Artigo sobre Abordagens Terapeuticas nas Doencas Inflamatórias

318 Revisão de Literatura ABORDAGENS TERAPÊUTICAS NAS DOENÇAS INFLAMATÓRIAS UMA REVISÃO THERAPEUTIC APPROACHES IN INFLAMMATORY DISEASES A REVIEW RESUMO O processo inflamatório é resultante de uma resposta do organismo a uma lesão tecidual com o objetivo de restaurar a homeostase Inicialmente ocorre o recrutamento e a ativação de leucócitos mas com a remoção do agente agressor a resposta inflamatória é programada para cessar o que chamamos de resolução da inflamação O presente estudo consiste em uma revisão de literatura sobre as abordagens terapêuticas nas doenças inflamatórias Em que teve como critérios de inclusão estudos em inglês português ou espanhol cujo o tema central fossem relacionados ao processo inflamatório ou ao tratamento farmacológico destes processos assim fazendo parte do presente estudo 47 produções selecionadas Os antiinflamatórios nãoesteroidais AINEs e glicocorticoides GC são os fármacos mais utilizados para tratar as doenças inflamatórias Em geral estas drogas são eficazes para conter o processo inflamatório porém possuem muitos efeitos colaterais que trazem riscos aos pacientes Deste modo a busca por novos compostos que promovam a resolução da inflamação e tragam menos efeitos colaterais aos pacientes é um desafio para as pesquisas voltadas para a farmacologia da inflamação Palavras chave Antiinflamatórios Glicocorticóides Inflamação Farmacologia ABSTRACT The inflammatory process is the result of an organisms response to a tissue injury to restore homeostasis Initially there is recruitment and activation of leukocytes but with the removal of the offending agent the inflammatory response is programmed to cease which we call inflammation resolution The present study consists of a literature review on therapeutic approaches in inflammatory diseases In which had as inclusion criteria studies in English Portuguese or Spanish whose central theme were related to the inflammatory process or pharmacological treatment of these processes thus being part of the present study 47 selected productions Nonsteroidal antiinflammatory drugs NSAIDs and glucocorticoids GC are the most commonly used drugs to treat inflammatory diseases In general these drugs are effective in containing the inflammatory process but have many side effects that pose risks to patients Thus the search for new compounds that promote inflammation resolution and bring less side effects to patients is a challenge for research focused on the pharmacology of inflammation Keywords Antiinflammatory Glucocorticoids Inflammation Pharmacology Priscilla Ramos Freitasa Johnatan Wellisson da Silva Mendesb Kaio Jefté de Oliveira Diasc Marcos Aurélio Nogueira de Carvalho Filhoc Ana Carolina Justino de Araújoa Jaime Ribeiro Filhod Laboratório de Microbiologia e Biologia Molecular URCAa Laboratório de Pesquisa de Produtos Naturais URCAb Centro Universitário Leão Sampaioc Instituto Gonçalo Moniz Fundação Oswaldo Cruz IGMFIOCRUZBAd Email priscillarfreitashotmailcom DOI 10168912317434Xv7e2a2019pp318324 Recebido em 15052019 Aceito em 20082019 319 Revisão de Literatura INTRODUÇÃO Convencionalmente o processo inflamatório é caracterizado como resultado passivo de uma injúria tecidual o qual é sucessivo e produção de mediadores que provocam alterações bioquímicas celulares e vasculares a fim de restaurar a homeostase WIDGEROW 2012 Este processo é iniciado por uma fase aguda na qual há aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular estimulando a migração e ativação de leucócitos e produção de mediadores pré e pósformados Quando o estímulo agressor persiste o processo tornase crônico e adquire características diferentes orquestrado pelas respostas humoral e celular de alta especificidade e memória imunológica FEGHALI TIMOTHY 1997 GABAY 2006 As doenças inflamatórias são comumente tratadas com fármacos desenvolvidos para controlar a resposta inflamatória por meio da inibição de enzimas bloqueio de receptores ou antagonismo de ligantes específicos PERRETTI et al 2015 Embora seja um processo fisiológico a inflamação exacerbada pode provocar lesões adicionais nos tecidos provocando respostas indesejáveis como por exemplo a dor Neste sentido as principais classes de fármacos utilizados no tratamento das doenças inflamatórias incluem os antiinflamatórios não esteroides AINES e os glicocorticoides ou antiinflamatórios esteroides AIES Em casos graves os opióides que não são antiinflamatórios mas são analgésicos potentes são utilizados para diminuir a dor associada a processos inflamatórios FERREIRA et al 2009 Entretanto recentemente os cientistas têm voltado seus olhos para novas estratégias terapêuticas baseadas na resolução da inflamação Neste contexto atualmente é sabido que durante as respostas inflamatórias ocorrem mecanismos celulares e moleculares ativos que estimulam o fim da resposta e o retorno da homeostase Este processo é comandado principalmente por mediadores lipídicos especializados e é conhecido como resolução da inflamação RAJAKARIAR YAQOOB GILROY 2006 SERHAN et al 2007 Desta maneira o presente estudo tem o objetivo de realizar uma revisão da literatura acerca das abordagens terapêuticas nas doenças inflamatórias METODOLOGIA O presente estudo é uma revisão de literatura realizada através de uma busca de artigos nos bancos de dados Scielo Lilacs Pubmed e em livros O período para a realização da busca nas bases de dados foi entre os meses de março a maio de 2019 Os estudos seguiram por critérios de inclusão e exclusão como também o descarte de artigos duplicados Desta forma os critérios de inclusão foram artigos publicados em inglês espanhol ou português cujo tema principal fosse a inflamação ou aspectos farmacológicos e terapêuticos das doenças inflamatórias E os critérios de exclusão foram estudos que não apresentaram disponibilidade do texto completo em suporte eletrônico monografias anais de congressos ou conferências e relatórios técnicos e científicos Após a realização de uma leitura detalhada dos resumos foram excluídos aqueles que não se enquadravam nos critérios seguindo uma leitura na íntegra de 47 estudos Em que a partir da seleção de elegibilidade os estudos ainda estavam sujeitos a serem excluídos da pesquisa Entretanto por fazerem parte do tema central todas as 47 produções restantes foram utilizadas neste estudo ASPECTOS GERAIS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA O processo inflamatório é caracterizado como uma resposta complexa do organismo a uma lesão tecidual infeciosa ou não A injúria ocasionada é denominada de lesão primária a partir da qual podem ocorrer processos como alteração no pH desnaturação de macromoléculas e liberação de substâncias conhecidas como mediadores os quais provocam alterações bioquímicas celulares e vasculares nos tecidos inflamados DE SOUZA SILVA 2014 ROCHA et al 2015 A inflamação pode ser ocasionada por diversos estímulos incluindo agentes biológicos tais como vírus bactérias fungos e parasitas substâncias químicas ex carragenina formaldeídos e agentes físicos como temperaturas extremas radiação danos mecânicos além de malformação tecidual Além disso muitas doenças possuem um importante componente inflamatório incluindo a aterosclerose as doenças autoimunes as infecções e o câncer MUNN 2016 NETEA et al 2017 Em nível macroscópico a inflamação é caracterizada por quatro sinais clínicos característicos que são edema a vermelhidão o calor e a dor os quais são provocados pela ação dos mediadores nos tecidos locais Por exemplo a dor inflamatória é provocada por uma diminuição no limiar excitatório dos neurotransmissores Entretanto quando a inflamação adquire uma evolução sistêmica e crônica é possível observar outro sinal específico do processo inflamatório a perda de função CARVALHO LEMÔNICA 1998 ESTRADA RUIZ 320 Revisão de Literatura MEDINA 2011 FREIRE VAN DYKE 2013 No caso de inflamações infeciosas quando a resposta inflamatória aguda na qual predominam componentes da imunidade inata tem pouco efeito sobre o agente agressor uma resposta mediada por linfócitos imunidade adaptativa de alta especificidade é estimulada para eliminar o patógeno Entretanto dependendo da virulência e patogenicidade do microrganismo bem como do estado imunológico do hospedeiro o agente infecioso pode causar uma forma sistêmica da doença que pode ser grave e mortal PTASCHINSKI LUKACS 2018 VOLTARELLI 1994 A inflamação aguda é comandada principalmente por mediadores liberados pelas células residentes incluindo os mediadores préformados como histamina serotonina e heparina e os mediadores pós formados incluindo os mediadores lipídicos as citocinas e as espécies reativas de oxigênio Estes mediadores causam o aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo para facilitar a migração dos leucócitos e o extravasamento de proteínas plasmáticas Citocinas como a interleucina1 IL1 interleucina6 IL6 e fator de necrose tumoral α TNFα desempenham um papel fundamental nesta fase AKIRA et al 1990 FEGHALI WRIGTH 1997 GABAY 2006 Por outro lado a inflamação crônica é um processo prolongado como por exemplo nas inflamações associadas a doenças autoimunes alergias e infecções resistentes A inflamação crônica pode durar meses ou anos e em alguns casos persistir pelo resto da vida e é caracterizada pela presença de células mononucleares remodelamento tecidual angiogênese e fibrose A inflamação crônica é considerada um fator de risco principalmente para alguns tipos de neoplasias gastrointestinais como esofágica gástrica hepática ou colorretal Isto acontece porque os mediadores liberados continuamente geram um ambiente favorável à progressão tumoral AIOKY NARUMIYA 2016 FERNANDES et al 2015 WANG DUBOIS 2015 ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS VASCULARES E CELULARES O retorno da homeostase é caracterizado não só pela eliminação do estresse causado pelo agente invasor mas é considerado um processo ativo para reorganização funcional das células Nesse contexto vários mediadores atuam de maneira organizada e sequencial para gerar tanto a fase de indução como a resolução da resposta inflamatória Inicialmente os mastócitos liberam mediadores préformados presentes em seus grânulos incluindo as aminas vasoativas tais como histamina e serotonina FRENZEL 2013 SHUTZ et al 1997 Como consequência ocorrem a vasodilatação e o aumento da permeabilidade endotelial que permitem a saída de um líquido rico em proteínas através de mudanças na pressão hidrostática Isto gera uma alta concentração de hemácias e permite que os leucócitos migrem para a camada periférica da corrente sanguínea iniciando o processo de marginalização leucocitária que é seguida pela diapedese e migração Nesta etapa as moléculas de adesão e as quimiocinas desempenham um papel crucial FRANCISCHETTI et al 2010 MITCHELL et al 2006 Os leucócitos polimorfonucleares são as primeiras células a serem direcionados ao local de injuria tecidual seguido pelos monócitos As mudanças vasculares permitem que os neutrófilos realizem ligação com as moléculas presentes nas células endoteliais assim iniciando um processo denominado de rolamento dos neutrófilos realizado a partir da ligação entre as L selectinas dos leucócitos com os receptores Pselectinas presentes no endotélio o que é considerado uma adesão fraca O processo de rolamento dos leucócitos permite que estas células sejam capazes de interagir com fatores quimioatrativos que inclui a ativação de plaquetas IL8 fator de complemento 5a C5a como também resultam na ativação e afinidade das integrinas Assim uma adesão forte ocorre a partir da interação entre as integrinas leucocitárias e as imunoglobulinas endoteliais SALLUSTO BAGGIOLINI 2008 MITCHELL et al 2006 SILVEIRA YOSHIDA 2004 Ainda no contexto dos mediadores préformados os leucócitos ativados além das aminas bioativas liberam enzimas lisossômicas que causam lesões adicionais nos tecidos Entretanto a ativação destes leucócitos estimula vias bioquímicas envolvidas na produção de mediadores pós formados CASTILHO et al 1998 tais como as espécies reativas do oxigênio ROS os mediadores lipídicos além dos mediadores proteicos tais como as citocinas as quimiocinas e as moléculas de adesão AMULIC et al 2012 GASQUEZ 1995 Os mediadores lipídicos também conhecidos como eicosanoides merecem destaque na patogênese das condições inflamatórias Dentre estes mediadores destacamse as prostaglandinas PG especialmente a PGE2 que exerce várias funções inflamatórias e os leucotrienos LT especialmente o LTB4 que tem efeito quimiotático e os Cisteinil leucotrienos LTC4 LTD4 e LTE4 que atuam como potentes broncoconstritores na asma 321 Revisão de Literatura Para que ocorra uma resposta bemsucedida após a eliminação do agente causador é necessário que ocorra o reparo tecidual e a resolução da inflamação Este processo é decorrente da ação de mediadores lipídicos como as lipoxinas e as resolvinas que inibem o recrutamento de diversos leucócitos e estimulam a liberação de macrófagos com perfil resolutivo os quais são responsáveis pela remoção de células mortas e remodelamento tecidual MEDZHITOV 2008 SERHAN 2007 Na maioria dos casos o retorno à homeostase é possível logo após a eliminação do estímulo inflamatório No entanto quando a resolução não é eficiente e o estímulo agressor persiste a inflamação tornase crônica e geralmente necessita de terapia farmacológica de longo prazo ESTRADA RUIZ MEDINA 2011 FARMACOLOGIA DA INFLAMAÇÃO A terapia antiinflamatória convencional é baseada no uso de fármacos capazes de inibir a produção ou ação de mediadores ou impedir o recrutamento e ativação de neutrófilos Neste contexto as duas principais classes farmacológicas de antiinflamatórios incluem os AINES e os glicocorticoides ALESSANDRI et al 2013 SILVA PEREIRA 2016 Os AINES constituem a classe de medicamentos mais utilizadas atualmente Eles são indicados principalmente para tratar eventos de fase aguda como dor e edema mas também são utilizados no tratamento de condições crônicas como a artrite entre outras doenças OLIVEIRA et al 2019 BRUNTON CHABNER KNOLLMAN 2012 A ação farmacológica do AINEs é baseada na inibição das isoformas da enzima ciclooxigenase COX especialmente COX1m COX2 e COX3 A COX1 é constitutivamente expressa em diversos tecidos como as plaquetas as células endoteliais e gastrointestinais A COX2 é induzida no processo inflamatório pelo estímulo de citocinas e fatores de crescimento e contribui significativamente para desenvolvimento dos sinais clínicos característicos A COX3 descrita mais recentemente parece predominar em respostas do sistema nervoso central Desta forma o efeito terapêutico dos AINES está relacionado principalmente com a inibição da produção de prostaglandinas inflamatórias como a PGE2 Por outro lado a inibição da produção de tromboxanos ex TXA2 e prostaglandinas envolvidas em funções fisiológicas relevantes como a PGI2 contribui para a ocorrência de efeitos colaterais FIGUEIREDO ALVES 2015 SANDOVAL et al 2017 SIMONE et al 2013 O ácido acetilsalicílico AAS foi primeiro AINE comercializado O seu mecanismo de ação é relacionado com uma inibição não seletiva da COX Neste sentido a partir da sua comercialização foram observados vários efeitos colaterais principalmente no trato gastrointestinal TGI o que estimulou a pesquisa de novos anti inflamatórios ROMEROREYES PARDI AKERMAN 2015 TAVARES 2012 Os AINES podem ser utilizados isoladamente ou associados a outros analgésicos o que pode apresentar a vantagem de reduzir a dose necessária de alguns fármacos como os opioides e assim reduzir o risco de dependência e outras toxicidades causadas por altas doses de ambas as classes Os AINEs possuem ação antiinflamatória antipirética e analgésica e portanto são eficazes no controle do edema febre e dor FARSHCHI GHIASI 2010 PEREIRA MUNECHIKA SAKATA 2013 SCHALLEMBERG PLERB 2017 Os glicorticoides constituem uma classe de fármacos com diversidade estrutural mas semelhanças nas propriedades farmacológicas e terapêuticas Estes fármacos possuem efeitos em quase todos os sistemas orgânicos e embora sejam potentes antiinflamatórios causam inúmeros efeitos colaterais ANTONOW MONTEIRO ARAÚJO 2007 COUTURE 2001 Estes medicamentos são utilizados no tratamento de várias doenças inflamatórias e imunológicas tais como a asma algumas dermatites e até mesmo em alguns casos de câncer Os corticoides atuam modulando a transcrição de genes inflamatórios Neste contexto eles podem inibir a ativação de genes próinflamatórios incluindo genes de citocinas quimiocinas e moléculas de adesão ou estimular a transcrição de genes antiinflamatórios Dentre os produtos destes genes encontram inibidores da fosfolipase A2 a enzima responsável por liberar o ácido araquidônico o ácido graxo metabolizado pelas ciclooxigenases e lipoxigenases como a 5 LO responsável pela síntese de leucotrienos para a produção dos mediadores lipídicos PEIXOTO et al 2011 SILVA PEREIRA 2016 TORRES INSUELA CARVALHO 2012 De fato os corticoides são capazes de interferir com praticamente todas as fases da resposta inflamatória além de inibirem reações proliferativas e interferir com a cicatrização e o reparo tecidual Porém devido a sua ampla gama de ações em processos fisiológicos os corticoides causam inúmeros efeitos colaterais incluindo alterações endócrinas metabólicas e celulares e portanto o risco benefício destes fármacos deve ser cuidadosamente avaliado ANTI GIORGI CHAHADE 2008 BAVARESCO BERNADI BATTASTINI 2005 RANG 322 Revisão de Literatura DALLE RITTER 2003 Anticorpos monoclonais inibidores de citocinas antagonistas de receptores específicos e inibidores de quinases estão entre os fármacos mais recentemente desenvolvidos para o tratamento de doenças inflamatórias Contudo estes fármacos também possuem limitações de custo e limitações terapêuticas como por exemplo via de administração danos gastrointestinais hepáticos e renais uso crônico MEDZHITOV 2008 Este cenário revela a necessidade da busca por novos compostos para o tratamento de doenças inflamatórios As pesquisas na área da farmacologia têm aumentado consideravelmente nos últimos anos assim muitos pesquisadores estão em busca de novas substâncias bioativas extraídas de plantas medicinais para desenvolver novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento de doenças inflamatórias MEGRAJ et al 2011 SANTOS 2006 Um bom exemplo dessas pesquisas é a utilização de plantas para o tratamento de patologias uma prática bastante antiga que apesar do desenvolvimento das pesquisas modernas ainda correspondem de 25 a 30 dos agentes terapêuticos de origem natural MOTTA et al 2013 Um exemplo deste potencial terapêutico é o Acheflan um fármaco que possui ação antiinflamatória em músculos e tendões Este medicamento é encontrado na forma em gel ou em creme o mesmo é obtido a partir do óleo essencial de Cordia verbenacea popularmente conhecida como ervabaleeira MICHIELIN 2009 CONSIDERAÇÕES FINAIS De um modo geral no cenário das doenças inflamatórias as estratégias terapêuticas clássicas estão principalmente baseadas no uso de medicamentos antiinflamatórios cujo foco principal é diminuir ou neutralizar o nível de mediadores próinflamatórios eou impedir o recrutamento e ativação de leucócitos no sítio inflamatório Contudo ultimamente tem sido reconhecido que estratégias baseadas na resolução da inflamação têm um grande potencial para o tratamento de inúmeras condições inflamatórias A perspectiva é de que tais medicamentos possuam menos efeitos colaterais e portanto melhorem a qualidade de vida dos usuários REFERÊNCIAS AKIRA S et al Biology of multifunctional cytokines IL 6 and related molecules IL 1 and TNF The FASEB journal v 4 n 11 p 28602867 1990 AMULIC B et al Neutrophil function from mechanisms to disease ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY v 30 p 459489 2012 ANTI S M A GIORGI R D N CHAHADE W H Antiinflamatórios hormonais glicocorticóides Einstein v 6 n 1 p 159165 2008 ANTONOW D R MONTEIRO G A ARAUJO M C S Glicocorticoides uma metaanálise Disciplinarum Scientia Saúde v 8 n 1 p 5168 2016 AOKI T NARUMIYA S Prostaglandins and chronic inflammation Trends in pharmacological sciences v 33 n 6 p 304311 2012 BAVARESCO L BERNARDI A BATTASTINI A M O Glicocorticóides Usos clássicos e emprego no tratamento do câncer Infarma v 17 n 7 p 9 2005 BRUNTON L L Goodman Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica 12 edição McGraw Hill Mexico 2012 CASTILHO L S RESENDE V LS PAIXÃO H H Os antiinflamatórios nãoesteróides inibidores da síntese de prostaglandinas mais utilizados em Odontologia Revista do Conselho Regional de Odontologia de Minas Gerais v 4 n 1 p 327 1998 COUTURE R et al Kinin receptors in pain and inflammation European journal of pharmacology v 429 n 13 p 161176 2001 DE SOUZA F C B DA SILVA M Z M Controle do processo inflamatório na odontologia com anti inflamatorios nãoesteroidais REVISTA UNINGÁ REVIEW v 20 n 2 2018 ESTRADA H A G RUIZ K N G MEDINA J D Actividad antiinflamatoria de productos naturales Boletín Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas v 10 n 3 2011 FARSHCHI A GHIASI G Comparison the analgesic effects of single dose administration of tramadol or piroxicam on postoperative pain after cesarean delivery Acta Medica Iranica v 48 n 3 p 148153 2010 323 Revisão de Literatura FEGHALI C A WRIGHT T M Cytokines in acute and chronic inflammation Front Biosci v 2 n 1 p d12d26 1997 FERNANDES J V et al The role of the mediators of inflammation in cancer development Pathology Oncology Research v 21 n 3 p 527534 2015 Ferreira S H Ferrari L F Cunha T M Nascimento P G VerriJunior W Cunha F 2009 Dor inflamatória Dor Princípios e prática 265 FIGUEIREDO L M F ALVES T C A Uso dos anti inflamatórios não esteróides no controle da dor aguda revisão sistemática Revista de Neurociência v 23 p 46367 2015 FRANCISCHETTI I et al Os leucócitos e a resposta inflamatória na lesão de isquemiareperfusão Revista Brasileira de Cirurgia CardiovascularBrazilian Journal of Cardiovascular Surgery v 25 n 4 p 575 584 2010 FREIRE M O VAN DYKE T E Natural resolution of 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Wound Repair and Regeneration v 20 n 1 p 27 2012 O texto inicia com uma visão geral sobre a inflamação como resposta fisiológica essencial para restaurar a homeostase do organismo após uma lesão tecidual Contudo uma abordagem mais detalhada sobre as vias moleculares da resposta inflamatória enriqueceria essa introdução mostrando a complexidade envolvida e os impactos clínicos da inflamação crônica que ocorre quando a resposta persiste devido a fatores como o estímulo prolongado e o estado imunológico do paciente Na metodologia o uso de uma revisão de literatura em bases de dados renomadas mostra rigor investigativo mas faltam detalhes sobre a análise dos dados A ausência de informações sobre critérios e métodos de análise limita a transparência e não permite ao leitor compreender o tratamento dado às informações coletadas o que enfraquece a confiabilidade dos resultados apresentados no estudo Ao discutir os Aspectos Gerais da Resposta Inflamatória o texto explora bem o papel dos mediadores como histaminas e citocinas e dos leucócitos No entanto a ênfase nos aspectos agudos deixa em segundo plano a fase de resolução que é fundamental para as abordagens terapêuticas modernas Essa fase muitas vezes determina o sucesso no controle da inflamação crônica e deve ser tratada com maior profundidade em estudos que investigam novas opções terapêuticas A seção Alterações Bioquímicas Vasculares e Celulares explora a resposta inflamatória inicial abordando a liberação de mediadores como histamina e prostaglandinas que promovem a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular No entanto carece de detalhes sobre vias como a ciclooxigenase COX e o fator de transcrição NFkB cruciais para a inflamação O papel de células como macrófagos que atuam na transição para a resolução do processo inflamatório também é pouco explorado Seria interessante incluir os mecanismos que levam à cronicidade como fibrose e angiogênese para uma análise mais completa das alterações inflamatórias Na seção sobre Farmacologia da Inflamação a descrição dos mecanismos de ação dos antiinflamatórios não esteroidais AINEs e glicocorticoides é precisa Contudo falta uma análise crítica sobre a variabilidade de resposta dos pacientes e os riscos dos efeitos adversos dos glicocorticoides especialmente em tratamentos prolongados como a supressão do eixo HPA e o impacto no metabolismo ósseo Essa limitação compromete a visão crítica necessária para avaliar as terapias antiinflamatórias de longo prazo Por fim o texto menciona superficialmente as novas estratégias terapêuticas focadas na resolução inflamatória mas sem explorar o papel de mediadores lipídicos especializados como resolvinas e lipoxinas que são relevantes na promoção da resolução da inflamação Uma análise mais técnica sobre esses mediadores daria ao estudo uma visão mais completa refletindo tanto as limitações dos tratamentos tradicionais quanto o potencial das terapias modernas para um controle mais eficaz e seguro das doenças inflamatórias