Resenha Crítica

1096 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 copyright ABEM todos os direitos reservados revisão Janice sePúlVeda reis clara araúJo Veloso raFael teixeira Mattos saulo Purish José augusto nogueiraMachado Núcleo de Pesquisa e Pósgraduação NPPG JSR CAV RTM JANM Centro de Pesquisa em Endocrinologia JSR SP da Santa Casa de Belo Horizonte Belo Horizonte MG Recebido em 1632008 Aceito em 2462008 Estresse Oxidativo Revisão da Sinalização Metabólica no Diabetes Tipo 1 RESUMO o diabetes melito e suas complicações apresentam origem multifatorial Mecanismos bioquímicos e patológicos estão associados com hiperglicemia crônica no diabetes e o aumento do estresse oxidativo tem sido postulado com papel central nestas desordens evidências sugerem que a lesão celular oxidativa causada pelos radicais livres contribuem para o desenvolvimento das complicações no diabetes tipo 1 dM1 e a diminuição das defesas anti oxidantes enzimáticas e nãoenzimáticas parecem correlacionarse com a gravidade das alterações patológicas no dM1 nesta revisão relatase como o estresse oxidativo pode exercer efeitos deletérios no diabetes e são apre sentadas as opções terapêuticas em estudo para modulação da injúria vascu lar Arq Bras Endocrinol Metab 2008 52710961105 Descritores diabetes tipo 1 estresse oxidativo ABSTRACT Oxidative Stress a Review on Metabolic Signaling in Type 1 Diabetes diabetic complications appear to be multifactorial process the biochemical and pathological mechanisms are associated with chronic hyperglycemia of diabetes and the increased oxidative stress which has been postulated to play a central role in these disorders Accumulating evidence suggests that oxida tive cell injury caused by free radicals contributes to the development of type 1 diabetes dM1 complications and decreased efficiency of antioxidant de fenses both enzymatic and nonenzymatic seems to correlate with the sever ity of pathological tissue changes in dM1 in this review we report as oxidative stress may exert deleterious effects in diabetes as well as address current strategies in study to downregulating vascular injury Arq Bras Endocrinol Metab 2008 52710961105 Keywords type 1 diabetes oxidative stress INTRODUÇÃO O diabetes melito DM é uma doença multifatorial associada ao au mento no risco cardiovascular quando comparado a nãodiabéticos 1 Os resultados do The Diabetes Control and Complications Trial Resear ch Group DCCT 2 e do UK Prospective Diabetes Study UKPDS 3 demonstraram relação direta entre hiperglicemia cronicamente mantida e as complicações micro e macrovasculares Entretanto hiperglicemia crôni ca ou intermitente tem sido identificada na patogênese da lesão endotelial no diabetes 4 e em particular no diabetes tipo 1 DM1 disfunção en dotelial tem sido demonstrada mesmo quando a normoglicemia é alcança Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 1097 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Aumento da atividade da aldose redutase via dos polióis A hiperglicemia com conseqüente aumento de ROS reduz os níveis de óxido nítrico NO ativando a al dose redutase O aumento do fluxo pela via dos poli óis induzido pelo aumento de ROS determina maior conversão de glicose a sorbitol reduzindo NADPH e glutationa antioxidante intracelular e aumentando o estresse oxidativo induzido pela hi perglicemia O sorbitol é convertido à frutose resul tando aumento da relação NADH NAD o que aumentaria a síntese de novo de diacilglicerol DAG principal ativador fisiológico da proteína ki nase C PKC Figura 1 11 Formação de produtos avançados da glicosilação nãoenzimática AgEs Os AGEs são proteínas ou lipídios que se tornam glica dos após a exposição a açúcares oxidados e contribuem para o desenvolvimento de arteriosclerose Acreditase que atuem modificando 1213 proteínas intracelu lares envolvidas na regulação gênica moléculas da matriz extracelular vizinha interferindo na sinalização entre a matriz e a célula causando disfunção celular proteínas como a albumina que então ativam os re ceptores de AGEs RAGEs estimulando a produção de citocinas inflamatórias como a interleucina 1 e 6 fator de crescimento I fator de necrose tumoral alfa prostaglandinas e fator estimulador de colônias de granulócitos Figura 2 Os AGEs se acumulam na maioria dos órgãosalvo que podem ser acometidos no diabetes como rim e retina e ainda nas placas ateroscleróticas 1415 O rim é o principal alvo dos danos mediados por AGEs tendo em vista que representa o maior sítio de clearence destes produtos 16 O N carboximetil lisina CML e outros AGEs têm sido encontrados em vasos retinianos de portado res de diabetes e se correlacionam com o grau de reti nopatia 17 Elevados níveis de AGEs têm também sido documentados em nervos periféricos de portado res de diabetes e em modelos animais demonstrouse que AGEs pioram a neuropatia diabética por reduzirem a velocidade de condução nervosa e o fluxo sangüíneo para os nervos periféricos 18 da 56 sendo sugerido que o estresse oxidativo tenha papel central na patogênese das complicações do diabetes 7 O estresse oxidativo é um estado de desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio ROS e a capacidade antioxidante endógena 8 e o seu papel como determinante principal do início e da progressão das complicações cardiovasculares associadas ao DM tem sido alvo de grande interesse Mecanismos bioquímicos têm sido propostos para explicar as anormalidades estruturais e funcionais associadas com a exposição prolongada dos tecidos vasculares à hiperglicemia com indícios de que a capa cidade antioxidante endógena esteja prejudicada nos indivíduos diabéticos dificultando a remoção dos ra dicais livres 9 Neste artigo foram revisados os mecanismos pato gênicos relacionados ao estresse oxidativo no diabetes com ênfase nos conhecimentos recentes em relação ao DM1 e aos avanços terapêuticos direcionados ao meca nismo celular de injúria vascular AlTERAÇõES BIOQUÍMICAS Espécies reativas de oxigênio As espécies reativas de oxigênio são átomos íons ou mo léculas que contêm oxigênio com um elétron nãopareado em sua órbita externa São caracterizadas por grande instabilidade e elevada reatividade e tendem a ligar o elétron nãopareado com outros presentes em estrutu ras próximas de sua formação comportandose como receptores oxidantes ou doadores redutores de elé trons Os radicais livres podem reagir com as principais classes de biomoléculas sendo os lipídeos os mais sus cetíveis 10 Tabela 1 Tabela 1 Espécies reativas de oxigênio 11 Radicais Nãoradicais Superóxido O 2 Peróxido de hidrogênio H2O2 Hidroxila OH Ácido hipocloroso HOCl Peroxila LO2 Ozônio O3 Alkoxila LO Oxigênio singlet Hidroxiperoxila HO2 Peróxidos lipídicos 1098 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados ros sorbitol Frutose sdH nAd nAdH nAdP reduzida oxidada glutationa redutase nAdPH gsH gssg Álcoois inativos Hiperglicemia Aldose redutase Aldeídos tóxicos Figura 1 Via dos polióis 7 Figura 2 Aumento da produção dos AGEs e suas conseqüências patológicas 7 glicosilação intracelular de proteínas Precursores de Age rnA Proteínas transdutores intracelulares Fatores de transcrição glicose Proteínas peroxidadas Macrófagocélulas mesangiais Fatores de crescimento e citocinas receptor do Age receptor de Age nFkB ros Matriz integrinas célula endotelial mrnA glicose transcrição Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 1099 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Ativação da pKC por DAg induzido pela hiperglicemia A NADP Hoxidase tipo fagocítica é a maior fonte de produção de ROS em muitas células nãofagocíticas in cluindo fibroblastos células musculares lisas endoteliais mesangiais renais e tubulares renais 19 A produção de ROS pela oxidase em pequenas quantidades pode funcionar na sinalização metabólica e em grandes quan tidades pode originar dano oxidativo Os tipos celulares encontrados nas paredes dos vasos possuem NADP Hoxidase semelhantes às fagocíticas as quais são ati vadas em condições fisiológicas Essas oxidases parecem ter múltiplas utilidades controlando funções vasculares respostas à expressão gênica sinalização em processos celulares como crescimento apoptose migração e remodelação da matriz extracelular No entanto em determinadas patologias como DM e hipertensão ar terial ocorre aumento na produção de ROS que ul trapassa o limiar fisiológico causando danos celulares principalmente às células endoteliais 20 A NADP Hoxidase é formada por subunida des de membrana como gp91phox p22phox e subuni dades citosólicas como p47phox e p67phox Quando ativadas algumas subunidades são fosforiladas por várias quinases incluindo a PKC sendo translocadas para a membrana formando a oxidase ativa cataliti camente Figura 3 2122 A PKC é uma das três principais quinases serina treonina fosforilam proteínas em resíduos de serina e treonina estando envolvida em eventos de transdução de sinais respondendo a estímulos específicos hormo nais neuronais e de fatores de crescimento Atua cata lisando a transferência de um grupo fosfato do ATP adenosina trifosfato a várias proteínas Da mesma forma a PKC também sofre fosforilações antes de ser ativada o que ocorre durante sua translocação do cito sol para a membrana da célula Sua ativação e transloca ção do citosol à membrana plasmática ocorrem em resposta a aumento transitório de DAG ou exposição a agentes exógenos como os ésteres de forbol mimetiza a hiperglicemia in vitro 23 O DAG é o principal ativador fisiológico da PKC deriva de múltiplas fontes incluindo a hidróli se de fosfatidilinositídeos metabolismo da fosfati dilcolina por ação de fosfolipases ou pela síntese de novo Também é possível que a ativação da via DAGPKC induzida pela hiperglicemia seja resulta do de glicooxidação já que existem evidências de que alguns oxidantes como H2O2 podem ativar a PKC Figura 4 7 Figura 3 Ativação da NADPH oxidase 21 Hiperglicemia P40FoX P47PHoX rho gdi rac gdP rho gdi P67PHoX PKc P P P P P P P47PHoX P67PHoX P40PHoX nAdPH o2 o2 nAdP P P P P P P P47PHoX P67PHoX P40PHoX P P P P P P P47PHoX P67PHoX P40PHoX P22 PHoX gp91 PHoX Fe Fe P22 PHoX gp91 PHoX Fe Fe P22 PHoX gp91 PHoX Fe Fe Ad rac gtP 1100 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Aumento da atividade da via das hexosaminas Por este mecanismo o aumento da glicose intracelular tem como conseqüência a metabolização final de fruto se6fosfato a uridina difosfatoNacetil glucosamina UDPGIcNAc resultando alterações patológicas na expressão gênica aumentando a produção de citocinas inflamatórias e fatores de transcrição Figura 6 25 A via DAGPKC é importante na regulação da permeabilidade vascular contratilidade proliferação celular angiogênese ação de citocinas adesão leuco citária sendo todas as alterações descritas no diabetes Figura 5 24 Hiperglicemia síntese de novo Ácido fosfatídico diacilglicerol dAg Monoacilgliceróis triacilgliceróis Fosfoinositídeos Fosfatidilcolina g3P glicólise Figura 4 Fontes de DAG 7 Figura 5 Anormalidades estruturais e funcionais decorrentes da ativação da via DAGPKC hiperglicemia induzida Hiperglicemia dAg PKc et1 no vegF tgFβ PAi1 nFkB nAdPH oxidases Permeabilidade vascular angiogênese colágeno fibronectina Anormalidades fluxo sangüíneo ros fibrinólise expressão genética próinflamatória oclusão vascular oclusão capilar Múltiplos efeitos via glicolítica glicosomina 6P núcleo glicose udPgicnac ogt oglanAc Po4 2 PA1 tgFβ1 gin glu AZA ou AsgFAt gFAt mrnA glicose glicose 6P Frutose 6P Figura 6 Aumento da atividade da via das hexosaminas pela hiperglicemia 7 ET1 endotelina1 NO óxido nítrico VEGF fator de crescimento celular derivado do endotélio TGFβ fator transformador do crescimento beta PAI1 inibidor do ativador do plasminogênio 1 NFkB fator nuclear kB NADP H forma reduzida de NADP ROS espécies reativas de oxigênio 12 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 1101 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados MECANISMO UNIFICADO DE lESÃO CElUlAR O mecanismo que parece ser comum a todas as células lesadas como conseqüência da hiperglicemia é a pro dução aumentada de ROS sendo esta hipótese capaz de unificar todas as vias A hiperglicemia leva a aumento da PARP poli ADPribose polimerase enzima envol vida no reparo de danos ao DNA e conseqüentemente à diminuição da GAPDH gliceraldeído3fosfato desi drogenase responsável pela metabolização final da gli cose ativando todas as vias 12 Figura 7 DEFESAS ANTIOXIDANTES O organismo possui sistemas de defesas antioxidantes que incluem as moléculas degradadoras de ROS ROS scavengers ácido úrico ácido ascórbico αtocoferol moléculas que contêm sulfidril e enzimas antioxidantes como catalase glutationa peroxidase GPx e superóxi do dismutases 2627 Em condições patológicas em que a produção excessiva de ROS ultrapassa a defesa antioxidante o estresse oxidativo pode modificar irre versivelmente macromoléculas biológicas como DNA proteínas carboidratos e lipídeos contribuindo para a aterogênese 25 Acreditase que a capacidade antioxi dante do plasma devase principalmente à presença de albumina por meio de seus grupos tióis sendo esta considerada a principal molécula antioxidante extrace lular 2829 gAPdH glicose ros fluxo via dos polióis fluxo vias das hexosaminas Ages PKc nFkB PArP Figura 7 Mecanismo unificado de dano celular induzido pela hiperglicemia ESTRESSE OXIDATIvO E DIABETES TIpO 1 Poucos estudos avaliaram o estresse oxidativo em DM1 Diferentes metodologias para quantificação do status oxidante e antioxidante vêm sendo utilizadas e aperfei çoadas Tabela 2 Dominguez e cols 30 avaliando 24 pacientes prépúberes dentro de sete a dez dias após início clíni co do diabetes quando o controle metabólico já esta va restaurado demonstraram concentrações elevadas de malonaldeído MDA plasmático produto final da oxidação de ácidos graxos poliinsaturados em relação ao grupocontrole p 00001 sugerindo que radi cais livres do oxigênio possam exercer seus efeitos tó xicos em estágios precoces da doença mantendose elevados no curso dela ao serem comparados com um grupo de 30 DM1 com dois a 22 anos de doença e sem complicações Demonstraram ainda baixos níveis de glutationa peroxidase no grupo recémdiagnostica do em relação aos controles p 00001 com pro gressivo declínio no curso da doença Estes mesmos autores não encontraram correlação entre estes acha dos e os parâmetros de controle glicêmico e lipídico Vessby e cols 31 avaliando 38 pacientes DM1 com 161 103 anos desde o diagnóstico não de monstraram diferença significativa nas variáveis de pe roxidação lipídica 8isoprostaglandina F2 e MDA em relação ao grupocontrole Neste grupo a capacidade antioxidante total do plasma quantificada por quimio luminescência 36 foi 16 menor no grupo de diabé ticos p 00005 a despeito do simultâneo aumento nos níveis de tocoferol p 005 sem correlação com o controle glicêmico Em estudo mais recente Hata e cols 32 de monstraram em DM1 com 55 44 anos de doença correlação direta entre aumento de 8OhdG 8hidro xi2deoxiguanosina outro marcador de estresse oxidativo com o controle glicêmico e a presença de microalbuminúria achados confirmados em outros estudos 530 Gleisner e cols 33 avaliando um grupo de DM1 prépúberes com menos de cinco anos de diagnóstico não observou diferença estatisticamente significante nos marcadores do estresse oxidativo em relação aos controles com parâmetros bioquímicos similares entre os dois grupos Na avaliação do estresse oxidativo em um grupo de DM1 brasileiros 34 com 262 224 anos de ROS espécies reativas de oxigênio PARP poli ADPribose polimerase GAPDH gliceraldeído3fosfato desidrogenase AGES produtos avançados da glicosilação nãoenzimática PKC proteína quinase C NFkB fator nuclear kB 12 1102 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Tabela 2 Estudos avaliando estresse oxidativo em diabéticos tipo 1 Investigadores n Marcador oxidativo Marcador antioxidante Resultados Comentários Santini e cols 9 72 ROOH Diene conjugados DC CAOT ROOH e DC CAOT Aumento do estresse oxidativo e redução das defesas antioxidantes independentemente do controle glicêmico ou de complicações Dominguez e cols 30 54 MDA plasmático GPx MDA GPx Estresse oxidativo está presente em estágios precoces da doença e mantémse no curso dela Vessby e cols 31 38 MDA 8isoPGF2α CAOT α e γtocoferol CAOT α e γtocoferol Ausência de estresse oxidativo no DM1 Hata e cols 32 27 8OhdG 8OhdG Aumento do estresse oxidativo em estágios precoces da doença Gleisner e cols 33 27 8isoPGF2α CAOT NS em relação aos controles Ausência de estresse oxidativo no DM1 nos primeiros cinco anos de doença Reis e cols 34 16 ROS Redução de MTT pelo plasma ROS redução do MTT Manutenção do balanço oxidante antioxidante nos primeiros cinco anos após o diagnóstico Mera e cols 35 37 ROOH Diene conjugados CAOT ROOH e DC CAOT Aumento do estresse oxidativo e redução das defesas antioxidantes principalmente em mulheres ROOH lípides oxidados MDA malonaldeído GPX glutationa peroxidase 8isoPGF2α 8isoprostaglandina F2α CAOT capacidade antioxidante total do plasma 8OhdG 8hidroxi2deoxiguanosina ROS espécies reativas de oxigênio MTT sais de tetrazólio doença sem comorbidades associadas e em tratamen to intensivo com insulina observouse diferença esta tisticamente significante na produção de ROS por granulócitos de DM1 em relação aos nãodiabéticos p 005 quantificados por quimioluminescência dependente de luminol o método se fundamenta na amplificação pelo luminol da luminescência natural emitida pelas espécies reativas de oxigênio O status antioxidante do plasma foi avaliado pela redução dire ta do MTT sal de tetrazólio 345dimethylthia zol2yl25diphenyltetrazolium bromide pelo plasma 37 ensaio utilizado na medida de viabilidade e proliferação celular que se fundamenta na redução do MTT por meio de redutases que agem como doa dora de elétrons na redução do MTT Esta redução descrita inicialmente como fenômeno intracelular en volve NADH2 e FADH2 e é primariamente uma me dida da taxa de produção de NADH na hiperglicemia Não foi observada diferença significativa na capacida de de redução direta do MTT pelo plasma entre DM1 e nãodiabéticos p 005 caracterizando manuten ção do poder antioxidante do plasma neste grupo Fi gura 8 Nenhuma correlação entre controle glicêmico e lipídico e os parâmetros avaliados foi encontrada Valores expressos em média desviopadrão G PBS granulócitos PBS RLUmin unidades relativas de luz NS não significante teste t de Student p 005 pelo teste nãoparamétrico de Mann Whitney Figura 8 A Produção de ROS por granulócitos de diabéticos tipo 1 n 15 e nãodiabéticos n 12 B status antioxi dante do plasma redução direta do MTT nd dM1 nd dM1 ns A B p 005 rlumim x 103 o d570 nm x 103 140 120 100 80 60 40 20 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 1103 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Intervenções terapêuticas Os tratamentos atuais para o diabetes incluem contro le glicêmico e de pressão arterial agentes hipolipe miantes e orientações nutricionais e a despeito das múltiplas opções deparouse com a maioria dos pa cientes não atingindo controle metabólico satisfató rio com evolução para lesões endoteliais Estudos em andamento focam nos mecanismos patogênicos de sencadeados pela hiperglicemia a fim de reduzir ou bloquear a injúria vascular sendo os principais objeti vos reduzir a formação de DAG AGEs e ROS inibir o sistema NADPHoxidase e PKC e prevenir a intera ção entre AGEs e seu receptor RAGE A seguir os efeitos de algumas drogas em estudo que interferem na cascata metabólica induzida pela hiperglicemia Fi gura 9 e Tabela 3 inflamação complexo Ages ros AgerAge Formação Produção 1 5 2 4 3 Hiperglicemia dAg PKc nAdPHoxidase Formação Ativação Ativação inibição redução ou bloqueio 1 inibidor da DGK inibidor da Dgat inibidor da PAP 2 inibidores da PKC 3 IECA estatinas BRAs inibidor da GTPase Rac1 NAC apocininas 4 OPB 9195 ALT946 estatinas BRAs aminoguanidina piridoxina derivado da vitamina B6 LR90 5 sRAGE DGK diacilglicerol kinase Dgat diacilglicerol aciltransferase PAP fosfohidrolases 1 e 2 PAP 1 e 2 NAC Nacetil Lcisteína OPB9195 isopropilimedrazona4 oxotiazolidim5ylacetamida ALT946 N2 acetomidoetil drozinecarboxiimidamideidrocloreto DAG diacilglicerol PKC proteína kinase C ROS espécies reativas de oxigênio AGE produtos finais da glicação nãoenzimática RAGE receptor de AGEs sRAGE RAGE solúveis BRAs bloqueadores do receptor de angiotensina II Figura 9 Terapias experimentais de inibição da cascata me tabólica induzida pela hiperglicemia CONClUSÃO O papel do estresse oxidativo nas complicações dia béticas tem sido amplamente estudado principal mente no diabetes tipo 2 com estudos envolvendo bloqueio da via oxidante e terapias antioxidantes au mentado nos últimos anos No DM1 cujo diagnós tico é precoce a importância do estresse oxidativo desde estágios precoces da doença e o efeito prote tor do tratamento intensivo com insulina sobre este mecanismo bioquímico são inconclusivos com mais Tabela 3 Intervenções terapêuticas nos mecanismos patogênicos desencadeados pela hiperglicemia Ação Agente terapêutico Efeito em animais Efeito em humanos Pesquisa clínica Inibição da formação de AGEs Aminoguanidina 3839 neuropatia nefropatia retinopatia nefropatia retinopatia OPB9195 40 nefropatia estenose após lesão vascular pressão arterial ALT 946 41 nefropatia AGEs no rim Piridoxina 4243 nefropatia retinopatia colesterol peso LR90 4445 nefropatia estresse oxidativo fibrose da matrix extracelular Inibição da NADPHoxidase Inibidor da GTPase Rac1 4647 Proteção contra lesão vascular estresse oxidativo estresse oxidativo em células endoteliais aórticas NAC Nacetil Lcisteína 48 neovascularização em ratos pósisquemia Bloqueio de RAGE Anticorpos antiRAGE 49 neuropatia nefropatia aterogênese estudos sendo necessários para o entendimento das bases moleculares do seu efeito a fim de se imple mentar novas terapêuticas adjuvantes à insulina nes ta patologia Os autores declaram não haver conflitos de interesse científi co neste artigo REFERÊNCIAS deckert t Pousen Je Prognosis of diabetes with onset befo 1 re age of thirtyone diabetologia 19781436377 the diabetes control and complications trial research 2 group dcct the effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm compli cations in insulindependent diabetes mellitus n engl J Med 199332997786 uK Prospective diabetes study uKPds group intensive 3 bloodglucose control with sulphonylureas or insulin com pared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes uKPds 33 lancet 199835283753 1104 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados thomas e lin Ys dagher Z et al Hyperglycemia and in 4 sulin resistance possible mechanism nY Acad sci 2002967438 Huvers Fc de leeuw PW Houben AJ de Haan cH Ham 5 ulyak K schouten H et al endotheliumdependent vasodila tation plasma markers of endothelial function and adrenergic vasoconstrictor responses in type 1 diabetes under nearnor moglycemic conditions diabetes 199948613007 dogra g rich l stanton K Watts gF endotheliumdepen 6 dent and independent vasodilation studies at normoglycae mia in type i diabetes mellitus with and without microalbuminuria diabetologia 2001445593601 Brownlee M Biochemistry and molecular cell biology of dia 7 betic complications nature 2001414686581320 Yoshihiro taniyama Kathy K griendling reactive oxygen 8 species in the vasculature Molecular and cellular Mechanisms Hypertension 2003421075108 santini sA Marra g giardina B cotroneo P Mordente A 9 Martorana ge et al defective plasma 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stress markers in young patients with type 1 diabetes Pediatr int 20064815861 gleisner A Martinez l Pino r rojas ig Martinez A Asenjo 33 s et al oxidative stress markers in plasma and urine of pre pubertal patients with type 1 diabetes mellitus J Pediatr en docrinol Metab 20061989951000 reis Js diabetes tipo 1 estudo da associação entre o ba 34 lanço oxidanteantioxidante com parâmetros clínicos e bioquímicos dissertação Belo Horizonte Programa de Pósgraduação e Pesquisa da santa casa de Belo Horizon te 2006 Mera K Anraku M Kitamura K nakajou K Maruyama t to 35 mita K et al oxidation and carboxy methyl lysinemodifica tion of albumin possible involvement in the progression of oxidative stress in hemodialysis patients Hypertens res 2005281297380 Whitehead tP thorpe cHg Maxwell srJ enhanced chemi 36 luminescent assay for antioxidant capacity in biological flu ids Anal chim Acta 199222626577 Berridge M Wang r the biochemical and cellular basis of 37 cell proliferation assays that use terazolium salts Biochem ica 19964 Bolton WK cattran dc Williams Me Adler sg Appel gB car 38 twright K et al Action i investigator group randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end pro ducts in diabetic nephropathy Am J nephrol 2004243240 Arq Bras Endocrinol Metab 2008527 1105 Diabetes Tipo 1 Estresse Oxidativo Reis et al copyright ABEM todos os direitos reservados Brownlee M vlassara H Kooney A ulrich P cerami A Ami 39 noguanidine prevents diabetesinduced arterial wall protein crosslinking science 1986232162932 nakamura s Makita Z ishikawa s Yasumura K Fujii W Ya 40 nagisawa K et al Progression of nephropathy in sponta neous diabetic rats is prevented by oPB9195 a novel inhibitor of advanced glycation diabetes 1997468959 edelstein d Brownlee M Mechanistic studies of advanced 41 glycosylation end product inhibition by aminoguanidine diabetes 199241269 degenhardt tP Alderson nl Arrington dd Beattie rJ Bas 42 gen JM steffes MW et al Pyridoxamine inhibits early renal disease and dyslipidemia in the streptozotocindiabetic rat Kidney int 20026193950 stitt A gardiner tA Alderson nl canning P Frizzell n duffy 43 n et al the Age inhibitor pyridoxamine inhibits develop ment of retinopathy in experimental diabetes diabetes 200251282632 Figarola Jl scott s loera s tessler c chu P Weiss l et al 44 lr90 a new advanced glycation endproduct inhibitor pre vents progression of diabetic nephropathy in streptozotocin diabetic rats diabetologia 200346114052 Figarola Jl shanmugam n natarajan r rahbar s Antiin 45 flammatory effects of the advanced glycation end product inhi bitor lr90 in human monocytes diabetes 20075664755 vecchione c Arentini A Mauno g et al selective rac1 inhi 46 bition protects from diabetesinduced vascular injury circ res 20069821825 vecchione c gentile Mt Aretini A et al A novel mechanism 47 of action for statin against diabetesinduced oxidative stress diabetologia 20075087480 Benrahmonoune M therond P Abedinzadeh Z the activa 48 tion of superoxide radical with nacetylcysteine Free radic Biol Med 20002477582 goova Mt li J Kislinger t et al Blockade of receptor for 49 advanced glycation endproducts restores effectives wound healing in diabetic mice Am J Pathol 200115951325 Endereço para correspondência Janice Sepúlveda Reis Centro de Estudos e Pesquisa da Clínica de Endocrinologia e Metabologia CEPCEM Av Francisco Sales 1111 5º andar ala D Santa Efigênia 30150221 Belo Horizonte MG Email janicesepulvedaterracombr RESENHA CRÍTICA Estresse Oxidativo Revisão da Sinalização Metabólica no Diabetes Tipo 1 Os autores do artigo possuem mestrado e doutorado Ainda fazem parte do centro de pesquisa em endocrinologia localizado em Belo Horizonte Em suma a formação dos autores remete a medicina ciências biológicas nutrição e biologia Vale salientar que além de atuarem como docentes são pesquisadores em diversas linhas de análise relacionadas a diabetes mellitus tipo II imunidade psicoeducação antioxidantes saúde pública fisiologia bioquímica metabologia sinalização metabólica dentre outros temas O artigo em questão traz conteúdo conceitual relacionado a doença Em vias gerais aponta os riscos relacionados a doença e suas comorbidades pontuando que um estado crônico de hiperglicemia pode caracterizar existência da doença Embora esse seja um dos parâmetros de análise para predisposição da patologia é preciso considerar diversos outros como lesões endoteliais e estresse oxidativo o que resulta em um estado inflamatório crônico e progressivo Isto é o estresse oxidativo remete a um desiquilíbrio entre produção e remoção de agentes tóxicos do corpo e tal estado a longo prazo tende a trazer anormalidades prejudiciais ao organismo A partir disso o objetivo do estudo foi compreender e revisar os principais mecanismos relacionados ao estresse oxidativo e ao desenvolvimento de diabetes bem como analisar os mecanismos terapêuticos existentes na literatura A partir dos achados é possível compreender como o estresse oxidativo está intimamente relacionado ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio E com esse aumento significativo e sua não remoção fatores que auxiliam na remoção de toxicidades bem como o óxido nítrico são neutralizados a partir de enzimas específicas como é o caso da aldose redutase Após isso ocorre uma série de cascatas fisiopatológicas que darão espaço para o desenvolvimento da doença a longo prazo Em outras palavras ocorre acúmulo de toxicidade em órgãos alvo específicos como no rim e na retina além do acúmulo de placas ateroscleróticas Nessa perspectiva compreendese que além de um cenário mais suscetível a doença o corpo começa a engajar seu desenvolvimento isso porque precisa se adaptar a tal cenário modificando a homeostase corpórea glicemia perfil lipídico humor dentre outros A partir disso a literatura traz a utilização de terapias que utilizem ou estimulem antioxidantes como forma terapêutica de controle e manejo da doença Além disso utilização de insulina e fatores bioquímicos também se torna interessante Um dos objetivos é neutralizar ou atenuar o acúmulo de fatores tóxicos no corpo e para isso algumas estratégias envolvem a utilização de inibidores como AMINOGUANIDINA e também a Piridoxina que é tradicionalmente conhecida como a vitamina B6 Além disso inibidores enzimáticos são bem interessantes cujo objetivo é alterar uma cascata fisiológica já existente afim de propor novas resoluções para a mesma Tais percussores atuam mudando resoluções patógenas como cita o artigo Propõem diminuição de risco de neuropatias nefropatias retinopatias hipertensão arterial acúmulo de agentes toxicológicos no rim e também auxiliam no controle do colesterol Dessa forma quando se controla o peso a partir de hábitos alimentares há também controle de risco para lesões endoteliais e suas complicações Por fim é pontuado pelos autores que mais estudos precisam se desenvolvidos cujo objetivo compreender o cenário molecular alimentar nutricional e bioquímico dos indivíduos que possuem a doença afim de viabilizar estratégias cada vez mais assertivas e direcionadas a cada caso tendo em vista que cada ser humano possui um perfil e um metabolismo Ao compreender o conteúdo do artigo e também as consequências da doença é possível analisar a partir de um formato crítico que diversas intervenções são propostas pela literatura entretanto precisam estar alinhadas a diversos processos bem como o comportamento do indivíduo em relação as adaptações necessárias de controle de risco e também a uma estruturação nutricional que irá auxiliar no controle de hiperglicemia e suas complicações REFERÊNCIA REIS J S VELOSO C A MATTOS R T PURISH S NOGUEIRAMACHADO J A Estresse Oxidativo Revisão da Sinalização Metabólica no Diabetes Tipo 1 Arq Bras Endocrinol Metab 2008