Fundamentação Teórica dos Tópicos

Tema DESVENDANDO A COMPLEXIDADE DO ALZHEIMER UMA ANÁLISE NEUROCOGNITIVA DOS COMPORTAMENTOS ASSOCIADOS AO TRANSTORNO NEURODEGENERATIVO 1 INTRODUÇÃO A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva sendo um dos principais tipos de demência no mundo Sereniki Vital 2008 Caracterizada pela deterioração gradual da memória do pensamento e das habilidades cognitivas o Alzheimer impõe um impacto profundo não apenas nos indivíduos afetados mas também em suas famílias e na sociedade como um todo Segundo Ximenes Rico e Pedreira 2014 existe despreparo entre as pessoas para lidar com a responsabilidade e a carga de cuidar de um idoso com demência como o Alzheimer pois a maioria das pessoas não sabe como lidar com a doença como agir como entender a pessoa afetada e seus próprios sentimentos A longa duração do tratamento e da perda gradual das funções cognitivas do idoso proporciona ao cuidador e à família dificuldades e um esquecimento de si próprios visto que todo o cuidado é direcionado ao indivíduo com Alzheimer Estimativas recentes da Organização Mundial da Saúde OMS indicam que mais de 55 milhões de pessoas vivem com demência globalmente sendo a doença de Alzheimer responsável por cerca de 6070 desses casos OPAS 2021 Comisso o Alzheimer afeta a população mundial de maneira crescente refletindo o envelhecimento da população e a maior expectativa de vida Em países desenvolvidos e em desenvolvimento o aumento da prevalência da doença representa um desafio significativo para os sistemas de saúde Vidor Sakae Magajewski 2019 Além dos sintomas cognitivos os pacientes frequentemente exibem mudanças comportamentais e psicológicas incluindo agitação depressão ansiedade e agressividade que complicam ainda mais o manejo clínico e o cuidado diário Marins Hansel Silva 2016 Conforme a doença progride os pacientes perdem gradualmente a capacidade de realizar atividades diárias básicas tornandose totalmente dependentes de cuidadores e enfrentando uma redução significativa na qualidade de vida Marins Hansel Silva 2016 Esse declínio contínuo não só impõe um fardo emocional e físico substancial aos cuidadores mas também acarreta custos econômicos elevados para as famílias e para a sociedade devido às necessidades de cuidados médicos intensivos e de longo prazo Gutierrez et al 2014 Com isso compreender a complexidade neurocognitiva dos comportamentos associados ao Alzheimer é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de intervenção mais eficazes e para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes Este trabalho busca explorar os mecanismos neurocognitivos subjacentes à doença de Alzheimer destacando as implicações comportamentais e as possíveis abordagens terapêuticas que possam mitigar os seus efeitos devastadores Especificamente este estudo pretende revisar a literatura científica atual sobre os comportamentos observados na doença de Alzheimer e suas bases neurocognitivas analisando os que abordam os mecanismos neurobiológicos relacionados aos comportamentos característicos da doença identificar os principais desafios na identificação e compreensão desses e propor estratégias e intervenções baseadas em evidências para o manejo eficaz dos comportamentos associados ao Alzheimer Este estudo tem sua importância e relevância uma vez que dada acrescente prevalência da doença e seu impacto devastador tanto em termos de saúde pública quanto de qualidade de vida é imprescindível avançar nosso conhecimento nesta área e compreender melhor os mecanismos neurocognitivos desta doença para desenvolver intervenções mais eficazesCom isso o estudo visa contribuir para o desenvolvimento de práticas clínicas mais informadas e auxiliar cuidadores e profissionais de saúde na implementação de estratégias que aprimorem o manejo dos sintomas e consequentemente a vida e bemestar dos pacientes com Alzheimer Apesar dos avanços na compreensão da doença de Alzheimer e de suas manifestações neurocognitivas ainda enfrentamos desafios significativos na identificação compreensão e manejo dos comportamentos associados a esse transtorno neurodegenerativo A questão central é como aprimorar a compreensão dos mecanismos neurocognitivos subjacentes aos comportamentos observados na doença de Alzheimer e desenvolver estratégias mais eficazes para lidar com essas manifestações com o objetivo de melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores O objetivo geral deste estudo é investigar os mecanismos neurocognitivos subjacentes aos comportamentos associados à doença de Alzheimer O intuito é aprimorar a compreensão dessas manifestações e desenvolver estratégias mais eficazes para o manejo desses sintomas com o propósito de melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores Entre os objetivos específicos buscase revisar a literatura científica atual sobre os comportamentos observados na doença de Alzheimer e suas bases neurocognitivas analisando estudos que abordam os mecanismos neurobiológicos relacionados a esses comportamentos característicos Além disso pretendese identificar os principais desafios na identificação e compreensão dos comportamentos associados à doença de Alzheimer tanto para os profissionais de saúde quanto para os cuidadores Também se busca propor estratégias e intervenções baseadas em evidências para o manejo eficaz dos comportamentos associados à doença de Alzheimer levando em consideração as necessidades específicas dos pacientes e de seus cuidadores A doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativo que afeta milhões de pessoas em todo o mundo representando um desafio significativo não apenas para os pacientes mas também para seus familiares e cuidadores Os sintomas da doença vão além das manifestações típicas como a perda de memória e incluem uma ampla gama de comportamentos como agitação agressividade e apatia Embora tenham ocorrido avanços na literatura e no diagnóstico atual sobre os aspectos neurobiológicos e neurocognitivos da doença ainda existem lacunas na compreensão dos mecanismos relacionados aos comportamentos observados nesse transtorno neurodegenerativo Essa falta de compreensão completa dificulta a identificação precoce e um diagnóstico preciso impedindo o desenvolvimento de estratégias de manejo eficazes e impactando negativamente a qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores A pesquisa proposta visa preencher essas lacunas ao focar na análise neurocognitiva dos comportamentos associados à doença de Alzheimer A investigação desses aspectos permitirá a proposição de estratégias de intervenção eficazes e adaptadas às necessidades específicas de cada paciente e de seus cuidadores Além disso uma melhor compreensão dos comportamentos contribuirá para a melhoria das práticas clínicas promovendo uma abordagem holística no tratamento dos pacientes com a doença de Alzheimer Portanto a pesquisa é de suma importância não apenas para avançar o conhecimento científico sobre a doença mas também para oferecer benefícios tangíveis aos pacientes cuidadores e profissionais de saúde promovendo uma melhor qualidade de vida e bemestar para todos os envolvidos no enfrentamento dessa condição devastadora Fundamentação CONCEITO ELABORAR 2 PAG HISTÓRICO E EVOLUÇÃO DAS PESQUISAS ELABORAR 3 PAG CARACTERISTICAS NEUROBIOLÓGICAS ELABORAR 2 PAG 31 O ENVELHECIMENTO Foi com o início do século XX onde se foi evidenciado que nos países mais desenvolvidos os efeitos da transição demográfica já se apresentavam um certo envelhecimento de sua população porém já em países que estavam no processo de desenvolvimento ainda não era notável uma maior proporção de idosos De Melo et al 2017 apud Ubaldine Oliveira 2020 Mjeren Nunes e Giacomin 2023 p 8 representam o envelhecimento populacional com uma consequência da transição demográfica sendo o modelo padrão essa transição que se apresenta em três estágios No primeiro estágio da transição a mortalidade começa a diminuir entre a população mais nova e aumentam tanto o tamanho da população como a parcela de crianças na população No segundo estágio a fecundidade começa a declinar e enquanto a velocidade de crescimento populacional diminui a parcela da população em idade ativa cresce mais rapidamente do que a população total No terceiro estágio a mortalidade e a fecundidade se estabilizam em níveis baixos e o tamanho da população para de crescer ou em algumas situações decresce Com analises a estes estágios podemos associar que o crescimento na longevidade leva a um aumento da população idosa enquanto a baixa fecundidade diminui o crescimento da população em idade ativa Mjeren Nunes e Giacomin 2023 De acordo com os dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE 2020 o segmento populacional de idosos aumenta rapidamente na população brasileira com a perspectiva de atingir 415 milhões já para o ano de 2030 implicando em um crescimento de 4 anual Gráfico 1 Comparativo entre faixa etária no período de 1980 a 2022 Fonte Censo demográfico IBGE 2022 Conforme Mjeren Nunes e Giacomin 2023 a partir da queda das taxas de fecundidade e o aumento da expectativa de vida devido a melhorias nos espaços da saúde e nas condições socioeconômicas trouxeram população brasileiro um rápido envelhecimento esse fenômeno não aplicasse apenas ao país e mas sim reflete uma tendência mundial mas a transição demográfica no Brasil está ocorrendo de forma bastante acelerada A exemplo na França viuse sua proporção de idosos dobrar de 10 para 20 em 140 anos no Brasil esse processo deverá ocorrer em apenas 25 anos assim em 2060 o Brasil terá um quarto da população com mais de 60 anos Com aumento da expectativa de vida resultante do desenvolvimento socioeconômico e dos avanços médicos tem levado ao rápido envelhecimento populacional em todo o mundo o impacto desse processo na saúde é percebido no aumento das doenças crônicodegenerativas O transtorno neurodegenerativo é uma das mais graves pois causa uma perda progressiva de autonomia e independência tornandose um problema para os indivíduos suas famílias e a saúde pública Estimase que atualmente cerca de 50 milhões de pessoas vivam com os transtornos neurodegenerativos em todo o mundo e esse número pode triplicar até 2050 Agnollitto et al 2023 O envelhecimento é o principal fator de risco para DA mas pesquisadores estão estudando vários fatores demográficos que contribuem para o aumento da prevalência de DÁ nos países desenvolvidosRawat et al 2023 No Brasil através da análise da base de dados do IBGE podese estimar que 12 milhões de pacientes sofram com a Doença de Alzheimer DA com cerca de 100 mil novos casos por ano Diego 2018 Denotase que para promoção de um o envelhecimento saudável de forma estruturada e sustentável no país é crucial que formuladores de políticas públicas compreendam o atual contexto e a sua evolução Mjeren Nunes Giacomin 2023 Figura 2 Número de internações no Distrito Federal por sexo e idade de 2012 a 2022 Fonte Nascimento Júnior et al 2023 p 5 Ao adentrar no tema focal podemos atribuir a base patofisiológica do progressivo declínio cognitivo está associada ao acúmulo de oligômeros neurotóxicos da proteína betaamiloide e da proteína tau A base de dados relacionada a estas proteínas e seu mecanismo patofisiológico tem estimulado diversos estudos voltados à diminuição dos níveis ou do acúmulo destas porém até o momento nenhum tratamento curativo encontrase disponível Abubakaret al2022 Enquanto no Brasil a partir da década de 90 as três principais causas de morte eram doenças diarreicas mortes perinatais e infecções respiratórias a DA aparecia somente na trigésimasétima colocação em comparativo ao ano de 2015 a isquemia miocárdica violência interpessoal e doenças cerebrovasculares aparecem como principais causas enquanto a DA evoluiu para décima quinta maior causa desta forma e baseando nas projeções futuras a DA representa um grande desafio para o futuro do sistema de saúde nacional Alencar 2022 A doença de Alzheimer e Transtornos Neurodegenerativos Relacionadas DRDA são uma das principais causas de incapacidade e mortalidade no final da vida Alzheimers Association 2023 Como os tratamentos existentes são limitados aos sintomas de DRDA após sua ocorrência as intervenções que abordam o declínio cognitivo nas fases préclínicas iniciais são cruciais para retardar a progressão do declínio e retardar o início da deterioração cognitiva Prince et al 2019 32 O QUE SÃO TRANSTORNOS NEURODEGENERATIVOS elaborar mais 1 pag São doenças que são caracterizadas por uma progressiva degeneração das células do cérebro isto é as células neurodegenerativas As condições afetam a estrutura e o funcionamento dos neurônios levando a uma variedade de sintomas que podem incluir perda de memória dificuldades motoras e mudanças no comportamento De acordo com o DSM5 esses distúrbios são diagnosticados pelo declínio cognitivo significativo em domínios cognitivos um ou mais com relação à performance prévia e interferência na capacidade de realizar atividades diárias Associação Americana De Psiquiatria 2023 Entre os principais tipos de transtornos neurodegenerativos estão a Doença de Alzheimer a Doença de Parkinson Esclerose Lateral Amiotrófica ELA e doença de Huntington Cada uma dessas doenças tem mecanismos patológicos diferentes contudo todas elas compartilham da mesma característica da morte neuronal progressiva Por exemplo A Doença de Alzheimer é caracterizada pela formação de placas betaamiloides e emaranhados neurofibrilares ao passo que para a Doença Parkinson ocorre degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra do cérebro Armstrong 2013 O diagnóstico de transtornos neurodegenerativo é feito por meio de uma variedade de testes avaliação clínica exames neurológicos testes neuropsicológicos e técnicas de neuroimagem Os critérios diagnósticos no DSM5 também destacam a necessidade de um histórico clínico completo e inquérito sobre a exclusão de outras causas de declínio cognitivo O componente neuropsicológico do diagnóstico psicológico inclui testes para medir a extensão e a natureza do déficit cognitivo Associação Americana De Psiquiatria 2023 Hoje em dia nenhum dos transtornos Neurodegenerativos é curável embora haja tratamentos disponíveis visando o ajuste da manifestação dos sintomas vinculados à qualidade de vida do paciente A farmacoterapia é uma intervenção padrão comuns como a prescrição de inibidores de colinesterase para o Alzheimer e de levodopa e carbidopa para o Parkinson Uma segunda intervenção igualmente crítica inclui terapias não farmacológicas como fisioterapia terapia cognitivocomportamental e terapia ocupacional para ajudar os pacientes a manterem a função e a independência Cummings 2019 33 O QUE É A DOENÇA DE ALZHEIMER Conceituação 1pag Descrição 1pag A Doença de Alzheimer é uma enfermidade neurodegenerativa crônica que se manifesta principalmente em indivíduos idosos e é caracterizada pelo declínio progressivo das funções cognitivas Foi descrita pela primeira vez em 1906 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer que observou alterações neuropatológicas específicas em uma paciente que apresentava perda de memória desorientação e mudanças de comportamento Essas alterações incluíam a presença de placas senis extracelulares compostas por beta amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares formados por proteína tau hiperfosforilada Alzheimer 1907 Selkoe 1991 A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível na qual há acúmulo extracelular do peptídeo betaamiloide Aβ e da proteína tau hiperfosforilada intracelular ptau nas células nervosas formando placas amiloides e emaranhados neurofibrilares respectivamente Faulin Estadella 2023 Atualmente defendese que a DA começa apenas quando uma reação celular patológica é identificada o que foi chamado de fase celular da doença de Alzheimer Strooper Karran 2016 A manifestação típica da doença é de natureza amnésica caracterizada por déficits na memória e na capacidade de aprendizado Variantes menos comuns como as afásicas visuoespaciais e logopênicas também podem ocorrer É relevante observar que uma parcela significativa de indivíduos provavelmente mais da metade apresenta sintomas comportamentais precedendo os sintomas cognitivos A presença de distúrbios comportamentais deve ser devidamente registrada utilizando os códigos especificadores apropriados Associação Americana De Psiquiatria 2023 A Doença de Alzheimer uma condição comum e uma preocupação de saúde pública principalmente em países em desenvolvimento como o Brasil no qual estudos mostram uma prevalência de aproximadamente 12 na população acima de 65 anos o risco de se desenvolver a doença dobra a cada 5 anos confirmando que a idade é o principal fator de risco Silva et al 2021 Nos últimos cinco anos houve avanços na compreensão da fase celular da doença de Alzheimer Isso significa dizer que ocorreram mudanças principalmente na forma como as células da micróglia e da astróglia são vistas no âmbito dessa condição Essas células se mostraram capazes de determinar a progressão insidiosa da doença antes do comprometimento cognitivo ser observado Scheltens et al 2021 De acordo com a Associação Alzheimer Brasil 2023 a doença é a principal causa de demência em todo o mundo representando entre 60 a 70 dos casos de demência diagnosticados Mckhann et al 2011 complementa que a progressão da Doença de Alzheimer é gradual e os sintomas iniciais como lapsos de memória e confusão leve evoluem para um comprometimento severo da função cognitiva incluindo perda de capacidade de realizar atividades diárias desorientação no tempo e no espaço dificuldades na linguagem e comunicação e alterações de personalidade e comportamento A fisiopatologia da Doença de Alzheimer envolve além da deposição de placas de betaamiloide e emaranhados de tau a perda sináptica e neuronal especialmente nas regiões do córtex entorrinal e hipocampo áreas críticas para a memória e a navegação espacial Hampson et al 1999 Serrano et al 2011 Estudos também apontam para a contribuição de fatores genéticos como mutações nos genes APP PSEN1 e PSEN2 que estão associados à forma familiar precoce da doença Kamino et al 1992 Levy et al 1995 Conforme Norton et al 2014 embora a idade avançada seja o principal fator de risco fatores como histórico familiar baixa escolaridade sedentarismo hipertensão diabetes e obesidade também estão associados a um maior risco de desenvolvimento da doença A detecção precoce e o manejo adequado dos fatores de risco são fundamentais para atrasar o início e a progressão dos sintomas Atualmente não há cura para a Doença de Alzheimer e os tratamentos disponíveis focam em aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes As estratégias terapêuticas incluem o uso de medicamentos que aumentam os níveis de acetilcolina no cérebro como os inibidores da colinesterase e a memantina que regula a atividade do glutamato um neurotransmissor envolvido no aprendizado e memória Winblad et al 2016 35 O CÉREBRO A presença das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares nas regiões cerebrais são os principais indicadores da presença de DA sendo as amídalas cerebelosas o hipocampo o córtex entorrinal do lóbulo temporal os locais mais afetados Falco Cukierman Rey 2015 A Figura 2 demonstra tais áreas do cérebro para melhor visualização Figura 2 Áreas cerebrais mais afetadas no Alzheimer destacadas em vermelho Fonte Falco Cukierman Rey 2015 p 2 Sendo assim podese dizer que devido à toda a degeneração neuronal supracitada os sulcos corticais do cérebro tornamse mais largos e ventrículos cerebrais maiores caracterizando a DA como um processo anormal de envelhecimento quando comparado a regiões cerebrais sem essa patologia Viana et al 2022 A doença de Alzheimer causa a morte das células nervosas e perda de tecido em todo o cérebro Com o passar do tempo o cérebro encolhe muito o que afeta quase todas as suas funções Alzheimers Association 2023 p 1 Sabendo disso é possível observar na figura 3 a representação do cérebro de um indivíduo com Alzheimer Figura 3 Cérebro normal esquerda Cérebro com Alzheimer direita Fonte Alzheimers Association 2023 p 1 Múltiplos fatores compõe a patogênese da DA dentre eles há as disfunções neuroquímicas e o desequilíbrio em específicos sistemas neurais sendo a acumulação de placas betaamiloide e a criação dos emaranhados neurofibrilares de tau no cérebro as principais causas citadas por estudos no âmbito neurobiológico Bezerra et al 2023 Com base nas informações supracitadas podese dizer que os neurônios em sua composição apresentam o corpo celular local no qual situamse as organelas e o núcleo celular mas também possuem prolongamentos os dendritos extensões curtas utilizadas na comunicação neuronal e o axônio prolongamento alongado que de forma geral quando revestido por bainha lipídica de mielina aumenta a velocidade de transmissão do impulso Schmidt Prosdómici 2014 Figura 4 Composição básica de um neurônio Fonte Bear 2017 p 26 Na DA os emaranhados neurofibrilares ocorrem no axônio dos neurônios e resultam de alterações nas proteínas fibrilares que unem a tubulina e formam os microtúbulos Dias 2022 A proteína responsável pela estabilização dos microtúbulos dos axônios neuronais é denominada TAU Vale Almeida Lima 2023 Segundo tais autores a proteína TAU estabiliza os microtúbulos dos axônios neuronais Após esta proteína sofrer fosforilação excessiva sua estrutura passa a ter um formato de hélice formando então os emaranhados neurofibrilares Vale Almeida Lima 2023 p7 De modo geral além de sua presença em outras células do organismo a proteína TAU desempenha um papel fundamental na constituição dos microtúbulos neurais Este polipeptídeo é alvo de processos de fosforilação e desfosforilação essenciais para a estabilidade e reorganização do citoesqueleto Koperet al 2020 Quando ocorre hiperfosforilação a proteína Tau adquire características de insolubilidade perdendo sua afinidade pelos microtúbulos o que compromete o transporte axonal devido à instabilidade dessas estruturas Após a hiperfosforilação a proteína Tau tende a se agregar em filamentos helicoidais emparelhados formando os emaranhados neurofibrilares intracelulares Querfurth Laferla 2010 O aumento da quantidade total de proteína Tau ou seja o acréscimo de todas as isoformas de Tau independentemente do seu estado de hiperfosforilação é observado em várias doenças neurodegenerativas No entanto o aumento de isoformas específicas caracteriza processos patológicos distintos Na Doença de Alzheimer por exemplo é observado o aumento de Tau fosforilada na treonina 181 pTau181 Tau fosforilada na treonina 217 Tau217 e Tau fosforilada na treonina 231 pTau231 Masters et al 2015 apud Dias 2022 O acúmulo de proteína Tau por sua vez precede os sintomas cognitivos ou seja à medida que a neurodegeneração associada à taupatia progride o desenvolvimento de sintomas clínicos pode ser observado Hanseeuw et al 2019 apud Dias 2022 Nesse sentido além do acúmulo de TAU há também as modificações que ocorrem nas proteínas precursoras amiloides APPs as quais se agrupam e formam as placas de proteína betaamiloide Aβ nas mais diversas regiões cerebrais culminando na neurodegeneração Rodrigues Soares 2022 As placas senis localizamse em toda a região do córtex cerebral e realizam a ativação das células da glia a micróglia e os astrócitos por exemplo responsáveis por fagocitar elementos intrusivos Guzen Cavalcanti 2012 Acerca disso pesquisas identificaram uma molécula precursora amiloide pertencente às membranas neuronais saudáveis que ao sofrerem a quebra em dois pontos por determinadas enzimas foram o peptídeo betaamilóide o qual se acumula exacerbadamente na DA Netto 2022 Os peptídeos beta amilóides facilitam a produção de oxiradicais podendo ser diretamente tóxicos para os neurônios e células da glia por agirem na peroxidação lipídica da membrana celular desregulando a homeostase do cálcio Guzen Cavalcanti 2012 p Para a explicação da sintomatologia do Alzheimer em relação às placas betaamilóides podese dizer que há duas hipóteses sendo a primeira denominada colinérgica e baseiase na degeneração de neurônios colinérgicos e consequentemente de colina acetiltransferase e de acetilcolinesterase fato que provoca prejuízos na memória e em outras funções cognitivas Machado Carvalho Sobrinho 2020 Santos Nunes e Bissaco 2023 afirmam a existência da hipótese cascata amiloide que leva a deterioração cognitiva a qual fundamentase na degradação da proteína PPA por meio de três secretases capazes de realizar a clivagem dessa proteína podendo ou não gerar o peptídeo βA De acordo com Netto 2022 p 3 todos teremos algumas placas amiloides com o decorrer do envelhecimento mas na DA os depósitos amiloides são muito mais volumosos e atingem muitas áreas do cérebro Um estudo em modelos animais indica adicionalmente que as formas solúveis dos oligômeros de Aβ e de Tau podem manifestar uma toxicidade superior à de suas formas agregadas Esta neurotoxicidade resultaria em modificações morfológicas observadas na Doença de Alzheimer incluindo perda neuronal atrofia dendrítica redução da ramificação dendrítica e formação de emaranhados neurofibrilares consequentemente levando a perdas sinápticas Clinicamente tais alterações são inicialmente percebidas como comprometimento cognitivo Mielke et al 2021 A Doença de Alzheimer DA é uma condição neurodegenerativa progressiva que afeta principalmente idosos levando à perda gradual de funções cognitivas como memória linguagem e capacidade de realizar atividades cotidianas Nos últimos anos avanços significativos na pesquisa têm aprofundado nossa compreensão das complexas alterações patológicas que ocorrem no cérebro dos indivíduos afetados O acúmulo de betaamiloide Aβ no cérebro é um dos marcadores patológicos centrais da DA A betaamiloide é um fragmento de proteína derivado da clivagem da proteína precursora amiloide APP Quando mal processada essa proteína se agrega em oligômeros tóxicos que se depositam no espaço extracelular formando placas senis De acordo com Jack et al 2019 essas placas interferem na comunicação entre neurônios desencadeiam respostas inflamatórias e contribuem para a disfunção e morte celular A betaamiloide também tem sido associada a alterações no fluxo sanguíneo cerebral e na função de barreira hematoencefálica agravando a neurodegeneração Além das placas de betaamiloide a DA é caracterizada pela presença de emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos pela proteína tau hiperfosforilada Normalmente a tau estabiliza os microtúbulos dentro dos neurônios que são essenciais para o transporte de nutrientes e outras moléculas No entanto em indivíduos com DA a tau se torna hiperfosforilada levando à formação de agregados tóxicos que interrompem a função neuronal e resultam na morte celular Wang Mandelkow 2020 Estudos recentes indicam que a propagação patológica de tau pode seguir um padrão específico nas diferentes regiões cerebrais correlacionandose com o estágio clínico da doença Khan et al 2020 A neuroinflamação desempenha um papel crítico na progressão da DA As células gliais particularmente as micróglias são ativadas em resposta ao acúmulo de betaamiloide e tau A ativação crônica das micróglias leva à liberação de citocinas próinflamatórias que exacerbam a neurodegeneração Ransom Zhang Zierath 2019 Além disso pesquisas recentes sugerem que a inflamação pode contribuir para a propagação patológica da tau no cérebro e para o comprometimento da função sináptica acelerando o declínio cognitivo Henry et al 2021 A perda sináptica é uma das primeiras e mais críticas alterações associadas à DA precedendo a morte neuronal e a atrofia cerebral Estudos recentes mostraram que o acúmulo de betaamiloide e tau está diretamente relacionado ao declínio das sinapses especialmente nas regiões do hipocampo e córtex entorrinal que são essenciais para a memória e aprendizagem Collins et al 2020 A disfunção sináptica contribui para o comprometimento das redes neurais e está correlacionada com os sintomas cognitivos observados nos estágios iniciais da doença Pesquisas recentes também têm focado nas mudanças funcionais nas redes neurais cerebrais associadas à DA Segundo Tijms et al 2018 o comprometimento das conexões sinápticas e a perda de neurônios levam à desintegração das redes neurais particularmente a rede de modo padrão default mode network que é fundamental para a memória autobiográfica e processos introspectivos Essas mudanças resultam em deterioração cognitiva progressiva com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes REFERÊNCIAS USADAS PELA GURU atv2 ANTUNES Fabricio Dias Triagem de dor neuropática em indivíduos com doença falciforme aplicação de apenas uma ferramenta é suficiente 2019 Disponível em httpsriufsbrhandleriufs13064 BARRETO Tiago Manuel Carvalheiro Fisiopatologia do envelhecimento cerebral e mecanismos antiaging 2020 Dissertação de Mestrado Universidade da Beira Interior Portugal Disponível em httpssearchproquestcomopenviewb05ed08d7b0cd051e8d097996a9c7aee 1pqorigsitegscholarcbl2026366dissy BEZERRA Jéssica Rabelo O αbisabolol protege camundongos da perda neuronal e déficits cognitivos em modelo animal de doença de Alzheimer esporádica induzido por estreptozotocina 2019 Disponível em httpsrepositorioufcbrhandleriufc39507 CAIXETA Leonardo Doenças de Alzheimer Artmed Editora 2009 CARVALHO Pedro Manzke de Caracterização clínica da doença de Huntington e avaliação do nível sérico de endocanabinoides 2019 Tese de Doutorado Universidade de São Paulo Disponível em httpswwwtesesuspbrtesesdisponiveis1717140tde11022020142128 enphp CECHINEL FILHO Valdir ZANCHETT Camile Cecconi Cechinel Fitoterapia avançada uma abordagem química biológica e nutricional Artmed Editora 2020 DALMAGRO Ana Paula CAZARIN Camila André DOS SANTOS ZENAIDE Fernanda Atualização no estudo das bases bioquímicas e moleculares da doença de Alzheimer Brazilian Applied Science Review v 4 n 1 p 118 130 2020 Disponível em httpsojsbrazilianjournalscombrojsindexphpBASRarticleview6280 DA ROCHA Andreia Patrícia Teixeira Ponte et al Relatório de Estágio e monografia intitulada Apoptose celular induzida pelo peptídeo beta amiloide na Doença de Alzheimer 2020 Dissertação de Mestrado Universidade de Coimbra Portugal Disponível em httpssearchproquestcomopenview3e7814953ec61daf243ba8d8865b9b431 pqorigsitegscholarcbl2026366dissy DE OLIVEIRA JÚNIOR Alexandre Tiago FREITAS Fabiana Ferraz Queiroga FERNANDES Marcelo Costa Intelecções sobre Possibilidades Cuidativas em Saúde no Campo da Interdisciplinaridade Vol 2 Editora Appris 2020 DE OLIVEIRA Carlos Henrique Bezerra Comparação de Métodos de Identificação de Imunoglobulinas para Diagnóstico de Toxoplasmose 2019 Tese de Doutorado Universidade do Minho Portugal Disponível em httpssearchproquestcomopenviewadf1ca14ed02beda197948b8869fbb521 pqorigsitegscholarcbl2026366dissy DOS SANTOS Jaqueline Rocha Borges Do hospital psiquiátrico ao centro de atenção psicossocial Editora Autografia 2020 DOS SANTOS Joana Maria Figueiredo Ferreira Caracterização da Condição Articular de Pacientes Idosos Institucionalizados 2019 Dissertação de Mestrado Universidade Catolica Portuguesa Portugal Disponível em httpssearchproquestcomopenview955348414ebcce3c4b23aa6c16606797 1pqorigsitegscholarcbl2026366dissy FERNANDES Janaína da Silva Gonçalves ANDRADE Márcia Siqueira de Revisão sobre a doença de Alzheimer diagnóstico evolução e cuidados Psicologia Saúde Doenças v 18 n 1 p 131140 2017 Disponível em httpsscieloptscielophpscriptsciarttextpidS1645 00862017000100011scriptsciarttextpidS164500862017000100011 FERREIRA Diana Madaleno A Importância da Alimentação na Doença de Alzheimer 2019 Dissertação de Mestrado Universidade de Lisboa Portugal Disponível em httpssearchproquestcomopenview4b9c69a28f157214fa96d70e94df823b1 pqorigsitegscholarcbl2026366dissy FONSECASANTOS Bruno Sistemas precursores de cristais líquidos mucoadesivos para administração intranasal de transresveratrol e avaliação biológica em modelo de Alzheimer induzido 2019 Disponível em httpsrepositoriounespbrbitstreamhandle11449183242fonseca santosbdrarafcfintpdfsequence5 INOUYE K PEDRAZZANI E S PAVARINI S C I Influência da doença de Alzheimer na percepção de qualidade de vida do idoso Revista da Escola de Enfermagem da USP v 44 p 10931099 2010 DOI 101590S0080 62342010000400034 LI William W Comer para vencer doenças As novas evidências científicas de como o seu corpo é capaz de se curar Fontanar 2019 LIMA Ana Júlia Modesto et al Os efeitos do uso da cetamina em pacientes com depressão resistente ao tratamento 2020 Disponível em httpsrincon061orghandleaee10154 MACHADO Annelisa Pimentel Rezende CARVALHO Izabella Oliveira DA ROCHA SOBRINHO Hermínio Maurício Neuroinflamação na doença de Alzheimer Revista brasileira militar de ciências v 6 n 14 2020 Disponível em httpsrbmcemnuvenscombrrbmcarticleview33 MARTINEZ Denise de Carvalho Lima et al Microbiota intestinal disbiose nutrição e doença de Alzheimer existe alguma relação 2020 Disponível em httpsrepositorioufmgbrhandle184335565 MUNDO N O A SAÚDE 2019 Disponível em httpswwwnesconmedicinaufmgbrbibliotecaimagem0205pdf OLIVEIRA Elodie Morais Relatórios de Estágio e Monografia intitulada A influência da infecção microbiológica no desenvolvimento da Doença de Alzheimer 2019 Dissertação de Mestrado Disponível em httpsestudogeralucpthandle1031688275 PERALTA Adriana et al Temas para um envelhecimento bemsucedido Editora da PUCRS 2019 QUINTAS Victor Gandra et al Perfil do impacto da disartria adaptação validação e resultados utilizando instrumento de autorrelato de qualidade de vida em pessoas com doença de Parkinson idiomática 2019 Disponível em httpsrepositorioufmgbrhandle184338546 SASAGURI Het al APP mouse models for Alzheimers disease preclinical studies The EMBO Journalv 36 p 24732487 2017 SOUZA Daniele Cristina de et al Ciência em rede o potencial dos periódicos científicos para divulgação no Facebook e educação 2019 Tese de Doutorado Disponível em httpswwwarcafiocruzbrhandleicict34533 TEIXEIRA Fernanda Cardoso Inosina como um agente neuroprotetor em modelos experimentais para a Doença de Alzheimer 2020 Disponível em httpsrepositorioufpeledubrhandleprefix10395 Tema DESVENDANDO A COMPLEXIDADE DO ALZHEIMER UMA ANÁLISE NEUROCOGNITIVA DOS COMPORTAMENTOS ASSOCIADOS AO TRANSTORNO NEURODEGENERATIVO 1 INTRODUÇÃO O mal de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta principalmente a memória e outras funções cognitivas sendo a forma mais comum de demência no mundo Estimativas recentes da Organização Mundial da Saúde OMS indicam que mais de 55 milhões de pessoas vivem com demência globalmente sendo a doença de Alzheimer responsável por cerca de 6070 desses casos OPAS 2021 Assim o Alzheimer afeta a população mundial de maneira crescente refletindo o envelhecimento global e o aumento da expectativa de vida Tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento o aumento da prevalência da doença representa um desafio significativo para os sistemas de saúde Vidor Sakae Magajewski 2019 Conforme a doença de Alzheimer avança os pacientes perdem gradualmente a capacidade de realizar atividades básicas do dia a dia tornandose completamente dependentes de cuidadores e experimentando uma redução significativa na qualidade de vida Marins Hansel Silva 2016 Esse declínio contínuo impõe não apenas um fardo emocional e físico substancial aos cuidadores mas também gera elevados custos econômicos para as famílias e para a sociedade devido às necessidades de cuidados médicos intensivos e de longa duração Gutierrez et al 2014 Compreender a complexidade neurocognitivas dos comportamentos associados ao Alzheimer é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de intervenção mais eficazes e para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes Este trabalho busca explorar os mecanismos neurocognitivos subjacentes à doença de Alzheimer destacando as implicações comportamentais e as possíveis abordagens terapêuticas que possam mitigar seus efeitos devastadores Especificamente este estudo tem como objetivo revisar a literatura científica atual sobre os comportamentos observados na doença de Alzheimer e suas bases neurocognitivas analisando os mecanismos neurobiológicos relacionados a esses comportamentos Além disso visa identificar os principais desafios na identificação e compreensão desses comportamentos e propor estratégias e intervenções baseadas em evidências para o manejo eficaz dos sintomas associados à doença A relevância deste estudo reside no fato de que diante da crescente prevalência da doença e de seu impacto devastador tanto em termos de saúde pública quanto na qualidade de vida dos pacientes e cuidadores é essencial avançar o conhecimento sobre os mecanismos neurocognitivos da doença para desenvolver intervenções mais eficazes Assim o estudo contribui para o desenvolvimento de práticas clínicas mais informadas e para auxiliar cuidadores e profissionais de saúde na implementação de estratégias que aprimorem o manejo dos sintomas e consequentemente melhorem a vida e o bemestar dos pacientes com Alzheimer Apesar dos avanços na compreensão da doença de Alzheimer e de suas manifestações neurocognitivas ainda há desafios significativos na identificação compreensão e manejo dos comportamentos associados a esse transtorno neurodegenerativo A questão central é como aprimorar a compreensão dos mecanismos neurocognitivos subjacentes aos comportamentos observados e desenvolver estratégias mais eficazes para lidar com essas manifestações visando melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores Fundamentação Teórica 1 CONCEITO DA DOENÇA A doença de Alzheimer é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva sendo uma das principais causas de demência no mundo Sereniki Vital 2008 Caracterizada pela deterioração gradual da memória do pensamento e das habilidades cognitivas o Alzheimer impõe um impacto profundo não apenas nos indivíduos afetados mas também em suas famílias e na sociedade como um todo Segundo Ximenes Rico e Pedreira 2014 há um despreparo generalizado para lidar com a responsabilidade de cuidar de um idoso com demência como o Alzheimer uma vez que a maioria das pessoas não sabe como lidar com a doença como agir como entender a pessoa afetada e seus próprios sentimentos A longa duração do tratamento e a perda gradual das funções cognitivas do idoso impõem ao cuidador e à família dificuldades que muitas vezes levam ao esquecimento de si próprios já que todo o cuidado é direcionado ao indivíduo com Alzheimer Além dos sintomas cognitivos os pacientes frequentemente apresentam alterações comportamentais e psicológicas como agitação depressão ansiedade e agressividade o que complica ainda mais o manejo clínico e o cuidado diário Marins Hansel Silva 2016 A Doença de Alzheimer é uma enfermidade neurodegenerativa crônica que se manifesta principalmente em indivíduos idosos e é caracterizada pelo declínio progressivo das funções cognitivas Foi descrita pela primeira vez em 1906 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer que observou alterações neuropatológicas específicas em uma paciente que apresentava perda de memória desorientação e mudanças de comportamento Essas alterações incluíam a presença de placas senis extracelulares compostas por beta amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares formados por proteína tau hiperfosforilada Alzheimer 1907 Selkoe 1991 A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível na qual há acúmulo extracelular do peptídeo betaamiloide Aβ e da proteína tau hiperfosforilada intracelular ptau nas células nervosas formando placas amiloides e emaranhados neurofibrilares respectivamente Faulin Estadella 2023 Atualmente defendese que a DA começa apenas quando uma reação celular patológica é identificada o que foi chamado de fase celular da doença de Alzheimer Strooper Karran 2016 A manifestação típica da doença é de natureza amnésica caracterizada por déficits na memória e na capacidade de aprendizado Variantes menos comuns como as afásicas visuoespaciais e logopênicas também podem ocorrer É relevante observar que uma parcela significativa de indivíduos provavelmente mais da metade apresenta sintomas comportamentais precedendo os sintomas cognitivos A presença de distúrbios comportamentais deve ser devidamente registrada utilizando os códigos especificadores apropriados Associação Americana De Psiquiatria 2023 A Doença de Alzheimer uma condição comum e uma preocupação de saúde pública principalmente em países em desenvolvimento como o Brasil no qual estudos mostram uma prevalência de aproximadamente 12 na população acima de 65 anos o risco de se desenvolver a doença dobra a cada 5 anos confirmando que a idade é o principal fator de risco Silva et al 2021 Nos últimos cinco anos houve avanços na compreensão da fase celular da doença de Alzheimer Isso significa dizer que ocorreram mudanças principalmente na forma como as células da micróglia e da astróglia são vistas no âmbito dessa condição Essas células se mostraram capazes de determinar a progressão insidiosa da doença antes do comprometimento cognitivo ser observado Scheltens et al 2021 De acordo com a Associação Alzheimer Brasil 2023 a doença é a principal causa de demência em todo o mundo representando entre 60 a 70 dos casos de demência diagnosticados Mckhann et al 2011 complementa que a progressão da Doença de Alzheimer é gradual e os sintomas iniciais como lapsos de memória e confusão leve evoluem para um comprometimento severo da função cognitiva incluindo perda de capacidade de realizar atividades diárias desorientação no tempo e no espaço dificuldades na linguagem e comunicação e alterações de personalidade e comportamento A fisiopatologia da Doença de Alzheimer envolve além da deposição de placas de betaamiloide e emaranhados de tau a perda sináptica e neuronal especialmente nas regiões do córtex entorrinal e hipocampo áreas críticas para a memória e a navegação espacial Hampson et al 1999 Serrano et al 2011 Estudos também apontam para a contribuição de fatores genéticos como mutações nos genes APP PSEN1 e PSEN2 que estão associados à forma familiar precoce da doença Kamino et al 1992 Levy et al 1995 Conforme Norton et al 2014 embora a idade avançada seja o principal fator de risco fatores como histórico familiar baixa escolaridade sedentarismo hipertensão diabetes e obesidade também estão associados a um maior risco de desenvolvimento da doença A detecção precoce e o manejo adequado dos fatores de risco são fundamentais para atrasar o início e a progressão dos sintomas Atualmente não há cura para a Doença de Alzheimer e os tratamentos disponíveis focam em aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes As estratégias terapêuticas incluem o uso de medicamentos que aumentam os níveis de acetilcolina no cérebro como os inibidores da colinesterase e a memantina que regula a atividade do glutamato um neurotransmissor envolvido no aprendizado e memória Winblad et al 2016 2 HISTÓRICO E EVOLUÇÃO DAS PESQUISAS A Doença de Alzheimer ao longo dos anos foi caracterizada e dividida em três fases principais refletindo a progressão do declínio cognitivo e funcional Na fase inicial conhecida como Alzheimer préclínico surgem sinais sutis como perdas de memória de curto prazo e dificuldades na flexibilidade do pensamento e atenção Com a evolução para o estágio de comprometimento cognitivo leve CCL há um agravamento dos sintomas incluindo perda significativa de memória dificuldade de independência instabilidade emocional e episódios de alucinações e agressividade Fernandes Andrade 2017 Já na fase mais avançada a demência ocorrem graves prejuízos à memória com o paciente perdendo a capacidade de reconhecer rostos e objetos familiares além de apresentar perda de mobilidade comprometimento da fala e total dependência física devido à deterioração muscular e dificuldade de deglutição Inouye Pedrazzani Pavarini 2010 Esses estudos mostram como a progressão do Alzheimer impacta não apenas os pacientes mas também seus cuidadores destacando a importância de diagnósticos precoces e estratégias de manejo adequadas O histórico e a evolução das pesquisas sobre a doença de Alzheimer têm sido marcados por avanços significativos ao longo das últimas décadas Desde a identificação inicial da doença pelo médico alemão Alois Alzheimer em 1906 até os estudos mais recentes sobre suas causas sintomas e tratamentos a comunidade científica tem dedicado esforços consideráveis para compreender e combater essa condição neurodegenerativa Caixeta 2009 No início a doença de Alzheimer era pouco compreendida e frequentemente confundida com o envelhecimento normal Foi somente nas décadas seguintes conforme Dos Santos 2020 que os pesquisadores começaram a identificar as características neuropatológicas distintas da doença incluindo a presença de placas de proteína betaamiloide e emaranhados de proteína tau no cérebro dos pacientes Essas descobertas foram de grande importância para o desenvolvimento de métodos de diagnóstico mais precisos e para a busca de novas abordagens terapêuticas A partir dos anos 80 e 90 as pesquisas sobre Alzheimer ganharam impulso significativo com o surgimento de tecnologias avançadas de imagem cerebral como a tomografia por emissão de pósitrons PET e a ressonância magnética funcional fMRI Peralta 2019 Essas técnicas permitiram aos cientistas estudar as alterações estruturais e funcionais do cérebro de pacientes com Alzheimer de forma mais detalhada contribuindo para uma compreensão mais profunda da progressão da doença Paralelamente os estudos genéticos revelaram a importância de determinadas variantes genéticas como a presença do gene APOE4 na predisposição para o desenvolvimento da doença Essas descobertas abriram novas perspectivas para a identificação de biomarcadores e alvos terapêuticos bem como para o desenvolvimento de intervenções personalizadas com base no perfil genético de cada paciente Ferreira 2019 Nos últimos anos as pesquisas sobre Alzheimer de acordo com De Oliveira e Freitas 2020 têm se concentrado em múltiplas frentes incluindo a investigação de terapias farmacológicas destinadas a modular a produção e o acúmulo de proteínas no cérebro a busca por marcadores precoces da doença que possam permitir intervenções preventivas e a exploração de abordagens não farmacológicas como a estimulação cognitiva e a atividade física para preservar a função cerebral em pacientes em risco Exames postmortem realizados em indivíduos com Doença de Alzheimer DA revelam a presença de atrofia cerebral e depósitos proteicos Essas alterações cerebrais estão associadas a dificuldades na memória recente além de problemas relacionados ao comportamento linguagem capacidade de julgamento atenção e funções executivas Bekris et al 2010 apud Dalmagro et al 2020 As áreas do cérebro mais afetadas pela DA incluem as amígdalas cerebelosas o hipocampo e o córtex entorrinal do lóbulo temporal enquanto as regiões parietais e frontais do córtex associativo apresentam comprometimento menor Falco et al 2016 É importante notar que a DA pode se desenvolver durante anos antes do surgimento dos primeiros sintomas clínicos um processo que está relacionado à presença de fatores de risco como estilo de vida diabetes hiperlipidemia traumas cranianos doenças prévias do sistema nervoso central herança genética e predisposição a problemas vasculares Anand et al 2014 Scheltens et al 2016 apud Dalmagro et al 2020 Os achados bioquímicos em pacientes com DA incluem atrofia cortical difusa degeneração neurovascular perda de neurônios e sinapses bem como a presença de placas senis extracelulares formadas por agregados de proteína βamiloide Aβ e massas intracelulares da proteína tau Também são observados estresse oxidativo neuroinflamação desregulação de cálcio alterações na distribuição de mitocôndrias oligomerização do peptídeo Aβ toxicidade sináptica e problemas na homeostase metálica Martinez 2020 Várias teorias foram propostas ao longo dos anos sendo a hipótese da cascata amiloide a mais aceita A proteína precursora amiloide APP é essencial para a plasticidade neuronal e formação sináptica encontrandose em membranas neuronais saudáveis Da Rocha et al 2020 De acordo com Dalmagro 2020 o metabolismo nãoamiloidogênico da APP é realizado pela αsecretase que libera um fragmento solúvel αAPP com efeitos neurotróficos e neuroprotetores Em contrapartida o metabolismo amiloidogênico da APP iniciado pela βsecretase e finalizado pela γsecretase resulta na liberação de peptídeos variando de 36 a 42 aminoácidos O peptídeo Aβ 142 sendo a forma mais longa dessa fragmentação possui uma tendência à agregação e formação de fibrilas o que leva à deposição em placas senis e à toxicidade neuronal Outros achados incluem mutações nas presenilinas 1 eou 2 genes que codificam a APP além de polimorfismos da apolipoproteína E4 APOE4 Todas essas descobertas convergem para a ideia de que o acúmulo de placas β amiloides resulta na agregação da tau hiperfosforilada e na formação de emaranhados neurofibrilares Sasaguri et al 2017 O crescente interesse em abordagens multidisciplinares tem levado à integração de conhecimentos da neurociência genética imunologia e outras áreas visando uma compreensão abrangente dos mecanismos subjacentes à doença e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes Souza et al 2019 Embora ainda não haja cura para a doença de Alzheimer Cechinel Filho V e Zanchett 2020 indica que os avanços nas pesquisas têm proporcionado uma base sólida para o desenvolvimento de intervenções cada vez mais promissoras A identificação de alvos terapêuticos específicos o aprimoramento das técnicas de diagnóstico precoce e a busca por estratégias de prevenção têm sido áreas de destaque no cenário científico atual 3 CARACTERISTICAS NEUROBIOLÓGICAS Entre as doenças que afetam os idosos como já indicado anteriormente a Doença de Alzheimer DA é a mais reconhecida e debatida no Brasil gerando preocupação significativa entre os profissionais de saúde Essa condição representa uma desordem neurodegenerativa que compromete o sistema nervoso central Embora a DA ocorra em sua maioria em pessoas com idades entre 65 e 70 anos também pode afetar indivíduos mais jovens com cerca de 18 milhões de idosos diagnosticados com a doença Dos Santos 2019 Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da DA ainda não são completamente compreendidos mas existem diversas hipóteses etiológicas incluindo predisposição genética fatores ambientais histórico familiar doenças cerebrovasculares infarto do miocárdio e anomalias imunológicas entre outros Antunes 2019 As características neurobiológicas do Alzheimer são fundamentais para o entendimento da fisiopatologia e desenvolvimento de estratégias terapêuticas para essa doença neurodegenerativa Conforme Bezerra 2019 o Alzheimer é caracterizado pela perda progressiva de funções cognitivas prejuízo da memória e alterações comportamentais resultantes da degeneração neuronal e acúmulo de placas de proteína betaamiloide e emaranhados neurofibrilares no cérebro A principal característica neuropatológica do Alzheimer é a presença de placas de betaamiloide que são formadas pela agregação anormal da proteína betaamiloide Essas placas se acumulam entre os neurônios interferindo na comunicação neuronal e desencadeando processos inflamatórios e tóxicos para as células cerebrais Teixeira 2020 A formação das placas de betaamiloide é um dos principais alvos terapêuticos para o tratamento do Alzheimer visando reduzir a sua produção ou promover a sua remoção do cérebro Outra característica neuropatológica do Alzheimer são os emaranhados neurofibrilares que são compostos por aglomerados da proteína tau hiperfosforilada Esses emaranhados se formam no interior dos neurônios interferindo na sua função e contribuindo para a degeneração neuronal característica da doença A compreensão dos mecanismos que levam à hiperfosforilação da proteína tau e a formação dos emaranhados neurofibrilares é essencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas a essa característica neuropatológica do Alzheimer FonsecaSantos 2010 Além das placas de betaamiloide e emaranhados neurofibrilares Barreto 2020 indica que outras alterações neurobiológicas estão associadas ao Alzheimer incluindo a disfunção sináptica a inflamação cerebral o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial Essas alterações contribuem para a progressão da doença e para a perda progressiva de funções cognitivas observada nos pacientes com Alzheimer Barreto 2020 indica que a compreensão das características neurobiológicas do Alzheimer tem implicações significativas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas Diversas estratégias estão sendo investigadas incluindo a redução da produção de betaamiloide a promoção da sua remoção a estabilização da proteína tau a modulação da inflamação cerebral e o fornecimento de suporte metabólico para as células cerebrais Avanços na área de terapias genéticas e celulares oferecem perspectivas promissoras para o tratamento do Alzheimer visando a correção ou substituição de genes defeituosos e o fornecimento de células saudáveis para o cérebro A identificação precoce das características neurobiológicas do Alzheimer também é fundamental para o desenvolvimento de biomarcadores que possam ser utilizados no diagnóstico precoce e no acompanhamento da progressão da doença Biomarcadores baseados em exames de imagem cerebral análise do líquido cefalorraquidiano e avaliação de marcadores sanguíneos estão sendo investigados como ferramentas para identificar indivíduos em risco de desenvolver Alzheimer e monitorar a eficácia das intervenções terapêuticas De Oliveira 2019 Conforme Antunes 2019 as características neurobiológicas do Alzheimer desempenham um papel central na compreensão da doença e no desenvolvimento de estratégias terapêuticas Avanços na compreensão dos mecanismos que levam à degeneração neuronal formação de placas de beta amiloide emaranhados neurofibrilares e outras alterações associadas ao Alzheimer oferecem perspectivas promissoras para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e intervenções precoces que possam retardar ou prevenir a progressão da doença 31 O ENVELHECIMENTO Foi com o início do século XX onde se foi evidenciado que nos países mais desenvolvidos os efeitos da transição demográfica já se apresentavam um certo envelhecimento de sua população porém já em países que estavam no processo de desenvolvimento ainda não era notável uma maior proporção de idosos De Melo et al 2017 apud Ubaldine Oliveira 2020 Mjeren Nunes e Giacomin 2023 p 8 representam o envelhecimento populacional com uma consequência da transição demográfica sendo o modelo padrão essa transição que se apresenta em três estágios No primeiro estágio da transição a mortalidade começa a diminuir entre a população mais nova e aumentam tanto o tamanho da população como a parcela de crianças na população No segundo estágio a fecundidade começa a declinar e enquanto a velocidade de crescimento populacional diminui a parcela da população em idade ativa cresce mais rapidamente do que a população total No terceiro estágio a mortalidade e a fecundidade se estabilizam em níveis baixos e o tamanho da população para de crescer ou em algumas situações decresce Com analises a estes estágios podemos associar que o crescimento na longevidade leva a um aumento da população idosa enquanto a baixa fecundidade diminui o crescimento da população em idade ativa Mjeren Nunes e Giacomin 2023 De acordo com os dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE 2020 o segmento populacional de idosos aumenta rapidamente na população brasileira com a perspectiva de atingir 415 milhões já para o ano de 2030 implicando em um crescimento de 4 anual Gráfico 1 Comparativo entre faixa etária no período de 1980 a 2022 Fonte Censo demográfico IBGE 2022 Conforme Mjeren Nunes e Giacomin 2023 a partir da queda das taxas de fecundidade e o aumento da expectativa de vida devido a melhorias nos espaços da saúde e nas condições socioeconômicas trouxeram população brasileiro um rápido envelhecimento esse fenômeno não aplicasse apenas ao país e mas sim reflete uma tendência mundial mas a transição demográfica no Brasil está ocorrendo de forma bastante acelerada A exemplo na França viuse sua proporção de idosos dobrar de 10 para 20 em 140 anos no Brasil esse processo deverá ocorrer em apenas 25 anos assim em 2060 o Brasil terá um quarto da população com mais de 60 anos Com aumento da expectativa de vida resultante do desenvolvimento socioeconômico e dos avanços médicos tem levado ao rápido envelhecimento populacional em todo o mundo o impacto desse processo na saúde é percebido no aumento das doenças crônicodegenerativas O transtorno neurodegenerativo é uma das mais graves pois causa uma perda progressiva de autonomia e independência tornandose um problema para os indivíduos suas famílias e a saúde pública Estimase que atualmente cerca de 50 milhões de pessoas vivam com os transtornos neurodegenerativos em todo o mundo e esse número pode triplicar até 2050 Agnollitto et al 2023 O envelhecimento é o principal fator de risco para DA mas pesquisadores estão estudando vários fatores demográficos que contribuem para o aumento da prevalência de DÁ nos países desenvolvidos Rawat et al 2023 No Brasil através da análise da base de dados do IBGE podese estimar que 12 milhões de pacientes sofram com a Doença de Alzheimer DA com cerca de 100 mil novos casos por ano Diego 2018 Denotase que para promoção de um o envelhecimento saudável de forma estruturada e sustentável no país é crucial que formuladores de políticas públicas compreendam o atual contexto e a sua evolução Mjeren Nunes Giacomin 2023 Figura 2 Número de internações no Distrito Federal por sexo e idade de 2012 a 2022 Fonte Nascimento Júnior et al 2023 p 5 Ao adentrar no tema focal podemos atribuir a base patofisiológica do progressivo declínio cognitivo está associada ao acúmulo de oligômeros neurotóxicos da proteína betaamiloide e da proteína tau A base de dados relacionada a estas proteínas e seu mecanismo patofisiológico tem estimulado diversos estudos voltados à diminuição dos níveis ou do acúmulo destas porém até o momento nenhum tratamento curativo encontrase disponível Abubakaret al2022 Enquanto no Brasil a partir da década de 90 as três principais causas de morte eram doenças diarreicas mortes perinatais e infecções respiratórias a DA aparecia somente na trigésimasétima colocação em comparativo ao ano de 2015 a isquemia miocárdica violência interpessoal e doenças cerebrovasculares aparecem como principais causas enquanto a DA evoluiu para décima quinta maior causa desta forma e baseando nas projeções futuras a DA representa um grande desafio para o futuro do sistema de saúde nacional Alencar 2022 A doença de Alzheimer e Transtornos Neurodegenerativos Relacionadas DRDA são uma das principais causas de incapacidade e mortalidade no final da vida Alzheimers Association 2023 Como os tratamentos existentes são limitados aos sintomas de DRDA após sua ocorrência as intervenções que abordam o declínio cognitivo nas fases préclínicas iniciais são cruciais para retardar a progressão do declínio e retardar o início da deterioração cognitiva Prince et al 2019 32 O QUE SÃO TRANSTORNOS NEURODEGENERATIVOS Os neurônios são as células fundamentais que compõem o sistema nervoso incluindo o cérebro e a medula espinhal Normalmente essas células não têm capacidade de se reproduzir ou serem substituídas no organismo Li 2019 Em várias doenças neurodegenerativas de acordo com Quintas et al 2019 ocorre um processo irreversível que leva à degeneração e morte progressiva das células nervosas resultando em diferentes manifestações dependendo do tipo de neurônio afetado Por exemplo a doença de Parkinson pode causar alterações motoras enquanto as demências estão relacionadas à perda de funções cognitivas As doenças neurodegenerativas abrangem uma ampla gama de condições incluindo tanto distúrbios hereditários quanto esporádicos Esse termo genérico inclui mais de 600 condições que afetam os neurônios do cérebro Entre as mais conhecidas estão a doença de Alzheimer que representa uma significativa proporção dos casos de demência além da doença de Parkinson e da doença de Huntington Carvalho 2019 Outras condições neurológicas relevantes incluem a demência frontotemporal e as doenças causadas por príons que são proteínas anormais que podem levar a doenças como a CreutzfeldtJakob e a encefalopatia espongiforme bovina As causas da destruição progressiva dos neurônios ainda não são totalmente compreendidas mas acreditase que apenas uma pequena fração das doenças neurodegenerativas seja atribuída a mutações genéticas Embora as causas exatas permaneçam desconhecidas estudos sugerem que a doença de Alzheimer por exemplo é resultante de uma interação complexa entre fatores genéticos e ambientais incluindo aspectos relacionados ao estilo de vida MUNDO 2019 As consequências dessas doenças no cérebro incluem uma perda gradual de neurônios e das conexões entre diferentes áreas levando à atrofia cerebral progressiva Machado et al 2020 A similaridade nos mecanismos de morte neuronal entre as principais doenças neurodegenerativas tem impulsionado diversas investigações Ao explorar essas conexões os pesquisadores esperam entender melhor os mecanismos subjacentes à demência e assim aprimorar as chances de desenvolver novas terapias e estratégias de tratamento Atualmente há muitos medicamentos em desenvolvimento em centros de pesquisa ao redor do mundo com diversos mecanismos de ação e alvos terapêuticos distintos com destaque para cerca de 19 que estão na fase II de ensaios clínicos Lima et al 2020 As condições afetam a estrutura e o funcionamento dos neurônios levando a uma variedade de sintomas que podem incluir perda de memória dificuldades motoras e mudanças no comportamento De acordo com o DSM5 esses distúrbios são diagnosticados pelo declínio cognitivo significativo em domínios cognitivos um ou mais com relação à performance prévia e interferência na capacidade de realizar atividades diárias Associação Americana De Psiquiatria 2023 Entre os principais tipos de transtornos neurodegenerativos estão a Doença de Alzheimer a Doença de Parkinson Esclerose Lateral Amiotrófica ELA e doença de Huntington Cada uma dessas doenças tem mecanismos patológicos diferentes contudo todas elas compartilham da mesma característica da morte neuronal progressiva Por exemplo A Doença de Alzheimer é caracterizada pela formação de placas betaamiloides e emaranhados neurofibrilares ao passo que para a Doença Parkinson ocorre degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra do cérebro Armstrong 2013 O diagnóstico de transtornos neurodegenerativo é feito por meio de uma variedade de testes avaliação clínica exames neurológicos testes neuropsicológicos e técnicas de neuroimagem Os critérios diagnósticos no DSM5 também destacam a necessidade de um histórico clínico completo e inquérito sobre a exclusão de outras causas de declínio cognitivo O componente neuropsicológico do diagnóstico psicológico inclui testes para medir a extensão e a natureza do déficit cognitivo Associação Americana De Psiquiatria 2023 Hoje em dia nenhum dos transtornos Neurodegenerativos é curável embora haja tratamentos disponíveis visando o ajuste da manifestação dos sintomas vinculados à qualidade de vida do paciente A farmacoterapia é uma intervenção padrão comuns como a prescrição de inibidores de colinesterase para o Alzheimer e de levodopa e carbidopa para o Parkinson Uma segunda intervenção igualmente crítica inclui terapias não farmacológicas como fisioterapia terapia cognitivocomportamental e terapia ocupacional para ajudar os pacientes a manterem a função e a independência Cummings 2019 34 O CÉREBRO A presença das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares nas regiões cerebrais são os principais indicadores da presença de DA sendo as amídalas cerebelosas o hipocampo o córtex entorrinal do lóbulo temporal os locais mais afetados Falco Cukierman Rey 2015 A Figura 2 demonstra tais áreas do cérebro para melhor visualização Figura 2 Áreas cerebrais mais afetadas no Alzheimer destacadas em vermelho Fonte Falco Cukierman Rey 2015 p 2 Sendo assim podese dizer que devido à toda a degeneração neuronal supracitada os sulcos corticais do cérebro tornamse mais largos e ventrículos cerebrais maiores caracterizando a DA como um processo anormal de envelhecimento quando comparado a regiões cerebrais sem essa patologia Viana et al 2022 A doença de Alzheimer causa a morte das células nervosas e perda de tecido em todo o cérebro Com o passar do tempo o cérebro encolhe muito o que afeta quase todas as suas funções Alzheimers Association 2023 p 1 Sabendo disso é possível observar na figura 3 a representação do cérebro de um indivíduo com Alzheimer Figura 3 Cérebro normal esquerda Cérebro com Alzheimer direita Fonte Alzheimers Association 2023 p 1 Múltiplos fatores compõe a patogênese da DA dentre eles há as disfunções neuroquímicas e o desequilíbrio em específicos sistemas neurais sendo a acumulação de placas betaamiloide e a criação dos emaranhados neurofibrilares de tau no cérebro as principais causas citadas por estudos no âmbito neurobiológico Bezerra et al 2023 Com base nas informações supracitadas podese dizer que os neurônios em sua composição apresentam o corpo celular local no qual situamse as organelas e o núcleo celular mas também possuem prolongamentos os dendritos extensões curtas utilizadas na comunicação neuronal e o axônio prolongamento alongado que de forma geral quando revestido por bainha lipídica de mielina aumenta a velocidade de transmissão do impulso Schmidt Prosdómici 2014 Figura 4 Composição básica de um neurônio Fonte Bear 2017 p 26 Na DA os emaranhados neurofibrilares ocorrem no axônio dos neurônios e resultam de alterações nas proteínas fibrilares que unem a tubulina e formam os microtúbulos Dias 2022 A proteína responsável pela estabilização dos microtúbulos dos axônios neuronais é denominada TAU Vale Almeida Lima 2023 Segundo tais autores a proteína TAU estabiliza os microtúbulos dos axônios neuronais Após esta proteína sofrer fosforilação excessiva sua estrutura passa a ter um formato de hélice formando então os emaranhados neurofibrilares Vale Almeida Lima 2023 p7 De modo geral além de sua presença em outras células do organismo a proteína TAU desempenha um papel fundamental na constituição dos microtúbulos neurais Este polipeptídeo é alvo de processos de fosforilação e desfosforilação essenciais para a estabilidade e reorganização do citoesqueleto Koperet al 2020 Quando ocorre hiperfosforilação a proteína Tau adquire características de insolubilidade perdendo sua afinidade pelos microtúbulos o que compromete o transporte axonal devido à instabilidade dessas estruturas Após a hiperfosforilação a proteína Tau tende a se agregar em filamentos helicoidais emparelhados formando os emaranhados neurofibrilares intracelulares Querfurth Laferla 2010 O aumento da quantidade total de proteína Tau ou seja o acréscimo de todas as isoformas de Tau independentemente do seu estado de hiperfosforilação é observado em várias doenças neurodegenerativas Oliveira 2019 No entanto o aumento de isoformas específicas caracteriza processos patológicos distintos Na Doença de Alzheimer por exemplo é observado o aumento de Tau fosforilada na treonina 181 pTau181 Tau fosforilada na treonina 217 Tau217 e Tau fosforilada na treonina 231 pTau231 Masters et al 2015 apud Dias 2022 O acúmulo de proteína Tau por sua vez precede os sintomas cognitivos ou seja à medida que a neurodegeneração associada à taupatia progride o desenvolvimento de sintomas clínicos pode ser observado Hanseeuw et al 2019 apud Dias 2022 Nesse sentido além do acúmulo de TAU há também as modificações que ocorrem nas proteínas precursoras amiloides APPs as quais se agrupam e formam as placas de proteína betaamiloide Aβ nas mais diversas regiões cerebrais culminando na neurodegeneração Rodrigues Soares 2022 As placas senis localizamse em toda a região do córtex cerebral e realizam a ativação das células da glia a micróglia e os astrócitos por exemplo responsáveis por fagocitar elementos intrusivos Guzen Cavalcanti 2012 Acerca disso pesquisas identificaram uma molécula precursora amiloide pertencente às membranas neuronais saudáveis que ao sofrerem a quebra em dois pontos por determinadas enzimas foram o peptídeo betaamilóide o qual se acumula exacerbadamente na DA Netto 2022 Os peptídeos beta amilóides facilitam a produção de oxiradicais podendo ser diretamente tóxicos para os neurônios e células da glia por agirem na peroxidação lipídica da membrana celular desregulando a homeostase do cálcio Guzen Cavalcanti 2012 Para a explicação da sintomatologia do Alzheimer em relação às placas betaamilóides podese dizer que há duas hipóteses sendo a primeira denominada colinérgica e baseiase na degeneração de neurônios colinérgicos e consequentemente de colina acetiltransferase e de acetilcolinesterase fato que provoca prejuízos na memória e em outras funções cognitivas Machado Carvalho Sobrinho 2020 Santos Nunes e Bissaco 2023 afirmam a existência da hipótese cascata amiloide que leva a deterioração cognitiva a qual fundamentase na degradação da proteína PPA por meio de três secretases capazes de realizar a clivagem dessa proteína podendo ou não gerar o peptídeo βA De acordo com Netto 2022 p 3 todos teremos algumas placas amiloides com o decorrer do envelhecimento mas na DA os depósitos amiloides são muito mais volumosos e atingem muitas áreas do cérebro Um estudo em modelos animais indica adicionalmente que as formas solúveis dos oligômeros de Aβ e de Tau podem manifestar uma toxicidade superior à de suas formas agregadas Esta neurotoxicidade resultaria em modificações morfológicas observadas na Doença de Alzheimer incluindo perda neuronal atrofia dendrítica redução da ramificação dendrítica e formação de emaranhados neurofibrilares consequentemente levando a perdas sinápticas Clinicamente tais alterações são inicialmente percebidas como comprometimento cognitivo Mielke et al 2021 De acordo com Jack et al 2019 essas placas interferem na comunicação entre neurônios desencadeiam respostas inflamatórias e contribuem para a disfunção e morte celular A betaamiloide também tem sido associada a alterações no fluxo sanguíneo cerebral e na função de barreira hematoencefálica agravando a neurodegeneração Além das placas de betaamiloide a DA é caracterizada pela presença de emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos pela proteína tau hiperfosforilada Normalmente a tau estabiliza os microtúbulos dentro dos neurônios que são essenciais para o transporte de nutrientes e outras moléculas No entanto em indivíduos com DA a tau se torna hiperfosforilada levando à formação de agregados tóxicos que interrompem a função neuronal e resultam na morte celular Wang Mandelkow 2020 Estudos recentes indicam que a propagação patológica de tau pode seguir um padrão específico nas diferentes regiões cerebrais correlacionandose com o estágio clínico da doença Khan et al 2020 A neuroinflamação desempenha um papel crítico na progressão da DA As células gliais particularmente as micróglias são ativadas em resposta ao acúmulo de betaamiloide e tau A ativação crônica das micróglias leva à liberação de citocinas próinflamatórias que exacerbam a neurodegeneração Ransom Zhang Zierath 2019 Além disso pesquisas recentes sugerem que a inflamação pode contribuir para a propagação patológica da tau no cérebro e para o comprometimento da função sináptica acelerando o declínio cognitivo Henry et al 2021 A perda sináptica é uma das primeiras e mais críticas alterações associadas à DA precedendo a morte neuronal e a atrofia cerebral Estudos recentes mostraram que o acúmulo de betaamiloide e tau está diretamente relacionado ao declínio das sinapses especialmente nas regiões do hipocampo e córtex entorrinal que são essenciais para a memória e aprendizagem Collins et al 2020 A disfunção sináptica contribui para o comprometimento das redes neurais e está correlacionada com os sintomas cognitivos observados nos estágios iniciais da doença Pesquisas recentes também têm focado nas mudanças funcionais nas redes neurais cerebrais associadas à DA Segundo Tijms et al 2018 o comprometimento das conexões sinápticas e a perda de neurônios levam à desintegração das redes neurais particularmente a rede de modo padrão default mode network que é fundamental para a memória autobiográfica e processos introspectivos Essas mudanças resultam em deterioração cognitiva progressiva com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes