Mecanismos de Ativação Endotelial na Covid-19 uma Ligação com Diabetes Mellitus

Mecanismos de ativação endotelial hipercoagulação e trombose na COVID19 uma ligação com diabetes mellitus Abstrato disfunção lial Nesta revisão fornecemos uma visão geral dos potenciais gatilhos da ativação endotelial relacionados ao COVID19 e ao COVID19 no ambiente diabético Vários mecanismos são induzidos tanto pela própria partícula viral quanto pela resposta imunodefensiva subsequente ou seja via do inflamassoma NFÿBNLRP3 peptídeos vasoativos tempestade de citocinas NETose ativação do sistema complemento Foram relatadas alterações em mediadores de coagulação como fator VIII fbrina fator tecidual fator de von Willebrand relação ADAMST13 e sistemas calicreínacinina ou plasminogênioplasmina Além disso um desequilíbrio de fatores trombóticos e trombolíticos tPA PAII fbrinogênio favorece a hipercoagulação e a hipofbrinólise No contexto do DM esses mecanismos podem ser exacerbados levando a maior perda de hemostasia No entanto uma série de estratégias terapêuticas direcionadas ao endotélio ativado como anticorpos ou inibidores específicos contra trombina citocinaschave fator X sistema complemento sistema calicreínacinina ou NETose podem representar novas oportunidades para abordar esse estado de hipercoagulabilidade presente na COVID19 19 e DM Os antidiabéticos também podem melhorar a disfunção endotelial a inflamação e a agregação plaquetária Ao melhorar a patologia microvascular em indivíduos com COVID19 e pósCOVID as comorbidades associadas e o risco de mortalidade poderiam ser reduzidos ações totórias da infecção por SARSCoV2 Endotelite hipercoagulação e hipofbrinólise foram identificadas em pacientes com COVID19 como respostas subsequentes de disfunção endotelial A ativação da barreira endotelial pode aumentar a gravidade da doença e contribuir para a síndrome de longa COVID e sequelas pósCOVID Além disso pode causar alterações na hemostasia primária secundária e terciária É importante ressaltar que essas respostas têm sido altamente decisivas na evolução de pacientes infectados também com diagnóstico de diabetes mellitus DM que apresentavam doença endotelial prévia Desde o início da pandemia de COVID19 a comunidade médica e científica estava consciente de problemas respiratórios extras Palavraschave COVID19 SARSCoV2 Células endoteliais Coagulação Trombose Diabetes mellitus Concepción Peiró oscarlorenzouames conchapeirouames A lista completa de informações do autor está disponível no final do artigo Inês Valência Oscar Lorenzo valenciafernandezinesgmailcom Correspondência Diabetologia Cardiovascular Inés Valencia1 Jairo LumpuyÿCastillo23 Giselle Magalhães4 Carlos F SánchezÿFerrer45 Óscar Lorenzo23 e Concepción Peiró45 ANÁLISE Acesso livre mmonsorgpublicdomainzero10 aplicase aos dados disponibilizados neste artigo salvo indicação em contrário em linha de crédito aos dados Valência et al Diabetologia Cardiovascular 2024 2375 https doiorg101186s12933023020978 Os Autores 2024 Acesso Aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 40 que permite o uso compartilhamento adaptação distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato desde que você dê o devido crédito ao original autores e a fonte fornecer um link para a licença Creative Commons e indicar se foram feitas alterações As imagens ou outros materiais de terceiros neste artigo estão incluídos na licença Creative Commons do artigo salvo indicação em contrário na linha de crédito do material Se o material não estiver incluído na licença Creative Commons do artigo e o uso pretendido não for permitido por regulamentação legal ou exceder o uso permitido você precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais Para visualizar uma cópia desta licença visite httpcreativecommonsorglicensesby40 A isenção de dedicação de domínio público do Creative Commons httpcreativeco Machine Translated by Google A hemostasia é um processo fisiológico bem ajustado que leva à cessação do sangramento de um vaso sanguíneo Começa com um trauma no revestimento da parede do vaso e envolve múltiplas etapas interligadas que permitem a formação de um coágulo de fbrina que finalmente se dissolve após o reparo da lesão No entanto alterações nesses processos podem levar a doenças hemostáticas 1 2 Nesse sentido pacientes infectados por COVID19 apresentam maior risco de trombose arterial ou venosa associado à gravidade da doença 3 Fig 1 Níveis plasmáticos mais elevados de marcadores hemostáticos foram associados a um pior prognóstico e maior mortalidade 4 Além disso 2585 dos pacientes com COVID19 internados na unidade de terapia intensiva UTI apresentaram complicações trombóticas e a análise post mortem revelou a presença de endotelite 57 É importante ressaltar que tanto a hipercoagulação quanto os eventos trombóticos foram observados não apenas na COVID19 aguda Eles foram experimentados em alguns pacientes que sofrem de síndrome de COVID longo 8 o que é atualmente reconhecido como um desafio Página 2 de 18 Figura 1 COVID19 e regulação da hemostasia O SARSCoV2 pode infectar células endoteliais CE causando endotelite e perturbando diretamente a homeostase endotelial levando à liberação de citocinas e favorecendo um microambiente prócoagulante Então a hemostasia primária pode ser induzida pela rápida vasoconstrição e liberação de fatores endoteliais próinflamatórios e prócontráteis A ativação das cascatas de coagulação tece redes de trombina e fbrina que imobilizam eritrócitos e plaquetas ativadas para formar um coágulo sanguíneo na hemostasia secundária 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular A resolução da coagulação hemostasia terciária também pode ser prejudicada na COVID19 por alterações no plasminogênioplasmina e trombina Vias trombomodulinaEPCRPaPC Hiperinflamação hipercoagulação e hipofbrinólise podem ser responsáveis por eventos trombóticos em indivíduos com COVID19 TXA2 tromboxano A2 aPC proteína C ativada PC proteína C EPCR receptor de proteína C endotelial COVID19 e a interrupção da hemostasia Machine Translated by Google Disfunção das células endoteliais e hipercoagulação na COVID19 Ativadores de células endoteliais em COVID19 A ativação fisiopatológica da CE no contexto da COVID19 é desencadeada por uma variedade de estímulos incluindo citocinas próinflamatórias compostos vasoativos componentes do sistema imunológico ou mesmo por ações diretas do SARSCoV2 e seus componentes virais isolados Fig 2 Além das complicações pulmonares a lesão endotelial foi estabelecida como achado primário em pacientes infectados pelo SARSCoV2 Este vírus leva a uma ativação complexa e multifatorial da CE perda progressiva de fatores antitrombóticos e promoção de próangiogênese local Fig 1 A histologia postmortem revelou inclusões virais em CE apoptótica infiltração de células imunes inflamatórias ao redor dos vasos e camada endotelial e endotelite linfocítica microvascular 17 18 Observações clínicas identificaram a vasculatura como um dos principais sistemas transorgânicos afetados pela infecção por SARS CoV2 bem como um importante desencadeador de sequelas após COVID19 19 Na verdade o tropismo viral por lesões vasculares foi identificado nos casos mais graves de COVID19 18 Embora o endotélio favoreça basicamente um ambiente antitrombótico evitando a ativação plaquetária e o início da cascata de coagulação estímulos fisiológicos e patológicos podem alterar esse equilíbrio para estados prótrombóticos e hipercoagulantes 20 Na verdade a presença de partículas SARSCoV2 sofre ativação da CE Um grande conjunto de evidências clínicas e experimentais apoia atualmente o papel crucial da ativação da CE nas alterações patológicas induzidas pelo SARSCoV2 em diferentes territórios particularmente em termos de inflamação e alterações trombóticas 2123 À medida que a intensidade e Figura 2 Pelo contrário níveis reduzidos ou biodisponibilidade 1416 Esta revisão narrativa tem como objetivo discutir os principais desencadeantes da disfunção endotelial na COVID19 e como a subsequente interrupção da hemostasia dependente do endotélio pode promover hipercoagulação e trombose Essa disfunção endotelial pode ser um evento comum que liga as alterações hemostáticas observadas na COVID19 com aquelas presentes no DM Novas oportunidades para intervenções terapêuticas também serão exploradas camada e superprodução de quimiocinas e citocinas juntamente com regulação positiva de moléculas de adesão para leucócitos 20 24 A ativação da monocamada endotelial também implica uma mudança fenotípica de uma superfície antitrombótica para uma superfície pró trombótica mais propensa à adesão plaquetária juntamente com a síntese desregulada e liberação de fatores hemostáticos e o aparecimento de coágulos de fbrina 20 24 Níveis aumentados de moléculas de adesão bem como hiperativação plaquetária foram observados em COVID19 em correlação com a gravidade da doença 25 Assim as complicações vasculares relacionadas ao COVID19 incluindo lesão pulmonar acidente vascular cerebral disfunção miocárdica ou trombose venosa profunda entre outras compartilham a base comum da disfunção endotelial 20 Curiosamente entre os diferentes reguladores o endotélio e seu CE altamente especializado colocado na camada interna dos vasos sanguíneos regulam fortemente a reatividade vascular o crescimento celular e a inflamação liberando e modulando fatores específicos 13 A ativação e disfunção endotelial podem ser cruciais para pacientes com COVID19 e suas principais comorbidades relacionadas como Diabetes Mellitus DM componente das sequelas pósCOVID19 9 10 Além disso trombocitopenia ou púrpura trombocitopênica têm sido efeitos adversos raros mas graves das vacinas baseadas em mRNA da proteína spike S do SARSCoV2 11 12 ver mais adiante A disfunção endotelial cursa com vasoconstrição hiperpermeabilidade perda de integridade do endotélio Além disso níveis aumentados de compostos vasoativos como angiotensina II Ang II ou tromboxano A2 ou a duração da ativação aumenta ocorre a disfunção endotelial como um sinal precoce de doença vascular TXA2 que são potentes vasoconstritores e efetores da disfunção endotelial com propriedades próinflamatórias próadesivas e pró coagulantes podem desempenhar um papel na endoteliopatia associada ao COVID19 32 33 A ativação endotelial tornase particularmente relevante na COVID19 aguda onde a síndrome do desconforto respiratório agudo SDRA e outras complicações são desencadeadas por uma tempestade de citocinas ou seja uma explosão de citocinas próinflamatórias como interleucina IL6 IL 1ÿ IL1ÿ IL17 e fator de necrose tumoral alfa TNFÿ entre outros 9 26 Uma grande quantidade de evidências clínicas mostra uma forte associação entre a infiltração de células inflamatórias com aumento de biomarcadores tromboinfamatórios e gravidade do COVID19 27 28 Níveis aumentados dessas citocinas proteína C reativa e ferritina também foram associados à hipercoagulação 29 Além disso a falha na resolução desta resposta inflamatória poderia gerar um ciclo de eventos não regulados que contribuem para a ativação endotelial e coagulopatia na COVID aguda e talvez longa 30 Nesse sentido moléculas próinflamatórias como o fator plaquetário 4 a antiplasmina ÿ2 e o fator von Willebrand WVF foram encontradas aumentadas na COVID longa o que pode contribuir para a falha na resposta à fbrinólise e explicar por que esses indivíduos sofrem de fadiga constante comprometimento cognitivo depressãoansiedade ou dispneia 31 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 3 de 18 Citocinas próinflamatórias e compostos vasoativos Machine Translated by Google De fato os NETs desempenham um papel ativo na patogênese da coagulação e trombose de várias origens provocando vias de coagulação extrínseca e intrínseca 44 No COVID19 a formação estimulada de NET foi associada à SDRA e à hipercoagulabilidade como preditores da gravidade da doença 42 45 Fig 2 Uma interrelação anormal com componentes imunológicos também pode promover disfunção endotelial Os neutrófilos como a maior população de leucócitos mieloides são abundantemente recrutados no COVID19 36 Esses fagócitos podem atuar como ativadores endoteliais através da liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos NETs Os NETs são gerados por estresse oxidativo após estimulação da NADPH oxidase pelo inflamassoma NLRP3 e citocinas próinflamatórias isto é IL1ÿ e IL18 Uma vez liberados os componentes do NET que incluem cromatina associada a proteínas bactericidas de grânulos e citoplasma intensificam ainda mais a resposta próinflamatória 3741 Embora as NETs exibam principalmente uma função antibacteriana em excesso elas pode causar inflamação celular e danos teciduais aumentando a trombogenicidade da camada endotelial 42 43 de suas contrapartes fisiológicas como a angiotensin17 que é formada por um receptor principal para SARSCoV2 isto é enzima de conversão de angiotensina 2 ECA2 prostaciclina e óxido nítrico NO também pode contribuir para a disfunção endotelial e o estado de hipercoagulação 32 34 35 O sistema complemento como parte integrante da resposta imune inata também participa da ativação do endotélio e contribui para a formação de um ciclo de feedback positivo entre a inflamação e a trombose A principal atividade deste sistema é construir um complexo multiproteico de ataque à membrana MAC que termina com a morte de patógenos por lise osmótica ou fagocitose mediada por macrófagos 46 Fig 2 Em particular foram observadas grandes quantidades de C5a circulante e MAC solúvel C5b9 bem como fragmentos processados de C3 em pacientes com COVID19 grave 4749 Página 4 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Figura 2 A ativação e disfunção da CE como mecanismo fisiopatológico central da coagulopatia por COVID19 A infecção por SARSCoV2 e seus estímulos imunogênicos locais e sistêmicos concomitantes tempestade de citocinas compostos vasoativos NETose e sistema de complemento ativado perturbam a homeostase endotelial levando à ativação da CE Essa ativação compreende hiperinflamação perda da integridade da barreira endotelial e alteração da hemostasia favorecendo coagulação e trombose Em vermelho medicamentos específicos contra mediadores da ativação endotelial SDRA síndrome do desconforto respiratório agudo IL interleucina TNFÿ fator de necrose tumoral alfa Ang17 angiotensina17 NO óxido nítrico Ang II angiotensina II TXA2 tromboxano A2 MAC complexo de ataque à membrana TLR4 receptor tolllike 4 NETose O sistema complemento Machine Translated by Google O fator tecidual SARSCoV2 e componentes virais isolados Fator VIII Não apenas as respostas fisiopatológicas desencadeadas pelo SARS CoV2 foram identificadas como potenciais ativadores endoteliais diretos capazes de desencadear anormalidades hemostáticas 54 55 Componentes virais como a proteína S formada por dois domínios denominados S1 e S2 são capazes de exercer efeitos diretos na CE ligandose aos receptores da superfície celular 56 Fig 2 Relatórios anteriores descreveram partículas de SARSCoV2 dentro da CE 55 57 e a presença de S1 foi associada à disfunção endotelial 56 58 Observamos recentemente uma ativação direta de vias próinflamatórias endoteliais incluindo NFÿB e o infammassoma NLRP3 e uma produção desequilibrada de reguladores hemostáticos endoteliais pela proteína S 59 Além disso uma lesão endotelial persistente e inflamação foram propostas como mecanismos potenciais de sequelas de longo COVID e pósCOVID relacionadas a eventos cardiovasculares e coagulação desregulada 60 Pela interação não covalente nos corpos de WeibelPalade WP o fator VIII FVIII é protegido da degradação pelo VWF 77 78 Uma vez que o FVIII é ativado em FVIIIa ele é separado do VWF e proteolizado 79 O FVIIIa atua como cofator no complexo tenase FIXaFVIIIa favorecendo a conversão de FX em FXa 80 Notavelmente o FVIII foi encontrado alterado em pacientes com COVID19 81 Fig 3 Seus níveis plasmáticos e atividade foram bastante elevados em paralelo à gravidade da doença 3 81 82 Na verdade o FVIII foi relatado como um preditor independente de mortalidade associada à COVID19 83 Curiosamente a elevação do FVIII também foi relatada em COVID longo em associação com manifestações tromboinfamatórias e disfunção vascular 84 85 Além disso muito poucos casos de hemofilia A adquirida uma condição hemorrágica causada pelo desenvolvimento de autoanticorpos contra o FVIII foram observados após a vacinação baseada no mRNA do SARSCoV2 S talvez como resultado de uma reação cruzada entre anticorpos contra proteína S e FVIII endógeno 86 Mais comumente os anticorpos antifosfolípides aPL derivados de células B1 induziram a regulação positiva da proteína C reativa e do dímero D e foram relacionados a desfechos fatais em pacientes com COVID19 Este aPL de ligação a lipídios isolado de pacientes com COVID19 poderia ter como alvo monócitos e CE para induzir respostas prótrombóticas e inflamatórias 87 No entanto foram relatados aumento da expressão de TF e trombos enriquecidos com fbrina em tecidos pulmonares de autópsias de COVID19 72 73 Fig 3 Nas células epiteliais do pulmão humano e na CE a infecção por SARSCoV2 também aumentou a expressão de TF e desencadeou respostas prócoagulantes e próinflamatórias 74 75 Essas ações estavam ligadas à ativação do sistema complemento que poderia amplificar e perpetuar a disfunção endotelial 41 Além disso a proteína S inibiu o TFPI e induziu fatores trombogênicos em CE humanos e neutrófilos 55 Como consequência níveis mais elevados de TF circulante foram associados à gravidade da COVID19 e à mortalidade associada 76 De fato na parede arterial de pacientes graves com COVID19 o mRNA do SARSCoV2 foi detectado no endotélio no músculo liso vascular e nos macrófagos infiltrados representando um potencial reservatório viral 18 são as principais fontes de TF 6468 Sob condições fisiológicas o TF normalmente não é expresso na forma ativa pela EC 69 No entanto a lesão vascular e o trauma tecidual são os principais ativadores fisiológicos do TF promovendo uma mudança de uma conformação inativa criptografada para uma conformação ativa descriptografada Dez o TF atua como um receptor de alta afinidade e cofator para o fator VII FVII e o fator VIIa FVIIa no local do dano tecidual 70 e o complexo TFFVIIa ativa o fator X FX e o fator IX FIX produzindo trombina e fbrina ativação de plaquetas e trombose 63 Para prevenir a coagulação excessiva a CE também expressa o inibidor da via do fator tecidual TFPI 71 As proteínas do envelope SARSCoV2 estimulam a via da lectina de ativação do complemento levando à ativação de C3 50 Este C3a ativado modula a expressão de moléculas de adesão endotelial que contribuem para a infiltração de células imunes 51 e C5a estimula diretamente a secreção de IL6 IL8 e fator de crescimento endotelial vascular VEGF 52 Curiosamente uma correlação entre a ativação do complemento e a do endotélio também foi observada na insuficiência cardíaca crônica sugerindo a implicação interrelacionada de ambos os sistemas na doença vascular Na verdade a ativação do complemento e da CE desenham um circuito bidirecional uma vez que a CE ativada também pode secretar componentes do complemento principalmente C7 e contribuir para o seu pool plasmático 53 O contato e as vias intrínsecas podem contribuir para o estado pró trombótico do COVID19 62 O fator tecidual TF é um receptor transmembrana que inicia a cascata de coagulação extrínseca 63 CE junto com plaquetas linfócitos T células polimorfonucleares monócitos macrófagos células dendríticas e fibroblastos Após a COVID19 a CE disfuncional pode sintetizar e liberar vários fatores que são reguladores cruciais da coagulação e da trombose 61 O papel de tais reguladores e a forma como o seu delicado equilíbrio é perturbado no contexto da COVID19 são brevemente revistos nas próximas secções 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 5 de 18 Reguladores hemostáticos derivados do endotélio desequilibrados na COVID19 Machine Translated by Google A calicreína é sintetizada principalmente pelo fígado e endotélio exigindo fator XIIa FXIIa e liberada como calicreína plasmática PK que pode ser ativada na superfície da CE 89 90 Uma vez ativas as calicreínas clivam os cininogênios isto é cininogênio de alto peso molecular HMWK para finalmente sintetizar a bradicinina BK para mediar a liberação de NO e citocinas próinflamatórias 91 No entanto na COVID19 as concentrações mais elevadas de alguns componentes do KKS correlacionaramse com a gravidade da doença O VWF é uma grande glicoproteína multimérica sintetizada e armazenada em CE e megacariócitosplaquetas 94 No COVID19 a via intrínseca da coagulação não apenas induz a geração de fbrina mas também se liga à inflamação pela liberação de calicreína e bradicinina 88 O sistema calicreínacinina KKS é uma família de proteínas que pode efetivamente neutralizar a pressão arterial e eliminar patógenos recrutando neutrófilos para o local da lesão doença 92 Fig 3 Assim a hiperatividade do KKS tornou se um marcador prognóstico de piores resultados em pacientes gravemente enfermos 93 Após a ativação da CE ou das plaquetas o VWF plasmático facilita a agregação plaquetária e a adesão aos locais de lesão vascular reforçando o efeito prócoagulação da hemostasia primária e secundária 95 O VWF forma multímeros prócoagulantes de diferentes comprimentos interagindo com a angiopoietina2 Angpt2 e a osteoprotegerina nos corpos WP 96 Notavelmente o VWF foi observado elevado em pacientes com COVID19 atuando como um marcador de 2024 2375 TFPI trombina e fbrina e mediadores anticoagulantes diminuídos ou insuficientes ADAMST13 tPAplasminogênio KKS aPCEPCR podem alterar a trombose e o equilíbrio da trombólise no sentido da formação de coágulos sanguíneos As setas indicam regulação excessiva ou negativa de fatores na patologia COVID19 azul ou DM verde Os medicamentos contra mediadores específicos são mostrados em vermelho ao lado do seu alvo de ação VWF fator de von Willebrand FVIII fator VIII TF fator tecidual HMWK cininogênio de alto peso molecular PK calicreína plasmática LMWH heparina de baixo peso molecular FXa fator X ativado aPC proteína C ativada EPCR receptor de proteína C de células endoteliais tPA ativador de plasminogênio tecidual PAI1 ativador de plasminogênio tecidual TAFI inibidor de fbrinólise ativável por trombina Página 6 de 18 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Figura 3 Hipercoagulabilidade e hipofbrinólise em COVID19 e DM A hemostasia interrompida durante a COVID19 pode ser ainda mais intensificada em ambiente diabético resultando em um fenótipo hipercoagulante da CE ativada Níveis elevados de fatores prócoagulantes VWF FVIII TF A proporção VWF ADAMST13 O sistema calicreínacinina Machine Translated by Google Reguladores fibrinolíticos Diabetes mellitus uma comorbidade na COVIDÿ19 O complexo trombinatrombomodulinaEPCR é disfuncional no COVID19 afetando a síntese de aPC 113 114 Além disso uma geração aumentada de trombina diminuição da atividade fbrinolítica e níveis elevados de PAI1 foram identificados em pacientes com COVID longo 115 É provável que uma perturbação complexa do equilíbrio entre a trombogénese e a trombólise não seja adequadamente resolvida em alguns casos ou seja excessivamente perpetuada noutros pacientes Nesse sentido microcoágulos compostos por fbrina amilóide e plaquetas hiperativadas podem bloquear capilares e inibir o transporte de O2 para os tecidos levando a alguns dos sintomas da COVID longa e sequelas pósagudas relacionadas 116 Além disso níveis elevados de fbrinogênio e dímero D foram correlacionados com estados de hipercoagulabilidade inflamação e resultados desfavoráveis após COVID19 117 O aumento do dímero D coincidiu paradoxalmente com a diminuição da capacidade fbrinolítica 117 118 Possivelmente a presença de dímero D elevado especialmente durante os estágios iniciais da doença pulmonar poderia indicar os esforços do sistema fbrinolítico local para eliminar a fbrina e o tecido necrótico do parênquima pulmonar afetado 118 Assim a hiperbrinólise pode ser adequada a nível tecidual mas sistemicamente insuficiente atrasando a resolução da deposição de fbrina Neste contexto o papel regulador do PAI1 pode contribuir ainda mais para explicar este efeito uma vez que o PAI1 o tPA e o inibidor da fbrinólise activável pela trombina TAFI aumentaram em paralelo com a gravidade da COVID19 110 119 Investigações adicionais sobre a interação de fatores prócoagulantes e anti brinolíticos podem revelar novos problemas na patogênese da COVID19 120 ADAMST13 cliva multímeros de VWF reduzindo sua atividade pró adesiva e prócoagulante 100 No entanto uma proporção mais elevada de VWFADAMST13 juntamente com lesão endotelial coagulopatia e mau prognóstico foi encontrada na síndrome de COVID aguda e prolongada 84 101103 Fig 3 Nesta linha a vacinação contra a COVID19 poderia ter originado complicações prótrombóticas em indivíduos com ADAMST13 extremamente baixo 104 Uma deficiência em ADAMST13 pode ser incapaz de neutralizar a hiperatividade do VWF encontrada após a infecção por SARSCoV2 síndrome de COVID19 longo e muito raramente vacinação contra COVID19 105 Além disso um dos principais reguladores da atividade do FVW é a desintegrina e metaloproteinase ADAMST13 que é gerada por células estreladas hepáticas mas também por CE e megacariócitosplaquetas ativação aguda e sustentada da CE e preditor de resultados ruins 97 98 Fig 3 Além disso o VWF poderia estar envolvido na angiogênese local na COVID19 grave A incubação de plasma de pacientes agudos com COVID19 com CE desencadeou a secreção de VWF e a expressão de Angpt2 bem como a formação de tubo de CE e angiogênese 99 Além disso as evidências sugerem a existência de um fator anticoagulante circulante a proteína C ativada aPC que é desencadeada pelo complexo trombinatrombomodulina quando ligada ao receptor da proteína C EC EPCR aPC pode suprimir a formação de trombina por degradação proteolítica ou inativação do fator de coagulação Va FVa e FVIIIa e aumenta a atividade fbrinolítica pela neutralização do PAI1 No entanto o A atividade brinolítica é essencial para dissolver o coágulo de brina na hemostasia terciária e é determinada principalmente pelo equilíbrio entre o ativador do plasminogênio tecidual endotelial tPA e seu inibidor o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 PAI1 106 Ao produzir tPA o plasminogênio derivado do fígado PLG se converte em plasmin que eventualmente quebra a fbrina liberando o dímero D para dissolver os coágulos sanguíneos No entanto sob infecção por SARSCoV2 a disfunção endotelial também pode desequilibrar a fbrinólise 107 Fig 3 Uma variação dependente do tempo do sistema fbrinolítico dependente de plasmina foi observada na progressão da COVID19 com ativação inicial seguida de supressão em pacientes com casos mais graves 108 A concentração plasmática de PAI1 e do complexo tPAPAI1 foi elevada em indivíduos com COVID19 em comparação com controles saudáveis 109 110 e os níveis de tPA na admissão hospitalar foram associados a taxas de sobrevivência mais baixas 111 Além disso níveis aumentados do receptor endotelial de tPA anexina A2 correlacionaramse com marcadores inflamatórios ou seja IL1ÿ IL6 e TNFÿ e magnitude de COVID19 112 Resultados mais desfavoráveis foram observados em pacientes infectados por COVID19 com DM do que naqueles sem DM A COVID19 com DM leva a um risco duplo de hospitalização na UTI e a um risco duas a três vezes de mortalidade em comparação com a COVID19 isoladamente 125 126 Em uma metaanálise recente que incluiu 2987938 indivíduos com COVID19 104 dos indivíduos não hospitalizados foram diagnosticados com DM enquanto o DM estava presente em 289 dos indivíduos que necessitaram de hospitalização e apresentaram infecção grave No mesmo estudo O DM é uma doença epidêmica não infecciosa cuja prevalência em adultos aumentou de 108 milhões em 1980 para 537 milhões em 2021 e pode atingir 783 milhões em 2045 121 De facto a DM foi responsável por 67 milhões de mortes em 2021 um número semelhante às mortes associadas à COVID19 até agora 122 Nesse sentido a presença de DM tem sido reconhecida como um fator de risco significativo para a rápida progressão e mau prognóstico da COVID19 variando de 57 em casos não graves até 58 em indivíduos críticos 123 124 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 7 de 18 Machine Translated by Google A estimulação dos fatores de coagulação no DM pode acentuar o risco de eventos trombóticos Nesse sentido o complexo trombin trombomodulinaEPCR tem sido frequentemente observado disfuncional tanto no DM quanto no COVID19 afetando a síntese de aPC 113 114 Portanto a COVID19 e o DM ao compartilharem ou acumularem mecanismos de ativação e disfunção endotelial podem estimular complicações vasculares mais graves do que essas entidades isoladamente No meio diabético a hiperglicemia pode provocar alterações no sistema imunológico favorecendo a produção e liberação de citocinas pró inflamatórias Após a infecção por SARSCoV2 os níveis séricos de IL6 proteína C reativa ferritina e dímero D foram significativamente maiores em pacientes com DM em comparação com nãoDM reforçando a tempestade de citocinas e contribuindo para a rápida deterioração de pacientes 130 131 Na verdade indivíduos hiperglicêmicos tratados com insulina apresentaram menor risco de desenvolver COVID19 grave Um mau controle glicêmico promoveu níveis mais elevados de marcadores inflamatórios durante a COVID19 130 e uma faixa glicêmica adequada 3910 mmolL foi associada a uma redução de resultados adversos da COVID19 incluindo morte 132 Hipercoagulabilidade e hipofbrinólise podem ser características comuns tanto do DM quanto do COVID19 devido à superativação do endotélio e variações de fatores hemostáticos 110 148 No entanto ainda há evidências limitadas sobre como todos os mediadores hemostáticos variam no contexto combinado dessas patologias Tabela 1 Através de intrincadas interações entre os mecanismos fisiopatológicos inerentes a ambas as condições a concomitância de DM e COVID19 poderia exacerbar as respostas inflamatórias Como resultado alterações subsequentes na hemostasia e na coagulação pioram a progressão e os resultados da doença levando o DM como um importante fator de risco para doença hemostática em pacientes com COVID agudo e longo 141 149 De facto os doentes com ambas as patologias apresentaram maior hipercoagulabilidade e complicações trombóticas do que os doentes infetados sem DM 150 Especificamente na hemostasia primária alterações na ativação e agregação plaquetária bem como na interação plaquetária com o endotélio foram exacerbadas no DM em comparação com pacientes controle 151 Hiperglicemia O excesso de glicose plasmática e ácidos graxos livres reduz o NO e ativa as vias do infammassoma NLRP3 e do NFÿB favorecendo a permeabilidade endotelial 146 147 Nesse sentido os medicamentos antihiperglicêmicos diminuíram em 41 a taxa de incidência da síndrome de COVID longo 133 Além disso o nível de replicação do SARSCoV2 foi maior na presença de soro de pacientes com DM do que de não diabéticos 134 Assim indivíduos com DM e COVID19 mesmo sem outras comorbidades apresentam risco aumentado de complicações graves como pneumonia respostas inflamatórias descontroladas hipercoagulabilidade e mortalidade elevada associada ao metabolismo desregulado da glicose 131 A coexistência de DM e COVID19 poderia favorecer efeitos deletérios aditivos ou sinérgicos relacionados à disfunção endotelial e coagulopatia fig 3 No DM a ativação e a disfunção endotelial estão subjacentes às complicações cardiovasculares associadas 80 das mortes cardiovasculares observadas no DM são atribuídas a eventos trombóticos 139 Essas respostas são favorecidas por fatores também presentes na COVID19 As citocinas próinflamatórias podem influenciar a liberação desequilibrada de fatores vasoativos e provocar a ativação excessiva do sistema complemento que amplifica a disfunção endotelial 140143 Além disso a NETose associada à COVID19 também pode fazer parte da patogênese do DM e suas complicações 144 145 Por outro lado diversos estímulos relacionados à desregulação metabólica podem exercer ações deletérias sobre o endotélio afetado pela COVID19 346 dos doentes falecidos apresentavam ambas as patologias 127 e noutra metaanálise o risco de mortalidade após infeção foi 54 superior em doentes com DM em comparação com doentes sem DM 128 Finalmente foi relatado um risco relativo aumentado de 7342 para o desenvolvimento de sequelas pósagudas de COVID19 em indivíduos com DM Assim uma correlação potencial entre DM e a síndrome de longa COVID pode afetar pacientes vulneráveis 129 Por outro lado a infecção por SARSCoV2 pode induzir ações diabetogênicas 17 dos casos graves de COVID19 exibiram lesões pancreáticas que poderiam afetar o metabolismo glicêmico e a inflamação 135 136 A administração da proteína S em camundongos knockout para DM ACE2 tipo 2 intensificou as complicações cerebrovasculares e a disfunção cognitiva através da ativação do sistema reninaangiotensina aldosterona SRAA e da sinalização do receptor tolllike TLR 137 Indivíduos em recuperação de COVID19 enfrentaram um risco e carga elevados de DM levando a um aumento no uso de agentes anti hiperglicêmicos 135 136 Entre catorze estudos que documentaram DM de início recente após COVID19 doze deles encontraram uma associação significativa entre ambas as patologias sugerindo um risco aumentado de DM de 11276 129 No entanto o DM não aumenta o risco de infecção por SARSCoV2 138 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 8 de 18 Hiperglicemia e COVID19 Ativação de células endoteliais uma ligação entre COVID19 e diabetes Interrupção da hemostasia no DM e COVID19 Machine Translated by Google Novas oportunidades para intervenções terapêuticas Variações dos fatores de coagulação fator tecidual fator III tromboplastina FVII HMWK cininogênio de alto peso molecular fator Fitzgerald PK calicreína plasmática FXII FXI FIX FVIII VWF fator de von Willebrand FX FV cálcio fator IV protrombina fator II fbrinogênio fator I FXIII tPA ativador de plasminogênio tecidual TAFI inibidor de fbrinólise ativável por trombina e PAI1 inibidor de ativador de plasminogênio de secundário A hemostasia A e terciária B são descritas em condições de DM COVID19 grave e DM grave de COVID19 As setas indicam regulação excessiva ou negativa de fatores nº dados não reportados Além disso foi relatado aumento do FVIII e de outros fatores da cascata de coagulação bem como da atividade do KKS em pacientes com DM 154157 Tabela 1 Outros autores demonstraram uma elevação do TF tanto na DM tipo 1 como na DM tipo 2 158 ou mesmo após variabilidade da glicose 159 Os níveis plasmáticos de VWF também foram aumentados em diabéticos em comparação com controles saudáveis enquanto ADAMST13 foi diminuído 160 161 Na hemostasia terciária o dímero D regulado positivamente e a redução da atividade da plasmina foram descritos no DM 162164 Além disso estes pacientes apresentaram maior reticulação do inibidor de plasmina induzida por FXIII nas redes de fbrina e regulação positiva de PAI1 e TAFI 165 168 superexpressão induzida da molécula1 de adesão de células vasculares VCAM1 e selectinas P E e L 152 153 de proteína C reativa e dímero D foram associados à letalidade e o valor de corte para dímero D como preditor de mortalidade foi de 28 ugmL 169 170 No entanto potenciais sinergismos ou mecanismos de ação adicionais para perfis prócoagulantes e hipofbrinolíticos podem ser ativados em indivíduos diabéticos com COVID19 Para a COVID19 os vetores adenovirais não replicantes eram portadores promissores de material antigênico viral ou seja proteína S para induzir imunidade segura e eficaz contra o vírus No entanto em 2021 vários países suspenderam as vacinações devido à ocorrência de eventos de trombocitopenia trombótica imune induzida pela vacina 199 Algumas vacinas favoreceram a hipercoagulopatia em pacientes específicos com variantes anatômicas do fluxo venoso cerebral induzindo uma resposta inflamatória transitória e ativação endotelial 200 Embora esta complicação tromboembólica fosse muito rara poderiam ser sugeridas abordagens mais preventivas e terapêuticas particularmente É importante ressaltar que quando o DM e o COVID19 se sobrepuseram os fatores prócoagulantes e os mecanismos fbrinolíticos deficientes foram exacerbados A combinação de hipofbrinólise pré existente no DM com alterações na COVID19 grave resultou em redução significativa na capacidade do organismo de dissolver coágulos Nestes pacientes níveis mais elevados ÿ 156 173 177 178 FVII ÿ ÿÿ VWF Uma hemostasia secundária 154 173 174 ÿÿ Parâmetros Fibrinolíticos 141 184 185 PAI1 ÿ ÿÿÿ nº ÿ ÿ ÿ FX Fator tecidual 154 173 174 B Hemostasia terciária ÿÿ 173 186 187 Intrínseco ÿ nº ÿÿ ÿÿ nº Página 9 de 18 nº ÿ Valência et al Diabetologia Cardiovascular nº 93 175 nº 109 110 197 198 ÿÿ CONSERTAR nº DM de COVID19 grave Referências de COVID19 grave COVID19 grave Fibrinogênio ÿ ÿÿ ÿ Ddímero 2024 2375 nº 156 173 176 177 nº ÿ ÿÿ FVIII DM 97 98 160 173 nº FXIII ÿ nº TAFI ÿ ÿ Plasmina ÿ Referências nº ÿ ÿ nº 154 156 173 174 ÿ 4 169 195 196 FX II Caminho ÿ ÿ Cálcio ÿ nº ÿÿ 111 112 188 189 nº 93 157 110 168 ÿÿ Fatores de coagulação FXI ÿÿ ÿÿ Protrombina ÿÿ Comum ÿ Extrínseco VF 180 181 tPA ÿÿ DM nº ÿ ÿ nº ÿÿ 111 173 190 191 154 156 173 HMWK ÿ 182 183 Plasminogênio ÿ nº DMCOVID19 Grave ÿ ÿ nº 171 172 111 164 192194 3 81 154 174 179 PC Tabela 1 Fatores prócoagulação e brinolíticos no DM e na COVID19 Machine Translated by Google Estratégias de múltiplos alvos podem efetivamente amortecer a resposta imunotrombótica As terapias anticoagulantes atualmente estabelecidas incluem heparina de baixo peso molecular HBPM varfarina inibidores de trombina ou seja hirudina bivalirudina argatroban dabigatrana ou inibidores de FXa ou seja rivaroxabana apixabana edoxabana 222 223 A apixabana um anticoagulante oral direto não apenas bloqueou o FXa livre e ligado ao coágulo e a atividade da prótrombinase mas também inibiu a atividade da protease M do SARSCoV2 implicada na replicação viral 224 Novas abordagens podem ter como alvo o sistema complemento A administração de insulina melhorou os resultados em pacientes com COVID19 ao atingir metas glicêmicas 130 mas esse hormônio pode aumentar a mortalidade e complicações em pacientes com COVID19 e DM 206 Estes pacientes podem apresentar rapidamente deterioração clínica e necessitar de oxigenoterapia adicional 202 Na doença crítica os indivíduos apresentam SDRA choque distributivo séptico induzido por vírus choque cardíaco resposta inflamatória exagerada doença trombótica e exacerbação de comorbidades subjacentes como DM Eles estão internados na UTI para receber tratamento para COVID19 e comorbidades Além disso a reinfeção com SARSCoV2 pode ocorrer à medida que as respostas imunitárias iniciais à infeção primária diminuem ao longo do tempo 204 Os dados relativos à prevalência fatores de risco momento e gravidade da reinfecção provavelmente variam dependendo das variantes do SARSCoV2 No entanto nenhuma evidência sugere que o tratamento deva ser diferente 205 atenuação do TF e ativação plaquetária 211 212 Assim surge como um candidato promissor para aumentar a sobrevivência em indivíduos diabéticos com COVID19 213 Na verdade uma metaanálise recente estabeleceu uma correlação entre o uso de metformina e a redução da mortalidade entre indivíduos diabéticos com COVID19 214 A metformina também pode limitar a replicação do SARSCoV2 e a resposta inflamatória mediada pela sua proteína S1 215 216 Curiosamente embora não tenha reduzido a mortalidade nem as taxas de internamento na UCI em doentes não diabéticos com COVID19 217 o tratamento ambulatorial demonstrou uma redução absoluta de 41 na incidência de COVID19 longo 133 Assim os efeitos positivos da metformina também podem estar ligados a efeitos moduladores nas respostas imunológicas e hemostáticas 218 Outros antidiabéticos como inibidores da dipeptidil peptisase4 DPP4 e do cotransportador sódioglicose 2 SGLT2 agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon GLP1 tiazolidinedionas e sulfonilureias também reduziram o risco de mortalidade em pacientes diabéticos com COVID19 219 220 No entanto alguns resultados contraditórios também foram relatados uma vez que a administração de inibidores da DPP4 e sulfonilureias foi associada a resultados adversos e mortalidade em pacientes com COVID19 220 221 As abordagens terapêuticas para a COVID19 podem depender da evolução da doença e dos sintomas bem como da presença de complicações e comorbidades A infecção assintomática inclui pacientes com teste virológico positivo para SARSCoV2 mas que não apresentam sintomas consistentes com COVID19 202 A doença leve compreende indivíduos com diversos sintomas como febre tosse perda de paladar e olfato dores musculares e diarreia mas não dispneia Aqui apenas os doentes com idade ÿ50 anos ou com comorbilidades subjacentes apresentam maior risco de progressão da doença 203 Neste sentido a doença moderada que inclui indivíduos com doença respiratória inferior requer tratamento antiSARSCoV2 antiviral imunomodulador anticoagulante 202 Na doença grave os pacientes apresentam saturação de oxigênio 94 frequência respiratória 30 respiraçõesmin proporção entre pressão parcial arterial de oxigênio e fração de oxigênio inspirado 300 mmHg ou infiltrados pulmonares 50 203 em doentes com comorbilidades prócoagulantes como DM 201 No entanto a metformina exibiu atributos terapêuticos além do controle glicêmico Melhorou a disfunção endotelial pela redução da produção de ERO a ativação da via do inflamassoma NLRP3 e a regulação negativa de moléculas próinflamatórias e de adesão 207210 Além disso a metformina apresentou ações antitrombóticas por Anticorpos monoclonais como eculizumabe ravulizumabe ou zilucoplan inibiram a clivagem de C5 ou bloquearam os fragmentos resultantes reduzindo a geração de MAC 225 e PK e FIXa 88 Os inibidores da esterase C1 estão atualmente sendo testados 225 e os inibidores da KKS como o lanadelumab atenuaram tanto a tempestade de citocinas quanto a hipercoagulação bloqueando a atividade PK Além disso os antagonistas do receptor B2 da bradicinina ou seja icatibant podem ser utilizados para a COVID19 aguda e talvez para as manifestações da doença a longo prazo 226 Nestes casos um grande desafio terapêutico pode consistir na eliminação de partículas virais dos tecidos ou pelo menos interferir nos seus potenciais receptores e vias de sinalização A proteína S viral foi encontrada em tecidos pósCOVID como um gatilho direto próinflamatório e pró coagulante de Ao revelar os mecanismos subjacentes às respostas de hipercoagulação hipofbrinolíticas na COVID aguda ou prolongada novas intervenções terapêuticas podem ser sugeridas particularmente favoráveis em pacientes de alto risco como os diabéticos 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 10 de 18 Novas abordagens para diabéticos COVID19 Imunotrombóticos Antidiabéticos Machine Translated by Google Enzima conversora de angiotensina 2 Receptor de proteína C de células endoteliais Proteína quimioatraente de monócitos1 Glucagon como peptídeo1 Cotransportador de sódioglicose2 VWF BK ARDS UTI PAI1 TNFÿ Reconhecimentos Dipeptidil peptidase4 KKS ROS VCAM1 Molécula de adesão de células vasculares1 Disponibilidade de dados e materiais Angiotensina II REDES Fator FVIII TF Fator de von Willebrand Bradicinina IL Plasminogênio derivado do fígado Tromboxano A2 Fator de necrose tumoral alfa CP OL e IV conceberam e editaram o manuscrito IV JLC GM CFSF CP e OL redigiram as seções do manuscrito Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito ACE2 CE MAC TAFI SRAA TLR4 Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional SPACE2CVCOVIDCM para C Peiró e O Lorenzo do Ministério da Economia espanhol SAF201784776R e PID2020115590RB100AEI 1013039501100011033 para CF SánchezFerrer e C Peiró do Instituto de Salud Carlos III e Fondo de Investigaciones Sanitarias P12000923 para O Lorenzo do Instituto de Salud Carlos III através da bolsa de pósdoutorado Sara Borrell CD2200101 para I Valencia da Universidade Autônoma de Madrid via contrato de doutorado FPIUAM para J LumpuyCastillo da União Europeia Next Generation EU através da bolsa de pósdoutorado María Zambrano na UAM para G Magalhães Síndrome respiratória aguda grave HMWK Cininogênio de alto peso molecular Inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 FVIII Armadilhas extracelulares de neutrófilos Fator tecidual WP Sistema calicreínacinina aPL Interleucina PC DM tPA Contribuições do autor Ang II Abreviações Célula endotelial Complexo de ataque à membrana Inibidor de fribrinólise ativável por trombina VEGF aPC GLP1 NÃO TFPI Diabetes mellitus IFN Sistema reninaangiotensinaaldosterona Receptor Tolllike 4 S proteína spike Apoiado por fundos da REACTEUComunidad de Madrid e do Euro Não aplicável Angpt2 Angiopoietina2 EPCR MCP1 SGLT2 Weibel Palade Fator de crescimento endotelial vascular Não aplicável Anticorpos antifosfolípides Unidade de Tratamento Intensivo Calicreína plasmática Óxido nítrico Inibidor da via do fator tecidual Plasminogênio tecidual DPP4 HBPM Heparina de baixo peso molecular Espécies que reagem ao oxigênio PLG Interferon tipo 1 TXA2 Financiamento Proteína C ativada Conclusões Limitações pode melhorar a função vascular e melhorar o risco de comorbidades associadas à COVID19 Apesar dos numerosos esforços para compreender a variabilidade na gravidade da doença a relação específica entre as diferentes variantes do SARSCoV2 e o seu impacto nos pacientes diabéticos ainda não está totalmente esclarecida É necessária investigação mais abrangente e coordenada incluindo análise genómica estudos clínicos e investigações epidemiológicas para melhor compreender a ligação entre as variantes do SARSCoV2 e a gravidade da infeção em indivíduos com DM 240 Além disso outra limitação desta revisão é o uso seletivo da literatura inevitável devido ao enorme número de artigos que surgiram durante e após esta pandemia Além disso a administração de aPC atenuou a disfunção orgânica e a morte do hospedeiro causada por isquemiareperfusão no cérebro coração rim e pulmão em COVID19 e outras patologias 232 Inibidores da elastase neutrofílica que é liberada no meio extracelular após a formação de NETs ou agonistas da adenosina que produzem AMP cíclico podem mitigar a NETose 233235 O uso de medicamentos anticitocinas isto é contra ILs interferon tipo 1 IFN ÿ reduziu a tempestade de citocinas em COVID19 236 237 e poderia atenuar indiretamente a NETose e o sistema complemento Nesse sentido o tocilizumabe foi aprovado pelo FDA como candidato ao tratamento de pacientes gravemente hospitalizados com COVID19 238 e o canacinumabe reduziu o uso de medicamentos antidiabéticos em pacientes com COVID19 e DM induzindo redução prolongada da inflamação sistêmica 239 CE interagindo com vários receptores de superfície celular incluindo TLR4 227 228 Neste sentido vários inibidores do TLR4 podem ser testados nesta população 229231 As complicações trombóticas são as principais causas de hospitalização e morte entre pacientes afetados por COVID19 e pós COVID Esses pacientes com DM infectados pelo SARSCoV2 podem apresentar alterações exacerbadas na hemostasia primária secundária e terciária por indução de endotelite e disfunção endotelial Como consequência da infecção viral e da resposta de defesa imunológica o aumento da ativação das vias do inflamassoma NFÿB NLRP3 peptídeos vasoativos citocinas NETose e sistema complemento finalmente danificam a vasculatura endotelial e estimulam os mediadores da coagulação Esse estado de hipercoagulabilidade é favorecido pela falta de fatores brinolíticos afetando a irrigação sanguínea em todos os tecidos No entanto diversas terapias anticoagulantes podem ser benéficas para estes pacientes no entanto abordagens terapêuticas que reduzam os gatilhos iniciais da ativação endotelial patológica ou seja por antidiabéticos imunotrombóticos Página 11 de 18 Valência et al Diabetologia Cardiovascular 2024 2375 Machine Translated by Google org101002iid3807 Declarações Não aplicável Laboratório de Pesquisa em Neuroinfamação Molecular e Plasticidade Neuronal Hospital Universitário Santa Cristina IIS Hospital Universitário de La Princesa 28009 Madrid Espanha 1 Borissof JI Spronk HMH ten Cate H O sistema hemostático como módulo 23 DAgnillo F Walters K Xiao Y Sheng Z Scherler K Park J et al Pulmão Laboratório de Diabetes e Patologia Vascular IIS 27 Hu B Huang S Yin L A tempestade de citocinas e COVID19 J Med Virol 20219312506 httpsdoiorg101002jmv26232 82 httpsdoiorg101016S2352302620302167 14 Nassar M Daoud A Nso N Medina L Ghernautan V Bhangoo H et al éteres de hemostasia J Tromb Haemost 2020187173842 https 6 Cui S Chen S Li X Liu S Wang F Prevalência de tromboembo venoso 31 Kruger A Vlok M Turner S Venter C Laubscher GJ Kell DB et al Prot trombocitopenia Immun Infamm Dis 2023113e807 httpsdoi cet 20203951023414178 httpsdoiorg101016S0140673620 Engelhardt B et al COVID19 e a vasculatura aspectos atuais e consequências a longo prazo Front Cell Dev Biol 202210824851 https 21 Birnhuber A Fließer E Gorkiewicz G Zacharias M Seeliger B David S et al Entre a inflamação e a trombose células endoteliais na COVID19 Eur Respir J 20215832100377 httpsdoiorg101183 9 José RJ Manuel A Tempestade de citocinas COVID19 a interação entre inflamação e coagulação Lancet Respir Med 202086e467 httpsdoiorg101016 S2213260020302162 e outros Eventos adversos após vacinas de mRNA contra a COVID19 um sistema Interesses competitivos 2 van der Meijden PEJ Heemskerk JWM Biologia e função das plaquetas 1998316714113289 29 Moore JB junho CH Síndrome de liberação de citocinas em COVID19 grave Ciência s1055702307465w Endoteliopatia na coagulopatia associada à COVID19 evidências de um estudo transversal unicêntrico Lanceta Haematol 202078e575 5 Ackermann M Verleden SE Kuehnel M Haverich A Welte T Laenger F et al Endotelialite vascular pulmonar trombose e angiogênese em Covid19 N Engl J Med 202038321208 httpsdoiorg101056 incidência de trombose venosa profunda em membros inferiores em 48 pacientes com COVID19 grave em Wuhan Circulação 202014221813 httpsdoi cules que também podem contribuir para uma falha no sistema fbrinolítico Cardiovasc Diabetol 2022211190 httpsdoiorg101186s12933022016234 doiorg101186s12985022018141 103389fmed20231011936 Aprovação ética e consentimento para participar Referências Coagulação prejudicada disfunção hepática e COVID19 descobrindo uma relação intrigante Mundial J Gastroenterol 20222811110212 httpsdoiorg103748 wjgv28i111102 função em doenças cardiovasculares ateroscleróticas e além do mecanismo às farmacoterapias 202173392467 httpsdoiorg101124pharmrev120000096 Órfanos SE Endoteliopatia em COVID19 Aguda e COVID Longa Int J Mol Sci 20232498237 httpsdoiorg103390ijms24098237 tromres202204020 nri2171 Pesquisa Biomédica Espanhola tarangkul V et al Hipercoagulabilidade de pacientes com COVID19 em unidade de terapia intensiva um relato de achados de tromboelastografia e outros parâmetros Rede do Centro de Diabetes e Distúrbios Metabólicos Associados CIBERDEM Madrid Espanha sidad Autónoma de Madrid 28029 Madrid Espanha e Metabolismo FARMAVASM IdiPAZ Madrid Espanha org101056NEJMra1011670 24 Hunt BJ Jurd KM Ativação de células endoteliais BMJ 202038323225573 httpsdoiorg101056NEJMra2026131 19 MartínezSalazar B Holwerda M Stüdle C Piragyte I Mercader N 15 Goshua G Pine AB Meizlish ML Chang C Zhang H Bahel P et al Farmacologia Vascular 4 von Meijenfeldt FA Havervall S Adelmeijer J Lundström A Rudberg A Magnusson M et al Alterações prótrombóticas em pacientes com COVID19 estão associadas à gravidade e mortalidade da doença Res Pract Thromb Haemost 20215113241 httpsdoiorg101002rth212462 17 Varga Z Flammer AJ Steiger P Haberecker M Andermatt R Zinkernagel AS et al Infecção de células endoteliais e endotelite em COVID19 Lan 7 Ren B Yan F Deng Z Zhang S Xiao L Wu M et al Inci A eômica dos microcoágulos de amiloide fbrina em sequelas longas de COVIDpós agudas de COVID19 PASC mostra muitas moléculas próinflamatórias aprisionadas Não aplicável 13 Pober JS Sessa WC Evolução das funções das células endoteliais na inflamação Detalhes do autor Recebido 18 de outubro de 2023 Aceito 14 de dezembro de 2023 22 DArdes D Boccatonda A Cocco G Fabiani S Rossi I Bucci M et al revisão extensa Drogas Cardiovasculares Ther 2023 httpsdoiorg101007 12 Yasmin F Najeeb H Naeem U Moeed A Atif AR Asghar MS informação Nat Rev Immunol 200771080315 httpsdoiorg101038 3 Panigada M Bottino N Tagliabue P Grasselli G Novembrino C Chanÿ 26 Montazersaheb S Hosseiniyan Khatibi SM Hejazi MS Tarhriz V Farjami A Ghasemian Sorbeni F et al Infecção por COVID19 uma visão geral sobre a tempestade de citocinas e intervenções relacionadas Virol J 202219192 https 30 Low RN Low RJ Akrami A Uma revisão da fisiopatologia baseada em citocinas dos sintomas de Long COVID Frente Med 2023101011936 httpsdoiorg 16 Zhang N Wang C Zhu F Mao H Bai P Chen L et al Fatores de risco para resultados ruins de pacientes com diabetes com COVID19 um estudo retrospectivo de centro único em surto inicial na China Endocrinol frontal 202011571037 httpsdoiorg103389fendo2020571037 A infecção por SARSCoV2 desencadeia respostas inflamatórias próaterogênicas em vasos coronários humanos Nat Cardiovasc Res 2023210899916 https doiorg101038s44161023003365 20 Xu S Ilyas I Little PJ Li H Kamato D Zheng X et al Disÿ 8 Vassiliou AG Vrettou CS Keskinidou C Dimopoulou I Kotanidou A púrpura peniana PTT após vacinação contra COVID19 uma revisão sistemática de casos notificados Trombo Res 202221411521 httpsdoiorg101016j 11 Saluja P Gautam N Yadala S Venkata AN Trombocito trombótico Consentimento para publicação Fundação Jiménez Díaz 28040 Madri Espanha lator da aterosclerose N Engl J Med 201136418174660 httpsdoi dano epitelial e endotelial perda de reparo tecidual inibição da fbrinólise e senescência celular em COVID19 fatal Sci Transl Med 2021136207790 https doiorg101126scitranslmedabj7790 28 Fajgenbaum DC junho CH Tempestade de citocinas N Engl J Med 10 Kole C Stefanou ÿ Karvelas N Schizas D Toutouzas KP Complicações cardiovasculares agudas e pósagudas da COVID19 uma abordagem abrangente revisão temática de complicações cardiovasculares trombose e Diabetes mellitus e COVID19 artigo de revisão Síndrome Metab do Diabetes 2021156102268 httpsdoiorg101016jdsx2021102268 Departamento de Farmacologia Faculdade de Medicina Universidade doiorg101111jth14850 ções novos conceitos e perspectivas clínicas Nat Rev Cardiol 201916316679 httpsdoiorg101038s4156901801100 25 Watany MM Abdou S Elkolaly R Elgharbawy N Hodeib H Avaliação dos níveis de admissão de selectinas P E e L como preditores de trombose em pacientes hospitalizados com COVID19 Clin Exp Med 202222456775 httpsdoiorg 101007s10238021007879 lismo em pacientes com pneumonia grave por novo coronavírus J Tromb Haemost 202018614214 httpsdoiorg101111jth14830 ência 202036864904734 httpsdoiorg101126scienceabb8925 309375 doiorg103389fcell2022824851 18 Eberhardt N Noval MG Kaur R Amadori L Gildea M Sajja S et al NEJMoa2015432 32 Henry BM Vikse J Benoit S Favaloro EJ Lippi G Hiperinfamação e desarranjo do sistema reninaangiotensinaaldosterona em COVID19 uma nova hipótese para hipercoagulopatia clinicamente suspeita e Os autores declaram não ter interesses conflitantes 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 12 de 18 3 4 2 1 13993003003772021 5 org101161CIRCULATIONAHA120047407 Machine Translated by Google 44 Moschonas IC Tselepis AD A via da extração de neutrófilos doiorg101128msphere0022022 51 Propson NE Roy ER Litvinchuk A Köhl J Zheng H O receptor endotelial C3a medeia a inflamação vascular e a permeabilidade da barreira hematoencefálica durante o envelhecimento J Clin Invest 20211311e140966 https 65 De Palma R Cirillo P Ciccarelli G Barra G Conte S Pellegrino G et al 43 Yu S Liu J Yan N A disfunção endotelial induzida por armadilhas extracelulares de neutrófilos desempenha um papel importante na ocorrência e tratamento doiorg101134S0006297920100065 O aumento da ativação do complemento é uma característica distintiva da infecção grave por SARSCoV2 Ciência Immunol 2021659abh2259 httpsdoi notrombose endotoxemia e sepse Trombo Res 20232281020 httpsdoiorg101016 jthromres202305018 doiorg101038s41392020004547 010 38 Thiam HR Wong SL Wagner DD Waterman CM Mecanismos celulares s1188301202695 Expressão do fator tecidual funcional em linfócitos T ativados in vitro e in vivo uma possível contribuição da imunidade à trombose Int J Cardiol 201621818895 httpsdoiorg 101016jijcard201604177 Bartha JL et al A proteína SARSCoV2 ativa o inflamassoma NLRP3 e desregula o fator de coagulação nas células endoteliais e imunológicas Sinal Comum Celular 2023 httpsdoiorg101186s12964023013976 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018388190112 httpsdoiorg10 37 Vorobjeva NV Chernyak BV NETose mecanismos moleculares papel na induz troboxanoA2 TxA2 em COVID19 causando inflamação e microtrombos efeito inibitório do antagonista do receptor de IL1 IL1Ra 63 Grover SP Mackman N Fator tecidual um mediador essencial de Ativação do complemento em pacientes com COVID19 um novo alvo terapêutico J Allergy Clin Immunol 202014612157 httpsdoiorg10 armadilhas lulares para aterosclerose e trombose Aterosclerose 2019288916 httpsdoiorg101016jatherosclerosis201906919 39 Brinkmann V Reichard U Goosmann C Fauler B Uhlemann Y 58 Rotoli BM Barilli A Visigalli R Ferrari F DallAsta V Ativação de células endoteliais 53 Fischetti F Tedesco F Conversa cruzada entre o sistema complemento e células endoteliais em condições fisiológicas e em doenças vasculares 68 Kothari H Pendurthi UR Rao LVM Análise da expressão do fator tecidual em vários sistemas modelo celular críptico vs ativo J Tromb Haemost 2013117135363 httpsdoiorg101111jth12272 62 Henderson MW Lima F Moraes CRP Ilich A Huber SC Barbosa MS et al As vias de contato e de coagulação intrínseca são ativadas e associadas a resultados clínicos adversos na COVID19 Sangue Adv 2022611336777 httpsdoiorg101182bloodadvances20210 da NETose Annu Rev Cell Dev Biol 202036191218 httpsdoiorg10 35 Peiró C Moncada S Substituindo a angiotensina17 para prevenir danos pulmonares na infecção por SARSCoV2 Circulação 20201412116656 httpsdoiorg101161 CIRCULATIONAHA120047297 52 Albrecht EA Chinnaiyan AM Varambally S KumarSinha C Barrette TR Sarma JV et al Expressão gênica induzida por C5a em células endoteliais da veia umbilical humana Sou J Pathol 2004164384959 httpsdoiorg10 hemostasia e desencadeador de trombose Arterioscler Thromb Vasc Biol 201838470925 httpsdoiorg101161ATVBAHA117309846 1161ATVBAHA118311150 Agentes Homeost J Biol Regul 202034516237 httpsdoiorg10 endoteliopatia Tendências Microbiol 2023 httpsdoiorg101016jtim org101126sciimmunolabh2259 ção pela proteína S1 do SARSCoV2 uma interferência entre o endotélio e as células do sistema imunológico inato Biomedicamentos 2021991220 httpsdoiorg Autoimunidade 200639541728 httpsdoiorg1010800891693060 60 Ahamed J Laurence J Long COVID endoteliopatia mecanismos hipotéticos e possíveis abordagens terapêuticas J Clin Invest 202213215e161167 httpsdoiorg 101172JCI161167 Anesth Analg 20091085144752 httpsdoiorg101213ane0b013 66 Mandal SK Iakhiaev A Pendurthi UR Mohan Rao LV A depleção aguda do colesterol prejudica a expressão funcional do fator tecidual nos fibroblastos modulação da atividade do fator tecidual pelo colesterol da membrana Sangue 2005105115360 https doiorg101182blood2004030990 101038s41392021007920 1016jjaci202005006 45 Zuo Y Yalavarthi S Shi H Gockman K Zuo M Madison JA et al Neu Weiss DS et al Armadilhas extracelulares de neutrófilos matam bactérias Ciência 2004303566315325 httpsdoiorg101126science1092385 50 Sinkovits G Mezÿ B Réti M Müller V Iványi Z Gál J et al A superativação e o consumo do complemento preveem mortalidade hospitalar na infecção por SARSCoV2 Imunol frontal 202112663187 httpsdoiorg10 69 Owens AP Mackman N Papel do fator tecidual na aterotrombose 1146annurevcellbio020520111016 36 Qin G Liu S Yang L Yu W Zhang Y Células mieloides em microenCOVID19 06620 e31819bceb1 67 Musgrave KM Scott J Sendama W Gardner AI Dewar F Lago CJ et al 64 Parry GC Mackman N Regulação transcricional do fator tecidual 42 Barnes BJ Adrover JM BaxterStoltzfus A Borczuk A CoolsLartigue J Crawford JM et al Visando potenciais impulsionadores do COVID19 armadilhas extracelulares de neutrófilos J Exp Med 20202176e20200652 httpsdoiorg 202306004 2381220344EDIT65 48 Skendros P Mitsios A Chrysanthopoulou A Mastellos DC Metallidis S Rafailidis P et al Armadilhas extracelulares de neutrófilos enriquecidas com complemento e fator tecidual são os principais impulsionadores da imunotrombose por COVID19 J Clin Invest 20201301161517 httpsdoiorg101172JCI141374 armadilhas extracelulares de trofílicos em COVID19 JCI Insight 2020511e138999 httpsdoiorg101172jciinsight138999 61 Jin Y Ji W Yang H Chen S Zhang W Duan G Ativação e disfunção endotelial em COVID19 dos mecanismos básicos à terapia potencial 103390biomedicamentos9091220 0739712 doiorg101172JCI140966 desenvolvimento de doenças relacionadas com armadilhas extracelulares de neutrófilos Int J Mol Sci 202223105626 httpsdoiorg103390ijms23105626 57 Monteil V Kwon H Prado P Hagelkrüys A Wimmer RA Stahl M et al 40 Fuchs TA Brill A Duerschmied D Schatzberg D Monestier M Myers DD et al Armadilhas de DNA extracelular promovem trombose Proc Natl Acad Sci US A 201010736158805 httpsdoiorg101073pnas1005743107 55 Bhargavan B Kanmogne GD As proteínas spike do SARSCoV2 e a comunicação célula célula inibem o TFPI e induzem fatores trombogênicos em células endoteliais microvasculares do pulmão humano e neutrófilos implicações para a patogênese da coagulopatia por COVID19 Int J Mol Sci 2022231810436 httpsdoiorg103390 ijms231810436 200134414105866 httpsdoiorg101056NEJM200104053441406 3389fmmu2021663187 expressão em células endoteliais humanas Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995155612 21 httpsdoiorg10116101atv155612 fisiologia e patologia Bioquímica 20208510117890 https 34 Carpenter RM Young MK Petri WAO Lyons GR Gilchrist C Carey RM et al Ang 17 reprimida em COVID19 está inversamente associada à inflamação e coagulação mSphere 202274e0022022 https ambiente Alvo de transdução de sinal Ther 202161372 httpsdoiorg 101084jem20200652 abordagens terapêuticas Alvo de transdução de sinal Ther 202051293 https 59 Villacampa A Alfaro E Morales C DíazGarcía E LópezFernández C 54 Otif HM Adiga BK Disfunção endotelial na infecção por Covid19 Sou J Med Sci 202236342817 httpsdoiorg101016jamjms202112 Expressão de fator tecidual em subconjuntos de monócitos durante imunologia humana 41 Folco EJ Mawson TL Vromman A BernardesSouza B Franck G Persson O et al Armadilhas extracelulares de neutrófilos induzem a ativação de células endoteliais e a produção de fator tecidual através de interleucina1ÿ e catepsina G 56 Perico L Benigni A Remuzzi G SARSCoV2 e a proteína spike em 33 Conti P Carafa A Gallenga CE Ross R Kritas SK Frydas I et al IL1 70 Mackman N O papel do fator tecidual e do fator VIIa na hemostasia 49 Ma L Sahu SK Cano M Kuppuswamy V Bajwa J McPhatter J et al 46 Walport MJ Complemente a primeira das duas partes N Engl J Med 1016S0002944010631732 Inibição de infecções por SARSCoV2 em tecidos humanos projetados usando ACE2 humano solúvel de grau clínico Célula 20201814905913e7 httpsdoiorg 101016jcell202004004 2012145394401 httpsdoiorg101007 47 Cugno M Meroni PL Gualtierotti R Grifni S Grovetti E Torri A et al Página 13 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular imunotrombose microvascular Clin Chim Acta 202050716773 https doiorg101016jcca202004027 Machine Translated by Google mana Arterioscler Thromb Vasc Biol 20193933318 httpsdoiorg10 101016jcellsig201808006 109 Zuo Y Warnock M Harbaugh A Yalavarthi S Gockman K Zuo M et al O desequilíbrio sustentado do eixo VWFADAMTS13 e a endoteliopatia na síndrome de COVID longa estão relacionados à disfunção imunológica J Tromb Haemost 20222010242938 httpsdoiorg101111jth15830 Capacidade de exercício prejudicada na síndrome pósCOVID19 o papel do eixo VWFADAMTS13 Sangue Adv 202261340418 httpsdoiorg10 JCI1250 93 Lipcsey M Persson B Eriksson O Blom AM Fromell K Hultström M et al com a gravidade da COVID19 J Tromb Haemost 2021199233547 httpsdoiorg 101111jth15455 103 Mei ZW van Wijk Xander MR Pham HP Marin MJ Papel de von willeÿ 99 Karampini E Fogarty H Elliott S Morrin H Bergin C OSullivan JM et al Ativação de células endoteliais secreção corporal de WeibelPalade e aumento da angiogênese em COVID19 grave Res Pract Thromb Hae Imunol frontal 202213909342 httpsdoiorg103389fmmu2022 myn H et al O VWF derivado de plaquetas não é essencial para a trombose normal 000000000000570 O eixo do fator ADAMTS13von willebrand em pacientes com COVID19 J Tromb Haemost 202119251321 httpsdoiorg101111jth15191 1161ATVBAHA118312130 Int J Infect Dis 202211726773 httpsdoiorg101016jijid202106 lopatias Sou J Respir Cell Mol Biol 202164668797 httpsdoiorg associação com formação de trombos Sangue 20201364 httpsdoiorg10 82 Voicu S Delrue M Chousterman BG Stépanian A Bonnin P Malissin I et al Desequilíbrio entre fatores prócoagulantes e fatores coagulantes naturais Aendekerk JP et al Neutrófilos e ativação de coagulação por contato como potenciais condutores de COVID19 Circulação 202014218178790 httpsdoiorg101161 CIRCULATIONAHA120050656 102 Xu X Feng Y Jia Y Zhang X Li L Bai X et al Valor prognóstico de von púrpura bocitopênica Annu Rev Med 20156621125 httpsdoiorg 97 Ward SE Curley GF Lavin M Fogarty H Karampini E McEvoy NL et al 94 Kanaji S Fahs SA Shi Q Haberichter SL Montgomery RR Contribuição do VWF plaquetário versus endotelial para a adesão plaquetária e hemostasia vasc Hematol Agentes 2005313344 httpsdoiorg10217415680 fator de marca na coagulopatia associada à COVID19 J Appl Lab Med 2021651305 15 httpsdoiorg101093jalmjfab042 maioria 202372100085 httpsdoiorg101016jrpth2023100085 bose e hemostasia mas promove lesão por acidente vascular cerebral isquêmico em camundongos Sangue 201512614171522 httpsdoiorg101182blood201503632901 909342 91 Marcondes S Antunes E O plasma e tecido cininogêniocalicreína Ativador de plasminogênio tecidual plasmático e ativador de plasminogênio inibidores de ação contribuem para a hipercoagulabilidade no paciente gravemente enfermo com COVID19 implicações clínicas Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020241791618 httpsdoiorg1026355eurrev20200922866 051 1182sangue2020142827 101165rcmb20200453OC Vacinação contra SARSCoV2 e púrpura trombocitopênica trombótica imune Sangue 20221391625703 httpsdoiorg101182blood J Tromb Haemost 2012108164652 httpsdoiorg101111j1538 16052773351 79 MazurkiewiczPisarek A Pÿucienniczak G Ciach T Pÿucienniczak A A proteína do fator VIII e sua função Acta Biochim Pol 2016631116 httpsdoiorg1018388 abp20151056 107 Neubauer K Zieger B Células endoteliais e coagulação Res Tecido Celular 20223873391 8 httpsdoiorg101007s00441021034712 fator Willebrand e ADAMTS13 em pacientes com COVID19 um sistema respostas positivas MBio 20201163185 httpsdoiorg101128mBio 85 Nicolai L Kaiser R Stark K Tromboinfamação em longo COVID a chave indescritível para sequelas pósinfecção J Tromb Haemost 2023 httpsdoiorg101016 jjtha202304039 101146annurevmed061813013241 Propeptídeo do fator de Von Willebrand na doença grave por coronavírus 2019 COVID19 evidência de ativação de células endoteliais aguda e sustentada 89 Bryant JW ShariatMadar Z Sistema calicreínacinina de plasma humano 2022015545 88 Busch MH Timmermans SAMEG Nagy M Visser M Huckriede J 104 Shah H Kim A Sukumar S Mazepa M Kohli R Braunstein EM et al 96 Valentijn KM Sadler JE Valentijn JA Voorberg J Eikenboom J Arquitetura funcional de corpos weibelpalade Sangue 201111719503343 httpsdoiorg101182 blood201009267492 74 Nascimento Conde J Schutt WR Gorbunova EE Mackow ER Recomendado 100 ZhengXL ADAMTS13 e fator de von Willebrand na trombose trombótica 108 Keragala CB Medcalf RL Myles PS Fibrinólise e COVID19 uma história de dois locais J Tromb Haemost 202018924302 httpsdoiorg10 revisão sistemática e metaanálise Trombo Res 20222188398 httpsdoi 83 Abd ElLateef AE Alghamdi S Ebid G Khalil K Kabrah S Abdel Ghafar MT Perfil de coagulação em pacientes com COVID19 e sua relação com a gravidade da doença e sobrevida global um estudo unicêntrico Br J Biomed Sci 20227910098 https doiorg103389bjbs202210098 77 Rosenberg JB Foster PA Kaufman RJ Vokac EA Moussalli M Kroner PA et al Tráfego intracelular de fator VIII para armazenamento de fator de von Willebrand 76 Sachetto ATA Mackman N Fator tecidual e COVID19 uma atualização Alvos atuais de drogas 2022231715737 httpsdoiorg1021741389450123 73 Subrahmanian S Borczuk A Salvatore S Fung K Merrill JT Laurence J et al A regulação positiva do fator tecidual está associada ao SARSCoV2 nos pulmões de pacientes com COVID19 J Tromb Haemost 2021199226874 httpsdoiorg101111 jth15451 parâmetros fisiológicos e bioquímicos Agentes Cardiovasc Hematol Med Chem 20097323450 86 Duminuco A Calagna M Markovic U Esposito B Grasso S Riccobene C et al Hemofilia A adquirida após vacinação contra COVID19 a importância do diagnóstico imediato relato de caso Transfusão Apher Sci 2022 httpsdoiorg101016 jtransci2022103577 81 MartínRojas RM PérezRus G DelgadoPinos VE DomingoGonzález A Regalado Artamendi I AlbaUrdiales N et al CoagulopáCOVID19 80 Nogami K Shima M Hosokawa K Suzuki T Koide T Saenko EL et al 7836201204797x 92 Alfaro E DíazGarcía E GarcíaTovar S Zamarrón E Mangas A Galera 106 Medcalf RL Keragala CB O sistema fbrinolítico mistérios e oportunidades 78 Grover SP Mackman N Via intrínseca de coagulação e trombo O resultado de pacientes gravemente enfermos com COVID19 está ligado à tromboína Ir J Haematol 202119247149 httpsdoiorg101111bjh17273 0318520 1182avançossangue2021006944 105 Fogarty H Ward SE Townsend L Karampini E Elliott S Conlon N et al 84 Prasannan N Heightman M Hillman T Wall E Bell R Kessler A et al 666220926144432 90 Didiasova M Wujak L Schaefer L Wygrecka M Fator XII na coagulação inflamação e além Sinal Celular 20185125765 httpsdoiorg A expressão binant de ACE2 é necessária para SARSCoV2 Para infectar células endoteliais humanas primárias e induzir processos inflamatórios e prócoagulantes grânulos de idade J Clin Invest 1998101361324 httpsdoiorg101172 Papel do domínio C2 do fator VIII na ligação do fator VIII ao fator Xa J Biol Química 199927443310007 httpsdoiorg101074jbc2744331000 95 Verhenne S Denorme F Libbrecht S Vandenbulcke A Pareyn I Deckÿ R e outros Sistema calicreínacinina prejudicado na gravidade dos pacientes com COVID19 org101016jthromres202208017 98 Wibowo A Pranata R Lim MA Akbara MR Martha JW Endoteliopatia marcada por alto antígeno do fator de von Willebrand vWF em COVID19 está associada a resultados desfavoráveis uma revisão sistemática e metaanálise 75 FitzGerald ES Chen Y Fitzgerald KA Jamieson AM Regulação transcricional de células epiteliais pulmonares como fator na coagulação associada à COVID19 72 Subrahmanian S Borczuk A Salvatore SP Laurence J Ahamed J Maior expressão do fator tecidual TF nos pulmões de pacientes com pneumonia por COVID19 do que pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo assoÿ 1111jth15017 87 Hollerbach A MüllerCalleja N Pedrosa D Canisius A Sprinzl MF Falter T et al Anticorpos antifosfolípides patogênicos de ligação a lipídios estão associados teu uma análise aprofundada do sistema de coagulação Eur J Haematol 2020105674150 httpsdoiorg101111ejh13501 sistema cinina papel no sistema cardiovascular Curr Med Chem Cardioÿ família dominada pelo sistema KallikreinKinin Imunol frontal 202112627579 https doiorg103389fmmu2021627579 oportunidades Hemosfera 202156e570 httpsdoiorg101097HS9 101 Mancini I Baronciani L Artoni A Colpani P Biganzoli M Cozzi G et al Página 14 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular 71 Girard TJ Broze GJ Inibidor da via do fator tecidual Métodos Enzimol 1993222195209 httpsdoiorg1010160076687993220147 Machine Translated by Google 101136bmjopen2021052777 132 Zhu L She Z Cheng X Qin J Zhang X Cai J et al Associação do controle da glicemia e resultados em pacientes com COVID19 e diabetes tipo 2 préexistente Metab celular 202031610681077e3 https 117 Calvet L Thouy F Mascle O Sapin A Grapin K Liteaudon JM et al 114 Isermann B Vinnikov IA Madhusudhan T Herzog S Kashif M Blautzik J et al A proteína C ativada protege contra a nefropaÿdiabética org1014744nci202209076 143 George TP Joy SS Rafullah M Siddiqui K Citocinas envolvidas em pacientes com diabetes COVID19 uma revisão sistemática 2023193e180122200321 httpsdoiorg102174157339981866622 A associação bidirecional entre diabetes e COVID19 longo uma revisão sistemática Prática Clínica de Res Diabetes 2023195110202 httpsdoi 113 Santos Silva BR Poblete Jara C SidartaOliveira D Velloso LA Velander WH Araújo EP A regulação negativa do sistema de sinalização da proteína C está associada à hipercoagulabilidade do COVID19 uma transcrição unicelular Capacidade de exercício prejudicada na síndrome pósCOVID19 o papel do eixo VWFADAMTS13 Sangue Adv 202261340418 httpsdoiorg10 ghani M et al A proteína spike SARSCoV2 intensifica complicações cerebrovasculares em camundongos diabéticos hACE2 por meio da ativação da sinalização RAAS e TLR Int J Mol Sci 2023242216394 httpsdoiorg103390 doença por coronavírus 2019 na China N Engl J Med 202038218170820 https doiorg101056NEJMoa2002032 126 Kumar A Arora A Sharma P Anikhindi SA Bansal N Singla V et al É 110 Nougier C Benoit R Simon M DesmursClavel H Marcotte G Argaud L et al O estado hipobrinolítico e a alta geração de trombina podem desempenhar um papel importante na trombose associada ao SARSCOV2 J Tromb Haemost 202018922159 httpsdoiorg101111jth15016 15 httpsdoiorg102337dc200723 1016jcgh202004040 141 Varikasuvu SR Varshney S Dutt N Marcadores de disfunção de coagulação 142 Alosaimi B Mubarak A Hamed ME Almutairi AZ Alrashed AA AlJuÿ PK Alagundagi DB et al Receptor ativador do plasminogênio tecidual ANXA2 e seu regulador complementar antiinflamatório ANXA1 como progÿ org101371journalpone0277544 002992 tesatlasorg Acessado em 8 de outubro de 2023 Uma metaanálise Síndrome Metab do Diabetes 202014453545 httpsdoi 668725 129 Harding JL Oviedo SA Ali MK Ofotokun I Gander JC Patel SA et al 135 Xie Y AlAly Z Riscos e encargos do diabetes incidente em COVID longo um estudo de coorte Lancet Diabetes Endocrinol 202210531121 https 139 Polat G Güçsav MO Özdemir Ö Türk MA Unat DS Tatar D O associado N Engl J Med 202038221201222 httpsdoiorg101056NEJMo 123 Guan W Ni Z Hu Y Liang W Ou C He J et al Características clínicas de 144 Menegazzo L Scattolini V Cappellari R Bonora BM Albiero M Bortolozzi M et al O medicamento antidiabético metformina atenua a NETose in vitro e reduz os biomarcadores circulantes da NETose in vivo Acta Diabetol 2018556593 601 httpsdoiorg101007s0059201811298 128 MahamatSaleh Y Fiolet T Rebeaud ME Mulot M Guihur A El Fatouhi D et al Diabetes hipertensão índice de massa corporal tabagismo e mortalidade relacionada à COVID19 uma revisão sistemática e metaanálise de estudos observacionais BMJ aberto 20211110e052777 httpsdoiorg fator para a progressão e prognóstico da COVID19 Diabetes Metab Res Rev https doiorg101002dmrr3319 e outros Prevalência de sintomas comorbidades microcoágulos de fbrina amilóide e patologia plaquetária em indivíduos com COVID LongaSequelas PósAgudas de COVID19 PASC Cardiovasc Diabetol 2022211148 httpsdoiorg 101186s12933022015795 Níveis do inibidor1 do ativador do plasminogênio como indicador de gravidade e mortalidade para COVID19 Norte Clin Istambul 202310119 httpsdoi ologia tratamento e prevenção Int J Environ Res Saúde Pública 202219116555 httpsdoiorg103390ijerph19116555 2020104354 2023152728 115 Prasannan N Heightman M Hillman T Wall E Bell R Kessler A et al 119 Baycan OF Barman HA Bolen F Atici A Erman H Korkmaz R et al 133 Bramante CT Buse JB Liebovitz DM Nicklas JM Puskarich MA Cohen K et al Tratamento ambulatorial de COVID19 e incidência de condição pósCOVID19 ao longo de 10 meses COVIDOUT um estudo multicêntrico randomizado quádruplocego de grupos paralelos de fase 3 Lanceta Infect Dis 202323101119 29 httpsdoiorg101016S1473309923 estudo prospectivo nacional PLoS UM 20221711e0277544 httpsdoi 121 diabetes Lw Política P IDF Diabetes Atlas Décima Edição httpsdiabe diabetes mellitus associado à mortalidade e gravidade da COVID19 Clin Gastroenterol Hepatol 202018921282130e2 httpsdoiorg10 v14122753 134 Tong L Xiao X Li M Fang S Ma E Yu X et al Um metabólito semelhante à glicose deficiente no diabetes inibe a entrada celular do SARSCoV2 Nat Metab 20224554758 httpsdoiorg101038s4225502200567z 138 Fadini GP Morieri ML Longato E Avogaro A Prevalência e impacto do diabetes entre pessoas infectadas com SARSCoV2 J Endocrinol Invest 20204368679 https doiorg101007s40618020012362 e outros Resultados em pacientes com hiperglicemia afetados pela COVID19 podemos fazer mais no controle glicêmico Cuidados com diabetes 20204371408 e outros Covid19 em pacientes gravemente enfermos na região de Seattle série de casos 112 Shenoy RD Nithin Kuriakose N Vijaykrishnaraj MN Patil P Jayaswamy gravidade e mortalidade uma revisão sistemática e metaanálise Cuidados com diabetes 20234648907 httpsdoiorg102337dc221943 130 Sardu C DOnofrio N Balestrieri ML Barbieri M Rizzo MR Messina V 116 Pretorius E Venter C Laubscher GJ Kotze MJ Oladejo SO Watson LR s1123902002270w Imunol frontal 202112668725 httpsdoiorg103389fmmu2021 Imunobiologia 20232285152728 httpsdoiorg101016jimbio inibindo a apoptose endotelial e podocitária Nat Med 20071311134958 httpsdoiorg101038nm1667 Dímeros D elevados e fbrinólise global baixa coexistem em pacientes com COVID19 o que está acontecendo aí J Trombo Trombólise 202151230812 httpsdoiorg 101007s11239020022260 Acessado em 8 de outubro de 2023 127 Li R Shen M Yang Q Fairley CK Chai Z McIntyre R et al Prevalência global de diabetes em pacientes com COVID19 e contribuição para doenças relacionadas à COVID19 org101016jdiabres2022110202 136 Liu F Long X Zhang B Zhang W Chen X Zhang Z A expressão de ACE2 no pâncreas pode causar danos pancreáticos após infecção por SARSCoV2 140 Gÿca T Wojtowicz K Guzik P Góra T Aumento do risco de COVID19 em pacientes com diabetes mellitus desafios atuais em patofisiologia 125 Roncon L Zuin M Rigatelli G Zuliani G Pacientes diabéticos com infecção por COVID19 correm maior risco de admissão na UTI e resultados ruins em curto prazo J Clin Virol 2020127104354 httpsdoiorg101016jjcv MT et al Biomarcadores plasmáticos associados à sobrevida e trombose em pacientes hospitalizados com COVID19 Int J Hematol 2022116693746 https doiorg101007s12185022034372 doiorg101016jcmet202004021 Hipercoagulabilidade em pacientes críticos com COVID 19 uma observação 120 Nielsen ND RollinsRaval MA Raval JS Thachil J É hiperfbrinólise ou desligamento fbrinolítico em COVID19 grave Trombo Res 202221013 httpsdoiorg101016 jthromres202112012 0118100743 Ryan A et al Complementar anafilatoxinas e citocinas inflamatórias como marcadores prognósticos para gravidade da COVID19 e mortalidade hospitalar análise tômica Vírus 202214122753 httpsdoiorg103390 1182avançossangue2021006944 ijms242216394 118 Ibañez C Perdomo J Calvo A Ferrando C Reverter JC Tassies D et al 122 Painel do Coronavírus da OMS COVID19 httpscovid19whoint 124 Bhatraju PK Ghassemieh BJ Nichols M Kim R Jerome KR Nalla AK org101016jdsx202004044 111 CabreraGarcia D Miltíades A Yim P Parsons S Elisman K Mansouri 131 Guo W Li M Dong Y Zhou H Zhang Z Tian C et al Diabetes é um risco 137 Burnett FN Coucha M Bolduc DR Hermanns VC Heath SP Abdelÿ ção e inflamação em COVID19 diabético e não diabético J Trombo Trombólise 20215149416 httpsdoiorg101007 relação entre glicemia e desfechos clínicos em pacientes com diabetes mellitus e tromboembolismo pulmonar Arch Endocrinol Metab 20236733417 https doiorg102094523593997000000544 doiorg101016S2213858722000444 a2004500 indicadores práticos de resposta inflamatória na patogênese do COVID19 Página 15 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular inibidor1 em pacientes hospitalizados com COVID19 20211111580 httpsdoiorg101038s4159802080010z Machine Translated by Google 152 Siddiqui K George TP Mujammami M Isnani A Alfadda AA O 309539 200709005 116101cir0000050621674997d 171 Francischetti IMB Toomer K Zhang Y Jani J Siddiqui Z Brotman DJ M e outros Rac1 modula a função endotelial e a agregação plaquetária no diabetes mellitus J Am Heart Assoc 201878e007322 httpsdoi diabetes mellitus de início recente como uma condição pósCOVID19 e possivelmente 157 Rothschild AM Reis ML Melo VL Foss MC Gallo L O aumento dos níveis de cininogênio observados no plasma de pacientes diabéticos é corrigido pela administração de insulina Horm Metab Res 19993153268 https 172 Soma P Swanepoel AC Bester J Pretorius E Níveis de fator tecidual no diabetes mellitus tipo 2 Infamm Res 20176653658 httpsdoiorg10 Avaliação no diabetes mellitus tipo 2 correlação com o controle glicêmico e outros O diabetes está associado a modificações póstraducionais no plasminogênio resultando na redução da geração de plasmina e na atividade específica da enzima Sangue 2013122113442 httpsdoiorg101182 165 Uitte de Willige S Malfiet Joyce JCM Abdul S Leebeek FWG Rijken 1103217 156 Barillari G Fabbro E Pasca S Bigotto E Coagulação e oxidativa associação de moléculas de adesão celular e selectinas VCAM1 ICAM1 Eselectina Lselectina e Pselectina com complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 um estudo de acompanhamento Endocrinol frontal Lausanne 2023141072288 httpsdoiorg103389fendo202310722 168 Kitagawa N Yano Y Gabazza EC Bruno NE Araki R Matsumoto K et al jcm10112419 JME200128 169 Miri C Charii H Bouazzaoui M Laouan Brem F Boulouiz S Abda N armed200503050 4 httpsdoiorg101161CIRCULATIONAHA120048925 154 Kim HK Kim JE Park SH Kim YI NamGoong IS Kim ES Alta coagulação Aumento da incorporação de antiplasmina na rede fbrina em pacientes com diabetes tipo 1 Cuidados com diabetes 2014377200714 httpsdoiorg 102337dc131776 150 Calvisi SL Ramirez GA Scavini M Da Prat V Di Lucca G Laurenzi A et al 163 Cheng L Fu Q Zhou L Fan Y Liu F Fan Y et al Ddímero como preditivo 1007s000110171030x Int J Environ Res Saúde Pública 2020171300 httpsdoiorg103390 DC O nível de proteína de ativação de fibroblastos circulante correlacionase com a incorporação de alfa2antiplasmina no coágulo de fbrina Trombo Res 201816619 21 httpsdoiorg101016jthromres201803018 sangue201304494641 envolvido na resistência da fbrina à lise do coágulo pela plasmina em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 Diabetologia 2006495107180 https 175 Kedzierska K Ciechanowski K Goÿembiewska E Safranow K Ciechanoÿ e outros Nível de dímero D e diabetes na infecção por COVID19 Clin Appl Thromb Hemost 20212710760296211045902 httpsdoiorg10 Diferentes correlações metabólicas entre o inibidor da fbrinólise ativável pela trombina e o inibidor do ativador do plasminogênio1 em pacientes diabéticos tipo 2 não obesos Prática Clínica de Res Diabetes 20067321507 httpsdoi 161 Dhanesha N Doddapattar P Chorawala MR Nayak MK Kokame K 149 Chourasia P Goyal L Kansal D Roy S Singh R Mahata I et al Risco de doiorg101055s2007978746 Risco de tromboembolismo em pacientes com diabeteshiperglicemia por estresse fator de desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus 88 160 De Mattia G Bravi MC Laurenti O Moretti A Cipriani R Gatti A et al níveis plasmáticos de estresse em uma população com diabetes tipo 2 Fibrinólise do Coágulo Sanguíneo 20092042906 httpsdoiorg101097MBC0b013e3283 147 Matuschik L Riabov V Schmuttermaier C Sevastyanova T Weiss C Klüter H et al A hiperglicemia induz resposta inflamatória de macrófagos humanos à eliminação de complexos hemoglobinahaptoglobina mediada por CD163 Int J Mol Sci 20222331385 httpsdoiorg 174 Zhang Y Cao W Jiang W Xiao M Li Y Tang N et al Perfil de antinatural níveis de fator de coagulação e baixos níveis de proteína C contribuem para maior geração de trombina em pacientes com diabetes que não têm macÿ 167 Akwiwu E Edem M Akpotuzor J Asemota E Isong I Hemoglicado 176 Colhoun HM Zito F Norman Chan N Rubens MB Fuller JH Humphries SE Níveis de fator XII ativado e genótipo do fator XII 46CT em relação à calcifcação da artéria coronária em pacientes com diabetes tipo 1 e indivíduos saudáveis Aterosclerose 200216323639 httpsdoiorg10 158 Sambola A Osende J Hathcock J Degen M Nemerson Y Fuster V et al wicz A Domaÿski L et al Précalicreína plasmática como fator de risco para retinopatia diabética Arch Med Res 200536553943 httpsdoiorg101016j 173 Masi P Hékimian G Lejeune M Chommeloux J Desnos C Pineton De Chambrun M et al A síndrome da resposta inflamatória sistêmica é um dos principais contribuintes para a coagulopatia associada à COVID19 insights de um estudo de coorte prospectivo e unicêntrico Circulação 20201426611 166 Agren A Jörneskog G Elgue G Henriksson P Wallen H Wiman B 146 Ghosh A Gao L Thakur A Siu PM Lai CWK Papel dos ácidos graxos livres na disfunção endotelial J Biomed Sci 20172450 httpsdoiorg10 ijerph17010300 Disfunção endotelial e estresse oxidativo em diaÿdia tipo 1 e tipo 2 29e49b 117710760296211045902 org101016jdiabres200512008 162 Dunn EJ Philippou H Ariëns RAS Grant PJ Mecanismos moleculares Staber JM et al ADAMTS13 retarda a progressão da nefropadiabética 1016s0021915002000229 coagulante fator coagulante e anticorpo antifosfolípide em pacientes gravemente enfermos com COVID19 J Trombo Trombólise 20205035806 https complicações rovasculares J Complicações do Diabetes 20142833659 https doiorg101016jjdiacomp201401006 153 Palella E Cimino R Pullano SA Fiorillo AS Gulletta E Brunetti A et al cemia e COVID19 Metabolismo 2021123154845 httpsdoiorg10 Transtorno Cardiovascular BMC 202222182 httpsdoiorg101186 159 Kietsiriroje N Pearson SM OMahoney LL West DJ Ariëns RA Ajjan RA et al A variabilidade da glicose está associada a um perfil vascular adverso mas apenas na presença de resistência à insulina em indivíduos org101161JAHA117007322 mecanismos previsíveis uma revisão do escopo J Clin Med 20231231159 https gloina glicemia plasmática em jejum inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e níveis de trombomodulina solúvel em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 Níger J Physiol Sci 202136215964 httpsdoiorg10 103390ijms23031385 145 Njeim R Azar WS Fares AH Azar ST Kfoury Kassouf H Eid AA A NETose contribui para a patogénese da diabetes e das suas complicações Hylkama VA O metabolismo da glicose afeta os fatores de coagulação o estudo NEO J Tromb Haemost 20191711188697 httpsdoiorg10 Papel dos fatores de risco na modulação da atividade dos fatores teciduais e na trombogenicidade sanguínea Circulação 200310779737 httpsdoiorg10 170 Iskandar A Mayashinta DK Robert R Samsu N Endharti AT Widjajanto E Correlação entre IL8 proteínas Creativas CRP e proporção de neutrófilos para linfócitos NLR como preditor de mortalidade em pacientes com COVID19 com comorbidade diabetes mellitus Int J Gen Med 202316234954 httpsdoiorg102147IJGMS412070 164 Ajjan RA Gamlen T Standeven KF Mughal S Hess K Smith KA ti inibindo a trombose intrarrenal em camundongos Arterioscler Thromb Vasc Biol 201737713328 httpsdoiorg101161ATVBAHA117 1186s1292901703575 151 Schiattarella GG Carrizzo A Ilardi F Damato A Ambrosio M Madonna Parâmetros laboratoriais de hemostasia moléculas de adesão e inflamação 1016jmetabol2021154845 s1287202202531x e outros Regulação positiva do fator tecidual pulmonar perda de trombomodulina e imunotrombose na infecção por SARSCoV2 EClínicaMedicina 202139101069 httpsdoiorg101016jeclinm2021101069 54548njpsv36i23 148 Li X Weber NC Cohn DM Hollmann MW DeVries JH Hermanides J et al Efeitos da hiperglicemia e diabetes mellitus na coagulação e hemostasia J Clin Med 202110112419 httpsdoiorg103390 ções J Mol Endocrinol 2020654R6576 httpsdoiorg101530 pacientes béticos sem complicações clínicas macrovasculares Prática Clínica de Res Diabetes 200879233742 httpsdoiorg101016jdiabres doiorg101007s11239020021829 155 van der Toorn FA de Mutsert R Lijfering WM Rosendaal FR van doiorg101007s0012500601974 doiorg103390jcm12031159 als com diabetes tipo 1 um estudo observacional Diab Vasc Dis Res 202219314791641221103216 httpsdoiorg1011771479164122 1111jth14573 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular Página 16 de 18 Machine Translated by Google 896362 181 Althaus K Marini I Zlamal J Pelzl L Singh A Häberle H et al Plaquetas prócoagulantes induzidas por anticorpos na infecção grave por COVID19 Sangue 202113781061 71 httpsdoiorg101182blood2020008762 x9090892 1016004938489290068l 203 Zhang R Ouyang H Fu L Wang S Han J Huang K et al Características tomográficas da pneumonia por SARSCoV2 de acordo com a apresentação clínica uma retrospectiva 211 Witkowski M Friebel J Tabaraie T Grabitz S Dörner A Taghipour L tromres202203013 cidciaa1866 níveis estão associados à COVID19 grave J Allergy Clin Immunol 20231512190 httpsdoiorg101016jjaci202212595 103389fcimb2021734005 s41419021040703 183 Sauls DL Banini AE Boyd LC Hofman M Nível elevado de protrombina e tempos de coagulação reduzidos em indivíduos com diabetes tipo 2 J Tromb Haemost 2007536389 httpsdoiorg101111j15387836 org101038sjemboj7600650 Comparação direta de quatro vacinas contra a COVID19 na atividade plaquetária 179 Helms J Tacquard C Severac F LeonardLorant I Ohana M Delabranche X et al Alto risco de trombose em pacientes com infecção grave por SARSCoV2 um estudo de coorte prospectivo multicêntrico Medicina Intensiva 2020466108998 httpsdoiorg 101007s0013402006062x estresse oxidativo principal e resistência microvascular à insulina durante o desenvolvimento da obesidade em ratos machos Sou J Physiol Endocrinol Metab pacientes com síndrome dos ovários císticos Aterosclerose 2015242116773 httpsdoiorg101016jatherosclerosis201507017 206 Yang Y Cai Z Zhang J O tratamento com insulina pode aumentar os efeitos adversos 187 Lichter Y Badelbayov T Shalev I Schvartz R Szekely Y Benisty D et al Baixos níveis de atividade de FXIII em pacientes com COVID19 hospitalizados em unidade de terapia intensiva Trombo J 202119179 httpsdoiorg101186 tempo de tromboplastina parcial ativada encurtado e aumento da fbrinoÿ 195 Zhuang L Yu C Xu F Zhao L Wang X Wang C et al Níveis plasmáticos aumentados de dímero D podem ser um indicador promissor para neuropatia periférica diabética no diabetes tipo 2 Endocrinol frontal 202213930271 httpsdoiorg103389 fendo2022930271 209 Victor VM RoviraLlopis S Bañuls C DiazMorales N LopezDomenech S Escribano López I et al Metformina modula leucócitos humanos 205 Sun J Zheng Q Madhira V Olex AL Anzalone AJ Vinson A et al Assoÿ 186 Mansfeld MW Kohler HP Ariëns RA McCormack LJ Grant PJ Níveis circulantes do fator XIII de coagulação em indivíduos com diabetes tipo 2 e em seus parentes de primeiro grau Cuidados com diabetes 20002357035 httpsdoi 198 Pandolf A Cetrullo D Polishuck R Alberta MM Calafore A Pellegrini G et al O inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 está aumentado na parede arterial de indivíduos diabéticos tipo II Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001218137882 https doiorg101161hq0801093667 182 Marchetti M GomezRosas P Russo L Gamba S Sanga E Verzeroli C 20223223E293306 httpsdoiorg101152ajpendo002402021 189 Andrianto N AlFarabi MJ Nugraha RA Marsudi BA Azmi Y Biomarcadores de disfunção endotelial e resultados em pacientes com doença por coronavírus 2019 COVID19 uma revisão sistemática e metaanálise Microvasc Res 2021138104224 https doiorg101016jmvr2021104224 180 Ephraim RK Awuku YA Adu P Ampomah LT Adoba P Panford S et al vação coagulação e inflamação O estudo TESOURO Trombo Res 20232232433 httpsdoiorg101016jthromres202301015 e outros A metformina está associada à redução do prócoagulante do fator tecidual valores de geração PLoS UM 201161e16470 httpsdoiorg101371journ 196 PérezGarcía N GarcíaGonzález J RequenaMullor M Rodríguez 200702366x 192 Bouck EG Denorme F Holle LA Middelton EA Blair AM de Laat B et al nismo Lancet Reg Saúde Eur 202216100387 httpsdoiorg101016j 210 Gongol B Marin T Peng I Woo B Martin M King S et al A AMPKÿ2 exerce seus efeitos antiinflamatórios através de PARP1 e Bcl6 Proc Natl Acad Sci US A 201311083161 6 httpsdoiorg101073pnas12220 vem em pacientes com COVID19 e diabetes uma revisão sistemática e meta análise Endocrinol frontal 202112696087 httpsdoiorg10 s12959021003333 194 De Jongh R Ninivaggi M Mesotten D Bai C Marcus B Huskens D et al A ativação vascular é um forte preditor de mortalidade em interações de células endoteliais e citocinas próinfamatórias em poli org102337diacare235703 199 Agosti F Tofolutti V Cavalli N Nivakoski S Mascherini M Aassve A Informação e hesitação vacinal Evidências da fase inicial da implementação da vacina em 28 países europeus PLoS Um 2022179e0273555 httpsdoiorg101371 journalpone0273555 associação entre disfunção imunológica e infecção por COVID19 após vacinação contra SARSCoV2 nos EUA JAMA Estagiário Med 2022182215362 httpsdoiorg101001jamainternmed20217024 COVID19 e sepse estão associadas a diferentes anormalidades na atividade pró coagulante e fbrinolítica plasmática Arterioscler Thromb Vasc Biol 202141140114 httpsdoiorg101161ATVBAHA120315338 208 AbadJiménez Z LópezDomènech S DíazRúa R Iannantuoni F 190 Carmassi F Morale M Puccetti R De Negri F Monzani F Navalesi R et al 202 Kompaniyets L Pennington AF Goodman AB Rosenblum HG Belay B Ko JY et al Condições médicas subjacentes e doenças graves entre 540667 adultos hospitalizados com COVID19 março de 2020 a março de 2021 Alto risco de coagulopatia entre clientes com diabetes mellitus tipo 2 num hospital municipal no Gana Gana Med J 20175131017 https 51110 3389fendo2021696087 184 Zhao Y Zhang J Zhang J Wu J Diabetes mellitus está associado a alpone0016470 Maresca MÁ AlarcónRodríguez R Comparação de valores analíticos Dímero D glicose ferritina e proteína C reativa de pacientes sintomáticos e assintomáticos com COVID19 Int J Environ Res Saúde Pública 20221995354 httpsdoiorg 103390ijerph19095354 e outros Proteínas fibrinolíticas e fator XIII como preditores de complicações trombóticas e hemorrágicas em pacientes hospitalizados com COVID19 Frontal Cardiovasc Med 20229896362 httpsdoiorg103389fcvm2022 análise positiva de 120 pacientes consecutivos da cidade de Wuhan Eur Radiol 2020308441726 httpsdoiorg101007s00330020068541 188 Medina MG Ledesma MD Domínguez JE Medina M Zafra D Alameda F et al O ativador do plasminogênio tecidual medeia a neuropatia induzida por amiloide lanepe2022100387 191 DellaMorte D Pacifci F Ricordi C Massoud R Rovella V Proietti S GómezAbril SÁ PeriañezGómez D et al O estresse oxidativo sistêmico e os mediadores do tecido adiposo visceral do inflamassoma NLRP3 e da autofagia são reduzidos em pacientes obesos com diabetes tipo 2 tratados com metformina Antioxidantes 202099892 httpsdoiorg103390antio Anterior Dis Crônica 202118E66 httpsdoiorg105888pcd18210123 doiorg104314gmjv51i32 200 de Gregorio C Calcaterra G Kounis NG Bassareo PP Mehta JL Trombose venosa cerebral após vacinas contra COVID19 conhecemos o mecanismo Coagulação e comprometimento do sistema fbrinolítico no diabetes mellitus dependente de insulina Trombo Res 199267664354 httpsdoiorg10 vacinas Clin Infect Dis 20217311e42238 httpsdoiorg101093 185 Sui J Noubouossie DF Gandotra S Cao L O fbrinogênio plasmático elevado está associado à inflamação excessiva e à gravidade da doença em pacientes com COVID19 Microbiol de infecção de célula frontal 202111734005 httpsdoiorg 197 Fukahori S Han JY Vera I Lockey R Kim K Cho S PAI1 elevado TL et al Associações entre marcadores hemostáticos e mortalidade em COVID19 efeitos combinados do dímero D antitrombina e complexo PAP Trombo Res 202221397104 httpsdoiorg101016j toxicidade via ativação Erk12 EMBO J 2005249170616 httpsdoi 201 Brambilla M Canzano P Valle PD Becchetti A Conti M Alberti M et al 178 Paszek E Polak M BrykWiÿzania AH Konieczyÿska M Undas A O fator XI plasmático elevado prevê eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 um estudo observacional de longo prazo Cardiovasc Diabetol 2023221182 httpsdoiorg 101186s12933023019055 193 Boknäs N Laine C Hillarp A Macwan AS Gustafsson KM Lindahl 207 Liu J Aylor KW Chai W Barrett EJ Liu Z Metformina previne endothe pacientes com doença por coronavírus 2019 na UTI Fibrinólise do Coágulo Sanguíneo 20213242903 httpsdoiorg101097MBC0000000000001007 204 Cohen JI Burbelo PD Reinfecção com SARSCoV2 implicações para e outros Baixo nível de plasminogênio aumenta o risco de mortalidade em pacientes com COVID19 Morte Celular Dis 2021128773 httpsdoiorg101038 Página 17 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular 177 Ceballos FC Ryan P Blancas R MartinVicente M VidalAlcántara EJ PerézGarcía F et al Os níveis reduzidos de proteínas de coagulação na admissão estão ligados à gravidade e mortalidade da COVID19 Frente Med 20218718053 httpsdoiorg103389fmed2021718053 Machine Translated by Google org101016S2213858721000504 228 FontesDantas FL Fernandes GG Gutman EG De Lima EV Antonio LS Hammerle MB et al A proteína Spike do SARSCoV2 induz disfunção cognitiva de longo prazo mediada por TLR4 recapitulando a sincronia pósCOVID19 pacientescomcovid19 Acessado em 28 de setembro de 2023 Prescrição de terapias hipoglicemiantes e risco de mortalidade por COVID19 218 Wiernsperger N AlSalameh A Cariou B Lalau J Proteção por 226 van de Veerdonk FL Kouijzer IJE de Nooijer AH van der Hoeven HG Maas C Netea MG et al Resultados associados ao uso de um antagonista do receptor B2 de cininas entre pacientes com COVID19 Rede JAMA aberta 202038e2017708 https doiorg101001jamanetworkopen2020 org101093jmcbmjac039 Teranóstica 202111131629 httpsdoiorg107150thno49713 enzima conversora de tensina 2 uma abordagem proposta para o tratamento de SARSCoV2 Futuro Microbiol 2021162059 httpsdoiorg102217 235 Wienkamp A Erpenbeck L Rossaint J Plaquetas nas REDES entrelaçando inflamação e trombose Imunol frontal 202213953129 httpsdoiorg 103389fmmu2022953129 coagulação para tromboprofilaxia em pacientes com COVID19 Sangue Adv 20215387288 httpsdoiorg101182bloodadvances20200 221 Luk AOY Yip TCF Zhang X Kong APS Wong VW Ma RCW et al 219 Shestakova MV Vikulova OK Elfmova AR Deviatkin AA Dedov II pressiona a ativação imunometabólica de monócitos pela subunidade 1 da proteína spike do SARSCoV2 Front Immunol 202112733921 httpsdoiorg10 ventila a trombose inibindo a ativação plaquetária e a liberação de mtDNA 222 Diretrizes da ASH sobre o uso de anticoagulação em pacientes com COVID19 biologia11030400 239 Hepprich M Mudry JM Gregoriano C Jornayvaz FR Carballo S 237 Kim JS Lee JY Yang JW Lee KH Efenberger M Szpirt W et al O agonismo do receptor de adenosina protege contra NETose e trombose na síndrome antifosfolipídica Nat Comun 2019101916 httpsdoi 229 Zhao D Qin Y Liu J Tang K Lu S Liu Z et al O oligonucleotídeo BZLsRNA20 administrado por via oral direcionado ao TLR4 melhora efetivamente a lesão pulmonar aguda em camundongos Ciência China Vida Ciência 2023667158999 httpsdoi 225 Gianni P Goldin M Ngu S Zafeiropoulos S Geropoulos G Giannis D Lesão microvascular mediada por complemento e trombose na patogênese de COVID19 grave uma revisão Mundial J Exp Med 20221245367 httpsdoiorg 105493wjemv12i453 238 Gordon AC Mouncey PR AlBeidh F Rowan KM Nichol AD Arabi YM et al Antagonistas do receptor da interleucina6 em pacientes gravemente enfermos com Covid19 N Engl J Med 2021384161491502 httpsdoiorg10 236 Yang L Xie X Tu Z Fu J Xu D Zhou Y As vias de sinal e fmb20210018 drome em ratos 2023423112189 httpsdoiorg101016j Hematologiaorg httpswwwhematologyorgeducationclinicians Mokrysheva NG Fatores de risco para taxa de letalidade de casos de COVID19 em pessoas com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 um estudo de coorte retrospectivo nacional de 235248 pacientes na Federação Russa Endo frontal 636222 httpsdoiorg101038srep36222 3389fmmu2021733921 17708 org101038s4146701909801x org101007s1142702222190 Medicamentos para redução da glicose e resultados da COVID19 entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 uma análise populacional em Hong Kong BMJ aberto 20211110e052310 httpsdoiorg101136bmjop 03763 pressiona SARSCoV2 em cultura de células Res de vírus 2023323199010 https Wojtusciszyn A et al Canacinumabe em pacientes com COVID19 e diabetes tipo 2 Um ensaio multicêntrico randomizado duplocego e controlado por placebo EClínicaMedicina 202253101649 httpsdoiorg10 metformina contra Covid19 grave uma análise mecanicista aprofundada 227 Aboudounya MM Chefes RJ COVID19 e receptor tolllike 4 TLR4 SARSCoV2 pode ligarse e ativar TLR4 para aumentar a expressão de ACE2 diabetes na situação de pandemia de variantes do SARSCoV2 incluindo omicron B11529 Biologia 2022113400 httpsdoiorg103390 tratamento da tempestade de citocinas em COVID19 Sig Transduct Target Ther 202161120 httpsdoiorg101038s41392021006790 19 pacientes com diabetes mellitus novo ou préexistente Uma revisão sistemática e metaanálise Br J Clin Pharmacol 2022886264256 httpsdoiorg101111 bcp15258 1056NEJMoa2100433 224 Chaves OA Sacramento CQ FintelmanRodrigues N Temerozo JR PereiraDutra F Mizurini DM et al Apixabana um anti diretrizesecuidados de qualidadediretrizes de prática clínicatrom venoso crinol 202213909874 httpsdoiorg103389fendo2022909874 217 Shaseb E Ghafary S Garjani A Zoghi E Maleki Dizaji N Soltani S et al 213 Apicella M Campopiano MC Mantuano M Mazoni L Coppelli A Del Prato S COVID19 em pessoas com diabetes compreendendo as razões para piores resultados Lancet Diabetes Endocrinol 20208978292 httpsdoiorg101016 S2213858720302382 A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em questões públicas 1016jeclinm2022101649 en2021052310 234 Okeke EB Louttit C Fry C Najafabadi AH Han K Nemzek J et al 230 Wei W Liaw C Tsai K Chiou C Tseng Y Chiou W et al Direcionar o eixo TLRNET induzido pela proteína spike pelo NRICM102 terapêutico para COVID19 melhora a embolia pulmonar e a fibrose Farmacol Res 2022184106424 https doiorg101016jphrs2022106424 dade em pessoas com diabetes tipo 2 um estudo observacional nacional na Inglaterra Lancet Diabetes Endocrinol 202195293303 httpsdoi 232 Grifn JH Lyden P Hipótese COVID19 proteína C ativada para terapia de tromboinfamação patológica induzida por vírus Res Pract Thromb Haemost 2020445069 https doiorg101002rth212362 Diabetes Metab 2022484101359 httpsdoiorg101016jdiabet doiorg101016jvirusres2022199010 223 Cuker A Tseng EK Nieuwlaat R Angchaisuksiri P Blair C Dane K et al sion facilitando a entrada e causando hiperinflamação Med Infam 202120218874339 httpsdoiorg10115520218874339 boembolismodiretrizesashdiretrizessobreusodeanticoagulaçãoem Consumo de metformina a longo e curto prazo como terapia potencial para prevenir complicações de COVID19 Adv Pharm Bull 20231336216 httpsdoiorg1034172 apb2023066 214 Ganesh A Randall MD A metformina afeta os resultados em COVID 215 Parthasarathy H Tandel D Siddiqui AH Harshan KH Metformina sup 220 Khunti K Knighton P Zaccardi F Bakhai C Barron E Holman N et al Imunopatogênese e tratamento da tempestade de citocinas em COVID19 A inibição da elastase de neutrófilos evita a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos e resgata camundongos do choque endotóxico Biomateriais 2020238119836 httpsdoiorg101016jbiomaterials2020119836 231 Gadanec L Qaradakhi T Renee McSweeney K Ashiana Ali B Zulli A Apostolopoulos V Direcionamento duplo do receptor Tolllike 4 e angio coagulante inibe a replicação do SARSCoV2 e sua principal protease de forma não competitiva J Mol Cell Biol 2022146mjac039 httpsdoi 2022101359 216 Cory TJ Emmons RS Yarbro JR Davis KL Pence BD Metformina sup 212 Xin G Wei Z Ji C Zheng H Gu J Ma L et al Metformina exclusivamente pré mapas estabelecidos e afiliações institucionais 240 Yonekawa A Shimono N Significado clínico de COVID19 e celep2023112189 233 Ali RA Gandhi AA Meng H Yalavarthi S Vreede AP Estes SK et al Diretrizes da Sociedade Americana de Hematologia de 2021 sobre o uso de anti Página 18 de 18 2024 2375 Valência et al Diabetologia Cardiovascular atividade em pacientes com diabetes mal controlado Drogas Cardiovasculares Ther 202135480913 httpsdoiorg101007s10557020070407 Nota do editor Machine Translated by Google httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC10880237 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 httpsdoiorg101186s12933023020978 REVIEW Open Access The Authors 2024 Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 40 International License which permits use sharing adaptation distribution and reproduction in any medium or format as long as you give appropriate credit to the original authors and the source provide a link to the Creative Commons licence and indicate if changes were made The images or other third party material in this article are included in the articles Creative Commons licence unless indicated otherwise in a credit line to the material If material is not included in the articles Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use you will need to obtain permission directly from the copyright holder To view a copy of this licence visit http creat iveco mmons org licen ses by4 0 The Creative Commons Public Domain Dedication waiver http creat iveco mmons org publi cdoma in zero1 0 applies to the data made available in this article unless otherwise stated in a credit line to the data Cardiovascular Diabetology Mechanisms of endothelial activation hypercoagulation and thrombosis in COVID19 a link with diabetes mellitus Inés Valencia1 Jairo LumpuyCastillo23 Giselle Magalhaes4 Carlos F SánchezFerrer45 Óscar Lorenzo23 and Concepción Peiró45 Abstract Early since the onset of the COVID19 pandemic the medical and scientific community were aware of extra respira tory actions of SARSCoV2 infection Endothelitis hypercoagulation and hypofibrinolysis were identified in COVID 19 patients as subsequent responses of endothelial dysfunction Activation of the endothelial barrier may increase the severity of the disease and contribute to longCOVID syndrome and postCOVID sequelae Besides it may cause alterations in primary secondary and tertiary hemostasis Importantly these responses have been highly decisive in the evolution of infected patients also diagnosed with diabetes mellitus DM who showed previous endothe lial dysfunction In this review we provide an overview of the potential triggers of endothelial activation related to COVID19 and COVID19 under diabetic milieu Several mechanisms are induced by both the viral particle itself and by the subsequent immunedefensive response ie NFκBNLRP3 inflammasome pathway vasoactive peptides cytokine storm NETosis activation of the complement system Alterations in coagulation mediators such as factor VIII fibrin tissue factor the von Willebrand factor ADAMST13 ratio and the kallikreinkinin or plasminogenplasmin systems have been reported Moreover an imbalance of thrombotic and thrombolytic tPA PAII fibrinogen factors favors hypercoagulation and hypofibrinolysis In the context of DM these mechanisms can be exacerbated leading to higher loss of hemostasis However a series of therapeutic strategies targeting the activated endothelium such as specific antibodies or inhibitors against thrombin key cytokines factor X complement system the kallikreinkinin system or NETosis might represent new opportunities to address this hypercoagulable state present in COVID 19 and DM Antidiabetics may also ameliorate endothelial dysfunction inflammation and platelet aggregation By improving the microvascular pathology in COVID19 and postCOVID subjects the associated comorbidities and the risk of mortality could be reduced Keywords COVID19 SARSCoV2 Endothelial cells Coagulation Thrombosis Diabetes mellitus Correspondence Inés Valencia valenciafernandezinesgmailcom Óscar Lorenzo oscarlorenzouames Concepción Peiró conchapeirouames Full list of author information is available at the end of the article Page 2 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 COVID19 and the disruption of hemostasis Hemostasis is a finely tuned physiological process that leads to the cessation of bleeding from a blood vessel It begins with trauma to the lining of the vessel wall and involves multiple interlinked steps that allow forma tion of a fibrin clot which finally dissolves after injury is repaired However alterations in these processes may lead to hemostasis diseases 1 2 In this sense COVID 19 infected patients have exhibited higher risk of arterial or venous thrombosis associated with disease severity 3 Fig 1 Higher plasma levels of hemostatic markers were linked to a worse prognosis and higher mortality 4 Also 2585 of COVID19 patients admitted to the intensive care unit ICU experienced a thrombotic com plication and postmortem analysis revealed the presence of endothelitis 57 Importantly both hypercoagulation and thrombotic events have been observed not only in acute COVID19 They have been experienced in some few patients suffering from longCOVID syndrome 8 what is currently acknowledged as a challenging Fig 1 COVID19 and hemostasis regulation SARSCoV2 may infect endothelial cells EC causing endothelitis and directly disrupting endothelial homeostasis leading to cytokine release and favoring a procoagulant microenvironment Then primary hemostasis can be induced by fast vasoconstriction and release of proinflammatory and procontractile endothelial factors Activation of coagulation cascades weaves thrombin and fibrin networks that immobilize erythrocytes and activated platelets to from a blood clot in the secondary hemostasis The resolution of coagulation tertiary hemostasis may be also damaged in COVID19 by alterations in the plasminogenplasmin and thrombin thrombomodulinEPCRPaPC pathways Hyperinflammation hypercoagulation and hypofibrinolysis could be responsible for thrombotic events in COVID19 subjects TXA2 thromboxane A2 aPC activated protein C PC protein C EPCR endothelial protein C receptor Page 3 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 component of postCOVID19 sequelae 9 10 Moreo ver thrombocytopenia or thrombocytopenic purpura have been rare but serious adverse effects of SARSCoV2 spike S protein mRNAbased vaccines 11 12 see later Interestingly among different regulators the endothe lium and its highly specialized EC placed at the inner layer of blood vessels tightly regulate vascular reactivity cell growth and inflammation by releasing and modulat ing specific factors 13 Endothelial activation and dys function can be crucial for COVID19 patients and its major related comorbidities like Diabetes Mellitus DM 1416 This narrative review aims to discuss the main triggers of endothelial dysfunction in COVID19 and how subsequent disruption in endotheliumdependent hemostasis may promote hypercoagulation and throm bosis This endothelial dysfunction can be a common event linking the hemostatic alterations observed in COVID19 with those present in DM Novel opportuni ties for therapeutical interventions will be also explored Endothelial cell dysfunction and hypercoagulation in COVID19 Besides pulmonary complications endothelial injury was established as a primary finding in patients infected by SARSCoV2 This virus leads to a complex and mul tifactorial EC activation progressive loss of antithrom botic factors and promotion of local proangiogenesis Fig 1 Postmortem histology revealed viral inclusions in apoptotic EC infiltration of inflammatory immune cells around the vessels and endothelial layer and microvas cular lymphocytic endothelitis 17 18 Clinical observa tions have identified the vasculature as one of the main transorgan systems affected by SARSCoV2 infection as well as a major trigger of sequelae following COVID19 19 In fact viral tropism for vascular lesions has been identified in the most severe cases of COVID19 18 While the endothelium basally favors an antithrombotic environment by preventing platelet activation and the onset of the coagulation cascade both physiological and pathological stimuli may shift this balance towards pro thrombotic and hypercoagulative states 20 Indeed presence of SARSCoV2 particles undergoes EC activa tion A large body of clinical and experimental evidence currently supports the crucial role for EC activation in the pathological changes induced by SARSCoV2 in dif ferent territories particularly in terms of inflammation and thrombotic alterations 2123 As the intensity and or the duration of the activation increases the endothe lial dysfunction as an early sign of vascular disease takes place Endothelial dysfunction runs with vasoconstriction hyperpermeability loss of integrity of the endothelial layer and overproduction of chemokines and cytokines together with upregulation of adhesion molecules for leu kocytes 20 24 Activation of the endothelial monolayer also implies a phenotypic change from an antithrom botic to a prothrombotic surface more prone to plate let adhesion together with deregulated synthesis and release of hemostatic factors and the onset of fibrin clots 20 24 Enhanced levels of adhesion molecules as well as platelet hyperactivation were observed in COVID19 in correlation with severity of disease 25 Thus COVID 19related vascular complications including lung injury stroke myocardial dysfunction or deep vein thrombo sis among others share the common basis of endothelial dysfunction 20 Endothelial cell activators in COVID19 The pathophysiological activation of EC in the context of COVID19 is triggered by a variety of stimuli includ ing proinflammatory cytokines vasoactive compounds components of the immune system or even by direct actions of SARSCoV2 and its isolated viral components Fig 2 Proinflammatory cytokines and vasoactive compounds Endothelial activation becomes particularly relevant in acute COVID19 where the acute respiratory distress syndrome ARDS and other complications are triggered by a cytokine storm ie a burst of proinflammatory cytokines such as interleukin IL6 IL1α IL1β IL17 and tumor necrosis factoralpha TNFα among oth ers 9 26 A large amount of clinical evidence shows a strong association between the inflammatory cell infiltra tion with increased thromboinflammatory biomarkers and COVID19 severity 27 28 Enhanced levels of these cytokines Creactive protein and ferritin were also asso ciated with hypercoagulation 29 Moreover the failure to resolve this inflammatory response could generate a cycle of unregulated events that contribute to endothelial activation and coagulopathy in acute and perhaps long COVID 30 In this regard proinflammatory molecules such as platelet factor 4 α2 antiplasmin and the von Willebrand factor WVF were found increased in long COVID which may contribute to the failed fibrinolysis response and explain why these individuals suffer from constant fatigue cognitive impairment depressionanxi ety or dyspnea 31 In addition enhanced levels of vasoactive compounds such as angiotensin II Ang II or thromboxane A2 TXA2 which are potent vasoconstrictors and effectors of endothelial dysfunction with proinflammatory pro adhesive and procoagulant properties can play a role in the endotheliopathy associated to COVID19 32 33 Fig 2 On the contrary reduced levels or bioavailability Page 4 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 of their physiological counterparts such as angioten sin17 which is formed by a main receptor for SARS CoV2 ie angiotensin converting enzyme 2 ACE2 prostacyclin and nitric oxide NO can also contribute to the endothelial dysfunction and the hypercoagulation state 32 34 35 NETosis An abnormal interrelation with immune components can also promote endothelial dysfunction Neutrophils as the largest population of myeloid leukocytes are abundantly recruited in COVID19 36 These phagocytes can act as endothelial activators through the release of extracel lular neutrophil traps NETs NETs are generated by oxidative stress after stimulation of NADPH oxidase by NLRP3 inflammasome and proinflammatory cytokines ie IL1β and IL18 Once released NET components that include chromatin associated with bactericidal pro teins from granules and cytoplasm further intensify the proinflammatory response 3741 Although NETs mainly exhibit an antibacterial function in excess they can cause cell inflammation and tissue damage increas ing thrombogenicity of the endothelial layer 42 43 Indeed NETs play an active role in the pathogenesis of coagulation and thrombosis of various origins by eliciting both extrinsic and intrinsic coagulation pathways 44 In COVID19 stimulated NET formation was associated with ARDS and hypercoagulability as predictors of dis ease severity 42 45 Fig 2 The complement system The complement system as an integral part of the innate immune response also participates in the activation of the endothelium and contributes to the formation of a positive feedback loop between inflammation and thrombosis The main activity of this system is to build up a multiprotein membrane attack complex MAC that ends with the death of pathogens by osmotic lysis or macrophagemediated phagocytosis 46 Fig 2 In particular high amounts of circulating C5a and solu ble MAC C5b9 as well as processed fragments of C3 were seen in patients with severe COVID19 4749 Fig 2 The EC activation and dysfunction as a central pathophysiological mechanism of COVID19 coagulopathy SARSCoV2 infection and its concomitant local and systemic immunogenic stimuli cytokine storm vasoactive compounds NETosis and activated complement system disrupt endothelial homeostasis leading to EC activation This activation comprises overinflammation loss of endothelial barrier integrity and altered hemostasis favoring coagulation and thrombosis In red specific drugs against mediators of endothelial activation ARDS acute respiratory distress syndrome IL interleukin TNFα tumor necrosis factor alpha Ang17 angiotensin17 NO nitric oxide Ang II angiotensin II TXA2 thromboxane A2 MAC membrane attack complex TLR4 tolllike receptor 4 Page 5 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 The SARSCoV2 envelope proteins stimulate the lectin pathway of complement activation leading to C3 activa tion 50 This activated C3a modulates the expression of endothelial adhesion molecules contributing to immune cell infiltration 51 and C5a directly stimulates secre tion of IL6 IL8 and vascular endothelial growth factor VEGF 52 Interestingly a correlation between the acti vation of the complement and that of the endothelium has been also observed in chronic heart failure suggest ing the interrelated implication of both systems in vascu lar disease In fact complement and EC activation draw a bidirectional loop since activated EC might also secrete complement components mostly C7 and contribute to its plasmatic pool 53 SARSCoV2 and isolated viral components Not only the pathophysiological responses triggered by SARSCoV2 have been identified as potential direct endothelial activators capable of triggering hemostatic abnormalities 54 55 Viral components like the S pro tein formed by two domains named S1 and S2 are able to exert direct effects on EC by binding to cell surface receptors 56 Fig 2 Previous reports have described particles of SARSCoV2 inside EC 55 57 and S1 pres ence was linked to endothelial dysfunction 56 58 We have recently observed a direct activation of endothe lial proinflammatory pathways including NFκB and the NLRP3 inflammasome and a disbalanced produc tion of endothelial hemostatic regulators by the S pro tein 59 Moreover a persistent endothelial injury and inflammation were proposed as potential mechanisms of longCOVID and postCOVID sequelae related to car diovascular events and dysregulated coagulation 60 Indeed in the arterial wall of severe COVID19 patients mRNA from SARSCoV2 was detected within endothe lium vascular smooth muscle and infiltrated mac rophages representing a potential viral reservoir 18 Disbalanced endothelialderived hemostatic regulators in COVID19 After COVID19 dysfunctional EC can synthesize and release several factors that are crucial regulators of coag ulation and thrombosis 61 The role of such regulators and how their delicate balance is disrupted in the context of COVID19 is briefly reviewed over the next sections The tissue factor The contact and intrinsic pathways may contribute to the prothrombotic state of COVID19 62 The tis sue factor TF is a transmembrane receptor that initi ates the extrinsic coagulation cascade 63 EC together with platelets T lymphocytes polymorphonuclear cells monocytes macrophages dendritic cells and fibroblasts are the main sources of TF 6468 Under physiological conditions TF is not typically expressed in active form by EC 69 However vessel injury and tissue trauma are major physiological activators of TF by promoting a change from an encrypted inactive to a decrypted active conformation Then TF acts as a high affinity receptor and cofactor for factor VII FVII and factor VIIa FVIIa at the site of tissue damage 70 and the TFFVIIa com plex activates factor X FX and factor IX FIX pro ducing thrombin and fibrin activation of platelet and thrombosis 63 To prevent excessive coagulation EC also express tissue factor pathway inhibitor TFPI 71 However increased TF expression and fibrin enriched thrombi were reported in lung tissues from COVID19 autopsies 72 73 Fig 3 In human lung epithelial cells and EC SARSCoV2 infection also enhanced TF expres sion and triggered procoagulant and proinflammatory responses 74 75 These actions were linked to the acti vation of the complement system which could amplify and perpetuate endothelial dysfunction 41 Also the S protein inhibited TFPI and induced thrombogenic factors in human EC and neutrophils 55 As conse quence higher circulating TF levels were associated with COVID19 severity and associated mortality 76 Factor VIII By noncovalent interaction in the WeibelPalade WP bodies factor VIII FVIII is protected from degradation by VWF 77 78 Once FVIII is activated to FVIIIa it is detached from VWF and proteolized 79 FVIIIa acts as a cofactor in the tenase complex FIXaFVIIIa favor ing conversion of FX to FXa 80 Remarkedly FVIII has been found disrupted in COVID19 patients 81 Fig 3 Its plasma levels and activity were greatly elevated in parallel to disease severity 3 81 82 In fact FVIII was reported as an independent predictor of COVID19 asso ciated mortality 83 Interstingly the elevation of FVIII has been also reported in longCOVID in association with thrombo inflammatory manifestations and vascular dysfunction 84 85 Also very few cases of acquired hemophilia A a bleeding condition caused by the development of auto antibodies against FVIII has been observed after SARS CoV2 S mRNAbased vaccination perhaps as the result of a crossreaction between antibodies against S protein and endogenous FVIII 86 More commonly antiphos pholipid antibodies aPL derived from B1cells induced upregulation of Creactive protein and Ddimer and were related to fatal outcomes in COVID19 patients This lipidbinding aPL isolated from COVID19 patients could target monocytes and EC to induce pro thrombotic and inflammatory responses 87 Page 6 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 The kallikreinkinin system In COVID19 the intrinsic pathway of coagulation not only induces fibrin generation but also links to inflam mation by release of kallikrein and bradykinin 88 The kallikreinkinin system KKS is a family of proteins that can effectively counteract blood pressure and eliminate pathogens by recruiting neutrophils to the site of injury Kallikrein is mainly synthesized by the liver and endothe lium requiring factor XIIa FXIIa and released as plasma kallikrein PK which can be activated on the EC surface 89 90 Once active kallikreins cleave kininogens ie high molecular weight kininogen HMWK to ultimately synthesize bradykinin BK to mediates the release of NO and proinflammatory cytokines 91 However in COVID19 the higher concentrations of some com ponents of the KKS correlated with the severity of the disease 92 Fig 3 Thus the hyperactivity of the KKS has become a prognostic marker of poorer outcomes in critically ill patients 93 The VWF ADAMST13 ratio The VWF is a large multimeric glycoprotein synthesized and stored in EC and megakaryocytesplatelets 94 After activation of EC or platelet plasma VWF facilitate platelet aggregation and adhesion to the sites of vascular injury reinforcing the procoagulation effect of primary and secondary hemostasis 95 The VWF form pro coagulant multimers of different length interacting with angiopoietin2 Angpt2 and osteoprotegerin at the WP bodies 96 Remarkably the VWF has been observed elevated in COVID19 patients acting as a marker of Fig 3 Hypercoagulability and hypofibrinolysis in COVID19 and DM Disrupted hemostasis during COVID19 may be further intensified under diabetic milieu resulting in a hypercoagulant phenotype of the activated EC Elevated levels of procoagulant factors VWF FVIII TF TFPI thrombin and fibrin and diminished or insufficient anticoagulant mediators ADAMST13 tPAplasminogen KKS aPCEPCR may alter the thrombosis and thrombolysis equilibrium towards formation of blood clots Arrows indicate over or downregulation of factors in COVID19 blue or in DM green pathology Drugs against specific mediators are shown in red beside its target of action VWF von Willebrand factor FVIII factor VIII TF tissue factor HMWK high molecular weight kininogen PK plasma kallikrein LMWH low molecular weight heparin FXa activated factor X aPC activated protein C EPCR endothelial cell protein C receptor tPA tissue plasminogen activator PAI1 tissue plasminogen activator TAFI thrombin activatable fibrinolysis inhibitor Page 7 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 acute and sustained EC activation and predictor of poor outcomes 97 98 Fig 3 Moreover the VWF could be involved in local angiogenesis in severe COVID19 Incu bation of plasma from acute COVID19 patients with EC triggered VWF secretion and Angpt2 expression as well as EC tube formation and angiogenesis 99 In addition one of the main regulators of the VWF activity is the disintegrin and metalloproteinase ADAMST13 which is generated by hepatic stellate cells but also from EC and megakaryocytesplatelets ADAMST13 cleaves VWF multimers reducing their proadhesive and procoagulant activity 100 However a higher VWFADAMST13 ratio together with endothe lial injury coagulopathy and poor prognosis has been found in acute and longCOVID syndrome 84 101103 Fig 3 In this line COVID19 vaccination could have originated prothrombotic complications in individu als with extremely low ADAMST13 104 A deficiency in ADAMST13 might be unable to counteract the VWF overactivity found after SARSCoV2 infection long COVID syndrome and very rarely COVID19 vaccina tion 105 Fibrinolytic regulators The fibrinolytic activity is essential to dissolve the fibrin clot in tertiary hemostasis and it is mainly determined by the balance between the endothelial tissue plasminogen activator tPA and its inhibitor the plasminogen acti vator inhibitor type 1 PAI1 106 By producing tPA the liverderived plasminogen PLG converts into plas min that eventually breaks up fibrin releasing Ddimer to dissolve blood clots However under SARSCoV2 infection endothelial dysfunction may also imbalance fibrinolysis 107 Fig 3 A timedependent variation of the plasmindependent fibrinolytic system has been observed in COVID19 progression with initial acti vation followed by suppression in patients with more severe cases 108 The plasma concentration of PAI1 and the tPAPAI1 complex were elevated in COVID19 subjects in comparison to healthy controls 109 110 and the tPA levels at hospital admission were associated with lower survival rates 111 Also increased levels of the endothelial tPA receptor annexin A2 correlated with inflammatory markers ie IL1β IL6 and TNFα and COVID19 magnitude 112 Furthermore evidence suggests the existence of a cir culating anticoagulant factor activated protein C aPC which is triggered by the thrombinthrombomodu lin complex when bound to the EC protein C recep tor EPCR aPC can suppress thrombin formation by proteolytical degradation or inactivation of coagula tion factor Va FVa and FVIIIa and increases fibrino lytic activity by neutralizing PAI1 However the thrombinthrombomodulinEPCR complex is dysfunc tional under COVID19 affecting the aPC synthesis 113 114 Also an enhanced thrombin generation decreased fibrinolytic activity and elevated levels of PAI1 were identified in patients with longCOVID 115 Likely a complex disruption of the balance between thrombo genesis and thrombolysis is not properly solved in some cases or is excessively perpetuated in other patients In this sense microclots composed by fibrin amyloid and hyperactivated platelets might block capillaries and inhibit O2 transport to tissues leading to some of the symptoms of the longCOVID and related postacute sequelae 116 In addition elevated fibrinogen and Ddimer levels were correlated with hypercoagulable states inflamma tion and unfavorable outcomes after COVID19 117 The increased Ddimer paradoxically coincided with decreased fibrinolytic capacity 117 118 Possibly the presence of elevated Ddimer especially during the early stages of pulmonary disease could indicate the efforts of the local fibrinolytic system to eliminate fibrin and the necrotic tissue from the affected pulmonary parenchyma 118 Thus hyperfibrinolysis may be adequate at tissue level but systemically insufficient delaying the resolution of fibrin deposition In this context the regulatory role of PAI1 may further contribute to explain this effect since PAI1 tPA and the thrombin activatable fibrinolysis inhibitor TAFI augmented in parallel with COVID19 severity 110 119 Further investigation on the interac tion of procoagulant and antifibrinolytic factors may reveal novel issues in COVID19 pathogenesis 120 Diabetes mellitus a comorbidity in COVID19 DM is a noninfectious epidemic disease whose preva lence in adults has risen from 108 million in 1980 to 537 million in 2021 and may reach 783 million by 2045 121 In fact DM was responsible for 67 mil lion deaths in 2021 a similar number to the fatalities associated to COVID19 so far 122 In this sense the presence of DM has been recognized as a significant risk factor for the rapid progression and poor prog nosis of COVID19 ranging from 57 in nonsevere cases up to 58 in critical individuals 123 124 More unfavorable outcomes have been observed in COVID19infected patients with DM than in those without DM COVID19 with DM leads to a twofold risk of ICU hospitalization and a twothreefold risk of mortality compared to COVID19 alone 125 126 In a recent metaanalysis which included 2987938 subjects with COVID19 104 of nonhospitalized individuals were diagnosed with DM while DM was present in 289 of subjects requiring hospitalization and experiencing severe infection In the same study Page 8 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 346 of deceased patients exhibited both pathologies 127 and in another metaanalysis the risk of mor tality after infection was 54 higher in DM patients compared to nonDM patients 128 Finally a relative increased risk of 7342 for the development of post acute sequelae of COVID19 has been reported in DM subjects Thus a potential correlation between DM and the longCOVID syndrome may affect vulnerable patients 129 Hyperglycemia and COVID19 In the diabetic milieu hyperglycemia can elicit changes in the immune system favoring produc tion and release of proinflammatory cytokines After SARSCoV2 infection serum levels of IL6 Creactive protein ferritin and Ddimer were significantly higher in DM patients compared to nonDM enforcing the cytokine storm and contributing to the rapid dete rioration of patients 130 131 In fact hyperglycemic individuals treated with insulin showed lower risk to develop severe COVID19 A poor glycemic control promoted higher levels of inflammatory markers dur ing COVID19 130 and an adequate glycemic range 3910 mmolL was associated with a reduction of adverse COVID19 outcomes including death 132 In this regard antihyperglycemic drugs decreased by 41 the rate of incidence for longCOVID syndrome 133 Also the level of SARSCoV2 replication was higher in the presence of serum from patients with DM than that from nondiabetics 134 Thus individuals with DM and COVID19 even without other comor bidities exhibit an increased risk of severe complica tions such as pneumonia uncontrolled inflammatory responses hypercoagulability and elevated mortality associated to dysregulated glucose metabolism 131 On the other hand SARSCoV2 infection may induce a diabetogenic actions 17 of severe COVID 19 cases exhibited pancreatic lesions that could affect glycemic metabolism and inflammation 135 136 Administration of the S protein to type 2 DMACE2 knockout mice intensified cerebrovascular complica tions and cognitive dysfunction through activation of the reninangiotensinaldosterone system RAAS and tolllike receptor TLR signaling 137 Individuals recovering from COVID19 faced an elevated risk and burden of DM leading to an increased usage of anti hyperglycemic agents 135 136 Among fourteen stud ies that documented newonset DM after COVID19 twelve of them found a significant association between both pathologies suggesting an increased risk of DM of 11276 129 However DM does not increase the risk of SARSCoV2 infection 138 Endothelial cell activation a link between COVID19 and diabetes The coexistence of DM and COVID19 could favor deleterious additive or synergistic effects related to endothelial dysfunction and coagulopathy Fig 3 In DM endothelial activation and dysfunction underlies the associated cardiovascular complications 80 of the cardiovascular deaths observed in DM are attributed to thrombotic events 139 These responses are favored by factors also present in COVID19 Proinflammatory cytokines may influence the disbalanced release of vaso active factors and provoke overactivation of the com plement system that amplifies endothelial dysfunction 140143 Moreover COVID19 associated NETosis can be also part of the pathogenesis of DM and its com plications 144 145 In the other way several stimuli related to the metabolic dysregulation can exert delete rious actions on the COVID19 affected endothelium The excess of plasma glucose and free fatty acids reduce NO and activate the NLRP3 inflammasome and NFκB pathways favoring endothelial permeability 146 147 Stimulation of coagulation factors in DM may accentuate the risk of thrombotic events In this sense the throm binthrombomodulinEPCR complex has been often observed dysfunctional under both DM and COVID19 affecting aPC synthesis 113 114 Therefore COVID 19 and DM by sharing or accumulating mechanisms of endothelial activation and dysfunction may stimulate more severe vasculardriven complications than these entities alone Hemostasis disruption in DM and COVID19 Hypercoagulability and hypofibrinolysis can be common features of both DM and COVID19 due to the overac tivation of the endothelium and variations of hemostatic factors 110 148 However there is still limited evidence regarding how all hemostatic mediators vary in the com bined context of these pathologies Table 1 Through intricate interplays between the pathophysiological mechanisms inherent to both conditions concomi tancy of DM and COVID19 could exacerbate inflam matory responses As a result subsequent alterations in hemostasis and coagulation worsen the disease progres sion and outcomes leading to DM as a major risk factor for hemostasis disease in both acute and longCOVID patients 141 149 In fact patients with both pathologies exhibited higher hypercoagulability and thrombotic com plications than those infected patients without DM 150 Specifically in primary hemostasis alterations in platelet activation and aggregation as well as in plate let interaction with endothelium were exacerbated in DM compared to control patients 151 Hyperglycemia Page 9 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 induced overexpression of vascular cell adhesion mol ecule1 VCAM1 and P E and Lselectins 152 153 Also increased FVIII and other factors of the coagula tion cascade as well as the KKS activity were reported in patients with DM 154157 Table 1 Other authors demonstrated an elevation of TF in both type 1 and type 2 DM 158 or even after glucose variability 159 Plasma VWF levels were also augmented in diabetics as compared to healthy controls while ADAMST13 was diminished 160 161 On tertiary hemostasis up regulated Ddimer and reduction of plasmin activity were described in DM 162164 Also these patients displayed higher FXIIIinduced crosslinking of plasmin inhibitor into the fibrin networks and upregulation of PAI1 and TAFI 165168 Importantly when both DM and COVID19 over lapped procoagulant factors and deficient fibrinolytic mechanisms were exacerbated The combination of pre existing hypofibrinolysis in DM with alterations in severe COVID19 resulted in significant reduction in the bodys capability to dissolve clots In these patients higher levels of Creactive protein and Ddimer were associated with lethality and the cutoff value for Ddimer as a predic tor of mortality was 28 ugmL 169 170 Nevertheless potential synergisms or additional mechanism of action for procoagulant and hypofibrinolytic profiles may be activated in diabetic COVID19 subjects Novel opportunities for therapeutic interventions For COVID19 the nonreplicating adenoviral vectors were promising carriers for viral antigenic material ie S protein to induce safe and effective immunity against the virus However in 2021 several countries suspended vaccinations due to occurrence of vaccineinduced immune thrombotic thrombocytopenia events 199 Some vaccines favoured hypercoagulopathy in specific patients with anatomical variants of cerebral venous out flow by inducing a transient inflammatory response and endothelial activation 200 Although this thromboem bolic complication was very rare more preventive and therapeutic approaches could be suggested particularly Table 1 Procoagulation and fibrinolytic factors in DM and COVID19 Variations of coagulation factors Tissue factor factor III thromboplastin FVII HMWK High molecular weight kininogen Fitzgerald factor PK plasma kallikrein FXII FXI FIX FVIII VWF von Willebrand factor FX FV Calcium factor IV prothrombin factor II fibrinogen factor I FXIII tPA tissue plasminogen activator TAFI thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor and PAI1 plasminogen activator inhibitor of secondary A and tertiary B hemostasis are described in DM severe COVID19 and DMsevere COVID19 conditions Arrows indicate over or downregulation of factors nr nonreported data Pathway Coagulation Factors DM Severe COVID19 DM Severe COVID19 References A Secondary hemostasis Extrinsic Tissue factor nr 171 172 FVII nr 154 156 173 174 Intrinsic HMWK nr 93 157 PK nr 93 175 FXII nr 156 173 176 177 FXI nr 156 173 177 178 FIX nr 154 156 173 FVIII nr 3 81 154 174 179 VWF nr 97 98 160 173 Common FX nr 154 173 174 FV nr 154 173 174 Calcium nr 180 181 Prothrombin nr 182 183 Fibrinogen 141 184 185 FXIII nr 173 186 187 Fibrinolytic Parameters DM Severe COVID19 DM Severe COVID19 References B Tertiary hemostasis tPA nr 111 112 188 189 Plasminogen nr 111 173 190 191 Plasmin nr 111 164 192194 DDimer 4 169 195 196 TAFI nr 110 168 PAI1 nr 109 110 197 198 Page 10 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 in patients with procoagulant comorbidities such as DM 201 Therapeutic approaches for COVID19 may depend on disease evolution and symptoms as well as pres ence of complications and comorbidities Asymptomatic infection includes patients with positive virologic test for SARSCoV2 but who have no symptoms consist ent with COVID19 202 Mild illness comprises indi viduals with several symptoms such as fever cough loss of taste and smell muscle pain and diarrhea but not dyspnea Herein only patients aged 50 years old or with underlying comorbidities are at higher risk of dis ease progression 203 In this sense moderate illness which includes subjects with lower respiratory disease requires antiSARSCoV2 treatment antiviral immu nomodulator anticoagulant 202 In severe illness patients show oxygen saturation 94 a respiratory rate 30 breathsmin a ratio of arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen 300 mmHg or lung infiltrates 50 203 These patients can rapidly exhibit clinical deterioration and require additional oxy gen therapy 202 In critical illness individuals exhibit ARDS virusinduced distributive septic shock cardiac shock an exaggerated inflammatory response throm botic disease and exacerbation of underlying comorbidi ties such as DM They are admitted at the ICU to receive treatment for COVID19 and comorbidities In addi tion reinfection with SARSCoV2 may occur as initial immune responses to the primary infection wane over time 204 Data regarding the prevalence risk factors timing and severity of reinfection likely vary depending on the SARSCoV2 variants Nevertheless no evidence suggests that the treatment should be different 205 Novel approaches for diabetic COVID19 By unveiling the mechanisms that underlie the hyper coagulationhypofibrinolytic responses in acute or longCOVID novel therapeutic interventions might be suggested particularly favorable in highrisk patients like diabetics Antidiabetics Administration of insulin improved outcomes in patients with COVID19 by achieving glycemic goals 130 but this hormone might increase mortality and complica tions in patients with both COVID19 and DM 206 However metformin has exhibited therapeutic attributes beyond glycemic control It ameliorated endothelial dys function by reduction of ROS production the activation of NLRP3 inflammasome pathway and downregulation of proinflammatory and adhesion molecules 207210 Also metformin showed antithrombotic actions by attenuation of TF and platelet activation 211 212 Thus it emerges as a promising candidate for enhancing sur vival in diabetic COVID19 subjects 213 Indeed a recent metaanalysis established a correlation between metformin usage and reduction of mortality among dia betic COVID19 subjects 214 Metformin can also limit the replication of SARSCoV2 and the inflammatory response mediated by its S1 protein 215 216 Inter estingly although it did not reduce mortality nor ICU admission rates in nondiabetic patients with COVID 19 217 outpatient treatment demonstrated an absolute reduction of 41 in the incidence of long COVID19 133 Thus positive effects of metformin may be also linked to modulatory effects on immune and hemostatic responses 218 Other antidiabetics such as dipeptidyl peptisase4 DPP4 and sodiumglucose cotransporter 2 SGLT2 inhibitors glucagonlike peptide1 GLP 1 agonists thiazolidinediones and sulfonylureas also reduced the risk of mortality in diabetic patients with COVID19 219 220 However some contradictory results have been also reported since administration of DPP4 inhibitors and sulfonylureas was associated with adverse outcomes and mortality in COVID19 patients 220 221 Immunethrombotics Multipletarget strategies may effectively dampen the immunethrombotic response The currently established anticoagulant therapies include lowmolecularweight heparin LMWH warfarin thrombin inhibitors ie hir udin bivalirudin argatroban dabigatran or FXa inhibi tors ie rivaroxaban apixaban edoxaban 222 223 Apixaban a direct oral anticoagulant not only blocked both the free and clotbound FXa and the activity of pro thrombinase it also inhibited the activity of SARSCoV2 protease M implicated in viral replication 224 Novel approaches may target the complement system Monoclonal antibodies like eculizumab ravulizumab or zilucoplan inhibited the C5 cleavage or block the result ing fragments reducing generation of the MAC 225 and PK and FIXa 88 Inhibitors of C1 esterase are cur rently being assayed 225 and inhibitors of KKS such as lanadelumab attenuated both the cytokine storm and hypercoagulation by blocking the PK activity Also antagonists for the bradykinin B2 receptor ie icatibant might be use for acute COVID19 and perhaps for long term manifestations of the disease 226 In these cases a major therapeutical challenge may consist in clearing viral particles from tissues or at least interfering with their potential receptors and signaling pathways The viral S protein has been found in postCOVID tissues as a direct proinflammatory and procoagulant trigger of Page 11 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 EC by interacting with a number of cell surface receptors including TLR4 227 228 In this sense several TLR4 inhibitors may be tested in this population 229231 Moreover administration of aPC attenuated organ dys function and host death caused by ischemiareperfusion in brain heart kidney and lung in COVID19 and other pathologies 232 Inhibitors of the neutrophil elastase which is released to the extracellular medium upon NETs formation or agonists for the adenosine which pro duce cyclic AMP may mitigate NETosis 233235 The use of anticytokine drugs ie against ILs type1 inter feron IFNγ reduced the cytokine storm in COVID19 236 237 and could indirectly attenuate NETosis and the complement system In this sense tocilizumab was approved by FDA as a candidate treatment of severe hos pitalized COVID19 patients 238 and canakinumab lowered the use of antidiabetic drugs in patients with COVID19 and DM inducing prolonged reduction of sys temic inflammation 239 Limitations Despite numerous efforts to understand the variabil ity in the severity of the disease the specific relation ship between different variants of SARSCoV2 and their impact on diabetic patients is still not fully eluci dated More comprehensive and coordinated research is needed including genomic analysis clinical studies and epidemiological investigations to better understand the connection between SARSCoV2 variants and the sever ity of infection in individuals with DM 240 In addition other limitation of this review is the selective use of liter ature unavoidable because of the huge number of papers that emerged during and after this pandemic Conclusions Thrombotic complications are leading causes of hospital ization and death among COVID19 and postCOVID affected patients Those DM patients infected with SARSCoV2 may exhibit exacerbated alterations in pri mary secondary and tertiary hemostasis by induction of endothelitis and endothelial dysfunction As consequence of virus infection and the immunedefense response increased activation of NFκBNLRP3 inflammasome pathways vasoactive peptides cytokines NETosis and the complement system finally damage endothelial vasculature and stimulate coagulation mediators This hypercoagulable state is favored by the lack of fibrinolytic factors affecting blood irrigation in all tissues However several anticoagulant therapies might be beneficial for these patients however therapeutic approaches reduc ing the initial triggers of pathological endothelial acti vation ie by antidiabetics immunethrombotics may improve vascular function and ameliorate risk of COVID19 associated comorbidities Abbreviations ACE2 Angiotensin converting enzyme 2 Angpt2 Angiopoietin2 Ang II Angiotensin II aPC Activated protein C ARDS Acute respiratory distress syndrome aPL Antiphospholipid antibodies BK Bradykinin DM Diabetes mellitus DPP4 Dipeptidyl peptidase4 EC Endothelial cell EPCR Endothelial cell protein C receptor FVIII Factor FVIII GLP1 Glucagon like peptide1 HMWK High molecular weight kininogen ICU Intensive care unit IL Interleukin IFN Type1 interferon KKS Kallikreinkinin system LMWH Low molecular weight heparin MAC Membrane attack complex MCP1 Monocyte chemoattractant protein1 NETs Extracellular neutrophil traps NO Nitric oxide PAI1 Plasminogen activator inhibitor type 1 PK Plasma kallikrein PLG Liverderived plasminogen RAAS Reninangiotensinaldosterone system ROS Reactive oxygen species TAFI Thrombinactivatable fribrinolysis inhibitor SGLT2 Sodiumglucose cotransporter2 TF Tissue factor TFPI Tissue factor pathway inhibitor TNFα Tumor necrosis factor alpha tPA Tissue plasminogen TXA2 Thromboxane A2 TLR4 Tolllike receptor 4 S spike protein VCAM1 Vascular cell adhesion molecule1 VEGF Vascular endothelial growth factor VWF Von Willebrand factor WP WeibelPalade Acknowledgements Not applicable Author contributions CP OL and IV conceived and edited the manuscript IV JLC GM CFSF CP and OL wrote the sections of the manuscript All authors approved the final version of the manuscript Funding Supported by funds from REACTEUComunidad de Madrid and the Euro pean Regional Development Fund SPACE2CVCOVIDCM to C Peiró and O Lorenzo from the Spanish Ministry of Economy SAF201784776R and PID2020115590RB100AEI1013039501100011033 to CF SánchezFerrer and C Peiró from Instituto de Salud Carlos III and Fondo de Investigaciones Sanitarias P12000923 to O Lorenzo from Instituto de Salud Carlos III via Sara Borrell postdoctoral grant CD2200101 to I Valencia from Universidad Autónoma de Madrid via FPIUAM PhD contract to J LumpuyCastillo from European UnionNext Generation EU via María Zambrano postdoctoral grant in the UAM to G Magalhaes Availability of data and materials Not applicable Page 12 of 18 Valencia et al Cardiovascular Diabetology 2024 2375 Declarations Ethics approval and consent to participate Not applicable Consent for publication Not applicable Competing interests The authors declare that they have no competing interests Author details 1 Molecular Neuroinflammation and Neuronal Plasticity Research Laboratory Hospital Universitario Santa Cristina IIS Hospital Universitario de La Princesa 28009 Madrid Spain 2 Laboratory of Diabetes and Vascular Pathology IIS Fundación Jiménez Díaz 28040 Madrid Spain 3 Spanish Biomedical Research Centre On Diabetes and Associated Metabolic Disorders CIBERDEM Network Madrid Spain 4 Department of Pharmacology School of Medicine Univer sidad Autónoma de Madrid 28029 Madrid Spain 5 Vascular Pharmacology and Metabolism FARMAVASM IdiPAZ Madrid Spain Received 18 October 2023 Accepted 14 December 2023 References 1 Borissoff JI Spronk HMH ten Cate H The hemostatic system as a modu lator of atherosclerosis N Engl J Med 201136418174660 https doi org 10 1056 NEJMr a1011 670 2 van der Meijden PEJ Heemskerk JWM Platelet biology and func tions new concepts and clinical perspectives Nat Rev Cardiol 201916316679 https doi org 10 1038 s41569 018 01100 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