Farmacologia dos Ansiolíticos e Barbitúricos: Tratamento da Ansiedade - Apostila Completa

Apostila Farmacologia dos Ansiolíticos e Barbitúricos A ansiedade é um Estado emocional caracterizado pela sensação de perigo eminente ou medo expresso pela ativação da resposta de luta ou fuga ou seja ocorre a ativação do Sistema Nervoso Autônomo Simpático sendo assim os principais sintomas são sudorese taquicardia midríase sensação de medo perigo falta de ar Dentro do contexto da ansiedade é importante diferenciar o estado ansioso normal do patológico O estado ansioso normal é aquele que acontece quando há uma atividade que gere ansiedade na pessoa como por exemplo uma prova uma apresentação para uma plateia uma prova de autoescola Já no estado ansioso patológico há interferência com a atividade produtiva normal ou seja a pessoa fica ansiosa a maior parte do dia e esse estado não tem relação direta com nenhuma atividade da rotina dela Além da ansiedade a pessoa pode apresentar também quadro de irritabilidade impaciência Nos casos em que a ansiedade é diagnosticada como patológica se faz necessária a intervenção farmacológica além do acompanhamento psicológico De acordo com os manuais de psiquiatria os distúrbios de ansiedade podem ser classificados como Ansiedade generalizada estado contínuo sem razão definida Distúrbio do pânico ataques de medo opressivo parece ter um componente genético Fobias medos duradouros de situações específicas Estresse póstraumático por lembranças de experiências passadas estressantes Transtorno obsessivocompulsivo Rituais compulsivos e ansiedade irracional Pensamentos excessivos obsessões que levam a comportamentos repetitivos O tratamento da Ansiedade é feito a partir de abordagem psicológica e Tratamento farmacológico O tratamento farmacológico compreende a utilização de fármacos Benzodiazepínicos BZD Compostos Z Zolpidem Zaleplona e Eszopiclona Agonistas do receptor 5HT1A Buspirona Antes de falar sobre os tratamentos farmacológicos é importante diferenciar ansiedade x sedação x hipnose O fármaco ansiolítico para tratar a ansiedade é usado para diminuir a ansiedade acalmar quem o recebe O fármaco sedativo diminui a atividade modera a excitação e acalma quem o recebe efeito muito próximo ao ansiolítico Fármaco hipnótico produz sonolência e facilita o início e a manutenção do sono De uma maneira geral fármacos sedativoshipnóticos promovem efeitos dose dependentes ou seja esses efeitos descritos acima são dose dependentes quanto maior a dose maior o efeito ansiedade x sedação x hipnose conforme pode ser visto no gráfico abaixo Tratamentos Farmacológicos Benzodiazepínicos BZD Os fármacos benzodiazepínicos atuam como ansiolíticos a partir da sua ligação ao receptor GABA ou receptor GABAérgico O neurotransmissor GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC Ele é sintetizado a partir do Glutamato pela ação da enzima Lácido glutâmico descarboxilase Já o receptor GABAérgico existe em 3 subtipos GABAa GABAb e GABAc Dois receptores de GABA são ionotrópicos GABAa e GABAc um receptor é metabotrópico GABAb Os receptores ionotrópicos são um pentâmero formado por combinações de subunidades mais comuns além das subuinidades menos comuns O Subtipo de receptor formado por 2 subunidades 1 2 subunidades 2 e uma subunidade 2 é muito comum no cérebro O neurotransmissor GABA se liga as subunidades 1 e 2 mas o GABA pode se ligar a outras subunidades também São necessárias duas moléculas de GABA para ativar o receptor GABAa Mecanismo de ação dos Fármacos Benzodiazepínicos Os fármacos BZD se ligam a subunidades distintas as quais o neurotransmissor GABA se liga ou seja são agonistas alostéricos do receptor aumentando a afinidade do receptor pelo neurotransmissor GABA com isso ocorre um aumento na frequência de abertura dos canais de cloreto essa maior entrada de íons cloreto na célula leva a um maior número de hiperpolarizações que tendem a causar a diminuição da excitabilidade neuronal ou seja levando a um efeito depressor do SNC Figura abaixo Benzodiazepínicos Estrutura Química Esses compostos foram sintetizados a partir de reação química errada nos laboratórios HofmanLaroche Recebem a nomenclatura de benzodiazepínicos devido a Formação do anel diazepínico de 7 membros O primeiro a ser sintetizado foi o clordiazepóxido em 1961 Atualmente existem cerca de 20 benzodiazepínicos no mercado Exemplos alprazolam clonazepam Diazepam lorazepam midazolam Benzodiazepínicos Farmacocinética São bem absorvidos por via oral São lipossolúveis acabam se acumulando no tecido adiposo Sofrem Metabolismo hepático CYP3A4 e CYP2C19 A Excreção é urinária conjugado ao ácido glicurônico para aumentar a hidrossolubilidade Ligamse extensamente a proteínas plasmáticas risco de interações medicamentosas Podem causar Ressaca principalmente os BZD de ação longa Alguns Apresentam metabólitos ativos Com relação a duração de ação os benzodiazepínicos podem ser ainda classificados como benzodiazepínicos de ação ultracurta curta intermediária e longa ou seja apresentando diferentes tempos de meia vida de acordo com a sua classificação Interações medicamentosas Os fármacos benzodiazepínicos podem interagir com fármacos que são inibidores das CYP da família 3A4 exemplos eritromicina itraconazol cetoconazol cimetidina Nessa interação o efeito dos fármacos benzodiazepínicos pode ser intensificado Os benzodiazepínicos também interagem com outros fármacos depressores do SNC antipsicóticos barbitúricos e com o álcool bebidas alcoólicas que é um depressor do SNC Benzodiazepínicos Usos Terapêuticos Redução da ansiedade e agressividade Sedação efeito ansiolítico e indução do sono efeito hipnótico o tempo que se leva até dormir e o tempo total de sono Pouco efeito sobre o sono REM Fase do sono Movimento Rápido dos Olhos Diminuição do sono de ondas lentas Redução do tônus muscular e coordenação o Tônus muscular é característica de ansiedade Efeito anticonvulsivante Eficientes na emergência convulsiva Diazepam Lorazepam e Midazolam Os benzodiazepínicos também podem causar amnésia anterógrada em doses sedativas além de Efeitos Periféricos como vasodilatação e bloqueio neuromuscular A amnésia anterógrada é a amnésia para fatos recentes ou seja memória recente Efeitos Colaterais Sonolência Falta de coordenação motora risco ao volante e operação de máquinas Confusão amnésia Os benzodiazepínicos podem levar ao desenvolvimento de mecanismos de tolerância e dependência psicológica e física A sua retirada ou seja o seu desmame deve ser feito de forma lenta e gradual pois podem causar Síndrome de abstinência que é caracterizada por agitação insônia tremores tonturas e algumas vezes convulsões A Síndrome de abstinência com BDZ de ação curta como o triazolam e midazolam também pode acontecer Os BDZ devem ser retirados gradualmente com redução da dose Efeitos adversos Toxicidade aguda Sono prolongado sem depressão grave da respiração ou função cardiovascular Interação com álcool ou outros BDZ podem causar insuficiência respiratória grave Utilização do flumazenil antagonista BZD T12 curto 2h e risco de indução de convulsões O flumazenil é utilizado também no tratamento da overdose e na reversão de efeitos sedativos justamente por ser um antagonista benzodiazepínico Contra indicações e cuidados Gestantes Grandes doses administradas antes ou durante o parto podem causar Hipotonia Hipotermia Depressão respiratória no neonato Pacientes com Insuficiência hepática Idosos menor capacidade de metabolização e excreção Recémnascidos Pacientes Obesos devido a alta lipossolubilidade dos BZD Apostila Farmacologia dos Ansiolíticos e Barbitúricos Parte II Compostos Z Zolpidem zaleplona e eszopiclona São agentes hipnótico sedativos mais modernos Não possuem analogia estrutural com os benzodiazepínicos Tem mecanismo de ação similar aos BZD Mecanismo de ação dos compostos Z Parecido com o dos BDZ Se ligam especificamente a subunidade 1 do receptor GABAA ativandoo São moduladores alostéricos porque se ligam a uma subunidade diferente da subunidade a qual o neurotransmissor agonista GABA se liga da interação do GABA com o seu receptor Indicações Terapêuticas e Características Utilizados para o tratamento de ansiedade e de distúrbios do sono Não apresentam atividade anticonvulsivante e relaxante muscular como a apresentada pelos bdz Os seus efeitos sedativo hipnóticos também pode ser antagonizados pelo Flumazenil Dentre os 3 compostos o Zolpidem é o fármaco que pode induzir tolerância o que não foi observado para a zaleplona e a eszopiclona Os sintomas de abstinência com os compostos Z são menores que os dos bdz para os três fármacos Outra característica importante é que o Zolpidem tem poucos efeitos sobre os estágios do sono ou seja há menor interferência Buspirona Esse fármaco é utilizado principalmente como um ansiolítico Mecanismo de ação Agonista parcial do receptor de serotonina 5HT1A Apresenta propriedades ansiolíticas comparáveis às do Diazepam Em Doses terapêuticas A buspirona não causa sedação nem relaxamento muscular Não exerce atividade anticonvulsivante nem hipnóticosedativa e parece não dispor de potencial de abuso nem de levar à dependência medicamentosa Farmacocinética A buspirona apresenta boa absorção por VO É um fármaco que se liga amplamente as proteínas plasmáticas Sua biotransformação é principalmente renal tem T½ de aproximadamente 24h Interações medicamentosas Rifampicina antibiótico buspirona diminui a concentração plasmática da buspirona Eritromicina antibiótico e cetoconazol antifúngico buspirona aumentam a concentração plasmática da buspirona Efeitos Adversos Os efeitos adversos da buspirona são menos incômodos que os efeitos provocados pelos benzadiazepínicos e incluem vertigem náuseas cefaléia principalmente Indicação principal da buspirona Ansiedade generalizada Barbitúricos Os fármacos barbitúricos por muito tempo foram utilizados no tratamento da ansiedade Hoje em dia são substituídos por bdz por serem considerados fármacos mais seguros A grande questão da utilização dos barbitúricos como fármacos ansiolíticos está relacionada a seu mecanismo de ação que será explicado mais adiante mas que confere a esses fármacos risco de utilização Sendo assim a sua utilização passou a ser mais restrita sendo principalmente feita para se obter efeitos anticonvulsivantes fenobarbital gardenal eou efeitos anestésicos tiopental Abaixo na figura exemplos de alguns fármacos barbitúricos Mecanismo de ação Os barbitúricos se ligam em um sítio distinto do sítio de ligação dos BDZ mas também possuem efeito alostérico aumentando a afinidade do GABA pelo receptor A grande diferença entre os benzodiazepínicos e os barbitúricos está relacionada ao fato de que os barbitúricos aumentam o tempo de abertura do canal de Cloreto e em doses altas promovem a ativação do canal de cloreto na ausência do GABA além de também provocarem o bloqueio do receptor NMDA o receptor NMDA é um receptor glutamatérgico ionotrópico Essas características dos barbitúricos se relacionam a ausência que efeito teto Efeito esse que é observado pelos benzodiazepínicos visto que esses aumentam a frequência de abertura dos canais e não o tempo Outras características que tornam os barbitúricos fármacos não seguros Apresentam janela terapêutica estreita sendo a dose tóxica apenas 10 vezes maior que a dose necessária para a indução de hipnose Além disso possuem efeito de depressão respiratória mais pronunciado quando são combinados com outros agentes depressores do SNC como por exemplo o etanol E por último levam a indução de tolerância são indutores enzimáticos das enzimas CYP e de dependência Devido a todas essas características não são considerados fármacos seguros Farmacocinética São fármacos altamente lipossolúveis inclusive mais lipossolúveis que os benzodiazepínicos ou seja tendem a se acumular no tecido adiposo Apresentam Tempo de meiavida relativamente longo 10 a 120h Quando do uso sedativohipnótico são utilizados por via oral Para tratamento do estado epiléptico fenobarbital ou para indução eou manutenção de anestesia geral tiopental via intravenosa Devido a alta lipossolubilidade sofrem o fenômeno de Redistribuição pelo organismo São Indutores das enzimas CYP hepáticas Interações Medicamentosas acontecem com os outros depressores do SNC Em casos de Intoxicação são necessárias medidas de suporte por ex alcalinização da urina para aumentar a excreção e diurese forçada O antagonista flumazenil não reverte o efeito dos fármacos barbitúticos Usos Terapêuticos dos Barbitúricos Insônia com restrições bzd são preferidos Sedação préoperatória Indução e manutenção da anestesia Principais usos terapêuticos dos BZD Transtornos de ansiedade Tratamento de Insônia Medicação préanestésica Tratamento de distúrbios convulsivos Com relação a utilização como hipnóticos tratamento da insônia de todas as classes de fármacos que foram vistos todos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do sono O que os diferenciam são os efeitos quanto aos estágios do sono O sono apresenta pelos menos 5 estágios Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 e o sono REM movimento rápido dos olhos A interferência desses fármacos sobre os estágios do sono ou seja as alterações quanto a duração maior ou menor em cada fase do sono podem ser vistas na figura abaixo Essas interferências nas fases do sono podem levar a algumas reações não desejadas como por exemplo cansaço no dia seguinte sensação de não ter descansado entre outras Agentes Hipnóticos e Ansiolíticos Fármacos Subclasse Mecanismo de ação Efeitos adversos Utilização Observações Fenobarbital Pentobarbital Amobarbital Butabarbital Mefobarbital Secobarbital Tiopental Barbitúricos geralmente terminados em bital Conhecido por mim como barbitòxico Ligase ao receptor GABAa em uma subunidade específica com isso modulam alostericamente potencializando a transmissão gabaérgica fazendo com que a transmissão inibitória ocorra mais rapidamente O barbitúrico deixa o canal iônico aberto por mais tempoisso faz com que haja depressão cardiorrespiratória Deprime o SNC Sedação Coma Depressão respiratória Amnésia Morte Convulsõessedação de emergência Fenobarbital Préanestesia fase de manutenção Tiopental Insônia Secobarbital São tóxicos e podem levar a morte dependendo da dose e da interações medicamentosas e interações com álcool Altos indutores do metabolismopossuem alta ipossolubilidade NÃO são mais usados para tratar insônia Possui metabólitos tóxicos e hepatotóxicos Alprazolam Diazepam Clonazepam Oxazepam Triazolam Temazepam Triazolam Clordiazepóxido Midrazolam Clorodiazepato Quazepam Flurazepam Funitrazepam Benzodiazepínicos Geralmente terminados em pam Essa subclasse é a única que é ansiolítica e hipnótica Ligase ao receptor GABAa em uma subunidade específica com isso modula alostericamente potencializandoa transmissão gabaérgica fazendo com que a transmissão inibitória ocorra mais rapidamente Os benzodiazepínicos permanecem com canal iônico aberto por um curto período de tempopor isso são mais seguros que os barbitóxicos Sedação Sonolência Confusão mental Amnésia anterógrada Efeito rebote Hipnose Coordenação motora comprometida Dependência Depressão do SNC Anticonvulsivantes em caso de emergência Diazepam Ansiedade aguda Transtornos de ansiedade Convulsões Ataques de pânico Anestesia Insônia Metabólitos ativos efeito farmacológico e tempo de meia vida maior que a molécula mãe Indivíduos com problemas no metabolismo possuem uma resposta farmacológica baixa Alprazolam e Lorazepam Fármacos de ação curta devem ser evitados Flumazenil Antagonista de Benzodiazepínicos e do outros fármacos hipnóticos ZolpidenZaleplon a e Ezopiclona Um antogonista é responsável por bloquear nesse caso vai bloquear os benzodiazepnícos proibindo assim de exercer suas ações Naúseas Vômitos Ansiedade Tremor Agitação Superdosagem de benzodiazepnícos Não funciona com barbitúricos Buspirona Agonista parcial serotoninérgica receptor 5HT1a A buspirona desencadeia uma resposta no neurônio serotoninérgicono receptor 5HT1Afazendo com que o cálcio não seja liberadosendo assim a vesícula de noradrenalina não será liberada como antes A buspirona modula a serotonina e o Palpitações Rubor Desconforto Diarreia Hipertensão Ansiedade generalizada Não possui efeito hipnóticoO início de ação é demoradopor isso o final do tratamento de um benzodiazepínic o pode ser associado com indivíduo sairá da ansiedade o início da buspirona Zolpiden Zaleplona Ezopiclona Outros Hipnóticos Ligase ao receptor GABAa em uma subunidade específica potencializando a transmissão gabaérgica ou seja modula alostericamente Pesadelo Agitação Amnésia anterógrada Cefaleia Sonolência Distúrbios do sono Efeito hipnótico Miorrelaxante Rameltona Agonista do receptor de melatonina Ativa os receptores MT1 e Mt2 nos núcleos suprasquiasmáticos do cérebro Tontura Sonolência Fadiga Aletrações endócrinas Insônia de rebote Dificuldades de adormecer Distúrbios do sono Não tem efeito sobre a neurotrasmiss ão gabaérgica Não deve ser usado e associação com ciproflaxacino tacrina e outros inibidores da CYP1A2 Atenção aos pacientes hepáticos Farmacologia dos Ansiolíticos Emoção humana universal A ansiedade é um estado emocional subjetivo de apreensão acompanhado por alterações autonômicas comportamentais e cognitivas tais como taquicardia sudorese tensão muscular irritabilidade e inquietação dificuldade de concentração entre outros Graeef1999 Brandão 2001 Ansiedade Principais Manifestações O Paciente queixase da ansiedade como sintoma Efeitos somáticos e autônomos Inquietação agitação taquicardia sudorese choro distúrbios gastrointestinais distúrbios do sono Interferência nas atividades produtivas normais Ansiedade SINTOMAS FÍSICOS Náuseas Tontura Falta de ar Tensão muscular Irritabilidade Taquicardia Fadiga SINTOMAS EMOCIONAIS Agitação Nervosismo Medo constante Dificuldade de concentração Preocupação excessiva Insônia Efeitos da ansiedade no seu corpo a longo tempo ESTÔMAGO E TRATO DIGESTIVO Um dos primeiros sistemas a ser afetado pode apresentar problemas como gastrite nervosa problemas de digestão úlceras e alterações no metabolismo SISTEMA REPRODUTOR Redução do desejo sexual e nas mulheres podem ocorrer períodos menstruais irregulares eou dolorosos PULMÕES E CORAÇÃO A respiração é prejudicada e aumentam os problemas cardiovasculares TENSÃO MUSCULAR Em momentos de estresse a resposta imediata do corpo é a tensão muscular FÍGADO O aumento da produção de cortisol no corpo leva o fígado a produzir mais glicose O que eleva o nível de açúcar no sangue que se não for usado será reabsorvido pelo corpo Aumentando os riscos de Diabetes II Transtornos da Ansiedade Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamentos Estresse póstraumático Após presenciar acontecimento traumático a pessoa passa a reviver o evento Considerase um quadro agudo quando ocorre dentro de um período de três meses e crônico quando de maior duração Ansiedade induzida por substâncias Uso de determinadas substâncias que pode levar a um ou mais transtornos ansiosos Os sintomas aparecem durante a intoxicação ou até um mês depois Transtorno de Pânico Crises súbitas de malestar em geral sem que exista um fator desencadeante importante Os ataques se repetem e há alterações de comportamento associadas ao medo de ter novas crises Transtorno ObsessivoCompulsivo TOC Presença de pensamentos obsessivos e necessidade de realizar alguns rituais para suprimilos Como lavar as mãos repetidamente Agorafobia A ansiedade que se sente em locais ou situações onde possa ser difícil ou embaraçoso escapar Por exemplo Fobias Medo excessivo e irracional revelado pela presença ou antecipação da presença de um objeto ou situação que causa pavor Exemplo fobias de animais sangue altura e doenças Generalizada Quando a ansiedade flui ao longo das horas dias e meses Há uma preocupação excessiva e incontrolável geralmente associada à tensão muscular insônia e irritabilidade Fobia Social Medo persistente de situações em que a pessoa acredita estar exposta à avaliação dos outros ou de se comportar de maneira vergonhosa TIPOS DE ANSIEDADE Ansiedade fenômeno humano subjetivo A exceção de algumas alterações somáticas e autônomas associadas sem equivalente animal experimental Forma Particular de inibição comportamental Difícil experimentação Agentes ansiolíticos Entre as substâncias mais prescritas e usadas no mundo GABA NEUROTRANSMISSORES ENVOLVIDOS Serotonina Noraderenalina Ansiolíticos Noradrenérgicos Ansiolíticos Serotoninérgicos Ansiolíticos Benzodiazepínicos Benzodiazepínicos Sintetizado acidentalmente em 1961 Estrutura química Anel incomum com 7 átomos unidos a um anel aromático Presença do grupo carboxiamina diazepam OLCADIL Cloxazolam 1mg CONTÉM 20 comprimidos VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA NOVARTIS Lexotan bromazepam 6 mg Via oral USO ADULTO Contém 30 comprimidos VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA Roche Lorax lorazepam 2 mg USO ADULTO VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA O abuso deste medicamento pode causar dependência CONTÉM 30 COMPRIMIDOS WYETH Pfizer XANAX 05 mg ALPRAZOLAM 30 TablettenComprimés Dormonid Midazolam 15 mg Contém 20 comprimidos VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA Roche Valium Diazepam 5 mg 60 comprimidos Roche Rivotril Tablets Clonazepam 2 mg 100 tablets Roche Rivotril Tablets Clonazepam 2mg 100 tablets Roche Mecanismo de Ação Atuam de modo seletivo sobre receptores do GABAA potencializando a resposta deste receptor ao GABA Aumento da freqüência de abertura de canais de cloreto A Receptor vazio sem agonistas Cl Cl O receptor vazio é inativo e o canal de cloreto acoplado está fechado B Receptor ligado com GABA GABA Cl A ligação do GABA causa abertura do canal de cloreto levando à hiperpolarização da célula C Receptor ligado com GABA e benzodiazepínico GABA Benzodiazepínico Cl Cl Cl A entrada de Cl hiperpolariza a célula tornando mais difícil sua despolarização e por isso reduz a excitabilidade neuronal A ligação do GABA é potenciada pelo benzodiazepínico resultando em maior entrada de íons cloreto Benzodiazepínicos Potencializam a ativação do receptor GABAA pelo agonista causando um deslocamento da curva concentraçãoresposta para a esquerda Efeitos Farmacológicos Diminui a ansiedade Hipnose latência do início do sono estágio 2 do sono não REM sono REM duração dos estágios 3 e 4 do sono Efeito anticonvulsivante Redução do tônus muscular O sono possui duas fases Sono nãoREM 4 estágios Sono REM Estágio 1 Transição entre estar acordado e dormindo Estágio 2 Sono mais leve A temperatura e o ritmo cardíaco e respiratório diminuem Estágio 3 Começo do sono profundo Estágio 4 sono profundo Há liberação de hormônios ligados ao crescimento e recuperação de células e órgãos Curva Dose X Resposta dos Hipnosedativos ComaÓbito Anestesia geral Hipnose Sedação Ansiolítico Desinibição Dose crescente Legenda Etanol Anestésicos gerais solventes Benzodiazepínicos Aspectos Farmacocinéticos São bem absorvidos VO Ligação a ptns plasmáticas Alta Lipossolubilidade Redistribuição contribui para o término do efeito Atravessam a placenta e são detectados no leite Metabolização Hepática reações de fase 1 seguida de conjugação ácido Glicurônico Eliminação renal MEDAZEPAM DIAZEPAM NORDAZEPAM CLORDIAZEPÓXIDO CLORAZEPATO NORDAZEPAM OXAZEPAM TEMAZEPAM Glicuronídeo LORAZEPAM Glicuronídeo TRIAZOLAM ALPRAZOLAM MIDAZOLAM CLONAZEPAM Metabólitos hidroxilados Glicuronídeo Triazolam retirado do Reino Unido Aspectos Farmacocinéticos BZP com meiavida longa ou metabólitos ativos com meiavida longa mais efeitos cumulativos com doses múltiplas Paciente idoso metabolismo oxidativo prejudicado diminuição da dose ou uso de BZP com meiavida mais curta Hepatopatia BZP não afetam o metabolismo das enzimas hepáticas Efeitos Adversos Sonolência Amnésia anterógrada em doses sedativas Comprometimento da coordenação Afeta consideravelmente habilidades manuais Direção Efeitos indesejáveis Efeitos tóxicos superdosagem Sono prolongado sem depressão do sistema Respiratório Sem depressão Cardiovascular Disponibilidade do antagonista Flumazenil Tolerância Dependência Ocorre com todos os BZP uso terapêutico x uso irracional Venda sob prescrição médica Atenção pode causar dependência física e psíquica Tolerância receptores Síndrome de abstinência ansiedade insônia excitabilidade cefaléia tremores podendo haver convulsões Triazolam ansiedade diurna meiavida 4h Zolpidem Introduzido na Clínica em 1993 Estruturalmente não relacionados aos benzodiazepínicos Sedativohipnótico Ligação no receptor benzodiazepínico porém específico ao subtipo ômega 1 Baixo efeito ansiolítico miorrelaxante e anticonvulsivante Depressão respiratória em associação com outros depressores SNC Zolpidem Zaleplon Zolpidem Absorção rápida pela VO Rápido início de ação T12 2 a 3h Sem metabólitos ativos Não interfere no sono REM Metabolismo hepático metabolitos inativos Baixo risco de tolerância e dependência Antagonizado pelo flumazenil Barbitúricos Até a década de 60 Maior grupo hipnótico sedativo Efeitos ansiolíticos hipnóticos e anticonvulsivantes Alto potencial de dependência física e psíquica Atividade depressora sobre o SNC Menos seguros que os benzodiazepínicos Efeitos sobre o SNC yaxis Aumento da dose xaxis Coma Anestesia Hipnose Sedação Barbitúrico line with steep slope Benzodiazepina line with less steep slope Mecanismo de Ação Potencialização da ação do GABA Sítios diferentes dos benzodiazepínicos Aumento da duração da abertura do canal Em altas concentrações GABAmiméticos Ações menos seletivas efeitos sobre as membranas Aspectos Farmacocinéticos Absorção rápida Tiopental muito lipossolúvel redistribuição Atravessam a placenta e são eliminados no leite Metabólitos normalmente sem atividade farmacológica Excreção renal Fenobarbital 2030 inalterado eliminação com alcalinização da urina Autoindução do metabolismo hepático Interações farmacológicas Tiopental Ação rápida no SNC IV Redistribuição rápida Curta duração de ação Uso na indução de anestesia Ansiolíticos serotoninérgicos Buspirona Agonista parcial serotoninérgico 5HT1a Efeito ansiolítico sem sedação Não apresenta propriedade hipnóticas miorrelaxantes ou anticonvulsivantes Efeito ansiolítico em 13 semanas ansiedade generalizada Ação 5HT1A pré sináptica e como agosnista parcial pós sináptico Não ocorre ansiedade rebote ou abstinência na interrupção abrupta Absorção VO rápida metabolismo de primeira passagem Metabólito 12pirimidilpiperazina 1PP bloqueia receptor 2 adrenérgico Meia vida 24 h Metabolismo hepático interage com rifampicina cetoconazol e eritromicina Não potencializa efeitos de depressores do SNC IMAO PA Noradrenalina e Ansiedade Taquicardia Sudorese Pupilas dilatadas Tremores Efeitos Periféricos da ansiedade Anticonvulsivantes Crises Convulsivas Crise Epiléptica Generalizada Crise Epiléptica Focal Quadro 1 Classificação clínica da crise convulsiva Tônica Contração muscular mantida com duração de segundos a minutos Clônica Breves abaixos musculares contração e relaxamento repetitivos Mioclônica Contrações musculares de curta duração semelhantes a choques Tônicoclônica Fase inicial tônica com contração de todas as musculaturas do corpo com apneia e cianose seguida pela fase clônica com abalos musculares generalizados Há perda de consciência e pode haver relaxamento esfincteriano Adaptada da referência 4 Crise de ausência Olhar vago Olhos virados para cima Movimento de pálpebras Falta de resposta Interrupção das atividades Anticonvulsivantes Controle Farmacológico de 75 dos casos Potencialização da ação do GABA Inibição do canal de Na Inibição do canal de Ca2 Potencialização da Ação do GABA Fenobarbital Ineficaz nas crises de ausência Bem absorvido 50 ligado a ptns plasmáticas meiavida longa Potente indutor das enzimas hepáticas esteróides contraceptivos orais warfarina antidepressivos tricíclicos Sedação e outros efeitos dos barbitúricos Potencialização da Ação do GABA Benzodiazepínicos Diazepam IV no status epilepticus ação rápida Clonazepam e clobazam relativamente mais seletivos como antiepiléticos Sedação e síndrome de abstinência são as principais limitações destes fármacos para o uso na epilepsia Vigabatrina Análogo do GABA se liga de modo covalente e irreversível a GABA transaminase Aumenta o pool de GABA e portanto a transmissão inibitória Meiavida curta mas efeito de longa duração Relativamente livre de efeitos adversos Ocasionalmente ocorre depressão e distúrbios psicóticos Eficaz em todos os tipos de epilepsia Tiagabina Inibi a recaptação do GABA pelos neurônios e pela Glia Aumenta a concentração extracelular de GABA Meiavida plasmática curta Utilidade clínica não foi completamente avaliada SINAPSIS GABA Ca Ca GABA Cl Cl GABA A GTP GMP ProtG GABA B GAD Glutamato GABA GABAT α Cetogutar NH2 HOOCCH2CH2CHCOOH GABAT Glia GABA Benz Receptor GABA A Inibição do Canal de Sódio Fenitoína Bloqueio dos canais de Na inibindo a geração de potenciais de ação repetidos Eficazes em crises parciais e tônicoclônicas 8090 de ligação a albumina competição Indutor enzimático aumenta o metabolismo de outros fármacos Índice terapêutico estreito Hiperplasia gengival e hirsutismo Teratogenicidade Vertigem cefaléia confusão mental Carbamazepina Bloqueio dos canais de Na inibindo a geração de potenciais de ação repetidos Derivado dos antidepressivos tricíclicos Menos efeitos indesejáveis que a fenitoína Eficazes na maioria das crises exceto crise de ausência Forte Indutor enzimático interações Incidência e severidade de efeitos adversos baixa Sonolência tonteira ataxia distúrbios mentais e motores retenção de água Oxcarbazepina prófármaco Valproato de sódio Além do bloqueio dos canais de Na tem efeito sobre a GABA transaminase mecanismo obscuro Bem absorvido por via oral e eliminado como glicuronídeo Poucos efeitos adversos calvície Hepatotoxicidade Teratogênico Usado em todos os tipos de ataques Indicado especialmente quando coexistem ataques tonico clônicos e ausência Etosuximida Bloqueio dos canais de cálcio do tipo T Principal fármaco para tratar crises de ausência Pode exacerbar outras formas Poucos efeitos indesejáveis principalmente náusea anorexia letargia e sonolência Outros Mecanismos Topiramato Ações complexasbloqueio de canais de sódio e recepores AMPA potencializa a ação do GABA Teratogênico Recomendado em terapia adicional de pacientes refratários Gabapentina Não age sobre o GABA ou sobre canais de Na Segura e livre de efeitos adversos relacionados a dose absorção depende de carreadores saturáveis Usada em terapia associada Tratamento da dor neuropática Lamotrigina Bloqueio de canais de sódio e a liberação de glutamato Reações de hipersensibilidade erupções cutâneas Perfil terapêutico mais amplo com eficácia nas crises de ausência Felbamato Mecanismo de ação incerto Náusea irritabilidade e insônia Anemia aplástica e hepatite ocasionalmente Usado na síndrome de LennoxGaustaut que não responde a outros farmacos Apostila Farmacologia dos Anticonvulsivantes Inicialmente iremos entender a diferença entre epilepsia e convulsão A epilepsia é uma doença neurológica caracterizada por descargas elétricas anormais e excessivas no cérebro que são recorrentes e geram as crises epilépticas É um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões e é o 2º distúrbio neurológico mais comum depois do AVE afeta 08 da população Os sinais e sintomas são determinados pelo sítio foco e pela propagação localizada vs generalizada da atividade anormal Normalmente se manifesta mais de 2 vezes em um paciente sem uma causa aparente A convulsão é uma alteração transitória do comportamento causada pela ativação desordenada sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais É caracterizada por perda do mecanismo de controle inibitório e aumento da excitabilidade neuronal As convulsões podem ter como causas Febre alta traumas cranianos AVC hipoglicemia Doenças Tumores e epilepsia e etc A convulsão é um dos sintomas da doença epilepsia E esta pode ter várias causas como visto anteriormente Classificação das Epilepsias As crises epilépticas podem ser classificadas de acordo com a região do cérebro acometida Sendo assim podem ser classificadas como crises parciais ou focais ou crises generalizadas As crises parciais ou focais tem foco específico no córtex e as crises generalizadas envolvem amplamente ambos os hemisférios cerebrais desde o seu início Crises Parciais As crises parciais podem ser classificadas em parcial simples parcial complexa e parcial secundariamente generalizada de acordo com algumas características conforme a figura abaixo Sinais e sintomas das crises parciais Os sintomas das crises epilépticas podem variar de acordo com o tipo de crise e com a sua localização De uma maneira geral os principais sintomas são formigamento do membro da face ou do lado do corpo alterações visuais flashs de luz vista embaçada auditivas barulho de sino zumbido somatossensoriais formigamento na língua no rosto de um lado do corpo alterações motoras movimentos conhecidos como tônicoclônicos da musculatura esquelética principalmente contraversivos de um lado para o outro e alterações autonômicas rubor palidez suor vômitos náuseas A figura abaixo mostra os principais sintomas observados Crises generalizadas As crises generalizadas podem ser classificadas como tônico clônicas tônico clônicas Grande Mal atônicas mioclônicas e crises de ausência Pequeno Mal Na figura abaixo seguem as principais características de cada tipo de crise A crise do tipo tônico clônica também é conhecida como GrandeMal ou seja é o tipo de crise em que há resposta máxima do cérebro É o pior tipo de crise onde os sintomas são mais acentuados Os principais sintomas da crise tônico clônica são salivação excessiva inconsciência sonolência enrijecimento do corpo contração da musculatura vesical o paciente pode se defecarurinar contração da musculatura pulmonar podendo acontecer cianose ausência de oxigenação para o cérebro Os principais sintomas estão descritos na figura abaixo Todas as crises epilépticas são consideradas emergênciasurgências médicas e há necessidade de atendimento imediato ao paciente em crise Enquanto é esperada a emergência alguns procedimentos podem ser feitos no paciente conforme a sequência de imagens a seguir letra D O ideal é colocar o paciente deitado de lado apoiando a cabeça dele em um pano para evitar que haja engasgamento ou sufocamento pela saliva eou ferimentos na cabeça Não se deve segurar a língua sob o risco de haver mordidas ou ferimentos Chamar a emergência imediatamente Diagnóstico O diagnóstico clínico pode ser feito a partir de uma história detalhada e de um exame físico geral com ênfase nas áreas neurológica e psiquiátrica A ocorrência de uma aura manifestação sensorial inicial de uma cr ise bem como fatores precipitantes da crise deve ser registrada Idade de início Frequência de ocorrência das crises e intervalos entre as crises o mais curto e o mais longo obtido na história do paciente devem ser caracterizados Testemunha ocular para tipificar as crises Diagnóstico Complementar O principal exame é o eletroencefalograma EEG cujo papel é auxiliar o médic o a estabelecer um diagnóstico acurado O EEG é capaz de quando alterado identificar o tipo e a localização da atividade epileptiforme e orientar na classificação da síndrome epiléptica Exames de imagem ressonância magnética RM do encéfalo e tomografia co mputadorizada TC de crânio devem ser solicitados na suspeita de causas estruturais que podem estar pres entes nos pacientes com epilepsia focal Apostila Farmacologia dos Anticonvulsivantes parte II Farmacoterapia das epilepsias No tratamento das epilepsias não existe terapia curativa ou profilática apenas preventiva Ou seja o tratamento medicamentoso tem como principal objetivo proporcionar melhor qualidade de vida ao paciente a partir da redução da frequência das crises De acordo com levantamentos estatísticos aproximadamente 60 dos pacientes conseguem evoluir sem crise durante o tratamento farmacológico conforme figura abaixo e aproximadamente 20 são refratários ao tratamento não respondem OBJETIVO DO TRATAMENTO Reduzir a intensidade e a frequência das crises O tratamento farmacológico pode ser dividido em 4 grupos de fármacos fármacos que levam a potencialização da Inativação de Canais de Na fármacos que levam a potencialização da neurotransmissão GABAérgica fármacos que levam a inibição da neurotransmissão Glutamatérgica fármacos que bloqueiam Canais de Ca2 Tipo T fármacos que levam ao bloqueio de Canais de Ca2 Tipo N além de outros mecanismos De uma maneira geral esses tratamentos tem por objetivo reduzir a excitabilidade neuronal que é provocada pelas crises epilépticas Fármacos que levam a potencialização da Inativação de Canais de Na Exemplos Carbamazepina Eslicarbazepina Felbamato Fenitoína Lacosamida Lamotrigina Oxcarbazepina Rufinamida Topiramato Valproato Zonisamida Esse mecanismo de ação é inespecífico e vários fármacos parecem ter efeito anticonvulsivante através da inativação de canais de Na O íon Na tem papel muito importante pois é o principal propagador do potencial de ação celular Os canais de Na podem existir na membrana de 3 formas ativados inativados ou em repouso Para que um potencial de membrana seja propagado e haja a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica é necessário que o canal de Na se abra e que entrem íons Na para dentro da célula Os fármacos que levam a potencialização da inativação de canais de Na mantém a maioria dos canais nesse estado ou seja inativado o que por consequência impede a entrada de Na para dentro da célula e diminui a liberação de neurotransmissores levando a diminuição da excitabilidade neuronal como um todo Fármacos que potencializam a neurotransmissão GABAérgica Exemplos benzodiazepínicos fenobarbital primidona felbamato topiramato zonizamida estiropentol O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC Sendo assim a utilização de fármacos que potencializam a neurotransmissão GABAérgica é interessante visto que haverá um maior efeito inibitório do SNC o que levará a diminuição da excitabilidade neuronal presente nos pacientes com epilepsia O mecanismo de ação desses fármacos se baseia em aumento da neurotransmissão do GABA levando a maior abertura dos canais de Cl Além desses fármacos que atuam diretamente sobre o receptor GABAérgico temos também outros fármacos que irão potencializar a neurotransmissão GABAérgica via outros mecanismos a saber Tiagabina a tiagabina impede a recaptação do GABA a partir do bloqueio da ação do seu transpostador o GAT1 Sendo assim há aumento da quantidade de GABA na sinapses Valproato de sódio e vigabatrina esses fármacos impedem o metabolismo do GABA via inibição da enzima GABATransaminase Novamente ocorre aumento de GABA nas sinapses Fármacos que inibem a neurotransmissão Glutamatérgica Exemplos Fenobarbital primidona topiramato felbamato valproato de sódio Esses fármacos bloqueiam os receptores glutamatérgios AMPA fenobarbital primidona topiramato eou NMDA felbamato valproato de sódio impedindo a neurotransmissão glutamatérgica Esse efeito é importante visto que o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC Fármacos que bloqueiam os Canais de Ca2 Tipo T Exemplos etossuximida valproato de sódio zonisamida Esses canais são responsáveis por correntes de baixo limiar também são importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no tálamo que são vistas durante as crises de ausência Os íons Ca2 são extremamente importantes durante a neurotransmissão visto que a sua entrada no neurônio présináptico leva a secreção e liberação de neurotransmissores Sem a entrada de íons Ca2 não há a liberação do neurotransmissor na sinapse Esse mecanismo de ação também é inespecífico visto que pode ocorrer em qualquer tipo de sinapse ou seja para qualquer neurotransmissor Fármacos que bloqueiam os Canais de Ca2 Tipo N Exemplos pregabalina gabapentina lamotrigina Esses canais têm localização présináptica regulam o processo de exocitose e consequentemente liberação de outros neurotransmissores O mecanismo de ação desses fármacos é o mesmo dos outros fármacos que bloqueiam os canais de Ca A única diferença se dá pelo tipo de canal de Ca que é bloqueado e a sua localização Outros mecanismos Fármacos que se ligam a proteína SV2A Exemplo leviracetam A proteína SV2A é uma sinaptosina que se liga à membrana plasmática e libera neurotransmissores O leviracetam ao se ligar a essa proteína impede a liberação de neurotransmissores Apesar dos fármacos antiepilépticos serem separados de acordo com o seu mecanismo de ação muitos tem ainda o mecanismo exato desconhecido e podem ter o seu efeito antiepiléptico por meio de mais de um mecanismo descrito Farmacocinética A maioria tem boa biodisponibilidade oral 70100 A maioria sofre biotransformação hepática obs o topiramato é eliminado principalmente inalterado A maioria circula altamente ligado as ptns plasmáticas Sendo assim condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer alterações na dose por exemplo Farmacocinética Fenitoína Alta ligação às proteínas plasmáticas Administração é necessária a individualização da dose Início de ação lento Cmáx em 3 12 horas vo necessita de dose de ataque Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x reações adversas Evitar via IM Absorção errática Fosfenitoína Analogia estrutural à fenitoina Mais indicada para as Vias IM e IV Maior solubilidade em água Prófármaco Farmacocinética Carbamazepina Administração 2 x dia formas de liberação controlada necessário aumentar a doses a cada 2 semanas Uso com alimentos aumenta a BD biodisponibilidade Altamente metabolizada 3 eliminada na forma inalterada Autoindutor enzimático Meiavida 1 adm 30h adm repetida 15h São necessários mais ou menos um mês para a obtenção de uma concentração plasmática estável Insuficiência Renal Insuficiência hepática queimaduras gestação Desnutrição Idade Farmacocinética Oxicarbazepina e Eslicarbazepina Oxcarbazepina Prófármaco Menos potente e melhor tolerado que a carbamazepina Menor indução de enzimas hepáticas Acetato de Eslicarbazepina Isômero S Administração em dose única diária Menor número de estudos clínicos Farmacocinética Fenobarbital Dose anticonvulsivante máxima em doses inferiores àquela para produzir efeito sedativo Em concentrações elevadas bloqueia ações dos canais de Na voltagem dependentes em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta frequência Uso com alimentos aumenta a biodisponibilidade Tem sua excreção aumentada em urina alcalina Farmacocinética Etossuximida classe succinimidas Metabolismo e Interações Medicamentosas Útil nas crises TônicoClônicas Pode agravar outros tipos de crises Inibição de canais de Ca2 do tipoT redução das correntes de baixo limiar Inibe a bomba NaK ATPase em concentrações elevadas Uso com alimentos aumenta a biodisponibilidade Tempo de meiavida 40h Eficaz no controle das crises de ausência Os antiepilépticos são fármacos bem diversificados dentro da classe há tanto fármacos indutores quanto inibidores das diferentes isoformas de CYPs hepáticas Na tabela abaixo podem ser verificadas as principais enzimas envolvidas Com relação as Interações Medicamentosas os antiepilépticos podem interagir com Reações Adversas Outra característica importante da classe dos antiepilépticos está relacionada as reações adversas que esses fármacos podem causar Elas são bem peculiares para cada fármaco e podem ser observadas nas tabelas abaixo Anticonvulsivantes de outras classes Contraceptivos hormonais Antirretrovirais Sedativos Hipnóticos ATC antidepressivos tricíclicos Reações adversas mais específicas e potencialmente perigosas Nistagmo são movimentos involuntários dos olhos Diplopia visão dupla Síndrome de Stevens Johson reação alérgica grave de hipersensibilidade Pode inclusive levar o paciente a óbito Uso durante a gravidez A utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de nascimentos abaixo do peso Malformações congênitas evitar o uso de valproato carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1º trimestre Prejuízo cognitivo evitar uso de valproato fenitoína fenobarbital ou politerapia durante todo o período gestacional Gravidez depuração lamotrigina fenitoína carbamazepina oxcabazepina e levetiracetam A principal mal formação congênita conhecida é a espinha bífida Uso durante a lactação Primidona e levetiracetam são excretados no leite materno em concentrações clinicamente relevantes Vigabatrina crises de espasmos em flexão afetando lactentes cursa com retardo mental Valproato fenobarbital fenitoína e carbamazepina não são encontradas no leite materno em concentrações clinicamente relevantes Indicações terapêuticas Os antiepilépticos podem ser indicados para mais de um tipo de crise A única exceção se faz a crise de ausência pois nesse tipo de crise a quantidade de fármacos que pode ser utilizada é limitada etossuximida visto que alguns medicamentos podem piorar o quadro clínico do paciente Na figura abaixo é possível observar os fármacos mais indicados para cada tipo de crise e os que podem ser usados para mais de um tipo Outra característica importante é que é muito comum a utilização desses fármacos em associação ou seja dois ou até três fármacos antiepilépticos Espinha bífida prescritos para um mesmo paciente Essas associações têm como objetivo potencializar o tratamento medicamentoso e muitas vezes são associados fármacos com diferentes mecanismos de ação Farmacoterapia das Emergências Convulsivas Durante uma emergência convulsiva os fármacos de escolha são os benzodiazepínicos visto que essa classe tem efeito depressor no SNC é relaxante muscular e tem efeito mais rápido que os anticonvulsivantes na sequência os anticonvulsivantes são usados Sendo assim protocolos de atendimento a emergências foram criados e costumam ser seguidos durante as crises Para finalizar o conteúdo de antiepilépticos o tratamento medicamentoso disponível muitas vezes não é eficaz para o paciente e o mesmo continua com crises Sendo assim a pesquisa científica avançou muito e hoje em dia uma estratégia terapêutica muito utilizada no tratamento e que mostra resultados muito bons é o uso do Canabidiol no tratamento Muitos pacientes que são refratários ao tratamento convencional apresentam respostas satisfatórias e muitas vezes deixam de ter crises com a utilização do Canabidiol que já comercializado em drogarias e teve sua autorização sanitária concedida pela ANVISA É vendido com retenção de receita e é considerado um fitofármaco Benzodiazepínicos lorazepam ivio diazepam iv ou retal midazolam iv intranasal im Se não ceder em 10 min repetir BZD Se não ceder em mais 10 min fenitoína iv ou fosfenitoína iv Após 30 min repetir fenitoína ou fenobarbital iv Após 60 min anestesia geral tiopental midazolam ou propofol iv Att risco de depressão respiratória com BZD ou BZD fenobarbital iv FARMACOLOGIA DOS ANTICONVULSIVANTES Profa Dra Thais Pompeu EPILEPSIAS A epilepsia é uma doença neurológica caracterizada por descargas elétricas anormais e excessivas no cérebro que são recorrentes e geram as crises epilépticas Distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódicae imprevisível de convulsões 2º distúrbio neurológico mais comum depois do AVE 08 dapopulação Sinais e sintomas determinados pelo sítio foco e pela propagação localizada vs generalizada da atividade anormal Se manifesta mais de 2 vezes em um paciente sem uma causaaparente ANTICONVULSIVANTES ANTICONVULSIVANTES CONVULSÃO Alteração transitória do comportamento causada pela ativação desordenada sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais Perda do mecanismo de controle inibitório Aumento daexcitabilidade neuronal CAUSAS Febre alta traumas cranianos AVC hipoglicemia Doenças Tumorese epilepsia e etc PRINCIPAIS CAUSAS Congenital in origin Tumor Infection Scar tissue from injury Head trauma Stroke Hypoxia Abnormal blood chemistry Hypoglycemia Poisoning Drug overdose Sudden withdrawal from alcohol medications Sudden high fever CLASSIFICAÇÃO DAS EPILEPSIAS CRISES PARCIAIS ou FOCAIS CRISES GENERALIZADAS Foco específico no Córtex Envolvem amplamente ambos hemisférios cerebrais desde oseu início CRISES PARCIAIS Parcial Simples Preservação da consciência Manifestações diversas determinadas pela região do córtex ativada pela convulsão Parcial Complexa Alteração da consciência durante 30 s a 2 min Movimentos sem objetivo Parcial Secundariamente Generalizada Evolução para uma convulsão tônicoclônica com perda da consciência Duram de 1 a 2 minutos CRISES PARCIAIS Suor ruborpalidez Formigamento do membro da faceou lado docorpo CRISES GENERALIZADAS Movimentos involuntários em ambas os lados do corpo CRISES TÔNICOCLÔNICA Salivação excessiva Contração da musculatura pulmonar CIANOSE Contração da musculatura vesical Inconsciência e sonolência póscrise Enrijecimento do corpo CRISES GENERALIZADAS Atônicas Diminuição repentina do tônus muscular Resulta em queda da cabeça de um membro Mais comum em crianças Mioclonias Breve contração muscular Ausência Pequeno Mal Início súbito de alteração da consciência Olhar parado interrupção das atividades Duração inferior a 30 s DIAGNÓSTICO Clínico A partir de uma história detalhada e de um exame físico geral com ênfase nas áreas neurológica e psi quiátrica A ocorrência de uma aura manifestação sensorial inicial de uma crise bem como fatores pr ecipitantes da crise deve ser registrada Idade de início Frequência de ocorrência das crises e Intervalos entre as crises o mais curto e o mais longo obtido na história do paciente devem ser caract erizados Testemunha ocular para tipificar as crises Complementar O principal exame é o eletroencefalograma EEG cujo papel é auxiliar o médico a estabelecer um d iagnóstico acurado O EEG é capaz de quando alterado identificar o tipo e a localização da ativida de epileptiforme e orientar na classificação da síndrome epiléptica Exames de imagem ressonância magnética RM do encéfalo e tomografia computadorizada TC de crânio devem ser solicitados na suspeita de causas estruturais que podem estar presentes nos pacient es com epilepsia focal ELETROENCEFALOGRAMA A Normal B Generalised seizure grand mal tonicclonic type C Generalised seizure petit mal absence seizure type D Partial seizure FARMACOTERAPIA DAS EPILEPSIAS Não existe terapia curativa ou profilática apenaspreventiva OBJETIVO Reduzir a intensidade e a frequência das crises ANTICONVULSIVANTES Potencialização da Inativação de Canais deNa Carbamazepina Eslicarbazepina Felbamato Fenitoína Lacosamida Lamotrigina Oxcarbazepina Rufinamida Topiramato Valproato Zonisamida Na principal propagador do potencial deação ANTICONVULSIVANTES Open Na Inactivated Na carbamazepine phenytoin topiramate lamotrigine valproate zonisamide ANTICONVULSIVANTES Potencialização da neurotransmissão GABAérgica ANTICONVULSIVANTES Potencialização da neurotransmissão GABAérgica Impedem o metabolismo doGABA EnzimaGABATransaminase Impede a recaptação do GABA ANTICONVULSIVANTES Inibição da neurotransmissão Glutamatérgica ANTICONVULSIVANTES Bloqueio de Canais de Ca2 TipoT Canais responsáveis por correntes de baixo limiar Importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no tálamo que são vistas durante as crises de ausência Ca2 secreção e liberação de neurotransmissores ANTICONVULSIVANTES Bloqueio de Canais de Ca2 TipoN ANTICONVULSIVANTES Outros mecanismos Sinaptosina que se liga à membrana plasmática e libera NT ANTICONVULSIVANTES Table 1 Mechanisms of action of antiepileptic drugs Decreased Na channel Decreased Ca2 channels Increased GABA transmission Decreased glutamate transmission Established antiepileptic drugs Benzodiazepines Carbamazepine Ttype Ethosuximide Phenobarbital Phenytoin Valproate Ttype Modern antiepileptic drugs Eslicarbazepine Felbamate alpha2delta Gabapentin Lacosamide Lamotrigine Levetiracetam Oxcarbazepine Pregabalin alpha2delta Rufinamide Tiagabine Topiramate Vigabatrin Zonisamide Ttype primary action probable action possible action Unless otherwise stated action on high voltage activated calcium channels Levetiracetam acts by binding to synaptic vesicle protein 2A SV2A ANTICONVULSIVANTES Farmacocinética Maioria tem boa biodisponibilidade oral 70100 Maioria sofre biotransformação hepática Obs Topiramato é eliminado principalmente inalterado A maioria circula altamente ligado à proteínas plasmáticas Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer alterações de dose Insuficiência Renal Insuficiência hepática queimaduras gestação Desnutrição Idade ANTICONVULSIVANTES Hidantoínas Fenitoína Alta ligação às proteínas plasmáticas Administração individualização da dose Início de ação lento Cmáx em 3 12 horas vo necessita de dose de ataque Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x reações adversas Evitar via IM Absorçãoerrática Prófármaco ANTICONVULSIVANTES Fenitoína Farmacocinética Cinética de metabolizaçãosaturável variabilidade de concentração plasmática ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina Administração 2 x dia formas de liberação controlada aumentar a doses a cada 2 semanas Uso com alimentos aumenta a BD Altamente metabolizada 3 eliminada na formainalterada Autoindutor enzimático Meiavida 1 adm 30h adm repetida 15h ANTICONVULSIVANTES Oxicarbazepina e Eslicarbazepina Oxcarbazepina Prófármaco Menos potente e melhor tolerado que aCBZ Menor indução de enzimashepáticas Acetato de Eslicarbazepina Isômero S Administração em dose única diária Menor número de estudosclínicos ANTICONVULSIVANTES Fenobarbital Dose anticonvulsivante máxima em doses inferiores àquelapara produzir efeito sedativo Em concentrações elevadas bloqueia ações dos canais de Na voltagem dependentes em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta frequência Uso com alimentos aumenta a BD Excreção aumentada em urina alcalina Úteis nas crises TônicoClônica Pode agravar outros tipos de crises ANTICONVULSIVANTES Succinimidas Etossuximida Inibição de canais de Ca2 do tipoT redução das correntes de baixolimiar Inibe a bomba NaK ATPase em concentraçõeselevadas Uso com alimentos aumenta a BD meiavida 40h Eficaz no controle das crises de ausência ANTICONVULSIVANTES Metabolismo e Interações Medicamentosas ANTICONVULSIVANTES Metabolismo e Interações Medicamentosas Anticonvulsivantes Contraceptivos hormonais Antirretrovirais SedativosHipnóticos ATC ANTICONVULSIVANTES Crises Generalizadas Idiopáticas Monoterapia Monoterapia 2a droga Monoterapia outras combinações Combinação de 2 drogas Combinação de 3 drogas 1a 2a e outras Combinação de 2 drogas 2a e outras Crises Parciais Monoterapia Monoterapia 2a droga Monoterapia outras combinações Combinação de 2 drogas Iniciar avaliação para cirurgia Combinação de 3 drogas 1a 2a e outras Combinação de 2 drogas 2a e outras ANTICONVULSIVANTES Indicações Terapêuticas ANTICONVULSIVANTES Crises Parciais e TônicoClônicasGeneralizadas Mioclonias ANTICONVULSIVANTES Ausência Primeira Escolha Fármacos Alternativos Fármacos Adjuvantes Contraindicados Etossuximida Clonazepam Lamotrigina Carbamazepina Valproato Topiramato Gabapentina Fenobarbital Fenitoína Tiagabina Vigabatrina ANTICONVULSIVANTES Reações Adversas Falta de coordenação Nistagmo movimentos involuntários dosolhos Diplopia visãodupla Síndrome de StevensJohson reação alérgica grave de hipersensibilidade ANTICONVULSIVANTES Reações Adversas diminuição da forçafísica Utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de nascimentos abaixo do peso Malformações congênitas evitar o uso de valproato carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1º trimestre Prejuízo cognitivo evitar uso de valproato fenitoína fenobarbital ou politerapia durante todo o períodogestacional Gravidez depuração lamotrigina fenitoína carbamazepina oxcabazepina e levetiracetam ANTICONVULSIVANTES Uso na Gravidez Espinha bífida Primidona e levetiracetam são excretados no leite materno em concentrações clinicamente relevantes Vigabatrina crises de espasmos em flexão afetando lactentes cursa com retardo mental Valproato fenobarbital fenitoína e carbamazepina não são encontradas no leite materno em concentrações clinicamente relevantes ANTICONVULSIVANTES Uso durante a lactação FARMACOTERAPIA DAS EMERGÊNCIAS CONVULSIVAS Benzodiazepínicos lorazepam ivio diazepam iv ou retal midazolamiv intranasal im Se não ceder em 10 min repetirBZD Se não ceder em mais 10 min fenitoína iv ou fosfenitoínaiv Após 30 min repetir fenitoína ou fenobarbitaliv Após 60 min anestesia geral tiopental midazolam ou propofol iv Att risco de depressão respiratória com BZD ou BZD fenobarbitaliv Novos tratamentos farmacológicos Uso do Canabidiol A comercialização em drogarias foi autorizada pela ANVISA em abril de 2020 A regulamentação de produtos à base de maconha no Brasil foi aprovada pela Anvisa em dezembro de 2019 A Autorização é Sanitária não é um registro de medicamento O produto é um fitofármaco com concentração de THC tetrahidrocanabinol de até 02 e só pode ser comprado com receita médica de controle especial Lista B1 Apresentações Canabidiol solução oral 20mgmL 50mgmL e 200 mgmL 30mL Alto valor de 500 a 2 mil reais A indicação terapêutica é determinada pelos profissionais médicos na prescrição Indicação para casos de Epilepsia Refratária Mecanismo de ação Não foi elucidado ainda hipóteses CB1 eou CB2 vias intracelulares Interações medicamentosas Canabidiol O canabidiol pode apresentar interações com fármacos metabolizados pelo fígado especificamente pela via do citocromo P450 tais como clobazam topiramato rufinamida desmetilclobazam zonisamida eslicarbazepina valproato indutores de CYP3A4 e CYP2C19 como carbamazepina fenitoína rifampicina Portanto é recomendado o monitoramento plasmático periódico dos fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente com este produto de modo a avaliar se estão dentro dos níveis terapêuticos O uso concomitante de produtos de Cannabis com outros depressores do SNC ou com bebidas alcoólicas pode aumentar o risco de sedação e sonolência O canabidiol pode reduzir a eficácia de contraceptivos orais Apostila Farmacologia dos Antidepressivos O tratamento farmacológico da DEPRESSÃO se baseia na utilização de fármacos que modulam a neurotransmissão monoaminérgica As principais classes terapêuticas utilizadas são Inibidores da MAO enzima Monoamina oxidase Antidepressivos Tricíclicos ATC Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina ISRS Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina ISRSN Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina ISRN Antagonistas 5HT2AC receptor de serotonina Antidepressivos atípicos 4 INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA ISRSN Principais representantes duloxetina venlafaxina e desvenlafaxina Indicações tratamento da depressão maior ansiedade principalmente Síndrome do Pânico tratamento do transtorno disfórico prémenstrual principalmente a desvenlafaxina tratamento de dores crônicas dores neuropáticas fibromialgia duloxetina Mecanismo de ação inibem a recaptação de serotonina e também de noradrenalina na fenda sináptica através do bloqueio da ação dos seus transportadores SERT e NET Dessa forma há o aumento da neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central Efeitos adversos Os efeitos adversos dos ISRNS são muito parecidos com os efeitos adversos dos ISRS e são principalmente hipertensão mais comum de acontecer com a venlafaxina constipação boca seca sudorese taquicardia e hepatotoxicidade somente com a duloxetina que é hepatotóxica Farmacocinética O tempo de meiavida desses fármacos não é muito longo varia de 5 a 12h são metabolizados pelas enzimas CYP principalmente família CYP2D6 5 INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA ISRN Principais representantes reboxetina atomoxetina Mecanismo de ação inibem a recaptação de noradrenalina Esses fármacos são seletivos para a noradrenalina Ou seja não interferem nos outros neurotransmissores Efeitos adversos cefaléia insônia boca seca hesitação urinária e constipação 6 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE SEROTONINA 5HT2A2C Principais representantes nefazodona trazodona Características A Nefazodona é mais potente e específica para serotonina que a trazodona A nefazodona apresenta um mecanismo de ação dual bloqueia os receptores de serotonina 5HT2A e inibe o transportador SERT aumentando a neurotransmissão serotoninérgica Está associada a hepatotoxicidade A TRAZODONA é um forte bloqueador de receptor α1 adrenérgico também além do efeito antagonista de receptores 5HT2AC esse mecanismo pode causar efeito sedativo hipotensor e ocorrência de priapismo ereção peniana persistente Outras características da trazodona são seu efeito mais sedativo do que a nefazodona e a contraindicação para pacientes idosos devido ao efeito hipotensor Já a nefazodona tem o seu mecanismo de ação com mais características antidepressivas entretanto pode ser hepatotóxica Tem menor alteração da função sexual Efeitos adversos hepatotoxicidade sedação priapismo efeitos adversos cardiovasculares 7 ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Os antidepressivos que aqui são classificados não apresentam mecanismo de ação similar as demais classes e por isso acabam sendo classificados como atípicos 71 BUPROPIONA A bupropriona tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação de dopamina e noradrenalina Ou seja há aumento dessas duas monoaminas na fenda sináptica Esse fármaco além de ser usado no tratamento da depressão também tem indicação terapêutica para pacientes que tentam para de fumar pois a mesma parece diminuir os efeitos da abstinência do tabaco REAÇÕES ADVERSAS agitação insônia perda de peso boca seca constipação cefaléia e tremor Pode induzir convulsões por isso são utilizadas as fórmulas de liberação imediatacontrolada Tem sido usada no tratamento de pacientes com anorexia e bulimia nervosa E não apresenta disfunção sexual ou sedação 72 MIRTAZAPINA A mirtazapina é classificada como um antidepressivo atípico ela bloqueia receptores alfa2 adrenérgicos no SNC aumentando a atividade noradrenérgica e também a atividade serotoninérgica específica Também bloqueia receptores serotoninérgicos 5HT3 e 5HT2A E tem ação antihistamínica bloqueia receptores histamínicos causando sedação e aumento de apetite com aumento de peso Indicações terapêuticas são semelhantes as dos ISRS transtornos depressivos e de ansiedade Efeitos adversos sedação boca seca ganho de peso elevação de colesterol e agranulocitose diminuição da quantidade de glóbulos brancos no sangue 73 AGOMELATINA A agomelatina também é classificada como um antidepressivo atípico O seu mecanismo de ação se baseia no agonismo de receptores de melatonina MT1 e MT2 e no antagonismo de receptores 5HT2C Esse aumento na quantidade de melatonina circulante parece normaliza o ritmo circadiano o que leva a diminuição da liberação de cortisol e consequente melhora no quadro depressivo do paciente Devido ao seu mecanismo de ação é recomendada de ser utilizada ao deitar pois a produção do hormônio melatonina tende a aumentar no final do dia Efeitos adversos a agomelatina pode causar tonturas cefaléia náuseas boca seca diarréia e SONOLÊNCIA Para finalizar a apostila de antidepressivos falaremos agora sobre as principais interações medicamentosas dos antidepressivos Interações Medicamentosas Gerais Antidepressivos de diferentes classes ou seja a associação de antidepressivos de diferentes classes devem ser evitada a fim de se diminuir o risco de interação medicamentosa BZD benzodiazepínicos Barbitúricos Metilfenidato é um fármaco estimulante do SNC usado no tratamento TDAH A grande maioria das classes de fármacos que atuam no SNC Apostila Farmacologia dos Antidepressivos O tratamento farmacológico da DEPRESSÃO se baseia na utilização de fármacos que modulam a neurotransmissão monoaminérgica As principais classes terapêuticas utilizadas são Inibidores da MAO enzima Monoamina oxidase Antidepressivos Tricíclicos ATC Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina ISRS Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina ISRSN Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina ISRN Antagonistas 5HT2AC receptor de serotonina Antidepressivos atípicos 4 INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA ISRSN Principais representantes duloxetina venlafaxina e desvenlafaxina Indicações tratamento da depressão maior ansiedade principalmente Síndrome do Pânico tratamento do transtorno disfórico prémenstrual principalmente a desvenlafaxina tratamento de dores crônicas dores neuropáticas fibromialgia duloxetina Mecanismo de ação inibem a recaptação de serotonina e também de noradrenalina na fenda sináptica através do bloqueio da ação dos seus transportadores SERT e NET Dessa forma há o aumento da neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central Efeitos adversos Os efeitos adversos dos ISRNS são muito parecidos com os efeitos adversos dos ISRS e são principalmente hipertensão mais comum de acontecer com a venlafaxina constipação boca seca sudorese taquicardia e hepatotoxicidade somente com a duloxetina que é hepatotóxica Farmacocinética O tempo de meiavida desses fármacos não é muito longo varia de 5 a 12h são metabolizados pelas enzimas CYP principalmente família CYP2D6 5 INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA ISRN Principais representantes reboxetina atomoxetina Mecanismo de ação inibem a recaptação de noradrenalina Esses fármacos são seletivos para a noradrenalina Ou seja não interferem nos outros neurotransmissores Efeitos adversos cefaléia insônia boca seca hesitação urinária e constipação 6 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE SEROTONINA 5HT2A2C Principais representantes nefazodona trazodona Características A Nefazodona é mais potente e específica para serotonina que a trazodona A nefazodona apresenta um mecanismo de ação dual bloqueia os receptores de serotonina 5HT2A e inibe o transportador SERT aumentando a neurotransmissão serotoninérgica Está associada a hepatotoxicidade A TRAZODONA é um forte bloqueador de receptor α1 adrenérgico também além do efeito antagonista de receptores 5HT2AC esse mecanismo pode causar efeito sedativo hipotensor e ocorrência de priapismo ereção peniana persistente Outras características da trazodona são seu efeito mais sedativo do que a nefazodona e a contraindicação para pacientes idosos devido ao efeito hipotensor Já a nefazodona tem o seu mecanismo de ação com mais características antidepressivas entretanto pode ser hepatotóxica Tem menor alteração da função sexual Efeitos adversos hepatotoxicidade sedação priapismo efeitos adversos cardiovasculares 7 ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Os antidepressivos que aqui são classificados não apresentam mecanismo de ação similar as demais classes e por isso acabam sendo classificados como atípicos 71 BUPROPIONA A bupropriona tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação de dopamina e noradrenalina Ou seja há aumento dessas duas monoaminas na fenda sináptica Esse fármaco além de ser usado no tratamento da depressão também tem indicação terapêutica para pacientes que tentam para de fumar pois a mesma parece diminuir os efeitos da abstinência do tabaco REAÇÕES ADVERSAS agitação insônia perda de peso boca seca constipação cefaléia e tremor Pode induzir convulsões por isso são utilizadas as fórmulas de liberação imediatacontrolada Tem sido usada no tratamento de pacientes com anorexia e bulimia nervosa E não apresenta disfunção sexual ou sedação 72 MIRTAZAPINA A mirtazapina é classificada como um antidepressivo atípico ela bloqueia receptores alfa2 adrenérgicos no SNC aumentando a atividade noradrenérgica e também a atividade serotoninérgica específica Também bloqueia receptores serotoninérgicos 5HT3 e 5HT2A E tem ação antihistamínica bloqueia receptores histamínicos causando sedação e aumento de apetite com aumento de peso Indicações terapêuticas são semelhantes as dos ISRS transtornos depressivos e de ansiedade Efeitos adversos sedação boca seca ganho de peso elevação de colesterol e agranulocitose diminuição da quantidade de glóbulos brancos no sangue 73 AGOMELATINA A agomelatina também é classificada como um antidepressivo atípico O seu mecanismo de ação se baseia no agonismo de receptores de melatonina MT1 e MT2 e no antagonismo de receptores 5HT2C Esse aumento na quantidade de melatonina circulante parece normaliza o ritmo circadiano o que leva a diminuição da liberação de cortisol e consequente melhora no quadro depressivo do paciente Devido ao seu mecanismo de ação é recomendada de ser utilizada ao deitar pois a produção do hormônio melatonina tende a aumentar no final do dia Efeitos adversos a agomelatina pode causar tonturas cefaléia náuseas boca seca diarréia e SONOLÊNCIA Para finalizar a apostila de antidepressivos falaremos agora sobre as principais interações medicamentosas dos antidepressivos Interações Medicamentosas Gerais Antidepressivos de diferentes classes ou seja a associação de antidepressivos de diferentes classes devem ser evitada a fim de se diminuir o risco de interação medicamentosa BZD benzodiazepínicos Barbitúricos Metilfenidato é um fármaco estimulante do SNC usado no tratamento TDAH A grande maioria das classes de fármacos que atuam no SNC Antidepressivos Fármacos Subclasse Mecanismo de ação Efeitos adversos Utilização Obs Imipramina Amitriptilina Doxepina Clomipramina Tricíclicos ATCs Mina Inibem a recaptação de nora e serotonina nos receptores NERT E SERT aumentando a concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica Hipotensão ortostática ativação do alfa 2 Antimuscarínico Sedação H1 e M1 Agravamento de psicose Ganho de peso Venlafaxina naúseas 25 hipertensão distúrbios sexuais sudorese ansiedade Tremorinsônia confusão mental Convulsões Arritmias Tratamento da depressão maior distúrbios da dor neuropatias e fibromialgia Ansiedade generalizada Incontinência urinária por estresse Sintomas vasomotores da menopausa A diferença entre os ATCs e os IRNSs é que emboré os IRNSs tenham o mesmo mecanismo de ação eles não terão 3 anéis por isso são considerados como duas subclasses O Mecanismo de ação deles é demorado devido ao tempo de neuroadaptação Venlafaxina Desvenlafaxina Levominalciprina Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina IRSNs xina Fluoxetina Citalopram Escitalopram Paroxetina Sertralina Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS pram e tina Inibe de forma seletiva os receptores SERT serotonina de forma que ela não seja recaptada e aumente sua concentração na fenda sináptica InsôniaAgitação Cefaleia Diarreia Tremor Distúrbios do TGI Diminuição do libido Teratogênico Paroxetina Acatisia Pânico Erupções cutâneas Disfunção sexual Efeitos extrapiramidais Depresão maior Transtornos de ansiedade Sintomas vasomotores de perimenopaus a TOC TEPT Bulimia Diminui o apetite Fluoxetina suicídio Fluvoxamina não é mais utilizada Síndrome da descontinuação tontura ansiedade agitação naúseas vômito diarreia palpitação sudorese Síndrome serotoninérgico colapso cardiovascular Bupropriona Mirtazapina Amoxapina Maprotilina Nefazodona Vilazidona Trazodona Vortioxetina Atípicos Basicamente inibem a recaptação de noradrenalina serotonina eou adrenalina Efeitos associados a antipsicóticos Convulsões Sonolência Tontura Naúseas Agitação Insônia Priapismo Sudorese Tremor Ganho de peso Manias Impotêcia Agravamento de psicose Reações alérgicas Depressão maior Abandono do tabagismo Sedação Triazodona Nefazodona antagonizam receptores 5HT2A e 5HT2C Mirtazapina antagoniza o alfa 2 impedindo a autorregulação Bupropriona altera a produção de noradrenalina Vilazodona recaptação de 5HT afinidade recaptação de nora e dopa Menos efeitos anticolinérgicos Fenelzina Tranilcipromina Iproniazida Moclobemina Selegina Inibidores da MAO A MAOa depressão metabolizando a noradrenalina a e adrenalina e tiramina ao ser inibida a MAOtemos o aumento da concentração de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica Obs MAOB seletiva para dopamina Parkinson Hipotensão postural alfa2 Ganho de peso Cefaleia Boca seca constipaçãoreteç ão urinária Distúbio sexual Distúrbios do sono adm de manhã SNC agitação insônia irritação depressão ansiosa Depressão maior que não responde a outros fármacos doença de Parkinson selegilin Irreversíveis não seletivos Iproniazidafenelzina Inánilcipromina Irreversível seletivo MAO B Selegina Reversível seletivoMoclobemina A tiramina é uma subst adicionada em enlatados para melhorar a conservaçãoNo entanto tem um perfil simpatomimético igual a noradrenalina aumentando a PA se liga no alfa 1 e entra no terminal sináptico no lugar da nora Reação do queijo a tiramina perfil de noraé uma substância que é presente em muitos latícineos e possui uma ação simpaticomimética como ela vai estimular o alfa 1 e estamos usando o antidepressivo que aumenta a concentração de noradrenalina irá ocorrer uma síndrome adrenérigcacausando hipotensão posturalpalpitaçãocrise hipertensiva O suco de toranja com fluoxetinao suco pode inibir o metabolismo hepáticopois inibe as enzimas microssomaisbloqueando o metabolismo sendo assim os pacientes não respondiam já que a fluoxetina depende do metabolismo hepático INSTITUTO FEDERAL Rio de Janeiro Este é um material pedagógico desenvolvido por servidor do IFRJ Seu uso cópia edição eou divulgação em parte ou no todo por quaisquer meios existentes ou que vierem a ser desenvolvidos somente poderão ser feitos mediante autorização expressa de seu autor e do IFRJ Caso contrário poderão ser aplicadas as penalidades legais vigentes Resolução nº 21 de 24 de setembro de 2020 IFRJ INSTITUTO FEDERAL Rio de Janeiro Farmacologia dos Antidepressivos DEPRESSÃO Referese a um estado de humor alterado acompanhado por perda de prazer tristeza sentimento de culpa autoestima baixa apetite alterado distúrbios do sono e baixa capacidade de concentração ETIOLOGIA DA DEPRESSÃO Fatores que afetam a manifestação da doença Hereditariedade Ambientais 3550 de correlação precoce severa recorrente Alimentação Tabagismo Estresse Trauma Infecção DEPRESSÃO MAIOR SINTOMAS Depressão Sintomas Emocionais Tristeza Desespero Ansiedade Angústia Sintomas Cognitivos Cognição Negativa Sintomas Motivacionais Perda de interesse Desorientação Dificuldade de iniciar Sintomas Somáticos Perda de apetite Perda de energia Dificuldade de dormir Perda de Peso FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO HIPÓTESES Depressão Monoaminérgica Neuroendócrina Neurotrófica FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA Sistema Límbico Emoção Comportamento Motivação Memória de longo prazo Córtex Prefrontal Cognição Tomada de decisão Comportamento social FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA Sistema Límbico Córtex Prefrontal Neurotransmissão Monoaminérgica Depressão FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO CLASSES TERAPÊUTICAS Inibidores da MAO Antidepressivos Tricíclicos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina Antagonistas 5HT2AC Antidepressivos atípicos Todos moduladores da neurotransmissão monoaminérgica FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO MAOA e MAOB apresentam 70 de homologia Amplamente distribuídas pelo corpo terminações nervosas fígado mucosa intestinal plaquetas órgãos SNC MAOA expressa predominantemente em neurônios noradrenérgicos e MAOB em neurônios serotoninérgicos FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO Características Classe mais antiga de fármacos identificada década de 50 Uso reservado para casos resistentes à fármacos mais seguros Grande número de reações adversas e interações medicamentosas Uso Limitado FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO Reversíveis Irreversíveis Nãoseletivos Seletivos MAO A Seletivos MAO B Iproniazida Fenelzina Tranilcipromina Isocarboxazida Clorgilina Pargilina Selegilina LDeprenil Seletivos MAO A Seletivos MAO B Moclobemida Brofaromina Toloxatone Harmalina Amiflamina Almoxatona FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO Reações Adversas Agitação insônia convulsões Alucinações Vertigens náuseas cefaléia Tremores frio cansaço dos membros inferiores Hipotensão ortostática hipertensão Secura da boca turvação visual disúria e constipação Ganho de peso Distúrbios sexuais dificuldade de ejaculação anorgasmia Síndrome Serotoninérgica ISRS FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO Interações Alimentos ricos em tiramina queijo cerveja vinho defumados fígado de galinha café frutas cítricas enlatados vagens largas feijão de corda chocolate Crise Hipertensiva Hipertermia Hemorragia Encefálica FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO INIBIDORES DA MAO Interações FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Descobertos na década de 60 imipramina Recebem esta nomenclatura devido a estrutura química Mecanismo de ação similar Apresentam latência para o início da ação de 2 a 6 semanas de tratamento Imipramina Amitriptilina FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Mecanismo de Ação Inibem a recaptação de 5HT e NA FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Transformações Crônicas FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Farmacocinética Altamente Lipofílicos Circulam ligados a proteínas plasmáticas Geram metabólitos ativos Desipramina e Amitriptilina Eliminação Renal Imipramina Amitriptilina Desipramina Nortriptilina t12 1530h t12 925h t12 1236h t12 1833h CYP1A2 CYP2C19 FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Indicações Depressão Maior Distimia Transtorno Perturbador do Humor 1218 anos Transtorno Disfórico Prémenstrual Dores Crônicas Enxaqueca Fibromialgia Neuropatia Diabética Dolorosa FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Efeitos Adversos FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Efeitos Adversos Fármacos Captação de NA Captação 5HT Efeitos Bloqueadores H1 Ach Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Interações Anticolinérgicos antihistamínicos e antihipertensivos FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Início da década de 70 Fluoxetina Mecanismo de ação mais seletivo Início de resposta de 38 semanas Remissão completa dos sintomas mais frequente do que ATC Menor risco de efeitos adversos FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Meiavida prolongada permitindo dose única diária Utilizados no transtorno obsessivocompulsivo pânico fobia social e bulimia Baixo risco de toxicidade Overdose raramente é fatal sendo relativamente seguro para pacientes suicidas Menor risco de interações medicamentosas e com alimentos Não induz aumento de peso efeito anorexígeno inicial A eficácia na depressão leve à moderada é igual aos fármacos de outras classes Vantagens Mecanismo de Ação FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Outros Efeitos Fluoxetina Antagonista 5HT2C Sertralina Inibidor de recaptação de DA FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Farmacocinética FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Indicações Depressão Maior Distimia Transtorno Perturbador do Humor 1218 anos Transtorno Disfórico Prémenstrual Dores Crônicas Fibromialgia Dor neuropática Ansiedade TOC Fobia Social Síndrome Pânico FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Efeitos Adversos Fármacos ISRS 5HT NA Anti H1 Anti Ach Anti Convulsão FLUOXETINA 0 0 0 0 0 Paroxetina 0 0 0 0 0 Sertralina 0 0 0 0 0 Citalopram 0 0 0 0 0 FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Efeitos Adversos FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRS Interações Medicamentosas Síndrome serotoninérgica interação medicamentosa FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRNS Principais Representantes Duloxetina Venlafaxina Desvenlafaxina FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRNS Farmacocinética FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRNS Indicação Depressão Maior Transtorno Disfórico Prémenstrual Ansiedade Síndrome Pânico Desvenlafaxina Dores Crônicas Fibromialgia Dor neuropática Duloxetina FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO ISRNS Efeitos Adversos Semelhantes aos ISRS Hipertensão Venlafaxina Constipação Boca seca Sudorese Taquicardia Hepatotoxicidade Duloxetina FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO Antidepressivo Classe Mecanismo de ação Efeitos adversos Reboxetina ISRN Inibição da recaptação de NE Cefaléia insônia boca seca hesitação urinária e constipação Atomoxetina ISRN Inibição da recaptação de NE Cefaléia insônia boca seca hesitação urinária e constipação Trazodona Nefazodona Antagonistas 5HT2AC Antagonistas dos receptores 5HT2AC Hepatoxicidade Sedação priapismo efeitos adversos cardiovasculares Bupropiona Antidepressivo atípico Inibidor da Recaptação de NA e DA agitação insônia perda de peso boca seca constipação cefaléia e tremor Pode induzir convulsões Mirtazapina Antidepressivo atípico Bloqueio de receptor α2 Sedação boca seca ganho de peso elevação do colesterol Agomelatina Antidepressivo atípico Agonismo de receptores MT 1 e MT2 e antagonismo 5 HT2C Normaliza o ritmo circadiano uso ao deitar Tonturas cefaléia náuseas boca seca diarréia SONOLÊNCIA Outras classes de antidepressivos Apostila Farmacologia dos Antipsicóticos Os fármacos antipsicóticos são utilizados no tratamento das psicoses Ou seja no tratamento dos distúrbios psicóticos o que inclui o tratamento da Esquizofrenia AS PSICOSES podem ser classificadas como Uma síndrome que pode estar associada a diferentes transtornos psiquiátricos e inclui Distúrbios de pensamento Distúrbios de comportamento na maior parte das vezes o paciente irá apresentar comportamento violento Falta de compreensão da realidade ou seja o paciente não sabe o que de fato é real A Esquizofrenia é um dos principais transtornos psicóticos Ela é caracterizada por ser um transtorno psicótico severo Além da esquizofrenia os tipos mais importantes de psicose são ESQUIZOFRENIA Distúrbios afetivos depressão e mania Transtorno psicótico induzido por substâncias drogas álcool Transtorno esquizofreniforme Com relação aos dados epidemiológicos e estatísticos a esquizofrenia De acordo com a Organização Mundial de Saúde OMS 2015 é classificada como um Transtorno mental grave e importante Afeta aproximadamente 21 milhões de pessoas em todo o Mundo 2 milhões estão no Brasil Está associada a uma considerável incapacidade e pode afetar o desempenho educacional e ocupacional É mais comum entre homens 12 milhões do que mulheres 9 milhões As manifestações iniciamse na adolescência e na juventude Idade média do primeiro surto 25 anos entre as mulheres e 18 anos entre os homens Falando um pouco sobre as características clínicas da esquizofrenia ela pode ser dividida em 3 sintomas principais os sintomas positivos negativos e o déficit cognitivo Os Sintomas Positivos são classificados por Alucinações que podem ser auditivas visuais e até olfativas ou seja ver ouvir e cheirar coisas que não existem Delírios Comportamento anormal sem sentido fala desorganizada Discurso desorganizado e exageros de linguagem e de comunicação Sintomas Negativos são caracterizados por Desânimo Apatia Falta de Prazer anedonia Isolamento Social Embotamento afetivo Alogia discurso sem lógica Avolição dificuldade de iniciar coisas novas atividades por exemplo Por último o déficit cognitivo que apresenta como principais sintomas Atenção prejudicada Memória prejudicada Funcionamento Executivo planejamento raciocínio flexível processamento de informações também ficam todos prejudicados e Velocidade de Processamento afetados Normalmente o paciente apresenta um ou mais sintomas E na maior parte das vezes no primeiro episódio psicótico o paciente irá apresentar os sintomas positivos dentre eles os delírios e a alucinação Com relação aos fatores de risco que levam ao desenvolvimento da Esquizofrenia o que se sabe até hoje é que Existem diversos fatores que vêm sendo estudados mas de concreto sabe se que fatores ambientais podem predispor o primeiro episódio como por exemplo a exposição a vírus bactérias e gases tóxicos Além do abuso de drogas situações de traumaestresse e principalmente alterações genéticas Já foi verificado que a alteração genética em determinados genes pode aumentar o risco de desenvolvimento de esquizofrenia Apesar de haver fatores de risco ainda não se sabe o que de fato leva ao desenvolvimento desse distúrbio psiquiátrico e por isso as hipóteses mais aceitas para explicar o desenvolvimento da esquizofrenia são as hipóteses neuroquímicas e neuropatológicas O tratamento farmacológico da esquizofrenia se baseia todo na hipótese neuroquímica ou seja a hipótese que está associada as alterações que já foram verificadas em neurotransmissores no SNC A primeira hipótese neuroquímica que estudaremos é a hipótese Dopaminérgica HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA Essa hipótese surgiu na segunda metade do século XX e é a hipótese mais aceita e estudada até os dias de hoje Ela surgiu a partir da observação de que Fármacos que são Psicoestimulantes ou seja estimulantes do SNC como por exemplo a anfetamina e a cocaína podem causar sintomas psicóticos em indivíduos normais e a piora dos sintomas psicóticos em pacientes que tem esquizofrenia Quando o fármaco depletor de monoaminas reserpina era utilizado nesses pacientes ele aliviava os sintomas Tanto a cocaína quanto a anfetamina são psicoestimulantes que aumentam a neurotransmissão dopaminérgica no SNC E a reserpina é um fármaco que leva a destruição de monoaminas incluindo a dopamina Diante dessas observações os cientistas chegaram a conclusão de que o neurotransmissor dopamina estava diretamente relacionado as alterações observadas na esquizofrenia De acordo com a hipótese dopaminérgica da Esquizofrenia que foi postulada existe de fato uma desregulação na liberação da dopamina em diferentes regiões do SNC mas especificamente nas vias dopaminérgicas que são as vias que sintetizam e liberam o neurotransmissor dopamina As 4 principais vias dopaminérgicas são a via mesolímbica via mesocortical via nigroestriatal e a via túberoinfundibular ver figura Via mesolímbica essa via é responsável pelo controle comportamental emocional Ela se projeta da área tegmental ventral até o núcleo acumbens Via mesocortical via responsável pelo controle da parte cognitiva atenção memória fala Ela se projeta também da área tegmental ventral e vai até o córtex préfrontal Via nigroestriatal via responsável pelo controle dos movimentos voluntários Ela se projeta da substância nigra até o estriado composto pelas estrututas caudado e putâmen Via tuberoinfundibular via responsável pelo controle da produção do hormônio prolactina Ela se projeta do hipotálamo para a hipófise Na hipótese dopaminérgica acreditase que haja uma hiperestimulação dopaminérgica aumento na liberação de dopamina na via mesolímbica que seria responsável pelos sintomas positivos da esquizofrenia ou seja os delírios e alucinações e na via mesocortical haveria uma diminuição na liberação de dopamina causando os sintomas negativos e cognitivos isolamento social embotamento afetivo atenção e memória prejudicadas Sendo assim o tratamento farmacológico tem se baseado nessa hipótese HIPÓTESE SEROTONINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA Outra hipótese que é bastante aceita é a hipótese serotoninérgica Essa hipótese surgiu no final da década de 80 a partir da observação de que substâncias que atuavam como agonistas dos receptores de serotonina 5HT2A como por exemplo o LSD eram capazes de causar sintomas psicóticos efeitos alucinógenos nos indivíduos que o usavam Sendo assim chegouse a conclusão de que a ativação de receptores 5HT2A também tinham um importante papel na etiologia da esquizofrenia DIAGNÓSTICO É extremamente complexo e subjetivo Com frequência há confusão de sintomas ou equívocos Não existe exame laboratorial capaz de detectar a esquizofrenia O diagnóstico é clínico e é feito baseado nos critérios do CID10 e do DSMV Normalmente é feita uma entrevista minuciosa com o paciente e seus familiares sobre os sintomas sendo necessário descartar outras doenças que também podem cursar com os mesmos sintomas psicóticos da esquizofrenia Exames complementares tomografia ou ressonância magnética e exames de sangue podem ajudar a descartar outras doenças O diagnóstico rápido e precoce é extremamente importante pois maiores são as chances de controle e de uma vida relativamente tranquila para o paciente CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS que estão presentes no DSMV Anormalidade em dois ou mais dos cinco domínios a seguir 1delírios 2alucinações 3pensamento discurso desorganizado 4comportamento motor desorganizado ou catatônico 5 sintomas negativos Negativos embotamento afetivo alogia abulia apática anedonia associabilidade Os sintomas fase ativa devem persistir por pelo menos 1 mês e devem ser acompanhados por pelos menos 6 meses Indivíduos com o transtorno apresentarão variações substanciais na maior parte das características uma vez que a esquizofrenia é uma síndrome clínica heterogênea Na próxima apostila falaremos sobre o tratamento farmacológico Apostila Farmacologia dos Antipsicóticos parte II Tratamento Farmacológico Os fármacos antipsicóticos são utilizados principalmente no tratamento de transtornos esquizofrênicos e de outras síndromes psicóticas Esses fármacos são divididos em gerações devido a suas características Vejamos agora como é essa classificação e quais são as características de cada uma Antipsicóticos de 1ª geração ou típicos Mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos ou de primeira geração Esses fármacos são antagonistas dos receptores de dopamina D2 pós sinápticos em todas as vias dopaminérgicas sendo assim eles levam a redução da hiperatividade dopaminérgica na região mesolímbica que está aumentada o que leva a melhora dos sintomas positivos MELHORA DOS SINTOMAS POSITIVOS Falando um pouquinho sobre os subtipos de receptores dopaminérgicos esses são divididos em 5 subtipos D1 a D5 São receptores metabotrópicos ou seja acoplados a proteína G e apresentam diferentes localizações no organismo Na tabela abaixo podem ser verificadas essas características Características principais São eficazes contra os sintomas positivos ou seja apresentm uma boa resposta a esse sintoma clínico Entretanto causam efeitos adversos graves que são conhecidos como sintomas extrapiramidais que nada mais são do que distúrbios de movimento Não apresentam eficácia no tratamento dos sintomas negativos e cognitivos Mecanismo de ação Principais Fármacos Antipsicóticos Típicos ou de 1ª Geração Fenotiazinas São divididas em três subclasses de acordo com a sua estrutura molecular fenotiazinas alifáticas piperidínicas e piperazínicas A prometazina foi o fármaco protótipo desse grupo entretanto esse fármaco não mostrou eficácia no tratamento dos sintomas psicóticos e por isso não é utilizado como antipsicótico sendo apenas indicado para efeito sedativo e antihistamínico devido a sua alta afinidade pelos receptores de histamina H1 Receptor Efetor 2º Mensageiro Efeito D1 Adenilciclase Gs AMPc Inibição pós sináptica associada a distonia Dilatação renal e mesentérica Inotropismo cardíaco Estriadoneocórtex D2 Adenilciclase GiGo AMPc gCa gK Inibição pré do sistema nigroestriatalmesolímbico e túberoinfundibular Aumenta locomoção Vômito Diminui liberação de DA e NA Estriadosubstância negrahipófise D3 Adenilciclase Gi AMPc Inibição pré sináptica Controle das funções cognitivas e emocionaisAlta densidade no hipocampo amígdala e regiões relacionadas com vômitoHipotermia Tubérculo olfatório Nucleus accumbensHipotálamo D4 Adenilciclase Gi AMPc Medula e córtex frontal D5 Adenilciclase Gs AMPc Hipocampohipotálamo A principal fenotiazina alifática é a Clorpromazina Esse antipsicótico é amplamente utilizado até os dias de hoje ele tem como características o seu efeito sedativo e a melhora dos sintomas positivos da Esquizofrenia Outros exemplos de antipsicóticos fenotiazínicos e de primeira geração podem ser observados na tabela abaixo Butirofenonas O protótipo da classe das butirofenonas é o haloperidol Esse antipsicótico típico é ainda amplamente utilizado no tratamento da Esquizofrenia Ele apresenta características importantes como por exemplo alta afinidade pelos receptores de dopamina D2 o que faz com que esse fármaco tenha uma boa resposta aos sintomas positivos da Esquizofrenia mas também seja um dos que causa mais efeitos adversos extrapiramidais O Haloperidol diferentemente da clorpromazina não é sedativo Principais efeitos adversos dos antipsicóticos de primeira geração ou típicos Um dos principais problemas relacionados a utilização dos fármacos antipsicóticos principalmente os típicos está relacionado ao grande número de efeitos adversos que esses fármacos podem causar no paciente O bloqueio dos receptores D2 em todas as vias dopaminérgicas acaba trazendo outros efeitos que não são desejados como por exemplo O bloqueio de receptores D2 na via dopaminérgica nigroestriatal é responsável pelos efeitos adversos extrapiramidais distúrbios de movimento Na via tuberoinfundibular o bloqueio dos receptores D2 é responsável pela hiperprolactinemia que é o aumento da produção de prolactina uma vez que a dopamina deixa de exercer o seu controle sobre a liberação de prolactina Na via mesocortical o bloqueio de receptores D2 leva a piora dos sintomas negativos uma vez que nessa via já há diminuição de liberação de dopamina de acordo com a hipótese dopaminérgica Desta forma o bloqueio de receptores D2 só é benéfico na via mesolímbica onde existe de fato um aumento da neurotransmissão dopaminérgica o que leva portanto a melhora dos sintomas positivos do paciente Todos os efeitos acima relatados podem ser vistos na figura abaixo Ademais os antipsicóticos típicos ou de primeira geração também apresentam afinidade por outros subtipos de receptores levando a outros efeitos adversos além dos já descritos a saber Bloqueiam receptores H1 ganho de peso sedação Bloqueiam receptores Muscarínicos M1 boca seca constipação visão turva e disfunção cognitiva Bloqueiam receptores α1 adrenérgicos hipotensão ortostática e sonolência Antipsicóticos de 2ª geração ou atípicos Características principais Menor propensão a causar Efeitos Extrapiramidais Eficazes contra os sintomas positivos Melhoram os sintomas negativos e os cognitivos Mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos ou de 2ª geração ANTAGONISTAS DE RECEPTORES D2 5HT2A O bloqueio dos receptores de dopamina D2 é responsável pela melhora dos sintomas positivos E o bloqueio dos receptors de serotonina 5HT2A parece ser o principal mecanismo responsável pela melhora do sintomas negativos e também cognitivos e pela menor propensão que essa classe tem em causar efeitos adversos extrapiramidais Um dos possíveis mecanismos que explicam esses efeitos está relacionado ao fato de que o neurotransmissor serotonina exerce efeito modulador sobre a liberação de dopamina o que explica por exemplo a melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia devido a um ligeiro aumento de dopamina na via mesocortical já que a serotonina não estará inibindo a liberação de dopamina nessa via Principais fármacos dessa classe Clozapina Olanzapina Risperidona Ziprasidona Quetiapina Aripiprazol Outros Zotepina Amissulpirida Sertindol Perospirona Paliperidona Apesar dos antipsicóticos de 2ª geração terem uma menor propensão a causar efeito adversos extrapiramidais essa classe se caracteriza pelo risco de desenvolvimento de efeitos adversos do tipo Síndrome Metabólica Entretanto clinicamente os antipsicóticos atípicos são melhores que os antipsicóticos típicos e por isso são muito mais utilizados do que os antipsicóticos típicos Os antipsicóticos atípicos irão se diferenciar entre eles devido as suas diferenças nas afinidades pelos diferentes subtipos de receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos o que irá conferir algumas características diferentes como por exemplo maior ou menor propensão ao ganho de peso sintomas extrapiramidais sedação entre outros efeitos Efeitos adversos metabólicos e endócrinos Esses efeitos adversos são ocasionados principalmente devido ao bloqueio de receptores de histamina H1 e serotonina 5HT2C Aumento de peso corporal Hiperglicemia Hiperprolactinemia que pode causar amenorréia galactorréia e infertilidade nas mulheres E perda da libido impotência e infertilidade nos homens Hiperlipidemia Risco de Diabetes Mellitus tipo 2 Dentre esses efeitos metabólicos o aumento de peso corporal é considerado pelos pacientes como o pior efeito adverso o que acaba levando ao abandono do tratamento Dentre os antipsicóticos atípicos a clozapina e a olanzapina são os antipsicóticos que levam ao maior ganho de peso nos pacientes podendo chegar a até 30 kg Antipsicótico Risco ganho de peso Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Para finalizarmos as características dessas classes duas classes de fármacos segue um quadro comparativo com as principais informações abordadas Farmacocinética dos Antipsicóticos São fármacos altamente lipofílicos Ligação a proteínas plasmáticas varia entre 92 a 99 Acumulamse em tecidos com irrigação sanguínea profusa Os antipsicóticos chegam até o leite materno A maioria apresenta ação clínica prolongada conforme pode ser visto na tabela abaixo que mostra os tempos de meiavida de alguns antipsicóticos típicos e atípicos São metabolizados pelas enzimas do citrocromo P 450 Alguns antipsicóticos apresentam metabólitos ativos pex risperidona clorpromazina haloperidol Ainda sobre a metabolização desses fármacos o feto o lactente e o idoso apresentam uma menor capacidade de metabolização enquanto que as crianças mais jovens apresentam metabolização mais rápida que os adultos Efeitos Adversos Raros Convulsões Agranulocitose Clozapina Toxicidade Cardíaca Prologameto do intervalo QT Degeneração pigmentar da retina Tioridazina Síndrome Neuroléptica Maligna Urticária e dermatite Clorpromazina Icterícia discreta Clorpromazina A clozapina é considerada um dos melhores fármacos antipsicóticos disponíveis na clínica Entretanto devido ao risco de causar agranulocitose redução de leucócitos no sangue nos pacientes que fazem uso desse medicamento ela tem sido utilizada somente nos casos refratários ou seja nos pacientes que não responderam a outros antipsicóticos sejam eles típicos ou atípicos A janela terapêutica dos antipsicóticos diz respeito ao intervalo ideal de bloqueio dos receptores D2 ou seja dentro do intervalo considerado ideal 6578 o risco do antipsicótico causar os efeitos adversos extrapiramidais ou a hiperprolactinemia por exemplo é bem menor Caso o antipsicótico bloqueie mais do que 78 dos receptores D2 o risco de efeitos adversos será aumentado consideravelmente como é o caso por exemplo do haloperidol que apresenta alta afinidade pelos receptores D2 Janela Terapêutica dos antipsicóticos Ideal 6578 de bloqueio dos receptores D2 Para finalizarmos a apostila falaremos sobre os usos clínicos dos antipsicóticos As suas indicações tanto psiquiátricas quanto as não psiquiátricas Essas indicações podem ser vistas na tabela abaixo Usos clínicos dos Antipsicóticos Distúrbios de comportamento na demência senil Doença de Alzheimer por exemplo Doença de Huntington Doença neurodegenerativa que provoca distúrbios de movimento Transtorno de Tourette movimentos repetitivos não controláveis e sons indesejados Bloqueio dos receptores D2 72 78 de bloqueio dos receptores D2 hiperprolactinemia e sintomas extrapiramidais Benefícios e Limitações do Tratamento Farmacológico Os fármacos antipsicóticos tiveram grande impacto sobre o tratamento psiquiátrico internação suicídio A maioria dos pacientes esquizofrênicos obtem algum grau de benefício com esses fármacos entretanto nenhum desses pacientes é curado por eles A eficácia desses fármacos contra os sintomas cognitivos é muito pouca ou quase nula O abandono ao tratamento é muito grande devido aos efeitos adversos e a baixa eficácia clínica ANTIPSCICÓTICOS Fármacos Subclasse Mecanismo de ação Efeitos adversos Utilização Obs Risperidona Quetiapina Clozapina Olanzapina Aripripazol Ziprazidona Molindona Sertindol Pimozida Loxapina Pimozida Atípicos Antagonistas de receptores serotoninérgicos5HT1Adopamin érgico D1 E D2colinérgico muscarínicoadrenérgico alfa 1 e alfa 2histaminérgico H1 Ação hipotensoraantimuscarínica Ação sedativaefeitos extrapiramidais Distonia agudaacatisiaparkinsonismomarcha arrastadasíndrome neuroléptica malignatremor discinesia Amenorréiagalactorréiainfertilidade redução do ibidoganho de pesoantimuscarínico boca secaacomodação visualconstipação antiadrenérgicos hipotensão ortostáticaimpotência e dificuldade de ejaculção Arritmias ventricularesdiscrasias sanguíneasicteríciaalterações cutâneas Esquizofrenia Transtorno bipolar Depresssão Maior Agitação em pacientes com Parkinson Baixa afinidade com D2 E 5HT2A Menor risco de efeitos neurológicosmais efizazz contra sinntomas negativos eficaz em pacientes que não respondem aos típicos Clorpromazina Tioridazina Triifluoperazina Perfennazina Flufenazina Haloperidol Tioxeno Típicos Antagonistas dopaminérgicos de receptores D2pode bloquear outros receptores com 5HT2 Esquizofreniatrasntorno bipolar fase maníaca Doença de Huntingtonsíndrome de Touretteantieméticosed ação pré operatótia pruido Levam em torno de algumas semanas para produzir efeitos Difere em relação aos efeitos adversos dos típicospois promovem mais efeitos extrapiramidais Lítio Estabilizador de Humor O Lítio interfere nas enzimss do cilco de reciclagem do IP3 consequentemente irá diminuir a concentração de cálcio Complicações renais Redução da função da Tireóide Tremor Coreoatetose Teratogênico Naúseshiperatividade motoaafasiaconfusão mental polidpepsiaa poliúriaganho de peso alopecia e acne Sede produção hormônio ADH indução diabetes insípido e Depressão do nodo sinusal Doença Sinusal Overdose terapêutica redução de sódio uso de diurético AINES flutuação da função renal Overdose terapêutica redução de sódio uso de diurético AINES flutuação da função renal Transtorno bipolarImpedidndo a oscilações de humor entre depressão e manias Índice terapêutico estretito Possui excreção renalou seja compete com sódio e iodomas principalmente com sódio perde e fica retido causando a toxicidade Requer monitoração do Tratamento medida da concentração sérica de lítio 5 dias após início de tratamento dose tóxica 30 mEqkgdia nível TSH 6 a 12 meses avaliação função renal hemodiálise Interações Medicamentosas diuréticos AINES neurolépticos Os AINES inibem a produção de prostaglandinas uma dela é a concentração renalaumntando a conentraçao de lítio Haloperidol antipsicótico típicos antagoniza receptor D2Efeito adversoEfeito extrapiridais marcha arrastadalentidão de movimentosrigidez muscularsucção labial Risperidona e Quetiapina Antipscóticos atípicosbaixa afinidade por D2 e maior adinidades para outros receptores como colinégicosadrenérgicoshistaminérgicosEfeitos adversos 0 efeitos extrapiramidais como se ligam a receptores alfa muscarínicospodem levar a hipotensãosedação Farmacologia dos Antipsicóticos Antipsicóticos Neurolépticos Fármacos utilizados principalmente no tratamento da esquizofrenia mas também tem aplicação em outras psicoses e manifestações psiquiátricas Esquizofrenia OMS Transtorno mental grave que afeta cerca de 23 milhões de pessoas em todo o mundo Psicoses esquizofrenia distorções no pensamento percepção emoções linguagem consciência do eu e comportamento Esquizofrenia OMS Experiências psicóticas comuns Alucinações Delírios O transtorno pode tornar difícil para as pessoas afetadas trabalhar ou estudar normalmente O estigma e a discriminação podem diminuir o acesso à saúde e aos serviços sociais Esquizofrenia OMS Confinamento e violação dos direitos humanos O tratamento com medicamentos e apoio psicossocial é eficaz Com o tratamento adequado e suporte social as pessoas afetadas podem voltar a ter uma vida produtiva e integrada à sociedade Decrease in patients in mental hospitals following antipsychotic drug use Beginning of widespread use of antipsychotic agents Introdução da Clorpromazina Esquizofrenia Incidência Aproximadamente 1 da população Geralmente tem início ao fim da adolescência ou no começo da vida adulta Crônica e incapacitante Sobrecarga para a família e sociedade Fatores hereditários Acreditase que haja um distúrbio biológico fundamental Características Clínicas Sintomas positivos Delírios paranóicos Alucinações vozes Distúrbios de pensamento frases deturpadas conclusões irracionais Comportamentos anormais conduta esteriotipada ocasionalmente agressiva desorganizado Sintomas Negativos Retirada de contatos sociais Abrandamento de respostas emocionais redução do afeto e do prazer Dificuldade de iniciar e manter atividades Redução da capacidade de comunicação verbal O fenótipo clínico é variável particularmente o equilíbrio dos sintomas positivos e negativos Podem ocorre ainda déficits de função cognitiva ansiedade depressão suicídio em aproximadamente 10 dos casos Etiologia e Patogênese Fatores genéticos e ambientais Fator genético forte Infecções virais maternas Pressão sanguínea elevada durante a gravidez Estresse pode precipitar episódios agudos mas não são a causa fundamental Lesões precoces e irreversíveis no desenvolvimento neural não há degeneração gradual Teorias Neuroquímicas Teoria Dopaminérgica Evidências farmacológicas Anfetamina pode produzir uma síndrome indistinguível de um episodio esquizofrênico agudo Em animais a liberação de dopamina causa comportamento esteriotipado Agonistas D2 apomorfina e bromocriptina produzem efeitos semelhantes em animais e como a anfetamina exacerbam os sintomas de pacientes esquizofrênicos Densidade de receptores dopaminérgicos aumentada em pacientes esquizofrenicos não tratados Diminuição do metabólito da DA ácido homovalínico HVA em pacientes tratados Eficácia dos antagonistas dopaminérgicos D2 O que não é explicado por essa teoria Antagonistas da DA são parcialmente efetivos na maioria e não tem eficácia em alguns pacientes Antagonistas NMDA produzem mais sintomas esquizofrênicos que a agonistas da dopamina Antipsicóticos atípicos com menos efeito em D2 e ainda são efetivos na esquizofrenia Acreditase hoje que haja uma hiperatividade da via mesolímbica relacionada aos sintomas positivos da esquizofrenia D2 enquanto a via mesocortical D1 estaria com a atividade diminuída sintomas negativos Effectiveness of neuroleptics is highly correlated with binding affinity to DA receptors Teoria Glutamatérgica Evidências farmacológicas Antagonistas NMDA produzem sintomas psicóticos Fenciclidina cetamina dizocilpina Redução da densidade de receptores de glutamato bem como das quantidades de glutamato em pacientes esquizofrênicos postmortem Em camundongos expressão reduzida de receptores NMDA comportamento estereotipado e interação social reduzida responsiva a antipsicóticos Outras Teorias Noradrenalina e 5HT LSD 5HT2A Alguns antipsicóticos atípicos tem afinidade por 5HT2A Foco da pesquisa fármacos com ação em vários sistemas maior eficácia e menos efeitos adversos Fármacos Antipsicóticos 40 fármacos disponíveis Típicos 1ª Geração ou Clássicos Derivados da Fenotiazina clorpromazina Derivados do Tioxanteno tiotixeno Derivados da Butirofenona haloperidol Atípicos 2ª Geração Clozapina risperidona sertindol quetiapina Distinção Típicos x Atípicos Perfil dos receptores Incidência de efeitos extrapiramidais Eficácia no grupo de pacientes resistentes Eficácia contra sintomas negativos Limitações 1 Pacientes resistentes ao tratamento 30 teoria polimorfismo de receptores de DA e 5HT 2 Não são efetivos nos sintomas negativos e de cognição 3 Efeitos extrapiramidais endócrinos e sedativos 4 Podemo encurtar a sobrevivência através de efeitos cardíacos 5 Metanálise 2009 apenas alguns atípicos mostram melhor eficácia global Receptores D2 Acoplado a ptn Gi diminuem AMPc e ativação de canais de Ca2 Mecanismo de Ação Bloqueio do receptores D2 dopaminérgicos As quatro vias dopaminérgicas a via nigroestriatal b via mesolímbica c via mesocortical d via túberoinfundibular Modificado de Stahl 2002 httpswwwresearchgatenetpublication266093824DISSERTACAODEMESTRADOExpressaodeD ARPP32eNCS1emcerebrosderatossubmetidosaestimulacaoeletroconvulsivafigureslo1 Vias extrapiramidais Tálamo Cerebelo e Gânglios da base httpswwwcasadacienciacombralguempodenascercomesquizofrenia Vias Dopaminérgicas Mesolímbica e mesocortical comportamento Ação antipsicótica sintomas positivos Nigroestriatal coordenação do movimento voluntário efeitos extrapiramidais Parkinsonismo Tuberoinfundibular inibe a secreção de prolactina a partir da hipófise Hiperprolactinemia httpswwwcasadacienciacombralguempodenascercomesquizofrenia Vias Dopaminérgicas Mesolímbica recompensa Diminuição do prazer Córtex préfrontal piora dos efeitos negativos D1 Acão em outros receptores Exemplo 5HT2A alivio dos sintomas negativos e da cognição Receptores de 5HT Atualmente o consenso é de que a 5HT não está diretamente envolvida na patogênese da esquizofrenia Contudo a combinação antagonista D2 ação nos receptores 5HT tem resultado em fármacos melhorados 5HT2A 5HT2A acoplado à ptn Gi diminui a excitabilidade neuronal controle da liberação de dopamina na via nigroestriatada Antagonismo 5HT2A aumenta a liberação de dopamina no estriado Menos efeitos extrapiramidais Na via mesolímbica sintomas positivos Via mesocortical aumento de dopamina e glutamato efeito nos sintomas negativos Ações Muscarínicas Terminações dopaminérgicas inervam interneurônios colinérgicos com expressão de receptores inibitórios D2 Aumento da liberação de Ach Os efeitos extrapiramidais são contrapostos se o fármaco também tiver ação antimuscarínica Boca seca constipação visão desfocada Fármacos Clássicos Atípicos menos efeitos extrapiramidais D1 D2 Adr H1 mAch 5HT2 Clássicos Clorpromazina Tioridazina Haloperidol Flupentixol Atípicos Sulpirida Clozapina Risperidona Sertindol Quetiapina Afinidades a diversos receptores pelos antipsicóticos Fármaco Receptor D1 D2 α1 H1 musc 5HT2 Clorpromazina Tioridazina Haloperidol Clozapina Risperidona Aripripazol Atividade de agonista parcial Efeitos Farmacológicos Reduzem a atividade motora catalepsia em grandes doses em animais Estado de apatia e de iniciativa reduzida Não há perda da capacidade intelectual Inibição das tendências agressivas Algumas apresentam atividade antiemética atividade antihistamínica e nos receptores da dopamina Fármacos Antipsicóticos Farmacocinética De maneira geral absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem significativo Alta ligação à proteínas plasmáticas Sequestro em compartimentos lipídicos duração de ação longa em relação ao tempo de meia vida Efeitos indesejáveis Efeitos Extrapiramidais clássicas Distonias agudas movimentos involuntários síndrome do tipo parkinsoniana ocorrem nas primeiras semanas diminuindo com o tempo Discinesia tardia 2040 dos pacientes após meses ou anos Condição incapacitante e irreversível que tende a piorar com a interrupção da terapia Movimentos involuntários face língua tronco e membros Mais frequente em pacientes acima de 50 anos Efeitos indesejáveis Efeitos Endócrinos Dopamina atua via D2 como inibidor da secreção de prolactina antipsicóticos provocam ginecomastia Amenorréia galactorréia falsos de gravidez Aumento da libido em mulheres e perda em homens Sedação diminui com o uso assim como a ação antihemética ocorre participação H1 Efeitos antimuscarínicos visão turva aumento da pressão intraocular boca e olhos secos constipação retenção urinária Acetilcolina atua em oposição a dopamina nos ganglios da base logo alta potencia muscarínica menos efeitos extrapiramidais clozapina e tioridazina Efeitos indesejáveis Bloqueio dos receptores adrenérgicos hipotensão ortoestática Ganho de peso possivelmente antagonismo a serotonia Reações idiossincrásicas e de hipersensibilidade Icterícia fenotiazinas clorpromazina leucopenia e agranulocitose urticária sensibilidade a luz UV sindrome maligna antipsicótica rigidez muscular acompanhada por elevação da temperatura corpórea Bloqueio do intervalo QT no coração arritmias e risco de morte súbita Farmacocinética Clorpromazina absorvida de forma irregular para após administração oral De uma maneira geral a dose deve ser ajustada por tentativa e erro correlação entre eficácia clínica e concentração plasmática é variável Clearance hepático oxidação e conjugação Meiavida plasmática de 1530h IM preparações oleosas ácido heptanóico ou decanóico atua por 24 semanas com efeitos adversos agudos aderência do paciente Uso e Eficácia Clínica Esquizofrenia Emergências agudas de comportamento IM EX Clorpromazina haloperidol risperidona olanzapina Podem ser usadas em combinção em outras doenças como depressão psicótica e mania Fase aguda da mania olanzapina Sulpirida ações antidepressivas específicas Fenotiazidas antieméticos proclorperazina e benzoquinamida Eficácia em manter os pacientes controlados Uso e Eficácia Clínica Eficazes somente em cerca de 70 dos pacientes 30 resistentes ao tratamento Para substâncias isoladas a taxa de sucesso é mais baixa São ineficazes em relação aos sintomas negativos Clozapina melhora também os sintomas negativos Não há comprovação da superioridade dos atípicos em relação aos clássicos exceto pela menor incidência de efeitos extrapiramidais Gusmão et al 2020 Anais do IV Congresso Brasileiro de Ciências da Saúde CONBRACIS Cariprazina Novo fármaco aprovado nos EUA 2015 e na Europa ESTUDO DIRIGIDO FARMACOLOGIA 1 Marque V ou F para as afirmativas abaixo e JUSTIFIQUE as falsas Valor 2 pontos F Os fármacos barbitúricos são considerados mais seguros que os fármacos benzodiazepínicos porque possuem efeito teto Na realidade os fármacos barbitúricos são considerados menos seguros e não possuem esse efeito enquanto os Benzodiazepínicos possuem Isso ocorre porque os barbitúricos aumentam o tempo de abertura do canal de Cloreto e em doses altas promovem a ativação do canal de cloreto na ausência do GABA além de provocarem o bloqueio do receptor NMDA o receptor NMDA é um receptor glutamatérgico ionotrópico Essas características dos barbitúricos se relacionam a ausência que efeito teto Os benzodiazepínicos têm esse efeito teto pois aumentam a frequência de abertura dos canais e não o tempo Além disso os barbitúricos são considerados menos seguros pois têm uma janela terapêutica estreita possuem efeito de depressão respiratória mais pronunciado quando são combinados com outros agentes depressores do SNC e levam a indução de tolerância e de dependência V O principal efeito adverso dos fármacos IMAO é conhecido como efeito queijo FIQUEI EM DÚVIDA SE É O PRINCIPAL O efeito queijo ocorre pois nesse alimento e em muitos laticínios existe uma substância chamada tiramina Essa substância tem uma ação simpaticomimética estimula o alfa 1 junto ao uso de IMAO que aumenta a concentração de noradrenalina causa uma síndrome adrenérgica caracterizada por hipotensão posturalpalpitaçãocrise hipertensiva F Os antidepressivos ISRS são considerados piores que os antidepressivos tricíclicos pois causam mais efeitos adversos Os Antidepressivos ISRS causam menos efeitos adversos que os Antidepressivos tricíclicos Os ISRS têm um mecanismo de ação mais seletivo Efeitos adversos ISRS dor de cabeça nervosismo insônia sonolência náusea e disfunção sexual Os Antidepressivos tricíclicos tem como efeito adverso ganho de peso sedação hipotensão ortostática hipertensão distúrbios sexuais sudorese ansiedade tremorinsônia confusão mental convulsões arritmias V Os fármacos benzodiazepínicos também são utilizados como anticonvulsivantes principalmente em emergências convulsivas Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores a1GABAA O clonazepam é usado ocasionalmente no tratamento de certos tipos de epilepsia e o diazepam e o lorazepam são os fármacos de escolha no controle do estado epiléptico e nas convulsões epilépticas tipo grande mal Devido à tolerância cruzada clordiazepóxido clorazepato diazepam e oxazepam são úteis no tratamento agudo da abstinência ao álcool reduzindo o risco de convulsões associadas à abstinência fonte httpswwwsanarmedcombenzodiazepinicosacoesnosistemanervosocentraleusoster apeuticoscolunistas V O fármaco anticonvulsivante lamotrigina pode causar efeito adverso grave conhecido como Síndrome de Stevens Johnson A Síndrome de Stevens Johnson é uma reação alérgica grave de hipersensibilidade que pode ser causada pelo anticonvulsivante lamotrigina 2 Dona MAC faz uso de antidepressivo iMAO clorgilina há 2 anos Em consulta de rotina relata ao seu médico psiquiatra que vem apresentando muitos efeitos adversos ao medicamento O médico então resolve trocálo pela amitriptilina que é um antidepressivo tricíclico e pede que sua paciente retorne para nova avaliação em 3 semanas Ao retornar a paciente relata ganho de peso e muita sedação com esse novo fármaco Explique quais os mecanismos que levaram MAC a ter esses efeitos indesejados A Amitriptilina tem o efeito antagonista bloqueio sobre os receptores de histamina H1 oque pode ser responsável pelo quadro de sedação e ganho de peso Além disso o antagonismo muscarínico M1 pode se associar ao efeito de sedação A Amitriptilina tem forte efeito bloqueador H1 como mostra na imagem 4 No que se refere aos fármacos antidepressivos é correto afirmar que Valor 1 ponto A o principal efeito dos antidepressivos tricíclicos é o bloqueio de receptores póssinápticos de monoaminas serotonina dopamina e noradrenalina B os fármacos nortriptilina e clomipramina são representantes da classe dos inibidores da monoamina oxidase FALSO nortriptilina é ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS C a fluoxetina e a sertralina são exemplos de fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS D os efeitos adversos mais comuns dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina incluem sedação e constipação E os inibidores da monoamina oxidase iMAO são superiores aos antidepressivos tricíclicos e aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS em eficácia e em segurança JUSTIFIQUE A SUA RESPOSTA 6 Descreva os principais efeitos adversos relacionados a utilização de antipsicóticos atípicos Os antipsicóticos atípicos se caracterizam por uma menor capacidade de causar efeitos adversos extrapiramidais distúrbios de movimento e risco de desenvolvimento de efeitos adversos tipo Síndrome Metabólica Os principais efeitos são Aumento de peso corporal considerado pelos pacientes como o pior efeito adverso Clozapina tem o maior risco de ganho de peso hiperglicemia glicose alta no sangue hiperprolactinemia pode causar amenorréia galactorréia e infertilidade nas mulheres E perda da libido impotência e infertilidade nos homens hiperlipidemia significa altos níveis de gordura na corrente sanguínea e risco de Diabetes Mellitus tipo 2 Esses efeitos ocorrem principalmente devido ao bloqueio de receptores de histamina H1 e serotonina 5HT2C