Farmacologia-Propriedades Fisico Quimicas dos Farmacos-Tamanho Ionizacao e Absorcao

CENTRO UNIVERSITARIO DE LAVRAS Aspectos gerais da ação de fármacos propriedades físico químicas Prof Gustavo Machado Farmacêutico Propriedades físicoquímicas dos fármacos Principais Tamanho e peso molecular Ionização do fármaco pH x pKa Coeficiente de particão Tamanho e peso molecular Quanto maior o tamanho e o peso molecular do fármaco mais difícil será sua absorção e distribuição pelo organismo Ionização do fármaco pH X pKa se refere ao compartimento onde o fármaco se encontra indica o grau de acidez ou basicidade do fármaco Formas nãoionizadas neutras absorção Formas ionizadas carregadas grande hidrossolubilidade maior excreção que absorção IONIZAÇÃO DE FÁRMACOS ÁCIDOS E BÁSICOS FRACOS Fármaco ácido AAS Acetylsalicylic Acid C9H8O4 Fármaco básico MORFINA fármaco básico nãoionizado ionizado Morphine C17H19NO3 NO GERAL Fármacos ácidos melhor absorvidos no estômago NI Fármacos básicos melhor absorvidos no intestino NI PORÉM INTESTINO local especializado em absorção EQUAÇÕES DE HENDERSONHASSELBACH Ka H3O A HA pKa log Ka pH log H3O log Ka log H3O log A HA pKa pH log A HA pKa pH log HA A pKa pH log não ionizadas ionizadas Para fármacos ácidos Resolução ion 100 1001 antilog pH pKa 100 1001 antilog 2 3 100 1001 antilog 1 100 1001 01 100 10011 100 909 91 ion 100 1001 antilog pH pKa 100 1001 antilog 65 3 100 1001 antilog 35 100 1001 3162 100 1003163 100 003 9997 Vamos entender anfetamina pka 5 prever utilizando as equações de HendersonHasselbach a proporção entre as formas ionizadas e não ionizadas para a ANFETAMINA fármaco básico pKa5 no estômago pH2 e no intestino pH65 Calcular também a porcentagem de ionização do fármaco Em qual destes compartimentos esse fármaco é mais eficientemente absorvido PERFIL FARMACOCINÉTICO DO PIROXICAN de ionização 100 1001 antilog pH pka Piroxican pka63 Piroxican ionizado PFQ controlam tanto a absorção quanto a distribuição dos fármacos INFLUÊNCIAS DO EFEITO INDUTIVO E DE RESSONÂNCIA NA IONIZAÇÃO DE FÁRMACOS A diminuição da disponibilidade de doar o par eletrônico faz da substância uma base mais fraca portanto é ionizada em menor extensão Os efeitos retiradores de elétrons diminuem a força de espécies básicas e aumentam a força de espécies ácidas Coeficiente de Partição P SOLUBILIZAÇÃO x ABSORÇÃO FÁRMACO LÍQUIDO FÁRMACO SÓLIDO OU SUSPENSÃO DISSOLUÇÃO ABSORÇÃO MEIO EXTERNO SANGUE pouco absorvidos muito excretados Cuidado com farmacóforo FÁRMACOS MUITO POLARES 1 Retirada de grupos polares 2 Inserção de grupos apolares 3 Mascaramento de grupos polares ROH ou ArOH éter ou éster RCO2H éster ou amida RNH2 aminas 2ria ou 3ria ou amida FÁRMACOS POUCO POLARES melhor nível de absorção oral ABSORÇÃO EFICIENTE equilíbrio entre hidrofília e lipofilia COEFICIENTE DE PARTIÇÃO P P FO FA concentração do fármaco na fase orgânica concentração do fármaco na fase aquosa logP na forma logaritmizada podese manipular melhor os valores Solubilização prévia à absorção nos líquidos gastrintestinais Solubilização em lipídeos para difusão passiva RELAÇÃO Log P x ATIVIDADE BIOLÓGICA gráfico particular para cada atividade farmacológica diferente GRUPOS FUNCIONAIS POLARES QUE ALTERAM O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO Digitalis purpurea cardiotônico insuficiência cardíaca ROH digoxina RH digitoxina P 815 965 Abs oral 7085 100 t12 38 144 SOLUBILIDADE DE FÁRMACOS Grupos polares hidrossolúveis OH NH2 COOH CHO NO2 CONH2 etc Grupos apolares lipossolúveis CH3 e outros grupos alquila halogênios F Cl Br I benzeno e derivados A solubilidade também depende do tamanho e natureza das cadeias carbônicas do fármaco CÁLCULO TEÓRICO DE logP Pode ser previsto ao se saber a contribuição particular de cada novo grupo substituinte inserido no protótipo aditiva e constitutiva Constante de hidrofobicidade ou de Hansch Se positiva o grupo aumenta a lipofila Se negativa o grupo aumenta a hidrofília πx logPRX logPRH CÁLCULO DO VALOR APROXIMADO DE logP logPRX logPRH πx Substituinte Valor de π H 0 CH3 052 tBu 168 F 014 Cl 071 OH 067 NH2 046 NO2 039 OCH3 002 NHCOCH3 097 logP 213 logP logP Fenol logP145 Acetanilida logP116 Benzeno logP213 Paracetamol logP048 FORMAÇÃO DE SAIS DE FÁRMACOS DE CARÁTER ÁCIDO OU BÁSICO A atividade farmacológica geralmente se mantém inalterada embora a potência possa ser diferente Melhoria da solubilidade porque a maioria dos sais se dissocia em água produzindo íons hidratados FÁRMACOS ÁCIDOS com cátions metálicos de amônia ou aminas FÁRMACOS BÁSICOS com ânions vindos de ácidos SAIS DE FÁRMACOS cátions e ânions mais comuns ÂNIONS acetato citrato lactato tartarato cloridrato sulfato CÁTIONS sódio cálcio zinco potássio amônio dietanolamina