Metabolismo de Compostos Nitrogenados e Anemia: Resumo Completo

METABOLISMO DOS COMPOSTOS NITROGENADOS Compostos nitrogenados são aqueles que contém N aminoáciados bases nitrogenadas grupo heme etc Vão para o ciclo da ureia e são excretados na urina A maior parte da excreção de nitrogênio é pela ureia metabolismo de proteínas Excedente de proteínas é utilizado para compostos importantes no organismo Esqueletos carbônico dos aminoácidos entram para produção de energia Parte da excreção de nitrogênio é pela ureia e outra parte é por degradação formação de outros compostos Hemoglobina tem quatro cadeias com grupo heme Grupo heme sendo o responsável pela ligação com oxigênio METABOLISMO DO GRUPO HEME ANEMIA Redação de hemácias e hemoglobina Pode ser causada por fatores nutricionais Ex anemia nutricionais causadas por falta de ferro ou proteínas da dieta falta aminoácidos para produzir proteínas Exame Hemograma diagnostica a anemia diminuição de hemácias e hemoglobina Outros tipos de anemia Anemia genética podem estar relacionadas a problemas de formação da hemoglobina Anemia falciforme muito presente na população problema na formação de hemoglobina Anemia Microcítica células pequenas menores que o normal Anemia Hipocrômica células pouco coradas pálidas sem cor desbotada A cor vermelha da hemoglobina é por causa do FERRO contido no GRUPO HEME da Hemoglobina Então se você está com falta de ferro as hemácias estarão mais claras ou pequenas Anemia Macrocítica Células maiores Anemia Normocítica células normais Anemia Normocrômica cor vermelha normal No caso das normais a célula está normal apenas em quantidade diminuída Ferropenia deficiência de ferro Hemácias células vermelhas do sangue Hemoglobina Proteína predominante nas hemácias 90 é hemobglobina Proteína de 4 cadeias Cada uma dessas cadeias tem um GRUPO HEME responsável pela ligação com o O2 ANEMIA Anemia microítica e hipocrômica célula menor e sem cor Causada por falta de Fe ferropenia grave Não tenho ferro suficiente para produzir a Hb com isso a hemácia fica menor e sem cor METABOLISMO DOS ERITRÓCITOS HEMÁCIAS HEMÁCIAS são diferentes pois não tem mitocôndria fazem fermentação que produz lactato É anaeróbica Hemácia só faz metabolismo anaeróbico fermentação lática produzindo lactato Todo piruvato formado forma LACTATO vai pra gliconeogênese NADH é reoxidado na formação do LACTATO formando NAD Glicólise Na glicólise a glicose 6P pode ir para a via das pentoses que produzirá NADPH que vai regenerar glutationa para destruir agentes oxidantes Os radicais livres podem alterar a hemoglobina TODO PIRUVATO FORMADO NAS HEMÁCIAS VAI VIRAR LACTATO NADH doa H Via das pentoses acontece em todas as células forma GLUTATIONA Glutationa é produzida na via das pentoses agente redutor Glutationa reduzida regenera a METAEMOGLOBINA Altera a Hb NADH é agente redutor Fe2 é responsável por ligar o O2 Entretanto espécies reativas de O2 podem oxidar o ferro para Fe3 arrancou elétrons transformandose em METAHEMOGLOBINA que não transporta O2 Hb oxidada que não funciona Glutationa pode regenerar esse Fe3 para Fe2 Para regenerar o Fe preciso que alguém doe e Ex citocromo doa e ficando oxidado NADH doa e para citocromo oxidado voltando a ser citocromo que pode ser usado na CR Essa reação é exclusiva das hemácias RESUMINDO Para o Ferro ligar ao O2 ele precisa estar na forma de Fe2 porém os agentes oxidantes o transformam em Fe3 e ele não consegue se ligar assim Preciso voltar para Fe2 ou seja usar um agente redutor podendo ser ele a glutationa da via das pentoses ou o NADH que doa elétrons Um pouco do NADH produzido pela glicólise é usado para regenerar hemoglobina pelo Sistema NADH Citocromo b5 metemoglobina redutase O citocromo B5 reduz o fe3 da hemoglobina O autódromo b5 oxidado é então reduzido pela enzima citocromo b5 redutase utilizando NADH como agente redutor NADH RECUPERAR CITOCROMO B5 DA H PARA ELE VAI DE OXIDADO PARA REDUZIDO Participam do processo de REGENERAÇÃO da METAEMOGLOBINA Envolve a GLUTATIONA rregenerado pelo NADPH e CITOCROMO B5 regenerado pelo NADH Regeneração voltar para o estado Fe2 funcional Fe3 não é funcional GRUPO HEME GRUPO HEME está presente nos CITOCROMOS e nas HEMOPROTEÍNAS HEMOGLOBINA e MIOGLOBINA Formado por 4 anéis pirrólicos com 8 cadeias laterais e Fe2 no meio SÍNTESE DOS GRUPOS HEME Grupo heme dos CITOCROMOS produzido no fígado síntese hepática Grupo heme da HEMOGLOBINA e MIOGLOBINA produzido na medula óssea síntese na medula óssea ONDE OCORRE SÍNTESE DO GRUPO HEME Síntese hepática dos CITOCROMOS Síntese na medula óssea HEMOGLOBINA e MIOGLOBINA CK CICLO DE KREBS Essa síntese começa no succinilcoa Ciclo de krebs Succinil coa Glicina grupo heme Quando tem excesso diminui sua síntese feedback negativo SuccinilCoA está contido no CK é desviado do CK para produzir os grupos heme É anfibólico participa tanto dos processos de catabolismo e anabolismo REGULAÇÃO GRUPO HEME faz FEEDBACK NEGATIVO na 1 enzima diminuindo sua síntese PORFIRIAS DOENÇAS RARAS Porfirias doenças envolvidas na síntese do grupo heme genética Forma UROPORFIRINOGÊNIO composto VERMELHO que cora a urina de VERMELHO Dente fluorescente na luz UV Pele extremamente sensível na luz do sol METABOLISMO DO GRUPO HEME Fe obtèmse da dieta TIPOS 1 Ferro hêmico Fe ligado ao grupo Heme hemoglobina Ex carne vermelha mioglobina tem grupo Heme que tem o ferro Presente nos alimentos de origem animal Absorção mais fácil 2 Ferro não hêmico Fe não ligados ao grupo heme Presente nos alimentos de origem vegetal Absorção mais difícil Associação com a vitamina C facilita a absorçao desses ferros não hêmicos Fígado TRANSFERRINA Proteína plasmática produzida no fígado Responsável pelo transporte do ferro do sangue para os tecidos forma predominente de transporte no Fe no plasma FERRITINA proteína de armazenamentoestocagem do Fe No fígado Ferro fica ligado a FERRITINA Principal estoque de ferro Predominantemente intracelular Quantidade pequena no plasma FERRITINA SÉRICA Um pouco FERRITINA pode extravasar para o plasma FERRITINA SÉRICA Usada para dosagem avaliar os ESTOQUES de FE Ao contrário da TRANSFERRINA que indica o CONSUMO de Fe mede o ferro HEMOCIDERINA excesso de Fe é armazenado na HEMOCIDERINA Redução de FERRITINA não caracteriza anemia Mas indica atenção pois pode ocorrer uma anemia futuramente Degradação das HEMÁCIAS Sistema retículo endotelial células fagocíticas associadas ao endotélio do vaso Fazem o processo de recolhimento das hemácias Essas hemácias são fagocitadas e degradadas o Fe é retirado Sai pela TRANSFERRINA para o fígado predominância de estoque de fe Ex baço faz isso Nesses processos ocorre perda de Fe suor descamação da pele e TGI METABOLISMO DO FERRO O que mais retém é o fígado Ferro livre é tóxico não existe no plasma Fe sempre está ligado a TRANSFERRINA ou FERRITINA DEFICIÊNCIA DE FERRO Mais comum Causas Pode estar associada a má alimentação mas também à perda crônica d sangue que precisa ser investigada ESTEATORREIA gordura nas fezes RESUMINDO Absorve o Ferro Passa no enterócito Transferrina transfere o Ferro pelo sangue para os tecidos e também para o fígadoTransferrina é de produção hepática o que pode indicar deficiência de ferro Menos de 15 no valor de Ferritina saturadas Ferritina armazena ferro no fígado FERRITINA SÉRICA É USADA PARA OLHAR O ESTOQUE DE FERRO NO PLASMA Ferro é absorvido da dieta transportado pelo sangue pelas transferrinas que levam para os tecidos e fígado é armazenado no fígado pelas ferrinas Lembrando que transferrinas são de síntese hepática Esse ferro armazenado é utilizado para síntese de citocromo enzimas com ferro mioglobina e hemoglobina O Ferro é perdido do corpo por sangramento e descamação de células suor urina e fezes A hemossiderina é a proteína na qual o excesso de ferro é estocado Humanos não conseguem excretar o excesso de ferro e o Ferro livre é tóxico DEGRADAÇÃO DO GRUPO HEME HEME será degradado em BILIRRUBINA Forma BILIRRUBINA O ferro volta ALBUMINA proteína plasmática Entra no fígado e se solta da ALBUMINA Forma BILIRRUBINA CONJUGADA diglicocuronídeo BILE como BILIRRUBINA CONJUGADA excreta o grupo HEME BILE bactérias intestinais Metabolismo de bases nitrogenadas A T C G e U Nucleotídeos tem diversas funções em diferentes rotas Precursores de DNA e RNA DESOXIRRIBONUCLEOTÍDEOS Formam porções estruturais de COENZIMAS como NADH FAD e Coenzima A São elementos do metabolismo energético ATP e GTP São 2 mensageiros na sinalização AMPc e GDPc Reguladores alostéricos ATP ADP e AMP São intermediários ativados em biossínteses como UDPglicose etc A captação das bases púricas e pirimídicas da dieta pela alimentação é MÍNIMA ou seja a maior parte vem das biossínteses Dois tipos de vias levam aos nucleotídeos Temos dois tipos de síntese síntese do zero ou síntese pela via de salvação Pois a captação das bases púricas e pirimídicas da dieta é mínima 1 A síntese de novo dos nucleotídeos inicia com seus precursores metabólicos aminoácidos ribose 5 fosfato CO2 e NH3 da degradação de aminoácidos 2 As vias de salvação reclicamaproveita os nucleosídeos e as bases livres que são liberadas da degradação de ácidos nucleicos DNA e RNA Biossíntese síntese de Novo Construção dos Nucleosídeos BN já ligada à RIBOSE BASES PÚRICAS A estrutura do anel púrico G e A já é construída ligada à ribose durante todo o processo Começa com a RIBOSE e com adição de um ou poucos átomos por vez vai adicionando átomo por átomo até formar os aneis ocorre a formação dos anéis Já vai construindo Nucleosídeo e Nucleotídeo BASES PIRIMÍDICAS O anel pirimídico CT e U não comeca ligado a RIBOSE é sintetizado primeiro com o composto OROTATO forma o anel ai será ligado à Nucleosídeo base nitrogenada pentose Nucleotídeo BN pentose fosfato RIBOSE formando os nucleotídeos pirimídicos É sintetizado primeiro como protetor ligado a ribose 5 fosfato é então convertido a nucleotídeos pirimídicas FOSFORRIBOSILPIROFOSFATO ribose ligado a um fosfato adição de 2 fosfatos juntos O PRPP participa da síntese de ambas as bases púricas e pirimídicas é importante para ambas A ribose 5 fosfato vem da via das pentoses serve então pra síntese de bases nitrogenadas A ribose 5 fosfato é a precursora o que da início a síntese com ação da PRPP sintetase e com uso de ATP doa dois fosfatos e forma a PRPP que vai ser importante em ambas as sínteses Via das pentoses inicia com Glicose 6 fosfato precursora da via das pentoses forma a ribose 5 fosfato também pode formar piruvato e também ajudar na regeneração de NADPH que regenera GLUTATIONA Combate os radicais livres ou seja todas as vias se ligam UM aminoácido é um importante precursor para cada tipo de via Glicina para as purinas Aspartato para as pirimidinas BIOSSÍNTESE DE PURINAS púricas Síntese do Novo O anel é construído passo a passo entram várias coisas diferentes Começa com a Ribose 5 fosfato pentose liga com ATP e forma PRPP R5P ATP PRPP PRPP já ligado com a ribose se liga com a glutamina acontecem várias reações com Aspartato glutamato Glicina e vão dando partes do anel primeiro anel formado é o INUSITOL que reage de um lado com Aspartato e de outro lado com a Glutamina Forma os nucleotideos e os desoxinucletideos que modificam a pentose INOSITOL MONOFOSFATO IMP forma AMP adenina monofosfato ou GMP guanina monofosfato FOSFATAÇÃO do AMP e GMP Do IMP que é precursor eu formo AMP e GMP reagindo com Aspartato e glutamina ainda reage fazendo fosfatação formando ADP e GDP e o trifosfatado que entra no DNA RESUMINDO Primeiro tanto as puricas quanto as pirimidinas sempre formam nucleotídeos de ribose para depois formar as desoxinucletideos DNA e RNA Nas purinas eu começo com a pentose e construo o anel em volta disso Nas pirimidinas eu formo um anel precursor e depois ligo o mesmo a ribose Regulação da síntese de purinas retroalimentação negativa Se tiver excesso de qualquer composto tem regulação alostérica por feedback negativo SÍNTESE DAS PIRIMIDINAS Não começa com a ribose acoplada Forma um anel inicial precursor que é o OROTATO e depois liga a pentose no CITOSOL Glutamina CO2 e ATP formando carbamoil fosfato enzima carbamoil fosfato sintetase II Essa reação também acontece no ciclo da ureia porém a enzima é CPS I Carbamoil fosfato sintetase I Ciclo da ureia o nitrogênio vem do amônio localizada na Bases púricas guanina e adenina mitocôndria ativada por Nacetilglutamato Carbamoil fosfato sintetase II Participa da síntese de pirimidinas o doador de nitrogênio é a Glutamina localizada no citosol ativador é o PRPP inibidor UTP DEPOIS QUE FORMA O OROTATO A PARTIR DO CARBAMOIL QUE ENTRA O PRPP E AI FORMA UMP UDP UTP DEPOIS O CMP A partir do OROTATO forma UMP modifica o anel para o anel de uracila e depois chega nos outros citosina CMP timina e tal Conversão de dUMP em dTMP Formação de dNDP desoxinucletideos Primeiro formam os nucleotídeos inteiros e depois os desoxinucleotídeos a partir deles Existem duas vias para essa formação glutarredoxina e tiorredoxina que no final vai reduzir o nucleotideos passando para a forma desoxirribose tira o oxigenio do carbono 2 da pentose Nucleotídeos de RNA contém ribose Formando as bases puricas adenina e guanina com ribose e as pirimidinas com citosina uracila com ribose Nucleotídeos de DNA forma com desoxirribose é um ribose que tirou oxigenio do carbono 2 acrescenta timina DESOXI NAO TEM URACILA TROCA PELA TIMINA d É o desoxi Não existe DESOXI de uracila ela vira timina é convertido em desoxi timina vem da uracila DESOXI é o nucleotideo do RNA DEGRADAÇÃO DAS PURINAS BASES NITROGENADAS Forma ÁCIDO URICO Bases púricas Adenina e Guanina PULGA Água Pura Bases púricas Adenina Guanina Excreto xantina hipoxantina e ácido úrico NORMAL O erro é só o ácido úrico Degradação de Purinas ácido úrico cujo acúmulo causa gota MP IMP Hipoxantina enzima xantina oxidase xantina GMP IMP guanina Ambos formam xantina A mesma enzima que forma xantina vai ser responsável por sintetizar xantina acido úrico que vai ser excretado na urina Xantina oxidase é o alvo para tratamento dos medicamentos para gota GOTA Gota acúmulo de ácido úrico O problema é que o excesso se deposita em articulações gerando uma doença bem dolorosa Os rins também podem ser afetados por úrico em excesso também se deposita em túbulos renais O consumo de álcool aumenta os sintomas da gota provavelmente porque aumenta acido lático Metabolismo do álcool liberação de NADH excesso de NADH faz piruvato se converter em lactato Esse acido lático atrapalha a excreção de acido úrico GOTA TRATAMENTO com ALOPURINOL Inibição competitiva fica ligado no sítio ativo da enzima Principal tratamento para a gota medicamento ALOPURINOL vai ser inibidor da xantina oxidase sua estrutura é bem parecida com a da hipoxantina Forma o oxipurinol que não solta da enzima xantina oxidase Fica ocupando o sítio ativo da enzimaO Alopurinol vai ser processado pela xantina oxidase e seu produto formado vai ser oxipurinol que fica ligado na enzima ocupando seu sítio ativo e impedindo a formação de acido úrico e hipoxantina Alopurinol é um inibidor suicida inibidor competitivo Gota é mais comum em homens e raro em mulheres Com esse tratamento não ocorre acúmulo de nenhum vai eliminar xantina hipoxantina e acido úrico em quantidades não em excesso excretos os três compostos ao invés de só um GOTA TEM A VER COM A DEGRADAÇÃO DAS PURINAS Adenina e guanina É uma doença que pode ter várias causas Articulações dolorosas e perda do sistema imune Inibição competitiva oxipurinol fica ligado no sítio ativo da enzima Acúmulo de xantina não é um problema pois conseguimos excretar Degradação das purinas guanina e adenosina que formam o ácido úrico mais hidrofóbico tendo a formar mais acúmulos DEGRADAÇÃO DAS PIRIMIDINAS Cataolismo Forma dois compostos hidrossolúveis que vão ser excretado na urina Balanina e B aminoisobutirato diferentemente do acido úrico que é um produto mais hidrofóbico e tende a formar mais acúmulo Esse não tem doença relacionada por ser mais hidrossolúvel difícil ocorrer acúmulo Forma Balanina e Baminoisobutirato hidrossolúvel produto final Sem doença pois é hidrossolúvel Forma compostos hidrossolúveis que são excretador na urina DOENÇAS DO METABOLISMO DAS BASES NITROGENADAS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS Fármaco totalmente sintetizado direcionado para tratar câncer malignos tumores proliferação celular desordenada descontrolada massa celular que cresce pois perdeu os mecanismo de controle de divisão celular Quimioterápicos controlam esse crescimento desordenado Divisão celular processo ocorre em diversas fases Bloqueio da divisão celular prejudicar inibir a síntese dos nucleotídeos para impedir a duplicação do DNA portanto afeta todas as células inclusive as células benignas malignas Fármacos Azasserina e acivicina análogos de glutamina semelhante estruturalmente parecido inibidores da glutamina amidotransferase se liga na enzima onde a glutamina iria se ligar inibindo atrapalhando o processo de produção de nucleotídeos diminuindo a divisão celular inibição competitiva Inibidores competitivos pois enganam a enzima se liga mas não geram o produto GLUTAMINA doador de partes dos aneis das bases nitrogenadas AGENTES QUIMIOTERÁPICOS para tratar doenças relacionadas à tumores malignos câncer Tenta conter o processo de divisão celular desordenado na célula tumoral Tenta impedir a formação de nucleotídeos para impedir a replicação e divisão celular Azasserina acvicina são análogos de glutamina sendo a Glutamina responsável por doar e formar parte do anel das bases nitrogenadas Análogo molécula estruturalmente parecida Consegue então ligar na enzima em que a glutamina iria entrar barra esse processo por inibição competitiva FLUORURACILA e METOTREXATO São importantes agentes quimioterápicos Impedem formação de nucleotídeos de timina impede formção de DNA não conseguindo fazer a divisão celular Nas células FLUORURACILA é convertida em FdUMP que inibe a timidilatosintesase FLUORURACILA Análogo com flúor que consegue inibir a formação do nucleotídeo timina Não forma nucleotídeo de timina não formando DNA não ocorre replicação do DNA METOTREXATO inibe regeneração de TETRA HIDROFOLATO cofator de algumas sínteses de aminoácidos não tem Tetrahidrofolato O produto dessa reação é necessário para formar o nucleotídeo timina Impede formação de timina não ocorrenso formação do folato As células que realizam divisão celular rápida são as que mais sofrem perda de cabelo problemas de pele problemas gastrointestinais pois eles precisam formar rapidamente o nucleotídeo timina