Lesões Celulares: Causas e Consequências

Lesões celulares Prof Dr Fábio Haach Téo Visão geral A lesão celular é reversível até um certo ponto mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início a célula sofre lesão irreversível e finalmente morte celular Estresse TABELA 11 Respostas Celulares a Lesão Visão geral Relações entre células miocárdicas normais adaptadas lesadas de modo reversível e mortas Lesão celular e morte celular A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos a sua natureza ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular Lesão celular reversível nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão se o estímulo nocivo for removido as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis Redução da fosforilação oxidativa com depleção de energia na forma de adenosina trifosfato ATP Tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e influxo de água alteração hidrópica Várias organelas intracelulares podem mostrar alterações Morte celular Necrose e apoptose Causas da lesão celular As causas de lesão celular são variadas Entretanto a maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupada em categoriais gerais Privação de oxigênio hipóxia reduz a respiração oxidativa aeróbica prejudicando a produção de energia na forma de ATP Pode ser resultado da diminuição do fluxo sanguíneo isquemia ou decorrente de oxigenação inadequada do sangue Agentes físicos traumatismos mecânicos alterações bruscas de pressão atmosférica extremos de temperatura radiação e choque elétrico Agentes químicos e drogas mesmo substâncias inócuas como a glicose o sal ou a água podem perturbar o ambiente osmótico se ingeridas ou administradas em excesso Agentes infecciosos vírus bactérias fungos e parasitas Reações imunológicas doenças autoimunes Fatores genéticos mutações e polimorfismos Desequilíbrios nutricionais subnutrição e hipernutrição Alterações morfológicas na lesão celular Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos primeiramente ao nível molecular ou bioquímico Existe um período de tempo entre o estresse e as alterações morfológicas de lesão e morte celulares Alterações morfológicas da lesão celular Alterações morfológicas da lesão celular Necrose X Apoptose Alterações morfológicas da lesão celular Túbulos renais Normal Lesão reversível Morte celular HE Sinais da lesão reversível visualizáveis pela microscopia óptica Tumefação celular e degeneração gordurosa Bolhas na superfície e eosinofilia acentuada Alterações morfológicas da lesão celular Túbulos renais Normal Lesão reversível Morte celular MET Mecanismos da lesão celular Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão com as manifestações celulares e tissulares resultantes são complexos Entretanto existem alguns princípios gerais A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão sua duração e sua gravidade As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo status adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais As mitocôndrias Desequilíbrio na homeostasia do cálcio Danos às membranas celulares plasmática e lisossômica Danos ao DNA e ao dobramento de proteínas As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva Mecanismos de lesão celular Depleção de ATP O ATP é produzido de duas maneiras nas células A fosforilação oxidativa da adenosina difosfato ocorre na presença de oxigênio Quando o aporte de O2 é insuficiente a adenosina difosfato é fosforilada na via glicolítica e o meio intracelular é acidificado As principais causas de depleção de ATP são redução do suprimento de oxigênio e nutrientes danos mitocondriais ação de enzimas Artmed 2011 Tortura Funke Case Microbiologia Vias de produção de ATP nos seres humanos Fosforilação oxidativa teoria quimiostática Geração de ATP Fosforilação oxidativa teoria quimiostática Artmed 2011 Tortura Funke Case Microbiologia Glicólise Artmed 2011 Tortura Funke Case Microbiologia Fermentação Danos e disfunções mitocondriais Os danos mitocondriais geram graves anormalidades Depleção progressiva de ATP falha na fosforilação oxidativa Formação de EROs Formação do poro de transição mitocondrial com consequente perda do potencial de membrana Liberação de proteínas próapoptóticas citocromo c proteínas ativadoras de caspases Influxo de cálcio A isquemia e algumas toxinas provocam aumento da concentração de Ca2 no citosol o que inicialmente decorre da liberação de íons armazenados no RE e mais tarde pelo influxo aumentado através da membrana plasmática O aumento dos níveis citosólicos de Ca2 ativa diversas enzimas as quais catalisam reações danosas Radicais livres Os radicais livres particularmente as espécies reativas de oxigênio EROs constituem um importante mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas lesão isquemiareperfusão lesão química e por radiação envelhecimento celular lesão tecidual decorrente de processo inflamatório Os radicais livres possuem um único elétron não pareado em sua órbita externa sendo altamente reativos desencadeiam reações autocatalíticas convertendo moléculas orgânicas e inorgânicas com os quais reagem em novos radicais livres Em condições fisiológicas são gerados em pequenas quantidades e inativados por diferentes sistemas SOD glutationa e catalase O aumento dos níveis de radicais livres estresse oxidativo tem sido implicado em diferentes processos patológicos como o câncer e a doença de Alzheimer Estresse oxidativo Estresse oxidativo Deficiência de G6PD anemia hemolítica causada por estresse oxidativo Defeitos de permeabilidade na membrana Danos na membrana mitocondrial Diminuição da produção de ATP Liberação de elementos próapoptóticos Danos na membrana celular Perda da homeostasia osmótica Perda de elementos e organelas intracelulares Danos na membrana dos lisossomos Liberação do conteúdo de enzimas Digestão dos elementos celulares Reversibilidade do dano celular As células possuem mecanismos que reparam as lesões ao DNA Porém se o dano é muito grave para ser corrigido a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose A apoptose também pode ser ativada em resposta a proteínas impropriamente dobradas as quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou de desencadeadores externos como os radicais livres O ponto sem retorno no qual lesão se torna irreversível ainda não está definido sendo que não há correlação bioquímica ou morfológica confiável de irreversibilidade incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial perturbações profundas na função da membrana liberação de componentes intracelulares na circulação o CKMB e troponina T infarto agudo do miocárdio IAM o transaminases AST e ALT distúrbios hepáticos Lesão isquêmica e hipóxica Tipo mais comum de lesão celular em medicina clínica Hipóxia redução ou privação da disponibilidade de oxigênio O2 pode ocorrer em uma variedade de contextos clínicos a produção de energia através da glicólise é possível Isquemia redução ou privação do suprimento de sangue geralmente resulta de obstrução mecânica no sistema arterial ou redução da drenagem venosa compromete a distribuição de substratos para a glicólise e a retirada de metabólitos inibidores do processo Lesão isquemiareperfusão tecidos reperfundidos continuam a perder células além daquelas que foram lesadas irreversivelmente no fim da isquemia A isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipóxia isolada ausência de isquemia Lesão isquêmica e hipóxica Isquemia hipóxia Perda da fosforilação oxidativa Diminuição dos níveis de ATP Falha na bomba de sódiopotássio influxo de sódio e tumefação celular Perda progressiva de glicogênio Perda de características ultraestruturais e formação de bolhas na superfície celular Tumefação mitocondrial e do RE com descolamento dos ribossomos Lesão reversível Lesão isquêmica e hipóxica Lesão extensa da membrana plasmática e tumefação da membrana mitocondrial Densidades amorfas grandes e flaculentas na matriz mitocondrial Influxo de cálcio Figuras de mielina degradas por macrófagos e calcificação distrófica Lesão irreversível Necrose Apoptose Morte celular Acúmulos intracelulares Uma das manifestações dos transtornos metabólicos nas células é o acúmulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias constituinte celular normal substância anormal Os acúmulos intracelulares anormais geralmente são resultado de quatro tipos de disfunções uma substância endógena normal é produzida a uma taxa incompatível com a taxa de remoção uma substância endógena possui defeitos em seu dobramento e transporte e não é degradada de maneira eficiente uma substância endógena normal não é metabolizada de forma eficiente devido a defeitos em enzimas necessárias uma substância exógena anormal se acumula porque a célula não possui a maquinaria enzimática para sua degradação nem a habilidade de transportála para outros locais Acúmulos intracelulares Acúmulo de lipídeos Esteatose degeneração gordurosa As causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática significativa fígado gorduroso são o abuso do álcool e doença hepática gordurosa não alcoólica que frequentemente está associada com diabetes e obesidade Acúmulo de lipídeos Colesterol e ésteres de colesterol Aterosclerose Nature Reviews Immunology 112 June 2006 Acúmulo de lipídeos Adventícia Células Musculares Lisas Media Íntima Endotélio Artéria normal Ateroma precoce Placa Vulnerável Capa fibrosa IAM Nature 420 868874 2002 Aterosclerose Acúmulo de proteínas Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas vacúolos ou agregados no citoplasma À microscopia eletrônica podem ter aparência amorfa fibrilar ou cristalina Em alguns distúrbios como em certas formas de amiloidose proteínas anormais se depositam principalmente nos espaços extracelulares Os excessos de proteína dentro das células o suficiente para causar acúmulo morfologicamente visível têm diversas causas gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais corpúsculos de Russell transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais acúmulo de proteínas do citoesqueleto agregação de proteínas anormais Degenerações hialinas Classificação simplificada Acúmulo de proteínas Gotículas de reabsorção de proteína no epitélio tubular renal associadas a proteinúria Acúmulo de proteínas Corpúsculos de Russell gotículas hialinas constituídas por proteínas secretadas por plasmácitos imunoglobulinas Acúmulo de proteínas Degeneração hialina de Mallory associada ao alcoolismo Hepatócitos normais Degeneração hialina Acúmulo de proteínas Hialinização arteriolar e glomerular Acúmulo de proteínas Hialinização arteriolar Arteríola normal Degeneração hialina Acúmulo de proteínas Hialinização glomerular Glomérulo normal Degeneração hialina O amiloide é uma substância proteinácea patológica depositada no espaço extracelular em vários tecidos e órgãos do corpo em várias situações clínicas Acúmulo de proteínas Classificação simplificada Acúmulo de proteínas Rim Fígado Amiloidose Acúmulo de carboidratos O glicogênio é um polímero de glicose que tem como função ser uma reserva de energia prontamente disponível O glicogênio é armazenado no fígado e no músculo estriado esquelético A glicose liberada do glicogênio hepático é utilizada para manutenção da glicemia no período de jejum enquanto a glicose liberada do glicogênio muscular não pode ser exportada sendo utilizada pela própria fibra como fonte emergencial de energia O glicogênio se dissolve em fixadores aquosos para a sua localização os tecidos devem ser fixados em álcool absoluto A coloração com carmim de Best ou a reação do PAS conferem ao glicogênio uma cor rósea a violeta O acúmulo intracelular de glicogênio ocorre principalmente na diabetes melito e nas glicogenoses Acúmulo de carboidratos Glicogênio Acúmulo de carboidratos Transferase Glicogenólise Acúmulo de carboidratos Glicogenogênese Acúmulo de carboidratos Glicogenogênese Quadro 131 Doenças hereditárias do metabolismo do glicogênio Acúmulo de carboidratos Glicogenose tipo I Doença de von Gierke Acúmulo de carboidratos Morfologia das fibras musculares estriadas esqueléticas normais Organização histológica do músculo esquelético Morfologia de fibras musculares normais Acúmulo de carboidratos Glicogenose tipo V Doença de McArdle Tricrômio de Gomori PAS Acúmulo de pigmentos Pigmentos são substâncias coloridas Algumas são constituintes normais das células enquanto outras são anormais Acúmulo de pigmentos Pneumoconioses Antracose Macroscopia Acúmulo de pigmentos Pneumoconioses Antracose Microscopia Normal Antracose Acúmulo de pigmentos Pneumoconioses Abestose Microscopia Acúmulo de pigmentos Pneumoconioses Abestose Microscopia Acúmulo de pigmentos Cardiomiócitos normais Lipofuscina pigmento insolúvel composto de polímeros de lipídios e fosfolipídios formando complexos com proteínas Lipofuscina na região perinuclear Acúmulo de pigmentos Melanina pigmento endógeno preto acastanhado formado pela oxidação da tirosina em diidroxifenilalanina Acúmulo de pigmentos Melanoma microscopia Pele normal Acúmulo de pigmentos Melanoma microscopia Área de crescimento vertical Acúmulo de pigmentos Melanoma microscopia Área de crescimento radial Transição para epitélio normal Acúmulo de pigmentos Melanoma microscopia Área de crescimento vertical parte melanótica Área de crescimento vertical parte amelanótica Acúmulo de pigmentos Hemossiderina pigmento granular ou cristalino amarelo a castanhodourado derivado da hemoglobina sendo a principal forma de armazenamento do ferro Fígado HE Fígado HE