Mecanismos e Classes de Hipoglicemiantes no Tratamento do Diabetes

Hipoglicemiantes Apresentação O diabetes se estabeleceu nas últimas décadas como uma doença crônica de grande incidência mundial Caracterizase por elevação dos níveis de glicose sérica que se não tratada a tempo pode levar o paciente a desenvolver problemas na visão no coração no sistema nervoso e nos rins Nesse contexto surgem os hipoglicemiantes com a missão de controlar os níveis de glicose no sangue Nesta Unidade de Aprendizagem você verá os mecanismos de ação dos hipoglicemiantes as diferentes classes a relação entre estrutura química e atividade além das interações e incompatibilidades medicamentosas Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes hipoglicemiantes bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes agentes hipoglicemiantes Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Infográfico O diabetes se divide em dois tipos principais diabetes melito 1 DM1 e diabetes melito 2 DM2 Ainda existem o diabetes gestacional e o causado por outros fatores O DM1 se caracteriza pela ausência de insulina e o DM2 pela não captação da insulina pelos órgãos ou baixa produção Em ambos os casos há indicações de tratamentos diferentes Veja no Infográfico como se caracterizam o diabetes e alguns hipoglicemiantes Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Conteúdo do livro Os hipoglicemiantes são responsáveis por manter os níveis de glicose em faixas de normalidade em indivíduos acometidos de diabete Como essa doença vem se tornando nas últimas décadas uma epidemia na saúde pública pois sua incidência é alta é necessário conhecer os hipoglicemiantes para prestar atenção farmacêutica de qualidade para as comunidades No capítulo Hipoglicemiantes do livro Fundamentos de química medicinal você verá as classes de hipoglicemiantes a relação entre estrutura química e atividade farmacológica e as incompatiblidadesinterações medicamentosas Bons estudos FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Carlos Gustavo Lopes da Silva Fonte Whalen Finkel e Panavelil 2016 p 336 DM1 DM2 Idade no início Geralmente durante a infância ou a puberdade Acima dos 35 anos de idade com frequência Estado nutri cional no início Com frequência subnutrido Geralmente com presença de obesidade Prevalência 5 a 10 dos diabéticos diagnosticados 90 a 95 dos diabéticos diagnostiados Predisposição genética Moderada Muito forte Defeito ou deficiência As células beta são destruídas e eliminam a produção de insulina Incapacidade das células beta de produzir quantidades apro priadas de insulina resistência à insulina outros efeitos Quadro 1 Comparação entre DM1 e DM2 A insulina é utilizada no tratamento de reposição de diabetes melito A recombinante é produzida para modificar as propriedades farmacocinéticas por isso é importante que esses análogos da insulina mantenham a especificidade pelos seus receptores LÜLLMANN MOHR HEIN 2018 A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de insulina no DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina no DM2 A insulina humana pode ser produzida em quantidade suficiente por biotecnologia É produzida por técnica de DNA recombinante que usa cepas especiais de Escherichia coli ou de fungos alterados geneticamente para conter o gene da insulina humana Ainda modificações da sequência de aminoácidos da insulina humana produziram insulinas com propriedades farmacocinéticas distintas WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 3 Hipoglicemiantes e tem um efeito hipoglicêmico achatado e prologado sem pico A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácido graxo que aumenta a associação com a albumina A Figura 1 apresenta o início e a duração da insulina e seus análogos Figura 1 Início e duração da insulina e seus análogos Fonte Whalen Finkel e Panavelil 2016 p 339 Insulina asparte insulina lispro insulina glulisina Insulina NPH Insulina regular Insulina detemir Insulina glargina Nível plasmático relativo de insulina 0 6 12 Horas 18 24 Hipoglicemiantes orais São úteis no tratamento de pacientes com DM2 que não é controlado com a dieta Os pacientes que desenvolvem o diabetes após os 40 anos de idade e têm a doença há menos de 5 anos tendem a responder melhor aos hipoglicemiantes orais WHALEN FINKEL PANAVELIL 2016 No caso de pacientes com diabetes há muito tempo pode ser necessário combinar um hipoglicemiante oral com insulina para controlar a hiperglicemia A seguir veremos as classes dos hipoglicemiantes orais Sulfonilureias São classificadas como secretagogos de insulina já que promovem a liberação da insulina das células beta do pâncreas bloqueando os canais de potássio sensíveis à adenosina trifosfato ATP resultando em despolarização influxo de cálcio e exocitose de insulina As sullfonilureias de uso corrente são as de segunda geração glibenclamida glipizida e glimepirida 5 Hipoglicemiantes Glinidas Essa classe de fármacos inclui a repaglinida e a nateglinida As glinidas são consideradas também secretagogas de insulina Semelhantes às sulfoniureias elas estimulam a secreção de insulina se fixando em local diferente na célula beta e fecham canais de potássio sensíveis à ATP dando início a uma série de reações que resultam na liberação de insulina A diferença em relação às sulfonilureias é que as glinidas têm ação de início rápido e duração mais curta Biguanidas Sensibilizadoras à insulina representada pela metformina Tem a capacidade de aumentar a captação e o uso de glicose pelos tecidosalvo diminuindo assim a resistência à insulina Não promove secreção de insulina por isso o risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias O principal mecanismo de ação é a redução da gliconeogênese hepática pois no DM2 o excesso de glicose produzida pelo fígado é responsável pela hiperglicemia de jejum A metformina é o principal fármaco de escolha para tratamento do DM2 Tiazolidinadionas São sensibilizadoras à insulina As representantes dessa classe são a pioglita zona e a rosiglitazona Além de diminuírem a resistência à insulina o efeito desses fármacos nas concentrações de colesterol tem grande interesse pois a rosiglitazona aumenta a lipoproteína de baixa densidade LDL do inglês low density lipoproteins e os triglicerídeos em contrapartida a pioglitazona diminui os triglicerídeos Inibidores da alfaglicosidase As enzimas alfaglicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e em outros açúcares simples que podem ser absorvidos Os fármados acarbose e miglitol inibem de forma reversível a alfaglicosidase Se esses fármacos forem inge ridos no início da refeição retardam a digestão de carboidratos resultando em níveis baixos de glicose pósprandial Hipoglicemiantes 6 Relação entre estrutura química e atividade farmacológica A concentração de glicose no sangue é o equilíbrio entre a entrada principal mente a partir do fígado e dos intestinos e a saída de glicose da circulação para os tecidos e órgãos consumidores por isso os agentes hipoglicemiantes estão agrupados de acordo com esses dois processos LÜLLMANN MOHR HEIN 2018 A metformina é um derivado biguanida diminui a liberação de glicose pelo fígado e não aumenta a produção de insulina É indicada para monoterapia no DM2 de pacientes obesos e ainda pode ser associada a outros antidiabéticos orais bem como à insulina Os antidiabéticos orais do tipo sulfonilureia estimulam a liberação de insulina das células beta pancreáticas Esses fármacos têm a capacidade de inibir os canais de potássio acionados por ATP causando a despolarização das membranas A repaglinida e a nateglinida apresentam o mesmo mecanismo das sulfo niureias mas diferem na estrutura química pois têm efeito mais rápido por isso são indicadas para serem ingeridas antes da refeição A administração enteral de glicose promove liberação de insulina mais intensa do que a administração parenteral O enterormônio GLP1 estimula a secreção de insulina que pertencem à família das secretinas Esse hormônio ainda retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite As exenatide a lixisenatida e a liraglutide são secretores análogos metaboli camente estáveis isto é secretormimético direto As sitagliptina vidalgliptina e outras gliptinas inibem a DPP4 que metaboliza o GLP1 A glitazona derivados de tiazolidinadionas são agonistas no receptores ativados pelo proliferador de peroxissomo do subtipo y PPARy um receptor regulador da transcrição O PPARy exerce efeitos em vários tipos de células Seu efeito contra o DM2 não é específico promove a maturação dos pré adipócitos em adipócitos aumenta a sensibilidade à insulina e a captação cellular de glicose A acarbose é um inibidor da alfaglicosidase que libera glicose dos dissaca rídeos retardando a hidrólise de carboidratos e assim a absorção de glicose O miglitol tem efeito similar mas é absorvido pelo intestino Veja na Figura 2 os locais de ação a atividade e a estrutura química dos hipoglicemiantes orais Hipoglicemiantes 8 Figura 2 Estrutura química e local de ação dos hipoglicemiantes orais Fonte Lüllmann Mohr e Hein 2018 p 263 9 Hipoglicemiantes Veja no Quadro 2 uma lista de fármacos que podem causar tanto hipergli cemia quando hipoglicemia Fonte HilalDandan e Brunton 2016 p 1247 Hiperglicemia Hipoglicemia Glicocorticoides T3 T4 Antipsicóticos atípicos outros Inibidores da protease pentamidina Agonistas betabloqueadores epinefrina Diuréticos tiazídicos de alça Hidantoínas fenitoína outros Opioides fentanila morfina outros Diazóxido ácido nicotínico Interferons anfotericina B Acamposato basiliximabe asparaginase Antagonistas betabloqueadores inibidores da enzima conversora da angiotensina ECA Etanol cloreto de lítio teofilina Salicilatos antiinflamatórios não esteroides Pentamidina bromocriptina mebendazol Quadro 2 Fármacos que podem causar hiperglicemia ou hipoglicemia Os fármacos da classe das glinidas causam hipoglicemia e aumento da massa corporal de forma menos acentuada do que as sulfoniureias Como inibe a biotransformação hepática o fármaco antihiperlipemiante genfibrozila pode aumentar o efeito da repaglinida e não deve ser usado de forma concomitante Os fármacos que inibem o citocromo P450 3A4 CYP3A4 como o itra conazol fluconazol eritromicina e claritromicina podem aumentar o efeito hipoglicemiante da repaglinida em contrapartida os fármacos que induzem o CYP3A4 como os barbitúricos a carbamazepina e a rifampicina podem ter o efeito oposto A metformina tem como efeitos adversos distúrbios gastrintestinais Ela é contraindicada na disfunção renal por causa do risco de acidose lática O seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12 As tiazolidinadionas podem aumentar a massa corporal porque aumentam a gordura subcutânea ou causam retenção de líquidos Estão associadas com osteopenia e aumento do risco de fraturas A Figura 3 apresenta um resumo dos agentes hipoglicemiantes orais com mecanismo de ação e efeitos adversos 11 Hipoglicemiantes Figura 3 Resumo dos hipoglicemiantes orais Fonte Whalen Finkel e Panavelil 2016 p 347 HILALDANDAN R BRUNTON L L Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman Gilman 2 ed Porto Alegre AMGH Artmed 2016 1216 p Hipoglicemiantes 12 LÜLLMANN H MOHR K HEIN L Farmacologia texto e atlas 7 ed Porto Alegre Artmed 2018 416 p WHALEN K FINKEL R PANAVELIL T A Farmacologia ilustrada 6 ed Porto Alegre Artmed 2016 680 p Leituras recomendadas BARREIRO E J FRAGA C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2016 608 p KATZUNG B G TREVOR A J Farmacologia básica e clínica 13 ed Porto Alegre AMGH Artmed 2017 1216 p Série Lange TOY E C et al Casos clínicos em farmacologia 3 ed Porto Alegre AMGH Artmed 2016 468 p Série Lange 13 Hipoglicemiantes Dica do professor A insulina é responsável no organismo pela absorção da glicose nos tecidos sendo um hormônio produzido no pâncreas de importante função na saúde do indivíduo Entre os hipoglicemiantes temse a insulina produzida em laboratório que auxilia no tratamento da DM1 e em alguns casos da DM2 Veja na Dica do Professor um pouco mais sobre a insulina e o tratamento da diabete Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Exercícios 1 Existem inúmeros fármacos para o tratamento da DM2 Considerando que um determinado paciente com diagnóstico de DM2 há mais de um ano esteja fazendo o uso de metformina qual das seguintes afirmativas é característica desse fármaco A Inadequada para o tratamento inicial do DM2 B Diminui a produção de glicose hepática C Sofre biotransformação significativa pelo sistema CYP450 D Não deve ser associada com sulfonilureias ou insulina E O aumento da massa corporal é um efeito adverso comum 2 Uma mulher de 65 anos com DM2 foi diagnosticada com insuficiência cardíaca Nesses casos é necessário maior atenção na escolha do fármaco para que não agrave a condição clínica do paciente Diante dessa realidade qual dos seguintes fármacos temos que evitar para não piorar a situação de saúde do paciente A Exenatida B Glibenclamida C Nateglinida D Pioglitazona E Sitagliptina 3 Sabese que qualquer fármaco pode provocar reação ou efeito adverso bem como sofrer interação medicamentosa com outro fármaco alterando sua função seja para resultado positivo ou negativo No caso de um paciente com diagnóstico de DM2 possuidor de sobrepeso qual medicamento hipoglicemiante seria mais indicado para evitar ainda mais o aumento da massa corporal A Glimepirida B Liraglutida C Pioglitazona D Repaglinida E Insulina glusina 4 No tratamento de pacientes diabéticos devemse levar em conta muitos fatores para se determinar qual o melhor fármaco a ser utilizado em cada caso Diante dessa realidade as tiazolidinedionas TZD são úteis no tratamento da DM2 devido a qual dos seguintes efeitos A Diminuem a degradação de insulina B Aumentam a liberação de insulina C Aumentam o uso da glicose D Aumentam a captação de glicose nas células musculares E Diminuem a produção de glicose no fígado 5 No tratamento de diabéticos é necessário ter cuidado com os níveis de glicose pósprandial após as refeições para que não ocorra elevação da taxa de glicose para níveis alarmantes e prejudiciais ao organismo As enzimas alfaglicosidases hidrolisam carbohidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser absorvidos Qual dos seguintes fármacos inibe reversivelmente essa enzima A Acarbose B Metformina C Glibenclamida D TZDs E Nateglinida Na prática A DM1 é uma doença em que as células pancreáticas B não produzem ou produzem quantidades muito baixas de insulina Então a insulina precisa ser suplementada Veja Na Prática o caso de Rafael menino de 12 anos paciente do médico Lucas que soube agir rapidamente Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Caracterização das propriedades antioxidantes hipoglicemiantes e neuroprotetoras da ervamate em diferentes modelos Nesse link você acompanha um estudo em que a tradicional ervamate da cultura gaúcha é investigada cientificamente em laboratório indicando efeitos hipoglicemiantes e até redução de efeitos da hiperglicemia Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Riscos de interações medicamentosas presentes nos receituários de pacientes hipertensos e diabéticos uma revisão bibliográfica Nesse link você acessa uma acurada revisão bibliográfica integrativa que busca os riscos das interações medicamentosas entre hipertensivos e hipoglicemiantes Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Curso de farmacologia aula 25 diabetes hipoglicemiantes orais Nesse link você acessa um resumo sobre os hipoglicemiantes orais são apresentados os nomes comerciais das principais classes Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar