Inflamação: Mecanismos e Eventos Vasculares

Inflamação Conjunto de eventos vasculares e celulares que tem como objetivo a regeneração e cicatrização do tecido injuriado Profa Dra Viviana Galimberti Arruk Inflamação Principal mecanismo da imunidade inata quando há infecções e lesões teciduais sendo mediada por acúmulo de leucócitos proteínas plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção ou lesão no tecido extravascular Segundo Cornélius Celsus dor calor rubor e edema DEFINIÇÃO A inflamação não é uma doença mas uma resposta inespecífica que tem um efeito salutar no hospedeiro John Hunter 1728 1793 Conjunto de alterações morfológicas e bioquímicas que ocorre no tecido após uma injúria Quando um tecido íntegro sofre uma agressão o tecido responde no sentido de restaurar a integridade perdida Em uma agressão infecciosa o microorganismo deve ser eliminado Blood Monocyte VAL4 VCAM1 Histamine Prostaglandins Leukotrienes Chemotaxis Neutrophil IL8 PSGL1 Pselectin Lymphocyte IFA1 ICAM1 Tissues C3a C5a Complement activation Alternative or classical pathways Tissue damage Bacteria Endothelial damage Plasmin Bradykinin Fibrin Fibrinopeptides EVENTOS VASCULARES Iniciase na microcirculação capilares arteríolas vênulas e vasos linfáticos Alterações no calibre das arteríolas devido à contração ou relaxamento dos músculos lisos modificação do fluxo sanguíneo local VASODILATAÇÃO E ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DAS VÊNULAS liberação de mediadores inflamatórios e síntese de mediadores lipídicos por mastócitos e macrófagos CALOR E RUBOR 1 Bacteria and other pathogens enter wound 2 Platelets from blood release bloodclotting proteins at wound site 3 Mast cells secrete factors that mediate vasodilation and vascular constriction Delivery of blood plasma and cells to injured area increases 4 Neutrophils secrete factors that kill and degrade pathogens 5 Neutrophils and macrophages remove pathogens by phagocytosis 6 Macrophages secrete hormones called cytokines that attract immune system cells to the site and activate cells involved in tissue repair 7 Inflammatory response continues until the foreign material is eliminated and the wound is repaired Alterações Vasculares NORMAL Extracellular matrix Occasional resident lymphocyte or macrophage INFLAMED Edema expands extracellular matrix 3 Neutrophil emigration 2 Deposition of fibrin and other plasma proteins CALOR e RUBOR CALOR Hemoconcentração leucócitos margeiam o endotélio enquanto as hemácias colocamse no centro Aumento do fluxo sanguíneo Aumento do metabolismo Elevação da temperatura RUBOR Mudanças drásticas no calibre Vasoconstrição seguida de vasodilatação Abertura dos esfíncter pré capilares Aumento da densidade sanguínea local EDEMA e DOR EDEMA Saída de íons e pequenas moléculas água Saída de proteínas aumento da pressão osmótica Acúmulo de plasma no tecido DOR Acúmulo de líquidos nos tecidos Estímulo das terminações nervosas A NORMAL No net flow Net flow out Net flow in Arteriole Capillaries Venule TRANSUDAÇÃO E EXSUDAÇÃO Transudação Passagem de água e eletrólitos Exsudação Passagem de pequenas e grandes moléculas Sistema Complemento Melhor mecanismo da resposta humoral em eliminar agentes invasores e células tumorais sendo ativado tanto na resposta inata como na resposta adquirida SISTEMA COMPLEMENTO Compreende mais de 30 proteínas solúveis no plasma ou na superfície celular Proteínas sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagosmonócitos Proteínas são ativadas por proteólise seqüencial Concentrações séricas atingem níveis próximos ao de adultos à partir de 1 ano de idade VIA CLÁSSICA VIA DAS LECTINAS VIA ALTERNATIVA Anticorpo dependente Anticorpo independente Ativação de C3 com geração da C5 convertase Ativação de C5 VIA EFETORA COMUM OU VIA LÍTICA PROTEÍNAS DA VIA CLÁSSICA C4 C3 Complexo C1 VIA CLÁSSICA GERACÃO DA C3 CONVERTASE VIA CLÁSSICA GERAÇÃO DA C3 CONVERTASE C4b C4b2a é aC3 convertase VIA CLÁSSICA GERACÃO DA C5 CONVERTASE C4b C3b C4b2a3b é a C5 convertaseque levará à formação do MAC PROTEÍNAS DA VIA DAS LECTINAS MBL MASP1 VIA DAS LECTINAS MBL C4b2a é a C3 convertase que levará à geração da C5 convertase MASP1 PROTEÍNAS DA VIA ALTERNATIVA C3 B D P ATIVACÃO ESPONTÂNEA DE C3 C3 i Geração da C3 convertase inicial C3iBb tem meia vida muito curta b C3b b C3b C3b não é degradado ATIVAÇÃO DE C3 C3 b C3b C3 b ATIVAÇÃO DE C3 ALÇA DE AMPLIFICAÇÃO C3b b C3b C3b C3 b b ATIVAÇÃO DE C3 ALÇA DE AMPLIFICAÇÃO C3b C5 CONVERTASE DAS 3 VIAS C3b C3b C5convertase da via alternativa C4b C3b C5convertase das vias clássica e das lectinas Geração de C5 convertase leva à ativação da Via Efetora comum VIA TERMINAL ATIVAÇÃO DE C5 C5a C5 b C4b C2 a C3b FORMAÇÃO DO COMPLEXO LÍTICO b C6 C7 VIA TERMINAL INSERÇÃO DO COMPLEXO LÍTICO NA MEMBRANA DA CÉLULA b C6 C7 C C 9 9 C 9 C 9C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 Vias do Sistema Complemento 32 Efeitos biológicos Benefício para o Hospedeiro opsonização Lise de microorganismos e células infectadas Remoção de Antígenos ligados à anticorpos imunocomplexos Inflamação anafilaxia Fragmentos protéicos e seus efeitos biológicos LISE CELULAR MAC ou CAM C5b6789 Opsonização C3b C4b e C5b Quimiotaxia C5a e C5b67 Solubilização e remoção dos imunocomplexos Ag C3b CR1 no fígado Ativação de linfócitos B e estímulo a síntese de anticorpos Ag C3b CD21 Degranulação de células inflamatórias C3a C4a e C5a opsonização EFEITOS BIOLÓGICOS C5a Solubilização Ativação de linfócitos B Eventos celulares hemoconcentração no meio dos vasos Marginalização dos leucócitos Aumento do fluxo sanguíneo Quimiotaxia Diapedese Eventos Celulares Ativação Endotelial Rotação Adesão Transmigração MARGINATION Morte intracelular Fagocitose 1 Aderência Receptores de superfície e PAMPs ou DAMPs 2 Aderência envia sinais transducionais que levam à ativação do citoesqueleto extensão de pseudópodes 3 Formação do fagossoma 4 Fusão dos lisossomas com o fagossoma fagolisossoma 5 Receptores de superfície fixam a partícula à membrana do fagócito e liberam sinais ativadores que digerem a partícula e iniciam a atividade microbicida Atividades microbicidas 1 dependentes de oxigênio Burst oxidativo aumento dramático e repentino no consumo de oxigênio glicogenólise e oxidação de glicose através da produção de NADPH pelo shunt da hexosemonofosfato produção de metabólitos reativos do oxigênio produção de ROIs burst respiratória explosão Função redução do oxigênio molecular em ROIs radicais superóxidos Atividades microbicidas 2 Intermediários Nreativos Produção de intermediários reativos de nitrogênio óxido nítrico pela ação da enzima óxido nítrico sintase induzida iNOs iNOs enzima citosólica que pode ser induzida em resposta a LPS e outros PAMPs que ativam os TLRs em combinação com IFN Dentro dos fagolisossomos óxido nítrico pode se combinar com peróxido ou superóxido de hidrogênio produzindo radicais peroxinitrito altamente reativos eliminam microorganismos Atividades microbicidas 3 Independentes de oxigênio produção de várias enzimas proteolíticas nos fagolisossomos destruição dos microorganismos Micróbio ou outra partícula Membrana plasmática Pseudópodo Citoplasma Lisossoma Enzimas digestivas Fagossoma vesícula fagocítica Fagossossomas Micróbio parcialmente digerido Corpo residual Material indigerível Liberação Extracelular falhas Regurgitação o vacúolo fagocitário permanece aberto enquanto o lisossoma começa a se fundir liberando o conteúdo para o exterior Fagocitose frustrada quando o alvo está aderido a superfícies não fagocíticas e os lisossomas liberam seu conteúdo para o exterior Liberação citotóxica quando o neutrófilo se desintegra liberando seu conteúdo para o exterior Quando os neutrófilos e macrófagos são fortemente ativados eles podem provocar a lesão de tecidos normais do hospedeiro por liberação de ROIs óxido nítrico e enzimas lisossômicas