Apostila Farmacologia Neuroendo crina pdf

Página 1 Conteúdo Completo de Farmacologia 2 Sumário INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO BASES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS ...................................................................................................................................7 TRANSMISSORES NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ........................................................................................................8 MODULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA ...............................................................................................................................................9 MODULAÇÃO PÓS-SINÁPTICA .............................................................................................................................................10 TÉRMINO DA AÇÃO DOS TRANSMISSORES .........................................................................................................................10 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO ..........................................................................................................................................12 O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ..........................................................................................................................................12 TRANSFORMAÇÃO DA DOPAMINA, NORADRENALINA E ADRENALINA ................................................................................................13 LIBERAÇÃO E ABSORÇÃO DA NORADRENALINA ............................................................................................................................13 ADRENOCEPTORES ..............................................................................................................................................................14 CLASSIFICAÇÃO DOS ADRENOCEPTORES .....................................................................................................................................14 AÇÃO DAS CATECOLAMINAS E FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ....................................................................................................15 NORADRENALINA E ADRENALINA .......................................................................................................................................15 EFEITOS DA NORADRENALINA E DA ADRENALINA NO SISTEMA CARDIOVASCULAR ................................................................................15 FÁRMACOS “SIMPATICOMIMÉTICOS” ................................................................................................................................16 AGONISTAS Β1 (CATECOLAMINAS) ...........................................................................................................................................16 AGONISTAS Β2 ....................................................................................................................................................................17 AGONISTAS Α1 ....................................................................................................................................................................18 EFEITOS ADVERSOS (AGONISTAS Α E Β)......................................................................................................................................18 CONTRAINDICAÇÕES (AGONISTAS Α E Β) ....................................................................................................................................18 FÁRMACOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS .....................................................................................................................19 HIPERTENSÃO ......................................................................................................................................................................19 ANTAGONISTAS Β ADRENÉRGICOS.............................................................................................................................................19 ANTAGONISTAS Α ADRENÉRGICOS ............................................................................................................................................21 FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS ...................................................................................................................................................22 SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO E SOMÁTICO ACETILCOLINA .....................................................................................................................................................................23 O QUE É ACETILCOLINA? ........................................................................................................................................................23 PRODUÇÃO E LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA ................................................................................................................................23 ALVOS FARMACOLÓGICOS ......................................................................................................................................................24 Página 2 SISTEMA SOMÁTICO..............................................................................................................................................................24 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ..............................................................................................................................................24 AÇÕES FARMACOLÓGICAS DA ACETILCOLINA.....................................................................................................................25 LOCAL DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS ...................................................................................................................................25 AÇÃO CARDÍACA ..................................................................................................................................................................25 AÇÃO VASCULAR ..................................................................................................................................................................26 PRESSÃO ARTERIAL E ATROPINA ..............................................................................................................................................26 SECREÇÕES .........................................................................................................................................................................26 AÇÃO PULMONAR ................................................................................................................................................................26 AÇÃO OFTALMOLÓGICA .........................................................................................................................................................27 FÁRMACOS “PARASSIMPATICOMIMÉTICOS”......................................................................................................................27 AGONISTAS MUSCARÍNICOS (AÇÃO DIRETA) ...............................................................................................................................27 INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AÇÃO INDIRETA)................................................................................................................28 FÁRMACOS PRÓ-CINÉTICOS ................................................................................................................................................30 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2 PERIFÉRICOS ......................................................................................................................30 FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS ......................................................................................................................31 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ..............................................................................................................................................31 BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES (NICOTÍNICOS) ...................................................................................................................33 ANTIULCEROSOS E ANTIEMÉTICOS FISIOLOGIA DA SECREÇÃO GÁSTRICA..................................................................................................................................34 COMPONENTES CELULARES ....................................................................................................................................................34 SINALIZAÇÃO .......................................................................................................................................................................34 FÁRMACOS ANTIULCEROSOS ..............................................................................................................................................35 ANTIÁCIDOS ........................................................................................................................................................................35 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2 .......................................................................................................................................35 INIBIDORES DA BOMBA H+/K+ ATPASE ....................................................................................................................................36 FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS ................................................................................................................................................38 CENTRO DO VÔMITO.............................................................................................................................................................38 INIBIDORES DE RECEPTORES 5-HT3 ..........................................................................................................................................38 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES D2 .........................................................................................................................................39 OUTROS ANTIEMÉTICOS ........................................................................................................................................................40 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H1 .........................................................................................................................................40 INSULINOTERAPIA E ANTIDIABÉTICOS DIABETES E INSULINA..........................................................................................................................................................42 CONSEQUÊNCIAS DO DIABETES MELLITUS ..................................................................................................................................42 DIAGNÓSTICO DO DIABETES MELLITUS ......................................................................................................................................42 TIPOS DE DIABETES MELLITUS .................................................................................................................................................42 DIABETES E COVID-19 ...........................................................................................................................................................42 Página 3 SECREÇÃO DE INSULINA .........................................................................................................................................................43 SINALIZAÇÃO DE INSULINA ......................................................................................................................................................43 INSULINOTERAPIA ...............................................................................................................................................................44 ANÁLOGOS DA INSULINA ........................................................................................................................................................44 VELOCIDADE DA INSULINA ......................................................................................................................................................44 INSULINA ENDÓGENA ............................................................................................................................................................45 INSULINAS COMBINADAS .......................................................................................................................................................45 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO .......................................................................................................................................................45 CARACTERÍSTICAS DA INSULINOTERAPIA .....................................................................................................................................45 FÁRMACOS SECRETAGOGOS DE INSULINA .........................................................................................................................46 DEFEITOS METABÓLICOS ........................................................................................................................................................46 DM2 E OBESIDADE ..............................................................................................................................................................46 ALVOS DOS FÁRMACOS PARA DM2 ..........................................................................................................................................46 FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS ...................................................................................................................................................46 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA ....................................................................................................................................47 SULFONILURÉIAS ..................................................................................................................................................................47 MEGLITINIDAS .....................................................................................................................................................................48 INCRETINAS.........................................................................................................................................................................48 FÁRMACOS EUGLICEMIANTES (SENSIBILIZADORES) ...........................................................................................................49 BIGUANIDAS .......................................................................................................................................................................49 TIAZOLIDINEDIONAS (TZD) .....................................................................................................................................................50 INIBIDORES DA Α-GLICOSIDASE .................................................................................................................................................51 INIBIDORES DE SGLT2 ...........................................................................................................................................................52 ANÁLOGOS DE AMILINA .........................................................................................................................................................52 FÁRMACOS DISPONÍVEIS NO SUS.............................................................................................................................................52 CONTRACEPTIVOS HORMONAIS O QUE SÃO ANTICONCEPCIONAIS? .....................................................................................................................................53 CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS (COC) ...........................................................................................................................53 SÍNTESE DOS ESTRÓGENOS ENDÓGENOS ....................................................................................................................................53 CICLO MENSTRUAL ...............................................................................................................................................................54 MINIPÍLULA ........................................................................................................................................................................55 FÁRMACOS ANTICONCEPCIONAIS ......................................................................................................................................55 FÁRMACOS ESTRÓGENOS .......................................................................................................................................................55 AÇÕES DO ESTROGÊNIO .........................................................................................................................................................55 AÇÕES DA PROGESTERONA .....................................................................................................................................................56 FÁRMACOS PROGESTÁGENOS (PROGESTINAS) .............................................................................................................................56 FORMULAÇÕES DOS ANTICONCEPCIONAIS ........................................................................................................................57 EVOLUÇÃO DOS COC ............................................................................................................................................................57 TIPOS DE CARTELA DE COC ....................................................................................................................................................58 PRINCIPAIS FORMULAÇÕES DOS ANTICONCEPCIONAIS ...................................................................................................................58 ANTI-INFLAMATÓRIOS Página 4 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (GLICOCORTICOIDES) ................................................................................................60 CORTISOL ...........................................................................................................................................................................60 ANTI-INFLAMATÓRIO ............................................................................................................................................................60 AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES ...........................................................................................................................................61 SINALIZAÇÃO CELULAR DOS GLICOCORTICOIDES ...........................................................................................................................61 RESPOSTA IMUNOLÓGICA .......................................................................................................................................................62 PROPRIEDADES NEGATIVAS DOS GLICOCORTICOIDES .....................................................................................................................62 FÁRMACOS GLICOCORTICOIDES .........................................................................................................................................63 FÁRMACOS .........................................................................................................................................................................63 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO ..................................................................................................................................................64 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) .............................................................................................................64 CICLOXIGENASES ..................................................................................................................................................................64 CASCATA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO ........................................................................................................................................65 AINES NÃO-SELETIVOS (SALICILATOS) ......................................................................................................................................65 OUTROS AINES NÃO-SELETIVOS .............................................................................................................................................65 FÁRMACOS COM MAIOR AFINIDADE PELA COX-2 .........................................................................................................................66 ANALGÉSICOS E ANTITÉRMICOS ...............................................................................................................................................66 CARACTERÍSTICAS DOS AINES .............................................................................................................................................66 FARMACOCINÉTICA ...............................................................................................................................................................66 USOS CLÍNICOS ....................................................................................................................................................................67 EFEITOS ADVERSOS ...............................................................................................................................................................67 CONTRAINDICAÇÕES .............................................................................................................................................................67 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ..............................................................................................................................................67 INTRODUÇÃO AO SNC E OPIOIDES SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) ....................................................................................................................................68 NEURÔNIO .........................................................................................................................................................................68 TRANSMISSÃO ELÉTRICA ........................................................................................................................................................68 TRANSMISSÃO QUÍMICA ........................................................................................................................................................69 NEUROTRANSMISSORES .........................................................................................................................................................69 MECANISMOS DOS NEUROTRANSMISSORES ................................................................................................................................70 RECEPTORES .......................................................................................................................................................................71 CONDUÇÃO DA DOR ...........................................................................................................................................................71 TIPOS DE DOR .....................................................................................................................................................................71 MECANISMOS DE CONDUÇÃO DA DOR ......................................................................................................................................72 LIMIAR DA DOR ...................................................................................................................................................................72 TIPOS DE FIBRA NERVOSA ......................................................................................................................................................72 MEDIADORES QUÍMICOS ALGÉSICOS.........................................................................................................................................74 TEORIA DO PORTÃO ..............................................................................................................................................................74 VIA INIBITÓRIA DESCENDENTE .................................................................................................................................................74 Página 5 OPIOIDES .............................................................................................................................................................................74 PEPTÍDEOS OPIOIDES ............................................................................................................................................................75 RECEPTORES OPIOIDES ..........................................................................................................................................................75 MECANISMO DE AÇÃO ..........................................................................................................................................................75 FÁRMACOS OPIOIDES ............................................................................................................................................................76 ESTRUTURA DOS OPIOIDES .....................................................................................................................................................77 CLASSIFICAÇÃO ESTRUTURAL ...................................................................................................................................................78 FARMACOCINÉTICA ...............................................................................................................................................................79 CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS ...........................................................................................................................................79 EFEITOS FARMACOLÓGICOS ....................................................................................................................................................80 TOLERÂNCIA AOS OPIOIDES ....................................................................................................................................................80 ANESTÉSICOS LOCAIS E GERAIS ANESTÉSICOS LOCAIS ..........................................................................................................................................................81 ANALGÉSICOS E ANESTÉSICOS .................................................................................................................................................81 CONDUÇÃO DA DOR .............................................................................................................................................................81 SENSIBILIDADE DAS FIBRAS .....................................................................................................................................................81 COCAÍNA ............................................................................................................................................................................82 FAMÍLIA ÉSTER ....................................................................................................................................................................82 FAMÍLIA AMIDA ...................................................................................................................................................................83 CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS ...............................................................................................................................................83 RELAÇÃO ESTRUTURA – ATIVIDADE ..........................................................................................................................................84 IONIZAÇÃO .........................................................................................................................................................................85 MECANISMO DE AÇÃO ..........................................................................................................................................................85 BIOTRANSFORMAÇÃO............................................................................................................................................................86 FARMACOCINÉTICA ...............................................................................................................................................................86 FARMACODINÂMICA .............................................................................................................................................................87 ASSOCIAÇÃO COM VASOCONSTRICTOR ......................................................................................................................................88 ANESTÉSICOS GERAIS ..........................................................................................................................................................88 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO .......................................................................................................................................................88 MECANISMO DE AÇÃO ..........................................................................................................................................................88 ANESTÉSICOS INALATÓRIOS ....................................................................................................................................................89 CARACTERÍSTICAS DOS ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS.............................................................................................................91 ANESTÉSICOS INJETÁVEIS........................................................................................................................................................93 CARACTERÍSTICAS DOS ANESTÉSICOS GERAIS INJETÁVEIS ................................................................................................................93 ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS ANSIEDADE .........................................................................................................................................................................96 ANSIEDADE E DEPRESSÃO .......................................................................................................................................................96 NÍVEIS HORMONAIS ..............................................................................................................................................................96 MECANISMO DA ANSIEDADE ...................................................................................................................................................96 TERMOS IMPORTANTES .........................................................................................................................................................98 ANSIOLÍTICOS 1 – BARBITÚRICOS E BENZODIAZEPÍNICOS ..................................................................................................98 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS ......................................................................................................................................................98 RECEPTOR GABA-A ........................................................................................................................................................... 100 BARBITÚRICOS VS. BENZODIAZEPÍNICOS................................................................................................................................... 101 ESTRUTURA DOS BENZODIAZEPÍNICOS ..................................................................................................................................... 101 Página 6 BIOTRANSFORMAÇÃO.......................................................................................................................................................... 102 TEMPO DE AÇÃO ................................................................................................................................................................ 102 BENZODIAZEPÍNICOS ANSIOLÍTICOS......................................................................................................................................... 103 EFEITOS DOS BENZODIAZEPÍNICOS .......................................................................................................................................... 104 ANSIOLÍTICOS 2 – SEROTONINÉRGICOS, BETA-BLOQUEADORES E AGONISTAS ALFA2 ..................................................... 104 VIAS SEROTONINÉRGICAS ..................................................................................................................................................... 104 FÁRMACOS SEROTONINÉRGICOS (AZASPIRONAS) ....................................................................................................................... 105 BETA-BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS .................................................................................................................................... 106 AGONISTAS ALFA2 ADRENÉRGICOS ......................................................................................................................................... 106 INSÔNIA ............................................................................................................................................................................ 106 TIPOS DE INSÔNIA .............................................................................................................................................................. 106 INSÔNIA E IDOSOS .............................................................................................................................................................. 107 ONDAS CEREBRAIS E SONO ................................................................................................................................................... 107 HIPNÓTICOS E SONOS REM.................................................................................................................................................. 107 CICLO CIRCADIANO ............................................................................................................................................................. 108 HIPNÓTICOS ...................................................................................................................................................................... 108 MELATONINA .................................................................................................................................................................... 108 CONGÊNERE DA MELATONINA ............................................................................................................................................... 108 OREXINA (HIPOCRETINA) ..................................................................................................................................................... 109 ANTAGONISTAS DA OREXINA................................................................................................................................................. 109 FAMÍLIA Z ........................................................................................................................................................................ 109 FITOTERÁPICOS .................................................................................................................................................................. 110 ANTIDEPRESSIVOS DEPRESSÃO ....................................................................................................................................................................... 110 CLASSIFICAÇÃO DA DEPRESSÃO .............................................................................................................................................. 110 TIPOS DE DEPRESSÃO .......................................................................................................................................................... 111 OBJETIVO DE TRATAMENTO .................................................................................................................................................. 112 ENVOLVIMENTO DAS MONOAMINAS ...................................................................................................................................... 112 EFEITOS DA DEPRESSÃO ....................................................................................................................................................... 112 HIPÓTESE DO RECEPTOR ...................................................................................................................................................... 113 TIPOS DE ANTIDEPRESSIVOS .................................................................................................................................................. 113 ANTIDEPRESSIVOS CLÁSSICOS .......................................................................................................................................... 113 INIBIDORES DA MAO (IMAO) .............................................................................................................................................. 113 TRICÍCLICOS ...................................................................................................................................................................... 114 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ............................................................................................................. 115 ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS ............................................................................................................................................. 117 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS .................................................................................................................................. 117 MELHORES ANTIDEPRESSIVOS? .............................................................................................................................................. 118 MELATONÉRGICOS ............................................................................................................................................................. 119 FITOTERÁPICOS .................................................................................................................................................................. 119 ANTIPSICÓTICOS Página 7 PSICOSE ............................................................................................................................................................................. 120 SINTOMAS DA PSICOSE ........................................................................................................................................................ 120 HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA .................................................................................................................................................. 120 RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS ............................................................................................................................................ 121 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS .................................................................................................................................................. 121 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS ...................................................................................................................................... 121 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS ...................................................................................................................................................... 122 MECANISMO DE AÇÃO E EFEITOS ADVERSOS ............................................................................................................................ 123 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ................................................................................................................................................ 124 O QUE SÃO OS NOVOS ANTIPSICÓTICOS? .................................................................................................................................. 124 CONTROLE SEROTONINÉRGICO DA LIBERAÇÃO DE DOPAMINA ....................................................................................................... 124 GRUPOS DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS .................................................................................................................................. 125 PRINCIPAIS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ..................................................................................................................................... 125 FARMACOCINÉTICA DOS ANTIPSICÓTICOS ................................................................................................................................. 127 USOS CLÍNICOS DOS ANTIPSICÓTICOS ...................................................................................................................................... 127 DESORDEM BIPOLAR ......................................................................................................................................................... 127 BP-1............................................................................................................................................................................... 127 BP-2............................................................................................................................................................................... 128 ESTABILIZADORES DO HUMOR ............................................................................................................................................... 128 ANTICONVULSIVANTES CONVULSÃO ...................................................................................................................................................................... 130 CONVULSÃO X EPILEPSIA ...................................................................................................................................................... 130 BENZODIAZEPÍNICOS X BARBITÚRICOS ..................................................................................................................................... 130 CONVULSÕES PARCIAIS (CP) ................................................................................................................................................. 130 CONVULSÕES GENERALIZADAS .............................................................................................................................................. 131 BASES NEUROQUÍMICAS DA CONVULSÃO ................................................................................................................................. 131 GLUTAMATO X GABA ......................................................................................................................................................... 132 ANTICONVULSIVANTES ..................................................................................................................................................... 132 MECANISMOS PROPOSTOS ................................................................................................................................................... 132 INIBIÇÃO DE CANAIS DE NA+ VOLTAGEM-DEPENDENTES .............................................................................................................. 132 INIBIÇÃO DOS CANAIS DE CA2+ DO TIPO T ................................................................................................................................. 135 ANTAGONISMO GLUTAMATÉRGICO ........................................................................................................................................ 135 SINAPSES GABAÉRGICAS ..................................................................................................................................................... 137 OUTROS ANTICONVULSIVANTES ............................................................................................................................................. 138 BARBITÚRICOS ................................................................................................................................................................... 138 NOVOS ANTICONVULSIVANTES .............................................................................................................................................. 140 QUANDO UTILIZAR CADA TIPO? ............................................................................................................................................. 141 CANNABIS MEDICINAL ......................................................................................................................................................... 142 ANTIALZHEIMER ALZHEIMER ....................................................................................................................................................................... 144 CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA .............................................................................................................................................. 144 Página 8 DIAGNÓSTICO.................................................................................................................................................................... 144 SINTOMAS ........................................................................................................................................................................ 144 DEFEITOS GENÉTICOS .......................................................................................................................................................... 145 ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS .................................................................................................................................................. 145 CATEGORIAS DE LESÕES ....................................................................................................................................................... 145 FORMAÇÃO DAS PLACAS SENIS .............................................................................................................................................. 146 HIPÓTESE COLINÉRGICA ....................................................................................................................................................... 146 ANTIALZHEIMER ................................................................................................................................................................ 146 ISOFORMAS DA COLINESTERASE (CHASE) ................................................................................................................................. 146 INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE ..................................................................................................................................... 147 ANTAGONISTA NMDA ........................................................................................................................................................ 148 NOVOS FÁRMACOS ............................................................................................................................................................. 149 ANTIOXIDANTES ................................................................................................................................................................. 150 Farmacologia 2: Introdução ao Sistema Nervoso Autônomo Bases Anatômicas e Fisiológicas O sistema nervoso autônomo é composto de três divisões anatômicas principais: • Sistema nervoso simpático • Sistema nervoso parassimpático • Sistema nervoso entérico Os sistemas simpático e parassimpático estabelecem um vínculo entre o sistema nervoso central (SNC) e os órgãos periféricos. O sistema nervoso entérico compreende os plexos nervosos intrínsecos do trato gastrointestinal, que não deixam de estar intimamente conectados com os sistemas simpático e parassimpático. Página 9 O sistema nervoso autônomo conduz informações para praticamente todo o organismo, menos as inervações motoras dos músculos esqueléticos. O sistema nervoso entérico funciona de maneira independente do sistema nervoso central, mas os sistemas simpático e parassimpático não, pois são agentes do SNC. Os principais processos regulados pelo sistema nervoso autônomo são: • Concentração e relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras • Todas as secreções exócrinas, e algumas endócrinas • Os batimentos cardíacos • O metabolismo energético, principalmente no fígado e nos músculos esqueléticos Em certo grau, o sistema nervoso autônomo também afeta diversas outras áreas do organismo, como: • Os rins • O sistema Imunológico • O sistema somatossensorial A via eferente autônoma consiste em dois neurônios dispostos em série, conhecidos como pré-ganglionar e pósganglionar. No sistema nervoso simpático, as sinapses estão localizadas em gânglios autônomos, localizados fora do sistema nervoso central. Esses gânglios (conjunto de neurônios) contém as terminações nervosas dos neurônios préganglionares e os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Página 10 No sistema nervoso parassimpático, as células pós-ganglionares são encontradas principalmente nos órgãos alvo, enquanto que gânglios parassimpáticos isolados são encontrados apenas na cabeça e no pescoço. Transmissores no Sistema Nervoso Autônomo Os dois principais neurotransmissores que operam o sistema nervoso autônomo são: a acetilcolina e a norepinefrina. Para entender a ação desses transmissores, é preciso estabelecer alguns conceitos: 1. Todas as fibras autônomas que deixam o SNC liberam acetilcolina, que age nos receptores nicotínicos, encontrados nos gânglios autônomos, no músculo esquelético e na glândula suprarrenal. 2. Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos receptores muscarínicos. 3. Todas as fibras simpáticas pós-ganglionares liberam norepinefrina, que age nos receptores alfa e betaadrenérgicos. Obs: Há uma exceção importante para o terceiro conceito, que é a inervação simpática nas glândulas sudoríparas. A transmissão nessas fibras se dá pela acetilcolina, agindo nos receptores muscarínicos. Obs: Além disso, em algumas espécies, mas não em humanos, a vasodilatação no músculo esquelético é produzida por fibras nervosas simpáticas colinérgicas, ou seja, que enviam acetilcolina, não norepinefrina. A acetilcolina e a norepinefrina são os principais transmissores autonômicos necessários para compreender a farmacologia autonômica. Embora outros mediadores também sejam liberados pelos neurônios autônomos, cujas funções estão se tornando ainda claras. Modulação Pré-sináptica As terminações pré-sinápticas que sintetizam e liberam transmissores em resposta à atividade elétrica na fibra nervosa, frequentemente são, elas próprias, sensíveis a transmissores. A ação de transmissores nas terminações présinápticas geralmente tem efeito de inibir a liberação do transmissor da mesma, mas o efeito pode ser de aumentar a liberação também. Página 11 As interações de sinalização podem ser: Heterotrópicas – Um neurotransmissor afeta o outro. Ex: Inibição da liberação de acetilcolina pela norepinefrina. Assim como há a inibição da liberação de norepinefrina pela acetilcolina. Homotrópicas – O próprio neurotransmissor se regula. Ex: Retroalimentação autoinibitória (feedback negativo) das terminações nervosas noradrenérgicas. Obs: Retroalimentações autoinibitórias ocorrem com diversos neurotransmissores, incluindo acetilcolina. As terminações nervosas colinérgicas e noradrenérgicas respondem não apenas à acetilcolina e à norepinefrina. Há outras substâncias importantes liberadas como cotransmissores, dentre elas temos: • Adenosina Trifosfato (ATP) • Neuropeptídio Y Além de substâncias derivadas de outras fontes, mas que interferem nas sinalizações nervosas, como: • Óxido Nítrico • Prostaglandinas • Dopamina • 5-Hidroxitriptamina • GABA • Opioides • Endocanabinoides • Entre outras... Os receptores pré-sinápticos regulam a liberação dos transmissores, principalmente influindo na entrada de Ca2+ (Íons de Cálcio) na terminação nervosa, embora tenham também outros mecanismos. A maioria dos receptores pré-sinápticos é do tipo acoplado à proteína G, que controla a função dos canais de cálcio e potássio por meio de segundos mensageiros que regulam a fosforilação das proteínas dos canais, ou pela interação direta da proteína G com os canais. Página 12 De maneira geral, a liberação de transmissores é aumentada com a entrada de íons Ca2+ e é inibida com a entrada de íons K+ (Íons de Potássio). Também há regulação pré-sináptica mediada por receptores ionotrópicos, que são diretamente ligados aos canais iónicos, e, portanto, não dependem da proteína G. Modulação Pós-sináptica Os mediadores químicos agem com frequência nas estruturas pós-sinápticas, que incluem neurônios, células da musculatura lisa, células do músculo cardíaco etc., de modo que haja uma alteração em sua excitabilidade, ou no padrão de descarga, dessas estruturas. Assim como na modulação pré-sináptica, esse efeito é causado principalmente por alterações no funcionamento dos canais de cálcio e/ou potássio, sendo essas alterações normalmente mediadas por segundo mensageiros. Alguns exemplos são: 1. Efeito excitatório lento produzido pela acetilcolina e peptídeos, como a substância P, através da diminuição da permeabilidade celular ao íon K+ 2. Efeito inibitório lento produzido por diversos opioides, através do aumento da permeabilidade celular aos íons K+. 3. Efeito vasoconstrictor do neuropeptídio Y (NPY), que é liberado como cotransmissor da norepinefrina em diversas terminações nervosas simpáticas, facilitando sua transmissão. Os efeitos pré e pós-sinápticos descritos anteriormente são chamados de neuromodulação, porque os mediadores agem aumentando ou inibindo a eficácia da transmissão sináptica, sem participar diretamente como transmissores. A neuromodulação é um processo mais lento que a neurotransmissão. De maneira geral, a neurotransmissão demora milissegundos, enquanto a neuromodulação pode demorar de segundos a dias, já que opera por meio de cascatas de mensageiros intracelulares, e não diretamente sobre os canais iônicos. Término da Ação dos Transmissores É regra, e não exceção, o fato de os neurônios liberarem mais de um transmissor ou modulador (Kupfermann, 1991; Lundberg, 1996). Cada um deles interage com receptores específicos, produzindo efeitos tanto pré, como póssinápticos. Além da variedade de transmissores, as sinapses de transição química invariavelmente incorporam um mecanismo de processamento rápido do neurotransmissor liberado, garantindo que a ação seja breve e localizada. Nas sinapses colinérgicas, a acetilcolina é liberada na fenda sináptica e é rapidamente inativada pela acetilcolinesterase. Na maioria dos casos, a ação do transmissor é finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurônio pré-sináptico, ou por células de suporte, como a glia. Desse modo, não sobram mais moléculas do transmissor para o neurônio pós-sináptico. A captura dos transmissores depende de proteínas transportadoras, sendo a principal classe a dos cotransportadores Na+/Cl-, que possuem, tanto a estrutura molecular, quanto a função, bem conhecidas. Diferentes membros dessa classe de transportadores de membrana apresentam seletividade para alguns dos principais neurotransmissores, como: • Noradrenalina • Serotonina (5-hidroxitriptamina) • Dopamina • GABA • Glicina Esses transportadores são importantes alvos para fármacos psicoativos, como os antidepressivos, os ansiolíticos e os estimulantes. Página 13 Os transportadores vesiculares, que preenchem vesículas com moléculas de transmissor, também estão intimamente relacionados com os transportadores de membrana. De maneira geral, a entrada dos transmissores pelos transportadores de membrana se dá pelo fluxo de Na+ para dentro da célula, a favor do gradiente, o que gera energia suficiente para a entrada do transmissor na célula, contra o gradiente. O transporte simultâneo de transmissores e íons indica que esse processo gera uma corrente resultante através da membrana, que pode ser medida e utilizada para monitorar o processo de transporte. Mecanismos semelhantes a esse podem ser vistos em outros processos fisiológicos, como a captação de glicose, ou a absorção de aminoácidos pelos túbulos renais. Tanto os transportadores de membrana, como os vesiculares, são alvos para vários efeitos farmacológicos, e muitas pesquisas atuais têm como foco a definição das propriedades fisiológicas e farmacológicas desses componentes. Página 14 Farmacologia 2: Sistema Nervoso Autônomo Simpático Os receptores do sistema nervoso autônomo simpático são todos metabotrópicos, ou seja, acoplados à proteína G. O nome sistema nervoso “simpático” está relacionado com a posição da medula de onde se projetam seus nervos. Os nervos simpáticos se originam na região cervical, torácica e lombar da medula, enquanto os nervos parassimpáticos se iniciam na região da cabeça e da porção sacral da medula. Isso está representado na imagem a seguir: Em praticamente todos os órgãos regulados pelo sistema nervoso autônomo simpático, a sinalização ocorre na seguinte ordem: 1. Sistema Nervoso Central (SNC) – Envia acetilcolina pelo nervo pré-ganglionar; 2. Gânglio Simpático – Envia noradrenalina pelo nervo pós-ganglionar; 3. Noradrenalina age no tecido alvo, gerando efeito do sistema simpático. Sistema Nervoso Sim páti co O Sistema Nervoso Autônomo Página 15 No entanto, há uma exceção importante para essa regra, que é a glândula adrenal, ou suprarrenal. Na suprarrenal, a noradrenalina (norepinefrina) é convertida em adrenalina (epinefrina), processo que é regulado principalmente pela acetilcolina vinda do SNC. Transformação da Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina Tirosina -> Dopa -> Dopamina -> Noradrenalina -> Adrenalina Dá para ver as transformações químicas desse processo na imagem a esquerda, logo abaixo: Liberação e Absorção da Noradrenalina Ao ser secretada para a fenda sináptica, a noradrenalina (NE) pode seguir 3 caminhos: 1. Atuar sobre os receptores α1 e β1 da célula pós-sináptica, gerando efeitos do sistema simpático; 2. Atuar sobre o autoreceptor α2 adrenérgico da célula pré-sináptica, gerando regulação negativa; 3. Ser reabsorvida pela célula pré-sináptica, através do transportador de noradrenalina (NET). Existe uma enzima nas mitocôndrias chamada de mono-amino-oxidase (MAO), responsável por oxidar moléculas como a Dopamina e a Noradrenalina, desfazendo-as. Para proteger as moléculas de noradrenalina, e possibilitar sua liberação, são formadas vesículas, que depois se desfazem na membrana do neurônio, liberando os sinalizadores. Dentre os fármacos e drogas capazes de atuar no esquema da figura 2, apresentada na direita, temos: Inibidores de Recaptação de Noradrenalina • Antidepressivos Tricíclicos (ADT) – Ex: Amitriptilina e Imipramina • Cocaína (substância de abuso) – Possui também outras ações farmacológicas sobre neurotransmissores Página 16 Liberadores de Noradrenalina (Anfetaminicos) • Anfetamina (substância de abuso) • Metanfetamina (substância de abuso) • MDMA (“ecstasy”) (substância de abuso) • Metilfenidato • Femproporex As substâncias desse grupo aumentam a liberação de noradrenalina na fenda sináptica, mas o mecanismo por trás disso ainda não é claro, acredita-se que possa ser uma junção de inibição do NET, com inibição da MAO. Além disso, essas substâncias aumentam a liberação de dopamina no SNC, o que faz de todas elas potenciais drogas de abuso. Dentre seus efeitos sobre o usuário estão: agitação e redução do apetite. Inibidores de Enzimas de Metabolização Existem duas enzimas principais capazes de metabolizar a noradrenalina: Catecol-O-metiltransferase (COMT) e Mono-amino-oxidase (MAO). Caso essas enzimas sejam inibidas, a concentração de noradrenalina será aumentada. Inclusive, nos exames de doping, costumam ser medidos os níveis do produto de degradação da noradrenalina, chamado de VMA. Adrenoceptores Classificação dos Adrenoceptores Os adrenoceptores foram classificados inicialmente em dois tipos, α (α) e β (β), por Ahlquist, em 1948. Com os avanços na ciência, naturalmente se descobriu que esses dois tipos possuíam outras subclassificações, sendo essas: Αs: α1A, 1B e 1D / α2A, 2B e 2C Βs: β1, β2 e β3 Os adrenoceptores podem ser acoplados a diferentes tipos da proteína G, dependendo de sua classificação: Adrenoceptores α1 Acoplados à proteína Gq (↑IP3 / ↑DAG / ↑Ca2+ -> PKC) Efeito simpático através da Proteína Cinase C Adrenoceptores α2 Acoplados à proteína Gi (↓AMPc) Inibe o efeito simpático (feedback negativo) Adrenoceptores β Acoplados à proteína Gs (↑AMPc -> PKA) Efeito simpático através da Proteína Cinase A Os principais neurotransmissores do sistema nervoso autônomo simpático são a noradrenalina e a adrenalina, mas sobre quais receptores eles agem? Afinidade da Noradrenalina α1, α2 e β1 (mesma afinidade por todos os receptores) Afinidade da Adrenalina β2 e β1 > α2 e α1 (maior afinidade pelos receptores β) Página 17 Obs: Receptores β2 são ativados APENAS POR ADRENALINA, a noradrenalina praticamente não tem efeito sobre esse tipo de receptor. Obs: Os receptores β3 são menos influentes e não existe tanto conhecimento farmacológico sobre os mesmos, por isso não foram citados. Mas tanto a noradrenalina, quanto a adrenalina, possuem afinidade pelo mesmo. Ação das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos 1. Glicogenólise (quebra do glicogênio) – promovida pelos receptores β2; 2. Lipólise (quebra de lipídeos) – promovida pelos receptores β1 e β3; 3. Aumento da frequência (↑cronotropismo) e intensidade (↑inotropismo) dos batimentos cardíacos – promovidas pelos receptores β1; 4. Aumento da secreção de renina (metabolito que antecede a formação da angiotensina e da aldosterona) – promovido pelos receptores β1; 5. Contração dos vasos sanguíneos – promovida pelos receptores α1. Obs: O inotropismo positivo gerado pela noradrenalina se dá pela seguinte sequência de eventos: Norepinefrina -> Receptor β1 -> Proteína G -> AMPc -> PKA -> Canais de cálcio da membrana e do RER -> Mais íons Ca2+ no citosol -> Contração muscular mais intensa (inotropismo) Noradrenalina A norepinefrina SEMPRE possui efeito vasoconstrictor, aumentando a pressão arterial. • Aumento da resistência vascular periférica (Receptores α1) • Aumento da pressão arterial (Receptores α1 e β1) • Redução da frequência cardíaca (Modulação do corpo, através do sistema parassimpático, liberando acetilcolina) Adrenalina (em doses normais ou baixas) Noradrenalina e Adrenalina Efeitos da Noradrenalina e da Adrenalina no Sistema Cardiovascular Página 18 Os vasos sanguíneos possuem receptores α1 e β2, que regulam seu comportamento. Os receptores α1 promovem vasoconstricção, enquanto os receptores β2 promovem vasodilatação. Como foi visto anteriormente, a adrenalina tem um efeito bem mais intenso sobre receptores β, do que sobre receptores α, o que faz com que, em concentrações normais ou baixas, a ação dos receptores β2 prevaleça, provocando vasodilatação. • Queda na resistência vascular periférica (Receptores β2) • Pressão arterial estabilizada, mas com aumento do intervalo de pressão entre sístole e diástole (Receptores β1) • Aumento da frequência cardíaca (Modulação do corpo, através do sistema simpático, liberando noradrenalina) Adrenalina (em doses altas) Em altas concentrações de adrenalina, o efeito predominante nos vasos sanguíneos é o dos receptores β1, pois os mesmos aparecem em maior quantidade. Desse modo, quando administrada em uma dose alta, como nas injeções para reação alérgica, a adrenalina possui efeito vasoconstrictor, e não vasodilatador. Os efeitos gerados nessa situação são os mesmos listados para a noradrenalina. Por que em situações de choque anafilático usamos adrenalina, e não noradrenalina, sendo que a noradrenalina é mais certa de gerar vasoconstricção? A adrenalina costuma ser usada em situações de choque anafilático pois, em doses elevadas, além de promover vasoconstricção, também promove dilatação dos brônquios, atuando sobre o musculo liso dos mesmos, que possui receptores β2. A dilatação dos brônquios é essencial para facilitar a respiração da pessoa alérgica. Além dos brônquios, outros órgãos cuja musculatura lisa sofre efeito dilatador através de receptores β adrenérgicos são: • Bexiga • Útero • Intestino Obs: A midríase (dilatação das pupilas) é causada pelo efeito do sistema nervoso autônomo simpático sobre a musculatura radial do olho, mais especificamente nos receptores α1. Obs: O sistema simpático costuma causar incontinência urinária, pois promove a contração da musculatura da uretra e da próstata, através dos receptores α1A. Fármacos “Simpaticomiméticos” Agonistas β1 (Catecolaminas) As catecolaminas possuem como efeitos principais: o aumento da frequência e da força de contração cardíaca, através dos receptores β1 do coração, além do aumento do débito cardíaco, através da ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona, que aumenta a recaptação de sódio pelo organismo. Dobutamina Agonista de receptores β1 É comercializado como mistura racêmica e apenas um dos isômeros interage com os receptores β1. Seu efeito farmacológico é similar ao da dopamina, que está explicado no item seguinte. Obs: A dobutamina é utilizada em exames cardiológicos com “esforço farmacológico”, para pacientes que não são capazes de utilizar a esteira. Através da administração do fármaco, há um aumento da força e da frequência cardíaca, o que simula um exercício. Caso o paciente apresente alguma isquemia durante o exame, fica caracterizado que o mesmo possui insuficiência coronariana. Página 19 Dopamina A noradrenalina é o principal neurotransmissor do sistema nervoso simpático, mas existem outros dois transmissores importantes nesse sistema, que são a adrenalina e a dopamina. A dopamina é liberada principalmente por neurônios da parte vascular renal e mesentérica, atuando sobre os receptores dopaminérgicos D1. Seu efeito farmacológico nesse contexto é a vasodilatação nos rins e no mesentério. Em doses baixas (0,5 ug/kg), a dopamina atua apenas sobre os receptores D1, mas em doses médias (3 a 5 ug/kg) ela também atua sobre os receptores β1, promovendo aumento da força de contração cardíaca. Além disso, em doses altas (5 a 15 ug/kg), a dopamina é capaz de interagir com os receptores α, o que leva a um quadro de vasoconstricção, normalmente indesejado. A dopamina é utilizada principalmente em casos de choque cardiogênico, ou seja, choque devido a insuficiência cardíaca. Além disso, ela também costuma ser indicada para tratamento de insuficiência renal. Sua administração se dá por via intravenosa, para evitar degradação. A dopamina é preferível com relação à noradrenalina em casos de insuficiência cardíaca por não provocar vasoconstricção. A vasoconstricção, causada naturalmente pela noradrenalina, exige mais força do coração para ocorrer os batimentos, sendo que o coração já está em um estado de insuficiência. Agonistas β2 Os receptores β2 se localizam principalmente na musculatura bronquiolar e nos mastócitos. Dessa maneira, o efeito farmacológico principal dos agonistas adrenoceptores β2 é a broncodilatação, o que torna o uso dessa classe de medicamentos comum em casos de asma. Na asma, temos dois fatores que promovem o fechamento dos brônquios, um deles é a broncoconstricção, e o outro é a produção elevada de muco. Os agonistas β2 são capazes de resolver a broncoconstricção, através do relaxamento da musculatura, mas para resolver a questão do muco é necessário o auxílio de um antagonista muscarínico, normalmente o ipratrópio. Fármacos Curta duração (4 a 6 h): • Albuterol (Salbutamol) • Fenoterol (Berotec) • Terbutalina Longa duração (12 h): • Salmeterol • Formoterol Super longa duração (24 h): • Indacaterol A principal via de administração dos agonistas β2 é a inalatória, até porque seu uso principal está ligado ao tratamento da asma, no entanto, é possível encontra-los como xaropes, para uso, na maioria dos casos, em crianças. Em emergências hospitalares, os agonistas β2 são administrados pelas vias parenterais. Obs: Para o tratamento de crises alérgicas, normalmente são administradas doses de corticoide, para inibir a ação dos mastócitos durante a alergia, junto com doses de agonistas β2, para promover broncodilatação. Usos Clínicos Tratamento da asma (exceto os de super longa duração), em associação com brometo de ipratrópio (antagonista muscarínico) e algum glicocorticoide. Agonistas β2 SEMPRE devem ser utilizados com algum corticoide para tratar uma reação alérgica, uma vez que sua administração sozinha não irá tratar a alergia. Página 20 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) – Os agonistas β2 de super longa duração são utilizados nesses casos. Ex: Indacaterol. Agonistas α1 Agonistas Diretos • Fenilefrina • Metoxamina • Nafazolina • Ergotamina Obs: O uso frequente da ergotamina não é seguro, pois esse fármaco apresenta diferentes ações farmacológicas, o que geram efeitos colaterais, além do fato de sua ligação aos receptores α1 ser muito longa, o que provoca um efeito vasoconstrictor bem pronunciado. Agonistas Indiretos • Anfetamina – Aumenta a liberação de noradrenalina na fenda sináptica • Efedrina • Fenilefrina • Metoxamina Usos Clínicos • Associação com anestésicos locais, aumentando a duração do efeito anestésico (ex: Fenilefrina); • Descongestionante nasal, normalmente associado com anti-histamínicos, que combatem os efeitos alérgicos no geral (espirro, rinorréia e obstrução nasal); • Tratamento de hipotensão arterial (ex: Fenilefrina); • Indução de midríase; • Tratamento de enxaqueca (ex: Ergotamina); • Anorexígeno (ex: fempropex ou anfepramona) A irritação do nariz, principalmente em casos de rinite, acaba por inchar os vasos da via nasal, como um edema, que por não poder se expandir para fora, devido aos ossos do nariz, se expande para dentro, fechando a passagem de ar. Desse modo, os agonistas α1 promovem a vasoconstricção desses vasos e redução do edema, ajudando na desobstrução nasal. Descongestionantes nasais a base de agonistas α1 costumam ser viciantes por causarem efeito de dessensibilização. Caso o uso do descongestionante seja muito longo, quando for necessário usá-lo de novo, será necessária uma dose maior para acarretar o mesmo efeito anterior, deixando o paciente dependente do uso de altas doses. Efeitos Adversos (Agonistas α e β) • Tremor e câimbra • Taquicardia • Hipertensão arterial • Hiperglicemia • Retenção urinária • Constipação intestinal • Agitação psicomotora • Isquemia da mucosa nasal • Hipocalemia (baixa de potássio no sangue) Página 21 Contraindicações (Agonistas α e β) • Hipertensão • Risco de sofrer infarto agudo do miocárdio • Diabete mellitus • Hipertireoidismo • Glaucoma • Retenção urinária • Constipação intestinal Fármacos Antagonistas Adrenérgicos A classe dos antagonistas adrenérgicos é bem vasta, uma vez que existem vários tipos de receptores adrenérgicos, isso pode ser observado na imagem abaixo: Hipertensão Estudos indicam que uma pressão arterial acima de 115 (sistólica) / 75 (diastólica) aumentam as chances de acidente cardiovascular. A classificação das pressões arteriais é a seguinte: • Normal: < 120 / < 80 • Pré-hipertensão: 120-139 / 80-89 • Hipertensão estágio 1: 140-159 / 90-99 • Hipertensão estágio 2: > 160 / > 100 Os possíveis problemas derivados da hipertensão incluem: • Infarto agudo do miocárdio • Acidente vascular cerebral (AVC) • Problemas renais Antagonistas β adrenérgicos Cronotropismo (aumento da frequência), dromotropismo (velocidade de condução) e inotropismo (força de contração) são todos estimulados positivamente pelos receptores β1, tanto pela noradrenalina, quanto pela adrenalina. A partir disso, é possível prever que a inibição dos receptores β1 adrenérgicos irá gerar efeitos como: Página 22 • Diminuição da frequência cardíaca • Diminuição da força de contração • Diminuição do débito cardíaco • Diminuição do consumo de O2 pelo coração Além disso, na célula justa-glomerular também há receptores β1, que ao serem inibidos irão diminuir a secreção de renina, limitando a recaptação de cálcio nos rins. 1ª Geração (Antagonistas β adrenérgicos não seletivos) • Propanolol • Timolol 2ª Geração (Antagonistas β1 seletivos) • Metoprolol • Atenolol 3ª Geração (Antagonistas β adrenérgicos com efeito vasodilatador) • Labetolol (antagonista β1 não seletivo + antagonista α1) • Nebivolol (antagonista β1 seletivo + aumenta a produção de NO nos vasos) Biodisponibilidade e Meia Vida Os fármacos da primeira geração, como o propranolol, são mais lipossolúveis que os de gerações futuras, o que possibilita que esses fármacos atravessem a barreira hematoencefálica, gerando efeitos adversos. A via de administração principal de todos os antagonistas β adrenérgicos é a oral, sendo sua biodisponibilidade baixa no geral, entre 30 e 60%, devido principalmente ao efeito de primeira passagem. O nebivolol, no entanto, possui uma biodisponibilidade extremamente variável (11-96%), o que torna necessária a titulação da resposta ao fármaco do paciente. O tempo de meia vida desses fármacos também é curto, variando ente 3 e 6 horas normalmente, com exceção do nebivolol, cujo tempo de meia vida pode variar de 11 a 30 horas, dependendo da capacidade de metabolização hepática pela CYPD6 do paciente. Metabolismo Hepático Propanolol, Metoprolol e Labetolol possuem um alto metabolismo hepático, não sendo recomendados para pessoas com problemas no fígado. Além disso, esses fármacos não devem ser administrados junto com medicamentos que alterem o metabolismo hepático, como o Omeprazol, utilizado para redução da acidez estomacal. Em situações desse tipo, é preferível o uso de medicamentos como o Atenolol e Nadolol, que possuem metabolização majoritariamente renal. É claro que se o paciente tiver alguma deficiência renal, os fármacos metabolizados pelos rins devem ser evitados. Usos Clínicos • Hipertensão Arterial Em caso de hipertensão leve, os antagonistas β adrenérgicos podem ser utilizados sozinhos, mas em casos de hipertensão grave é necessário o uso de outros fármacos associados. • Emergência Hipertensiva (labetolol e esmolol, via IV) • Taquicardia • Angina (dor no peito = pré-disposição para infarto) • Glaucoma (timolol, como colírio) Efeitos Adversos Página 23 • Bradicardia e hipotensão • Aumento da glicemia (↑ glicose) • Aumento do colesterol (↑ LDL) Contraindicações • Gravidez • Bradicardia • Asma (inibição dos receptores beta2 dos pulmões, provocando broncoespasmo) • Doença vascular periférica (vasoconstricção nos membros periféricos) • Hipoglicemia (inibição dos receptores beta2 do fígado, impedindo a glicogenólise) • Diabetes • Depressão (propranolol deve ser evitado) • Hiperlipidemia (LDL e VLDL altos) Interações Medicamentosas Indutores do Metabolismo Hepático (↓ tempo de meia vida): • Fenobarbital • Rifampicina Inibidores do Metabolismo Hepático (↑ tempo de meia vida): • Cimetidina • Omeprazol Antagonistas α adrenérgicos Os antagonistas dos receptores α2 apresentam pouco uso terapêutico, tendo entrado quase que em desuso atualmente. Enquanto isso, os antagonistas dos receptores α1 são importantes no tratamento de hipertensão arterial e hiperplasia prostática benigna. Antagonistas α adrenérgicos não seletivos A noradrenalina é capaz de agir sobre os receptores α1 e β1, que promovem os efeitos do sistema nervoso simpático no organismo, além de ser capaz de atuar sobre os receptores α2, que inibem esses efeitos, através de feedback negativo. O uso de inibidores α adrenérgicos não seletivos (ex: fenoxibenzamina) causa a inativação dos receptores α1 e α2, enquanto intensifica a resposta dos receptores β1, devido ao impedimento do feedback negativo da noradrenalina, o que aumenta sua produção. Isso acaba promovendo um aumento na frequência e na força de contração cardíaca, além de um aumento do mecanismo renina-angiotensina-aldosterona, esses fatores juntos promovem um efeito hipertensivo, que pode trazer problemas cardiovasculares ao paciente. Antagonistas α1 Antagonistas α1 promovem o efeito desejado, principalmente de vasodilatação, enquanto não causam efeitos indesejados, por não inibirem a autorregulação da noradrenalina. Sua ação se dá pela inibição competitiva reversível da noradrenalina e os principais fármacos desse grupo são as quinazolinas, como: • Prazosina • Terazosina Efeitos Farmacológicos • Vasodilatação arterial e venosa • Redução da resistência periférica • Redução do débito cardíaco • Redução da pressão arterial Página 24 Obs: Todos os efeitos acima estão interligados, sendo consequência um do outro. • Redução do LDL e aumento do HDL Os antagonistas α1 são muito úteis em pacientes hipertensos com Síndrome Metabólica, por não aumentarem a glicemia ou os níveis de LDL, como os inibidores β adrenérgicos. Também são úteis para pacientes hipertensos com hiperplasia prostática benigna (HPB). Efeitos Colaterais • Retenção hídrica Pela redução da pressão arterial, o organismo tenta compensar ativando o sistema renina- angiotensinaaldosterona, o que causa retenção de sódio e água. Por esse motivo, antagonistas α1 adrenérgicos costumam ser administrados em conjunto com antidiuréticos. Antagonistas α1A Os antagonistas dos receptores α1A adrenérgicos possuem ação competitiva reversível, assim como os antagonistas α1 gerais. No entanto, fármacos desse grupo possuem ação acentuada no tecido prostático. Alguns exemplos são: • Tamsulosina • Alfuzosina (Quinazolina) • Silodosina Obs: Os fármacos α1A seletivos não servem como anti-hipertensivos, eles devem ser prescritos somente para o tratamento de HPB. Efeitos Farmacológicos Os receptores α1A são responsáveis pela contração da próstata e da uretra. Desse modo, inibindo esses receptores ocorre uma melhora na retenção urinária, principalmente em pacientes com HPB. Usos Clínicos • Hipertensão Arterial – Prazosina e Terazosina (Inibidores α1) • Hiperplasia Prostática Benigna – Tamsulosina, Alfuzosina e Silodosina (Inibidores α1A) Efeitos Adversos • Hipotensão postural (queda de pressão ao levantar) • Taquicardia (mecanismo reflexo dos barorreceptores) • Edema periférico • Cefaleia (dor de cabeça) • Sedação Fármacos Simpatolíticos Fármacos desse grupo inibem os efeitos simpáticos, não atuando nos tecidos alvo, mas inibindo a liberação das catecolaminas a nível pré-sináptico. Reserpina Um exemplo de fármaco desse grupo é a reserpina, cujo uso já está obsoleto. O mecanismo de ação desse fármaco é a inibição da vesiculação da dopamina, o que impede a formação de noradrenalina, gerando vasodilatação e diminuição dos batimentos cardíacos. No entanto, esse fármaco traz um efeito colateral grave, que é indução de estado depressivo no paciente. Página 25 Clonidina Mais um fármaco simpatolítico, agora do grupo das imidazolinas, é a clonidina, que possui efeito agonista sobre os receptores α2 adrenérgicos, estimulando o feedback negativo da noradrenalina. Esse fármaco possui ação a nível do sistema nervoso central e periférico, promovendo redução dos batimentos cardíacos e da pressão arterial, mas só é utilizada em pacientes refratários a outros fármacos anti-hipertensivos. L-α-metildopa A L-α-metildopa é uma molécula que se passa como Dopa e acaba por sofrer o metabolismo como se realmente fosse uma molécula de Dopa. A questão é que ao final do processo, são liberadas pelo neurônio moléculas de α- metilnorepinefrina, que atua como agonista do receptor adrenérgico α2, tanto no SNC (redução da descarga simpática), quanto no sistema nervoso periférico (redução da formação e liberação de noradrenalina). Usos Clínicos • Hipertensão arterial, em pacientes refratários – Clonidina • Hipertensão arterial, em gestantes – L-α-metildopa Efeitos Adversos Contraindicações • Sedação • Doenças hepáticas (cirrose ou hepatite) • Cefaleia • Associação com inibidores da MAO – L• Hipotensão postural α-metildopa • Bradicardia • Boca seca Farmacologia 2: Sistema Nervoso Parassimpático e Somático Os receptores nicotínicos (N) são ionotrópicos, ou seja, são canais de íons dependente de ligantes. Enquanto isso, os receptores muscarínicos (M) são metabotrópicos, ou seja, estão acoplados à proteína G. Produção e Liberação da Acetilcolina 1. Captação da molécula de colina pelo neurônio pré-sináptico através de transporte dependente de sódio (Na+); 2. Colina + Acetil-Coa -> Acetilcolina (Reação mediada pela colina-acetil-transferase (ChAT); 3. Vesiculação da acetilcolina, que tem como função, tanto evitar sua degradação no citoplasma, quanto estocar a molécula para que seja liberada em quantidade relevante; 4. Despolarização dos canais de cálcio (Ca2+) do neurônio, permitindo a entrada de Ca2+; Acetilcolina O que é Acetilcolina? O agonista principal, tanto d o sistema nervoso autônomo parassimpático, quando do sistema somático , é a acetilcolina. A acetilcolina é produzida pela enzima colina - acetil - transferase (C h AT). A ação desse neurotransmissor se dá nos receptores : Nicotínicos (N) – Muscular, neuronal e gan glionar Muscarínicos (M) – M1 , M2, M3, M4 e M5 Página 26 5. Exocitose da acetilcolina, através do ancoramento das vesículas na membrana celular, propiciada pela entrada de Ca2+ no neurônio. Obs: A mis botulínica promove a degradação das proteínas de fusão das vesículas de acetilcolina, o que impede a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. É importante observar que a toxina interfere na ação da acetilcolina, tanto no sistema autônomo parassimpático, como no somático. A acetilcolina é capaz de se autorregular negativamente, através de autoreceptores, mas isso ainda tem pouca relevância farmacológica. Além disso, ao entrar na fenda sináptica, a acetilcolina sofre degradação pela enzima acetilcolinesterase (AChE), gerando colina (antecessor da acetilcolina) e acetato. Alvos Farmacológicos Captação de Colina: A inibição da captação de colina seria uma boa maneira de limitar a produção de acetilcolina, mas não há fármacos hoje com essa ação. Vesiculação: Assim como o item anterior, a inibição da vesiculação da acetilcolina seria uma boa maneira de limitar sua liberação, mas não há fármacos com essa ação ainda. Fusão das vesículas: Toxina botulínica, utilizada no tratamento de paralisia muscular, normalmente em pacientes que tiveram AVC, além de possuir uso estético, para redução de rugas. Acetilcolinesterase: A inibição da acetilcolinesterase aumenta a concentração de acetilcolina na fenda sináptica, aumentando seu efeito. Receptores: Antagonistas muscarínicos e nicotínicos diminuem os efeitos da acetilcolina, enquanto que agonistas muscarínicos e nicotínicos aumentam os mesmos. Sistema Somático Figura 1: Produção e liberação da acetilcolina. Página 27 No sistema somático, a acetilcolina é produzida e liberada pelos neurônios motores, que se conectam aos músculos numa região chamada de placa motora. Os músculos possuem receptores nicotínicos musculares (Nm), que são do tipo ionotrópico. Receptores Colinérgicos Nicotínicos Os efeitos da nicotina foram descobertos antes dos da acetilcolina, então quando perceberam que os efeitos da acetilcolina se assemelhavam com os da nicotina, chamaram de efeitos similares à nicotina (nicotínicos). Posteriormente, com a descoberta dos receptores, a nomenclatura permaneceu, e eles receberam o nome de receptores nicotínicos. Os receptores nicotínicos, como já foi dito, são ionotrópicos e estão presentes no sistema nervoso central (SNC), nos gânglios autonômicos e na placa motora. A estrutura de um receptor nicotínico tem 5 subunidades diferentes, o que lhe confere o nome de Heteropentâmero. Os receptores nicotínicos periféricos (Nm) agem nos músculos, permitindo a entrada de íons Ca2+, o que promove a contração muscular. Os antagonistas de receptores Nm promovem relaxamento muscular e são conhecidos como bloqueadores neuromusculares. Sistema Nervoso Autônomo O sistema nervoso autônomo é divido em 3 outros sistemas: o simpático, o parassimpático e o entérico. Nesse resumo daremos foco ao sistema nervoso parassimpático, pois o mesmo possui a acetilcolina como neurotransmissor principal. Em todos os 3 sistemas dentro do sistema nervoso autônomo, a acetilcolina age nos gânglios através dos receptores nicotínicos ganglionares (Ng). No sistema parassimpático, a acetilcolina ainda possui a função adicional de ser o principal transmissor dos receptores pós-ganglionares, atuando nos receptores muscarínicos (M) das células. Obs: Dentro do sistema simpático, os neurônios pós-ganglionares costumam liberar noradrenalina. No entanto, na glândula adrenal (suprarrenal), a sinalização ocorre através de receptores nicotínicos, que regulam a produção de adrenalina através de acetilcolina. Obs: As glândulas sudoríparas também são reguladas por fibras simpáticas secretoras de acetilcolina, e não noradrenalina, porém os receptores dessa glândula são muscarínicos, não nicotínicos, como na suprarrenal. Receptores Colinérgicos Muscarínicos Os receptores muscarínicos são metabotrópicos (acoplados à proteína G) e receberam esse nome devido à muscarina, da mesma forma que aconteceu com os receptores nicotínicos. Receptores ligados à proteína G podem ativar 3 tipos diferentes da enzima: • Gs (estimulatória) – aumenta a produção de AMPc, ativando a PKA • Gi (inibitória) – reduz a produção de AMPc, inibindo a PKA • Gq (estimulatória) – aumenta a produção de IP3, ativando a PKC Ações Farmacológicas da Acetilcolina Local dos Receptores Muscarínicos Os receptores muscarínicos estão presentes nos seguintes locais: M1 – Cérebro e glândulas salivares M2 – Coração, músculo liso e cérebro Página 28 M3 – Olhos, músculo liso e determinadas glândulas M4 e M5 não são tão influentes, então não serão citados. Os receptores M1, M3 e M5 são acoplados à proteína Gq, então levam à ativação da enzima PKC, causando a despolarização da célula. Por outro lado, os receptores M2 e M4 são acoplados à proteína Gi, significando que inibem a enzima PKA, além de causar a hiperpolarização da célula através da abertura de canais de potássio (K+). Ação Cardíaca A principal ação dos receptores muscarínicos M2 se dá no coração. O coração possui 3 elementos principais que ditam seu funcionamento: 1. Frequência cardíaca – Reduzida pela acetilcolina – Os receptores M2 diminuem a taxa de despolarização diastólica espontânea do nó sinoatrial (Efeito cronotrópico negativo); 2. Velocidade de condução – Reduzida pela acetilcolina – Os receptores M2 diminuem a velocidade de condução das células de Purkinje; 3. Força de contração atrial – Reduzida pela acetilcolina – Os receptores M2 diminuem a força de contração atrial e ventricular (Efeito ionotrópico negativo). Como pode ser deduzido a partir das informações anteriores, a acetilcolina gera efeito bradicárdico. Ação Vascular A acetilcolina é um vasodilatador indireto, ela é capaz de agir nas células endoteliais através dos receptores M3, que induzem a entrada de Ca2+, ativando a enzima “oxido nítrico sintase” (eNOS). A eNOS é uma enzima cálciodependente que tem como função produzir óxido nítrico (NO) através da molécula de arginina. O óxido nítrico é um gás lipofílico que se difunde facilmente através da camada endotelial, agindo sobre a musculatura lisa vascular e reduzindo os níveis de cálcio intracelulares, o que causa vasodilatação. Pressão Arterial e Atropina Somando os dois efeitos mostrados anteriormente da acetilcolina, tanto no coração, como nos vasos, é de se imaginar que esse transmissor leve a uma queda na pressão arterial. Isso foi observado pelo cientista Dale, em sua pesquisa que pode ser observada no gráfico logo abaixo: Página 29 Inicialmente, foram administrados 2ug (microgramas) de acetilcolina em animais de teste, e observou-se uma rápida queda da pressão, seguida de uma rápida retomada, já que a acetilcolina é velozmente degradada pelo organismo. Aumentando a dose de acetilcolina para 50ug, a queda na pressão foi ainda mais intensa. A questão é que, com a administração da atropina, fármaco inibidor muscarínico não seletivo, ou seja, que inibe todos os tipos de receptores muscarínicos, o efeito da acetilcolina não foi percebido, indicando que suas ações cardíaca e vascular são promovidas através dos receptores muscarínicos. Secreções De maneira geral, a acetilcolina aumenta praticamente todas as secreções do corpo, o que inclui: • Secreção lacrimal; • Secreção salivar; • Secreção e motilidade gástrica; • Secreção e motilidade intestinal; • Secreção mucosa pulmonar; • Secreção sebácea; O aumento de todas as secreções acima, com exceção da sebácea, é um efeito da regulação parassimpática, de “rest and digest”. A acetilcolina também age na bexiga, contraindo-a, e no esfíncter, relaxando-o, o que favorece a diurese (vontade de fazer xixi). Ação Pulmonar A musculatura lisa bronquiolar possui receptores muscarínicos M3, que ao serem estimulados pela acetilcolina promovem um aumento na concentração de IP3 e cálcio intracelular, causando brônquio-espasmos, ou seja, broncoconstricção. Concentrações elevadas de acetilcolina nos pulmões podem levar a doenças como asma, ou enfisema pulmonar. A acetilcolina também age nas células secretoras de muco dos pulmões, aumentando a secreção mucosa. Ação Oftalmológica A acetilcolina age na musculatura mais interna do olho, chamada de músculo circular, através dos receptores M3, o que promove a miose (redução da pupila). Isso é uma resposta de acomodação para visão mais próxima, ou para proteção da retina contra a luz. O sistema parassimpático também é responsável pela regulação da pressão intraocular, uma vez que a acetilcolina promove a drenagem do humor aquoso. Enquanto isso, o sistema simpático é responsável pela produção do humor aquoso. Ambos os processos devem estar funcionando para o bem estar dos olhos. O glaucoma, por exemplo, é uma doença caracterizada pelo aumento da pressão intraocular. Figura 2 : Experimento de Dale sobre acetilcolina e atropina. Página 30 Agonistas Muscarínicos (Ação direta) Acetilcolina (Molécula Original) Rec. Muscarínicos: + + + Rec. Nicotínicos: + + + Acetilcolinesterase: + + + (degradação alta demais para uso farmacêutico) Metacolina Rec. Muscarínicos: + + + Rec. Nicotínicos: + Acetilcolinesterase: + + Carbacol (Carbamoilcolina) Rec. Muscarínicos: + + Rec. Nicotínicos: + + + Acetilcolinesterase: Não tem ação Figura 3: Ésteres de Colina. Betanecol Rec. Muscarínicos: + + + Rec. Nicotínicos: Não tem ação Acetilcolinesterase: Não tem ação Pilocarpina Rec. Muscarínicos: + + Rec. Nicotínicos: Não tem ação Acetilcolinesterase: Não tem ação Obs: A Pilocarpina é um fármaco de origem natural e com estrutura bem diferente dos outros agonistas muscarínicos. A ausência de grupamento amina terciário na sua estrutura garante maior distribuição pelos tecidos, incluindo a travessia da barreira hematoencefálica. Ésteres de Colina • Absorção oral pequena • Distribuição restrita • Sofrem hidrólise no TGI e degradação pelas esterases • Excreção renal • Vias de administração: oral, tópica e subcutânea. Obs: Agonistas muscarínicos nunca devem ser utilizados pela via intravenosa, uma vez que, tanto os vasos sanguíneos, como o coração, possuem receptores muscarínicos. Um uso dos mesmos pela via intravenosa causaria Fármacos “parassimpaticomiméticos” Página 31 redução dos batimentos cardíacos, somada a uma vasodilatação intensa, o que provocaria hipotensão severa e possível estado de choque. Pilocarpina (De novo) • Boa absorção em todas as vias • Excreção renal • Vias de administração: tópica Obs: A pilocarpina é utilizada somente por via tópica exatamente por causa de sua boa distribuição, o que poderia afetar o sistema nervoso central. Usos Clínicos Xerostomia (pouca secreção salivar) – Acomete principalmente pessoas com Síndrome de Sjogren e paciente oncológico pós-radioterapia. Tratamento principal: Pilocarpina Glaucoma (alta pressão intraocular) – Tratamento principal: Pilocarpina ou Carbacol (como colírios) Hipotonia do trato gastrointestinal – Motilidade reduzida do trato gastrointestinal, o que causa enjoo, sensação de inchaço e intestino preso. Tratamento principal: Betanecol Retenção urinária – Tratamento principal: Betanecol Efeitos Adversos • Gastrite (pode causar úlcera péptica) • Cólica abdominal • Hipotensão • Broncoespasmo (ativa crises de asma ou enfisema pulmonar) • Sudorese Contraindicações • Bradicardia • Arritmia • Hipotensão • Asma • Enfisema pulmonar • Hipertireoidismo • Associação com: domperidona, bromoprida ou metoclopramida Obs: Em caso de intoxicação por algum agonista muscarínico, deve-se utilizar antagonistas muscarínicos. Exemplo: Atropina Inibidores da Acetilcolinesterase (Ação Indireta) Edrofônio Meia vida: De 5 a 15 minutos, curta demais para uso terapêutico Local: Junção neuromuscular (JNM) Carbamatos (inibidores reversíveis) Neoestigmina Página 32 Meia vida: Intermediária (30 min. - 2 horas) Local: Junção neuromuscular (JNM) Piridostigmina Meia vida: Intermediária Local: Junção neuromuscular (JNM) Fisostigmina Meia vida: Intermediária Local: Corpo inteiro Inibidores Reversíveis (que não são carbamatos) Tacrina Meia vida: (Não foi informado) Local: Sistema nervoso central (SNC) Donepezil Meia vida: (Não foi informado) Local: Sistema nervoso central (SNC) Organofosforados (inibidores irreversíveis) Paration Meia vida: Longa Local: Corpo inteiro Obs: Os organofosforados não tem uso farmacêutico, eles são utilizados como agrotóxicos. Logicamente, eles causam intoxicação. O antídoto para intoxicação por organo-fosforados é a pralidoxima, que deve ser administrada dentro de algumas horas após a intoxicação. Usos Clínicos Miastenia gravis – Doença autoimune onde o corpo degrada os receptores nicotínicos da placa motora, os sintomas incluem fadiga, fraqueza muscular e dificuldade de manter os olhos abertos. Tratamento principal: Neostigmina ou Piridostigmina. Glaucoma – Tratamento principal: Fisostigmina e Neostigmina. Hipotonia (ou atonia) do trato gastrointestinal ou urinário – Afeta principalmente pessoas no pós-operatório ou que sejam diabéticas não tratadas (neuropatia autonômica). Tratamento principal: Neostigmina. Intoxicação por antagonistas muscarínicos – Tratamento principal: Fisostigmina. Efeitos Adversos Praticamente os mesmos dos agonistas muscarínicos: • Salivação • Gastrite • Cólica abdominal • Hipotensão Página 33 • Broncoespasmos Contraindicações • Bradicardia • Arritmia • Hipotensão • Asma • Enfisema pulmonar • Associação com domperidona, bromoprida ou metoclopramida Intoxicação por Organofosforados Em caso de intoxicação por organofosforados, o tratamento farmacológico deve ser: • Regenerador da acetilcolinesterase (ex: Prolidoxima, por via intravenosa) • Antagonista muscarínico (ex: Atropina) • Anticonvulsivante (ex: Diazepam) Fármacos Pró-cinéticos Fármacos pró-cinéticos são aqueles que regulam a motilidade gastrointestinal, modificando o funcionamento do plexo mio-entérico. O plexo mio-entérico, considerado o terceiro ramo do sistema nervoso autônomo, é responsável por regular o funcionamento do trato gastrointestinal. Esse ramo possui receptores dopaminérgicos (D2) e muscarínicos (M), sendo regulado, portanto, pela dopamina e pela acetilcolina. A ativação dos neurônios dopaminérgicos entéricos, produtores de dopamina, inibe a produção de acetilcolina pelo neurônio colinérgico entérico, que possui receptores D2. Como consequência disso, há uma redução da motilidade intestinal e do esvaziamento gástrico. Antagonistas dos Receptores D2 Periféricos Uma das classes de fármacos pró-cinéticos são os antagonistas dos receptores D2 periféricos. A inibição dos receptores D2 dos neurônios colinérgicos entéricos promove uma maior liberação de acetilcolina, aumentando a motilidade gástrica. Alguns dos fármacos dessa classe são: • Metoclopramida • Domperidona • Bromoprida Obs: Os agonistas muscarínicos e os inibidores da acetilcolinesterase podem ser utilizados para aumentar a motilidade gástrica, mas normalmente a opção clínica mais utilizada são os antagonistas dos receptores D2 periféricos. Usos Clínicos • Náusea • Doença do refluxo gástrico esofágico (GERD) Efeitos Adversos Página 34 • Sonolência • Efeito extrapiramidal (tremor e movimentos involuntários, principalmente na face) Contraindicações • Associação com fármacos que causem reações extrapiramidais (ex: Antipsicóticos) • Gestantes (os fármacos atravessam a barreira placentária, o que pode prejudicar o feto) • Crianças e idosos (mais suscetíveis aos efeitos adversos) Obs: É preferível o uso da Bromoprida e da Domperidona, pois atravessam menos a barreira hematoencefálica que a Metoclopramida, gerando menos efeitos adversos. Família Os antagonistas muscarínicos precursores são naturais, sendo extraídos das plantas: Atropa beladona (Atropina) e Hyoscyamus niger (Escopolamina). Além disso, ambos os fármacos são derivados da molécula de ácido trópico. Figura 4: Molécula de Atropina Figura 5: Molécula de Ácido Trópico Figura 6: Molécula de Escopolamina Os fármacos da classe de antagonistas muscarínicos incluem: Atropina (natural) – Não seletivo (Atua em todos os receptores muscarínicos) Escopolamina (natural) – Não seletivo (Atua em todos os receptores muscarínicos) Homatropina (natural) – Utilizada como colírio para promover midríase (aumento da pupila) Brometo de Ipratrópio (sintético) – Utilizado no tratamento de problemas respiratórios (uso tópico inalatório) Brometo de Tiotrópio (sintético) – Utilizado no tratamento de problemas respiratórios (uso tópico inalatório) Tolterodina (sintético) – Utilizada no tratamento de hiperatividade da bexiga (incontinência urinária) Ações Farmacológicas Salivação: ↓↓↓ Velocidade de micção: ↓↓ Acomodação ocular para perto: ↓ Frequência cardíaca: ↑ Resistência vascular periférica: (Não muda) Fármacos Antagonistas Colinérgicos Antagonistas Muscarínicos Página 35 Obs: Embora o endotélio possua receptores muscarínicos M3, não há liberação considerável de acetilcolina na árvore vascular. Desse modo, a inibição dos receptores muscarínicos nos vasos não tem grande diferença, já que a presença do agonista no local é baixa. Obs: A sinalização por acetilcolina é fundamental para os processos de raciocínio e memória no SNC. Por esse motivo, o uso de antagonistas muscarínicos deve ser feito com muito cuidado, principalmente em idosos, visando sempre que as moléculas do fármaco não atravessem a barreira hematoencefálica, ou que atravessem pouco. O fármaco dessa classe de inibidores muscarínicos que gera menos efeitos adversos é a Toterodina. Obs: O Brometo de Ipratrópio e o Brometo de Tiotrópio são fármacos similares, utilizados na forma de aerossol para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). As principais diferenças entre os dois são: Brometo de Ipratrópio • Antagonista muscarínico não seletivo • Uso a cada 4-6 horas Brometo de Tiotrópio • Antagonista dos receptores M1 e ipratrópio • Uso 1 vez por dia Atropina e Escopolamina Farmacocinética: Boa absorção por todas as vias, além de atravessarem a BHE e a barreira placentária. Usos Clínicos: Esses fármacos possuem usos pontuais, ou seja, são utilizados por período curto e não são recomendados para tratamento crônico. Suas funções clínicas incluem: • Antiespasmódico biliar (cálculo biliar), intestinal (cólica) e renal (cálculo renal); • Antidiarreico – Normalmente em pacientes com diverticulite ou síndrome do colo irritável; • Antidoto para intoxicação por Carbamatos ou Organofosforados; • Antiemético – Evita sensação de náusea em pacientes com labirintite. Contraindicações: • Glaucoma • Retenção urinária • Constipação intestinal • Xerostomia • Grávidas • Crianças – Inibição da sudorese pode propiciar febre atropínica • Idosos – Travessia da BHE pode causar confusão mental e perda de memória recente Efeitos Adversos: • Boca seca • Retenção urinária • Constipação intestinal • Midríase (visão turva) • Redução da sudorese • Agitação psicomotora Obs: Alguns medicamentos de outras classes farmacológicas também possuem afinidade por receptores muscarínicos, o que pode levar ao desenvolvimento de sintomas como: boca seca e visão turva. Dentre os fármacos que se encaixam nessa categoria temos: antidepressivos tricíclicos e anti-histamínicos de 1ª geração. Obs: O tratamento para intoxicações com antagonistas muscarínicos é feito através de anticolinesterásicos, ou seja, inibidores da acetilcolinesterase. Dentre os fármacos do grupo, o mais utilizado nesse tipo de situação é a fisostigmina. Página 36 Bloqueadores Neuromusculares (Nicotínicos) Tubocurarina O primeiro bloqueador neuromuscular (BNM) descoberto foi a tubocurarina, extraída a partir da planta “curare”, utilizada como veneno nas flechas dos indígenas, para caça. A tubocurarina é um antagonista competitivo da acetilcolina nos receptores nicotínicos. Bloqueando a ligação da acetilcolina no receptor, ela inibe a entrada de sódio (Na+) na célula, impedindo a formação do potencial de ação muscular e bloqueando a entrada posterior de cálcio, essencial para que os músculos contraiam. A estrutura da tubocurarina é grande, rígida e possui carga, tornando-a um fármaco de difícil distribuição. Seu uso se dá exclusivamente por vias parenterais. Pela sua estrutura, a tubocurarina é pertence à classe das benzilisoquinolinas. Succinilcolina (Suxametônio) Figura 7: Molécula de Tubocurarina De forma geral, fármacos com ação nos receptores nicotínicos da placa motora possuem nitrogênio quaternário em sua estrutura, isso inclui: acetilcolina, neostigmina, tubocurarina e succinilcolina. A succinilcolina promove abertura dos receptores nicotínicos, assim como a acetilcolina, no entanto, seu tempo ligado ao receptor, mantendo-o em estado refratário, é bem maior. Desse modo, ela compete com a acetilcolina pelos receptores, mantendo-os em estado refratário por mais tempo. Como a succinilcolina promove efeito despolarizante, seu bloqueio é chamado de bloqueio despolarizante, enquanto que o da tubocurarina é chamado de bloqueio não despolarizante. Outros fármacos que pertencem a classe dos bloqueadores não despolarizantes são o atracúrio e o pancurônio. Usos Clínicos Adjuvantes na anestesia cirúrgica para relaxamento da musculatura esquelética em casos de: • Intubação traqueal • Broncoscopia • Procedimentos ortopédicos Efeitos Adversos • Hipotensão – A succinilcolina promove liberação de histamina • Broncoespasmo – Também induzido pela liberação de histamina • Taquicardia – Causada pelo bloqueio dos receptores M2 pelo pancurônio Página 37 Obs: Em caso de intoxicação pelos bloqueadores neuromusculares, deve-se utilizar: anticolinesterásicos (inibidores da enzima acetilcolinesterase), acompanhado de amônio esteroidal. Obs: A ação da succinilcolina não é afetada pelos anticolinesterásicos, pois ela coloca os neurônios em estado refratário, não inativado alostericamente. Farmacologia 2: Antiulcerosos e Antieméticos Fisiologia da Secreção Gástrica Células parietais – Apresentam a enzima próton-potássio ATPase que retira potássio (K+) e envia prótons (H+) para o lúmen estomacal, sendo um agente agressor. Células epiteliais superficiais – São células do epitélio estomacal secretoras de muco rico em bicarbonato (HCO3- ), que agem como agente protetor do estômago. A atividade desses dois tipos de células estomacais é regulada através de hormônios e substâncias parácrinas que agem em seus receptores. Sinalização Os principais sinalizadores responsáveis pela regulação da secreção gástrica são: • Gastrina (hormônio endócrino) • Acetilcolina (neurotransmissor) • Histamina (hormônio parácrino) Figura 4: Fisiologia da secreção gástrica. Histamina, Gastrina e Acetilcolina Componentes Celulares Página 38 A histamina é secretada pelos mastócitos e pelas células semelhantes a enterocromafins (células ECL), presentes no trato gastrointestinal. A liberação de histamina é estimulada pela acetilcolina e pela gastrina, através dos receptores muscarínicos (M1) e receptores de gastrina (CCK2), presentes nas células ECL. A histamina age nas células parietais através dos receptores histamínicos (H2), acoplados à proteína G estimulatória (Gs), que aumenta a concentração de AMPc e, através de uma cascata de sinalização, estimula a secreção de H+ no lúmen estomacal. A histamina é o principal sinalizador responsável pela ativação da próton-potássio ATPase, mas essa enzima também é estimulada pela acetilcolina, através de receptores M3 e pela gastrina, através de receptores CCK2. Tanto a via da acetilcolina, quanto a via da gastrina, ocorrem através de receptores acoplados a proteína Gq, que aumenta a quantidade de IP3 intracelular, seguida da concentração de cálcio (Ca2+) intracelular. Ciclo-oxigenase A enzima ciclo-oxigenase 1 é responsável pela produção das prostaglandinas PGE2 e PGI2, através de ácidos graxos de 20 carbonos. Essas prostaglandinas gástricas ativam os receptores de prostaglandinas (EP3), que inibem a ação da adenilato-ciclase, diminuindo a quantidade de AMPc intracelular, e consequentemente inibindo a prótonpotássio-ATPase. As prostaglandinas gástricas também atuam nas células epiteliais superficiais, através dos mesmos receptores EP3, aumentando a secreção de muco, o que ajuda na proteção do estômago. Obs: A infecção por H. pylori, que se dá de forma oral, aumenta a secreção de H+ estomacal, o que promove o aparecimento de uma gastrite e até mesmo úlceras. Esse aumento na secreção de H+ durante a infecção é devido a uma maior secreção de gastrina pelas células G estomacais. Antiácidos são medicamentos com uma eficácia limitada e que podem apresentar efeito rebote. Esses medicamentos consistem na neutralização do ácido gástrico através da ingestão de moléculas básicas, como por exemplo: • Carbonato de sódio (NaHCO3) • Carbonato de cálcio (CaCO3) • Hidróxido de magnésio (Mg(OH)2) • Hidróxido de alumínio (Al(OH)3) Obs: Antiácidos podem ser associados à simeticona (surfactante), para liberação de gás, já que antiácidos costumam causar flatulência no paciente. Obs: Antiácidos podem causar efeito rebote, uma vez que após a neutralização do líquido estomacal, haverá uma maior liberação de H+ pelas células parenterais. Obs: Antiácidos tem interação medicamentosa com diversos fármacos utilizados por via oral, na parte que os mesmos passam pelo estômago. Um exemplo comum são as tetraciclinas (antibiótico), que se quelam com íons de cálcio e magnésio, perdendo a ação farmacológica. Antagonistas dos Receptores H2 A histamina é uma amina biogênica importante na regulação da resposta imune e da secreção gástrica. Sua secreção se dá através dos mastócitos, basófilos, eosinófilos e células ECL e existem quatro subtipos de receptores para a molécula: • H1 (acoplado à proteína Gq) Fármacos Antiulcerosos Antiácidos Página 39 • H2 (acoplado à proteína Gs) • H3 (acoplado à proteína Gi) • H4 (acoplado à proteína Gi) Receptor H1 Receptor presente no endotélio que, ao ser ativado, promove a secreção de ácido nítrico, gerando efeito vasodilatador. Além disso, a histamina também promove broncoespasmo (contração do músculo liso bronquiolar) e sensação de dor (ativação de terminações nervosas). Em menor intensidade, a histamina atua no sistema nervoso central (SNC), regulando o sono, apetite, aprendizado e memória; além de atuar no sistema vestibular, onde promove sensação de tontura e enjoo. Fármacos Os receptores H2 tem ação quase que somente sobre a secreção gástrica, estimulando-a. Por esse motivo, inibidores dos receptores histamínicos H2 são utilizados como fármacos antiulcerosos, sendo eficazes principalmente controlando a secreção gástrica noturna. Alguns exemplos são: • Cimetidina • Ranitidina • Famotidina • Nizatidina A cimetidina é o fármaco mais antigo dessa classe, possuindo a menor potência e a maior chance de interação medicamentosa, uma vez que inibe a atividade das enzimas CYP450, principalmente CYP3A4 e CYP2C9. A inibição do metabolismo hepático pode ser perigosa, pois aumenta a concentração de fármacos no sangue, gerando efeitos adversos. Vias de Administração Figura 5: Interações medicamentosas da cimetidina. • Oral (mais comum) • Nasogástrica (pacientes internados) • IM ou IV (emergências) Usos Clínicos • Úlcera gástrica ou duodenal • Profilaxia de úlcera por estresse ao uso prologado de AINES • Refluxo durante a gravidez (ranitidina) Interações Medicamentosas • Warfarina • Antagonistas beta-adrenérgicos Contraindicações • Insuficiência renal • Insuficiência hepática • Grávidas e lactantes (com exceção da ranitidina) Inibidores da bomba H+/K+ ATPase Fármacos Todos os fármacos dessa classe possuem em sua estrutura um núcleo benzimidazol e um anel pirimidínico, possuindo características de bases fracas (pKa = 4-5). Os inibidores de bomba, como o omeprazol, ao entrarem em contato com o suco gástrico, que é ácido, sofrem alterações químicas que os deixam propensos a interagir com enzimas SH (que possuem aminoácidos com sulfetos), formando uma ligação covalente. Através dessa ligação Página 40 covalente, o fármaco se estabiliza junto da enzima, exercendo efeito inibidor irreversível, o que faz sua ação farmacológica ser mais acentuada. A classe dos inibidores da bomba H+/K+ inclui fármacos como: • Omeprazol (vendido como mistura racêmica) • S-omeprazol (forma ativa do omeprazol) • Lanzoprazol • Pantoprazol Vias de administração Figura 6: Molécula de omeprazol. • Oral por cápsulas gastro-resistentes • Oral por suspensão com grânulos gastro-resistentes • Oral associado com bicarbonato (ação instantânea) • Nasogástrica Usos Clínicos • Úlcera gástrica e duodenal, por uso de AINES • Infecção por H. pylori • Doença do refluxo gastroesofágico (GERD) – é apenas um tratamento paliativo, para que o refluxo cause menos dano ao epitélio do esôfago Obs: Em doenças de maior gravidade, inibidores de bom são preferíveis sobre antagonistas H2. Efeitos Adversos • Queda na absorção de vitamina B12 • Hipergastrinemia (não se sabe uma consequência clínica) • Osteoporose • Chance de infecção por bactérias no estômago Contraindicações • Grávidas e lactantes Interações Medicamentosas Inibição do metabolismo via CYP, provocada pelo omeprazol, aumentando a concentração plasmática dos seguintes fármacos: • Warfarina • Ciclosporina • Diazepam Além disso, o omeprazol aumenta a expressão de CYP1A2, o que diminui o tempo de meia-vida de antipsicóticos e outros fármacos metabolizados por essa enzima. Infecção por H. pylori Em caso de infecção por Helicobacter Pylori (H. pylori), o tratamento medicamentoso deve ser feito com a chamada “terapia tríplice”: • Amoxicilina (antibiótico): 1 g, duas vezes ao dia • Claritromicina (antibiótico): 500 mg, duas vezes ao dia • Omeprazol (IBP): 20 mg, duas vezes ao dia Página 41 A duração do tratamento com esses medicamentos é de 7 a 14 dias, mas, após esse tempo, o uso de inibidor de bomba continua, até bater 28 dias, facilitando a cicatrização estomacal. No tronco encefálico há uma estrutura denominada “centro do vômito”, conectada a uma outra estrutura chamada “zona de gatilho”, que possui quimiorreceptores e se localiza fora da barreira hematoencefálica. Sua localização é fora da BHE para que ela seja capaz de identificar alterações no sangue e promover vômito, no intuito de desintoxicar o organismo. A serotonina é um neurotransmissor liberado pelas células ECL, que atua sobre os receptores 5-HT3, chegando no centro do vômito através do nervo craniano IX ou X, e induzindo vômito. A indução de vômito se dá através de um estímulo exacerbado do sistema nervoso autônomo parassimpático, aumentando a secreção salivar e gástrica, além de aumentar a motilidade do trato gastrointestinal (TGT), para que ocorra o refluxo. O sistema vestibular, do labirinto, também se conecta com o centro do vômito, dando sensação de enjoo em situações de movimento anormal, como ficar rodando, ou andar em um carro que balança muito. Os receptores do sistema vestibular são o M1, de acetilcolina, e o H1, de histamina. Na zona de gatilho, citada anteriormente, temos receptores dopaminérgicos D2, receptores de serotonina 5-HT3 e receptores de substância P (NK1). Partes do sistema nervoso central, como córtex, tálamo, hipotálamo e meninges também podem ativar o centro do vômito, através de situações diversas, como medo ou stress. Os receptores presentes no centro do vômito, que promovem sensação de enjoo são: Figura 7: Esquema do Centro do Vômito. • M1 (Acetilcolina) • H1 (Histamina) • 5-HT3 (Serotonina) • D2 (Dopamina) • NK1 (Substância P) Portanto, é a partir da inibição desses receptores que agem os fármacos antieméticos. Inibidores de Receptores 5-HT3 Fármacos A serotonina se liga aos receptores 5-HT3 em situações de intoxicação, promovendo vômito, para que, o que quer que esteja sendo ingerido, seja posto para fora. Como antagonistas da serotonina, temos: • Ondansetrona (t ½ = 4 horas) • Palonosetrona (t ½ = 40 horas) Ambos os fármacos são antagonistas competitivos da serotonina, inibindo os receptores 5-HT3 no trato gastrointestinal, na zona de gatilho e no centro do vômito, o que os torna bem eficientes. No entanto, o preço desses Fárm acos Antieméticos Centro do Vômi to Página 42 fármacos é bem alto, então só são recomendados para situações específicas, como pacientes oncológicos que fazem quimioterapia. Pacientes em quimioterapia precisam de fármacos que inibam todas as vias de êmese e que gerem o mínimo de efeitos adversos. Inibidores dopaminérgicos, que são outra classe comum de antieméticos, costumam agir em outras vias, o que pode gerar efeitos adversos. Farmacocinética Boa absorção oral, mas também é disponível pela via IV. Metabolismo hepático, devendo haver ajuste de dose em caso de insuficiência hepática. A administração Usos Clínicos • Antiemético pós-cirúrgico • Antiemético em pacientes de quimioterapia citotóxica • Antiemético em pacientes com contraindicação para uso de antagonistas D2 • Antiemético em caso de hiperemese gravídica Obs: A associação de inibidores 5-HT3 com outros antieméticos pode melhorar ainda mais a sensação de enjoo do paciente. Antagonistas de Receptores D2 Nós vimos um pouco dessa classe de medicamentos na parte sobre sistema nervoso parassimpático. Os fármacos dessa categoria são: • Metoclopramida • Droperidol • Clorpromazina Droperidol e Clorpromazina possuem forte efeito sedativo, por isso é preferível o uso de metoclopramida, por exemplo. Farmacocinética A metoclopramida possui efeito periférico e central, por atravessar a BHE. Suas possíveis vias de administração são: oral, retal e parenteral (IV). Sua excreção se dá pela via renal. Usos Clínicos Antiemético comum Efeitos Adversos 1. Sonolência 2. Aumento da prolactina – a produção de prolactina é inibida pela dopamina 3. Efeitos extrapiramidais (desbalanço entre as sinalizações de acetilcolina x dopamina, no SNC): • Distonia (movimentos involuntários) • Discinesia tardia (feições involuntárias) • Pseudoparkisonismo (tremor) • Acatisia (inquietação psicomotora) – sintoma mais comum Página 43 Contraindicações • Associação com fármacos que causem reações extrapiramidais, por aumento de acetilcolina • Gestantes • Crianças • Idosos (necessária avaliação custo/benefício) Agentes Pró-cinéticos A domperidona e a bromoprida são antagonistas dos receptores D2 periféricos que também ajudam no tratamento de êmese. Os fármacos pró-cinéticos tem menos chance de gerar efeitos adversos no SNC que os outros antagonistas dos receptores D2, mas as contraindicações permanecem as mesmas. Outros Antieméticos Antagonistas de Receptores NK-1 Fármaco Principal: Aprepitanto Uso Clínico: Êmese quimioterápica e pós-operatória Detalhe: Muito caro Antagonistas de Receptores CB-1 Fármaco Principal: Dronabinol Uso Clínico: Êmese quimioterápica Detalhe: Não tem registro no Brasil ainda Antagonistas Muscarínicos Fármaco Principal: Escopolamina Uso Clínico: Cinetose Detalhe: Pode ser usado como adesivo transdérmico Antagonistas de Receptores H1 Todos os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos do receptor H1, inativando-o ao se ligarem. 1ª Geração Possuem ampla distribuição, atravessando a BHE, o que gera efeitos adversos como sonolência, aumento do apetite, taquicardia e retenção urinária. • Difenidramina • Clorfenilamina • Prometazina 2ª Geração Fármacos da segunda geração de antagonistas H1 são expulsos da barreira hematoencefálica por uma bomba de efluxo, diminuindo bastante os efeitos colaterais ligados ao SNC. Fármacos da segunda geração apresentam efeitos periféricos mais intensos, não sendo utilizados como antieméticos, apenas como antialérgicos. Página 44 • Loratadina • Cetirizina • Desloratadina • Fexofenadina Usos Clínicos • Rinite • Urticária • Conjuntivite • Dermatite • Anafilaxia e angioedema (associado com adrenalina) • Enjoo (1ª geração) • Profilaxia na cinetose (1ª geração) Efeitos Adversos • Sedação – depressão do SNC • Agitação – estimulação do SNC (em doses altas, em crianças) • Boca seca, retenção urinária, midríase e taquicardia (bloqueio muscarínico) • Hipotensão e taquicardia reflexa (bloqueio α1 adrenérgico) • Aumento do apetite Contraindicações • Glaucoma • Hiperplasia prostática • Grávida ou lactante • Recém-nascidos Interações Medicamentosas • Álcool • Depressores do SNC (1ª geração) Farmacologia 2: Insulinoterapia e Antidiabéticos O diabetes mellitus é uma doença caracterizada pela hiperglicemia, que pode ser causada, tanto pela falta de secreção do hormônio insulina, quanto por problemas na ação do mesmo. As principais consequências dessa doença estão relacionadas a lesões em órgãos alvo, podendo provocar: • Neuropatia • Nefropatia • Retinopatia • Úlceras no pé (pé diabético) • Problemas cardiovasculares Diagnóstico do Diabetes Mellitus • Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl Diabetes e Insulina Consequências do Diabetes Mellitus Página 45 • Glicemia pós-prandial de 2h ≥ 200 mg/dl • Hemoglobina glicada ≥ 6,5% Lembrando que são necessários pelo menos dois testes repetidos para dar o diagnóstico de diabetes. Tipos de Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) Doença autoimune secundária a uma inflamação viral, que acaba por destruir as células beta pancreáticas. O paciente com esse tipo de diabetes não produz insulina, sendo necessária insulinoterapia. Ela costuma se manifestar na infância, ou adolescência, e representa de 5-10% dos casos de diabetes. Tipo 2 (DM2) Doença caracterizada pela resistência insulínica, levando a um quadro de hiperglicemia. Ela se manifesta normalmente em pessoas com mais de 30 anos, e representa cerca de 90% dos casos de diabetes. Gestacional Diabetes desenvolvida durante a gestação, em mulheres que não eram previamente diabéticas. Acredita-se que esse tipo da doença ocorra devido a hormônios placentários que provocam resistência à insulina. O tratamento para esse tipo de diabetes pode, ou não, ser feito através de insulinoterapia. Outros Tipos Dentre os outros tipos possíveis de diabetes, que representam cerca de 1% dos casos, destacam-se: • Diabetes medicamentosa (ex: glicocorticoides) • Diabetes por lesão pancreática (pancreatite ou trauma na região) Diabetes e Covid-19 O paciente diabético apresenta as seguintes condições fisiológicas que favorecem efeitos colaterais mais severos pelo SARS-Cov2: ↑ Enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) – Serve como receptor para o coronavírus, facilitando a infecção; ↓ Imunidade – Uma menor imunidade torna a infecção mais grave, uma vez que o corpo não é capaz de lidar com o vírus. Secreção de Insulina A secreção de insulina, em pessoas saudáveis, apresenta perfil bifásico, com um pico de insulina maior e quase instantâneo, assim que os níveis de glicose começam a subir, e outro pico mais brando, mas também bem mais duradouro, que dura alguns minutos, ou horas. Pacientes com DM2 apresentam um nível basal de insulina mais alto que o normal, devido à resistência à insulina, além de não apresentarem o pico de insulina rápido após a refeição, somente o demorado que vêm na sequência. Pacientes com DM1 apresentam secreção basal baixa, ou nula, e nenhum pico de insulina. Página 46 Obs: Entende-se como período pós-prandial o momento de até duas horas após uma refeição. Mecanismo de Secreção de Insulina Figura 8: Gráfico da secreção de insulina em 1. Entrada de glicose na célula β através do transportador GLUT 2; pacientes saudáveis e diabéticos. 2. Metabolismo da glicose pela via glicolítica, gerando ATP; 3. Aumento na proporção ATP / ADP da célula; 4. Fechamento dos canais de potássio (K+) ATP-dependentes; 5. Despolarização da célula, pois a saída de potássio foi bloqueada; 6. Abertura dos canais de cálcio (Ca+) voltagem-dependentes; 7. Aumento da concentração de cálcio intracelular; 8. Formação e liberação de vesículas contendo insulina, desencadeadas pelos íons de cálcio. Sinalização de Insulina Mecanismo de Sinalização de Insulina 1. Ligação da insulina ao receptor de insulina, presente na membrana celular; 2. Fosforilação do receptor pela enzima tirosina-quinase, ativando-o; 3. Ativação do substrato do receptor de insulina (IRS-1), também por fosforilação; 4. Ativação da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K), ligada a expressão gênica; 5. Fosforilação do PIP2 em PIP3, ativando o complexo AKT (segundo mensageiro); 6. Ativação de proteínas citoplasmáticas transportadoras de vesículas; 7. Transporte de vesículas ricas em transportadores de glicose para a membrana; 8. Fusão das vesículas na membrana, expondo os transportadores de glicose, principalmente GLUT 4; 9. Aumento da absorção de glicose na célula. Estado Pós-prandial Nas condições de estado pós-prandial, momento em que há o maior pico de insulina no organismo, observam-se os seguintes processos metabólicos relacionados à glicose: 1. Trato Gastrointestinal (TGI) – Absorção de glicose e outros nutrientes, que vão para o sangue. 2. Ilhotas Pancreáticas – Secreção de insulina, que age em diversos tecidos. 3. Cérebro – Absorção de glicose (acontece sem parar). 4. Fígado – Absorção de glicose e formação de glicogênio. 5. Tecido adiposo – Absorção de glicose e estocagem de lipídios. 6. Músculo – Absorção de glicose. A insulina é um hormônio peptídico composto por duas cadeias (A e B). Através de alterações na cadeia peptídica da insulina humana, foram criados novos tipos de insulina, que podem apresentar ação mais rápida, ou mais lenta. Inulina Regular A insulina humana regular é produzida endogenamente, ou através de bactérias, utilizando a técnica de recombinação genética. Ela é administrada pela via parenteral subcutânea, sendo absorvida após cerca de 40 minutos e mantendo o nível plasmático de insulina durante algumas horas. A refeição deve ser feita no momento de absorção da insulina, ou seja, cerca de 40 minutos após sua administração, o que torna a adesão do paciente mais difícil. Insulinas de Ação Rápida Insulinoter apia Análogos da Insulina Página 47 • Insulina lispro • Insulina glulisina • Insulina aspart Insulinas de ação rápida são absorvidas em cerca de 15 minutos, o que torna mais fácil a adesão do paciente, já que ele não precisará esperar tanto para fazer sua refeição. O intuito das insulinas de ação rápida é de substituir o pico de insulina natural gerado após uma refeição, o que dura alguns minutos. Insulinas de Ação Lenta • Insulina detemir • Insulina glargina • Insulina degludec As insulinas de ação lenta são absorvidas bem mais devagar que a insulina normal, e por isso elas são utilizadas para manter um nível basal de insulina no organismo. Insulina NPH A insulina NPH é uma insulina de absorção lenta que consiste na insulina regular, associada com uma proteína animal. Seu uso não é muito favorável, pois apresenta risco antigênico, além de gerar um pico de insulina tardio, cerca de 6-10 horas após sua administração, enquanto as outras insulinas de absorção lenta não geram pico algum. Um pico de insulina tardio é uma desvantagem pois, caso o paciente não se alimente durante o pico, irá sofrer uma hipoglicemia, situação que acontece principalmente durante a noite, já que o paciente não vai comer dormindo, então acaba tendo uma hipoglicemia noturna, que pode matar. Além disso, essa insulina precisa de duas administrações diárias, enquanto a maioria das insulinas de ação lenta necessitam de uma só. Velocidade da Insulina A insulina regular se apresenta na forma de hexâmeros, ou seja, seis moléculas de insulina ligadas formando um complexo. Esse complexo não é capaz de atravessar a barreira dos capilares, e por isso ele se dissocia, primeiro em dímeros e depois em monômeros, possibilitando sua absorção. Apenas a forma monomérica (uma molécula de insulina) é capaz de atravessar a barreira dos capilares e interagir com os receptores de insulina. As insulinas de ação rápida, como a insulina lispro, possuem menos tendência em se associar, já se apresentando na forma monomérica, o que acelera sua absorção. Insulina Endógena Secreção na veia porta = 50-100 uU/ml Concentração na circulação = 12 uU/ml Tempo de meia-vida = 5 minutos Metabolismo: Hepático, renal e muscular (muscular em menor quantidade) Formulação farmacêutica = 100 ul/ml –via intramuscular Insulinas Combinadas Os análogos de insulina podem ser administrados de forma combinada, o que substitui os dois momentos necessários de insulina durante o dia: o pico após a refeição (insulina rápida) e o nível basal (insulina lenta). A formulação das insulinas combinadas é de 25-50% de insulina rápida, com 50-75% de insulina lenta. Obs: Existe um tipo de insulina inalatória, chamada de insulina afrezza, que pode ser administrada após a refeição, substituindo uma dose de insulina rápida, já que a absorção pela via inalatória também é rápida. Página 48 Obs: Em caso de emergência, a insulina preferencial é a regular, através da via intravenosa. Obs: A insulina glargina não deve ser administrada junto com outras insulinas, pois ela é estável em pH ácido, enquanto que as outras insulinas devem ficar em solução tampão neutro. Vias de Administração A insulina pode ser administrada através de: Seringa – Modo tradicional, injetando o hormônio na barriga, pela via subcutânea. Caneta – Similar a seringa, mas com administração mais fácil. Bomba de infusão – Dispositivo automático de liberação de insulina. É a opção mais moderna, mas também a mais cara. Inalação – Controla apenas a glicemia pós-prandial, não substituindo insulinas de longa duração. Não é recomendada para pacientes fumantes, ou com menos de 18 anos. Obs: Além da insulinoterapia, é importante o monitoramento da glicemia, principalmente antes de administrar a insulina. Estudos afirmam que mais da metade dos diabéticos não checa a glicemia., o que é um Figura 9: Gráfico de liberação de insulina grande problema, facilitando casos de hiper, ou hipoglicemia, pela bomba de infusão automática. Características da Insulinoterapia Indicações Clínicas • DM1 • DM gestacional • DM2, em pacientes que possuem a doença há muito tempo • Coma diabético (pela via IV) • Cirurgia em diabéticos Efeitos Colaterais • Hipoglicemia (neuroglicopenia = falta de açúcar no cérebro) • Lipodistrofia insulínica (atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo no local de aplicação) A DM2 traz defeitos metabólicos em diferentes órgãos, como: • Pâncreas – Secreção de insulina alterada, maior inicialmente, mas menor posteriormente. • Fígado – Produção hepática de glicose aumentada • Tecido muscular e adiposo – Captação de glicose diminuída DM2 e Obesidade A obesidade está relacionada com o diabetes pelo aumento do tamanho dos adipócitos. O tecido adiposo pequeno, ou normal, tem uma maior concentração de macrófagos residentes de característica anti-inflamatória (M1), enquanto que o tecido adiposo grande, característico da obesidade crônica, possui mais macrófagos com característica pró-inflamatória (M2). Fármacos Secretagogos de Insulina Defeitos Metabólicos Página 49 As citocinas liberadas pelos macrófagos pró-inflamatórios (TNF-α), junto com a maior quantidade de lipídeos no sangue, devido ao acúmulo de gordura, provocam uma inativação da cascata de sinalização da insulina e, consequentemente, a resistência insulínica. Alvos dos Fármacos para DM2 Fígado Biguanidas (Metformina) – Inibem a produção de glicose, além de diminuir o acúmulo de VLDL no fígado. Músculo esquelético Glitazonas – Aumenta a captação de glicose nos músculos. Pâncreas Fármacos secretagogos (Sulfoniluréias, Meglitinidas e Incretinas) – Aumentam a produção de insulina. Intestino Inibidores da alfa-glicosidase (Acarbose) – Inibem a absorção de glicose pelo TGI. Adipócito Glitazonas – Aumenta a sensibilidade à insulina nos adipócitos. Rins SGLT2 – Diminui a reabsorção renal de glicose. Fármacos Antidiabéticos Secretagogos Fármacos que aumentam a secreção se insulina pelo pâncreas. Alguns exemplos são: • Sulfoniluréias • Meglitinidas • Incretinas Todos os secretagogos de insulina são normalmente administrados por via oral, com as incretinas podendo ser administradas pela via intravenosa também. Todos eles são contraindicados em mulheres grávidas. Euglicemiantes (Sensibilizadores) Fármacos que atuam em outros tecidos fora do pâncreas, no intuito de normalizar a glicemia. Esse grupo inclui: • Biguanidas • Tiazolidinedionas • Inibidores da alfa-glicosidase • Análogo da amilina Assim como os fármacos secretagogos de insulina, os euglicemiantes são administrados todos pela via oral e não devem ser utilizados em grávidas. Regulação da Secreção de Insulina As sulfoniluréias e as meglitinidas atuam nos canais de potássio das células beta pancreáticas, fechando os canais e gerando uma despolarização na célula, o que induz a secreção de insulina. Enquanto isso, as incretinas agem sobre os receptores de incretina, aumentando a produção de AMPc, o que ativa a proteína cinase A (PKA), aumentando a ligação das vesículas de insulina na parede celular, o que aumenta a secreção de insulina. Sulfoniluréias e meglitinidas têm mais chance de causar hipoglicemia do que as incretinas, pois induzem a liberação de insulina de forma independente da concentração de glicose nas células beta. As incretinas, por outro Página 50 lado, só amplificam a sinalização da glicose, aumentando a liberação de vesículas de insulina. Desse modo, as incretinas são a opção mais segura dentre os fármacos secretagogos de insulina. Figura 10: Locais de ação dos fármacos secretagogos de insulina. Sulfoniluréias Principal classe de fármacos inibidores dos canais de potássio das células beta pancreáticas. Fármacos • Clorpropamida (1ª geração) • Glibenclamida/Gliburida (2ª geração) • Glimepirida • Glipizida Os sulfoniluréias de segunda geração são mais potentes, então são preferíveis por necessitar de uma dose mais baixa para gerar efeito farmacológico, além de possuir um tempo de duração de efeito maior, sendo necessária somente uma dose diária do medicamento. Efeitos Adversos • Hipoglicemia – overdose por sulfoniluréias • Alergia – grupo sulfonil tem costume de causar alergia Contraindicações • Obesidade – sulfoniluréias aumentam o apetite • Doenças cardiovasculares (2ª geração) – presença de canais de potássio ATP dependentes no coração • Idosos (1ª geração) Página 51 • Grávidas e lactantes • Insuficiência renal Interações Medicamentosas Fármacos que potencializam a hipoglicemia – Ex: bloqueadores β-adrenérgicos ou álcool Meglitinidas Classe de fármacos conhecidos também como “não sulfoniluréias”, que também inibem os canais de potássio das células beta pancreáticas. Fármacos • Nateglinida • Repaglinida A farmacocinética das meglitinidas é bem diferente das sulfoniluréias, sendo a duração de seus efeitos ente 2 e 4 horas. Por esse motivo, esse grupo de fármacos é utilizado principalmente no controle da glicemia pós-prandial, devendo ser administrados cerca de uma hora antes da refeição. Efeitos Adversos • Hipoglicemia Contraindicações • Insuficiência renal • Insuficiência hepática • Grávidas e lactantes Incretinas Análogos de GLP-1 O GLP-1 é uma das principais incretinas naturais do organismo, sendo responsável por aumentar a produção de AMPc nas células beta, aumentando a secreção de insulina. Os análogos de GLP-1 são moléculas que simulam a ação dessa incretina. Fármacos: • Exenatida • Liraglutida • Lixisenatida • Albiglutida • Dulaglutida Efeitos metabólicos: • Aumento da secreção de insulina • Melhora no funcionamento e na sobrevida das células beta • Aumento na cardioproteção Vias de administração: Subcutânea, sendo necessária refrigeração do medicamento para armazenamento. Obs: Fármaco de alto custo. Inibidores da DPP-4 DPP-4 é a principal enzima responsável pela degradação das incretinas endógenas, desse modo, se essa enzima for inibida, haverá uma maior concentração de incretinas ativas no organismo, aumentando a secreção de insulina. Fármacos: Página 52 • Sitagliptina • Vidagliptina Vias de administração: Oral, sendo a mais aderida pelos pacientes. Contraindicações • Grávidas e lactantes • Doença renal Efeitos Adversos • Náusea • Dor abdominal • Redução da função renal Interações Medicamentosas Diversos fármacos orais, pois as incretinas causam lentificação do esvaziamento gástrico. Fármacos derivados da molécula de biguanida, que é extraída da planta Galega officinalis, cujo extrato é comumente utilizado na medicina popular. As biguanidas possuem efeito euglicemiante através da ativação da enzima AMPK, no fígado. Fármacos • Metformina (principal fármaco euglicemiante do mercado) • Fenformina (não é mais utilizado, por efeitos adversos) • Bufomina As biguanidas, mais especificamente a metformina, entra nos hepatócitos, inibindo a produção de ATP, o que aumenta a concentração de AMP intracelular, ativando a enzima AMPK. Os efeitos intracelulares da AMPK incluem: • Aumento na atividade dos receptores de insulina; • Aumento no transporte glicose; • Redução da síntese de ácidos graxos e glicose. Além disso, o aumento na concentração de AMP da célula leva a uma inibição dos receptores de glucagon, o que inibe o processo de gliconeogênese hepática, reduzindo a glicemia. Efeitos Farmacológicos Figura 11: Molécula de biguanida. • Redução da gliconeogênese hepática • Redução da lipogênese hepática • Redução da absorção intestinal de glicose • Estímulo da captação e da glicólise tecidual (GLUT4) • Inibição da sinalização de glucagon • Redução do apetite (em alguns casos) Farmacocinética Boa absorção oral, sendo utilizado por via oral mesmo. Figura 12: Molécula de metformina. Fármacos Eugli cemiantes (Sensibilizadores) Biguanidas Página 53 Eliminação pela via renal, o que exige uma alteração na dose para pacientes nefropatas. Efeitos Adversos • Náusea (reduz se o fármaco for administrado com alimento) • Acidose lática (acúmulo de ácido lático) Obs: A acidose lática é causada em casos de overdose de metformina, aumentando a produção de lactato pelos músculos e de corpos cetônicos pelo fígado e tecido adiposo. Contraindicações • Insuficiência renal • Alcoolismo • Doença hepática (↑ risco de acidose lática) • Disfunção cardiopulmonar (↑ risco de acidose lática) • Grávidas e lactantes • Pacientes que irão fazer exames de imagem Obs: Estudos clínicos vêm estudando a possibilidade do uso de metformina para mulheres grávidas, visto que o uso de insulina muitas vezes trás quadros graves de hipoglicemia. Obs: A metformina pode ser utilizada em pacientes obesos, em crianças e em mulheres com ovário policístico. Tiazolidinedionas (TZD) Também são chamadas de glitazonas. As TZD atuam como ligantes sintéticos dos receptores PPAR-γ, envolvidos na regulação de genes responsivos à insulina. Fármacos • Pioglitazona (único fármaco de destaque do grupo) As TZD agem nos receptores intracelulares PPAR-γ, envolvidos na transcrição de genes responsivos a insulina, que trazem como efeitos: • Aumento da captação de glicose (maior expressão de GLUT 4) • Diminuição dos ácidos graxos circulantes (maior expressão de lipoproteína lipase) Efeitos Farmacológicos 1. Tecido Adiposo • ↑ Captação de glicose • ↑ Captação de ácidos graxos • ↑ Lipogênese 2. Músculo Esquelético • ↑ Captação de glicose • ↑ Glicólise • ↑ Glicogênese 3. Fígado • ↓ Gliconeogênese • ↓ Glicogenólise • ↑ Captação de glicose • ↑ Lipogênese Página 54 Efeitos Adversos • Ganho de peso • Edema • Fratura óssea • Hepatotoxicidade • Risco cardiovascular (Rosiglitazona – TZD que não está mais no mercado) Contraindicações • Crianças • Grávidas e lactantes • Insuficiência cardíaca Inibidores da α-glicosidase A alfa-glicosidase é responsável pela quebra de polissacarídeos em monossacarídeos, possibilitando a absorção de glicose. Sua inibição, portanto, inibe a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal (TGI). Fármacos • Acarbose • Miglitol Obs: Os inibidores da alfa-glicosidase servem apenas para o controle da glicemia pós-prandial, devendo sempre estar associados com outros fármacos para o tratamento da diabetes em si. Efeitos Adversos • Flatulência • Diarreia osmótica • Hepatotoxicidade • Hipersensibilidade Inibidores de SGLT2 O cotransportador de sódio e glicose SGLT2 é o principal mecanismo de reabsorção renal de glicose. Portanto, a inibição desse cotransportador aumenta a concentração de glicose na urina, diminuindo a glicemia sanguínea. Fármacos • Canagliflozina Efeitos Adversos • Infecções fúngicas genitais • Infecções do trato urinário • Desidratação • Aumento do LDL Contraindicações • Idosos • Insuficiência renal • Insuficiência hepática • Grávidas e lactantes Análogos de Amilina Amilina é um polipeptídio presente nos grânulos secretores de insulina, sendo liberada junto com o hormônio. As ações metabólicas da amilina incluem... e inibição da secreção de glucagon, sendo essa sua principal função. A pranlintida, que é o único representante desse grupo, é utilizado nos EUA, mas ainda não foi aprovado no Brasil. Página 55 Fármacos Disponíveis no SUS Glibenclamida – Comprimido de 5mg Insulina NPH – Suspensão injetável de 100 Ul/ml Insulina Regular – Solução injetável de 100 Ul/ml Cloridrato de metformina – Comprimido de 500mg e 850mg Obs: Todo fármaco de natureza peptídica deve ser mantido refrigerado, o que inclui todos os tipos de insulina. Farmacologia 2: Contraceptivos Hormonais O que são anticoncepcionais? Contraceptivos combinados: estrógeno (mimético ao estrogênio) + progestágeno (mimético à progesterona?). A venda de anticoncepcionais tem crescido nos últimos 5 anos, sendo seu mercado principal na América do Norte. A forma de administração mais comum desses fármacos é a via oral. Indicações Terapêuticas • Prevenir a gravidez (mulheres sadias, abaixo dos 35 anos, preferencialmente não fumantes); • Regular o ciclo menstrual; • Reposição hormonal na menopausa. Formulações Primeiras formulações: 150 ug de mestranol e 9,85 mg de noretinodrel (1960) Formulações atuais: 20-35 ug de etinilestradiol + progestagênio Somente progestagênio = “minipílula” Contraceptivos Orais Combinados (COC) Página 56 Síntese dos Estrógenos Endógenos Figura 13: Síntese dos estrógenos endógenos Resumo: Dehidroepiandrosterona → Androstenediona ↔ Testosterona Androstenediona → (aromatase) → Estrona (E1) → Estriol Testosterona → (aromatase) → Estradiol (E2) → Estriol Obs: A enzima aromatase é expressa nos ovários e no tecido adiposo, principalmente da mama. Receptores de Estrogênio Existem dois tipos de receptores de estrogênio (ERs): ERα (alfa) e ERβ (beta). Os receptores de estrogênio se localizam no núcleo da célula, o que os torna capazes de alterar expressão gênica. Hormônios com receptores intracelulares estão ligados a partes específicas do DNA, modulando a expressão gênica SOMENTE dessas partes, não interferindo com a expressão de outros genes. Agonistas Agonistas estrogênicos dimerizam os ERs e recrutam cofatores que promovem a expressão gênica. Antagonistas Antagonistas estrogênicos dimerizam os ERs, mas recrutam proteínas inibidoras da transcrição gênica. Receptores de Progesterona Os receptores de progesterona (PR) possuem dois subtipos: PR-A e PR-B, sendo ambos receptores intracelulares dependentes de regulação da expressão gênica. Em alguns tecidos, como no hipotálamo e no útero, a ativação dos receptores de estrogênio (ER) aumenta a expressão de receptores de progesterona. Página 57 Ciclo Menstrual Fase Folicular (Começo do ciclo): Endométrio aumenta de tamanho pela ação mitogênica do estradiol. Fase Lútea (Final do ciclo): Endométrio diminui de tamanho pela ação antagonista mitogênica da progesterona. Para ocorrer a fecundação é muito importante que ocorra um pico do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), e para isso ocorrer os níveis de progesterona e de estradiol não podem estar altos. O FSH e o LH são responsáveis pela maturação do folículo, possibilitando a ovulação. Se a expressão desses dois hormônios for inibida, não há ovulação, logo a gravidez se torna inviável. Eixo Neuroendócrino Hipotálamo (GnRH) -> Glândula Pituitária / Hipófise (LH e FSH) - > Gonadas (Esteroides sexuais) O estradiol inibe a expressão de LH e FSH pela glândula pituitária, enquanto a progesterona inibe a expressão de GnRH pelo hipotálamo. Dessa forma, com uma alta concentração de estradiol e progesterona, não ocorre fecundação. Figura 14: Liberação de hormônios durante o ciclo menstrual. Ação dos Anticoncepcionais • Estradiol: Sensibilização do hipotálamo e da hipófise para as ações inibitórias da progesterona; • Progesterona: Diminuição dos pulsos de GnRH pelo hipotálamo; • Progesterona: Diminuição da liberação de LH pela hipófise; • Progesterona e inibinas: Diminuição da liberação de FSH pela hipófise; • Progesterona: Redução do transporte tubário e alteração no muco cervical. Minipílula A minipílula não contém estrógeno, apenas o componente progestágeno. Ação da Minipílula • Dificulta o transporte tubário do óvulo e do espermatozoide; • Aumenta o espessamento do muco cervical, inviabilizando a ação dos espermatozoides; • Inibe o aumento do endométrio, tornando-o impróprio para a implantação do blastocisto; • Pode vir a reduzir a expressão de LH e FSH, mas é um processo incerto e mais demorado que na pílula anticoncepcional comum. Público Alvo A minipílula é recomendada principalmente para lactantes ou mulheres com mais de 40 anos. Página 58 Valerato de estradiol (vias parenterais e adesivos transdérmico) Estradiol micronizado (reposição hormonal) Etinil-estradiol (contraceptivos) Tamoxifeno – Agonista parcial dos ERs, reduz a atividade dos ERs na mama. Fulvestranto – Antagonista dos ERs, inativa os receptores. Ações do Estrogênio Cardiovascular Aumenta a coagulação sanguínea, com o risco de formar trombos. ↑ Fatores de coagulação II, VII, XI, X, XII ↓ Antitrombina III ↑ Atividade do mecanismo renina-angiotensina-aldosterona ↑ Produção de NO endotelial Mama A ação mitogênica do estrogênio aumenta as chances de formação de nódulos e cistos na mama. Osso Ajuda na integridade óssea. ↑ Apoptose de osteoclastos ↑ Ação dos osteoblastos ↑ Colágenos tipo I ↑ Osteocalcina ↓ Apoptose dos osteócitos Metabolismo Lipídico Melhora a razão HDL/LDL. ↓ LDL ↑ HDL ↑ Triglicerídeos Secreção Biliar Altera a secreção biliar, favorecendo a formação de cálculos. Ações da Progesterona Sistema Nervoso Central ↓ Humor Cardiovascular Aumenta as vias pró-coagulantes em diferentes graus. Fármacos Anticoncepcionais Fármacos Estrógenos Página 59 Mama Efeito pró-mitótico do epitélio da glândula mamária. Metabolismo Lipídico ↑ LDL ↑ Glicemia ↑ Lipogênese (ganho de peso) Fármacos Progestágenos (Progestinas) Pregnanas Progesterona – Sofre forte efeito de primeira passagem por via oral, tornando seu uso inviável; Acetato de Medroxiprogesterona – Utilizado por via intramuscular a cada 3 meses; Acetato de Ciproterona – Possui efeito anti-androgênico, inibindo os receptores de testosterona, o que ajuda contra acne e ganho de peso. No entanto, apresenta alta toxicidade hepática. Estrananas Fármacos derivados da 19-Nortetosterona: • 19-Nortestosterona • Noretindrona Fármacos dessa classe apresentam como efeitos adversos: aumento dos níveis de LDL e da glicemia, além de ativação dos receptores androgênicos, o que pode provocar aumento de peso e formação de espinhas. Gonanas Fármacos derivados do 19-Norgestrel: • Norgestrel (2ª geração de progestinas) • Norgestimato (3ª geração de progestinas) 1ª Geração Fármacos da 1ª geração de progestinas possuem efeito androgênico, além de aumentar o LDL e a glicemia. • Noretisterona 2ª Geração A 2ª geração de progestinas, assim como a primeira, traz consigo aumento do LDL sanguíneo, aumento da glicemia e efeitos androgênicos, mas numa menor intensidade que os fármacos de 1ª geração. • Norgestrel • Levonorgestrel 3ª Geração Fármacos da 3ª geração de progestinas não apresentam efeito androgênico, mas por outo lado, são os que mais estão associados com problemas tromboembólicos. Dentre eles, temos: • Norgestimato • Desogestrel (pró-fármaco) • Gestodeno Página 60 4ª Geração • Drospirenona – Análogo da espironolactona (diurético), o que dá à drospirenona ação diurética; • Dienogest – Atividade antiandrogênica bem acentuada, o que ajuda contra acne e ganho de peso. Farmacocinética O tempo de meia vida dos progestágenos é bem variável e o metabolismo de todos eles se dá através da enzima CYP3A4. Por serem medicamentos de uso constante, é importante se atentar às seguintes interações medicamentosas: • Anticonvulsivantes (ex: fenitoína e fenobarbital) • Antibióticos • Estatinas • Fitoterápicos Em todos os casos, esses medicamentos aumentam a atividade do citocromo p450 (CYP), reduzindo o tempo de meia vida do progestágenos, podendo tornar o anticoncepcional ineficaz. 2ª Geração 35-45 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 1ª ou 2ª geração) 3ª Geração 20-30 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 3ª geração) 4ª Geração 30 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 4ª geração) Tipos de Cartela de COC Monofásica Fase única: Estrogênico médio e progesterona média. As cartelas de anticoncepcionais monofásicas são as mais utilizadas, porque o aumento na concentração de progesterona das cartelas bifásica e trifásica costumam incomodar as pacientes. Bifásica Fase 1: Estrogênio médio e progesterona baixa Fase 2: Estrogênio médio e progesterona alta Trifásica Fase 1: Estrogênio médio e progesterona baixa Formulações dos Anticoncepcionais Evolução do s COC 1 ª Geração 150 ug de estrogênio + (componente progestágeno ) Página 61 Fase 2: Estrogênio alto e progesterona média Fase 3: Estrogênio médio e progesterona alta Principais Formulações dos Anticoncepcionais Vias de Administração Via oral Cartela de 21, 24 ou 28 comprimidos contendo fármaco, podendo ou não, conter mais comprimidos placebo, para que a cartela dure 30 dias. (Via mais utilizada) Adesivo transdérmico O efeito hormonal se mantém por mais tempo, por não ocorrerem picos diários. No entanto, há um maior risco de efeitos adversos, principalmente no local do adesivo. Injetável (IM) Injeção hormonal uma vez ao mês, ou a cada 3 meses. Anel vaginal O anel é colocado na vagina, liberando o fármaco durante 21 dias, devendo ser trocado em seguida. DIU farmacológico (endoceptivo) DIU de plástico, ou de cobre, que é colocado no útero, tornando a gravidez inviável. O DIU pode ser comum, ou liberador de hormônio (endoceptivo). Implante Hormonal Dispositivo no braço que libera fármaco anticoncepcional durante 3 anos, devendo ser trocado após esse prazo através de processo cirúrgico. Recomendações Importantes Grávidas, em hipótese alguma, devem utilizam anticoncepcionais, tantos os combinados, quanto a minipílula. Mulheres que acabaram de dar à luz só devem utilizar anticoncepcionais combinados 6 meses após o parto, mas enquanto isso podem utilizar minipílula. Indicações clínicas dos COC: • Contracepção • Contracepção de emergência (Deve ser feita em até 72 horas após a relação e não é certeza de eficácia) • Hipogonadismo primário • Acne (em mulheres) • Cólica menstrual • Endometriose • Ovário policístico • Reposição hormonal Potenciais benefícios dos contraceptivos ou da terapia de reposição hormonal (TRH): • ↓ Risco de gravidez ectópica • ↓ Risco de câncer de colo de útero ou ovariano • ↓ Risco de osteoporose Efeitos Adversos Página 62 Cortisol Leves: • Náusea • Cefaleia (dor de cabeça) • Edema Moderados: • Aumento da glicemia e do LDL • Hirsutismo (aparecimento de pelos) • Amenorreia (ausência de menstruação) Graves: • Tromboembolismo • Infarto agudo do miocárdio • Acidente vascular cerebral (AVC) • Icterícia colestática • Depressão • Carcinomas hepático • Câncer de mama (estrogênio-dependente) Contraindicações • Associação ao tabagismo – Aumenta, e muito, as chances de todos os acidentes cardiovasculares • Gravidez • Lactação (Não pode COC, mas pode minipílula) • Distúrbios tromboembólicos • Hipertensão arterial • Diabetes • Câncer de mama e neoplasias estrogênio-dependentes • Depressão • Lúpus eritematoso Farmacologia 2: Anti-inflamatórios Anti-inflamatórios Esteroidais (Glicocorticoides) Hormônio produzido pelo córtex da adrenal (suprarrenal), que é a base para os anti-inflamatórios esteroidais. Produção do Hormônio (Estresse, medo dor, hipoglicemia, hemorragia ou infecção) -> Hipotálamo (Produz: CRH) -> Hipófise (Produz: ACTH) -> Córtex da Adrenal (Produz: Cortisol) O cortisol, assim como vários outros hormônios, é capaz de se autoregular, gerando um feedback negativo de alça curta, agindo na hipófise, e de alça longa, agindo no hipotálamo. O cortisol é um hormônio que segue o chamado ritmo circadiano, ou seja, suas taxas variam durante o dia, sendo mais altas durante a manhã, devido ao estímulo pela luz ao acordar. Funções Fisiológicas • Aumento da glicemia (dessensibilização dos receptores de insulina); • Retenção de sódio (Na+) (atuação sobre os receptores de aldosterona, como agonista); • Anti-inflamatório e imunossupressor. Distúrbios de secreção • Síndrome de Addison (Cortisol ↓) Página 63 • Síndrome de Cushing (Cortisol ↑) Anti-inflamatório Inflamação Os sintomas de uma inflamação incluem: • Calor (febre) • Rubor (vermelhidão) • Inchaço (edema) • Dor • Perda da função local A inflamação é uma situação onde o organismo reage a algum fator estranho, como: • Infecções • Doenças autoimunes • Lesões Processos inflamatórios são sempre mais evidentes na parte venosa do que na arterial, uma vez que o fluxo sanguíneo nas veias é mais lento, facilitando a aderência de leucócitos secretores de histamina no local. Os monócitos e linfócito se ligam às paredes do endotélio vascular através de moléculas de adesão (ex: selectina e ICAM-1), que são expressas pelo endotélio em resposta à estímulos pró-inflamatórios. Após se aderirem ao endotélio, as células do sistema imune se desprendem e rolam pelo vaso, até achar uma brecha para que saiam. Ao sair do vaso, os monócitos se tornam macrófagos, e passam a agir nos tecidos vizinhos ao vaso, liberando citocinas pró-inflamatórias, como: IL-1Β , IL-6 e TNF-α. (IL = Interleucina) Dor Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor se caracteriza como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos tecidos”. A dor é subjetiva, então não dá para medir a dor de um indivíduo com precisão, até poque ela depende muito de fatores emocionais e fisiológicos próprios de cada um. Existem dois tipos de dor física: a dor neurogênica, gerada a partir de uma lesão nas vias de transmissão da dor, e a dor nociceptiva, gerada a partir da ativação dos receptores nociceptivos. O tratamento farmacológico foca principalmente na dor nociceptiva, gerando efeito analgésico. (Perturbação física, química ou térmica) -> Neurônios Nociceptivos (Neurônio de 1ª ordem) -> Neurônio da medula espinhal (Neurônio de 2ª ordem) -> Córtex somatossensorial (SNC) Os neurônios nociceptivos possuem fibras nervosas mielinizadas (fibras ...), que enviam a sensação de dor rápida, além de possuir fibras nervosas não mielinizadas (fibras ...), responsáveis pela sensação de dor lenta duradouras. Alguns dos ligantes endógenos responsáveis por mediar a sensação de dor são: • Ácidos graxos • Bradicinina • Histamina • Prostaglandinas • Potássio (K+) • Prótons (H+) Cascata de Ácido Araquidônico Em resposta a alguma injúria ao organismo, a enzima fosfolipase A2 (PLA2) é ativada, clivando da membrana celular o ácido graxo de 20 carbonos conhecido como ácido araquidônico (AA). Página 64 Dependendo do tipo celular, o AA irá entrar em diferentes vias, podendo ser convertido pelas lipoxigenases (LOX), gerando leucotrienos, ou pelas cicloxigenases (COX), gerando prostaglandinas e prostaciclinas. Fosfolipase A2 (Produz: AA) -> COX-2 (Produz: PGE2, uma prostaglandina) -> Neurônio Nociceptivo (Sensibilização do neurônio) O mecanismo de ação de diversos fármacos analgésicos foca em inibir a produção de prostaglandinas, evitando assim a cascata de sinalização da dor. Obs: A via das LOX também possui efeito pró-inflamatório, uma vez que os leucotrienos: LTA1, LTcys, LTC4, LTD4 e LTE4 são moléculas pró-inflamatórias, responsáveis, principalmente, por causar broncoconstricção. 1. O glicocorticoide é carreado para o interior da célula através de proteínas transportadoras (CBG); 2. Dentro da célula, o hormônio se liga ao receptor intracelular de glicocorticoides (GR); 3. Esse receptor então se transloca para o núcleo, onde se dimeriza, tornando possível sua interação com os elementos responsivos aos glicocorticoides (GRE); 4. Por fim, os GRE modulam a transcrição gênica, modificando o funcionamento celular. Consequências da Sinalização ↑ Expressão de proteínas anti-inflamatórias (ex: IK-B e anexina-1) ↓ Expressão de citocinas pró-inflamatórias (ex: IL-1Β e TNF-α) ↓ Expressão de ciclo-oxigenases (ex: COX-2) ↓ Expressão de moléculas de adesão endotelial ↓ Expressão de CRH e ACTH, responsáveis por estimular a secreção de cortisol Resposta Imunológica Imunidade Inata Fatores moleculares associados a patógenos (PAMPs) -> Macrófagos (Produz: IL-1, IL6 e TNF) -> COX-2 (Produz: PGE2) -> Vasodilatação, dor e febre (Imunidade inata) Imunidade Adaptativa PAMPs -> Macrófagos (Produz: IL-1, IL6 e TNF) -> Células T (Produz: Th1 e Th2) -> Proliferação de Células B (Produz: Anticorpos) -> Neutralização do antígeno (Imunidade adaptativa) Glicocorticoides Os glicocorticoides inibem tanto a resposta imunológica inata, quanto a adaptativa, uma vez que seu efeito imunossupressor interrompe os seguintes processos: • Produção de citocinas pró-inflamatórias pelos macrófagos • Formação de PGE2, pela enzima COX-2 • Produção de Th1 e Th2 pelas células T Obs: Os glicocorticoides diminuem a ação e a quantidade de várias células do sistema imunológico, o que inclui: • Linfócitos (↓ Produção de Th1) Ação dos Glicocorticoides Sinalização Celular dos Glicocorticoides Mecanismo de Sinalização Página 65 • Basófilos (↓ Produção de histamina) • Monócitos (↓ Produção de citocinas) Glicocorticoides e Covid-19 Os principais problemas fatais da covid-19 são danos pulmonares e renais, em decorrência da reação imunológica exacerbada em resposta ao SARS-Cov2. Essa resposta imunológica indesejada ocorre devida a tempestade de citocinas pró-inflamatórias produzidas pelo organismo, sendo a IL-6 uma das principais dentre elas. É a partir desse raciocínio que estão utilizando atualmente glicocorticoides para o tratamento de pacientes graves com a covid-19, uma vez que a imunossupressão promovida por esses fármacos irá diminuir a tempestade de citocinas, retardando os danos pulmonares e renais. É importante se atentar ao fato de que glicocorticoides só devem ser utilizados em casos graves da doença, pois seu uso no começo da infecção pelo vírus só piorará a situação, já que irá impedir o organismo de lutar contra o vírus, facilitando sua proliferação. Propriedades Negativas dos Glicocorticoides • Aumento da glicemia e de ácidos graxos livres (efeito diabetogênico) • Obesidade visceral • Osteopenia e osteoporose • Atrofia muscular • Hipertensão • Redução na produção de hormônios sexuais e do crescimento • Redução da produção de cortisol (glicocorticoide endógeno) Todos os fármacos glicocorticoides têm estrutura bem similar, contendo sempre os quatro anéis característicos do núcleo esteroidal. Cortisol (Hidrocortisona) Ação anti-inflamatória: 1 Capacidade de gerar efeitos adversos: 1 Retenção de sódio: 1 T ½ vida biológica: 8-12 horas Conclusão: Efeito anti-inflamatório muito baixo, sendo necessárias doses muito altas para ter o efeito desejado, além de ser o que mais gera retenção de sódio do grupo, o que não é desejado em uma inflamação. Por Figura 15: Molécula de cortisol. esses motivos, não costuma ter uso clínico como anti-inflamatório. Dexametasona Ação anti-inflamatória: 26 Fármacos Glicocorticoides Fármaco s Página 66 Capacidade de gerar efeitos adversos: 17 Retenção de sódio: 0 T ½ vida biológica: 24-72 horas Conclusão: Efeito anti-inflamatório bem acentuado, sendo útil em situações agudas. Seus efeitos adversos também são acentuados, caso o fármaco seja utilizado com frequência, por isso seu uso não deve ser constante. Esse fármaco vem sendo utilizado em pacientes graves com covid19, devido a seu forte efeito imunossupressor. Por ser consideravelmente tóxica se utilizada de forma sistêmica, a Figura 16: Molécula de dexametasona. dexametasona é comumente comercializada em formulações de uso tópico, como pomadas ou colírios. Metilprednisolona Ação anti-inflamatória: 6,2 Capacidade de gerar efeitos adversos: 4 Retenção de sódio: 0,5 T ½ vida biológica: 12-36 horas Conclusão: A metilpredinosolona, e os outro glicocorticoides de potência média, são a principal escolha para tratamentos de imunossupressão de longo prazo, uma vez que sua ação terapêutica é considerável, enquanto seus efeitos adversos não sejam tão intensos, Figura 17: Molécula de como o da dexametasona, embora ainda existam efeitos adversos metilpredinosolona. evidentes. Outros Fármacos • Cortisona (fora do mercado, devido a seus efeitos colaterais) • Prednisolona (potência média – uso oral) • Triamcinolona (potência média – uso tópico e inalatório) • Budesonida (potência média – uso inalatório) Características do Grupo Vias de Administração • Oral • Parenteral (IM ou IV) • Tópica (pomadas, colírios e descongestionantes) • Inalatória - Asma • Intra-articular – Inflamações na articulação Usos Clínicos • Reposição hormonal (Cortisol natural) • Reações alérgicas – Dermatite de contato, rinite, urticária, conjuntivite alérgica e asma. • Distúrbios otológicos – Otite • Distúrbios autoimunes – Anemia hemolítica e lúpus Página 67 • Distúrbios reumáticos – Artrite reumatoide e bursite • Transplante de órgãos – Prevenção de choque anafilático • Recém nascidos – Ação surfactante • Neoplasias – Ação antiemética (ex: Dexametasona) Efeitos Adversos • Distúrbios eletrolíticos • Hiperglicemia e glicosúria • Risco de infecções oportunistas • Osteoporose ou necrose da cabeça do fêmur • Miopatia esteroidal (atrofia muscular) • Catarata • Redução do crescimento • Deficiência de cortisol aguda (caso o tratamento com corticoides pare de forma abrupta) • Síndrome de budeing iatrogênica Contraindicações • Hipertensão arterial • Diabetes mellitus • Osteoporose • Hipocalemia • Infecções em estado inicial • Catarata • Glaucoma • Cirurgia eletiva OS AINES são anti-inflamatórios menos potentes, mas que trazem bem menos efeitos adversos, sendo utilizados na maioria das inflamações leves. Seu mecanismo de ação consiste na inibição das enzimas cicloxigenases, impedindo a cascata de sinalização da inflamação, dor e febre. COX-1 É considerada a cicloxigenase constitutiva, por ser responsável pela produção basal de prostanoides. Essa enzima é expressa na maioria dos tecidos, mas principalmente pelas plaquetas e pela mucosa gástrica. Sua ação inclui induzir processos como: ↑ Agregação plaquetária (tromboxano A2 plaquetário – TXA2) ↑ Vasoconstricção (tromboxano A2 plaquetário – TXA2) ↓ Secreção de ácido gástrico ↑ Secreção de muco protetor gástrico COX-2 É considerada a cicloxigenase induzida, por ser ativada apenas durante processos inflamatórios. Essa enzima é responsável pela produção das principais citocinas pró-inflamatórias do organismo, como: LPS, IL-1 e IL-6. Sua ação no organismo gera os seguintes efeitos: ↓ Agregação plaquetária (prostaciclinas endoteliais – PGI2) ↑ Vasodilatação (prostaciclinas endoteliais – PGI2) Anti - inflamatórios Não Esteroidais ( AINES ) Cicloxigenases Página 68 ↑ Retenção de sódio e líquido ↑ Contração muscular uterina Cascata do Ácido Araquidônico O ácido araquidônico, após ser convertido em prostaglandinas pelas cicloxigenases (COX), é convertido em outras moléculas através de enzimas isomerases, dependendo do tecido em que a reação esteja ocorrendo e do tipo de isomerase envolvida. Essas moléculas finais da cascata podem se: • TXA2 – Vasoconstricção e agregação plaquetária • PGE2 – Vasodilatação, edema, dor e febre • PGD2 – Produzida pelos mastócitos em processos alérgicos • PGI2 – Vasodilatação e redução da agregação plaquetária • PGF2α – Contração uterina (cólica menstrual e trabalho de parto) AINES Não-seletivos (Salicilatos) Fármacos • Ácido salicílico • Ácido acetilsalicílico (AAS) • Metil salicilato Obs: O AAS possui maior afinidade pela inibição da COX-1, o que, em doses baixas, provoca efeito anticoagulante, devido a inibição da agregação plaquetária. Por esse motivo, a aspirina de até 100mg é utilizada como anticoagulante, enquanto que a de 500mg ou mais é utilizada como analgésico/anti-inflamatório. Obs: A ação do AAS é de caráter irreversível, o que inibe fortemente a produção de PGE2, caso o fármaco seja administrado em doses altas. Além disso, essa inibição da produção de PGE2 aumenta a síntese de lipoxina-A4, que possui ação anti-inflamatória. Outros AINES Não-seletivos Fármacos derivados do ácido fenil-propanoico • Ibuprofeno • Cetoprofeno • Flurbiprofeno Fármacos derivados do ácido fenilacético • Diclofenaco • Aceclofenaco Fármacos com maior afinidade pela COX-2 A inibição da enzima COX-2, que é responsável por diminuir a agregação plaquetária, provoca risco de tromboembolismo, o que é um efeito colateral bem grave. Por outro lado, o dano gástrico dos AINES com afinidade pela COX-2 é menor. Fármacos • Nimesulida • Celecoxibe (deve ser utilizado com retenção de receita) • Etoricoxibe (deve ser utilizado com retenção de receita) • Rofecoxibe (foi tirado do mercado, por problemas vasculares graves) Página 69 Analgésicos e Antitérmicos Fármacos que possuem efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti-inflamatório, uma vez que não inibem a enzima COX-2. Fármacos • Paracetamol (acetaminofeno) • Dipirona Obs: A dipirona e outros fármacos similares a ela podem provocar agranulocitose (ou granulocitopenia), que é uma redução dos níveis séricos de leucócitos, basófilos e eosinófilos. Obs: Os mecanismos de ação do paracetamol e da dipirona ainda não são claros, mas sabe-se que o paracetamol inibe os canais de sódio TRPV1, enquanto a dipirona ativa canais de potássio nas fibras nociceptivas. Obs: O paracetamol pode ser metabolizado por conjugação ou oxidação. Por conjugação, que é a forma majoritária, não há problema algum. No entanto, na oxidação, o metabólito formado é tóxico, por ter tendência a se ligar com macromoléculas, gerando dano celular. Esse metabólito do paracetamol pode ser hepatotóxico em caso de overdose. Caso haja uma overdose do medicamento, o paciente deve ser tratado com acetilcisteína, para gerar a molécula de glutationa, que é capaz de se conjugar com a molécula tóxica, evitando lesão hepática. Características dos AINES Farmacocinética Vias de Administração • Oral (comprimido, cápsula, granulado, xarope e solução) • Retal • Sublingual • Tópica • Parenteral (intramuscular e intravenosa) Características Farmacocinéticas • Boa absorção oral • Alta ligação às proteínas plasmáticas • Metabolização hepática • Excreção na urina, bile e fezes • Tempo de meia vida variável • São encontrados no fluído sinovial, após doses repetidas Usos Clínicos • Antipirético • Anti-inflamatório • Analgésico • Antiplaquetário (AAS em doses baixas) • Relaxante muscular (em associação com analgésicos opioides) • Tratamento para artrite reumatoide e osteoartrite Página 70 Efeitos Adversos • Distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia e úlcera) • Hipersensibilidade (se a pessoa for alérgica a algum AINE, será a todos da classe) • Sangramento (inibição da COX-1) • Tromboembolismo (inibição da COX-2) • Hepatotoxicidade (paracetamol) • Nefrotoxicidade (AINES e paracetamol) Contraindicações • Insuficiência renal • Úlcera gástrica • Hipertensão arterial ou outras doenças cardiovasculares • Distúrbios de coagulação • Febre viral (ex: dengue) • Alérgicos a AINES • Crianças (não devem tomar AAS) • Grávidas e lactantes Interações Medicamentosas Dipirona não deve ser administrada em associação com agentes que causem alterações hematológicas, para não piorar o quadro de agranulocitose. (ex: quimioterapia citotóxica) • Anti-hipertensivos e diuréticos – Redução da eficácia anti-hipertensiva • Anticoagulantes – Aumento do risco de sangramento • Álcool – Risco de hepatotoxicidade Inibidores da CYP450 – Aumento da meia vida dos AINES Farmacologia 2 – Introdução ao SNC e Opioides Sistema Nervoso Central (SNC) Na primeira parte da disciplina, o sistema nervoso autônomo foi bem abordado, explicando como o mesmo regula funções importantes do organismo, como: • Pressão arterial • Batimentos Cardíacos • Motilidade gastrointestinal • Secreções corporais • Diurese Agora, na segunda parte da disciplina, iremos focar no sistema nervoso central, iniciando com a temática de controle da dor, para dar continuidade a aula sobre anti-inflamatórios. Mas primeiro, é necessário introduzir esse componente tão complexo que é o SNC. Neurônio É a célula funcional mais importante do SNC, sendo dividido em quatro partes principais: Dendritos Página 71 Parte responsável pela captação de informação vinda de outro neurônio, portanto possui bastante receptores. Soma / Corpo Celular / Pericário Região onde se localiza o núcleo e a maioria das organelas dos neurônios, tendo a função de manutenção celular e processamento da informação recebida. Axônio Parte do neurônio rica em neurofilamentos e microtúbulos, é responsável pelo transporte de informação de uma extremidade a outra da célula. Terminações Nervosas Região responsável pela liberação de informação para outro neurônio, sendo rica em mitocôndrias e vesículas sinápticas contendo neurotransmissores. O tipo de neurotransmissor liberado é o fator diferencial entre cada neurônio. Transmissão Elétrica 1. Neurônio em estado de repouso, com carga de -70 mV, até receber algum estímulo; 2. Início da despolarização, através da abertura de canais de sódio (Na+), aumentando o Na+ intracelular e, consequentemente, a voltagem; 3. Abertura dos canais de cálcio (Ca2+) voltagem-dependentes, fazendo o Ca2+ entrar na célula e tornando a carga celular positiva; 4. Abertura dos canais de potássio (K+), que passa a sair da célula, iniciando o processo de repolarização; 5. Fechamento dos canais de Na+ e Ca2+, acompanhada da eliminação ou estocagem desses íons, o que reduz bastante a voltagem da célula; 6. Hiperpolarização, devido ao atraso no fechamento dos canais de K+, que continua saindo da célula; 7. Estabilização da carga em -70 mV e início do estado refratário, antes do neurônio voltar ao estado de repouso. Transmissão Química O cálcio que entra na célula, principalmente no axônio, durante o potencial de ação é o principal responsável pela contração das vesículas contendo neurotransmissores nas terminações nervosas, possibilitando a exocitose. O sistema de comunicação entre os neurônios, se vista de forma inibitória ou excitatória, é razoavelmente simples, seguindo um modelo quase que lógico matemático: A estimulação de um neurônio excitatório gera efeito excitatório. Modelo matemático: (+) x (+) = (+) A inibição de um neurônio excitatório gera efeito inibitório. Modelo matemático: (-) x (+) = (-) A estimulação de um neurônio inibitório gera efeito inibitório. Modelo matemático: (+) x (-) = (-) A inibição de um neurônio inibitório gera efeito excitatório. Modelo matemático: (-) x (-) = (+) Obs: Neurônios com efeito excitatório promovem a despolarização do neurônio seguinte, tornando sua carga mais positiva, enquanto que neurônios com efeito inibitório promovem a hiperpolarização do neurônio seguinte, deixando sua carga ainda mais negativa. Página 72 Neurotransmissores Aminoácidos (1-10 milissegundos) Excitatórios: • Glutamato • Aspartato Inibitórios: • GABA • Glicina Aminas Biogênicas (100 milissegundos) • Acetilcolina • Noradrenalina • Dopamina • Serotonina • Histamina Neuropeptídios e Hormônios (alguns minutos) • Colecistocinina (CCK) • Neuropeptídio Y (NY) • Somatostatina • Substância p • Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) • Hormônio liberador de tireotrofina (TRH) • Opioides Outros Neurotransmissores • Óxido Nítrico • Cininas • Purinas (ATP, ADP e AMP) Mecanismos dos Neurotransmissores Acetilcolina Receptor muscarínico (M1) – Efeito excitatório, através da entrada de IP3 e redução na saída do K+. Receptor muscarínico (M2) – Efeito inibitório, através da redução do AMPc e aumento na saída de K+. Receptor nicotínico (N) – Efeito excitatório, através da abertura dos canais de Na+ e Ca2+. Dopamina Receptor dopaminérgico (D1) – Efeito inibitório, mas através da proteína Gs, que deveria gerar efeito estimulatório, pois aumenta a concentração de AMPc intracelular. Receptor dopaminérgico (D2) – Efeito inibitório, pois diminui a concentração de AMPc intracelular através da proteína Gi, inibindo a entrada de Ca2+ e aumentando a saída de K+. GABA Receptor GABAA – Inibitório. Aumenta a entrada de cloreto (Cl-), hiperpolarizando a célula. Página 73 Receptor GABAB – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e aumenta a saída de K+. Glutamato Receptor NMDA – Excitatório. Aumenta a entrada de Ca2+. Receptor AMPA – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. Glicina Receptor de Taurina e β-alanina – Inibitório. Aumenta a entrada de Cl-. Serotonina Receptor 5-HT1A – Inibitório. Reduz AMPc intracelular, aumentando a saída de K+. Receptor 5-HT2A – Excitatório. Aumenta AMPc intracelular, reduzindo a saída de K+. Receptor 5-HT3 – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. (único receptor ionotrópico da família) Receptor 5-HT4 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Noradrenalina Receptor noradrenérgico α1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Receptor noradrenérgico α2 – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e estimula a saída de K+. Receptor noradrenérgico β1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Receptor noradrenérgico β2 – Inibitório. Pode estimular a expulsão do Na+, mas não é certo. Histamina Receptor H1 – Excitatório. Receptor H2 – Excitatório. Receptor H3 – Autorreceptor inibitório. Peptídeos opioides Receptor Mu – Inibitório. Receptor δ – Inibitório. Taquicininas Receptor NK1 – Excitatório. Receptor NK2 – (Não informado) Receptores Ionotrópicos Receptor NK3 – (Não informado) Endocanabinoides Receptor CB1 – Inibitório. Receptores acoplados a canais iônicos, portanto possuem ativação rápida. Excitatórios (ativam canais de sódio): • Receptor Colinérgico Nicotínico • Receptor de Glutamato • Receptor de Serotonina • AMPA • NMDA • Kainato • 5-HT3 Inibitórios (ativam canais de cloreto): • GABAA Página 74 • Glicina Metabotrópicos Receptores acoplados a segundos mensageiros, portanto possuem ativação lenta. Os receptores metabotrópicos estão ligados às proteínas G, que se dividem em: Proteína Gq – Estimulatória, aumenta a concentração de IP3 e Ca2+ intracelular. Proteína Gs – Estimulatória, aumenta a concentração de AMPc intracelular. Proteína Gi – Inibitória, reduz a concentração de AMPc intracelular. Condução da Dor A separação na sinalização da dor entre sistema nervoso periférico (SNP) e central é somente didática, uma vez que não ocorre sensação de dor no SNC sem a sinalização do SNP, assim como apenas com a sinalização do SNP, sem o processamento do SNC, também não há dor. Tipos de Dor Dor Aguda A dor aguda é um mecanismo de proteção. Ela ocorre sempre que um tecido está sendo danificado e sinaliza para uma rápida reação de retirada. Ex: O reflexo de tirar a mão rapidamente ao entrar em contato com fogo. Dor Crônica A dor crônica é resultado da persistência de estímulos nocivos, ou de disfunções no sistema nervoso. Diferente do que muitos pensam, ela não é uma versão prolongada da dor aguda e, caso a dor crônica se mantenha por muito tempo, há dano tecidual e perda da função biológica da região afetada. A dor crônica é uma hiperexcitabilidade dos neurônios que despolarizam espontaneamente, provocando uma sinalização frequente de dor. A dor traz respostas orgânicas negativas, como: • Alteração do sono • Depressão • Ansiedade • Espasmos musculares • Hipertensão • Arritmias cardíacas • Náusea e vômito Mecanismos de Condução da Dor 1. Sensibilização das terminações nervosas livres do SNP em resposta a alguma injúria; 2. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que devolve um estímulo de retirada (dor espinhal); 3. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que o leva até o SNC (dor supra-espinhal ou talâmica); 4. Chegada do sinal de dor ao tálamo, que processa a dor no SNC. Limiar da Dor Substâncias algésicas – Sensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais frequentes e intensos. Página 75 Substâncias analgésicas – Dessensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais raros e fracos. Mediadores algésicos diminuem o limiar de dor, tornando mais fácil a sensação de incomodo. Enquanto isso, os mediadores analgésicos aumentam o limiar de dor, tornando mais difícil para o indivíduo ter essa sensação. Mediadores algésicos podem ser produzidos por estímulos nocivos ou não nocivos, gerando as seguintes situações: Hiperalgesia – Sensibilidade excessiva por uma diminuição do limiar, em decorrência de um estímulo nocivo. Allodinia – Dor excessiva produzida por um estímulo não nocivo. Tipos de Fibra Nervosa Tipo C Fibra não mielinizada, possuindo o sinal mais lento, com 0,5-2,0 m/seg de velocidade. Responsável pela sensação de dor, temperatura e toque. Tipo Aδ Fibra mielinizada, como todas do tipo A, mas com o menor diâmetro dentre elas. Velocidade de 5-30 m/seg. Responsável pela sensação dor e temperatura. Obs: As fibras do tipo C e Aδ são as responsáveis pelos sinais de dor supra-espinhal, ou talâmica. Tipo Aβ Fibra mielinizada, sendo mais grossa que a Aδ, só que menos do que a Aα. Velocidade de 35-75 m/seg. Responsável pelos mecanoceptores da pele. Tipo Aα Fibra mielinizada mais grossa dentre as do tipo A. Velocidade de 80-120 m/seg. Responsável pelos proprioceptores do músculo esquelético. Obs: As fibras Aα e Aβ, que não conduzem dor, são bem mais rápidas que as fibras C e Aδ. Dor Espinhal Página 76 Figura 19: Lâminas do corno dorsal da medula espinhal. Dor Supra-espinhal (Talâmica) A partir da medula, a sinalização de dor se dirige ao SNC através de duas vias: o sistema medial e o sistema lateral, que levam o estímulo até o tálamo. O tálamo é a parte do SNC responsável pelo processamento da dor, que interage com o sistema límbico e com o córtex sensorial. O sistema límbico é responsável pelo comportamento afetivo e motivacional, portanto irá definir como o indivíduo se portará em resposta a dor. Enquanto isso, o córtex sensorial é responsável pela localização da dor, indicando qual ponto do corpo está sendo perturbado, além do tipo de dor. A função das fibras A α e A β é enviar o sinal de retirada ao músculo esquelético após a sinalização de dor na medula es pinhal, como pode ser visto na figura 1. A sinalização de dor chega na medula espinhal pelo corno dorsal, onde faz sinapse com a fibra motora, de onde sai o sinal de retirada característico da dor espinhal. As fibras aferentes da medula espinhal terminam e m diferentes lâminas do corno dorsal medular, como pode ser visto na figura 2. Cada neurônio faz sinapse com o tipo que estiver na mesma lâmina, sendo esse o fator q ue caracteriza a transmissão de estímulos sensoriais do corpo. As lâminas II e III do cor no dorsal, juntas são chamadas de substância gelatinosa, sendo essa região responsáv el por iniciar a condução da dor. Um bom exemplo de dor medular é o teste de reflexo patelar, feito com o martelinho o pelos médicos. Onde organismo responde a um estímulo não nocivo com um reflexo, como se tivesse sentindo dor, mas não há dor. Figura 18 Esquema de : sinalização da dor espinhal. Página 77 Mediadores Químicos Algésicos As lesões periféricas provocam dor por ação de importantes mediadores químicos liberados pelos vasos sanguíneos, sistema imunológico e terminações nervosas. Esses mediadores podem se encaixar em duas categorias: Estimuladores (conduzem a dor) • Glutamato • Substância P • Bradicinina • Óxido Nítrico Sensibilizadores (sensibilizam para a dor) • Prostaglandinas • Serotonina Teoria do Portão As fibras Aalfa e Abeta, ao chegarem ao corno dorsal, interagem com o interneurônio, que é um neurônio curto localizado entre as fibras Aalfa e Abeta mecanorreceptoras e as fibras nociceptivas que vão em direção ao tálamo. As fibras mecanorreceptoras agem no interneurônio estimulando-o, sendo que ele é do tipo inibitório, o que, por fim, provoca a inibição do sinal da dor para o SNC, aumentando o limiar de tolerância a dor. Figura 20: Mecanismo da Teoria do Portão. As fibras C e Adelta, que chegam depois no corno dorsal, inibem a ação do interneurônio, ou seja, estimulam a sinalização da dor, sensibilizando as fibras que ligam a medula ao tálamo. Antigamente, quando não se sabia da existência do interneurônio, localizado na substância gelationsa (GS), diziase que deveria haver alguma espécie de portão na medula espinhal, que era fechado pelas fibras Aalfa e Abeta, e aberto pelas fibras C e Adelta, por isso o nome “Teoria do portão”. Via Inibitória Descendente Após a sinalização da dor no tálamo, o órgão ativa a via inibitória descendente, no intuito de diminuir a dor. Essa via inibitória passa pela substância cinzenta periaquedutal (PAG), que estimula o núcleo magno da rafe (NRM) e termina na substância gelatinosa do corno dorsal, liberando os mediadores analgésicos: serotonina (se liga aos receptores 5HT) e encefalinas (opioides endógenos). Mediadores Analgésicos (reduzem a sensibilidade para dor) • Serotonina • Encefalinas • Noradrenalina Opioides Diferentemente dos analgésicos periféricos, as substâncias que agem na inibição da dor a nível de SNC são chamadas de hipnoanalgésicos. Os opioides endógenos, ou peptídeos opioides, são as substâncias responsáveis pelo efeito analgésico no nosso SNC, sendo eles: • Endorfinas Página 78 • Encefalinas • Dinorfinas Peptídeos Opioides Recep. μ Recep. δ Recep. Ϗ NOPr Analgesia supra-espinhal +++ - - - Analgesia espinhal ++ ++ + ++ Analgesia periférica ++ - ++ - Depressão respiratória +++ ++ - - Constrição da pupila ++ - + - Redução da motilidade gastrointestinal ++ ++ + - Euforia +++ - - - Disforia e alucinações - - +++ - Sedação ++ - ++ - Catatonia - - - ++ Dependência +++ - - - Embora o ópio já fosse utilizado pela humanidade há muito tempo, os opioides endógenos só foram descobertos em 1975, por Hughes e cols., que identificaram a molécula de encefalina como um “fator tipo opioide endógeno”, além de terem dado o nome encefalina, por ela ser encontrada no encéfalo. Cada família de opioides endógenos é derivada de uma proteína precursora: Pré-pró-opiomelanocortina (POMC) -> Endorfinas Pré-pró-encefalina -> Encefalinas Pré-pró-dinorfina -> Dinorfinas Receptores Opioides Em 1976, Martin e cols. postularam a existência de múltiplos receptores opioides: • MOR/MOP (μ) • DOR/DOP (δ) • KOR/KOP (Ϗ) Todos os receptores opioides são: • Metabotrópicos • 7 hélices • Com a terceira alça citoplasmática para dentro • Região amina para fora do citoplasma • Terminação carboxílica para dentro do citoplasma Esses fatores indicam que todos eles são acoplados à proteína G, mas qual tipo? Como a função dos opioides é de inibir a sensação de dor, promovendo uma hiperpolarização celular, logo seus receptores só podem ser acoplados à proteína Gi inibitória, que reduz a quantidade de AMPc intracelular. A redução do AMPc induz uma cascata de sinalização que aumenta a saída de K+ e inibe a entrada de Ca2+ no neurônio. Efeitos dos Receptores Opioides Obs: NOPr = Receptor nociceptivo. Página 79 Mecanismo de Ação Os fármacos opioides agem nos receptores opioides, principalmente MOR, que são acoplados à proteína G inibitória, portanto, levam à diminuição do AMPc intracelular. A redução no AMPc inibe a enzima PKA e aumenta a atividade da PKC, que promove a abertura dos canais de K+, promovendo efluxo, enquanto inibe a abertura dos canais de Ca2+, impedindo o influxo. Esses dois fatores causam a hiperpolarização do neurônio, dificultando a formação de um potencial de ação, o que bloqueia a transmissão do sinal da dor. Fármacos Opioides A primeira referência ao ópio vem de 3 a.c., quando os comerciantes árabes introduziram o ópio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, o ópio foi isolado em uma substância pura e chamado de morfina, em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 foi descoberta a codeína e em 1848 a papaverina, ambas isoladas a partir de plantas, com a codeína vindo do ópio, assim como a morfina. Na metade do século XIX, os alcaloides começaram a ser utilizados pela medicina, mas em uma mistura com vários deles, chamada tintura de ópio, ou láudano. Hoje temos diversos fármacos opioides, tanto naturais, como sintéticos. Naturais Fenantrênicos: • Morfina – Encontrada no ópio com concentração de 4 a 21% • Codeína – Encontrada no ópio com concentração de 0,7 a 2,5% • Tebaína – Ao invés de efeito sedativo, possui efeito estimulante Benzoil-isoquinoleínicos: • Papaverina – Não possui propriedade analgésica, é utilizada como antiespasmódico. Semissintéticos • Heroína • Hidromorfona = “Dilaudid” • Oxicodona (possui tebaína) = “Percodan” • Etorfina e diprenorfina – são dois compostos de Bentley (possuem tebaína) Sintéticos • Meperidina • Metadona • LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) • Propoxifeno = “Darvon” Antagonistas Opioides • Naloxona = “Narcan” • Nalorfina = “Nalline” (agonista parcial) • Pentazocina = “Talwin” (agonista parcial) Obs: Os antagonistas opioides são comumente utilizados em casos de intoxicação por opioides. Página 80 Estrutura dos Opioides A partir da molécula de morfina, com uma alteração na posição 6, substituindo a hidroxila por uma carbonila, e na posição 17, aumentando a cadeia, forma-se a molécula de naloxona, que é um antagonista dos receptores opioides. Portanto, a partir de pequenas mudanças estruturais, é possível criar fármacos com ações totalmente diferentes e até opostas. Novamente a partir da morfina, trocando o grupamento 3, originalmente uma hidroxila (-OH), por um grupo metoxi (-OCH3), temos a codeína. A codeína, ao sofrer efeito de primeira passagem no fígado, é transformada em morfina. Por esse motivo que ela costuma ser administrada por via oral, enquanto a morfina é normalmente utilizada por via parenteral. A morfina não é tão eficaz por via oral pois sua estrutura é suscetível a conjugação com o ácido glicurônico, devido a seus grupamentos hidroxila, o que reduz sua biodisponibilidade. Figura 4: Mudanças estruturais dos opioides. Mais uma vez a partir da molécula de morfina, colocando um grupamento acetil na posição 3 e outro acetil na posição 6, temos a molécula de heroína, ou seja, a heroína é a morfina di-acetilada. Assim como a codeína, ao ser metabolizada pelo fígado a primeira vez, a heroína é convertida em morfina, que depois é conjugada com ácido glicurônico na fase 2 de metabolização. A única diferença estrutural entre a naloxona e a nalorfina é o grupo carbonila na posição 6, presente na naloxona, enquanto a nalorfina mantém o grupo hidroxila padrão da morfina. Somente por causa dessa diferença, enquanto a nalorfina age como um agonista parcial do receptor de morfina, a naloxona se encaixa no receptor, mas não o ativa, agindo como um antagonista. Figura 5: Morfina. Figura 6: Naloxona. Figura 7: Codeína. Figura 8: Heroína. Página 81 Classificação Estrutural Fenantrênicos Possuem estrutura similar a morfina, com quatro anéis, sendo um deles formado com um oxigênio (epóxido). Agonistas Fortes: • Morfina • Hidromorfona • Oximorfona Agonistas brandos ou moderados: • Codeína • Oxicodona Agonistas parciais: • Nalbulina • Buprenofina • Nalorfina Antagonistas: • Naloxona • Nalfrexona • Hidrocodona Morfinanos Não possuem epóxido e nem hidroxila na posição 6. Agonistas Fortes: • Levorfanol Agonistas parciais: • Batorfanol Antagonistas: • Levalofran Benzomorfanos Não possui um dos anéis carbônicos e nem a hidroxila na posição 6. Agonistas parciais: • Pentazocina Fenil-piperidinas Possui um anel aromático e um anel piperidínico, ambos sem nenhuma hidroxila. Agonistas Fortes: • Meperidina Agonistas bandos ou moderados: • Difenoxilato • Fentanil Fenil-eptilaminas Possuem cadeia de sete carbonos, com dois anéis aromáticos. Agonistas Fortes: • Metadona Agonistas bandos ou moderados: • Propoxifeno Tramadol Não pertence a nenhuma outra classificação estrutural de opioides. O tramadol é um agonista opioide fraco que funciona como um pró-fármaco, ou seja, seu metabólito que é ativo. Farmacocinética Meia Vida Página 82 Todos os fármacos opioides, com exceção da metadona, possuem tempo de meia vida curto, variando de 1 a 5 horas. A metadona, por outro lado, possui um tempo de meia vida de 55 horas. Após 4 ou 5 períodos de meia vida a maioria dos fármacos atinge um platô de concentração plasmática. A morfina possui um tempo de meia vida de 3 horas, devendo ser administrada a cada 3 horas no paciente para que se mantenha o platô da concentração plasmática necessária para analgesia. Se ao invés de serem administradas pequenas doses de morfina a cada 3 horas, forem administradas doses grandes a cada 12 horas, o paciente atingirá picos de concentração plasmática com caráter tóxico, podendo apresentar depressão respiratória. No caso da metadona, que apresenta 55 horas de tempo de meia vida, deve-se administrar uma pequena dose do medicamento a cada 12 horas e apenas durante alguns dias, pois sua concentração plasmática vai aumentando. Caso sejam administradas doses altas a cada 12 horas, o paciente deverá vir a óbito. Vias de Administração A maioria dos opioides podem ser administrados por via oral ou parenteral (IV). A morfina também pode ser administrada por via intratecal (na medula) e o fentanil pode ser administrado através de um adesivo cutâneo de liberação lenta. A morfina, ao ser administrada por via oral, sofre forte efeito de primeira passagem, tendo uma biodisponibilidade em torno de 25%, o que é baixo. Substâncias injetadas, inaladas, ou fumadas não sofrem efeito de primeira passagem, indo direto para o SNC, por isso essas são as vias de administração mais comuns das drogas opioides, como a heroína. Características dos Fármacos Tramadol Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado gera um forte agonista opioide, que é o O-desmetiltramadol (M1). É capaz de inibir a recaptação da noradrenalina e da serotonina, assim como alguns antidepressivos. Dose em adultos = 400mg/dia (máximo), podendo ser dividida em 2, 4 ou 6 administrações diárias. Precaução em pacientes que utilizam: • Inibidores da MAO (IMAOs) • Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) • Antidepressivos tricíclicos • Anorexígenos • Ciclobenzapina (relaxante muscular) • Prometazina (anti-histamínico) Codeína Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado se transforma em morfina, que é um agonista forte. A codeína em si possui propriedade antitussígena, não analgésica, sendo prescrita para tratamento da tosse seca, enquanto que o tratamento para tosse úmida se dá através de expectorantes. Em comparação, a morfina tem ação analgésica cerca de 1034 vezes mais intensa que a codeína. Fentanil Agonista opioide que costuma ser utilizado através de adesivos transdérmico. O início da analgesia se dá a partir de 12h de uso e o adesivo pode, e deve, ser trocado após 3 dias (72 horas). Hidromorfona Página 83 Agonista opioide que costuma ser administrado como comprimido de liberação lenta, possuindo um pequeno buraco em sua estrutura, além de uma bomba osmótica interna. Oxicodona Agonista dos receptores opioides μ, é um derivado da tebaína, sendo duas vezes mais potente que a morfina. Possui rápida absorção inicial, cerca de 37 minutos para absorção de 38% da dose. Sua fase de absorção lenta dura cerca de 6 horas, mantendo uma concentração plasmática adequada por 12 horas. A absorção desse fármaco independe do pH, podendo ser administrado junto das refeições. Efeitos Farmacológicos Efeitos Centrais • Inibição da atividade neuronal • Redução da dor • Depressão respiratória • Euforia • Excitação Efeitos Periféricos • Aumento da liberação de histamina (fenantrênicos) • Dermatite e urticária (fenantrênicos) Efeitos Colaterais • Sedação • Convulsão • Redução da pupila (miose) • Náusea e vômito • Queda de temperatura • Depressão respiratória • Sedação • Dependência psicológica e física • Redução da motilidade gastrointestinal Efeitos da Síndrome de Abstinência • Náusea e vômito • Broncoconstricção • Hipotensão • Agitação • Ansiedade • Vômito e diarreia • Coriza • Contrações musculares • Calafrios • Febre • Sudorese • Dilatação da pupila (midríase) • Colapso circulatório Tolerância aos Opioides Pacientes que fazem uso de opioides por um longo período de tempo, seja por motivos médicos ou como droga de abuso, apresentam tolerância à classe. Essa tolerância ocorre, pois, a os neurônios produtores de GABA não sofrem mais uma inibição do potencial de ação tão intensa como antes, sendo necessário um aumento na dose. Para descobrir se uma pessoa é tolerante à opioides, o que costuma indicar vício em opioides, é possível administrar naloxona, que é um antagonista opioide. Em pessoas normais, a administração da naloxona não faz nada, mas em pacientes tolerantes a opioides, ela induz uma crise de abstinência através da excitação dos neurônios produtores de GABA. Farmacologia 2: Anestésicos Locais e Gerais Anestésicos Locais Analgésicos e Anesté sicos Página 84 Antes de começar este conteúdo, é importante explicar um conceito que confunde muitas pessoas, que é a diferença entre analgésicos e anestésicos. Analgésicos são substâncias que inibem a síntese ou a liberação de mediadores da via da dor ou inflamação. Os anti-inflamatórios analgésicos podem ser esteroidais ou não. O mecanismo de ação dos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) é a inibição da ação e da síntese da fosfolipase A2, evitando a saída de ácido araquidônico da membrana celular, deixando as enzimas COX e LOX sem substrato. Enquanto isso, o mecanismo de ação dos antiinflamatórios não esteroidais (AINES) é a inibição das enzimas COX, responsáveis por gerar prostaglandinas ligadas a dor e inflamação. Os analgésicos opioides, por sua vez, interferem na liberação de substâncias ligadas a dor, estimulando indiretamente os neurônios inibidores da dor, o que aumenta a liberação de substâncias analgésicas e reduz a de substâncias algésicas. Por fim, os anestésicos tem seu mecanismo de ação centrado na inibição da condução elétrica da dor, impedindo a despolarização das fibras sensoriais nociceptivas. Condução da Dor 1. Lesão celular devido a algum estímulo nocivo; 2. Ativação dos neurônios nociceptores; 3. Liberação de GGRP e substância P pelos nociceptores ativados; 4. Degranulação dos mastócitos, liberando serotonina e histamina; 5. Estimulação dos neurônios nociceptores pela serotonina, gerando um ciclo de dor. Sensibilidade das Fibras Fibras A São fibras mielinizadas e mais grossas, sendo as com maior velocidade de condução. Fibras B São fibras mielinizadas, mas não tão grossas, sendo capazes de conduzir mais rápido que as fibras C, mas não tão rápido quanto as fibras A. Fibras C São fibras não mielinizadas e mais finas, sendo as com menor velocidade de condução. Tipo da fibra: Sensibilidade aos anestésicos locais: A alfa + A beta ++ A gama ++ A delta +++ Fibras B ++++ Fibras C ++++ Os anestésicos locais tem como alvos principais as fibras do tipo C e A delta, já que essas são as fibras nervosas condutoras da dor. Cocaína Primeiro anestésico local, descoberto em 1860, sendo extraída da planta Erythroxylon coca. Página 85 Mecanismo de Ação Inibe a recaptação dos neurônios adrenérgicos (ação estimulante) Bloqueia canais de sódio (ação anestésica local) Efeitos • Bem estar • Euforia • Agitação • Atividade motora aumentada (pequena quantidade) • Tremores e convulsões (alta quantidade) Figura 21: Molécula de cocaína. • Vômitos • Depressão respiratória (pode ser fatal) • Aumento da temperatura corporal Meia Vida A cocaína é um éster, portanto, é substrato para as enzimas esterases, o que faz com que a meia vida dessa molécula seja curta, de mais ou menos 50 minutos. Família Éster Moléculas similares a cocaína, possuindo um grupamento éster em sua estrutura. A cocaína também faz parte dessa família! Procaína Possui um grupamento éster no meio da cadeia, só que com uma cadeia carbônica mais longa que a da cocaína. Suas extremidades são quase iguais a da cocaína, com um anel aromático de um lado e uma amina do outro. As moléculas da família éster são anfipróticas, possuindo uma região apolar hidrofóbica, que é o anel aromático, e outra região polar hidrofílica, que é a amina. Figura 22: Molécula de procaína. Tetracaína Possui cadeias mais curtas que a procaína no lado da amina, reduzindo de dois carbonos para um só. Mas em compensação possui uma cadeia bem mais longa no lado do anel aromático, indo de nenhum carbono para quatro carbonos, o que caracteriza o nome “tetra-” (quatro) -caína (similar a cocaína), além de tornar o fármaco mais lipossolúvel, o que é preferível para seu uso odontológico. Benzocaína Integrante da família éster que não possui o grupamento amina em uma das extremidades, sendo bem mais lipossolúvel que as outras, o que impede sua administração parenteral. A benzocaína é comumente utilizada na forma de pomada anestésica local. Família Amida Lidocaína Assim como a família éster, a família amida possui um anel aromático em uma extremidade e uma amina na outra. No entanto, a região do meio, ao invés de possuir o grupo funcional éster, possui uma amida, como o próprio nome sugere. Figura 23: Molécula de lidocaína. Página 86 Dibucaína Possui dois anéis aromáticos, ao invés de um, o que a torna bem mais lipossolúvel que a lidocaína. Além disso, possui uma cadeia de quatro carbonos ligada a um dos anéis, o que favorece ainda mais sua lipossolubilidade. Prilocaína Similar a lidocaína, mas ao invés de ter duas cadeias com dois carbonos ligadas ao átomo de nitrogênio, possui uma cadeia de um carbono e outra de três carbonos. É muito utilizada por dentistas. Bupivacaína e Ropivacaína Possuem anéis nas duas extremidades, embora o anel do lado da amina não seja aromático e ainda possua o grupo funcional usual. Possuem caráter um pouco mais lipofílico que a lidocaína. São comumente utilizadas na obstetrícia. Obs: A família amida possui caráter mais lipofílico que a família éster, o que facilita a passagem dos fármacos pelas membranas. Além disso, as moléculas da família amida não são substratos para as enzimas esterases, o que faz com que o tempo de meia vida das mesmas seja maior. Características Estruturais Taxa de Hidrólise A adição de cadeia carbônicas no lugar de hidrogênios torna a taxa de hidrólise da molécula mais baixa, como o que acontece entre a procaína (taxa de hidrólise = 1,1 mol/ml por hora) e a tetracaína (taxa de hidrólise = 0,25 mol/ml por hora), por causa do substituição de um -H por -C4H9. Solubilidade lipídio/água Outro fator que importante que muda dependendo da estrutura do fármaco é sua solubilidade lipídio/água, sendo esse coeficiente diretamente proporcional com a lipossolubilidade da molécula, ou seja, seu caráter apolar. No grupo das amidas isso fica evidente quando comparamos a solubilidade lipídio/água dos seguintes fármacos: • Mepivacaína (lipídio/água = 0,8) • Ropivacaína (lipídio/água = 2,8) • Bupivacaína (lipídio/água = 27,5) Porcentagem de Ligação às Proteínas Plasmáticas Outro fator associado diretamente com a lipossolubilidade das moléculas é sua capacidade de ligação às proteínas plasmáticas, então utilizaremos novamente as moléculas citadas acima: • Mepivacaína (% de ligação às PP = 77,5) • Ropivacaína (% de ligação às PP = 94,0) • Bupivacaína (% de ligação às PP = 95,6) Potência e Duração Família Éster Família Amida 1. Cocaína 1. Lidocaína a. Potência: 2 vezes a da procaína a. Potência: 4 vezes a da procaína b. Duração: Curta b. Duração: Média Página 87 2. Procaína 2. Prilocaína a. Potência: 1 vez a sua própria a. Potência: 3 vezes a da procaína b. Duração: Curta b. Duração: Média 3. Tetracaína 3. Mepivocaína a. Potência: 16 vezes a da procaína a. Potência: 2 vezes a da procaína b. Duração: Longa b. Duração: Média 4. Benzocaína 4. Bupivacaína a. (Uso tópico) a. Potência: 16 vezes a da procaína b. Duração: Longa 5. Etidocaína a. Potência: 16 vezes a da procaína b. Duração: Longa 6. Ropivacaína a. Potência: 16 vezes a da procaína b. Duração: Longa Relação Estrutura – Atividade Peso Molecular O aumento do peso molecular resulta em maior potência anestésica, com um limite de 9 Angstroms de peso molecular, pois mais que isso não é capaz de se ligar no canal de sódio. Tamanho da Cadeia Aumento da cadeia lipídica favorece a solubilidade lipídica e reduz a solubilidade em água. Alterações no Grupo Aromático ou Amino Alterações no grupo aromático ou amino interferem com o coeficiente de partição lipídio/água. Por exemplo, a presença de um radical butila ligado ao anel aromático da tetracaína aumenta em 100 vezes sua lipossolubilidade, o que aumenta também sua potência anestésica e a duração de seu efeito em relação à procaína. Presença de Halogênio A introdução de um halogênio na molécula aumenta sua velocidade de hidrólise e reduz sua toxicidade. Ex: procaína -> Clorprocaína. Ausência de Radical Metila A ausência de um grupo metila na posição 6 do anel aromático torna a metabolização do fármaco mais rápida e diminui sua toxicidade. Ex: Prilocaína, se comparada com a Lidocaína. Grupo Carbonila e Basicidade O grupo carbonila (-C=O) é crucial para a atividade anestésica, estando presente em todos os anestésicos. Além disso, todos os anestésicos são bases fracas. Ionização Em solução, os anestésicos apresentam uma forma catiônica (RNH3+) e aniônica (Cl-), sendo a catiônica aquela com ação anestésica. A forma catiônica dos anestésicos fica em equilíbrio entre sua forma ionizada e não ionizada, sendo a não ionizada aquela que atravessa as barreiras celulares e a ionizada a que inibe os canais de sódio. Equilíbrio da forma catiônica: RNH3+ (ionizada) ↔ RNH2 + H+ (não ionizada) Cálculo a partir do pH Página 88 Todos os anestésicos locais são bases fracas com pKa acima de 7,9. Se colocarmos um fármaco de pKa = 7,9 em um meio de pH = 7,9 teremos a mesma quantidade de moléculas na forma ionizada e não ionizada. No entanto, o corpo humano não tem regiões com pH extremamente básico, o que faz com que a fração do anestésico na forma não ionizada seja sempre menos que a metade. Além disso, locais inflamados tem pH ainda mais ácido que o normal, o que diminui ainda mais a fração de moléculas não ionizadas do fármaco. Por esse motivo, é importante tratar qualquer inflamação antes de se administrar um anestésico, ou sua ação será prejudicada. A equação entre a forma ionizada e não ionizada de uma molécula pode ser vista na figura 4, a seguir: Figura 24: Equação de Henderson-Hasselbalch Mecanismo de Ação O mecanismo de ação dos anestésicos locais é o bloqueio reversível do potencial de ação responsável pela condução nervosa. Este bloqueio causa paralisia motora e sensorial na área inervada, através da inibição no funcionamento dos canais de sódio das fibras nervosas locais. Canais de Sódio O canal de Na+ presente no cérebro de mamíferos é uma proteína de membrana, com mais de 300.000 daltons de peso molecular. Canais de Na+ também podem ser chamados de receptores alfa, e possuem 4 subunidades (domínios), cada uma com 6 segmentos. A junção dos 4 domínios do receptor alfa forma o poro do canal de Na+, estando o segmento 4 sempre para dentro do canal, pois ele é o responsável por identificar se o íon presente no canal é Na+ ou não. Além dos 4 domínios, o canal de sódio possui uma alça responsável por sua inativação temporária. Ação Anestésica Canais de sódio possuem 3 estados de funcionamento: Fechado: Alguma ou algumas subunidades do canal estão em conformação fechada, impedindo seu funcionamento. Aberto: Todas as subunidades estão abertas e a alça também está aberta, possibilitando a entrada de Na+. Inativado: Todas as subunidades estão abertas, mas a alça está fechada, deixando o canal inativado, ou seja, não há passagem de sódio. Os anestésicos locais atuam se ligando no centro do canal de sódio, pelo interior da célula, induzindo o estado inativado do canal. Esse processo depende de que todos os domínios do canal estejam abertos, ou seja, que o mesmo esteja no estado aberto, para que então seja colocado no estado inativado. Biotransformação Cocaína Página 89 Figura 25: Mecanismo de ação dos anestésicos locais. 1. Cocaína sofre desmetilação, gerando benzoil-ecgonina. 2. Benzoil-ecgonina sofre hidrólise, se dividindo em ácido benzoico e ecgonina. Obs: Ecgonina e benzoil-ecgonina são as duas moléculas avaliadas no exame de doping que indicam uso de cocaína, caso sejam encontradas na urina. Procaína 1. Procaína sofre hidrólise diretamente, se dividindo em pABA e dietilamino-etanol. Lidocaína Lidocaína, por ser da família das amidas e não dos ésteres, não sofrerá uma reação de hidrólise pelas esterases plasmáticas, sendo metabolizada no fígado. 1. Lidocaína sofre N-desalquilação, gerando monoetilglicina xilidida 2. Moetilglicina xilidida, ao ser desalquilada, hidroxilada e conjugada com sulfato, gera xilidida, sendo essa a molécula encontrada na urina. Prilocaína 1. Prilocaína sofre hidrólise e é dividida em N-propilalanina e orto-toluidina, Obs: A orto-toluidina é um metabólito tóxico, que induz meta-hemoglobinemia (hemoglobina livre no plasma, em decorrência da morte de hemácias). Farmacocinética Ropivacaína e Bupivacaína são largamente utilizados em obstetrícia devido às suas altas taxas de ligação às proteínas plasmáticas, o que impede a passagem desses fármacos, em quantidades significantes, pela barreira placentária. Procaína Baixa potência, início lento e curta duração. É utilizado somente para infiltração. Cloroprocaína Rápido início de ação, acompanhado de uma curta duração. Sua toxicidade, a maioria das vezes, parece ser consequência do metabisulfito, utilizado como conservante desse e de vários outros anestésicos locais. Tetracaína Página 90 De início lento e longa duração. É mais potente e tem maior duração de ação do que a procaína e a lidocaína. Apresenta alta lipossolubilidade (grupo butila), o que a faz a molécula permanecer por mais tempo no canal. Apresenta maior toxicidade do que os outros ésteres anestésicos, por conta de sua lenta metabolização. É utilizado na anestesia espinhal e tópica. Articaína Rápido início de ação e curta duração do efeito. Possui grupo éster no anel tifeno que é metabolizado pelas esterases. Seu rápido metabolismo diminui sua toxicidade. É comumente utilizado na odontologia. Mepivacaína Ação intermediária. Possui propriedades farmacológicas similares à da lidocaína, mas é tóxica ao neonato, então não deve ser administrada na obstetrícia. Prilocaína Ação intermediária. Se destaca por causar menos vasodilatação, já que a maioria dos anestésicos locais provoca vasodilatação moderada. Causa meta-hemoglobinemia, que pode ser tratada com administração intravenosa de azul de metileno (1 a 2 mg/kg). EMLA (Mistura Eutética de Anestésico Local) Combinação de prilocaína + lidocaína, pode ser utilizada topicamente no lugar da benzocaína. Bupivacaína Rápido início de ação e longa duração. É usada no parto e na analgesia pós-operatória por produzir maior bloqueio sensorial do que motor. Produz cadiotoxicidade, por demorar mais para se dissociar do canal de Na+ durante a diástole cardíaca, podendo ocasionar uma arritmia ventricular e depressão miocárdica. A bupivacaína é comercializada como uma mistura racêmica, mas também existe a levo-bupivacaína, que possui apenas a forma mais potente e menos cardiotóxica da molécula. Ropivacaína Rápido início de ação e longa duração. É menos cardiotóxica do que a bupivacaína, mas também é um pouco menos potente. Costuma ser utilizada em grávidas que tenham problemas cardíacos. Farmacodinâmica Sistema Nervoso Central (SNC) • Hiperventilação • Euforia • Excitação • Desorientação • Confusão • Vertigem • Tremores • Convulsão • Depressão • Exaustão • Coma • Parada Respiratória • Parada Cardíaca Sistema Cardiovascular (SCV) Bradicardia Hipotensão arterial (A maioria dos anestésicos locais são vasodilatadores) Hipertensão arterial (ROPI e BUBI são vasoconstrictoras) Músculos Relaxamento muscular Sangue Meta-hemoglobinemia (prilocaína) Página 91 Usos Clínicos • Anestesia tópica • Infiltração gengival • Bloqueio nervoso • Anestesia pela via epidural (peridural) e raque (subaracnóide) • Inibição da fibrilação cardíaca (uso de lidocaína pela via IV) Associação com vasoconstrictor Os anestésicos locais são comumente administrados com um agente vasoconstrictor, geralmente a adrenalina. A ação vasoconstrictora da adrenalina é bem acentuada, sendo necessária apenas uma gota de adrenalina para 10 ml de solução anestésica, o que representa uma proporção de aproximadamente 1: 200.000, ou 5 ug/ml. Na odontologia pode-se encontra soluções mais concentradas do que isso, indo de 10 ug/ml até 20 ug/ml. A adrenalina se opões a ação vasodilatadora dos anestésicos, o que reduz as chances de consequências vasculares, além de aumentar o efeito anestésico local. Além da adrenalina, também podem ser utilizados miméticos do ADH, que estimulem seletivamente o receptor V1, responsável por vasoconstricção. O receptor V2 é o responsável pela ação antidiurética do hormônio, mas não é desejável nesse caso. Anestésicos Gerais Os anestésicos gerais, diferentemente dos anestésicos locais, promovem uma depressão global, porém reversível, do SNC, resultando na perda da percepção e resposta a todos os estímulos externos. O estado anestésico é um conjunto de mudanças no comportamento e percepção, o que inclui: • Amnésia • Imobilidade frente a estímulos nocivos • Diminuição das respostas autonômica • Analgesia (nem todos os anestésicos causam analgesia) • Inconsciência Vias de Administração Os anestésicos gerais podem ser administrados de duas formas principais, pela via inalatória, ou pela via injetável. Isso faz com que os mesmos se dividam em dois grupos de acordo com sua via de administração: Anestésicos Inalatórios • Óxido Nitroso • Cilopropano (caiu em desuso) • Dietiléter (caiu em desuso) • Enflurano Anestésicos Injetáveis • Metoxiflurano • Isoflurano • Clorofórmio • Halothano • Tiopental • Metohexital • Ketamina • Propofol • Etomidato • Midazolam Mecanismo de Ação O mecanismo de ação dos anestésicos gerais foi, por muito tempo, um dos maiores mistérios da farmacologia. Teoria Lipídica Página 92 Em 1937, foi criada a teoria lipídica para os anestésicos gerais inalatórios, através da correlação de OvertonMeyer. Essa correlação mostrou que, quanto mais lipossolúvel a molécula, maior sua potência anestésica, precisando assim de uma dose menor do fármaco para surtir o efeito desejado. Essa afirmativa estava certa, mais ainda não explicava o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. Produção de Componentes Anestésicos Com o tempo, evidências suportavam a hipótese de que diferentes anestésicos gerais produzissem componentes específicos de anestesia por ação em diferentes alvos moleculares. Sendo esse o caminho para explicação do mecanismo de ação. Teoria Atual Hoje, sabe-se que os anestésicos gerais atuam em diferentes alvos moleculares que promovem sedação, o que inclui: Modulação alostérica positiva nos receptores GABAA Efeito produzido por: halogenados, propofol, barbituratos e etomidato. Modulação alostérica positiva nos receptores de glicina Efeito produzido por: propofol e barbituratos. Antagonismo não-competitivo no receptor NMDA (glutamatérgico) Efeito produzido por: ketamina, óxido nitroso, ciclopropano e xenônio. O receptor glutamatérgico NMDA possui 4 subunidades e é do tipo ionotrópico, ou seja, abre um canal iónico enquanto o glutamato estiver ligado. O canal iónico em questão é um canal de cálcio (Ca2+), que não funciona caso haja um átomo de magnésio (Mg2+) no meio do canal, agindo como se fosse um portão. O receptor GABAA também é ionotrópico, mas para canais de cloreto (Cl-), ou seja, enquanto a molécula de GABA estiver ligada ao receptor, ela irá promover uma hiperpolarização do neurônio, dificultando a formação do potencial de ação. Além disso, os canais de cloreto não possuem um “portão” como os de (Ca2+). Os anestésicos inalatórios ainda têm outros alvos moleculares: Ativação dos canais de potássio (K+) conhecidos como canais de domínio de 2 poros (K2P) Efeito produzido por: halogenados, óxido nitroso, ciclopropano e xenônio. Anestésicos Inalatórios Halogenados Enflurano Éter halogenado. Possui grupo éter no meio da cadeia, 4 átomos de flúor e 1 átomo de cloro. Desflurano Éter halogenado. Possui grupo éter no meio da cadeia, 5 átomos de flúor e nenhum átomo de cloro. Isoflurano Éter halogenado. Possui grupo éter no meio da cadeia, 4 átomos de flúor e 1 átomo de cloro. O cloro se localiza em posição diferente daquele presente na estrutura do enflurano. Página 93 Sevoflurano A estrutura do sevoflurato é maior que a dos outros éteres, possuindo 4 carbonos, ao invés de 3, além de ter 7 átomos de flúor. Halotano Fármaco halogenado, mas que não é um éter. Possui 3 átomos de flúor, 1 de cloro e 1 de bromo. Óxido Nitroso Óxido Nitroso Não é um éter e nem um composto halogenado. Características Estruturais • A introdução de halogênios na molécula aumenta a potência anestésica; • A introdução do flúor reduz a inflamabilidade e confere estabilidade; • A introdução de iodo ou bromo tornam o hidrocarboneto mais instável; • Insaturações aumentam a toxicidade da molécula. Potência Anestésica A potência dos anestésicos inalatórios é medida pela concentração alveolar mínima (CAM), na qual 50% dos pacientes permanecem imóveis diante de um estímulo doloroso definido, como uma incisão na pele. De maneira simplificada, a CAM está para os anestésicos inalatórios, assim como a EC50 está para os outros tipos de fármacos. • Lipossolubilidade é proporcional à potência anestésica. • Lipossolubilidade é proporcional à entrada no tecido. • Lipossolubilidade é inversamente proporcional à pressão parcial no sangue. Além disso, quanto menos lipossolúvel o fármaco, mais rápido o início, mas também o término, de sua ação. O Halotano é o anestésico inalatório mais apolar e, portanto, é o mais potente. Enquanto que o óxido nitroso (N2O) é o mais polar, sendo o menos potente do grupo. Velocidade de Eliminação O N2O é rapidamente eliminado do corpo, devido à sua alta pressão parcial no sangue, o que aumenta a força de transferência do fármaco para o ar expirado. Além disso, já que a entrada no tecido é menor (pouca lipofilicidade), a eliminação se torna mais rápida. O halotano, por outro lado, é lentamente eliminado pelo corpo, por causa de sua baixa pressão parcial no sangue e alta capacidade de penetrar nos tecidos. • • Página 94 @pedrojorgeantunes Efeitos Farmacológicos Figura 27: Gráfico da pressão arterial e do débito Figura 26: Gráfico da pressão de CO2 e do volume respiratório cardíaco, com a administração de anestésicos inalatórios. por minuto, com a administração de anestésicos inalatórios. Hipotensão Todos os anestésicos inalatórios causam queda na pressão arterial, sendo o sevoflurano o que causa queda mais lenta e o isoflurano o que causa queda mais rápida. Diminuição no Débito Cardíaco Os anestésicos inalatórios costumam diminuir o débito cardíaco, embora alguns mantenham o funcionamento do coração razoavelmente estável. Com relação ao débito cardíaco, o sevoflurano é o que mais provoca diminuição, enquanto que o isoflurano é o que menos reduz a atividade do coração. Aumento da Pressão de CO2 Todos os anestésico inalatórios aumentam a pressão sanguínea de CO2, e em proporções bem similares. Queda no Volume Respiratório Todos os anestésicos inalatórios reduzem o volume de inalação por minuto, sendo o enflurano o fármaco do grupo que menos contribui para esse efeito. Características dos Anestésicos Gerais Inalatórios Eflurano Partição óleo: gás = 98,5 Usos clínicos = manutenção da anestesia geral Detalhes: Não é inflamável • • • • Página 95 @pedrojorgeantunes Apresenta ação relaxante muscular Aumenta a pressão intracraniana Diminui o metabolismo cerebral • Diminui o fluxo sanguíneo renal • Relaxa o músculo liso uterino • Pode causas convulsões • Pode causar hipertermia maligna (não é febre, o músculo fica com hipertermia por excesso de cálcio) Desflurano Partição óleo: gás = 16,7 Usos clínicos = Indução e manutenção da anestesia geral Detalhes: • Não é inflamável • Apresenta ação relaxante muscular • Causa irritação das vias aéreas • Aumenta a pressão intracraniana • Diminui o metabolismo cerebral • Relaxa o músculo liso uterino • É potencialmente nefrotóxico Isoflurano Partição óleo: gás = 90,8 Usos clínicos = Indução e manutenção da anestesia geral Detalhes: • Não é inflamável • Diminui o metabolismo cerebral • Diminui o fluxo sanguíneo renal • Relaxa o músculo liso uterino Sevoflurano Partição óleo: gás = 53,4 Usos clínicos = Indução e manutenção da anestesia geral Detalhes: • Não é inflamável • Apresenta ação relaxante muscular • Reage com CO2, causando queimaduras nas vias aéreas • Aumenta a pressão intracraniana • Relaxa o músculo liso uterino • É potencialmente nefrotóxico Halotano Partição óleo: gás = 224 Usos clínicos = Indução e manutenção da anestesia geral Detalhes: • Não é inflamável É sensível à luz Apresenta ação relaxante muscular moderada Aumenta a pressão intracraniana • • • • Página 96 @pedrojorgeantunes Diminui o metabolismo cerebral • Diminui o fluxo de sangue renal • Relaxa o músculo liso uterino • Pode causar hipotermia maligna • É potencialmente hepatotóxico Óxido Nitroso Usos clínicos: Analgesia e sedação na odontologia Detalhes: • Não é inflamável • Possui ação analgésica • Possui ação sedativa, mas é mais fraco que os outros anestésicos Anestésicos Injetáveis Barbituratos Metohexital sódico (Oxi-barbiturato) Anel aromático com um óxido de sódio no carbono 2. Tiopental (Tio-barbiturato) Anel aromático com um átomo de enxofre no carbono 2. Fenobarbital É utilizado como anticonvulsivante. Obs: Formação dos Barbituratos Ácido Malônico + Ureia -> Maloniluréia + 2 H2O -> Ácido barbitúrico + (grupamentos no anel) -> Barbituratos Ketamina Apresenta dois anéis aromáticos e é o único anestésico venoso com propriedades analgésicas. Outros Fármacos • Propofol • Etomidato • Midazolam Características dos Anestésicos Gerais Injetáveis Os barbituratos são sais hidrossolúveis e derivados do ácido barbitúrico, embora o mesmo não apresente atividade depressora do SNC. Os barbituratos são gerados a partir de mudanças estruturais nos carbonos 2 ou 5, no nitrogênio ou na substituição do oxigênio por um enxofre, tudo isso no anel aromático do ácido barbitúrico. Tiopental É o principal barbiturato ainda utilizado como anestésico. Costuma ser comercializado como sal sódico de tiopental, que é um pó amarelo e hidroscópico (absorve umidade). • Solúvel em água ou solução salina • • • • Página 97 @pedrojorgeantunes • Estabilidade máxima de 2 semanas pH da solução de tiopental a 2,5% = 10,5 (irritante para tecidos orgânicos) pKa = 7,6 Fração não ionizada no pH = 7,4 (sanguíneo) = 61% Ligação às proteínas plasmáticas = 85% Mecanismo de ação: Alosterismo positivo dos receptores GABAA e de Glicina. Farmacocinética: • Distribuição rápida para o cérebro e órgãos mais vascularizados • Perda da consciência: 10 a 15 segundos • Estado anestésico: 5 a 10 minutos • Biotransformação: Oxidação dos radicais no C5 e hidrólise do anel. No caso dos tio-barbituratos, também ocorre a dessulfuração da molécula. Ketamina É uma anilciclo-hexilamina estruturalmente relacionada à fenciclidina (PCP). Também é o único anestésico injetável com ação analgésica. • Muito lipossolúvel, cerca de 10 vezes mais que o tiopental • Pka = 7,5 (é parcialmente ionizada, ou seja, tem hidrossolubilidade moderada, ao pH = 7,4) • Como é uma base orgânica, sua ionização é maior em solução ácida (pH = 3,5 a 5,5), tornando o fármaco mais apropriado para administração intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). Mecanismo de ação: Antagonismo não competitivo do receptor NMDA glutamatérgico. Farmacocinética: • Age rapidamente sobre o SNC, só que um pouco mais lentamente que o tiopental • Atinge rapidamente os órgãos mais vascularizados • Perda de consciência: 2 a 4 minutos • Estado anestésico: 10 a 15 minutos • É metabolizada por enzimas hepáticas, onde sofre: N-desmetilação -> hidroxilação -> conjugação com ácido glicurônico. Etomidato É um imidazol-carboxilato. Possui característica de base orgânica não ionizável em solução aquosa, o que indica que é fracamente hidrossolúvel. Para resolver isso, é preparada uma solução em 35% de propilenoglicol, a um pH de 4,5-5,0. Mecanismo de ação: Alosterismo positivo dos receptores GABAA. Farmacocinética: • Potência 25 vezes maior que o tiopental • Estado de hipnose: 3 a 5 minutos • É metabolizado por enzimas hepáticas e esterases plasmáticas, sofrendo hidroxilação • Eliminação renal • Alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (75%), principalmente à albumina sérica • Índice terapêutico (IT) seis vezes maior que o tiopental e 3 vezes maior que metohexital. Propofol • • • • Página 98 @pedrojorgeantunes É um ácido orgânico fraco, com um pKa = 11, encontrando-se quase que totalmente na forma não-ionizada em pH = 7,4. Possui baixo peso molecular. Mecanismo de ação: Alosterismo positivo dos receptores GABAA e Glicina. Farmacocinética: Rápida distribuição Perda de consciência em 1 minuto • • Página 99 Despertar após 4 a 8 minutos Não faz sedação pós-operatória • Metabolização hepática • Eliminação de conjugados glicurônicos na urina, sem metabólitos ativos Midazolam É um derivado imidazo-benzodiazepínico de curta duração, utilizado como agente sedativo-hipnótico, préanestésico amnésico e de indução. • Foi o primeiro benzodiazepínico (BZD) a formar sais solúveis em água • Apresenta incidência muito baixa de dor local, rubor e tromboflebite • As doses por via oral são duas vezes maiores que as por via IV, devido ao efeito de primeira passagem Mecanismo de ação: Alosterismo positivo dos receptores GABAA e Glicina. Efeitos farmacológicos: • Em doses sedativas, pode aumentar a resistência das vias aéreas e induzir apneia central • Produz discreta diminuição da pressão arterial, débito cardíaco e resistência vascular sistêmica • Reduz a pressão intraocular • Sua associação com propofol e opioides potencializa os efeitos amnésico e hipnótico • Sua associação com opioides produz depressão respiratória intensa, mas com propofol esse efeito não foi observado Página 100 Farmacologia 2: Ansiolíticos e Hipnóticos Ansiedade A ansiedade é um processo natural do organismo, desencadeado por situações estressantes. Em um nível normal, a ansiedade é algo benéfico, pois permite que o indivíduo se prepare melhor para uma situação de stress. Por outro lado, caso essa ansiedade seja muito intensa, muito frequente, ou traga efeitos indesejados, ela passa a ser patológica, caracterizando um quadro de ansiedade crônica. Ansiedade e Depressão Ansiedade e depressão são as doenças mentais mais comuns, afetando mais 15% da população mundial. As duas doenças podem afetar simultaneamente o paciente, que passa a apresentar: mudanças de humor, de comportamento, das funções somáticas e de cognição. Caso o paciente só apresente ansiedade, deve ser feito um tratamento com ansiolíticos. Agora, se além da ansiedade, o paciente também for depressivo, é necessário tratar as duas doenças. Episódios de ansiedade são caracterizados por sentimentos de medo ou pavor, que interferem nas atividades normais do paciente. Esses episódios podem acontecer com qualquer um, mas não devem ser frequentes, pois isso caracteriza um quadro de ansiedade crônica. Os sintomas da ansiedade são frequentemente associados com depressão e outras condições clínicas. Níveis Hormonais Testes de laboratório com ratos demonstraram os níveis hormonais do animal em diferentes situações emocionais/fisiológicas, que foram: Recompensa Nessa situação, o rato era recompensado toda vez que apertava um botão, o que gerava o sentimento de recompensa e felicidade. Dopamina: ++++ Cortisol: ++ Adrenalina: + Ansiedade Depois o rato foi exposto a uma situação onde apertar o botão não concedia mais uma recompensa, o que o deixou ansioso. Dopamina: + Cortisol: +++ Adrenalina: ++++ Depressão Por fim, ao continuar sem receber uma recompensa, o rato entrou em um estado de desânimo de depressão. Dopamina: + Cortisol: ++++ Adrenalina: +++ Neurotransmissores Os principais neurotransmissores cuja desordem está associada com doenças psicológicas, como ansiedade e depressão, são: • GABA (ansiedade) • Serotonina (depressão) • Noradrenalina (depressão) Página 101 Mecanismo da Ansiedade 1. Ativação do sistema nervos o simpático (Efeitos: agitação, taquicardia, hipertensão, insônia e hiperglicemia) 2. Ativação do córtex adrenal (Síntese das 3 vias: aldosterona, glicocorticoides e hormônio sexuais) 3. Transmissão excitatória x inibitória desregulada (Sinalização do glutamato mais intensa que a do GABA) Ativação do Sistema Nervoso Simpático O sistema nervoso simpático tem a intenção de preparar o organismo para uma situação de luta ou fuga, gerando os seguintes efeitos: • Aumento da pupila (midríase) • Aumento da força e da frequência cardíaca • Vasoconstricção dos vasos de resistência (receptores alfa1 adrenérgicos) • Vasodilatação dos vasos de capacitância (receptores beta2 adrenérgicos) • Lipólise e Glicogenólise (produção de energia) • Relaxamento da musculatura lisa da bexiga, do estômago e do intestino (redução da motilidade) • Fechamento dos esfíncteres da bexiga, do estômago e do intestino (não há micção ou excreção) • Broncodilatação (aumento do fluxo respiratório) • Aumento da transpiração (suor frio) • Redução da salivação (boca seca) Ativação do Córtex Adrenal A ativação do eixo hipotálamo-hipófise, pelo estresse, induz a liberação do fator liberador de corticotrofina (CRF), aumentando a liberação de pró-opiomelanocortina (POMC) pela hipófise, que é fragmentada em hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também chamado de corticotrofina. O ACTH então, nas glândulas adrenais, estimula a produção de cortisol. A mediação do sinal de estresse para o hipotálamo de dá através dos seguintes transmissores, liberados pelo córtex cerebral: • Serotonina • Noradrenalina • Acetilcolina Esse sinal de estresse faz com que o hipotálamo libere outros importantes transmissores: • Somatostatina • Dopamina • Vasopressina • CRF O sinal do hipotálamo, através de CRH, é enviado para a hipófise, que responde liberando: • ACTH • Β-endorfina • Hormônio do crescimento (GH) • Prolactina Por fim, o ACTH age nas glândulas adrenais, que liberam: Córtex • Corticosteroides (ex: cortisol) Medula Página 102 • Noradrenalina • Adrenalina • Encefalinas Transmissão Excitatória x Inibitória Glutamato O glutamato age em dois receptores ionotrópicos principais: AMPA e NMDA. O receptor AMPA está ligado a canais de sódio (Na+) e, na presença de glutamato, promove a entrada de Na+ na célula, gerando despolarização (excitação). Esta despolarização da célula expulsa o magnésio (Mg2+) responsável por inibir a ação do glutamato nos receptores NMDA, ligados a canais de cálcio (Ca2+), o que possibilita o influxo de cálcio também, aumentando a despolarização. GABA O GABA possui dois tipos de receptores principais: GABAA – Ionotrópico, ligado a canais de cloreto GABAB – Metabotrópico, ligado à proteína Gi inibitória, que promove abertura dos canais de potássio (K+) Em situações fisiológicas, a regulação por GABA e glutamato fica em equilíbrio, mas na ansiedade crônica os estímulos glutamatérgico são mais intensos que os GABAergicos. Termos Importantes Ansiolítico Para acabar com a ansiedade. Sedativo Para diminuir a atividade, moderar a excitabilidade e acalmar o paciente. Hipnótico Para causar sono. A partir dessas 3 classes de medicamentos temos algumas combinações, como: • Ansiolítico sedativo • Hipnótico sedativo • Ansiolítico hipnótico • Ansiolítico somente • Hipnótico somente • Sedativo somente Os fármacos ansiolíticos podem ser classificados em várias classes: • Benzodiazepínicos • Serotoninérgicos • Bloqueadores beta-adrenérgicos • Agonistas alfa2 • Barbitúricos (não são mais utilizados como ansiolíticos, mas sim como anticonvulsivantes) Ansiolíticos 1 – Barbitúricos e Benzodiazepínicos Fármacos Ansiolíticos Página 103 • Antidepressivos (nem todo antidepressivo serve para tratar ansiedade) Barbitúricos O ácido barbitúrico (2,4,6-trioxihexahidropirimidina) é um composto sintético, resultado da união do ácido malônico com a ureia, desenvolvido em 1864, por Adolf Von Bayer. O composto em si não apresentava atividade depressora do SNC, mas a adição de um grupo alquil e/ou aril na posição 5 conferiu efeito sedativo, além de outras atividades. Os barbitúricos são, portanto, as moléculas derivadas do ácido barbitúrico. Suas propriedades indutoras do sono foram descobertas no início do século XX, sendo muito empregadas clinicamente até a década de 60, quando os barbitúricos caíram em desuso por possui um índice terapêutico muito pequeno, ou seja, a dose necessária para gerar efeito farmacológico era muito próxima da dose letal. Figura 28: Curva dose/efeito dos barbitúricos. A curva de efeito dos barbitúricos, com relação a dose, é muito acentuada, ou seja, qualquer aumento da dose intensifica os efeitos consideravelmente, o que é perigoso. Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos são a família de fármacos que substituiu os barbitúricos, uma vez que trazem efeitos similares, mas com maior índice terapêutico. O primeiro benzodiazepínico foi desenvolvido em New Jersey, na década de 1940, por Leo Sterbach, um químico judeu, e seus colaboradores. O fármaco sintetizado inicialmente foi o meprobamato, um sedativo/hipnótico, mas com inúmeros efeitos adversos, incluindo dependência química. A partir dessa molécula, foram feitas alterações estruturais que geraram cerca de 40 compostos, todos farmacologicamente inertes; mas após mais de 2 anos de pesquisa, ao combinar um desses compostos inertes com metilamina, criou-se um composto com propriedades tranquilizantes e sem efeitos colaterais aparentes. Esse composto foi chamado de metaminodiazeróxiido, que depois mudou para clordiazepóxido. O clordiazepóxido foi aprovado em 1960, com o nome de LIBRIUM, o que iniciou a retirada dos barbitúricos do mercado, que foi intensificada pelo desenvolvimento de novos benzodiazepínicos, como: • Diazepam (“Valium”) – 1963 • Flurazepam • Flunitrazepam • Clonazepam Página 104 Todos os benzodiazepínicos possuem em sua estrutura um anel benzênico (benzo-) e um anel diazepínico (- diazepínicos), que podem ter substituições em diversas regiões da molécula. Além disso, todos os benzodiazepínicos apresentam algum halogênio (ex: flúor, cloro e bromo) e característica básica, devido ao anel diazepínico. Quanto mais lipofílico o benzodiazepínico, mais fácil será sua passagem pela barreira hematoencefálica (BHE), então mais potente será o fármaco. Cadeias longas de carbonos e a presença de halogênios aumentam a lipossolubilidade dos fármacos, e consequentemente a potência. Enquanto isso, grupos metil, amina e hidroxila tornam o fármaco mias Figura 29: Curva dose/efeito dos benzodiazepínicos. hidrossolúvel, o que reduz seu efeito. Os benzodiazepínicos, em comparação com os barbitúricos, possuem uma curva de relação dose/efeito bem menos acentuada, onde o efeito máximo alcançado é a anestesia, o que aumenta bastante o índice terapêutico. Página 105 Obs: Caso os benzodiazepínicos sejam administrados concomitantetmente com álcool, é possível ocorrer coma, mas sua administração normal não apresenta esse risco. Mecanismo de Ação O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, como o diazepam, é o aumento da frequência de abertura dos canais de cloreto dos neurônios, gerando hiperpolarização e redução do potencial de ação. Os barbitúricos, como o fenobarbital, também geram hiperpolarização dos neurônios através dos canais de cloreto, mas ao invés de aumentar a frequência de abertura, eles agem aumentando o tempo de abertura do canal. Figura 30: Teste da ação do diazepam e do fenobarbital sobre os canais de cloreto de um neurônio em cultura. Além disso, a dose de diazepam necessária para gerar efeito no SNC é muito menor que a de fenobarbital, o que indica uma maior potência por parte dos benzodiazepínicos. No experimento apresentado foram utilizados apenas 20 nM de diazepam, enquanto que foram necessários 500 uM de fenobarbital. Exames de imagem do encéfalo de uma pessoa sadia, comparada com uma pessoa com síndrome do pânico, mostraram que pacientes com essa síndrome apresentam menos sítios de ligação para benzodiazepínicos, ou seja, menos receptores para moléculas que promovam sensação de calma e sedação. Portanto, a síndrome do pânico exige o tratamento farmacológico com benzodiazepínicos, no intuito de melhorar a sinalização GABAergica do SNC. Receptor GABA-A Foram identificadas 16 subunidades dos receptores GABA-A, que são classificadas em 7 famílias: alfa (6), beta (3), gama (3), delta (1), epson (1), pi (1) e teta (1). Cada receptor GABA-A é pentamérico, ou seja, possui 5 subunidades, com cada subunidade possuindo 4 domínios. As subunidades mais comuns dos receptores GABA são alfa, beta e gama, tanto que são as famílias com mais integrantes. O domínio 2 das subunidades dos receptores GABAergicos é o responsável pela identificação do cloreto, estando sempre voltado para o interior do canal. Tipos de Receptores GABA-A Tipo 1: alfa1, gama2 e todas as betas – Mais comum no SNC, gerando sedação e tolerância. Tipo 2: alfa 2, 3 e 5 / gama 2 e 3 / todas as betas – Hipocampo, amídala, músculo estriado e medula espinhal. Gera ansiólise (fim da ansiedade). As moléculas de GABA se encaixam entre as subunidades alfa e beta, enquanto que os benzodiazepínicos se alojam entre as subunidades alfa e gama, ou seja, o sítio de ligação dos benzodiazepínicos não é o mesmo do GABA, então não há competição. Os benzodiazepínicos são, portanto, agonistas alostéricos dos receptores GABA-A. As composições dos tipos mais importantes de receptores GABA-A são: • alfa1-beta2-gama2 – Sedação e atividade anticonvulsivante • alfa2-beta3-gama2 – Controle da ansiedade e relaxamento muscular Página 106 • alfa3-beta3-gama2 – Atividade anticonvulsivante Os receptores GABA-A têm sempre duas subunidades alfa, que dependendo do tipo geram diferentes efeitos no organismo, essas subunidades podem ser: • Alfa-1 – Sedação, efeito anticonvulsivante, amnésia e dependência • Alfa-2 – Ansiólise e relaxamento muscular • Alfa-3 – Relaxamento muscular • Alfa-5 – Relaxamento muscular e amnésia A multiplicidade das subunidades gera heterogeneidade entre os receptores GABAergicos, sendo esse um dos fatores responsáveis pela diversidade farmacológica nos efeitos dos benzodiazepínicos (BZD). Benzodiazepínicos se ligam sempre entre a subunidade alfa e gama. Caso um receptor GABA-A possua apenas subunidades alfa e beta, ele não será responsivo aos BZDs, embora ainda responda aos barbitúricos, que se ligam entre as subunidades alfa e beta mesmo. Os BZDs não são capazes de abrir canais de cloreto sem a presença de GABA, enquanto que os barbitúricos conseguem, se utilizados em doses altas. Barbitúricos vs. Benzodiazepínicos Barbitúricos Benzodiazepínicos São ácidos fracos. São bases fracas. Mecanismo de ação: aumentam o tempo de abertura dos canais de cloreto. Mecanismo de ação: aumentam a frequência da abertura dos canais de cloreto. Pequeno índice terapêutico (perigoso) Alto índice terapêutico (seguro) Usados como anticonvulsivantes. O tiopental é o único da família utilizados como anestésico geral. Usados como ansiolíticos-hipnóticos. Usados na prevenção de crises convulsivas (uso antes da crise). Usados para acabar com crises convulsivas (uso durante a crise). Estrutura dos Benzodiazepínicos Como foi dito anteriormente, os benzodiazepínicos possuem dois anéis principais, um benzênico (A) e outro diazepínico (B), e a partir deles são adicionados diferentes grupamentos na molécula, o que pode incluir um terceiro anel (C). O esquema com a estrutura geral do benzodiazepínicos pode ser visto na figura 4. Os únicos benzodiazepínicos que possuem substituições na posição R4 são o clordiazepóxido e o demoxepam, sendo ambos do grupo dos N-óxidos. Alprazolam, brotizolam, estazolam e triazolam apresentam anel triazolo, que une a posição R1 e R2, enquanto o flumazenil e midazolam apresenta um anel imidazo na mesma posição. A presença desses anéis na molécula aumenta a lipossolubilidade do fármaco, tornando-o mais potente, uma vez que ele atravessa a BHE mais rápido. Figura 31: Estrutura geral dos benzodiazepínicos. Em cada posição de substituição há um substituinte que é mais comum dentre os benzodiazepínicos: • R1: (-H), ou (-CH3) Página 107 • R2: (=O) • R3: (-H) ou (-OH) • R7: (-Cl) ou (N2O) • R2’: (-H) ou (-Cl) ou (-F) Agonista ou Antagonista? Benzodiazepínicos substituídos com amida primária possuem conformação agonista, enquanto que os com grupo éster apresentam conformação antagonista. Ésteres têm liberdade rotacional sobre a ligação carbono-carbono que une o grupo carbonila ao anel imidazólico. As amidas, por outro lado, apresentam-se fixas por pontes de hidrogênio. Biotransformação As etapas de biotransformação que podem ocorrer com os benzodiazepínicos são: • N-desalquilação (não ocorre com todos, mas se ocorre, é sempre a primeira etapa) • 3-Hidroxilação (não ocorre com todos, podendo depender ou não do processo de N-desalquilação) • Conjugação com ácido glicurônico (ocorre com todos os benzodiazepínicos) Diazepam e Clorazepato Diazepam (ação longa) e Clorazepato (ação curta) são transformados em Nordazepam (ação longa) após o processo de N-desalquilação. O Nordazepam é um metabólito com ação ansiolítica maior que o Clorazepato, o que faz do mesmo um pro-fármaco. O Nordazepam, que é um metabólito ativo, é metabolizado e convertido em Oxazepam (ação intermediária), que é outro metabólito ativo. Somente após a hidroxilação e glicuronidação do Oxazepam que a metabolização do Diazepam e do Clorazepato está completa. Clonazepam O Clonazepam, mais conhecido como Rivotril, é um composto N-desalquilado. Sua metabolização se inicia com a redução do grupo nitro (N2O), presente na posição R7 da molécula, o que gera um metabólito inativo. Em seguida, esse metabólito sofre uma acetilação, o que finaliza a metabolização do clonazepam. O tempo de meia vida do clonazepam é de 20 a 40 horas. Tempo de Ação Ultra curta (< 6h) • Tiazolam • Midazolam • Zolpidem Curta (12-18h) • Lorazepam • Oxazepam • Termazepam • Lormetazepam Média (24h) • Alprazolam • Nitrazepam Página 108 Longa (24-48h) • Diazepam • Clordiazepóxido • Flurazepam • Clonazepam Benzodiazepínicos Ansiolíticos Alprazolam Vias de administração: Oral Usos clínicos: Ansiedade e agorafobia (off-label). Tempo de meia vida: 12h Clordiazepóxido Vias de administração: Oral, IM e IV Usos clínicos: Ansiedade, controle de abstinência de álcool e medicação pré-anestésica (off-label). Tempo de meia vida: 10h Clonazepam Vias de administração: Oral Usos clínicos: Desordens convulsivas, desordens do pânico, tratamento adjuntivo de mania aguda, desordens agudas do movimento (off-label) e ansiedade (off-label no Brasil). Tempo de meia vida: 24h Clorazepato Vias de administração: Oral Usos clínicos: Ansiedade, desordens convulsivas e controle da abstinência de álcool. Tempo de meia vida: 2h (pro-fármaco) Diazepam Vias de administração: Oral, IM, IV e retal Usos clínicos: Ansiedade, controle da abstinência de álcool, status epilépticos, relaxamento do músculo esquelético e doença de Meniere (off-label). Tempo de meia vida: 43h Lorazepam Vias de administração: Oral, IM e IV Usos clínicos: Ansiedade, desordens convulsivas, controle da abstinência de álcool e medicação pré-anestésica. Tempo de meia vida: 14h Oxazepam Vias de administração: Oral Página 109 Usos clínicos: Ansiedade e controle da abstinência de álcool. Tempo de meia vida: 8h Efeitos dos Benzodiazepínicos Efeitos Farmacológicos • Redução da ansiedade e agressão • Sedação e indução do sono • Efeito anticonvulsivante • Redução do tônus muscular e da coordenação Efeitos Colaterais • Sedação • Amnésia • Relaxamento muscular • Tolerância e dependência • Redução da frequência respiratória (Midazolam) Efeitos Periféricos • Vasodilatação coronariana • Bloqueio neuromuscular Crise de Abstinência Efeitos psicológicos: • Ansiedade • Ataques de pânico • Mudança de humor • Falta de concentração • Pesadelos • Agitação • Insônia Efeitos corporais: • Espasmos musculares • Perda de apetite • Náusea a vômito • Taquicardia • Boca seca • Coriza e espirros • Transpiração elevada • Diurese elevada • Fadiga • Dor de cabeça • Fotofobia (sensibilidade à luz) • Hiperacusia (sensibilidade ao som) • Sensação de choque elétrico • Dor no peito Obs: Em caso de intoxicação por benzodiazepínicos, que só causa a morte na presença de álcool ou outros fármacos depressores do SNC, o paciente deve ser tratado com flumazenil, que é um antagonista dos benzodiazepínicos. Ansiolíticos 2 – Serotoninérgicos, Beta-bloqueadores e Agonistas alfa2 Vias Serotoninérgicas Síntese da Serotonina (simplificada) Triptofano -> L-5-hidroxi-triptofano -> 5-hidroxi-triptamina (serotonina) Via de excreção da Serotonina Serotonina -> metabolização pela MAO -> 5-hidroxindol acetaldeído -> metabolização por (NAD) -> 5hidroxindol-ácido acético (encontrado na urina) Síntese da Melatonina Serotonina -> metabolização pela 5HT N-acetilase -> N-acetil-5HT -> metabolização na glândula pineal -> melatonina (hormônio do sono) Obs: A serotonina age em basicamente todas as áreas do cérebro, ou seja, há diversas vias do funcionamento corporal reguladas pelos níveis de serotonina no organismo. Página 110 Fármacos Serotoninérgicos (Azaspironas) Agonistas parciais do receptor 5HT1A, expresso nas terminações pré e pós-sinápticas. Não apresentam semelhança estrutural com a serotonina e o principal fármaco do grupo é a Buspirona. As ações pré-sinápticas nos receptores 5HT1A estão provavelmente mais relacionadas com os efeitos ansiolíticos, enquanto que as pós-sinápticas se relacionam com efeitos adversos. A Buspirona produz “up-regulation” dos auto-receptores, enquanto é antagonista do receptor dopaminérgico D2. O metabólito da Buspirona bloqueia os receptores adrenérgicos alfa2. Receptores 5HT Existem uma grande variedade nos receptores 5HT, atualmente são conhecidos 7 tipos desse receptor, que ainda se subdividem em subtipos mais específicos. Todos os receptores 5HT são metabotrópicos, com exceção do 5HT3, que é ionotrópico, ligado a canais de sódio e cálcio. Os receptores 5HT3 estão localizados nos nervos parassimpáticos, no trato gastrointestinal e no centro do vômito, sendo a serotonina um dos responsáveis pelo disparo que acarreta no vômito. O receptor 5HT1A é acoplado à proteína Gi inibitória, gerando hiperpolarização. Esse tipo de receptor se localiza no núcleo da rafe, no córtex cerebral e no hipocampo. Mecanismo de Ação As azaspironas, ao interagirem com os receptores 5HT1A, reduzem a concentração plasmática de AMPc, através da proteína G inibitória, o que provoca a abertura dos canais de potássio do neurônio, aumentando o efluxo de potássio (K+) e gerando hiperpolarização, mas não tão intensa quanto agonistas plenos desses receptores. Farmacocinética A farmacocinética da Buspirona é a seguinte: • Biodisponibilidade baixa e variável (em torno de 5%) • Tempo de meia vida = 2h • Excreção urinária (29-63%) e nas fezes (18-38%) • Administração oral – Dose de 5mg e 10mg, com um máximo de 15-60mg/dia Vantagens e Desvantagens Vantagens: • Ausência de interações com álcool ou outros sedativos • Não produzem dependência e nem sedação Desvantagens: • Início de ação lento, demorando de 15 a 20 dias para início dos efeitos Outras Azaspironas • Gepirona • Tandospirona Obs: As azaspironas apresentam mais vantagens que os benzodiazepínicos, por não terem interações medicamentosas potencialmente letais, além de não causarem dependência. Obs: Antidepressivos, se suspensos abruptamente, não geram crises de abstinência, diferente dos benzodiazepínicos. Por esse motivo, hoje é muito recomendada a prescrição de antidepressivos-ansiolíticos para o tratamento da ansiedade. Página 111 Beta-bloqueadores adrenérgicos Propanolol O principal betabloqueador utilizado para reduzir o tônus simpático no SNC é o propranolol, por ser lipossolúvel suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). O propranolol é um beta-bloqueador não seletivo, inibindo receptores adrenérgicos beta1 e beta2. Ele é comumente prescrito para o tratamento de crises hipertensivas, pois suas ações farmacológicas principais são a redução da frequência cardíaca e da pressão arterial. O bloqueio dos receptores beta1 inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona e também reduz a frequência dos batimentos cardíacos, dois fatores que promovem indiretamente a redução da pressão arterial. Como ansiolítico, o propranolol inibe o tônus simpático central, diminuindo a ansiedade, sem causar sonolência ou sedação. Essa é uma vantagem dos beta-bloqueadores sobre os benzodiazepínicos e sobre a buspirona. No entanto, asmáticos não podem usar propranolol, uma vez que o bloqueio dos receptores beta 2 promove broncoconstricção. Diabéticos que fazem uso de hipoglicemiantes também não devem utilizar o fármaco, uma vez que o bloqueio beta 2 promove hipoglicemia. Agonistas alfa2 adrenérgicos Clonidina A clonidina é um agonista dos receptores adrenérgicos alfa2, que estão ligados à proteína Gi inibitória, o que estimula a inibição, reduzindo a secreção de noradrenalina do tônus simpático. Insônia Os benzodiazepínicos, além de ansiolíticos, também possuem ação hipnótica. A buspirona, por outro lado, é utilizada apenas como ansiolítico, pois possui baixa capacidade de induzir sono. A lista dos fármacos hipnóticos inclui: • Benzodiazepínicos • Família Z: Zolpidem, Zaleplom e Zopiclone • Congêneres da Melatonina • Antagonistas da Orexina • Barbitúricos Tipos de Insônia Insônia secundária a alguma condição física Representa de 30-50% dos casos de insônia, podendo ser provocada por: • Dor • Prurido • Dispneia • Hipertireoidismo • Síndrome da perna inquieta (RLS) • Apneia do sono • Uso de fármacos (cafeína, benzodiazepínicos, inibidores da MAO, moderadores de apetite...) Insônia secundária a distúrbios psiquiátricos Representa de 30-35% dos casos de insônia, sendo decorrente de problemas psicológicos como: • Ansiedade • Depressão • Mania Página 112 • Esquizofrenia Insônia transitória Pode ser causada por estresse, ou por alterações do ritmo diurno. Ex: Jet lag (dessincronose). Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica Representa de 15-20% dos casos de insônia e não possui fator desencadeador claro. Insônia e Idosos Os fármacos hipnóticos são capazes de regular o tempo de sono do paciente, mas a qualidade do sono é diminuída. Isso pode ser avaliado pela atividade cerebral dos sonhos, uma vez que sonhos representam uma boa qualidade do sono. Pessoa estressadas, com problemas físicos ou com distúrbios psicológicos tendem a ter o sono desregulado, podendo apresentar insônia, ou seja, uma redução no tempo de sono durante a noite. Idosos, também costumam apresentar problemas com o sono, mas de uma maneira diferente. Pessoas acima dos 50 anos têm o costume de cochilar em diversos momentos do dia, o que desregula totalmente o ciclo circadiano, mas que não pode ser classificado com um caso de insônia. Por esse motivo, não é recomendada a prescrição de hipnóticos para idosos, pois eles continuarão dormindo durante o dia e ainda irão dormir mais de noite. Ondas Cerebrais e Sono Eletroencefalograma é o nome do exame que avalia a atividade elétrica do cérebro. Através desse exame, é possível perceber que há diferentes tipos de ondas cerebrais dependendo do estado do organismo. Onda alfa Olhos fechados, mas ainda consciente do ambiente ao redor (ex: meditando) Frequência: 8-13 Hz Onda beta Olhos abertos e consciente do ambiente ao redor (ex: acordado) Frequência: 14-30 Hz Onda teta Estado de sono normal ou leve. Frequência: 4-7 Hz Onda delta Estado de sono profundo. Frequência: 0,5-3 Hz Hipnóticos e Sonos REM O termo sono REM se refere ao sono com movimento rápido dos olhos (rapid eyes moviment), que é o tipo de sono responsável pelos sonhos. Nós sempre sonhamos, só não lembramos porque acordamos antes ou depois de sonhar. Se acordarmos no meio do sonho, somos capazes de lembrar dele. Página 113 Os sonhos são os responsáveis por recuperar os danos sofridos pelas células cerebrais durante o dia, até mesmo os pesadelos. Por esse motivo, o sono REM é essencial para a saúde do cérebro. Benzodiazepínicos diminuem o sono REM, enquanto os barbitúricos abolem o sono REM, o que não é desejado. Pessoas que não entram no sono REM acordam cansadas e mal-humoradas, além de terem mais chance de desenvolver problemas cerebrais a longo prazo. Ciclo Circadiano Muitos hormônios possuem funcionamento circadiano, ou seja, apresentam diferentes concentrações durante o dia. Esse funcionamento é regulado, principalmente, pela luz, uma vez que a iluminação indica para o organismo que está de dia. Alguns hormônios importantes regulados pelo ciclo circadiano são: Melatonina – Alta durante a noite e baixa durante o dia – Induz sono. Adrenalina e Noradrenalina – Alta durante o dia e baixa durante a noite – Induz agitação e aumento da temperatura corporal. Cortisol – Alto durante o dia, principalmente nas primeiras horas após acordar – Induz efeitos ligados ao estresse (hiperglicemia, queda na imunidade, sensação de saciedade etc.). A melatonina é um hormônio derivado da serotonina cuja função principal é estimular o sono. As concentrações de melatonina se alteram durante o dia e pela idade, como pode ser visto na tabela a seguir: Idade Melatonina Diurna (ng/ml) Melatonina Noturna (ng/ml) Pré-puberdade 21,8 97,2 Adulta 18,2 77,2 Senil 16,2 36,2 Receptores MT1 e MT2 A melatonina age nesses dois receptores, trazendo efeitos: • Indutor do sono • Anti-estresse • Anti-câncer • Protetor ósseo Congênere da Melatonina Ramelteon Agonista dos receptores MT1 e MT2, foi aprovado nos EUA em 2005 para o tratamento da insônia. Dose de 8mg (oral), 30 minutos antes de dormir. É rapidamente absorvido por via oral, mas sofre extenso efeito de primeira passagem. T ½ = 2 horas e biodisponibilidade menor que 2%. É metabolizado pelas CYPs: 1A2, 2C e 3A4. Este fármaco não deve ser utilizado com inibidores da CYP 3A4. Ligação a proteínas plasmáticas = 80%. Tasimelteon Hipnóticos Melatonina Página 114 Agonista com maior afinidade por MT2 do que por MT1. Foi aprovado nos EUA em 2014 para o tratamento da desordem do ciclo circadiano em pacientes cegos. Dose de 20mg (oral), 1 hora antes de dormir, na mesma hora toda noite e pelo menos 2 horas após qualquer refeição gordurosa. Sofre extenso efeito de primeira passagem. É metabolizado pelas CYPs: 1A2 e 3A4. Ligação a proteínas plasmáticas = 90% / T ½ = 1-4 horas / Excreção: 80% pela urina e 4% pelas fezes. Orexina (Hipocretina) É o hormônio oposto a melatonina, produzindo: excitação, alerta, vigília e fome. A orexina é produzida no hipotálamo e foi descoberta em 1998. Antagonistas da Orexina Suvorexant Antagonista dos receptores OX1R e OX2R, de orexina. Foi aprovado nos EUA em 2014, para o tratamento da insônia. Disponível no mercado desde fevereiro de 2015. Biodisponibilidade de 82%, mas é extensamente metabolizado pelo fígado (CYP 3A4). Altamente ligado a proteínas plasmáticas / Tmax = 2h / T ½ = 12h / Alimentos reduzem Cmax do fármaco. Aumenta o sono REM e não-REM, o que é ótimo, mas pode causar sedação diurna, o que não é desejável. Família Z São hipnóticos que atuam no receptor benzodiazepínico através da subunidade alfa1. Acredita-se que esta seletividade esteja associada a um risco reduzido de dependência. Ao contrário dos benzodiazepínicos, os fármacos da família Z parecem não apresentar propriedades: ansiolíticas, anticonvulsivantes, ou miorrelaxantes de forma significante, servindo apenas como hipnóticos. No entanto, ainda podem ocorrer efeitos amnésicos, assim como os BZDs. Zolpidem Foi o primeiro hipnótico não BZD. É um hipnótico de ação curta (Cmax em 2-3h e t ½ = 1,5-3h). Possui eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono. Devido a meia-vida curta, a maioria dos pacientes relatam sedação diurna mínima, porém maiores que a do zaleplon, que é outro fármaco da classe. Comprimidos de liberação imediata (5mg ou 10mg) e de liberação controlada (6,25mg ou 12,5 mg). Zaleplon É um hipnótico pirazolopirimidínico, com início de ação rápido (Cmax em 1h) e duração ultra curta (t ½ = 1h, sem metabólito ativo). Os efeitos sedativos residuais são mínimos, menores do que os produzidos pelo zolpidem. Comprimidos de liberação imediata (5, 10 ou 20mg – antes de dormir). A dose inicial, em pacientes idosos, não deve ultrapassar 5mg. É necessário cautela quando se trata de pacientes com problemas hepáticos. Zopiclone (Eszopiclone – S(+)) O eszopiclone é o dextrogiro do zopiclone, que causa menos efeitos adversos. É um hipnótico ciclopirrolona. Página 115 Apresenta Cmax ligeiramente mais tardia do que o zaleplon, porém mais rápida que o zolpidem. T ½ = 3,5-6h – bom para quem dorme 6 horas por dia. Comprimidos de liberação imediata (1, 2 ou 3mg – antes de dormir). Efeitos colaterais Semelhantes aos dos benzodiazepínicos de ação curta, o que inclui: • Sedação • Amnésia • Dependência Além desses, também existem outros efeitos colaterais da família Z: Mais Comuns • Dor de cabeça • Dor no peito • Boca seca • Sonolência diurna • Vertigem e tontura • Diminuição da libido • Dismenorreia Menos Comuns • Erupção cutânea (rash) • Prurido • Suor nas mãos e nos pés • Alucinações • Agressividade • Confusão Fitoterápicos Passiflora spp. (maracujá) Sedativo e ansiolítico, com eficácia comprovada, embora haja poucos estudos. Mecanismo possivelmente GABAergico. Possui flavonoides ativos (apigenina, crisnina, etc.) – possuem efeito anti-inflamatório. Valeriana officinalis (valeriana) Sedativo e ansiolítico, mas com pouca evidência de eficácia. Hypericum perforatum (erva de S. João) Antidepressivo com eficácia comprovada. Aumenta 5-HT cerebral. Possui várias interações medicamentosas. Farmacologia 2: Antidepressivos Depressão Segundo dados da OPAS e da OMS (2nulo18), estima-se que mais de 3nulonulo milhões de pessoas de todas as idades sofrem com depressão. Cerca de 8nulonulo mil pessoas morrem por suicídio a cada ano, sendo a depressão a segunda principal causa de morte entre pessoas com idade entre 15 e 29 anos. Além disso, o estudo previu que a depressão seria a doença mental mais incapacitante até 2nulo2nulo (ano atual). Página 116 Classificação da Depressão A classificação dos tipos de depressão, segundo Goodman e Gilman, 13ª edição, são: 1. Depressão maior (Unipolar) 2. Desordem depressiva persistente (Distimia) 3. Depressão bipolar I e II (maníaco-depressiva) Os sintomas depressivos podem ocorrer secundariamente a outras doenças, como: hipotireoidismo, Parkinson, condições inflamatórias e câncer. A depressão frequentemente complica o manejo de outras condições clínicas, como: trauma severo, diabetes, doenças cardiovasculares e, novamente, câncer. A depressão é uma doença que afeta as mulheres duas vezes mais do que os homens. Os episódios de depressão aparecem vários dias, por um período de cerca de 2 anos, sendo caracterizados por: • Mau humor • Perda ou ganho de peso • Pessimismo • Agitação ou lentificação psicomotora • Perda de interesse • Energia diminuída • Perda de concentração • Libido diminuída • Lentidão mental • Ideias suicidas • Insônia ou sono aumentado Tipos de Depressão • Depressão reativa • Depressão maior (endógena) • Depressão afetiva bipolar (maníaco-depressiva) Depressão Reativa Ocorre em resposta a algum evento ruim, o que pode incluir: • Eventos adversos da vida (ex: perda ou término); • Doença física (ex: infarto ou câncer); • Anti-hipertensivos; • Álcool; • Hormônios; • Outros distúrbios psiquiátricos (ex: ansiedade). Representa mais de 6nulo% de todos os casos de depressão, sendo uma situação temporária. Pode responder espontaneamente ou a uma variedade de procedimentos terapêuticos. Geralmente não é necessária a intervenção farmacológica. Depressão Maior (Endógena) Ocorre geralmente a partir de algum evento desencadeador, mas dura muito mais tempo do que o esperado. Além disso, é uma doença autônoma, ou seja, não responde a mudanças na vida, a pessoa continua triste. Pode ocorrer em qualquer idade (desde a infância até a velhice) e é uma doença biologicamente determinada (tem relação com história familiar). Representa cerca de 25% dos casos de depressão. É caracterizada por uma síndrome depressiva central, acompanhada de alterações em funções “vitais”: • Ritmo anormal do sono • Atividade motora prejudicada • Alteração da libido • Alteração do apetite Página 117 Em geral, responde especificamente a antidepressivos ou à eletroconvulsoterapia (método menos utilizado), no entanto, costuma recidivar durante toda a vida. Recidivar se refere a um retorno do quadro depressivo em pacientes que estavam “curados”, inclusive sem o uso de antidepressivos. Depressão Afetiva Bipolar (Maníaco-Depressiva) Esse tipo de depressão é caracterizada por episódios de mania, alternando entre o estado depressivo (down) e o psicótico (up). • Mania isolada (rara) • Depressão isolada (ocasional) • Mania + Depressão (habitual) Representa de 1nulo a 15% de todos os casos de depressão. Pode ser diagnosticada incorretamente como endógena, se os episódios de mania passarem despercebidos. Esse tipo de depressão costuma exigir o uso de antipsicóticos e antidepressivos. O carbonato de lítio ajuda a estabilizar o humor. Objetivo de Tratamento O tratamento da depressão deve ser lento, melhorando tanto o drive (motivação), quanto o humor do paciente. Por esse motivo que substâncias que melhoram o drive de forma abrupta, como a anfetamina e a cocaína, não são efetivas no tratamento da depressão. O paciente se torna mais ativo e disposto, mas continua triste a mal-humorado. O mais importante no tratamento da depressão é melhorar o humor do paciente, pois o humor melhora o drive, mas o drive não melhora o humor. O objetivo dos antidepressivos, portanto, é melhorar o humor do paciente, o que ocorre de forma gradual. Envolvimento das Monoaminas Noradrenalina, Serotonina e Dopamina são as principais moléculas responsáveis por manter o organismo fora do estado depressivo, ou seja, elas induzem disposição e bom humor. Elas são liberadas pelos neurônios simpáticos (serotonina e noradrenalina) ou dopaminérgicos (dopamina). No entanto, após a liberação das mesmas na fenda sináptica, cerca de 8nulo% das monoaminas são captadas de volta pelo neurônio pré-sináptico, através dos transportadores: SERT (de serotonina), NET (de noradrenalina) e DAT (de dopamina). As moléculas de monoaminas que sofrem recaptação são, ou degradadas pela monoamina-oxidase (MAO), ou são colocadas em novas vesículas para exocitose. Enquanto isso, os 2nulo% de serotonina, noradrenalina e dopamina que se mantém na fenda sináptica atuam nos receptores pré- e pós-sinápticos, gerando seus respectivos efeitos. Efeitos da Depressão Esgotamento da Dopamina A exposição prolongada ao stress pode aumentar os riscos de depressão pela redução dos níveis de dopamina, uma vez que o neurônio é inibido por altas concentrações de adrenalina e cortisol, hormônios característicos do estresse crônico e da ansiedade. A dopamina é um neurotransmissor essencial para a via do prazer, envolvendo muitas estruturas cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal. Esgotamento da Serotonina Página 118 O estresse (adrenalina e cortisol), inibe a secreção de serotonina no núcleo da rafe, que é uma parte essencial para a regulação do funcionamento cerebral, se conectando ao locus coeruleus (produtor de noradrenalina) e ao córtex (produtor de dopamina). Esgotamento da Noradrenalina A redução na estimulação do núcleo da rafe, característica do estresse crônico, leva a uma menor atividade do locus coeruleus, responsável pela produção de noradrenalina, o que causa diminuição da atenção e da motivação. Encolhimento do Hipocampo O estresse causa a morte das células do hipocampo, principalmente da região CA1, responsável pela memória e aprendizado. Estudos mostram que pessoas com depressão apresentam essa região encefálica de 1nulo a 2nulo% menor do que a média, o que pode gerar problemas de memória. Hipótese do Receptor A falta de certos neurotransmissores na depressão leva a uma maior expressão de receptores, como um mecanismo compensatório do organismo. Uma analogia para essa situação seria que – quando há pouca água em casa, nós usamos mais baldes para poder armazenar/captar mais água. O corpo usa esse mesmo mecanismo, aumentando o número de receptores, para poder aproveitar melhor a baixa quantidade de neurotransmissores disponíveis. Com base nessa situação, os antidepressivos atuam de maneira oposta, diminuindo o número de receptores, o que leva a um aumento dos neurotransmissores. No entanto, essa diminuição do número de receptores, fundamental para o tratamento da depressão, demora de 3 a 4 semanas, que é o período necessário para que os primeiros efeitos dos antidepressivos apareçam. Tipos de Antidepressivos Clássicos (Antigos) • Inibidores da monoamina-oxidase (IMAO) • Tricíclicos (inibidores de SERT e NET) • Inibidores seletivos do (re)uptake de serotonina (inibidores de SERT) Atípicos (Novos) • Inibidores seletivos do (re)uptake de noradrenalina (inibidores de NET) • Inibidores do (re)uptake de noradrenalina e dopamina (inibidores de NET e DAT) • Inibidores do (re)uptake de serotonina e noradrenalina (inibidores de SERT e NET) Obs: A prescrição, por exemplo, de um antidepressivo tricíclico, que aumenta as concentrações de serotonina e noradrenalina, para um paciente com deficiência de dopamina, não terá efeito. É necessária uma análise laboratorial das concentrações plasmáticas dos três hormônios relacionados à depressão antes de prescrever um antidepressivo, procedimento que muitas das vezes é ignorado pelos médicos. Normalmente, os pacientes começam a responder aos antidepressivos após 3 ou 4 semanas, mas podem levar até 8 semanas para começar a perceber os efeitos desses medicamentos. Com o sucesso do tratamento inicial, a fase de manutenção do antidepressivo varia de 6 a 12 meses. Após esse período, os fármacos podem ser retirados gradualmente. A inibição da MAO é usualmente utilizada no tratamento de problemas no SNC, gerando diferentes efeitos dependendo do tipo da enzima que será inibida: Antidepressivos Clássicos Inibidores da MAO (IMAO) Página 119 • MAO-A: Mais ligada à depressão (5HT e NA) • MAO-B: Mais ligada a processos degenerativos (Parkinson) Inibidores Antigos da MAO (irreversíveis e não-seletivos) Fármacos: • Fenelzina (pouco utilizado) • Tranilcipromina (pouco utilizado) • Isocarboxazida (não é mais utilizado) Inibidores Reversíveis da MAO-A (Antidepressivos) Fármacos: • Moclobemida • Brofaramina • Befloxatona • Cimoxatona • Toloxatona Inibidores Reversíveis da MAO-B (Anti-Parkinson) Fármacos: • Selegilina Efeitos Adversos Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores da MAO são: • Agitação (nulo ou ↑↑) • Hipotensão (↑) • Ganho de peso (↑) • Redução da libido (↑↑ ou ↑↑↑) No entanto, o “calcanhar de Aquiles” dos inibidores da MAO está relacionado à alimentação. A monoamina-oxidase (MAO) é responsável pela oxidação de todas as monoaminas endógenas e exógenas, o que inclui a Tiramina, molécula muito presente em alimentos defumados e enlatados. Acontece que pacientes que fazem uso de inibidores da MAO, principalmente dos antigos, ao ingerir alimentos ricos em Tiramina, acabam tendo uma síndrome adrenérgica, que provoca taquicardia e aumento da pressão arterial, podendo levar a óbito. Os alimentos ricos em tiramina incluem: • Queijo • Fígado • Defumados • Enlatados • Extrato de carne • Molho de soja • Abacate • Banana • Iogurte • Figo em lata • Chocolate • Vinho • Cerveja Tricíclicos Os antidepressivos tricíclicos possuem 3 anéis em sua estrutura, sendo dois benzênico e um central de 7 membros. O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é a inibição de SERT e NET, aumentando as concentrações de serotonina e norepinefrina. Tricíclicos de Amina Terciária (1ª Geração) Fármacos: Página 120 • Amitriptilina • Clomipramina • Doxepina • Imipramina • (+)-Trimipramina Por aumentarem as concentrações de serotonina e noradrenalina, alguns antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, podem ser utilizados no tratamento da dor, sendo prescritos para o tratamento de: fibromialgia (dor no corpo todo) e enxaqueca. Além disso, por causar sono, a amitriptilina ainda pode ser utilizada como hipnótico. Efeitos Adversos: • Agitação (nulo) • Convulsões (↑↑ / ↑↑↑) • Sedação (↑↑ / ↑↑↑) – Bloqueio dos receptores histamínicos H1 • Hipotensão (↑↑ / ↑↑↑) – Bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos • Perda de memória (↑↑ / ↑↑↑) – Efeito anticolinérgico • Ganho de peso (↑↑) • Redução da libido (↑↑ / ↑↑↑) • Efeitos cardíacos (↑↑↑) – Maior desvantagem do grupo, pois é potencialmente letal. Metabolização: Os antidepressivos tricíclicos de amina terciária são metabolizados, principalmente, através do processo de hidroxilação, seguido da conjugação com o ácido glicurônico. Após os hidroxilação, a maioria dos metabólitos ainda são ativos, mas se tornam inativos após a conjugação. Tricíclicos de Amina Secundária (2ª Geração) Fármacos: • Amoxapina • Maprotilina • Nortriptilina • Protriptilina A estrutura tricíclica com amina secundária não inibe SERT e NET, como acontecia com os antidepressivos tricíclicos de amina terciária. Os de amina secundária inibem somente NET, com exceção da Amoxapina que é capaz de inibir NET e DAT. Portanto, o efeito farmacológico dos antidepressivos tricíclicos de segunda geração é o aumento da concentração de noradrenalina somente. Efeitos Adversos: • Agitação (nulo / ↑ / ↑↑) • Convulsões (↑ /↑↑ / ↑↑↑) • Sedação (nulo / ↑ / ↑↑) • Hipotensão (↑ / ↑↑) • Perda de memória (↑ / ↑↑) • Ganho de peso (↑) • Redução da libido (↑↑) • Efeitos cardíacos (↑↑ / ↑↑↑) – 3 cruzes somente para a Protriptilina, que quase não é prescrita. Melhora nos efeitos adversos, com uma redução na intensidade de praticamente todos, o que favoreceu a adesão ao tratamento por parte dos pacientes. O início da ação dos antidepressivos tricíclicos se dá em 2-3 semanas e sua suspensão abrupta pode provocar crise de abstinência, o que não desejável. Página 121 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina Fármacos: • Fluoxetina – Estimula o centro da fome, sendo utilizada como anorexígeno. • Fluvoxamina • (-) Paroxetina • Citalopram • (+) Sertralina • (+) Escitalopram • Venlafaxina – Na verdade inibe SERT e NET, mas ainda acaba entrando nessa categoria. Os antidepressivos inibidores de SERT também são utilizados como ansiolíticos, até mais que os benzodiazepínicos. Esses fármacos têm eficácia comprovada no tratamento da ansiedade generalizada, na síndrome do pânico, na ansiedade social e na desordem obsessiva compulsiva (DOC). Efeitos Adversos: • Agitação (nulo / ↑) • Convulsões (nulo) • Sedação (nulo / ↑) • Hipotensão (nulo) • Perda de memória (nulo) • Efeitos gastrointestinais (↑↑↑) • Ganho de peso (nulo) – Antidepressivos desse grupo promovem perda de peso • Redução da libido (↑↑↑) • Efeitos cardíacos (nulo) A dose inicial desses fármacos é geralmente igual a de manutenção e o início da resposta se dá em 3 a 8 semanas de tratamento. Frequentemente, promovem remissão total dos sintomas. Vortioxetina Novo fármaco inibidor da recaptação de serotonina. Apresenta também ação agonista de 5HT1A, agonista parcial de 5HT1B e antagonista de 5HT1D. Além de ser antagonista de 5HT3 e 5HT7 e inibir NET. Foi aprovado pelo FDA em 2nulo13 para o tratamento da depressão e ansiedade. Estudos mostraram melhora na função cognitiva e executiva, sem efeitos indesejáveis sobre o peso e a função sexual, além de não causar sintomas de crise de abstinência, caso seja suspenso. Farmacocinética: • Dose = 5-2nulo mg/dia • Biodisponibilidade = 75% • Cmax = 7-11h • Ligação a ptn. = 96% • T ½ = 66h • Excreção fecal e renal Vilazodona Também é um novo inibidor da recaptação de serotonina, além de ser agonista parcial de 5HT1A. Foi aprovado em 2nulo11 pelo FDA para o tratamento da depressão maior (crônica). Farmacocinética: • Dose = 4nulo mg Página 122 • Biodisponibilidade = 72% (oral e com alimentos) • T ½ = 25h • Biotransformação pela CYP3A4 • Excreção fecal e renal Efeitos Colaterais do Aumento da Serotonina A serotonina age nos receptores 5HT, o que traz diferentes efeitos, dependendo do subtipo do receptor: 5HT2A: Acatisia (inquietação), lentificação psicomotora, disfunção sexual, movimento muscular durante o sono e despertar noturno. 5HT2C: Agitação mental, ansiedade e pânico. 5HT3: Náusea e vômito 5HT4: Aumento da motilidade intestinal (cólica e diarreia) Síndrome Serotoninérgica: • Hipertermia • Rigidez muscular • Tremores • Confusão • Irritabilidade • Agitação • Coma • Morte Bupropiona Inibidor de DAT. É um pró-fármaco, então deve ser metabolizado para se transformar no seu metabólito ativo. A bupropiona induz uma liberação lenta de dopamina, o que é útil na diminuição da fissura associada à interrupção do tabagismo e outros vícios. Nefazadona Inibidor de SERT + Antagonista 5HT2. Trazodona Inibidor de SERT + Antagonista 5HT2. Mirtazapina Inibidor de SERT e NET + Antagonista 5HT2. Atomoxetina Inibidor de NET. Duloxetina Inibidor de SERT e NET. Fármacos Agitação Convulsão Sedação Hipot. Memória TGI Peso Libido Coração Bupropiona 3+ 4+ 0 0 0 2+ 0 0 0 Nefazadona 0 0 4+ 0 0 0 / + 0 / + 0 0 Antidepressivos Atípicos Fármacos Antidepressivos Atípicos Página 123 Trazodona 0 0 3+ 0 0 2+ 0 / + 0 / + 0 / + Mirtazapina 0 0 3+ 0 0 2+ + + 0 / + Atomoxetina 0 0 0 0 0 0 / + 0 0 0 Duloxetina + 0 0 / + 0 / + 0 0 / + 0 / + 0 / + 0 / + Melhores antidepressivos? Reboxetina Inibidor de NET. Não bloqueia receptores H1, alfa1 e nem muscarínicos, o que reduz bastante os efeitos adversos. Esse fármaco deve ser administrado 2 vezes ao dia, em doses de 4 mg. Ele inibe fracamente a CYP3A4 e, em doses altas, também inibe a CYP2D6. Perfil terapêutico: • • • • Depressão Fadiga Apatia Retardo psicomotor • • • Déficit de atenção Deficiência de memória operante Deficiência na velocidade processamento de informações de Obs: A reboxetina é um dos melhores fármacos atuais para o tratamento de distúrbios psicológicos, mas seu preço é extremamente alto. Tianeptina Inibidor de SERT + Inibidor do receptor NMDA. É eficaz no tratamento de distúrbios de humo, estresse póstraumático e na ansiedade. Farmacocinética: • Dose diária = 12,5 mg/dia • Biodisponibilidade = 70-99% • T ½ = 2,5h • Biotransformação hepática • Excreção renal Efeitos colaterais: • Náusea e vômito • Anorexia • Dores abdominais • Constipação • Flatulência • Secura da boca Milnacipran Inibidor de SERT e NET. Apresenta menos efeitos anticolinérgicos e cardíacos, por não apresentar afinidade pelos receptores muscarínicos e nem histamínicos. Os efeitos indesejáveis cessam dentro de 3 semanas. Farmacocinética: Efeitos colaterais: • Biodisponibilidade = 85% • Vertigem • T ½ = 8h • Sudorese • Excreção renal • Sensação de calor • Náusea e vômito • Ansiedade Melatonérgicos Agomelatina Agonista melatonérgico (MT1 e MT2) e antagonista 5HT2C. Aumenta a liberação de noradrenalina e dopamina no córtex pré-frontal. Página 124 Melhora os padrões de sono dos pacientes sem afetar a vigília diurna, sendo muito útil para pacientes depressivos e que sofrem de insônia. Dose de 25 mg, uma vez ao dia, durante a tarde. Fitoterápicos Erva de São João (Hypericum perforatum) Inibidor da recaptação de noradrenalina, dopamina, GABA e glutamato. É utilizada no tratamento de casos leves e moderados de depressão. Seus princípios ativos são a Hiperforina e a Hipericina. Dose de 100-300 mg/dia. É um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína-P. Vitex agnus castus Figura 32: Mecanismos de ação dos antidepressivos. Agonista dopaminérgico. Apresenta efeito ansiolítico e antidepressivo, sendo empregada durante a TPM. Griffonia simplicifolia Planta que contém um precursor da serotonina. Possui efeito antidepressivo. Farmacologia 2: Antipsicóticos Psicose A psicose é definida como um distúrbio severo da percepção da realidade. Ela é provocada por uma integração desordenada entre o sistema límbico e o córtex cerebral, gerando uma situação de cérebro ilógico, ou psicótico. Página 125 Essa percepção deturpada da realidade pode ocorrer para mais, de forma exacerbada, ou para menos, de forma embotada. Os sinais exacerbados da psicose são chamados de sintomas positivos (esquizofrenia), enquanto que os sinais embotados são chamados de sintomas negativos (depressão / autismo). Sintomas da Psicose Sintomas Positivos São mais comuns no começo da doença e incluem: • Alucinações auditivas e visuais • Agitação • Desconfiança • Sentimentos de perseguição • Pensamentos não desejáveis • Distorções e exageros da linguagem e dos gestos • Comportamento desorganizado • Comportamento catatônico Sintomas Negativos Os sintomas negativos da psicose são, em boa parte, comuns ao autismo. Dentre eles temos: • Afeto embotado • Retraimento emocional • Passividade • Retraimento social apático • Dificuldade de pensamento abstrato • Falta de espontaneidade • Atenção prejudicada • Alogia: Restrições na fluência e na produção do pensamento e do discurso • Avolição: Restrições na iniciação de comportamentos direcionados a um objetivo • Anedonia: Ausência de prazer Hipótese Dopaminérgica Havia sido observado que o abuso da anfetamina ou da cocaína, assim como o uso da levodopa ou da dopamina, desencadeavam surtos psicóticos. A partir disso, deduziu-se que os sinais positivos e sintomas da psicose derivam da superatividade da dopamina, especialmente nas estruturas límbicas. Mas se isso provoca os sintomas positivos, o que causa os sintomas negativos? Vias Dopaminérgicas Via Nigroestriatal – Conecta a substância negra aos gânglios da base (está envolvida com o Parkinson) Via Mesolímbica – Conecta o tegmento (meio do cérebro) ao nucleus accumbens (sistema de recompensa) Via Mesocortical – Conecta o tegmento (meio do cérebro) ao córtex cerebral Via Tuberoinfundibular – Ocorre no hipotálamo, sendo a menor das vias dopaminérgicas cerebrais Dopamina e Psicose Pacientes com esquizofrenia (sintomas positivos) apresentam atividade dopaminérgica aumentada na via mesolímbica, mas além disso, apresentam atividade dopaminérgica diminuída na via mesocortical, que está associada com déficits cognitivos e sintomas negativos. Página 126 Hipótese da Hipofunção Glutamatérgica A estimulação do receptor glutamatérgico NMDA, acoplado a canais de sódio, está envolvida na inibição da liberação de dopamina na via mesolímbica (sintomas positivos), mas aumenta a liberação na via mesocortical (sinais negativos). Portanto, o glutamato é uma parte importante na regulação da psicose, uma vez que a estimulação do seu receptor NMDA inibe os sintomas positivos e estimula os negativos, enquanto que uma redução na sinalização glutamatérgica irá aumentar os sinais positivos e reduzir os negativos. Receptores Dopaminérgicos Família D1 Os receptores dopaminérgicos D1 são acoplados à proteína Gs estimulatória, então aumentam a quantidade de AMPc intracelular, o que promove despolarização. Essa família de receptores se divide em D1 e D5. Receptor D1: Receptor D5: • Substância negra pars-reticulata (SNpr) • Hipotálamo • Córtex frontal • Striatum • Núcleo Acc • Nucleus accumbens • Hipotálamo Família D2 Os receptores dopaminérgicos D2, por outro lado, são acoplados à proteína Gi inibitória, reduzindo a quantidade de AMPc intracelular, o que favorece o efluxo de K+ e bloqueia o influxo de Ca2+. Os receptores dessa família são: D2, D3 e D4. Receptor D2: • Striatum • Substância negra pars-compacta (SNpc) • Pituitária • Córtex pré-frontal Receptor D3: • Nucleus accumbens • Substância negra pars-compacta (SNpc) • Área ventral tegmental Receptor D4: • Córtex pré-frontal • Hipotálamo • Amigdala • Hipocampo Antipsicóticos Típicos Classificação dos Antipsicóticos • Antagonista dos receptores D1 e D2 (Antipsicóticos Típicos, Tradicionais ou Convencionais) • Antagonistas de Serotonina-Dopamina (Antipsicóticos Atípicos ou Novos) • Lítio (Estabilizador do humor) Efeitos Colaterais Mais Comuns Os antipsicóticos de primeira geração, por não serem seletivos, acabavam por inibir os receptores dopaminérgicos em diversas vias. Dentre essas vias, temos a tuberoinfundibular, responsável por inibir a produção de prolactina, através da dopamina. No entanto, com o bloqueio dos receptores de dopamina, não haverá inibição, o que fará com que as taxas de prolactina subam, podendo gerar galactorréia, em homens e mulheres. Página 127 Além disso, os antipsicóticos típicos inibem a sinalização da dopamina nas vias mesolímbica e mesocortical, o que resolve o excesso de dopamina em uma, mas piora a falta na outra. Por exemplo, um paciente com sintomas positivos de psicose precisa de uma inibição na via mesolímbica, que está com excesso de dopamina, mas sua via mesocortical possui uma concentração de dopamina baixa. Por esse motivo, caso o paciente seja tratado com um antipsicótico antigo, ele apresentará uma melhora nos sintomas psicóticos positivos, mas terá mais sintomas psicóticos negativos. A ocupação de 60-75% dos receptores D2 está associada à eficácia antipsicótica, enquanto que >78% de ocupação desses receptores nos gânglios da base esteja associada com o risco de parkinsonismo (SEP – Síndrome extrapiramidal). Antipsicóticos Típicos Fenotiazínicos Alifáticos O primeiro antipsicótico que aliviou sinais e sintomas da psicose foi a clorpromazina (fenotiazínico), em 1950, quando ainda acreditava-se que haviam somente sintomas positivos da psicose, ou seja, somente manifestações ligadas à agitação, agressividade e esquizofrenia. A partir da clorpromazina, foi criada a promazina e a triflupromazina. Todos os 3 fármacos apresentam estrutura tricíclica, com o anel central possuindo nitrogênio e enxofre como componentes. Além disso, os 3 possuem cadeia alifática ligada a algum anel, o que lhes garante o nome de fenotiazínicos alifáticos. A prometazina é um anti-histamínico que também pertence à família dos fenotiazínicos alifáticos, o que pode causar uma certa confusão. A verdade é que todos os fármacos dessa família possuem ação anti-histamínica e antipsicótica, mas em diferentes intensidades: Clorpromazina, Promazina e Triflupromazina – Possuem maior ação antipsicótica do que anti-histamínica; Prometazina – Possui maior ação anti-histamínica do que antipsicótica. Fenotiazínicos Piperazínicos Fármacos ansiolíticos que, assim como os fenotiazínicos, também possuem estrutura tricíclica, com presença de nitrogênio e enxofre no anel central. No entanto, os fármacos dessa família não apresentam cadeia alifática ligada à parte tricíclica, já que as cadeias laterais desses fármacos apresentam anel piperazínico, o que dá nome ao grupo. Os fármacos piperazínicos incluem: • Flufenazina • Perfenazina • Proclorperazina • Trifluoperazina Fenotiazínicos Piperidínicos Também apresentam estrutura tricíclica, com um anel central que possui nitrogênio e enxofre. No entanto, a cadeia anexa conta com um anel piperidina, o que justifica o nome de piperidínicos. São eles: • Mesoridazina • Tioridazina Butirofenonas Possuem característica bem lipofílica, pela presença de 3 ou 4 anéis, além de halogênios em sua estrutura. Hoje não são tão utilizados, somente como “sossega leão”, para cessar crises psicóticas. • Haloperidol • Droperidol • Mesoridazina Página 128 • Tioridazina Uma das formulações mais comuns de “sossega leão” na clínica é a mistura de dois antipsicóticos clássicos, geralmente com o Haloperidol sendo um deles. Além disso, a mistura pode conter a Prometazina (anti-histamínico), que favorece o efeito antipsicótico e sedativo no paciente. Outras Classes Dibenzoxazepínicos: • Loxapina Diidroindólicos: • Molindona Toxantenos / Tioxantênicos: • Tiotixeno Difenil-butil-piperidínicos: • Pimozida Mecanismo de Ação e Efeitos Adversos No final da década de 60 e durante a de 70, reconheceu-se que a característica farmacológica essencial de todos os neurolépticos com propriedades antipsicóticas é a capacidade de bloquear receptores D2. Portanto, as ações terapêuticas dos antipsicóticos convencionais devem-se ao bloqueio dos receptores D2 na via mesolímbica, que é onde ocorre a hiperatividade dopaminérgica. No entanto, os receptores D2 de outras vias também são bloqueados, o que gera os efeitos colaterais característicos dos antipsicóticos, principalmente dos da primeira geração: • Via Nigroestriatal – Parkinsonismo induzido (síndrome extrapiramidal – SEP) • Via Mesocortical – Piora dos sintomas negativos e cognitivos da psicose • Via tuberoinfundibular – Hiperprolactinemia (aumento de prolactina no sangue) Mais Efeitos Adversos Assim como os antidepressivos, os antipsicóticos começam a surtir efeito após 15-21 dias. Além disso, a maioria desses fármacos, além de bloquear os receptores dopaminérgicos D1 e D2, também bloqueiam os receptores alfa1adrenérgicos, H1 (histamínicos) e os receptores muscarínicos, o que também ocorre com os antidepressivos. A inibição desses receptores gera importantes efeitos colaterais, que também são observados dentre os antidepressivos: Bloqueio alfa1: Bloqueio Muscarínico: • Hipotensão • Boca seca • Sonolência • Visão turva Bloqueio H1: • Constipação • Retenção urinária • Ganho de peso • Disfunção cognitiva • Sonolência Como os fármacos com efeitos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência, os antipsicóticos atípicos com menor efeito antimuscarínico são preferidos para tratamentos longos, fazendo com que os típicos sejam pouco utilizados, ou pouco recomendados, nos dias atuais. Clorpromazina x Haloperidol Comparando a Clorpromazina, que foi o primeiro antipsicótico, com o Haloperidol, que é o mais utilizado dentre os antipsicóticos clássicos, podemos observar que: Clorpromazina – Provoca mais sedação e distúrbios autonômicos, sendo esse segundo um efeito colateral grave. Haloperidol – Provoca mais efeito extrapiramidal e antiemético. Embora o efeito extrapiramidal seja bem ruim, ainda é menos pior que distúrbios autonômicos, além disso, o efeito antiemético é algo bem leve. Portanto, o Haloperidol é preferível sobre a Clorpromazina, já que seus efeitos adversos são menos piores do que os dos outros antipsicóticos clássicos. Página 129 Antipsicóticos Atípicos O que são os novos antipsicóticos? São antagonistas de serotonina (5HT2A) e dopamina (D2), sendo chamados pela sigla “ASD”. Esses fármacos possuem uma menor afinidade pelos receptores D2 do que os antipsicóticos típicos, além de uma afinidade bem mais alta pelos receptores 5HT2A. Os novos antipsicóticos produzem poucos sintomas extrapiramidais, o que é muito bom, além de serem eficazes no tratamento dos sintomas negativos, ou seja, eles aumentam a quantidade de dopamina na via mesocortical e ainda diminuem na via mesolímbica, sendo essa a grande diferença entre as duas gerações de antipsicóticos. Controle Serotoninérgico da Liberação de Dopamina A serotonina, ao se ligar ao receptor 5HT2A do neurônio dopaminérgico, inibe a liberação de dopamina. Os ASD agem inibindo essa ligação da serotonina, o que acaba aumentando a liberação de dopamina, mas ao mesmo tempo, eles inibem os receptores D2, diminuindo a ação da dopamina. A partir disso, é importante questionar: o aumento na concentração de dopamina é suficiente para retirar os ASD dos receptores D2? E caso não seja, então como que os efeitos negativos da psicose são combatidos? Via Mesolímbica O antagonismo aos receptores 5HT2A aumenta a concentração de dopamina, porém essa dopamina “extra” não é capaz de retirar o antagonismo dos receptores D2 nesta via. Portanto, há uma melhora nos sintomas positivos da psicose. Embora o mecanismo desses fármacos seja bem complexo, a explicação para esse fato é muito simples: a via mesolímbica possui mais receptores D2 do que 5HT2A, fazendo com que o efeito de inibição da dopamina seja mais intenso que o de estimulação nessa via. (D2 >> 5HT2A) Via Mesocortical O antagonismo aos receptores 5HT2A aumenta a dopamina e esta dopamina “extra” consegue retirar o antagonista D2 do receptor, provocando aumento da atividade dopaminérgica na via mesocortical, o que melhora os sinais negativos. De forma oposta à via mesolímbica, a via mesocortical possui mais receptores 5HT2A do que D2, fazendo com que o efeito dopaminérgico na mesma seja amplificado, não inibido, o que é desejável, já que anteriormente havia pouca dopamina na região. (5HT2A >> D2) Via Nigroestriatal O aumento na quantidade de dopamina é capaz de retirar os antagonistas de D2, aumentando a atividade dopaminérgica nessa via. Isso leva à redução, ou mesmo ausência, de sintomas como: síndrome extrapiramidal (SEP) e discernia tardia (movimentos involuntários da face, língua, braços e pernas). (5HT2A >> D2) Via Tuberoinfundibular O aumento na quantidade de dopamina é capaz de retirar os antagonistas de D2, aumentando a atividade dopaminérgica nessa via. Com isso, a dopamina é capaz de inibir a liberação de prolactina, o que gera menor aumento de prolactina no sangue. (5HT2A >> D2) Grupos dos Antipsicóticos Atípicos Dibenzodiazepínicos Possuem semelhança estrutural com os benzodiazepínicos. • Clozapina Página 130 • Quetiapina Tienobenzodiazepínicos Também possuem semelhança estrutural bem grande com os BZDs. • Olanzapina Benzisoxazol Não possuem semelhança estrutural com os BZDs. São moléculas grandes, com 4 ou 5 anéis. • Risperidona • Paliperidona • Iloperidona Benzisotiazolil piperazínico Molécula bem grande também e muito lipofílica, possui 5 anéis. • Ziprasidona Dibenzo-oxepino pirrol • Asenapina – Aprovado em 2009 pelo FDA. Quinolinona • Aripiprazol – Além de ser um antagonista de serotonina e dopamina, age como agonista parcial D2. Principais Antipsicóticos Atípicos Clozapina Foi o protótipo dos antipsicóticos atípicos. Apresenta pouco ou nenhum efeito extrapiramidal, além de não causar discinesia tardia e nem aumentar a prolactina. Causa risco de agranulocitose, que ocorre em 0,5 a 2% dos pacientes, além de aumentar o risco de convulsões. Pode ser muito sedativa e aumentar o peso corporal. O metabólito ativo N-desmetilclozapina tem atividade muscarínica, o que melhora a cognição. Em resumo, a clozapina é o antipsicótico atípico com maior eficácia, mas com os piores efeitos colaterais. Olanzapina É mais potente do que a clozapina, necessitando de uma dose menor. Geralmente não provoca SEP, além de causar menos sedação que a clozapina. Aumenta o peso corporal (bloqueio H1 e 5HT2C), mas não eleva a prolactina normalmente. Melhora os sintomas negativos e diminui os positivos da psicose. Risperidona É atípica em baixas doses, mas pode se tornar convencional em doses elevadas, devido ao aumento dos efeitos extrapiramidais. Por isso, a dose de risperidona nunca deve ser muito aumentada. É um ASD, mas aumenta a liberação de prolactina, sendo o antipsicótico atípico que mais aumenta prolactina no sangue, mesmo em doses baixas. No entanto, é o antipsicótico que mais melhora os sintomas negativos. Quatiapina Praticamente não provoca SEP e causa menos sedação. Aumenta o peso corporal e não eleva a prolactina. Página 131 Melhora os sintomas negativos e diminui os positivos da psicose. Ziprasidona Praticamente não provoca SEP e causa menos sedação. Não aumenta o peso corporal e provoca pouca, ou nenhuma, elevação da prolactina. É o único antipsicótico antagonista do receptor 5HT1D, agonista 5HT1A e inibidor da recaptação de 5HT e noradrenalina, o que garante certo efeito antidepressivo ao mesmo. Melhora os sintomas negativos e diminui os positivos da psicose. Usenapina Único antipsicótico de administração sublingual (dose de 5 mg). Foi aprovado pelo FDA em 2009. É igualmente eficaz à Risperidona e Olanzapina no controle dos sintomas positivos e negativos da psicose, bem como da mania e da mania com depressão (bipolaridade). Farmacocinética: • Biodisponibilidade = 35% • T ½ = 24h • Ligação a ptn. = 95% • Excreção renal (50%) e fecal (40%) Efeitos colaterais: Baixa incidência de efeitos extrapiramidais, menor ganho de peso e pouca influência nos valores de colesterol, triglicerídeos, enzimas hepáticas e na glicemia. Os efeitos colaterais mais comuns são: • Dormência transitória na língua ou na boca, após a administração • Sonolência • Insônia • Náuseas • Ansiedade • Inquietação Sulpirida Antipsicótico atípico, mas que é dado como típico em alguns textos. É um membro da família das benzamidas, sendo utilizado na psicose associada com esquizofrenia e depressão maior, além de também servir na ansiedade e depressão menor. É um antagonista D2 e D3 em doses maiores que 600 mg/dia. Em baixas doses (50-200 mg/dia), atua como antagonista D2 pré-sináptico (antidepressivo e estimulante). Amisulprida Antagonista D2 e D3 – as doses variam de 200 a 1200 mg/dia. Doses menores que 50 mg apresentam seletividade por D2 pré-sináptico, o que ajuda contra a depressão. Doses maiores bloqueiam os receptores pós-sinápticos, melhorando a psicose. Farmacocinética dos Antipsicóticos Os antipsicóticos são bem absorvidos por via oral e, devido sua lipossolubilidade, entram rapidamente no SNC e em vários órgãos. • Muitos são extensivamente ligados à albumina. • São metabolizados, majoritariamente, pelo fígado. Página 132 • Possuem meia vida longa, necessitando de uma dose única diária, na maioria das vezes. Obs: O tratamento rápido de crises psicóticas é feito através da administração parenteral de: Flufenazina, Tioridazina e Haloperidol (sossega leão farmacológico). Usos Clínicos dos Antipsicóticos Indicações Psiquiátricas • Esquizofrenias • Transtorno esquizofrênico • Mania • Depressão maior (adjuvante) • Estado de excitação não-maníaco • Distúrbios de comportamento na demência cenil Indicações Não-psiquiátricas • Transtornos de ansiedade • Transtorno de Tourette • Controle de náusea e vômito (Clorpromazina) • Tratamento de soluções incoercíveis (Clorpromazina) • Doenças de Huntington • Autismo Desordem Bipolar A desordem bipolar é uma doença psiquiátrica, relativamente comum, incapacitante e de longa duração. Ela está associada a níveis elevados de piora funcional, morbidade e risco aumentado de suicídio. A característica que define a doença é o aparecimento de episódios de mania ou hipomania, alternados com episódios depressivos. O manual das doenças psiquiátricas define a bipolaridade como tipo 1 (BP-1) e tipo 2 (BP-2). BP-1 Presença de episódios maníacos com duração mínima de 1 semana, caracterizados por um humor anormalmente e persistentemente elevado ou irritado, acompanhado por pelo menos 3 sintomas dos listados a seguir: • Grandiosidade • Menor vontade de dormir • Pressão para falar • Fuga nas ideias • Distração • Atividade aumentada • Envolvimento excessivo em atividades prazerosas Os episódios maníacos causam acentuada piora e necessidade de hospitalização. BP-2 É definida por episódios recorrente de depressão maior e ocorrência de episódios de hipomania, que são menos severos do que a mania, de menor duração e, apesar de haver alteração de humor, os episódios não causam piora acentuada, então geralmente não há necessidade de hospitalização. Página 133 Estabilizadores do Humor Os estabilizadores do humor são fármacos utilizados no tratamento da mania aguda, da depressão bipolar e na profilaxia de mudanças repentinas de humor. Lítio Cátion inorgânico da família do sódio, com propriedades estabilizadoras do humor. O lítio é extremamente eficiente no tratamento da depressão e da mania, estabilizando o paciente em cerca de 10 dias, enquanto a maioria dos antidepressivos e antipsicóticos demoram de 15 a 21 dias simplesmente para começar a fazer efeito. O lítio também é o único estabilizador de humor que reduz o impulso suicida em pacientes com desordem bipolar. A única desvantagem do lítio é que pacientes que façam seu uso devem ter a função cardíaca e renal normais, devido a sua toxicidade potencial nesses órgãos. Mecanismo de ação Vários mecanismos moleculares e celulares são propostos para explicar a ação do lítio, como: 1. Desenvolve um gradiente pequeno através da membrana biológica, o que é suficiente para substituir o Na+ no processo de desencadear um simples potencial de ação. No entanto, pelo Li+ não ser substrato da bomba de Na+, ele não é capaz de manter o potencial de membrana, o que causa a estabilização desse potencial; 2. Na concentração de 1-10 mEq/L, inibe a despolarização e a liberação de noradrenalina e dopamina, processo que é dependente de Ca2+; 3. Interfere na atividade das proteínas Gs e Gi, por mantê-las no estado inativado (complexo αβγ); 4. Inibe o monofosfato de inositol e interfere com a via do fosfatidil inositol, levando a uma diminuição da concentração de inositol no cérebro, processo que é estimulado pelo receptor dopaminérgico D2. Absorção Absorção imediata e quase completa por via oral, mas a absorção total se dá em 8 horas; Cmax = 2-4h. Distribuição Distribuição inicialmente para o líquido extracelular e depois, gradativamente acumulado em vários tecidos; Volume de distribuição: 0,7-0,9 L/Kg, com baixa ligação à albumina; A passagem pela BHE é lenta e a concentração de lítio no LCR, após o equilíbrio, é de 40-50% da concentração plasmática. Eliminação Não sofre biotransformação; Eliminação de 95% pela urina; 33-66% da dose são excretados durante uma fase inicial de 6-12h, seguida de uma excreção lenta durante os próximos 10-14 dias, o que favorece, e muito, o acúmulo de lítio no organismo; T ½ B (tempo de meia vida de eliminação) = 20-24h; Sofre reabsorção tubular, o que atrasa sua eliminação; Índice terapêutico estreio (2-3); A concentração recomendada é de 900-1500 mg/dia de carbonato de lítio para pacientes ambulatoriais e 12002400 mg/dia para pacientes hospitalizados. Página 134 Efeitos Colaterais • Distúrbios gastrointestinais • Poliúria • Fadiga • Tontura • Espasmos • Tremores • Hipotireoidismo • Diabetes • Leucocitose • Arritmia • Distúrbios circulatórios Valproato Anticonvulsivante e estabilizador do humor. Carbamazepina Anticonvulsivante e estabilizador do humor. Lamotrigina Anticonvulsivante e estabilizador do humor. Página 135 Farmacologia 2: Anticonvulsivantes Convulsão Acredita-se que as convulsões tenham origem no córtex cerebral e não em outras estruturas do SNC (tálamo, tronco cerebral ou cerebelo), embora o comprometimento de outras áreas do SNC leve a efeitos diferenciados, como descarga autonômica e perda de consciência. Convulsão x Epilepsia Convulsão Refere-se a uma alteração transitória do comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais. Epilepsia Refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível das convulsões. Cérebros normais que são induzidos a crises convulsivas com eletrochoque ou agentes químicos (convulsivantes), são cérebros não-epilépticos. Resumo Nem todas as pessoas que têm convulsões são epiléticas, mas todas as pessoas com epilepsia apresentam algum tipo de crise convulsiva. Benzodiazepínicos x Barbitúricos Durante uma crise convulsiva, o paciente está sobre um efeito glutamatérgico bem mais intenso que o GABAérgico, por esse motivo, podem ser administrados fármacos agonistas de GABA durante a crise, para tentar revertê-la. Os benzodiazepínicos são agonistas alostéricos do receptor GABA-A, gerando uma mudança conformacional no receptor que facilita a ligação de GABA, aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto, o que reduz a excitabilidade dos neurônios, revertendo os efeitos da crise convulsiva. Os benzodiazepínicos são os fármacos de escolha para tratar uma crise convulsiva, enquanto os barbitúricos não funcionam nessa situação, mas por que? Os barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais de cloreto, mas isso não gera efeitos tão imediatos quanto o aumento da frequência, então, como uma crise convulsiva é uma situação urgente, é preferível o uso de benzodiazepínicos. Os barbitúricos são utilizados na profilaxia das crises convulsivas, aumentando o estímulo GABAérgico de forma constante, o que evita uma hiper estimulação glutamatérgica (convulsão). Convulsões Parciais (CP) As convulsões parciais atingem apenas um lado do cérebro (1 hemisfério). Geralmente ocorrem devido á algum tipo de lesão, como: tumor, trauma ou má formação. É rara uma etiologia genética para este tipo de convulsão. CP Simples Consciência não é afetada. Sinais Motores Córtex motor frontal -> Espasmos repetitivos de um grupo muscular e perda do controle voluntário. Sensorial Área somatossensorial do córtex parietal -> Parestesia do membro apresentado. Página 136 Temporal/Occipital -> Alucinações Auditivas. Autonômico Temporal/Frontal -> Náusea e tonteira. Psíquico Sistema límbico -> Medo e alteração das emoções. CP Complexa Consciência é alterada. Alteração da consciência por 30s a 2min, acompanhada de movimentos involuntários estereotipados. Déjà vu e outras sensações emocionais (a pessoa é capaz de prever que vai ter a crise convulsiva). Após a crise ocorre cansaço e amnésia. CP Secundariamente generalizada por convulsão tônico-clônica Ocorre perda de consciência e episódio tônico-clônico. Convulsões Generalizadas As convulsões generalizadas atingem todo o cérebro (2 hemisférios). Tônico-clônica (Grande mal epilético) • Perda de consciência • Contrações generalizadas (todo corpo) e com rigidez mantida (tônico) • É seguida de períodos de contrações musculares alternadas com períodos de relaxamento (clônico) • A pessoa costuma cair no chão e alternar entre a fase tônica (coluna arqueada) e a fase clônica (deitada com a coluna reta) Crise de ausência (Pequeno mal epilético) • Perda de consciência • Olhar parada, podendo incluir olho virado • Interrupção das atividades, durando tipicamente 30 segundos • Através de um eletroencefalograma (EEG) é possível ver “spikes and waves”, o que indica crise convulsiva intensa, embora a pessoa não caia no chão e nem apresente grandes manifestações Mioclônicas • Breve contração tipo choque dos músculos • Pode restringir-se a uma parte de uma extremidade ou ser generalizada • É razoavelmente comum (ex: tremor na boca ou no olho) Bases Neuroquímicas da Convulsão Ainda não estão bem definidas as bases neuroquímicas que desencadeiam a convulsão, pois existem diversos fatores, como: • Aumento da transmissão de aminoácidos excitatórios • Comprometimento da transmissão inibitória • Propriedades elétricas anormais das células afetadas • Glutamato aumentado nos focos epilépticos Página 137 • Morte neuronal por excitotoxicidade (entrada de cálcio excessiva) Glutamato x GABA Glutamato O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, sendo liberado pelos neurônios pré-sinápticos excitatórios. Sua ação se dá em dois receptores ionotrópicos: AMPA (ligado a canais de sódio) e NMDA (ligado a canais de cálcio. A entrada exacerbada de cálcio (Ca2+) nos neurônios, promovida pelo glutamato durante uma crise convulsiva, pode levar a morte dos mesmos. GABA O ácido glutâmico (glutamato), caso seja descarboxilado, é transformado em GABA, o que significa que há um equilíbrio entre o lado excitatório e inibitório do SNC através de uma simples reação química. Da mesma forma que a descarboxilação do glutamato gera GABA, a carboxilação de GABA gera glutamato. GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ele é liberado pelos neurônios pré-sinápticos inibitórios e age sobre 2 tipos principais de receptores: GABA-A (ionotrópico, acoplado a canais de cloreto) e GABA-B (metabotrópico, acoplado à proteína Gi). O receptor GABA-A é pentamérico (formado por 5 subunidades) e o local de ligação da molécula de GABA se encontra entre as subunidades alfa e beta. Por ser um receptor ionotrópico, significa que enquanto GABA estiver ligado, o canal de cloreto (Cl-) ficará aberto, gerando hiperpolarização momentânea. Agora, para manter uma hiperpolarização mais constante, temos o receptor GABA-B, que é metabotrópico. A ligação de GABA ao receptor GABA-B ativa a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase, o que diminui a concentração de AMPc, inibindo a PKA e estimulando a PKC, totalizando na abertura dos canais de potássio (K+), gerando hiperpolarização sustentada. Os mecanismos propostos para os fármacos anticonvulsivantes incluem: • Inibição de canais de Na+ voltagem-dependentes • Inibição de canais de Ca2+ do tipo T (voltagem-dependentes) • Antagonismo glutamatérgico • Potencialização das sinapses de GABA Inibição de canais de Na+ voltagem-dependentes Existem fármacos capazes de bloquear os canais de Na+ voltagem dependentes, diminuindo a excitabilidade das membranas e interferindo, principalmente, nas grandes frequências. Esses fármacos incluem: • Carbamazepina • Lamotrigina • Fenitoína • Valproato • Topiramato • Zonisamida A subunidade alfa é a mais importante dos receptores de sódio, enquanto as subunidades beta servem para dar sustentação para a mesma. Dentro da subunidade alfa, o segmento 4 de cada domínio é o responsável pela identificação dos íons de NA+, ficando para dentro da cavidade do canal. Carbamazepina Um dos fármacos mais antigos para o tratamento de crises convulsivas. Possui estrutura tricíclica, similar aos antidepressivos tricíclicos, e pertence à família dos iminoestilbenos. Mecanismo de ação: Anticonvulsivantes M ecanismos Propostos Página 138 • Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes, inibindo as descargas repetitivas de alta frequência • Há evidências de atuação na pré-sinapse, diminuindo a transmissão excitatória • • Estudos de “binding” mostram afinidade por receptores de Adenosina (inibidor do SNC) Evidências recentes indicam que a ação pós-sináptica do GABA pode ser potencializada Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 75-90% • Biodisponibilidade: 80% • T ½: 18-55h (inicial), podendo chegar a 12-17h após várias doses Provoca indução enzimática, ou seja, aumenta a expressão das enzimas CYPs, responsáveis pela biotransformação dos fármacos, reduzindo seu tempo de meia vida e de qualquer outro fármaco que seja metabolizado pelas mesmas. Usos Clínicos: A carbamazepina também pode ser prescrita para o tratamento de depressão bipolar. Oxicarbazepina Aprovada para convulsões focais em adultos e crianças. É um pró-fármaco, que se converte no seu metabólito ativo, a eslicarbazepina, que é rapidamente convertido no metabólito ativo, S-licarbazepina, que é um enanciômero. É menos indutor enzimático que a carbamazepina, mas diminui os níveis séricos dos contraceptivos orais. Eslicarbazepina Pró-fármaco que é convertido rapidamente no seu metabólito ativo, S-licarbazepina. É menos prescrita que a oxicarbazepina. T ½: 8-12h. Fenitoína É um fármaco da família das hidantoínas, possui dois anéis aromáticos em sua estrutura. Mecanismo de ação: • Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes • Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+ • Em concentrações elevadas inibe a liberação de 5-HT e Noradrenalina, enquanto aumenta a captação de dopamina e inibe a MAO. (possui certo efeito antidepressivo) • Há evidências que altera as concentrações de GABA. Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 90% • Biodisponibilidade: 70-100% (oral) • T ½: 6-24h Toxicidade: Pode causar hiperplasia gengival, sendo uma característica deste fármaco, não dos anticonvulsivantes. Lamotrigina Fármaco do grupo dos derivados feniltriazínicos. Possui dois anéis aromáticos e dois halógenos, que aumentam a lipossolubilidade, mas também aminas que aumentam a hidrossolubilidade. Mecanismo de ação: • Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes, suprimindo as descargas rápidas e sustentadas • Inativação de canais de Ca2+ voltagem-dependentes, de forma uso dependente Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 55% Biodisponibilidade: 90% T ½: 24h, podendo cair para 13-15h em pacientes que fazem uso de indutores enzimáticos • • Página 140 Zonisamida Fármaco do grupo dos derivados sulfonamídicos. Foi aprovado pelo FDA em 2000 para o tratamento de convulsões parciais em adultos, quando utilizada com outros fármacos. Mecanismo de ação: • Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes • Inativação de canais de Ca2+ do tipo T Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 40% • Biodisponibilidade: Quase 100% por via oral • T ½: 63h – Desfavorável, pois facilita que o paciente esqueça, então o médico prescreve o uso a cada 24h, gerando acúmulo do fármaco no organismo. • Biostransformada pela CYP3A4 Lacosamida Fármaco do grupo dos aminoácidos funcionalizados. Foi aprovado pelo FDA em 2008, para convulsões parciais em pacientes com 17 anos ou mais. Mecanismo de ação: • Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes Farmacocinética: • Biodisponibilidade: Quase que 100% por via oral • T ½: 13h Rufinamida Fármaco derivado triazolínico, possui dois anéis aromáticos e dois halogênios, o que garante lipossolubilidade. Mecanismo de ação: • Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes Ácido Valpróico (Valproato) É um ácido graxo, sendo o fármaco com estrutura mais simples dentre os inibidores de canais de sódio, mas ao mesmo tempo aquele com mais vias de ação. Mecanismo de ação: • Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes • Aumenta os níveis de GABA no cérebro • Já foi descrito como sendo capaz de estimular glutamato descarboxilase (GAD) • Já foi descrito como capaz de inibir a GABA-transaminase • Aumenta a condutância de K+ • Sua ação nas crises de ausência ainda não foi explicada Sua atividade anticonvulsivante foi constatada após ser utilizado como solvente na pesquisa de outras drogas. Tanto o ácido valpróico, como o Valproato de Sódio possuem atividade. Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 90% • Biodisponibilidade: 80% T ½: 9-16h Disputa pelas proteínas plasmáticas com a Fenitoína • Inibe o metabolismo de diversos fármacos (inibidor das CYPs). • • Toxicidade: • Provoca sedação, caso seja administrado junto com fenobarbital. • É consideravelmente hepatotóxico. Usos Clínicos: Muito eficaz nas crises de ausência, mas a Etossuximida é o fármaco de escolha, por ser menos hepatotóxico. Também pode ser utilizado no tratamento de distúrbio bipolar e na profilaxia da enxaqueca. Inibição dos canais de Ca2+ do tipo T Fármacos inibidores de canais de cálcio diminuem a corrente marcapasso responsável pelo ritmo talâmico de pontas e ondas ocorridos nas crises de ausência generalizada. A configuração dos canais de cálcio é bem diferente da dos canais de sódio, embora as subunidades alfa1 sejam praticamente idênticas. Além da unidade alfa1, os canais de cálcio contam com as subunidades: • Alfa2 – Extracelular • Gama – Membranar • Beta – Intracelular • Delta – Membranar Etossuximida Fármaco da família das succinimidas. Mecanismo de ação: • Inibição dos canais de Ca2+ do tipo T, reduzindo a corrente de limiar baixo. • Inibe a bomba Na+/K+ ATPase em contrações não terapêuticas. • Inibe a GABA aminotranferase em concentrações não terapêuticas. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 98% • T ½: 40-55h • É totalmente metabolizada • Seus metabólitos são não ativos e eliminados pela via renal Antagonismo Glutamatérgico O glutamato age em dois receptores: AMPA (acoplado a canais de Na+) e NMDA (acoplado a canais de Ca2+). Ele sempre age primeiro nos canais AMPA, pois os NMDA possuem um átomo de magnésio que impede a entrada de Ca2+, além de dificultar a ligação do glutamato. O glutamato só se liga aos receptores NMDA de forma considerável após a despolarização inicial promovida pelos receptores AMPA, acoplados aos canais de Na+. Fenobarbital Bloqueia os receptores AMPA, reduzindo o influxo de Na+, além de ser um agonista alostérico dos canais de Cl-, o que também aumenta a hiperpolarização. Topiramato Fármaco sulfonamídicos (possui grupo sulfonamida), derivado de monossacarídeos. Mecanismo de ação: • Bloqueia a descarga repetitiva de neurônios, por provável inibição dos canais de Na+ voltagemdependentes. • Página 142 Há evidencias de que potencializa os efeitos inibitórios do GABA, embora em sítio diferente dos BZDs e barbitúricos. • Deprime a ação excitatória do glutamato (AMPA) Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 80% • Ligação a proteínas plasmáticas: 15% • T ½: 19-23h • Metabolismo hepático (30%) • Metabolização 70% renal, sem metabólitos ativos Usos Clínicos: O topiramato pode ser utilizado no tratamento de transtorno bipolar e crises de enxaqueca. Toxicidade: • Sonolência • Fadiga • Redução da capacidade cognitiva • Nervosismo • Confusão Felbamato É um carbamato, sendo utilizado apenas em casos refratários aos outros medicamentos. Mecanismo de ação: • Ainda não foi bem estabelecido • Evidências de antagonismo ao sítio de glicina do receptor NMDA Farmacocinética: • Biodisponibilidade: >90% • T ½: 20h Toxicidade: • Amnésia aplásica • Hepatite grave Por causar os dois efeitos listados em uma taxa consideravelmente alta, este fármaco foi relegado à terceira linha, uma vez que é pouco seguro. Perampanel Mecanismo de ação: • Antagonista não-competitivo de AMPA • Reduz a sinalização excitatória rápida Farmacocinética: • Ligação a proteínas plasmáticas: 95% • T ½: 105h • Metabolização pela CYP3A4 É um indutor enzimático, podendo diminuir a concentração plasmática de: contraceptivos orais, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e valproato. Toxicidade: • Sonolência • Confusão • Ansiedade • Tonteira Página 143 • Visão turva Sinapses GABAérgicas O receptor ionotrópico GABA-A é acoplado a canais de Cl-, promovendo a hiperpolarização do neurônio enquanto GABA estiver ligado entre as subunidades alfa e beta. Infelizmente, o tipo de receptor GABA-A responsável pelo efeito anticonvulsivo é o que possui as subunidades alfa1, sendo o mesmo responsável por gerar: sedação, amnésia e dependência. Progabida É um pró-fármaco gabamimético, inativo até ser metabolizado, formando GABA. Usos clínicos: É utilizado também para doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão e ansiedade. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 60% • Ligação a ptn: 95% • t ½: 4h • Excreção renal Vigabatrina É um potencializador do GABA, atuando como inibidor irreversível da GABA transaminase, o que aumenta a quantidade de GABA nas sinapses. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 80-90% • Ligação a ptn: Nenhuma • t ½: 5-8h em adultos e 12-13h em idosos • Excreção renal, sem metabólitos ativos Toxicidade: • Sonolência • Tonteira • Ganho de peso • Agitação • Confusão • Psicose Tiagabina Outro fármaco potencializador do GABA, dessa vez agindo como inibidor da recaptação de GABA, através do transportador de ácido glutâmico (GAT), tanto em neurônios, como em glias, o que aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 90-100% • Ligação a ptn: 96% • t ½: 7-9h • Excreção renal e fecal • Metabolizada pela CYP3A4 Toxicidade: • Nervosismo • Tonteira Página 144 • Tremor • Dificuldade de concentração • Depressão Outros Anticonvulsivantes Gabapentina Embora o nome possa indicar, a gabapentina não age sobre a sinalização GABAérgica, seu mecanismo de ação é diminuição do influxo de Ca2+, através da ligação seletiva à subunidade alfa-2-delta de canal de cálcio voltagemdependente, reduzindo a exocitose de neurotransmissores excitatórios (glutamato). Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 90% • Ligação a ptn: <3% • t ½: 5-7h • Não é metabolizado • Não induz metabolismo hepático Pregabalina Molécula derivada da Gabapentina, com o mesmo mecanismo de ação. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 90% • t ½: 5-6,5h • Maior absorção, maior potência e ação mais duradoura do que a Gabapentina Obs: Mais caro que a Gabapentina, pois o genérico é de mais difícil acesso. Toxicidade: (Gabapentina tem praticamente os mesmos efeitos) • Sonolência • Vertigem • Distúrbios gastrointestinais • Edema periférico Usos Clínicos: Pregabalina e Gabapentina também são utilizadas no tratamento da dor neuropática, por inibirem canais de cálcio, o que inibe a sinalização da dor. Barbitúricos Fenobarbital O fenobarbital é o único barbitúrico utilizado como anticonvulsivante. A estrutura dos barbitúricos conta com 1 anel benzênico e um anel de 6 membros, formado por 4 carbonos e 2 nitrogênios. Mecanismo de ação: • Modula o receptor ionotrópico GABA-A, aumentando o tempo de abertura dos canais de cloreto • Bloqueia as respostas excitatórias induzidas pelo glutamato no receptor AMPA • Em concentrações elevadas, bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes Página 145 • Em concentrações terapêuticas, inibe as descargas repetitivas de alta frequência dos canais de Na+ • Em concentrações elevadas, bloqueia algumas correntes de Ca2+ (tipos L e N) Farmacocinética: • Biodisponibilidade: >95% • Ligação a ptn: 20-45% • T ½: 50-120h • Excreção aumentada na urina alcalina (pois é uma molécula ácida) • É excretado de forma inalterada (não sofre metabolização) Toxidade: • Sonolência • Diminuição da capacidade motora • Depressão do SNC, ainda mais se associado com álcool ou outro depressor do SNC Primidona É um desoxibarbitúrico, sendo a “mãe” do Fenobarbital, uma vez que ele é derivado dessa molécula. Embora a Primidona seja convertida em Fenobarbital, seu mecanismo de ação é semelhante ao da Fenitoína (bloqueio dos canais de Na+). Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 100% • Ligação a ptn: 25% • T ½: 5-18h, mais 16h do metabólito ativo (PEMA) • Tempo para atingir o equilíbrio dinâmico (tss) = 2-3 dias (Primidona) e 1-4 semanas (PEMA) Toxicidade: Semelhante ao Fenobarbital. . Página 146 Figura 33: Locais de ação dos anticonvulsivantes. Novos Anticonvulsivantes Imepitoína Derivado imidazolínico (ELB138). Atua como agonista parcial de baixa afinidade no sítio dos BZD no receptor GABA-A. Mostrou espectro amplo de atividade anticonvulsivante em vários modelos de convulsão e epilepsia, com baixa tendência à intolerância e dependência. Foi aprovada na Europa para tratar convulsões em cães. Ezogabina Mecanismo de ação: • Aumenta as correntes de K+, gerando hiperpolarização • Estudos in vitro mostraram aumento nas correntes mediadas pelo GABA Farmacocinética: • Rapidamente absorvido por via oral • Alimentos não interferem na absorção • 80% de ligação à albumina • T ½: 7-11h Toxicidade: • Tonteira • Sonolência • Fadiga • Confusão • Visão turva Levetiracetam Página 147 É um análogo do Piracetam, com mecanismo de ação ainda não definido. Acredita-se que ele se ligue a glicoproteína da vesícula sináptica e iniba o canal de Ca2+ pré-sináptico. Farmacocinética: • Biodisponibilidade: 100% • Alimentos não interferem na absorção • Ligação a ptn: <10% • 2/3 do fármaco é excretado inalterado na urina • t ½: 6-8h Toxicidade: • Sonolência • Astenia • Tonteira Quando utilizar cada tipo? Convulsões Parciais Simples ou Complexas Anticonvulsivantes convencionais: • Carbamazepina • Fenitoína • Valproato Convulsões Parciais Secundariamente Generalizada por Convulsão Tônico-Clônica Anticonvulsivantes convencionais: • Carbamazepina • Fenobarbital Qualquer Tipo de Convulsão Parcial Anticonvulsivantes recentes: • Fenitoína • Valproato • Primidona • Brivaracetam • Eslicarbazepina • Ezogabina • Gabapentina Convulsões Generalizadas de Ausência Anticonvulsivantes convencionais: • Lacosamida • Lamotrigina • Levetiracetam • Perampanel • Rufinamida • Tiagabina • Topiramato • Zonisamida • Ethosuximida Anticonvulsivantes recentes: • Lamotrigina Convulsões Generalizadas Mioclônicas Anticonvulsivantes convencionais: • Valproato • Clonazepam • Valproato • Clonazepam Anticonvulsivantes recentes: • Levetiracetam Convulsões Generalizadas Tônico-Clônicas Anticonvulsivantes convencionais: Página 148 • Carbamazepina • Fenobarbital Anticonvulsivantes recentes: • Fenitoína • Primidona • Valproato • Lamotrigina • Levetiracetam • Topiramato Anticonvulsivantes Indutores Enzimáticos É uma característica comum entre os anticonvulsivantes mais antigos o fato de ser um indutor enzimático, reduzindo seu próprio tempo de meia vida, além do de outros fármacos metabolizados pelo fígado. Os anticonvulsivantes que provocam indução enzimática são: • Carbamazepina • Fenitoína • Fenobarbital • Primidona Obs: O Valproato, que é outro anticonvulsivante clássico, é um inibidor de CYP, gerando efeito oposto dos indutores enzimáticos, ou seja, aumentando a concentração plasmática de fármacos metabolizados pelo fígado, podendo gerar intoxicação. Cannabis Medicinal Na década de 60, foram descobertos os primeiros indícios da eficácia do haxixe de cannabis sativa no tratamento de convulsões. Em estudos recentes, feitos pela Academia Americana de Neurologia, 137 pessoas utilizaram canabinóides por 12 semanas e 66,7% relataram diminuição na ocorrência das crises convulsivas. A partir desse e de outros estudos, vêm-se tentando aprovar o uso de cannabis sativa como tratamento em casos de epilepsia refratária, ou seja, paciente com epilepsia que não é responsivo a praticamente nenhum anticonvulsivante. Tipos de Epilepsias Refratárias Síndrome de Rett Clássica – Mutação do gene MECP2, pertencente ao cromossomo X (só ocorre em mulheres) Síndrome de Rett Atípica – Mutação do gene CDKL5 Síndrome de Dravet – Mutação da subunidade alfa1 do canal de sódio voltagem dependente (SCN1A) Síndrome de Ohtahara – Associada a lesões cerebrais devido a malformação do SNC Síndrome de West – Associada a lesões focais e malformação cerebral difusa THC e CBD A partir da cannabis temos duas substâncias principais com propriedades farmacológicas, que são formadas após a descarboxilação, através do processo de aquecimento: ∆9-THC – Substância psicoativa, que gera euforia e sedação. CBD – Substância com potencial terapêutico, apresenta propriedades de: antiemético, analgésico e anticonvulsivante. Página 149 É importante saber que existe mais de um tipo de planta cannabis, e suas concentrações de CBD e THC diferem uma da outra: • Cannabis Sativa: CBD >>> THC • Cannabis Indica: THC >>> CBD • Cannabis Ruderalis: CBD > THC Receptores Canabinóides Existem dois receptores principais para canabinóides: CB1 (expresso mais no SNC) e CB2 (expresso mais na periferia, principalmente em órgãos do sistema imune). ∆9-THC é um agonista parcial de ambos os receptores, com alta afinidade. Enquanto isso, CBD apresenta baixa afinidade e até mesmo ação antagonista nos receptores CB1 e CB2. CBD é agonista dos receptores TRPV1 (promove analgesia) e 5HT1A (promove redução da ansiedade). Os receptores CB1 e CB2 estão acoplados à proteína Gi, Figura 34: Formação das moléculas de THC e CBD, inibindo a enzima adenilato ciclase, o que promove a abertura dos derivadas da cannabis. canais de K+ e fechamento dos canais de Ca2+. Canabidiol No exterior, o produto é chamado de Sativex. No Brasil, se chama Mevatyl, mas é um pouco difícil de encontrar. Dose de 25 mg//mL de canabidiol (CBD) + 27 mg/mL de THC. É utilizado como spray, principalmente em crianças. Foi aprovado pela ANVISA em novembro de 2016. O único efeito tóxico que pode ocorrer a partir do uso de canabinóides é a lesão hepática, mas também só se houver uso crônico e intenso. Farmacologia 2: Antialzheimer Alzheimer O Alzheimer, assim como o Parkinson, é uma doença neurodegenerativa denominada uma proteinopatia, ou seja, provocada por proteínas. A evolução de ambas as doenças envolve debilitar o paciente, até o ponto que o mesmo não consiga realizar tarefas simples, o que leva à internação e à morte, geralmente por problemas respiratórios, como a pneumonia. Alois Alzheimer não foi o primeiro a descrever o quadro clínico da doença. Os gregos já aviam documentado casos de Alzheimer e Redlich, em 1898, descreveu as placas características da doença no cérebro. No entanto, Alois foi o primeiro a observar e descrever as fibrilas, o que deu seu nome à doença, em 1906. Características da Doença O Alzheimer provoca a perda generalizada do parênquima cerebral, resultando no estreitamento do girus cortical e no alargamento dos sulcos, o que dificulta a comunicação entre os neurônios. Basicamente, um cérebro com Alzheimer se torna menor e com diversos buracos. A doença é caracterizada por um início insidioso de demência (redução progressiva da memória e da função cognitiva global, ou seja, deterioração das habilidades intelectuais previamente adquiridas). Página 150 O Alzheimer é o responsável por aproximadamente 65% dos casos de demência em adultos. Os outros casos de demência podem ser provocados por: • Parkinson • Alfa-sinucleína • Diabetes e Hipertensão Diagnóstico O melhor instrumento de avaliação do estado mental, com todas as suas conhecidas limitações, ainda é o MiniExame do Estado Mental (MEEM), que atribui um score de 0 a 30 ao paciente, com base em testes de memória consciência feitos no consultório. Também podem ser feitas avaliações neuropsicológicas mais completas e frequentes, porém são de difícil aplicação prática no consultório. Com a evolução natural da doença, sem medicamentos específicos, espera-se a perda de 2 a 3 pontos por ano no teste. Figura 35: Pontuações do MEEM. Sintomas A memória é a parte mais precocemente afetada pelo Alzheimer, o que acaba caracterizando os casos mais recentes. Na linguagem, observa-se problemas no discurso, que se torna não fluente e vazio. Em estágios mais avançados, há outros déficits da linguagem, como: dificuldade na leitura, compreensão, repetição e escrita. No geral, pacientes com Alzheimer experimentam afastamento, perda de complexidade e falta de controle. Os pacientes perdem a capacidade de julgamento, se sentindo muito bem as vezes, sem percepção da doença atual. Pacientes com Alzheimer podem apresentar ainda: agitação, euforia, perda da higiene, perda da iniciativa, costume de andar sem destino e emudecimento afetivo. Mais tardiamente, acontecem problemas e sinais neurológicas conhecidos como extrapiramidais (tremores e rigidez) e mioclonais (movimentos involuntários). No estágio final da doença, o paciente fica imobilizado, sem controle das funções do organismo, sem se comunicar e não consegue deglutir, o que torna necessário vias alternativas de nutrição. Mesmo assim, pacientes no estágio final da doença, quase sempre, apresentam desnutrição. A morte, normalmente ocorre por complicações respiratórias, principalmente a pneumonia, ainda mais em ambiente hospitalar. Página 151 Defeitos Genéticos O Alzheimer, assim como o Parkinson, tem um forte fator genético, embora não seja o único causador da doença. Fatores como estresse oxidativo e nitosativo, ou a excitotoxidade por aumento de Ca2+, favorecem o aparecimento dessas doenças degenerativas durante a vida. O Parkinson é provocado por problemas nos neurônico dopaminérgicos, localizados na região nigroestriatal. Enquanto isso, o Alzheimer é caracterizado por problemas nos neurônios colinérgicos, na região do hipocampo e córtex cerebral. Os fatores genéticos associados à doença de Alzheimer são: 1) Trissomia do cromossomo 21 2) Mutação do gene para presenilina-1, no cromossomo 14 3) Alelo anormal ε4, para proteína associada a lipídeo, ApoE, no cromossomo 19. Isso facilita a formação de depósitos de β-amiloide, uma das proteínas causadoras do Alzheimer. Alterações Patológicas Depósitos de peptídeo β-amiloide no córtex cerebral, que eventualmente formam plaques extracelulares e lesões vascular-cerebral, e emaranhados neurofibrilares, formados pela proteína tau; Progressiva perda de neurônios, especialmente colinérgicos, junto com afinamento do córtex. A perda de neurônios colinérgicos resulta em marcada diminuição na CAT (colina acetiltranferase) e outros marcadores da atividade colinérgica; Aumento da excitação glutamatérgica, que contribui para a morte neuronal (assim como no Parkinson); Anormalidade da função mitocondrial, que também contribui para a morte neuronal (assim como o Parkinson). Categorias de Lesões Placas Amiloides Grandes placas (placas senis) de um peptídeo chamado beta-amiloide extracelular, que tem efeitos tóxicos sobre os neurônios, particularmente neurônio colinérgicos. Emaranhados Neurofibrilares Lesão relacionada com a proteína tau hiperfosforilada, que está associada a microtúbulos, que são estruturas essenciais dos neurônios, os quais ficam retorcidos e emaranhados, prejudicando seu funcionamento. Formação das Placas Senis A. Estrutura do precursor da proteína amiloide (APP), representada por 3 locais de clivagem. Também são indicadas as enzimas envolvidas na proteólise da APP; B. Ação da alfa e gama-secretases, que produzem fragmentos solúveis, não-patogênicos, da APP; C. Ação da beta e gama-secretases, que produzem o peptídeo beta-amiloide, que se agrega e forma a placa beta amiloide. Estudos experimentais sugerem que a Aβ amiloide aumenta a formação de uma rede de proteínas TAU, derivadas de proteínas anormalmente hiperfosforiladas. A combinação das proteínas TAU com a Aβ amiloide forma as placas senis, vistas nos doentes de Alzheimer. Página 152 Hipótese Colinérgica O aparecimento dos sintomas do Alzheimer se dá, em boa parte, devido à perda de neurônios colinérgicos (e outros), o que reduz os níveis de acetilcolina (e outros), provocando a perda de receptores nicotínicos, que estão ligados à memória e aprendizado. Figura 36: Processo de formação das placas senis. A prova de que a sinalização colinérgica é essencial para o funcionamento mental é que os anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia. A partir disso, descobriu-se que o tabaco, por possuir uma alta concentração de nicotina, pode ajudar contra os sintomas do Alzheimer. No entanto, o tabagismo trás efeitos deletérios em diversas áreas do organismo, como pulmões e coração. Antialzheimer O tratamento atual do Alzheimer ainda não é tão eficiente, mas ajuda. Ele consiste basicamente em aumentar a transmissão colinérgica do cérebro, para compensar a morte dos neurônios colinérgicos. Isoformas da Colinesterase (Chase) Acetilcolinesterase (AChase) – Seletiva para acetilcolina, é a maior Chase no cérebro. Butirilcolinesterase (BuChase) – Não é seletiva para a acetilcolina. Presente principalmente no plasma e no fígado, se apresenta “upregulada” na doença de Alzheimer. A AChase degrada a molécula de acetilcolina em cerca de 80 milésimos de segundo, formando colina e acetato. A colina então é mandada de volta para a terminação, pela CAT, para que se forme novamente a molécula de acetilcolina, através da transferência do grupo acetil da coenzima-A. Tendo em vista que a degradação da acetilcolina na fenda sináptica ocorre de maneira extremamente rápida, o principal mecanismo de ação encontrado para a terapia de reposição colinérgica foi a inibição da acetilcolinesterase. Inibidores da Acetilcolinesterase Tacrina Inibidor não-competitivo da AChase e da BuChase. Página 153 Efeitos colaterais: • Cólicas abdominais • Anorexia • Náuseas e vômitos • Diarreia • Aumento de transaminases séricas • Hepatotoxicidade Donepezil Inibidor seletivo da AChase, não-competitivo e reversível. Age principalmente no SNC, com poucos efeitos sobre a BuChase periférica. Não possui semelhança estrutural com a acetilcolina, e por isso não é um antagonista competitivo da mesma. Farmacocinética: t ½ = longo, então a dose é diária, antes de deitar Inicia-se com uma dose de 5 mg e, após 6 semanas, aumenta-se para a dose máxima de 10 mg, caso não haja uma resposta satisfatória com a dose anterior. Efeitos colaterais: • Diarreia • Náusea e vômito • Fadiga • Insônia • Inapetência Os efeitos adversos costumam desaparecer com o uso contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas que as da Tacrina. Não apresenta toxicidade hepática. Rivastigmina Inibidor não-competitivo, pseudo-irreversível, da AChase e da BuChase. Farmacocinética: Inicia-se com doses de 1,5 mg, duas vezes ao dia (café e jantar), o que totaliza 3 mg/dia, e vai-se aumentando a dose gradativamente, a cada duas semanas, para: 6 mg, 9 mg e, por fim, 12 mg, que é a dose máxima. A Rivastigmina é famosa por seu uso como adesivo transdérmico, onde a mesma se encontra na forma de Hidrogenotartarato de Rivastigmina, que possui liberação lenta. Doses: 9 mg/5cm2, 18 mg/10cm2 e 27 mg/15cm2. A forma de adesivo é melhor que a solução oral, pois a duração do efeito é bem maior, indo de 12 a 18 horas, enquanto a solução oral mantém o efeito por apenas 5-6 horas. A grande desvantagem dos adesivos é o preço, uma vez que uma caixa com 30 custa cerca de 480 reais, então é um gasto mensal bem alto. Efeitos Adversos: • Náuseas e vômitos severos • Tontura • Fadiga • Mialgia • Incontinência urinária • Problemas de visão • Sudorese intensa Página 154 Obs: A rivastigmina, além de ser utilizada no tratamento da demência por Alzheimer, é utilizada na demência por Parkinson. Além disso, esse fármaco não sofre metabolização hepática, sendo degradado pelas enzimas esterases, o que evita hepatotoxicidade e interações medicamentosas. Galantamina Inibidor competitivo reversível da AChase. É um potencializador alostérico nicotínico. Farmacocinética: Inicia-se com 4 mg duas vezes ao dia (café e jantar), após 4 semanas sobe para 8 mg duas vezes ao dia e, após mais 4 semanas, usa-se a dose máxima de 12 mg duas vezes ao dia. Efeitos Adversos: Náusea, vômito e outros efeitos colinérgicos (cólica, diarreia e anorexia), que tendem a desaparecer após as primeiras semanas de tratamento. Tanto a eficácia, quanto os efeitos colaterais, são dose-dependentes. Obs: A maioria dos pacientes não apresenta grande melhora e nem piora do quadro. Acredita-se que essa seja uma resposta condizendo com o retardo da evolução da doença. Antagonista NMDA Outra estratégia para frear a progressão do Alzheimer é a inibição da excitotoxicidade provocada pelo Ca2+, através dos antagonistas dos receptores NMDA, acoplados a canais de Ca2+. Memantina Antagonista NMDA não-competitivo, de finidade moderada. Foi aprovado nos EUA em 2003 para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer. Tratamento: • Primeira semana: 5 mg pela manhã; • Segunda semana: 5 mg de manhã e de noite; • Quarta semana: 10 mg de manhã e 5 mg de noite; • Sétima semana: 10 mg de manhã e 10 mg de noite. Efeitos Colaterais: • Tonturas • Cefaleia • Constipação • Agitação Sem efeitos colinérgicos, o que é uma vantagem. Mecanismo de Ação: 1. Bloqueio do receptor NMDA (Principal) 2. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa7) 3. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa9/10) 4. Bloqueio 5HT3 Novos Fármacos Terapia Anti-amilóide 1. Inibidores da Fibrilogênese Página 155 2. Inibidores da Gama e Beta-Secretases 3. Promotores da Depuração Beta-Amiloide 4. Imunoterapia para destruir as placas senis Fator de Crescimento Neuronal (NGF) Para reduzir a perda de neurônios colinérgicos na região do hipocampo. Inibidores da Hiperfosforilação da Proteína TAU Mesmo com a formação dos agregados da beta-amiloide, busca-se impedir a segunda etapa, que é hiperfosforilação da proteína TAU. Anticorpos Monoclonais Bapineuzumab Anticorpo monoclonal murinho-humanizado (IgC1) anti-Aβ (peptídeo beta-amiloide), que ativa a fagocitose microglial. Estudo em fase II-III. Solanezumab Em estudo clínico. Inibidores Intracelulares Imatinib Inibidor do receptor TK e de vias enzimáticas de células tumorais. Foi mostrada atividade anti-GSAP (gamma-secretase activating protein), com redução entre 40-50% da produção de beta-amiloide em modelos animais da doença de Alzheimer. Agonistas Seletivos M1 Melhoram a sinalização nos receptores muscarínicos, já que há pouca acetilcolina. • Xanomelina • Sabcomelina • Milamelina • Talsaclidina Agonistas Nicotínicos Melhoram a sinalização nos receptores nicotínicos, já que há pouca acetilcolina. • Vareniclina • Enceniclina Antioxidantes Pesquisadores estão examinando se o uso de agentes antioxidantes, como a Vitamina E, Vitamina C, Selênio e Caroteno poderiam diminuir ou anular as ações maléficas dos radicais livres a nível celular. Homocisteínas são formadas a partir da falta de ácido fólico, também chamado de vitamina B9, que anda em parceria com a vitamina B12. Níveis elevados de homocisteínas vêm sendo relacionado com a gênese da doença do Alzheimer, sendo essa teoria apoiada pela do estresse oxidativo, já que as vitaminas B9 e B12 possuem ação antioxidante. Portanto, é muito importante a presença de antioxidantes na dieta, no intuito de diminuir as chances de aparecimento de doenças crônico-degenerativas.