se nódulo hipocaptante considerar lobectomia ou tireoidectomia total Marcadores moleculares Tabela 131 Marcadores moleculares auxiliam na definição da natureza do nódulo tiroidiano particularmente com citologia categorizada em atipia com significância indeterminada e suspeita de neoplasia folicular categorias III e IV de Bethesda Não há indicação formal para suas solicitações Mutações de genes específicos BRAF e RAS e rearranjos gênicos RETPTC e PAX8PPARγ Outra modalidade de avaliação genética desenvolvida recentemente é o ThyroSeq que detecta simultaneamente mais de 400 mutações em ponto e fusões gênicas em mais de 60 genes associados ao câncer tireoidiano Tem custo menor e valor preditivo positivo e negativo mais equilibrado VPN 96 e VPP 83 Tabela 131 Principais testes moleculares disponíveis Teste Comentários Valor preditivo VP Classicador de expressão gênica GEC Arma Utiliza amostras coletadas pela punção Utilizado como teste para descartar malignidade VP negativo alto 95 para citologia classes III e IV Mais baixo 85 na classe V Painel de análise de mutações Asuragen miRInform Utiliza amostras coletadas pela punção Utilizado como teste diagnóstico Identica mutações em ponto BRAFV600E RAS ou rearranjos comuns RETPTC e PAX8PPARγ VP positivo alto quase 100 para BRAFV600E e RETPTC No entanto 40 dos nódulos malignos não têm essas mutações As mutações RAS podem ser encontradas em nódulos benignos Nódulos tireoidianos em crianças e adolescentes O manejo é semelhante ao dos adultos Entretanto pela maior prevalência de malignidade devese considerar o tratamento cirúrgico Nódulos tireoidianos em gestantes O manejo é semelhante ao dos indivíduos não gestantes Os agentes radioativos são contraindicados com fins diagnósticos ou terapêuticos Sendo assim se TSH diminuído na segunda metade da gravidez devese postergar a cintilografia para depois do parto Devese realizar a suplementação de iodo em mulheres que vivem em áreas com deficiência dessa substância Se houver aumento importante do nódulo tireoidiano durante a gravidez realizar US e PAAF se necessário Ver Figura 131 Indicações cirúrgicas As indicações cirúrgicas são apresentadas nas Tabelas 132 e 133 Figura 131 Manejo dos resultados de PAAF na gravidez Tabela 132 Indicações cirúrgicas para a tireoidectomia total Doença nodular bilateral Está associada à radiação Citologia suspeita para malignidade Nódulo 4 cm Nódulo 4 cm com suspeita clínica ou ultrassonográca de malignidade Tabela 133 Indicações cirúrgicas para lobectomia Doença nodular unilateral Nódulo 4 cm com citologia indeterminada Nódulo 4 cm com baixa suspeita clínica ou ultrassonográca de malignidade Citologia insatisfatória Recomendações préoperatórias Realizar US minuciosa do pescoço Avaliar cordas vocais com laringoscopia Biopsiar qualquer linfonodo suspeito e dosar tireoglobulina e calcitonina na lavagem da agulha usada na PAAF Leituras sugeridas Bernet V Hupart KH Parangi S Woeber KA AACEACE Disease state commentary molecular diagnostic testing of thyroid nodules with indeterminate cytopathology Endocr Pract 2014 203603 Garib H et al American Association of Clinical Endocrinologists American College of Endocrinology and Associazone Medici Endocrinology Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules 2016 update Endocr Pract 2016 22562239 Griebeler M Gharib H Thyroid nodules and cancer In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Rosário WP Ward LS Carvalho GA Graf H Maciel RMB Maciel LMZ et al Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado atualização do consenso brasileiro Arq Bras Endocrinol Metab 2013 57424064 Definição e epidemiologia Os carcinomas diferenciados da tireoide CDT representam cerca de 90 dos carcinomas da tireoide Eles se subdividem em carcinomas papilíferos 87 dos casos carcinomas foliculares 10 e carcinomas de células de Hurthle 3 Houve aumento de sua incidência nos últimos anos provavelmente relacionado com a sofisticação dos exames de imagem o envelhecimento da população e o maior acesso desta aos serviços de saúde No entanto não ocorreu aumento expressivo na mortalidade apresentando em sua maioria bom prognóstico Carcinoma papilífero O carcinoma papilífero é o tipo histológico mais comum correspondendo a 40 a 70 de todos os carcinomas tireoidianos 87 entre os carcinomas diferenciados Acomete indivíduos jovens terceira e quarta décadas de vida tem baixa malignidade e crescimento lento Sua disseminação ocorre por via linfática evoluindo do foco inicial para as outras partes da tireoide e para os linfonodos pericapsulares e cervicais Os principais sítios de metástases são pulmões e ossos A metástase cerebral é rara No diagnóstico 20 têm invasão extratireoidiana 25 têm metástases cervicais e 5 têm metástases a distância As características associadas a pior prognóstico são descritas na Tabela 141 Carcinoma folicular O carcinoma folicular corresponde a 20 a 40 de todos os carcinomas tireoidianos é mais prevalente em áreas deficientes de iodo e acomete principalmente as mulheres 31 O pico de incidência é a quinta década de vida Tabela 141 Características que determinam pior prognóstico em pacientes com carcinoma papilífero 5 a 10 dos casos Idade avançada no diagnóstico 45 anos Extensão extratireoidiana do tumor Presença de metástases cervicais ou a distância Variantes celulares mais agressivas variante folicular células altas células claras esclerosante difusa morular cribriforme As metástases linfonodais são raras com predomínio de invasão vascular Os principais sítios de metástases a distância são pulmões e ossos As características associadas a pior prognóstico são descritas na Tabela 142 Microcarcinoma papilífero É o carcinoma papilífero menor ou igual a 1 cm e corresponde a 13 dos carcinomas papilíferos de tireoide nos EUA Não há relação com idade e pode corresponder a um achado incidental após alguma cirurgia na tireoide em 2 a 24 dos casos Devido à realização cada vez mais frequente de ultrassonografias US observase aumento na incidência do microcarcinoma papilífero de tireoide Os principais fatores associados a pior prognóstico com maior risco de recorrência são doença multifocal invasão extratireoidiana acometimento linfonodal e presença de metástase a distância Tratamento As metas do tratamento inicial dos carcinomas diferenciados da tireoide são descritas a seguir Remover o tumor primário e os linfonodos cervicais envolvidos Minimizar a morbidade relacionada com o tratamento Possibilitar estadiamento da doença de maneira mais precisa Possibilitar rastreio acurado a longo prazo para recorrência de doença Minimizar o risco de recorrência de doença e disseminação metastática Tabela 142 Características que determinam pior prognóstico em pacientes com carcinoma folicular 5 a 10 dos casos Idade avançada no diagnóstico 45 anos Invasão vascular e da cápsula da tireoide Presença de metástase no diagnóstico Avaliação préoperatória A US préoperatória é indicada com os objetivos de identificar multicentricidade tumoral e detectar metástases linfonodais não palpáveis e invasão extratireoidiana mesmo em pacientes assintomáticos Quando há linfonodos suspeitos na US préoperatória devese submetêlos à punção aspirativa por agulha fina PAAF Outros exames como tomografia computadorizada TC ressonância magnética RM esofagoscopia ou laringotraqueoscopia não são indicados rotineiramente São indicados apenas em caso de suspeita de invasão de estruturas adjacentes Tratamento cirúrgico A tireoidectomia está indicada de imediato em todos os pacientes com diagnóstico de carcinoma da tireoide salvo aqueles com baixa expectativa de vida por uma doença grave associada e quando o risco cirúrgico é elevado No caso das gestantes com diagnóstico de CDT no início da gestação podese manter acompanhamento com US e adiar o procedimento cirúrgico para o segundo trimestre se houver crescimento tumoral ou para o puerpério se o tumor permanecer estável Os pacientes que necessitarem adiar a cirurgia ou que não serão operados devem ser mantidos com hormônio tireoestimulante TSH suprimido 05 mUIℓ se não houver contraindicações Quanto à extensão A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico mais recomendável em pacientes com CDT A lobectomia pode ser realizada em pacientes com microcarcinoma papilífero clássico tumor unifocal medindo 1 cm ou menos esporádico sem acometimento linfonodal ou invasão extratireoidiana aparentes assim como em indivíduos com carcinoma folicular minimamente invasivo e na variante folicular encapsulada sem invasão capsular do carcinoma papilífero com até 2 cm Observação em nosso serviço a lobectomia não é adotada como conduta no tratamento do CDTmicrocarcinoma papilífero pois dificulta o seguimento do paciente a longo prazo Quanto aos linfonodos É necessária a cuidadosa avaliação préoperatória US e peroperatória pelo cirurgião para identificar linfonodos suspeitos não palpáveis Na suspeita de metástase linfonodal o paciente deverá ser submetido à tireoidectomia total e à dissecção linfonodal terapêutica mesmo com tumores menores ou iguais a 1 cm Se houver suspeita de acometimento de linfonodos do compartimento central indicase o esvaziamento desse compartimento Se as metástases do compartimento central forem confirmadas no préoperatório ou no peroperatório a dissecção deve ser ampliada para o compartimento ipsolateral Nos pacientes em que não houver suspeita de metástase linfonodal na US préoperatória ou durante o ato cirúrgico a dissecção eletiva dos linfonodos do compartimento central pode ser considerada em pacientes com tumores acima de 4 cm ou com invasão extratireoidiana aparente A dissecção dos linfonodos dos compartimentos laterais II a IV e do triângulo posterior só deve ser realizada se houver metástases detectadas clinicamente ou por US A dissecção deve incluir os linfonodos do compartimento central se as metástases forem confirmadas Estadiamento pósoperatório O estadiamento pósoperatório tem como objetivo Estimar o risco de mortalidade Determinar o risco de recorrência Avaliar a qualidade da cirurgia realizada Individualizar o tratamento O estadiamento inicial deve ser feito de acordo com o sistema TNM Tabelas 143 e 144 mas a estratificação de risco deve considerar outros achados como o subtipo histológico a invasão vascular e as margens livres ou comprometidas Tabela 145 para melhor estimativa do risco de recorrência Tabela 143 Sistema de classificação TNM para CDT T tumor N metástases linfonodais M metástase a distância T1 T 2 cm T1a 1 cmT1b 1 a 2 cm N0 Sem nódulos metastáticos M0 Sem metástases a distância T2 T 2 a 4 cm N1a Metástases para o nível VI M1 Metástases a distância presentes T3 T 4 cm doença limitada à tireoide ou com mínima extensão extratireoidiana N1b Metástases para linfonodo cervical unilateral bilateral ou mediastinal superior MX Metástases a distância não avaliadas T4a Tumor de qualquer tamanho que se estende além da cápsula e invade tecido subcutâneo laringe traqueia esôfago ou nervo recorrente laríngeo NX Linfonodos não avaliados na cirurgia T4b Tumor que invade a fáscia prévertebral ou recobre a artéria carótida ou os vasos mediastinais TX Tamanho do tumor desconhecido mas sem invasão extratireoidiana Tabela 144 Estágios do sistema TNM para CDT Estágio 45 anos 45 anos Estágio I Qualquer T qualquer N M0 T1 N0 M0 Estágio II Qualquer T qualquer N M1 T2 N0 M0 Estágio III T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Estágio IV A T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 Estágio IV B T4b qualquer N M0 Estágio IV C Qualquer T qualquer N M1 Avaliação de remanescentes póscirúrgicos Recomendase esperar no mínimo 3 meses após a cirurgia para a avaliação ultrassonográfica dos remanescentes tireoidianos especialmente nos pacientes que apresentaram metástases linfonodais durante o procedimento cirúrgico Caso sejam verificados grandes remanescentes tireoidianos ou metástases linfonodais a reintervenção cirúrgica deve ser considerada Terapia com I131 É indicada aos pacientes submetidos à tireoidectomia total com ressecção tumoral incompleta ou com risco de recidiva alto ou intermediário Pode ser dispensada nos indivíduos de baixo risco com tireoglobulina Tg estimulada menor ou igual a 1 ngmℓ e com US cervical sem anormalidades alguns meses após a cirurgia Não se recomenda nos casos de muito baixo risco para recorrência do tumor e não é indicada de rotina após a lobectomia ou a tireoidectomia total para pacientes com microcarcinoma papilar unifocal na ausência de outras características adversas O papel do teste molecular para orientar o uso do radioiodo pósoperatório ainda não foi estabelecido portanto nenhum teste molecular pode ser recomendado com esta finalidade Eventos adversos potenciais Alterações transitórias da função gonadal Sialoadenite aguda Adiantamento da menopausa Xerostomia e xeroftalmia persistentes Maior risco de um segundo câncer trato gastrintestinal bexiga Tabela 145 Estratificação de risco de recorrência do CDT Risco Tamanho do tumor e invasão extratireoidiana Metástases linfonodais Metástases a distância Histologia Ressecção tumoral Captação na PCI Alto qualquer dos achados Invasão extratireoidiana extensa pT4 10 LN acometidos ou 3 LN com invasão além da cápsula ou algum linfonodo metastático 3 cm M1 Incompleta A distância M1 Intermediário qualquer dos 4 cm 4 a 10 LN acometidos ou 1 a 3 LN com invasão além da Subtipo agressivo ou invasão Cervical ectópica achados cápsula vascular LN Intermediárioambos os achados 4 cm com invasão extratireoidiana mínima pT3 1 a 3 LN sem invasão de cápsula 2 a 4 cm sem invasão extratireoidiana pT2 1 a 3 LN sem invasão de cápsula 2 a 4 cm com invasão extratireoidiana mínima pT3 N0 Baixo todos os achados 4 cm sem invasão extratireoidiana N0 M0 Clássica sem invasão vascular Completa Leito tireoidiano 2 cm sem invasão extratireoidiana pT1 1 a 3 LN sem invasão de cápsula 2 cm com invasão extratireoidiana mínima pT3 N0 Muito baixo todos os achados 1 cm sem invasão extratireoidiana pT1a N0 M0 Clássica sem invasão vascular Completa 1 a 2 cm sem invasão extratireoidiana pT1b único LN linfonodo PCI pesquisa de corpo inteiro Adaptada de Rosário et al 2013 Estimulação do TSH préablação com I131 A estimulação do TSH precedendo a terapia com radioiodo pode ser realizada por meio da suspensão da levotiroxina LT4 ou da utilização do TSH recombinante TSHr havendo situações específicas para o uso de cada uma delas mas sem diferenças no resultado da ablação Indicações para suspensão da levotiroxina Indicase a suspensão da LT4 em crianças adolescentes e pacientes com ressecção tumoral incompleta ou metástases persistentes sem contraindicação clínica à suspensão Indicações formais do uso do TSH recombinante O uso do TSHr é indicado em pacientes portadores de doenças que possam ser agravadas pelo hipotireoidismo p ex doença cardíaca pulmonar ou aterosclerótica insuficiência renal depressão grave idade avançada ou doença debilitante Também é indicado na incapacidade de elevação do TSH endógeno hipopituitarismo e em pacientes com ressecção tumoral completa e sem metástases aparentes se houver disponibilidade do TSHr Contraindicações ao uso do TSH recombinante O uso do TSHr é contraindicado em crianças e adolescentes por falta de estudos que favoreçam seu uso e nos casos de ressecção tumoral incompleta ou metástases a distância Formas de utilização Suspensão da LT4 suspender por 3 a 4 semanas antes da administração do radioiodo Os níveis de TSH devem ser determinados antes da administração deste e principalmente alcançar valores acima de 30 mUIℓ A LT4 pode ser reiniciada no segundo ou terceiro dia após a dose do I131 TSH recombinante administrar 09 mg uma ampola por via intramuscular IM por 2 dias consecutivos seguidos da administração do I131 24 h após a segunda ampola Atividade do I131 a ser administrada dose Atividade do I131 a ser administrada dose Em geral utilizase a ablação dos remanescentes tireoidianos com 30 mCi principalmente naqueles com baixo risco ou risco intermediário com característica de menor risco Estudos têm demonstrado resultados semelhantes quando são utilizados 100 mCi com a vantagem de menor exposição à radiação e menor risco para complicações e sem a necessidade de internação Tabela 146 A Figura 141 apresenta um algoritmo sobre a ablação com I131 dos remanescentes tireoidianos Tabela 146 Atividade de I131 a ser administrada Descrição Atividade do I131 Pacientes com baixo risco de doença persistente ou recorrente 30 mCi Pacientes sem doença aparente mas de risco intermediário ou alto 100 mCi Pacientes com grandes remanescentes tireoidianos 2 g ou captação do leito tireoidiano 2 100 mCi Pacientes com persistência locorregional não candidatos à reintervenção cirúrgica 100 a 150 mCi Pacientes com tumores com histologia mais agressiva 100 a 200 mCi Adultos com metástase a distância 200 mCi Pacientes idosos ou com metástases pulmonares difusas Se necessárias doses 200 mCi utilizar com cautela Figura 141 Algoritmo para ablação de remanescentes póscirúrgicos Adaptada de Cooper et al 2009 Outras recomendações importantes A dieta pobre em iodo 50 mgdia durante os 7 a 14 dias que precedem a administração do I131 parece incrementar a captação e a radiação nas lesões Devemse evitar outras substâncias que possam conter iodo como medicamentos xaropes suplementos soluções tópicas cosméticos e contraste iodado aguardar pelo menos 1 mês para sua completa eliminação o período de tempo exato ainda é controverso A gravidez e a amamentação são contraindicações absolutas ao radioiodo Dessa maneira mulheres em idade fértil devem ser avaliadas para que se exclua a possibilidade de gravidez antes da administração do I131 Devese evitar a concepção por 6 a 12 meses após o radioiodo em mulheres e por 3 meses em homens Exames pré e pósablação com I131 Tireoglobulina Dosar após a tireoidectomia e imediatamente antes da ablação com I131 quando TSH 30 mUI ℓ tireoglobulina estimulada junto com o anticorpo antitireoglobulina Apresenta relação direta com a presença de metástases persistentes e o resultado da PCI pósdose é fator prognóstico importante a longo prazo Pesquisa de corpo inteiro prédose Geralmente não é recomendada nos casos em que os dados anatomopatológicos e cirúrgicos são conhecidos Apresenta menor sensibilidade na detecção de metástases que a PCI pósdose Pode implicar desequilíbrio do tecidoalvo stunning thyroid atraso no tratamento e aumento do custo sendo indicada apenas quando seu resultado puder alterar a intenção de tratar ou a dose do I131 a ser utilizada Pesquisa de corpo inteiro pósdose A PCI pósdose com ou sem SPECTTC é recomendada após radioablação do remanescente ou tratamento para informar o estadiamento da doença e registrar a avidez por iodo de qualquer doença estrutural Recomendase realizar a PCI pósdose nos 3 a 7 dias após a administração do I131 Maior sensibilidade para metástases podendo identificar metástases não suspeitadas No caso de falsopositivo devese suspeitar se a tireoglobulina no momento da ablação for baixa ou indetectável na ausência de anticorpos antitireoglobulina se não houver correspondência radiológica à captação ou se a captação ocorrer em sítios não habituais de metástase do CDT sobretudo se isolada Leituras sugeridas Cooper DS Doherty GM Haugen BR Kloos RT Lee SL Mandel SJ et al Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer Thyroid 2009 19111168 217 Griebeler ML Gharib H Thyroid nodules and cancer In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 p 3545 Kim B Yousman W Wong W Cheng C McAninch E Less is more comparing the 2015 and 2009 American Thyroid Association Guidelines for Thyroid Nodules and Cancer Thyroid 2016 26675964 Moosa M Mazzaferri EL Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women J Clin Endocrinol Metab 1997 8228626 Rosário WP Ward LS Carvalho GA Graf H Maciel RMB Maciel LMZ et al Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide atualização do consenso brasileiro Arq Bras Endocrinol Metab 2013 57424064 15 Seguimento do Carcinoma Diferenciado da Tireoide Sirley Portela Vasconcelos Gustavo José Caldas Pinto Costa Reposição de levotiroxina Início Devese iniciar a reposição de levotiroxina imediatamente no pósoperatório em pacientes sem indicação de I131 muito baixo risco Se a terapia com radioiodo puder ser realizada nas primeiras 4 semanas após a cirurgia em pacientes com indicação de I131 devese manter sem reposição de levotiroxina Se a previsão for maior do que esse intervalo devese iniciar a reposição imediatamente após a cirurgia para posterior suspensão Após a ablação com I131 reiniciariniciar a levotiroxina 48 h após a iodoterapia Nos casos de reinício podese administrar a dose plena exceto em pacientes idosos eou portadores de doença coronariana nos quais o aumento da dose deve ser progressivo Dose Deve ser individualizada e reavaliada periodicamente recomendação B Verifique na Figura 151 os níveis de hormônio tireoestimulante TSH recomendados pela Sociedade Brasileira de Endocrinolgia Durante a supressão do TSH por longo período devem ser tomados os seguintes cuidados Manter ingestão adequada de cálcio e vitamina D Realizar periodicamente a avaliação cardiovascular Realizar a densitometria óssea em mulheres na pósmenopausa Figura 151 Níveis de hormônio tireoestimulante TSH recomendados pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia PCI pesquisa de corpo inteiro Tg tireoglobulina TgAC anticorpo antitireoglobulina US ultrassonografia Adaptada de Rosário et al 2013 É necessário ainda reavaliar os níveis de TSH a cada 6 meses mesmo em pacientes com níveis adequados e com dose mantida da levotiroxina Em pacientes com resposta incompleta estrutural ou bioquímica para a terapia o TSH deve ser mantido abaixo de 01 mUℓ indefinidamente na ausência de contraindicações específicas Seguimento Pacientes de muito baixo risco Não submetidos ao I131 Tireoglobulina Tg anticorpo antitireoglobulina TgAc e ultrassonografia US cervical 3 meses após a tireoidectomia Se Tg 1 ngmℓ TgAc e US cervical negativos paciente livre de doença Tg 1 ngmℓ ou TgAc positivo extensão propedêutica caso os valores persistam elevados Pacientes submetidos à ablação com I131 Para pesquisa de corpo inteiro PCI pósdose sem captação ectópica devese repetir Tg TgAc e US cervical após 6 meses Se Tg 1 ngmℓ com TgAc e US cervical negativos realizar Tg estimulada e PCI 12 meses após a ablação nos pacientes de médio e alto risco Se a Tg estimulada for realizada após 12 meses US cervical negativa 1 ngmℓ livre de doença 1 a 10 ngmℓ pesquise recidiva tumoral locorregional eou a distância A imagem latente de pescoço e tórax deve ser realizada para procurar doença metastática Contraste iodado deve ser evitado se radioiodoterapia for planejada Se negativos repetir Tg estimulada com 12 meses 10 ngmℓ hipotireoidismo ou 5 ngmℓ TSH recombinante TSHr tomografia computadorizada TC de tórax e mediastino ou tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose PET FDG Exames de imagem de outros órgãos incluindo ressonância magnética RM do cérebro RM do esqueleto eou TC ou RM do abdome devem ser considerados em pacientes de alto risco com elevada Tg sérica geralmente 10 ngmℓ e imagem do pescoço e tórax negativa com sintomas relacionados com esses órgãos Se Tg indetectável com TgAc positivo pesquisar recidiva tumoral locorregional eou a distância e repetir Tg estimulada e PCI Se em qualquer momento do seguimento houver elevação da tireoglobulina pesquisar recidiva tumoral locorregional eou a distância Se TC de tórax e mediastino forem negativas e Tg persistentemente elevada PETFDG ou PCI pósdose 100 mCi PETFDG Pacientes com remissão completa Considerase remissão completa quando não se encontra qualquer evidência clínica ou radiológica de tumor os níveis de Tg são indetectáveis em supressão ou à estimulação do TSH com TgAc negativo Nos casos de remissão completa deve ser feito seguimento anual com exame físico Tg TgAc e US cervical Em pacientes de baixo risco considerados livres de doença se Tg TgAc e US cervical persistirem negativos após o primeiro ano não se faz mais necessária a repetição da Tg estimulada Se Tg e TgAc tornaremse positivos em ascensão ou houver US cervical com anormalidades fazer TC de tórax e mediastino PCI pósdose I131 ou PETFDG Investigação de linfonodomegalia cervical A US cervical é o método mais sensível para investigação de linfonodomegalia cervical Devemse investigar linfonodos 5 mm com microcalcificações ou degeneração cística arredondados e sem hilo ecogênico ou com hipervascularização ao Doppler A investigação envolve punção aspirativa por agulha fina PAAF do linfonodo suspeito com dosagem da Tg do aspirado Recorrência locorregional Ocorre em 5 a 20 dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide CDT e o tratamento indicado é a ressecção cirúrgica Se a ressecção não for possível ou incompleta devese realizar terapia com I131 Em caso de lesão não passível de ressecção e não I131captante devese realizar radioterapia externa A alcoolização de linfonodos metastáticos guiada por US também é uma possibilidade de tratamento quando o número de linfonodos acometidos for limitado Se houver metástases no compartimento central esvaziamento terapêutico associado à dissecção dos compartimentos laterais está indicado se estes estiverem acometidos Se houver metástases envolvendo os compartimentos laterais está indicada a dissecção dos linfonodos do compartimento central Metástases a distância Em caso de metástases a distância a cirurgia é o tratamento de escolha quando puder ser realizada Metástases pulmonares Lesões micronodulares e macronodulares iodocaptantes I131 100 a 200 mCi podendo repetirse a cada 6 a 12 meses A remissão costuma ocorrer com atividade acumulada 600 mCi dose total limítrofe recomendada Lesões macronodulares não iodocaptantes podem ser realizadas exérese da metástase radioablação localizada radioterapia externa paliativa para lesões sintomáticas tentativa de rediferenciar o tumor ou administração de inibidor de tirosinoquinase Lesões micronodulares não iodocaptantes com boa evolução sob supressão do TSH 01 mUIℓ podem ser acompanhadas Resposta ao tratamento deve ser avaliada por meio de PCI pósdose TC de tórax e níveis séricos de Tg Metástases ósseas Ocorrem em 40 dos pacientes com metástases a distância As metástases ósseas estão associadas a pior prognóstico e maior morbidade fraturas patológicas dor e imobilidade O diagnóstico é feito por meio dos exames de TC ou RM e PETFDG Em caso de lesões em pequeno número a ressecção cirúrgica pode ser curativa No caso de lesões iodocaptantes a dose de I131 recomendada é 150 a 200 mCi por ciclo Se houver risco de compressão nervosa secundária ao edema induzido pelo I131 deve ser considerado o uso de corticoides associados ou não à radioterapia externa Em lesões não iodocaptantes e irressecáveis devese optar por radioterapia externa Terapias alternativas embolização arterial infusões periódicas de pamidronato e zolendronato injeções de cimento inibidores de tirosinoquinase Terapia com bisfosfonatos ou com denosumabe deve ser considerada em pacientes com metástases ósseas sintomáticas eou difusas de carcinoma diferenciado de tireoide refratário ao I131 quer isoladamente ou em conjunto com outras terapias sistêmicas Função renal normal bisfosfonatos e nível de cálcio normal bisfosfonatos e denosumabe devem ser documentados antes de cada dose Metástases cerebrais Complicação rara mais comum em idosos com doença avançada O diagnóstico é feito com base na RM com gadolínio e a confirmação é feita por biopsia O tratamento inclui ressecção completa e se possível radioterapia externa e novos fármacos Normalmente são lesões não captantes de I131 Outras terapias Radioterapia externa Pode ser considerada para os pacientes com ressecção tumoral incompleta ou com recidiva locorregional e não candidatos à intervenção cirúrgica quando o tecido tumoral remanescente exibir baixa captação de I131 Indicada aos pacientes com doença metastática quando o tratamento cirúrgico a terapia com I131 e a supressão do TSH não forem suficientes para o controle da doença Quimioterapia Não há consenso sobre o uso de quimioterapia adjuvante no tratamento do CDT com exceção do uso de doxorrubicina no tratamento de metástases pulmonares refratárias ao I131 Inibidores da tirosinoquinase O uso de inibidores da tirosinoquinase ITKs embora ainda não regulamentado offlabel pode ser uma alternativa nos pacientes com doença progressiva sintomática ou com risco à vida não respondentes às terapias padrão As substâncias disponíveis são sorafenibe pazopanibe vandetanibe e sunitinibe As avaliações cardiovascular hepática e renal devem ser realizadas antes do início do uso de ITKs Os pacientes candidatos a essa terapia devem ser cuidadosamente orientados sobre os potenciais riscos e benefícios bem como sobre as abordagens terapêuticas alternativas incluindo melhores cuidados de suporte Recomendase ainda obter o consentimento informado apropriado devendo este ser documentado no registro médico antes do início de qualquer terapia Os principais eventos adversos estão descritos na Tabela 151 e o monitoramento e os cuidados necessários na Tabela 152 Cabe destacar ainda outros cuidados Suspender a administração 7 dias antes de cirurgias programadas e só iniciar após a completa cicatrização de feridas Não usar os ITKs em pacientes com histórico de sangramento intracraniano ou gastrintestinal nos últimos 6 meses Cuidado especial no caso de pacientes em uso de anticoagulantes com distúrbios na coagulação e com relato de hemoptise secundária à infiltração tumoral As principais contraindicações são Vandetanibe torsade de pointes síndrome do QT longo congênito bradiarritmia insuficiência cardíaca não compensada intervalo QT corrigido 450 ms Em casos de efeitos colaterais ou não tolerância do paciente à medicação podese tentar redução da dose ou suspensão da substância Em caso de efeitos colaterais graves com risco à vida a suspensão da substância é mandatória Tabela 151 Principais eventos adversos comuns aos inibidores de tirosinoquinase Cardiovasculares Hipertensão arterial moderada a grave Prolongamento do intervalo QT Insuciência cardíaca congestiva Renais Proteinúria Alteração da função renal Hepáticos Elevação de transaminases e bilirrubinas Insuciência hepática Gastrintestinais Diarreia Estomatite Hematológicos Supressão da medula óssea Trombose Hemorragia relacionada com o tumor Formação de fístula radioterapia prévia Dermatológicos Síndrome mãopé Eritema cutâneo Carcinoma de células escamosas tipo ceratoacantoma sorafenibe Outros Perda de peso Interação com substâncias metabolizadas pelo citocromo P450 Redução ou aumento do clearance da levotiroxina Tabela 152 Exames a serem realizados antes do início da terapia com inibidores da tirosinoquinase e periodicidade do monitoramento Exames Periodicidade Pressão arterial Só iniciar os fármacos se pressão arterial PA 140 90 mmHg Iniciar antihipertensivos em caso de elevação da PA acima desse valor Reavaliar a cada consulta Eletrocardiograma ECG Basal Após 4 8 e 12 semanas do início do fármaco Depois 33 meses Repetir o ECG a cada alteração da dose e se o fármaco for suspendido por mais de 2 semanas Hemograma Basal e a cada consulta Eletrólitos cálcio magnésio fósforo Basal Mensalmente nos primeiros 3 meses Depois a cada 2 a 3 meses Ureia creatinina sumário de urina Basal Mensalmente nos primeiros 3 meses Depois a cada 2 a 3 meses Função hepática aspartato aminotransferase AST e alanina aminotransferase ALT Basal Mensalmente nos primeiros 4 meses Depois a cada 2 a 3 meses Pacientes com transaminases acima de 25 vezes o limite superior da normalidade LSN sem metástases hepáticas ou acima de 5 vezes o LSN com metástases hepáticas conhecidas devem ser excluídos da terapia Função tireoidiana Basal Mensalmente nos primeiros 3 meses Depois a cada 2 a 3 meses βhCG Nas mulheres em idade fértil Basal Mensalmente nos primeiros 3 meses Depois a cada 2 a 3 meses Ecocardiograma Em caso de doença cardíaca ou uso prévio de adriamicina Basal e periodicamente quando clinicamente indicado βhCG fração beta da gonadotrofina coriônica humana Leituras sugeridas Carhill AA Cabanillas ME Jimenez C Waguespack SG Habra MA Hu M et al The noninvestigational use of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer establishing a standard for patient safety and monitoring J Clin Endocrinol Metab 2013 9813142 Cooper DS Doherty GM Haugen BR Kloos RT Lee SL Mandel SJ et al Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer Thyroid 2009 19111168 217 Kim B Yousman W Wong W Cheng C McAninch E Less is more comparing the 2015 and 2009 American Thyroid Association guidelines for thyroid nodules and cancer Thyroid 2016 26675964 Moosa M Mazzaferri EL Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women J Clin Endrocrinol Metab 1997 8228626 Rosário WP Ward LS Carvalho GA Graf H Maciel RMB Maciel LMZ et al Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide atualização do consenso brasileiro Arq Bras Endocrinol Metab 2013 57424064 No text content detected Definição O carcinoma medular da tireoide CMT é caracterizado por neoplasia maligna das células parafoliculares células C produtoras de calcitonina Corresponde a quase 4 dos cânceres de tireoide nos EUA sendo 20 a 25 dos casos de origem autossômica dominante e o restante 75 esporádico Pode fazer parte da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 NEM2 que afeta 1 a cada 30 mil indivíduos causada por mutações no protooncogene RET Incluem NEM2A síndrome de Sipple é a mais comum sendo mais frequente nas 3ª e 4ª décadas de vida É caracterizada pela tríade CMT 95 a 100 feocromocitoma FEO 57 e hiperparatireoidismo primário HPTP 15 a 30 e causada por mutações nos resíduos de cisteína dos códons 609 611 618 e 620 no éxon 10 e códon 634 no éxon 11 do RET Para diagnóstico clínico da NEM2A na ausência de um padrão de herança autossômica dominante familiar ou mutações no RET pelo menos 2 das características clínicas clássicas de NEM2A são necessárias Carcinoma medular da tireoide familiar CMTF consiste na presença de CMT em pelo menos 4 membros da família Não apresenta outras manifestações de NEM2A e está associado a mutações nos códons 609 611 618 e 620 no éxon 10 códon 768 no éxon 13 e códon 804 no éxon 14 NEM2B caracterizada por CMT FEO características fenotípicas habitus marfanoide pes cavus pectus escavatum hipotonia e fraqueza muscular proximal neuromas de mucosas e ganglioneuromas gastrintestinais A mutação RET M918T éxon 16 está presente em mais de 95 dos pacientes com NEM2B A presença de 1 ou 2 características clínicas mais mutação RET ou características clínicas de NEM2B em parentes de primeiro grau confirma o diagnóstico Figura 161 Figura 161 Seguimento de pacientes com mutação germinativa do gene RET ATA American Thyroid Association Ct calcitonina US ultrassonografia Adaptada de Wells et al 2015 Aproximadamente 95 dos pacientes com NEM2A e NEM2B 88 dos pacientes com CMTF e de 1 a 7 dos casos aparentemente esporádicos têm mutações RET identificáveis Avaliação préoperatória Na avaliação préoperatória devemse realizar punção aspirativa por agulha fina PAAF sugestiva de CMT e ultrassonografia US cervical incluindo compartimento central laterais e mediastino superior para identificar linfonodos acometidos É preciso dosar calcitonina Ct antígeno carcinoembrionário CEA cálcio fósforo e paratormônio PTH séricos Figura 162 Analisar mutação RET tão logo seja confirmado o CMT Se linfonodos positivos ou Ct 500 pgmℓ realizar tomografia computadorizada TC cervical torácica e abdominal Realizar pesquisa de FEO metanefrinas e normetanefrinas plasmáticas e urinárias sempre antes de realizar procedimento cirúrgico na tireoide dos pacientes com CMT hereditário Figura 162 Diagnóstico e tratamento inicial do carcinoma medular da tireoide CMT Tratamento cirúrgico Na maioria dos casos devese realizar tireoidectomia total com esvaziamento do compartimento central Se o nódulo for menor do que 5 mm está indicado o esvaziamento do compartimento central eletivo O esvaziamento lateral ipsolateral é recomendado em caso de metástase linfonodal presente ou suspeita e esvaziamento lateral contralateral caso o valor basal de Ct 200 pgmℓ No caso de metástase linfonodal em mediastino médio e inferior deve ocorrer o esvaziamento por esternotomia desde que não haja doença sistêmica avançada Vale ressaltar que Ct 40 pgm ℓ sugere metástase locorregional em caso de Ct pósoperatória 150 pgm ℓ ou Ct pré operatória 500 pgmℓ pesquisar metástases a distância Elevações mínimas da Ct sérica podem ser vistas em hiperplasia de células C insuficiência renal e tireoidite autoimune podendo ocorrer em neoplasias neuroendócrinas não tireoidianas Teste de pacientes com NEM2B deve incluir análises para detectar mutações M918T éxon 16 e A883F éxon 15 presentes em praticamente todos esses pacientes Devese advertir sobre o risco da herança da mutação RET por meio da notificação ao paciente ou responsável legal de preferência com aconselhamento genético formal Essa notificação deve incluir a gravidade da doença as formas de tratamento e prevenção Tabelas 161 e 162 O paciente deve alertar os membros da família potencialmente afetados possibilitando o aconselhamento genético e o teste desses indivíduos No entanto os médicos não devem divulgar informação médica confidencial sem a permissão do paciente Quando um paciente se recusa a notificar os parentes de seu risco os médicos podem envolver o comitê de ética médica eou o sistema legal Todos os portadores da mutação RET em idade fértil devem ser considerados para o aconselhamento sobre as opções de testes préimplantação ou prénatal Familiares em risco devem ser investigados periodicamente a cada 1 a 3 anos até os 50 anos de idade ou após 20 anos do diagnóstico para CMT US cervical calcitonina basal HPTP cálcio sérico e FEO metanefrinas plasmáticas e urinárias de 24 h Crianças com NEM2A de risco moderado devem ser submetidas à tireoidectomia profilática quando os níveis de Ct se elevarem ou caso não se deseje manter seguimento por longos anos Devem ser submetidas à dosagem de Ct a cada 6 meses no primeiro ano e depois anualmente Crianças com NEM2A de alto risco aguardando tireoidectomia profilática antes dos 5 anos de idade devem ser submetidas à Ct préoperatória e à US cervical quando tiverem mais de 3 anos de idade Crianças com NEM2B de altíssimo risco aguardando tireoidectomia profilática antes dos 6 meses de idade devem ser submetidas à Ct préoperatória e à US cervical dada a possibilidade de metástase Tabela 163 Tabela 161 Recomendações da American Thyroid Association ATA para rastreio análise RET ultrassonografia cervical calcitonina sérica e tireoidectomia profilática de acordo com classificação de risco Nível de risco Idade para pesquisa mutação RET Idade para ultrassonografia cervical Idade para 1ª calcitonina sérica Idade para tireoidectomia profilática Risco altíssimo 0 mais cedo possível 1º ano de vida 0 mais cedo possível 1º ano de vida 6 meses se tireoidectomia total ainda não realizada 0 mais cedo possível 1º ano de vida Risco alto 3 a 5 anos 3 a 5 anos 3 a 5 anos 5 anos Risco moderado 3 a 5 anos 3 a 5 anos 3 a 5 anos Considerar cirurgia se 5 anos Se preencher os critérios adiar para 5 anos Critérios calcitonina anual normal ultrassonografia cervical anual normal história familiar de carcinoma medular da tireoide de baixa agressividade e preferência familiar Adaptada de Wells et al 2015 Tabela 162 Relação das mutações RET comuns para o risco de CMT agressivo na neoplasia endócrina múltipla tipos 2A NEM2A e 2B NEM2B e a incidência de FEO HPTP LAC e doença de Hirschsprung DH em NEM2A Mutação RET Éxon Risco de CMTa Incidência de FEOb Incidência de HPTPb LACc DHc G533C 8 Moderado N N C609FGRSY 10 Moderado N S C611FGSYW 10 Moderado N S C618FRS 10 Moderado N S C620FRS 10 Moderado N S C630RY 11 Moderado N N D631Y 11 Moderado N N C634FGRSWY 11 Alto S N K666E 11 Moderado N N E768D 13 Moderado N N L790F 13 Moderado N N V804 L 14 Moderado N N V804 M 14 Moderado S N A883F 15 Alto N N S891A 15 Moderado N N R912 P 16 Moderado N N M918T 16 Altíssimo N N a Risco de carcinoma medular de tireoide agressivo b incidência de feocromocitoma FEO e hiperparatireoidismo primário HPTP 10 20 a 30 50 c S ocorrência positiva e N ocorrência negativa CMT carcinoma medular da tireoide DH doença de Hirschsprung FEO feocromocitoma HPTP hiperparatireoidismo primário LAC líquen amiloidótico cutâneo Adaptada de Wells et al 2015 Tabela 163 Indicações de tireoidectomia total profilática Crianças com mutações para neoplasia endócrina múltipla tipo 2 NEM2B de altíssimo risco devem ser submetidas à tireoidectomia total profilática o mais cedo possível no primeiro ano de vida Crianças com mutações no códon 634 alto risco devem ser submetidas à tireoidectomia total profilática antes dos 5 anos de idade Em pacientes com mutações de moderado risco a tireoidectomia total profilática pode ser realizada a partir dos 5 anos de idade se a calcitonina basal anual e a ultrassonografia cervical anual estiverem normais houver história familiar de carcinoma medular da tireoide menos agressivo e se a família preferir Quando se decide adiar a tireoidectomia profilática para depois dos 5 anos de vida em crianças com NEM2ACMTF a Ct basal e a US cervical devem ser iniciadas justamente aos 5 anos A dissecção profilática do compartimento central pode não ser necessária em pacientes NEM2B que tenham sido submetidos à tireoidectomia profilática no primeiro ano de vida Se houver evidência de metástase linfonodal ou nódulo de tireoide com mais de 05 cm ou Ct basal acima de 40 pgmℓ em uma criança com mais de 6 meses surge a possibilidade de doença extensa situação em que avaliação e tratamento mais aprofundado devem ser feitos Em NEM2B 1 ano ou NEM2A ou CMTF 5 anos com todos os nódulos 05 cm e Ct 40 pgmℓ a tireoidectomia total é recomendada sem dissecção linfonodal profilática O tratamento cirúrgico do HPTP durante a tireoidectomia inicial deve ser feito com paratireoidectomia subtotal ou total com enxerto em antebraço com ressecção apenas das glândulas visivelmente aumentadas A terapia medicamentosa para HPTP deve ser considerada em pacientes com alto risco cirúrgico expectativa de vida limitada ou recorrência de HPTP após uma ou mais cirurgias O rastreamento préoperatório para FEO deve começar aos 8 anos de idade para NEM2B e mutação RET códons 634 e 630 e aos 20 anos de idade para as outras mutações A exclusão de FEO deve ocorrer segundo algum desses exames análise do RET e história familiar negativas metanefrinas plasmáticas ou urinárias negativas e TC de suprarrenais negativa Com evidência de FEO o mesmo deve ser removido cirurgicamente antes da cirurgia do CMT e do HPTP de preferência por adrenalectomia laparoscópica Reposição de levotiroxina LT4 com alvos de hormônio tireoestimulante TSH entre 05 e 25 é recomendada em vez da terapia de supressão Pacientes com diagnóstico de CMT após a hemitireoidectomia incluindo aqueles com CMT microscópico devem ser testados para protooncogene RET calcitonina sérica e US cervical Devese totalizar a tireoidectomia e dissecar os linfonodos do compartimento central naqueles que apresentarem nível sérico de Ct pósoperatório elevado ou imagem sugestiva de doença residual No pósoperatório em caso de Ct detectável 150 pgmℓ deve ser feita a US cervical Os pacientes com Ct 150 pgmℓ devem ser avaliados quanto à presença de metástase a distância Figura 163 Naqueles sintomáticos ou com linfonodos 1 cm devese realizar a cirurgia locorregional No caso de pacientes com metástase a distância deve ser considerado o uso de inibidores de tirosinoquinase e terapias paliativas como intervenção percutânea e embolização hepática Tratamento direcionado é indicado para lesões em locais críticos como metástases cerebrais comprometimento de via respiratória lesões sintomáticas secreção hormonal ou fratura óssea ativa ou iminente Pacientes assintomáticos com pequeno volume de doença metastática e com progressão lenta determinada por imagem calcitonina e CEA não requerem terapia sistêmica Já para aqueles com doença rapidamente progressiva o tratamento deve ser considerado Radioterapia externa não deve ser realizada como substituta da cirurgia naqueles em que o foco tumoral possa ser ressecado A radioterapia de pescoço e mediastino pósoperatória é indicada a pacientes submetidos a ressecção incompleta e grosseira e não deve ser feita para tratar o aumento persistente de Ct sem evidência de doença ativa Pacientes livres de doença bioquimicamente devem ser acompanhados a longo prazo incluindose nesse acompanhamento a dosagem anual de Ct Figura 163 Seguimento pósoperatório do carcinoma medular da tireoide CMT Adaptada de Wells et al 2015 CMT persistente deve ser monitorado com Ct e CEA séricos história clínica e exame físico a cada 6 meses Se Ct e CEA elevaremse uma US cervical deve ser realizada Diante de uma elevação em mais de 20 ou de Ct 150 pgmℓ já é possível solicitar essa avaliação Iodo radioativo não deve ser usado no pósoperatório de CMT Devese manter vigilância para síndrome de Cushing devido à produção ectópica de hormônio liberador de corticotrofina CRH e hormônio adrenocorticotrófico ACTH no CMT Leituras sugeridas Cooper DS Doherty GM Haugen BR Kloos RT Lee SL Mandel SJ et al Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer Thyroid 2009 19111168 217 Griebeler ML Gharib HF Thyroid nodules and cancer In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Jarzab B FeldtRasmussen U Introduction to European comments on Medullary thyroid cancer management guidelines of the American Thyroid Association Thyroid Res 2013 6Suppl 1S1 Moraitis AG Martucci VL Pacak K Genetics diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma and pheochromocytomaparaganglioma Endocr Pract 2014 20217687 Wells SA Jr Asa SL Dralle H Elisei R Evans DB Gagel RF et al Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma Thyroid 2015 256567610 17 Tireotoxicose FármacoInduzida Aline Guerra Correia Breno Coimbra Gustavo José Caldas Pinto Costa Francisco Bandeira Introdução Vários medicamentos podem afetar a função da tireoide ou causar resultados anormais em testes de tireoide porém poucos realmente causam tireotoxicose Os mecanismos envolvidos são hipertireoidismo iodoinduzido fenômeno de JodBasedow tireoidite destrutiva indução de autoimunidade da tireoide com doença de Graves DG ou tireoidite indolor Mais de uma via pode estar envolvida no surgimento da tireotoxicose fármacoinduzida Tabela 171 Hipertireoidismo iodoinduzido O hipertireoidismo iodoinduzido também conhecido como fenômeno de JodBasedow ocorre em pacientes com autonomia da tireoide especialmente aqueles que vivem em áreas com deficiência leve a moderada de iodo Geralmente é autolimitado com duração de 1 a 18 meses Bloqueadores betaadrenérgicos em monoterapia ou em combinação com o metimazol devem ser usados para o tratamento dependendo da gravidade do hipertireoidismo A dose indicada de metimazol é de 20 a 40 mgdia Pode haver resistência relativa aos antitireoidianos Tireotoxicose induzida por amiodarona Dois mecanismos básicos foram identificados no desenvolvimento da doença conforme listado a seguir Tireotoxicose induzida por amiodarona AIT tipo 1 forma de hipertireoidismo induzido por iodo em virtude do elevado teor de iodo de amiodarona Tende a ocorrer em pacientes com autonomia tireoidiana em um bócio nodular mas também está associada a DG Tireotoxicose induzida por amiodarona AIT tipo 2 tireoidite destrutiva efeito destrutivo direto de amiodarona em tireócitos A AIT tipo 2 ocorre em até 6 dos pacientes que tomam o medicamento em áreas iodosuficientes do mundo e em até 10 em áreas com deficiência de iodo Para o diagnóstico diferencial entre as formas de tireotoxicose induzidas pela amiodarona a captação de iodo em 24 h RAIU pode ser útil uma vez que é ocasionalmente mensurada no tipo 1 A ultrassonografia Doppler também pode ser de grande valia evidenciando sinais de hiperfluxo vascular na tireotoxicose tipo 1 e sinais de hipofluxo na do tipo 2 Além disso o tipo 2 apresenta aumento dos mediadores do processo inflamatório principalmente de interleucina6 enquanto na tireotoxicose do tipo 1 esse aumento é moderado ou quase ausente Muitas vezes a distinção entre os tipos 1 e 2 nem sempre é clara e alguns pacientes apresentam elementos de ambos os tipos Tabela 171 Causas de tireotoxicose fármacoinduzida Fármaco Mecanismo Tempo de início da ação após o início do fármaco Tratamento Amiodarona Iodo induzido tipo 1 Meses a anos Suporte Fármacos antitireoidianos perclorato de potássio Cirurgia Tireoidite tipo 2 Frequentemente 1 ano Suporte Corticoides Cirurgia Lítio Tireoidite indolor Frequentemente 1 ano Suporte Fármacos antitireoidianos IFNα Tireoidite indolor doença de Graves Meses Suporte Fármacos antitireoidianos eou iodo radioativo apenas doença de Graves Interleucina2 Tireoidite indolor doença de Graves Meses Suporte Fármacos antitireoidianos eou iodo radioativo apenas doença de Graves Contraste iodado Hiperfunção tireoidiana primária Semanas a meses Fármacos antitireoidianos Inibidores da tirosinoquinase Efeito destrutivo 3 a 12 meses Suporte Iodo radioativo precoce Efeito destrutivo 1 a 4 semanas Observação se a condição for grave administre corticoides Iodo radioativo para BMNT tardio Indução da autoimunidade 3 a 6 meses Fármacos antitireoidianos Repetir iodo radioativo Cirurgia BMNT bócio multinodular tóxico IFNα interferona alfa O suporte inclui bloqueadores betaadrenérgicos durante a fase de tireotoxicose e levotiroxina se ocorrer desenvolvimento de hipotireoidismo Devese monitorar a função tireoidiana antes no primeiro e no terceiro mês após o início da terapia com amiodarona e em intervalos de 3 a 6 meses depois A decisão de interromper a administração de amiodarona em caso de tireotoxicose deve ser determinada individualmente em consulta com um cardiologista com base na presença ou ausência de terapia antiarrítmica alternativa eficaz A Tabela 172 apresenta a diferenciação entre os tipos de AIT 1 e 2 Tratamento Metimazol AIT tipo 1 Dose de 40 mg 1 vezdia até atingir o eutireoidismo geralmente 3 a 6 meses Se forem necessárias doses elevadas de metimazol MMI a divisão da dose pode ser mais eficaz Corticosteroides AIT tipo 2 Dose de 40 mg de prednisona 1 a 2 vezesdia durante 2 a 4 semanas seguindo uma redução gradual em 2 a 3 meses dependendo da resposta clínica Tabela 172 Diferenças entre tireotoxicose induzida por amiodarona AIT tipo 1 e tipo 2 Diferenças AIT tipo 1 AIT tipo 2 Alteração primária na função tireoidiana Sim Não pequeno bócio pode estar presente Mecanismo Produção excessiva de hormônios Dano na tireoide tireoidite destrutiva hipertireoidismo verdadeiro Prevalência Áreas de黴cientes de iodo Áreas iodosu黴cientes Duração do tratamento Em geral curto 1 a 2 anos Geralmente longo 2 anos Morfologia tireoidianaultrassonogra黴a Bócio multinodular ou difuso Ocasionalmente bócio pequeno Captação de iodo Baixanormalelevada Baixaausente Cintilogra黴a com 99mTcMIBI Captação presente Ausência de captação Relação T4T3 Em geral 4 Geralmente 4 Anticorpos tireoidianosTRAb Presente em doença de Graves Geralmente ausentes Remissão espontânea Não Possível Ao Doppler colorido Alta vascularização Vascularização ausente Terapêutica preferida Antitireoidianos Esteroides Hipotireoidismo subsequente Improvável Possível Terapia para doença tireoidiana subjacente Provável Não TRAb anticorpo antirreceptor de hormônio tireoestimulante Adaptada de JabrockaHybel et al 2015 Terapia combinada Antitireoidianos e terapia antiinflamatória Opção para não respondedores à terapia única e para pacientes nos quais o tipo de doença não pode ser determinado de forma inequívoca Terapia alternativa Perclorato de potássio Bloqueia a captação de iodo pela tireoide e esgota seu conteúdo para melhorar a eficácia terapêutica das tionamidas Dose de 800 mg a 1 g ao dia durante 6 a 8 semanas A administração deve ser interrompida quando ocorrer o eutireoidismo Limitação para o uso toxicidade agranulocitose e anemia aplásica Tireoidectomia Indicada a pacientes não respondedores ao tratamento com MMI e corticoides Leituras sugeridas De Leo S Lee SY Braverman LE Hyperthyroidism Lancet 2016 3881004790618 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 pp 921 JabrockaHybel A Bednarczuk T Bartalena L Pach D Ruchała M Kaminski G et al Amiodarone and the thyroid Endokrynol Pol 2015 66217686 Ross DS Burch HB Cooper DS Greenlee MC Laurberg P Maia AL et al 2016 American Thyroid Association Guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis Thyroid 2016 11277 18 Hipertireoidismo Vanessa Leão de Medeiros Gustavo José Caldas Pinto Costa Tireotoxicose versus hipertireoidismo A tireotoxicose é o estado clínico que resulta da ação inapropriadamente elevada dos hormônios tireoidianos nos tecidos O hipertireoidismo por sua vez é uma forma de tireotoxicose decorrente do aumento inapropriado da síntese e da secreção dos hormônios tireoidianos pela própria glândula As causas da doença estão listadas na Tabela 181 É importante atentar que as contraindicações ao teste de captação do iodo radioativo radioactive iodine uptake test RAIU que incluem gestantes e parturientes em aleitamento ou em caso de exposição recente ao iodo pois o RAIU não será efetivo ou à ultrassonografia US Doppler evidenciando fluxo aumentado confirmam a hiperfunção da glândula Tabela 181 Causas da tireotoxicose Associada à captação de radioiodo RAIU normal ou elevada Associada à RAIU diminuída Doença de Graves Tireoidite subaguda linfocítica silenciosa Adenoma tóxico ou bócio multinodular tóxico Tireoidite subaguda granulomatosade Quervain dolorosa Doença trofoblástica Tireoidite induzida por amiodarona Adenoma pituitário produtor de hormônio tireoestimulante TSH Tireotoxicose iatrogênica Ingestão inadequada de hormônio tireoidiano Resistência aos hormônios tireoidianos Struma ovarii Tireoidite aguda Metástase de carcinoma folicular de tireoide A doença de Graves DG é a principal causa de hipertireoidismo e corresponde a 80 dos casos Estimase prevalência de 04 a 1 na população mais comum em mulheres da 2a à 4a década de vida Associase a outras doenças autoimunes tireoidite de Hashimoto diabetes melito tipo 1 anemia perniciosa insuficiência suprarrenal primária lúpus eritematoso sistêmico LES e artrite reumatoide Os principais fatores de risco da tireotoxicose são genéticos prevalência de 20 em gêmeos monozigóticos ambientais e endógenos gravidez ingestão excessiva de iodo infecções suspensão de glicocorticoides e tabagismo Apresentação clínica O bócio difuso está presente em 90 dos pacientes podendo ocorrer frêmito e sopro As oftalmopatias de curso independente do hipertireodismo são clinicamente evidentes em 50 dos casos e em geral bilaterais Edema periorbital e exoftalmia são bem característicos A dermopatia mixedema prétibial tem prevalência de 5 a 10 e associase à oftalmopatia grave e ao anticorpo antirreceptor de hormônio tireoestimulante TRAb elevado Caracterizase por espessamento pré tibial e onicólise As demais características da tireotoxicose são taquicardia tremor insônia nervosismo sudorese e palpitações Diagnóstico Captação de iodo radioativo em 24 h RAIU I131 Na DG a captação deve ser 80 em 24 h O iodo radioativo é usado para diferenciar as tireoidites US da tireoide com Doppler o fluxo aumentado demonstra DG Cintilografia tireoidiana I131 ou tomografia computadorizada TC Indicação para hipertireoidismo nódulos à palpação eou ultrassonografia de tireoide Punção aspirativa por agulha fina PAAF devese realizar em nódulos hipocaptantes observados na cintilografia pela maior probabilidade de malignidade A PAAF não está indicada em caso de nódulos quentes por estarem associados a baixo risco de malignidade Alterações hematológicas e bioquímicas leucopenia comum hipercalciúria e hipercalcemia ocasionais hiperbilirrubinemia casos mais graves e redução do colesterol total TRAb indicado para diagnóstico da DG eutireóidea incluindo oftalmopatia diagnóstico do hipertireoidismo apatético distinção entre DG e tireoidite pósparto e para predizer o hipertireoidismo fetal títulos 2 a 3 vezes maiores que o normal Tabela 182 Tabela 182 Diagnóstico laboratorial Hormônio Hipertireoidismo subclínico Hipertireoidismo clínico T3 toxicose TSH T4L Normal Normal T3t Normal TSH hormônio tireoestimulante T4L tiroxina livre T3t triiodotironina total Tratamento Betabloqueadores Sintomático Os betabloqueadores são a escolha em pacientes idosos com sintomas de tireotoxicose e em todos os pacientes com frequência cardíaca FC 90 ou com doença cardiovascular Melhoram os sintomas de taquicardia tremor insônia nervosismo sudorese e palpitações Tabela 183 Em caso de asma doença pulmonar obstrutiva crônica ou fenômeno de Raynaud podese optar por nadolol com precaução ou um antagonista de canal de cálcio diltiazem e verapamil Fármacos antitireoidianos Os fármacos antitireoidianos DAT mantêm um estado eutireóideo enquanto aguardase a remissão espontânea possibilitam a remissão sem necessidade de levotiroxina posterior sexo feminino doença leve bócios pequenos redução do TRAb evitam a cirurgia e a exposição à radiação Estão indicados na terapia primária em pacientes com mais chance de remissão em oftamopatia ativa de Graves de moderada a grave em pacientes com cirurgia prévia ou irradiação cervical anterior e para controle em pacientes idosos com comorbidades ou muito descompensados antes de se realizar terapia com iodo ou cirurgia a fim de evitar tireotoxicose Metimazol O metimazol MMI é um medicamento de baixo custo usado em todos os pacientes com DG que optarem por terapia medicamentosa exceto no primeiro trimestre de gravidez na tempestade tireoidiana ou em pacientes com reação alérgica à substância É administrado em dose única diária tendo ação dosedependente quanto maior a dose maior o bloqueio tireoidiano Tabela 183 Tratamento com betabloqueadores Substâncias Dose Frequência Considerações Propranolol 10 a 40 mg 3 a 4 vezesdia Betabloqueador não seletivo Longa experiência Pode bloquear a conversão de T4 a T3 em altas doses Fármaco de escolha para mulheres em amamentação Atenolol 25 a 100 mg 1 a 2 vezesdia Betabloqueador seletivo Maior aderência Metoprolol 25 a 50 mg 4 vezesdia Betabloqueador seletivo Disponível em apresentação com uma dose ao dia Nadolol 40 a 160 mg 1 vezdia Betabloqueador seletivo Pode bloquear a conversão de T4 a T3 em altas doses Pouca experiência até o momento Propiltiouracila A propiltiouracila PTU é usada no primeiro trimestre de gestação Na crise tireotóxica em virtude da ação extratireoidiana da PTU devese inibir a conversão periférica de T4 em T3 inibição da T45deiodinase tipo 1 no fígado e nos rins Sugerese cautela em seu uso por conta do risco de hepatotoxicidade Dose Os betabloqueadores apresentam efeito pleno após 10 a 15 dias A duração dos efeitos antitireoidianos é de 12 a 24 h com a PTU 2 a 3 ingestões diárias e mais longa com o MMI dose diária única Tabela 184 A avaliação costuma ser feita com 4 a 6 semanas mas se o paciente for eutireóideo a avaliação é trimestral Após 12 a 18 meses de uso descontinuar o uso de modo gradual e avaliar recidivas Remissão Considerada quando a função tireoidiana estiver normal após 1 ano sem DAT As chances de remissão são menores em casos de bócio grande sexo masculino crianças e adolescentes T3 700 a 800 ngdℓ hormônio tireoestimulante TSH persistentemente suprimido TRAb 30 Uℓ ao fim do tratamento presença de oftalmopatia tabagismo e hipoecogenicidade da tireoide demonstrada à US São maiores as chances de remissão em casos de bócio pequeno idade inferior a 40 anos níveis iniciais de baixos de T3 TRAb ao fim do tratamento e uso de DAT por 12 a 24 meses Em caso de recidivas o tratamento definitivo é a cirurgia ou a terapia com radioiodo Efeitos colaterais Antes de iniciar a terapia com substâncias antitireoidianas devem ser realizados hemograma completo com contagem diferencial dos leucócitos e dosagem de bilirrubinas e transaminases A contagem diferencial dos leucócitos deve ser obtida durante uma crise febril e no início de uma faringite em todos os pacientes em uso de medicações antitireoidianas dado o risco de agranulocitose Não é recomendada a contagem de leucócitos de modo rotineiro A função hepática e a integridade hepatocelular devem ser avaliadas em todos os pacientes em uso de PTU que apresentem rash pruriginoso icterícia fezes esbranquiçadas urina escura dor em articulações dor ou sangramento abdominal anorexia náuseas ou fadiga Tabela 184 Esquema com doses ajustáveis Fármaco Dose inicial mgdia Dose manutenção mgdia Número de doses Metimazol 20 a 40 5 a 15 1 Propiltiouracila 200 a 400 50 a 200 2 a 3 O efeito colateral do MMI é dosedependente o que difere da PTU em que a hipersensibilidade ocorre independentemente da dose Os medicamentos devem ser suspensos se houver efeitos colaterais Pode ocorrer risco de reação cruzada ao trocar o MMI pela PTU e viceversa O MMI pode provocar aplasia cútis no feto no primeiro trimestre de gestação Raramente pode ocorrer artralgia e síndrome lúpuslike com MMI ou PTU Não há consenso quanto ao monitoramento periódico do hemograma e da função hepática Devese suspender a PTU se as enzimas hepáticas apresentarem valor 3 vezes maior do que o normal ou se houver sintomas de hepatite Contraindicações Os fármacos estão contraindicados se houver menos de 500 neutrófilos ou as transaminases apresentarem se maiores do que 5 vezes o limite superior da normalidade Tratamento com I131 Proporciona um controle definitivo e rápido Evita a cirurgia e os efeitos adversos das DAT produz por meio da radiação beta uma tireoidite actínica que leva ao hipotireoidismo É indicado na terapia inicial na recidiva ou em caso de efeitos adversos graves com DAT em mulheres que planejam engravidar no futuro em mais de 4 a 6 meses após o I131 os níveis dos hormônios tireoidianos já podem estar normais em indivíduos com comorbidades que aumentem o risco cirúrgico e em pacientes previamente operados ou que realizaram radiação externa na região cervical ou naqueles com difícil acesso a cirurgiões Preparação A preparação para o tratamento inclui teste de gravidez 48 h antes do I131 e termo de consentimento por escrito Caso o paciente esteja em uso de MMI devese suspender o l131 de 5 a 7 dias antes e recomeçar após 5 a 7 dias Em casos leves de hipertireoidismo podese não recomeçar a medicação É aconselhável compensar comorbidades previamente Observações 1 Se o paciente for extremamente sintomático ou tiver o T4 livre 2 a 3 vezes maior do que o limite superior da normalidade devese administrar um betabloqueador antes da terapia com radioiodo a fim de evitar a descompensação clínica 2 Alguns estudos mostram que o tratamento com substâncias antitireoidianas prévio à terapia com radioiodo pode reduzir sua eficácia Dose Uma única dose deve ser administrada com radiação suficiente para promover o hipotireoidismo Pode ser administrada dose fixa 15 mCi em função do volume da glândula vol Gld g 100 a 120 uCigcapt de 24 h Não há mudança significativa na taxa de remissão seja na dose fixa ou na calculada Em geral usase a dose fixa Eficácia A dose de 15 mCi acarreta hipotireoidismo em 75 dos casos em 6 meses Até 40 dos pacientes podem requerer mais de uma dose Bócio menor apresenta melhor resposta enquanto oftalmopatia e elevação de T3 apresentam pior resposta Contraindicações O tratamento é contraindicado em caso de gravidez lactação coexistência ou suspeita de câncer de tireoide incapacidade de seguir o regulamento de segurança e gravidez em menos de 4 a 6 meses Complicações Pode ocorrer tireoidite actínica ou de radiação em 3 dos casos porém é transitória Em menos de 1 dos casos ocorre agravamento do hipertireoidismo ou crise tireotóxica Existe risco de exacerbação da oftalmopatia em tabagistas Para evitála podese recorrer à terapia com glicocorticoide em pacientes com doença ocular ativa Seguimento Faça a dosagem de T3 total e T4 livre e não avalie pelo TSH pois ele permanece suprimido por mais tempo Avalie a função tireoidiana 1 a 2 meses após o I131 e caso o hipertireoidismo persista faça novas avaliações a cada 4 a 6 semanas Se o paciente estiver em uso de MMI devese suspender a medicação após 2 meses caso a função tireoidiana esteja normal Mulheres só devem engravidar após 4 a 6 meses Homens só devem planejar ter filhos após 3 a 4 meses porque o ciclo de vida do espermatozoide é esse A amamentação é proibida por até 2 meses após o iodo Caso o hipertireoidismo persista após 6 meses da dose de radioiodo podese optar por repetir a dose ou realizar cirurgia Tratamento cirúrgico Proporciona controle definitivo e rápido além de evitar a terapia com radioiodo e os efeitos colaterais das DAT É indicado nos seguintes casos presença de sintomas compressivos ou bócio volumoso 80 g baixa captação de iodo radioativo suspeita ou confirmação de malignidade eou coexistência de hiperparatireoidismo que requer cirurgia mulheres que desejem engravidar em menos de 4 a 6 meses especialmente se os níveis de TRAb estiverem altos oftalmopatia moderada a grave A tireoidectomia total tem 0 de recorrência enquanto a tireoidectomia subtotal tem 8 de persistência ou recorrência em 5 anos Conduta préoperatória De 1 a 3 meses antes devese administrar MMI para tornar o paciente eutireóideo Por 7 a 14 dias antes da cirurgia devem ser administradas 5 gotas de solução de iodeto de potássio 3 vezesdia ou 1 gota de solução saturada de iodeto de potássio SSKI 3 vezesdia No caso de cirurgia imediata devese fazer uso de lugol betabloqueador e corticosteroide 5 dias antes Complicações As complicações consideradas transitórias no pósoperatório imediato são hemorragia e hipocalcemia transitória por lesão das paratireoides As permanentes com recidiva em 5 a 10 dos casos são hipoparatireoidismo permanente e lesão do nervo laríngeo recorrente ou queloide Em caso de complicações deve ser feita suplementação com 500 mg de carbonato de cálcio a cada 2 dias ou 1000 mg a cada 4 dias se tolerado No caso de pacientes com hipocalcemia ou parestesia devemse avaliar os níveis de cálcio sérico e paratormônio PTH e iniciar o calcitriol 05 a 1 mcgdia No caso de tireoidectomia total devemse iniciar a reposição de levotiroxina 17 mcgkg e a dosagem de TSH após 6 a 8 semanas da cirurgia Tempestade tireoidiana Crise tireotóxica É uma patologia rara ocasionalmente iatrogênica com envolvimento multissistêmico e alto índice de mortalidade Os fatores de risco são suspensão abrupta de antitireoidianos cirurgia tireoidiana ou não em paciente sem diagnóstico prévio ou não tratado adequadamente doença aguda não relacionada com a tireoide e raramente pósterapia com radioiodo Verifique na Tabela 185 a escala de pontuação para diagnóstico da crise tireotóxica Para o tratamento podem ser usados betabloqueadores DAT iodeto corticosteroide reanimação volêmica suporte respiratório e monitoramento em unidade de terapia intensiva UTI Tabela 186 Tabela 185 Escala de pontuação para diagnóstico da crise tireotóxica Critério Pontos Critério Pontos Disfunção termorregulatória Disfunção gastrintestinal hepática Temperatura ºF Manifestação 99 a 999 5 Ausente 0 100 a 1009 10 Moderada diarreia dor abdominal náuseas vômito 10 101 a 1019 15 Grave icterícia 20 102 a 1029 20 103 a 1039 25 104 30 Cardiovascular Alteração no sistema nervoso central Taquicardia batidas por minuto Ausente 0 100 a 109 5 Suave agitação 10 110 a 119 10 Moderada delírio psicose letargia extrema 20 120 a 129 15 Grave convulsão coma 30 130 a 139 20 140 25 Fibrilação atrial Disfunção gastrintestinal hepática Ausente 0 Status Presente 10 Positivo 0 Negativo 10 Insuficiência cardíaca congestiva Pontuação total Ausente 0 Crise tireotóxica 45 Leve 5 Crise possível 44 a 25 Moderada 10 Crise improvável 25 Grave 20 Escore 45 pontos sugere fortemente diagnóstico Tabela 186 Dados dos medicamentos usados no tratamento da crise tireotóxica Betabloqueadores Propranolol VO 60 a 80 mg de 44 a 66 h IV 05 a 1 mg em 10 min seguido de 1 a 2 mg de 1010 min Esmolol IV Dose de ataque 250 a 500 mcgkg seguida de infusão de 50 a 100 mgkg por minuto Atenolol VO 50 a 200 mg 1 vezdia Metoprolol VO 100 a 200 mg 1 vezdia Nadolol VO 40 a 80 mg 1 vezdia Tionamidas Propiltiouracila VO 200 a 400 mg de 44 a 66 h Metimazol VO 20 a 25 mg de 44 a 66 h Solução de iodeto Solução de lugol VO 4 a 10 gotas de 44 a 88 h Solução saturada de iodeto de potássio VO 5 gotas de 66 h Glicocorticoides Hidrocortisona IV 100 mg de 88 h Dexametasona IV 2 mg de 66 h IV via intravenosa VO via oral Leituras sugeridas Bahn RS Burch HB Cooper DS Garber JR Greenlee MC Klein I et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 2011 216593646 Devereaux D Tewelde SZ Hyperthyroidism and thyrotoxicosis Emerg Med Clin North Am 2014 32227792 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Sato H Minamitani K Minagawa M Kazukawa I Sugihara S Wataki K et al Clinical features at diagnosis and responses to antithyroid drugs in younger children with Graves disease compared with adolescent patients J Pediatr Endocrinol Metab 2014 277867783 Hipertireoidismo Subclínico Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Definição O hipertireoidismo subclínico é uma anormalidade bioquímica assintomática ou oligossintomática caracterizada por concentrações séricas baixas de hormônio tireoestimulante TSH e normais de tiroxina livre T4L e triiodotironina T3 Tem prevalência em cerca de 1 da população Etiologia Em geral as causas determinantes do hipertireoidismo subclínico não diferem das do hipertireoidismo clínico Tabela 191 Estimase que a causa exógena determinada pelo uso de levotiroxina LT4 principalmente no tratamento do hipotireoidismo seja a mais frequente Em idosos o bócio multinodular tóxico é provavelmente a causa mais comum Tabela 191 Etiologia do hipertireoidismo subclínico Causas endógenas Doença de Graves Adenoma tóxico Bócio multinodular tóxico Hipertireoidismo gestacional Tireoidites agudas ou subagudas Tireoidite pósparto ou silenciosa Hipertireoidismo induzido por iodo Terapia com I131 Causas exógenas Terapia com doses supressivas de levotiroxina LT4 Tratamento do hipotireoidismo com doses excessivas de LT4 Hipertireoidismo factício Uso de triiodotironina no tratamento da obesidade Diagnóstico Uma vez detectado o hipertireoidismo subclínico é importante documentar que se trata de um problema persistente repetindose o TSH em 3 ou 6 meses Figura 191 principalmente naqueles com valores de TSH entre 05 e 01 mUl que corresponderem a alterações transitórias A ultrassonografia tem papel importante na avaliação etiológica já que o bócio nodular tóxico é uma causa frequente Pacientes com doença de Graves como causa ao contrário do que ocorre com o bócio multinodular tóxico podem evoluir com resolução espontânea Apresentação clínica O hipertireoidismo subclínico é classicamente definido como uma condição bioquímica assintomática porém independentemente da etiologia são esperados efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular e o esquelético mesmo em níveis de TSH levemente suprimido Dados demonstrando associação com demência em idosos ainda são conflitantes assim como dados sobre os efeitos do hipertireoidismo subclínico na mortalidade Estudos identificaram um risco 28 vezes maior de fibrilação atrial em pessoas com mais de 60 anos de idade com hipotireoidismo subclínico o que foi confirmado em outra população com mais de 65 anos Figura 191 Abordagem diagnóstica do hipertireoidismo subclínico Quando 05 mUℓ é o limite inferior da normalidade do hormônio tireoestimulante TSH Tratamento O tratamento visa à melhora de sintomas dos parâmetros cardiovasculares e do metabolismo ósseo além de evitar a progressão para o hipertireoidismo clínico Deve ter como base a etiologia da disfunção da tireoide e seguir os mesmos princípios para o tratamento do hipertireoidismo clínico Tabela 192 sendo o objetivo tornar o paciente eutireóideo Pacientes jovens assintomáticos e sem evidências de envolvimento orgânico podem ser observados e reavaliados semestralmente Tabela 192 Hipertireoidismo subclínico quando tratar Situação TSH 01 mUℓ TSH 01 a 05 mUℓ Idade 65 anos Sim Considerar tratamento Idade 65 anos com comorbidades Doença cardiovascular Sim Considerar tratamento Osteoporose Sim Não Menopausa Considerar tratamento Considerar tratamento Sintomas de hipertireoidismo Sim Considerar tratamento Idade 65 anos assintomático Considerar tratamento Não TSH hormônio tireoestimulante Quando 05 mUℓ é o limite inferior da normalidade Adaptada de Bahn et al 2011 Leituras sugeridas Bahn RS Burch HB Cooper DS Garber JR Greenlee MC Klein I et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 2011 216593646 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 pp 921 20 Tireoidites Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Keilly Grangeiro Wanderley Introdução A tireoidite é decorrente do processo inflamatório da glândula tireoide com liberação desregulada de hormônios tireoidianos em virtude da destruição de folículos e proteólise da tireoglobulina armazenada Diversas variedades de tireoidite podem se apresentar com tireotoxicose incluindo tireoidite pósparto TPP tireoidite indolor tireoidite fármacoinduzida tireoidite subaguda e tireoidite aguda Em geral a disfunção da tireoide causada por tireoidite é menos grave do que aquela observada com outras formas de hipertireoidismo endógeno Verifique na Tabela 201 as principais características das tireoidites Tireoidite de Hashimoto A tireoidite de Hashimoto TH também conhecida como tireoidite linfocítica crônica ou tireoidite crônica autoimune é a forma mais comum de tireoidite Anticorpos antitireoperoxidase antiTPO e antitireoglobulina antiTg estão presentes em 95 e 65 dos pacientes respectivamente Os antiTPO fixam complemento com efeito tóxico direto e podem permanecer positivos por toda a vida já os antiTg provocam dano celular e inflamação linfocítica com mais frequência no início da doença Ocasionalmente o paciente pode alternar hipotireoidismo com hipertireoidismo pela presença intermitente de anticorpos antitireoidianos estimuladores e bloqueadores No exame físico podese identificar bócio pequeno firme e indolor A captação de iodo em 24 h RAIU geralmente é diminuída 5 e os testes que avaliam a função tireoidiana variam de acordo com a fase da doença Tabela 201 Resumo das características das tireoidites Características Tireoidite silenciosa Tireoidite pósparto Tireoidite granulomatosa subaguda Tireoidite infecciosa Tireoidite de Riedel Relação feminino masculino 21 51 11 31 Etiologia Autoimune Autoimune Desconhecida pós viral Infecciosa Desconhecida Patologia Inퟸltração de linfócitos Inퟸltração de linfócitos Células gigantes granulomatosas Neutróퟸlos Abscesso Fibrose Função tireoidiana Trifásica Trifásica Trifásica Eutireoidismo em geral Eutireoidismo em geral Anticorpos antitireoidianos Sim Persistentes Sim Persistentes Baixa concentração ou ausentes Ausentes Presentes em geral Velocidade de hemossedimentação Elevada Normal Elevada Elevada Elevada Captação I131 24 h 5 5 5 Normal Diminuída ou normal Bócio doloroso Não Não Sim Sim Não Hipotireoidismo como sequela Ocasional Ocasional Raramente Raramente Ocasional Tratamento Betabloqueador Betabloqueador Corticoide Antibiótico Cirúrgico corticoide tamoxifeno micofenolato de mofetila rituximabe Tireotoxicose hipotireoidismo ou eutireoidismo Tratamento Na fase de tireotoxicose os antitireoidianos não são indicados não há aumento na formação do hormônio mas sim lise folicular com liberação do hormônio já formado Betabloqueadores podem ser usados para melhora dos sintomas No hipotireoidismo reposição de levotiroxina pode ser feita para normalizar o hormônio tireoestimulante TSH e melhorar os sinais e sintomas Tireoidite silenciosa A tireoidite silenciosa TS também conhecida como tireoidite indolor ou tireoidite linfocítica subaguda é descrita como doença autoimune que se manifesta por antiTPO positivos na maioria dos pacientes Esses anticorpos podem regredir ou manterse elevados mesmo após a recuperação da função tireoidiana Ocorre infiltração linfocítica com hipertireoidismo transitório seguido de um período de hipotireoidismo O período pósparto é o momento mais comum de acometimento mas também pode ocorrer em pacientes não grávidas e homens Muitas vezes acaba sendo difícil diferenciar da TPP Embora ocorra normalização da função tireoidiana na maioria dos pacientes com TS 20 permanecem com hipotireoidismo crônico residual Alguns pacientes podem ter episódios recorrentes de tireoidite indolor com intervalo de anos A tireoidite indolor é descrita ainda em alguns tipos de disfunção da tireoide induzida por fármacos como terapia com lítio ou citocinas Metade dos casos de TS apresenta bócio pequeno firme e indolor Concentração de radioiodo é baixa nas primeiras 24 h e a ultrassonografia US mostra glândula tireoide hipoecogênica de forma difusa ou heterogênea com tamanho normal ou discretamente aumentado Tratamento Na fase tireotóxica o tratamento deve ser feito com betabloqueadores Reposição hormonal pode ser necessária por um período em pacientes com hipotireoidismo sintomático Tireoidite pósparto A TPP é uma doença autoimune com infiltração linfocítica da tireoide que ocorre durante o primeiro ano após o parto Sua prevalência no Brasil é de 5 a 7 É mais comum em mulheres com anticorpos positivos antiTPO ou antiTg no primeiro trimestre com títulos mais altos sugerindo maior probabilidade de desenvolver tireoidite e naquelas com outras doenças autoimunes como diabetes melito tipo 1 as quais devem ter dosagem de TSH 3 e 6 meses após o parto Geralmente apresenta evolução clínica em 3 fases descritas a seguir Tireotoxicose duração de 1 a 2 meses Hipotireoidismo duração de 4 a 6 meses Recuperação normalização da função tireoidiana Altas concentrações de antiTPO e antiTg estão presentes e o anticorpo antirreceptor de hormônio tireoestimulante TRAb geralmente ausente velocidade de hemossedimentação VHS é normal Apresenta bócio pequeno firme e indolor ao exame A RAIU geralmente é diminuída 5 A recuperação e a normalização da função tireoidiana ocorrem em cerca de 80 das mulheres até 1 ano após o início do quadro clínico Maior risco de hipotireoidismo permanente com níveis elevados de anticorpos e TSH e em pacientes mais velhas e multíparas e com tireoide bastante hipoecogênica à US Tratamento A tireotoxicose deve ser tratada com betabloqueadores e o hipotireoidismo sintomático com levotiroxina LT4 Os antitireoidianos não são indicados Tireoidite granulomatosa subaguda A tireoidite granulomatosa subaguda também conhecida como tireoidite dolorosa tireoidite de De Quervain ou tireoidite de células gigantes é encontrada em cerca de 5 das doenças tireoidianas Ocorre frequentemente após infecção do trato respiratório superior Na tentativa de se estabelecerem possíveis fatores causais da doença foi verificada a existência de altos títulos de anticorpos relacionados com a caxumba e algumas vezes orquite e parotidite podem estar associadas na tireoidite subaguda Os vírus da caxumba foram cultivados diretamente no tecido tireoidiano envolvido A doença também tem sido associada a outras condições virais como sarampo influenza adenovírus mononucleose miocardite HIV e vírus Coxsackie Estudos com histocompatibilidade demonstram que 72 dos pacientes com tireoidite subaguda manifestam HLABw35 A dor é de moderada a grave na região da tireoide podendo começar de maneira focal e irradiarse para ouvido mandíbula ou garganta ao longo de várias semanas Os pacientes podem apresentar além dos sintomas da tireotoxicose malestar febre baixa e fadiga Paresia transitória das cordas vocais pode ocorrer A doença atinge um pico em 3 a 4 dias e depois diminui de intensidade ou mesmo desaparece em 1 semana porém mais frequentemente o quadro prolongase por mais de 1 a 2 semanas flutuando de intensidade por 3 a 6 semanas Algumas recorrências de menor intensidade podem acontecer estendendose por vários meses A evolução clínica é também caracterizada por 3 fases tireotoxicose hipotireoidismo e recuperação Além da evidência laboratorial de hipertireoidismo VHS bastante elevada é característica e proteína C reativa PCR também está elevada A contagem de leucócitos está normal ou discretamente elevada e discreta anemia também pode ser encontrada A RAIU é baixa e a US da tireoide mostra heterogeneidade difusa com fluxo normal ou diminuído no Doppler colorido Se apenas uma parte da glândula tireoide for afetada na tireoidite subaguda a concentração de tiroxina T4 e RAIU podem ser normais No exame físico a tireoide apresentase difusamente aumentada firme e dolorosa à palpação Tratamento O tratamento tem como finalidade o alívio da dor podendose administrar bloqueadores betaadrenérgicos para controle dos sintomas Em caso de dor mais leve podemse usar antiinflamatórios não esteroides AINEs Em caso de sintomas moderados a graves ou que não respondam aos AINEs administramse corticoides No caso da prednisona devese administrar 40 mg 1 a 2 vezesdia durante 2 a 4 semanas com uma redução gradual em 2 a 3 meses dependendo da resposta clínica Terapia com T4 oral raramente é necessária pois a fase de hipotireoidismo costuma ser leve e transitória Uma nova abordagem terapêutica com injeção local de dexametasona e lidocaína tem sido relatada com alívio dos sintomas mais precoce do que com prednisona porém esse tratamento ainda necessita de maiores estudos Tireoidite infecciosa A tireoidite infecciosa TI também conhecida como tireoidite supurativa aguda é uma condição rara responsável por 01 a 07 das doenças da tireoide com taxa de mortalidade em torno de 12 ou maior se não tratada A etiologia mais frequente é uma infecção bacteriana Tabela 202 seguida de infecção por fungos que afeta a tireoide por disseminação hematogênica ou extensão direta por meio de uma fístula de um seio piriforme infectado Em crianças fístula piriforme predispõe à ocorrência de TI Em mais de 80 dos casos a TI é causada por infecção por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes Ocorre com mais frequência em pacientes com doença tireoidiana preexistente como TH câncer de tireoide ou bócio multinodular Pacientes debilitados idosos ou imunossuprimidos também são mais suscetíveis Ao exame físico o paciente apresenta febre disfagia disfonia dor e eritema na região cervical Infecções por fungos ou agentes oportunistas tendem a ser crônicas e insidiosas Em geral a função tireoidiana está normal apesar de existirem casos em que pacientes apresentam quadro de tireotoxicose e hipotireoidismo leucócitos VHS e PCR estão aumentados Biopsia por agulha fina com posterior coloração pelo Gram e realização de cultura é o melhor teste diagnóstico na TI Na fase inflamatória inicial da TI quando o abscesso não é evidente a US revela um processo hipoecoico localizado com borda não nítida com borramento entre a tireoide e os tecidos adjacentes Em geral na TI em comparação com a tireoidite subaguda o paciente pode apresentar sinais de sepse dor maior e mais localizada na região da tireoide pode ter infecção respiratória associada linfadenopatia e ser imunocomprometido O prognóstico depende do diagnóstico e do tratamento precoce da doença Tratamento Está indicado o uso de antibióticos sistêmicos Tabela 202 seguido de drenagem do abscesso e remoção de fístulas do seio piriforme Caso existam sintomas de tireotoxicose administramse betabloqueadores Antitireoidianos não são indicados Tabela 202 Etiologia e tratamento sugerido para tireoidite aguda Patógeno Antibioticoterapia inicial sugerida Grampositivos aeróbios Staphylococcus aureus Streptococcus spp Cefazolina vancomicina Penicilina ou ceftriaxona gentamicina Gramnegativos aeróbios Haemophilus inஆuenzae Escherichia coli Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp Salmonella spp Eikenella corrodens Pasteurella multocida Ceftriaxona Piperacilinatazobactam cefalosporinas de 3a e 4a gerações aztreonam carbapenêmicos Fluoroquinolonas ou ceftriaxona Penicilina ampicilinasulbactam Penicilina ampicilinasulbactam Organismos anaeróbios Bacteroides spp Peptostreptococcus spp Metronidazol carbapenêmicos piperacilinatazobactam Penicilina Actinomyces spp Fusobacterium spp Penicilina Ampicilinasulbactam Outros Pneumocystis jiroveci Fungos ퟸlamentosos Nocardia spp Mycobacteria incluindo M tuberculosis Infecção polimicrobiana Cultura negativa Sulfametoxazoltrimetoprima Anfotericina B voriconazol Sulfametoxazoltrimetoprima Terapia inicial com múltiplas substâncias Com base na coloração do Gram Não bem estabelecida Adaptada de Paes et al 2010 Tireoidite de Riedel A tireoidite de Riedel TR é a manifestação local de um processo de fibrose sistêmica no qual ocorre fibrose progressiva da glândula tireoide O tecido fibroso denso muitas vezes invade tecidos adjacentes A TR é uma doença rara com prevalência de 005 e 03 acometendo mais mulheres do que homens 3 M1 H dos 30 aos 50 anos de idade A etiologia não está esclarecida há controvérsia se esta é uma doença primariamente autoimune ou fibrótica Anticorpos antitireoidianos estão presentes em 67 dos pacientes Ocorre desenvolvimento rápido de bócio firme como uma rocha em geral associado à compressão de traqueia e esôfago Inicialmente a função tireoidiana é normal mas com a destruição do tecido tireoidiano cerca de 30 dos pacientes desenvolvem hipotireoidismo O hipoparatireoidismo também pode ocorrer em virtude do processo destrutivo O exame histopatológico para confirmação revela substituição do tecido normal por células inflamatórias principalmente linfócitos eosinófilos pequenas quantidades de coloide e matriz densa de tecido conjuntivo hialinizado Tratamento O tratamento cirúrgico tem como objetivo aliviar os sintomas compressivos e possibilitar a confirmação histopatológica Com a obliteração dos tecidos associada ao avanço do processo inflamatório há maior risco de hipoparatireoidismo e lesão do nervo laríngeo recorrente mesmo quando uma cirurgia menos extensa é realizada por cirurgiões experientes como documentado em uma recente série de casos da Mayo Clinic na qual 39 dos pacientes apresentaram complicações cirúrgicas Dessa maneira procedimentos cirúrgicos mais extensos são considerados inapropriados O tratamento com corticoides mostrouse efetivo em alguns casos provavelmente naqueles com quadro inflamatório ativo A dose pode variar de 15 a 100 mgdia O tabagismo pode influenciar a resposta aos corticoides demandando maiores doses e maior tempo de tratamento Outros agentes poderiam ser usados em casos não responsivos aos corticoides com demonstrada resposta em alguns pacientes Alguns desses agentes são tamoxifeno em monoterapia ou combinado com prednisona micofenolato de mofetila em combinação com prednisona e rituximabe Podem ser necessários reposição com levotiroxina e uso de cálcio e vitamina D conforme evolução da doença Leituras sugeridas Bahn RS Burch HB Cooper DS Garber JR Greenlee MC Klein I et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 2011 216593646 Bandeira F Mancini M Graf H Griz L Faria M Castro ML Endocrinologia e diabetes In Carvalho GA Loureiro A eds Tireoidites 3a ed Rio de Janeiro MedBook 2015 Paes JE Burman KD Cohen J Franklyn J McHenry CR Shoham S et al Acute bacterial suppurative thyroiditis a clinical review and expert opinion Thyroid 2010 20324755 Shah M Gharib H Hypothyroidism In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 p 2333 Shrestha RT Hennessey JV Facp MD página na Internet Acute and subacute and Riedels thyroiditis Disponível em httpwwwthyroidmanagerorg Acesso em 26 jul 2016 Hipotireoidismo Bruna Burkhardt Costii Larissa Pontes Gustavo José Caldas Pinto Costa Definição Tratase da síntese ou da ação deficiente dos hormônios tireoidianos condição altamente prevalente registrada em quase 4 da população mundial A prevalência é maior em mulheres e idosos Classificação e etiologia O hipotireoidismo pode ser classificado em Primário causa tireoidiana Secundário causa hipofisária por deficiência de hormônio tireoestimulante TSH Terciário causa hipotalâmica por deficiência de hormônio liberador de tireotrofina TRH O hipotireoidismo ainda pode ser causado por resistência aos hormônios tireoidianos nos raros casos nos quais há ação reduzida desses hormônios nos órgãosalvo Hipotireoidismo primário A tireoidite de Hashimoto tireoidite linfocítica crônica ou tireoidite autoimmune tipo 2A é a causa mais comum de hipotireoidismo região iodosuficiente A dosagem de anticorpos antitireoperoxidase antiTPO deve ser realizada Altos níveis de antiTPO indicam Hashimoto mas não são específicos da doença Os fatores de risco para tireoidite de Hashimoto são medicamentos amiodarona interleucina 2 interferona alfa radiação ionizante idade avançada sexo feminino e infecções virais Essa tireoidite está associada à suscetibilidade poligênica Outras formas de tireoidite como pósparto subaguda Riedel ou silenciosa também podem causar hipotireoidismo transitório ou permanente O hipotireoidismo pode apresentarse após tireoidectomia ou terapia com radioiodo A deficiência ou excesso de iodo também podem causar hipotireoidismo Entre as causas raras de hipotireoidismo destacamse as doenças infiltrativas e infecciosas ou consequentes à radioterapia externa Hipotireoidismo central Engloba os hipotireoidismos secundário e terciário O teste de estímulo com TRH pode diferenciar as formas secundária e terciária porém este exame é de pouca utilidade na prática clínica As causas mais comuns em adultos são tumores da região hipotálamohipofisária e tratamentos cirúrgicos eou radioterápicos dessas lesões Doenças infecciosas infiltrativas ou sequelas traumáticas são causas menos frequentes de hipotireoidismo central Os exames de imagem tomografia computadorizada ressonância magnética e a avaliação global da função hipofisária hormônio luteinizante LH hormônio foliculoestimulante FSH hormônio adrenocorticotrófico ACTH são necessários em caso de hipotireoidismo central Hipotireoidismo subclínico É a concentração de TSH acima do limite superior da normalidade com níveis de triiodotironina T3 e tiroxina livre T4L normais Tem prevalência quase 10 vezes mais frequente do que o hipotireoidismo estabelecido a depender do ponto de corte do TSH usado Raramente associase a sinais e sintomas de hipotireoidismo As evidências são controversas a respeito do efeito do hipotireoidismo subclínico na qualidade de vida e cognição dos pacientes assim como a respeito de sua relação com depressão e alteração no perfil lipídico Evidências sugerem associação entre hipotireoidismo subclínico eventos coronarianos insuficiência cardíaca e mortalidade especialmente em pacientes com menos de 65 anos de idade e TSH 10 mUℓ Devese constatar que a alteração de TSH é persistente uma vez que mais de 50 dos pacientes podem apresentar função tireoidiana normal na segunda dosagem A progressão para o hipotireoidismo clínico é de aproximadamente 3 ao ano Fatores relacionados com a progressão incluem sexo feminino idade avançada mais de 65 anos TSH 10 mUℓ antiTPO histórico de cirurgia tireoidiana ou iodo radioativo e aspecto ultrassonográfico sugestivo de tireoidite autoimune É consenso entre as diretrizes o tratamento nos casos com TSH 10 mU ℓ independentemente das comorbidades e da faixa etária pela alta taxa de progressão para hipotireoidismo Figura 211 A dosagem do antiTPO pode auxiliar a decisão de iniciar o tratamento Nos casos com TSH entre 45 e 10 mU ℓ a decisão de tratamento deve ser individualizada Devese considerar o início de reposição nos pacientes jovens menos de 65 anos de idade com aumento do risco cardiovascular doença cardiovascular prévia diabetes dislipidemia hipertensão síndrome metabólica em mulheres que desejem engravidar ou em pacientes com risco aumentado de progressão para hipotireoidismo Figura 211 Fluxograma de tratamento do hipotireoidismo subclínico CV cardiovascular Não há evidências de benefícios no tratamento do hipotireoidismo subclínico em pacientes idosos com menos de 65 anos de idade e muito idosos mais de 80 anos de idade com TSH 10 mUℓ Coma mixedematoso Esta é a forma mais grave de hipotireoidismo com alto índice de letalidade 25 a 60 Pode ser resultante de hipotireoidismo não tratado de longa duração ou de descontinuação da terapia com levotiroxina LT4 É comumente associado a fatores precipitantes como infecções infarto do miocárdio acidente vascular encefálico ou exposição ao frio As manifestações clínicas são rebaixamento de nível de consciência hipotermia depressão respiratória bradicardia e hipotensão Os fatores precipitantes devem ser controlados e medidas avançadas de suporte à vida estabelecidas A reposição dos hormônios tireoidianos é a base da terapia com a administração de altas doses 300 a 500 mgdia por via intravenosa IV ou 500 a 1000 mgdia por via oral VO seguidas de dose de manutenção de 100 a 200 mgdia quando o paciente estiver estável A T3 oral pode ser adicionada ao tratamento 10 mg VO a cada 4 a 6 h O hipocortisolismo pode estar associado ao coma mixedematoso e deve portanto ser sempre pesquisado Pode ser considerada a corticoterapia empírica com hidrocortisona IV 50 a 100 mg de 8 em 8 h Diagnóstico Devese estar alerta para os sinais e sintomas de hipotireoidismo como bócio bradicardia alentecimento do reflexo aquileu pele grossa e seca astenia letargia edema de pálpebras e face pele fria diminuição da sudorese constipação macroglossia palidez rouquidão dispneia edema periférico hipofonese de bulhas entre muitos outros Entretanto é importante ressaltar que tais sintomas são inespecíficos e podem não estar presentes principalmente em idosos ou no hipotireoidismo subclínico Por isso é fundamental o rastreio adequado do hipotireoidismo A triagem universal não é recomendada entretanto deve ser considerada em mulheres em idade fértil gestantes e mulheres com mais de 60 anos de idade além de em certas condições clínicas expostas na Tabela 211 O valor de referência para TSH é controverso porém há um consenso de que devem ser permitidos valores de TSH mais elevados para indivíduos mais idosos ver Hipotireoidismo subclínico anteriormente O TSH é o exame de escolha para rastreio e diagnóstico Pacientes com achados clínicos e alta suspeição de hipotireoidismo devem ser investigados com TSH T4 livre Tabela 212 e Figura 212 O antiTPO deve ser solicitado no hipotireoidismo primário para definir se há autoimunidade mas o acompanhamento dos seus títulos não tem significado clínico A repetição da dosagem é importante para descartar aumentos transitórios do TSH variabilidade intraindividual e erros bioquímicos A avaliação de função tireoidiana não deve ser feita em pacientes hospitalizados a menos que haja suspeita de doença tireoidiana relacionada com a condição aguda do paciente A US de tireoide não é um exame de rotina para hipotireoidismo mas pode ser solicitada para pacientes hipotireóideos com tireoide palpável Tabela 211 Condições associadas a maior risco de hipotireoidismo Doença autoimune associada diabetes melito tipo 1 artrite reumatoide anemia perniciosa vitiligo lúpus síndrome de Sjögren Parentes de 1o grau com doença autoimune tireoidiana Irradiação do pescoço eou radioiodoterapia História de tireoidectomia ou disfunção tireoidiana anterior Síndrome de Down síndrome de Turner Transtornos psiquiátricos Demência Uso de fármacos como amiodarona lítio interferona alfa sunitinibe e sorafenibe Insuciência suprarrenal Hiperprolactinemia Arritmia hipertensão dislipidemia mista insuciência cardíaca congestiva Tabela 212 Valores de referência para TSH de acordo com a idade e em gestantes Idade Valor de referência para TSH 0 a 65 anos 045 a 412 mUℓ 65 a 80 anos 045 a 6 mUℓ 80 anos 045 a 10 mUℓ Gestante 1o trimestre 01 a 25 mUℓ Gestante 2o trimestre 02 a 3 mUℓ Gestante 3o trimestre 03 a 35 mUℓ TSH hormônio tireoestimulante Figura 212 Classificação do hipotireoidismo de acordo com os valores de hormônio tireoestimulante TSH e T4 livre Tratamento e seguimento A reposição hormonal deve ser feita com LT4 preferencialmente administrada pela manhã cerca de 30 min antes da primeira refeição ou após 2 a 4 h da última refeição se tomada ao deitar Em adultos a dose diária varia de 16 a 18 mgkgdia de peso corporal ideal média 112 mgdia Crianças necessitam de doses mais altas em relação aos adultos ver Tabela 213 Tabela 213 Dose de levotiroxina LT4 em crianças Idade LT4 mgkgdia 0 a 3 meses 10 a 15 3 a 6 meses 7 a 10 6 a 12 meses 6 a 8 1 a 5 anos 4 a 6 6 a 12 anos 3 a 5 12 anos 2 a 4 Adultos jovens e saudáveis podem iniciar uma dose total de substituição já em idosos portadores de doença coronária e hipotireoidismo grave de longa duração recomendase iniciar 125 a 25 mgdia com aumento progressivo a cada 4 semanas Diversas medicações de uso rotineiro interferem na absorção da LT4 como bisfosfonatos orais inibidores da bomba de prótons sulfato ferroso carbonato de cálcio entre outros Recomendase evitar mudanças na preparação da LT4 durante todo o tratamento pois o índice terapêutico é estreito e há risco aumentado de sub ou supertratamento com pequenas variações de dose Não é recomendada a LT4 formulada em farmácias de manipulação pela dificuldade de formulações realizadas em microgramas e maior risco de hipertireoidismo iatrogênico por superdosagem As medidas de TSH devem ser realizadas em 4 a 8 semanas após instituição do tratamento ou alteração na dosagem Outras condições que indicam monitoramento mais frequente são gravidez mudanças significativas no peso corporal alterações na medicação concomitante e doenças intercorrentes Pacientes com hipotireoidismo central devem realizar ajuste da dose de acordo com a dosagem de T4 livre Devese manter o T4 livre próximo ao limite superior da normalidade Uma vez atingida a dose adequada as medições de TSH devem ser realizadas com intervalos de 6 a 12 meses A terapia combinada com T4 e T3 orais não é recomendada na prática diária sendo a monoterapia com LT4 o tratamento padrão Novas perspectivas O impacto do hipotireoidismo subclínico na gestação ainda não está completamente elucidado Estudos têm relatado a associação com eventos adversos maternos e neonatais como diabetes hipertensão gestacional perda fetal parto prematuro amniorrexe prematura descolamento prematuro de placenta préeclâmpsia restrição de crescimento intrauterino baixo peso ao nascer recémnascido pequeno para idade gestacional índice de Apgar baixo e morte neonatal O tratamento com a reposição de LT4 ainda é incerto Algumas diretrizes recomendam a terapia de acordo com TSH 25 e antiTPO no primeiro trimestre TSH 30 e antiTPO no segundo e terceiro trimestres para prevenção das consequências do hipotireoidismo subclínico Como o resultado da terapia com reposição de LT4 ainda é inconsistente são necessárias novas evidências para comprovação de sua eficácia é de escolha da equipe profissional avaliar o início e o benefício do tratamento Leituras sugeridas Brenta G Vaisman M Sgarbi JA Bergoglio LM Andrada NC Bravo PP et al Clinical practice guidelines for the management of hypothyroidism Arq Bras Endocrinol Metab 2013 57426591 Garber JR Cobin RH Gharib H Hennessey JV Klein I Mechanick JI et al Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association Endocr Pract 2012 1869881028 Maraka S Ospina NMS OKeeffe DT Espinosa de Ycaza AE Gionfriddo MR Erwin PJ et al Subclinical hypothyroidism in pregnancy a systematic review and metaanalysis Thyroid 2016 26458090 Shah M Gharib H Hypothyroidism In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 22 Bócio Nodular Tóxico Aline Guerra Correia Gustavo José Caldas Pinto Costa Adenoma tóxico O adenoma tóxico AT também chamado de doença de Plummer ou bócio uninodular tóxico caracterizase pela produção excessiva de triiodotironina T3 e tiroxina T4 por um nódulo ou ocasionalmente 2 ou 3 adenomas tireoidianos autônomos Ocorre em qualquer idade porém é mais comum entre a terceira e a quarta década de vida O sexo feminino é o mais acometido Apresenta crescimento progressivo e hiperfunção ao longo dos anos Uma parte da função glandular é progressivamente assumida por ele resultando em supressão cada vez maior do restante do parênquima Apresentação clínica Palpação de um nódulo na região cervical anterior de crescimento lento Hipertireoidismo clínico com manifestações mais leves do que as observadas na doença de Graves Doença de Graves que só costuma ocorrer após décadas de evolução e não antes de o nódulo alcançar 25 a 3 cm de diâmetro Em geral não ocorrem oftalmopatia e dermopatia infiltrativa típicas de doença de Graves Diagnóstico Laboratorial Adenoma prétóxico ou préPlummer fase inicial com hormônio tireoestimulante TSH baixo T4 livre T4L e T3 normais AT ou Plummer TSH suprimido e níveis séricos de T4L e T3 elevados Ultrassonografia avaliação do número tamanho e das características dos nódulos Cintilografia com I131 nódulo hipercaptante com supressão do restante da glândula Punção aspirativa por agulha fina PAAF em geral não é indicada exceto quando houver dados sugestivos de malignidade à ultrassonografia Bócio multinodular tóxico O bócio multinodular tóxico BMNT decorre da complicação tardia do bócio multinodular atóxico O desenvolvimento de tireotoxicose em um BMNT está ligado à sua duração Pode manifestarse também de maneira súbita nos casos de ingestão exagerada de iodo como no uso de amiodarona Tem incidência desconhecida e geralmente acomete mulheres dos 50 aos 70 anos de idade A patogênese do desenvolvimento de autonomia ainda não está esclarecida Apresentação clínica As manifestações clínicas mais importantes são as cardíacas como insuficiência cardíaca refratária ao tratamento taquicardia ou arritmia especialmente a fibrilação atrial Outras manifestações são perda de peso fraqueza muscular irritabilidade e instabilidade emocional No exame físico o bócio é evidente em apenas 20 dos casos Diagnóstico Laboratorial TSH suprimido com T4L e T3 elevado Inicialmente pode apresentarse de forma subclínica com TSH suprimido T4L e T3 normal Ultrassonografia avaliação do número tamanho e das características dos nódulos Cintilografia imagem heterogênea com hipercaptação confinada a um ou a poucos nódulos e hipocaptação no restante da glândula Tratamento O objetivo é a eliminação rápida e duradoura do estado de hipertireoidismo Terapia com iodo radioativo I131 e cirurgia são as opções eficazes de tratamento Na decisão sobre o tratamento devem ser considerados fatores clínicos benefícios esperados velocidade de recuperação desvantagens efeitos colaterais e preferência do paciente A Tabela 221 mostra as indicações vantagens desvantagens e contraindicações de cada terapia Terapia com iodo radioativo I131 Os betabloqueadores devem ser considerados no período préI131 e até que se atinja o eutireoidismo em idosos com doença cardiovascular ou hipertireoidismo grave O uso do metimazol ainda é controverso TSH recombinante não é recomendado rotineiramente porém em casos de BMNT com captação baixa podese usar 10 da dose usual para aumentar a captação Tabela 221 Vantagens e desvantagens eou contraindicações das modalidades terapêuticas Modalidades terapêuticas Indicações Vantagens Desvantagens eou contraindicações Iodo radioativo Idade avançada comorbidades signi뻯cativas pequeno bócio e falta de acesso a um cirurgião Cirurgia prévia captação su뻯ciente para se realizar a terapia não invasivo evita hospitalização e complicações decorrentes da cirurgia ou anestesia Gravidez lactação coexistência de câncer de tireoide indivíduos incapazes de cumprir as diretrizes de segurança de radiação e mulheres que planejam uma gravidez em 4 a 6 meses Cirurgia Sintomas ou sinais compressivos suspeita de coexistência de câncer ou hiperparatireoidismo bócio 80 g extensão subesternal ou retroesternal necessidade de correção rápida da tireotoxicose Controle imediato e de뻯nitivo dos sintomas de hipertireoidismo evita exposição à radioatividade e possibilita alcançar o eutireoidismo no adenoma tóxico sem reposição hormonal Comorbidade signi뻯cativa e câncer em fase terminal A gravidez é uma contraindicação relativa e a cirurgia só deve ser realizada quando necessário um controle rápido do hipertireoidismo A dose pode ser fixa de 299 mCi ou calculada com base no tamanho do bócio de 150 a 200 mCi de I131 por grama corrigida para captação nas 24 h Após terapia com iodo radioativo devese atuar com TSH T4L e T3 nos primeiros 2 a 3 meses e repetição em intervalos de 2 meses até que se obtenham resultados estáveis As taxas de resolução do hipertireoidismo são descritas a seguir BMNT em cerca 55 dos pacientes 3 meses e 80 dos pacientes 6 meses AT 75 dos pacientes 3 meses Em caso de hipertireoidismo persistente após 6 meses da terapêutica com I131 sugerese novo tratamento com iodo radioativo E em casos graves ou refratários de hipertireoidismo persistente a cirurgia pode ser considerada Cirurgia As opções cirúrgicas são tireoidectomia total ou subtotal para BMNT e lobectomia ipsolateral ou istmectomia nódulo localizado no istmo para AT É preferível o alcance do eutireoidismo antes da realização do procedimento cirúrgico Os riscos cirúrgicos aumentam quando há tireotoxicose No préoperatório está indicado o metimazol com ou sem bloqueio betaadrenérgico No momento da cirurgia o fármaco deve ser suspenso e o bloqueio betaadrenérgico lentamente descontinuado no pós operatório O I131 não deve ser usado para controle do hipertireoidismo Após a cirurgia devese realizar o seguimento como descrito a seguir AT dosagens séricas de TSH e T4L após 4 a 6 semanas do procedimento A suplementação com levotiroxina deve ser iniciada se houver aumento persistente do TSH acima do intervalo normal BMNT no caso de tireoidectomia total a reposição com levotiroxina deve ser iniciada no pósoperatório imediato com uma dose apropriada O TSH deve ser medido a cada 2 meses e depois a critério do profissional No caso de tireoidectomia subtotal também deve ser seguida esta última recomendação acerca do TSH A terapia com iodo radioativo deve ser usada para o retratamento de hipertireoidismo persistente ou recorrente após cirurgia não bemsucedida para BMNT ou AT Tabela 222 Tabela 222 Riscos de falha do tratamento para bócio multinodular tóxico BMNT ou adenoma tóxico AT BMNT Tireoidectomia totalsubtotal 1 Terapia com I131 20 AT Lobectomia ou istmosectomia 1 Terapia com I131 6 a 18 de hipertireoidismo persistente 55 de hipertireoidismo recorrente Outras opções terapêuticas Antitireoidianos Não induzem a remissão em pacientes com doença nodular da tireoide a interrupção resulta em recaída A terapia medicamentosa prolongada pode ser a melhor escolha para indivíduos com longevidade limitada ou alto risco cirúrgico Injeção percutânea de etanol Alguns estudos de seguimento por longo prazo classificam a injeção percutânea de etanol PEI como segura e eficaz Dada a relativa falta de experiência com essa técnica a terapia com I131 e a cirurgia permanecem a base do tratamento Deve ser empregada apenas quando as terapias convencionais falharem ou forem contraindicadas Leituras sugeridas Bahn RS Burch HB Cooper DS Garber JR Greenlee MC Klein I et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 2011 216593646 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 pp 921 Oftalmopatia de Graves Clarissa Beatriz Santos de Almeida Gustavo José Caldas Pinto Costa Definição A oftalmopatia de Graves OG é uma doença inflamatória associada à disfunção tireoidiana autoimmune Seu curso independe do hipertireoidismo pode antecedêlo ser concomitante ou surgir depois dele Pode ocorrer com a função tireoidiana normal constituindo doença de Graves eutireóidea 10 a 15 dos casos Aproximadamente metade dos pacientes com doença de Graves apresenta sinais ou sintomas de OG e 5 a forma grave A apresentação é unilateral em 10 dos casos Tem apresentação bifásica fase inicial inflamatória entre 6 e 24 meses com possível remissão espontânea porém apenas de modo parcial e fase de fibrose com proptose eou estrabismo Diagnóstico Avaliação da atividade A atividade da doença é avaliada por meio do Clinical Activity Score CAS Tabela 231 Avaliação da gravidade A doença é classificada de acordo com a gravidade em leve moderada a grave e perda visual iminente Considerase melhor avaliação a do consenso do European Group on Graves Orbitopathy EUGOGO descrita na Tabela 232 Ambos os aspectos atividade e gravidade devem ser considerados na decisão da terapêutica O ideal é que o manejo da OG seja realizado de modo multidisciplinar com o endocrinologista e o oftalmologista Tabela 231 Escore de atividade clínica da oftalmopatia de Graves pelo CAS 1 Dor retrobulbar espontânea 2 Dor ao movimento ocular 3 Eritema palpebral 4 Injeção conjuntival 5 Quemose 6 Edema de carúncula 7 Edema palpebral CAS Clinical Activity Score Interpretação cada sinalsintoma representa 1 ponto Na escala de 0 a 7 pontos0 sem atividade 3 doença ativa com maior probabilidade de resposta à terapia imunossupressora e7 máxima atividade Adaptada de Mourits et al 1989 Pinchera et al 1992 Tabela 232 Avaliação da gravidade da oftalmopatia de Graves OG Envolvimento ocular Apresentação clínica OG leve Retração palpebral 2 mm envolvimento do tecido conjuntivo leve exoftalmia 3 mm acima do normal para raça e gênero diplopia intermitente ou ausente exposição corneana responsiva a uso de lubricantes Pequeno impacto na qualidade de vida geralmente insuciente para justicar terapia imunossupressora ou tratamento cirúrgico OG moderada a grave Retração palpebral 2 mm envolvimento de tecido conjuntivo moderado a grave exoftalmia 3 mm acima do normal para raça e gênero diplopia intermitente ou constante Pacientes sem risco iminente de perda visual mas com grande impacto na qualidade de vida o que justica a imunossupressão se ativa ou o tratamento cirúrgico se inativa Risco iminente de perda visual Neuropatia óptica perda da acuidade visual e diminuição na percepção das cores eou úlcera de córnea exigindo intervenção imediata Interpretação presença de uma ou mais das características para cada grupo Adaptada de Bartalena et al 2008 Exames de imagem O diagnóstico é clínico Tomografia computadorizada e ressonância magnética evidenciam edema da musculatura extraocular e do tecido fibroadiposo da órbita A compressão do nervo óptico é útil na avaliação de neuropatia óptica Indicados em caso de comprometimento assimétrico ou OG unilateral Promovem o diagnóstico diferencial com tumores de órbita anormalidades vasculares aneurisma de carótida trombose de seio cavernoso hemorragia subaracnóidea hematoma subdural linfoma não Hodgkin e doenças granulomatosas O exame Octreoscan é útil para identificar OG ativa mas seu uso é limitado pelos altos custos Prevenção Alguns fatores de risco identificáveis na OG são descritos a seguir Radioiodo para o tratamento do hipertireoidismo a maioria dos estudos associa o risco de progressão da OG após o tratamento com radioiodo aos níveis elevados de anticorpo antirreceptor de hormônio tireoestimulante TRAb pósterapia Há liberação antigênica da tireoide após I131 com consequente aumento de autoanticorpos que reagem de maneira cruzada com antígenos comuns à tireoide e à órbita Tabagismo é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento e a piora da OG independentemente do tipo de terapia adotado Diversos estudos mostram o efeito do tabagismo no agravamento da OG em pacientes tratados com radioiodo O risco é proporcional ao número de cigarros por dia Os médicos devem aconselhar os pacientes com OG a cessarem o tabagismo Valores elevados de triiodotironina T3 prétratamento 325 ngdℓ Valores elevados de TRAb prétratamento imunoglobulinas tireoestimulantes TSI 88 IUℓ Hipotireoidismo pósradioiodoterapia vários estudos mostraram que o hipotireoidismo persistente após o tratamento para hipertireoidismo leva à progressão da OG Tratamento Dose de glicocorticoide para profilaxia Devese administrar prednisona 04 a 05 mgkgdia com início 1 a 3 dias após o radioiodo mantendose por 1 mês Na sequência o desmame deve ser feito por 2 meses Outra alternativa possível é a prednisona 02 mgkgdia por 6 semanas A decisão sobre o uso de glicocorticoide GC deve basearse na relação riscobenefício para o paciente Pacientes com fatores de risco para deterioração da OG elevados níveis de T3 e TRAb tabagismo devem beneficiarse do uso de GC Pacientes com diabetes melito descontrolado osteoporose doença psiquiátrica ou imunossuprimidos estão sob maior risco de complicações do uso de GC Hipertireoidismo na oftalmopatia de Graves Todos os pacientes com hipertireoidismo e oftalmopatia ou com riscos de desenvolver esta última devem ser extensivamente tratados para alcançar o eutireoidismo Algumas especificações são descritas a seguir e na Figura 231 Pacientes com OG ativa leve não tabagistas e sem fator de risco para OG radioiodo metimazol ou tireoidectomia Uso de corticosteroides deve ser avaliado pelo riscobenefício porém é aceitável Pacientes com OG ativa leve tabagistas ou com fator de risco para OG se houver tratamento com radioiodo devese usar corticosteroide Figura 231 Algoritmo para tratamento da oftalmopatia de Graves Pacientes com OG ativa moderada a grave ou com risco iminente de perda visual metimazol ou cirurgia O radioiodo não é aconselhável Pacientes com OG inativa radioiodo sem corticosteroide metimazol ou tireoidectomia Terapia local Verifique na Tabela 233 os sinais eou sintomas e as medidas terapêuticas para terapia local de OG leve Terapia imunossupressora Glicocorticoide Tem efeito antiinflamatório e imunomodulador É o fármaco de primeira escolha para OG grave ativa e perda iminente da visão As indicações contraindicações e dosagens são descritas a seguir Indicações doença ativa com sinais inflamatórios OG em progressão acometimento de musculatura extraocular recente e compressão do nervo óptico leve a moderada Contraindicações doença inativa estável com retração palpebral e diplopia crônicas neuropatia compressiva rápida e intensa Corticoide por via oral VO prednisona 1 mgkg com desmame após resposta Corticoide intravenoso IV via mais bem tolerada que a oral com efeito mais rápido Tabela 233 Terapia local para oftalmopatia de Graves OG leve Sinais eou sintomas Medida terapêutica Fotofobia Óculos escuros Sensação de corpo estranho Lágrima articial Retração palpebral Colírio alfabloqueador toxina botulínica Aumento de pressão intraocular Colírio alfabloqueador Lagoftalmo Curativo oclusivo noturno Edema palpebral e conjuntival Elevação da cabeceira uso de diurético tiazídico e dieta hipossódica Três ciclos de metilprednisolona 500 mg por 3 dias consecutivos com intervalo de 4 semanas entre os ciclos Metilprednisolona 500 mg semanal durante 6 semanas Em seguida metilprednisolona 250 mg semanal durante 6 semanas Radioterapia A radiossensibilidade dos linfócitos que infiltram a órbita reduz a produção de glicosaminoglicanos pelos fibroblastos Tem melhor efeito na terapia combinada com corticoide As indicações os efeitos colaterais e as contraindicações são descritos a seguir Indicações OG ativa com sinais inflamatórios efeito menor na proptose recente e em progressão oftalmoplegia aguda ou subaguda Efeitos colaterais catarata retinopatia e carcinogênese secundária Contraindicação retinopatia diabética ou hipertensiva e pacientes com menos de 35 anos de idade Tratamento cirúrgico Cirurgia descompressiva OG ativa com perda iminente da visão que não responde à terapia medicamentosa retirada de parte das paredes da órbita e do tecido fibroadiposo retrobulbar Cirurgia de reabilitação correção do estrabismo proptose e alteração palpebral Realizar após OG inativa por 6 meses em média Medidas terapêuticas alternativas Ciclosporina eficácia na terapia combinada com glicocorticoides Imunoglobulinas intravenosas plasmaférese azatioprina ciclofosfamida metotrexato colchicina análogos da somatostatina antagonistas das citocinas e antioxidantes O rituximabe um anticorpo monoclonal murino humanizado que leva à depleção de células B tem sido usado em casos refratários Leituras sugeridas Bartalena L Baldeschi L Dickinson A Eckstein A KendallTaylor P Marcocci C et al Consensus statement of the European Group on Graves Orbitopathy EUGOGO on management of GO Eur J Endocrinol 2008 158327385 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Gobert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Mourits M Koornneef L Wiersinga WM Prummel MF Berghout A van der Gaag R Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves ophthalmopathy a novel approach Br J Ophthalmol 1989 73863944 Ponto K Kahaly GJ Oftalmopatia de Graves In Bandeira F Mancini M Graf H Griz L Faria M LazarettiCastro M Endocrinologia e diabetes Rio de Janeiro MedBook 2015 Salvi M Vannucchi G BeckPeccoz P Potential utility of rituximab for Graves orbitopathy J Clin Endocrinol Metab 2013 981142919 Capítulo 24 Capítulo 25 Capítulo 26 Capítulo 27 Capítulo 28 Capítulo 29 Hiperprolactinemia Acromegalia Síndrome de Cushing Aspectos Gerais e Diagnóstico Síndrome de Cushing Tratamento e Rastreamento Incidentaloma Hipofisário PanHipopituitarismo 24 Hiperprolactinemia Maria do Socorro Costa Azevedo Daniella Maria Carneiro do Rêgo Breno Coimbra Luiz Henrique Maciel Griz Definição Prolactina PRL é um hormônio heterogêneo que atua na lactação produzido e secretado pelas células lactotróficas da adenohipófise e também nos linfócitos na decídua placentária e no endométrio A PRL monomérica 198 aminoácidos aa e 235 kDa corresponde a 85 da PRL total A big prolactina é um dímero com 45 kDa e a macroprolactina ou big big prolactina um complexo PRL e imunoglobulina G IgG com alto peso molecular 170 kDa é menos bioativa correspondendo a 10 da PRL total e presente em 40 dos pacientes A hiperprolactinemia é a elevação persistente dos níveis séricos de PRL o distúrbio endócrino do eixo hipotalâmicohipofisário mais comum Afeta 04 da população com predomínio no sexo feminino de 101 e pico de prevalência em mulheres de 25 a 34 anos A regulação da prolactina é descrita na Tabela 241 Tabela 241 Regulação da prolactina PRL Fatores inibitórios Fatores estimulátorios Dopamina atuando nos receptores D2 principal Hormônio liberador de tireotrofina TRH Somatostatina Polipeptídeo intestinal vasoativo VIP Calcitonina Antagonistas dos receptores de dopamina Peptídeo associado ao hormônio liberador de gonadotrofina GAP Estrogênio Ácido gamaaminobutírico GABA Fator de crescimento epidérmico Etiologia As Tabelas 242 a 244 mostram as causas fisiológicas farmacológicas e patológicas de hiperprolactinemia Tabela 242 Causas fisiológicas da hiperprolactinemia Gravidez Amamentação Estresse Período neonatal Manipulação mamária Exercícios Coito Sono Tabela 243 Causas farmacológicas da hiperprolactinemia Antidepressivos e ansiolíticos Alprazolam buspirona inibidores da monoaminoxidase MAO inibidores da recaptação da serotonina tricíclicos Neurolépticos Fenotiazinas clorpromazina butirononas haloperidol risperidona sulpirida tiotixeno Antagonista do receptor h2 Cimetidina ranitidina Procinéticos Metoclopramida domperidona cisaprida Antihipertensivos Reserpina verapamil metildopa atenolol labetal Narcóticos Heroína morﱚna cocaína análogos de encefalina Estrogenoterapia Contraceptivos orais Outros Isoniazida anfetamina ácido valproico fenitoína anestésicos arginina metadona ﱚsiostigmina maconha Tabela 244 Causas patológicas da hiperprolactinemia Tumores e outros distúrbios hipoﱚsários e hipotalâmicos Prolactinomas PRLomas 40 dos adenomas hipoﱚsários Em mulheres a maioria é microadenoma 10 mm Em homens a maioria é macroadenomas 10 mm Tumor misto produtor de PRL GH TSH ou ACTH PRL é elevada em até 50 dos pacientes com tumores secretores de GH Pseudoprolactinoma não apresenta secretores que provoquem aumento da PRL por compressão da haste hipoﱚsária interferindo no aporte de dopamina à hipóﱚse adenomas hipoﱚsários não funcionantes craniofaringiomas germinomas cistos gliomas hamartomas Comprometimento da haste pósoperatório irradiação hastite traumatismo craniano Síndrome McCuneAlbright displasia ﱚbrosa óssea poliostótica manchas café com leite hiperfunção endócrina Lesões inﱚltrativas sarcoidose tuberculose histiocitose X granuloma eosinofílico Lesões vasculares aneurismas Hipoﱚsite linfocítica Irradiação Sela vazia Doenças sistêmicas Hipotireoidismo primário Doença de Addison Cirrose hepática Insuﱚciência renal redução da depuração Secreção ectópica de PRL gonadoblastoma teratoma ovariano carcinoma broncogênico hipernefroma Crise convulsiva Síndrome dos ovários policísticos elevação não cíclica dos estrogênios Neurogênicas Lesões irritativas da parede torácica herpeszóster toracotomia mastectomia queimadura próteses de silicone Lesões do cordão medular ependidoma cervical siringomielia tumores extrínsecos tabes dorsalis PRL prolactina GH hormônio do crescimento TSH hormônio tireoestimulante ACTH hormônio adrenocorticotrófico Apresentação clínica Tabela 245 Manifestações clínicas da hiperprolactinemia Mulheres Homens Galactorreia 30 a 80 dos casos espontânea ou apenas à expressão 13 níveis normais de PRL galactorreia idiopática Galactorreia 10 a 20 dos casos é praticamente patognomônico de PRL omas Amenorreiaoligomenorreia Ginecomastia Acnehirsutismo Disfunção erétil Infertilidade Infertilidade Libidodispareunia Libido Osteoporose Osteoporose PRL prolactina PRL hipogonadismo hipogonadotrófico secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina pelo hipotálamo pulsatilidade do hormônio foliculoestimulante e hormônio luteinizante esteroides sexuais estrogênios e testosterona Tabela 246 Alterações neurooftalmológicas macroprolactinomas ou pseudoprolactinomas Rinorreia liquórica Cefaleia Perda da visão atroﱚa do nervo óptico Hemianopsia bitemporal Hipertensão intracraniana ou hidrocefalia Oftalmoplegia eou dor facial Convulsões Exoftalmia Diagnóstico Em caso de suspeita clínica história clínica exame físico devese fazer dosagem sérica da PRL Investigar gravidez solicitar fração beta da gonadotrofina coriônica humana βhCG em pacientes amenorreicas mesmo que neguem a possibilidade de gravidez uso de drogas ilícitas hipotireoidismo primário insuficiência renal cirrose macroprolactinemia lesões irritativas ou traumáticas em parede torácica É recomendada uma única medida de PRL sérica níveis acima do limite superior confirmam o diagnóstico desde que não tenha havido estresse excessivo na punção venosa Teste dinâmico de secreção de PRL não é recomendado Em pacientes sintomáticos com suspeita de hiperprolactinemia induzida por fármacos é sugerida a descontinuação da medicação por 3 dias ou substituição por fármaco alternativo seguida de nova dosagem sérica de PRL Antipsicóticos não devem ser suspensos sem consulta ao médico assistente Se o fármaco não puder ser interrompido e se o início da hiperprolactinemia não coincidir com o início do medicamento recomendase ressonância magnética RM da sela túrcica para diferenciar hiperprolactinemia induzida por medicação e aquela induzida por massa hipotalâmica ou hipofisária Figura 241 Pesquisa de macroprolactina Na hiperprolactinemia assintomática é sugerida a avaliação de macroprolactinemia por ser menos bioativa e não detectável aos ensaios convencionais Precipitação com polietilenoglicol PEG é uma alternativa de baixo custo e se ainda persistir a dúvida podese recorrer à cromatografia líquida em coluna de gel quando disponível Rastreamento precipitação com PEG Recuperação PRLF 100PRLI 65 Macroprolactinemia negativa 30 Macroprolactinemia positiva 30 a 65 Indeterminado Cromatografia líquida em coluna com filtração em gel padrão Se disponível I inicial F final PEG polietilenoglicol PRL prolactina Figura 241 Algoritmo hiperprolactinemia Se houver discrepância do tumor e a prolactina PRL estiver discretamente elevada devese afastar efeito gancho com DIL 1100 Se houver intolerância ou resistência aos fármacos complicações do tumor hemorragia fístula liquórica pseudoprolactinoma Se houver intolerância ou resistência aos fármacos e insucesso cirúrgico Efeito gancho Quando houver discrepância entre tumor de hipófise e o nível sérico de PRL ligeiramente elevado é recomendada diluição seriada 1100 das amostras de soro para eliminar um artefato de ensaio que pode revelar valores falsamente baixos de PRL o efeito gancho saturação dos receptores de PRL devido a excesso de PRL As PRL ficam livres e aderem aos anticorpos marcados os quais são desprezados na lavagem final do ensaio restando poucos complexos aderidos aos anticorpos de captura falseando o resultado Diagnóstico por imagem Se descartadas as causas fisiológicas e não tumorais ou na suspeita de pseudoprolactinoma devese realizar RM de sela túrcica com contraste ideal na qual se devem observar Lesão pode aparecer como área hipointensa Tumores 03 cm podem não ser vistos Incidentaloma hipofisário pois 10 da população pode apresentar Imagem pseudotumoral hipotireoidismo primário É importante observar que na radiografia simples de sela túrcica pouco usada alterada nos tumores maiores pode haver Aumento do volume da sela destruição das clinoides duplo contorno do soalho Calcificação suprasselar sugestiva de craniofaringioma Tratamento O tratamento está direcionado a tratar ou eliminar o fator causal Suspenda se possível a medicação indutora de aumento da PRL administre levotiroxina em caso de hipotireoidismo glicocorticoides em caso de insuficiência suprarrenal remova cirurgicamente os pseudoprolactinomas No caso de aumento da PRL por uso de fármacos devese considerar a administração de um agonista da dopamina se não for viável a interrupção ou substituição do fármaco Considere o uso de estrogênio ou testosterona no hipogonadismo de longa duração com sintomas ou perda de massa óssea Pacientes com macroprolactinemia não costumam necessitar de tratamento já o macroprolactinoma deve sempre ser tratado No entanto sugerese não tratar pacientes com microprolactinomas assintomáticos Indicase tratamento para microprolactinoma nos seguintes casos Distúrbios gonadais amenorreiainfertilidade desejo de engravidar Disfunção sexual Osteoporose Galactorreia incômoda Crescimento tumoral significativo A medicação de escolha são os agonistas dopaminérgicos AD recomendados para reduzir níveis de PRL diminuir o tamanho do tumor e restaurar a função gonadal Os principais AD usados são cabergolina CAB bromocriptina BCR lisurida pergolida quinagolida O uso da CAB é preferível pela alta eficácia em normalizar os níveis de PRL pela maior frequência de redução tumoral e por resultar em menos efeitos colaterais A BCR pode ser administrada como Parlodel 25 mg 2 a 3 vezesdia Parlodel SRO 25 e 5 mg 1 vezdia A dose inicial é de 125 mgdia usual de 5 a 75 mgdia Efeitos adversos tendem a ocorrer com doses maiores e principalmente náuseas e vômitos tontura cefaleia fadiga hipotensão etc A CAB Dostinex é administrada em dose de 05 mg A dose inicial é de 025 mgsem a dose habitual é de 05 a 20 mgdia raramente doses 3 mgsem se fazem necessárias Os efeitos adversos são semelhantes aos da BCR mas em menor número com intolerância de no máximo 4 O risco de valvulopatia com doses elevadas 4 mgsem é controverso Devese considerar uso de contraceptivos orais em pacientes com microadenomas em amenorreia É sugerido que a terapia possa ser reduzida e talvez interrompida em pacientes tratados com agonistas dopaminérgicos durante pelo menos 2 anos sem elevação dos níveis séricos de PRL e tumor residual Rastreamento Recomendase para o rastreamento de hiperprolactinemia Dosar PRL periodicamente após 1 mês do início da terapia com AD Dosar PRL a cada 3 a 6 meses no 1o ano e a seguir anualmente Repetir a RM após 1 ano ou 3 meses em pacientes com macroprolactinomas se o nível de PRL continuar elevado ou surgirem novos sintomas Campimetria em paciente com macroprolactinoma Avaliar comorbidades como perda de massa óssea densitometria óssea DXA Resistência dos prolactinomas A resistência aos AD é caracterizada por ausência de normalização dos níveis de PRL ou significativa redução do tamanho do tumor com doses padrão de AD CAB 1 a 2 mgsemana e BCR 5 a 7 mgsemana causada principalmente por redução da expressão do receptor D2 no paciente geneticamente determinado É recomendado o aumento da dose até o máximo tolerado antes de encaminhar o paciente para a cirurgia O aumento da dose do AD deve ser guiado pelos níveis de PRL acompanhada por meio de ecocardiografia periódica em pacientes que necessitem de altas doses pelo risco de insuficiência valvar Doses de 1 a 2 mgsemana de CAB provavelmente não necessitam de triagem ecocardiográfica Se houver resistência à BCR esta deve ser trocada por CAB A cirurgia transesfenoidal deve ser realizada em caso de intolerância ou resistência aos fármacos ou complicações do tumor hemorragia ou fístula liquórica Em caso de prolactinomas malignos presença de metástases são sugeridas terapia com temozolomida e cirurgia descompressiva sendo possível uma sobrevida de 1 ano A radioterapia deve ser realizada em caso de intolerância ou resistência aos fármacos e insucesso cirúrgico São necessários de 2 a 15 anos para eficácia máxima com 30 a 50 dos pacientes evoluindo para panhipopituitarismo Há ainda risco de carcinogênese cerebral secundária Tabela 247 Manejo do prolactinoma durante a gravidez Não dosar prolactina sérica Interromper o tratamento com agonistas dopaminérgicos assim que for conhecida a gestação Em macroadenomas invasivos ou adjacentes ao quiasma continuar a terapia durante a gravidez Agonistas dopaminérgicos em caso de crescimento tumoral sintomático de preferência bromocriptina Não usar ressonância magnética rotineiramente durante a gravidez a menos que haja evidências de crescimento tumoral comprometimento do campo visual cefaleia súbita Campimetria e ressonância magnética sem gadolínio em caso de sintomas compressivos Após o parto ressonância magnética em todas as pacientes Se a gestação ocorreu sem complicações devese liberar amamentação Leituras sugeridas Glezer A Bronstein M Hyperprolactinemia In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Melmed S Casanueva FF Hoffman AR Kleinberg DL Montori VM Schelechte JA et al Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia an endocrine society clinical pratice guideline J Clin Endocrinol Metab 2011 96227388 25 Acromegalia Lourena Rodrigues Lima Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Nathalia Lobo Definição Acromegalia é uma doença sistêmica crônica ocasionada pela produção excessiva de hormônio de crescimento GH e de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 Tratase de uma doença rara com incidência de 5 casos por 1 milhão ao ano e prevalência estimada de 60 casos por milhão Acomete ambos os sexos podendo ocorrer em qualquer idade sendo mais comum o diagnóstico aos 40 e 50 anos Etiologia Mais de 95 dos casos ocorrem por adenoma hipofisário sendo 70 macroadenomas lesões 1 cm Raramente a acromegalia pode resultar da hipersecreção de hormônio liberador do hormônio do crescimento GHRH hipotalâmica ou ectópica tumores ectópicos secretores de GH e acromegalia familiar A maioria dos casos é de caráter esporádico A associação com padrão familiar encontrase na neoplasia endócrina múltipla NEM1 na síndrome de McCuneAlbright na acromegalia familiar e na síndrome de Carney Tabela 251 Apresentação clínica A acromegalia é um distúrbio insidioso com progressão gradativa dos sintomas e sinais que podem estar associados a compressão local do tumor ou complicações resultantes do excesso de GH Tabela 251 Causas da acromegalia Tumor hipofisário Adenoma hipofisário Carcinoma de células de GH ou metástases NEM1 Síndrome de McCuneAlbright Adenoma hipofisário ectópico seio esfenoidal ou parafaríngeo Acromegalia familiar Síndrome de Carney excesso de secreção de GH Tumor extrahipofisário Tumor de ilhotas pancreáticas Linfoma não Hodgkin Tumor central Hamartomas glioma ganglioneuroma hipotalâmico Tumor periférico Tumores carcinoides tumor de ilhotas pancreáticas carcinoma pulmonar de pequenas células adenoma suprarrenal carcinoma medular de tireoide feocromocitoma carcinoma de mama e endométrio excesso de secreção de GHRH GH hormônio do crescimento NEM1 neoplasia endócrina múltipla 1 GHRH hormônio liberador do hormônio do crescimento As modificações fisionômicas percebidas são aumento dos lábios alargamento do nariz prognatismo proeminência frontal separação dos incisivos maloclusão dentária aumento do arco zigomático e macroglossia Há também crescimento das extremidades artralgia hiperidrose macroglossia espessamento da pele acrocórdons skin tags cefaleia distúrbio visual fadiga e visceromegalias Entre as alterações metabólicas incluemse intolerância à glicose diabetes melito hiperprolactinemia alterações menstruais amenorreia ou irregularidade menstrual hipotireoidismo insuficiência suprarrenal hipertensão arterial e hipopituitarismo Entre as complicações destacamse Cardiovasculares miocardiopatia cardiopatia hipertrofia ventricular esquerda hipertensão arterial sistêmica HAS insuficiência cardíaca congestiva ICC e coronariopatia Respiratórias apneia do sono e hipoxemia Endócrinas hiperprolactinemia hipopituitarismo anormalidades menstruais disfunção erétil hipertrigliceridemia diabetes melito e hipercalcemia Além dessas também merecem destaque as neoplasias benignas pólipos intestinais e malignas cólon mama esôfago estômago tireoide Diagnóstico Recomendase a dosagem de IGF1 naqueles com clínica compatível ou sinais sugestivos de acromegalia apneia do sono diabetes melito tipo 2 artrite debilitante síndrome do túnel do carpo hiperidrose e HAS e naqueles com massa pituitária nos quais se observa a presença de IGF1 aumentado para idade Figura 251 Figura 251 Etapas no diagnóstico da acromegalia A dosagem de GH basal tem pouco valor no diagnóstico níveis 03 µg ℓ constituem boa evidência contra acromegalia Dosagem de GH após teste oral de tolerância à glicose TOTG 75 g de glicose anidra e dosagens de GH subsequentes a cada 30 min por 2 h são o padrãoouro tempo 0 30 60 90 120 min Se GH 04 µgℓ excluise acromegalia se GH 04 µgℓ é provável que haja acromegalia De acordo com as diretrizes publicadas em 2014 pela Endocrine Society é considerado normal o ponto de corte após TOTG 1 µgℓ Devem ser considerados sinais e sintomas clínicos e elevação sérica de IGF1 de acordo com a idade e aumento de GH basal eou GH após TOTG 75 g de glicose anidra 0 1 h 2 h 3 h 04 µgℓ Tabela 252 Exames de imagem Após a confirmação clínica e laboratorial solicitase ressonância magnética RM de sela túrcica com contraste lembrar de verificar a função renal do paciente Os seguintes exames de imagem também podem ser solicitados Radiografia de crânio verifica alterações de sela túrcica aumento do volume imagem de duplo soalho selar erosão das clinoides alargamento dos seios da face espessamento da díploe aumento da protuberância occipital e protrusão mandibular Tabela 252 Fatores que afetam a mensuração do hormônio de crescimento GH no sangue Falsopositivos Puberdade gravidez e hipertireoidismo Falsonegativos Desnutrição anorexia hipotireoidismo diabetes melito descompensado doença hepática e renal estrogenoterapia oral Radiografia de mãos verifica tufos em forma de cabeça de setas nas falanges distais aumento de partes moles aumento dos espaços articulares Radiografia de pés aumento do coxim calcâneo 22 mm Densitometria óssea Ultrassonografia cervical Colonoscopia Polissonografia Tratamento Os objetivos do tratamento são Preservar e recuperar a função hipofisária Reduzir a morbimortalidade Controlar os efeitos da massa tumoral Atingir níveis de GH 1 ngmℓ e IGF1 normais de acordo com a faixa etária Cirúrgico É o tratamento de escolha indicado para micro ou macroademonas intrasselares eou comprometimento visual A cirurgia transesfenoidal é efetiva para reduzir o tamanho da massa tumoral e os níveis de GH na maioria dos pacientes e deve ser realizada como tratamento inicial na maioria dos pacientes A cirurgia transcraniana raramente é realizada É importante observar que em macroadenomas com expansão extrasselar ou parasselar podese realizar o debulking remoção da maior quantidade de tecido tumoral possível na tentativa de aumentar a chance de controle dos níveis hormonais e diminuir os efeitos compressivos do tumor Medicamentoso Análogos da somatostatina Interagem com receptores de somatostatina tipos 2 e 5 São os mais eficientes em reduzir os níveis séricos de GH e controlar o tamanho do tumor Podem ser usados como terapia primária ou adjuvante à cirurgia e são recomendados como terapia primária em pacientes com baixa chance de cura com alto risco cirúrgico e naqueles que recusam a cirurgia Associação com cabergolina deve ser realizada em pacientes já em doses máximas e níveis de GH e IGF1 leve a moderadamente altos OctreotidaLAR Inibição prolongada da liberação de GH em mais de 80 dos pacientes Frascos de 10 20 e 30 mg por via intramuscular IM em intervalos de 4 semanas Lanreotida autogel Frascos de 60 90 e 120 mg por via subcutânea SC profunda em intervalos de 4 semanas Pasireotida Grande afinidade por SST1 2 3 e 5 Pode ter valor no tratamento de pacientes que não responderam adequadamente à octreotida RASTREAMENTO O eixo GHIGF1 deve ser avaliado a cada 3 meses sendo necessário controlar a doença quando GH 1 ngmℓ e IGF1 normal para idade devese manter a dose da medicação caso contrário a dose deve ser aumentada O tamanho tumoral é avaliado inicialmente a cada 6 meses Se não houver crescimento tumoral o exame de imagem deve ser realizado a cada 2 a 3 anos Agonistas dopaminérgicos Ainda constituem uma opção de tratamento e podem ser usados também em combinação com análogos da somatostatina aumentando a eficácia do tratamento São indicados quando o paciente opta por fazer tratamento por via oral VO após a cirurgia em pacientes que persistiram com níveis elevados de prolactina ou GH ou IGF1 e como terapia adicional aos análogos de somatostatina em pacientes com doses máximas da medicação Cabergolina Comprimidos de 05 mg são bem tolerados A dose inicial é de 05 mgsemana aumentandose 1 comprimido por semana de acordo com os níveis de GH e IGF1 medidos mensalmente A dose máxima é de 35 mgsemana RASTREAMENTO O tamanho tumoral deve ser avaliado por imagem a cada 6 a 12 meses A atividade da doença pelos sintomas relatados e a função adenohipofisária devem ser analisados a cada 6 meses Dados sobre sua eficácia são limitados Antagonista do receptor de hormônio do crescimento Atua impedindo a dimerização do receptor de GH e a subsequente transdução do sinal com consequente inibição da produção de IGF1 pelo fígado É indicado para pacientes que não obtiveram o controle bioquímico da doença com análogos da somatostatina em dose máxima isoladamente ou em combinação com cabergolina e caso haja persistência de sintomas e níveis elevados de IGF1 em pacientes já submetidos à cirurgia Pegvisomanto Doses de 10 15 e 20 mg em frascos SC a uma posologia de 10 a 30 mgdia RASTREAMENTO Devese avaliar IGF1 a cada 4 a 6 semanas para acréscimos ou decréscimos da dose de 05 mg até alcançar os níveis normais de IGF1 A RM deve ser realizada a cada 6 meses em conjunto com a função adeno hipofisária Radioterápico É a última opção de tratamento em caso de pacientes não curados com a cirurgia e sem controle bioquímico eou da massa tumoral com o uso de fármacos e em tumores de comportamento mais agressivo Critérios de cura e controle da doença GH basal abaixo de 1 µgℓ ngmℓ ou nadir do GH abaixo de 04 µgℓ durante o TOTG e normalização dos valores de IGF1 para idade Rastreamento Imagens hipofisárias por ressonância magnética devem ser obtidas 3 meses após a cirurgia Colonoscopia deve ser realizada a cada 5 anos caso se identifiquem pólipos à colonoscopia inicial e GHIGF1 persistentemente elevados ou a cada 10 anos em caso de ausência de pólipos e GHIGF1 normais Caso a densitometria óssea anual pareça alterada devemse realizar ultrassonografia cervical anual e rastreamento de acordo com os achados ultrassonográficos Leituras sugeridas Kaimal N Trainer P Acromegaly In Bandeira F Gharib M Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Katznelson L Atkinson JL Cook DM Ezzat SZ Hamrahian AH Miller KK et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for a clinical pratice for the diagnosis and treatment of acromegaly 2011 update Endocr Pract 2011 174144 Katznelson L Laws ER Melmed S Molitch ME Murad MH Utz A et al Endocrine Society Acromegaly An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2014 9911393351 26 Síndrome de Cushing Aspectos Gerais e Diagnóstico Vanessa Leão de Medeiros Aline Guerra Correia Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Definição A síndrome de Cushing SC é uma condição resultante da exposição prolongada e inapropriada a quantidades excessivas de glicocorticoides GC livres circulantes podendo ser exógena ou endógena Sua incidência é de 2 a 3 casos por 1 milhão e a mortalidade é de 38 a 5 vezes maior que na população geral Etiologia Síndrome de Cushing exógena Fatores exógenos constituem a causa mais comum de SC ocorrendo quando se excedem as doses diárias de medicamentos como 75 mg de prednisona 075 mg de dexametasona ou 30 mg de hidrocortisona além de doses excessivas de corticoides nasais e tópicos Síndrome de Cushing factícia É uma doença rara representando menos de 1 dos casos e ocorre pela ingestão escondida de um GC Em geral o paciente tem contato com profissionais de saúde Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse distúrbio e pode ser difícil o diagnóstico de exclusão com testes laboratoriais valores baixos de cortisol urinário livre O diagnóstico é feito pela detecção de GCs sintéticos na urina por cromatografia líquida de alta pressão Síndrome de Cushing endógena A Tabela 261 apresenta as características da SC endógena Síndrome de Cushing cíclica O quadro clínico dessa doença oscila com o nível de cortisol circulante O diagnóstico é feito por meio do cortisol salivar em várias amostras Incidentaloma suprarrenal e síndrome de Cushing subclínica Hipercortisolismo leve sem sinais ou sintomas clássicos da SC Os pacientes podem apresentar obesidade hipertensão arterial sistêmica HAS intolerância à glicose IG ou diabetes melito tipo 2 DM2 dislipidemia osteoporose Ocorre em 5 a 30 dos incidentalomas suprarrenais e em 1 a 10 dos pacientes com diabetes ou osteoporose O ponto de corte do cortisol sérico para SC subclínica é 5 µgdℓ Síndrome de Cushing induzida pela gravidez É uma doença rara com menos de 10 casos descritos na literatura A etiologia provável é pela produção placentária de corticotrofina CRF e hormônio adrenocorticotrófico ACTH O diagnóstico é difícil pois a gestação normal aumenta o nível de cortisol sérico em 2 a 3 vezes acima do normal O cortisol livre urinário elevase e a supressão com dexametasona é menor Estados de pseudoCushing São considerados estados de pseudoCushing a depressão o alcoolismo a obesidade a síndrome de abstinência alcoólica a anorexia nervosa e os distúrbios psiquiátricos Tabela 261 Características da síndrome de Cushing endógena Dependente de hormônio adrenocorticotróco ACTH 80 Independente de ACTH 20 Adenoma hiposário 12 a 24milhãoano 80 a 90 dos casos de ACTH dependente Principalmente em mulheres de 25 a 45 anos Carcinoma suprarrenal corresponde a 40 dos casos de ACTH independente Secreção ectópica de ACTH 10 a 15 carcinoma de pulmão oat cell 50 anos tumores carcinoides em idade mais precoce Adenoma suprarrenal 60 Secreção de hormônio liberador de corticotrona CRH ectópico carcinoides brônquicos carcinoma medular de tireoide e carcinoma prostático Síndrome de McCuneAlbright ACTH de origem desconhecida 5 Hiperplasia micronodular pigmentosa primária PPNAD e complexo de Carney Hiperplasia macronodular suprarrenal AIMAH Restos suprarrenais leito suprarrenal gônadas e fígado Apresentação clínica A doença apresentase por meio de sinais de hipercortisolismo como ferimento fácil pletora facial estrias purpúreas largas 1 cm e miopatia proximal Percebemse também face em formato de lua cheia gibosidade osteoporose pele fina abdome em pêndulo HAS depressão fadiga ganho de pesoobesidade libido diminuída irregularidade menstrual síndrome dos ovários policísticos DM2 nefrolitíase predisposição a infecções edema periférico hirsutismo Em crianças a doença manifestase por atraso puberal baixa estatura virilização anormal da genitália clitoromegalia e aumento peniano ganho ponderal e aumento da pilificação corporal Diagnóstico Devese obter uma história cuidadosa para excluir uso de GC exógeno orais injetáveis tópicos e inalatórios e acetato de megestrol um progestógeno com certa atividade intrínseca de GC É importante também investigar SC nos pacientes com HAS resistente osteoporose importante sem explicação de causa secundária depressão resistente a medicamentos e DM2 descontrolado A confirmação do hipercortisolismo é feita por meio de testes de primeira linha altamente sensíveis de fácil realização principalmente ambulatoriais e de baixo custo Figura 261 e Tabela 262 Outros testes a serem realizados são Liddle 1 cortisol 48 h após 2 mg de dexametasona cortisol 18 µgdℓ Supressão de 30 em relação ao basal já é sugestiva de DC Cortisol sérico à meianoite valores diferentes em paciente acordado e dormindo permanência por 48 h no hospital sendo 100 quando 18 µgdℓ Começar às 0 h terminar às 6 h e coletar cortisol às 9 h Devese observar que no caso de dois testes anormais o diagnóstico de SC é confirmado Caso haja testes discordantes devese fazer avaliação adicional que também deve ser realizada em caso de a suspeita de SC cíclica cortisol livre urinário UFC ou cortisol salivar CSa e testes anteriores normais Tabela 263 Em alguns casos de tumor hipofisário o ACTH pode estar normal assim como em alguns casos de tumor suprarrenal o ACTH pode não estar suprimido Recomendamse 2 a 3 dosagens do ACTH em pelo menos 2 dias separados para diminuir erro pois a secreção de ACTH é episódica na SC de qualquer causa Figura 262 Devese ter cuidado com a conservação da amostra A melhor maneira de abreviar o diagnóstico é no mesmo dia da dosagem de cortisol na amostra de urina de 24 h coletar a amostra de sangue para dosar ACTH Caso o cortisol esteja aumentado devese enviar a amostra de sangue para o laboratório Figura 261 Algoritmo para diagnóstico de síndrome de Cushing UFC cortisol livre urinário CSa cortisol salivar da meia noite CRH hormônio liberador de corticotrofina DDAVP desmopressina Síndrome de Cushing independente do hormônio adrenocorticotrófico Na SC independente de ACTH o adenoma e o carcinoma são visíveis à tomografia computadorizada TC Se houver hiperplasia suprarrenal bilateral é possível que seja ACTHdependente Para se identificar o carcinoma suprarrenal a PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil Tabela 262 Confirmação do hipercortisolismo Exame Cortisol após 1 mg de dexametasona Cortisol salivar CSa à meianoite realizar 2 medidas espectrometria de massa em tandem Cortisol livre urinário 24 h UFC Cut off ponto de corte Cortisol 18 µgdℓ conrma Cortisol salivar 172 ngdℓ ou 48 nmolℓ provável Cortisol salivar 150 ngdℓ ou 42 nmolℓ improvável Valores 4 vezes o limite superior da normalidade Observações Sensibilidade S 87 Realizar até 3 medidas caso a primeira seja normal 90 µg24 h cromatograa líquida S 81 Tabela 263 Testes para situações especiais Condição Teste preferível Evitar Incidentaloma suprarrenal 1 mg dexametasona Cortisol livre urinário UFC e cortisol salivar CSa Gravidez e uso de estrogênio UFC 1 mg dexametasona e Liddle 1 Antiepilépticos CSa e UFC 1 mg dexametasona e Liddle 1 Síndrome de Cushing cíclica CSa 1 mg dexametasona e Liddle 1 Insuciência renal crônica IRC 1 mg dexametasona Estados de pseudoCushing Liddle 1 Figura 262 Valores do hormônio adrenocorticotrófico ACTH plasmático para classificação da síndrome de Cushing Adenoma suprarrenal Mede menos de 3 cm tem formato arredondado margens regulares aparência homogênea à TC isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado é unilateral e único em 77 dos casos Menor valor de atenuação na TC 10 UH e wash out do meio de contraste acima de 60 Carcinoma suprarrenal Mede mais de 6 cm tem formato lobulado margens irregulares aparência heterogêna à TC áreas de hemorragia necrose e calcificação revelando também níveis aumentados de androgênios suprarrenais Fazer estadiamento TNM Devese considerar carcinoma quando houver crescimento 08 a 1 cm em 6 meses Hiperplasia micronodular pigmentosa primária As suprarrenais podem estar normais ao exame de imagem na hiperplasia micronodular pigmentosa primária PPNAD Testes genéticos devem ser realizados para se identificarem mutações PRKAR1A Devem ser investigadas características do complexo de Carney lesões pigmentadas mucocutâneas mixoma cardíaco ou cutâneo fibroadenomas mamários tumores testiculares adenoma hipofisário secretor de GH Síndrome de McCuneAlbright Caracterizada pela tríade clássica displasia fibrosa poliostótica manchas café com leite múltiplas endocrinopatias adenoma hipofisário produtor de GH hipertireoidismo e puberdade precoce Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origem suprarrenal são raras principalmente logo após o nascimento ou nos primeiros meses de vida A histologia está relacionada com glândulas suprarrenais hiperplasiadas ou com formação nodular Síndrome de Cushing dependente de hormônio adrenocorticotrófico A SC dependente de ACTH pode ter tanto causas hipofisárias como não hipofisárias o adenoma hipofisário DC é causa mais comum em 910 mulheres A secreção de hormônio liberador de corticotrofina CRH ectópico é bastante rara e não há um teste com 100 de acurácia Os tumores carcinoides podem mimetizar quadro clínico da doença de Cushing principalmente pelo fato de terem menos de 1 cm o que causa dificuldade de visualização em exames de imagem modernos Algumas anormalidades radiológicas podem ser na verdade incidentalomas Na síndrome do ACTH ectópico clássica há maior grau de hipersecreção de ACTH e do cortisol A hipopotassemia é mais comum do que no DC O diagnóstico das causas de SC dependente de ACTH é feito por meio dos seguintes testes Liddle 2 é um teste de supressão com altas doses de dexametasona Devese administrar 8 mg de dexametasona às 23 h ou 2 mg de 6 em 6 h por 2 dias Se houver supressão 50 há doença de Cushing se a supressão 50 tumor suprarrenal ou ACTH ectópico Ainda são controversos os valores de referência para sensibilidade especificidade e cut off do teste Teste do CRH ou DDAVP administramse 100 mg de CRH ou 10 mg de DDAVP com dosagem de cortisol nos tempos 15 0 15 e 30 e ACTH nos tempos 15 0 15 e 45 min Se ACTH e cortisol estiverem elevados há doença de Cushing O CRH estimula apenas a secreção do ACTH hipofisário Aumento de 35 no ACTH e 20 no cortisol é indicativo de doença Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores Há diferenciação entre doença de Cushing e secreção de ACTH ectópico com 98 de acurácia Deve ser realizado nos casos em que a ressonância magnética RM de sela apresentar lesão inferior a 06 cm Antes da realização do cateterismo é preciso confirmar hipercortisolismo Devese administrar CRH 1 µgkg ou DDAVP 10 mg com dosagem de ACTH na periferia e no seio petroso nos tempos 03 e 5 min Os gradientes são ACTH basal centralperiférico 21 ACTH estimulado centralperiférico 31 A localização correta ocorre em uma média de 78 dos casos gradiente entre os seios acima de 14 A dosagem concomitante da prolactina ajuda na confirmação da colocação correta dos cateteres pelo gradiente centralperiférico de pelo menos 31 As complicações neurológicas do procedimento são raras mas podem ocorrer acidente vascular encefálico hemorragia pontina infarto de tronco cerebral e hemorragia subaracnóidea venosa Outras complicações descritas são hematoma na virilha mais comum tromboembolismo venoso e arritmia transitória mais raras Diagnóstico confirmado de DC Liddle 2 teste CRH ou DDAVP RM de sela com adenoma 06 cm ou cateterismo de seios petrosos Exames de imagem Hipófise RM de sela túrcica com gadolínio Imagem hipointensa que não se intensifica pósgadolínio Adenoma 6 mm dispensa estudo invasivos Suprarrenal tomografia computadorizada TC de abdome Adenomas 3 cm Carcinomas 6 cm com crescimento 08 em 6 meses a 1 ano Atrofia da glândula contralateral em caso de tumor suprarrenal Secreção de ACTH ectópico tomografia computadorizada TC de região cervical tórax e abdome Carcinoma de pulmão oatcell e carcinoides brônquicos Outros exames A TC por emissão de pósitrons com 18fluorodesoxiglicose 18 FDGPET e a TC por emissão de fóton único SPECT são úteis na visualização de tumores neuroendócrinos não detectados ou mal detectados pela RM ou TC Podem ser usadas na suspeita de metástases A cintilografia com 111Inpentetreotide OctreoScan é útil na identificação de tumor carcinoide carcinoma pulmonar de pequenas células e carcinoma medular de tireoide Leituras sugeridas Alexandraki KL Grossman AB Cushings syndrome In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Richard A Hofland F Medical treatment of Cushings disease J Clin Endocrinol Metab 2013 98242538 Valassi E Biller BM Swearingen B Pecori Giraldi F Losa M Mortini P et al Delayed remission after transsphenoidal surgery in patients with Cushings disease J Clin Endocrinol Metab 2010 95260110 27 Síndrome de Cushing Tratamento e Rastreamento Vanessa Leão de Medeiros Marcela Maia Pitaluga Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Aline Guerra Correia Introdução A normalização da ação e dos níveis de cortisol e comorbidades mesmo que associados a tratamentos adjuvantes é um tratamento eficaz para a síndrome de Cushing SC No entanto a ressecção cirúrgica de lesão causal ainda é o tratamento de primeira linha e a escolha de demais terapêuticas medicamentosa adrenalectomia ou radioterapia deve ser individualizada a cada paciente Cirurgia transesfenoidal O tratamento de primeira escolha para a SC é a cirurgia transesfenoidal Figura 271 A remissão ocorre em 65 a 90 dos casos com recidiva em mais de 25 A cirurgia tem menor taxa de sucesso em pacientes com adenomas não visíveis e macroadenomas Uma segunda abordagem pode ser feita em pacientes com DC persistente ou recorrente com baixa taxa de remissão e maior risco de hipopituitarismo Os níveis de cortisol 3 µgdℓ e hormônio adrenocorticotrófico ACTH 20 pgmℓ no pósoperatório associamse a baixa taxa de recorrência As principais complicações da cirurgia transesfenoidal são hipocortisolismo transitório ou persistente hipopituitarismo diabetes insípido transitório fístula liquórica meningite sangramento tromboembolismo venoso Adrenalectomia A adrenalectomia unilateral é indicada para tratamento de SC suprarrenal hiperplasia micronodular pigmentosa primária PPNAD hiperplasia macronodular suprarrenal AIMAH enquanto se recomenda a adrenalectomia bilateral em doença de Cushing recidivante ou recorrente e doença de Cushing grave Figura 271 Algoritmo do tratamento da doença de Cushing As possíveis complicações são hemorragia insuficiência suprarrenal síndrome de Nelson A adrenalectomia bilateral é efetiva no controle do hipercortisolismo porém o paciente necessita de tratamento rigoroso com glicocorticoide e mineralocorticoide para o resto da vida com risco de insuficiência suprarrenal aguda em casos de estresse físico Radioterapia A radioterapia está indicada caso haja contraindicação ao tratamento cirúrgico doença de Cushing recorrenterecidivante lesões com efeitos de massa ou invasão associada de adenoma corticotrófico A maior desvantagem é a resposta tardia média de 24 meses Enquanto não se inicia a resposta o paciente permanece exposto aos efeitos deletérios do hipocortisolismo As complicações incluem panhipopituitarismo observase que pacientes que desenvolvem hipopituitarismo apresentam maior comprometimento da qualidade de vida mesmo em uso de terapia de reposição Tratamento clínico O tratamento das complicações da SC com risco à vida psicose hipertensão grave e infecções oportunistas deve ser realizado O tratamento clínico também é indicado antes da abordagem cirúrgica com o objetivo de reduzir as complicações peroperatórias É indicado ainda aos indivíduos com SC persistente ou recorrente pacientes com contraindicações ao tratamento cirúrgico ou com risco cirúrgico elevado e pacientes aguardando o efeito da radioterapia A terapia medicamentosa atual é limitada devido a moderada eficácia eou importante toxicidade dos medicamentos disponíveis o que dificulta o tratamento de longo prazo Recomendase atenção ao esquema vacinal do portador de SC principalmente contra gripe herpes zóster e pneumococo Análogos da somatostatina Os adenomas corticotróficos apresentam grande quantidade de receptores da somatostatina em especial o SST5 em suas células Foi observado que a secreção de ACTH é influenciada pelo uso de análogos da somatostatina SSA A octreotida tem grande afinidade pelo receptor SST2 portanto não apresenta bons resultados A pasireotida novo SSA foi desenvolvida e avaliada quanto à eficácia na inibição do ACTH e na produção de cortisol Estudos in vivo estão em andamento para comprovar sua eficácia Recentemente foi aprovada na Europa para tratamento de pacientes com DC após insucesso cirúrgico ou para os que não podem realizar o tratamento cirúrgico O principal efeito adverso é a hiperglicemia presente na maioria dos pacientes provavelmente por inibir a secreção de incretina Distúrbios gastrintestinais e colelitíase também podem se manifestar As doses empregadas são de 600 a 900 mg 2 vezesdia Agonistas dopaminérgicos Assim como os receptores de somatostatina os receptores de dopamina DA estão presentes na maioria das células da adenohipófise em especial o subtipo D2 de efeito inibitório Logo os análogos da dopamina ao atuarem nos receptores D2 dos adenomas corticotróficos passam a exercer efeito inibitório na secreção de ACTH Sessenta por cento dos adenomas corticotróficos apresentam expressão dos 2 receptores SST5 e D2 O tratamento com bromocriptina e cabergolina é efetivo em alguns pacientes com DC Um número significante de pacientes apresentou escape ao tratamento com cabergolina mesmo após vários anos de tratamento Ainda não há consenso quanto ao dano à valva cardíaca em relação ao uso da cabergolina Sugerese dose de 1 a 7 mg por semana de cabergolina Astenia alterações gastrintestinais e tonturas são efeitos adversos comuns Fármacos bloqueadores da suprarrenal Ver Tabela 271 Antagonista do receptor de glicocorticoide Mifepristona Esse medicamento é usado como abortivo por ser um potente antiprogestógeno Foi recentemente aprovado nos EUA para uso em pacientes com SC e com diabetes melito tipo 2 DM2 ou hiperglicemia que não responderam à cirurgia ou não são candidatos a ela Pode ser usado em casos de complicações agudas devido a hipercortisolismo grave psicose aguda e infecção grave adenoma com pequena taxa de cura por ter localização desfavorável ou adenoma não visível ou nos pacientes que aguardam o efeito máximo da radioterapia A posologia é de 300 a 1200 mgdia Não há parâmetro laboratorial para ajuste de dose da mifepristona e o tratamento em excesso pode levar a insuficiência suprarrenal Faltam estudos de longo prazo para demonstrar sua eficácia Os principais efeitos adversos são aumento do risco de DM2 piora da hipertensão arterial sistêmica HAS e da hipopotassemia Em mulheres pode acarretar hiperplasia endometrial Outros fármacos Outros medicamentos ainda estão sendo testados como o ácido retinoico e o agonista do PPARγ nuclear peroxisome proliferatoractivated receptorgamma Terapia combinada A terapia combinada apresenta muitos benefícios como remissão bioquímica rápida para reverter a alta morbimortalidade além disso os fármacos podem ser combinados em sequência de acordo com a persistência do hipercortisolismo Quando se alcançar a remissão do hipercortisolismo podese reduzir a dose das medicações ou retirar alguma delas A combinação de vários fármacos pode levar a menor dose de cada um com menores efeitos adversos além de potencializar a diminuição do ACTH pelas células tumorais corticotróficas Dentre essas combinações são exemplos Análogos da somatostatina SSA agonistas dopaminérgicos DA Pasireotida 300 a 750 µgdia cabergolina 15 mg em dias alternados por 1 mês Caso o hipercortisolismo persista adicione cetoconazol 600 mgdia Cabergolina baixa dose de cetoconazol menor efeito hepatotóxico Três fármacos bloqueadores da suprarrenal mitotano 3 g24 h cetoconazol 800 mg24 h metirapona 225 g24 h As doses devem ser ajustadas de acordo com os sinais clínicos Essa terapia agressiva pode ser uma alternativa à adrenalectomia bilateral de emergência em pacientes com graves complicações pelo hipercortisolismo Tabela 271 Fármacos bloqueadores da suprarrenal Agente Mecanismo de ação Dose Resultados Comentários Metirapona Inibe 11βhidroxilase 500 a 6000 mgdia 6 a 8 h Efetiva ação rápida diminui níveis de cortisol 2 h após a primeira dose Por diminuir o cortisol diminui o feedback do hormônio adrenocorticotró柌co ACTH o que leva ao aumento dos androgênios e mineralocorticoides Hipoadrenalismo náuseas dor abdominal hisurtismo acne Hipopotassemia hipertensão Não disponível nos EUA e no Brasil Cetoconazol Inibe as enzimas 11β hidroxilase 17hidroxilase e 18hidroxilase Iniciase com 200 a 400 mgdia Podese chegar a 1600 mgdia Efetivo início de ação rápida Bloqueador suprarrenal mais usado Avaliar e柌cácia com 3 meses Não usar bloqueador de bomba de prótons Alterações gastrintestinais rash elevação de enzimas hepáticas ginecomastia redução da libido em homens Mitotano Inibe as enzimas CYP11A1 CYP11B1 CYP11B2 Iniciase com 250 mg 500 mg a 8000 mgdia Início de ação lento Usado principalmente no carcinoma adrenocortical para reduzir a produção de cortisol e com ação tumoricida Aumento de dose gradual e ingestão durante as refeições Alterações gastrintestinais elevação de enzimas hepáticas insu柌ciência suprarrenal distúrbio neurológico hipercolesterolemia hiperuricemia prolongamento do tempo de sangramento teratogenicidade e ginecomastia Etomidato Derivado imidazólico e fármaco anestésica Inibe as enzimas CYP17 e 11βhidroxilase 003 e 03 mgkgh IV Rápida ação pode ser usado em situações de urgência ou na síndrome de Cushing por ACTH ectópico Requer monitoramento Infusões contínuas podem ser intermitentes Tratamento das comorbidades Apesar do tratamento do hipercortisolismo o tratamento médico específico das comorbidades deve ser realizado especialmente no risco cardiovascular já que persiste mesmo com a melhora do hipercortisolismo Portanto é preciso ter em mente a manutenção da pressão arterial da glicemia e do nível de colesterol A espironolactona é uma boa opção na HAS devido ao efeito mineralocorticoide do cortisol em altos níveis O inibidor da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina II são uma boa combinação pois a SC leva à hipertrofia do ventrículo esquerdo e à disfunção diastólica A tromboprofilaxia é feita em função do alto risco de eventos tromboembólicos nos pacientes com hipercortisolismo e manutenção no pósoperatório da cirurgia transesfenoidal Em pacientes com adenoma suprarrenal recomendase acompanhamento de comorbidades específicas da SC como avaliação de densidade à tomografia computadorizada TC Em indivíduos apresentando mais de 10 unidades Hounsfield ou patologia consistente devese seguir investigação para malignidade por imagens Seguimento pósoperatório Ver Tabela 272 e Figura 272 Hipercortisolismo Se o hipercortisolismo for persistente no período pósoperatório imediato é sinal de falha cirúrgica O paciente deve receber tratamento adicional precoce Figura 271 As decisões sobre a necessidade de tratamento adicional baseiamse no estado da atividade da doença na confirmação do diagnóstico com base no resultado histopatológico bem como em estudos radiológicos pósoperatórios experiência médica e modalidades terapêuticas disponíveis Acompanhamento e manejo de hipertensão diabetes e osteoporose devem ser realizados pois essas condições podem persistir após o tratamento eficaz do hipercortisolismo Tabela 272 Avaliação da recuperação do eixo hipotálamohipófisesuprarrenal 3 meses após cirurgia Cortisol sérico prédose matinal do corticoide Conduta 3 µgdℓ Necessidade contínua de corticoides 3 a 20 µgdℓ Suspender corticoide Realizar teste com cortrosina 20 µgdℓ Suspender corticoide Avaliar persistência do hipercortisolismo Figura 272 Seguimento no pósoperatório Hidrocortisona 15 mgdia dose diária fracionada 10 mg 5 mg hidrocortisona 20 mgdia dose diária fracionada 10 mg 5 mg 5 mgdia Insuficiência suprarrenal é critério confiável para definir remissão porém recorrência também é vista em 4 a 11 dos pacientes que desenvolvem insuficiência suprarrenal após a cirurgia Alguns pacientes podem apresentar diminuição mais tardia dos níveis de cortisol sérico após a ressecção da lesão hipofisária Maior tempo de rastreamento 6 a 8 semanas após a cirurgia pode prever de maneira mais precisa a probabilidade de remissão por longo prazo Pacientes que alcançaram remissão devem ser avaliados periodicamente a cada 6 a 12 meses para a recorrência da doença Realizar um dos 4 testes cortisol salivar noturno teste de supressão com 1 mg de dexametasona cortisol livre urinário de 24 h ou teste de supressão com 2 mg de dexametasona O cortisol salivar noturno é o teste mais sensível e o cortisol livre urinário de 24 h é o teste menos sensível para a detecção de recorrência Pacientes que não apresentam sintomas de insuficiência suprarrenal ou níveis séricos baixos de cortisol porém iniciam a terapia com corticoide imediatamente após a cirurgia devem ser avaliados para remissão de hipercortisolismo mais tardiamente no pósoperatório Leituras sugeridas Alexandraki KI Grossman AB Cushings syndrome In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Esposito F Dusick JR Cohan P Moftakhar P McArthur D Wang C et al Early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushings disease J Clin Endocrinol Metab 2006 911713 Hammer GD Tyrrell JB Lamborn KR Applebury CB Hannegan ET Bell S et al Transsphenoidal microsurgery for Cushings disease initial outcome and longterm results J Clin Endocrinol Metab 2004 8912634857 Nieman LK Biller BM Findling JW Murad MH NewellPrice J Savage MO et al Treatment of Cushing s Syndrome An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2015 1008280731 Valassi E Biller BM Swearinger B Pecori Giraldi F Losa M Mortini P et al Delayed remission after transesphenoidal surgery in patients with Cushings disease J Clin Endocrinol Metab 2010 95260110 Eixo da tireoide 28 Eixo ACTHcortisol 18 Eixo GH 8 Recomendase um rastreamento com dosagem de tiroxina T4 livre cortisol basal testosterona estradiol hormônio luteinizante LH hormônio foliculoestimulante FSH e IGF1 Níveis baixos de gonadotrofinas em mulheres na pósmenopausa sugerem hipopituitarismo e devese excluir hipogonadismo primário em homens com baixos níveis de testosterona O tamanho do incidentaloma também pode ser relevante para o risco de hipopituitarismo Recomendase mais fortemente o rastreamento em macro e microincidentalomas maiores de 6 a 9 mm Contato com quiasma óptico Recomendase exame de campo visual para todos os pacientes com um incidentaloma em contato com quiasmanervo óptico mesmo sem sintomas visuais Rastreamento A opção de tratamento para pacientes com incidentaloma assintomático clinicamente não funcionante é o rastreamento conservador sem cirurgia Pacientes sem critério de cirurgia devem receber rastreamento com avaliação clínica e serem submetidos aos testes listados a seguir Macro RM 6 meses após o exame inicial Se não houver aumento da lesão RM anualmente Micro RM 1 ano após exame inicial Se não houver aumento da lesão RM de 1 a 2 anos nos primeiros 3 anos e então menos frequentemente Campo visual nas lesões que estiveram em contato com quiasma óptico nas RM de rastreamento Não há necessidade de realização deste exame em lesões não próximas ao quiasma e em pacientes assintomáticos acompanhados com RM Avaliação clínica e bioquímica para hipopituitarismo 6 meses após a avaliação inicial A partir daí anualmente em caso de macroincidentaloma Os testes de rastreamento estão indicados pelo risco de desenvolvimento de hipopituitarismo principalmente em macroincidentaloma O crescimento tumoral rápido aumenta o seu risco Os testes de rotina não estão indicados em microincidentalomas em que não haja mudança clínica pelo baixo risco de desenvolver hipopituitarismo Tratamento Cirúrgico O tratamento cirúrgico deve ser individualizado de preferência por via transesfenoidal se o paciente apresentar Déficit visual devido à lesão Oftalmoplegia ou comprometimento neurológico devido à compressão pela lesão Lesões em contato ou comprimindo o quiasmanervos ópticos à RM Apoplexia hipofisária com distúrbio visual Tumores hipersecretores que não prolactinomas A cirurgia pode ser considerada se houver Crescimento significativo do incidentaloma não há consenso quanto a um ponto de corte específico Perda de função endócrina Lesão próxima ao quiasma e planos de engravidar Cefaleia incessante Medicamentoso Em paciente com incidentaloma e hiperprolactinemia que pode ser decorrente de uma compressão da haste hipofisária a hiperprolactinemia sintomática pode ser tratada com agonista dopaminérgico Em outros incidentalomas esse tratamento raramente diminui a lesão não devendo ser usado nesses casos Portanto acompanhamento do tamanho da lesão é necessário independente dos níveis de prolactina Figura 281 Em pacientes com tumor residual após cirurgia transesfenoidal o tratamento com cabergolina e bromocriptina pode resultar em certo grau de redução tumoral Com análogos de somatostatina a resposta é variável Figura 281 Avaliação e tratamento de incidentaloma hipofisário Leituras sugeridas Fainstein Day P Guitelman M Artese R Fiszledjer L Chervin A Vitale NM et al Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas Pituitary 2004 731458 Freda PU Beckers AM Katznelson L Molitch ME Montori VM Post KD et al Pituitary incidentaloma an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2011 964894904 Nippoldt TB Evaluation of sellar masses In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 29 PanHipopituitarismo Vanessa Caroline Costa Machado Mazullo Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Introdução Anatomia e fisiologia da hipófise O sistema nervoso central a hipófise e os respectivos órgãosalvo gônadas suprarrenais e tireoide agem em conjunto integrando harmoniosamente os inúmeros processos secretórios que ocorrem nos diferentes níveis de controle do eixo hipotálamohipofisário por mecanismos multifatoriais e dependentes de uma comunicação humoral que se autorregula por mecanismos de retroalimentação No adulto a hipófise mede de 12 a 15 mm no seu diâmetro maior transversal 8 a 10 mm no plano sagital e 5 a 7 mm no plano vertical Pesa 05 a 06 g Localizase no interior da sela túrcica no osso esfenoide na base do crânio sendo conectada com o hipotálamo pela haste hipofisária Ocupa 75 da sela normal A hipófise é dividida em dois lobos o anterior ou adenohipófise constituindo 80 do volume total da glândula e o posterior ou neurohipófise com origens embriológicas distintas O lobo anterior da hipófise produz os seguintes hormônios hormônio do crescimento GH hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH hormônio adrenocorticotrófico ACTH hormônio tireoestimulante TSH e prolactina os quais são regulados por hormônio liberador do hormônio do crescimento GHRH hormônio liberador de gonadotrofina GnRH hormônio liberador de corticotrofina CRH hormônio liberador de tireotrofina TRH e dopamina Tabela 291 Com exceção da dopamina de ação inibidora os outros hormônios hipotalâmicos exercem uma ação estimuladora O lobo posterior armazena o hormônio antidiurético ADH e a ocitocina produzidos no hipotálamo Tabela 291 Hormônios produzidos pela hipófise e sua atuação Hipotálamo Célula Produtos Alvos Hormônios periféricos GHRH Somatotrofos GH Todos os tecidos IGF1 GnRH Gonadotrofos FSH LH Gônadas E2 testosterona TRH Tireotrofos TSH Tireoide TSH CRH Corticotrofos ACTH Suprarrenal Cortisol Dopamina TRH Lactotrofos PRL Mama Secreção mamária GHRH hormônio liberador do hormônio do crescimento GH hormônio do crescimento IGF1 fator do crescimento semelhante à insulina tipo 1 GnRH hormônio liberador de gonadotrofina FSH hormônio foliculoestimulante LH hormônio luteinizante TRH hormônio liberador de tireotrofina TSH hormônio tireoestimulante CRH hormônio liberador de corticotrofina ACTH hormônio adrenocorticotrófico PRL prolactina Hipopituitarismo O hipopituitarismo manifestase pela diminuição ou ausência da secreção de um ou mais hormônios hipofisários Quando há deficiência de dois ou mais desses hormônios podese chamar de pan hipopituitarismo O hipopituitarismo é um evento primário causado pela destruição da adenohipófise ou por um fenômeno secundário resultante da deficiência de fatores estimulantes ou inibitórios hipotalâmicos que normalmente atuam sobre a hipófise A causa mais comum de hipopituitarismo são tumores hipofisários ou consequência do seu tratamento cirurgia eou radioterapia Etiologia As principais causas de panhipopituitarismo são listadas a seguir Genética mutação do receptor do GHRH mutação isolada do gene do GH mutação dos genes dos fatores de transcrição HESX1 POU1F1 Prop1 LHX3 LHX4 PITX 1 e 2 SOX 2 e 3 Invasiva grandes tumores hipofisários craniofaringiomas tumores metastáticos tumores primários do sistema nervoso central meningioma cordoma glioma óptico tumores epidermoides dermoides pineais Vascular necrose pósparto síndrome de Sheehan apoplexia hipofisária aneurisma carotídeo Infiltrativa sarcoidose hemocromatose histiocitose X Traumática traumatismo craniano maustratos infantis Imunológica hipofisite linfocítica Iatrogênica cirurgia radioterapia Infiltrativa micoses tuberculose sífilis Idiopática Apresentação clínica A Figura 291 mostra as principais apresentações clínicas de panhipopituitarismo Figura 291 Manifestações clínicas relacionadas com cada deficiência hormonal Diagnóstico O diagnóstico baseiase no exame clínico e na avaliação laboratorial para investigação da causa do hipopituitarismo Tabela 292 Teste dinâmico para déficit de hormônio do crescimento Teste de tolerância à insulina O teste de tolerância à insulina ITT é considerado o teste padrãoouro para diagnóstico de déficit de GH Administrase insulina regular 005 a 015 UIkg por via intravenosa IV Quando o paciente apresentar glicemia capilar menor ou igual a 45 mgdℓ devese dosar o GH sérico nos tempos 0 15 30 60 90 e 120 min Nos adultos como segunda opção pode ser usado o teste de estímulo com glucagon 1 mg por via subcutânea SC As medidas do GH sérico podem ser realizadas no basal e 3 h após a injeção Interpretação GH 3 ngmℓ em adultos e 5 a 10 ngmℓ a depender do ensaio em crianças sugerem déficits de GH Em crianças no radioimunoensaio valor maior que 10 ngmℓ é considerado uma resposta normal e valores entre 7 e 10 ngmℓ resposta parcial à secreção de GH No imunorradiométrico valor maior igual a 7 ngm ℓ é considerado uma resposta normal Já nos métodos imunofluorimétrico e de quimioluminescência valor maior ou igual a 5 ngmℓ é considerado uma resposta normal Tabela 292 Exames para avaliação de hipopituitarismo Hormônio Teste Resultados Mulher LH e FSH Avaliação clínica LH FSH Estradiol Normal ou baixo Normal ou baixo Baixo Homem LH e FSH LH FSH Testosterona Normal ou baixo Normal ou baixo Baixo TSH T4 livre Baixo GH Hipoglicemia insulínica IGF1 40 anos 3 ngmℓ 7 mUIℓ Normal ou baixo ACTH Cortisol jejum Hipoglicemia insulínica ou Teste do ACTH se cortisol plasmático basal estiver entre 3 e 18 µgdℓ 3 µgdℓ Valor de cortisol 20 µgdℓ ADH Privação hídrica Osm urinária mOsmkg 300 após privação e 750 após DDAVP LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante IGF1 fator do crescimento semelhante à insulina tipo 1 GH hormônio do crescimento ACTH hormônio adrenocorticotrófico ADH hormônio antidiuréticoTSH hormônio tireoestimulante DDAVP Ddesaminoarginina vasopressina Observação O ITT não deve ser realizado em pacientes com doença arterial coronariana arritmias epilepsia e com menos de 2 anos de idade Deve ser realizado com a supervisão de um profissional especializado Testes dinâmicos para déficit de hormônio adrenocorticotrófico Teste de tolerância à insulina Administrase insulina regular 005 a 015 UIkg IV Quando o paciente apresentar glicemia capilar menor ou igual a 45 mgdℓ devese dosar o cortisol sérico nos tempos 0 15 30 60 90 e 120 min Interpretação Níveis de cortisol sérico 20 µgdℓ excluem deficiência de ACTH Cortisol entre 10 e 20 µgdℓ considerase baixa reserva havendo necessidade de reposição de glicocorticoide em situações de estresse infecções traumas cirurgias Teste do hormônio adrenocorticotrófico cortrosina É administrado ACTH 250 mg IM são dosados os níveis de cortisol sérico nos tempos 0 30 e 60 min Interpretação Picos de cortisol 20 µgdℓ excluem deficiência de ACTH Teste dinâmico para déficit de hormônio antidiurético Teste de restrição de água Tem como objetivo medir a osmolalidade urinária Interpretação Osmolalidade urinária 300 mOsm ℓ exclui diabetes insípido completo Devese realizar ressonância magnética da região hipotalâmicohipofisária eou um ensaio terapêutico com desmopressina Tratamento O tratamento inclui terapias direcionadas a doenças subjacentes e terapia de reposição Os tumores hipofisários devem ser tratados com cirurgia radioterapia ou com uma combinação dessas modalidades Deficiência corticotrófica Pacientes que desenvolvem insuficiência suprarrenal secundária necessitam de reposição de glicocorticoide por toda a vida As doses preconizadas são descritas a seguir Hidrocortisona 15 a 25 mgdia Prednisona 5 a 75 mgdia Acetato de cortisona 15 a 25 mgdia A dose pode ser dividida em dois terços pela manhã e um terço à tarde para se adaptar a variação circadiana do cortisol Alguns pacientes podem necessitar de reposição apenas em situações de estresse ou podem necessitar de dose dobrada em situações de estresse ou doença Deficiência tireotrófica O tratamento consiste na reposição de levotiroxina na dose de 1 a 15 µgkgdia O monitoramento da dose deve ser feito por meio da dosagem de tiroxina T4 livre Deficiência de ACTH deve ser tratada 1 semana antes da deficiência tireotrófica Deficiência gonadotrófica A reposição de esteroides gonadais é importante para induzir a menarca e a puberdade restaurar os ciclos menstruais e a fertilidade e evitar a perda óssea Homens A reposição com testosterona intramuscular IM nos homens a cada 2 a 3 semanas costuma ser usada mas pode levar a flutuações dos níveis de testosterona Como exemplos Ésteres de testosterona enantato e cipionato 250 mg IM a cada 3 a 4 semanas Undecanoato de testosterona 1000 mg IM de 3 em 3 meses Existe uma preparação oral de undecilato de testosterona em cápsulas oleosas para absorção pelo sistema linfático intestinal 40 mg 3 vezesdia com alimentos que contenham gordura A testosterona em solução tópica a 2 pode ser usada na axila 60 mg 3 m ℓ 2 vezesdia Essa apresentação em geral mantém os níveis séricos de testosterona mais estáveis Os níveis de testosterona devem ser monitorados 5 h após a ingesta oral após 1 semana das injeções de cipionato e enantato e após 1 a 2 meses de iniciado undecanoato IM ou a solução tópica Devem ser monitorados hemograma hematócrito perfil lipídico e níveis de antígenos prostáticos além de ser feita ultrassonografia de próstata Esse tratamento é contraindicado em pacientes com câncer de próstata ou pulmão Mulheres Em mulheres a reposição de estrogênio melhora os sintomas de deficiência e protege o osso Deve ser feita por meio de Uso combinado de estrogênio e progestógeno ou anticoncepcional oral hormonal em mulheres na idade fértil Apenas estrogênio nas mulheres histerectomizadas ou pósmenopausadas adesivo 50 µg 2 vezessemana nos primeiros 3 meses e após isso 50 µg por semana ou 25 µg 2 vezessemana Infertilidade Para indução da ovulação GnRH pulsátil é o mais usado em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico hipotalâmico e gonadotrofinas normais 75 UI diariamente de uma preparação com FSH e LH Ultrassonografia para avaliação do desenvolvimento de folículos e prevenção de superestimulação ovariana e gravidez múltipla Se o folículo tornase maduro única dose de 5000 UI de gonadotrofina coriônica é administrada para estimular a ovulação que ocorre em 36 a 48 h da administração Deficiência somatotrófica A reposição deve ser com GH recombinante humano adultos SC na dose de 02 a 04 mgkg por semana em dose única diária à noite por 6 a 7 dias Para crianças a dose é 003 até 007 mgkgdia mantendose os níveis de fator do crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 entre o valor mediano e superior da faixa de normalidade para a idade Os efeitos colaterais incluem cefaleia artralgia mialgia retenção de líquidos etc O seguimento depende da medida de peso altura IGF1 glicemia hemoglobina glicada HbA1c perfil lipídico e densitometria óssea a cada 2 anos com baixa densidade mineral óssea precedente ao tratamento As contraindicações absolutas incluem neoplasia ativa hipertensão intracraniana ativa e retinopatia diabética proliferativa GH não é liberado durante gravidez e amamentação Deficiência de hormônio antidiurético Desmopressina é o tratamento de escolha administrada por via oral intranasal ou parenteral Dose excessiva pode levar a risco de hiponatremia e portanto o nível de sódio sérico deve ser medido depois do início do tratamento Rastreamento Terapia androgênica Homens com menos de 40 anos de idade têm baixo risco de desenvolver câncer de próstata portanto não é necessário monitorar próstata Homens com mais de 40 anos de idade têm nível de antígeno prostático específico PSA 06 ngmℓ Exame retal antes do início do tratamento e níveis de PSA devem ser verificados a cada 3 a 6 meses após o início da terapia Em caso de aumento dos níveis de PSA devese agendar consulta com urologista Hematócrito deve ser verificado no início 3 a 6 meses após o início e depois anualmente Se o hematócrito for 54 o tratamento deve ser suspenso Deficiência tireotrófica Seguimento por meio dos níveis de T4 livre deve ser realizado T4 livre deve ser mantido na metade superior da referência Deficiência de hormônio adrenocorticotrófico Não há consenso em relação a melhor dose e corticoide para reposição Em uma doença aguda a reposição de corticoide é aumentada em 2 a 3 vezes em um curso de ao menos 3 dias ou mais se necessário Leituras sugeridas Faria M Nascimento G Faria A Martins M Hypopituitarism In Bandeira F Gharb H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Tirosh A Benbassat C Lifshitz A Shimon I Hypopituitarism patterns and prevalence among men with macroprolactinomas Pituitary 2015 18110815 Capítulo 30 Capítulo 31 Capítulo 32 Capítulo 33 Capítulo 34 Capítulo 35 Capítulo 36 Capítulo 37 Capítulo 38 Capítulo 39 Osteoporose PósMenopausa Osteoporose em Homens Osteoporose Induzida por Glicocorticoides Osteomalacia e Raquitismo Deficiência de Vitamina D Hiperparatiroidismo Primário Hipoparatireoidismo Doença de Paget Óssea Osteogenênese Imperfeita Nefrolitíase 30 Osteoporose PósMenopausa Lílian Barbosa de Souza Alyne Diniz Loureiro Francisco Bandeira Definição Osteoporose é uma doença esquelética sistêmica caracterizada por deterioração da qualidade óssea ocasionando redução da resistência e maior risco de fratura espontânea ou ao mínimo trauma Acomete principalmente o osso trabecular encontrado na parte interna dos ossos longos da pelve e de corpos vertebrais Dessa maneira os locais mais comuns de fratura são coluna vertebral quadril e região distal do antebraço e proximal do úmero Etiologia Tratase de uma doença osteometabólica bastante comum que afeta 1 em cada 3 mulheres com mais de 50 anos de idade Alguns estudos sugerem que metade das mulheres na pósmenopausa apresentará alguma fratura osteoporótica ao longo da vida Fatores de risco Os fatores de risco devem ser avaliados com o objetivo de identificar os fatores modificáveis e as causas secundárias de osteoporose a fim de se estimar o risco de fraturas Os principais fatores de risco são o baixo pico de massa óssea e a velocidade de perda óssea Tabela 301 Diagnóstico Anamnese É preciso avaliar peso altura idade estado nutricional história familiar de osteoporose dor toracolombar perda de estatura deformidades da caixa torácica ciclos menstruais tempo de menopausa história de fraturas medicações de uso contínuo ingesta de cálcio etilismo tabagismo e atividade física Tabela 301 Fatores de risco para osteoporose Idade avançada Sexo feminino História familiar de osteoporose ou fratura em parentes de 1º grau Baixa ingesta de cálcio e vitamina D Sedentarismo Desnutrição Diabetes Etilismo Tabagismo Fratura prévia Puberdade atrasada ou hipogonadismo Imobilização prolongada Síndrome de Cushing ou uso crônico de corticoide Insuficiência renal crônica Doença celíaca Mieloma múltiplo Hiperparatireoidismo primário Hipertireoidismo Tempo de menopausa Baixo IMC Obesidade Deficiência de vitamina D Deficiência de GH ou IGF1 Depressão Alta ingesta de cafeína Deficiência de estrogênio 211 31 Osteoporose em Homens Victória Zeghbi Cochenski Borba Tatiana Munhoz da Rocha Lemos Costa Definição Tradicionalmente considerada uma doença de mulheres idosas a osteoporose é um dos principais problemas de saúde pública do mundo Na última década houve um progresso considerável no entendimento da fisiopatologia e no manejo da osteoporose em homens no entanto ela ainda é uma doença subdiagnosticada e subtratada nessa população O aumento na expectativa de vida da população está associado a maior número de fraturas por fragilidade óssea em ambos os sexos tanto pela perda quanto pela deterioração da microarquitetura óssea Estimase que a chance de um homem sofrer uma fratura osteoporótica durante a vida seja maior que a do desenvolvimento de um câncer de próstata Em homens a fratura osteoporótica ocorre em média 5 a 10 anos mais tarde do que em mulheres No entanto a morbidade e a mortalidade após uma fratura de quadril por exemplo são maiores no sexo masculino Houve progressos recentes na identificação de homens com osteoporose embora ainda existam controvérsias quanto aos critérios diagnósticos As medicações também estão em estudo mais especificamente nesta população e novos fármacos podem ter resultados promissores Porém apenas uma pequena parcela 10 dos homens recebe o tratamento para essa enfermidade mesmo em casos de história prévia de fratura por fragilidade Este capítulo é uma revisão sobre epidemiologia fisiopatologia etiologias diagnóstico e tratamento da osteoporose neste grupo de pacientes Etiologia A prevalência de osteopenia e osteoporose nos EUA em mulheres com mais de 50 anos de idade definida pela densidade mineral óssea DMO é de 16 e 61 respectivamente Já em homens para a mesma faixa etária a prevalência é de 4 e 38 respectivamente Está claro que para cada redução do desvio padrão na DMO os homens apresentam o mesmo risco de fraturas que as mulheres Em um recente estudo prospectivo com mais de 5000 homens da coorte do Osteoporotic Fractures in Men Study Group MrOS a DMO do quadril foi um forte preditor de fratura do quadril O risco de uma fratura osteoporótica de quadril vértebra ou punho durante a vida em mulheres é de 40 enquanto homens caucasianos apresentam risco de 13 Em ambos os sexos o risco absoluto de uma fratura subsequente aumenta substancialmente após uma primeira fratura Em homens mais do que em mulheres a incidência de fraturas segue uma distribuição bimodal com dois picos O primeiro ocorre entre 15 e 45 anos de idade mais relacionado com fraturas traumáticas de ossos longos Embora fraturas relacionadas com grandes traumas não sejam consideradas típicas de osteoporo se 2 grandes estudos prospectivos associaram a incidência de fraturas na infância com um aumento no risco de fratura por fragilidade risco relativo RR 26 intervalo de confiança IC 95 21 a 33 na terceira idade O segundo pico ocorre após os 70 anos de idade Em homens com diagnóstico de osteoporose idiopática as fraturas típicas de baixo trauma ocorrem mais precocemente entre 40 e 60 anos de idade Existem diferenças tanto na formação quanto na perda óssea entre os sexos gerando uma diferença na incidência de fraturas entre essas populações Os homens apresentam um pico de massa óssea 8 a 10 maior em relação às mulheres Esse aumento na massa óssea é detectado pelo exame de densitometria óssea DXA que mede a DMO gcm2 É importante saber que a densidade óssea verdadeira índice volumétrico expresso emgcm 3 no pico de massa óssea é similar em ambos os sexos Assim o aumento da massa óssea observado na DXA em homens está relacionado com o desenvolvimento de ossos mais largos 28 Incidentaloma Hipofisário Manoel Aderson Soares Filho Luiz Henrique Maciel Griz Daniella Maria Carneiro do Rêgo Definição É uma lesão hipofisária descoberta ocasionalmente em exames de imagem realizados em razão de um sintoma ou motivo não relacionado com a lesão p ex cefaleia traumatismo craniano ou outras queixas neurológicas As lesões podem ser classificadas em microincidentaloma quando menores que 1 cm e em macroincidentalomas quando maiores que 1 cm Etiologia Em função de sua improbabilidade cirúrgica a maioria dos incidentalomas não tem diagnóstico etiológico Em uma série de pacientes de massas selares submetidos à cirurgia 91 apresentavam adenomas hipofisários e 9 apresentavam adenomas não hipofisários a maioria craniofaringiomas A análise imunohistoquímica desses adenomas mostrouse negativa em 50 dos casos plurihormonal em 20 positiva para gonadotrofina em 15 e positiva para hormônio do crescimento GH em 10 Os tumores têm mesma distribuição entre os sexos e faixa etária adulta Microincidentalomas vistos em tomografia computadorizada TC 4 a 20 vistos em ressonância magnética RM 10 a 38 Macroincidentalomas vistos em TC 02 vistos em RM 016 Avaliação inicial Todos os pacientes com incidentaloma hipofisário devem ser submetidos à avaliação clínica e laboratorial de hipopituitarismo e síndrome de hipersecreção hormonal mesmo aqueles sem sintomas Adicionalmente pode ser necessário exame de campo visual se a lesão tiver contato com quiasma óptico Recomendase que todos os pacientes sejam avaliados por RM de hipófise com contraste se possível para melhor observar a natureza e a extensão do incidentaloma Hipersecreção hormonal Devem ser avaliados hipersecreção de prolactina GH cortisol As evidências são mais fortes em se medir prolactina sérica dos pacientes com incidentaloma inclusive pela possibilidade de sucesso terapêutico com agonista dopaminérgico Devese medir a prolactina diluída a fim de evitar efeito gancho Deve ser realizado rastreamento para acromegalia com dosagem de GH e fator do crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 O rastreamento para o excesso de corticoide deve ser considerado em caso de suspeita clínica não devendo haver rastreamento sistemático de incidentalomas para hipercortisolismo subclínico Não há recomendação para dosagem de hormônio adrenocorticotrófico ACTH de rotina Em casos especiais devese avaliar realização de dosagem sérica de cortisol e GH após teste de tolerância à insulina Hipopituitarismo Dados combinados de micro e macroincidentalomas mostraram hipopituitarismo em até 40 dos casos Déficit Gonadotrofinas não associado com hiperprolactinemia 30 dos pacientes IMC índice de massa corporal GH hormônio do crescimento IGF1 fator do crescimento semelhante à insulina tipo 1 Exame físico Deve avaliar equilíbrio fraqueza muscular problemas de coordenação motora e de locomoção Além disso deve procurar deformidade em coluna vertebral como cifose e escoliose acentuada e avaliar sinais de osteoporose secundária como bócio ou estigmas de síndrome de Cushing Exames laboratoriais São necessários hemograma cálcio albumina vitamina D transaminases fosfatase alcalina função renal e tireoidiana paratormônio PTH velocidade de hemossedimentação VHS eletroforese de proteínas e calciúria de 24 h Em casos suspeitos de osteoporose secundária ou perda óssea maior que a esperada para idade Z score 15 é preciso acrescentar dosagem de cortisol após 1 mg de dexametasona antigliadina antiendomíseo e proteinúria de BenceJones Marcadores ósseos São substâncias liberadas durante a remodelação óssea e devem ser usadas para monitorar o tratamento uma vez que os fármacos administrados alteram os valores desses marcadores após 3 meses de uso de acordo com o medicamento Os mais usados são os propetídeos terminais do colágeno tipo 1 P1NP fosfatase alcalina óssea específica e osteocalcina para avaliar formação óssea e o produto de degradação do colágeno tipo 1 Btelopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I CTX e telopeptídeo aminoterminal do colágeno tipo I NTX para avaliar reabsorção óssea O BCTX corresponde aos fragmentos carboxiterminais e relacionase com a degradação do colágeno mais antigo enquanto o NTX diz respeito aos fragmentos aminoterminais relacionados com a degradação de colágeno novo e velho No caso do BCTX o esperado é uma queda em torno de 25 no seu valor basal após o início do tratamento com bisfosfonatos Teriparatida deve aumentar os valores de osteocalcina em 25 após 3 a 6 meses de tratamento Ranelato de estrôncio não altera significativamente nenhum desses marcadores Não devem ser usados para diagnosticar osteoporose ou para determinar a decisão terapêutica porém os marcadores de reabsorção podem ser úteis para predizer a perda óssea caso o tratamento não seja iniciado Densitometria óssea A densitometria óssea DXA é o método não invasivo de melhor acurácia para a determinação da densidade mineral óssea DMO que é o melhor preditor isolado do risco de fraturas Esse exame pode ser realizado na coluna vertebral no quadril no rádio distal nas falanges e no calcanhar porém apenas as localizações centrais coluna vertebral e quadril podem ser usadas para monitorar o tratamento O diagnóstico de osteopenia e osteoporose é definido pela Organização Mundial da Saúde OMS de acordo com o número de desvios padrão em comparação ao adulto jovem do mesmo sexo Tscore conforme se mostra na Tabela 302 A DMO dos pacientes com osteoporose deve ser comparada também com a população da mesma idade e sexo Zscore e um escore menor que 15 é considerado muito abaixo do esperado indicando a necessidade de avaliação para causas secundárias Idealmente todas as mulheres na pósmenopausa deveriam realizar DXA entretanto para reduzir os custos a Sociedade Internacional de Densitometria Clínica sugere sua realização em mulheres com mais de 65 anos de idade ou com menos em caso de paciente com história de fratura após mínimo ou nenhum trauma no início da menopausa sem uso de terapia de reposição hormonal em uso prolongado de corticoide ou outros fármacos associados à perda óssea osteopenia observada na radiografia história materna de fratura ou osteoporose perda de altura ou deformidades torácicas baixo índice de massa corporal IMC 19 e em causas secundárias Tabela 303 Tabela 302 Classificação da OMS para osteopenia e osteoporose Classicação Tscore Normal Até 10 DP Osteopenia 10 até 25 DP Osteoporose 25 DP OMS Organização Mundial da Saúde DP desvio padrão Tabela 303 Indicação de densitometria óssea 50 anos de idade 50 a 64 anos de idade 65 anos de idade Fratura atraumática Uso de medicações de risco Hipogonadismo Síndrome de má absorção Doenças inamatórias crônicas Hiperparatireoidismo primário História familiar de fratura de quadril Fratura vertebral Osteopenia à radiograa Etilismo Tabagismo Baixo índice de massa corporal Hipertireoidismo Todas as mulheres Escore de osso trabecular O escore de osso trabecular TBS é um índice de textura óssea que avalia o pixel de níveis de cinza em imagens de coluna lombar obtidas por meio da DXA promovendo uma avaliação indireta da microarquitetura trabecular Tabela 304 Não é uma medida física direta mas sim um escore obtido pela projeção de estruturas 3D no plano 2D Esse escore é particularmente útil nas condições associadas a risco aumentado de fraturas mesmo que a DXA mostre que o paciente está dentro da normalidade como uso crônico de corticoide uma vez que o risco de fratura é maior independentemente da DMO e em diabéticos tipo 2 pois o risco de fratura é maior apesar de maiores valores de DMO Tratase de uma ferramenta adicional no manejo da osteoporose ainda em desenvolvimento porém bastante promissora principalmente ao se considerar o grande número de pacientes que apresenta fraturas mesmo na ausência de osteoporose sugerindo que outros fatores além da DMO influenciam o risco de fratura Os pontos de corte só estão definidos para mulheres na pósmenopausa necessitando ainda de definição para homens e mulheres na menacme Exames de imagem As radiografias são de baixa sensibilidade diagnóstica porém úteis para diagnosticar fraturas e outras doenças como osteomalacia doença de Paget e metástase óssea Para avaliação de fraturas vertebrais morfométricas o escore semiquantitativo que avalia a diferença percentual entre a altura anterior e posterior da vértebra pode ser usado método SQ Genant Tabela 305 assim como o método qualitativo ABQ Jiang cujo critério é a evidência de depressão osteoporótica da placa terminal com ou sem fratura da apófise ou cortical Tabela 304 Avaliação do escore de osso trabecular TBS 1350 Normal TBS entre 1200 e 1350 Consistente com degradação parcial da microarquitetura TBS 1200 Dene degradação óssea TBS escore de osso trabecular Tabela 305 Escore semiquantitativo de fratura óssea 0 Sem fraturas 1 Fratura leve redução de 20 a 25 da altura vertebral 2 Fratura moderada redução 25 a 40 3 Fratura grave redução 40 Tomografia periférica quantitativa de alta resolução Técnica que possibilita a aquisição de DMO e imagens da arquitetura cortical e trabecular ao mesmo tempo Apresenta como desvantagem a limitação a regiões do esqueleto periférico não sendo possível obter informações da qualidade óssea na coluna vertebral e no fêmur proximal A exposição à radiação é pequena e não há exposição de órgãos sensíveis à radiação Tabela 306 Os resultados são promissores mostrando boa capacidade para identificar presença ou não de fraturas de fragilidade em homens idosos e mulheres na pósmenopausa assim como para monitorar a resposta terapêutica Tratamento O tratamento está indicado nos seguintes casos Osteoporose Tscore 25 Fratura por fragilidade independente do Tscore Tscore entre 10 e 25 com risco aumentado de fraturas O risco de fraturas deve ser avaliado pelo fracture risk assesment tool FRAX brasileiro que consiste em um algoritmo desenvolvido pela OMS que associa 7 fatores de risco com o resultado da DMO de colo do fêmur ou IMC caso a DXA não esteja disponível O algoritmo de FRAX indica a probabilidade de fratura de quadril e de uma fratura maior fratura vertebral clínica antebraço quadril e ombro nos 10 anos seguintes Figura 301 e Tabela 307 Se o paciente apresentar baixo risco de fratura o tratamento medicamentoso não deve ser iniciado e o paciente deve ser reavaliado em 5 anos se o resultado mostrar alto risco o tratamento deve ser instituído Valores intermediários indicam moderado risco e o início ou não do tratamento deve ser avaliado de acordo com a presença de outros fatores de risco além dos presentes no FRAX Nova avaliação está indicada em 1 a 3 anos caso nenhum medicamento seja iniciado Como não há valores definidos para estratificação de risco de fratura no FRAX brasileiro podese aplicar o valor encontrado por meio do aplicativo brasileiro na tabela de indicação de tratamento do FRAX britânico para avaliar indicação ou não de terapia farmacológica Caso o resultado esteja acima do limiar de intervenção para a faixa etária o tratamento medicamentoso deve ser iniciado Tabela 306 Dose de radiação dos exames para avaliação óssea Densitometria óssea 5 a 20 mSv Radiograa anteroposterior de coluna lombar 700 mSv Radiograa lateral de coluna lombar 300 mSv Tomograa quantitativa de alta resolução 3 mSv Caso o FRAX não seja usado a decisão de tratamento na osteopenia deve considerar a avaliação clínica e os fatores de risco presentes O tratamento medicamentoso deve ser considerado em mulheres com fraturas atraumáticas e baixa DMO naquelas com Tscore 15 e fatores de risco e nas pacientes com perda óssea ou fratura mesmo com tratamento não medicamentoso Algoritmos relacionados com os diversos aspectos do tratamento como indicação avaliação e duração estão representados nas Figuras 302 a 304 Figura 301 Instrumento de cálculo FRAX Tabela 307 Probabilidade de fratura usando FRAX NOGG Idade Baixo risco Alto risco Limiar de intervenção 50 6 9 75 55 7 12 10 60 82 15 125 65 95 19 15 70 11 24 20 75 14 30 25 80 18 36 30 Figura 302 Algoritmo para indicação de tratamento farmacológico de esteoporose CL coluna lombar CF colo do fêmur FR fratura Figura 303 Algoritmo para avaliação do tratamento Figura 304 Algoritmo para duração do tratamento Adaptada de ASBMR Task Force 2015 Não medicamentoso Consiste principalmente em dieta atividade física e cessação do tabagismo Deve ser instituído em todas as pacientes Dieta Adequada ingestão de cálcio vitamina D e proteína é necessária para redução do risco de osteoporose e de fraturas A dose diária recomendada é 1000 a 1200 mg de cálcio elementar 800 UI de vitamina D e 1 gkg de peso de proteína Fonte alimentar de cálcio é preferível à suplementação sendo esta reservada a pacientes com ingestão insuficiente Atividade física A quantidade de exercício ideal para pacientes com osteoporose ainda é desconhecida porém a atividade física estimula a formação e reduz a reabsorção óssea além de preservar a força muscular e reduzir o risco de queda Exercícios de resistência muscular como musculação e atividades que melhorem o equilíbrio como Tai chi chuan são benéficas Prevenção de quedas Evitar imobilização A imobilização é uma importante causa de perda óssea devendo ser evitada sempre que possível As medidas para evitar quedas devem ser instituídas em pacientes com alto risco de queda e devem envolver a correção de distúrbios visuais redução de medicamentos que alterem o equilíbrio e o estado de alerta e a melhora do ambiente doméstico Devem ser retirados tapetes escorregadios e obstáculos e instalados luz adequada e corrimãos Medicamentoso A preferência do paciente deve ser sempre considerada Entretanto pelo baixo custo e efeito residual os bisfosfonatos costumam ser a primeira escolha Antirreabsortivos BISFOSFONATOS Os bisfosfonatos são análogos estáveis do pirofosfato que atuam como potentes inibidores da reabsorção óssea por meio da redução do recrutamento e ativação dos osteoclastos e pelo aumento da sua apoptose A potência varia de acordo com o bisfosfonato usado sendo o zolendronato o mais potente A absorção por via oral VO é pequena em torno de 06 reduzindose com a ingestão simultânea de alimentos Os bisfosfonatos são incorporados à matriz óssea apresentando efeito residual após a suspensão do uso O alendronato e o zoledronato podem apresentar residência permanente no osso O zoledronato apresenta meiavida em torno de 3 anos o alendronato de 5 anos e o risedronato e ibandronato de 1 a 2 anos Os de apresentação oral devem ser administrados em jejum 30 min a 1 h antes do café da manhã com 300 mℓ de água e a paciente deve ser orientada a não se deitar nos primeiros 30 min após a ingestão do fármaco Tabela 308 Os orais são contraindicados em caso de disfagia alterações no esôfago como acalasia varizes ou esofagite e em pacientes incapazes de permanecer sentados por 30 min após uso da medicação Nenhum dos bisfosfonatos deve ser usado em caso de insuficiência renal com clearance de creatinina ClCr 30 m ℓ min relato de alergia prévia a qualquer bisfosfonato deficiência de vitamina D osteomalacia e hipocalcemia Tabela 309 Tabela 308 Posologia dos bisfosfonatos Orais Alendronato 70 mgsemana Risedronato 35 mgsemana Risedronato 150 mgmês Ibandronato 150 mgmês Intravenosos Ibandronato 3 mgtrimestral Zoledronato 5 mganual Tabela 309 Bisfosfonatos e ClCr Até ClCr 35 mℓmin Alendronato e zoledronato Até ClCr 30 mℓmin Ibandronato e risedronato Os bisfosfonatos orais apresentam perfil de segurança favorável e seus principais efeitos adversos são distúrbios gastrintestinais e esofagite A administração intravenosa pode ocasionar reação de fase aguda transitória com febre e dores musculares e ósseas Dipirona ou paracetamol pode ser prescrito para amenizar esses sintomas que costumam reduzir nas infusões subsequentes Osteonecrose de mandíbula é rara com as doses usadas no tratamento da osteoporose Pode ocorrer fratura atípica com uso prolongado dos bisfosfonatos mas isso é raro com as doses administradas para tratamento de osteoporose A suspeita de fratura atípica deve ser cogitada em caso de fratura ao longo da diáfise femoral Para reduzir o risco de fratura atípica os bisfosfonatos não devem ser usados por período prolongado Há relatos de fibrilação atrial com zoledronato porém isso não foi confirmado em estudos posteriores Devido ao baixo custo e ao efeito residual podem ser usados como primeira opção de tratamento na ausência de contraindicações Moduladores seletivos do receptor estrogênico São agentes não esteroides que se ligam ao receptor estrogênico e atuam como agonistas ou antagonistas de acordo com o tecidoalvo Raloxifeno é seu principal representante previne a perda óssea e reduz o risco de fraturas vertebrais em mulheres na pósmenopausa com baixa massa óssea independente de fratura vertebral prévia Redução de fraturas não vertebrais só foi observada em análise posthoc no subgrupo de mulheres com fraturas vertebrais graves O seu uso foi associado à redução sustentada e significante do risco de câncer de mama invasivo A posologia é raloxifeno 60 mg 1 vezdia VO podendo ser administrado em qualquer hora do dia independente das refeições Entre as contraindicações não deve ser administrado em pacientes com antecedentes de trombose venosa de qualquer local alterações hepáticas alteração renal grave e sangramento uterino inexplicado Os efeitos adversos mais comuns são queimação e cãibras em membros inferiores sudorese noturna piora dos fogachos e trombose venosa profunda É indicado a mulheres com história de câncer de mama ou intolerantes aos bisfosfonatos Denosumabe O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano contraligante do RANK RANKL que atua reduzindo a diferenciação ativação e sobrevida dos osteoclastos ao evitar a ativação do receptor do fator nuclear NFkB RANK Reduz incidência de fraturas vertebrais em 68 de quadril em 40 e não vertebrais em 20 Não é eliminado pelos rins e portanto pode ser usado em casos de insuficiência renal É administrado na dose de 60 mg por via subcutânea SC de 6 em 6 meses Entre os efeitos adversos há relatos de osteonecrose de mandíbula e um relato de fratura atípica eczema rash e dermatite O custo é um importante limitante do seu uso É útil em pacientes intolerantes aos bisfosfonatos Estrogênios Reposição hormonal combinada com progesterona exceto em pacientes histerectomizadas nas quais o estrogênio deve ser usado isoladamente Os estrogênios reduzem o risco de fraturas vertebrais não vertebrais e de quadril Após suspensão há perda óssea acelerada por isso é aconselhado o bisfosfonato após interrupção da terapia de reposição hormonal São indicados para pacientes com sintomas climatéricos como fogachos disúria e dispareunia Seu uso deve estar de acordo com as indicações de terapia de reposição hormonal Entre as contraindicações estão antecedentes ou história familiar de câncer de mama antecedentes de câncer estrogêniodependente sangramento genital anormal história de distúrbios tromboembólicos e hepatopatia grave Ranelato de estrôncio É um mineral que se incorpora ao osso inibindo a reabsorção e estimulando a formação óssea Reduz fraturas vertebrais e não vertebrais Como apresenta peso atômico maior que o cálcio e depositase no tecido ósseo esse fármaco pode superestimar o efeito de ganho de massa óssea e aumentar desproporcionalmente a DMO Apresenta efeito antirreabsortivo e anabólico A dose diária recomendada é de um sachê de 2 g dissolvido em água perto da hora de dormir pelo menos 2 h após a última refeição A administração com comidas e leite ou derivados reduz sua absorção Não é necessário ajuste de dose para função renal porém não é recomendado para pacientes com ClCr 30 mℓmin Os efeitos colaterais são leves e transitórios e os principais são náuseas e diarreia Pode ocorrer trombose venosa profunda como demonstrado em alguns estudos e por isso não deve ser administrado em pacientes com história de tromboflebite ou trombose e o tratamento deve ser suspenso em situações de risco elevado para trombose como imobilização prolongada sem anticoagulação adequada Não deve ser usado em pacientes com relato de doença cardiovascular Teriparatida Consiste no paratormônio PTH 134 e atua aumentando o número e a atividade dos osteoblastos resultando em formação óssea e melhora da sua arquitetura tanto no osso cortical quanto no esponjoso Seus efeitos estão relacionados com a administração intermitente pois a exposição contínua ao PTH leva a perda óssea importante principalmente no osso cortical Reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais Pode ser usado por até 24 meses e seu efeito persiste por até 30 dias após interrupção Há indícios de início de perda de DMO 18 meses após suspensão do tratamento A dose recomendada é de 20 mg SC 1 vezdia Os principais efeitos adversos são náuseas cãibras cefaleia tontura e hipotensão postural que melhora em minutos a poucas horas não impedindo a continuidade do tratamento Pode levar a aumento transitório da calciúria e calcemia em 3 a 4 h com elevação em torno de 4 sem necessidade de monitoramento dos níveis séricos de cálcio É contraindicada em pacientes com ClCr 30 mℓmin em condições de turnover ósseo aumentado ou com alto risco de osteossarcoma como hiperparatireoidismo doença de Paget e neoplasias e metástases ósseas em insuficiência renal importante hipercalcemia e se houver relato de irradiação prévia do esqueleto A teriparatida deve ser administrada com cautela em pacientes com nefrolitíase recente O alto custo é uma grande limitação do tratamento É indicada para casos mais graves de osteoporose Tscore 3 ou fraturas vertebrais múltiplas pacientes intolerantes aos bisfosfonatos ou que apresentem fratura durante tratamento com antirreabsortivo Pode ser usada como tratamento sequencial após bisfosfonatos As contraindicações e os efeitos adversos dos fármacos apresentados estão listados na Tabela 3010 Terapia combinada e sequencial Consiste na combinação de agentes com diferentes mecanismos de ação usados em associação ou em sequência na tentativa de aumentar a eficácia do tratamento O uso sequencial de fármacos é especialmente útil para os pacientes que persistem com Tscore 25 mesmo após tratamento farmacológico por período de tempo adequado Alguns estudos sugerem benefício no uso de bisfosfonatos após término do tratamento com teriparatida auxiliando na manutenção da DMO O uso concomitante de teriparatida e denosumabe foi mais eficaz que o uso isolado desses fármacos com registro de elevação da DMO em colo do fêmur e quadril O uso sequencial de medicamentos com ação antirreabsortiva deve ser evitado em função do risco de fraturas atípicas Não há evidências de que o uso combinado seja superior à monoterapia na prevenção de fraturas portanto seu uso não deve ser indicado Tabela 3011 Tabela 3010 Contraindicações e efeitos adversos dos fármacos Fármaco Contraindicações Efeitos adversos Bisfosfonatos Disfagia acalasiavarizes de esôfagoesofagite ClCr 30 mlmin alergia deciência de vitamina D osteomalacia hipocalcemia Distúrbios gastrintestinais esofagite febre dores muscularesósseas osteonecrose de mandíbula fratura atípica SERMs Antecedentes de trombose alterações hepáticas disfunção renal grave sangramento uterino Cãibras em MMII piora dos fogachos TVP Denosumabe Hipocalcemia hipersensibilidade Predominantemente dermatológicos Estrogênios Câncer de mama ou outro câncer estrogêniodependente trombose hepatopatia grave sangramento genital Ranelato de estrôncio Doença cardiovascularcerebrovascular trombose prévia ou atual Gastrintestinais Teriparatida Turnover ósseo aumentado hipercalcemia ClCr 30 mℓmin Náuseas cãibras hipotensão postural aumento transitório da calciúriacalcemia ClCr clearance de creatinina MMII membros inferiores SERMs moduladores seletivos do receptor de estrogênioTVP trombose venosa profunda Monitoramento O monitoramento do tratamento deve ser realizado por meio da dosagem de marcadores do turnover ósseo e por realização de DXA A adesão ao tratamento também deve sempre ser verificada O monitoramento do tratamento deve ser feito de acordo com os parâmetros descritos a seguir Avaliação da adesão a adesão é importante e deve ser verificada uma vez que o tratamento é longo e muitos pacientes são assintomáticos o que tende a reduzir a adesão A não adesão pode ser verificada por meio de pequena ou nenhuma modificação dos marcadores de turnover ósseo e da DXA É importante estimular a adesão à terapia informando o paciente sobre a doença e o riscobenefício do tratamento compartilhando os resultados obtidos A administração correta da medicação como o uso em jejum dos bisfosfonatos orais também deve ser analisada Monitoramento por meio dos marcadores de turnover ósseo esses marcadores podem ser usados para avaliar o tratamento pois alteram mais rapidamente que a DXA e tornam possível a avaliação da aderência Devem ser solicitados 3 meses após início do tratamento quando disponíveis Entretanto mais estudos são necessários para estabelecer os benefícios do seu uso rotineiro Os bisfosfonatos devem reduzir o valor do BCTX em 25 do basal e a teriparatida deve aumentar em 25 a calcitonina Monitoramento por meio da DXA as alterações na DXA ocorrem mais lentamente com uso de inibidores da reabsorção do que com uso de fármacos estimuladores da formação óssea A proteção contra fraturas ocorre mesmo na ausência de melhora da DMO e pequenas alterações podem corresponder a erros do aparelho A comparação entre resultados de DXA só pode ser adequadamente realizada caso o exame tenha sido realizado no mesmo estabelecimento e no mesmo tipo de aparelho para evitar falsas alterações decorrentes de diferença de calibragem do aparelho ou de softwares A análise deve ser realizada por meio da comparação da DMO entre mesmos locais conforme descrito a seguir Ganho ou perda de DMO só pode ser considerado caso a variação seja maior que o coeficiente de variação do aparelho Caso esse número não seja conhecido considerase 5 a 5 mudança significativa mínima para intervalo de confiança de 95 Desse modo valores entre 5 e 5 não devem ser considerados pois podem corresponder a erros de calibragem da máquina Quando o exame for realizado em softwares diferentes a comparação deve ser realizada pelo Tscore Tabela 3011 Redução global do risco de fratura Fármaco Fratura vertebral Fratura não vertebral Fratura de quadril Zoledronato Risedronato Alendronato Estrógeno Estrógeno Teriparatida Calcitriol Ibandronato Raloxifeno Denosumabe Posthoc subgroup analysis A DXA deve ser solicitada 2 a 3 anos após início do tratamento Se ocorrer aumento da DMO ou não houver alteração deve ser considerada boa resposta a terapêutica e nova DXA deve ser realizada apenas em 5 anos Caso haja redução da DMO ou nova fratura devem ser consideradas não adesão causas secundárias de osteoporose ou falha de tratamento Em casos de falha deve ser feita a troca da medicação Falência é definida por perda maior que 5 em coluna lombar ou maior que 4 em colo do fêmur em 1 ano ou fratura durante o tratamento Tabela 3012 Duração Não há consenso sobre a duração do tratamento farmacológico e para essa decisão os pacientes devem ser reavaliados quanto ao risco de fraturas por meio do FRAX Figura 305 Após 5 anos de alendronato e 3 anos de ácido zoledrônico os pacientes devem ser reavaliados para decisão sobre suspensão da medicação e início do holiday Em relação ao alendronato pacientes com Tscore 25 em qualquer local devem continuar o tratamento assim como aqueles com nova fratura ou com alto risco de fraturas Após a suspensão da terapia nova reavaliação é indicada após 2 anos ou imediatamente em caso de fratura O zoledronato está indicado por 3 anos e seu uso só deve ser estendido por 6 anos se o Tscore em colo do fêmur for 25 ao final do terceiro ano ou se ocorrer alguma fratura nos primeiros 3 anos de tratamento Tabela 3012 Falência terapêutica Ocorrência de uma segunda fratura de fragilidade durante o tratamento Uma fratura redução 25 do CTX com a terapia antirreabsortiva ou aumento 25 com teriparatida Uma fratura perda de massa óssea 5 em coluna lombar ou 4 em colo de fêmur Redução signicativa da densidade mineral óssea 99 de conança 7 CTX telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I Figura 305 Estudos de extensão do tratamento de osteoporose ALN alendronato EXT 1 extensão 1 EXT 2 extensão 2 FIT Fracture Intervention Trial FLEX FIT longterm extension HORIZONPFT Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial OL openlabel PBO placebo RCT ensaio clínico controlado e randomizado RIS risedronato VERTMN Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy MultiNational Z3P3 tratamento com ácido zoledrônico por 3 anos seguido de placebo por 3 anos Z6 tratamento com ácido zoledrônico por 6 anos ZOL ácido zoledrônico Perspectivas futuras O odanacatib um inibidor da catepsina K não chegou a ser comercializado apesar da eficácia na redução do risco global de fraturas No estudo LOFT fase 3 houve um pequeno mas estatisticamente significativo aumento do risco de acidente vascular encefálico Recentemente estudos fase 3 foram completados para dois agentes formadores de osso anticorpo inibidor da esclerostina romozosumabe e análogo do PTHrp abaloparatida Com ambas as medicações o aumento da formação óssea se associa a menor resposta da reabsorção quando comparados a teriparatida Em relação a redução do risco de fraturas o romozosumabe não mostrou significância estatística para fraturas não vertebrais A abaloparatida mostrou maior preservação do osso cortical do que se observa com a teriparatida Esses agentes estão em fase de avaliação pelas agências regulatórias Fraturas atípicas Definição São consideradas atípicas as fraturas atraumáticas ou de baixo impacto localizadas ao longo da diáfise femoral da região distal ao trocanter menor até a região proximal ao alargamento supracondilar Estão relacionadas com o uso de bisfosfonatos ou denosumabe porém já foram descritos casos em pacientes sem exposição prévia a esses fármacos Patogênese A patogênese ainda não foi esclarecida Alguns autores sugerem associação com bisfosfonatos ou denosumabe dada a queda excessiva da remodelação óssea porém apenas parte dos pacientes apresenta CTX muito suprimido na ocasião da fratura Entretanto algumas características sugerem patogênese diferente das fraturas osteoporóticas como a orientação transversal das fraturas à radiografia e a ausência de fragmentos ósseos Diagnóstico Os critérios diagnósticos estão descritos a seguir e também na Tabela 3013 Clínico dor uni ou bilateral importante na virilha ou coxa Radiografia linhas transversais de fraturas Tomografia computadorizada TC pode detectar fratura ou formação de osso novo Ressonância magnética RM melhor exame Pode demonstrar linhas de fratura cortical associadas a edema e hiperemia óssea e de medula indicando fratura por estresse Cintilografia óssea pode detectar hiperemia focal em osso e medula porém com menor especificidade que a RM e a TC Tabela 3013 Critérios diagnósticos Fraturas atraumáticas ou de baixo impacto localizadas ao longo da diáse femoral da região distal ao trocanter menor até a região proximal ao alargamento supracondilar Associadas a 4 ou 5 critérios maiores Critérios menores não precisam estar presentes Critérios maiores Fratura atraumática ou trauma mínimo Fratura linear originada no córtex lateral com orientação transversa podendo tornarse oblíqua à medida que progride pelo córtex medial Fraturas completas extensão por ambos os córtex podendo associarse a uma espiga medial Incompletas envolvem apenas o córtex lateral Fratura não cominutiva ou minimamente cominutiva Espessamento periosteal ou intraósseo localizado na região da fratura no córtex lateral Critérios menores Aumento generalizado na espessura cortical das diáses femorais Sintomas prodrômicos unilaterais ou bilaterais como dor maçante ou dor na virilha ou coxa Fraturas bilaterais na diáse femoral completas ou incompletas Consolidação lenta da fratura Adaptada de ASBMR Task Force 2013 Tratamento Os bisfosfonatos e o denosumabe devem ser suspensos em todos os pacientes Ingesta adequada de cálcio e reposição de vitamina D estão indicadas em todos os casos Há relato de casos com boa resposta com uso de ranelato de estrôncio e também com teriparatida As indicações terapêuticas são listadas a seguir Fraturas completas tratamento cirúrgico Fraturas incompletas com dor importante fixação profilática Fraturas incompletas sem dor ou com dor leve tratamento conservador com uso de órteses para reduzir peso e traumas na região afetada Se não houver melhora clínica e radiológica em 2 a 3 meses deve ser considerada a fixação profilática pois pode haver progressão para fratura completa Espessamento periosteal sem fratura tratamento conservador até não haver edema ósseo à RM ou hiperatividade à cintilografia óssea Leituras sugeridas ASBMR Task Force 2013 Revised case definition of AFFs ASBMR 2013 ASBMR Task Force 2015 Managing osteoporosis in patients on longterm bisphosphonate treatment ASBMR 2015 Compston J Bowring C Cooper A Cooper C Davies C Francis R et al Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK National Osteoporosis Guideline Group NOGG update 2013 Maturitas 2013 7543926 Genant HK Wu CY Van Kujik C Nevitt MC Vertebral fracture assessment using semiquantitative technique J Bone Miner Res 1993 89113748 Jiang G Eastell R Barrington NA Ferrar L Comparison of methods for the visual identification of prevalent vertebral fracture in osteoporosis Osteoporos Int 2004 151188796 Kanis JA McCloskey EV Johansson H Cooper C Rizzoli R Reginster JY European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women Osteoporos Int 2013 2412357 Leder BZ Uihlein AV Neer RM BurnettBowie SA Zhu Y Tsai J et al The Data Extension Study 2 years of combined denosumab and teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis a randomized controlled trial J Clin Endocrinol Metab 2014 9951694700 Link TM Osteoporosis imaging state of the art and advanced imaging Radiology 2012 2631317 Mesquita P Maia J Bandeira F Postmenopausal osteoporosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Papaioannou A Morin S Cheung AM Atkinson S Brown JP Feldman S et al 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada summary CMAJ 2010 18217186473 Rosen CJ Ingelfinger JR Building better bones with biologics a new approach to osteoporosis N Engl J Med 2016 doi 101056NEJMe1611863 Shane E Burr D Abrahamsen BO Adler RA Brown TD Cheung AM et al Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research J Bone Miner Res 2014 291123 Silva BC Leslie WD Resch W Lamy O Lesnyak O Binkley N et al Trabecular bone score a noninvasive analytical method based upon the DXA image J Bone Miner Res 2014 29351830 Vescini F Attanasio R Balestrieri A Bandeira F Bonadonna S Camozzi V et al Italian association of clinical endocrinologists AME position statement drug therapy of osteoporosis J Endocrinol Invest 2016 39780734 por maior deposição periosteal Estudos com tomografia computadorizada quantitativa Pqtc corroboram essa hipótese Os resultados mostram um osso 40 mais largo nos homens jovens em comparação com as mulheres O início do declínio da massa óssea ocorre por volta da terceira década de vida em ambos os sexos e acelera nas mulheres após a menopausa Nos homens de meiaidade a perda óssea ocorre mais lentamente Com o envelhecimento no sexo masculino o osso trabecular tornase mais fino devido a uma redução na formação óssea Esse processo prevalece em relação ao aumento na reabsorção e porosidade trabecular característicos da mulher após a menopausa A perda do osso cortical ocorre em ambos os sexos após os 65 e 70 anos de idade Entretanto a formação periosteal permanece mais elevada em homens o que contribui também para o menor risco de fraturas visto nesta população Quedas sarcopenia e fragilidade são fatores de risco independentes para fraturas e são potencialmente modificáveis Sarcopenia correlacionase de maneira negativa com densidade e geometria ósseas e positiva com quedas e fraturas Testes clínicos reduzidos de desempenho físico equilíbrio e fragilidade também se relacionam com a DMO e a microarquitetura óssea Essas condições e a osteoporose compartilham diversos fatores de risco como alterações em hormônios sexuais vitamina D fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 e marcadores inflamatórios os quais podem ser alvos terapêuticos A Tabela 311 resume os fatores de risco associados à osteoporose em homens Os hormônios sexuais masculinos e femininos controlam a proliferação osteoblástica e também o estímulo dos osteoblastos para os osteoclastos Os androgênios contribuem diretamente para a expansão óssea periosteal a mineralização e a manutenção trabecular óssea Já os estrogênios inibem diretamente os osteoclastos ação incerta em relação aos androgênios Estudos experimentais usando inibidores das gonadotrofinas e inibidores da aromatase indicam que o estradiol é o principal mediador da perda óssea em homens hipogonádicos De fato homens com mutações inativadoras no gene da aromatase CYP19 apresentam massa óssea reduzida A relação entre estradiol e testosterona também é mais elevada em indivíduos normais do que naqueles com osteoporose Estudos controlados nos quais androgênios estrogênios ou ambos foram seletivamente suprimidos demonstraram que tanto os hormônios sexuais masculinos como os femininos são importantes para o turnover ósseo em homens Além dos hormônios sexuais variações nas concentrações do IGF1 da globulina ligadora de hormônios sexuais SHBG e das proteínas ligadoras das IGF IGFBPs também são importantes para o metabolismo ósseo As causas de osteoporose em homens estão demonstradas na Tabela 312 A prevalência de uma causa secundária em homens é de aproximadamente 50 As três principais causas secundárias correspondentes a 40 de todas as causas de osteoporose são etilismo excesso de glicocorticoides e o hipogonadismo Na ausência de um fator etiológico identificável e idade mais avançada mais de 70 anos de idade a doença pode estar relacionada apenas com o envelhecimento Assim como em mulheres outros fatores como tabagismo inatividade física índice de massa corporal IMC muito baixo e uma ingesta cronicamente deficiente de cálcio podem estar associados a uma aceleração na perda óssea relacionada com a idade Particularmente em indivíduos com menos de 65 e 70 anos de idade quando não há uma etiologia definida a osteoporose é considerada idiopática Tabela 311 Fatores de risco para osteoporose e fraturas em homens Idade 70 anos História prévia de fraturas História de fratura materna e paterna Baixo índice de massa corporal Baixa ingesta de cálcio Baixos níveis de vitamina D Uso crônico de glicocorticoides Tabagismo Etnia caucasiana Sedentarismo Uso de inibidores de androgênios Etilismo Adaptada de Watts et al 2012 Tabela 312 Causas da osteoporose em homens Osteoporose primária Osteoporose idiopática 65 a 70 anos de idade Baixo turnover ósseo Alto turnover ósseo e hipercalciúria menos frequente Osteoporose senil 70 anos de idade Osteoporose secundária Etilismo Distúrbios endócrinos Hipogonadismo Síndrome de Cushing Diabetes tipos 1 e 2 Hipertireoidismo Hiperparatireoidismo primário e secundário Doenças gastrintestinais Síndromes de má absorção doença inamatória intestinal doença celíaca Cirrose biliar primária Síndromes pósgastrectomia Doença pulmonar obstrutiva crônica Póstransplante de órgãos Imobilização Doenças neuromusculares Mastocitose Artrite reumatoide Mieloma múltiplo HIV Neoplasias Medicamentos Glicocorticoides Terapia de privação androgênica Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Anticonvulsivantes Quimioterápicos Tiazolidinedionas Hormônio da tireoide excesso Os fatores genéticos e raciais provavelmente desempenham um papel importante na osteoporose masculina idiopática Um estudo recente em três gerações de homens demonstrou que filhos de homens com osteoporose apresentam tamanho ósseo reduzido e redução volumétrica na DMO mas nenhuma alteração nos marcadores de remodelação óssea Polimorfismos nos genes da aromatase CYP119A1 no receptor alfa do estrogênio ESR1 e no gene do low density lipoprotein receptorrelated protein 5 LRP5 parecem estar associados com o risco de osteoporose idiopática em homens Entretanto a real contribuição dessas variantes genéticas na DMO e no risco de fraturas permanece limitada Embora haja heterogeneidade nessas condições a maioria dos acometidos apresenta manifestação histomorfométrica e clínica diferente da osteoporose relacionada com a idade Nesses pacientes existe uma disfunção osteoblástica proliferação mais lenta e redução funcional na expressão de genes relacionados com a formação da matriz óssea no colágeno tipo 1 e na osteocalcina levando a uma redução na formação óssea enquanto a reabsorção encontrase normal ou levemente reduzida Diagnóstico A International Society for Clinical Densitometry ISCD recomenda que a medida da DMO pela DXA seja feita de rotina em homens com mais de 70 anos de idade e nos indivíduos mais jovens com fatores de risco para fraturas ou história de fratura prévia por fragilidade As diretrizes da Endocrine Society e da ISCD recomendam como valor de referência o Tscore específico para o gênero masculino Tscore menor que 25 desvios padrão DP da referência masculina jovem Em contrapartida a International Osteoporosis Foundation IOF recomenda os dados de base femininos para diagnóstico Tscore menor que 25 DP para mulheres jovens Em homens com menos de 50 anos de idade o Zscore menor que 20 DP deve ser usado como diagnóstico de baixa massa óssea A avaliação clínica sempre deve investigar sintomas e sinais de causas secundárias e a pesquisa de história familiar e pessoal de fraturas A perda de altura indica a solicitação de uma radiografia de coluna para investigação de possíveis fraturas assintomáticas Em homens com mais de 80 anos de idade com osteopenia ou em jovens com perda acima de 6 cm na altura o Vertebral Fracture Assessment VFA é um método interessante que também pode demonstrar fraturas ocultas Os exames de rotina geralmente indicados são dosagem de cálcio e fósforo séricos e urinários atividade de fosfatase alcalina sérica hemograma eletroforese de proteínas velocidade de hemossedimentação VHS testes de função hepática renal suprarrenal hipofisária e tireoidiana assim como dosagem da 25OH vitamina D e do paratormônio PTH As causas secundárias listadas na Tabela 312 sempre devem ser investigadas conforme quadro clínico e excluídas para o diagnóstico de osteoporose senil e idiopática A introdução do Brasil na Fracture Risk Assesment Tool FRAX instrumento de avaliação do risco de fratura da Organização Mundial da Saúde OMS foi feita recentemente por meio dos dados de quatro estudos clínicos O FRAX é uma ferramenta usada para o cálculo da probabilidade do risco absoluto de uma fratura do colo de fêmur ou de qualquer outra fratura por osteoporose nos 10 anos seguintes com ou sem a realização da DXA para ambos os sexos Dados referentes à associação de marcadores de turnover ósseo com perda óssea e risco de fratura em homens permanecem conflitantes na literatura Porém a IOF e a última diretriz da Endocrine Society recomendam a dosagem dos marcadores no início e após 3 a 6 meses de tratamento para a avaliação de uma resposta ao medicamento Em mulheres estimase que uma resposta ao tratamento vista pelos marcadores esteja associada a redução de 30 a 75 no risco de fraturas Em um estudo com o risedronato em homens foi observada redução no telopeptídeo aminoterminal do colágeno tipo I NTX urinário em 40 resultado semelhante ao encontrado nos estudos com mulheres Quando em uso de fármacos antirreabsortivos telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I CTX sérico e NTX urinário podem ser usados como marcadores Na terapia anabólica os marcadores recomendados para dosagem são os de formação propeptídeo aminoterminal do procolágeno total tipo 1 PINP ou fosfatase alcalina específica do osso bALP Tratamento Homens com fatores de risco para osteoporose devem consumir 1000 a 1200 mgdia de cálcio de preferência pela ingestão alimentar A suplementação deve ser feita caso esses níveis não sejam atingidos pela dieta A dosagem da 25OHvitamina D deve ser mantida acima de 30 ngm ℓ se abaixo desse valor suplementação deve ser realizada Posteriormente a manutenção com 1000 a 2000 UI por dia deve ocorrer O incentivo à atividade física à orientação de cessação do tabagismo e à redução da ingestão de álcool deve ser feito em todos os casos Quando a etiologia da osteoporose puder ser conhecida e tratada esta é a primeira linha de abordagem O tratamento farmacológico para osteoporose é indicado a homens com História de fratura de quadril ou vertebral na ausência de um trauma grave Tscore visto na DXA 25 DP Terapia com glicocorticoides a longo prazo 75 mgdia de prednisona ou equivalente Nos EUA um Tscore entre 10 e 25 em coluna colo do fêmur ou fêmur total com risco em 10 anos de qualquer fratura 20 ou 3 de fratura de quadril calculado pelo FRAX Os agentes farmacológicos aprovados pela Food and Drug Administration FDA eou pela European Medicines Agency EMA para o tratamento da osteoporose em homens estão resumidos na Tabela 313 Antirreabsortivos Os bisfosfonatos são os agentes mais usados para o tratamento da osteoporose em homens Estudos randomizados placebocontrolados demonstraram que tanto o alendronato quanto o risedronato aumentam a DMO e reduzem os marcadores de turnover ósseo Após 2 anos de tratamento com alendronato houve um aumento na DMO de coluna em 7 e em colo do fêmur de 25 De maneira similar com o risedronato esse aumento foi de 6 e 15 respectivamente Uma metanálise demonstrou que o alendronato reduz o risco de fraturas vertebrais em homens com baixa massa óssea em coluna ou em colo do fêmur e também em homens que apresentam Tscore 10 em colo do fêmur com história de fratura não vertebral odds ratio OR 044 IC 95 023 a 083 Com o risedronato houve redução na incidência de fraturas vertebrais em homens com Tscore de coluna 20 ou Tscore de colo de fêmur 10 Tabela 313 Fármacos aprovados pela FDA eou EMA para tratamento da osteoporose Medicação Dosagem EῬcácia Aprovado Aumento da DMO na coluna Aumento da DMO no colo do fêmur Fraturas vertebrais Fraturas do quadril Fraturas em outros locais FDA EMA Alendronato Oral 10 mgdia ou 70 mgsemana 1 Risedronato Oral 5 mgdia ou 35 mgsemana ou 75 mg 2 vezesmês 2 Ácido zoledrônico IV 5 mgano Teriparatida SC 20 µgdia durante 2 anos Denosumabe SC 60 mg6 meses 3 4 Ranelato de estrôncio Oral 2 gdia Testosterona IM 2121 dias FDA Food and Drug Administration EMA European Medicines Agency 1Em homens com baixa massa óssea em coluna ou colo do fêmur ou Tscore 1 no colo do fêmur com história de fratura não vertebral2Em homens com Tscore de coluna 2 ou Tscore de colo de fêmur 1 3Eficácia antifratura vertebral restrita a um estudo em homens recebendo terapia de privação de androgênios por câncer não metastático de próstata 4Aprovado para o tratamento de homens com risco elevado de fraturas recebendo terapia de privação de androgênios por câncer não metastático de próstata A aprovação do ácido zoledrônico para o tratamento da osteoporose em homens foi baseada no estudo HORIZON que envolveu 508 homens e 1619 mulheres com história recente de fratura de quadril reparada cirurgicamente O estudo confirmou que em homens o aumento na DMO foi similar ao observado em mulheres Em um estudo mais recente com 1199 homens diagnosticados com osteoporose primária ou associada ao hipogonadismo foi vista redução similar em ambos os casos 67 no risco relativo de uma ou mais fraturas vertebrais e 33 de redução no risco absoluto de fraturas após 2 anos em comparação com o placebo 49 vs 16 p 00016 A última diretriz da Endocrine Society recomenda o tratamento com ácido zoledrônico para homens com história recente de fratura de quadril O tratamento com denosumabe anticorpo monoclonal contra o RANKL foi recentemente aprovado para o aumento da baixa massa óssea em homens com alto risco de fraturas em terapia de privação de androgênios para o câncer de próstata não metastático Após 24 meses foi visto um aumento de 56 na DMO de coluna comparado a uma perda de 1 no grupo placebo p v 0001 Aos 36 meses a incidência de uma nova fratura vertebral foi significativamente menor no grupo tratado 15 vs 39 do placebo RR 038 IC 95 019 a 078 p 0006 A eficácia e a segurança em homens com baixa massa óssea e risco de fraturas estão sendo avaliadas em um estudo fase III ADAMO Trial Apesar de resultados positivos na DMO com o uso de testosterona em homens eugonadais com osteoporose a evidência de eficácia na prevenção de fraturas é fraca mesmo naqueles hipogonadais As últimas recomendações orientam o uso de terapias aprovadas para o tratamento da osteoporose mesmo em homens com diagnóstico de hipogonadismo e já em reposição de terapia androgênica com alto risco de fratura Anabólicos A teriparatida PTH 134 está indicada para o tratamento da osteoporose em homens com alto risco de fratura e osteoporose associada ao uso crônico de corticoide Em estudos recentes a teriparatida foi superior ao alendronato no aumento da DMO Três grandes estudos em homens demonstraram eficácia semelhante no aumento da DMO em comparação a mulheres Após 9 meses de tratamento o aumento na DMO foi de 6 em coluna e de 15 em colo de fêmur Os marcadores de formação óssea também aumentaram significativamente com o tratamento Os estudos em homens não foram delineados para detectar uma eficácia antifratura Porém uma análise posterior indica redução na incidência de fraturas vertebrais em relação ao placebo após a descontinuação do tratamento Após o tratamento preconizado de 18 a 24 meses é recomendada a prescrição de um antirreabsortivo para a manutenção da massa óssea Antirreabsortivo e anabólico O ranelato de estrôncio ainda é a escolha em função de seu exato mecanismo de ação no osso incerto Seu efeito leva a uma estimulação pequena na formação óssea combinado a um efeito antirreabsortivo Em um estudo de 2 anos em homens com osteoporose primária foi demonstrado um aumento importante na DMO de coluna e fêmur associado a um aumento significativo no marcador de formação óssea fosfatase alcalina Testosterona Consiste do tratamento de primeira linha para pacientes com hipogonadismo primário ou secundário É importante após identificar os sinais e sintomas de hipogonadismo realizar a dosagem de testosterona sérica Valores menores que 200 a 300 ngdℓ sugerem que o tratamento deve ser iniciado Em homens com mais de 65 anos de idade a reposição de testosterona foi capaz de aumentar a DMO da coluna em 34 quando o valor de 300 mgdℓ foi considerado para iniciar o tratamento Essa taxa elevouse para 59 quando o valor de 200 ngdℓ foi considerado Por ora não existem dados disponíveis na eficácia antifratura O Consenso Italiano de Osteoporose recomenda iniciar tratamento com testosterona em pacientes com valores séricos de 300 ngdℓ na presença de sintomas ou 200 ngdℓ na ausência de sinais e sintomas de hipogonadismo Sugerese também iniciar bisfosfonatos se a terapia com testosterona não elevar a DMO Medicamentos em estudo Uma gama de medicamentos com eficácia antifratura em mulheres está disponível e sendo estudada em homens As medicações promissoras para a terapia da osteoporose em homens são odanacatibe inibidor da catepsina K estudo fase III em homens inibidores da esclerostina estudo fase II calciolíticos compostos que agem na via Wntbetacatenina e moduladores seletivos do receptor de androgênio SARMs A Figura 311 resume as principais etapas na avaliação de homem com suspeita de osteoporose Nos últimos anos as medicações antes estudadas apenas em mulheres estão sendo avaliadas e indicadas para o tratamento da osteoporose em homens Além das medicações antirreabsortivas estratégias adicionais cujo alvo seja o anabolismo ósseo e outros componentes que auxiliem na prevenção de quedas e na função neuromuscular estão em estudo Apesar do conhecimento de que a osteoporose é uma doença com elevada taxa de morbidade e risco de mortalidade ela ainda é uma condição subdiagnosticada e subtratada principalmente no sexo masculino Estratégias para melhorar a prevenção o diagnóstico o manejo e o tratamento devem ser cada vez mais desenvolvidas Figura 311 Avaliação para homens com suspeita ou portadores de osteoporose Leituras sugeridas Gennari L Bilezikian JP Idiopathic osteoporosis in men Curr Osteoporos Rep 2013 11428698 Kaufman J Reginster J Boonen S Brandi M Cooper C Dere W et al Treatment of osteoporosis in men Bone 2013 53113444 Laurent M Gielen E Claessens F Boonen S Vanderschueren D Osteoporosis in older men recent advances in pathophysiology and treatment Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013 27452739 Orwoll ES Osteoporosis in men In Rosen CJ Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism 8 ed Iowa WileyBlackwell 2013 pp 50813 Vescini F Attanasio R Balestrieri A Bandeira F Bonadonna S Camozzi V et al Italian Association of Clinical Endocrinologists AME position Statement Drug Therapy of Osteoporosis J Endocrinol Invest 2016 39780734 Watts NB Adler RA Bilezikian JP Drake MT Eastell R Orwoll ES et al Osteoporosis in men an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2012 976180222 32 Osteoporose Induzida por Glicocorticoides Kyara Ramalho Freire Francisco Bandeira Introdução Os glicocorticoides costumam ser usados em inúmeras condições por seu potencial tanto antiinflamatório quanto imunossupressor porém o seu uso por longo prazo pode trazer consequências deletérias para os ossos constituindo a causa mais importante de osteoporose secundária A terapia com glicocorticoides por 3 meses mesmo em vigência de doses baixas já aumenta o risco de fraturas sendo esse risco cumulativo de acordo com a dose e o tempo de uso Fraturas ocorrem em 50 dos pacientes usuários crônicos de glicocorticoides e 17 destes apresentam fraturas já no primeiro ano A retirada do corticoide diminui esse risco de fraturas Fisiopatologia O mecanismo fisiopatológico dos glicocorticoides sobre o tecido ósseo envolve supressão da atividade dos osteoblastos por meio da inibição direta da sua proliferação e diferenciação além de apoptose precoce com redução na formação óssea e desequilíbrio no processo de remodelação Figura 321 A esclerostina peptídeo originado nos osteócitos está relacionada com a inibição da formação óssea e sua expressão está aumentada no uso crônico de glicocorticoides podendo ser um dos mecanismos responsáveis pela osteoporose induzida por glicocorticoides OIG Ocorre também um desequilíbrio na relação RANKL e osteoprotegerina em favor do RANKL o que aumenta a sobrevida de osteoclatos e consequentemente a remodelação óssea Figura 321 Mecanismo fisiopatológico dos glicocorticoides Adaptada de Rizzoli e Biver 2015 Outros mecanismos de ação dos glicocorticoides no metabolismo ósseo envolvem mudanças na ação do paratormônio PTH inibição do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 e da testosterona Podem atuar também pela inibição da absorção de cálcio pelo intestino e inibição da reabsorção renal Quadro clínico A doença óssea desenvolvese de maneira silenciosa do mesmo modo que as outras formas de osteoporose Fraturas muitas vezes constituem o primeiro sinal da doença cursando com quadro clínico de dor óssea porém em alguns casos são assintomáticas Diagnóstico As recomendações atuais no manejo da doença óssea induzidas por glicocorticoides incluem a avaliação dos pacientes que serão submetidos a terapia por um período igual ou maior que 3 meses em busca de fatores que aumentem o risco de fraturas Os fatores clínicos que se associam a maior risco de fraturas na OIG são apresentados a seguir com base nas diretrizes do American College of Rheumatology ACR Grossman et al 2010 Baixo índice de massa corporal História familiar de fratura de quadril Tabagismo atual Ingesta diária de álcool 3 doses Dose diária de glicocorticoides mais elevada Dose cumulativa de glicocorticoides maior Pulsoterapia intravenosa de glicocorticoides Declínio da densidade mineral óssea DMO na avaliação pela densitometria óssea DXA Os exames laboratoriais incluem hemograma cálcio albumina vitamina D transaminases fosfatase alcalina função renal e tireoidiana PTH velocidade de hemossedimentação VHS eletroforese de proteínas e calciúria de 24 h O uso da ferramenta FRAX é importante para avaliar os pacientes com maior risco de fraturas O American College of Rheumatology indica que são de baixo risco os pacientes com escore FRAX 10 médio risco de 10 a 20 e alto risco 20 A avaliação desse escore é limitada por não avaliar a dose de glicocorticoide usada nem a duração do tratamento A DXA deve ser realizada para avaliação basal monitoramento e seguimento desses pacientes É importante lembrar que avaliação de mulheres na prémenopausa homens com menos de 50 anos de idade crianças e adolescentes é feita pelo Zscore nos quais o Zscore 20 indica baixa massa óssea Radiografia de coluna dorsal e lombar é um exame importante no acompanhamento para detecção de fraturas morfométricas Tratamento Medidas gerais Mínima dose eficaz de corticoide Administração em dias alternados Uso de vias alternativas na administração dos corticoides Orientação nutricional sobre ingesta de cálcio e vitamina D Realização de exercícios de fortalecimento muscular Suspensão de tabagismo Evitar ingesta excessiva de álcool Avaliação de risco de queda e medidas preventivas Suplementação com cálcio e vitamina D Indicada a todos os pacientes em uso de corticoides por um período 3 meses Cálcio 1200 a 1500 mgdia Vitamina D 800 a 1000 UIdia Medicamentoso Quem tratar Mulheres na pósmenopausa e homens 50 anos de idade ACR Figura 322 Mulheres na prémenopausa e homens 50 anos de idade ACR Figura 323 Mulheres na pósmenopausa e homens 50 anos de idade International Osteoporosis Foundation IOF Figura 324 Mulheres na prémenopausa e homens 50 anos de idade IOF Figura 325 Figura 322 Seguimento de mulheres na pósmenopausa e homens 50 anos de idade segundo o American Collegy of Rheumatology Figura 323 Seguimento de mulheres na prémenopausa e homens 50 anos de idade segundo o American Collegy of Rheumatology GC glicocorticoide pred prednisona Figura 324 Seguimento de mulheres na pósmenopausa e homens 50 anos de idade segundo a International Osteoporosis Foundation Figura 325 Seguimento de mulheres na prémenopausa e homens 50 anos de idade segundo a International Osteoporosis Foundation Como tratar Mulheres na pósmenopausa e homens Os bisfosfonatos são considerados o tratamento de primeira linha na OIG Tabela 321 Estudos clínicos mostram segurança e eficácia do tratamento com alendronato 70 mgsemana ou risedronato 35 mgsemana O zolendronato passa a ser a primeira opção em pacientes com contraindicação para terapia oral com bisfosfonatos Também pode ser administrado em pacientes com diminuição da DMO em uso de bisfosfonatos orais A teriparatida na dose de 20 µg diária é reservada a pacientes com osteoporose grave Tscore 35 ou para pacientes com fratura por fragilidade Outra opção seria a intolerância ou falha terapêutica ao uso de bisfosfonatos Mulheres na prémenopausa Os bisfosfonatos alendronato e risedronato e a teriparatida são considerados no tratamento das mulheres prémenopausa quando indicado o tratamento A teriparatida só pode ser indicada após fechamento das epífises Devese sempre monitorar e evitar a gestação em pacientes em tratamento com bisfosfonatos ou teriparatida devido aos possíveis efeitos sobre o feto Tabela 321 Fármacos utilizados na OIG Fármaco Indicação Efeito na DMO Efeito nas fraturas Alendronato 70 mgsemana Tratamento e prevenção de OIG Aumento da DMO em coluna Evita perda de DMO em quadril Reduz incidência de fraturas vertebrais Risedronato 35 mgsemana Tratamento e prevenção de OIG Evita perda de DMO em coluna e quadril Reduz incidência de fraturas vertebrais Ácido zoledrônico 5 mganual Tratamento e prevenção de OIG Aumento da DMO em coluna e quadril Mesma relação de fraturas em relação ao grupocontrole Teriparatida 20 mgdia Tratamento Aumento da DMO em coluna e quadril Reduz incidência de fraturas vertebrais OIG osteoporose induzida por glicocorticoides DMO densidade mineral óssea Leituras sugeridas Grossman JM Gordon R Ranganath VK Deal C Caplan L Chen W et al American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis Arthritis Care Res 2010 6211151526 Lekawasam S Adachi JD Agnusdei D Bilezikian J Boonen S Borgström F et al for the Joint IOFECTS GIO Guidelines Working Group A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid induced osteoporosis Osteoporos Int 2012 239225776 Rizzoli R Biver E Glucocorticoidinduced osteoporosis who to treat with what agent Nat Rev Rheumatol 2015 11298 109 33 Osteomalacia e Raquitismo Sara Cassibba Cynthia Salgado Lucena Rafael Rabelo Lira Francisco Bandeira Definição Raquitismo e osteomalacia são duas manifestações do mesmo processo patológico O raquitismo reflete a mineralização anormal da placa de crescimento em pacientes jovens antes que a placa feche A osteomalacia reflete a mineralização inadequada ou atrasada do osteoide em osso cortical e trabecular maduro Essas condições podem estar associadas a outras doenças ósseas como osteoporose ou a distúrbios ósseos complexos como na doença renal crônica Dados de incidência e prevalência são difíceis de definir principalmente para osteomalacia A incidência de raquitismo é alta especialmente em países em desenvolvimento como os da África do Oriente Médio e da Ásia prevalências relatadas de 1 a 70 provavelmente superestimado e em minorias étnicas em países com altas taxas de imigração Muitos fatores contribuem para mineralização do tecido ósseo mas o entendimento dos mecanismos implicados ainda está em desenvolvimento A razão fósforocálcio apropriada os níveis adequados de vitamina D a expressão correta de sinais regulatórios como paratormônio PTH e fator de crescimento fibroblástico 23 FGF23 e o pH apropriado são os elementos essenciais bem conhecidos Várias causas podem ocasionar osteomalacia e raquitismo Etiologia Deficiência nutricional Deficiência de vitamina D É a principal causa de osteomalacia e raquitismo Poucos alimentos contêm vitamina D e a exposição solar é sua maior fonte natural Figura 331 Entretanto expor a pele à luz do sol para prevenir deficiência de vitamina D é contra a cultura de algumas populações pode ser inapropriado para latitude e vai de encontro às campanhas para prevenção de câncer de pele Tabela 331 Dessa maneira a suplementação oral é amplamente necessária Até o momento campanhas de suplementação de vitamina D universais e direcionadas reduziram mas não erradicaram a deficiência de vitamina D sintomática O problema é maior nos países em desenvolvimento por motivos socioeconômicos mas também é disseminado em países com altas taxas de imigração o que ocorre provavelmente devido à falta de indicações uniformes sobre a suplementação com diferentes diretrizes de sociedades científicas e amplas variações nas quantidades de vitamina D recomendadas por faixa etária para a mesma diretriz Tabela 332 Isso refletese na falta de estudos controlados de grande escala que forneçam dados conclusivos sobre esses tópicos e reforça a importância de serem consideradas covariáveis individuais para a suplementação correta Tabela 333 Figura 331 Metabolismo da vitamina D PTH paratormônio RVD receptor da vitamina D Deficiência de cálcio Em alguns países em desenvolvimento como Índia África do Sul e Gâmbia a exposição ao sol ocorre sem restrições e o status da vitamina D é adequado Entretanto registrase alta incidência de raquitismo por deficiência de cálcio em decorrência de uma ingesta dietética de cálcio muito baixa ou alta em fitato com consequente baixa absorção de cálcio Tabela 331 Fatores que reduzem os efeitos da produção de vitamina D na pele Fator Efeito Pele de cor escura Necessidade de exposição solar 3 a 5 vezes mais longa que em peles claras Indivíduos idosos Redução da síntese de vitamina D Protetor solar com fator de proteção 30 Redução de 95 da síntese de vitamina D Roupas que cobrem a maior parte do corpo rmotivações culturais e religiosas Latitude 35 no hemisfério norte 32 no hemisfério sul Síntese insignicante de vitamina D no inverno Tabela 332 Ingesta recomendada de vitamina D pelo IOM e pelo Endocrine Practice Guideline Committee Idade Recomendações do IOM Recomendações da Endocrine Society IA RME RDP LMT RD LMT 0 a 6 meses 400 UI 1000 UI 400 a 1000 UI 2000 UI 6 a 12 meses 400 UI 1500 UI 400 a 1000 UI 2000 UI 1 a 3 anos 400 UI 600 UI 4000 UI 600 a 1000 UI 4000 UI 4 a 8 anos 400 UI 600 UI 4000 UI 600 a 1000 UI 4000 UI 8 a 18 anos 400 UI 600 UI 4000 UI 600 a 1000 UI 4000 UI 19 a 70 anos 400 UI 600 UI 4000 UI 1500 a 2000 UI 10000 UI 70 anos 400 UI 800 UI 4000 UI 1500 a 2000 UI 10000 UI IOM Institute of Medicine EUA IA ingesta adequada RME requerimento médio estimado RDP requerimento diário permitido LMT limite máximo tolerável RD requerimento diário Requerimento materno durante lactação 4000 a 6000 UI se o recémnascido não estiver recebendo 400 UIdia Tabela 333 Condições de maior necessidade de suplementação oral de vitamina D Condição Efeito Falta de suplementação de vitamina D durante a gravidez A vitamina fetal é adquirida inteiramente pela mãe RN prématuro Atraso de nutrição enteral Doença pulmonar crônica Uso de esteroides Aleitamento prolongado e exclusivo Deciência de vitamina D ocorre após 8 semanas de aleitamento exclusivo considerando RN de mãe repleta de vitamina D Falta de suplementação de vitamina D durante o crescimento Risco de raquitismo maior nos primeiros 2 anos e durante o estirão do crescimento do adolescente Fatores que reduzem a exposição solar Tabela 31 Maior necessidade de suplementação oral Condições patológicas IMC 30 kgm2 Má absorção Fármacos absorção catabolismo Necessidade aumentada da quantidade da suplementação de vitamina D oral 3 a 5 vezes maior que a população saudável RN recémnascido IMC índice de massa corporal reduzido aumentado OUTRAS CAUSAS DE DEFICIÊNCIAINEFICIÊNCIA DE VITAMINA D Má absorção Doença celíaca cirurgia bariátrica doenças colestáticas e pancreatite crônica podem levar a má absorção intestinal com predisposição à deficiência de vitamina D ou cálcio A gastrite atrófica pode reduzir a absorção de cálcio por meio do aumento do pH estomacal Doenças inflamatórias intestinais também apresentam má absorção mas suas osteopatias são agravadas pelo envolvimento inflamatório ocasionando osteoporose e pelo uso crônico e intermitente de corticoides Além disso algumas medicações podem causar deficiência de vitamina D p ex colestiramina ou de cálcio inibidores da bomba de prótons IBP em decorrência de má absorção Defeitos na ativação ou na atividade da vitamina D São raros os casos de osteomalacia e raquitismo quando há ingesta apropriada de vitamina D O ergocalciferol D2 e o colecalciferol D3 vindos da dieta e da pele são biologicamente inertes e requerem hidroxilação hepática e renal para tornaremse biologicamente ativos A 125OH2 D interage com seu receptor nuclear de vitamina em tecidosalvo Figura 331 Tanto a 125OH2 D quanto a 25OHD são degradadas pela vitamina D24 hidroxilase Vários medicamentos podem causar deficiência de vitamina D por defeitos na sua ativação p ex corticoides reduzem a 1αOHhidroxilase ou por seu catabolismo aumentado p ex anticonvulsivantes e tratamentos para HIVAIDS Doença renal crônica DRC avançada clearance de creatinina 30 mℓmin e disfunção hepática grave podem levar à ativação defeituosa de vitamina D Algumas doenças hereditárias muito raras são caracterizadas por disfunção da 1αhidroxilase raquitismo vitamina Ddependente tipo 1A da 25hidroxilase raquitismo vitamina Ddependente tipo 1B e por mutações no receptor de vitamina D raquitismo vitamina Ddependente tipo 2A Hipofosfatemia Hipofosfatemia que induz osteomalacia e raquitismo é relacionada com um grupo de doenças renais excretoras de fosfato com ou sem aumento do fator de crescimento fibroblástico 23 FGF23 Hipofosfatemia relacionada com FGF23 O FGF23 é um hormônio fosfatúrico produzido pelos osteócitos que atua na regulação de fosfato Figura 332 Um aumento desregulado de FGF23 leva à perda urinária e à diminuição da absorção intestinal de fosfato O excesso de FGF23 é comum a um grupo de doenças raras Osteomalacia induzida por tumor OIT ou osteomalacia oncogênica é uma síndrome paraneoplásica decorrente de desregulação na produção tumoral de FGF23 É uma doença muito rara mas sua prevalência parece ser subestimada A maioria dos casos ocorre em adultos com tumores mesenquimais benignos de crescimento pequeno e lento mais frequentemente localizados no tecido ósseo e conjuntivo das extremidades inferiores Figura 332 Regulação e funções da FGF23 FGF23 fator de crescimento fibroblástico 23 NaPi2a 2c cotransportadores do sódiofosfato Doenças hereditárias relacionadas com o FGF23 hipofosfatemia ligada ao X HLX raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante RHAD e raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo RHAR representam as três doenças hipofosfatêmicas hereditárias vindas de mutações ou desregulações no FGF23 Figura 333 Elas são muito raras e a HLX é a mais comum com prevalência de 120000 nascidos vivos Hipofosfatemia não relacionada com FGF23 A síndrome de Fanconi SF representa uma quebra global ou parcial no transporte de solutos no túbulo contorcido proximal TCP renal Depleção de fosfato é o aspecto clínico mais importante A causa mais comum é a toxicidade por fármacos como fármacos anticâncer p ex ifosfamida compostos de platina inibidores da tirosinoquinase antiepilépticos fármacos para o tratamento de HIVAIDS quelantes de ferro ácido acetilsalicílico e alguns antibióticos tetraciclina aminoglicosídeos Algumas condições hereditárias como cistinoses tirosinemias e galactosemia podem causar SF por dano secundário ao armazenamento endógeno assim como doenças adquiridas mieloma A SF pode complicar outras tubulopatias hereditárias raras como a síndrome de Dent e a de Lowe esta última comumente caracterizada por hipercalciúria nefrolitíase e nefrocalcinose Outras causas Algumas doenças raras causam raquitismo e osteomalacia mesmo quando há níveis adequados de vitamina D cálcio e fosfato Figura 333 Doenças hereditárias relacionadas com o FGF23 RHLX raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X RHAD raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante RHAR raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo DMP1 proteína 1 da matriz dentínica dentin matrix protein 1 FGF23 fator de crescimento fibroblástico 23 Acidoses tubulares renais As acidoses tubulares renais ATRs resultam da incapacidade de secreção de H pelo túbulo distal tipo I de reabsorção de HCO3 pelo túbulo proximal tipo II ou ambos tipo III Elas são bioquimicamente caracterizadas por acidose metabólica persistente com anion gap normal ATRs primárias são relacionadas com defeitos genéticos específicos em transportadores renais ou enzimas e são comumente encontradas na infância ou mais cedo Por outro lado as formas secundárias são decorrentes de exposição a fármacos toxinas ou doenças sistêmicas e são mais comuns em adultos Hipofosfatasia O termo hipofosfatasia identifica um grupo de doenças hereditárias raras ocasionadas por atividade subnormal da isoenzima da fosfatase alcalina O baixo nível de fosfatase alcalina total é a marca dessa doença A apresentação clínica é muito variável indo de uma condição perinatal fatal a uma forma de raquitismo grave ou leve nos primeiros anos de vida e na infância respectivamente Na doença de início na vida adulta há apenas fraturas de estresse metatarsal com cicatrização deficiente A reposição da enzima recombinante alfostasealfa leva a melhora significativa das alterações esqueléticas e da mobilidade Apresentação clínica As manifestações clínicas de raquitismo e osteomalacia dependem da etiologia da idade de início da duração e gravidade da doença e do começo de tratamento se for a tempo ou atrasado Raquitismo As crianças jovens podem apresentar anormalidades cranianas como craniotabes bossa frontal comprimento anteroposterior craniano aumentado e fechamento atrasado de fontanela Crescimento insuficiente deformidades ósseas progressivas dores osteoarticulares e fraqueza muscular proximal podem se tornar aparentes quando a criança começar a andar O aumento das placas de crescimento causa inchaço nos punhos joelhos e na extremidade anterior das costelas rosário raquítico Deformidades características de ossos que sustentam peso resultam em genu varum genu valgum batida dos joelhos e deformidades do tipo joelhos desviados para um lado e emparelhados windswept Escoliose e cifose também podem ocorrer Manifestações dentárias incluindo abscessos dentários na ausência de cáries defeitos no esmalte câmaras pulpares aumentadas e taurodontismo podem estar presentes Algumas formas de raquitismo são associadas à alopecia Raramente zonas de Looser ou pseudofraturas lesões consideradas patognomônicas de osteomalacia são vistas à radiografia simples Osteomalacia A osteomalacia pode ser assintomática ou ter sintomas vagos e inespecíficos especialmente em estágios iniciais A forma clássica é caracterizada por dor óssea e sensibilidade ao toque fraqueza muscular e dificuldade em andar A dor óssea é comumente persistente simétrica e difusa com piora ao carregar peso ou ao movimento e apenas em raros casos é completamente aliviada ao repouso Iniciase na região lombar depois se espalha para cintura pélvica quadris coxa proximal e costelas Essa dor pode ser decorrente de hidratação da matriz óssea desmineralizada com estiramento de periósteo Atrofia e tônus reduzido de músculos proximais dos membros podem estar presentes Fraqueza é uma característica típica e junto com a dor pode resultar em dificuldades em se levantar de uma cadeira descer e subir escadas e em um andar gingado Vários tipos de fraturas podem ocorrer especialmente quando a doença começa na vida adulta As zonas de Looser são fraturas de estresse contendo tecido fibrótico e calos fracamente mineralizados vistas à radiografia como linhas bilaterais simétricas e radiolúcidas no osso cortical perpendiculares ao eixo longo geralmente encontradas em costelas colo de fêmur ramos púbicos e margens axilares das escápulas Essas pseudofraturas podem progredir para fraturas completas geralmente em regiões subtrocantéricas do fêmur ou metatarsos Fraturas espontâneas da costela e do esterno são comuns Deformidades relacionadas com fraqueza do esqueleto do adulto podem incluir cifose coxa vara peito de pombo acetábulo protruso e deformidade pélvica que pode levar a dificuldades no trabalho de parto e no parto vaginal Quando a osteomalacia começa na infância podem ser vistas deformidades residuais de raquitismo Diagnóstico O diagnóstico de raquitismo e osteomalacia e a avaliação de sua causa são feitos com base em achados clínicos e laboratoriais Tabela 334 A história pessoal e familiar identifica fatores de risco para deficiência de cálcio e vitamina D comorbidades e doenças hereditárias Testes laboratoriais para excluir doenças renais hepáticas pancreáticas e doença celíaca são necessários A radiografia pode mostrar as zonas de Looser fraturas e deformidades relacionadas com a doença A densidade mineral óssea geralmente está diminuída A cintilografia mostra áreas de aumento focal de captação do metileno difosfonado MDP Um dos aspectos mais desafiadores no diagnóstico por imagem é referente a OIT Cintilografia de corpo inteiro com Tc99 sestamibi ultrassonografia US tomografia computadorizada TC ressonância magnética RM e exame físico em áreas como solas dos pés e região poplítea podem ser necessários para detectar tumores Quando os exames de imagem são negativos ou inconclusivos o cateterismo venoso para coleta de amostras sanguíneas pode ser realizado O cateter é inserido pela veia femoral ou pela jugular interna e cerca de 15 e 20 veias e suas ramificações são cateterizadas para coleta de amostras 15 a 20 mℓ O FGF23 é determinado por imunoensaio ELISA e o gradiente entre os valores obtidos dos afluentes venosos e da veia periférica é determinado Dos casos confirmados cirurgicamente a razão variou entre 16 e 19 afluente venoso tumoralveia periférica Tabela 334 Alterações bioquímicas no raquitismo e na osteomalacia Sangue Urina Outras alterações P Ca PTH 25OHD 125OHD FGF23 FA P Ca Raquitismo e osteomalacia nutricionais Deciência de vitamina D NA Raquitismo calciopênico NA Outras causas de deciênciainecácia de vitamina D Décit de 25hidroxilase NA 25OHD não aumenta após dose de vitamina D Décit de 1αhidroxilase NA 25OHD não aumenta após dose de vitamina D Defeito no receptor de vitamina D NA Raquitismoosteomalacia hipofosfatêmico com FGF23 elevado OIT Pode ser encontrado em qualquer idade HLX RHAD RHAR Raquitismoosteomalacia hipofosfatêmico sem FGF23 elevado SF NA Glicosúria normoglicêmica aminoacidúria proteinúria de baixo peso molecular acidose metabólica variável hipouricemia poliúria variável Doenças de Dent e de Lowe NA Nefrolitíase Outras causas de raquitismoosteomalacia com cálcio fosfato e vitamina D normais ATR NA Acidose metabólica com anion gap normal HPF NA Na infância o nível sérico normal de fosfato é maior que no adulto hipofosfatemia pode ser irreconhecível P fosfato Ca cálcio PTH paratormônio FA fosfatase alcalina FGF23 fator de crescimento fibroblástico 23 NA não aplicável OIT osteomalacia induzida por tumor HLX hipofosfatemia ligada ao X RHAD raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante RHAR raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo SF síndrome de Fanconi ATR acidose tubular renal HPF hipofosfatasia reduzido aumentado normal A biopsia transilíaca com marcação após ingestão de tetraciclina é o padrãoouro para o diagnóstico e mostra achados característicos mineralização deficiente com ausência das 2 bandas de tetraciclina Testes genéticos podem ser úteis em casos selecionados como o diagnóstico diferencial entre OIT e distúrbios hipofosfatêmicos genéticos Nessas doenças as características bioquímicas são as mesmas OIT pode ser difícil de localizar e apesar de a maioria dos casos ocorrer em adultos enquanto os distúrbios genéticos são mais comuns em crianças a OIT pode ser encontrada em todas as idades e o raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante pode ter início atrasado em adultos Dessa maneira a análise genética pode ajudar no diagnóstico definitivo Figura 334 Tratamento O tratamento de raquitismo e osteomalacia visa alcançar remissão dos sintomas clínicos normalização dos testes laboratoriais prevenção e tratamento de deformidades esqueléticas e fraturas e melhora do crescimento A terapia e seus resultados dependem da etiologia da doença da idade do paciente na apresentação e no diagnóstico e do tempo de tratamento Figura 334 Algoritmo do manejo do raquitismo e da osteomalacia PTH paratormônio 25OHD calcidiol FA fosfatase alcalina FGF23 fator de crescimento fibroblástico 23 Estados de deficiências Deficiência de vitamina D dose de reposição de vitamina D D2 ou D3 por 6 a 8 semanas seguida de dose de manutenção ajustada com base nos níveis de 25OHD idade e índice de massa corporal IMC do paciente Tabela 335 Deficiência de cálcio suplementos de cálcio como carbonato de cálcio citrato de cálcio é melhor em caso de pH gástrico aumentado dieta rica em cálcio e pobre em fitato Distúrbios genéticos da vitamina D Raquitismo vitamina Ddependente tipo I calcitriol ou 1αcalcidiol Defeito no receptor da vitamina D uma alta dose de calcitriol raramente é efetiva e uma dose alta oral diária de cálcio costuma ser necessária infusão venosa até 2 anos de idade Hipofosfatemia dependente de FGF23 OIT remoção cirúrgica completa do tumor quando possível Abordagem medicamentosa antes da cirurgia ou na falha cirúrgica ver tratamento de raquitismo hipofosfatêmico hereditário Raquitismo hipofosfatêmico hereditário relacionado com o FGF23 na infância calcitriol na dose de 20 a 30 ngkgdia e fósforo na dose de 20 a 40 mgkgdia administrado em 3 a 5 vezesdia iniciado em baixas doses para evitar os efeitos colaterais gastrintestinais O uso de anticorpo monoclonal antiFGF23 está sendo avaliado e resultados preliminares mostram melhora significativa com redução na suplementação de fósforo e calcitriol O requerimento terapêutico é menor em adultos em razão do turnover ósseo mais baixo e do fechamento das placas epifisárias De acordo com as necessidades o tratamento pode parar ou ser contínuo em uma dose mais baixa quando houver evidências clínicas eou bioquímicas de osteomalacia Tabela 335 Terapia na deficiência de vitamina D Idade anos Dose de reposição UIdia Dose de manutenção UIdia 0 a 1 2000 400 a 1000 1 a 18 2000 600 a 1000 18 6000 1500 a 2000 IMC 30 6000 a 10000 3000 a 6000 IMC índice de massa corporal Durante 6 semanas Durante 8 semanas A dose de reposição para cada idade pode ser 50000 UIsemana Hipofosfatemia não relacionada com o FGF23 Síndrome de Fanconi suplementos orais de fosfato e uma dieta rica em fosfato vitamina D ou alfacalcidiolcalcitriol se ocorrer disfunção de 1αhidroxilase Bicarbonato de sódio oral para acidose metabólica crônica 1 a 2 mEqkgdia Acidose tubular renal suplementos orais de bicarbonato citrato e potássio Hipofosfatasia evitar uso do tratamento clássico vitamina D e bisfosfonatos devido ao risco de hipercalcemia e hipercalciúria Tratamento de craniossinostose pseudofraturas e fraturas de estresse cuidados dentários de rotina antiinflamatórios não esteroides para dor óssea Terapia de reposição da enzima recombinante beneficia a maioria dos pacientes Leituras sugeridas Andreopoulou P Dumitrescu CE Brillante BA Cutler Peck CM Wodajo FM Kelly MH et al Selective venous catheterization for the localization of phosphaturic mesenchymal tumors J Bone Miner Res 2011 2661295302 Feng JQ Clinkenbeard EL Yuan B White KE Drezner MK Osteocyte regulation of phosphate homeostasis and bone mineralization underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rickets and osteomalacia Bone 2013 54221322 Holick MF Binkley NC BischoffFerrari HA Gordon CM Hanley DA Heaney RP et al Evaluation treatment and prevention of vitamin D deficiency an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2011 967191130 Prentice A Nutritional rickets around the world J Steroid Biochem Mol Biol 2013 1362016 Ruppe MD Jan de Beur SM Disorders of phosphate homeostasis In Rosen CJ Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism 8th ed Iowa WilleyBlackwell 2013 34 Deficiência de Vitamina D Sirley Portela Vasconcelos Marcela Maia Pitaluga Leonardo Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Introdução O interesse na suplementação de vitamina D tem crescido nos últimos anos não apenas pelos benefícios à saúde óssea mas também por seu potencial na prevenção de patologias não esqueléticas Baixos níveis de vitamina D associamse a risco aumentado para diabetes melito tipo 1 doença cardiovascular certos tipos de câncer colo mama e próstata declínio cognitivo depressão complicações na gravidez préeclâmpsia diabetes gestacional prematuridade neonatos pequenos para a idade gestacional doenças autoimunes artrite reumatoide doença de Crohn alergias quedas em idosos aumento do turnover ósseo e da perda óssea e aumento do risco de fraturas de fragilidade Na última década houve progressiva e significativa atenção à avaliação de deficiência de vitamina D na população em geral incluindo gestantes e crianças Há evidências recentes de múltiplos benefícios mediante a suplementação de vitamina D durante a gravidez como prevenção de patologias maternas e fetais A deficiência ou insuficiência de vitamina D pode ser definida de acordo com o Institute of Medicine IOM e a Endocrine Society ambos dos EUA Tabela 341 Asua avaliação deve ser feita pela medida dos níveis séricos de 25 hidroxivitaminaD 25OHD a forma circulante mais abundante e portanto o melhor indicador dos estoques de vitamina D O IOM sugere que níveis de 25OHD de 20 ngmℓ são suficientes para manter a saúde óssea em 975 dos pacientes e que valores entre 16 e 20 ngmℓ são suficientes para a saúde óssea em 50 das pessoas saudáveis Todavia a Endocrine Society recomenda que as concentrações séricas de 25OHD devam exceder 30 ngmℓ para maximizar os efeitos da vitamina D no metabolismo ósseo muscular e do cálcio Tabela 341 Definições para deficiência de vitamina D Vitamina D IOM Endocrine Society Su韞ciência 20 ngmℓ 30 ngmℓ Insu韞ciência 12 a 20 ngmℓ 21 a 29 ngmℓ De韞ciência 12 ngmℓ 20 ngmℓ IOM Institute of Medicine EUA Concentrações de 25OHD 8 ngm ℓ são associadas à osteomalacia em adultos e a raquitismo na infância Deficiência menos grave e insuficiência de 25OHD podem causar hiperparatireoidismo secundário perda óssea fraturas de fragilidade em idosos e fraqueza muscular Quanto ao hiperparatireoidismo secundário o valor de 25OHD abaixo do qual há elevação dos níveis de paratormônio PTH em geral encontrase entre 20 e 25 ngm ℓ com 15 dos pacientes apresentando aumento do PTH que pode chegar a 30 quando os níveis de 25OHD estiverem abaixo de 5 ngmℓ Diagnóstico Quando mensurar a 25OHD sérica As solicitações de dosagens de 25OHD têm se tornado rotina na prática clínica muitas vezes com indicações incertas e interpretações errôneas dos resultados As recomendações para a dosagem de 25OHD devem seguir uma abordagem racional considerando os grupos de maior risco para a deficiência de vitamina D como demonstra a Figura 341 Grupo 1 Indivíduos saudáveis e assintomáticos não é necessário o rastreamento Grupo 2 Indivíduos assintomáticos com alto risco de deficiência de vitamina D É composto por gestantes e lactantes especialmente quando adolescentes e mulheres jovens indivíduos com 65 anos de idade ou mais indivíduos com baixa exposição solar indivíduos de pele negra pacientes diabéticos indivíduos portadores de HIV portadores de síndromes disabsortivas doença celíaca ressecção intestinal e obesos O rastreamento pode ser feito antes do início da suplementação Figura 341 Grupos conforme a relevância da deficiência de vitamina D Adaptada de Francis et al 2013 Grupo 3 Indivíduos com sintomas que podem ser atribuídos à deficiência de vitamina D pacientes com sintomas sugestivos de osteomalacia como dor muscular articular e óssea hiperalgesia e fraqueza muscular e pacientes com dor crônica generalizada A medida dos níveis séricos de 25OHD deve fazer parte da avaliação laboratorial apesar de a deficiência de vitamina D poder ser apenas a causa secundária do sintoma Grupo 4 Pacientes com doenças cujo desfecho pode melhorar com a suplementação com vitamina D Compreende os pacientes portadores de doenças ósseas como osteomalacia osteoporose e doença de Paget A avaliação dos níveis séricos de 25OHD é recomendada nesses pacientes para diagnóstico de osteomalacia e com o objetivo de corrigir a sua deficiência antes de iniciar o tratamento da doença de Paget e da osteoporose especialmente com o uso de antirreabsortivos potentes ácido zoledrônico e denosumabe Estudo de nosso serviço sugere alta prevalência de hipovitaminose D em pacientes com doença de Paget óssea 857 25OHD 30 ngmℓ quando comparados aos controles homens idosos e mulheres na pós menopausa o que ressalta a necessidade de sua mensuração e suplementação antes do início do seu tratamento Requerimentos diários de vitamina D As necessidades diárias de vitamina D conforme a faixa etária de acordo com a IOM e o Endocrine Society Practice Guideline Committee ESPGC estão descritas na Tabela 342 Tratamento Suplementação A suplementação da vitamina D envolve a exposição solar e a suplementação oral e deve assegurar a correção da deficiência evitando a toxicidade e garantindo a reversão das consequências clínicas Além da correção nos casos de deficiência a suplementação com vitamina D também inclui a manutenção das necessidades diárias conforme descrito anteriormente nos pacientes com níveis suficientes de 25OHD Tabela 342 Requerimentos diários de vitamina D Faixa etária IOM ESPGC 6 meses 400 a 1000 UIdia 400 a 1000 UIdia 6 meses a 1 ano 400 a 1500 UIdia 400 a 1000 UIdia 1 a 8 anos 600 a 2500 UIdia 600 a 1000 UIdia 9 a 70 anos 600 a 4000 UIdia 1500 a 2000 UIdia 70 anos 800 a 4000 UIdia 1500 a 2000 UIdia Gestantes 600 a 4000 UIdia 600 a 1000 UIdia Lactantes 600 a 4000 UIdia 1500 a 2000 UIdia IOM Institute of Medicine EUA ESPGC Endocrine Society Practice Guideline Committee Indicações As indicações de suplementação são definidas a partir dos níveis séricos de 25OHD ou do risco de desenvolver deficiência da vitamina D Tabela 343 Nos casos de pacientes assintomáticos em que a dosagem da 25OHD não seja recomendada devemse manter os requerimentos diários conforme a faixa etária Riscos e benefícios da exposição solar As fontes de vitamina D são primariamente a produção cutânea 80 a 90 e a dieta 10 a 20 Em geral como a dieta é pobre em vitamina D a produção cutânea por exposição à radiação ultravioleta tornase a fonte natural mais importante Apesar disso subgrupos de pacientes como idosos apresentam alta prevalência de deficiência de vitamina D parcialmente pela redução à exposição solar e pela baixa ingestão de alimentos ricos em vitamina D mas também pelas alterações atróficas da pele típicas dessa idade reduzindo a conversão cutânea de 7desidrocolesterol em provitamina D3 Além disso a quantidade de radiação ultravioleta necessária para a síntese cutânea de provitamina D também tem efeito lesivo sobre a estrutura do DNA sobretudo nos trópicos independente do horário durante o dia Estudo proveniente do nosso serviço evidenciou elevada prevalência de deficiência de vitamina D em 284 homens idosos atendidos na atenção primária do Sistema Único de Saúde de 315 se considerados níveis abaixo de 20 ngmℓ para a 25OHD sérica e 667 quando considerados níveis abaixo de 30 ngmℓ Os pacientes do grupo com maior índice solar fração de área de superfície corpórea exposta multiplicada pelo número de horas de exposição solar por semana apresentaram média de 25OHD sanguínea de 298 1378 ngmℓ e não houve diferença significativa quando comparados ao grupo com menores índices 2398 1466 ngmℓ sugerindo que mesmo a alta exposição solar no dia a dia tem pequeno efeito na prevenção da deficiência de vitamina D nessa população ou seja na aquisição de concentrações séricas acima de 30 ngmℓ Outro fator limitante ao aumento progressivo das concentrações séricas de 25OHD em consequência da exposição diária aos raios solares diz respeito à progressiva pigmentação da pele bronzeamento Nossos dados demonstram que quanto maior o índice solar mais bronzeada a pele indicando que a pele se torna mais escura pela repetida exposição ao sol Mesmo assim a maioria dos indivíduos com alta exposição solar não consegue atingir os níveis sanguíneos considerados ideais Tabela 343 Indicações de suplementação conforme os níveis de 25OHD Níveis de 25OHD Suplementação Su韞ciência Manter necessidades diárias conforme a faixa etária Insu韞ciência Recomendada em caso de Fratura por fragilidade osteoporose e alto risco de fraturas Tratamento com fármacos antirreabsortivos para doenças ósseas Sintomas sugestivos de de韞ciência de vitamina D Risco aumentado de desenvolver de韞ciência de vitamina D pele negra baixa exposição solar Paratormônio elevado Uso de fármacos antiepilépticos e glicocorticoides Má absorção Gestantes portadores de HIV e hepatite C De韞ciência Recomendada Outro estudo realizado em nossa instituição avaliou indivíduos jovens e saudáveis após elevada exposição à radiação solar por 4 h com 70 da superfície corporal exposta sem uso de proteção solar e concluiuse que as variações nos níveis séricos de 25OHD antes logo após e 1 semana após o período de 4 h de exposição aos raios solares foram muito menores que o esperado para o tempo de exposição solar aumento médio de 5 ngmℓ Dados semelhantes foram obtidos em Honolulu onde também foi encontrada alta prevalência de deficiência de vitamina D 50 com concentrações de 25OHD 30 ngmℓem indivíduos jovens com exposição solar muito alta Estudo publicado em 2016 procedente do nosso serviço avaliou índice de sol fotótipo de pele e medidas de 25OHD e PTH em 986 pacientes entre 18 e 52 anos de idade excluídos indivíduos com uso regular de filtro solar e suplementação de vitamina D Observouse que a maioria dos pacientes com altas taxas de exposição ao sol na vida diária apresentou 25OHD inferior a 30ngmℓ advertindo que o bronzeamento da pele limita o aumento progressivo de 25OHD para concentrações ideais A American Academy of Dermatology recomenda a suplementação oral de vitamina D ou por meio de dieta ovo fígado de boi atum salmão e desaprova fontes provenientes de raios ultravioleta como exposição solar e bronzeamento artificial sob risco de envelhecimento precoce e câncer de pele Então considerando os efeitos deletérios da radiação solar sobre a pele a exposição solar repetida não é uma abordagem muito apropriada nem eficaz para a correção da deficiência de vitamina D Suplementação oral Os esquemas de suplementação oral variam em relação às doses e à frequência de administração nem sempre atingindo as metas esperadas por esse motivo tornase necessário um protocolo para a suplementação de vitamina D Em um estudo apresentado no congresso da American Society for Bone and Mineral Research ASBMR em 2013 demonstrouse que a aplicação de um protocolo de suplementação de vitamina D melhora a resposta a essa suplementação houve melhora significativa nos níveis de 25OHD de aproximadamente 50 com 77 dos pacientes que aderiram ao protocolo proposto atingindo níveis de 25OHD 30 ngmℓ em 6 meses Em geral recomendase uma dose inicial maior naqueles indivíduos com osteomalacia ou com níveis de 25OHD 15 ngmℓ e em seguida a dose de manutenção Tabela 344 Não é recomendável o uso de preparações anuais de vitamina D3 oral ou intramuscular devido à ameaça de toxicidade e ineficácia na manutenção de níveis adequados de vitamina D além de aumentar o risco de quedas e fraturas São recomendadas doses diárias ou semanais da vitamina D3 que também podem ser administradas mensalmente A recomendação de administrar a vitamina D3 junto a refeições ricas em gorduras foi avaliada em um estudo recente de Boston Os pacientes foram divididos em 3 grupos administração da vitamina D3 50000 UI 1 em jejum 2 após refeição com baixo teor de gordura 10 das calorias e 3 após refeição com alto teor de gordura 50 das calorias Houve maior absorção de vitamina D3 no grupo em que a administração foi feita após refeição com baixo teor de gordura quando comparado aos outros 2 grupos mas não houve diferença entre os grupos em relação aos níveis de 25OHD medidos após 30 e 90 dias Dessa maneira o teor de gordura parece não influenciar o desfecho final da suplementação o que está de acordo com nossos dados acerca da farmacocinética da vitamina D em um estudo comparando a suplementação da vitamina D em cápsulas não oleosas com preparações oleosas Nesse estudo demonstrouse que a curva de absorção foi semelhante entre os 2 grupos sendo consideradas desse modo preparações bioequivalentes É recomendável que se associe à suplementação de vitamina D uma ingesta adequada de cálcio de ao menos 800 mgdia e nos casos em que o consumo não for regular ou houver intolerância à lactose é necessária sua suplementação com fosfato tricálcico carbonato de cálcio ou citrato de cálcio Condições específicas Pacientes com síndrome de má absorção necessitam em geral de doses maiores de vitamina D3 como os pacientes portadores de doença celíaca ou submetidos à cirurgia bariátrica podendo atingir 8000 UIdia O American College of Obstetricians and Gynecologists considera segura a suplementação de vitamina D com doses entre 1000 e 2000 UIdia durante a gravidez Em estudo realizado em 2016 observouse redução de risco de préeclâmpsia e parto prétermo após suplementação de vitamina D em gestantes Tabela 345 Sugerese para grávidas a meta de 25OHD entre 40 e 60 ngmℓ Tabela 346 Tabela 344 Esquemas de suplementação de vitamina D3 Vitamina D3 Esquemas Dose inicial 50000 UI 1250 mg por semana durante 4 a 8 semanas OU 20000 UI 500 mg 2 vezessemana durante 4 a 8 semanas Manutenção 800 UI 20 mg a 4000 UI 50 mg por dia OU 7000 UI 175 mg a 28000 UI 700 mg por semana Tabela 345 Prevenção de patologias em gestantes e recémnascidos conforme nível de 25OHD Patologia Redução de risco se 25OHD 30 ngmℓ Redução de risco se 25OHD 40 ngmℓ HAS gestacional 28 83 DM gestacional 11 33 Vaginoses bacterianas 23 67 Nascimento prétermo 47 Depressão materna 39 Pequeno para idade gestacional 20 HAS hipertensão arterial sistêmica DM diabetes melito Tabela 346 Suplementação de vitamina D em gestantes de acordo com o protocolo do consórcio GrassrootsHealthnet Suplementação Meta 40 ngmℓ Meta 50 ngmℓ Meta 60 ngmℓ Nível atual ngmℓ Esquemas 50 4000 UIdia 45 a 49 2000 UIdia 6000 UIdia 40 a 44 3000 UIdia 8000 UIdia 35 a 39 1000 UIdia 5000 UIdia 9000 UIdia 30 a 34 3000 UIdia 6000 UIdia 10000 UIdia 25 a 29 4000 UIdia 7000 UIdia 10000 UIdia 20 a 24 5000 UIdia 8000 UIdia 10000 UIdia 19 a 15 6000 UIdia 9000 UIdia 10000 UIdia 14 6000 UIdia 10000 UIdia 10000 UIdia Pesquisas recentes demonstraram que baixos níveis de 25OHD têm sido associados a CD4 reduzido baixa atividade imunológica e consequente progressão da doença em portadores de HIV inclusive em crianças sendo fundamental a suplementação de vitamina D nesse público Tabela 347 Do mesmo modo a suplementação de vitamina D em pacientes portadores de tuberculose pulmonar favorece o tratamento por meio da atuação na catelicidina potencializando a imunidade inata e indução de autofagia de células infectadas O estudo SUCCINCT realizado em 2013 analisou 259 pacientes e observou que os pacientes em uso de vitamina D apresentaram melhora clínica doença residual diminuída à radiografia redução do tamanho de cavidades e melhora da resposta imune Benefícios similares estão presentes na suplementação da vitamina D em pacientes infectados pelos vírus da hepatite B e herpeszóster A suplementação da vitamina D é considerada adjuvante ao tratamento básico Tabela 347 Suplementação de vitamina D em condições específicas Patologia Nível atual ngmℓ Esquemas Síndrome de má absorção Até 8000 UIdia Tuberculose pulmonar Fase aguda 13000 UIdia Cicatricial 10000 UIdia HIV Meta 30 ngmℓ Nefrolitiase monitorar cálcio urinário 30 1000 UIdia a 7000 UIdia 20 a 30 2000 UIdia a 7000 UIdia 15 a 19 6000 UIdia ou 50000 UIsem 8 semanas 15 6000 UIdia ou 50000 UIsem 8 a 12 semanas Rastreamento O rastreamento dos pacientes deve ser integrado à suplementação de vitamina D com o objetivo de identificar aqueles que permanecem com níveis deficientes de 25OHD mesmo após a dose de ataque de identificar a dose adequada para a terapia de manutenção e de avaliar o desenvolvimento de hiperparatireoidismo primário hipercalcemia Alguns estudos avaliando a suplementação de vitamina D durante o inverno reduzindo a atuação dos raios ultravioleta na formação de vitamina D demonstraram que uma suplementação diária de 800 a 1000 UI 20 a 25 mg pode elevar em 6 a 10 ngmℓ os níveis plasmáticos de 25OHD embora essa resposta varie de indivíduo para indivíduo Recomendase um período de 6 meses a 1 ano após o início da suplementação para reavaliar as concentrações sanguíneas de 25OHD e PTH o que é indicado especialmente a pacientes com sintomas de deficiência de vitamina D com síndromes de má absorção e naqueles com má aderência à suplementação ou com hiperparatireoidismo Toxicidade A toxicidade por vitamina D é rara e costuma ocorrer quando doses muito altas são administradas Os principais sinais de toxicidade são hipercalcemia hipercalciúria nefrolitíase e insuficiência renal Doses de vitamina D abaixo de 10000 UI 250 mg por dia geralmente não se associam a toxicidade enquanto doses acima de 50000 UI 1250 mg ao dia por semanas a meses são frequentemente associadas Segundo o European Food Safety Authority EFSA doses de até 4000 UI 100 mg por dia são seguras em adultos e crianças com mais de 11 anos de idade Leituras sugeridas Bandeira FF Bandeira L Correia A Lucena C Bandeira MP Serum 25OHD Skin Phototype and Sun Index from adolescence to old age data from a large sample of individuals with high rates of sun exposure living in the tropics 100th Annual Meeting of The Endocrine Society Boston 2016 Brown TT Hoy J Borderi M Guaraldi G Renjifo B Vescini F et al Recommendations for evaluation and management of bone disease in HIV Clin Infect Dis 2015 608124251 Cabral MA Borges CN Maia JMC Aires CAM Bandeira F Prevalence of vitamin D deficiency during the summer and its relationship with sun exposure and skin phototype in elderly men living in the tropics Clin Interv Aging 2013 8134751 Carvalho EKB Griz L Fontele T Accioly LV Melo AA Amaral LMB et al Serum 25OHD changes following high rates of sun exposure in young subjects with pigmented skin living in the tropics Clin Exp Med Sciences 2013 136371 DawsonHughes B Harris SS Palermo NJ Ceglia L Rasmussen H Meal conditions affect the absorption of supplemental vitamin D3 but not the plasma 25hydroxyvitamin D response to supplementation J Bone Miner Res 2013 2881778 83 DeRegil LM Palacios C Lombardo LK PeñaRosas JP Vitamin D supplementation for women during pregnancy Cochrane Database Syst Rev 2016 Jan 141CD008873 Francis R Aspray T Fraser W Gittoes N Javaid K Macdonald H et al Vitamin D and bone health a practical clinical guideline for patient management Bath National Osteoporosis Society 2013 Krueger D Lensmeyer G Binkley N Novotny R Kawahara T Daida Y et al Low vitamin D status despite abundant sun exposure J Clin Endocrinol Metab 2007 92621305 Salahuddin N Ali F Hasan Z Rao N Aqeel M Mahmood F Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis results of the SUCCINCT Study Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis A randomized placebo controlled clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis BMC Infect Dis 2013 1322 Selvaraj P Harishankar M Afsal K Vitamin D immunomodulation and tuberculosis treatment Can J Physiol Pharmacol 2015 93537784 35 Hiperparatireoidismo Primário Nathalia Lobo Aline Guerra Correia Leonardo Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Definição O hiperparatireoidismo primário HPTP é um distúrbio que resulta da hipersecreção do paratormônio PTH Os níveis de PTH encontramse francamente elevados na maioria dos casos porém em até 10 os valores são normais ou na faixa normal a alta inapropriadamente elevado É a causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente Os primeiros relatos da apresentação clínica há 7 décadas eram de doença sintomática com nefrolitíase doença óssea e acentuada hipercalcemia No entanto com o advento da dosagem rotineira de cálcio no sangue em pacientes ambulatoriais e hospitalizados a apresentação clínica mudou para uma doença de sintomatologia leve na ausência dos achados clássicos Atualmente há uma nova forma de apresentação com calcemia normal com níveis circulantes elevados do PTH Etiologia Nos EUA e na Europa a prevalência é de 01 a 1 ambulatório e pacientes internos e a incidência é de 30 a 150 casos por 100 mil pessoas ao ano Em nossa instituição a prevalência é de 08 em pacientes com 18 anos ou mais de idade atendidos em ambulatório sendo 82 assintomáticos no momento da apresentação Os adenomas solitários das paratireoides ocorrem em 85 a 90 dos casos Tabela 351 Hiperfunção em múltiplas glândulas paratireoides hiperplasia e adenomas múltiplos ocorre na maior parte dos demais casos Carcinomas estão presentes em menos de 1 dos casos na maioria das séries O envolvimento de múltiplas glândulas representa o achado mais comum em indivíduos com as síndromes de HPTP familiar correspondendo a cerca de 10 dos casos Tabela 352 Diagnóstico A rotina diagnóstica inclui dosagem sérica de cálcio fósforo albumina fosfatase alcalina PTH intacto 25OHvitamina D ureia creatinina ultrassonografia renal e de vias urinárias e radiografia de coluna torácica e lombar devese avaliar a presença de faturas Tabela 353 Níveis séricos de PTH acima de 28 pgml considerandose valores referenciais entre 19 e 65 pgml em caso de hipercalcemia confirmada são diagnósticos de HPTP A hipercalciúria está presente em cerca de 30 dos pacientes assintomáticos em 50 dos pacientes com urolitíase em atividade e em 40 dos pacientes com osteíte fibrosa cística No diagnóstico diferencial de hiperparatireoidismo normocalcêmico devem ser incluídos deficiência de vitamina D 25OHD 30 ngml uso de lítio diuréticos tiazídicos bisfosfonatos e denosumabe Tabela 351 Achados patológicos no hiperparatireoidismo primário 0F 31 pacientes 1 NEM2A 28 operações 25 adenomas únicos 892 3 carcinomas 107 RS 31 pacientes 30 operações 1 NEM1 27 adenomas únicos 90 2 hiperplasias 7 1 sem sucesso As 59 pacientes 14 adenomas únicos 823 17 operações 1 múltiplo adenoma 2 hiperplasias NPS 3 pacientes 3 operações 2 adenomas únicos 1 hiperplasia OF osteíte fibrosa cística NEM neoplasia endócrina múltipla RS renal stone cálculo renal As assintomático NPS síndrome neuropsiquiátrica Adaptada de Bandeira et al 2006 Tabela 352 Causas genéticas de hiperpatireoidismo primário Neoplasia endócrina múltipla NEM tipo 1 mutações no gene menin NEM2 e NEM3 mutações no gene RET e NEM4 mutações no gene CDNK1B Síndrome de hiperparatireodismotumor de mandíbula mutações no gene para䕖bromina Hipercalcemia hipocalciúrica familiar mutações no gene CaSR HPTP neonatal grave mutações no gene CaSR Hiperparatiroidismo familiar isolado mutações nos genes menin para䕖bromina ou CaSR HPTP hiperparatireoidismo primário CaSR receptores sensíveis ao cálcio extracelular Tabela 353 Valores laboratoriais sangue e urina comumente encontrados no hiperparatireoidismo assintomático Cálcio VR 88 a 102 mgdℓ Elevado Paratormônio VR 19 a 65 pgmℓ Elevado ou inapropriadamente normal Fósforo VR 27 a 45 mgdℓ Normalbaixo Marcadores de formação óssea FA osteocalcina Normalalto Marcadores de reabsorção óssea CTX NTX Normalalto Cálcio urinário 24 h até 250 mgdℓ Normalalto CTX telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo 1 FA fosfatase alcalina NTX telopeptídeo aminoterminal do colágeno tipo 1 VR valor de referência Hiperparatireoidismo primário normocalcêmico A epidemiologia desse tipo de hiperparatireoidismo ainda é pouco conhecida É importante descartar causas que elevem o PTH que não seja o HPTP sendo a deficiência de vitamina D a causa mais comum de elevação secundária do PTH Nos pacientes com HPTP as concentrações séricas de cálcio podem estar falsamente normais pela deficiência da vitamina D Com a suplementação o paciente pode evoluir para hipercalcemia passando a ser classificado como HPTP hipercalcêmico tradicional Hipercalciúria e depuração reduzida da creatinina 60 mℓmin são outras causas de elevação secundária do PTH que devem ser excluídas Dados sugerem que o HPTP normocalcêmico tem apresentação fenotípica variada podendo não ser uma condição indolente Os pacientes podem evoluir com hipercalcemia ou com nefrolitíase e redução da massa óssea sem evidência de hipercalcemia Os pacientes devem ser encaminhados para paratireoidectomia se tiverem ou desenvolverem complicações de HPTP Tabela 354 mesmo que com níveis séricos normais de cálcio Os níveis de PTH creatinina e cálcio sérico devem ser monitorados anualmente e a densidade mineral óssea DMO deve ser avaliada a cada 1 a 2 anos Tabela 354 Indicações cirúrgicas para o hiperparatireoidismo primário Nefrolitíase Osteíte 䕖brosa cística HPTP assintomático associado a uma ou mais das seguintes situações Cálcio sérico 1 mgdℓ acima do LSN Clearance de creatinina 60 mℓmin173 m2 Tscore 25 na coluna lombar fêmur proximal ou rádio distal Idade 50 anos Fraturas vertebrais morfométricas Localização inequívoca por métodos de imagem Excreção urinária de cálcio maior que 400 mg24 h associado a um dos seguintes hiperuricosúria hiperfosfatúria hiperoxalúria hipocitratúria HPTP hiperparatireoidismo primário LSN limite superior da normalidade Adaptada do IV International Workshop on The Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism Florença 2013 Apresentação clínica Manifestações esqueléticas Os pacientes podem se apresentar assintomáticos com redução da massa óssea ou com dores ósseas fraturas patológicas e fraqueza muscular que são as características mais comuns em pacientes sintomáticos com doença grave osteíte fibrosa As principais manifestações incluem Dores ósseas Fraturas patológicas Especialmente nos ossos longos das extremidades inferiores Lesões em sal e pimenta no crânio Erosões ósseas subperiosteais em falanges distais e sobre as bordas laterais das falanges mediais Numerosas lesões líticas com margens irregulares escleróticas mais comuns na pelve nos ossos longos e nos ombros Cortical dos ossos longos é extremamente fina e em alguns pacientes quase ausente Fraqueza muscular Frequentemente proximal com reflexos tendinosos profundos hiperativos Tumores ósseos tumor marrom Áreas líticas sobretudo em pelve ossos longos e ombros e devem ser distinguidas de neoplasias primárias ou metástases Podem ser palpados especialmente ao longo do eixo dos ossos longos em suas extremidades Redução na DMO Mais evidente no terço distal do rádio localização de osso cortical Na coluna lombar localização de osso predominantemente esponjoso a DMO pode estar relativamente preservada O fêmur proximal mistura mais uniforme de elementos cortical e esponjoso exibe alterações intermediárias na DMO entre o 13 distal do rádio e a coluna lombar O escore trabecular ósseo TBS é um novo método que usa os parâmetros de textura para avaliar as variações em cinza pixels nas imagens obtidas pela densitometria óssea DXA na coluna lombar O resultado é um parâmetro que proporciona informações da microarquitetura óssea e risco de fraturas independente da DMO Valor baixo de TBS indica pequenas variações de tom cinza com grandes amplitudes e se há associação com pior estrutura óssea No HPTP os valores de TBS são baixos e se correlacionam com os índices de resistência óssea obtidos por tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução HRpQCT como rigidez óssea global volume trabecular e espessura cortical Para a aplicação rotineira na prática clínica é necessário que o software se torne mais amplamente disponível e com custo acessível Manifestações extraesqueléticas Os estudos são conflitantes em relação ao envolvimento extraesquelético do HPTP como alterações cardiovasculares gastrintestinais neurológicas e na qualidade de vida Alterações cardiovasculares incluem maior prevalência de anormalidades vasculares em carótidas elevação de marcadores inflamatórios espessamento da camada íntimamédia de carótidas rigidez arterial disfunção endotelial hipertensão arterial e doença coronariana fatal e não fatal A hipertrofia do ventrículo esquerdo tem sido relacionada com doença e foi demonstrada a redução do risco após o tratamento cirúrgico Dislipidemia aumento do risco de diabetes e resistência à insulina também se associam ao HPTP em alguns estudos Manifestações digestivas podem fazer parte do quadro clínico no HPTP como esteatorreia por alterações na secreção pancreática exócrina náuseas pirose e constipação intestinal por hipotonia muscular lisa doença ulcerosa péptica e pancreatite aguda Técnicas para a localização das paratireoides As lesões responsáveis pela hipersecreção do PTH podem ser detectadas por meio de ultrassonografia tomografia computadorizada e cintilografia Apesar de não serem indicados para o diagnóstico do HPTP os exames de imagem são úteis na localização da lesão paratireoidiana antes da cirurgia eletiva para que se possa planejar o procedimento cirúrgico minimamente invasivo Figura 351 Figura 351 Procedimentos para localização da lesão paratireoidiana US ultrassonografia PTH paratormônio PAAF punção aspirativa por agulha fina TC tomografia computadorizada Ultrassonografia cervical Exame muito usado para localizar as paratireoides Baixo custo e não invasivo porém com a desvantagem de depender do examinador Nos casos com glândulas ectópicas especialmente se for um adenoma de paratireoide intratireoidiano pode ser difícil a distinção com os nódulos de tireoide Cintilografia com sestamibi Tc99msestamibi tomografia computadorizada por emissão de fóton único Identifica o tecido paratireoidiano tópico ou ectópico Capaz de diagnosticar lesões ósseas na doença grave porém pode haver captação pelos tumores marrons devido a maior vascularização e atividade osteoclástica da lesão simulando doença metastática do câncer de paratireoide Desvantagens falsopositivo na presença de nódulos tireoidianos e falsonegativo devido ao tamanho e à localização da paratireoide afetada Dosagem de paratormônio em aspirado nodular por meio de punção aspirativa por agulha fina Pode ser usada para aumentar a acurácia do diagnóstico préoperatório Valores de PTH 3 vezes acima dos níveis séricos Tomografia computadorizada 4D O termo tomografia computadorizada 4D TC4D é derivado da tomografia computadorizada em 3 dimensões com uma dimensão adicional referindose às alterações na perfusão do contraste ao longo do tempo surgindo como uma técnica promissora para a localização préoperatória da paratireoide As imagens geradas pela TC4D fornecem tanto informações anatômicas quanto funcionais com base em alterações na perfusão em um único estudo que o cirurgião pode interpretar facilmente Útil na detecção de hiperplasias de paratireoides Tratamento Cirúrgico A paratireoidectomia deve ser recomendada em todos os pacientes com HPTP sintomático Tabela 354 O tratamento cirúrgico é definitivo e leva a ganho importante de massa óssea em coluna vertebral e quadril porém não existem dados concretos sobre a redução do risco de fraturas A abordagem cirúrgica convencional é feita por meio de exploração cervical bilateral com a identificação de todas as paratireoides e a retirada daquelas aparentemente anormais A cirurgia minimamente invasiva vem sendo bastante usada A exploração é unilateral com anestesia locorregional e que pode ser conduzida ambulatorialmente com alta no mesmo dia Não está indicada em pacientes com bócio volumoso ou com manipulação cervical prévia O monitoramento do PTH intraoperatório com queda de 50 dos níveis 10 min após a excisão do adenoma sugere a retirada da paratireoide acometida A primeira coleta deve ser realizada antes da manipulação das paratireoides Alguns cirurgiões puncionam o adenoma durante o ato cirúrgico antes de sua retirada e enviam para dosagem do PTH Medicamentoso Bisfosfonatos No HPTP há evidência comprovada da melhora da DMO comparada a placebo O uso de alendronato oral mostrouse promissor levando a significativo aumento de DMO na coluna lombar e no colo de fêmur porém sem mudanças substanciais no rádio distal e nos níveis séricos de cálcio e PTH como também na redução do risco de fraturas Os bisfosfonatos também podem ser administrados no préoperatório de pacientes com doença óssea grave para evitar a queda marcante do cálcio sérico que caracteriza a síndrome da fome óssea Terapia de reposição estrogênica A terapia de reposição estrogênica TH diminui a atividade do HPTP em mulheres na pósmenopausa o que induz pequena redução na calcemia sem modificar níveis de PTH diminui o turnover ósseo aumenta a DMO e reduz a excreção urinária de cálcio e deoxipiridinolina Raloxifeno é um modulador seletivo do receptor estrogênico SERM com mecanismo de ação semelhante ao estrogênio em mulheres com HPTP assintomático na pósmenopausa Calcimiméticos Os calcimiméticos ativam os receptores sensíveis ao cálcio CaSR extracelular nas células paratireoidianas e propiciam a redução dos níveis de PTH e da calcemia São indicados para aqueles pacientes com hiperparatireoidismo da insuficiência renal crônica e naqueles com HPTP ou hiperparatireoidismo terciário e nos carcinomas de paratireoide quando há contraindicações ao procedimento cirúrgico Podem reduzir em até 50 os níveis de PTH com normalização do cálcio sérico em aproximadamente 80 dos pacientes tratados Em geral administrase cinacalcete em comprimido de 30 60 ou 90 mg A dose inicial recomendada é de 30 mg em dose única diária podendo ser reajustada até 300 mgdia Leituras sugeridas Amaral L Aragão P Bandeira F Primary hyperparathyroidism In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Bandeira F Correia A Clinical presentation of primary hyperparathyroidism a global perspective In Bilezikian J Marcus R Levine MA Marcocci C Silverberg SJ Potts JT eds The parathyroids 3 ed San Diego Elsevier 2015 pp 30915 Bandeira F Griz L Caldas G Bandeira C Freese E From mild to severe primary hyperparathyroidism the Brazilian experience Arq Bras Endocrinol Metabol 2006 50465766 Bandeira F Griz L Chaves N Carvalho NC Borges LM LazarettiCastro M et al Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism a scientific statement from the Departament of Bone Metabolism the Brazilian Society for Endocrinology and Metabolism Arq Bras Endocrinol Metabol 2013 57640624 Bilezikian JP Cusano NE Khan AA Liu J Marcocci C Bandeira F Primary hyperparathyroidism Nat Rev Dis Primers 2016 216033 EllerVainicher C Filopanti M Palmieri S Ulivieri F Morelli V Zhukouskaya V et al Bone quality as measured by trabecular bone score in patients with primary hyperparathyroidism Eur J Endocrinol 2013 169215562 Eufrazino C Veras A Bandeira F Epidemiology of primary hyperparathyroidism and its nonclassical manifestations in the city of Recife Brazil Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2013 66974 Silverberg S Clarke B Peacock M Bandeira F Boutroy S Cusano NE et al Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism proceedings of the Fourth International Workshop J Clin Endocrinol Metab 2014 9910358094 36 Hipoparatireoidismo Carolina Aguiar Moreira Kulak Larissa Pakuszevski Savi Definição O hipoparatireoidismo é uma doença endócrina rara caracterizada por níveis de cálcio sérico baixos níveis elevados de fósforo sérico e ausência ou níveis séricos inapropriadamente baixos de paratormônio PTH As glândulas paratireoides são as responsáveis por manter a homeostase do cálcio e aumentar a secreção do PTH em resposta à hipocalcemia detectada pelo receptor sensível ao cálcio CaSR localizado nas células principais O PTH ligase aos receptores de superfície celular no esqueleto e no rim aumentando os níveis séricos de cálcio e estimula a síntese renal da 125dihidroxivitamina D 125OH2D3 a forma ativa da vitamina D que então age sobre o intestino para aumentar a absorção de cálcio da dieta Com todas essas ações fisiológicas hipercalcemian tes do PTH o hipoparatireoidismo ou seja a ausência ou o não funcionamento desse hormônio caracterizase por um estado de hipocalcemia Nos últimos 10 anos tem sido observado um interesse maior dos especialistas em osteometabolismo evidenciando maior conhecimento da microarquitetura óssea qualidade de vida e novas possibilidades terapêuticas Etiologia O hipoparatireoidismo pode ser causado por deficiência da síntese ou da secreção do PTH devido à destruição do tecido paratireoidiano ou por resistência periférica à ação do PTH Tabela 361 A doença pode se apresentar de maneira isolada ou associada a outras manifestações A causa adquirida mais comum é a póscirúrgica secundária a procedimentos cervicais cirúrgicos principalmente tireoidectomias Hipoparatireoidismo transitório ocorre em maior frequência de 69 a 46 dos casos que o permanente de 09 a 16 no seguimento das cirurgias tireoidianas Radioterapia terapia com iodo radioativo metástase deposição de ferro na hemocromatose ou de chumbo na doença de Wilson também são causas menos frequentes de hipoparatireoidismo Tabela 361 Etiologia do hipoparatireoidismo Produção insuficiente de PTH Distúrbios genéticos Autossômico recessivo Autossômico dominante Ligado ao X Distúrbios mitocondriais Mutações ativadoras CaSR PTH GSM2 GNA11 Mutação no gene AIRE Síndrome de DiGeorge Síndrome SanjadSakati tetania espontânea ou latente A tetania pode ser produzida por meio da percussão do nervo facial abaixo do zigomático resultando em contrações ipsolaterais da musculatura facial sinal de Chvostek ou por 3 min de pressão oclusiva com um manguito de pressão arterial resultando em espasmo do carpo sinal de Trousseau Figura 361 Convulsões do tipo grande mal ou laringospasmo também podem ser observadas em situações mais graves As alterações eletrocardiográficas como intervalos QT prolongados e alterações acentuadas QRS e de ST podem ocorrer em virtude da hipocalcemia e podem mimetizar um infarto agudo do miocárdio A calcificação nos núcleos da base é uma complicação conhecida no seguimento do hipoparatireoidismo e geralmente é simétrica e bilateral e as manifestações extrapiramidais podem ou não estar presentes Figura 362 Outras complicações Insuficiência renal Litíase renal Infecções Riscos de doença cardíaca isquêmica e catarata em hipoparatireoidismo não cirúrgico Na gestação parto prematuro morte fetal e neonatal hipotonia neonatal síndrome da angústia respiratória do recémnascido A hipocalcemia na gestação pode afetar o desenvolvimento do esqueleto neonatal e causar hiperparatireoidismo compensatório no recémnascido acarretando deformidades ósseas fraturas hiperplasia da paratireoide Problemas no desenvolvimento da paratireoide fetal e hipocalcemia neonatal em função do tratamento que resulta em hipercalcemia na gestação Figura 361 Sinal de Chvostek e sinal de Trousseau Figura 362 Tomografia com calcificações em núcleos da base Diagnóstico Os achados laboratoriais clássicos são hipocalcemia na presença de hiperfosfatemia e níveis baixos de PTH Na investigação de hipoparatireoidismo ainda estão presentes excreção urinária de cálcio relativamente elevada e níveis de 125dihidroxivitamina D baixos Para o diagnóstico são importantes os valores de albumina função renal valores de 25OHvitamina D3 e magnésio Tabela 362 Na suspeita de hipoparatireoidismo primário a dosagem de anticorpos contra canal de cálcio sensível é fundamental Toda essa primeira avaliação é importante para afastar outras causas de hipocalcemia como insuficiência renal deficiência de vitamina D pseudohipoparatireoidismo síndromes de má absorção e hipomagnesemia que são os principais diagnósticos diferenciais do hipoparatireoidismo Tratamento Hipocalcemia aguda Na hipocalcemia sintomática ou em níveis muito baixos de cálcio 19 mmoldℓ ou 75 mgdℓ a reposição de cálcio intravenoso é necessária na forma de gliconato de cálcio Em uma ampola de gliconato de cálcio 10 há 90 mg de cálcio elementar que devem ser diluídos em 100 mℓ de soro glicosado 5 e administrados em 5 a 10 min A reposição deve basearse em uma dosagem de 15 mg de cálcio elementar por quilograma de peso O objetivo é aumentar o cálcio sérico em 2 mgd ℓ Na vigência de hipomagnesemia associada a reposição de magnésio é necessária Hipocalcemia crônica As opções terapêuticas para tratamento incluem cálcio oral vitamina D incluindo seus metabólicos e análogos e diuréticos tiazídicos Tabela 363 Tabela 362 Investigação diagnóstica do hipoparatireoidismo Laboratorial Cálcio Fósforo Albumina Fosfatase alcalina Magnésio Creatinina PTH 25OHvitamina D Calciúria na urina 24 h PTH paratormônio Cálcio A suplementação com cálcio deve ser feita com carbonato de cálcio ou citrato de cálcio principalmente em pacientes com acloridria A dose necessária pode variar de 1 até 9 gdia A média é de 3 gdia e a dose inicial deve ser de 2 g divididos em 3 dosagens Vitamina D A dose necessária do colecalciferol 25hidroxivitamina D pode variar de 25000 a 100000 UI por semana O objetivo é manter os níveis séricos maiores que 30 ngmℓ Como no hipoparatireoidismo a 1αhidroxilação está prejudicada pela falta de PTH o calcitriol que é o metabólito ativo da vitamina D também faz parte do arsenal terapêutico A dose recomendada varia de 025 a 2 µgdia podendo ser dividida em 4 doses O início da ação é imediato diferente do colecalciferol cujo início de ação pode demorar de 10 a 14 dias Diurético tiazídico Os diuréticos tiazídicos aumentam a reabsorção renal de cálcio no túbulo distal e consequentemente diminuem a hipercalciúria proporcionada por doença e tratamento com altas doses de cálcio A dose de hidroclorotiazida pode variar de 25 a 100 mgdia No tratamento crônico do hipoparatireoidismo alguns objetivos devem ser estabelecidos 1 níveis séricos de cálcio no limite inferior da normalidade 2 níveis séricos de fósforo no limite superior da normalidade 3 excreção de cálcio na urina de 24 h não deve ser maior que 300 mgdia com objetivo de prevenir complicações renais como nefrolítiase nefrocalcinose e insuficiência renal 4 produto cálciofósforo deve ser menor que 55 mg2dℓ2 também com o objetivo de evitar calcificação extraesquelética O seguimento do paciente com hipoparatireoidismo deve ser frequente e o monitoramento da hipercalciúria a ultrassonografia de vias urinárias e o clearance de creatinina devem fazer parte da rotina ambulatorial do paciente Paratormônio 184 37 Doença de Paget Óssea Lourena Rodrigues Lima Bruno Caldas Francisco Bandeira Definição A doença de Paget é um distúrbio esquelético crônico caracterizado por aumento na atividade osteoclástica que conduz a um aumento da remodelação óssea A alteração na taxa de remodelação do esqueleto causa modificações arquiteturais caracterizadas pela formação de osso não lamelar que tende a ser aumentado em tamanho mais vascular e menos compacto que o osso normal Existe desorganização trabecular e expansão óssea tornando a estrutura óssea enfraquecida e propensa a deformidades e fraturas A doença de Paget pode ser monostótica ou polostótica e os principais locais de comprometimento são vértebras ossos longos dos membros inferiores pelve e crânio Etiologia A distribuição geográfica é variável sendo mais comum na Inglaterra nos EUA na Austrália e Nova Zelândia Escandinávia e Ásia Acomete predominantemente pacientes de ascendência europeia Nesses locais a prevalência chega a 3 nas pessoas com mais de 40 anos de idade No Recife a prevalência de doença de Paget corresponde a aproximadamente 08 dos pacientes com mais de 45 anos de idade Etiopatogenia Fatores locais e sistêmicos no microambiente ósseo são importantes para regular a formação e ativação do osteoclasto em particular o receptor ativador do ligante NFkB RANKL também conhecido como TRANCE fator indutor da diferenciação do osteoclasto ou ligante de osteoprotegerina OPG Alguns fatores incluindo 125OH2D3 interleucina IL1 IL11 e o paratormônio promovem a formação osteoclástica indiretamente ao ligaremse a células estromais da medula e induzirem a expressão do RANKL na sua superfície Este após se ligar ao receptor ativador NFkB RANK nos precursores do osteoclasto ativa numerosos sinalizadores de reações químicas incluindo o NFkB AKT JNK p38 MAPK e ERK Cada uma dessas reações químicas está implicada em diferenciação função e sobrevivência do osteoclasto Na doença de Paget fatores de risco ambientais p ex vírus e genéticos parecem estar envolvidos na sua etiologia As mutações gênicas envolvidas na osteoclastogênese e a caracterização de fatores não genéticos que podem estar envolvidos mostramse importantes no desenvolvimento do controle da remodelação óssea na doença de Paget Histopatologia Na doença de Paget os osteoclastos são multinucleados e estão presentes em número excessivo O aumento do turnover ósseo resulta em uma deposição anormal de osso lamelar intercalado no tecido ósseo O osso tem aparência desorganizada com trabéculas espessadas cercadas por numerosos osteoblastos A desorganização do tecido ósseo aumenta o volume ósseo e com isso ocasiona muitas complicações da doença A medula normal é substituída por grande quantidade de tecido vascular Apresentação clínica Assintomático na maioria dos casos Os sinais e sintomas variam de acordo com o grau e o local de comprometimento ósseo e a relação do osso pagético com as estruturas adjacentes Dor óssea pior em repouso Osteoartrite Deformidade óssea encurvamento de extremidades Crânio osteoporose circunscrita crânio corrugado Aumento da temperatura da pele sobre a área óssea comprometida Complicações As principais complicações são fraturas traumáticas e patológicas deformidades ósseas artrite degenerativa surdez condução eou neurológica Complicações mais raras incluem hipercalcemia na imobilização insuficiência cardíaca e osteossarcoma Diagnóstico O diagnóstico por meio de radiografia simples identifica Lesões mistas lesões em forma de chama de vela em ossos longos osteoporose circunscrita em crânio Lesões escleróticas ossos aumentados de tamanho espessamento cortical e alterações escleróticas Já por meio da cintilografia óssea são identificadas áreas focais de captação acentuadamente aumentada A fosfatase alcalina pode estar elevada e o seu grau de elevação reflete a extensão e atividade da doença Entretanto valores normais podem ser encontrados em pacientes com doença monostótica Os marcadores de turnover ósseo frequentemente estão elevados em doença ativa como o Ctelopeptídeo sérico CTX o Ntelopeptídeo urinário NTX e a fosfatase alcalina ossoespecífica Tratamento Os objetivos do tratamento são aliviar a dor restaurar o metabolismo ósseo normal diminuir a vascularização óssea e prevenir complicações futuras Todos os pacientes devem apresentar suplementação com cálcio 1200 mgdia preferencialmente por dieta e vitamina D 800 UIdia independentemente de serem sintomáticos ou assintomáticos As indicações específicas para cada grupo são Pacientes assintomáticos Doença ativa bioquimicamente em locais onde complicações podem ocorrer crânio coluna vertebral e ossos adjacentes a articulações Outros locais considerar tratamento se a fosfatase alcalina FA encontrarse 2 a 4 vezes acima do valor superior de normalidade Cirurgia planejada para local pagético ativo Hipercalcemia associada a imobilização em pacientes com doença poliostótica Pacientes sintomáticos Bisfosfonatos representam o tratamento de escolha Tabela 371 Um estudo realizado observou o uso de ibandronato oral com tomada mensal como outra opção para o tratamento de doença de Paget Foi observada uma redução média dos níveis de CTX em 65 dos casos além de redução da fosfatase alcalina e melhora clínica após o uso da medicação por 6 meses Estudos recentes com destaque para o PRISM trial têm mostrado que não há diferença entre o tratamento intensivo com bisfosfonatos e o tratamento sintomático no que se refere a ocorrência de dor fraturas e melhora da qualidade de vida independentemente do fato de se reduzirem significativamente os níveis de FA com os esquemas propostos Isto sugere que na maioria dos pacientes um esquema terapêutico menos agressivo por exemplo ibandronato oral mensal seria suficiente para a redução de sintomas e atividade metabólica Tabela 371 Bisfosfonatos usados no tratamento de doença de Paget Fármaco Dose Período de uso Etidronato 400 mgdia oral 6 meses Alendronato 40 mgdia oral 6 meses Pamidronato 60 a 90 mg intravenoso A cada 3 meses Risedronato 30 mgdia oral 2 meses Zoledronato 5 mg intravenoso Infusão única Ibandronato 150 mgmês oral 6 meses Recomendase monitoramento com FA 3 e 6 meses após o início do tratamento seguidos de 1 ou 2 medidas anuais Remissão ocorre quando o marcador cai em 75 Caso haja elevação posterior um novo curso de bisfosfonato deve ser iniciado Rastreamento Consiste em evidência de aumento anormal do metabolismo ósseo determinada pela dosagem seriada de FA progressão radiológica da doença ou dor recorrente FA aumentada isoladamente não deve ser uma indicação de retratamento A dose e a duração da terapia são as mesmas do tratamento inicial Leituras sugeridas Bolland MJ Cundy T Pagets disease of bone clinical review and update J Clin Pathol 2013 66119247 Filho MAS Leão V Bandeira F Metabolic bone diseases other than osteoporosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Griz L Fontan D Mesquita P LazarettiCastro M Borba V Borges L et al Diagnosis and management of Pagets disease of bone Arq Bras Endocrinol Metab 2014 5865837 Tan A Hudson J Fraser W Intensive bisphosfonade therapy aimed at normalising bone turnover in Pagets disease increases the risk of fractures and requirement for orthopaedic procedures The PRISMEZ trial J Bone Miner Res 2015 30suppl 1523 Voss L Coimbra B Bandeira F Clinical response to oral ibandronate in Pagets disease of bone JSM Arthritis 2016 14101822 38 Osteogênese Imperfeita Clarissa Beatriz Santos de Almeida Éllyda Duarte Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Definição Osteogênese imperfeita OI é um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo decorrente de um defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo I caracterizado por fragilidade óssea e propensão a fraturas Etiologia O colágeno tipo I é uma proteína estrutural importante para ossos tendões ligamentos pele e esclera As fibras de colágeno tipo I são polímeros de moléculas de tropocolágeno cada qual é uma triplahélice com porções de 1 cadeia alfa1 e 2 cadeias alfa2 A OI costuma ser causada por mutação autossômica dominante nos genes que codificam as cadeias alfa1 e alfa2 do colágeno tipo I ou proteínas envolvidas na formação do colágeno tipo I Apresentações com herança recessiva também têm sido descritas Em um estudo sueco foram analisadas 164 famílias com OI em um total de 223 indivíduos registrandose a mutação do colágeno tipo I em 132 famílias 75 sendo qualitativas e 57 quantitativas Esse estudo inédito abrangeu mais de 95 de toda a população com OI sendo importante preditor no genótipo e fenótipo desses pacientes A prevalência de OI dos tipos I III e IV foi de 56 089 e aproximadamente 135100000 respectivamente Apresentação clínica A apresentação clínica varia desde formas leves com fraturas a partir da adolescência e sem deformidades até formas graves com fraturas intrauterinas e morte perinatal Tabela 381 A gravidade clínica depende do efeito da mutação Há manifestações extraesqueléticas esclera azulada perda auditiva mais intensa na terceira e quarta décadas de vida alterações cardiovasculares como dilatações em câmaras cardíacas aorta ou disfunções valvares propensão a equimoses hipercalciúria com cálculo renal frouxidão ligamentar Tabela 381 Aspectos clínicos de acordo com o tipo de osteogênese imperfeita OI Tipos de OI Gravidadefraturas Estaturadeformidades Esclera Perda auditiva Dentinogênese imperfeita Herança Mutação I Levefraturas iniciam após início da deambulação e reduzem após puberdade osteoporose prematura pósmenopausa Normal a levemente baixo deformidades mínimas Azulada Presente em 50 Raramente Autossômica dominante COL1A1 Códon de parada II Morte perinatal por fraturas graves e hipoplasia pulmonarmúltiplas Baixa estatura graveposição de sapo abdução de quadril e flexão de joelhos Azulada Sim Autossômica dominante COL1A1 ou COL1A2 III Gravemúltiplas Muito baixoface triangular escoliose grave deformidades podem impedir a deambulação Azulada ao nascimento Frequente Sim Autossômica dominante COL1A1 ou COL1A2 IV Moderada entre tipo I e IIImúltiplas Baixo Normal Pode haver Algumas vezes Autossômica dominante COL1A1 ou COL1A2 V Moderada há calcicação da membrana entre rádio e ulna e tíbia e fíbula calo ósseo hipertrócomúltiplas Variável Normal Não Não Autossômica dominante IFITM5 VI Moderada associada a defeitos de mineralização com acúmulo de osteoide no tecido ósseo Baixa estatura leve Normal Não Não Autossômica recessiva SERPINF1 VII Moderada Baixa estatura leve Normaldiscretamente azulada Não Não Autossômica recessiva CRTAP VIII Graveletal Baixa estatura gravemembros curtos nanismo Normal Não relatada Não Autossômica recessiva LEPRE1 IX Graveletal Baixa estatura gravemembros curtos Azulada Não Sim Autossômica recessiva PPIB X Graveletal Baixa estatura gravemanifestações atípicas com bolhas na pele e estenose pilórica Sim Autossômica recessiva HSP47 XI Moderada a grave Baixa estaturaassociase a contraturas congênitas Normal Normal Autossômica recessiva FKBP10 Diagnóstico Devem ser considerados história clínica história familiar e exames radiológicos A radiografia pode estar normal na OI tipos I e IV ou apresentar osteopenia acentuada ossos adelgaçados com cortical fina deformidades por fraturas ou por defeitos na modelação óssea compressão vertebral ossos wormianos no crânio Nos exames laboratoriais não há alterações características pode haver hipercalciúria o aumento de fosfatase alcalina está mais relacionado com fraturas e OI tipo VI Diagnóstico diferencial Abuso infantil assim como a OI a criança que sofre abuso pode apresentar fraturas em diferentes estágios de consolidação equimoses e hemorragias retiniana ou subdural Raquitismo pode causar crescimento lento deformidades ósseas elevação da fosfatase alcalina defeito na mineralização óssea e em alguns casos formação anormal dos dentes Anormalidades na esclera e perda auditiva não costumam ocorrer À radiografia observamse aumento da largura da placa epifisária margem irregular na metáfise distal e supercrescimento da metáfise marginal Osteomalacia em adultos pode causar dor óssea fraturas e elevação da fosfatase alcalina mas não causa perda auditiva ou esclera azulada Os achados radiológicos incluem redução da densidade óssea pseudofraturas e perda da distinção das trabéculas nos corpos vertebrais Outras causas mais raras displasias ósseas doença de Paget juvenil hipofosfatasia osteopenia da prematuridade e da desnutrição osteoporose juvenil idiopática Tratamento Os objetivos do tratamento são reduzir o risco de fraturas prevenir deformidades controlar a dor melhorar a capacidade funcional e deambulação O uso de hormônio do crescimento foi satisfatório em metade dos casos de OI tipo IV e na maioria dos pacientes com OI tipo I com baixa estatura grave Os bisfosfonatos são a principal terapia para prevenir fraturas na maioria das formas de OI exceto pelo tipo VI embora nenhuma seja aprovada especificamente para ser usada em crianças e adultos com OI Os benefícios ocorrem nos primeiros 2 a 4 anos de terapia e o tratamento deve durar 4 anos É prudente reservar o pamidronato para pacientes nos quais o benefício clínico supere os riscos deformidade dos ossos longos fratura com compressão vertebral 3 ou mais fraturas por ano pois seus efeitos por longo prazo não são bem conhecidos Tabela 382 Mulheres com OI na menopausa têm perda de massa óssea acelerada e risco maior de fraturas por osteoporose portanto devese considerar o uso de bisfosfonatos A baixa estatura na OI é responsiva à administração do hormônio de crescimento em cerca de metade dos casos da OI tipo IV e na maioria dos casos tipo I Algumas crianças tratadas podem atingir alturas dentro das curvas de crescimento normais além de ter aumento na densidade mineral óssea em coluna lombar e na taxa de formação óssea A teriparatida atua estimulando a formação óssea com efeito benéfico sobre a densidade mineral óssea Até o presente momento os dados ainda são insuficientes quanto ao impacto do fármaco sobre o risco de fraturas nessa população Em contrapartida existe alguma evidência de que a teriparatida poderia melhorar a cicatrização da fratura de fêmur atípica por estresse em adultos O seu uso ainda não é liberado para crianças com OI e o risco de neoplasia nessa faixa etária é uma preocupação O denosumabe atua inibindo a formação de osteoclastos e a reabsorção óssea sem apresentar o efeito residual dos bisfosfonatos Em um estudo realizado em crianças com OI tipo VI por 2 anos foi visto aumento da densidade mineral óssea e da mobilidade com supressão acentuada e reversível da reabsorção óssea Nesse estudo não houve impacto sobre o crescimento longitudinal do osso Durante o período de tratamento não foram vistos efeitos colaterais graves Porém não existem dados de longo prazo em crianças e mais estudos são necessários para avaliar a segurança e os benefícios por longo prazo O anticorpo monoclonal antiesclerostina pode ser uma promessa mas ainda está sendo avaliado em modelos animais portadores de OI Seu efeito anabólico estimulando fortemente a formação óssea pode representar uma alternativa terapêutica interessante em pacientes com OI Outra perspectiva futura seria o transplante de células estromais da medula óssea de indivíduos saudáveis capazes de se diferenciar em várias linhagens celulares inclusive em osteoblastos Tabela 382 Esquema de administração de pamidronato em crianças com osteogênese imperfeita OI Idade Dose de pamidronato Periodicidade 2 anos 05 mgkgdia durante 3 dias consecutivos infusão durante 2 a 4 h 22 meses Entre 2 e 3 anos 075 mgkgdia durante 3 dias consecutivos infusão durante 2 a 4 h 33 meses 3 anos 10 mgkgdia durante 3 dias consecutivos infusão durante 2 a 4 h 44 meses Leituras sugeridas Bourgeois BA AubryRozier B Bonafé L LaurentApplegate L Pioletti DP Zambelli PYl Osteogenesis imperfecta from diagnosis and multidisciplinary treatment to future perspectives Swiss Med Wkly 2016 146w14322 Filho MAS Leão V Bandeira F Metabolic bone diseases other than osteoporosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Lindahl K Astrom E Rubin CJR et al Osteogenesis imperfecta in Sweden genetic epidemiology prevalence and genotypephenotype correlations J Bone Miner Res 2015 30suppl 1S190 Marini J Osteogenesis imperfecta In Rose CJ Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism 8 ed Iowa WileyBlackwell 2013 pp 8229 39 Nefrolitíase Sirley Portela Vasconcelos Francisco Bandeira Definição A nefrolitíase ou litíase renal é uma doença com incidência em 5 a 15 da população sendo mais frequente no gênero masculino 31 e em adultos jovens Tabela 391 Em crianças o acometimento é similar quando comparados os gêneros feminino e masculino A taxa de recorrência é de 15 em 1 ano e 50 em 5 anos Etiologia A etiologia da litíase renal é multifatorial mas os distúrbios metabólicos constituem a etiopatogenia mais frequente Tabela 392 Sofre ainda influência de fatores epidemiológicos como condições climáticas atividade física ocupação e dieta O volume urinário reduzido por sua vez também é um fator precipitante para a litogênese Tabela 391 Tipos de cálculos e sua incidência Tipo de cálculo Adultos Crianças Homens n 1402 Mulheres n 675 Ambos n 2011 Oxalato de cálcio 82 66 76 45 a 65 Fosfato de cálcio 8 19 12 14 a 30 Ácido úrico 8 6 7 4 Cistina 1 4 2 5 Estruvita 1 5 2 13 Adaptada de Worcester Coe 2008 Tabela 392 Principais causas da litíase renal Alterações anatômicas do trato urinário Duplicidade pielocalicial Estenose da junção ureteropiélica Rim em esponja medular Rim em ferradura Ureterocele Distúrbios metabólicos Hipercalciúria Hiperuricosúria Hiperoxalúria Redução do volume urinário Alterações do pH urinário Redução dos inibidores da cristalização urinária Infecção do trato urinário por patógenos produtores de urease Fatores genéticos Cistinúria doença monogênica Hiperoxalúria primária Apresentação clínica A doença pode ser assintomática quando o cálculo está localizado no rim No caso de crise renal migração do cálculo as principais manifestações clínicas são Cólica nefrética é o sintoma mais característico e caracterizase por dor intensa na região lombar e nos flancos com irradiação para a fossa ilíaca ipsolateral ou genitália externa É causada pela passagem do cálculo da pelve renal para o ureter causando espasmo ureteral e possivelmente obstrução Náuseasvômitos são comuns Hematúria macro ou microscópica Febrecalafrios se houver infecção do trato urinário associada Crianças os mesmos sintomas citados ou apenas hematúria dor abdominal generalizada ou infecção do trato urinário Diagnóstico Avaliação inicial Devese investigar a história clínica com atenção a história prévia de cálculos história familiar anormalidades do trato urinário conhecidas doenças sistêmicas p ex doença inflamatória intestinal história de infecção urinária de repetição medicamentos ingestão diária de fluidos e dieta É preciso realizar sumário de urina para avaliar o sedimento urinário e descartar infecção associada A radiografia de abdome pode visualizar cálculos compostos de cálcio incluindo os cálculos de estruvita mas os demais cálculos podem não ser detectados Já a ultrassonografia de vias urinárias pode diagnosticar a presença e a localização dos cálculos avaliar obstrução e presença de alterações anatômicas do trato urinário A tomografia computadorizada de abdome sem contraste é o padrãoouro para o diagnóstico de nefrolitíase sensibilidade 95 e especificidade 98 especialmente para diagnóstico de cálculos ureterais Por este exame também é possível avaliar o tamanho e a localização dos cálculos Avaliação metabólica Por meio da determinação do tipo de cálculo é possível analisar o cálculo eliminado ou seus fragmentos para definir sua composição o sumário de urina avalia se há cristais e infecção A avaliação laboratorial é feita por meio de cálcio sérico descartar hipercalcemia bicarbonato sérico avaliar acidose tubular renal ácido úrico sérico avaliar hiperuricemia ureia e creatinina avaliar disfunção renal aguda ou crônica A urina de 24 h detecta cálcio oxalato ácido úrico cistina citrato sódio potássio fosfato magnésio creatinina ureia volume urinário pH Tabela 393 Deve ser repetida 4 a 8 semanas após a instituição do tratamento para avaliar eficácia A urocultura é feita para identificar patógenos produtores de urease Tratamento Para o tratamento da crise álgica podemse administrar Antiinflamatórios não hormonais cetoprofeno cetorolaco de trometamina etc Analgésicos escopolamina dipirona tramadol Antieméticos Tabela 393 Valores de referência na análise da urina de 24 h Análise Adultos Crianças 18 anos Volume 15 ℓ24 h 25 7 mℓkgdia pH 58 a 62 585 a 705 Cálcio 4 mgkg24 h 4 mgkg ou 021 gg creatinina 2 anos Oxalato 30 a 50 mg24 h 45 mg173 m224 h ou 056 mgkg24 h 2 anos Citrato 500 mg24 h 400 mgg creatinina Ácido úrico 700 mg24 h 815 mg173 m224 h ou 056 mg100 mℓ TFG Fosfato 400 a 1300 mg24 h Magnésio 50 a 150 mg24 h 88 mg173 m224 h Sulfato 20 a 80 mmol24 h Amônia 15 a 60 mmol24 h Sódio 50 a 150 mEq24 h Potássio 20 a 100 mEq24 h TFG taxa de filtração glomerular No manejo urológico é preciso considerar Cálculos 3 mm tansulosina alfabloqueador seletivo terapia expulsiva Cálculos 5 mm eliminados espontaneamente na ausência de anormalidades do trato urinário Cálculos 5 mm e 10 mm 50 são eliminados espontaneamente Cálculos 10 mm necessitam de procedimentos urológicos para eliminação Procedimentos urológicos litotripsia extracorpórea cálculos 2 cm abordagem cirúrgica percutânea e ureteroscopia abordagem de cálculos ureterais e na pelve renal Nos pacientes com sinais de obstrução e infecção secundários ao cálculo o procedimento urológico de descompressão é uma emergência Distúrbios metabólicos Estão envolvidos na litogênese em 80 a 90 dos casos de litíase renal Hipercalciúria Hipercalciúria é a causa mais comum de nefrolitíase Suas principais causas estão descritas na Tabela 394 Para o tratamento não é preconizada dieta restrita em cálcio pois causa hiperoxalúria e exacerba o comprometimento ósseo Recomendase dieta com 800 mgdia de cálcio elementar e em pacientes intolerantes pode ser administrado sob a forma de citrato de cálcio Miocalven 950 mg de citrato de cálcio em cada comprimido equivalente a 200 mg de cálcio elementar Devese aumentar o volume urinário para pelo menos 2 ℓ dia Devem ser administrados diuréticos tiazídicos hidroclorotiazida 25 mgdia ou clortalidona 25 a 50 mgdia ou indapamida 25 mgdia Citrato de potássio 30 a 60 mEqdia nos casos recorrentes Litocit comprimidos com 10 ou 5 mEq de citrato de potássio Tabela 394 Principais causas da hipercalciúria Alteração metabólica Principais causas Hipercalcemia Hiperparatireoidismo Sarcoidose Hipervitaminose D Síndrome do leite alcalino Acromegalia Hipertireoidismo Tumores malignos Hipercalciúria idiopática hipercalciúria com cálcio sérico normal na ausência de outras causas que elevem a excreção de cálcio urinário até 4 mgkg24 h Hiperuricosúria A hiperuricosúria é a excreção urinária de ácido úrico 700 mg24 h Os cálculos podem ser Constituídos por ácido úrico puro cálculos formados devido a um pH urinário extremamente ácido normalmente observados em pacientes com hiperuricemia e sem hiperuricosúria geralmente obesos e portadores de síndrome metabólicaresistência à insulina O uso de vitamina C também pode favorecer a acidificação urinária e predispor a cálculos de ácido úrico Associados ao oxalato de cálcio O tratamento deve basearse em dieta pobre em purinas restrição de vísceras frutos do mar leguminosas peixes pequenos Devese administrar um inibidor da xantinaoxidase alopurinol 100 mgdia indicado nos pacientes com excreção urinária de ácido úrico 1000 mg24 h ou quando há hiperuricemia associada e devese manter ácido úrico sérico 60 mgdℓ Para alcalinização urinária citrato de potássio 30 a 60 mEqdia ou bicarbonato de sódio elevar o pH urinário a 6 a 65 Hiperoxalúria A hiperoxalúria é definida como excreção urinária de oxalato 50 mg24 h Classificase em primária e secundária conforme mostrado na Tabela 395 A hiperoxalúria primária associase mais à insuficiência renal que à litogênese O aumento da absorção intestinal de oxalato também chamado de hiperoxalúria entérica que predispõe à litíase é decorrente do desequilíbrio entre o cálcio e o oxalato no lúmen intestinal Esse desequilíbrio ocorre com dieta pobre em cálcio e em condições em que há má absorção intestinal de gorduras doença inflamatória intestinal ressecção e bypass intestinal O aumento da absorção de oxalato isoladamente causa apenas oxalúria mas normalmente não gera cálculos O tratamento para hiperoxalúria primária consiste em reduzir a ingestão de oxalato na dieta frutas e vegetais vermelhos e aumentar a ingestão de piridoxina e cálcio oral junto com as refeições Já para a hiperoxalúria secundária o tratamento é focado em identificar a causa e manter uma dieta pobre em gorduras e oxalato e aumentar a ingesta de cálcio durante as refeições para se ligar ao oxalato e evitar sua absorção Além disso recomendase reduzir a ingesta de sal Tabela 395 Classificação e causas da hiperoxalúria Classi4cação Causas Hiperoxalúria primária Aumento da síntese de oxalato Distúrbios enzimáticos hiperoxalúria primária tipos I e II De4ciência de piridoxina Hiperoxalúria secundária Aumento do substrato Intoxicação por etilenoglicol ou metoxiķuorano ou consumo aumentado de vitamina C Hiperabsorção intestinal de oxalato Cistinúria É uma doença genética autossômica recessiva rara e de penetrância tardia caracterizada pela elevada excreção urinária de 4 aminoácidos cistina ornitina lisina e arginina Mais de 20 mutações no gene SLC3A1 já foram descritas Caracterizase por cálculos grandes recorrentes e difíceis de fragmentar pela litotripsia extracorpórea A cistina urinária de 24 h está em geral acima de 30 mg 125 mmol Em condições de pH ácido a cistina é insolúvel o que leva à formação de cálculos A ocorrência é rara 1 dos litiásicos Fenótipos Tipo I cistina urinária até 100 mmolg de creatinina Tipo II cistina urinária 1000 mmolg de creatinina Tipo III cistina entre 100 e 600 mmolg de creatinina O tratamento consiste em hidratação oral 3000 mℓdia e alcalinização da urina citrato de potássio 20 a 60 mEqdia mantendose o pH em aproximadamente 70 para aumentar a solubilização da cistina Se não houver resolução com essas medidas podese tentar Dpenicilamina 750 a 1250 mgdia converte cistina em uma forma mais solúvel a cisteína Apresenta como inconveniente vários efeitos colaterais hematológicos hepatotóxicos e renais proteinúria e síndrome nefrótica Tiopronina N2mercaptopropionilglicina dose máxima 800 mgdia reduz a excreção renal de cistina Apresenta menor toxicidade que a Dpenicilamina mas pode causar os mesmos efeitos adversos maior tolerabilidade Captopril indicado para os pacientes não responsivos aos fármacos descritos anteriormente mas apresenta eficácia controversa Acidose tubular renal A acidose tubular renal ATR caracterizase pela incapacidade do túbulo distal em secretar íons H e reduzir o pH urinário a 55 ocasionando acidose metabólica sistêmica desmineralização óssea e hipopotassemia o que predispõe a nefrocalcinose eou nefrolitíase Os cálculos são compostos de fosfato de cálcio e sua precipitação é favorecida pelo elevado pH urinário e pela redução da excreção urinária de citrato decorrente da acidose sistêmica A etiologia está descrita na Tabela 396 O diagnóstico ocorre pela identificação de pH urinário 55 associado à acidose sistêmica Para a medida do pH urinário devese coletar sob vaselina a segunda urina do dia após 12 h de jejum e medir com pH metro Tabela 396 Etiologia da acidose tubular renal ATR Causa primária Causas secundárias ATR distal primária Doenças genéticas Doenças autoimunes síndrome de Sjögren lúpus Distúrbios do metabolismo do cálcio hiperparatireoidismo primário hipercalciúria idiopática com nefrocalcinose Rim em esponja medular Nefropatias tubulointersticiais Rejeição de transplantes Nefropatia obstrutiva Fármacos anfotericina analgésicos lítio aminoglicosídeos O tratamento consiste em reposição de álcalis com o objetivo de controlar a acidose reduzir a reabsorção óssea restaurar o crescimento normal nas crianças e reduzir a calciúria resultando em menor deposição de cálcio nefrocalcinose eou formação de cálculos Alcalinização Bicarbonato de potássio efeito hipocalciúrico mais potente que o bicarbonato de sódio 1 colher de chá equivale a aproximadamente 60 mEq de bicarbonato de potássio Citrato de potássio Litocit 60 a 120 mEqdia 1 a 2 mEqkgdia corrige a acidose metabólica e a hipopotassemia e restaura os níveis de citrato urinário Infecção A infecção do trato urinário pode provocar formação de cálculos quando causada por bactérias produtoras de urease como Proteus Providencia Klebsiella Pseudomonas e Enterococcus Infecção do trato urinário crônica ou recidivante por outros patógenos também pode favorecer a formação de cálculos As bactérias produtoras de urease hidrolisam a ureia em amônio o qual eleva o pH urinário 70 promovendo aumento na concentração de fosfato e consequentemente a precipitação de cálculos de fosfato amôniomagnesiano estruvita Esses cálculos também são chamados de coraliformes e são mais associados à perda da função renal dado o seu crescimento progressivo O tratamento da infecção do trato urinário é feito com antibiótico conforme padrão de resistência do patógeno isolado Antibioticoprofilaxia da infecção do trato urinário pode ser necessária nos casos recidivantes O clareamento cirúrgico dos cálculos é fundamental pois a presença do cálculo mantém a infecção Os inibidores da urease ácido acetohidroxâmico ou seus derivados devem ser usados de maneira restrita em função de seus efeitos colaterais como tromboflebite anemia hemolítica e nefrotoxicidade Hipocitratúria A hipocitratúria caracterizase por citrato urinário 500 mg24 h A etiologia é de ATR completa ou incompleta síndromes diarreicas crônicas hipopotassemia diuréticos tiazídicos infecção urinária idiopática exercícios extenuantes elevada ingestão de sal ou dieta rica em proteína animal pode contribuir para redução do citrato urinário O citrato age como inibidor da cristalização por meio da sua capacidade de se ligar ao cálcio reduzindo a saturação do oxalato e fosfato de cálcio O citrato depositase sobre a superfície dos cristais de cálcio já formados e impede seu crescimento e a agregação em partículas maiores Por ser convertido em bicarbonato o citrato tem poder alcalinizante sendo preconizado em condições de hiperuricosúria ou litíase por ácido úrico para solubilizar o ácido úrico e na ATR para controlar a acidose sistêmica O tratamento consiste em citrato de potássio 30 a 60 mEqdia e em evitar manter o pH 75 deve ser evitado nos casos em que o pH urinário 65 pelo risco de formação de cálculos de fosfato de cálcio Leituras sugeridas Chandrashekar KB Fulop T Juncos LA Medical management and prevention of nephrolithiasis Am J Med 2012 12543447 Hilberg I Amaral L Litíase renal In Bandeira F Mancini M Graf H Griz L Faria M LazarettiCastro M Endocrinologia e Diabetes 3 ed Rio de Janeiro Medbook 2015 pp 51726 Worcester EM Coe FL Nephrolithiasis Prim Care Clin Office Pract 2008 35236991 Dislipidemias Obesidade Tratamento Não Cirúrgico Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Capítulo 40 Capítulo 41 Capítulo 42 40 Dislipidemias Josivan Gomes de Lima Lúcia Helena Coelho Nóbrega Rodolpho Pinto de Mendonça Definição Dislipidemias são alterações no metabolismo lipídico que podem levar a acúmulo eou deficiência nos níveis séricos de diversas lipoproteínas culminando em complicações cardiovasculares em especial doenças coronariana e cerebrovascular Quando presentes em concomitância com outros fatores de risco p ex tabagismo diabetes sedentarismo hipertensão arterial e obesidade têm seus efeitos metabólicos amplificados aumentando ainda mais a chance de morte súbita por doença cardiovascular Metabolismo lipídico O metabolismo lipídico inclui todo o processo que compreende desde a gênese dos lipídios anabolismo até o consumo dos lipídios catabolismo pelas células do nosso organismo Como são várias as funções dos lipídios no organismo constituição de membrana plasmática formação de hormônios esteroides e vitamina D geração de energia e de calor etc são necessárias reposições significativas de modo que cerca de 20 a 30 da ingesta diária de alimentos são compostos de lipídios Além dessa fonte alimentar por via exógena nosso organismo ainda necessita produzir esse macronutriente por meio da via endógena Antes de nos determos em detalhes sobre essas vias vamos conhecer melhor as lipoproteínas Lipoproteínas As lipoproteínas como o nome diz são compostos mistos de lipídios e proteínas as quais são chamadas apoproteínas Apos As diferentes Apos são específicas de cada lipoproteína p ex Apo A para HDL Apo B100 para VLDL etc e por serem hidrofílicas têm papel fundamental no transporte do conteúdo lipídico hidrofóbico para os demais tecidos do organismo Assim as lipoproteínas se organizam de modo que o núcleo central da partícula contenha a porção lipídica rica em ésteres de colesterol EC e triglicerídeos TG ao passo que as Apos ficam na superfície As lipoproteínas de interesse clínico são quilomícrons lipoproteína de muito baixa densidade VLDL lipoproteína de baixa densidade LDL e lipoproteína de alta densidade HDL Suas principais composições estão representadas na Tabela 401 É importante destacar que os TG são moléculas grandes que ocupam um volume considerável Portanto é esperado que com a redução gradativa na quantidade de TG a lipoproteína se torne mais densa e menor quilomícrons e VLDL são as maiores e menos densas por conterem mais TG Via exógena A via exógena começa a partir do momento em que os lipídios da dieta em forma de EC e TG são digeridos a ácidos graxos e absorvidos pela mucosa intestinal Após o processo de reesterificação nos enterócitos os EC e predominantemente os TG se unem aos quilomícrons e ganham o sistema linfático até chegarem ao ducto torácico e por fim entrarem na corrente sanguínea via veia subclávia Na corrente sanguínea os quilomícrons recebem da HDL as apoproteínas Apo CII Apo CIII e Apo E que serão importantes posteriormente em sua metabolização São transportados até os capilares sanguíneos onde sofrem ação da lipase lipoproteica presente no endotélio capilar e do seu cofator Apo CII já presente na superfície do quilomícron liberando conteúdo lipídico TG sobretudo para os tecidos muscular e adiposo Os remanescentes de quilomícrons resultantes da atuação da lipase lipoproteica são então transportados ao fígado e removidos da corrente sanguínea Via endógena Nessa via o fígado produz VLDL que é uma lipoproteína bem semelhante ao quilomícron mas tem em sua superfície a Apo B100 não a Apo B48 como o quilomícron Na circulação a VLDL da mesma forma que o quilomícron recebe a partir da HDL as Apo CII III e E ficando apta a ser hidrolisada pela lipase lipoproteica endotelial liberando TG que será captado pela HDL no transporte reverso em troca de EC À medida que a VLDL libera TG seu tamanho vai diminuindo e sua densidade aumentando e ela vai se transformando em lipoproteína de intensidade intermediária IDL e por fim na LDL passa por seu estágio final com conteúdo máximo de colesterol Tabela 401 Lipoproteínas e suas principais composições Lipoproteína Principal composição Principais apoproteínas Diâmetro nm Densidade gdℓ Quilomícron TG dietéticos B48 CII CIII e E 800 a 5000 095 VLDL TG endógenos B100 CII CIII e E 300 a 800 1006 IDL TG B100 CIII e E 250 a 350 1006 a 1019 LDL Colesterol B100 e CIII 180 a 280 1019 a 1063 HDL AI AII CII CIII e E 50 a 120 1063 a 1210 TG triglicerídeos VLDL lipoproteína de muita baixa densidade IDL lipoproteína de intensidade intermediária LDL lipoproteína de baixa densidade HDL lipoproteína de alta densidade A LDL por sua vez ou retorna ao tecido hepático fechando o ciclo ou é transportada aos tecidos extrahepáticos nos quais após endocitose sofre ação de enzimas lisossômicas É importante lembrar que o receptor celular de LDL reconhece e necessita da Apo B100 presente na superfície da LDL receptor tipo BE Os produtos de degradação da LDL dão origem a aminoácidos provenientes das apoproteínas e colesterol que ora pode ser utilizado fisiologicamente membrana plasmática hormônios etc ora pode ser útil para inibir a enzima HMGCoA redutase responsável pela produção intracelular de colesterol A HDL por sua vez atua realizando o transporte reverso do colesterol trazendo EC dos tecidos periféricos para metabolização pelo fígado impedindo a deposição excessiva de colesterol nos tecidos extrahepáticos Duas enzimas são importantes nesta via a lecitina colesterol aciltransferase LCAT que irá reesterificar o colesterol livre captado na periferia para que a HDL o traga para o fígado e a proteína transferidora de ésteres de colesterol CETP que como o nome diz transferirá ésteres de colesterol da HDL para a VLDL em troca de TG Assim a HDL traz de volta o colesterol para o fígado diretamente LCAT HDL ou indiretamente CETP VLDL IDL Mecanismo de aterogênese A aterogênese iniciase com o processo inflamatório na íntima endothelial Moléculas de adesão como a molécula de adesão celular vascular VCAM e a molécula de adesão celular intercelular ICAM promovem o agrupamento de monócitos que migram para o subendotélio onde se diferenciam em macrófagos As LDLs pequenas e densas são as lipoproteínas mais aterogênicas sofrem oxidação na íntima endothelial e são fagocitadas pelos macrófagos formando as células espumantes características da placa ateromatosa Fibroblastos migram da camada média para a íntima e seus produtos se juntam ao conteúdo lipídico restos celulares e depósito de cálcio concluindo a formação da placa de ateroma Classificação das dislipidemias Podemos classificar as dislipidemias sob seu aspecto fenotípico classificação de Friedrickson ou etiológico primárias genéticas ou secundárias Classificação de Friedrickson Em 1967 Friedrickson e colaboradores com base em resultados clinicolaboratoriais formularam uma classificação para as dislipidemias a qual foi aceita mundialmente por facilitar uma linguagem universal Tabela 402 Apesar de ainda ser válida até o momento gera controvérsia entre alguns autores pelo fato de não levar em consideração a etiologia das dislipidemias Tabela 402 Classificação fenotípica das dislipidemias Friedrickson Fenótipo Alteração lipoproteica Alteração lipídica Valores séricos mgdℓ Aparência do plasma ou soro I QM Hipertrigliceridemia CT 160 a 400 TG 1500 a 5000 Sobrenadante cremoso IIa LDL Hipercolesterolemia CT 240 TG 200 Transparente IIb LDL VLDL Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia CT 240 a 500 TG 200 a 500 Turvo III IDL Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia CT 300 a 600 TG 300 a 600 Turvo IV VLDL Hipertrigliceridemia CT 240 TG 300 a 1000 Turvo V QM VLDL Hipertrigliceridemia CT 160 a 400 TG 1500 a 5000 Sobrenadante cremoso inferior turva CT colesterol total TG triglicerídeos QM quilomícrons IDL lipoproteína de intensidade intermediária LDL lipoproteína de baixa densidade VLDL lipoproteína de muita baixa densidade Primárias e secundárias As dislipidemias primárias ocorrem devido a mutações cuja codificação anômala altera a formação das apoproteínas eou dos receptores das lipoproteínas gerando elevação destas e de seus conteúdos As principais dislipidemias primárias estão expostas na Tabela 403 Por outro lado as dislipidemias secundárias se caracterizam por sua possível reversão após tratamento da patologia de base e ocorrem mais frequentemente na prática clínica em pacientes com síndrome metabólica e hipotireoidismo Diabetes insuficiência renal crônica síndrome nefrótica colestase tabagismo e álcool são outras possíveis causas Já fármacos diuréticos tiazídicos contraceptivos e outros podem alterar o metabolismo lipídico sendo necessária uma avaliação específica para se analisar o risco em contraposição ao benefício do seu uso Apresentação clínica O quadro clínico da dislipidemia é de modo geral pouco expressivo e quando presente varia de acordo com as formas primárias e secundárias Nas formas primárias podemos encontrar manifestações clínicas relacionadas com suas principais alterações Em caso de hipertrigliceridemia é possível a ocorrência em faces extensoras dos membros superiores de lesões cutâneas de coloração amarela denominadas xantomas eruptivos Esses pacientes estão mais propensos a desenvolver pancreatite aguda sobretudo quando níveis séricos de TG estão acima de 500 mgdℓ Já pacientes com níveis elevados de colesterol são mais suscetíveis a eventos aterogênicos nas primeiras décadas de vida e podem apresentar xantomas tendinosos região extensora dos membros superiores e inferiores xantelasma ou arco corneano Por outro lado nas formas secundárias o quadro clínico está mais relacionado às suas patologias de base Tabela 403 Principais dislipidemias primárias Patologias Alteração genética Modo de herança Manifestações clinicolaboratoriais Relacionadas ao LDLC Hipercolesterolemia familiar Apo B100Receptor LDL AD Xantomas tendinososxantelasma Arco corneano Hiperlipidemia familiar combinada LLP AD DAC precoce Apo B100 defeituosa Apo B100 AD Xantomas tendinosos Relacionadas aos TG Hipertrigliceridemia familiar LPL AD Xantomas eruptivosTG 500 mgdℓ Hiperquilomicronemia familiar LPL Apo CII AR Hepatotoesplenomegalia Lipemia retinal TG entre 1500 e 5000 mgdℓ Disbetalipoproteinemia Apo E AR Xantomas tuberosospalmares DAC Relacionadas ao HDLC Hipoalfalipoproteinemia familiar ABCA1 AD DAC precoce De曒ciência de LCAT LCAT AR Opaci曒cação corneana DAC precoceanemia AD autossômico dominante AR autossômico recessivo DAC doença arterial coronariana Diretrizes National Cholesterol Education Program e Sociedade Brasileira de Cardiologia Com a finalidade de guiar as condutas em pacientes com dislipidemias diversas sociedades têm feito esforços para publicar diretrizes baseadas em estudos recentes A diretriz brasileira publicada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia SBC adota o escore de risco global para estimar o risco de infarto agudo do miocárdio acidente vascular encefálico insuficiência vascular periférica ou insuficiência cardíaca em 10 anos Esse escore se baseia em critérios clínicos idade tabagismo eou diabetes critérios laboratoriais HDL e colesterol total e dados do exame físico pressão arterial sistólica Dessa forma abandona a antiga estratificação do risco de Framingham utilizada anteriormente segundo o National Cholesterol Education Program NCEP e preconiza que todos adultos com idade acima de 20 anos tenham seu perfil lipídico determinado Se os resultados laboratoriais forem satisfatórios sem demais fatores de risco é recomendada a repetição a cada 5 anos Para indivíduos entre 2 e 19 anos recomendase a determinação do perfil lipídico apenas quando a houver história de dislipidemia em familiares de primeiro grau b houver suspeita de dislipidemia c existirem fatores de risco d houver uso de medicações que interfiram no perfil lipídico Vale lembrar que geralmente a LDL não é mensurada apenas calculada a partir da fórmula de Friedewald LDL CT HDL TG5 Esta fórmula só pode ser utilizada se valores de triglicerídeos forem inferiores a 400 mgdℓ visto que valores acima desse patamar subestimam os reais níveis de LDL no soro As metas de LDL para pacientes com risco elevado moderado e baixo de desenvolver evento cardiovascular são respectivamente 100 130 e 160 mgdℓ Apesar de ser possível calcular a LDL quando a trigliceridemia está entre 200 e 400 mgdℓ nesses pacientes e naqueles com TG 400 mgdℓ não se pode usar a fórmula de Friedwald é sugerido que se utilize como meta terapêutica o colesterol não HDL CT HDL adicionando se 30 mgdℓ à meta da LDL para aquele paciente Sempre que as metas não forem alcançadas devemos iniciar ou modificar o tratamento medicamentoso American Heart Association e American College of Cardiology Em final de 2013 a American Heart Association AHA divulgou sua nova diretriz de dislipidemia Argumentando que nenhum estudo utilizou metas terapêuticas de LDL sugeriu abandonar aquelas metas preferindo eleger quatro grupos de pacientes que certamente se beneficiariam com o uso das estatinas a pacientes com eventos cardiovasculares prévios b pacientes com LDL 190 mgd ℓ geralmente têm dislipidemia primária c diabéticos com idade entre 40 e 75 anos com LDL 70 mgdℓ e d pacientes com idade entre 40 e 75 anos e que apresentem risco de evento cardiovascular 75 em 10 anos de acordo com o novo escore de risco ASCVD proposto pela diretriz Além disso limita o uso de fármacos não estatinas devido à carência de estudos com esses medicamentos que demonstrem redução de eventos cardiovasculares Tratamento Os fármacos utilizados no tratamento da dislipidemia constam na Tabela 404 Estatinas São inibidores da HMGCoA redutase uma enzima presente no citoplasma celular envolvida na biossíntese de colesterol sobretudo hepático Essa inibição diminui o colesterol intracelular e incrementa compensatoriamente os receptores de LDL no fígado aumentando a captação do colesterol periférico Além desse efeito colesterolêmico as estatinas também têm efeitos pleiotrópicos como estabilização da placa de ateroma aumento dos níveis de óxido nítrico e redução dos níveis de proteína C reativa acarretando efeito antiinflamatório Tabela 404 Fármacos utilizados no tratamento de dislipidemia Fármaco CT HDL LDL TG Estatina 15 a 30 6 a 12 24 a 50 10 a 29 Fibrato 15 20 5 a 15 20 a 50 Ezetimibe 20 4 a 9 15 a 20 Ácido nicotínico 25 15 a 30 25 20 a 50 Colestiramina 20 3 a 5 15 a 30 Neutro ou Modificada de Yeshurun e Gotto 1995 Knopp 1999 Gupta e Ito 2002 A redução da LDL se dá sob efeito de duas variáveis a tipo de estatina e b dose inicial Entre as disponíveis no mercado a atorvastatina e a rosuvastatina são as mais potentes É importante lembrar uma regra prática segundo a qual quando se dobra a dose de uma estatina só há redução de 6 no colesterol Assim se o colesterol estiver muito elevado é melhor mudar a estatina para outra mais potente do que aumentar a dose Também vale lembrar que geralmente os valores de TG e HDL são inversamente proporcionais de modo que a terapia redutora de TG geralmente irá aumentar a HDL São fármacos bastante seguros e bem tolerados com efeitos adversos pouco comuns Pelo fato de interferirem no citocromo P450 podem causar elevação transitória das transaminases glutâmico oxaloacética TGO e glutamicopirúvida TGP Se ocorrerem elevações de três ou mais vezes devese suspender o uso do fármaco e após normalização podese reiniciar o uso ou mudar o fármaco Por ser possível a ocorrência de alterações musculares devese monitorar a creatinofosfoquinase CPK Se houver elevação maior que 10 vezes ou mialgia importante o uso de estatina também deve ser suspenso Fibratos Os fibratos atuam por meio da ativação do receptor hormonal PPARa em tecidos hepático cardíaco e muscular potencializando a atividade da lipase lipoproteica levando em última instância a diminuição dos níveis de TG Podem também reduzir a quantidade de partículas de LDL pequenas e densas e aumentar a HDL São úteis principalmente em pacientes que apresentam algum distúrbio primário do metabolismo dos triglicerídeos sobretudo se os níveis séricos estiverem acima de 500 mgdℓ São medicamentos seguros que apresentam como principais efeitos colaterais sintomas gastrintestinais miopatia e elevação transitória das enzimas hepáticas Ezetimibe Atua inibindo a absorção de colesterol pelo enterócitos sem afetar a absorção das vitaminas lipossolúveis Assim é eficaz em reduzir em até 20 os níveis de LDL Sua maior indicação está na associação com estatinas visto que promove sinergia no efeito de ambos os fármacos principalmente nos casos de difícil controle dos níveis de colesterol no plasma em monoterapia com estatinas Tratase de um medicamento seguro praticamente sem efeitos colaterais Ácido nicotínico Tratase da medicação disponível que mais aumenta HDL Seu mecanismo de ação é complexo Pode aumentar a expressão do gene ABCA1 o qual facilita a transferência de colesterol de macrófagos periféricos para partículas de HDL além de inibir receptores enzimáticos de HDL contribuindo para elevação de seus níveis no soro Reduz os níveis de TG em 20 e de LDL em até 25 por meio da ligação a receptores específicos reduzindo lipases presentes nos adipócitos culminando em menor liberação de TG na circulação É pouco usado na prática clínica devido a estudos recentes que não demonstraram redução de evento cardiovascular bem como aos efeitos colaterais frequentes rubor facial sintomas eméticos gastrite mialgia que limitam o alcance de doses eficazes 2 gdia A utilização de ácido acetilsalicílico antes do uso de ácido nicotínico pode diminuir o risco de rubor facial causado por prostaglandinas Colestiramina A colestiramina está enquadrada como resina sequestradora de ácidos biliares Atua por meio da ligação aos sais biliares impedindo a absorção destes na mucosa intestinal Promove então aumento nos receptores hepáticos de LDL reduzindo em até 30 os níveis de colesterol de acordo com a dose utilizada Tendo em vista seu mecanismo de ação peculiar deve ser administrada junto às refeições Como principais efeitos colaterais citamse os sintomas gastrintestinais flatulência diarreia constipação intestinal os quais são minimizados com o uso de doses baixas Ômega3 Alguns vegetais e principalmente os óleos derivados de peixe contêm quantidades expressivas de ômega3 que são cadeias de ácidos graxos poliinsaturados por isso permanecem em estado líquido à temperatura ambiente Em altas doses 4 a 10 gdia reduz os níveis de TG e eleva a HDL Metanálise mostrou que apesar dessas ações potenciais o uso de ômega3 na dieta não trouxe benefício em termos de redução de eventos coronarianos e cerebrovasculares ou de mortalidade global Portanto seu uso rotineiro como medida de prevenção primária e secundária de complicações macrovasculares não está recomendado AntiPCSK9 Ver capítulo 3 Diabetes e Doença Cardiovascular da Parte 1 Diabetes Melito Leituras sugeridas Gupta EK Ito MK Ezetimibe the first in a novel class of selective cholesterolabsorvation inhibitors Heart Dis 2002 46399409 Klose G Beil FU Dieplinger H von Eckardstein A Foger B GouniBerthold I et al New AHA and ACC guidelines on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk Internist Berl 2014 May 5556016 Knopp RH Drug treatment of lipid disorders N Engl J Med 1999 3417498511 Samson SL Garber AJ Metabolic syndrome Endocrinol Metab Clin North Am 2014 431123 SilvestreRoig C de Winther MP Weber C Daemen MJ Lutgens E Soehnlein O Atherosclerotic plaque destabilization mechanisms models and therapeutic strategies Circulation Research 2014114121426 Xavier HT Izar MC Faria Neto JR Assad MH Rocha VZ Sposito AC et al V Diretriz brasileira de dislipidemia e prevenção da aterosclerose Arq Bras Cardiol 2013 1014136 Yeshurun D Gotto AM Hyperlipidemia perspectives in diagnosis and treatment Southern Med J 1995 88437991 41 Obesidade Tratamento Não Cirúrgico Marcio Corrêa Mancini Keilly Grangeiro Wanderley Francisco Bandeira Introdução O tratamento farmacológico da obesidade está indicado quando o índice de massa corporal IMC do paciente for maior que 30 ou quando o indivíduo tiver doenças associadas ao excesso de peso com IMC superior a 25 em situações nas quais o tratamento com dieta exercício ou aumento de atividade física e modificações no comportamento tenha se mostrado inútil Não existe uma medicação que deva ser recomendada para uso rotineiro A escolha de um medicamento deve basearse também na experiência prévia do paciente embora a falência de um tratamento prévio não justifique a não utilização do agente Para indivíduos com obesidade uma perda de peso equivalente a 5 a 10 do peso inicial costuma promover redução de fatores de risco e é atingível na prática clínica mas pacientes bons respondedores podem obter melhores respostas Sibutramina A sibutramina que bloqueia a recaptação de norepinefrina NE e de serotonina reduz a ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo marrom em animais No principal estudo em fase 3 o estudo STORM de 104 semanas de duração duplocego com 6 meses de uso de sibutramina 352 pacientes foram mantidos com o fármaco ativo em doses de 10 a 20 mg a critério do investigador e 115 pacientes receberam placebo A perda de peso foi de 49 kg com placebo e de 89 kg com sibutramina Os efeitos adversos mais comuns foram cefaleia secura na boca constipação intestinal insônia rinite e faringite elevação média de 1 a 3 mmHg na pressão arterial diastólica e sistólica e de 4 a 5 bpm na frequência cardíaca Entre os pacientes com hipertensão controlada o número daqueles que tiveram elevação clinicamente importante da pressão arterial 10 mmHg em três consultas sucessivas foi comparável em ambos os grupos O Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial SCOUT estudo multicêntrico randomizado controlado com placebo foi desenvolvido para avaliar os efeitos a longo prazo na incidência de eventos cardiovasculares e morte cardiovascular em mais de 10000 indivíduos de alto risco Os resultados finais do estudo mostraram aumento do risco de desfechos cardiovasculares não fatais combinados no grupo que recebeu sibutramina em comparação ao grupo mantido com placebo 114 versus 100 respectivamente Não houve diferença quanto a mortalidade por evento cardiovascular ou por qualquer outra causa O SCOUT incluiu pacientes com idade igual ou superior a 55 anos IMC entre 27 e 45 kgm2 e pelo menos um dos seguintes doença arterial coronariana DAC manifesta ou multiarterial assintomática acidente vascular encefálico AVE não hemorrágico comprovado doença arterial periférica oclusiva manifesta diabetes melito tipo 2 DM2 com pelo menos um fator de risco hipertensão arterial sistêmica HAS controlada dislipidemia tabagismo nefropatia diabética com positividade para microalbuminúria Ou seja pacientes graves de alto risco para quem exceto os diabéticos já havia contraindicação em bula quanto ao uso do medicamento Além disso durante o período do estudo os pacientes receberam sibutramina por tempo prolongado independentemente de estarem ou não perdendo peso situação que também contradiz as orientações em bula e que não ocorre na prática clínica Analisando em detalhes os dados do estudo cerca de 24 dos mais de 10000 pacientes triados apresentavam apenas DM2 mais um fator de risco sem DAC 16 apresentavam DAC sem DM2 e 60 apresentavam DAC concomitante a DM2 Essa proporção não foi exatamente igual nos grupos placebo e sibutramina havendo maior prevalência do grupo DACDM2 no grupo sibutramina 139 versus 119 no grupo placebo p 0023 Entre esses grupos o único que mostrou de forma isolada diferença em relação ao número de desfechos combinados foi justamente o grupo DACDM2 razão de chances 118 intervalo de confiança IC 1024 a 1354 p 0023 No grupo de pacientes incluídos no estudo por apresentarem apenas DM2 com mais um fator de risco sem DAC manifesta não houve aumento do risco de desfechos cardiovasculares Desse modo podese concluir que a sibutramina não deve ser contraindicada para pacientes obesos com DM2 sem coronariopatia diagnosticada Em suma a sibutramina é eficaz no tratamento da obesidade e segura para a população sem doença cardiovascular estabelecida devendo ser indicada adicionalmente às mudanças no estilo de vida com o objetivo de perder peso e melhorar o controle dos demais fatores de risco Na população com doença cardiovascular presente especialmente em pacientes com DM2 o uso de sibutramina está associado a aumento de eventos cardíacos não fatais e é contraindicado Orlistate O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais GI que catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicerídeos produzindo ácidos graxos livres e monoglicerídeos Ligase de maneira irreversível no sítio ativo da lipase por meio de ligação covalente Cerca de um terço dos triglicerídeos ingeridos permanece não digerido e não é absorvido pelo intestino delgado atravessando o trato GI e sendo eliminado nas fezes O orlistate não tem atividade sistêmica e sua absorção pelo trato GI é desprezível Também não tem efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite A perda de peso que ocorre com o uso de orlistate está associada a reduções significativas da pressão arterial sistólica e diastólica versus o uso de placebo O uso de orlistate em combinação com restrição calóricogordurosa associase a reduções significativas da insulinemia e da glicemia em pacientes obesos sem DM2 Em todos os estudos analisados não existem diferenças na frequência de efeitos adversos não GI entre os grupos mantidos com orlistate e com placebo Os efeitos GI são relacionados com o mecanismo de ação do orlistate fezes oleosas aumento do número de evacuações flatulência com ou sem eliminação de gordura urgência fecal em geral são de curta duração e ocorrem com menor frequência após as primeiras semanas de tratamento Esse fenômeno parece estar relacionado com aumento da adesão a longo prazo a um consumo de alimentos com menor teor de gordura O orlistate previne diabetes O estudo Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects XENDOS avaliou de maneira prospectiva por 4 anos o uso de orlistate associado a mudanças intensivas no estilo de vida em mais de 3300 pacientes obesos sem DM2 com tolerância normal à glicose ou intolerância na evolução do peso corporal e na progressão para DM2 Todos os pacientes receberam orientações para mudança no estilo de vida A incidência cumulativa de DM2 após 4 anos em todos os pacientes obesos intolerantes ou não foi de 62 no grupo orlistate versus 9 no grupo placebo correspondendo a uma redução de 373 no risco de desenvolver DM2 associado ao uso do fármaco Entre os pacientes com intolerância à glicose o benefício foi ainda mais significativo a taxa de incidência cumulativa foi de 188 para o orlistate versus 288 para placebo com redução de 45 do risco relativo Orlistate também melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2 independentemente da perda de peso com melhora inclusive da sensibilidade à insulina Possíveis explicações seriam a diminuição da oferta no período pósprandial de ácidos graxos livres que pioram a resistência hepática e periférica à insulina e também uma produção aumentada de peptídeo 1 semelhante ao glucagon GLP1 de glucagonlike peptide 1 estimulada pela maior quantidade de lipídios presentes no íleo e no cólon Por ser um agente hipolipemiante o orlistate melhora o perfil lipídico reduzindo em 25 a absorção do colesterol da dieta além de melhorar a lipemia pósprandial Topiramato e associação de fentermina e topiramato A fentermina é uma substância catecolaminérgica com propriedades capazes de aumentar a liberação de norepinefrina no sistema nervoso central SNC liberada nos EUA para tratamento da obesidade em doses de até 30 mgdia Medicação inicialmente liberada para tratamento da epilepsia o topiramato é hoje amplamente prescrito também para a profilaxia de enxaqueca Estudos realizados no início da década de 2000 comprovaram sua eficácia em reduzir peso em obesos em doses de 64 a 384 mgdia A eficácia do fármaco aumentava muito pouco com o aumento das doses a partir de 192 mgdia tendo ainda o inconveniente de aumentar os efeitos adversos Um fato interessante observado nesses estudos é a continuação da perda de peso por até mais de 1 ano de tratamento sem o platô geralmente observado por volta de 6 meses O topiramato também foi testado em pacientes obesos com transtorno de compulsão alimentar periódica TCAP com bons resultados em termos de perda de peso e redução de escores de compulsão Todavia apesar de o fármaco mostrarse altamente eficaz o entusiasmo diminuiu consideravelmente devido à elevada incidência de efeitos colaterais muito pouco tolerados pelos pacientes como parestesias alterações de memória dificuldade de concentração e alterações de humor Recentemente foi demonstrado que o topiramato aumenta a sensibilidade à leptina a expressão de neuropeptídeos envolvidos na homeostase energética e a expressão de enzimas lipolíticas Em modelos animais o topiramato tanto reduz o apetite como interfere na eficiência da utilização de energia ao aumentar a termogênese e a oxidação de gorduras mediante o estímulo da lipoproteína lipase no tecido adiposo marrom e no tecido musculoesquelético Ao se combinarem doses menores dessas duas medicações que atuam em vias diferentes ampliaramse os resultados positivos e reduziramse os efeitos colaterais Supõese que o leve efeito estimulante da fentermina sobre o SNC tenha sobrepujado os efeitos negativos do topiramato sobre a memória e a cognição Várias doses foram testadas em estudos em fases 2 e 3 Doses média fentermina 75 mg liberação imediata IR topiramato 46 mg liberação sustentada SR e alta fentermina 15 mg IR topiramato 92 mg SR resultaram respectivamente em perda aproximada de 10 e 85 do peso Os efeitos colaterais mais comuns foram secura na boca parestesias constipação intestinal infecção das vias respiratórias superiores alteração do paladar e insônia Não foi descrita alteração clinicamente significativa na função cognitiva nas escalas de depressão e ansiedade nem efeitos em habilidades psicomotoras nos pacientes que tomaram a medicação O topiramato é teratogênico pode interferir na farmacocinética de contraceptivos orais devendo sempre ser usado com métodos anticoncepcionais de barreira seguros pode elevar o risco de litíase renal por ser um inibidor fraco da anidrase carbônica eleva levemente o pH urinário e aumenta o risco de formação de cálculos de fosfato de cálcio e é contraindicado a pacientes com glaucoma de ângulo fechado podendo causar miopia aguda em 75100000 dados da Food and Drug Administration FDA Atualmente o medicamento Qnexa está sendo comercializado nos EUA Seu efeito é semelhante ao da associação offlabel de topiramato e sibutramina Liraglutida Tratase de um análogo do GLP1 com 97 de homologia estrutural ao GLP1 humano O GLP1 nativo tem meiavida curta de 1 a 2 min ao passo que a liraglutida apresenta meiavida de cerca de 13 h e pode ser administrada por via subcutânea SC 1 vez ao dia Essa medicação foi inicialmente desenvolvida para tratamento de DM2 e mostrouse benéfica para controle glicêmico em doses de até 18 mgdia Também se demonstrou que no tratamento de DM2 gera uma perda de peso dependente da dose e ao mesmo tempo diminui as concentrações de hemoglobina glicada HbA1c e melhora a função da célula beta Os mecanismos que medeiam a redução de peso pela liraglutida provavelmente têm relação com uma combinação de efeitos no trato gastrintestinal e no cérebro O GLP1 ativo inibe o apetite e o aporte energético tanto em indivíduos normais quanto em obesos assim como em pacientes com DM2 além de retardar o esvaziamento gástrico Considerandose o potencial da medicação como adjuvante no tratamento da obesidade mesmo em pacientes sem DM2 foram realizados estudos em fase 2 que concluíram que a dose ideal para tratamento da obesidade é de 3 mg e iniciados estudos em fase 3 A frequência geral de efeitos colaterais foi discretamente maior nos grupos que receberam liraglutida nas doses de 18 24 e 3 mg Os eventos mais comumente relatados foram náuseas e vômitos que ocorreram sete vezes mais com as doses de 24 e 3 mg em comparação ao placebo Na grande maioria esses eventos eram transitórios e de intensidade leve a moderada e sua frequência aumentava com a dose A tendência desses efeitos era diminuir a partir da 4a semana atingindo um platô por volta da 12a semana A taxa geral de abandono pelos pacientes que estavam tomando a medicação variou de 11 a 22 sendo cerca de 50 dos casos diretamente relacionados com efeitos colaterais Devido ao achado em modelos experimentais de carcinogênese aumentada de células parafoliculares de tireoide em ratos tratados com liraglutida dosouse a calcitonina no soro de todos os pacientes e não se observou qualquer efeito significativo Nos estudos em fase 3 houve discreto aumento dos casos de pancreatite descrito durante o período do estudo A liraglutida já foi aprovada pela European Medicines Agency EMEA pela Food and Drug Administration FDA e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa para tratamento da obesidade Bupropiona associada a naltrexona A associação de bupropiona com naltrexona Contrave vem sendo estudada há alguns anos como potencial agente para tratamento da obesidade A bupropiona é um inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina atualmente aprovado para tratamento de depressão e como coadjuvante para cessação do tabagismo Seu efeito como agente redutor do peso em monoterapia já foi testado previamente tendose obtido resultados modestos A naltrexona é um antagonista de receptor opioide aprovado para tratamento de dependência ao álcool Estudos realizados em pequeno número de pacientes com naltrexona em monoterapia como agente antiobesidade foram frustrantes mostrando pouca ou nenhuma redução do peso corporal A despeito de esses fármacos apresentarem eficácia discreta quando utilizados isoladamente o entendimento atual das complexas vias de regulação central e periférica do apetite permitiu que se postulasse um efeito sinérgico da sua associação O aumento dos níveis de dopamina e norepinefrina mediado pela bupropiona estimula a atividade neural da próopiomelanocortina POMC Os neurônios produtores da POMC localizados no núcleo arqueado do hipotálamo ao serem estimulados levam à clivagem de dois peptídeos principais o hormônio estimulador do alfamelanócito aMSH e a betaendorfina O aumento do a MSH leva à ativação do MC4R e das vias de sinalização secundárias que provocam aumento do gasto energético e diminuição do apetite Em contrapartida foi demonstrado que a betaendorfina um opioide endógeno é responsável por um mecanismo de autoinibição da via da POMC que resulta em aumento da ingestão alimentar em roedores Ao inibir os receptores opioides a naltrexona libera os neurônios da POMC da inibição pela betaendorfina e portanto potencializa os efeitos ativadores dessa via pela bupropiona Um estudo em fase 2 duplocego randomizado de 24 semanas de duração realizado com 419 pacientes comparou três doses diferentes de naltrexona de IR 16 32 e 48 mg em associação com bupropiona 400 mg de SR com placebo bupropiona 400 mg SR e naltrexona 48 mg IR em monoterapia Pacientes que estavam recebendo bupropiona isolada ou as três doses da combinação foram observados por mais 24 semanas Em 24 semanas a perda de peso foi de 54 54 e 43 NB16 NB32 e NB48 respectivamente contra 27 para quem recebeu bupropiona 12 para quem fez uso de naltrexona e 08 para quem tomou placebo A menor perda de peso observada nos pacientes que estavam recebendo NB48 deveuse à maior taxa de abandono 63 por efeitos colaterais nesse grupo Após 24 semanas não havia evidência de platô em nenhum dos três grupos da combinação e na análise final de 48 semanas a combinação NB32 atingiu maior taxa de sucesso com perda média de 66 em relação ao peso inicial Verificouse ainda em outros estudos em fase 2 que a naltrexona SR resultava em menos efeitos colaterais do que a naltrexona IR Portanto os estudos em fase 3 foram planejados com base na utilização de naltrexona SR nas doses de 16 e 32 mgdia e de bupropiona SR 360 mgdia em duas doses diárias O CORI randomizou 1742 pacientes para NB16 NB32 ou placebo com 4 semanas de titulação da medicação e 56 semanas de duração na dose estabelecida A perda de peso subtraída do placebo PPSP foi de 37 e 48 para NB16 e NB32 respectivamente O CORII testou a dose de NB32 em 1001 pacientes contra 495 que receberam placebo Os resultados foram semelhantes aos do CORI com PPSP de 52 A proporção de pacientes com 5 de redução do peso inicial em relação ao placebo foi também semelhante no CORI 48 versus 16 e no CORII 56 versus 17 As taxas de abandono foram elevadas em ambos os estudos 46 a 51 sem diferença em relação ao placebo sendo cerca de metade dos casos diretamente relacionada com a presença de efeitos colaterais O efeito adverso mais comumente observado foram náuseas em cerca de 30 em comparação a 5 a 6 no grupo que recebeu placebo A incidência acontecia principalmente nas primeiras semanas de tratamento ainda na fase de titulação da medicação com tendência de queda após a 4a semana Outros efeitos colaterais significativamente mais comuns do que o placebo em ordem de frequência foram constipação intestinal cefaleia tontura vômitos e secura na boca Não houve incidência significativamente maior de efeitos adversos no sistema cardiovascular nem em relação a transtornos depressivos ou ideação suicida A pressão arterial dos pacientes que estavam usando a combinação permaneceu inalterada após 56 semanas com uma queda discreta de 2 mmHg no grupo que recebeu placebo assim como um aumento mínimo da frequência cardíaca de 1 bpm nos pacientes tratados Foram relatados três eventos adversos considerados graves possivelmente relacionados com o uso do fármaco convulsão parestesias e palpitações com dispneia e ansiedade Leituras sugeridas Astrup A Rössner S Van Gaal L Rissanen A Niskanen A Al Harin M et al Effects of liraglutide in the treatment of obesity a randomised doubleblind placebocontrolled study Lancet 2009 Nov 7 3749701160616 Garvey WT Mechanick JI Brett EM Garber AJ Hurley DL Jastreboff AM Plodkowski R 2016 American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for Comprehensive Medical Care of Patients With Obesity Executive Summary Endocrine Practice aop EP161365GL httpdoiorg104158EP161365GL Greenway FL Dunayevich E Tollefson G Erickson J Guttadauria M Fujioka K et al Comparison of combined bupropion and naltrexone therapy for obesity with monotherapy and placebo J Clin Endocrinol Metab 2009 94124898906 Halpern A Mancini MC Suplicy H Zanella MT Repetto G Gross J et al LatinAmerican trial of orlistate for weight loss and improvement in glycaemic profile in obese diabetic patients Diabetes Obes Metab 200331808 Halpern B Oliveira ESL Faria AM Halpern A Melo ME Cercato C Mancini MC Combinations of drugs in the treatment of obesity Pharmaceuticals 2010 32398415 Padwal R Contrave a bupropion and naltrexone combination therapy for the potential treatment of obesity Curr Opin Investig Drugs 20091010111725 42 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Arianna Barreto de Sousa Chacon Francisco Bandeira Introdução A doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA é uma condição clinicopatológica caracterizada por acúmulo de lipídios no interior dos hepatócitos Compreende um amplo espectro de condições que varia de um simples fígado gorduroso esteatose com curso benigno e pouco progressivo até esteatohepatite não alcoólica que pode progredir para desfechos graves A DHGNA está intimamente relacionada com resistência à insulina e condições inflamatórias geradas por estresse oxidativo Tem como principais fatores de risco obesidade diabetes melito tipo 2 DM2 dislipidemia e síndrome metabólica É considerada a doença hepática crônica mais comum em todo o mundo com prevalência de 10 a 24 na população em geral e 69 entre diabéticos Estimase que no ano de 2025 será a principal causa de transplante de fígado nos EUA Os pacientes com DHGNA têm risco aumentado em 3 vezes de desenvolvimento de DM2 Já os pacientes diabéticos com esteatose hepática têm aumento de 2 a 4 vezes na ocorrência de hepatopatia grave cirrose e carcinoma hepatocelular além de aumento de 3 vezes no risco de mortalidade geral quando comparados à população sadia Diagnóstico É necessário excluir Ingesta significativa de álcool 210 g de álcool por semana para homens 140 g de álcool por semana para mulheres Existência de causas secundárias como Uso de medicamentos esteatogênicos metotrexato amiodarona tamoxifeno metildopa corticoide etc Doenças hereditárias doença de Wilson abetalipoproteinemia Distúrbios nutricionais gastroplastia perda de peso rápida doença inflamatória intestinal nutrição parenteral Hepatites hemocromatose e hepatopatias autoimunes Manifestações clínicas A maioria dos pacientes é assintomática mas alguns podem referir desconforto no hipocôndrio direito e fadiga Ao exame físico podese observar hepatomegalia em até 75 dos casos Ascite esplenomegalia e aranhas vasculares estarão presentes nos casos mais avançados em que houve progressão para cirrose Exames laboratoriais Os exames laboratoriais solicitados para investigação de esteatose hepática são Transaminase glutâmicooxaloacética TGO e transaminase glutamicopirúvica TGP aumento leve a moderado da TGO e da TGP é a alteração laboratorial mais frequente mas as transaminases podem estar inalteradas em até 78 dos pacientes Ferritina e índice de saturação da transferrina os níveis de ferritina estão elevados em 20 a 50 dos pacientes e devem ser distinguidos daqueles de pacientes com hemocromatose Nos pacientes com DHGNA o índice de saturação da transferrina IST é 50 em homens e 45 em mulheres diferentemente do que se observa no quadro de sobrecarga de ferro Autoanticorpos fator antinuclear FAN e antimúsculo liso Fosfatase alcalina Perfil lipídico Glicemia HbsAg e antiHCV Os níveis de ferritina estão elevados em 20 a 50 dos pacientes e devem ser distinguidos daqueles com hemocromatose Nos pacientes com DHGNA o IST é 50 em homens e 45 em mulheres diferentemente do que se observa no quadro de sobrecarga de ferro Exames de imagem Ultrassonorgafia US de abdome ocorre aumento difuso da ecogenicidade hepática em comparação ao rim tem sensibilidade de 91 e especificidade de 100 Exames seriados são úteis para monitoramento da eficácia do tratamento Tomografia computadorizada TC e ressonância magnética RM de abdome são mais sensíveis que a US para se quantificar a esteatose quando presente em pequena quantidade Elastografia por intermédio da propagação de onda do som estuda a elasticidade hepática porém é mais utilizada em casos de hepatopatia viral Biopsia hepática é o padrãoouro para diagnóstico e estadiamento da doença e o único com potencial de diferenciar as fases da doença Por ser um procedimento invasivo só deve ser cogitado em caso de suspeição de doenças mais graves Escore de fibrose de DHGNA calculado por meio de uma fórmula publicada em httpnafldscorecom compreende seis variáveis e tem boa sensibilidade para se descartar fibrose avançada Tratamento Não medicamentoso Mudança no estilo de vida a perda de aproximadamente 9 do peso induz melhora de esteatose necrose e inflamação hepáticas Dieta rica em ácidos graxos monoinsaturatos e ômega3 Devese investir em alimentos à base de óleo de peixe café nozes chá vinho tinto abacate e azeite Devemse evitar alimentos como arroz trigo batatas frutas e sementes Medicamentoso Pioglitazona 45 mgdia Associase a melhora na atividade necroinflamatória e redução da fibrose hepática Devese alertar para os inconvenientes de ganho de peso e perda de massa óssea em mulheres na pósmenopausa Análogo do glucagonlike peptide 1 GLP1 ocorre melhora da inflamação hepática e da fibrose hepática e redução do peso corporal Vitamina E 800 mgdia Induz diminuição das transaminases e melhora da esteatose da inflamação e da balonização mas sem atuar na fibrose hepática Metformina relacionase com redução das transaminases mas sem melhora na histologia hepática Não está indicada como tratamento específico da DHGNA Como perspectiva animadora para o futuro tratamento da DHGNA estudase o ácido obeticólico OCA que atua como agonista do receptor X farnesoide responsável pela regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios O fármaco encontrase em fase 3 de estudo e aponta para melhora na sensibilidade à insulina nos pacientes com DHGNA Leituras sugeridas Bandeira F Endocrinologia e diabetes 3 ed Rio de Janeiro Medbook 2015 Birkenfeld AL Shulman GI Nonalcoholic fatty liver disease hepatic insulin resistance and type 2 diabetes Hepatology 2014 5971323 Shyangdan D Clar C Ghouri N et al Insulin sensitizers in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease a systematic review Health Technology Assessment 2011 15381110 Vikas G Oily fish coffee and walnuts Dietary treatment for nonalcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2015 October 7 21371062135 Wood KL Miller MH Dillon JF Systematic review of genetic association studies involving histologically confirmed non alcoholic fatty liver disease BMJ Open Gastro 2015 2e000019 Hipertensão Endócrina Incidentaloma Suprarrenal Hiperplasia Suprarrenal Congênita Insuficiência Suprarrenal Hirsutismo Amenorreia Menopausa Hipogonadismo Masculino Síndrome dos Ovários Policísticos Terapia Hormonal em Transgênero Disfunção Erétil Capítulo 43 Capítulo 44 Capítulo 45 Capítulo 46 Capítulo 47 Capítulo 48 Capítulo 49 Capítulo 50 Capítulo 51 Capítulo 52 Capítulo 53 43 Hipertensão Endócrina Cesar Luiz Boguszewski Alexandre Alessi Mauricio de Carvalho Aldosteronismo primário Diagnóstico Devese cogitar o diagnóstico de aldosteronismo primário AP nos pacientes em estágio 3 de hipertensão arterial HA ou com HA resistente falha em atingir o objetivo terapêutico em pacientes que aderem a doses plenas de pelo menos três agentes antihipertensivos incluindo diuréticos nos casos de HA associada a hipopotassemia ou hipopotassemia induzida por diuréticos diante de incidentalomas suprarrenais em hipertensos com história familiar de HA de início precoce ou de acidente vascular encefálico antes dos 40 anos e nos pacientes que tenham familiares de primeiro grau com diagnóstico de AP Diante da suspeita clínica devese realizar o teste de rastreamento que avalia a relação entre a concentração de aldosterona no plasma e a atividade de renina no plasma ARR As dosagens devem ser feitas ambulatorialmente pela manhã com os pacientes fora da cama por pelo menos 2 h e por pelo menos 15 min nas posições em pé ou sentada Não há limitação quanto à ingestão de sal e é importante conhecer as diferentes classes de antihipertensivos que podem afetar o resultado No caso de se suspender a medicação antihipertensiva para a realização do teste a pressão arterial deve ser cuidadosamente monitorada Se presente a hipopotassemia deve ser corrigida pois é um fator de confusão na interpretação após a normalização do potássio devese observar um intervalo de 4 a 6 semanas para realização do teste Valores de ARR 30 sugerem AP com aldosterona em ngdℓ e atividade de renina em ngmℓh quanto mais alto for o valor maior será a probabilidade de AP Após o teste de rastreamento alterado devese realizar um teste confirmatório em vista do alto índice de falsopositivos e da grande variabilidade metodológica e de coleta Um dos testes consiste em dieta rica em sal por 3 a 4 dias que em geral resulta em excreção urinária de sódio 200 mEq24 h e em queda na excreção urinária de aldosterona para 12 a 14 mg24 h Esse teste não deve ser realizado em pacientes com HA resistente insuficiência cardíaca e doença renal crônica Outros dois testes confirmatórios requerem hospitalização o primeiro consiste em sobrecarga de sal e água por meio de infusão de 2 ℓ de solução salina isotônica em 4 h o que em condições normais leva a supressão dos níveis de aldosterona para 5 a 10 ngdℓ O segundo combina dieta rica em sal por 3 a 4 dias com administração oral de fludrocortisona 01 mg a cada 6 h resultando em grande retenção de líquidos e supressão da aldosterona para 5 a 6 ngmℓ É possível a ocorrência de edema e perda de potássio Por fim para confirmação diagnóstica podese usar a não supressão dos níveis de aldosterona para 12 ngmℓ em 2 h após o emprego de 25 mg de captopril Nos casos de resultado positivo a investigação deve prosseguir com exames de imagem por meio de tomografia computadorizada TC com cortes de 2 a 3 mm ou ressonância magnética RM das suprarrenais Esses exames são particularmente úteis para identificação de lesões grandes 4 cm que podem ser ressecadas e aquelas que apresentam risco de malignidade Os exames de imagem têm baixa acurácia diagnóstica quando feitos sem os testes confirmatórios condutas terapêuticas tomadas com base exclusivamente em exames de imagem resultam em tratamento inadequado em 50 dos casos Isto se deve principalmente ao fato de que adenomas muito pequenos podem passar despercebidos e hiperplasia bilateral pode ser confundida com lesões aparentemente unilaterais O cateterismo de veias suprarrenais para dosagem de aldosterona é um exame diagnóstico definitivo mas sua aplicação clínica é limitada por se tratar de um procedimento invasivo que requer cuidadoso preparo do paciente radiologista intervencionista com grande experiência protocolos bem definidos e interpretação acurada dos resultados Quando realizado em centros de referência o procedimento tem sensibilidade de 95 e especificidade de 100 para detectar adenoma ou hiperplasia unilateral em contraste com doença bilateral Figura 431 Tratamento Adrenalectomia unilateral laparoscópica é o tratamento de escolha para os pacientes com adenoma ou hiperplasia suprarrenal unilateral Em 50 dos casos ocorre reversão total da HA em 1 a 6 meses após a cirurgia e observase normalização dos níveis de potássio em praticamente todos os pacientes O tratamento medicamentoso está indicado para pacientes que recusam ou têm contraindicação para cirurgia assim como em circunstâncias de hiperplasia bilateral A medicação de escolha são os antagonistas dos receptores mineralocorticoides que reduzem a pressão arterial e promovem proteção cardiovascular contra os efeitos deletérios do aldosteronismo Podese iniciar com espironolactona em doses diárias de 125 a 25 mg com aumento progressivo até doses de manutenção que geralmente não ultrapassam 100 mgdia monitorandose o potássio no soro e a função renal Podemse associar pequenas doses de diuréticos tiazídicos para evitar aumentos exagerados do potássio e para melhor controle da pressão arterial Outros agentes utilizados são amilorida e triantereno cuja eficácia antihipertensiva é menor mas não têm os efeitos adversos da espironolactona Figura 431 Fluxograma para abordagem diagnóstica e terapêutica de aldosteronismo primário HA hipertensão arterial AP aldosteronismo primário Feocromocitoma e paraganglioma Definição O termo paraganglioma PG denomina uma categoria de tumor proveniente de células neuroendócrinas que migram da crista neural no momento do desenvolvimento embrionário e que se aglomeram na proximidade dos gânglios simpáticos e parassimpáticos onde formam os chamados paragânglios O termo feocromocitoma FEO deve ser reservado aos PGs originários de células cromafins produtoras de catecolamina localizados na medula suprarrenal Os FEOs e PGs secretores de catecolaminas são responsáveis por 01 a 1 de todos os casos de HA secundária e por 01 de todos os novos casos de HA que surgem anualmente Estimase que a incidência anual de FEO seja de 2 a 8 novos casos por 1 milhão de habitantes representando cerca de 3 dos incidentalomas suprarrenais Aproximadamente 10 a 15 desses tumores são malignos e geram metástases para gânglios linfáticos fígado e ossos Embora a maioria dos tumores se apresente de modo esporádico tem sido demonstrada uma base hereditária em até 35 dos casos Mutações germinativas em casos de FEO e PG já foram identificadas no gene VHL von HippelLindau gene RET associado a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 gene NF1 neurofibromatose tipo 1 e nos genes que codificam as subunidades A B C e D da desidrogenase do succinato mitocondrial SDHA SDHB SDHC e SDHD Em alguns casos a doença é assintomática ou suas manifestações são facilmente negligenciadas pelo paciente Em outros a apresentação clínica pode ser preocupante com complicações como infarto do miocárdio acidente vascular encefálico arritmias ou aneurisma dissecante da aorta No entanto a apresentação clínica mais frequente é de síndrome hiperadrenérgica com HA persistente ou paroxística acompanhada da tríade clássica de cefaleia palpitações e sudorese Mais de 50 dos pacientes portadores de FEO apresentam paroxismos ou crises adrenérgicas Diagnóstico O diagnóstico se baseia na demonstração bioquímica de produção excessiva de catecolaminas ou dos seus metabólitos resultantes da degradação tumoral ou extratumoral Os testes mais sensíveis e específicos são dosagem de metanefrinas livres no plasma e dosagem de metanefrinas fracionadas na urina de 24 h A dosagem de catecolaminas no plasma ácido vanilmandélico na urina cromogranina A no soro neuropeptídeo Y no plasma e o teste de estimulação com glucagon não têm boa acurácia e devem ser evitados O teste de supressão com 02 a 03 mg de clonidina pode ser utilizado nos casos em que as dosagens de metanefrinas no plasma e na urina deixam dúvida sobre o diagnóstico falha em suprimir a norepinefrina no plasma para mais de 50 do valor inicial e para a faixa de referência normal após 2 a 3 h da administração do fármaco é altamente sugestiva de FEO Todas essas dosagens hormonais podem sofrer influência de diversas substâncias sobretudo de medicações antihipertensivas A TC abdominal com ou sem contraste é o exame de imagem mais frequentemente utilizado com visualização das suprarrenais em cerca de 95 dos casos A RM é também muito eficaz para detecção de FEO e apresenta alta sensibilidade diagnóstica 90 a 100 No entanto a especificidade relativamente baixa desses dois exames 50 a 70 sugere que nos casos de lesões tumorais detectadas incidentalmente por imagem o diagnóstico de FEO seja confirmado por meio de cintilografia com metaiodobenzilguanidina MIBG que tem sensibilidade de 80 a 95 e especificidade de 95 a 100 ou então por meio de PETscan Figura 432 Tratamento Os FEOs não tratados determinam mortalidade precoce por complicações renais cardíacas cerebrais e vasculares provocadas pela HA grave O tratamento definitivo é cirúrgico e é indispensável em todos os FEOs funcionais e sintomáticos O tratamento com um antagonista adrenérgico deve ser iniciado imediatamente para bloquear os efeitos deletérios de elevação dos níveis de catecolaminas no soro e para restaurar o volume plasmático prejudicado pela vasoconstrição crônica Bloqueadores a1 seletivos prazosina doxazosina e similares são eficazes Os betabloqueadores de preferência b1 seletivos ajudam a controlar a taquicardia ou arritmias quando presentes mas devem ser prescritos depois dos alfabloqueadores para evitar crise hipertensiva devido à perda da vasodilatação mediada pelos receptores b2 Se necessário outros antihipertensivos p ex antagonistas do cálcio podem ser utilizados Um período de tratamento de 2 semanas geralmente é suficiente para minimizar o risco associado à anestesia e à cirurgia mas o tratamento pode ser mantido indefinidamente de acordo com as necessidades clínicas O tratamento cirúrgico tem sido tradicionalmente realizado por meio de laparotomia Todavia atualmente a laparoscopia é considerada o procedimento de escolha para a maioria dos pacientes a não ser que estejam presentes tumores múltiplos de grande volume ou malignos Figura 432 Fluxograma para abordagem diagnóstica de feocromocitoma e paraganglioma MIBG cintilografia com metaiodobenzilguanidina Síndrome de Cushing Definição A síndrome de Cushing SC é causada por exposição prolongada e inapropriada a concentrações excessivas de glicocorticoides O diagnóstico é relativamente fácil e simples nas apresentações clássicas e exuberantes mas muito difícil e complexo nas formas leves e sutis da doença HA está presente em cerca de 80 dos adultos e em 50 das crianças e adolescentes com SC mas é um achado pouco específico se estiver presente isoladamente A SC exógena ou iatrogênica decorrente do uso de doses altaseou por tempo prolongado de glicocorticoides é a causa mais comum mas apenas 20 desses pacientes têm HA associada A SC endógena pode ser dependente de hormônio adrenocorticotrófico ACTH 80 a 85 dos casos que é causada ou por adenomas hipofisários doença de Cushing ou por produção ectópica de ACTH mais comum por carcinoma de pequenas células do pulmão e tumores carcinoides brônquicos e independente de ACTH secundária a doenças suprarrenais Devese suspeitar de SC especialmente em indivíduos com HA que apresentem outras características clínicas sugestivas da doença HA em crianças adolescentes e adultos jovens HA resistente e nos casos de incidentaloma suprarrenal Em caso de suspeita clínica de SC inicialmente devem ser solicitados os seguintes testes laboratoriais para se confirmar ou descartar a presença de hipercortisolismo 1 cortisol livre urinário CLU ao menos duas medidas em urina de 24 h 2 cortisol salivar noturno CSN entre 23 e 24 h ao menos duas medidas 3 cortisol sérico no teste de supressão com 1 mg de dexametasona TSD A sensibilidade e a especificidade do CLU dependem do ponto de corte selecionado Pequenas elevações no CLU têm alta sensibilidade mas observamse muitos resultados falsopositivos Valores três vezes acima do limite superior da normalidade do CLU aumentam significativamente a possibilidade de SC A determinação do CSN tem sensibilidade de 92 a 100 e especificidade de 93 a 100 para o diagnóstico sendo atualmente um dos melhores testes diagnósticos Deve porém ser evitada em indivíduos que trabalham em turnos ou naqueles com horários para dormir muito variáveis O TSD exibe melhor sensibilidade para afastar SC com ponto de corte 18 µgd ℓ ao passo que valores 5 µgd ℓ apresentam especificidade superior a 95 para o diagnóstico Esse é o teste de melhor acurácia para diagnóstico de SC subclínica nos casos de incidentaloma suprarrenal Uma vez confirmada a SC a investigação prossegue para se definir a etiologia da doença A primeira etapa consiste em dosagem do ACTH no plasma valores 5 pgmℓ indicam SC independente de ACTH ao passo que valores 15 pgm ℓ indicam patologia dependente de ACTH Valores intermediários devem ser repetidos e interpretados com cautela pois podem estar presentes tanto em pacientes com SC de origem suprarrenal como hipofisária Em caso de suspeita de doença suprarrenal a etapa seguinte consiste em exame de imagem com TC ou RM das suprarrenais adenoma suprarrenal carcinoma suprarrenal e hiperplasia macronodular são invariavelmente visualizados na imagem ao passo que a doença suprarrenal nodular pigmentada primária pode cursar com imagem normal Se a suspeita é de SC dependente de ACTH o passo seguinte é RM da hipófise sendo que um adenoma será detectado em cerca de 50 a 60 dos casos Nos casos de imagem negativa ou duvidosa lesões 6 mm a investigação prossegue com testes dinâmicos teste do hormônio liberador de corticotrofina e Ddesaminoarginina vasopressina CRHDDAVP ou TSD com o uso de altas doses e com cateterismo bilateral de seio petroso inferior CBSPI para se diferenciar doença de Cushing de um tumor ectópico produtor de ACTH No CBSPI gradiente de ACTH central periférico basal 2 ou gradiente após estímulo com CRH ou DDAVP 3 indicam doença de Cushing Se o resultado do CBSPI apontar para produção ectópica a investigação prosseguirá com exames de imagem especialmente TC RM e cintilografia em busca de algum tumor pulmonar mediastinal ou gastrintestinal responsável pelo hipercortisolismo Figura 433 Tratamento O melhor tratamento da HA na SC é a resolução do hipercortisolismo na maioria das vezes por meio de remoção cirúrgica do tumor hipofisário ectópico ou suprarrenal causador do problema Entretanto um terço dos pacientes continua hipertenso mesmo após resolução do hipercortisolismo Nesses casos devem ser utilizados agentes antihipertensivos e é frequente que mais de um medicamento seja necessário para controle adequado da pressão arterial Inibidores da enzima de conversão do angiotensinogênio e bloqueadores do receptor da angiotensina II são os fármacos de primeira linha no tratamento seguidos de diuréticos bloqueadores adrenérgicos e bloqueadores de canal de cálcio Figura 433 Fluxograma para abordagem diagnóstica de hipercortisolismo síndrome de Cushing Leituras sugeridas Castellano M Lenders JW Plouin PF Rosei EA European Society of Hypertension Scientific Newsletter Update on Hypertension Management 2010 1143 Funder JW Carey RM Fardella C GomezSanchez CE Mantero F Stowasser M et al Case detection diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2008 93326681 Nieman LK Biller BM Findling JW NewellPrice J Savage MO Stewart PM et al The diagnosis of Cushings syndrome an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2008 93152640 Sukor N Endocrine hypertension current understanding and comprehensive management review Eur J Intern Med 2011 2243340 Van Berkel A Lenders JW Timmers HJ Diagnosis of endocrine disease biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma Eur J Endocrinol 20141703R10919 44 Incidentaloma Suprarrenal Cesar Luiz Boguszewski Adriane Maria Rodrigues Definição Um incidentaloma suprarrenal adrenal é a massa suprarrenal descoberta incidentalmente em exames de imagem abdominal na ausência de achados clínicos sugestivos de doença suprarrenal A definição exclui lesões encontradas em exames de estadiamento de câncer A prevalência média é de 4 em exames de tomografia computadorizada TC e aumenta com a idade é menor que 1 em indivíduos com menos de 30 anos e está por volta de 7 naqueles com mais de 70 As lesões bilaterais ocorrem em 10 a 15 dos casos Diagnóstico A maioria dos incidentalomas suprarrenais é de adenomas benignos em torno de 80 cujo tratamento é conservador No entanto a avaliação cuidadosa dos incidentalomas suprarrenais é importante para detectar hiperfunção hormonal ou malignidade quando se impõe a conduta cirúrgica O diagnóstico diferencial dos incidentalomas suprarrenais está resumido na Tabela 441 Avaliação radiológica A TC é o principal exame de imagem realizado em indivíduos com tumores suprarrenais pois torna possível identificar o tamanho e a densidade da lesão além de calcificações áreas de necrose e invasão local O exame não contrastado fornece informações valiosas como o coeficiente de atenuação em unidades Hounsfield UH Existe uma relação inversa entre a concentração de gordura e a atenuação no exame de TC não contrastado Os adenomas costumam ter alta concentração de gordura tecidual com coeficiente de atenuação tipicamente inferior a 10 UH o que não ocorre com os carcinomas especificidade perto de 100 para diferenciar adenomas versus não adenomas No entanto 20 a 30 dos adenomas são pobres em gordura A análise da perfusão pelo exame póscontraste com imagens precoces 1 min e tardias 10 ou 15 min após a administração do contraste possibilita o cálculo da porcentagem de clareamento washout especialmente útil nas lesões com mais de 10 UH no exame précontraste Os adenomas apresentam washout mais rápido que as lesões malignas 60 da porcentagem absoluta e 40 da porcentagem relativa de washout Tabela 441 Diagnóstico diferencial dos incidentalomas suprarrenais Tumores do córtex suprarrenal Adenoma Hiperplasia macronodular Hiperplasia suprarrenal congênita Carcinoma Tumores da medula suprarrenal Feocromocitoma Ganglioneuromaneuroblastoma Outras lesões suprarrenais Mielolipoma Metástases pulmão mama rim melanoma linfoma Miscelânea hamartoma teratoma lipoma hemangioma Infecções Fúngicas histoplasmose paracoccidioidomicose Virais citomegalovírus Parasíticas Granulomas tuberculose sarcoidose Cistos e pseudocistos Hemorragia O risco de malignidade aumenta significativamente em tumores maiores que 4 cm mas outros achados radiológicos devem ser valorizados como homogeneidade existência de calcificação ou necrose e coeficiente de atenuação Todos os incidentalomas suprarrenais maiores que 4 cm devem ser ressecados cirurgicamente se não apresentarem achados benignos característicos à TC O crescimento tumoral é preditor significativo de malignidade um crescimento absoluto de 08 cm em 3 a 12 meses é usado para diferenciar lesões malignas de benignas Outros exames de imagem podem ser usados para diferenciar os adenomas de outras lesões suprarrenais como a ressonância magnética RM Nas lesões ricas em gordura como o adenoma a RM com desvio químico chemical shift mostra queda de intensidade de sinal nas imagens fora de fase versus dentro de fase No entanto o carcinoma adrenocortical o feocromocitoma e as metástases de câncer renal de células claras podem ter comportamento semelhante Os exames funcionais com uso de radioisótopos são usados com menos frequência tomografia por emissão de pósitrons PETTC cintilografia com metaiodobenzilguanidina MIBG na suspeita de feocromocitoma etc Punção aspirativa por agulha fina A punção aspirativa por agulha fina PAAF de um tumor suprarrenal guiada por exame de imagem pode ser útil em pacientes com câncer e suspeita de metástases Não deve ser usada na suspeita de carcinoma adrenocortical pois é difícil a distinção citológica entre adenoma e carcinoma adrenocortical além do risco de semeadura de células malignas no trajeto da agulha Devese excluir a possibilidade de feocromocitoma antes do procedimento Rastreamento A maioria dos incidentalomas suprarrenais é de adenomas não funcionantes entretanto a avaliação endócrina pode revelar um número significativo de tumores funcionantes sem suspeita clínica prévia Por isso todos os pacientes com incidentalomas suprarrenais devem ser rastreados para feocromocitoma e hipercortisolismo Nos pacientes com hipertensão arterial eou hipopotassemia devese também investigar o hiperaldosteronismo primário Imagens típicas de mielolipoma ou cistos suprarrenais podem dispensar avaliação endocrinológica mas até essas lesões podem apresentar hipersecreção hormonal Feocromocitoma A prevalência de feocromocitoma é de cerca de 3 dos incidentalomas suprarrenais e quase 10 dos feocromocitomas são descobertos incidentalmente muitas vezes não associados à hipertensão arterial Os feocromocitomas costumam ser bem circunscritos e apresentam aumento da vascularização com grande realce após o contraste na TC Pode haver áreas heterogêneas em função de alterações císticas e hemorragia Uma densidade inferior a 10 UH à TC sem contraste quase sempre exclui o feocromocitoma À RM uma intensidade de sinal muito alta em T2 é clássica de feocromocitoma mas pode estar ausente em 25 a 30 dos casos O teste recomendado para rastreamento do feocromocitoma nos incidentalomas suprarrenais é a dosagem das metanefrinas urinárias ou plasmáticas Níveis normais afastam o diagnóstico de feocromocitoma mas para a confirmação diagnóstica é necessário um aumento maior que 4 vezes o limite superior da normalidade do ensaio Resultados falsopositivos podem ocorrer principalmente com o uso de alguns fármacos como os antidepressivos tricíclicos Hiperaldosteronismo primário A prevalência do adenoma produtor de aldosterona é inferior a 1 dos incidentalomas suprarrenais sendo em geral tumores pequenos 1 cm Devem ser investigados todos os indivíduos hipertensos eou hipopotassêmicos portadores de incidentalomas suprarrenais O melhor teste inicial para a avaliação do hiperaldosteronismo é a relação aldosterona plasmáticaatividade plasmática de renina AAPR desde que os níveis de aldosterona sejam superiores a 9 ngdℓ Esse teste inicial pode ser feito em uso de fármacos anti hipertensivos com exceção dos bloqueadores do receptor da aldosterona espironolactona e eplerenona que devem ser descontinuados por pelo menos 4 semanas Os pacientes com aumento da relação AAPR 20 valores de corte vão de 20 a 50 devem fazer testes confirmatórios como sobrecarga salina e teste da fludrocortisona Nessa ocasião é preciso suspender a maioria dos fármacos antihipertensivos por pelo menos 2 semanas e a normalização dos níveis de potássio Fármacos para o controle da pressão arterial nesse período incluem os bloqueadores a1adrenérgicos prazosina doxazosina terazosina verapamil e hidralazina Hipercortisolismo Síndrome de Cushing subclínica A prevalência de hipercortisolismo é de aproximadamente 5 dos pacientes com incidentalomas suprarrenais A síndrome de Cushing subclínica está associada a obesidade hipertensão arterial hiperglicemia aumento do risco cardiovascular perda óssea e fraturas O melhor teste diagnóstico para a avaliação de hipercortisolismo em pacientes com incidentalomas suprarrenais é o de supressão com 1 mg de dexametasona overnight Níveis de cortisol inferiores a 18 µgdℓ excluem e níveis acima de 5 µgdℓ estabelecem o diagnóstico de síndrome de Cushing Os pacientes com cortisol entre 18 e 5 µgdℓ podem necessitar de mais testes para confirmação diagnóstica e o julgamento deve ser feito de acordo com a suspeita clínica Hiperandrogenismo Nas mulheres com virilização hiperandrogenismo importante de início recente ou massa suprarrenal sugestiva de carcinoma adrenocortical recomendase a dosagem de testosterona e sulfato de desidroepiandrosterona DHEAS Tratamento A adrenalectomia está indicada nos incidentalomas suprarrenais quando há suspeita de malignidade independentemente do tamanho tumoral Cirurgia não está indicada se o paciente estiver assintomático em caso de lesões unilaterais e imagem com característica de benignidade No entanto quanto maior o tumor maior a prevalência do carcinoma adrenocortical 2 nas lesões menores que 4 cm 6 nas lesões entre 4 e 6 cm e 25 nas lesões maiores que 6 cm A cirurgia também é recomendada em todos os casos de feocromocitoma O preparo préoperatório com alfabloqueadores betabloqueadores após o bloqueio alfa e hidratação por 2 semanas é fundamental e visa prevenir uma crise hipertensiva durante a cirurgia Os pacientes com hiperaldosteronismo primário e adenoma produtor de aldosterona podem também necessitar de tratamento cirúrgico com adrenalectomia É importante confirmar se a lesão é unilateral pois pacientes com hiperplasia bilateral podem apresentar nodulação em uma das suprarrenais quando se indica o tratamento clínico com bloqueadores do receptor da aldosterona Nesses casos o cateterismo de veias suprarrenais pode ajudar o diagnóstico diferencial Na síndrome de Cushing subclínica a indicação da adrenalectomia é controversa com evidências contra e a favor Na doença clínica Cushing manifesto a cirurgia está indicada A reposição de glicocorticoides no pósoperatório é obrigatória para prevenir a insuficiência suprarrenal decorrente de supressão do eixo hipotálamohipófisesuprarrenal A adrenalectomia por via laparoscópica é a recomendada e preferida para o tratamento dos incidentalomas suprarrenais especialmente na suspeita de tumores benignos enquanto a via aberta pode ser necessária nos casos de carcinomas adrenocorticais Exame de imagem deve ser repetido em 3 a 6 meses para avaliar crescimento tumoral e potencial de malignidade Em caso de lesão indeterminada e decisão por não realização de cirurgia recomendase TC ou RM sem contraste após 6 a 12 meses para excluir crescimento tumoral Se a lesão aumentar mais de 20 com crescimento de pelo menos 5 mm no diâmetro máximo está indicada a cirurgia Em caso de aumento menor que 20 novo exame de imagem deve ser realizado após 6 a 12 meses Pacientes com tumores pequenos 2 cm ou com imagem típica de mielolipoma ou cisto não precisam repetir exames de imagem Caso o tumor tenha mais de 3 cm o paciente deve realizar exames anuais por 2 anos A RM é o exame de escolha pois repetições da TC conferem uma dose de radiação que pode ser mais deletéria que o risco de um carcinoma suprarrenal Recomendase que a avaliação hormonal para hipercortisolismo seja repetida anualmente por 5 anos especialmente nas lesões maiores que 3 cm Em pacientes com síndrome de Cushing subclínica não operados devese monitorar cuidadosamente as comorbidades potencialmente relacionadas com o hipercortisolismo obesidade hipertensão arterial diabetes melito osteoporose A adrenalectomia deve ser considerada quando houver piora significativa ou ausência de controle com as medidas clínicas Situações especiais Incidentalomas bilaterais Em caso de massa suprarrenal bilateral devese usar o mesmo protocolo de imagem e acompanhamento clínicocirúrgico da lesão unilateral Além disso nesses casos tornase necessária a dosagem de 17 hidroxiprogesterona para excluir hiperplasia suprarrenal congênita e teste para detecção de insuficiência suprarrenal deve ser considerado principalmente quando houver imagens sugestivas de doença infiltrativa bilateral ou hemorragia Não é indicada a adrenalectomia bilateral sem sinais clínicos evidentes de síndrome de Cushing podendo ser considerada adrenalectomia unilateral da lesão predominante em casos individualizados Incidentalomas em grupos especiais Tornase necessária avaliação urgente com exame de imagem preferencialmente RM se houver achado de massa suprarrenal em crianças adolescentes mulheres grávidas e homens com mais de 40 anos de idade pelo alto risco de malignidade Incidentaloma e tumor extrassuprarrenal Em pacientes com incidentaloma e história de tumor extrassuprarrenal devese realizar PETTC com 18F flúordeoxi2glicose FDG como parte da investigação de malignidade subjacente Se for confirmada lesão suprarrenal benigna devese realizar TC sem contraste sem necessidade de seguimento específico Em caso de detecção de lesões adrenais indeterminadas é recomendado seguimento para flagrar crescimento dessa lesão no mesmo intervalo que o tumor maligno primário A biopsia da massa suprarrenal está indicada somente quando todos os critérios a seguir forem preenchidos lesão hormonalmente inativa quando não for possível distinguir entre lesão maligna ou benigna e o manejo puder ser alterado pelo conhecimento da histologia A Figura 441 apresenta fluxograma de abordagem e rastreamento de pacientes com incidentalomas suprarrenais Figura 441 Fluxograma para abordagem e rastreamento dos incidentalomas suprarrenais HA hipertensão arterial AAPR relação aldosteronaatividade plasmática de renina K potássio sérico TC tomografia computadorizada RM ressonância magnética Leituras sugeridas Arnaldi G Boscaro M Adrenal incidentaloma Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012 26440519 Fassnacht M Arlt W Bancos I Dralle H NewellPrice J Sahdev A et al Management of adrenal incidentalomas European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors Eur J Endocrinol 2016 1752G134 Kaltsas G Chrisoulidou A Piaditis G Kassi E Chrousos G Current status and controversies in adrenal incidentalomas Trends Endocrinol Metab 2012 23126029 Kannan S Remer EM Hamrahian AH Evaluation of patients with adrenal incidentalomas Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013 2031619 Terzolo M Stigliano A Chiodini I Loli P Furlani L Arnaldi G et al AME Position Statement on adrenal incidentaloma Eur J Endocrinol 2011 164685170 45 Hiperplasia Suprarrenal Congênita Vanessa Leão de Medeiros Arianna Barreto de Sousa Chacon Francisco Bandeira Definição Hiperplasia suprarrenal congênita HSRC é um grupo de doenças de padrão autossômico recessivo que se caracteriza por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides suprarrenais Caracterizase por diminuição do cortisol plasmático e aumento do hormônio adrenocorticotrófico ACTH Níveis elevados de ACTH exercem efeito trófico nas suprarrenais promovendo hiperplasia Constitui uma das causas de insuficiência adrenocortical primária e é responsável pela maior parte dos casos de distúrbio da diferenciação sexual XX e 50 dos casos de ambiguidade da genitália externa A hiperplasia suprarrenal congênita apresentase nas seguintes formas Deficiência de 21hidroxilase Deficiência de 11βhidroxilase Deficiência de 17αhidroxilase Deficiência da proteína de regulação aguda da esteroidogênese StAR Deficiência de colesterol desmolase Deficiência de 3βhidroxiesteroidedesidrogenase Deficiência de oxidoredutase Hiperplasia suprarrenal congênita por deficiência de 21hidroxilase Dáse por alterações no gene CYP21A2 Corresponde a 95 dos casos de HSRC A enzima 21hidroxilase converte a 17hidroxiprogesterona 17OHP em 11desoxicortisol e a progesterona em desoxicorticosterona precursores respectivamente do cortisol e da aldosterona Figura 451 Colesterol P450scc StAR Pregnenolona 17OH 3βHSD 17OHpregnenolona Progesterona 1720liase 17OH 21OH DHEA 17OHprogesterona 17OHP 11desoxicorticosterona 17βHSD 3βHSD 21OH Androstenediol Androstenediona 11desoxicortisol Aldosterona 17βHSD 11βOH 3βHSD Testosterona Cortisol 5αR2 DHT Figura 451 Esteroidogênese 17OH 17hidroxilase 21OH 21hidroxilase 11βOH 11βhidroxilase 3βHSD 3βhidroxiesteroidedesidrogenase 17βHSD 17βhidroxiesteroidedesidrogenase 5αR2 5αredutase Manifestações clínicas Forma clássica Na forma clássica alterações clínicas e laboratoriais estão presentes desde o nascimento 110000 Ambos os sexos apresentam pubarca precoce aceleração do crescimento linear e da idade óssea Nas meninas podem acontecer oligomenorreia ou amenorreia na adolescência Os meninos afetados apresentam contagem de espermatozoides normal A atividade residual enzimática manifestase em graus variados resultando em apresentações distintas Forma clássica perdedora de sal corresponde a 75 dos casos clássicos Forma clássica não perdedora de sal virilizante simples FORMA CLÁSSICA PERDEDORA DE SAL Os sinais e sintomas da forma clássica perdedora de sal encontramse na Tabela 451 A HSRC é uma doença que pode ser detectada por rastreamento ao nascimento e cujos reconhecimento e tratamento precoces diminuem a morbidade e a mortalidade que oscilam em torno de 4 e 10 nos casos perdedores de sal que não passaram por rastreamento neonatal Entretanto a relação entre custo e benefício no que diz respeito ao Sistema Único de Saúde SUS ainda não está muito clara e os valores do ponto de corte da 17OHP ainda não são padronizados Tabela 451 Sinais e sintomas da forma clássica perdedora de sal Alterações hormonais Sinais e sintomas Deficiência de glicocorticoide primeiros dias de vida Hipoglicemia Deficiência de mineralocorticoides 1 a 3 semanas de vida Baixo ganho ponderal vômitos desidratação hiponatrêmica hiperpotassemia acidose metabólica e aumento da atividade da renina plasmática ARP e da excreção urinária de sódio Hiperprodução androgênica Meninas distúrbio da diferenciação sexual com genitália ambígua fusão labioescrotal e aumento do clitóris Meninos genitália externa é normal com discreto aumento do comprimento do pênis sem aumento dos testículos Excesso de ACTH Hiperpigmentação genital areolar e gengival FORMA CLÁSSICA NÃO PERDEDORA DE SAL Ocorrem manifestações androgênicas sem sintomas de deficiência mineralocorticoide O diagnóstico é precoce nas meninas devido à genitália ambígua já nos meninos pode ser adiado por muitos anos excesso de androgênios Em 80 das mulheres a fertilidade está preservada Nos homens são poucos os problemas de infertilidade As filhas das mulheres com HAC não apresentam alteração na genitália e têm crescimento e desenvolvimento normais porque a aromatase da placenta é capaz de metabolizar o excesso de androgênios maternos Podem ocorrer alterações comportamentais como meninas demonstrarem maior interesse por atividades masculinas mulheres com menos experiência sexual com o sexo oposto adolescentes e mulheres adultas com maior tendência a agressividade Forma não clássica A deficiência de CYP21A2 é de forma leve e as manifestações clínicas e laboratoriais surgem mais tardiamente na infância ou na puberdade A forma não clássica NCCAH acomete 01 a 02 da população em geral As características clínicas incluem as fases Prépuberal manifestamse em ambos os sexos virilização pubarca precoce avanço da idade óssea e infertilidade na vida adulta Nos meninos aumento do comprimento do pênis e voz grave Póspuberal nas meninas hirsutismo 60 oligomenorreia 54 acne 33 síndrome dos ovários policísticos SOP e infertilidade 13 Forma críptica Os pacientes com essa forma da doença são assintomáticos O diagnóstico é feito por teste hormonal na investigação de famílias com membros sintomáticos Diagnóstico O diagnóstico é feito por aumento da 17αOHP sendo o valor normal 2 ngmℓ Na forma não clássica níveis de 17αOHP podem ser normais ou pouco elevados mas têm resposta exagerada ao teste de estímulo com cortrosina padrãoouro No teste da cortrosina administrase ACTH 0125 a 025 mg por via intravenosa IV com dosagem de 17αOHP em 0 e 60 min Em indivíduos saudáveis a resposta não ultrapassa 3 ngmℓ Em indivíduos afetados a concentração de 17OHP aumenta consideravelmente para níveis acima de 166 ngmℓ Figura 452 Considerações Na forma perdedora de sal ocorre aumento da atividade da renina no plasma ARP e a relação entre aldosterona e ARP estará diminuída Em crianças e adolescentes a idade óssea deve ser avaliada anualmente após os 2 anos de idade Em adolescentes a dosagem da 17αOHP deve ser realizada na fase folicular para evitar a secreção ovariana pelo corpo lúteo Ocorre aumento da progesterona da androstenediona da testosterona e do 21desoxicortisol O diagnóstico prénatal é feito pela dosagem de 17αOHP no líquido amniótico ou por biopsia das vilosidades mas não há consenso quanto ao início de tratamento nessa fase O rastreamento neonatal quando disponível deve ser realizado após o 3o dia de vida Figura 452 Valores de 17OHP basal e após estímulo com ACTH Em recémnascidos prematuros doentes ou sob estresse pode ocorrer aumento da 17αOHP Devese repetir a dosagem posteriormente para confirmação Nesses casos o ponto de corte para a 17OHP deve ser baseado na idade gestacional mas ainda não há consenso a esse respeito O teste genético está indicado apensas em casos de aconselhamento genético ou se permanecer dúvida diagnóstica após o teste da cortrosina Tratamento O tratamento consiste em reposição de glicocorticoide GC em doses adequadas para suprir as necessidades fisiológicas do paciente Na forma clássica perdedora de sal além de GC é necessário o mineralocorticoide e deve ser dada atenção especial para evitar desidratação O tratamento visa controlar o hiperandrogenismo evitando progressão da virilização preservar a função gonadal e a fertilidade e manter a velocidade de crescimento e estatura final adequada O tratamento em excesso leva a supressão do crescimento aumento da pressão arterial e síndrome de Cushing iatrogênica Já o tratamento insuficiente leva a risco de crise suprarrenal e permite aumento na produção de androgênios e aumento da idade óssea com perda de estatura esperada Na forma não clássica NCCAH pacientes assintomáticos não devem ser tratados Entretanto deve ser instituído tratamento a crianças que manifestaram a doença precocemente ou com rápida progressão ou ainda com avanço de idade óssea Nos pacientes sintomáticos o tratamento pode ser suspenso logo que se resolvam os sintomas Acne e irregularidade menstrual apresentam regressão após o uso do glicocorticoide por 3 meses o hirsutismo por sua vez requer terapia combinada com anticoncepcional eou antiandrogênico Fase aguda Crise suprarrenal Correção hidreletrolítica soro fisiológico SF a 09 bólus IV 20 mgkg e posteriormente infusão de SF ou soro glicosado SG em volumes habituais a fim de prevenir hipoglicemia Monitoramento de sódio e potássio por meio de ionograma Uso de glicocorticoides hidrocortisona é o fármaco de escolha Tabela 452 Tabela 452 Dosagens de hidrocortisona no tratamento de crise suprarrenal Pacientes Hidrocortisona doses Lactentes e préescolares 25 mgdia IV Escolares 50 mgdia IV Adultos 100 mgdia IV A fludrocortisona está indicada para recémnascidos e lactentes de pouca idade que apresentem a forma perdedora de sal na dosagem de 005 a 02 mgdia por via oral VO Seu uso deve ser reavaliado com a idade e com base na pressão arterial ARP e na relação entre aldosterona e ARP Todo paciente que necessite de tratamento deve trazer consigo uma identificação de que é portador de insuficiência suprarrenal Fase de manutenção da forma clássica não perdedora de sal Administrar hidrocortisona ou acetato de cortisona 10 a 20 mgm2dia Devese preferir a apresentação em comprimidos se estiver disponível A dose deve ser fracionada para 3 tomadas 50 pela manhã 25 à tarde e 25 à noite Em póspúberes e adultos podese usar dosagem baixa de prednisona 2 a 4 mgm2dia em dose única diária DU pela manhã Tabela 453 Dexametasona e prednisona devem ser evitadas na infância devido a sua maior potência que pode levar a supressão do crescimento Em caso de estresse clínico febre infecção devese aumentar a dose oral de corticoide 2 ou 3 vezes até que o paciente fique afebril por 24 h Para os pacientes sem a forma não clássica da doença não se faz necessário aumentar a dose de glicocorticoide em situações de estresse a menos que a função suprarrenal esteja comprometida ou o eixo hipófisesuprarrenal esteja suprimido iatrogenicamente Em casos de vômitos diarreia desidratação hidrocortisona IV hidratação Fase de manutenção da forma clássica perdedora de sal Adicionar à dieta 1 a 3 gdia de NaCl A fludrocortisona 005 a 02 mgdia é indicada também para pacientes com aumento discreto da ARP ou que estejam com dificuldade de controle com uso apenas de glicocorticoide Observar hipertensão súbita taquicardia retenção hídrica ou supressão da ARP excesso de mineralocorticoide Rastreamento São sinais de um bom seguimento clínico Ausência de Cushing ou aumento da virilização Velocidade de crescimento entre os percentis 25 e 75 Controle da maturação óssea Tabela 453 Doses recomendadas Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Dexametasona Fludrocortisona Dose sugerida mgdia 15 a 25 5 a 75 4 a 6 025 a 05 005 a 02 No de doses por dia 2 a 3 2 2 1 1 Os critérios laboratoriais são Normalização de androstenediona e testosterona em 2 a 3 avaliações A 17αOHP deve permanecer alta Níveis ótimos de corticoide costumam manter a 17αOHP entre 6 e 8 ngmℓ ou até mesmo entre 10 e 12 ngmℓ se os androgênios estiverem normais ACTH e ARP são utilizados para regular a dose de mineralocorticoide Considerações Caso seja necessário para crianças abaixo de 225 desvios padrão DP para altura ou prejuízo na estatura final podese avaliar o uso de hormônio do crescimento GH para alcançar a alturaalvo Se ocorrer evolução para puberdade central podese cogitar uso do análogo do hormônio liberador de gonadotrofina GnRH Se houver encontro de dissociação entre gravidade do quadro clínico e níveis de 17OHP devese cogitar a possibilidade de HSRC por deficiência de 11βhidroxilase O quadro clínico é similar podendo apresentar ainda hipertensão arterial sistêmica HAS e hipopotassemia sinais podem não ser pesquisados ou estar ausentes em 20 a 30 dos casos Dosar 11desoxicortisol composto S Com relação a comorbidades crianças com HSRC têm maior índice de massa corporal IMC quando comparadas a controles maior prevalência de HAS e níveis mais elevados de leptina e insulina Em 21 a 28 dos casos de HSRC quando há ausência ou irregularidade no tratamento podese observar o desenvolvimento de massa testicular formada por tecido suprarrenal que está sendo estimulado pelo ACTH não suprimido Esses restos suprarrenais são considerados tumores benignos e devem ser rastreados por ultrassonografia e dosagens de desidroepiandrosterona DHEA e sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA Com o correto tratamento clínico ocorre regressão do tumor Adolescentes ou mulheres adultas com HSRC de forma clássica que pretendam engravidar devem manter a dose usual do glicocorticoide Não se aconselha o uso de dexametasona uma vez que atravessa a barreira placentária Caso ocorram sintomas de insuficiência suprarrenal a dose deve ser aumentada assim como durante o trabalho de parto Deve ser feito controle rigoroso da glicemia em vista do maior risco de desenvolver diabetes melito gestacional Hiperplasia suprarrenal congênita por deficiência de 11βhidroxilase Dáse por alteração no gene da enzima CYP11B1 Corresponde a 5 de todos os casos de HSRC com incidência de 1100000 A apresentação clínica é semelhante à da deficiência de 21hidroxilase A alteração genética compromete a via do cortisol gerando produção excessiva dos androgênios Ocorre aumento dos precursores imediatos 11desoxicortisol e desoxicorticosterona DOCA mineralocorticoides levando a HAS A maioria não é diagnosticada na infância Na adolescência por elevação da desoxicorticosterona ocorre HAS em 50 dos acometidos Manifestações clínicas Ambos os sexos virilização pubarca precoce avanço da idade óssea baixa estatura final e infertilidade Em meninos aumento do pênis hiperpigmentação escrotal e voz grave Em meninas clitoromegalia ou virilização completa da genitália Hirsutismo acne alteração do ciclo menstrual e SOP podem ocorrer após a puberdade ou se houver irregularidade do tratamento Diagnóstico Aumento do 11desoxicortisol da DOCA da 17αOHP da androstenediona e da testosterona Diminuição de corticosterona aldosterona e ARP Tratamento O tratamento é feito com reposição de glicocorticoide e os níveis pressóricos tendem a se normalizar após início da reposição do glicocorticoide Hiperplasia suprarrenal congênita por deficiência de 17αhidroxilase ou 1720liase Ocorre por alteração no gene da enzima CYP17A1 A atividade das enzimas 17αhidroxilase e 1720liase pode ser afetada isoladamente ou em conjunto É comum a deficiência ser completa e acometer suprarrenais e gônadas afetando a produção de cortisol androgênios e estrógenios Em razão do acúmulo de DOCA e corticosterona podem ocorrer HA hipopotassemia e alcalose Manifestações clínicas Ambos os sexos infantilismo sexual puberdade atrasada Em meninos alteração da diferenciação sexual com genitália externa ambígua ou totalmente feminina Na puberdade pode surgir ginecomastia com escassez de pelos axilares e pubianos Em meninas ausência de desenvolvimento puberal e amenorreia primária Diagnóstico Aumento de progesterona DOCA corticosterona 18OHcorticosterona hormônio foliculoestimulante FSH e hormônio luteinizante LH hipogonadismo hipergonadotrófico Diminuição de testosterona DHEA e estradiol O aumento importante 60 vezes da corticosterona garante atividade glicocorticoide suficiente para sobrevivência Tratamento Reposição de glicocorticoides para normalizar níveis pressóricos e hipopotassemia Esteroides sexuais usados na adolescência de acordo com o sexo social adotado geralmente o feminino O paciente deve ser avaliado a cada 3 meses com propósito de controle do peso e da velocidade de crescimento VC cálculo da dose da medicação feito a partir da superfície corporal avaliação do estágio puberal acompanhamento psicológico avaliação de virilização ou Cushing A idade óssea deve ser acompanhada anualmente Há ainda a opção de tratamento cirúrgico A correção cirúrgica precoce até 18 meses de vida possibilita melhor identificação e adequação psicossocial Na puberdade se necessário podese fazer correção definitiva vaginoplastia ou neovagina Leituras sugeridas Gambineri A Balsamo A Pasquili R Hisurtism and virilization In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Kurtoğlu S Hatipoğlu N Nonclassical congenital adrenal hyperplasia in Childhood J Clin Res Pediatr Endocrinol 2016 Jun 29 doi 104274jcrpe3378 Epub ahead of print Speiser PW Azziz R Baskin L Ghizzoni L Hensle TW et al Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21hydroxylase deficiency an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2010 959413360 46 Insuficiência Suprarrenal Fernanda Victor Denise Antunes Francisco Bandeira Introdução A insuficiência suprarrenal ou insuficiência adrenal é resultado da falência de secreção de hormônio corticosteroide devido a doença adrenocortical primária ausência de secreção de hormônio adrenocorticotrófico ACTH pela hipófise secundária eou secreção de hormônio liberador de corticotrofina CRH pelo hipotálamo terciária Crise suprarrenal é uma apresentação comum na doença primária mas menos frequente na insuficiência secundária e terciária Etiologia Adrenalite autoimune doença de Addison é a causa mais comum em países desenvolvidos onde representa cerca de 70 dos casos Em nosso meio as causas mais frequentes ainda são as infecciosas Entre as causas de insuficiência suprarrenal secundária central a mais comum consiste em suspensão abrupta do uso de corticoides após corticoterapia prolongada Tabela 461 Fisiopatologia As manifestações clínicas geralmente são percebidas quando há destruição de aproximadamente 90 das glândulas suprarrenais Na insuficiência suprarrenal primária há comprometimento das três camadas do córtex suprarrenal resultando em produção inadequada de glicocorticoide mineralocorticoide e androgênios O déficit de glicocorticoide promove feedback negativo aumentando a liberação de ACTH e outros peptídeos de precursores próopiomelanocortina POMC como a melanocortina bMSH responsável pela hiperpigmentação mediante ação do MSH MCR1 em receptores presentes na pele Tabela 461 Causas de insuficiência suprarrenal Insu埆ciência suprarrenal primária Apresentação aguda ou insidiosa Insu埆ciência suprarrenal autoimune ou doença de Addison Síndrome poliglandular autoimune SPA1 e SPA2 Metástase suprarrenal neoplasias de pulmão mama rim cólon etc Linfoma Tuberculose histoplasmose e criptococose HIV mais de 5 em pacientes com AIDS Infarto síndrome antifosfolipídio Hiperplasia suprarrenal congênita Hipoplasia suprarrenal congênita De埆ciência familiar de glicocorticoides Adrenalectomia Fármacos cetoconazol 埆uconazol fenitoína rifampicina etomidato aminoglutetimida mitotano metirapona Distúrbios metabólicos raros adrenoleucodistro埆a doença mitocondrial e doença de Wolman Apresentação aguda Hemorragia traumatismo uso de anticoagulantes Síndrome de WaterhouseFriderichsen meningococcemia Insu埆ciência suprarrenal secundária e terciária Suspensão do uso de glicocorticoide exógeno Tumores hipo埆sários Apoplexia hipo埆sária apresentação aguda Cirurgia e radioterapia hipo埆sária Tratamento da doença de Cushing Tuberculose sarcoidose histiocitose das células de Langerhans hemocromatose hipo埆site linfocítica De埆ciência isolada de ACTH rara Traumatismo na hipó埆se Apresentação clínica A Tabela 462 apresenta as características clínicas da insuficiência suprarrenal e crise suprarrenal Diagnóstico O diagnóstico de insuficiência suprarrenal requer confirmação por meio de testes dinâmicos exceto em casos de crise addisoniana Devemse mensurar os níveis de ACTH posteriormente para se distinguir entre insuficiência suprarrenal primária e secundária Na doença de Addison os níveis de ACTH encontramse acima de 100 pgm ℓ enquanto na insuficiência suprarrenal secundária tendem a ser baixos ou nos limites inferiores da normalidade Estabelecido o diagnóstico são necessárias para se identificar a etiologia da insuficiência suprarrenal investigações adicionais como dosagem de autoanticorpos anti21hidroxilase e anticórtex suprarrenal realização de testes sorológicos e microbiológicos investigação de síndromes poliglandulares e exames de imagem tomografia computadorizada TCressonância magnética RM suprarrenal e RM de hipófise e hipotálamo Figuras 461 e 462 Tabela 462 Características clínicas de insuficiência suprarrenal e crise suprarrenal Sintomas Sinais Laboratório Insu埆ciência suprarrenal Fadiga Hipotensão postural perda de peso Anorexia Desconforto abdominal Hiperpigmentação apenas na forma primária sobretudo em áreas expostas ao sol regiões de dobras mucosas cicatrizes e aréolas mamárias Redução da pressão arterial com aumento de hipotensão Hiponatremia Hiperpotassemia Incomuns hipoglicemia e hipercalcemia postural Dé埆cit de crescimento em crianças Crise suprarrenal Fraqueza grave Síncope Dor abdominal náuseas vômitos pode simular abdome agudo Confusão Hipotensão Dor abdominal Rebaixamento do nível de consciência delirium Hiponatremia Hiperpotassemia Hipoglicemia Hipercalcemia Adaptada de Torpy et al 2016 Figura 461 Investigação de insuficiência suprarrenal Figura 462 Algoritmo diagnóstico de insuficiência suprarrenal primária Adaptada de Torpy et al 2016 Tratamento A crise suprarrenal constitui uma emergência médica e deve ser prontamente tratada com hidrocortisona ações glicocorticoide e mineralocorticoide e reposição vigorosa de fluidos cristaloides bem como medidas de suporte para o paciente em estado grave Recomendase dose de 50 a 100 mg de hidrocortisona intravenosa seguida de 50 a 100 mg a cada 6 h durante 24 a 48 h Podem ser necessárias reposição de glicose parenteral e correção de distúrbios hidreletrolíticos No paciente com doença crônica ou insidiosa os glicocorticoides usuais para reposição são hidrocortisona 15 a 25 mgdia divididos em 2 a 3 doses ou prednisona ou prednisolona 50 a 75 mgdia sendo a dexametasona 025 a 075 mddia e o acetato de cortisona 20 a 35 mgdia menos utilizados na prática clínica Mineralocorticoides fludrocortisona 005 a 02 mgdia também são prescritos juntamente com glicocorticoides apenas em caso de insuficiência suprarrenal primária Sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA 25 a 50 mgdia pode melhorar a libido o bemestar e a pilificação em mulheres com insuficiência suprarrenal primária Os pacientes devem ser orientados a portar uma pulseira ou cartão que informem o diagnóstico e as orientações para prevenir crise suprarrenal diante de doenças agudas traumatismos ou cirurgias sendo recomendado aumentar a oferta de glicocorticoide Leituras sugeridas Bandeira F Endocrinology and diabetes a problemoriented approach Springer 2014 Bornstein SR et al Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2016 Febr 101236489 Ospina NS et al ACTH stimulation tests for the diagnosis of adrenal insufficiency systematic review and metaanalysis J Clin Endocrinol Metab 2016 Febr 101242734 Torpy DJ et al Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2016 Febr 101236489 47 Hirsutismo Larissa Bastos Pimentel Cynthia Salgado Lucena Francisco Bandeira Definição Definese hirsutismo como a presença na mulher de pelos terminais em áreas androgêniodependentes característica de distribuição típica do sexo masculino Distinguese de hipertricose por crescimento generalizado de pelos independentemente da distribuição sexual e dos hormônios androgênicos Etiologia O hirsutismo acomete 5 a 10 das mulheres em idade reprodutiva A prevalência varia de 43 a 108 nas etnias negra e branca mas os estudos evidenciam cifras mais baixas entre os povos asiáticos A causa mais comum de hiperandrogenismo é a síndrome dos ovários policísticos SOP presente em cerca de 6 das mulheres em idade fértil Tabela 471 Tabela 471 Causas de hirsutismo e virilização Síndrome dos ovários policísticos HAIRAN Hiperplasia suprarrenal congênita Síndrome de Cushing Tumores suprarrenais virilizantes Acromegalia Hiperprolactinemia Hipertecose Sensibilidade androgênica periférica Tumores de células estromais de Leydig Síndrome de resistência à insulina Uso de medicamentos hiperandrogênicos HAIRAN hiperandrogenismo resistência à insulina e acantose nigricans do inglês hyperandrogenism insulin resistance acanthosis nigricans Podemos dividir a etiologia em três grupos Aumento na produção de androgênios pelos ovários eou pelas glândulas suprarrenais SOP hiperplasia suprarrenal congênita HSRC na forma não clássica tumores secretores de androgênios ovarianos e suprarrenais síndrome de Cushing Elevação da sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes hirsutismo idiopático hirsutismo clínico isolado ausência de alterações laboratoriais de hiperandrogenismo ciclos menstruais regulares e ovulatórios morfologia ovariana normal Alterações no metabolismo eou no transporte dos androgênios doenças tireoidianas hiperprolactinemia uso de fármacos ciclosporinas fenitoína ácido valproico minoxidil Diagnóstico Anamnese Devese obter história detalhada sobre o início a progressão e a evolução do surgimento do hirsutismo ganho ponderal sintomas relacionados com intolerância à glicose poliúria polidipsia e com virilização aumento da libido alteração na voz Antecedentes irregularidade menstrual amenorreia história reprodutiva puberdade história de hirsutismo na família Investigar uso de medicamentos danazol metirapona esteroides anabólicos levonorgestrel acetazolamida ácido valproico diazóxido minoxidil glicocorticoides Escore de FerrimanGallwey modificado O método padrãoouro para se quantificar o hirsutismo é o escore FerrimanGallwey modificado FGm pelo qual são avaliadas nove áreas corporais sensíveis a reduzidas concentrações de androgênios cada área recebe 1 a 4 pontos e a soma das pontuações dessas áreas apresenta a seguinte interpretação Figura 471 Hirsutismo leve 8 a 15 pontos Hirsutismo moderado 16 a 25 pontos Hirsutismo grave 25 pontos Síndrome dos ovários policísticos Definição A síndrome dos ovários policísticos SOP é um distúrbio caracterizado por hiperandrogenismo irregularidade menstrual incluindo oligomenorreia amenorreia eou infertilidade e síndrome metabólica intolerância à glicose dislipidemia e obesidade Diagnóstico O diagnóstico de SOP baseiase nos critérios de Rotterdam por meio de dois dos seguintes achados hiperandrogenismo clínico ou laboratorial oligovulação ou anovulação e ovários policísticos É necessário excluir outras causas que podem se manifestar de maneira semelhante à da SOP p ex doenças tireoidianas hiperplasia suprarrenal congênita na forma não clássica hiperprolactinemia e síndrome de Cushing Figura 471 Estágios do hirsutismo Pelos terminais são definidos como aqueles com comprimento 05 cme aumento da pigmentação FGm é um escore visual e subjetivo logo para evitar variações importantes entre examinadores recomenda se evitar uso de laser nos últimos 3 meses depilação com lâmina ou cera nas últimas 3 semanas e barbearse nos últimos 5 dias antes do exame Hiperandrogenismo clínico hirsutismo acne alopecia androgênica Hiperandrogenismo laboratorial elevação da testosterona livre eou total Oligovulação ou anovulação ciclos menstruais com menos de 21 dias ou mais de 35 dias em pelo menos seis ciclos por ano ou três ciclos consecutivos em amenorreia Morfologia ovariana na ultrassonografia presença de 12 ou mais folículos medindo 2 a 9 mm de diâmetro ou crescimento do volume ovariano acima de 10 mℓ na ausência de cisto eou folículo dominante É importante ressaltar que o critério morfológico não foi validado para adolescentes pois este achado pode ser encontrado na puberdade logo deve ser utilizado o hiperandrogenismo clínico e laboratorial associado a oligomenorreia devendose levar em consideração a sua persistência 2 anos após a menacme Avaliação laboratorial 1o PASSO Inicialmente para avaliação de hiperandrogenismo devem ser solicitados dosagem sérica de testosterona livre e total no 4o ao 10o dia do ciclo menstrual e sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA É importante levar em consideração que pacientes em uso de anticoncepcionais podem apresentar baixos níveis de testosterona no soro Figura 472 Níveis de testosterona acima de 200 ngd ℓ são sugestivos de tumores suprarrenais ou ovarianos Se houver níveis de SDHEA normais é mais provável a presença de um tumor ovariano Se o SDHEA for acima de 700 µgdℓ devese pesquisar etiologia suprarrenal Figura 472 Hirsutismo HSRC hiperplasia suprarrenal congênita SDHEA sulfato de desidroepiandrosterona dexa dexametasona SOP síndrome dos ovários policísticos ACTH hormônio adrenocorticotróficoTC tomografia computadorizada US ultrassonografia TSH hormônio tireoestimulante LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante T4 tiroxina 17OHP hidroxiprogesterona NL normal Diante de discretas elevações nos níveis séricos de testosterona e SDHEA a suspeita será de hiperandrogenismo ovariano ou hiperplasia suprarrenal congênita de início tardio 2o PASSO Solicitar 17hidroxiprogesterona 17OHP valores acima de 500 ngd ℓ são sugestivos de hiperplasia suprarrenal congênita Pacientes com síndrome dos ovários policísticos podem apresentar elevação de LH duas ou três vezes maior que o FSH É importante ressaltar que na investigação inicial de situações cujo quadro inicial apresente amenorreia e hirsutismo devese solicitar prolactina sérica hormônio tireoestimulante TSH e T4 livre Se houver suspeita clínica de síndrome de Cushing incluir cortisol após 1 mg de dexametasona Tratamento Princípios gerais Recomendase tratar as causas as disfunções metabólicas e os distúrbios reprodutivos Devese avaliar se a paciente tem pretensão de engravidar Nunca será curativo logo será necessário tratamento crônico Os efeitos dos fármacos só serão evidentes alguns meses após o tratamento Devese levar em conta as características e as expectativas da paciente Deve ser monitorado por especialista Mudança no estilo de vida Exercícios físicos e aconselhamento dietético são fundamentais para manejo do hiperandrogenismo e redução do risco cardiovascular em mulheres com SOP Mesmo com a redução dos níveis de testosterona livre e de SHBG não é comprovada a redução do hirsutismo Medidas cosméticas Métodos cosméticos tradicionais incluem clareamento depilação tratamento químico e eletrólise Apenas a eletrólise galvânica associada a termólise pode destruir a papila dérmica e gerar melhora permanente do hirsutismo Terapias com laser ou fototermólise seletiva podem levar a destruição do folículo piloso Recomendase o uso de clareamento e métodos temporários de depilação como a depilação nos primeiros meses de tratamento enquanto ocorre o efetivo efeito do fármaco É recomendado uso de laser para fotodepilação em pacientes com hirsutismo leve ou como adjuvante no tratamento farmacológico nas pacientes com hirsutismo moderado a grave Medidas farmacológicas Para mulheres na prémenopausa recomendamse anticonceptivos orais ACOs com atividade antiandrogênica como primeira linha de tratamento em monoterapia Antiandrogênicos devem ser a primeira linha para mulheres na pósmenopausa e podem ser utilizados em associação com ACOs nas mulheres na prémenopausa A terapia combinada é indicada quando a resposta ao tratamento for insatisfatória após 6 meses de monoterapia Os antiandrogênicos incluindo espironolactona acetato de ciproterona flutamida finasterida devem ser utilizados em mulheres em idade fértil acompanhados de ACOs pois têm efeitos feminilizantes no feto masculino Quando houver contraindicação ao uso de ACOs deve ser adotado outro método anticonceptivo seguro Hirsutismo leve ACO etinilestradiol drospirenona ou etinilestradiol ciproterona 50 mg do 5o ao 9o dia do ciclo menstrual Hirsutismo moderado ou grave ACO antiandrogênico espironolactona 100 mgdia ou finasterida 5 mgdia ou flutamina 250 mgdia Recomendase o uso de antiandrogênicos apenas em associação com ACOs Se houver irregularidade menstrual resistência à insulina e síndrome metabólica devese associar metformina 1 a 2 gdia A metformina não deve ser usada em tratamento de hirsutismo Caso pacientes com anovulação tenham pretensão de engravidar metformina eou cloridrato de clomifeno 50 mg do 5o ao 9o dia do ciclo e coletar progesterona no 23o dia do ciclo Se progesterona 10 ngdℓ houve ovulação caso não haja ovulação em três ciclos podese prescrever dexametasona 025 mg à noite diariamente e coletar nova progesterona para reavaliar ovulação Os inibidores de aromatase administrados nos primeiros dias do ciclo menstrual podem ser mais eficientes que o clomifeno Agonistas de GnRH são recomendados para mulheres com formas graves de hiperandrogenismo com baixa resposta aos ACOs e antiandrogênicos Leituras sugeridas EscobarMorreale HF Carmina E Dewailly D Gambineri A Kelestimur F Moghetti P et al Epidemiology diagnosis and management of hirsutism a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society Human Reproduction Update 2012 1814670 Gambineri A Balsamo A Pasquali R Hirsutism and virilization In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Legro RS Silva A Arslain DA Ehrmann DA Hoeger KM Murad MH et al Diagnosis and treatment of policystic ovary syndrome an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2013 22129 Somani N Harrison S Bergfeld WF Clinical evaluation of hirsutism Dermatolol Ther 2008 21 37691 48 Amenorreia Alyne Layane Pereira Lemos Francisco Bandeira Introdução Amenorreia caracterizase por ausência temporária ou definitiva da menstruação Tratase de um sintoma não de uma doença com etiologias diversas Para haver menstruação são necessários integridade e bom funcionamento do eixo hormonal É importante o equilíbrio das funções do meio externo do sistema nervoso central do hipotálamo da hipófise e da resposta ovariana e endometrial além de permeabilidade do trajeto anatômico para exteriorização da menstruação Classificação A amenorreia pode ser primária ou secundária a depender das causas e dos compartimentos envolvidos Amenorreia primária ocorre em meninas que não apresentaram menarca aos 14 anos de idade na ausência de características sexuais secundárias ou aos 16 anos com ou sem as características sexuais desenvolvidas A etiopatogenia envolve defeitos de herança genética congênitos ou orgânicos Amenorreia secundária ocorre quando já houve menarca e por algum motivo há ausência do fluxo por um período de 6 meses ou três ciclos consecutivos Gravidez é a principal causa de amenorreia secundária seguida de disfunções ovarianas Outras classificações levam em consideração a etiopatogenia amenorreia fisiológica e patológica duração curta e longa locais e sistêmicas endócrinas e funcionais e orgânicas A amenorreia pode ainda ser classificada em compartimentos levandose em conta a localização da causa Compartimento IV sistema nervoso central e hipotálamo Compartimento III hipófise é a estrutura acometida Compartimento II alterações nas gônadas Compartimento I canalicular útero e vagina Causas As causas de amenorreia são várias e estão listadas nas Tabelas 481 e 482 Tabela 481 Causas de amenorreia primária Hipotalâmicas Amenorreia hipotalâmica funcional Tumores ou traumatismos Disritmias corticais Acidentes vasculares Encefalite Síndromes Fröhlich Kallmann LaurenceMoonBiedl Anorexia nervosa Pseudociese Puberdade tardia constitucional Iatrogenia cirurgia radiação e medicamentos Hipofisárias Hiperprolactinemia Puberdade atrasada constitucional Panhipopituitarismo Hipogonadotrofismo isolado Tumores craniofaringioma e germinoma Traumatismo craniano Infecções encefalite e meningite Doenças autoimunes Ovarianas Disgenesia gonadal falência ovariana primária Síndrome de Turner Síndrome de Savage síndrome dos ovários resistentes Síndrome de Swyer Disgenesia gonadal mista Vulvovaginais Hímen imperfurado Agenesia vaginal isolada Septo vaginal transverso Estenose ou atrofia genital congênita Canaliculares Agenesia mülleriana ou síndrome de MayerRokitanskyKüsterHauser Tuberculose ou esquistossomose genital Endométrio refratário Útero infantil Útero rudimentar Anormalidades do receptor Síndrome de insensibilidade androgênica Alterações enzimáticas Deficiência de 5αredutase Deficiência de 17ahidroxilase CYP17 Tabela 482 Causas de amenorreia secundária Sistema nervoso central Psicogênicas anorexia nervosa estresse pseudociese Tumores Infecções Disfunções do sistema límbico Sarcoidose Hemocromatose Amiloidose Disritmias cerebrais Iatrogênicas Hipotalâmicas Amenorreia funcional Síndrome de imaturidade do eixo hipotalâmicohipofisárioovariano Deficiência congênita de GnRH Síndrome puerperal Tireoidopatias Tumores Lesões infiltrativas Hipofisárias Adenomas produtores de prolactina ACTH ou GH Hipofisites Hipotireoidismo primário Síndrome da sela vazia Síndrome de Sheehan Lesões infiltrativas Malformações Iatrogenias Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos Falência ovariana precoce Hiperinsulinemia Tumores Medicamentos Iatrogenias Canaliculares Síndrome de Asherman Estenose cervical Septos vaginais Estenose vaginal Tuberculose genital Histerectomia Sistêmicas Tireoidopatias Diabetes melito Hepatopatias Doenças renais Desnutrição Obesidade ACTH hormônio adrenocorticotrófico GH hormônio do crescimento GnRH hormônio liberador de gonadotrofinas Diagnóstico O diagnóstico precoce tornase fundamental para melhora da qualidade de vida da mulher Com a identificação de amenorreia objetivase restabelecer o fluxo menstrual e evitar perda de massa óssea e baixa estatura além de corrigir a infertilidade Na amenorreia primária a investigação se inicia pela identificação do aparecimento ou não das características sexuais secundárias A anamnese oferece informações importantes sobre a etiologia da amenorreia A época de surgimento da telarca e da pubarca e se aconteceu de maneira satisfatória são informações essenciais O aparecimento dos pelos pubianos é indicativo de atividade androgênica e associada a esse processo ocorre a liberação das gonadotrofinas estimulando os ovários a produzirem estrogênio com consequente desenvolvimento das mamas A ausência das características sexuais secundárias pode significar ausência da função ovariana O hipogonadismo traz além de infertilidade complicações a longo prazo p ex osteoporose e deve ser tratado Mulheres que praticam exercício físico intenso com baixo peso ou que apresentem transtornos alimentares p ex anorexia nervosa podem apresentar amenorreia Por outro lado a amenorreia hipotalâmica pode ser causada por deficiências nutricionais que não estão associadas a perda de peso nem a exercício físico extenuante A doença celíaca também cursa com amenorreia devido às deficiências nutricionais decorrentes da doença Sinais como acne engrossamento da voz hirsutismo obesidade e acantose nigricans correlacionamse com síndrome dos ovários policísticos Esses sintomas estão associados a hiperandrogenismo e resistência periférica à insulina O uso de alguns medicamentos p ex benzodiazepínicos ansiolíticos antidepressivos antihipertensivos e metoclopramida pode ter amenorreia como efeito colateral A galactorreia pode ser indício de hiperprolactinemia Nos casos em que há associação de amenorreia e descarga papilar devese solicitar dosagem de prolactina A Tabela 483 resume os principais dados da anamnese e do exame físico a serem coletados para investigação de amenorreia Amenorreia primária Investigase amenorreia primária quando a menarca não ocorre até os 16 anos de idade quando as características sexuais não surgem até os 14 anos quando há baixo peso e baixa estatura e quando houver 3 anos de telarca Na presença desses critérios após anamnese e exame físico solicitamse os seguintes exames fração beta da gonadotrofina coriônica humana bhCG hormônio tireoestimulante TSH hormônio foliculoestimulante FSH e prolactina A procura por alterações uterinas e vaginais é essencial A ultrassonografia US auxilia na caracterização do útero e dos ovários Para facilitar o entendimento dividimos o manejo quanto a presença ou ausência de útero Tabela 483 Investigação de amenorreia Anamnese Sintomas como cefaleia alterações visuais virilização hisurtismo galactorreia dor pélvica Alimentação Uso de medicações Alterações psicológicas e contexto social Antecedentes obstétricos histerectomia ooforectomia hemorragias durante o parto Antecedentes médicos cirurgias prévias Antecedentes familiares de distúrbios genéticos Estaturaalvo familiar Carga de exercício físico Exame físico Aferição de peso altura velocidade e curva de crescimento Desenvolvimento de mamas e pelos escala de Tanner Exame da região genital inspeção da vagina e do hímen Presença de acne hirsutismo virilização Amenorreia primária e ausência de útero Na ausência de útero o cariótipo e a dosagem de testosterona são fundamentais O cariótipo 46XX com testosterona normal está presente nas agenesias müllerianas síndrome de MayerRokitanskyKüster Hauser manifestadas por ausência congênita de vagina com agenesia uterina Se o cariótipo for 46XY com testosterona normal podemos pensar em síndrome de insensibilidade aos hormônios androgênicos fenótipo feminino mamas desenvolvidas genitália externa feminina e ausência de útero tubas uterinas e terço superior da vagina ou em deficiência de 5αredutase paciente XY com genitália feminina ou ambígua que na puberdade viriliza devido ao aumento da testosterona Amenorreia primária e presença de útero Quando o útero está presente dosamos o FSH Se os valores estiverem normais ou reduzidos observamse as características sexuais pela escala de Tanner Estando estas presentes investigase qualquer anormalidade canalicular p ex hímen imperfurado ou septo transverso vaginal Na ausência das características acrescentase a dosagem de hormônio luteinizante LH Se o LH e o FSH estiverem muito baixos devese suspeitar de deficiência congênita de GnRH retardo puberal ou distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários Nível de LH baixo com FSH normal sugere amenorreia hipotalâmica funcional ou causas sistêmicas de amenorreia diabetes melito ou doença celíaca Em pacientes com FSH elevado devese cogitar deficiência de 17αhidroxilase insuficiência ovariana primária disgenesia gonadal ou síndrome de Turner a serem diferenciados por meio de cariótipo Anamnese Exame físico Dosagem de βhCG TSH FSH PRL US pélvica hCG positiva gravidez Útero ausente Útero presente Cariótipo e testosterona sérica FSH normal ou baixo FSH elevado 46XX 46XY Caracteres sexuais secundários presentes Agenesia mülleriana síndrome de MayerRokitanskyKüsterHauser Síndrome da insensibilidade aos hormônios androgênicos Deficiência de 5αredutase Sim Não Anormalidades anatômicas à US Repetir FSH e LH Sim Não FSH e LH muito baixos LH baixo FSH normal Hímen imperfurado Septo vaginal transverso Alta PRL TSH ou testosterona Deficiência congênita de GnRH Atraso constitucional da puberdade ou outros distúrbios hipofisáriohipotalâmicos Amenorreia funcional hipotalâmica Doenças sistêmicas Figura 481 Roteiro diagnóstico de amenorreia primária Adaptada de Correia et al 2015 Amenorreia secundária A principal causa de amenorreia secundária ainda é a gravidez Portanto é importante detalhar a data da última menstruação e a história de anticoncepção além de solicitar dosagem de βhCG Sempre se deve descartar gravidez Os exames laboratoriais a serem solicitados após confirmação de ausência de gravidez incluem inicialmente TSH prolactina LH FSH e estradiol TSH elevado sugere hipotireoidismo e prolactina superior a 100 com TSH normal indica hiperprolactinemia Nesses casos fazse necessário exame de imagem da sela túrcica Na presença de TSH e prolactina normais podese realizar o teste de progesterona O teste é realizado com a administração de acetato de medroxiprogesterona 10 mgdia durante 5 a 10 dias didrogesterona 10 mgdia durante 5 a 10 dias acetato de nomegestrol 5 mgdia durante 5 a 10 dias ou progesterona micronizada 200 mgdia durante 10 dias O teste é positivo quando ocorre sangramento 2 a 7 dias após o término da progesterona Na presença de menstruação cogitase anovulação crônica e devese considerar síndrome dos ovários policísticos SOP A ausência de menstruação sugere ausência de resposta endometrial ao estímulo ou obstrução do trato de saída do sangramento Nesses casos devese realizar o teste do ciclo estrogênioprogestogênico Este teste consiste na utilização de estrogênios conjugados por um período de 21 dias Assim conseguese estimular adequadamente o endométrio a proliferar causando sangramento no final do ciclo Caso o teste seja negativo devese repetilo pois a resposta estrogênica do receptor pode estar comprometida Se persistir negativo podemos pensar em causas canaliculares tais como síndrome de Asherman que caracterizase por sinequias uterinas causadas durante curetagens cirurgias uterinas ou infecciosas As estenoses cervical e vaginal podem resultar em teste negativo Sendo o teste estrogênioprogestogênico positivo é necessário localizar a causa Em circunstâncias de produção inadequada de gonadotrofinas a causa pode ser hipotalâmica ou hipofisária quando há diminuição da atividade folicular sendo que os ovários não produzem adequadamente os esteroides sexuais Diante disso devese solicitar dosagem das gonadotrofinas Em caso de elevação de FSH e LH devese cogitar menopausa precoce pósmenopausa insuficiência ovariana síndrome dos ovários policísticos e doenças autoimunes Diante de valores normais ou baixos das gonadotrofinas as causas hipofisárias e hipotalâmicas são lembradas Nesses casos tornase necessária ressonância magnética RM da sela túrcica para investigação de tumores hipofisários síndrome de Sheehan hipofisite linfocítica e síndrome da sela vazia Figura 482 Roteiro diagnóstico de amenorreia secundária Adaptada de Correia et al 2015 Tratamento O tratamento tem por objetivo corrigir as anormalidades buscar a fertilidade e prevenir complicações decorrentes do hipogonadismo p ex osteoporose O tratamento dependerá da causa básica Diante de anormalidades uterinas e canaliculares é aconselhado sempre que possível procedimento cirúrgico Em circunstâncias de hipogonadismo com retardo puberal a reposição de estrogênio pode ser utilizada em alguns casos Caso esteja presente hipogonadismo hipogonadotrófico é indicada reposição dos hormônios se houver pretensão de gravidez A hiperprolactinemia responde bem aos agonistas dopaminérgicos É importante lembrar que se houver uso de medicamentos que causem hiperprolactinemia o uso deve ser suspenso quando possível Leituras sugeridas Baracat EC Manual de ginecologia endócrina São Paulo FEBRASGO 2015 p 5868 Correia A Pinho Neto JS Lima JC de Azevedo MS Amenorreia In Bandeira F Mancini M Graf H Griz L Faria M LazarettiCastro M Endocrinologia e diabetes São Paulo 2015 p 54356 Gordon CM Functional hypothalamic amenorrhea N Engl J Med 2010 36336571 McCartney CR Marshall JC Polycystic ovary syndrome N Engl J Med 2016 3755464 Stewart EA Uterine fibroids N Engl J Med 2015 372164655 49 Menopausa Alexandre Hohl Definição O climatério compreende a transição entre o período reprodutivo e o período não reprodutivo da vida da mulher sendo a menopausa um marco dessa fase representado pelo término das menstruações O último ciclo menstrual só será reconhecido após 12 meses de amenorreia e acontece fisiologicamente entre 40 e 60 anos de idade Nessa fase também se intensifica a preocupação com determinadas doenças de alta incidênciap ex câncer de mama útero e ovário osteoporose doenças metabólicas diabetes melito e obesidade e doenças tromboembólicas e cardiovasculares Assim o acompanhamento da mulher no climatério compreenderá o tratamento das irregularidades menstruais e hemorragias disfuncionais tratamento dos sintomas climatéricos medidas de prevenção e rastreamento de doenças cardiovasculares osteoporose câncer ginecológico e mamário e suporte para enfrentamento das alterações psicológicas próprias do período além de orientações sobre medidas de manutenção geral de saúde p ex dieta exercício físico e suporte para mudanças de hábitos como sedentarismo tabagismo alcoolismo e outros Essa abrangência é obtida por meio de várias iniciativas e em alguns casos estará indicada terapia hormonal TH Diagnóstico O início do climatério é gradativo e evidenciase clinicamente em maior ou menor grau dependendo de vários fatores A ocorrência da menopausa é eminentemente clínica caracterizada pelo término das menstruações por um período de 12 meses ou mais Não há portanto necessidade de dosagens hormonais a não ser quando a menopausa for cirúrgica eou houver dúvidas quanto ao quadro hormonal A dosagem do hormônio folículoestimulante FSH é suficiente para o diagnóstico de hipofunção ou falência ovarianas sendo altamente sugestivo quando o resultado for superior a 40 mUImł Segundo o Ministério da Saúde para o acompanhamento do climatério são necessários alguns exames de rotina baseados nas doenças mais prevalentes nesse período de vida da mulher Tabela 491 Tratamento Indicações e contraindicações de terapia hormonal na síndrome do climatério Grandes estudos como o Heart and EstrogenProgestin Replacement Study HERS e o Womens Health Initiative WHI mudaram a maneira como a TH é feita em todo o mundo As sociedades científicas internacionais chegaram a um consenso de que a TH deve ser iniciada para alívio dos sintomas relacionados com o hipoestrogenismo como alterações menstruais fogachos ou sudorese e aqueles decorrentes de atrofia urogenital A dose ministrada deve ser a mínima eficaz para melhorar os sintomas devendo ser interrompida se os riscos superarem os benefícios Atualmente a TH não deve mais ser iniciada com o objetivo de prevenção primária ou secundária de doença cardiovascular Os benefícios da TH da menopausa com grau de evidência A são melhora dos sintomas vasomotores fogachos dos sintomas urogenitais bexiga hiperativa incontinência urinária infecção recorrente do trato urinário e atrofia vaginal e da osteoporose pósmenopausa e redução do risco de câncer de colo do útero Os riscos da TH da menopausa com grau de evidência A estão associados a tromboembolismo venoso câncer e hiperplasia endometrial uso de estrogênio isolado em mulheres com útero acidente vascular encefálico e câncer de mama dependendo da dose e do tipo de medicamento da idade da mulher e da via de administração 51 Síndrome dos Ovários Policísticos Lílian Barbosa de Souza Definição A síndrome dos ovários policísticos SOP um dos distúrbios endócrinos mais comuns em mulheres caracterizase por hiperandrogenismo clínico ou bioquímico disfunção ovulatória e menstrual ovário policístico e muitas vezes síndrome metabólica Etiologia A etiologia da SOP permanece mal definida porém algumas condições parecem apresentar maior prevalência da doença entre as quais obesidade resistência insulínica diabetes gestacionaltipo 1tipo 2 SOP em parentes de 1º grau Tais associações sugerem um componente genético para a síndrome com alguma influência de fatores ambientais Manifestações clínicas As principais manifestações clínicas da SOP são irregularidade menstrual oligo ou amenorreia e hiperandrogenismo cujas principais características são hirsutismo e acne podendo manifestarse também como alopecia androgenética e clitoromegalia Mulheres com resistência insulínica podem ainda apresentar acantose nigricans Estudos mostram risco aumentado de diabetes em pacientes com SOP bem como maior risco cardiovascular naquelas com hiperandrogenismo e associação com infertilidade e malignidade endometrial com anovulação crônica Diagnóstico SOP é um diagnóstico de exclusão e deve ser feito com base nos critérios de Rotterdam pela identificação de 2 dos achados presentes na Tabela 511 Em adolescentes sintomas anovulatórios e critério ultrassonográfico morfologia ovariana não são suficientes para o diagnóstico uma vez que tais achados podem ser normais na fase de maturação reprodutiva puberdade Avaliação laboratorial Figura 511 Avaliação do hiperandrogenismo dosagem sérica de testosterona livre e total do 4º ao 10º dia do ciclo menstrual sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA Em pacientes com hirsutismo amenorreia dosar prolactina hormônio tireoestimulante TSH e tiroxina T4 livre Se estigmas de Cushing cortisol pósdexametasona de 1 mg Testosterona 200 ngdẁ e SDHEA normal tumor ovariano mais provável ou suprarrenal Testosterona 200 ngdẁ e SDHEA 700 mgdẁ pesquisar suprarrenal Testosterona 200 ngdẁ dosar 17hidroxiprogesterona 17OHP 17OHP 1000 ngdẁ sugere hiperplasia suprarrenal congênita HSRC 17OHP entre 200 e 1000 ngdẁ teste do hormônio adrenocorticotrófico ACTH Na SOP podem ser encontradas ainda as seguintes alterações As contraindicações ao uso de TH da menopausa são Câncer de mama ou suspeita de lesão ainda sem diagnóstico Hiperplasia ductal atípica na mama Doença isquêmica cerebral ou cardíaca recente Doença tromboembólica recente Hepatopatia grave ou recente Hipertensão arterial grave sem controle Sangramento vaginal de causa não estabelecida Câncer de endométrio contraindicação relativa Tabela 491 Exames complementares para avaliação da mulher no climatério Exame Agravos associados Hemograma Anemia irregularidades menstruais processos infecciosos alterações imunológicas Hormônio tireoestimulante TSH Hipotireoidismo Glicemia de jejum Teste oral de tolerância à glicose Glicemia de jejum alterada intolerância à glicose diabetes melito Colesterol total colesterol HDL triglicerídeos Dislipidemias Transaminase glutâmicooxaloacética TGO transaminase glutamicopirúvica TGP Alterações na função hepática Sumário de urina e urocultura Infecção do trato urinário comprometimento da função renal Pesquisa de sangue oculto nas fezes PSO Colonoscopia Doenças do aparelho digestório Em alguns casos A terapia hormonal quando adotada deve ser individualizada conforme as necessidades da mulher e condicionada à fase em que ela se encontra ou seja na transição menopausal perimenopausa ou após a menopausa A Tabela 492 resume os principais tipos de terapia que podem ser adotados no climatério e seus benefícios Os estrogênios são classificados como naturais e sintéticos Tabela 493 Exercem sua ação por meio de efeitos genômicos e não genômicos similares No entanto a origem a estrutura química e a composição dos estrogênios empregados na TH variam em termos de capacidade farmacocinética e farmacodinâmica Essas variáveis são também influenciadas pela dose e pela via de administração Assim a escolha do estrogênio e de sua via de administração deve ser individualizada A associação do progestógeno ao estrogênio é obrigatória em pacientes com útero intacto ou em pacientes com histerectomia parcial em que exista resíduo de cavidade endometrial A indicação primária da adição de progestógeno à estrogenoterapia referese à proteção do endométrio contra hiperplasia e adenocarcinoma associados a reposição isolada de estrogênio O uso do progestógeno pode ser contínuo cíclico 10 a 14 dias ou a cada 3 a 4 meses e na maioria dos casos dáse preferência aos metabolicamente neutros Tabela 494 Como terapias alternativas destacamse a tibolona e o raloxifeno A tibolona pode aliviar os sintomas vasomotores melhorar a atrofia urogenital prevenir perda de massa óssea melhorar a libido e elevar os níveis de lipoproteínas de alta densidade LDL circulantes O raloxifeno exerce efeitos estrogênicos no osso e nos lipídios e antiestrogênicos na mama no útero no epitélio vaginal e em centros cerebrais promotores dos fogachos Assim como os estrogênios o raloxifeno aumenta o risco de acidente vascular encefálico e de tromboembolismo Tabela 492 Terapias hormonais e não hormonais prescritas no climatério Tratamento e seus efeitos Hormonal E isolado P isolado E P Hormonal SERMs tamoxifeno raloxifeno Agentes antidopaminérgicos antidepressivos hipnossedativos vasoativos Sintomas climatéricos Sim Não Sim Alterações urogenitais Sim Não Não Distúrbios da sexualidade Sim Não Sim Prevenção de osteoporose Sim Sim Não E estrogênio P progestógeno SERMs moduladores seletivos do receptor de estrogênio Tabela 493 Classificação e apresentação dos estrogênios usados em TH Estrogênio Apresentação Oral Derivados da estrona Estrogênios equinos conjugados Derivados do estradiol Valerianato de estradiol Estradiol micronizado Estriol Sintéticos Etinil estradiol 03 0625 125 25 mg 1 a 2 mg 1 a 2 mg 1 a 2 mg 002 005 05 mg Injetável Benzoato de estradiol Fosfato de poliestradiol Estrogênios equinos conjugados Valerianato de estradiol 05 mgmℓ 40 mgmℓ 25 mgmℓ 10 20 40 mgmℓ Vaginal Estrogênios equinos conjugados Estriol 0625 mgdose 05 mgdose Implante Estradiol 25 50 100 mgpellet Transdérmico e percutâneo Estradiol TTS Estradiol em gel 25 50 100 mgadesivo 1 mgdose Tabela 494 Tipos de progestógenos Pregnanos Estranos Derivados da progesterona Retroprogesterona Derivados da testosterona etinilados Noretisterona e acetato Noretinodrel Derivados da 17OH progesterona Acetato de clomadinona Acetato de ciproterona Acetato de medroxiprogesterona Gonanos derivados da testosterona Levonorgestrel Derivados da 19norprogesterona Demegestona Promegestona Trimegestona Nestorona Acetato de nomegestrol Trimegestona Derivativos de gonanos Desogestrel Cetodesogestrel Gestodeno Norgestimato Não etinilados Dienogeste Drosperinona Não existem razões médicas ou científicas para que se recomendem hormônios bioidênticos não registrados As preparações hormonais customizadas não foram testadas em estudos e sua pureza e seus riscos são desconhecidos As diretrizes e consensos atuais são unânimes quando relatam que os benefícios da TH são máximos quando a terapia é iniciada na perimenopausa É a chamada janela de oportunidade Mulheres de 50 a 59 anos ou com menos de 10 anos de menopausa são o grupoalvo e representam o grupo de mulheres no qual na maioria das vezes os benefícios superam os riscos O término da TH da menopausa é sempre revisto a cada consulta com avaliação dos riscos e benefícios individualmente Leituras sugeridas Brasil Manual de atenção à mulher no climatériomenopausa Ministério da Saúde 2008 Disponível em httpportalsaudesaudegovbr Acesso em 22122014 Costa RR Primo WQSP Climatério atenção primária e terapia hormonal Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira 2008 Pardini D Terapia de reposição hormonal na menopausa Arq Bras Endocrinol Metab 2014 58217281 Schmidt P The 2012 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society Menopause 2012 19325771 Taylor HS Manson JE Update in hormone therapy use in menopause J Clin Endocrinol Metab 2011 9625564 Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial JAMA 2002 28832133 50 Hipogonadismo Masculino Alexandre Hohl Introdução O hipogonadismo masculino é uma síndrome caracterizada pela deficiência na produção ou ação androgênica no homem que pode ser primária por alterações testiculares ou secundária por alterações hipofisárias As alterações no receptor androgênico assim como ocorre na metabolização periférica acarretam condições de insensibilidade androgênica Fórmula de Vermeulen TL TT nMℓSHBG nMℓ 100 Assumindo que a concentração de albumina seja normal O cálculo da testosterona livre realizado por meio da fórmula de Vermeulen pode ser encontrado no endereço eletrônico httpwwwissamchfreetestohtm TL testosterona livre TT testosterona total SHBG globulina ligadora dos hormônios sexuais Indicações de dosagem de testosterona e risco para hipogonadismo O rastreamento de deficiência androgênica na população geral não está indicado em função da falta de consenso sobre o assunto O impacto da deficiência androgênica não tratada sobre a mortalidade não está claro embora vários estudos epidemiológicos mostrem uma associação de baixos níveis de testosterona com maior mortalidade por todas as causas principalmente por doença cardiovascular Os benefícios e os efeitos adversos da terapia de testosterona por longo prazo em homens assintomáticos com hipogonadismo presumido ainda não estão claros Vários sinais e sintomas podem estar associados ao hipogonadismo masculino cansaço desânimo alteração do sono aumento de gordura corporal diminuição de massa magra perda de massa óssea alteração do humor Entretanto os sintomas principais e mais comuns são os de esfera sexual diminuição de libido dificuldade de ereção piora do desempenho sexual Figura 501 Figura 501 Fluxograma de avaliação de hipogonadismo masculino T testosterona LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante SHBG globulina ligadora dos hormônios sexuais RM ressonância magnética Assim o rastreamento para hipogonadismo no homem adulto deve ser feito naqueles com as condições descritas a seguir Massa selar radiação da região selar ou outras doenças da região selar Tratamento com medicamentos que afetem a produção ou o metabolismo da testosterona como glicocorticoides e opioides Perda de peso associada ao HIV Doença renal crônica e hemodiálise Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada ou grave Infertilidade Diabetes melito tipo 2 Osteoporose ou fratura por trauma leve principalmente em homens jovens Tratamento O objetivo principal do tratamento de pacientes com hipogonadismo é o restabelecimento da função sexual e sua posterior manutenção juntamente com as características sexuais secundárias e os efeitos extrassexuais dos androgênios densidade mineral óssea trofismo muscular bemestar dentre outros De acordo com a etiologia do hipogonadismo após a avaliação da fertilidade do indivíduo a indução da espermatogênese pode ser um dos objetivos caso haja o desejo da fertilidade Nessas situações está indicado o uso de clomifeno ou gonadotrofina coriônica humana hCG Caso contrário a terapia de reposição de testosterona é o tratamento indicado no hipogonadismo masculino As principais formas de administração dos androgênios são apresentadas na Tabela 501 Contraindicações As condições nas quais a reposição de testosterona está associada a alto risco de eventos adversos e deve ser contraindicada são Alto risco de eventos adversos contraindicação absoluta Câncer de próstata metastático ou em atividade Câncer de mama Moderado risco de eventos adversos contraindicação relativa Nódulo palpável ou endurecimento da próstata Antígeno prostático específico PSA maior do que 4 ngmℓ sem diagnóstico ou tratamento urológico ou maior do que 3 ngm ℓ em indivíduos com elevado risco para câncer de próstata como afro americanos ou homens com familiares de primeiro grau com história de câncer de próstata Hematócrito superior a 50 Apneia obstrutiva do sono grave não tratada Sintomas graves do trato urinário com pontuação internacional de sintoma da próstata International Prostate Symptom Score IPSS acima de 19 Insuficiência cardíaca não controlada ou mal controlada Tabela 501 Formas de administração de testosterona Androgênios orais Undecanoato de testosterona 40 a 80 mg 2 a 3 vezesdia Androgênios transdérmicos em gel ou adesivos Gel de testosterona 1 aplicado em doses de 50 a 100 mgdia em região do corpo com pouca pilicação Solução hidroalcóolica axilar de testosterona 2 aplicada em doses de 30 a 120 mgdia na região axilar Adesivos transdérmicos tanto os escrotais quanto os não escrotais devem ser aplicados 1 vezdia no período noturno Androgênios injetáveis terapia mais usada no Brasil atualmente Cipionato de testosterona ampolas de 200 mg aplicação IM a cada 2 a 4 semanas Ésteres de testosterona ampolas de 250 mg contendo 4 ésteres propionato fenilpropionato isocaproato e decanoato de testosterona aplicação IM a cada 2 a 4 semanas Undecilato ou undecanoato de testosterona ampolas de 1000 mg aplicação IM a cada 10 a 14 semanas Androgênios subcutâneos sob a forma de pellets A dose varia de 150 a 450 mg e dura de 3 a 6 meses Adesivo bucal 30 mg aplicável na gengiva 2 vezesdia Não disponíveis comercialmente no Brasil IM via intramuscular Monitoramento Durante monitoramento da reposição de testosterona devese Avaliar o paciente 3 a 6 meses após o início do tratamento e depois anualmente devese avaliar se houve melhora dos sintomas com o início do tratamento e se não há nenhum efeito adverso com o seu uso Monitorar os níveis de testosterona sérica 3 a 6 meses após o início do tratamento A terapia deve manter os níveis de testosterona séricos na metade superior do valor de referência do método escolhido Avaliar os níveis séricos de testosterona de acordo com o tipo de medicamento em uso A seguir são apresentadas as recomendações conforme a formulação da testosterona Enantato ou cipionato de testosterona intramuscular IM dose na metade do intervalo entre as aplicações Caso os níveis de testosterona estejam acima de 700 ngdℓ ou abaixo de 400 ngdℓ deve se ajustar a dose ou a frequência das aplicações Testosterona bucal dosar imediatamente antes ou após a aplicação do novo sistema Gel transdérmico após um período mínimo de 1 semana de uso do gel dosar os níveis em qualquer momento Ajustar a dose para manter os níveis entre 400 e 700 ngdℓ Pellets dosar no final do intervalo entre as implantações dos novos pellets Testosterona oral dosar de 3 a 5 h após a ingestão do medicamento Undecanoato de testosterona IM dosar imediatamente antes da aplicação da nova injeção Ajustar as doses para manter os níveis na metade do valor de referência Avaliar o hematócrito no início da terapia no 3o e no 6o mês de uso Se os níveis estiverem acima de 54 a medicação deve ser interrompida Outra opção nesses casos é a flebotomia Avaliar hipoxia e apneia do sono Quando os níveis atingirem valores considerados adequados a terapêutica deve ser reiniciada com dose reduzida Avaliar a densidade mineral óssea da coluna lombar eou colo do fêmur após 1 a 2 anos de terapia em homens com hipogonadismo e com história de osteoporose osteopenia ou fratura por fragilidade Realizar exame urológico toque retal nos homens com 40 anos de idade ou mais que apresentarem níveis basais de PSA superiores a 06 ngmℓ Verificar o nível de PSA antes de se iniciar o tratamento em 3 a 6 meses e após de acordo com as diretrizes para o rastreamento do câncer de próstata dependendo da idade e da raça do paciente Encaminhar para avaliação urológica se houver Aumento na concentração sérica de PSA 14 ngmℓ em um período de 12 meses de tratamento com testosterona Velocidade de aumento de PSA 04 ngmℓano tendo como referência o nível de PSA após 6 meses de administração de testosterona apenas aplicável se os dados de PSA estiverem disponíveis por um período superior a 2 anos Detecção de qualquer anormalidade prostática ao exame do toque retal Níveis de IPSS 19 pontuação internacional de sintoma da próstata Avaliar os efeitos adversos específicos de cada formulação em todas as consultas Testosterona bucal buscar informações sobre alterações no sabor e examinar as gengivas e mucosa oral em busca de irritação Testosterona IM enantato cipionato e undecanoato avaliar oscilações de humor ou libido e raramente tosse após as injeções Adesivos de testosterona procurar reações adversas na pele no local da aplicação Gel de testosterona aconselhar os pacientes a cobrir os locais de aplicação com uma camisa e lavar a pele com água e sabão antes Os géis podem deixar um resíduo de testosterona na pele que pode ser transferido para a parceira ou outros indivíduos que possam entrar em contato após a aplicação Pellets de testosterona procurar sinais de infecção fibrose ou extrusão Leituras sugeridas Bhasin S Cunningham GR Hayes FJ Matsumoto AM Snyder PJ Swerdloff RS et al Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2010 956253659 Corona G Rastrelli G Forti G Maggi M Update in testosterone therapy for men J Sex Med 2011 8363954 Hohl A Ronsoni MF Van de SandeLee S Vieira FCF Schwarzbold ML Diaz AP et al Androgens male hypogonadism and traumatic brain injury Open J Endocrinol Metab Dis 2014 411323 Krausz C Male infertility pathogenesis and clinical diagnosis Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011 25227185 Wang C Nieschlag E Swerdloff R Behre HM Hellstrom WJ Grooren LJ et al Investigation treatment and monitoring of lateonset hypogonadism in males Eur J Endocrinol 2008 159550714 17OHP entre 200 e 1000 ngdẁ teste do hormônio adrenocorticotrófico ACTH Na SOP podem ser encontradas ainda as seguintes alterações Elevação dos níveis de hormônio luteinizante LH e concentrações de hormônio foliculoestimulante FSH normais a baixas levando a um aumento da relação LHFSH Aumento nas dosagens de testosterona e androstenediona Resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória Redução na produção hepática de SHBG globulina ligadora de hormônios sexuais o que aumenta os níveis de esteroides livres testosterona e estradiol Tabela 511 Critérios de Rotterdam Hiperandrogenismo Clínico hirsutismo acne alopecia androgenética Laboratorial elevação da testosterona livre eou total Oligo ou anovulação Ciclos menstruais 21 dias ou 35 dias em pelo menos seis ciclos por ano ou 3 ciclos consecutivos em amenorreia US morfologia ovariana 12 ou mais folículos de 2 a 9 mm de diâmetro ou aumento do volume ovariano maior que 10 mℓ na ausência de folículo dominante US ultrassonografia Figura 511 Avaliação laboratorial de síndrome dos ovários policísticos SOP HSRC hiperplasia suprarrenal congênita SDHEA sulfato de desidroepiandrosterona dexa dexametasona SOP síndrome dos ovários policísticos ACTH hormônio adrenocorticotrófico TC tomografia computadorizada US ultrassonografia TSH hormônio tireoestimulante LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante T4 tiroxina 17OHP hidroxiprogesterona NL normal Tratamento Não medicamentoso Dieta e exercício físico Perda de cerca de 15 do peso corporal tem associação com diminuição dos níveis de androgênio aumento da proteína ligadora de globulina e redução dos níveis basais de insulina bem como pode restaurar ciclos ovulatórios e reduzir risco cardiovascular Medidas cosméticas Clareamento depilação eletrólise fotodepilação com laser para tratamento do hirsutismo Medicamentoso A escolha da terapêutica farmacológica deve levar em consideração as características e expectativas da paciente seu desejo ou não de engravidar A Tabela 512 mostra as principais medicações disponíveis para o tratamento da SOP Na Tabela 513 estão elencadas as indicações dos fármacos de acordo com as diferentes situações Tabela 512 Tratamento farmacológico da SOP Supressão da hiperandrogenemia e regularização dos ciclos menstruais Contraceptivos orais Suprimem a secreção de gonadotro戊nas LH e FSH diminuindo a produção ovariana de androgênios Análogos do GnRH de longa duração Supressão do eixo hipotálamohipó戊sesuprarrenal Agentes sensibilizadores de insulina Metformina Melhora as alterações endocrinometabólicas e a função ovulatória Tiazolidinedionas Usadas em baixas doses em casos selecionados Tratamento do hirsutismo Espironolactona Inibição competitiva do receptor androgênico e inibição da atividade da 5αredutase Ciproterona Diminuição da testosterona e androstenediona circulantes bem como dos níveis de LH Flutamida Bloqueio do receptor androgênico dosedependente Drospirenona Efeito antiandrogênico e antimineralocorticoide Finasterida Inibição parcial da 5αredutase tipo 2 Indução da ovulação Metformina terapia adjuvante Melhora sensibilidade à insulina e frequência de ovulação Citrato de clomifeno Bloqueio do feedback negativo que resulta em aumento da secreção de FSH Letrozol inibidor da aromatase Efeito na diminuição da quantidade de estrogênio sintetizado pelo organismo aumento da sensibilidade dos folículos ao FSH ao acumular androgênios intraovarianos SOP síndrome dos ovários policísticos LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante GnRH hormônio liberador de gonadotrofina Tabela 513 Indicações dos fármacos de acordo com as diferentes situações Mulheres na prémenopausa Contraceptivos orais 1a linha Contraceptivos orais antiandrogênicos Mulheres na pósmenopausa Antiandrogênicos espironolactona ciproterona utamida 戊nasterida 1a linha Hirsutismo leve Contraceptivos orais etinilestradiol drospirenona ou etinilestradiol ciproterona Hirsutismo moderadograve Contraceptivos orais antiandrogênicos espironolactona ou 戊nasterida ou utamina Irregularidade menstrualresistência insulínicasíndrome metabólica Associar metformina Anovulação com desejo de engravidar Metformina eou clomifeno Hiperandrogenismo grave Agonistas de GnRH GnRH hormônio liberador de gonadotrofina Leituras sugeridas Eufrazino C Bandeira MP Bandeira F Loureiro A Síndrome dos ovários policísticos In Bandeira F Mancini M Graf H Griz L Faria M LazarettiCastro M Endocrinologia e diabetes Rio de Janeiro MedBook 2015 Legro RS Arslanian SA Ehrmann DA Hoeger KM Murad MH Pasquali R et al Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2013 9812456592 52 Terapia Hormonal em Transgênero Fernanda Victor Bruno Caldas Francisco Bandeira Introdução Transgênero ou na forma abreviada trans são aqueles cujo sexo biológico atribuído ao nascimento difere de sua identidade de gênero atual ou expressão social Apresentam uma diversidade de identidades de orientação sexual de atrações e comportamentos Embora não existam dados globais precisos sobre o tamanho da população transexual e o número depende da definição adotada estimase uma prevalência de 03 a 05 Terminologia Denominase transição o período durante o qual os transgênero modificam suas características físicas sociais e legais para o gênero oposto ao biológico O termo mulher transgênero referese a transexuais femininas às quais foi atribuído o sexo biológico masculino e estão no espectro de identificação como mulheres fêmeas maletofemale MTF mulheres transexuais mulheres trans e muitas outras identidades minoritárias diversificadas de gênero O termo homem transgênero referese a transexuais masculinos aos quais foi atribuído o sexo biológico feminino e estão no espectro de identificação como homens machos femaletomale FTM homens transexuais homens trans e muitas outras identidades minoritárias diversificadas de gênero Diagnóstico e avaliação O diagnóstico deve ser realizado por um profissional da saúde mental considerando os critérios da quarta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais da American Psychiatric Association DSM4 que utiliza o termo distúrbio de identidade de gênero DIG para tal designação Caracterizase por forte e persistente identificação com o gênero oposto desconforto com sua genitália ou com seu comportamento bem como convicção de que seus sentimentos são típicos do sexo oposto A identidade transexual deve ser persistente por pelo menos 2 anos para se configurar DIG e o distúrbio não deve ser parte de outra síndrome mental ou genética A alteração de sexo requer cinco etapas avaliação diagnóstica psicoterapia vivenciar as mudanças real life experience RLE hormonoterapia e cirurgia Durante as avaliações seriadas devem ser observados os efeitos da feminilização e masculinização decorrentes da hormonoterapia usada conforme descrito na Tabela 521 Tratamento O tratamento de indivíduos transgênero é desafiador e objetiva suprimir a secreção dos hormônios sexuais endógenos e desenvolver características fenotípicas do gênero desejado Transexualismo é um fenômeno multidimensional e requer uma abordagem multidisciplinar nas fases de diagnóstico e tratamento para fornecer aconselhamento adequado confirmar o diagnóstico e evitar erros ou arrependimentos Os indivíduos que vivenciam as características sexuais secundárias desejadas ratificam a adequação ao diagnóstico e decidem pela etapa cirúrgica irreversível Uma avaliação prévia é fundamental e a elegibilidade e disponibilidade para o procedimento cirúrgico deve ser certificada por profissional de saúde mental e endocrinologista Os efeitos dos hormônios esteroides são mediados por receptores Vários estudos de farmacogenômica sugerem que o polimorfismo desses receptores pode ser responsável pela diversidade de resposta dos sujeitos à hormonoterapia É imprescindível alertar os pacientes de que doses hormonais suprafisiológicas do sexo oposto aumentam os riscos de reações adversas e não proporcionam resultados melhores além de esclarecer que existem metas físicas inatingíveis mesmo com tratamento otimizado Tabela 521 Efeitos da feminilização e masculinização decorrentes da hormonoterapia Efeitos masculinizantes homem transgênero Efeitos feminilizantes mulher transgênero Pele oleosaacne Aumento da piliᰟcação facecorpo Alopecia Aumento da força e massa muscular Redistribuição da gordura corporal Cessação da menstruação Hipertroᰟa de clitóris Atroᰟa vaginal Voz mais grave Redistribuição da gordura corporal Diminuição da força e da massa muscular Maciez da pele e diminuição da oleosidade Redução da libido e das ereções espontâneas Disfunção sexual masculina Hipertroᰟa mamária variável Redução do volume testicular e da espermogênese Redução do crescimento do cabelo Alteração na voz Alguns especialistas consideram o bloqueio da puberdade com a administração de análogos do hormônio liberador de gonadotrofina GnRH após atingir estágio 2 a 3 de Tanner a fim de confirmar o diagnóstico aliviar a disforia e evitar o desenvolvimento das características sexuais secundárias Os adolescentes devem experimentar os primeiros sinais de puberdade para que se observem as mudanças psicológicas com a mudança do seu padrão biológico Caso desejado esse tratamento pode ser interrompido e a puberdade fisiológica retomada As diretrizes também sugerem a administração de esteroides juntamente com os análogos do GnRH para indução da puberdade do gênero desejado a partir dos 16 anos idade reconhecida como maioridade por muitos países As doses atualmente preconizadas estão descritas na Tabela 522 A terapia padrão inclui a administração de testosterona para homens transgênero anteriormente denominados FTM e de antiandrogênios e estrogênios para mulheres transgênero MTF Os regimes hormonais mais usados estão descritos na Tabela 523 As metas propostas são estradiol sérico em níveis prémenopausais 200 pgdℓ e testosterona a níveis femininos 55 pgdℓ para mulheres transgênero enquanto no homem transgênero procurase atingir testosterona sérica na faixa fisiológica 320 a 800 ngdℓ Recomendase o uso de estrogênios não sintéticos pelo menor risco de eventos tromboembólicos observado com o 17bestradiol quando comparado ao etinilestradiol As preparações transdérmicas constituem a primeira escolha para pacientes com elevado risco tromboembólico Não se determinou a associação da hormonoterapia com maior incidência de tromboembolismo venoso TEV nesses pacientes devendose limitar o rastreio de trombofilias aos indivíduos com história pessoal ou familiar de TEV e não monitorar níveis de Ddímero indiscriminadamente Faznecessário também considerar medidas profiláticas para TEV diante das múltiplas cirurgias muitas vezes necessárias para a mudança de sexo não estando estabelecida a suspensão de hormonoterapia no período peroperatório Os efeitos da administração tópica dos hormônios esteroides ainda não estão completamente esclarecidos e não se recomenda rotineiramente Os indivíduos elegíveis para a intervenção cirúrgica devem preencher os seguintes critérios idade mínima de 18 anos uso dos hormônios do sexo oposto de maneira continuada e responsável por pelo menos 12 meses transição social bemsucedida durante 1 ano acompanhamento compatível com as metas estabelecidas e conhecimentos de aspectos práticos da cirurgia p ex custos prováveis complicações reabilitação etc Tabela 522 Protocolo de indução da puberdade Indução da puberdade feminina Indução da puberdade masculina Doses crescentes semestrais de 17bestradiol oral 5 mgkgdia 10 mgkgdia 15 mgkgdia 20 mgkgdia 2 mgdia dose adulto Doses crescentes semestraisde testosterona intramuscular 25 mgm2 a cada 2 semanas 50 mgm2 a cada 2 semanas 75 mgm2 a cada 2 semanas 100 mgm2 a cada 2 semanas Tabela 523 Regimes hormonais em pacientes transgênero Hormônios Dose Mulheres transgênero Estrogênio Oral estradiol 20 a 60 mgdia Transdérmico patch estradiol 01 a 04 mg 2 vezessemana Parenteral valerato de estradiol ou cipionato 5 a 20 mg IM a cada 2 semanas Antiandrogênicos Espironolactona 100 a 200 mgdia Acetato de ciproterona 50 a 100 mgdia Agonista GnRH leuprolida 375 mg IM mensal Homens transgênero Testosterona Parenteral Enantato ou cipionato de testosterona Undecanoato de testosterona 100 a 200 mg IM a cada 2 sem ou 50 semanal 1000 mg IM a cada 12 sem trimestral Transdérmico Testosterona gel 1 Patch testosterona Testosterona tópica axilar 25 a 100 gdia 25 a 75 mgdia 30 mg 2 vezesdia Adaptada de Meriggiola et al 2010 IM via intramuscular Monitoramento Em adultos o monitoramento clinicolaboratorial deve ser feito a cada 3 meses no primeiro ano e posteriormente 1 a 2 vezes por ano Devem ser monitorados Hematócrito monitorar nos homens transgênero semestralmente Excluir policitemia vera se ultrapassar 50 e substituir esquema de reposição androgênica quando maior que 55 pelo elevado risco de hiperviscosidade e doença cardiovascular Nesse caso doses menores 25 mg IM semanalmente podem ser administradas Prolactina dosagem anual nas mulheres transgênero tendo em vista que a terapia estrogênica pode hipertrofiar lactotrofos e aumentar o risco de prolactinomas Função hepática pode ocorrer elevação transitória de transaminases em 15 dos pacientes submetidos à terapia androgênica mas a toxicidade hepática é rara Perfil metabólico nas mulheres transgênero ocorre mudança favorável do perfil lipídico aumento de lipoproteínas de alta densidade HDL e diminuição de lipoproteínas de baixa densidade LDL todavia observase ganho ponderal elevação de pressão arterial e dos marcadores de resistência insulínica Já nos homens transgênero o perfil lipídico tende a se tornar mais aterogênico redução de HDL e aumento de triglicerídeos com efeitos na resistência insulínica ainda não definidos de forma direta Densidade mineral óssea DMO as mulheres transgênero tendem a apresentar mais osteoporose em relação aos homens transgênero Recomendase o rastreamento de osteoporose em pacientes com fatores de risco p ex indivíduos que suspenderam a terapia hormonal após gonadectomia Os hormônios esteroides são importantes para preservação da DMO Não há dados sobre riscoocorrência de fraturas relacionadas com a hormonoterapia Neoplasias seguir protocolos gerais para rastreamento de câncer de mama em mulheres transgênero pois existem poucos casos relatados na literatura Em virtude dos relatos de neoplasia ovariana podese considerar a possibilidade de histerectomia e ooforectomia para prevenção de neoplasia do trato reprodutivo porém alguns homens transgênero desejam filhos biológicos Câncer de próstata também se mostrou raro e pouco provável pelas medidas antiandrogênicas adotando o rastreamento convencional após os 50 anos de idade Leituras sugeridas Hembree WC CohenKettenis P Delemarrevan de Waal HA Gooren LJ Meyer WJ 3rd Spack NP et al Endocrine treatment of transsexual persons an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2009 949313254 Meriggiola MC Jannini EA Lenzi A Maggi M Manieri C Endocrine treatment of transexual persons an Endocrine Society Clinical Practice Guideline commentary from an European perspective Eur J Endocrinol 2010 16258313 Reisner SL Poteat T Keatley J Cabral M Mothopeng T Dunham E et al Global health burden and needs of transgender populations a review Lancet 2016 3881004241236 Disfunção Erétil Vanessa Caroline Costa Machado Mazullo Viviane Pereira de Araújo Francisco Bandeira Definição É a inabilidade persistente de se atingir eou manter ereção suficiente para uma relação sexual Fatores de risco Entre os fatores de risco para disfunção erétil destacamse sedentarismo obesidade tabagismo etilismo hipercolesterolemia síndrome metabólica e causas de doença cardiovascular hipertensão dislipidemia disfunção endotelial e diabetes Etiologia A disfunção erétil psicogênica deve ser atribuída à relação de estresse ansiedade no desempenho ou transtornos psicológicos como depressão ou esquizofrenia Já a disfunção erétil orgânica pode ser atribuída a anormalidades penianas como fimose líquen escleroso curvatura peniana curvatura congênita ou doença de Peyronie fibrose do corpo cavernoso priapismo recorrente distúrbios neurológicos Parkinson Alzheimer esclerose múltipla doença medular neuropatia autonômica disfunção endotelial doença microvascular associada com diabetes Diagnóstico O diagnóstico é feito pela obtenção da história sexual descrição detalhada do problema com duração dos sintomas precipitantes história médica psiquiátrica e cirúrgica história de relações sexuais prévias orientação sexual etilismo tabagismo uso de drogas ilícitas início e duração do problema erétil tratamentos estado sexual do parceiro ereções matutinas problemas com ejaculação e orgasmo Depois realizase o exame físico que consiste em exame genital desvio peniano durante a tumescência dor sintomas de hipogonadismo toque retal em pacientes com mais de 40 anos de idade exame físico geral e neurológico Os exames laboratoriais a serem pedidos são perfil lipídico função renal perfil hepático glicemia de jejum e hemoglobina glicada testosterona total hormônios luteinizante LH e foliculoestimulante FSH prolactina globulinas ligadoras do hormônio sexual SHBG antígeno prostático específico PSA total e livre pacientes com mais de 50 anos de idade com exame retal alterado teste com inibidor da fosfodiesterase 5 PDE5 Caso o teste com inibidor da PDE5 seja negativo devem ser realizados os testes de rigidez e tumescência peniana noturna ao menos por 2 noites Um mecanismo funcional erétil é indicado por um evento erétil de ao menos 60 de rigidez Em casos especiais Injeção intracavernosa teste que fornece informação limitada sobre o estado vascular Um teste positivo e uma resposta erétil que aparece 10 min após a injeção e permanece por 30 min Essa resposta indica função erétil funcional e a ereção deve coexistir com insuficiência arterial eou disfunção venoclusiva Ultrassonografia Doppler do pênis pico de fluxo sistólico 30 s velocidade diastólica de 3 cms e índice de resistência 08 geralmente são considerados normais Tratamento O objetivo do tratamento é identificar e tratar as causas de disfunção erétil curáveis Consiste em mudança de estilo de vida modificação de fatores de risco aconselhamento educacional aos pacientes e seus parceiros tratamento das causas reversíveis como hipogonadismo hipertireoidismo hipotireoidismo hiperprolactinemia e suspensão de fármacos que devem afetar a resposta sexual antihipertensivos antiandrogênios medicamentos que causam hiperprolactinemia Tabela 531 Hipogonadismo As causas de hipogonadismo devem ser investigadas antes do tratamento com testosterona Homens com testosterona 200 ngℓ devem se beneficiar de reposição de testosterona por mais de 6 meses Primeira linha de tratamento Os inibidores da PDE5 p ex sildenafila tadalafila vardenafila são eficazes e seguros Dentre os efeitos adversos destacamse cefaleia dispepsia mialgia e rinite É recomendado que os pacientes recebam oito doses de inibidores da PDE5 com estímulo sexual na dose máxima para serem classificados como não respondedores Tabela 532 Tabela 531 Fármacos associados a disfunção erétil Antidepressivos Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Inibidores da monoaminoxidase Antidepressivos tricíclicos Antihipertensivos Betabloqueadores Verapamil Metildopa Clonidina Fármacos cardíacos e diuréticos Digoxina amiodarona Espironolactona e tiazídicos Hormonais Antiandrogênios acetato de ciproterona 婚utamida Leuprorrelina Inibidores da 5αredutase Corticosteroides Cetoconazol Antagonistas do receptor de histamina Ranitidina cimetidina Tabela 532 Inibidores da PDE5 mais comuns usados no tratamento da disfunção erétil Fármaco Dose Tempo de início min Meiavida h Duração h Sildena禚la Viagra 25 a 100 mg 30 a 60 4 4 a 8 Tadala禚la Cialis 5 mgdia ou 10 a 20 mg na demanda 45 175 24 a 36 Vardena禚la Levitra 10 a 20 mg na demanda 25 a 40 4 a 5 6 Dispositivos de ereção a vácuo são altamente efetivos independentemente da etiologia Os efeitos adversos incluem dor local falência para ejacular pênis frio e necrose peniana raro Podem ser usados isoladamente ou em combinação com outro tratamento SILDENAFILA É efetiva em 30 a 60 min após sua administração Sua eficácia é reduzida após uma refeição pesada ou gordurosa devido à absorção prolongada Deve ser administrada nas doses de 25 50 e 100 mg iniciandose com 50 mg e aumentandose a dose de acordo com a resposta do paciente e seus efeitos adversos A eficácia deve ser mantida acima de 12 h TADALAFILA É efetiva 30 min após sua administração com melhor eficácia após cerca de 2 h A eficácia é mantida por até 36 h e não há alteração com a alimentação No tratamento de demanda as doses recomendadas são 10 e 20 mg VARDENAFILA Tem eficácia 30 min após sua administração porém é alterada com a alimentação No tratamento de demanda as doses recomendadas são 5 10 e 20 mg Recomendase iniciar 10 mg que devem ser ajustados de acordo com a resposta do paciente e seus efeitos adversos É 10 vezes mais potente que a sildenafila embora sua dose não necessariamente signifique maior eficácia A escolha ou preferência entre os diferentes inibidores da fosfodiesterase depende da frequência do intercurso uso ocasional ou regular 3 a 4 vezessemana e a experiência pessoal do paciente É necessário saber se o fármaco é de longa ou curta duração suas possíveis desvantagens e como usálo NOVOS INIBIDORES DA PDE5 O avanafil recentemente introduzido no mercado em outros países além de apresentar eficácia superior aos fármacos já existentes oferece menor interferência interação com os nitratos Deve ser usado na dose de 200 mg na primeira administração 30 a 45 min após ingesta alimentar Apresentase com janela terapêutica entre 30 min e 6 h sendo considerado um fármaco de ação intermediária O mirodenafil em alguns estudos tem demonstrado efeitos sinérgicos com os bloqueadores a1adrenérgicos p ex tamsulosina e alfuzosina na melhora dos sintomas obstrutivos do trato urinário inferior em pacientes com hiperplasia benigna da próstata Segunda linha de tratamento A injeção intracavernosa alprostadil intrauretral 25 a 20 mg aumenta a concentração de adenosina monofosfato AMP cíclico resultando no relaxamento do músculo O alprostadil intracavernoso é mais eficaz como monoterapia na dose de 5 a 40 mg Foi o primeiro fármaco a ser aprovado para tratamento de disfunção erétil intracavernosa A ereção aparece após 5 a 15 min e sua duração está relacionada com a dose injetada A taxa de eficácia é superior a 70 com resposta de atividade sexual acima de 94 e média de satisfação entre 87 e 935 nos pacientes e de 86 a 90 em seus parceiros As complicações incluem dor peniana ereção prolongada priapismo e fibrose A dor pode ser aliviada com a adição de bicarbonato de sódio ou anestesia local Fibrose cavernosa normalmente melhora em poucos meses após a descontinuação temporária do fármaco Efeitos colaterais sistêmicos são raros O mais comum é hipotensão especialmente no uso de doses altas Contraindicações incluem homens com história de hipersensibilidade ao alprostadil homens com risco de priapismo e com distúrbios de coagulação Pacientes não responsivos ao fármaco oral devem ser submetidos a injeção intracavernosa com uma alta taxa de sucesso de 85 Terceira linha de tratamento A prótese peniana deve ser oferecida a todos pacientes relutantes a considerar não responsivos ou incapazes de continuar com a terapia médica ou dispositivos externos É adequada para aqueles com doença orgânica grave Deve ser considerada naqueles pacientes não responsivos à farmacoterapia ou que prefiram uma solução permanente para o problema Os tipos de implantes penianos incluem infláveis e maleáveis A maioria dos pacientes prefere as três peças de dispositivos infláveis porque a ereção obtida é mais natural Esse tipo de dispositivo inclui um reservatório separado localizado na cavidade abdominal A prótese maleável resulta em pênis firme que deve ser manualmente colocado em estado erétil ou flácido Efeitos cardiovasculares Resultados de ensaios clínicos têm demonstrado que os inibidores da PDE5 não aumentam o risco de infarto do miocárdio Nenhum deles teve um efeito adverso no tempo total do teste ergométrico ou tempo para isquemia durante teste de exercício em homens com angina estável Sildenafila não altera a contratilidade cardíaca ou o consumo de oxigênio do miocárdio O uso crônico ou sob demanda é bemtolerado com um perfil de segurança similar Nitratos são contraindicados com esses fármacos Se um paciente que tomou um inibidor da PDE5 desenvolver dor torácica a nitroglicerina não deve ser usada em pelo menos 24 h caso tenha sido usada sildenafila e por ao menos 48 h caso tenha sido usada tadalafila Novas formulações de sildenafila poderão proporcionar efeito mais duradouro com menos reações adversas Osteoporose e disfunção erétil Estudos demonstram que pacientes com disfunção erétil apresentam risco 3 vezes maior de desenvolver osteoporose em relação aos pacientes sem a doença Isso ocorre porque as duas doenças compartilham os mesmos fatores de risco como doença cardiovascular diabetes dislipidemia hipertensão doença renal crônica e síndrome metabólica Nesses pacientes uma série de condições aumenta o risco de fraturas como nível de testosterona livre baixo disfunção endotelial por aumento de interleucinas inflamatórias baixa reserva de vitamina D transtornos do sono demência e depressão Dessa maneira disfunção erétil é considerada preditor precoce de osteoporose sendo indicada em todo paciente principalmente entre 40 e 59 anos de idade a realização de densitometria óssea para rastreio de osteoporose Novas terapias Estudos envolvendo a terapia com célulastronco em ratos diabéticos com disfunção erétil mostraram aumento na expressão do óxido nítrico endotelial vascular e aumento de secreção de citocinas que participam da angiogênese e do crescimento endotelial promovendo maior sobrevida celular e proteção contra apoptose Terapia com célulastronco tem um grande potencial como estratégia terapêutica efetiva para pacientes diabéticos com disfunção erétil Leituras sugeridas Hakky TS Wang R Henry GD The evolution of the inflatable penile prosthetic device and surgical innovations with anatomical considerations Curr Urol Rep 2014 156410 Hosny KM Aljaeid BM Sildenafil citrate as oral solid lipid nanoparticles a novel formula with higher bioavailability and sustained action for treatment of erectile dysfunction Expert Opin Drug Deliv 2014 117101522 Khoder WY Waidelich R Seitz M Becker AJ Buchner A Trittschler S et al Do we need the nerve sparing radical prostatectomy techniques intrafascial vs interfascial in men with erectile dysfunction Results of a singlecentre study World J Urol 2015 3333017 Li M Li H Ruan Y Wang T Liu J Stem cell therapy for diabetic erectile dysfunction in rats a metaanalysis PLoS One 2016114e0154341 Park HJ Moon KH Lee SW Lee WK Kam SC Lee JH et al Mirodenafil for the treatment of erectile dysfunction a systematic review of the literature World J Mens Health 2014 3211827 Wu CH Lu YY Chai CY Su YF Tsai TH Tsai FJ et al Increased risk of osteoporosis in patients with erectile dysfunction A nationwide populationbased cohort study Medicine Baltimore 2016 9526e4024 Baixa Estatura Puberdade Precoce Puberdade Atrasada Doenças Tireoidianas na Infância Insensibilidade ao Hormônio do Crescimento Capítulo 54 Capítulo 55 Capítulo 56 Capítulo 57 Capítulo 58 Baixa Estatura Paulo Alonso Garcia Alves Junior Micheline Abreu Rayol de Souza Izabel Calland Ricarte Beserra Marilia Martins Guimarães Mateus de Carvalho Tínel Definição A queixa de baixa estatura BE é comum nos atendimentos em endocrinologia pediátrica Às vezes os encaminhamentos são feitos de maneira desnecessária por erros de aferição da medida ou de anotação no gráfico de crescimento A criança deve ser medida até os 2 anos de idade deitada comprimento com a régua apropriada e após essa idade na posição supina altura em estadiômetro fixo a uma parede O ideal é que se realizem duas medições que não devem se diferenciar em mais de 05 cm A seguir devese comparar essa medida aos padrões para mesma idade e sexo com as curvas de crescimento Recomendase o uso das curvas da Organização Mundial da Saúde OMS para crianças até os 2 anos de idade e do Centers for Disease Control and Prevention CDC 2000 para as maiores até os 20 anos Ambas podem ser obtidas gratuitamente no seguinte endereço eletrônico wwwcdcgovgrowthcharts A medida de bebês prematuros deve ser corrigida para idade gestacional no primeiro ano de vida Além do percentil observado na curva de crescimento devemse calcular também os desvios padrão DP abaixo da estatura mediana utilizando o zscore O cálculo do zscore deve ser feito da seguinte maneira Mais importante do que uma avaliação pontual é avaliar o ritmo de crescimento calculando a velocidade de crescimento que varia durante as fases da vida da criança sendo maior no lactente 12 a 25 cmano diminuindo durante a infância 5 a 8 cmano e voltando a aumentar na puberdade 8 a 14 cmano Existem curvas de padrão de velocidade de crescimento que podem ser usadas nessa avaliação sendo considerada velocidade de crescimento baixa quando a criança encontrase abaixo do percentil 25 A estatura do paciente deve ser comparada ao padrão familiar avaliandose o alvo genético O cálculo do alvo genético pode ser feito da seguinte maneira Assim a BE é definida quando a criança encontrase 2 DP abaixo da média para o sexo e a idade cronológica que corresponde ao percentil 3 das curvas de crescimento Variantes do crescimento normal A maioria das crianças com BE não tem nenhuma doença e está dentro das variantes normais do crescimento que são BE idiopática BEI criança sem evidência de alteração sistêmica nutricional endócrina ou sindrômica com peso normal ao nascer e secreção adequada de hormônio do crescimento GH Dentre esses pacientes estão aqueles com componente familiar eou atraso do crescimento de puberdade BE familiar pacientes com velocidade de crescimento normal baixa estatura dentro do alvo genético maturação óssea compatível com a idade cronológica e idade normal de início de puberdade Atraso constitucional do crescimento e puberdade essas crianças nascem com tamanho adequado e começam a desviar na curva de crescimento no primeiro ano de vida Este desvio pode permanecer até o 3º ou 4º ano de vida quando elas continuam a crescer paralelas ao percentil 3 É mais comum em meninos Devido à associação desse padrão de crescimento com história familiar sugerese o envolvimento de um componente genético A maturação óssea é atrasada e compatível com a idade estatural Esses pacientes costumam ter altura adulta normal porém muitos deles permanecem com BE em decorrência de uma sobreposição do padrão familiar Pequeno para idade gestacional PIG a definição de PIG é controversa O Consenso Latinoamericano define como PIG aqueles que nascem com peso eou estatura abaixo de 2 DP da média para idade gestacional A maioria das crianças PIG recupera o crescimento catchup até os 2 anos de idade Entretanto 10 a 15 dessas crianças continuam com BE e abaixo do alvo genético durante a infância e a vida adulta apesar de adequada secreção do GH casos considerados resistentes à ação do GH Causas de baixa estatura O crescimento é um bom parâmetro de saúde na criança Na Tabela 541 estão elencadas as principais causas relacionadas com BE Tabela 541 Causas de baixa estatura Variantes do crescimento normal Baixa estatura idiopática Baixa estatura familiar Atraso constitucional do crescimento e da puberdade Pequeno para idade gestacional PIG sem recuperação Doenças crônicas Desnutrição Insuficiência renal crônica Doença hepática Doenças pulmonares Asma Fibrose cística Doenças cardíacas Doenças gastrintestinais Doença inflamatória intestinal Doença celíaca Síndrome do intestino curto Doença imunológica Infecção pelo HIV Imunodeficiências Doenças reumatológicas Doenças hematológicas Neoplasias Excesso de glicorticoides Quimioterapia e radioterapia Doenças genéticas mais comuns Síndrome de Down Síndrome de Turner Síndrome de SilverRussell Doenças endócrinas Hipotireoidismo Deficiência de hormônio do crescimento GH Resistência ao GH Hipercortisolismo Puberdade precoce Doenças orgânicas A desnutrição é uma importante causa de BE em todo mundo seja por condições socioeconômicas ou por doenças crônicas que alteram a ingestão a absorção ou levam a perda de nutrientes Nesses casos é comum um comprometimento da estatura e do peso com maturação óssea atrasada Além da própria doença de base o crescimento pode ser alterado pelo tratamento desta p ex glicocorticoides Síndromes genéticas A BE está associada a várias síndromes genéticas de maneira que é preciso estar atento a características dismórficas nesses pacientes Em muitos casos eles já podem apresentar alteração do crescimento ao nascimento e geralmente têm maturação óssea compatível com a idade cronológica As medidas dos segmentos superior e inferior ajudam a detectar desproporções osteocondrodisplasias Tanto anormalidades cromossômicas p ex síndromes de Down e Turner como não cromossômicas como as síndromes de Noonan PraderWilli SilverRussell ver Figura 541 podem apresentar déficit de crescimento Mutações no gene SHOX short stature homeobox estão presentes em alguns pacientes com BEI Este gene também é responsável pela BE nas síndromes de Turner e de LériWeill Doenças endócrinas Correspondem a um percentual pequeno das crianças com BE e são listadas a seguir Hipotireoidismo é a causa endócrina mais comum sendo a maioria decorrente de doença autoimune da tireoide tireoidite de Hashimoto Esses pacientes apresentam velocidade de crescimento baixa maturação óssea atrasada além de outras características dessa disfunção Deficiência de GH DGH causa rara de BE 1 Pacientes nascem com tamanho normal e podem apresentar algumas manifestações no período neonatal hipoglicemia icterícia prolongada micropenís Os pacientes apresentam baixa velocidade de crescimento e maturação óssea atrasada Quando não diagnosticados precocemente evoluem com grave BE Essa doença pode estar associada à deficiência de outras trofinas hipofisárias hipopituitarismo Nos casos congênitos pode haver fenótipo sugestivo Figura 542 Crianças submetidas à radiação craniana ou que tiveram infecção ou trauma do sistema nervoso central têm maior risco de desenvolver a deficiência desse hormônio Resistência ao GH causa raríssima de BE Ocorre por anormalidades no receptor ou nas vias de transdução intracelular do GH deficiência ou resistência ao fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 Hipercortisolismo o excesso de glicocorticoides é uma causa de BE Na infância geralmente é de causa exógena Apesar de rara a síndrome de Cushing pode causar BE com velocidade de crescimento baixa maturação óssea atrasada e obesidade Puberdade precoce a puberdade precoce é uma causa de alta estatura na infância mas com fechamento precoce das epífises por ação dos esteroides sexuais promove BE na vida adulta Figura 541 Síndrome de SilverRussell fácies característica Figura 542 Fenótipo de menina com diagnóstico de deficiência de hormônio do crescimento Diagnóstico A investigação clínica do paciente com BE deve iniciarse com cuidadosa anamnese observandose o início do quadro diferenciação entre casos congênitos versus adquiridos fatores desencadeantes traumatismo cranioencefálico uso de medicações sintomas associados diarreia perda de peso cefaleia artralgias A história gestacional e do parto traz informações fundamentais para a possibilidade de deficiência ou resistência ao GH Uma anamnese dirigida quanto ao crescimento intrauterino retardado parto complicado uso de fórceps peso ou comprimento baixo para a idade gestacional hipoglicemia neonatal micropênis icterícia neonatal e asfixia neonatal traz informações imprescindíveis Na história familiar a avaliação de início da puberdade e sua progressão e o histórico de BE ou outras endocrinopatias nos familiares próximos podem sugerir etiologias Prática de exercício físico de alto impacto exposição solar sono tranquilo e ingestão de cálcio diário devem ser questionados no cotidiano do paciente O diário alimentar da criança pesquisando a ingestão de macro e micronutrientes e a existência de anemia excluindose a possibilidade de intolerâncias e alergias alimentares também faz parte da pesquisa Uma avaliação psicológica da criança pode ajudar na exclusão de privação afetiva A investigação complementar deve ser iniciada com avaliação da idade óssea usando radiografia do punho esquerdo com concomitante coleta de exames gerais para a avaliação de doenças sistêmicas e função tireoidiana Os exames sanguíneos incluem hemograma completo velocidade de hemossedimentação VHS eletrólitos função renal e hepática cálcio fósforo magnésio e fosfatase alcalina hormônio tireoestimulante TSH e tiroxina T4 livre Devem ser feitas também análise dos elementos anormais da urina EAS urinocultura e pesquisa de parasitas em fezes Para os pacientes com sintomatologia digestiva devese realizar avaliação de doença celíaca com dosagem total de imunoglobulina A IgA e IgA antitransglutaminase Inventário ósseo deve ser solicitado em caso de suspeição de displasias ósseas Por fim devese avaliar o cariótipo em meninas e em meninos com anormalidade genital e função tireoidiana Figura 543 Após correção das causas pediátricas e da função tireoidiana devese avaliar a velocidade de crescimento com um intervalo de no mínimo 3 meses para prosseguir a complementação com os demais exames A complementação seria a avaliação do eixo somatotrófico com dosagens de IGF1 e testes de estímulo do GH As dosagens de IGF1 e proteína ligadora3 do IGF IGFBP3 são pouco sensíveis para pacientes PIG cujos valores encontramse próximos a 1 DP Valores menores que 2 DP são mais específicos nas crianças menores Em crianças com mais de 3 a 5 anos de idade valores baixos teriam maior correlação com a BE Na puberdade é necessário correlacionar com a idade óssea A dosagem de GH de forma aleatória não deve ser usada uma vez que sua liberação acontece de modo irregular durante as 24 h Figura 543 Fluxograma para avaliação inicial de baixa estatura IgA imunoglobulina 1 VHS velocidade de hemossedimentação EAS elementos anormais e sedimentos EPF exame parasitológico de fezes THS hormônio tireoestimulante T4 tiroxina livre O diagnóstico da deficiência de GH deve ser feito com pelo menos 2 testes de estímulo diferentes em momentos distintos As funções tireoidiana e suprarrenal devem ser avaliadas antes da realização desses testes pela necessidade do eutireoidismo e normocortisolismo para uma resposta adequada do GH Os testes de geração mais usados para avaliação de DGH estão listados na Tabela 542 Atualmente o diagnóstico de DGH é considerado quando o pico após estímulos é menor que 5 ngmℓ Em pacientes em idade puberal sem características sexuais secundárias é sugerido o uso de esteroides sexuais conhecido como priming para a realização dos testes Em meninas preconizase o uso de 5 mg de estrogênio conjugado na noite anterior e na manhã do teste ou 50 a 100 mgkgdia de etinilestradiol por 3 dias consecutivos antes do teste Em meninos 100 mg de testosterona de depósito 3 dias antes do teste Após confirmado DGH ou hipopituitarismo a região hipotálamohipofisária deve ser avaliada por ressonância magnética RM Tratamento As decisões a respeito do tratamento dependem das perspectivas do médico e da família considerando se a BE é causada por um déficit de GH ou outro distúrbio O objetivo terapêutico é acelerar o crescimento durante a infância para atingir a altura máxima adulta ou aliviar o prejuízo psicossocial considerando uma relação custobenefício favorável Na DGH a base da terapia é reposição fisiológica com hormônio de crescimento recombinante rhGH na dose média de 024 mgkgdia de aplicação diária subcutânea Após término do crescimento em pacientes com DGH isolada e nas formas idiopáticas de DGH é importante fazer novo teste em geral com teste de tolerância à insulina ITT várias semanas após de retirada do medicamento para avaliar se a deficiência ao GH persiste uma vez que 50 a 65 dos pacientes mostrarão resposta normal de GH ao ITT Atualmente o tratamento com rhGH pode ser usado em outras situações sem deficiência mas associadas com BE nas quais o propósito da terapia é normalizar o crescimento por curto altura e velocidade de crescimento e longo prazo estatura final Nessas situações rhGH é iniciado assim que a condição for diagnosticada ou quando a velocidade de crescimento cair abaixo do normal Além de melhorar o crescimento rhGH também pode ser usado para melhorar a composição corporal como na síndrome de PraderWilli As indicações licenciadas atualmente nos EUA são apresentadas na Tabela 543 Tabela 542 Substâncias administradas nos testes de estímulo de hormônio do crescimento Substância Dose Dose máxima Tempo das amostras min Insulina IV 005 UIkg 01 UIkg 0 15 30 60 75 90 120 Glucagon IM 003 mgkg 1 mg 0 30 60 90 120 150 180 Clonidina VO 015 mgm2 0 30 60 90 Levodopa VO 125 a 500 mg 0 60 90 GHRH IV 1 μgkg 0 15 30 45 60 90 120 GHRH hormônio liberador do hormônio de crescimento IM via intramuscular IV via intravenosa VO via oral Tabela 543 Doses utilizadas de rhGH no tratamento das diferentes doenças Diagnóstico Indicação mgkgsemana Deficiência de GH VC baixa para idade GH 5 ngmℓ 2 testes de estímulo 017 a 03 024 Síndrome de Turner Altura p5 meninas normais 4 anos antes do início do estrogênio 0375 Insuficiência renal crônica Prépúbere com BE Prétransplante 035 Síndrome de PraderWilli Melhorar composição corporal Promover o crescimento 024 PIG sem crescimento de recuperação 2 a 4 anos de idade se altura 2 DP p3 048 Baixa estatura idiopática Altura percentil 1 225 DP sem causa determinada 037 Deficiência do gene SHOX Baixa estatura ou retardo de crescimento 035 Síndrome de Noonan Baixa estatura 0462 rhGH hormônio de crescimento recombinante GH hormônio do crescimento VC velocidade de crescimento BE baixa estatura PIG pequeno para a idade gestacional DP desvios padrão Nos casos variantes do crescimento normal podese considerar o tratamento com rhGH na dose de 02 a 0375 mgkgsem A aplicação diária é mais eficaz e um ajuste da dose pode influenciar o efeito doses mais altas e ajustes de dose para atingir valores de IGF1 no limite superior da normalidade resultam em crescimento mais rápido e talvez maior altura adulta dobrar a dose durante a puberdade até o fechamento das epífises também parece aumentar a altura adulta Rastreamento Durante o tratamento com rhGH em crianças devese monitorar além do crescimento efeitos adversos e valores séricos de IGF1 IGFBP3 apesar dos baixos riscos de efeitos adversos como hipertensão intracraniana benigna e doença de LeggCalvéPerthes em pacientes com queixas de cefaleia ou dor na perna e claudicação durante o tratamento além de intolerância à glicose A dose de rhGH pode ser reajustada para obter uma resposta de crescimento com valores de IGF1 relação IGF1IGFBP3 no limite superior de normalidade para a idade A eficácia na BEI é positivamente influenciada por menor idade ao início do tratamento atraso na maturação óssea e maior altura dos pais e negativamente em pais mais baixos O tratamento com rhGH pode aumentar a estatura adulta em 3 a 71 cm com ampla variação O tratamento quando eficaz deve ser mantido até o término do crescimento IGF1 recombinante tem sido usado no tratamento da deficiência grave de IGF1 alterações no gene do receptor de GH das vias de sinalização intracelular do receptor de GH e alterações do gene de IGF1 além dos casos de deleções do gene GH1 do GH que desenvolvem anticorpos ao rhGH Nos EUA no Japão e na Europa seu uso está aprovado para o tratamento da resistência periférica ao GH deficiência grave de IGF1 associada a uma secreção normal ou aumentada ao GH Em pacientes com BEI não responsivos ao tratamento com rhGH a IGF1 poderia ser uma opção embora haja poucos dados sobre a eficácia e segurança do tratamento neste grupo Inibidores da aromatase que reduzem a produção de estrogênio e atrasam a maturação óssea têm sido usados experimentalmente em meninos para prolongar o crescimento puberal e aumentar a altura adulta mas são mais caros e têm menos efeitos em acelerar o crescimento do que os androgênios Os ganhos na altura adulta são em torno de 41 a 61 cm Considerando os potenciais efeitos adversos da deficiência de estrogênio durante o crescimento puberal incluindo deformidades vertebrais os inibidores da aromatase não podem ser recomendados para tratamento da BE fora de estudos clínicos Para a maioria das crianças com BE familiar ou atraso constitucional do crescimento ACCP apenas acompanhamento e apoio psicológico são suficientes Geralmente a previsão de estatura adulta e altura eventualmente atingida se aproxima do alvo genético consistente com a altura dos pais Apesar de se sugerir que a criança com BE tenha menor competência social e mais problemas do que seus pares com altura normal a inteligência dos meninos com BEI é normal e seus problemas sociais em geral são transitórios O tratamento com rhGH nesses meninos não costuma melhorar sua situação psicossocial embora a percepção retrospectiva da influência do tratamento tantos nas crianças como em seus pais geralmente seja positiva A avaliação e o apoio psicológicos nos meninos afetados são fundamentais e relacionados com estreita colaboração com a equipe médica tanto para evitar falsas expectativas como para ajudar na melhor adaptação psicossocial em seu meio Leituras sugeridas Allen DB Cuttler L Clinical practice Short stature in childhood Challenges and choices N Engl J Med 2013 3681312208 Boguszewski MC Mericq V Bergada I Damiani D Belgorosky A Gunczler P et al Latin American consensus children born small for gestational age BMC Pediatr 2011 1166 Carrascosa A Fernández Longás A Gracia Bouthelier R López Siguerod JP Pombo Arias M Yturriaga R Grupo Espanõl Consenso Talla baja idiopática Revisión y puesta al día An Pediatr Barc 2011 753204 Cohen P Rogol AD Deal CL Saenger P Reiter EO Ross JL et al 2007 ISS Consensus Workshop participants Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature a summary of the Growth Hormone Research Society the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop J Clin Endocrinol Metab 2008 931142107 Kirk J Indications for growth hormone therapy in children Arch Dis Child 2012 971638 55 Puberdade Precoce Micheline Abreu Rayol de Souza Paulo Alonso Garcia Alves Junior Izabel Calland Ricarte Beserra Marilia Martins Guimarães Introdução A puberdade é considerada precoce quando as características sexuais secundárias aparecem antes dos 8 anos de idade em meninas e antes dos 9 anos de idade em meninos sendo mais prevalente no sexo feminino Geralmente o primeiro sinal puberal observado nas meninas é o aumento das mamas e nos meninos o aumento dos testículos 4 mℓ ou 25 cm no maior comprimento Entretanto algumas vezes a puberdade precoce PP pode se manifestar inicialmente com o aparecimento de pelos pubianos A evolução puberal deve ser avaliada de acordo com os estágios de Tanner Tabela 551 para características sexuais O tempo de progressão desses estágios deve ser considerado no acompanhamento de crianças com PP pois existem duas variações na evolução da puberdade consideradas normais A primeira é a puberdade avançada de evolução lenta iniciase antes da idade normal e evolui de maneira lenta terminando em época normal e a segunda é a puberdade de evolução acelerada iniciase em idade normal mas progride rapidamente atingindo os estágios finais da puberdade em uma idade inadequada A produção ou exposição aos esteroides sexuais antes da idade fisiológica pode levar ao desenvolvimento de uma característica sexual isolada denominada variante do desenvolvimento puberal Quando ocorre o desenvolvimento de mais de uma característica sexual secundária a PP pode ser classificada em hormônio liberador de gonadotrofina GnRHdependente central ou GnRHindependente periférica conforme ativação ou não do eixo hipotálamohipófisegônada respectivamente A classificação da etiologia da precocidade sexual pode ser encontrada na Tabela 552 Tabela 551 Estadiamento de Tanner Estágio Meninos Meninas Genitália Pelos pubianos Mamas Pelos pubianos 1 Infantil Ausentes Préadolescentes com elevação da papila somente Ausentes 2 Aumento dos testículos e da bolsa escrotal com modiퟙcação na textura e cor da pele Finos longos e escuros na base do pênis Brotos mamários Pequenas saliências com elevação das mamas e papilas e aumento do diâmetro areolar Pelos longos mais escuros esparsos discretamente encaracolados ao longo dos grandes lábios 3 Aumento do comprimento do pênis e maior aumento do volume testicular e da bolsa escrotal Pelos mais escuros espessos mais encaracolados esparsos na sínퟙse púbica Maior aumento das aréolas e das mamas sem separação do contorno da mama Pelos mais escuros espessos mais encaracolados esparsos na sínퟙse púbica 4 Aumento do comprimento e diâmetro do pênis desenvolvimento da glande com mais aumento testicular Pelos tipo adulto em grande quantidade escuros espessos encaracolados em Projeção das aréolas e papilas formando um segundo monte acima das mamas Pelos do tipo adulto com área de distribuição menor que o adulto não atingindo a raiz das coxas e pigmentação de bolsa escrotal toda região pubiana não atingindo a raiz das coxas 5 Genitália adulta em forma e tamanho Distribuição adulta estendendose até a superfície interna das coxas Mamas adultas com projeção da papila devido a retração das aréolas para o contorno da mama Pelos adultos em tipo e quantidade com a formação de triângulo Extensão até a superfície da coxa Variantes do desenvolvimento puberal Telarca precoce presença isolada de mamas em meninas com crescimento e maturação óssea normais É mais comum nos primeiros 2 anos de vida pode estar presente ao nascimento e entre 6 e 8 anos de idade Mais frequente em crianças da raça negra e com excesso de peso A maioria não progride ou até regride entretanto alguns casos podem progredir para PP 10 a 18 Pubarca precoce também chamada de adrenarca precoce caracterizada pelo surgimento de pelos pubianos eou axilares precocemente sem outros sinais de puberdade ou virilização É mais comum em meninas raça negra obesos e crianças que nasceram pequenas para idade gestacional PIG A velocidade de crescimento pode estar pouco aumentada e a idade óssea pouco avançada porém sem repercussão na puberdade fisiológica e na altura final Menarca isolada sangramento vaginal sem mamas ou pelos É muito rara Sem repercussão no crescimento Tabela 552 Causas de puberdade precoce Variantes do desenvolvimento puberal normal Puberdade avançada de evolução lenta Puberdade de evolução acelerada Variantes do desenvolvimento puberal Telarca Pubarca Menarca Puberdade precoce central GnRHdependente verdadeira completa Idiopática Lesões do SNC Tumores Infecções Irradiação Outras Tratamento da puberdade precoce periférica Adoção Hipotireoidismo primário Mutações genéticas Puberdade precoce periférica GnRHindependente pseudo incompleta Gonadal Tumores cistos e tumores ovarianos células de Leydig Genética síndrome de McCuneAlbright em ambos os sexos e testotoxicose Suprarrenal Hiperplasia suprarrenal congênita Tumores do córtex da suprarrenal Tumores produtores de hCG meninos Desreguladores endócrinos Exposição a esteroides sexuais GnRH hormônio liberador de gonadotrofina SNC sistema nervoso central hCG gonadotrofina coriônica humana Puberdade precoce central A ativação do eixo hipotálamohipófisegônada pode ser decorrente de alguma alteração do sistema nervoso central tumor trauma radioterapia o que leva à liberação do eixo gonadotrófico com consequente produção de esteroides sexuais que desencadeia aparecimento e avanço progressivo das características puberais com aceleração da velocidade de crescimento e maturação óssea podendo chegar a maturação sexual completa e fertilidade É mais comum no sexo feminino Embora as causas de puberdade precoce central PPC sejam semelhantes em ambos os sexos a idiopática tem grande predomínio no sexo feminino Em meninos a causa orgânica é mais comum Causas Idiopática é a causa mais comum de PPC correspondendo a quase 90 dos casos em meninas e aproximadamente 50 em meninos Lesões do sistema nervoso central Hamartoma do túber cinéreo tumor benigno que mais frequentemente causa PPC especialmente em crianças mais novas Outros tumores astrocitomas gliomas pinealomas ependimomas Radioterapia baixas doses de radioterapia podem causar PPC Outras lesões qualquer lesão que altere a relação hipotálamohipófise como trauma infecção hidrocefalia etc pode causar PPC Exposição prévia a esteroides sexuais crianças com puberdade precoce periférica PPP com tratamento inadequado podem desenvolver PPC após queda dos níveis de esteroides sexuais devido à melhora deste tratamento Adoção maior prevalência de PPC em crianças com adoção internacional Acreditase que a ativação do eixo seja multifatorial em função da melhora da dieta e do ambiente psicológico Hipotireoidismo primário apesar de raros foram descritos casos de crianças com grave hipotireoidismo de longa duração sem tratamento que desenvolveram PP Algumas dessas crianças apresentavam aumento de gonadotrofinas mas a hipótese mais aceita seria por estímulo dos receptores de hormônio foliculoestimulante FSH pelo excesso de hormônio tireoestimulante TSH A reposição de levotiroxina regride o desenvolvimento puberal Causa de PPC com baixa velocidade de crescimento e idade óssea atrasada Genética mutações de alguns genes KISS1 GPR54 MKRN3 têm sido identificadas como causa de PPC Puberdade precoce periférica Na puberdade precoce periférica PPP o excesso de esteroides sexuais é proveniente das gônadas suprarrenais ou de alguma fonte exógena Esses casos podem se apresentar com desenvolvimento puberal próprio do seu sexo isossexual ou do sexo oposto virilização em meninas e feminização em meninos heterossexual Gônadas Tumores Cistos ovarianos são uma causa comum de PPP em meninas Têm caráter cíclico aparecem e regridem espontaneamente Tumores ovarianos secretores são causa rara de PPP e podem causar PPP iso ou heterossexual Tumores de células de Leydig em meninos quando se podem encontrar testículos assimétricos à palpação Genética Síndrome de McCuneAlbright é caracterizada pela tríade de manchas café com leite displasia óssea fibrosa e PP É rara causada por uma mutação somática ativadora da subunidade da proteína G Pode ocorrer em ambos os sexos sendo mais comum em meninas Deve ser considerada em meninas com cistos foliculares recorrentes e que apresentam menarca como o primeiro sinal puberal A testotoxicose é uma causa familiar de ativação precoce das células de Leydig devido à mutação ativadora do receptor do hormônio luteinizante LH Meninos apresentam aumento testicular entre 1 e 4 anos de idade Suprarrenal Excesso de androgênios de causa suprarrenal pode se manifestar como pubarca precoce em ambos os sexos Em meninas pode estar associado a outros sinais de virilização p ex clitoromegalia Em meninos pode haver aumento do pênis sem aumento dos testículos Esse excesso pode ser causado por um defeito enzimático da esteroidogênese hiperplasia suprarrenal congênita ou tumores suprarrenais Exógena Estrogênios podem estar em cremes e remédios usados por adultos que fazem reposição hormonal Desreguladores endócrinos substâncias que existem no meio ambiente que podem interferir em síntese secreção transporte ligação ação ou eliminação de hormônios do corpo Observação Tumores produtores de gonadotrofina coriônica humana hCG podem causar PPP apenas em meninos Podem se localizar no sistema nervoso central SNC corioepitelioma disgerminoma nas gônadas teratoma e outros coriocarcinoma hepatoma Diagnóstico O diagnóstico das causas em 75 dos casos é feito a partir de minuciosa anamnese aliada a um extenso exame físico e à avaliação da idade óssea na maioria das vezes avançada em relação à idade cronológica Para a diferenciação entre PPC e PPP são necessários exames complementares Na anamnese a identificação da raça do paciente e o tempo de progressão das características sexuais são dados de extrema importância para o diagnóstico A história familiar sobre a época de ocorrência da puberdade ajuda na diferenciação entre as variantes do desenvolvimento puberal Na história patológica da criança virilização neonatal associada ou não a desidratações pode ser causa de PP heterossexual em meninas com hiperplasia suprarrenal congênita HSRC Queixa de cefaleia ou outros sintomas neurológicos pode sugerir PPC Possível exposição a desreguladores endócrinos ou ingestão acidental de esteroides sexuais poderia constituir a causa do desenvolvimento de características sexuais secundárias Por fim não menos importante é o questionamento sobre o entendimento das alterações corporais pelo paciente Ao exame físico é preciso observar a estatura e a velocidade de crescimento da criança bem como a presença de obesidade A classificação do estadiamento de Tanner Tabela 551 do paciente é a base do diagnóstico Mucosa vaginal rósea significa exposição do tecido aos efeitos do estrogênio Consistência tamanho e simetria de testículos ajudam na diferenciação da causa da PP Na PPP os testículos são assimétricos em tumores ou são de tamanho desproporcional em relação ao grau de virilização em meninos como na HSRC Máculas café com leite podem sugerir síndrome de McCuneAlbright Figura 551 Nesse caso além da investigação complementar direcionada ao desenvolvimento puberal também devem ser avaliadas as funções tireoidiana e suprarrenal e a integridade óssea Em meninas a ultrassonografia US pélvica está sempre indicada para avaliar útero e ovários Corpo uterino maior que colo uterino volume de útero maior que 2 a 3 cm3 ou comprimento maior que 34 mm presença de cistos ou massas ovários aumentados maiores que 15 a 2 cm3 de tamanho ou ainda mais específicos e eco endometrial aumentado ocorrem na PP progressiva No sexo masculino a US de testículos auxilia na diferenciação de doenças primárias do testículo A US abdominal está indicada em ambos os sexos para avaliação da suprarrenal ou tumores abdominais produtores de hCG A avaliação do eixo gonadotrófico é indicada a partir dos 3 anos de idade Em crianças menores de 2 a 3 anos de idade os valores de FSH e LH podem estar aumentados devido à minipuberdade e é necessário ter precaução ao se administrarem essas dosagens para o diagnóstico de PP Entretanto níveis baixos nesse período associados a características sexuais sugerem etiologia periférica A partir da idade escolar os pontos de corte das dosagens de FSH e LH são controversos para a definição de PPC Devese sempre considerar o gênero do paciente e o método adotado na pesquisa O uso de ensaios por imunoquimioluminescência ICMA tem promovido o diagnóstico da puberdade com valores de LH basal acima de 01 Uℓ No caso do uso de métodos imunofluorométricos IFMA valores de LH basal maiores que 06 Uℓ podem servir de base para diferenciação A relação LHFSH maior que 1 também é um indicador importante Quando os valores basais se encontram normais a despeito de uma clínica exuberante são usados os testes de geração de gonadotrofinas por meio da dosagem de LH e FSH após a administração de análogos de GnRH Valores de pico de LH maiores que 5 Uℓ por ICMA podendose considerar o valor maior que 79 Uℓque corresponde a 2 desvios padrão da média e para IFMA valores maiores que 96 U ℓ em meninos e 69 U ℓ em meninas sugerem o diagnóstico de PPC Tabela 553 O uso isolado de valores de FSH não é útil para o diagnóstico Valores isolados de testosterona acima dos esperados para a idade no sexo masculino parecem ter boa correlação com o diagnóstico diferente do valor de estradiol em meninas exceto quando estes encontramse muito elevados podendo corresponder a um cisto ovariano funcionante ou tumor Dosagem de hCG é necessária na suspeita de tumores embriogênicos como etiologia para a PP em meninos Na testotoxicose encontramse valores de gonadotrofinas baixos com avaliação de testosterona bem acima do esperado para a virilização detectada A dosagem da 17OHprogesterona impõese na suspeita de HSRC ou em casos de pubarca precoce O sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA aumentado é marcador de tumores suprarrenais Figura 551 Mácula café com leite característica em menina com síndrome de McCuneAlbright Quanto aos exames de imagem para a diferenciação de etiologia central está indicada ressonância magnética RM de crânio em caso de PPC em todos os meninos ou em meninas menores de 6 anos ou acima dessa idade com doença associada a sintomas neurológicos Veja o fluxograma de investigação em meninas e meninos nas Figuras 552 e 553 Tabela 553 Avaliação hormonal de puberdade precoce LH basal Pico de LH após estímulo IFMA 06 Uℓ Masculino Feminino 96 Uℓ 69 Uℓ ICMA 01 Uℓ 50 Uℓ ou 79 Uℓ cerca de 2 DP IFMA imunofluorometria ICMA imunoquimioluminescência LH hormônio luteinizante Figura 552 Investigação da puberdade precoce em meninas considerando as características sexuais presentes HSRC hiperplasia suprarrenal congênita US ultrassonografia LH hormônio luteinizante FSH hormônio foliculoestimulante RM ressonância magnética SDHEA sulfato de desidroepiandrosterona Figura 553 Investigação de puberdade precoce no sexo masculino de acordo com avaliação de tamanho e simetria de testículos HSRC hiperplasia suprarrenal congênita US ultrassonografia FSH hormônio foliculoestimulante LH hormônio luteinizante bhCG fração beta da gonadotrofina coriônica humana RM ressonância magnética SDHEA sulfato de desidroepiandrosterona Tratamento O estágio puberal seu tempo de progressão o avanço de idade óssea a perda de previsão de estatura final a identificação de uma puberdade progressiva Tabela 554 assim como alterações em outros exames de imagem são os principais fatores determinantes do início de tratamento Puberdade precoce central Na PPC progressiva idiopática é indicado o tratamento com agonistas de GnRH aGnRH de longa ação Os objetivos do tratamento são interromper o desenvolvimento sexual até a idade normal de início da puberdade e desacelerar o crescimento e o avanço da maturação óssea além de evitar problemas emocionais na criança aliviar a ansiedade dos pais atrasar o início da atividade sexual reduzir o risco de abuso sexual e nas meninas prevenir a gravidez e o risco de câncer de mama associado à menarca precoce Tabela 554 Diferenciação entre puberdade precoce central progressiva e não progressiva Parâmetros Não progressiva Progressiva Progressão de características sexuais secundárias Estável ou regressão Progressão 3 a 6 meses Velocidade de crescimento Normal para idade Acelerada 6 cmano Idade óssea Compatível 1 ano Avançada 1 ano Previsão de estatura ퟙnal em relação ao alvo genético Compatível Abaixo Ultrassonograퟙa pélvica Útero 2 a 3 cm3 Útero 2 a 3 cm3 Útero 34 mm Útero 34 mm Eco endometrial apenas perceptível Eco endometrial aumentado Valores de hormônio luteinizante LH Prépúbere Púbere A medicação atualmente usada são os aGnRH que inicialmente promovem a síntese e secreção de gonadotrofinas mas quando administrados cronicamente levam à supressão da produção de gonadotrofinas Dessa maneira com a estimulação contínua dos aGnRH os gonadotrofos hipofisários são dessensibilizados diminuindo a liberação de LH e FSH downregulation com consequente supressão da produção de esteroides sexuais Vários aGnRH estão disponíveis na forma depot como acetato de leuprolida triptorrelina e gosserrelina entre outros de aplicação intramuscular IM subcutânea SC ou como implantes transdérmicos O mais usado é o acetato de leuprolida A dose adequada para um bloqueio puberal satisfatório varia em torno de 375 a 75 mg a cada 28 dias ou 1125 mg a cada 90 dias IM Em decorrência da estimulação inicial sangramento vaginal pode ocorrer após as primeiras doses Com a administração crônica de aGnRH esperase regressão ou estabilização das características sexuais secundárias normalização da velocidade de crescimento e redução do avanço da idade óssea O tratamento pode estar associado a cefaleia e sintomas de menopausa fogachos Complicações locais incluindo abscesso estéril no local da injeção ocorrem em 3 a 13 dos pacientes Massa gordurosa tende a aumentar com o tratamento enquanto a massa magra e o conteúdo mineral ósseo tendem a diminuir retornando ao normal após o término do tratamento O estágio da puberdade a altura e a idade óssea do paciente devem ser monitorados ao longo do tratamento O exame clínico deve mostrar estabilização ou regressão das características puberais e diminuição da velocidade de crescimento Na avaliação hormonal as gonadotrofinas LH e FSH bem como os esteroides sexuais estrogênio ou testosterona devem ser detectáveis apenas em concentrações muito baixas ou indetectáveis Em caso de dúvida um teste de estímulo de gonadotrofinas pode ser realizado durante o tratamento imediatamente antes da próxima dose agendada de aGnRH a fim de determinar se estas foram devidamente suprimidas Se a medida de LH basal eou pósestímulo está em concentrações mais elevadas a dose do aGnRH deve ser aumentada ou o intervalo entre as doses diminuído A idade cronológica para a suspensão do tratamento com aGnRH deve ser considerada juntamente com a idade óssea o perfil psicológico e o desejo do paciente e da família O tratamento deve ser suspenso quando a idade de puberdade normal for atingida e a previsão de estatura adulta estiver adequada Os melhores resultados são obtidos com suspensão do tratamento entre idade óssea de 12 e 125 anos nas meninas e entre 13 e 135 anos nos meninos A puberdade então evolui espontaneamente com duração variável dependendo do estágio atingido quando o tratamento foi interrompido Pacientes tratados não apresentam distúrbios do eixo hipotálamohipófisegônadas após término do tratamento Quando o tratamento é iniciado precocemente o paciente atinge altura adulta adequada Os efeitos benéficos na estatura final são limitados quando a PP se inicia após os 6 anos de idade O uso de acetato de ciproterona ou medroxiprogesterona pode ser considerado quando a melhora na estatura adulta não for um objetivo enquanto a parada de progressão da puberdade e menstruações é desejada em geral em pacientes com deficiência mental grave Tem menos efeitos específicos e mais efeitos indesejáveis glicocorticoidesímile Na PPC de causa orgânica o tratamento além do uso de aGnRH é direcionado à etiologia A forma rara de PP associada com hipotireoidismo juvenil é reversível com reposição de levotiroxina Puberdade precoce periférica O tratamento da PPP é direcionado à causa Cirurgia está indicada nos tumores gonadais associada ou não a quimioterapia eou radioterapia Nos cistos ovarianos volumosos 20 mℓ ou 34 cm de diâmetro devese considerar puncionar dado o risco de torção Em caso de exposição a esteroides sexuais exógenos estes devem ser suspensos Na síndrome de McCuneAlbright têm sido usados inibidores da enzima aromatase letrozol e anastrozol para inibir a produção de estrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio tamoxifeno que interferem na ação dos estrogênios Na testotoxicose familiar podemse administrar fármacos que bloqueiam a síntese de androgênios cetoconazol ou um bloqueador do receptor de androgênios acetato de ciproterona espironolactona além dos inibidores da aromatase O avanço da maturação hipotalâmica na PPP pode secundariamente causar PPC que deve então ser tratada com aGnRH Figura 554 Figura 554 Tratamento da puberdade precoce Geralmente é autolimitada mas pode ser a 1a manifestação de PPC Leituras sugeridas Brämswig J Dübbers A Disorders of pubertal development Dtsch Arztebl Int 2009 10617295304 Carel JC Eugster EA Rogol A Ghizzoni L Palmert MR ESPELWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group Consensus statement on the use of gonadotropinreleasing hormone analogs in children Pediatrics 2009 1234e752 62 Carel JC Léger J Clinical practice Precocious puberty N Engl J Med 2008 35822236677 Fuqua JS Treatment and outcomes of precocious puberty an update J Clin Endocrinol Metab 2013 986219820 Roy JR Chakraborty S Chakraborty TR Estrogenlike endocrine disrupting chemicals affecting puberty in humans a review Med Sci Monit 2009156RA13745 56 Puberdade Atrasada Vanessa Leão de Medeiros Maria Paula Costa Bandeira e Farias Francisco Bandeira Definição Definese puberdade atrasada como ausência de puberdade em meninos 14 anos com volume testicular 4 mℓ e ausência de telarca aparecimento do broto mamário em meninas 13 anos ou ausência de menarca aos 16 anos além de parada do desenvolvimento da puberdade sem progressão de um estágio puberal intermediário por 2 anos Puberdade atrasada pode indicar uma condição temporária que se resolve espontaneamente ou uma carência permanente da capacidade de progredir durante a puberdade Etiologia Na Tabela 561 encontramse as principais causas de puberdade atrasada Puberdade temporariamente atrasada Retardo constitucional do crescimento e da puberdade RCCP Causa mais comum de puberdade atrasada 65 em meninos e 30 em meninas esta condição é compatível com extrema variação no tempo de início da puberdade ou seja é uma variação da normalidade O aumento da secreção pulsátil de hormônio liberador de gonadotrofina GnRH na puberdade é lento o que atrasa os níveis puberais de esteroides sexuais e seus efeitos no desenvolvimento das características sexuais secundárias e na produção do hormônio do crescimento GH Tratase de um diagnóstico de exclusão sendo mais comum no sexo masculino e o crescimento é lento desde a infância a criança apresenta bom estado nutricional e na maioria dos casos há casos no histórico familiar A estatura é atrasada quando comparada à idade cronológica mas é compatível com a idade óssea IO sem perda de altura final Os níveis séricos de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 e de proteína ligadora3 do fator de crescimento similar à insulina IGFBP3 podem ser baixos para a idade cronológica mas são normais quando comparados aos de meninos no mesmo estágio de desenvolvimento sexual e os níveis de GH sem priming estímulo com baixa dose de hormônio sexual são fisiologicamente insuficientes No RCCP ocorre atraso na adrenarca compatível com o atraso da gonadarca diferentemente do que ocorre no hipogonadismo hipogonadotrófico isolado no qual há uma dissociação da adrenarca com a gonadarca sendo que a adrenarca ocorre em idade normal Tabela 561 Causas de puberdade atrasada homens e mulheres Hipogonadismo hipogonadotrófico Congênito Deficiência isolada de gonadotrofinas esporádica ou familiar Deficiência de LH síndrome do eunuco fértil Malformações sindrômicas Com anosmia síndrome de Kallmann Com outros achados síndrome de PraderWilli displasia do septo óptico Panhipopituitarismo ou deficiências hipofisárias múltiplas idiopática ou síndrome da sela vazia Adquirido Tumores suprasselares craniofaringioma etc Destruição hipoῬsária adenomas cirúrgica traumática Hiperprolactinemia adenomas Hipogonadismo hipergonadotróῬco Congênito Anomalias do cromossomo sexual Síndrome de Turner Síndrome de Klinefelter XXY e variantes Disgenesias gonadais X0XY e variantes Anomalias da biossíntese hormonal e dos receptores Menopausa prematura Defeitos enzimáticos da biossíntese da testosterona DeῬciência da 5αredutase Insensibilidade androgênica parcial Malformações sindrômicas Síndrome de Noonan etc Atraso puberal temporário Doenças crônicas Asma Ῥbrose cística Trato digestório doença inamatória intestinal Distúrbios hormonais Trato urinário insuῬciência renal crônica Hipotireoidismo Doenças hematológicas hemocromatose talassemia deῬciência isolada de GH anemia falciforme Excesso de glicocorticoides síndrome de Cushing Distúrbios nutricionais Desnutrição Estados malabsortivos doença celíaca Doenças debilitantes malignidades etc Gasto energético elevado ginastas Retardo constitucional do crescimento e puberdade Com possível virilização parcial e genitália ambígua Doenças sistêmicas crônicas nutricionais e outros distúrbios hormonais Doenças crônicas podem afetar o potencial genético subjacente perturbar a função fisiológica ou limitar a alimentação adequada Muitas doenças crônicas irão afetar o crescimento eou o desenvolvimento na puberdade com crescente efeito em relação a sua gravidade e duração O tratamento visa à correção da causa básica Hipogonadismo hipogonadotrófico Deficiência isolada de gonadotrofinas Pode ocorrer esporadicamente ou como um distúrbio hereditário Os pacientes têm altura normal até a adolescência Os pacientes com mais idade apresentam características eunucoides e pelo fato de suas epífises não fecharem na idade adequada eles podem continuar a crescer além da idade em que normalmente se dá a fusão epifisária e alcançar uma altura adulta normal ou acima do normal Recomendase o tratamento no sexo masculino a partir dos 14 anos A síndrome de Kallmann é uma condição herdada com prevalência entre 110000 na população geral em homens a 150000 em mulheres com deficiência isolada de gonadotrofinas de origem hipotalâmica A transmissão genética é heterogênea podendo ser autossômica dominante anormalidade ligada ao X do gene Kal no Xp 223 e a mutações relacionadas com outros genes como FGFR1 FGF8 PROKR2 e PROK2 Os portadores dessa síndrome têm estatura normal até que ocorra uma falha ao passarem pelo estirão do crescimento normal na puberdade Pacientes com síndrome de Kallmann têm o olfato alterado devido a disgenesia dos lobos olfatórios Em algumas famílias anosmia pode ser a única manifestação da síndrome A apresentação clínica em Kallmann pode ser bastante variada dependendo do gene afetado Possíveis anomalias associadas incluem criptorquidismo micropênis surdez congênita defeitos da linha média p ex fenda palatina ou lábio leporino cegueira para cores malformações renais e malformações ósseas p ex deslocamento congênito do quadril anormalidades metacarpais e pé torto Alguns pacientes podem ter obesidade e leve deficiência mental mas isso é não comum Síndrome de PraderWilli SPW A incidência da doença é de 110000 a 115000 nascimentos Há ausência de expressão dos genes da região cromossômica 15q11q13 paterna caracterizando o processo de imprinting genômico Isto ocorre devido às diferenças na metilação do DNA no mesmo lugar entre os dois cromossomos dos pais por mecanismos epigenéticos A SPW caracterizase por duas fases clínicas Na primeira os sintomas cardinais são hipotonia neonatal dificuldade de alimentação letargia choro fraco e hiporreflexia A segunda ocorre a partir dos 6 meses o paciente apresenta melhora gradual da hipotonia ganho de peso e desenvolvimento progressivo de hiperfagia e obesidade Alterações genitais como criptorquidismo micropênis e bolsa escrotal hipoplásica são encontradas em crianças do sexo masculino e hipoplasia dos genitais externos no sexo feminino Crianças com obesidade decorrente de outras causas não apresentam complicações respiratórias significativas já indivíduos com SPW podem ter problemas ventilatórios fatais Nesses indivíduos ocorrem diversas alterações de comportamento na infância na adolescência e na vida adulta Panhipopituitarismo O panhipopituitarismo é mais facilmente reconhecido pela história ou por demonstração de deficiências coexistentes de gonadotrofinas hormônio do crescimento GH hormônio estimulador da tireoide TSH e hormônio adrenocorticotrófico ACTH em ordem de frequência Esta condição pode ser demonstrada em testes de avaliação hipofisária ou de imagem anormais O panhipopituitarismo presente na adolescência pode ser congênito ou adquirido As causas adquiridas mais comuns incluem tumores da região hipotalâmico hipofisária craniofaringioma germinoma astrocitoma glioma sequela de cirurgia e radioterapia e infecções do sistema nervoso central SNC Duas características sugerem fortemente o início de um tumor do SNC início tardio de deficiência hipofisária e a combinação de deficiências hormonais da adenohipófise e da neuro hipófise Craniofaringiomas são raros mas constituem a causa mais comum de tumor do SNC que afeta o funcionamento endócrino no grupo de 6 a 14 anos de idade Os pacientes caracteristicamente reclamam de cefaleia perda visual poliúria e polidipsia Tais tumores podem ser descobertos durante a investigação de baixa estatura hipotireoidismo imaturidade sexual papiledema e atrofia óptica Em relação ao tratamento frequentemente se adota uma combinação de cirurgia e radioterapia porque esses tumores são radiossensíveis Outras causas de panhipopituitarismo são histiocitose das células de Langerhans granulomas causados por tuberculose ou sarcoidose pósinfecciosa lesões vasculares do SNC traumatismos e hidrocefalia Defeitos congênitos do SNC incluindo lesões da linha média frequentemente causam disfunção hipotalâmico hipofisária A displasia septoóptica é um exemplo dessa condição Outros defeitos da linha média são achados em associação com deficiências endócrinas fenda palatina é um exemplo comum Hipogonadismo hipergonadotrófico Síndrome de Turner A síndrome de Turner é a principal causa de hipogonadismo em meninas com incidência de aproximadamente 13000 a 15000 recémnascidos do sexo feminino É causada por ausência total ou parcial do segundo cromossomo sexual XO o que ocasiona uma variedade de achados clínicos A perda do gene SHOX short stature homeobox presente na região do braço curto do cromossomo X é responsável pela baixa estatura e pelas alterações típicas no esqueleto É a causa mais comum de falência ovariana primária que leva ao surgimento de acentuada elevação dos níveis de gonadotrofinas na adolescência Algumas são diagnosticadas na infância em vista de características dismórficas problemas clínicos associados anormalidades congênitas cardíacas ou renais ou baixa estatura Contudo algumas meninas especialmente aquelas com mosaicismo do cromossomo sexual têm poucas ou repentinas características Estimase que talvez apenas 10 a 20 das meninas com síndrome de Turner terão início espontâneo da puberdade ao passo que 90 a 95 irão necessitar de tratamento com hormônio sexual para que a puberdade seja completada e se estabeleça a menstruação A maioria irá situarse abaixo do segundo percentil de altura O diagnóstico é confirmado em muitos casos por análise cariotípica linfocitária mas em meninas com mosaicismo o diagnóstico pode ocasionalmente ser difícil sem a análise das diferentes fontes celulares biopsia de pele para cultura de fibroblastos Síndrome de Klinefelter A síndrome de Klinefelter ou disgenesia tubular seminífera é relativamente comum ocorrendo em cerca de 16000 homens mas poucos casos são diagnosticados antes da puberdade e podem não o ser até a idade adulta O cariótipo é tipicamente 46XXY mas podem ocorrer variações e mosaicismos Quanto maior o número de cromossomos X maiores as consequências fenotípicas tanto gonadais como extragonadais Nessa síndrome observase aumento do hormônio foliculoestimulante FSH e do hormônio luteinizante LH devido à falta do feedback negativo O início da puberdade nem sempre está atrasado mas a virilização inadequada resulta da síntese diminuída de testosterona pelas células de Leydig A disgenesia dos túbulos seminíferos resulta em infertilidade e diminuição característica do volume testicular 6 mℓ em relação ao grau de virilização com o decorrer da puberdade Essa síndrome é uma causa de infertilidade masculina e de déficit variável de secreção androgênica A associação de vários achados p ex proporções eunucoides ginecomastia micropênis alta estatura em relação à estatura dos pais e transtornos de comportamento no início da puberdade pode sugerir o diagnóstico em um menino nesse estágio antes de o diagnóstico tornar se mais evidente por volume testicular pequeno Em geral o diagnóstico é feito por meio do cariótipo de leucócitos periféricos O tratamento exige aconselhamento cuidadoso com reposição de testosterona por longo prazo para proporcionar o surgimento da puberdade e da fusão epifisária e para que na idade adulta sejam alcançadas as necessidades físicas e psicológicas do indivíduo A fertilidade pode ser alcançada por meio de reprodução assistida mas esse procedimento tem importantes implicações genéticas motivo pelo qual deve haver aconselhamento genético Síndrome de Noonan A síndrome de Noonan é diagnosticada em pacientes de ambos os sexos com incidência similar e um fenótipo semelhante ao da síndrome de Turner O defeito ocorre no cromossomo 12p Os meninos apresentam testículos anormais criptorquidismo anorquia ou atrofia testicular além de maturação sexual consistentemente atrasada Muitos têm falência gonadal primária sem puberdade espontânea e é comum serem inférteis Baixa estatura também é comum Defeitos congênitos da síntese de esteroides Resultam em puberdade atrasada em associação com anomalias de diferenciação sexual Exemplos típicos incluem os pacientes XY com deficiência da 17hidroxilase deficiência da 5αredutase insensibilidade androgênica parcial e insensibilidade androgênica completa síndrome dos testículos feminilizantes Esta insensibilidade apresenta fenótipo feminino com desenvolvimento mamário normal pelos pubianos e axilares ausentes ou esparsos e amenorreia primária Diagnóstico A análise da história clínica e do exame físico é fundamental para se estabelecer o diagnóstico ver Figura 561 Estudos radiológicos A radiografia padrão da sela túrcica tem utilidade limitada A ressonância magnética RM é útil nos casos de alterações morfológicas da hipófise ou na avaliação do bulbo olfatório Figura 561 Causas de hipogonadismo de acordo com suas características RCCP retardo constitucional do crescimento e da puberdade Radiografias das mãos e dos punhos são utilizadas para avaliação da IO e é possível fazer uma previsão ainda durante a puberdade no que diz respeito à estatura final Avaliação endócrina Valores de LH acima de 06 UIℓ por ensaios ultrassensíveis como a quimioluminescência são específicos mas não sensíveis para início da puberdade central Valores de FSH acima do limite superior da normalidade são marcadores de deficiência de inibina B logo de falência gonadal primária altas sensibilidade e especificidade O teste de estímulo do GnRH não diferencia RCCP de hipogonadismo hipogonadotrófico pois a resposta puberal do LH ao estímulo do GnRH indica maturação do eixo e início de puberdade central todavia em alguns pacientes com RCCP podem estar presentes respostas prépuberais bem como hipogonadismo hipogonadotrófico A inibina B pode mostrar a diferenciação dessas duas entidades Em meninos com valores elevados de inibina B é maior a probabilidade de RCCP Em prépúberes valores acima de 35 pgmℓ têm sensibilidade e especificidade de quase 100 mas apenas no diagnóstico em crianças do sexo masculino Tratamento Em condições ideais o manuseio da puberdade atrasada deve tratar a doença de base se tiver sido identificada alguma O RCCP exige atenção especial por ser a situação mais comumente encontrada sobretudo em meninos Pode ser tratado apenas com apoio psicológico já que o atraso no desenvolvimento não trará prejuízos para a estatura final nem para o desenvolvimento sexual Entretanto terapia hormonal por curto período para início da puberdade pode ser apropriada quando a IO estiver significativamente atrasada ou quando um atraso puberal grave tiver levado a disfunção psicossocial ou também devido à possibilidade de comprometimento no pico de densidade óssea Estudos realizados em meninos com RCCP e meninas com síndrome de Turner evidenciaram que o início da terapia de reposição hormonal após 14 anos em meninos e 12 anos em meninas com doses muito baixas de estrogênios ou testosterona não afeta negativamente a altura final e promove simultaneamente o desenvolvimento natural das características sexuais secundárias Terapia com doses baixas de testosterona consiste em 50 a 100 mg de enantato de testosterona por via intramuscular IM a cada 4 semanas durante 3 meses Em seguida observase por 3 meses para avaliar a ocorrência de qualquer desenvolvimento puberal espontâneo e se necessário podese iniciar outro curso de 3 meses Passado 1 ano muitos dos pacientes com RCCP terão desenvolvimento espontâneo É necessário monitorar a IO durante o tratamento e suspender o tratamento se houver avanço na IO Em alguns casos podese associar um inibidor específico da aromatase anastrazol 1 mgdia ou letrozol 25 mgdia como uma medida para aumentar a estatura final já que a participação do estrogênio no fechamento das epífises é bem conhecida Nos casos de hipogonadismo permanente devese aumentar a dose de testosterona a cada 3 a 6 meses até a dose adulta de 250 mgdia a qual pode variar de acordo com os níveis de testosterona sérica Se o menino estiver fazendo uso de GH a testosterona é dada em doses menores e mais tardiamente em regime coordenado com a terapia de GH para assegurar o máximo crescimento antes do fechamento epifisário A testosterona em gel é muito usada em adultos mas não é bem estudada em crianças Recentemente foi lançada a testosterona de uso tópico na axila que pode ser usada na dose de 30 mg 1 vez ao dia A indução da puberdade em meninas geralmente é iniciada com preparações transdérmicas de 17b estradiol e seguida pelo acréscimo de progesterona após 1 a 2 anos quando ocorrem o completo desenvolvimento mamário ou a menarca Como o estrogênio é responsável pelo fechamento das epífises ósseas a idade de início da reposição é mais tardia que a idade fisiológica pelo risco de fechamento precoce das epífises com repercussão na estatura final mas isso pode levar a menor pico de massa óssea e problemas psicossociais O 17bestradiol pode ser iniciado com dose de 31 a 62 mgdia 14 a 18 do adesivo patch de 25 mg aumentandose gradualmente 31 a 62 mgdia a cada 6 meses nos 2 anos seguintes até a dose adulta de 100 a 200 mgsemana Se não houver adesivos disponíveis podemse usar estrogênios conjugados 0162 mgdia com aumento a cada 3 a 6 meses até a dose de 0325 mg ou etinilestradiol 2 mgdia aumentandose a cada 3 a 6 meses até 10 mgdia Devese dar preferência à progesterona micronizada ou à dihidrogesterona e caso não estejam disponíveis utilizar acetato de medroxiprogesterona 5 a 10 mg ao deitar por 7 a 14 dias coincidindo com a 2a e 3a semanas de estrogênio Atingida a altura ideal a maioria das pacientes prefere mudar para os contraceptivos orais de baixa dose Para as pacientes para quem a baixa estatura é a maior preocupação p ex portadoras da síndrome de Turner devem ser consideradas outras opções terapêuticas antes da reposição estrogênica O uso do GH nessas pacientes tem indicação formal devendo ser iniciado assim que houver a desaceleração do crescimento e mantido até idade óssea de 14 a 15 anos ou velocidade de crescimento 2 cmano Leituras sugeridas Colvin C Devineni G Ashraf AP Delayed puberty Bandeira F Griz L Caldas G In Bandeira F Gharib H Gilbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Harrington J Palmert MR Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism critical appraisal of available diagnostic tests J Clin Endocrinol Metab 2012 979305667 57 Doenças Tireoidianas na Infância Vanessa Leão de Medeiros Maria Paula Costa Bandeira e Farias Gustavo José Caldas Pinto Costa Hipotireoidismo O hipotireoidismo pode ser classificado como a primário no qual há alteração na glândula tireoide b secundário em que se observa alteração na hipófise ao produzir hormônio tireoestimulante TSH e c terciário quando há alteração hipotalâmica na produção do hormônio liberador de tireotrofina TRH Pode ser transitório versus permanente O hipotireoidismo é a doença tireoidiana mais frequente na infância sendo a tireoidite de Hashimoto a causa mais frequente Hipotireoidismo adquirido Causas Tireoidite autoimune crônica tireoidite de Hashimoto predominância em pessoas do sexo feminino e de etnia branca com aumento da prevalência durante a puberdade Entre as pessoas portadoras de síndromes de Down Turner e Klinefelter é maior a incidência de hipotireoidismo por causa autoimune do que entre a população em geral Bócio endêmico Uso de fármacos antitireoidianos sobrecarga de iodo Hipotireoidismo adquirido hipotalâmicohipofisário Hipotireoidismo após cirurgia iodo ou radiação Doenças sistêmicas e cromossomopatias Apresentação clínica A principal manifestação é baixa velocidade de crescimento que leva a baixa estaturaHá diminuição do rendimento escolar letargia intolerância ao frio secura na pele constipação mixedema Ao exame físico é possível perceber bócio em 40 dos casos além de aumento do peso edema na face decorrente do mixedema bradicardia alentecimento dos reflexos tendinosos Diagnóstico O diagnóstico dependendo do tipo de hipotireoidismo se dá de diferentes maneiras Primário níveis de TSH aumentados com níveis de tiroxina livre T4L reduzidos Secundário e terciário níveis de TSH normais ou diminuídos com níveis de T4L reduzidos O hipotireoidismo subclínico TSH entre 45 e 10 mUIℓ com T4L normal só deve ser tratado se persistir a alteração em novo exame e se o antitireoperoxidase antiTPO for positivo Devese avaliar a velocidade de crescimento VC e a idade óssea Caso a VC seja baixa com idade óssea atrasada devese cogitar tratamento Em caso de TSH 10 mUIℓ iniciase o tratamento É importante atentar para o fato de que níveis de T4 e T3 aumentados e de TSH normais significam aumento da globulina ligadora de tiroxina TBG por uso de estrogênio e níveis de T4 e T3 diminuídos e de TSH normais indicam hipotireoidismo secundário ou terciário Para homens dosar a TBG pela possibilidade de sua deficiência Por meio de ultrassonografia US da tireoide devese avaliar a textura e se há presença de nódulos O hipotireoidismo de longa duração pode levar a hipertrofia da hipófise visualizada por meio de ressonância Tratamento O tratamento é feito com a administração de levotiroxina LT4 e a posologia é estabelecida de acordo com a idade conforme se vê na Tabela 571 Devese procurar manter o nível de TSH preferencialmente entre 05 e 2 mUℓ e o de T4L entre 1 e 18 ngdℓ Diante de hipotireoidismo de longa duração iniciase com doses baixas para evitar aceleração da idade óssea A proteína da soja e a suplementação com ferro e cálcio diminuem a absorção de levotiroxina Como consequências do hipertireoidismo iatrogênico observamse se as suturas cranianas estiverem abertas craniossinostose e em crianças maiores alteração do comportamento e diminuição do rendimento escolar Tabela 571 Posologia da levotiroxina Idade Levotiroxina mgkgdia 0 a 3 meses 10 3 a 6 meses 7 a 10 6 a 12 meses 6 a 8 1 a 5 anos 4 a 6 6 a 12 anos 3 a 5 12 anos 3 a 4 Hipotireoidismo congênito Tratase da maior causa de deficiência mental evitável desde que seja reconhecido e tratado precocemente A incidência é de 12800 a 13500 nascidos vivos O rastreamento neonatal visa detectar os casos de hipotireoidismo congênito HC assintomáticos no início da vida e iniciar tratamento precocemente 15 dias de vida para evitar dano permanente ao cérebro deficiência mental O teste do pezinho tem abrangência nacional e sua realização é obrigatória Ainda não há definição sobre o melhor método e o melhor ponto de corte para o rastreamento TSH TSH T4L Causas Encontramse na Tabela 572 as principais causas de hipotireoidismo congênito Quando não está definido se o hipotireoidismo é definitivo ou transitório devese suspender a levotiroxina por 1 mês e dosar o TSH Caso o nível de TSH comece a subir cogitase hipotireoidismo permanente e retornase ao tratamento O HC está associado a anomalias cardíacas renais e neurológicas e essas malformações devem ser pesquisadas O rastreamento para avaliação auditiva é obrigatório Apresentação clínica O quadro clínico varia com a gravidade do quadro e a idade ao diagnóstico A Tabela 573 mostra as principais manifestações Diagnóstico No Brasil fazse dosagem isolada de TSH na primeira semana de vida As desvantagens são não se conseguem identificar os casos de HC central apesar de serem raros e podem ocorrer casos de falso negativos elevação tardia do TSH O ideal é dosar T4 e TSH todavia em saúde pública devese avaliar a relação entre custo e benefício Tabela 572 Causas de hipotireoidismo congênito Permanente Transitório Primário disgenesia tireoidiana ectopia agenesia hipoplasia Disormonogênese Iatrogênico radioiodo De硪ciência de iodo Secundário Excesso de iodo Terciário Fármacos antitireoidianos Resistência periférica aos hormônios tireoidianos Anticorpos bloqueadores do TSH Tabela 573 Apresentação clínica do HC Icterícia prolongada Fontanelas amplas Extremidades frias Pele seca áspera Hérnia umbilical Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor Choro rouco Letargia Anemia Sucção débil Macroglossia Bradicardia A dosagem deve ser feita a partir de 48 h até 4 dias de vida ou antes da alta do hospital Não se deve dosar antes de 48 h de vida porque logo após o nascimento ocorre um pico de TSH O ponto de corte varia Segundo a maior parte da literatura atual adotase como ponto de corte do TSH o valor de 10 mUImℓ Se TSH 10 mUImℓ o recémnascido é considerado normal Em prematuros o exame deve ser repetido em 1 mês Se TSH 10 mUImℓ a criança é encaminhada para realização de dosagem de TSH e T4L no soro Após diagnóstico de HC devese realizar US da tireoide eou cintilografia da tireoide Caso a tireoide seja ectópica o tratamento será mantido indefinidamente Caso a tireoide seja tópica o tratamento é mantido até os 3 anos idade em que deverá ser feita uma reavaliação Tratamento Ver tópico Tratamento do hipotireoidismo adquirido Rastreamento Verifique na Tabela 574 a periodicidade da dosagem de TSH e T4L para rastreamento Hipertireoidismo Hipertireoidismo consiste em aumento inapropriado da síntese e secreção dos hormônios tireoidianos pela própria glândula A tireotoxicose caracterizase por altos níveis de hormônios tireoidianos nos tecidos com manifestações clínicas A principal causa de hipertireoidismo na infância e na adolescência é a doença de Graves que corresponde a 10 a 15 de todas as doenças tireoidianas na infância rara em menores de 5 anos a incidência aumenta com o crescimento o pico se dá entre 11 e 15 anos As causas de tireotoxicose na infância são hashitoxicose doença de Plummer metástases hiperfuncionantes de carcinoma diferenciado da tireoide adenoma hipofisário produtor de TSH síndrome de McCuneAlbright e resistência aos hormônios tireoidianos Tabela 574 Periodicidade da dosagem de TSH T4L Idade Periodicidade 0 a 6 meses Mensalmente 6 a 12 meses A cada 2 meses 2 anos A cada 3 meses 3 anos A cada 4 meses 3 anos A cada 6 meses Manter o T4L no limite superior da normalidade Apresentação clínica da tireotoxicose e do hipertireoidismo A apresentação é semelhante à que se observa no adulto O paciente não costuma apresentar fibrilação atrial insuficiência cardíaca e tireotoxicose apática Em geral se observa bócio pequeno difuso simétrico e elástico Oftalmopatia geralmente não aparece na infância e quando presente é leve e não requer tratamento Encontrase na Tabela 575 a apresentação clínica da tireotoxicose e do hipertireoidismo Diagnóstico O diagnóstico é estabelecido a partir de altos títulos de T4 e T3 total e livres TSH suprimido e anticorpo antirreceptor de TSH TRAb presente em 90 dos casos de doença de Graves Tratamento O tratamento pode ser realizado com metimazol iodo131 ou tireoidectomia Iodo131 É indicado para pacientes de 5 a 10 anos de acordo com a dose calculada máximo de 10 mCi pode ser prescrito para pacientes 10 anos se a atividade da tireoide for maior que 150 mCig de tecido tireoidiano Podese utilizar iodo131 em menores de 5 anos com alergia moderada a grave ao metimazol MMI em casos em que não esteja disponível cirurgião experiente ou haja contraindicação à cirurgia Deve ser evitado em pacientes com menos de 5 anos Embora haja poucos estudos sabese que a chance de câncer de tireoide com o uso de radiação externa é maior em crianças com menos de 5 anos Tireoidectomia É indicada quando for requerida terapia definitiva e quando a criança for muito nova para ser submetida a radioiodoterapia A cirurgia deve ser realizada por cirurgião experiente Fármacos antitireoidianos A remissão ocorre em um número pequeno de crianças e o medicamento mais indicado para crianças é o metimazol Antes de se dar início ao uso da medicação devese realizar hemograma completo incluindo contagem diferencial de leucócitos bilirrubinas transaminases e fosfatase alcalina Tabela 575 Apresentação clínica de tireotoxicose e de hipertireoidismo Taquicardia Intolerância ao calor Sudorese Tremores Nervosismo Piora do rendimento escolar Hiperatividade Mudança de comportamento Insônia Fadiga Metimazol por 1 a 2 anos é considerado a primeira linha de tratamento para a maioria das crianças Entretanto a maioria das crianças vai requerer iodo131 ou tireoidectomia Crianças muito novas para receberem iodo podem fazer uso de MMI até atingirem a idade permitida na dosagem de 02 a 05 mgkgdia ou conforme se vê na Tabela 576 Tabela 576 Dosagem de MMI para crianças e adolescentes Idade anos Dosagem mgdia 1 125 1 a 5 25 a 5 5 a 10 5 a 10 10 a 18 10 a 20 Devese monitorar por meio dos níveis séricos de TSH e em casos graves a dose pode ser até dobrada Se não for possível administrar MMI e estiver programada cirurgia podese enquanto isso fazer uso de betabloqueadores e solução saturada de iodeto de potássio 50 mg de iodeto em gota 3 a 7 gotas 3 vezes ao dia durante 10 dias antes da cirurgia para controle dos sintomas se não forem tão intensos Outra opção é propiltiuracila por curto tempo com monitoramento da função hepática Em caso de reação cutânea leve ao metimazol podese utilizar antihistamínico ou suspender o uso da medicação e realizar terapia com iodo ou cirurgia Pode ocorrer reação cruzada com o uso de propiltiuracila A taxa de remissão é de 20 a 30 Baixa taxa de remissão ocorre se a glândula apresentar tamanho superior a 25 vezes o tamanho normal em crianças 12 anos ou não caucasianas TRAb elevado mesmo em terapia e T4L 4 ngdℓ ao diagnóstico O betabloqueador mais utilizado na infância é o propranolol na dosagem de 1 a 2 mgkgdia fracionados para três doses Leituras sugeridas Bahn RS Burch HB Cooper DS Garber JR Greenlee MC Klein I et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists The American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists taskforce on hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis Thyroid 2011 216 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Griz L Caldas G In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Léger J Olivieri A Donaldson M Torresani T Krude H Van Vliet G et al European Society for Paediatric Endocrinology Consensus guidelines on screening diagnosis and management of congenital hypothyroidism Horm Res Pediatr 2014 81280103 58 Insensibilidade ao Hormônio do Crescimento Vanessa Leão de Medeiros Francisco Bandeira Definição A síndrome de insensibilidade ao hormônio do crescimento IGH ocorre por incapacidade do receptor hepático de responder ao GH endógeno ou exógeno em concentrações fisiológicas o que leva a comprometimento na produção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 O GH atua no fígado e leva à produção de IGF1 o qual para atuar precisa fazer parte do complexo ternário formado por Unidade acidolábil estabiliza e prolonga a meiavida do complexo ternário Proteína de ligação do IGF IGFBP principalmente a IGFBP3 uma proteína carreadora que modula a ação do IGF controlando o armazenamento e a liberação de IGF1 na circulação influindo em sua ligação com o seu receptor e facilitando o armazenamento de IGF em matrizes extracelulares IGF fator de crescimento semelhante à insulina o principal é o IGF1 O GH atua também de forma parácrina nos condrócitos diferenciadores epifisários dos précondrócitos e realçadores da produção local autócrina ou parácrina do IGF1 estimulando a expansão clonal de condrócitos diferenciados Base molecular da IGH Os fenótipos mais graves foram descritos por Laron e colaboradores em 1966 A maioria dos casos tem herança autossômica recessiva e a ampla maioria apresenta defeitos moleculares acarretados por mutações homozigóticas ou heterozigóticas Foram identificadas mais de 70 mutações no receptor do GH GHR Todas as mutações que resultam em IGH grave quando presentes no estado de homozigose ou como um composto heterozigótico estão associadas ao fenótipo típico de deficiência de hormônio do crescimento GHD grave Laron Crescimento Intrauterino Durante a fase do crescimento fetal o GH exerce pequeno efeito sobre o crescimento Os fatores endócrinos determinantes para o desenvolvimento nesse período são o IGF principalmente o IGF2 e a insulina Os níveis de IGF1 fetais são diretamente relacionados com a nutrição do feto O eixo glicoseinsulinaIGF1 promove o crescimento do embrião A placenta transfere glicose para o feto que secreta insulina a qual determina a secreção de IGF1 A IGH costuma apresentarse com falha no crescimento pósnatal O IGF1 não dependente de GH é necessário para um crescimento normal in utero tanto do corpo como do cérebro Os pacientes com mutações no IGF1 apresentam grave retardo de crescimento intrauterino e microcefalia Podem apresentar retardo do desenvolvimento neuropsicomotor grave retardo do crescimento pósnatal e resistência à insulina durante a adolescência A microcefalia presente nesses pacientes é capaz de diferenciar da síndrome de SilverRussell que também provoca restrição do crescimento intrauterino RCIU mas com relativa macrocefalia A velocidade de crescimento diminui rapidamente após o nascimento de crianças com déficit do receptor de GH GHRD demonstrando a necessidade imediata de síntese de IGF1 estimulada por GH para o crescimento pósnatal A velocidade de crescimento na ausência do GH é aproximadamente metade do padrão normal Formas leves de mutações e polimorfismos podem levar a baixa estatura idiopática BEI e em alguns casos podem ocorrer mutações nos genes do receptor do GH nos pacientes com BEI Consanguinidade é descrita em alguns casos de IGH Pósnatal O crescimento é multifatorial fatores genéticos ambientais e o sistema GHIGF1 é o principal determinante e regulador do crescimento linear após o nascimento Etiologia A etiologia e as características clínicas referentes à insensibilidade ao hormônio do crescimento encontramse nas Tabelas 581 e 582 Diagnóstico O GHRD é prontamente diagnosticado em sua forma típica e completa devido a falha grave do crescimento fenótipo clínico da GHD grave níveis elevados do GH com acentuada redução nas concentrações plasmáticas de IGF1 e IGFBP3 e aumento na de IGFBP1 e IGFBP2 Tabela 581 Estados de insensibilidade ao hormônio do crescimento GH Condição Falha no crescimento Fenótipo da GHD GH GHBP IGF1 IGFBP3 Congênita GHRD formas recessivas Grave Sim Aumentado Normalmente baixa ou ausente Muito baixo Diminuída GHRD dominantenegativo Moderada Não ou leve Aumentado Normal Muito baixo Normal ou baixa Defeito de transdução de sinal STAT5b Grave Sim Aumentado Normal Muito baixo Muito baixa Deleção do gene IGF1 Grave Não Aumentado Normal Ausente Normal Mutação no gene IGF1 Grave Não Aumentado Normal Aumentado Normal Mutação no receptor IGF1 Moderada a grave Não Aumentado Normal ou aumentada Aumentado Normal ou alta Mutação na subunidade acidolábil ALS Não ou leve Não Normal Normal Muito baixo Muito baixa Adquirida mais frequentemente Anticorpos inibidores do GH Grave Sim Ausente Normal Muito baixo Diminuída Desnutrição Não a moderada Não Aumentado Diminuída Variável Normaldiminuída Diabetes melito Não a moderada Não Aumentado Diminuída Diminuído Aumentada Doença renal Leve a grave Não Normal Diminuída Normal Aumentada STAT5 sinal produzido a partir da ligação do GH com seu receptor GHD deficiência de GH GHBP proteína de ligação de GH IGF1 fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGFBP3 proteína de ligação tipo 3 ao IGF GHRD déficit do receptor de GH Em crianças sem o fenótipo clínico de GHD grave que têm velocidade de crescimento abaixo do normal e aumento do desvio de estatura na ausência de doença crônica deficiência nutricional ou função tireoidiana anormal concentração plasmática de IGF1 ou IGFBP3 10 desvio padrão DP para a idade é uma indicação para se testar deficiência de GH Tabela 582 Características clínicas da insensibilidade ao hormônio do crescimento GH Crescimento Peso ao nascimento normal comprimento ao nascimento geralmente normal Falha de crescimento grave desde o nascimento com velocidade de crescimento cerca de 50 do normal Desvio na altura relacionado com baixos níveis plasmáticos de IGF1 e IGFBP3 Idade óssea atrasada mas avançada para a idade estatural Mãos e pés pequenos abaixo do percentil 10 para altura 70 Relação dos segmentos corporais normal para a idade óssea em crianças e anormal em adultos redução do segmento superior ou inferior e da envergadura Características craniofaciais Cabelos escassos antes dos 7 anos 70 recessão frontotemporal na linha de implantação do cabelo em todas as idades Proeminência frontal Hipoplasia da ponte nasal enoftalmia Diminuição da dimensão vertical da face Sinal do pôr do sol em crianças 10 anos 25 Escleras azuis Retenção prolongada na dentição primária dente permanente comprido ausência do terceiro molar Queixo esculpido Ptose unilateral assimetria facial 15 Composição corporal e musculoesquelética Hipomuscularidade com atraso no andar Displasia da costela necrose avascular da cabeça do fêmur 25 Voz na alta tonalidade em todas as crianças e na maioria dos adultos Pele na prematuramente envelhecida Extensibilidade limitada do cotovelo adquirida 85 após 5 anos Crianças com peso abaixo do normal para a altura alguns adultos com sobrepeso para a altura acentuada diminuição da relação entre massa magra e massa gorda comparada ao normal para todas as idades Osteopenia Desenvolvimento sexual Pênis pequeno na infância crescimento genital normal na puberdade Puberdade retardada 50 Função reprodutiva normal IGF1 fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGFBP3 proteína de ligação tipo 3 ao IGF Se a resposta a dois testes de estimulação do GH for normal podese suspeitar de IGH primária e um teste de geração de IGF1 pode ser útil quatro injeções diárias de GH 01 mgkg de peso corporal ao dia com a medição de IGF1 na linha de base e 8 a 16 h após a última injeção Deve haver um aumento de três vezes na concentração plasmática de IGF1 ou um aumento para valores normais ou elevados para a idade Tratamento O uso de IGF1 recombinante humano mecasermina foi aprovado pela Food and Drug Administration FDA em 2005 para crianças com grave deficiência de IGF1 para indivíduos que não responderam ao hormônio do crescimento recombinante humano rhGH em decorrência de defeitos no receptor ou pósreceptor do GH ou para aqueles que apresentam anticorpos inativadores do GH após tratamento com rhGH A definição bioquímica inclui desvio padrão para altura e nível basal de IGF1 abaixo de 3 com GH normal ou elevado Não há benefício para os pacientes com DGH A dosagem recomendada é de 60 a 120 mgkg por via subcutânea SC 2 vezes ao dia Devese lembrar que em alguns pacientes a concentração de IGF1 durante o tratamento pode permanecer abaixo do valor da normalidade ou no limite inferior mas isso deve ser interpretado com cautela já que nesses pacientes é esperada a ocorrência de anormalidades na IGFBP Os efeitos adversos relatados com mais frequência pela FDA foram hipersensibilidade comportamento anormal cefaleia hiperglicemia alterações na textura dos cabelos Raros casos apresentaram hemorragia retiniana aumento da pressão intracraniana depressão hipertrofia tonsilar e reações alérgicas Leituras sugeridas Borges AH Siqueira CR Pedro FL Palma VC Sakai VT Volpato LE Growth hormone insensitivity syndrome unusual oral manifestations J Dent Child Chic 2013 8031503 Feigerlova E Swinyard M Derr MA Farnsworth J Andrew SF Rosenfeld RG et al A novel GHR intronic variant c26683 GT activates a cryptic 5 splice site causing severe GHR deficiency and classical GH insensitivity syndrome Horm Res Pediatr 2013 806397405 Goswami S Ghosh S Chowdhury S Growth hormone insensitivity syndrome a sensitive approach Indian J Endocrinol Metab 2012 1658178 Rosenbloom A Leão V Bandeira F Síndrome de insensibilidade ao hormônio do crescimento In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Savage MO Phenotypes investigation and treatment of primary IGF1 deficiency Endocr Dev 2013 2413849 8 PARTE Casos Clínicos Caso Clínico 1 Marilia Martins Guimarães História clínica Paciente de 15 anos sexo feminino estudante Queixa principal acne pelos e problemas de menstruação A paciente refere que seus pelos vêm aumentando progressivamente e que menstrua de maneira irregular cerca de 3 vezes ao ano Queixase de dismenorreia quando menstrua Teve acne intensa por 2 anos dos 13 aos 15 anos de idade que melhorou após tratamento dermatológico mas percebe que nos últimos 2 anos houve reaparecimento da acne tanto no rosto como na região dorsal onde não havia anteriormente Gestação com ameaça de abortamento no terceiro mês tendo a mãe feito repouso Nasceu de parto cesáreo a termo com 3400 g e 50 cm chorando logo ao nascer Desenvolvimento psicomotor normal Esquema vacinal em dia Pubarca aos 6 anos de idade telarca aos 8 anos e menarca aos 11 anos desde então apresenta ciclos esparsos mas com períodos de amenorreia de até 4 meses Ainda não teve relações sexuais Tem alimentação qualitativa boa mas não ingere legumes e verduras Teve parotidite aos 3 anos refere alguns episódios de diarreia crise convulsiva com 1 ano tendo feito uso de fenobarbital por 3 anos Nega alergias Pai saudável refere ter entrado em puberdade aos 12 anos Mãe saudável menstruou aos 12 anos nega presença de pelos em excesso Uma irmã saudável de 8 anos impúbere Avós falecidos de doenças cardíacas e de derrame Nega doenças crônicas na família O pai é mecânico e a mãe comerciária moradia com boas condições de higiene e saneamento A paciente está cursando o 2o ano do ensino médio apresenta boa escolaridade mas no momento relacionase mal com os colegas por sentir vergonha dos pelos e da acne Exame físico Altura 160 m Peso 70 kg Índice de massa corporal IMC 24 Pressão arterial PA 130 80 mmHg Frequência cardíaca FC 76 bpm Ectoscopia acne na face e no dorso de média intensidade e esparsa Discretos pelos em região masseterina e mentoniana alguns pelos periareolares retira com pinça na linha alba em grande intensidade e na raiz das coxas Apresenta acantose no pescoço e nas axilas Mamas normais e sem galactorreia Tireoide palpável normal O restante do exame físico é normal Adolescente apresentando hirsutismo irregularidade menstrual acne e acantose nigricante sem sinais de virilização Perguntas e comentários Quais as hipóteses diagnósticas Síndrome do ovário policístico SOP Hiperplasia suprarrenal congênita forma não clássica HSRCNC Resistência insulínica RI Tumor ovariano Tumor suprarrenal são raros e tanto os tumores hilares ovarianos como os do córtex suprarrenal promovem hirsutismo mas geralmente acompanhados de virilização devido à hiperprodução de androgênios Síndrome do ovário policístico Segundo os critérios de Rotterdam as causas seriam hiperandrogenismo irregularidade menstrual e ovário policístico Essa síndrome ocorre em cerca de 18 e 22 das mulheres em idade reprodutiva A existência de 2 critérios é suficiente para o diagnóstico A paciente apresenta hirsutismo disfunção ovariana e acantose nigricante em 60 70 e 50 a 80 dos casos respectivamente Hiperplasia suprarrenal congênita forma não clássica Ocorre em 01 da população Na infância costuma apresentarse como pubarca em até 92 dos casos e evolui com distúrbios menstruais 54 hirsutismo 59 e acne 33 o que ocorreu na paciente deste caso Hirsutismo ocorre tanto no defeito da 21hidroxilase como da 3desidrogenase Resistência insulínica A paciente apresenta acantose nigricante um sinal de hiperinsulinismo Na SOP a RI ocorre entre 40 e 70 dos casos Quais os exames iniciais necessários para confirmar suas hipóteses diagnósticas Hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH estradiol testosterona di hidrotestosterona prolactina globulina transportadora de hormônio sexual SHBG Sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA 17OHprogesterona androstenediona avaliação dos androgênios suprarrenais Glicose e insulina teste oral de tolerância à glicose TOTG para avaliação da resistência insulínica Ultrassonografia US pélvica para avaliar ovários micropolicísticos eou tumor ovariano US abdominal total para avaliar massa suprarrenal Relacione entre os exames solicitados quais são necessários para esclarecer cada hipótese diagnóstica SOP FSH LH estradiol testosterona dihidrotestosterona prolactina 17OHprogesterona androstenediona SHBG US pélvica HSRCNC SDHEA 17OHprogesterona androstenediona testosterona RI glicose e insulina TOTG Tumor da suprarrenal SDHEA US abdominal Tumor ovariano estradiol testosterona dihidrotestosterona US do ovário Leituras sugeridas Bremer AA Polycystic ovary syndrome in the pediatric population Metab Syndr Relat Disord 2010 8537594 Dantas WS Gualano B Rocha MP Barcellos CR dos Reis VYV Marcondes JA Metabolic disturbance in PCOS clinical and molecular effects on skeletal muscle tissue Scientific World Journal 2013178364 Hagg L McFarlane J Dieberg G Smart N Effect of lifestyle intervention on the reproductive endocrine profile in women with polycystic ovarian syndrome a systematic review and metaanalysis Endocr Connect 2014 313646 Lakkakula BV Thangavelu M Godla UR Genetic variants associated with insulin signaling and glucose homeostasis in the pathogenesis of insulin resistance in polycystic ovary syndrome a systematic review J Assist Reprod Genet 2013 30788395 Nandi A Chen Z Patel R Poretsky L Polycystic ovary syndrome Endocrinol Metab Clin N Am 2014 43112347 Ojaniemi M Tapanainen P MorinPapunen L Management of polycystic ovary syndrome in childhood and adolescence Horm Res Pediatr 2010 7453725 Witchel SF Nonclassic congenital adrenal hyperplasia Steroids 2013 78874750 Caso Clínico 2 Cesar Luiz Boguszewski História clínica Mulher 34 anos há 5 anos com quadro progressivo de hiperhidrose prognatismo artralgias e aumento no tamanho das mãos e dos pés Nega alterações visuais Há 3 meses teve diagnóstico de acromegalia confirmado laboratorialmente causada por macroadenoma hipofisário intrasselar medindo 33 16 19 cm insinuandose para cisterna suprasselar e seios cavernosos ver imagem préoperatória Há 20 dias a paciente foi submetida à cirurgia transesfenoidal retornando para avaliação sem exames Apresenta hipertensão arterial há 3 anos e a mãe está em tratamento de diabetes e hipertensão arterial É extabagista cessou há 1 ano com histórico de 13 anos de tabagismo com a média de 1 carteira por dia Seus ciclos menstruais são regulares Gesta IV Abo III Ces I Em revisão de sistemas indica acne Exame físico Frequência cardíaca FC 84 bpm Pressão arterial PA 140 90 mmHg Índice de massa corporal IMC 263 kgm2 Circunferência abdominal CA 83 cm Fácies acromegálica com prognatismo macroglossia discreta e aumento nasal Tireoide normal Tórax campos pleuropulmonares livres ritmo cardíaco sinusal discreta hipofonese de bulhas cardíacas Abdome sem particularidades Membros diâmetro do dedo anular da mão direita é 23 Pele acne grau II em face Campo visual teste de confrontação normal Ressonância de hipófise A Préoperatório corte coronal B Préoperatório corte sagital Perguntas e comentários Com relação à avaliação do resultado do tratamento cirúrgico responda Quais exames laboratoriais você solicitaria Hormônio do crescimento GH com teste oral de tolerância à glicose TOTG e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 para controle de doença Hormônio tireoestimulante TSH tiroxina livre T4L triiodotironina T3 hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH estradiol cortisol basal e prolactina para avaliar deficiências póscirúrgicas Quais resultados você esperaria nos exames laboratoriais solicitados para definir que a paciente teve controle da doença com a cirurgia e em qual momento no pósoperatório solicitaria nova ressonância magnética de hipófise Solicitar GH quando o TOTG estiver abaixo de 1 ngmℓ e IGF1 normal para idade e sexo Prolactina normal Evolução clínica A paciente persistiu com hiperhidrose artralgias e sensação de inchaço nas mãos e nos pés após a cirurgia O exame imunohistoquímico do tumor foi positivo para GH e negativo para os demais hormônios hipofisários Os exames laboratoriais demonstraram que não houve controle da doença com níveis hormonais bastante alterados apesar da ausência de remanescente tumoral na imagem ver imagens pósoperatórias Qual seria a conduta terapêutica recomendada e como você faria a prescrição Análogos da somatostatina como a octreotida Sandostatin SC 88 h na dose inicial de 005 a 01 mg por injeção ajustada conforme níveis de GH mensal Octreotida de liberação lenta Sandostatin LAR que pode ser administrada na dose de 20 a 30 mg a cada 4 semanas IM na região glútea a depender do controle do GH e do IGF1 Lanreotida autogel SC profunda região glútea na dose de 90 a 120 mg a cada 28 dias Uma possibilidade é a associação de um agonista dopaminérgico como a cabergolina uma vez que alguns adenomas têm receptores D2 com melhor resposta nos tumores cossecretores de prolactina Imagens pósoperatórias da hipófise por ressonância magnética RM A Pósoperatório corte coronal B Pósoperatório corte sagital Leituras sugeridas Kaimal N Trainer PJ Acromegaly In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Melmed S Casanueva FF Klibanski A Bronstein MD Chanson P Lamberts SW et al A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications Pituitary 2013 163294302 Caso Clínico 3 Josivan Gomes de Lima História clínica Mulher 84 anos nunca fez nenhum tratamento específico para osteoporose vem para consulta e traz duas densitometrias ósseas sendo uma de 2 anos atrás e outra atual Menarca aos 14 anos gesta 0 menopausa aos 50 anos Nega etilismo e tabagismo Não faz atividade física regular tem artrose em joelho Teve trombose venosa profunda e usa anticoagulante varfarina há 3 anos Exames físico e complementares Peso 705 kg Altura 150 m Índice de massa corporal IMC 313 kgm2 Pressão arterial PA 130 80 mmHg Frequência cardíaca FC 87 bpm Palpações da tireoide e do abdome normais auscultas cardíaca e pulmonar normais Exames séricos Cálcio 93 mgℓ Fósforo 39 mgdℓ Albumina 41 mgdℓ Creatinina 09 mgdℓ Glicemia de jejum 93 mgdℓ 25OHvitamina D 292 ngdℓ Paratormônio PTH 48 pgmℓ 10 a 65 Hemograma normal Relação internacional normalizada INR 21 A Exame 1 B Exame 2 Perguntas e comentários A paciente desenvolveu osteoporose nestes últimos 2 anos Não provavelmente o exame 2 está mais correto e a paciente já deveria ter osteopenia importante ou osteoporose à época do exame 1 Na imagem 1 a paciente está mal posicionada para avaliação adequada da densidade mineral óssea O alinhamento da diáfise femoral sem adução ou abdução da coxa a visualização de partes moles abaixo do ísquio e acima do grande trocanter o aparecimento apenas parcial do pequeno trocanter que deve estar parcialmente escondido pela rotação interna do membro inferior examinado e o ângulo formado entre o fêmur e o ísquio devem possibilitar o encaixe do retângulo de identificação do colo do fêmur que sempre que possível deverá estar perpendicular ao colo e conter apenas partes moles em todos os seus ângulos Como explicar a ausência de critérios para osteoporose na densitometria da coluna Pela existência de osteófitos nos corpos vertebrais pela artrose das interapofisárias pelas calcificações nos ligamentos longitudinais e pela ateromatose aortoilíaca que podem falsear a densitometria A varfarina poderia interferir na evolução para osteoporose Se sim como Sim a varfarina inibe a gamacarboxilação dos fatores de coagulação vitamina Kdependentes e de forma similar a gamacarboxilação da osteocalcina formação óssea que uma vez não carboxilada não pode ligarse ao cálcio de modo eficaz Leituras sugeridas Mesquita PN Maia JMC Bandeira F Postmenopausal osteoporosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Rezaieyazdi Z Falsoleiman H Khajehdaluee M Saghafi K MokhtariAmirmajdi E Reduced bone density in patients on longterm warfarin Int J Rheum Dis 2009 1221305 Caso Clínico 4 Marcio Corrêa Mancini História clínica Adolescente do sexo masculino 17 anos com história de ganho de peso a partir da idade préescolar Nasceu com 4100 g Não gosta de frutas e hortaliças prefere doces e frituras principalmente nos finais de semana Passa muitas horas por dia em frente à televisão e ao computador Fazia atividade física apenas nas aulas de educação física na escola atualmente está prestando vestibular Já fez vários tratamentos clínicos com endocrinologistas desde os 10 anos de idade com perda de 10 a 20 kg e ganho posterior de peso Fez uso de sibutramina o que causa muita cefaleia e não quer usar orlistate devido à esteatorreia Mãe e pai são obesos e com péssimos hábitos alimentares pai com diabetes melito tipo 2 com antecedente de doença coronariana Os avós paternos também são obesos diabéticos e avó materna é obesa Mãe hipertensa submetida à cirurgia bariátrica há 2 anos Exame físico Bom estado geral BEG corado hidratado Peso 142 kg Altura 170 m Índice de massa corporal IMC 49 kgm2 Região cervical tireoide não palpável lesão acinzentada com engrossamento e aspecto aveludado da pele que se entende da região posterior até a anterior do pescoço com pequenos pólipos escurecidos Figura a seguir Pressão arterial PA 140 95 mmHg medida com manguito adequado Pulso 72 Sem outras alterações dignas de nota ao exame físico Região cervical Perguntas e comentários Qual o nome da lesão de pele do paciente Acantose nigricante e acrocórdons Qual a fisiopatologia da lesão de pele do paciente A insulinorresistência leva à hiperinsulinemia compensatória que agindo sobre os receptores de insulina ou de fatores de crescimento semelhantes à insulina IGF tem ação proliferativa sobre os queratinócitos e os fibroblastos da pele A hiperinsulinemia também leva a redução da proteína ligadora de IGF IGFBP aumentando o IGF1 livre que contribui para o efeito proliferativo semelhante à insulina O melhor tratamento é a redução da hiperinsulinemia com a perda de peso ainda que outros tratamentos tenham sido propostos Acrocórdons skin tags são pápulas pedunculadas macias de cor acastanhada mais observadas no pescoço nas axilas e na virilha frequentemente associadas à acantose nigricante Estão mais associadas ao diabetes melito do que à obesidade A fisiopatologia está relacionada com hiperinsulinemia e com o excesso de IGF1 motivo pelo qual essas lesões são também observadas na acromegalia O tratamento consiste na excisão e na eletro ou criocauterização Evolução Os pais do paciente perguntam sobre a possibilidade de o filho ser submetido à cirurgia bariátrica pois a mãe foi operada com excelente resultado e o filho já fez vários tratamentos prolongados com endocrinologistas e não tolera bem os medicamentos Além disso está engordando cada vez mais está hipertenso e sofre bullying no ambiente escolar O paciente apresenta indicação de cirurgia bariátrica neste momento Sim apresenta IMC 40 associado a comorbidades como hipertensão resistência à insulina alteração no convívio social e consultas e tratamentos sucessivos e falhos com endocrinologistas para tentativas de perda de peso A cirurgia pode ser realizada em menores de 18 anos de idade com doenças associadas à obesidade que impactem a qualidade de vida Leitura sugerida Mundi M CollazoClavell M Bariatric surgery in treatment of the obese patient with type 2 diabetes In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Caso Clínico 5 Marisa Helena Cesar Coral Alexandre Hohl História clínica Homem de 54 anos com história de ganho de peso a partir dos 40 anos de idade Nos últimos 2 anos refere cansaço progressivo dificuldade para realizar atividades físicas insônia irritabilidade queda de libido e edema leve em membros inferiores MMII No último ano houve piora da qualidade da ereção Associado a este quadro refere noctúria e ronco excessivo Está hipertenso há 5 anos em uso de valsartana 160 mg anlodipino 5 mg dislipidemia em uso de atorvastatina 10 mg Faz caminhada de 30 min 2 vezessemana irregularmente Nega ingesta de álcool ou tabagismo Exame físico Altura 178 m Peso 105 kg Índice de massa corporal IMC 331 kgm2 Circunferência abdominal 108 cm Pressão arterial PA 133 82 mmHg Frequência cardíaca FC 72 bpm Bom estado geral acantose nigricante em região cervical posterior ausculta cardiopulmonar sem particularidades Tireoide fibroelástica sem nódulos MMII edema Exame genital com varicocele à esquerda testículos com 25 cm3 cada Sem galactorreia Lipomastia bilateral Apresentação física do paciente Exames complementares Glicemia em jejum 120 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 63 Colesterol total 190 mgdℓ HDLC 48 mgdℓ Triglicerídeos 178 mgdℓ LDLC 106 mgdℓ Creatinina 09 mgdℓ Aspartato transaminase AST 59 Uℓ Alanina aminotransferase ALT 61 Uℓ Ácido úrico 81 mgdℓ Proteína C reativa ultrassensível PCRUS 29 mgdℓ Antígeno prostático específico PSA 13 ngdℓ Prolactina 16 ngmℓ Testosterona total 255 ngdℓ Perguntas e comentários São necessários mais exames complementares para estabelecer o diagnóstico de hipogonadismo masculino tardio Se a resposta for afirmativa quais exames Sim devem ser dosados hormônio foliculoestimulante FSH hormônio luteinizante LH hormônio tireoestimulante TSH tiroxina livre T4L globulina ligadora dos hormônios sexuais SHBG para diagnóstico diferencial e uma segunda dosagem de testosterona total para definir reposição hormonal O paciente também apresenta síndrome metabólica com sobrepesoobesidade hipertensão glicemia de jejum alterada esteatohepatite ácido úrico e proteína C reativa elevados situação que por si só pode prejudicar a qualidade de vida e levar à disfunção erétil Que tratamento pode ser feito com o diagnóstico de hipogonadismo Controle das comorbidades atividade física regular e reposição de testosterona preferencialmente por via intramuscular undecanoato de testosterona ou transdérmica solução tópica a 2 Axeron 30 mg15 mℓ 1 vezdia em uma das axilas Podese fazer o teste da ereção por via oral VO com um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 e avaliar resposta clínica Como deve ser feito o monitoramento Toque retal semestral no primeiro ano PSA total antes do toque retal ultrassonografia de próstata semestral e colesterol total e frações e hematócrito 3 meses após inicio do tratamento Leituras sugeridas Biundo B Low testosterone in older men a discussion and review of literature on health consequences of hypogonadism in the aging male Int J Pharm Compd 2009 1364946 Gibb FW Strachan MW Androgen deficiency and type 2 diabetes mellitus Clin Biochem 2014 4710119409 Hohl A Ronsoni MF Male hypogonadism In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer 2014 Caso Clínico 6 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino 31 anos hipertensa iniciou há cerca de 9 meses um quadro de fraqueza muscular generalizada Os episódios duravam em média 3 dias eram associados a cãibras e a parestesias nos membros inferiores MMII tendo resolução espontânea Na ocasião da admissão a paciente relata que este foi o terceiro episódio Dada a piora da sintomatologia procurou assistência médica sendo internada na enfermaria de uma clínica médica Foi evidenciada hipopotassemia e a paciente foi transferida à endocrinologia para investigação e compensação do quadro Medicações em uso Atenolol 100 mgdia Clortalidona 25 mgdia Anlodipino 10 mgdia Diazepam 10 mg Omeprazol 20 mg Exame físico Bom estado geral BEG normocorada hidratada eupneica Tireoide normopalpável Aparelho cardiovascular ACV ritmo cardíaco vascular RCR em 2 tempos T bulhas normofonéticas BNF sem sopros Frequência cardíaca FC 82 bpm Pressão arterial PA 110 70 mmHg Aparelho respiratório AR murmúrio vesicular MV em ambos hemitórax AHT sem ruídos adventícios RA Abdome ABD plano flácido indolor sem visceromegalias Altura 162 m Peso 61200 kg Índice de massa corporal IMC 233 kgm2 Circunferência abdominal 90 cm Circunferência do quadril 100 cm Exames laboratoriais e de imagem Aldosterona plasmática 18 ngdℓ valor normal VN 12 a 15 ngdℓ Atividade de renina plasmática 01 ngmℓh APR 1 ngmℓh Leuco Neut Linf Mono Eos Baso Hb PLQ 7230 78 17 4 10 0 12 215000 Na K Ur Cr AST ALT 144 20 20 06 49 33 Na K Ur Cr Ca P 143 30 24 07 84 33 Tomografia computadorizada do abdome com contraste Imagem nodular hipoatenuante na topografia de glândula suprarrenal esquerda medindo 15 cm 08 cm relacionada com o corpo e a porção lateral esquerda da glândula Atenuação na sequência précontraste 8 UH Perguntas e comentários Qual o diagnóstico diferencial Paciente com massa suprarrenal 4 cm com atenuação 10 HU que são características mais sugestivas de adenoma suprarrenal Sintomática com hipopotassemia cãibras e fraqueza muscular chama atenção para adenoma funcionante produtor de aldosterona hiperaldosteronismo primário Deve ser feito diagnóstico diferencial principal com síndrome de Cushing feocromocitoma e hiperplasia suprarrenal congênita na forma não clássica A relação da concentração de aldosterona plasmática com atividade plasmática de renina maior que 40 é bastante sugestiva e maior que 50 é praticamente patognomônica de hiperaldosteronismo primário No caso desta paciente a relação é de 180 e a atividade da renina é baixa mesmo em uso de diurético Quais as opções terapêuticas Cirurgia com adrenalectomia unilateral é o tratamento de escolha para os adenomas produtores de aldosterona e para hiperplasia suprarrenal congênita primária Se a cirurgia for contraindicada ou recusada pela paciente o tratamento por longo prazo com espironolactona pode ser eficaz O fármaco eplerenona um novo antagonista específico do receptor da aldosterona também tem sido usado com bons resultados Há ainda como alternativa a possibilidade em alguns centros de realizar ablação do aldosteronoma com etanol absoluto nas artérias que alimentam o tumor injeção percutânea de ácido acético guiada por tomografia e ablação por radiofrequência Qual a evolução esperada para cada modalidade terapêutica escolhida No pósoperatório é esperado que praticamente todos os pacientes apresentem melhora na pressão arterial porém a longo prazo se observa uma taxa de reversão menor com necessidade de manutenção do tratamento farmacológico Fatores no préoperatório como idade avançada hipertensão arterial sistêmica mais acentuada menor resposta à ação da espironolactona e grande elevação na relação aldosteronaatividade de renina implicam resposta menos favorável Os pacientes que respondem clinicamente à espironolactona podem manter pressão arterial controlada com associação de hipotensores a longo prazo Leituras sugeridas Boguszewski CL Alessi A Carvalho M Endocrine hypertension In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Boscaro M Ronconi V Turchi F Giacchetti G Diagnosis and management of primary aldosteronism Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 20081543328 Caso Clínico 7 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino 27 anos de idade relata aumento dos pelos corporais de início na adolescência porém com rápida progressão há aproximadamente 1 ano Refere que há 2 anos está em amenorreia mas anteriormente apresentava ciclos menstruais irregulares Iniciou a investigação em um serviço de ginecologia há 1 ano e meio sendo iniciado anticoncepcional oral na tentativa de regularizar os ciclos Entretanto após suspender por conta própria o uso do medicamento voltou a apresentar amenorreia Teve a menarca aos 12 anos e os ciclos posteriores foram irregulares Exame físico Peso 62 kg Altura 154 m Índice de massa corporal IMC 261 kgm2 Circunferência abdominal 100 cm Circunferência do quadril 104 cm Escore de Ferriman 26 Sem sinais de virilização clitoromegalia alteração da voz Aparelho cardiovascular ACV RCR 2T BNF sem sopros Pressão arterial PA 120 80 mmHg Frequência cardíaca FC 80 bpm Ausência de pletora facial fácies de lua fraqueza muscular e estrias violáceas Apresentação física da paciente Exames laboratoriais A paciente trouxe exames laboratoriais realizados em outra instituição Exames basais e pósdexametasona 05 mg de 66 h por 4 dias Basal 4o dia Testosterona 535 ngdℓ Testosterona 368 ngdℓ 17ahidroxiprogesterona 04 ngmℓ Cortisol 213 mgdℓ Sulfato de desidroepiandrosterona SDHEA 531 mgdℓ 50 a 380 Exames basais da admissão Cortisol 134 mgdℓ SDHEA 1612 mgdℓ 60 a 430 Testosterona 223 ngdℓ Adrostenediona 463 ngdℓ 80 a 300 Hormônio foliculoestimulante FSH 432 Hormônio luteinizante LH 599 Hormônio tireoestimulante TSH 117 Prolactina PRL 238 Cortisol salivar à meianoite 8 nmolℓ 05 a 12 A tomografia computadorizada exibe lesão expansiva heterogênea e bem definida em topografia de glândula suprarrenal esquerda apresentando realce heterogêneo e progressivo pelo contraste com 15 UH na fase sem contraste 32 UH na fase arterial e 37 UH nas fases portal e de excreção medindo 65 64 cm Exame de tomografia computadorizada Perguntas e comentários Qual a etiologia mais provável para explicar as alterações hormonais Os tumores virilizantes suprarrenais são raros mas graves e o quadro clínico tem início abrupto e progressão rápida O início abrupto e a progressão rápida podem ser responsáveis pelo não aparecimento dos sinais clássicos da síndrome de Cushing e da virilização A etiologia mais provável para explicar as alterações hormonais é um carcinoma adrenocortical devido ao tamanho da lesão e à produção de androgênios Pacientes com tumores adrenocorticais funcionantes aproximadamente 60 apresentam síndromes endócrinas que resultam da secreção de cortisol e seus precursores androgênios suprarrenais e seus precursores ou raramente estrogênios ou mineralocorticoides Aproximadamente 60 dos carcinomas adrenocorticais são suficientemente secretores para apresentarem síndrome clínica do excesso de hormônio Adultos com carcinomas adrenocorticais costumam se apresentar com síndrome de Cushing isolada 45 ou virilização e síndrome de Cushing com excesso de produção de ambos os glicocorticoides e androgênios 25 Menos de 10 dos pacientes apresentam apenas virilização mas a existência de virilização em um paciente com neoplasia suprarrenal sugere carcinoma adrenocortical em vez de adenoma Geralmente são grandes quando diagnosticados e são bilaterais em até 10 dos casos O carcinoma adrenocortical manifesta se inicialmente à tomografia como massa grande em 90 das lesões é maior que 6 cm Quando grandes essas massas apresentamse com margens irregulares e textura heterogênea Por que existe dissociação entre as alterações hormonais e clínicas como ausência de virilização e sinais clássicos de síndrome de Cushing O início abrupto e a progressão rápida podem ser responsáveis pelo não aparecimento dos sinais clássicos da síndrome de Cushing e da virilização O diagnóstico precoce em adultos é particularmente difícil pois muitas vezes sinais de excesso de hormônio podem não se manifestar Por outro lado aproximadamente 90 das crianças acometidas podem ser reconhecidas por excesso desses hormônios o que possibilita o diagnóstico precoce Leituras sugeridas Alexandraki KI Grossman AB Cushings syndrome In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Bledsoe MB Cobin RH Futterweit W Goldzieher JW Petak SM Smith KD et al American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders Endocr Pract 2001 7212034 Lacroix A Clinical presentation and evaluation of adrenocortical tumors UpToDate Internet Disponível em httpwwwuptodatecomcontentsclinicalpresentationandevaluationofadrenocorticaltumors Acesso em 15 Abr 2014 Caso Clínico 8 Marisa Helena Cesar Coral Alexandre Hohl História clínica Mulher de 48 anos com história de ganho de peso a partir dos 45 anos de idade Refere pouca disposição para suas atividades habituais de trabalho com dificuldades de concentração alterações de humor diminuição da libido insônia e dores articulares difusas Há 1 ano apresenta fogachos que se acentuaram nos últimos 6 meses Refere que seus ciclos menstruais ainda estão presentes mas que fica por períodos de até 2 meses sem menstruar Faz atividade física com regularidade 4 vezessemana Pai com diabetes melito tipo 2 DM2 mãe e avó materna com osteoporose prima materna de segundo grau com câncer de mama curado Menarca aos 12 anos genitália em estágio 2 pelos pubianos em estágio 2 e pelos axilares em estágio 0 Exame físico Altura 155 m Peso 56 kg Índice de massa corporal IMC 233 kgm2 Pressão arterial PA 110 70 mmHg Tireoide diminuída à palpação indolor fibroelástica Ausculta cardiopulmonar normal Mamas densas sem nódulos palpáveis Circunferência abdominal 79 cm Pele ressecada nos braços e nas pernas Exames complementares Glicemia em jejum 98 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 53 Colesterol total 190 mgdℓ HDLC 59 mgdℓ Triglicerídeos 120 mgdℓ 25OHvitamina D 30 ngmℓ Creatinina 09 mgdℓ Aspartato aminotransferase AST 59 Uℓ Alanina transaminase ALT 61 Uℓ Ácido úrico 81 mgdℓ Hormônio tireoestimulante TSH 31 mUIℓ Hormônio foliculoestimulante FSH 50 mUImℓ Estradiol 30 pgmℓ Prolactina 16 ngmℓ Mamografia digital e ultrassonografia US mamária BIRADS1 US transvaginal útero sem miomas ovários sem alterações e endométrio 4 mm Perguntas e comentários Esta paciente já está na menopausa Justifique Não a paciente em questão está no climatério que envolve todo o período de transição dos ciclos ovulatórios para anovulatórios até a completa ausência dos ciclos menstruais por 12 meses seguidos quando se dá então a denominação de menopausa Este período de alterações hormonais com irregularidades menstruais com ou sem sintomas pode ser chamado de perimenopausa Qual é a opção terapêutica ideal de terapia hormonal para esta paciente e como deve ser feito o monitoramento Terapia de reposição hormonal TRH pode ser realizada nos 5 primeiros anos do climatério para mulheres com sintomatologia desconfortável desde que não tenham familiares de primeiro grau com câncer de mama ou endométrio ou risco aumentado para tromboses doenças cardio ou cerebrovasculares A via transdérmica de administração tem sido preferida por não apresentar os efeitos adversos da metabolização hepática e deve ser usada na menor dose necessária para alívio dos sintomas adesivos de 25 mg 2 vezessemana ou gel 1 a 2 mgdia Em mulheres com útero associação de progesterona natural micronizada durante 10 a 12 dias no ciclo As pacientes em uso de TRH devem realizar US mamária e mamografia assim como US endovaginal a cada 6 meses ou 1 ano a depender de história pregressa e familiar Leituras sugeridas Burger HG Unpredictable endocrinology of the menopause transition clinical diagnostic and management implications Menopause Int 20111741534 Harlow SD Gass M Hall JE Lobo R Maki P Rebar RW et al Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop 10 addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging Menopause 2012 19438795 Santen RJ Allred DC Ardoin SP Archer DF Boyd N Braunstein GD et al Postmenopausal hormone therapy an Endocrine Society scientific statement J Clin Endocrinol Metab 2010 957 Suppl 1s1s66 Caso Clínico 9 Osmar Monte História clínica Homem branco de 15 anos encaminhado para avaliação de hipodesenvolvimento genital Nasceu de parto normal a termo com peso de 3530 g e comprimento de 49 cm Apresentou desenvolvimento neuropsicomotor adequado Teve postectomia aos 2 anos e orquiopexia aos 4 anos devido a criptorquidia bilateral Mãe com estatura de 178 m peso de 66 kg e menarca aos 13 anos de idade Pai com estatura de 174 m e peso de 68 kg Dois irmãos 18 e 22 anos sem problemas semelhantes Exame físico Fácies incaracterística bom estado geral e nutricional Peso 49 kg P1025 Altura 155 cm P 3 Envergadura 159 cm Tanner G1 P2 Genital masculino testículos 2 cm3 pênis 25 cm 3 DP da média Ausência de malformações Idade óssea 11 anos e 6 meses Testosterona total 10 ngdℓ Hormônio luteinizante LH basal 06 UIℓ Hormônio foliculoestimulante FSH basal 10 UIℓ Imagens do crânio por ressonância magnética Perguntas e comentários Qual o diagnóstico mais provável Hipogonadismo hipogonadotrófico por provável síndrome de Kallman Quais aspectos clínicos e de imagem deveriam ser pesquisados para o diagnóstico etiológico O exame clínico deveria ser avaliado para hiposmia ou anosmia alterações no palato sindactilia e nos exames de imagem deveriam ser investigadas a aplasia dos bulbos olfatórios mostrada nas imagens por ressonância magnética acima e anomalias no trato urogenital Pode ocorrer ainda déficit de aprendizagem e deficiência mental Leituras sugeridas Ribeiro RS Abucham J Síndrome de Kallmann uma revisão histórica clínica e molecular Arq Bras Endocrinol Metab 2008 521817 Ribeiro RS Vieira TC Abucham J Reversible Kallmann syndrome report of the first case with a KAL1 mutation and literature review Eur J Endocrinol 2007 15632859 Trarbach EB Baptista MT Garmes HM Hackel C Molecular analysis of KAL1 GnRHR NELF and EBF2 genes in a series of Kallmann syndrome and normosmic hypogonadotropic hypogonadism patients J Endocrinol 2005 1873361 8 Caso Clínico 10 Marcio Corrêa Mancini História clínica Paciente masculino de 18 anos relata 2 episódios prévios de pancreatite aguda sendo o último há 15 dias o motivo de internação do paciente Exame físico Corado hidratado com xantomas eruptivos nos braços e na região dorsal sem outras alterações dignas de nota Xantomas eruptivos Exames laboratoriais Na admissão Amilase elevada Triglicerídeos 5700 mgdℓ Colesterol total 205 mgdℓ HDLC 15 mgdℓ Glicemia 70 mgdℓ Após 5 dias de internação mantido em jejum e com aporte hidreletrolítico IV observaramse os seguintes resultados Amilase normal Triglicerídeos 240 mgdℓ Colesterol total 120 mgdℓ HDLC 27 mgdℓ Glicemia 90 mgdℓ Perguntas e comentários Qual a causa mais provável da hipertrigliceridemia Dislipidemia familiar tipo l ou V que está associada a xantomas eruptivos e aumento dos quilomícrons por deficiência primária da lipoproteína lipase ou da APO CII A centrifugação do soro ajuda na diferenciação por apresentar infranadante claro na dislipidemia tipo I e infranadante turvo VLDL na tipo V Qual o melhor tratamento para a hipertrigliceridemia O melhor tratamento é dietético com restrição da gordura total do álcool e de açúcares Podem ser usados triglicerídeos de cadeia média Os ácidos carboxílicos do ômega3 OM3CA recentemente aprovados para o uso clínico em pacientes com hipertrigliceridemia grave têm maior biodisponibilidade do que as formas convencionais esterificadas por não requererem ingestão concomitante de gordura na dieta e apresentarem absorção intestinal independente das enzimas pancreáticas A dose diária é de 2 a 4 g Leituras sugeridas Diniz ET Bandeira F Dyslipidemia In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Quintao ECR Nakandakare ER Passarelli M Lípides Do metabolismo à aterosclerose São Paulo Sarvier 2011 National Cholesterol Education Program NCEP Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Adult Treatment Panel III Third Report of the National Cholesterol Education Program NCEP Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Adult Treatment Panel III Final report Circulation 2002106253143 Caso Clínico 11 Marcio Corrêa Mancini História clínica Paciente masculino de 35 anos portador de obesidade desde a infância já fez vários tratamentos de até 2 anos de duração com endocrinologistas desde a adolescência com falência eou intolerância a medicamentos e dieta recebendo indicação para cirurgia bariátrica Teve ganho progressivo de peso atualmente com 200 kg Refere roncos e sonolência diurna nega engasgos ou sufocação noturna Nega outras doenças ou uso de medicamentos Mãe e pai são obesos Filho único Exame físico Bom estado geral corado hidratado acianótico ausência de acantose nigricante Peso 1995 kg Altura 177 m Índice de massa corporal IMC 62 kgm2 Circunferência abdominal 158 cm Circunferência do quadril 160 cm Relação CQ 098 Circunferência cervical 40 cm Pressão arterial PA 111 60 mmHg Frequência cardíaca FC 66 bpm Frequência respiratória FR 18 irpm Sat O2 98 em ar ambiente Sem outras alterações dignas de nota ao exame físico Exames laboratoriais Foram realizados exames que revelaram Glicemia 75 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 45 Insulina 12 mUmℓ Colesterol 190 mgdℓ LDL 90 mgdℓ HDL 70 mgdℓ Triglicerídeos 100 mgdℓ Ácido úrico 40 mgdℓ Proteína C reativa ultrassensível PCRUS 01 mgℓ Alanina aminostransferase ALT 12 UIℓ Aspartato transaminase AST 13 UIℓ Gamaglutamil transferase GGT 18 UIℓ Ferritina 60 ngdℓ Ultrassonografia abdominal normal mas com qualidade diminuída em função do aumento da espessura da camada de gordura subcutânea Endoscopia normal Foi solicitada uma tomografia computadorizada de abdome A imagem ilustra um corte tomográfico no nível da quinta vértebra lombar Tomografia computadorizada de abdome no nível de L5 Perguntas e comentários Qual aspecto anatômico do corte da tomografia pode ajudar a explicar por que o paciente apesar de ter um IMC 60 kgm2 tem um perfil cardiometabólico saudável A tomografia no nível de L4L5 pode ser usada para medir a área de tecido adiposo visceral normal 100 cm2 Embora não tenha sido relatado é possível notar abundância de tecido adiposo subcutâneo em relação ao tecido adiposo visceral presente em quantidade bem menor Cite uma das teorias fisiopatológicas que podem estar envolvidas Teoria portal O tecido adiposo subcutâneo é mais sensível à insulina e apresenta maior atividade da lipase lipoproteica LPL maior expressão de receptores adrenérgicos alfa2 enquanto o tecido adiposo visceral é menos sensível à insulina tem menor atividade de LPL e maior expressão de receptores betaadrenérgicos com maior atividade lipolítica o que gera maior mobilização de ácidos graxos para o fígado Isso promove redução do clearance hepático de insulina com hiperinsulinemia resistência à insulina e síntese de partículas ricas em VLDL Além disso o aumento de ácidos graxos circulantes no tecido visceral promove aumento do fator nuclear NFkB inflamatório Tecido adiposo como órgão endócrino produção de adipocitocinas A expressão de fator de necrose tumoral alfa interleucina10 e interleucina6 associados a distúrbios metabólicos resistência à insulina inflamação vascular e aumento de PCR e de angiotensinogênio associado a hipertensão é maior no tecido adiposo visceral A expressão de leptina é maior no tecido adiposo subcutâneo Há maior expressão de genes envolvidos em recrutamento de macrófagos MCP1 monocyte chemoattracctrant protein1 para o tecido adiposo visceral Deposição ectópica de gordura O tecido adiposo subcutâneo apresenta adipócitos maiores com capacidade aumentada de armazenamento de triglicerídeos o que limita o acúmulo de triglicerídeos no compartimento visceralmuscularcardíaco Falha na angiogênese Aumento do número e no tamanho de adipócitos extrapola a capacidade local de suprimento de oxigênio gerando hipoxia e ativação de vias de estresse e inflamação no caso a paciente tem boa angiogênese do adiposo subcutâneo Leituras sugeridas Bastard JP Maachi M Lagathu C Kim MJ Caron M Vidal H et al Recent advances in the relationship between obesity inflammation and insulin resistance Eur Cytokine Netw 2006171412 Bluher M Clinical relevance of adipokines Diabetes Metab J 2012 36531727 Mancini MC Geloneze B Salles JEN Lima JG Carra MK Tratado de obesidade São Paulo AC Farmacêutica 2010 Caso Clínico 12 Cesar Luiz Boguszewski História clínica Mulher de 40 anos há 8 anos apresenta quadro progressivo de prognatismo e aumento no tamanho das mãos e dos pés Negava alterações visuais Sem outras comorbidades Negava doenças crônicas pregressas História familiar sem particularidades Há 3 meses teve diagnóstico de acromegalia Exame físico Fator de crescimento semelhante a insulina tipo 1 IGF1 1630 ngm ℓ valor de referência VR para idade 109 a 284 ngmℓ Hormônio do crescimento GH basal 118 ngmℓ Função hipofisária normal prolactina de 148 ngmℓ VR até 25 ngmℓ Campimetria normal Ressonância magnética de hipófise Perguntas e comentários Considere todas as modalidades terapêuticas atualmente disponíveis para o tratamento da acromegalia e responda De acordo com as diretrizes atuais da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM quais NÃO devem ser usadas no tratamento inicial deste caso Recomendase a cirurgia nos pacientes com micro e macroadenomas intrasselares nos quais a chance de cura é alta em torno de 75 ou ainda naqueles com comprometimento visual No caso de tumores com baixa chance de cura cirúrgica níveis muito elevados de GH tumores volumosos e existência de expansão parasselar ou em pacientes com elevado risco cirúrgico ou que recusem submeterse ao procedimento a melhor opção é o tratamento medicamentoso primário com análogo da somatostatina Em pacientes não controlados com tratamento medicamentoso isoladamente ou em combinação com cabergolina cirurgia de debulking pode ser uma opção Em pacientes resistentes à terapia com análogos da somatostatina pode ser associado pegvisomanto antagonista do receptor do GH Evolução clínica Após 3 anos do tratamento inicial a paciente vem em uso de dose máxima de análogo de somatostatina com queda dos níveis de IGF1 em relação ao início da terapia Entretanto neste período não menstruou mais e teve diagnóstico laboratorial confirmado de hipopituitarismo Atualmente em tratamento de reposição com levotiroxina 50 mgdia e prednisona 10 mgdia Refere ter ganho 5 kg no último ano associado com astenia sonolência e cefaleia O exame físico revelava além das características fenotípicas da acromegalia Peso 84 kg Altura 160 m Pressão arterial PA 150 90 mmHg Frequência cardíaca FC 66 bpm com hipofonese de bulhas Tireoide palpável de consistência normal e sem nódulos e discreto edema de tornozelos Neste momento a investigação laboratorial revelou GH 09 ngmℓ IGF1 258 ngmℓ 101 a 267 Prolactina 14 ngmℓ 28 a 292 Hormônio tireoestimulante TSH 02 mUImℓ 04 a 50 Tiroxina livre T4L 065 ngdℓ 07 a 15 Hormônio foliculoestimulante FSH 3 UIℓ Hormônio luteinizante LH 14 UIℓ Estradiol 8 pgmℓ Cortisol sérico 15 mgdℓ 54 a 25 mgdℓ Hormônio adrenocorticotrófico ACTH 5 pgmℓ até 46 pgmℓ A ressonância magnética de hipófise mostrava essas imagens nos planos coronal e sagital Ressonância magnética de hipófise nos planos coronal e sagital Perguntas e comentários Considere os exames atuais da paciente e responda Qual seria sua conduta terapêutica com relação ao tratamento de reposição hormonal desta paciente Paciente apresenta obesidade hipertensão arterial sistêmica HAS ganho de peso e apresenta T4L diminuída nos exames laboratoriais além de estar em uso de uma dose maior que a fisiológica de corticoide Assim seria adequado diminuir a prednisona para níveis próximos dos fisiológicos de 5 mg e aumentar levotiroxina para 75 mgdia Leituras sugeridas Melmed S Treatment of acromegaly UpToDate Internet Disponível em httpwwwuptodatecomcontentstreatmentof acromegaly Acesso 7 Nov 2016 Melmed S Casanueva FF Klibanski A Bronstein MD Chanson P Lamberts SW et al A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications Pituitary 2013 163294302 Vieira Neto L Abucham J Araujo LA Boguszewski CL Bronstein MD Czepielewski M et al Recomendações do Departamento de Neuroendocrinologia da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia para o diagnóstico e tratamento da acromegalia no Brasil Arq Bras Endocrinol Metab 2011 55291105 Caso Clínico 13 Marisa Helena Cesar Coral História clínica Homem de 44 anos é internado na emergência com queixas de dores musculares intensas em membros inferiores sem irradiação e cãibras difusas Há 3 dias passou a ter dificuldade para deambular Sabe que é hipertenso há 5 anos e é medicado com hidroclorotiazida atenolol e anlodipino Informa ter apresentado episódio de isquemia cerebral transitória há 1 mês Fuma 10 cigarros por dia Etilista com ingesta aumentada nas últimas semanas Trabalha com limpeza de terrenos nos finais de semana Tem pai e irmão com diabetes Exame físico Altura 175 m Peso 85 kg Índice de massa corporal IMC 274 kgm2 Circunferência abdominal 98 cm Pressão arterial PA em pé e deitado 170 110 mmHg Ausculta cardíaca e pulmonar normais abdome sem massas palpáveis membros inferiores sem edemas panturrilhas dolorosas à palpação Exame neurológico diminuição da força muscular e hiporreflexia patelar à esquerda Exames laboratoriais Hemograma normal Glicemia casual 123 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 55 Creatinina 17 mgdℓ Ureia 48 mgdℓ Magnésio 09 mgdℓ 18 a 24 Potássio 16 mEqℓ 35 a 51 Sódio 144 mEqℓ 136 a 145 Cálcio 77 mgdℓ 85 a 101 mgdℓ Creatinoquinase CK 5058 Uℓ 35 a 232 CKMB 88 Uℓ até 6 Uℓ Troponina 001 mgdℓ até 010 mgdℓ Sorologias para leptospirose negativas Exame de urina proteinúria positiva hemoglobina positiva Eletrocardiograma bloqueio do ramo direito com D2 longo Nódulo heterogêneo hipodenso em suprarrenal esquerda com margens bem definidas medindo 17 mm 16 mm com valor de atenuação de 5 UH Cisto renal à esquerda Tomografia computadorizada Perguntas e comentários Qual a suspeita diagnóstica Hiperaldosteronismo primário é a primeira hipótese diagnóstica uma vez que o paciente tem hipertensão com hipopotassemia grave e nódulo suprarrenalÉ importante lembrar que pacientes com sobrepeso e hipertensão arterial sistêmica HAS devem ser rastreados para essa condição clínica Hipercortisolismo síndrome de Cushing e neste caso massa suprarrenal O aumento do cortisol livre promove além da ação nos receptores de glicocorticoides ação nos receptores mineralocorticoides retenção de Na e água e HAS Existe ainda uma alteração na função glomerular que leva à proteinúria e uma alteração na função tubular que provoca hipocalcemia e alcalose Com a perpetuação da doença deterioração da função renal pode ocorrer em ambas as situações Que exames confirmariam seu diagnóstico Relação da concentração da aldosterona plasmática com atividade plasmática de renina Em casos típicos como este com hipopotassemia caso essa relação seja maior que 40 poderiam ser dispensados testes de supressão confirmatórios teste da infusão de solução salina ou estímulo da renina com diuréticos Além disso teste de supressão com dexametasona 1 ou 2 mg cortisol livre urinário e cortisol salivar da meianoite Leituras sugeridas Boguszewski CL Alessi A Carvalho M Endocrine hypertension In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Boscaro M Ronconi V Turchi F Giacchetti G Diagnosis and management of primary aldosteronism Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008 1543328 Nieman LK Biller BM Findling JW NewellPrice J Savage MO Stewart PM et al The diagnosis of Cushings syndrome an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2008 935152640 Smets P Meyer E Maddens B Daminet S Cushings syndrome glucocorticoids and the kidney Gen Comp Endocrinol 2010 1691110 Caso Clínico 14 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Mirna Alves de Sá História clínica Paciente do sexo feminino 68 anos com o diagnóstico de diabetes melito tipo 2 DM2 há 8 anos Teve tratamento inicial com metformina 1500 mg associada a glimepirida 8 mgdia Há 1 ano usa insulina pré misturada asparteasparte protamina 3070 30 unidades antes do desjejum e 8 unidades antes do jantar Refere ganho de peso progressivo e dificuldade de controle glicêmico Apetite exacerbado especialmente para carboidratos Não pratica exercícios físicos Exame físico Bom estado geral Peso 77 kg Altura 155 m Índice de massa corporal IMC 32 kgm2 Pressão arterial PA 14080 mmHg Circunferência abdominal 92 cm Fundoscopia microaneurismas esparsos Exames laboratoriais e seguimento Glicemia em jejum GJ 190 mgdℓ Glicemia pósprandial GPP 320 mgdℓ Creatinina 09 mgdℓ Colesterol total 360 mgdℓ Colesterol HDL 38 mgdℓ Triglicerídeos 270 mgdℓ Hormônio tireoestimulante TSH 15 mUℓ Tiroxina T4 9 mgdℓ K 45 mEqℓ Cálcio 92 mgdℓ 25OHD 32 ngmℓ Hemoglobina glicada HbA1c 104 Orientação de dieta hipocalórica e substituição do esquema terapêutico para metformina 1000 mgdia insulina 28 unidades à noite 10 semanas depois peso 78 kg GCJ 160 mgdℓ GPP 270 mgdℓ HbA1c 98 iniciada exenatina 5 µg 2 vezesdia 30 min antes do desejum e jantar insulina glargina 24 unidades à noite Visita Manhã GCJ Noite GPP 10 semanas Exenatida 5 µg 160 Glargina 24 U Exe 5 µg 270 11 semanas Exenatida 5 µg 149 Glargina 24 U Exe 5 µg 188 12 semanas Exenatida 5 µg 116 Glargina 24 U Exe 5 µg 155 13 semanas Exenatida 5 µg 141 Glargina 24 U Exe 5 µg 137 14 semanas Exenatida 10 µg 122 Glargina 24 U Exe 10 µg 105 GCJ Glicemia capilar em jejum Glicemia capilar antes do jantar peso 78 kg perda de 3 kg Visita Antes do café da manhã GJ Antes do jantar GPP 15 semanas Exenatida 10 µg 87 Exe 10 µg Glargina 24 U 16 semanas Exenatida 10 µg 122 Exe 10 µg Glargina 24 U 171 17 semanas Exenatida 10 µg 128 Exe 10 µg Glargina 24 U 18 semanas Exenatida 10 µg 124 Exe 10 µg Glargina 20 U 19 semanas Exenatida 10 µg 127 Exe 10 µg Lantus 20 U 20 semanas 10 meses Exenatida 10 µg Exenatida 10 µg 126 82 Exe 10 µg Glargina 20 U Exe 10 µg Metformina XR 1000 mg 141 Peso 61 kg perda de 16 kg HbA1c 68 GJ glicemia de jejum Perguntas e comentários Por que houve dificuldade de controle nos primeiros anos de doença Paciente apresentava dieta inadequada e uso de fármaco com tendência a ganho de peso e em dose alta glimepirida 8 mg associada a uma alta dose total de insulina 38 UI iniciada precocemente no curso da doença Tendo a insulina uma ação anabólica pode haver aumento ponderal significativo O que foi importante para a melhora do controle após as modificações terapêuticas Melhor controle alimentar facilitado pela modificação do esquema terapêutico para uma insulina basal de perfil mais estável nas 24 h sem picos e em dose menor associada a um agonista do receptor do glucagonlike peptide 1 GLP1 Estes estimulam a secreção de insulina de forma glicosedependente com menor risco de hipoglicemia retardam o esvaziamento gástrico levando a sensação de plenitude gástrica redução do apetite com consequente perda de peso fundamental para melhor controle do diabetes Leituras sugeridas Balena R Hensley IE Miller S Barnett AH Combination therapy with GLP1 receptor agonists and basal insulin a systematic review of the literature Diabetes Obes Metab 2013 156485502 Bandeira F Moura F Costi BB GLP1 Receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Inzucchi SE Bergenstal RM Buse JB Diamant M Ferrannini E Nauck M et al American Diabetes Association ADA European Association for the Study of Diabetes EASD Management of hyperglycemia in type 2 diabetes a patient centered approach position statement of the American Diabetes Association ADA and the European Association for the Study of Diabetes EASD Diabetes Care 2012 356136479 Kumar A Insulin degludecliraglutide innovationdriven combination for advancement in diabetes therapy Expert Opin Biol Ther 2014 14686978 Scheen AJ Van Gaal LF Combating the dual burden therapeutic targeting of common pathways in obesity and type 2 diabetes Lancet Diabetes Endocrinol 2014 21191122 Caso Clínico 15 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa Mirna Alves de Sá História clínica Paciente do sexo feminino de 53 anos refere que há cerca de 1 ano apresentou quadro de rouquidão e aumento discreto do volume cervical Negava perda de peso disfagia dispneia ou febre Foi submetida a cirurgia na tireoide para retirada de provável nódulo há 23 anos Não fez tratamento complementar e não sabe qual o resultado do exame histopatológico Exame físico Bom estado geral BEG orientada consciente eupneica afebril corada hidratada Peso 54 kg Altura 150 m Índice de massa corporal IMC 24 kgm2 Pressão arterial PA 12080 mmHg Frequência cardíaca FC 80 bpm Abdome e extremidades sem alterações Circunferência cervical 29 cm Tireoide aumentada de volume à custa de lobo esquerdo LE limites imprecisos consistência firme aderida aos planos profundos indolor Cicatriz cirúrgica na região cervical anterior Tumoração de limites imprecisos entre istmo e LE de tireoide Presença de cicatriz cirúrgica Exames laboratoriais Hormônio tireoestimulante TSH 22 UImℓ 04 a 4 UImℓ Tiroxina livre T4L 105 ngdℓ 08 a 19 ngdℓ Tireoglobulina 35 ngmℓ Anticorpos antitireoglobulina 160 Umℓ Cálcio 99 mgdℓ Albumina 40 gdℓ Creatinina 08 mgdℓ Aspartato aminotransferase AST 25 Uℓ Alanina transaminase ALT 22 Uℓ Fosfatase alcalina FA 72 Uℓ até 110 Uℓ LE com parênquima de contornos imprecisos e irregulares 42 28 33 cm encontrandose em sua maior projeção nódulo hipoecoico com calcificações e contornos maldefinidos 35 27 cm Tomografia computadorizada do pescoço Processo expansivo localizado em topografia do LE da tireoide Limites imprecisos com calcificações grosseiras que promovem efeitos compressivos sobre a traqueia Não se identificam linfonodomegalias Tomografia computadorizada do pescoço Perguntas e comentários Diante da evolução da paciente qual a hipótese diagnóstica mais plausível Deve tratarse de carcinoma papilífero da tireoide que dentre os tumores de tireoide tem maior incidência evolui mais lentamente com invasão local e linfonodal e tem melhor prognóstico visto tempo de doença sem tratamento específico da paciente em questão Qual a conduta mais adequada Punção aspirativa por agulha fina PAAF para confirmar diagnóstico e programar ressecção cirúrgica com tireoidectomia total seguida de dose terapêutica com iodo radioativo Evolução pósoperatória O diagnóstico foi confirmado após tireoidectomia total e linfadenectomia cervical e a paciente apresentava histologicamente carcinoma papilífero variante clássica multifocal com acometimento linfonodal A cintilografia pósdose terapêutica com 150 mCi de radioiodo mostrou captação apenas em região cervical Leituras sugeridas Griebeler ML Gharib H Thyroid nodules and cancer In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Jonklaas J NoguerasGonzalez G Munsell M Litofsky D Ain KB Bigos ST et al The impact of age and gender on papillary thyroid cancer survival J Clin Endocrinol Metab 2012 976E87887 Kloos RT Papillary thyroid cancer medical management and followup Curr Treat Options Oncol 2005 6432338 Mazzaferri EL Jhiang SM Longterm impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer Am J Med 1994 97541828 Mazzaferri EL Massoll N Management of papillary and follicular differentiated thyroid cancer new paradigms using recombinant human thyrotropin Endocr Relat Cancer 2002 9422747 Caso Clínico 16 Marilia Martins Guimarães História clínica Bebê do sexo feminino branca 2 anos e 5 meses Queixa principal sangramento A mãe relata que a criança apresentou sangramento vaginal aos 9 meses de idade e desde então novos episódios repetiramse a cada 3 meses com duração de 2 a 3 dias Refere também aparecimento de pelos pubianos desde o nascimento secreção vaginal aumento da velocidade de crescimento odor axilar e surgimento de telarca aos 2 anos A mãe a levou ao ginecologista que solicitou idade óssea e ultrassonografia US pélvica Com o resultado dos exames foi encaminhada ao endocrinologista Mãe relata ter usado medicação para parar sangramento durante os primeiros meses de gestação devido à implantação baixa da placenta O parto foi cesáreo a termo e a criança apresentou peso ao nascimento de 3750 gramas e estatura de 52 cm Evolução pósnatal sem intercorrências desenvolvimento psicomotor normal vacinada Aleitamento materno até os 2 anos Nega uso de drogas durante a amamentação Filha única pais saudáveis com puberdade em época normal Avó paterna sofre de tireoide e toma remédio mas a mãe não sabe dizer qual Exame físico Função intestinal normal História pessoal pregressa HPP sem outras intercorrências até o momento Altura 1061 cm Peso 188 kg Fácies atípica aparentando mais idade manchas café com leite pelo corpo membro superior esquerdo e hemitórax esquerdo Tireoide lobo esquerdo LE lobo direito LD superficie irregular Aparelho cardiovascular ACV Frequência cardíaca FC 80 bpm Bulhas normorrítmicas e normofonéticas Aparelho respiratório AR sem alterações Aparelho digestório AD ausência de visceromegalias Aparelho geniturinário AGU mamas 3 pelos pubianos 3 estádios de Tanner pelos axilares ausentes Restante do exame físico sem alterações Apresentação física da paciente Ultrassonografia pélvica o volume uterino é de 6 cm3 eco endometrial presente Ovários micropolicísticos Ovário direito 17 cm3 ovário esquerdo 07 cm3 Idade óssea 4 anos e 6 meses Gráfico de estatura e peso para meninas Perguntas e comentários Que outros exames devem ser solicitados Dosagens hormonais são necessárias para tentar estabelecer o diagnóstico pois essas alterações são descritas na síndrome de McCuneAlbright caracterizada pela tríade de puberdade precoce displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite Como outras endocrinopatias podem estar associadas devese solicitar rastreamento com os seguintes exames hormônio tireoestimulante TSH tiroxina livre T4L triiodotironina T3 cortisol paratormônio PTH prolactina hormônio do crescimento GH basal fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 além de radiografia dos ossos longos Cite uma ou mais opções terapêuticas neste caso Inibidor da aromatase letrozol Terapia específica para endocrinopatia gigantismo hipertireoidismo etc Leituras sugeridas Bhansali A Sharma BS Sreenivasulu P Singh P Vashisth RK Dash RJ Acromegaly with fibrous dysplasia McCune Albright Syndrome clinical studies in 3 cases and brief review of literature Endocr J 2003 5067939 Fudge E Precocious puberty In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Salenave S Boyce AM Collins MT Chanson P Acromegaly and McCuneAlbright syndrome J Clin Endocrinol Metab 2014 996195569 Caso Clínico 17 Josivan Gomes de Lima História clínica Paciente do sexo masculino de 62 anos não apresentava nenhuma sintomatologia até 2 anos atrás quando passou a apresentar mialgia proximal que dificulta deambulação além de dor óssea e diminuição da estatura 10 cm2 anos Nega história familiar de fraturas ou outras doenças ósseas Exame físico Ao exame a marcha é lenta e difícil em função da mialgia e o tórax é deformado devido a fraturas confirmadas em radiografia Apresentação física do paciente Exames laboratoriais Sangue Cálcio 10 mgdℓ 8 a 102 Fósforo 2 mgdℓ 25 a 35 Paratormônio PTH 26 pgmℓ 11 a 65 Urina de 24 h Cálcio 81 mg até 250 Fósforo 964 mg 340 a 1000 Observação A radiografia simples de tórax também mostra zonas de Looser em duas costelas além das fraturas vertebrais compressivas Perguntas e comentários Na fisiopatologia desta doença qual é o mecanismo da hiperfosfatúria já que o fosfato sérico é baixo O metabolismo do fósforo é regulado pelo conjunto de hormônios O PTH e a 125OH2D3 são os mais bem estudados As fosfatoninas ou fosfoproteínas cujo representante principal é o fator de crescimento fibroblástico 23 FGF23 regulam não apenas o metabolismo do fósforo como também o do calcitriol Por meio da inibição da enzima 1αhidroxilase as fosfatoninas promovem menor conversão renal de 25OH2 vitamina D em 125OH2D3 Esta ação determina queda nos níveis de calcitriol a despeito de baixos níveis de fósforo Independentemente do PTH também inibem a reabsorção de fosfato por meio da inativação do cotransportador sódiofósforo NaPT2 no túbulo renal com consequente hiperfosfatúria e espoliação de seus níveis plasmáticos Como confirmar o diagnóstico etiológico Em virtude da idade de início da hipofosfatemia o diagnóstico de osteomalacia oncogênica hipofosfatêmica OOH tornase o mais provável Esta é uma síndrome paraneoplásica induzida por tumor de tecidos moles ou ósseo os quais secretam o fator fosfatúrico FGF23 Apresentase com dor e fraturas acompanhadas de hipofosfatemia hiperfosfatúria e concentrações plasmáticas de 125OH2D3 inapropriadamente normaisdiminuídas Métodos de imagens como a cintilografia de corpo inteiro com sestamibi ou a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons PETTC com fluorodesoxiglicose tornamse necessários para rastreamento do tumor Em geral são tumores benignos de pequenas dimensões Quando o rastreamento de corpo inteiro mostra alguma captação anômala a avaliação por tomografia computadorizada e ressonância magnética é recomendada Nos casos duvidosos o cateterismo de 15 a 20 segmentos venosos da região cervical até as extremidades inferiores pode ser realizado As amostras sanguíneas são processadas para dosagem do FGF23 para verificar gradientes entre o afluente venoso e a veia periférica Qual o tratamento proposto para este paciente Na osteomalacia oncogênica induzida por tumor ósseo ou de tecidos moles a retirada do tumor reverteria os sintomas Quando o tumor não pode ser encontrado ou retirado deve ser reposto fosfato de potássio e sódio 1 a 4 g de fósforo elementardia associado a calcitriol 025 a 05 mgdia Outra alternativa seria o tratamento com octreotida uma vez que alguns tumores apresentam receptores para a somatostatina Leituras sugeridas Christodoulou S Goula T Ververidis A Drosos G Vitamin D and bone disease Biomed Res Int 2013 2013396541 Fukumoto S Phosphate metabolism and vitamin D Bon Rep 2014 53497 Holick MF Vitamin D deficiency New Engl Med 2007 35732668 Sahoo J Balachandran K Kamalanathan S Das AK Patro DR Halanaik D et al Tumors induced osteomalaciaa curious case of double trouble J Clin Endocrinol Metab 2014 9923958 Caso Clínico 18 Josivan Gomes de Lima História clínica Mulher 22 anos referia perda de peso palpitações tremores intolerância ao calor aumento do globo ocular A menarca foi aos 12 anos gesta 0 Nega etilismo e tabagismo Não faz atividade física regular A mãe tem hipotireoidismo e a irmã hipertireoidismo Exame físico Peso 48 kg Altura 150 m Índice de massa corporal IMC 213 kgm2 Frequência cardíaca FC 105 bpm Tireoide aumentada difusamente sem nódulos Pele quente e sudorética tremores finos de extremidades Gengivite Exames mostraram hormônio tireoestimulante TSH suprimido e tiroxina T4 livre elevada sendo iniciado metimazol 30 mgdia Um mês após o início da medicação a paciente retorna com dor de garganta e quadro compatível com gengivite necrosante Perguntas e comentários Qual é a principal a principal hipótese diagnóstica para a dor de garganta e a gengivite desta paciente A paciente apresentou agranulocitose que costuma se apresentar como infecção das vias respiratórias superiores A gengivite necrosante é uma infecção aguda oportunística que pode ocorrer em virtude da agranulocitose Foi escolhido o metimazol MTZ para tratamento desta paciente Descreva as vantagens desta medicação em relação à propiltiouracila PTU Metimazol alcança mais rapidamente o eutireoidismo a posologia é 1 vezdia e tem menor efeito na terapia com I131 além de menos toxicidade Leituras sugeridas David S Cooper MD Antithyroid drugs N Engl J Med 2005 352905917 Fatourechi V Hyperthyroidism and thyrotoxicosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Ross D Pharmacology and toxicity of tionamides Internet UpToDate Disponível em httpwwwuptodatecomcontentspharmacologyandtoxicityofthionamides Acesso 19 Jan 2014 Caso Clínico 19 Francisco Bandeira Marcela Melo Corrêa de Oliveira Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino 53 anos procurou assistência médica para avaliação geral Tem hipotireoidismo há vários anos e usa levotiroxina 50 mgdia A menopausa foi há 2 anos e não há sintomas específicos Gesta 3 para 0 cesarianas Exame físico Peso 762 kg Altura 156 m Circunferência abdominal 94 cm Índice de massa corporal IMC 313 kgm2 Pressão arterial PA 120 70 mmHg Frequência cardíaca FC 72 bpm Tórax e abdome sem alterações Tireoide palpável apresentando nódulo móvel no lobo direito Exames laboratoriais e de imagem Hormônio tireoestimulante TSH 614 25OHD 204 Tiroxina livre T4L 1 ngdℓ até 17 Tireoperoxidase TPO 34 UImℓ até 35 Paratormônio PTH 26 pgmℓ Ctelopeptídeo sérico CTX 546 pgmℓ Glicemia de jejum GJ 98 mgdℓ Creatinina Cr 07 mgdℓ Colesterol total CT 216 mgdℓ Colesterol HDL HDLC 45 mgdℓ Triglicerídeos Tg 166 mgdℓ Cálcio 95 mgdℓ Plano aumentar a dose da T4L para 75 mgdia Vitamina D3 2000 UIdia Ultrassonografia com punção aspirativa com agulha fina PAAF citologia Ultrassonografia da tireoide Células epiteliais foliculares exibindo citoplasma mal definido núcleos arredondados a angulados por vezes claros eventuais fendas e pseudoinclusões Perguntas e comentários Explicar as imagens anteriores e as hipóteses diagnósticas Ultrassonografia mostra nódulo hipoecoico de contornos irregulares e fluxo intranodal 17 16 cm com microcalcificações e íntima relação com a cápsula tireoidiana Citologia compatível com carcinoma diferenciado da tireoide CDT do tipo papilífero Explicar a conduta terapêutica inicial e o seguimento A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico mais recomendável em pacientes com CDT Em pacientes com ressecção tumoral incompleta ou metástases aparentes após a tireoidectomia e não candidatos a reintervenção cirúrgica o tratamento com I131 está indicado Em pacientes com ressecção tumoral aparentemente completa mas classificados como de risco alto ou intermediário para doença persistente a terapia adjuvante com I131 tem impacto no prognóstico sendo recomendada Já em indivíduos considerados de muito baixo risco a ablação com I131 pode não ser indicada Nos demais pacientes de baixo risco para doença persistenterecorrente a ablação é controversa Nestes a administração do I131 traria benefícios adicionais como melhora da especificidade da tireoglobulina Tg no seguimento A pesquisa de corpo inteiro PCI por cintilografia após radioiodo pósdose realizada aproveitando a mesma atividade e preparo da ablaçãoterapia com radioiodo tem maior sensibilidade e é capaz de identificar metástases não suspeitadas Dosagens séricas de tireoglobulina e anticorpo antitireoglobulina AcTg devem ser solicitadas imediatamente antes da administração do I131 Dosagens séricas de Tg AcTg e uma ultrassonografia US cervical devem ser solicitadas 6 meses após ablação Pacientes que alcançam remissão completa Tg AcTg e métodos de imagem negativos após a terapia exibem baixo risco de recidiva a longo prazo Leituras sugeridas Biscolla RP et al Carcinomas diferenciados da tireoide In Bandeira F Mancini M Graf H Faria M LazarettiCastro M eds Endocrinologia e diabetes 3a ed Rio de Janeiro Medbook 2015 pp 23040 Griebeler ML Gharib H Thyroid nodules and cancer In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Caso Clínico 20 Francisco Bandeira Amanda de Souza Barros Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino 82 anos de idade em tratamento para osteoporose pósmenopausa há 10 anos com alendronato oral ingestão de cálcio de aproximadamente 1000 mgdia em derivados do leite e suplementação de vitamina D3 2000 Udia Tem diabetes melito tipo 2 diagnosticado há 8 anos e apresenta glicemias capilares controladas em uso de liraglutida 18 mgdia metformina 1000 mgdia e insulina detemir 18 unidades SC à noite Usa também candesartana 8 mgdia e sinvastatina 20 mgdia Exame físico Peso 76 kg Altura 162 m Índice de massa corporal IMC 29 kgm2 Pressão arterial PA 130 75 mmHg Fundoscopia sem sinais de retinopatia diabética Sensibilidade vibratória tátil e termodolorosa preservada Reflexos aquileus normais Exames laboratoriais e de imagem Hemoglobina Hb 123 gdℓ Leucócitos 6200 mm3 com contagem diferencial normal Glicemia em jejum GJ 105 mgdℓ Glicemia pósprandial GPP 114 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 68 Creatinina 09 mgdℓ Colesterol total CT 180 mgdℓ Colesterol HDL HDLC 62 mgdℓ Tireoglobulina Tg 124 mgdℓ Colesterol LDL LDLC 93 mgdℓ Cálcio 93 mgdℓ Paratormônio PTH 38 pgmℓ 25OHD 34 ngmℓ Ctelopeptídeo sérico CTX 112 pgmℓ Densidade mineral óssea DMO escore T coluna lombar CL 05 colo do fêmur CF 23 Radiografia da coluna lombar Evolução da densidade mineral óssea em coluna lombar Perguntas e comentários Explicar a divergência da DMO em coluna lombar e colo do fêmur Existem artefatos que podem falsear o resultado da DMO na CL como osteófitos espondiloartrose e calcificações de artéria aorta Explicar as mudanças na DMO da coluna lombar no último ano As mudanças positivas foram mais evidentes em L3 e L4 onde existe uma área de maior calcificação da aorta adjacente à coluna evidente à radiografia e na imagem pela DMO A DMO está falsamente elevada por esse artefato Quais as próximas opções terapêuticas Como a paciente já faz uso de bisfosfonato há 10 anos uma opção seria a pausa drug holiday no tratamento com alendronato e acompanhamento com dosagem de CTX e determinação da DMO após 1 ano Leituras sugeridas Black DM Bauer DC Schwartz AV Cummings SR Rosen CJ Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis For whom and for how long N Engl J Med 2012 3662220513 Mesquita PN Maia JNC Bandeira F Postmenopausal osteoporosis In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Caso Clínico 21 Marilia Martins Guimarães História clínica Paciente de 11 anos com história de ganho de peso progressivo desde os 2 anos apresentando comportamento extremamente compulsivo Houve várias tentativas de tratamento com nutricionistas e endocrinologistas sem sucesso Tem mau desenvolvimento na escola é a criança mais baixa da turma e ainda não conseguiu se alfabetizar Exames físico e laboratoriais Peso 50 kg Altura 125 m Índice de massa corporal IMC 32 kgm2 Presença de acantose nigricante Estádio de Tanner 1 Exames laboratoriais realizados em outro serviço documentaram aumento dos níveis de leptina e de grelina Apresentação física da paciente A Gráfico de altura para meninas B Gráfico de índice de massa corporal para meninas Adaptada de WHO 2007 Perguntas e comentários Com base nas características apresentadas qual o diagnóstico clínico mais provável Síndrome de PraderWilli Qual exame poderia confirmar o diagnóstico Exame genético Qual a alteração genética encontrada no diagnóstico Deleção do segmento 15q1113 de origem paterna em 75 dos casos Podem ocorrer dissomia materna do cromossomo 15 ambos os cromossomos 15 são de origem materna ou translocações Leituras sugeridas GunayAygun M Schwartz S Heeger S ORiordan MA Cassidy SB The changing purpose of PraderWilli syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria Pediatrics 2001 1085E92 Jiang YH Wauki K Liu Q Bressler J Pan Y Kashork CD et al Genomic analysis of the chromosome 15q11q13 Prader Willi syndrome region and characterization of transcripts for GOLGA8E and WHCD1 L1 from the proximal breakpoint region BMC Genomics 2008 950 Caso Clínico 22 Marcio Corrêa Mancini História clínica Paciente do sexo masculino 18 anos procurou assistência médica devido ao aparecimento de nódulos nas mãos nos cotovelos joelhos e tornozelos há cerca de 5 anos O pai faleceu aos 35 anos de causa desconhecida A mãe é aparentemente saudável Exame físico Peso 68 kg Altura 172 m Índice de massa corporal IMC 23 kgm2 Nódulos cutâneos de tonalidade avermelhada e núcleos amarelados distribuídos em ambas as mãos Sem sinais inflamatórios Nódulos subcutâneos à altura do terço superior das tíbias indolores A Nódulos cutâneos B Nódulos subcutâneos Exames laboratoriais Colesterol total 452 mgdℓ LDLC 387 mgdℓ HDLC 45 mgdℓ Triglicerídeos 102 mgdℓ Glicemia 86 mgdℓ Aspartato aminotransferase AST 21 Uℓ Alanina transaminase ALT 23 Uℓ Hormônio tireoestimulante TSH 15 UImℓ Tiroxina T4 livre 12 ngdℓ Creatinina 07 mgdℓ Ureia 22 mgdℓ Creatinofosfoquinase CPK 171 Uℓ Perguntas e comentários Qual o diagnóstico das lesões cutâneas Xantomas eruptivos e xantomas tendinosos Qual o diagnóstico e as prováveis causas da doença do paciente Hipercolesterolemia familiar primária ou genética Causas mutações nos genes do receptor de LDL ou da apo B ou da PCSK9 ganho de função Quais as medidas terapêuticas mais adequadas Tratamento com estatina associada ou não com ezetimiba Quais são os riscos para o paciente se não for tratado Desenvolvimento precoce de doença aterosclerótica doença cardiovascular Leituras sugeridas Diniz ET Bandeira F Dyslipidemia In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Mancini MC Tratado de obesidade Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2010 Caso Clínico 23 Cesar Luiz Boguszewski História clínica Mulher de 37 anos há 2 anos com galactorreia bilateral com dosagem de prolactina na ocasião de 89 ngmℓ valor de referência VR até 24 ngmℓ e ressonância mostrando lesão selar com 13 10 mm Recebeu diagnóstico de prolactinoma e iniciou tratamento com agonista dopaminérgico que vem usando regularmente desde então sem apresentar efeitos colaterais Há 3 anos foi submetida à histerectomia por mioma volumoso Alguns meses após iniciar o tratamento a paciente referiu resolução da galactorreia e as dosagens de prolactina normalizaram mas foi solicitada avaliação pelo endocrinologista porque o tumor cresceu de tamanho no exame de imagem feito após 3 anos de terapia passando para 16 12 mm e com extensão suprasselar aproximando a lesão do quiasma óptico Exames físico laboratorial e de imagem O exame físico era normal e os exames complementares nesta ocasião com 3 anos de tratamento mostraram Prolactina 72 ngmℓ Hormônio do crescimento GH 18 ngmℓ Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 290 ngmℓ VR 101 a 303 Cortisol 917 mgdℓ Tiroxina T4 livre 1 mgdℓ Hormônio tireoestimulante TSH 227 mUImℓ Hormônio foliculoestimulante FSH 638 mUImℓ Subunidade alfa dos hormônios glicoproteicos 102 mUImℓ VR 005 a 09 A Ressonância magnética inicial prétratamento mostrando massa selar medindo 13 10 mm B Ressonância magnética após 3 anos de tratamento com agonista dopaminérgico mostrando massa selar de 16 12 mm com evidente extensão suprasselar Perguntas e comentários Qual seria sua explicação para a dissociação entre as respostas clínica e hormonal e a resposta radiológica crescimento tumoral ao tratamento com agonista dopaminérgico Nos prolactinomas a eficácia terapêutica dos agonistas dopaminérgicos AD é avaliada por meio da resposta clínica laboratorial normalização ou redução da prolactina e tumoral A dissociação na resposta terapêutica apresentada pela paciente deve levar ao diagnóstico diferencial com pseudoprolactinomas lesões que causam hiperprolactinemia por compressão de haste hipofisária Essas lesões não costumam expressar receptores D2 nas suas células e portanto não regridem de tamanho em resposta aos AD Entretanto o fármaco pode agir nos lactotrofos normais da adeno hipófise bloqueando a secreção aumentada de prolactina e resultando em melhora clínica e laboratorial A elevação do FSH paciente histerectomizada fora da idade de menopausa e sem sintomas climatéricos mais a elevação da subunidade alfa dos hormônios glicoproteicos sugerem nestes casos o diagnóstico de adenoma produtor de gonadotrofinas gonadotropinoma Qual seria sua conduta terapêutica Encaminhar a paciente para cirurgia Adendo essa paciente foi operada e a imunohistoquímica confirmou o diagnóstico de gonadotropinoma Leituras sugeridas Chanson P Gonadotroph pituitary adenomas Ann Endocrinol Paris 2000 61325868 Chanson P Salenave S Diagnosis and treatment of pituitary adenomas Minerva Endocrinol 2004 29424175 Todd B Nippoldt F Evaluation of sellar masses In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Caso Clínico 24 Marisa Helena Cesar Coral História clínica Paciente do sexo feminino de 20 anos grávida de 25 semanas internouse na unidade de gestação de alto risco com crise hipertensiva Na investigação inicial foi observado nódulo da suprarrenal esquerda à ultrassonografia Queixavase de episódios frequentes de hipertensão acompanhados de taquicardia rubor facial cefaleia e escotomas Há 3 anos foi submetida a cirurgia para retirada de tumor em suprarrenal Informou ter uma irmã que fez uma tireoidectomia total há 6 meses Exame físico O exame físico não mostrou alterações de pele nem edemas Pressão arterial PA 130 85 mmHg Frequência cardíaca FC 88 bpm e aumento difuso da tireoide Exames laboratoriais de rotina normais Ressonância magnética massa suprarrenal esquerda 10 6 5 cm sem invasão de tecidos vizinhos Suprarrenal direita ausente Perguntas e comentários Qual o diagnóstico provável e quais exames de laboratório devem ser solicitados para confirmar Paciente com diagnóstico provável de feocromocitoma Dosar catecolaminas plasmáticas e metanefrinas e normetanefrinas urinárias para rastreio além de outros hormônios para investigar endocrinopatias associadas como atividade plasmática de renina aldosterona plasmática hormônio tireoestimulante TSH tiroxina livre T4L triiodotironina T3 paciente tem bócio cortisol salivar da meianoite cortisol livre urinário hormônio adrenocorticotrófico ACTH paratormônio PTH cálcio iônico Quais endocrinopatias poderiam estar associadas a este caso Apesar de raros pode haver casos em que a massa pode ser secretora de outros hormônios como cortisol síndrome de Cushing associada e de aldosterona hiperaldosteronismo O feocromocitoma também pode fazer parte de uma neoplasia endócrina múltipla do tipo ll associada a carcinoma medular da tireoide e hiperparatireoidismo Leituras sugeridas Boguszewsky CL et al Endocrine hypertension In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Maia AL Gross JL Puñales MK Neoplasia endoìcrina muìltipla tipo 2 Arq Bras Endocrinol Metab 2005 49572534 Caso Clínico 25 Francisco Bandeira Rafael Rabelo Lira Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino de 36 anos procurou assistência médica com queixas de aumento do volume cervical há mais ou menos 1 ano além de glicemia em jejum GJ de 300 mgdℓ Ao exame físico foram identificados prognatismo aumento de partes moles em mãos e pés escassez de tecido gorduroso e aparente hipertrofia muscular Exames físico e laboratoriais Aumento de extremidades pele espessa prognatismo panículo adiposo reduzido com aparente hipertrofia muscular GJ 169 mgdℓ Peptídeo C 245 ngmℓ 11 a 44 Tireoglobulina 189 mgdℓ Colesterol total CT 106 mgdℓ Colesterol HDL HDLC 45 mgdℓ Tiroxina livre T4L 125 ngdℓ até 17 com hormônio tireoestimulante TSH 0004 mcUmℓ AntiTPO e TRAB negativos Hormônio luteinizante LH 138 mUmℓ Hormônio foliculoestimulante FSH 467 mUmℓ Prolactina PRL 148 ngmℓ Cortisol 174 mgdℓ Testosterona 20 ngdℓ Hormônio do crescimento GH 155 ngmℓ 002 a 361 Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 IGF1 315 ngmℓ 117 a 321 Apresentação física da paciente Exames de imagem Os exames de imagem apresentaram os seguintes resultados Ressonância magnética RM de sela túrcica sem alterações Cintilografia de tireoide com áreas focais de hipo e hipercaptação em ambos os lobos e captação 24 h de iodo de 263 Ultrassonografia US de tireoide com nódulos hipoecoicos em lobo direito de 20 15 cm e em lobo esquerdo de 19 11 cm com sinais de calcificação em terço inferior Citologia por punção aspirativa com agulha fina PAAF sugestiva de bócio adenomatoso Composição corporal na densitometria óssea DXA Densidade mineral óssea DMO corpo total 1098 com escore T 01 Conteúdo mineral ósseo 38 Massa magra 83 Massa gorda 131 Índice de massa muscular IMC 74 kgm2 Perguntas e comentários Quais as hipóteses diagnósticas Lipodistrofia hereditária diabetes melito DM secundário a síndrome de Berardinelli e bócio multinodular tóxico A síndrome de BerardinelliSeip ou lipodistrofia congênita generalizada caracterizase clinicamente pela redução extrema da quantidade de tecido adiposo cursando com fácies grosseira hipertrofia muscular mãos e pés grandes acantose nigricante hepatomegalia hipertrigliceridemia esteatose hepática grave resistência à insulina tolerância alterada à glicose ou DM e aterosclerose de início precoce Em relação ao bócio multinodular tóxico esta é uma condição mais comum em mulheres e que geralmente evoluiu lentamente de um bócio multinodular BMN atóxico ou prétóxico BMN com hipertireoidismo SC A paciente apresentou as principais características da doença US de tireoide com nódulos 2 maiores que 1 cm e TSH 01 A ausência de oftalmopatia antiTPO e TRAB negativos ajudam a excluir doença de Graves como causa do hipertireoidismo A cintilografia de tireoide também foi típica da doença com áreas de hipercaptação nódulos em volta de áreas de hipocaptação tecido normal e com captação de 24 h de iodo um pouco acima de 25 Por fim a PAAF foi sugestiva de natureza adenomatosa também comum em nódulos autônomos Evolução clínica A paciente recebeu alta em uso de metformina 850 mg 2 vezesdia insulina NPH 26 U antes do desjejum e 20 U ao deitar associada à insulina regular 10 U antes do desjejum e jantar Paciente seguiu em acompanhamento ambulatorial retornando em setembro de 2013 com os seguintes resultados HbA1c 982 GJ 235 mgdℓ GPP 230 mgdℓ tireoglobulina 406 mgdℓ CT 138 mgdℓ e HDLC 30 mgdℓ Quais as opções terapêuticas a seguir Essa condição também é caracteristicamente associada a resistência periférica à insulina DM e hipertrigliceridemia em geral de início na infância ou adolescência e de difícil manejo terapêutico Os exames da paciente evidenciam esses distúrbios metabólicos inclusive com peptídeo C normal evidenciando DM por resistência insulínica e não por insulinopenia Com base nisso foi iniciada pioglitazona 30 mgdia grave resistência à insulina com resposta favorável e controle glicêmico adequado redução da HbA1c para 635 e GJ de 127 mgdℓ em exames de janeiro de 2014 Observação a metreleptina um análogo da leptina já encontrase disponível em frascoampolas de 113 mg e seu uso aprovado em outros países para lipodistrofias generalizadas Leituras sugeridas Garg A Lipodystrophies genetic and acquired body fat disorders J Clin Endocrinol Metab 2011 9611331325 Prieur X Dollet L Takahashi M Nemani M Pillot B Le May C et al Thiazolidinediones partially reverse the metabolic disturbances observed in Bscl2seipindeficient mice Diabetologia 2013 568181325 Rêgo AG Mesquita ET Faria CA Rêgo MA Baracho MF Santos MG et al Anormalidades cardiovasculares e metabólicas em pacientes com a síndrome de BerardinelliSeip Arq Bras Cardiol 2010 94110918 Caso Clínico 26 Osmar Monte História clínica Paciente do sexo feminino com 15 anos natural e procedente de São Paulo com diagnóstico de diabetes melito tipo 1 DM1 há 3 anos em tratamento atual com insulina NPH 32 U às 8 h e 20 U às 22 h Queixase de hipoglicemia de madrugada conferida por medidas da glicemia capilar geralmente abaixo de 40 mgdℓ de 2 a 3 vezessemana Exame físico Bom estado geral Hidratada corada Peso 485 kg Altura 156 m Ausculta pulmonar cardíaca e exame do abdome normais Exames laboratoriais O monitoramento da glicemia capilar mostra valores altos no jejum entre 150 e 280 mgdℓ préalmoço entre 90 e 140 mgdℓ pósalmoço entre 180 e 260 mgdℓ préjantar entre 40 e 240 mgdℓ pósjantar entre 60 e 160 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 72 Colesterol 184 mgdℓ Triglicerídeos 56 mgdℓ HDLC 45 mgdℓ Creatinina 08 mgdℓ Microalbuminúria em amostra isolada negativa Perguntas e comentários Qual seria a conduta para melhorar o controle glicêmico da paciente Explique o motivo da escolha e como colocála em prática Como explicar o valor da HbA1c se os controles das glicemias capilares estão alterados Podese optar por dois esquemas de tratamento passar para o esquema basalbólus usando análogos de perfil mais estável agindo nas 24 h com os bólus de insulina rápida corrigindo as refeições ou esquema de três doses de NPH R para tentar doses menores com menos picos abrangendo as 24 h Na segunda questão a HbA1c quase normal devese às hipoglicemias frequentes relatadas pela paciente que podem falsear um controle adequado Leituras sugeridas Genhth S Insights from the diabetes control and complications trialepidemiology of diabetes interventions and complications study on the use of intensive glycemic treatment to reduce the risk of complications of type 1 diabetes Endocr Pract 2006 1213441 Little SA Leelarathna L Barendse SM Walkinshaw E Tan HK Lubina Solomon A et al Severe hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus underlying drivers and potential strategies for successful prevention Diabetes Metab Res Rev 2014 30317590 Wróbel MP Wystrychowski G Psurek A SzymborskaKajanek A Strojek K Association between hypoglycemia and the type of insulin in diabetic patients treated with multiple injections an observational study Pol Arch Med Wewn 2014 12441739 Caso Clínico 27 Francisco Bandeira Isabel Oliveira de Sousa História clínica Paciente do sexo feminino 55 anos com diagnóstico de diabetes melito aos 32 anos Na ocasião apresentou poliúria e sede sem perda ponderal índice de massa corporal IMC 212 kgm2 Gesta 2 para 0 cesarianas recémnascidos eutróficos Apresentou hipoglicemias com doses baixas de insulina e manteve bom controle glicêmico por aproximadamente 2 anos e meio com glipizida 5 mg 2 vezesdia Nesta ocasião os anticorpos antiGAD foram positivos e o peptídeo C sérico foi de 34 ngmℓ normal de 1 a 35 ngmℓ A hemoglobina glicada HbA1c foi 88 Evolução clínica Após 2 anos e meio do diagnóstico as glicemias de jejum elevaramse para valores acima de 180 mgd ℓ HbA1c 102 e insulina NPH ao deitar foi iniciada em 4 meses a glipizida foi substituída por insulina regular antes das 3 principais refeições Com o advento da insulina lispro a paciente continuou com o esquema basalbólus NPH ao deitar e lispro antes das refeições e a HbA1c mantevese entre 62 e 7 A paciente manteve controle glicêmico adequado até 2 anos atrás quando a HbA1c subiu para 78 resultado associado ao aumento progressivo do peso corporal A adição de pramlintide ao esquema terapêutico levou a um melhor controle porém foi suspenso pelo alto custo Na sequência foram tentados exenatida e liraglutida ambos não tolerados mesmo em doses baixas náuseas persistentes Exame físico Sem queixas exceto tosse e regurgitações por refluxo gastresofágico melhoraram com o uso de pantoprazol 40 mgdia Pressão arterial PA 120 70 mmHg Frequência cardíaca FC 68 bpm Peso 71 kg Altura 161 m IMC 274 kgm2 Abdome normal Extremidades redução da sensibilidade tátil dolorosa e vibratória Percepção ao monofilamento preservada Reflexos aquileus normais Exames laboratoriais Peptídeo C 007 ngmℓ 12 a 44 AntiGAD 14 Umℓ até 1 Hemograma normal Glicemia em jejum GJ 174 mgdℓ Glicemia pósprandial GPP 210 mgdℓ HbA1c 82 Colesterol total CT 239 mgdℓ Colesterol HDL HDLC 63 mgdℓ Tireoglobulina 64 mgdℓ Cálcio 92 mgdℓ Albumina 41 gℓ Hormônio tireoestimulante TSH 17 mUℓ Tiroxina livre T4L 12 ngdℓ 25OHD 22 ngmℓ Creatinina 08 mgdℓ Microalbumina 5 mgg Cr Medicamentos Pantoprazol 40 mgdia Sinvastatina 40 mgdia Estradiol 1 mg dia Noretisterona 034 mgdia Insulina detemir 8 unidades antes do desjejum e 16 unidades às 21 h Insulina lispro antes das principais refeições de acordo com os resultados das glicemias capilares pré prandiais Dose total de insulina em torno de 50 unidades ao dia Início de vildagliptina 50 mg 2 vezesdia Evolução do peso corporal A e das glicemias jejum e pósprandiais B 1 ano após a adição de vildagliptina Evolução do índice de massa corporal IMC A e da hemoglobina glicada HbA1c B 1 ano após a adição de vildagliptina Perguntas e comentários Considerando a classificação atual do diabetes melito qual o tipo que mais provavelmente se enquadraria no caso desta paciente Diabetes latente autoimune do adulto LADA de progressão mais lenta em idade mais tardia que o tipo 1 Explique os mecanismos de ganho ponderal progressivo com deterioração do controle glicêmico Pacientes com diabetes tipo 1 em tratamento insulínico intensivo têm facilidade de ganho de peso pois o processo assemelhase a um regime de excessiva ingestão calórica Explique por que a excessiva sensibilidade aos agonistas do receptor do GLP1 e a boa resposta a adição de um inibidor de DPP4 Gastroparesia subclínica e refluxo gastresofágico RGE mais intenso A queda do glucagon constitui se no principal mecanismo de melhora do controle glicêmico levando a redução da dose de insulina e menor ingestão calórica A perda de peso é incomum com os inibidores da DPP4 mas o seu uso no LADA inicial pode retardar a falência da célula beta por sua ação no sistema imune Leituras sugeridas Shui BS Duncan T Classification and laboratory diagnosis of diabetes mellitus In Bandeira F Gharib H Golbert A Griz L Faria M Endocrinology and diabetes a problemoriented approach New York Springer Science 2014 Zhao Y Yang L Xiang Y Liu L Huang G Long Z et al Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains bcell function in patients with recentonset latent autoimmune diabetes in adults one year prospective study J Clin Endocrinol Metab 2014 995E87680 Zhou Z Xiang Y Ji L Jia W Ning G Huang G et al LADA China Study Group Frequency immunogenetics and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China LADA China study a nationwide multicenter clinicbased crosssectional study Diabetes 2013 62254350 Caso Clínico 28 Marcela Maia Pitaluga Francisco Bandeira História clínica Paciente do sexo feminino 75 anos de idade com diagnóstico de diabetes melito tipo 2 DM2 há 10 anos em tratamento atual com glimepirida 4 mgdia Queixase de dor de forte intensidade em coluna lombar associada a parestesia de membros inferiores com início nos últimos 2 meses e vertigem posicional ocasional Nega sintomas neurológicos gastrintestinais ou respiratórios Menopausa cirúrgica aos 46 anos de idade Gesta 3 para 3 Exame físico Bom estado geral Peso 85 kg Altura 155 m Índice de massa corporal IMC 354 kgm2 Circunferência abdominal CA115 cm Pressão arterial PA 160 85 mmHg Frequência cardíaca FC 84 bpm Tireoide palpável de consistência normal Tórax e abdome ausência de alterações Aumento de cifose dorsal Extremidades redução da sensibilidade vibratória nas extremidades inferiores Exame com monofilamento alterado Reflexos aquileus ausentes Sinal de Lasègue negativo Evolução clínica Para adequação de parâmetros foi proposto o seguinte esquema terapêutico suspensão da glimepirida Iniciada dieta hipocalórica e prescritos dapagliflozina 10 mgdia losartana 50 mgdia sinvastatina 40 mgdia e metformina 2 gdia Solicitada ressonância magnética RM de coluna exames laboratoriais e avaliação de escore trabecular ósseo nas imagens da densidade mineral óssea DMO Exames Ressonância magnética apresentando colapsos vertebrais em T12 e L1 Exames iniciais Exames em reavaliação após 1 mês GJ 182 mgdℓ GCJ 187 168 154 142 mgdℓ HbA1c 86 GCPP 207 190 180 160 mgdℓ Colesterol total 247 mgdℓ TSH 33 mUmℓ Triglicerídeos 169 mgdℓ 25OHD 126 ngmℓ Creatinina 09 mgdl MDRD 86 mlmin Cálcio 9 mgdℓ Densitometria óssea GELunar Coluna lombar DMO 1044 gcm2T score 01 Colo do fêmur DMO 0850 gcm2T score 14 K 46 mEqℓ PTH 64 pgmℓ TBS 0998 CTX 258 pgmℓ Gamaglobulina 11 gdℓ Albumina sérica 41 gdℓ Albumina urinária 20 mggCr US tireoide difusa Exame físico Peso 80 kg circunferência abdominal 110 cm PA 50 90 mmHg Perguntas e comentários Quais as próximas opções terapêuticas Considerando os benefícios glicêmicos e extraglicêmicos perda ponderal redução de PA e dislipidemia associar liraglutida Suplementar vitamina D com dose de ataque de 50000 UIsemana durante 4 a 8 semanas e reavaliar em 6 meses PTH e 25OHD Prescrever fosfato tricálcico 600 a 400 mgdia Por fim dar início ao uso de risedronato oral O paciente diabético apresenta melhor e maior resposta ao uso de bisfosfonatos que atuam como potentes inibidores da reabsorção óssea por meio da redução de recrutamento e ativação dos osteoclastos e pelo aumento de sua apoptose O risedronato tem meiavida de 1 a 2 anos e pode ser prescrito com clearance de creatina até 30 mℓmin desde que não haja suspeita de doença óssea adinâmica Por que existe dissociação entre DMO CTX e TBS na paciente com DM2 A divergência desses exames ocorre devido à fisiopatologia do DM2 no metabolismo ósseo em que há risco aumentado de fraturas mesmo com valores maiores à DMO turnover ósseo normal e microarquitetura preservada na tomografia computadorizada de alta resolução HRpQCT Justificase pela ação da glicosilação não enzimática do colágeno que afeta a matriz orgânica do osso levando a um colágeno defeituoso No DM2 o aumento da porosidade cortical é relacionado com a fragilidade do osso A microendentação exame realizado com uma sonda ósseaOsteoProbe consegue verificar as propriedades da matriz pela profundidade atingida por meio da sua penetração na face anterior da tíbia Com isso verificase a firmeza óssea comprometida no DM2 e inversamente correlacionada com a fluorescência cutânea marcador de glicosilação não enzimática de colágeno Qual a melhor maneira de avaliar o risco de fraturas em paciente com DM2 A adição do TBS à ferramenta FRAX é considerada o melhor preditor de fratura nos pacientes com DM2 Esperase que em um futuro próximo a microidentação seja aprovada para uso clínico Leituras sugeridas Farr JN Khosla S Determinants of bone strength and quality in diabetes mellitus in humans Bone 2016 822834 Furst J Bandeira L Fan W Agarwal S Nishiyama KK McMahon DJ et al Advanced glycation endproducts and bone material strength in type 2 diabetes J Clin Endocrinol Metab 2016 1016250210 Caso Clínico 29 Alyne Layane Pereira Lemos Thyciara Fontenele Marques Francisco Bandeira História clínica Paciente sexo masculino 20 anos de idade previamente hígido há mais ou menos 6 anos quando apresentou ganho progressivo de peso mesmo mantendo os mesmos hábitos alimentares e esforço físico Não procurou atendimento médico Há 4 meses passou a apresentar aumento mais expressivo do peso não sabe quantificar associado a hiperfagia fraqueza muscular com dificuldade para subir escadas e segurar objetos mais pesados e atualmente apresenta dificuldade até para deambulação mialgia generalizada surgimento de equimoses não relacionadas com trauma escurecimento da pele em região cervical axilas e raiz das coxas labilidade emocional com episódios de ansiedade e até agressividade surgimento de edema em extremidades inferiores e estrias abdominais Nos últimos dias afirma surgimento de lombalgia de forte intensidade sem irradiação e sem alívio após uso de analgésicos comuns bem como dispneia aos mínimos esforços sem dispneia paroxística noturna Nega uso de corticoide seja oral injetável ou tópico É tabagista há 10 anos Há 4 meses procurou atendimento sendo identificados níveis pressóricos elevados e início de uso de losartana Exame físico Peso 77 kg Altura 147 m Índice de massa corporal IMC 356 kgm2 Bom estado geral BEG anictérico acianótico afebril corado hidratado fácies cushingoide obesidade central gibosidade Aparelho cardiovascular ACV ritmo cardíaco regular em dois tempos bulhas normofonéticas sem sopro Frequência cardíaca 98 bpm Pressão arterial 150 90 mmHg Aparelho respiratório AR murmúrio vesicular positivo em ambos hemitórax sem ruídos adventícios Abdome ABD globoso depressível com equimoses em hipogástrio indolor à palpação Extremidades edema de membros inferiores 34 panturrilhas livres Pele e fâneros adelgaçamento de pele livedo reticular estrias violáceas em abdome e acantose nigricante Sistema musculoesquelético fraqueza muscular em cinturas pélvica e escapular hipotrofia de coxas e braços Exames complementares Exames laboratoriais Data 1a visita 2a visita 3a visita 4a visita 5a visita 6a visita 7a visita HB gdℓ 133 135 145 141 HT 409 429 409 LEUCO célµℓ 13300 13000 16100 14300 PLAQ célµℓ 147000 171000 158000 211000 NamEqℓ 140 139 137 144 K mEqℓ 32 27 35 31 33 46 UR mgdℓ 28 28 33 49 CR mgdℓ 03 03 01 03 AST Uℓ 54 49 55 52 63 47 ALT Uℓ 201 153 164 203 170 118 FA Uℓ 254 204 227 285 315 292 GGT Uℓ 1400 2938 2884 3460 4259 4465 BT mgdℓ 126 13 119 108 BD mgdℓ 12 119 ALB gdℓ 33 38 Ca mEqℓ 90 99 P mEqℓ 31 32 PCR mgdℓ 06 Cortisol póssupressão com 2 mg de dexametasona 3417 mgdℓ Hormônio adrenocorticotrófico ACTH 78 pgmℓ Testosterona 122 ngdℓ 25OHvitamina D 19 ngmℓ Glicemia em jejum GJ 277 mgdℓ Hemoglobina glicada HbA1c 79 Metanefrinas urinárias em uso de atensina metanefrina 43 mgg de creatinina 20 a 150normetanefrina 89 mgg de creatinina 70 a 335total 132 mgg de creatinina 110 a 480 Dosagem de cortisol durante infusão de etomidato Infusões de etomidato Respostas do cortisol plasmático 1o infusão 015 mgkgh por 4 h 77 µgdℓ 2o infusão 03 mgkgh por 4 h 297 µgdℓ 3o infusão 389 µgdℓ 4o infusão 258 µgdℓ 5o infusão 198 µgdℓ 6o infusão 346 µgdℓ 7o infusão 428 µgdℓ 8o infusão 292 µgdℓ 9o infusão 189 µgdℓ 10o infusão 256 µgdℓ 11o infusão 409 µgdℓ 12o infusão 599 µgdℓ 13o infusão 226 µgdℓ 14o infusão 235 µgdℓ Exames de imagem DXA 181115 Hologic CL DMO 0683T 37Z 37 CF 0551T 28Z 28 Ressonância magnética RM de sela túrcica sela túrcica de volume e configuração normais Glândula hipofisária de volume preservado com intensidade de sinal habitual sem evidências de lesões focais intrasselares detectáveis ao método Haste hipofisária centrada de espessura normal quiasma óptico de aspecto anatômico cisterna suprasselar livre seios cavernosos simétricos apresentando flow void habitual das artérias carótidas internas Neurohipófise tópica com intensidade de sinal habitual Seio esfenoidal com transparência normal Tomografia de tórax e abdome total Consolidações parenquimatosas no lobo médio de provável natureza inflamatóriainfecciosa inespecífica Estrias fibroatelectásicas na língula e em segmento basal posterior direito de provável natureza residual Espessamento pleural basal bilateral Fígado apresentando extensas áreas de esteatose notadamente no lobo direito Pequeno baço acessório Suprarrenais adrenais espessadas Nódulo sólido com forte realce póscontraste venoso na suprarrenal direita medindo 14 14 cm nos maiores diâmetros axiais Pequena hérnia umbilical com anel herniário medindo 20 cm observandose passagem de material gorduroso pelo referido anel Colapsos parciais de vários corpos vertebrais dorsais e lombares Tomografia computadorizada de tórax Cintilografia com análogo da somatostatina Observase área focal de hipercaptação moderada do traçador em massa com atenuação de partes moles e pequenas calcificações de permeio localizada no mediastino anterior na topograf ia do timo e medindo cerca de 34 21 cm Notase também discreta captação do traçador na cauda do pâncreas sem alterações anatômicas à tomografia computadorizada sem contraste Não foi identificada captação do traçador nas suprarrenais As demais regiões apresentam distribuição fisiológica do traçador sem outras áreas de captação anormal Cintilografia com análogo da somatostatina Exame histopatológico Tumor no mediastino neoplasia neuroendócrina moderadamente diferenciada consistente com tumor carcinoide atípico Marcadores Anticorpo Clone Resultado CD3receptor de linfócitos T cadeia épsilon Policlonal Negativo Citoqueratinas de 40 48 50 506 kDa AE1AE3 Positivo Proteína P63 epitélio escamosotransicional células mioepiteliais Dakp63 Positivo Desoxinucleotidiltransferase TdT EP266 Negativo Hormônio adrenocorticotróco ACTH O2A3 Negativo Hormônio da paratireoide PTH MQR31 3B3 Negativo Cromogranina A DAKA3 Positivo K167 antígeno de proliferação celular SP6 Positivo Sinaptosina DAKSYNAP Positivo Exame histopatológico Perguntas e comentários Como explicar os achados à tomografia e à cintilografia Paciente com quadro de doença de Cushing ACTHdependente Realizouse a RM de sela túrcica com o objetivo de investigar adenoma hipofisário que corresponde a 80 a 90 dos casos de Cushing ACTHdependente Com a RM normal considerouse a secreção ectópica de ACTH e a tomografia de tórax foi solicitada Nas imagens é possível identificar lesão em anatomia tímica sem nenhum achado pulmonar que justifique o quadro clínico Para esclarecimento a cintilografia com análogo da somatostatina foi solicitada e identificouse área de hipercaptação em mediastino anterior na anatomia do timo A possibilidade de doença de Cushing secundária a tumor produtor de ACTH foi aventada Os tumores neuroendócrinos tímicos são raras neoplasias que se manifestam por massa em topografia de mediastino anterior Os carcinoides tímicos estão relacionados com a produção de ACTH ectópica São tumores raros com incidência de 02 a 15 de todos os tumores malignos Qual a conduta nesses casos A conduta nos casos de carcinomas tímicos é a ressecção cirúrgica completa associada ou não à radioterapia Nem sempre é possível realizar uma ressecção completa devido à invasão de estruturas adjacentes como vasos sanguíneos pericárdio e nervo frênico Não está claro se a ressecção de grandes tumores confere benefício na sobrevivência Às vezes a cirurgia paliativa é indicada nos casos de Cushing grave Os pacientes com doença refratária podem precisar de ablação de órgãosalvo como adrenalectomia Há necessidade de controlar o hipercortisolismo e seus efeitos Neste paciente foi tentado controle do hipercortisolismo após completada a investigação laboratorial e as infusões foram realizadas Leituras sugeridas Dixon JL Borgaonkar SP Patel AK Reznik SI Smythe WR Rascoe PA Thymic neuroendocrine carcinoma producing ectopic adrenocorticotropic hormone and cushing syndrome Ann Thorac Surg 2013 Oct964e813 Falk NK Weissferdt A Habra MA RoyChowdhuri S Adrenocorticotropic hormoneproducing neuroendocrine carcinoma with oncocytic features a case report and review of literature Diagn Cytopathol 2015 Apr43432934 Treglia G Giovanella L Lococo F Bertagna F An unusual case of thymic carcinoid causing cushings syndrome due to ectopic ACTH secretion detected by FFDG PETCT Rev Esp Med Nucl Imagen Mol 2014334253254 Caso Clínico 30 Éllyda Duarte Francisco Bandeira História clínica Paciente do sexo feminino 50 anos de idade iniciou há 2 anos quadro de dor progressiva em porção lateroproximal de coxa direita contínua que piorava com a deambulação Após 1 ano da admissão paciente iniciou quadro de dorsalgia à direita com irradiação para região sacral em peso contínua que piora a movimentação associada a dor em região de costelas bilateralmente Paciente portadora de HIV diagnosticado aos 33 anos de idade vinha em esquema com antirretrovirais há 8 anos Tinha como antecedente pessoal passado de tuberculose candidíase orofaríngea e herpeszóster consequentes à imunodeficiência Medicações em uso Efavirenz 600 mgdia lamivudina 300 mgdia tenofovir 300 mgdia Exame físico Bom estado geral BEG consciente orientada emagrecida eupneica desidratada 4 sem edema de membros inferiores MMII Peso 45 kg Altura 150 m Índice de massa corporal IMC 20 kgm2 Pressão arterial 110 70 mmHg Frequência cardíaca 86 bpm Exames laboratoriais Exame 1a visita 2a visita 3a visita 4a visita HbHT gdℓ 139444 128388 Leuco microℓ 8500 5400 Plaquetas microℓ 242000 138000 Ureia mgdℓ 548 46 423 Creatinina mgdℓ 14 12 27 Sódio mEqℓ 145 138 141 Potássio mEqℓ 42 40 32 Cloro mEqℓ 99 Cálcio mgdℓ 81 99 93 Fósforo mgdℓ 27 17 Magnésio mgdℓ 20 Albumina gdℓ 46 46 Glicemia em jejum mgdℓ 79 90 HbA1c 52 Colesterol total mgdℓ 131 HDLLDL mgdℓ 2375 Triglicerídeos mgdℓ 167 TGOTGP UIℓ 2827 2628 DHL Uℓ 400 CK Uℓ 34 Fosfatase alcalina Uℓ 344 165 GGT UIℓ 45 10 FA óssea Uℓ 228 PTH pgmℓ 88 59 Calciúria 24 h mgVolume urinário mℓ 2612840 Calcio urinário mgℓ 59 Creatinina na amostra urinária mgℓ 420 Relação cálciocreatinina 014 VN 02 Fósforo urinário mgℓ 415 Relação fósforocreatinina 099 VN 018 a 062 CTX pgmℓ 1040 TSH microUImℓ 086 T4L ngdℓ 092 Gasometria arterial pH 738 PCO2 305 HCO3 177 25OHD ngmℓ 8 26 Exames de imagem Tomografia computadorizada TC de pelvebacia fraturas com ossificação viciosa nos ramos isquiopúbicos e ramos iliopúbico à esquerda Fratura transversal no colo femoral esquerdo Fraturas sacroilíacas bilaterais sem significativa inclinação Relações articulares preservadas Partes moles sem particularidades Ausência de derrame articular Radiografia de coluna colapsos vertebrais múltiplos de D5D8 Radiografia dos pés diminuição da mineralização óssea com pequena fissura no calcâneo direito Ausência de fraturas Contornos articulares de aspecto normal com espaços articulares íntegros Partes moles sem alterações Radiografia das mãos diminuição da mineralização óssea com estruturas ósseas conservadas Ausência de sinais de fraturas Contornos articulares íntegros Partes moles sem alterações Densitometria Hologic CL L1L4 0527 T 47 Z 40 CF 0263 T 53Z 46 Cintilografia óssea Aumento da remodelação óssea nos arcos costais anteriores e posteriores à direita e à esquerda vértebras torácicas e lombares difusamente sacro e sacroilíacas e nos troncanteres femorais cujos aspectos cintilográficos mais sugerem áreas de traumasfraturas em remodelação Fraturas de ramos isquiopubianos Perguntas e comentários Qual a provável etiologia da doença óssea da paciente O caso relatado se trata de osteomalacia condição em que se reflete mineralização inadequada ou atrasada do osteoide em osso cortical e trabecular maduro A mineralização óssea depende da concentração adequada de íons cálcio e fósforo bem como de elementos que possibilitem sua absorção como a vitamina D As causas da osteomalacia são diversas podendo estar relacionada com deficiência de vitamina D causas hipofosfatêmicas deficiência de cálcio e medicamentosa As principais manifestações clínicas e radiológicas são semelhantes nos diversos tipos de osteomalacia Anamnese antecedentes familiares e exames laboratoriais são necessários para se estabelecer uma diferenciação Em casos específicos fazse necessário o estudo histológico e até mesmo o molecular Qual a relação entre essa doença óssea e o HIV Uma série de doenças ósseas incluindo osteoporose osteonecrose e mesmo osteomalacia embora rara tem sido descrita em pacientes com HIV seja devido à infecção em si às comorbidades associadas ao vírus ou à toxicidade dos antirretrovirais O tenofovir é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa amplamente prescrito em combinação com a terapia antirretroviral por causa da dosagem conveniente e do bom perfil de segurança No entanto existe uma preocupação sobre sua nefrotoxicidade potencial tendo sido associada com tubulopatia renal proximal e perda de densidade mineral óssea Disfunção tubular renal proximal mínima levando a hipofosfatúria além de redução da atividade da 1αhidroxilase com consequente deficiência de vitamina D e osteomalacia clínica foram encontradas em cerca de 16 a 22 dos pacientes tratados com tenofovir O efavirenz inibidor da transcriptase reversa não análogo dos nucleosídeos está associado a diminuição dos níveis de 25OHD aumentando o risco de deficiência de vitamina D e osteomalacia Observação entre a segunda e quarta visitas efavirenz e lamivudina foram substituídos por ritonaviratazanavir e a paciente recebeu 50000 UI de vitamina D3 por via oral semanalmente Leituras sugeridas Bandeira F Mancini M Graf H Faria M LazarettiCastro M Endocrinologia e diabetes 3a ed Rio de Janeiro Medbook 2015 De Socio GL Fabbriciani G Massarotti M Messina S Cecchini E Marasini B Hypophosphatemic osteomalacia associated with tenofovir a multidisciplinary approach is required Mediterr J Hematol Infect Dis 2012 41e2012025 Saeedi R Jiang SY Holmes DT Kendler DL Fibroblast growth factor 23 is elevated in tenofovirrelated hypophosphatemia Calcif Tissue Int 2014 9466658 Apêndice 1 Diagnóstico Complicações e Prevenção da Obesidade Apêndice 2 Dietas para Controle do Peso Apêndice 3 Farmacoterapia da Obesidade Apêndice 4 Avaliação Pré e PósCirurgia Bariátrica Apêndice 5 Estruturas dos Análogos de Insulina Apêndice 6 Fatores de Conversão para Testes Laboratoriais Hormonais Apêndice 1 Diagnóstico Complicações e Prevenção da Obesidade Tabela A1 Indicadores antropométricos no diagnóstico de obesidade Interpretação clínica do índice de massa corporal IMC IMC elevado é indício de excesso de adiposidade levandose em consideração idade sexo musculatura hidratação edema grandes massas tumorais acúmulo de líquidos no terceiro espaço sarcopenia Circunferência abdominal se IMC 35 acrescenta informações sobre o risco de doença cardiovascular usandose parâmetros de acordo com sexo e etnia Podem ser considerados métodos de avaliação da composição corporal absorciometria de raios X de dupla energia impedância bioelétrica pletismograa Adaptada das Diretrizes de Obesidade 2016 da AACE American Association of Clinical Endocrinologists Tabela A2 Complicações causadas ou exacerbadas pelo excesso de peso Diabetes tipo 2 Osteoartrite Síndrome metabólicaprédiabetes Incontinência urinária por estresse Dislipidemia Doença do reퟙuxo gastresofágico Hipertensão Depressão Doença cardiovascular Apneia obstrutiva do sono Doença hepática gordurosa não alcoólica Asma ou doença reativa das vias respiratórias Síndrome dos ovários policísticos Infertilidade feminina Hipogonadismo masculino Tabela A3 Prevenção e complicações da obesidade Diagnóstico Tratamento Prevenção Antropometria Componente clínico Intervençãoobjetivo na perda de peso Objetivos Primária Prevenção essencial IMC 25 Ambiente que estimula à obesidade Educação pública Modicações no ambiente Acesso a alimentação saudável Redução da incidência de sobrepeso e obesidade Prevenção primária IMC 25 Alto risco para indivíduos ou subgrupos com base em estilo de vida etnia história Rastreamento anual com IMC Reeducação alimentar Aumento de atividade física Redução da incidência de sobrepeso e obesidade nos familiar componente genético indivíduos de alto risco e subgrupos identicados Secundária Sobrepeso IMC de 25 a 299 Sem alterações clínicas relacionadas com excesso de peso signicativas ou detectáveis Prevenir ganho progressivo de peso ou favorecer perda de peso Prevenir progressão para obesidade Prevenir o aparecimento de complicações relacionadas com excesso de peso Obesidade IMC 30 Sem alterações clínicas relacionadas com excesso de peso signicativas ou detectáveis Perda de peso ou prevenir ganho progressivo de peso Prevenir o aparecimento de complicações relacionadas com excesso de peso Terciária Sobrepeso ou obesidade IMC 25 Síndrome metabólica 10 Prevenção de DM2 Prédiabetes 10 Prevenção de DM2 Diabetes tipo 2 5 a 15 Reducão de HbA1c Redução do número eou das doses de medicações utilizadas Remissão da doença principalmente caso tenha se manifestado há pouco tempo Dislipidemia 5 a 15 Redução dos triglicerídeos Aumento de HDL Redução do colesterol não HDL Terciária Sobrepeso ou obesidade IMC 25 Hipertensão 5 a 15 Redução da pressão sistólica e diastólica Redução do número eou das doses de medicações Doença hepática gordurosa não alcoólica Esteatose Esteatohepatite 5 10 a 40 Redução da esteatose hepática Redução da inퟙamação e da brose Síndrome dos ovários policísticos 5 a 15 Ovulação Regularização dos ciclos Diminuição do hirsutismo Melhora da sensibilidade à insulina Redução dos níveis androgênicos Infertilidade feminina 10 Ovulação Gestação Hipogonadismo masculino 5 a 10 Aumento da testosterona sérica Apneia obstrutiva do sono 7 a 11 Melhora dos sintomas Redução do índice de apneia hipopneia Asmadoença reativa das vias respiratórias 7 a 8 Melhora dos sintomas Melhora do VEF1 Osteoartrite 10 5 a 10 quando associado a exercício Melhora dos sintomas Melhora da funcionalidade Incontinência urinária por estresse 5 a 10 Redução da frequência e dos episódios de incontinência Doença do reퟙuxo gastresofágico 10 Redução dos sintomas Depressão Não denido Redução dos sintomas IMC índice de massa corporal DM2 diabetes melito tipo 2 HbA1c hemoglobina glicada VEF1 volume expiratório forçado no primeiro segundo HDL lipoproteína de alta densidade Adaptada das Diretrizes de Obesidade 2016 da AACE American Association of Clinical Endocrinologists Apêndice 2 Dietas para Controle do Peso Tabela A4 Cardápio baseado na dieta paleolítica Item Calorias kcal Carboidratos g Proteínas g Gorduras g Fibras g Cálcio mg Café da manhã 1 fatia de melão 261 675 063 027 2 fatias de pão integral 121 22 430 18 16 1 ovo cozido 146 06 133 95 na 49 100 g de frango grelhado 159 32 25 5 Almoço Acelga alfaceamericana brócolis couveor 50 g de cada 37 73 265 05 62 3 unidades de castanhasdo pará 75 156 168 794 041 50g de batatadoce cozida 385 91 03 005 11 85 100 g de salmão 116 0 198 346 Azeite de oliva 76 12 Jantar Sopa de legumes e macarrão 182 2844 416 582 437 Lanche 10 amêndoas 64 173 21 549 Alta ingestão de legumes frutas nozes ovos peixe e carne magra enquanto exclui açúcar refinado sal produtos lácteos e grãos Compõese de 30 de proteínas 30 de carboidratos e 40 de gorduras poliinsaturadas e monossaturadas Este cardápio constituise de 37 de carboidratos 39 de proteínas e 23 de gorduras Calorias totais 10406 kcal Tabela A5 Principais resultados da comparação das diversas intervenções dietéticas para controle do peso Dieta Características Perda de peso em 24 meses p 0001 Circunferência abdominal p 003 Pressão sistólica p 064 Pressão diastólica p 043 Avaliação metabólica Dieta com baixo teor de Percentual 47 65 kg 38 52 cm 39 128 08 87 mmHg Signicativa carboidratos calórico diário não foi limitado 20 g de carboidratos por dia por 2 meses com aumento gradual até 120 gdia mmHg elevação do colesterol HDL redução dos triglicerídeos redução da proteína C reativa PCR de alta sensibilidade elevação da adiponectina e redução da leptina Dieta com baixo teor lipídico 1500 kcaldia 1800 kcaldia 30 de gorduras 10 de gorduras saturadas 300 mg de colesteroldia 29 42 kg 28 43 cm 43 118 mmHg 09 81 mmHg Signicativa elevação da adiponectina e redução da leptina Dieta do Mediterrâneo 1500 kcaldia 1800 kcaldia Até 35 de gorduras 35 a 40 g de azeite de oliva e 20 g de nozes por dia 44 60 kg 35 51 cm 55 143 mmHg 22 95 mmHg Signicativa redução da PCR de alta sensibilidade elevação da adiponectina redução da leptina e redução da glicemia de jejum em pacientes com diabetes Adaptada de Shai I Schwarzfuchs D Henkin Y et al Dietary Intervention Randomized Controlled Trial DIRECT Group Weight loss with a lowcarbohydrate Mediterranean or lowfat diet New Engl J Med 2008 359322941 Tabela A6 Dieta com 1000 kcal diárias Item Calorias kcal Carboidratos g Proteínas g Gorduras TS g Fibras g Cálcio mg Café da manhã 1 copo de leite desnatado 69 10 67 500 1 fatia de melão 261 675 063 027 17 3 torradas integrais light 105 16 25 Total 18 18 1 colher geleia de morango light 25 9 5 Almoço Salada 224 453 142 Total 033 269 775 Alface 1 tomate pequeno 3 fatias de pepino 3 colheres de cenoura ralada 1 colher de azeite de oliva 108 Total 12 Saturada 17 3 colheres de feijãoverde 2606 08 02 Total 257 Saturada 037 036 51 3 colheres de arroz integral 744 1548 156 Total 06 Saturada 018 162 1 posta peq de salmão 116 198 Total 346 Saturada 056 1 tangerina 50 109 08 Total 03 41 Jantar 3 fatias peq de batatadoce 924 2208 072 Total 012 264 60 1 fatia de queijo minas light 248 074 26 Total 128 Saturada 08 213 1 copo de iogurte light 43 61 47 181 1 pera 66 165 22 15 Lanche 5 nozes 16275 463 37 Total 16 053 40 Total 101091 kcal 12351 g 49404 kcal 494 4533 g 18132 kcal 181 Total 3846 g 34614 kcal 346 Saturada 361 g 3249 kcal 9 1211 g 1200 Tabela A7 Dieta com aproximadamente 800 kcal Item Calorias kcal Carboidratos g Proteínas g Gorduras TS g Fibras g Cálcio mg Café da manhã 2 colheres de sopa de leite Molico Total Cálcio 69 10 67 500 1 iogurte natural desnatado 79 109 77 05902 240 a 500 1 coalhada desnatada sem açúcar 423 504 549 240 1 fatia pequena de queijo coalho light 42 026 348 3030 2 colheres de sopa queijo cottage 36 137 62 05202 1 fatia pequena de ricota 35 061 226 26166 Ovo pochê 649 055 558 45139 1 rodela média de inhame 696 1655 089 008 234 1 fatia de pão integral 605 11 215 09 16 1 colher de sopa de aveia papa adicionar ao leite ou frutas 52 85 215 11 145 2 colheres de sopa de cuscuz de milho cozido 565 1265 11 035 105 1 fatia média de melão 261 675 063 027 1 fatia média de abacaxi 36 953 068 008 075 8 unidades de uvarubi 3136 813 038 013 058 Suco de fruta ou polpa sem açúcar p ex acerola 40 66 Almoço Vegetal A 100 g 4 colheres de sopa acelga alface tomate cebola repolho espinafre pepino couve folha pimentão brócolis cozido couveor cozida agrião 10 a 20 30 a 40 0 a 10 Vegetal B 100 g 4 colheres de sopa vagem cenoura beterraba berinjela quiabo maxixe 20 a 30 50 a 60 12 a 14 Azeite de oliva 76 1217 1 lé médio de peixe cozido 123 2835 10802 1 lé médio de salmão 116 198 346084 1 lé médio de frango grelhado 159 32 2509 3 colheres de sopa de proteína de soja 168 12 288 12 2 colheres de sopa de arroz integral 496 1032 104 04006 108 1 colher de sopa de purê de batata 48 718 087 19405 044 1 colher de sopa de macarrão integral 496 1062 213 02201 112 1 colher de sopa de farinha de linhaça 75 50 21 1203 399 2 colheres de sopa de feijão macáçar cozido 25 46 163 017 289 3 colheres de sopa de feijão verde 26 08 02 257012 036 1 colher de sopa de grãodebico 35 603 195 057006 108 2 colheres de sopa de lentilha 29 826 202 0160 253 Jantar Sopa de legumes e macarrão 182 2844 416 582 437 Lanche Barra de cereal light 65 12 15 23 3 unidades de castanhadopará 75 156 168 7940 041 10 unidades de amêndoas 64 173 21 5490 3 castanhas de caju 51 258 094 4170 005 2 unidades de nozes 65 185 148 640 021 1 porção de frutas ver café da manhã Percentual diário por refeição Café da manhã 200 38 10 40 20 500 Almoço 330 30 20 17 40 Jantar 200 30 10 40 20 500 Lanche 70 20 10 60 Total aproximado 800 90 40 3327 8 1000 Proporção de macronutrientes Carboidratos 1 g a 4 kcal 50 400 kcal 100 g Proteínas 1 g a 4 kcal 15 120 kcal 30 g Dieta com o presente valor calórico deve apresentar maior percentual de proteínas de 25 a 30 do valor calórico total Essa suplementação pode ser feita com a ingestão de proteína do soro de leite whey protein isolada na dose de 1 a 2 gkgdia preferencialmente nos dias em que o paciente pratique atividade física antes ou após o treino Gorduras 1 g a 9 kcal 35 280 kcal 31 g3 g de gordura saturada 10 de gordura saturada Cada tabela contém 3 ou 4 opções e deve ser escolhida apenas uma opção de cada tabela em cada refeição Outra opção é seguir as sugestões do café da manhã 14 15 1 2 3 4 5 6 Cessar o tabagismo ao menos 6 semanas previamente à cirurgia Rastreamento para câncer endométrio bexiga rins mama cólon pâncreas esôfago ainda não há consenso para indicação formal e o seu achado não contraindica a cirurgia bariátrica Adaptada de Mechanick JI Youdim A Jones DB et al American Association of Clinical Endocrinologists Obesity Society American Society for Metabolic Bariatric Surgery Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional metabolic and nonsurgical support of the bariatric surgery patient 2013 update cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists the Obesity Society and American Society for Metabolic Bariatric Surgery Endocr Pract 2013 19233772 Tabela A11 Avaliação pósoperatória de pacientes submetidos à cirurgia bariátrica Checklist pósoperatório LAGB LSG RYBG BPDDS Intervalo das consultas médicas meses Inicialmente Consultas posteriores até estabilização do peso Após estabilização do peso 1 1 a 2 12 1 3 a 6 12 1 3 6 a 12 1 3 6 Dieta progressão supervisionada Posteriormente três refeições pequenas por dia com cinco porções diárias de frutas e vegetais Ingesta proteica mínima 60 gdia até 15 gkg de peso ideal Evitar doces concentrados risco de dumping RYGB Atividade física Exercício aeróbico 150 a 300 minsemana Exercícios de resistência 2 a 3 vezessemana Micronutrientes comprimidosdia a depender da composição Cálcio elementar 1500 a 3000 mgdia Vitamina D3 3000 UIdia a 50000 UI 3 vezessemana manter 25OHvitamina D 30 ngmℓ Vitamina B12 1000 mgdia Ferro elementar 45 a 60 mgdia Ácido fólico 400 mgdia Cobre 2 mgdia normalmente já disponível nos polivitamínicos Avaliação dos lipídios com base no risco e na terapia 6 m 6 m 6 m 6 m Densitometria óssea basal opcional e após 2 anos DB et al American Association of Clinical Endocrinologists Obesity Society American Society for Metabolic Bariatric Surgery Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional metabolic and nonsurgical support of the bariatric surgery patient 2013 update cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists the Obesity Society and American Society for Metabolic Bariatric Surgery EndocrPract 2013 19233772 Apêndice 5 Estruturas dos Análogos de Insulina Representação esquemática dos análogos da insulina Figura A1 Insulina humana Figura A2 Insulina lispro Figura A3 Insulina asparte Figura A4 Insulina glulisina Figura A5 Insulina detemir Figura A6 Insulina glargina Figura A7 Insulina degludec Figura A8 Insulina degludec após injeção subcutânea Apêndice 6 Fatores de Conversão para Testes Laboratoriais Hormonais Tabela A12 Fatores de conversão para dosagens hormonais Androstenediona 349 ngmℓ para nmolℓ Aldosterona 277 ngdℓ para pmolℓ Atividade de renina plasmática 077 ngmℓh para pmolmℓh ACTH 022 pgmℓ para pmolℓ ADH 092 pgmℓ para pmolℓ Cortisol soro 278 µdℓ para nmolℓ Cortisol livre urinário 278 µ24 h para nmol24 h DHEAS 00027 ngmℓ para µmolℓ Dihidrotestosterona 344 ngdℓ para pmolℓ Estradiol 367 pgmℓ para pmolℓ GH 26 ngmℓ para mUℓ 17hidroxiprogesterona 303 ngmℓ para nmolℓ Progesterona 00318 ngdℓ para nmolℓ Prolactina 21 ngmℓ para mUℓ PTH 01061 pgmℓ para pmolℓ Testosterona 00346 ngdℓ para nmolℓ T4 livre 1287 ngdℓ para pmolℓ T3 livre 154 pgmℓ para pmolℓ T4 total 1287 µdℓ para nmolℓ T3 total 00154 ngdℓ para nmolℓ 25OHD 2599 ngmℓ para nmolℓ