Diabetes Mellitus: Uma Síndrome de Múltiplas Etiologias e suas Consequências

Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 1 Introdução O Diabetes Mellitus DM é uma síndrome de etiologia múltipla decorrente do decréscimo na secreção de insulina ou também da incapacidade da insulina em exercer de maneira adequada seus efeitos Caracterizase por hiperglicemia crônica freqüentemente acompanhada de dislipidemia hipertensão arterial e disfunção endotelial As conseqüências do DM a longo prazo decorrem de alterações micro e macrovasculares que levam à disfunção ou falência de vários órgãos As complicações crônicas incluem nefropatia com possível evolução para insuficiência renal retinopatia com a possibilidade de cegueira neuropatia periférica com risco de úlceras nos pés amputações artropatia de Charcot e manifestações de disfunção autonômica incluindo disfunção sexual alterações na motilidade gastrointestinal cardiopatia autonômica e aumento do risco de morte súbita Portadores de DM apresentam risco maior de doença vascular aterosclerótica como doença coronariana doença arterial periférica e doença vascular cerebral O DM é hoje considerado sério e crescente problema de saúde pública em países desenvolvidos e em desenvolvimento devido ao aumento de sua prevalência morbidez e mortalidade Estimativas recentes da Organização Mundial de Saúde OMS projetam aumento de até duas vezes no número de pessoas com diabetes até o ano de 2025 sendo calculado um universo de mais ou menos 300 milhões Destes 75 viverá em países em desenvolvimento com maior dificuldade ao acesso a centros especializados A maioria desses indivíduos apresentará Diabetes Mellitus de tipo 2 DM2 e estará na faixa etária de 45 a 64 anos portanto em fase de grande participação no mercado de trabalho cujo tratamento acarretará elevado custo direto e indireto social humano e econômico para o Sistema de Saúde1 Estudo multicêntrico realizado entre 1986 e 1988 em diferentes cidades do Brasil mostrou prevalência de DM de 76 com cerca de 30 a 50 dos casos não diagnosticados2 Apesar de estimativas da OMS apontarem que até 2025 o Brasil terá prevalência da doença de 72 dados mais recentes 1999 obtidos na região de Ribeirão Preto demonstraram prevalência de 1253 O UKPDS 1998 um dos mais importantes estudos clínicos com portadores de DM2 demonstrou que a melhora do controle glicêmico foi associada à redução das taxas de retinopatia nefropatia e neuropatia4 Nova análise dos dados do UKPDS demonstrou também que independente da terapêutica utilizada a melhora do controle glicêmico foi associada à redução de morte por complicações tardias Artigo COMO E QUANDO USAR INSULINA NO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS TIPO 2 O PAPEL DO CLÍNICOCARDIOLOGISTA Karla F S de Melo Doutora em Medicina pela FMUSP Médica da Equipe de Diabetes do Hospital das Clínicas da FMUSP Núcleo de Excelência em Atendimento ao Diabético do HC NEADHC Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar 255 Prédio dos Ambulatórios 8º andar bloco 3 Disciplina de Endocrinologia do DM incluindo morte por doença arterial coronariana e doença cerebrovascular O controle dos outros fatores de risco cardiovasculares como pressão arterial tabagismo e dislipidemia mostramse também extremamente eficazes na diminuição do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular5 Apesar de todas essas evidências a maioria dos portadores de DM não alcança na prática clínica diária os níveis preconizados pelas diretrizes das sociedades profissionais envolvidas com o tratamento do DM Além disso o DM2 é uma doença crônica caracterizada pela deterioração progressiva da função da célula pancreática Com o aumento da prevalência de diabetes em especial entre populações mais jovens e que possuem maior expectativa de vida com a doença maior número de pacientes desenvolverá deficiência severa de insulina e necessitará de reposição insulínica Tendo em vista a atual desproporção e as perspectivas descritas entre o número de portadores de DM2 em necessidade de insulinoterapia e o número de especialistas mais capacitados para a prescrição desta forma de tratamento endocrinologistas concluímos que os especialistas de outras áreas de conhecimento e clínicos generalistas devem capacitarse para a identificação da necessidade de início da insulinoterapia e adequação ou progressão desta terapia para cada fase da deficiência secretória evolutiva dos portadores de DM2 A proposta deste artigo é de fornecer condutas práticas para o início e progressão da insulinoterapia para portadores de DM2 Por que prescrever insulina para portadores de Diabetes tipo 2 a Fisiopatologia da célula A glicose é derivada de 3 fontes absorção intestinal após digestão de carboidratos da dieta glicogenólise quebra do glicogênio e a gliconeogênese formação de glicose a partir de precursores incluindo lactato piruvato aminoácidos e em menor extensão glicerol No período pósprandial o influxo de glicose pode ser 20 a 30 vezes superior à produção hepática de glicose do período entre as refeições A primeira fase de secreção de insulina com extensão de aproximadamente 10 minutos suprime a produção hepática de glicose e facilita a segunda fase de secreção insulínica que ocorre por quase 2 horas e cobre os carboidratos provenientes da refeição Os níveis circulantes de insulina nos períodos entre as refeições insulina basal são mantidos baixos adequados para as necessidades metabólicas desses períodos As células beta REVISTA da SOCIEDADE de CARDIOLOGIA do RIO GRANDE DO SUL Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 2 aumentam a secreção de insulina em resposta ao nível absoluto de glicemia ou ao aumento da mesma Figura 1 A perda de responsividade da secreção insulínica aos níveis de glicose que pode ser reversível em estágios mais precoces é chamada exaustão da célula beta ou glicotoxicidade6 Em portadores de DM2 a primeira fase de secreção de insulina está ausente e a segunda fase é inadequada e retardada Antes do diagnóstico e tratamento as células beta produzem insulina em excesso para compensar a resistência à insulina presente nestes indivíduos No entanto o acúmulo de amilóide nestas células provoca declínio da secreção de insulina7 Ao diagnóstico de DM2 a função das células beta está preservada em apenas 50 e os resultados do UKPDS demonstraram que esta deterioração continua a ocorrer com o passar do tempo do diagnóstico independente do tipo de tratamento empregado dieta exercícios sulfoniluréias metformina ou insulina8 A secreção de insulina endógena pode ser estimulada pelas meglitinidas primeira fase ou sulfoniluréias segunda fase No entanto 30 dos pacientes de início tratados com sulfoniluréias apresentam resposta glicêmica inadequada e os 70 restantes apresentaram taxa de falência às sulfoniluréias de 4 a 5 ao ano9 Portanto podese concluir que a maioria dos portadores de DM2 necessitará de insulina exógena b Outros motivos para iniciar a insulinoterapia para portadores de DM2 Além das questões fisiopatológicas acima outras evidências científicas reforçam a indicação de insulina exógena para portadores de DM2 Numerosos estudos têm demonstrado que portadores de DM2 podem obter controle glicêmico excelente com insulinoterapia912 e que a intervenção precoce e efetiva com insulina traz benefícios adicionais1314 A insulinoterapia é considerada o tratamento mais efetivo para redução de glicemias muito elevadas Isto é importante porque a inibição da glicotoxicidade pode ser benéfica na preservação funcional da massa de células beta15 A redução da hiperglicemia pósprandial tornouse importante após a demonstração da sua relação com a redução da espessura da camada íntimomédia da carótida14 Ceriello e colaboradores demonstraram que a hiperglicemia pósprandial está relacionada à disfunção endotelial em portadores de DM2 e que a utilização de insulina ultra rápida antes das refeições melhorava a função endotelial destes pacientes A hiperglicemia e hipertrigliceridemia pósprandial induzem à disfunção endotelial por meio do estresse oxidativo13 Evidências recentes observacionais e intervencionistas têm indicado que o controle glicêmico intensivo com insulinoterapia pode melhorar o prognóstico desfavorável a longo prazo do infarto do miocárdio No estudo de Malmberg e colaboradores16 os portadores de DM que receberam infusão endovenosa de insulina nas primeiras 24 horas após o infarto do miocárdio seguida de múltiplas doses diárias subcutâneas de insulina por pelo menos 3 meses demonstraram taxa de mortalidade inferior 19 no primeiro ano de seguimento quando comparados àqueles que receberam tratamento convencional 26 que em geral incluía sulfoniluréia Insulinas disponíveis As insulinas utilizadas na prática clínica diária são classificadas em basal e bolus de acordo com a sua duração e pico de ação Tabela 1 As insulinas basais são a Neutral Protamine Hagedorn NPH glargina e detemir As insulinas tipo bolus são regular lispro e aspart17 As insulinas humanas NPH e regular apresentam como desvantagens 1 perfis erráticos de absorção variando de acordo com o volume da dose e o local da aplicação 2 início e pico de ação atrasados A insulina regular deve ser administrada 30 a 60 minutos antes das refeições para evitar o desencontro entre o seu pico de ação 2 a 3 horas e a absorção de carboidratos da refeição 1 a 2 horas após o início da refeição 3 A insulina NPH pode provocar hipoglicemia durante o seu pico de ação 4 a 10 horas dificultando ou impossibilitando o atraso das refeições 4 As prémisturas de insulina NPH e regular promovem um padrão de atividade insulínica bimodal que impede a flexibilidade do horário e tamanho das refeições Estes problemas podem ser evitados com a utilização de análogos de insulina humana aspart detemir glargina e lispro As insulinas lispro e aspart possuem início e pico de ação que possibilitam a reposição mais fisiológica de insulina prandial Os análogos de ação prolongada detemir e glargina proporcionam liberação de insulina contínua 12 a 24 horas e sem pico pronunciado mimetizando de maneira mais fisiológica a reposição de insulina basal a qual deve ser suficiente para manter a normoglicemia no período entre as refeições e durante o sono No entanto a utilização dos análogos de insulina representa um considerável aumento nos custos com o tratamento Indicações de insulinoterapia Ao diagnóstico de DM a maior parte dos pacientes deve iniciar o tratamento com mudanças de hábitos de vida seguir orientação nutricional e realizar exercícios regularmente e ou também agentes orais exceto nas situações abaixo nas quais se deve iniciar insulinoterapia a qual poderá ser definitiva ou temporária18 glicemia ao diagnóstico 270 mgdL emagrecimento importante antes do diagnóstico na presença de cetose ou cetonúria Na apresentação das condições citadas o diagnóstico de diabetes tipo 1 deve ser afastado por meio da dosagem dos autoanticorpos pancreáticos antiGAD ICA IAA e antiIA2 independente da faixa etária e da história familiar Além disso tendo em vista que o diagnóstico do DM2 pode ser postergado até o surgimento de sinais clínicos de insulinopenia emagrecimento polidipsia poliúria polifagia e noctúria tornase necessária estimativa da função da célula beta também nas mesmas condições A função destas células não pode ser medida de maneira acurada com base apenas nos níveis de insulina endógena devido ao padrão pulsátil de secreção e à meiavida curta da insulina 7 minutos A mensuração do peptídeo C secretado pelas células beta em conjunto com a insulina e que possui meia vida mais longa 30 minutos pode representar uma forma mais aprimorada de julgamento da função das células beta No entanto um nível baixo de peptídeo C não diferencia a secreção baixa ou inexistente de insulina da glicotoxicidade Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 3 que pode ocorrer na presença de hiperglicemia19 Durante o seguimento a insulinoterapia poderá ser iniciada a qualquer momento nas seguintes situações falência à terapia vigente com 2 ou 3 agentes orais HbA1c 8 glicemia de jejum 130 mgdL e glicemia pósprandial 180 mgdL contraindicações aos agentes orais falência renal ou hepática durante a gravidez durante cirurgias infecções graves ou intercorrências clínicas severas Para a maioria dos pacientes com DM2 sem complicações crônicas avançadas e com função hepática e renal preservadas a suspensão dos medicamentos orais e sua substituição pela monoterapia com insulina não é recomendado A função pancreática residual é capaz de contribuir para a insulinemia basal proporcionando melhor controle glicêmico quando a insulina é combinada com outros antidiabéticos sulfoniluréias acarbose metformina glitazonas e glinidas18 Contraindicações e efeitos adversos A terapia com insulina não possui contraindicações médicas O ganho de peso é um efeito colateral comum da insulinoterapia No UKPDS os usuários de insulina ganharam 4 Kg a mais do que aqueles tratados com dietoterapia8 Este efeito adverso pode ser modificado com a prática de exercícios dieta hipocalórica e associação com metformina20 A combinação de insulina com tiazolidinedionas rosiglitazona e pioglitazona pode causar edema e está contraindicada em portadores de insuficiência cardíaca congestiva O efeito adverso mais importante da insulinoterapia é a hipoglicemia No entanto a freqüência e a severidade dos eventos hipoglicêmicos são menores em portadores de DM2 quando comparados aos eventos dos portadores de DM1 No UKPDS hipoglicemias severas ocorreram em 23 dos pacientesano usuários de insulina e em 01 a 04 dos pacientesano tratados com dieta e sulfoniluréias8 O risco de hipoglicemia aumenta de maneira significativa quando a HbA1c 74 e pode ser minimizado com o uso de análogos de insulina atenção aos horários das refeições administração de insulina e prática de exercícios automonitorização glicêmica e educação do paciente quanto ao ajuste da dose de insulina tipo bolus de acordo com o conteúdo das refeições contagem de carboidratos e nível glicêmico Orientação aos pacientes e familiares quanto à resolução de hipoglicemias é fundamental no início e durante o uso de insulinoterapia Recomendase a ingestão de aproximadamente 15 g de carboidratos simples de absorção rápida durante os episódios de hipoglicemia ver abaixo Caso o paciente esteja inconsciente recomendase a aplicação de glucagon SC ou IM e evitar a administração de alimentos Porções de alimentos que contêm 15 g de carboidratos simples 1 colher das de sopa de açúcar 1 colher das de sopa de mel 150 mL de refrigerante comum ou suco de laranja 1 maçã 1 laranja ou 1 pêra 4 bolachas de leite ou de maisena 3 balas de caramelo Insulinoterapia para portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 A insulinoterapia deve ser individualizada de acordo com o grau de hiperglicemia e os momentos em que ocorre visualizada pela automonitorização glicêmica domiciliar os riscos associados à hipoglicemia e a capacidade de resolução das mesmas e com a presença de morbidades associadas A maioria dos portadores de DM2 iniciam a insulinoterapia em associação com antidiabéticos orais O acréscimo de insulina é efetivo para pacientes que possuem função de célula beta residual porém insuficiente No geral a insulinoterapia é iniciada com administração de insulina basal antes de dormir próximo às 22 horas com o objetivo de manter a glicemia de jejum entre 80 e 120 mgdL Vários regimes terapêuticos têm sido utilizados no início da insulinoterapia incluindo insulina NPH antes de dormir ou duas vezes ao dia ou análogos de insulina de ação prolongada glargina ou detemir administrados 1 vez ao dia19 A seguir cálculos a serem realizados para a prescrição da insulina basal iniciando a insulina basal NPH antes de dormir ou glargina dose inicial de 10 a 20 U ou 01 a 02 UKg dose maior pode ser utilizada de início para pacientes com controle glicêmico muito inadequado Ajuste da insulina basal aumentar a dose em 4 U caso a glicemia capilar de jejum seja superior a 140 mgdL em 3 dias consecutivos Aumentar a dose em 2 U caso a glicemia capilar de jejum esteja entre 110 e 140 mgdL em 3 medidas consecutivas21 Avaliação da glicemia capilar durante a madrugada proporciona maior segurança para o aumento da dose de insulina antes de dormir Não aumentar a dose na presença de glicemia 70 mgdL ou sintomas de hipoglicemia Os portadores de DM que utilizam insulina NPH antes de dormir e apresentam glicemia de jejum adequada e hemoglobina glicada elevada devem realizar monitorização da glicemia em outros períodos do dia pré e pósprandial do almoço e jantar A observação de níveis acima dos objetivos glicêmicos Tabela 2 repetidas vezes no período da tarde ou noite é indicativa da necessidade de introdução da segunda dose de insulina NPH a ser administrada antes do café da manhã A reposição insulínica usando o esquema basalbolus está indicada para pacientes que necessitam de controle glicêmico intensivo e passaram a apresentar glicemias pós prandiais acima dos objetivos glicêmicos apesar de estarem em uso de 2 doses de insulina NPH ou detemir ou 1 dose de insulina glargina ao dia As prémisturas de insulinas contêm insulina basal NPH ou NPL e insulina prandial regular lispro ou aspart misturadas em concentrações fixas Geralmente são administradas antes do desjejum e jantar É difícil a recomendação deste esquema terapêutico devido à redução da flexibilidade no estilo de vida requer aderência em relação ao horário e conteúdo de carboidratos das refeições em particular para aqueles pacientes com extrema deficiência Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 4 de secreção insulínica Isto ocorre porque não há insulina prandial suficiente 25 e 30 nas preparações previamente misturadas Além disso a porção NPH da dose de insulina da manhã pode não ser adequada para o metabolismo dos carboidratos do almoço e a porção de NPH da prémistura administrada antes do jantar pode provocar hipoglicemia durante a madrugada e hiperglicemia de jejum Neste caso é recomendado atrasar a dose de NPH do jantar para antes de dormir mantendo a dose de insulina rápida ou ultrarápida antes do jantar Algumas recomendações quanto ao ajuste de doses estão descritas abaixo Para pacientes em uso de NPH antes do desjejum e antes de dormir ajustar a dose de insulina basal antes do desjejum de acordo com a glicemia antes do jantar ou da noite Ajustar a dose antes do jantar prémisturaantes de dormir de acordo com a glicemia de jejum avaliando a glicemia da madrugada em especial nos usuários de pré mistura antes do jantar Não aumentar a dose na presença de glicemia 70 mg dL ou de sintomas de hipoglicemia21 A reposição insulínica apenas com insulina prandial ver mais adiante raramente é recomendada para portadores de DM2 No entanto ela deve ser considerada para portadores de DM 2 que apresentam hiperglicemia em períodos pósprandiais na vigência de doses efetivas de 2 ou 3 antidiabéticos orais A prescrição de quatro injeções de insulina por dia associando insulina basal e bolus é o esquema que mais se aproxima da secreção fisiológica de insulina e oferece maior flexibilidade para pacientes com horários imprevisíveis Este esquema inclui a administração de insulina NPH 2 a 4 vezes ao dia glargina 1 vez ao dia ou detemir 1 a 2 vezes ao dia associada à insulina regular lispro ou aspart administrada antes das refeições19 A dose de insulina basal utilizada no esquema basalbolus deve corresponder a perto de 50 da dose total diária de insulina 04 a 08 UKgdia ou seja 02 a 04 UKgdia administrada 2 a 4 vezes ao dia no caso da insulina NPH 1 a 2 vezes ao dia quando utilizar insulina glargina ou detemir respectivamente Poderá haver necessidade de 2 doses diárias da insulina glargina em pacientes com deficiências insulínicas mais severas A dose de insulina prandial insulina regular lispro ou aspart pode ser prescrita em doses fixas administradas previamente às refeições ou de acordo com a quantidade de carboidratos da refeição Para a prescrição de doses fixas sugerese a administração de 01 a 02 UKg de peso antecipando as refeições O ajuste da dose prandial deve ser baseado na glicemia pósprandial com o objetivo de mantê la 140 mgdL A dose de insulina prandial pode ser estabelecida de acordo com a quantidade de carboidratos da refeição Iniciar a contagem de carboidratos para o cálculo da dose de insulina prandial utilizando a relação para cada 10 a 15 g de carboidratos1 U de insulina rápida ou ultrarápida Os portadores de DM2 com maior resistência à insulina associada à obesidade podem necessitar usar relações para cada 3 a 5 g de carboidratos1 U de insulina21 O ajuste da relação carboidratoinsulina deverá ser feito de acordo com as glicemias pósprandiais A correção da hiperglicemia é um dos princípios mais importantes da insulinoterapia basalbolus Os portadores de DM2 que fazem uso de múltiplas doses diárias de insulina e administram insulina rápida ou ultrarápida previamente às refeições podem ajustar as doses destas insulinas de acordo com a glicemia préprandial Esta dose para correção de hiperglicemia é chamada de bolus de correção ou suplementar e a queda estimada da glicemia após a administração de 1 U de insulina tipo bolus de fator de correção ou fator de sensibilidade à insulina Recomenda se para portadores de DM2 com excesso de peso a administração de 1 U de insulina para cada 30 mgdL de glicemia acima do objetivo glicêmico Neste casoo fator de correção utilizado é de 3021 Para os portadores de DM2 de peso corporal adequado sugerese o uso de fator de correção de 50 Podese utilizar algoritmo ou fórmula para o cálculo da dose do bolus de correção BC administrado previamente às refeições Utilizando algoritmo Determinar o fator de correção FC 30 a 50 Determinar o objetivo glicêmico OG 100 a 150 mgdL Determinar o limite superior da glicemia LSG glicemia acima da qual pode ser utilizado BC LSG FC OG Exemplo de algoritmo para paciente que possui FC 50 e OG 100 LSG 50 100 150 mgdL 50 mgdL 2 U subtrair da dose de insulina prandial 51 a 70 mgdL 1 U 71 a 150 mgdL 0 não há necessidade de BC 151 a 200 mgdL 1 U deve ser adicionada à dose de insulina prandial 201 a 250 mgdL 2 U 251 a 300 mgdL 3 U 351 a 400 mgdL 4 U 351 a 400 mgdL 5 U Para glicemias 400 mgdL sugerese corrigir a hiperglicemia em mais de uma etapa Novo bolus de correção só poderá ser administrado 3 horas após a dosagem das insulinas lispro ou aspart ou 4 horas após a administração de insulina regular Utilizando a Fórmula Determinar o FC e o OG Empregar a fórmula BC Glicemia atual Objetivo glicêmico FC O tratamento de portadores de DM2 com insulina oferece vantagens em relação à eficácia e desfechos clínicos Entretanto o receio de hipoglicemias por parte dos pacientes e prescritores dificultam o início da terapia com insulina para esses pacientes A automonitorização glicêmica e o processo de educação em diabetes podem minimizar tal dificuldade Esperase que as informações e recomendações fornecidas neste artigo auxiliem os médicos generalistas e os de outras especialidades a serem mais efetivos no seguimento dos portadores de DM2 Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 5 Figura 1 Perfil da Secreção fisiológica de insulina e esquema de reposição ideal Tabela 1 Fatores de Risco para DAC silenciosa em Diabéticos e que devem ser considerados para Investigação INSULINA INÍCIO DE AÇÃO PICO DE AÇÃO DURAÇÃO Bolus Aspart 510 min 13h 35h Lispro 15 min 051h 24h Regular 3060 minutos 23 horas 36h Basal NPH 24h 410h 1016h Glargina 12 horas Sem pico 24 horas Detemir Sem pico 12 a 24 horas Prémistura 50 NPH50 Regular 3060 min Duplo 1016h 70 NPH 30 Regular 3060 min Duplo 1016h 75 NPL25 Lispro 15 min Duplo 1016h 70 NPH30 Aspart 510 min Duplo 1016h NPL neutral protamine lispro Tabela 2 Objetivos Glicêmicos Valores alvo Adultos Idosos Glicemia préprandial 70 a 120 mgdL 140 mgdL Glicemia pósprandial 90 a 140 mgdL 180 mgdL HbA1c 7 8 Níveis recomendados para valores de referência 4 a 6 Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul Ano XV nº 08 MaiJunJulAgo 2006 6 Referências Bibliográficas 1 Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes fact sheet general information and national esti mates on diabetes in the United States 2005 Atlanta GA US Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention 2005 Site httpdiabetes orguedocumentsNationalDiabetesFactSheetRevpdf aces so em junho 2006 2 American Diabetes Association Standards of medical care for patients with diabetes mellitus Diabetes Care 2006 29 S1 S7S42 3 Sociedade Brasileira de Diabete Atualização Brasileira so bre Diabete versão 2006httpwwwdiabetesorgbreduca caodocsatualizacaodiabetes2006pdf cesso junho 2006 4 Klein R Hyperglycemia and microvascular and macrovas cular disease in diabetes Diabetes Care 1995 18 258268 5Laakso M Hiperglicemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes Diabetes 1999 48937942 6 Selvin E Spyridon M Berkembit G el al Metaanalysis glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in dia betes mellitus Ann Intern Med 2004 141 421431 7 Ceriello A Postprandial hyperglycemia and diabetes complications Is it time to treat Diabetes 2005 54 17 8 Stratton IM Adler A Andrew N Mathews DR et al As sociation of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes UKPDS 35 prospective observational study BMJ 2000 32140512 9 UK prospective Diabetes Study Group Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes UKPDS 33 Lancet 1998 352 837 853 10 UK prospective Diabetes Study Group Effect of inten sive bloodglucose control with metformin on complications in patients with type 2 diabetes UKPDS 34 Lancet 1998 352 854865 11Wolever T Chiasson J Csima A et al Variations post prandial plasma glucose palatability and symptoms associ ated with a standardized 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data from 20 studies of 95783 individuals followed for 124 years Diabetes Care 1999 22233240 17 Balkau B Shipley M Jarrett RJ et al High blood glu cose concentration is a risk factor for mortality in middleaged nondiabetic men 20year followup in the Whitehall Study the Paris Prospective Study and the Helsinki Policemen Study Diabetes Care 1998 21360 367 18 Hanefeld M Fischer S Julius U et al Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM the Diabetes Intervention Study 11year followup Diabeto logia 1996 3915771583 19 Hanefeld M Koehler C Schaper F Fuecker K Henkel E Temelkova Kurktschiev T Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intimamedia thickness in nondiabetic individuals Atherosclerosis 1999 144229 235 20 TemelkovaKurktschiev TS Koehler C Schaper F et al Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose and HbA1c level Diabetes Care 2000 231830 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