Farmacologia - Propriedades Físico-Químicas dos Fármacos - Ionização e Absorção

CENTRO UNIVERSITARIO DE LAVRAS Aspectos gerais da ação de fármacos propriedades físico químicas Prof Gustavo Machado Farmacêutico Propriedades físicoquímicas dos fármacos Principais Tamanho e peso molecular Ionização do fármaco pH x pKa Coeficiente de particão Tamanho e peso molecular Quanto maior o tamanho e o peso molecular do fármaco mais difícil será sua absorção e distribuição pelo organismo Ionização do fármaco pH X pKa se refere ao compartimento onde o fármaco se encontra indica o grau de acidez ou basicidade do fármaco Formas nãoionizadas neutras absorção Formas ionizadas carregadas grande hidrossolubilidade maior excreção que absorção IONIZAÇÃO DE FÁRMACOS ÁCIDOS E BÁSICOS FRACOS Fármaco ácido AAS Acetylsalicylic Acid C9H8O4 Fármaco básico MORFINA NO GERAL Fármacos ácidos melhor absorvidos no estômago NI Fármacos básicos melhor absorvidos no intestino NI PORÉM INTESTINO local especializado em absorção EQUAÇÕES DE HENDERSONHASSELBACH HA H2O A H3O Ka H3OA HA pKa log Ka pH log H3O log Ka log H3O log AHA pKa pH log AHA pKa pH log HAA pKa pH log não ionizadasionizadas Para fármacos ácidos FÁRMACOS ÁCIDOS pka pH log NI I FÁRMACOS BÁSICOS pka pH log I NI FÁRMACOS ÁCIDOS de ionização 100 100 1 antilog pH pka FÁRMACOS BÁSICOS de ionização 100 100 1 antilog pka pH Vamos entender aspirina pka 3 forma ácida nãoionizada forma básica ionizada Prever utilizando as equações de HendersonHasselbach a proporção entre as formas ionizadas e não ionizadas para o AAS pKa3 no estômago pH2 e no intestino pH65 Calcular também a porcentagem de ionização do fármaco Em qual destes compartimentos esse fármaco é mais eficientemente absorvido Resolução pKa pH log NIi 3 2 log NIi log NIi 1 NIi 10¹1 NIi 101 pKa pH log NIi 3 65 log NIi log NIi 35 NIi 10³⁵ NIi 110³⁵ NIi 13162 INFLUÊNCIAS DO EFEITO INDUTIVO E DE RESSONÂNCIA NA IONIZAÇÃO DE FÁRMACOS A diminuição da disponibilidade de doar o par eletrônico faz da substância uma base mais fraca portanto é ionizada em menor extensão Os efeitos retiradores de elétrons diminuem a força de espécies básicas e aumentam a força de espécies ácidas Coeficiente de Partição P SOLUBILIZAÇÃO x ABSORÇÃO FÁRMACO SÓLIDO OU SUSPENSÃO DISSOLUÇÃO ABSORÇÃO MEIO EXTERNO SANGUE FÁRMACO LÍQUIDO pouco absorvidos muito excretados FÁRMACOS MUITO POLARES FÁRMACOS POUCO POLARES melhor nível de absorção oral Cuidado com farmacóforo 1 Retirada de grupos polares 2 Inserção de grupos apolares 3 Mascaramento de grupos polares ROH ou ArOH éter ou éster RCO2H éster ou amida RNH2 aminas 2ria ou 3ria ou amida ABSORÇÃO EFICIENTE equilíbrio entre hidrofilia e lipofilia COEFICIENTE DE PARTIÇÃO P concentração do fármaco na fase orgânica P FO FA concentração do fármaco na fase aquosa logP na forma logaritmizada podese manipular melhor os valores Solubilização prévia à absorção nos líquidos gastrintestinais Solubilização em lipídeos para difusão passiva RELAÇÃO Log P x ATIVIDADE BIOLÓGICA gráfico particular para cada atividade farmacológica diferente Figura 7 Relação entre o Log P e biodisponibilidade oral Fonte Adaptada de Barreiro e Manssour 2014 p 30 GRUPOS FUNCIONAIS POLARES QUE ALTERAM O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO Digitalis purpurea cardiotônico insuficiência cardíaca ROH digoxina RH digitoxina P 815 965 Abs oral 7085 100 t12 38 144 Fenol logP145 Acetanilida logP116 Benzeno logP213 mNHCOCH3 097 Log Px calc 048 mOH 067 Log Px calc 049 mNHCOCH3 097 mOH 067 Log Px calc 049 Paracetamol logP048 FORMAÇÃO DE SAIS DE FÁRMACOS DE CARÁTER ÁCIDO OU BÁSICO A atividade farmacológica geralmente se mantém inalterada embora a potência possa ser diferente Melhoria da solubilidade porque a maioria dos sais se dissocia em água produzindo íons hidratados FÁRMACOS ÁCIDOS com cátions metálicos de amônia ou aminas FÁRMACOS BÁSICOS com ânions vindos de ácidos SAIS DE FÁRMACOS cátions e ânions mais comuns ÂNIONS CÁTIONS acetato sódio citrato cálcio lactato zinco tartarato potássio cloridrato amônio sulfato dietanolamina