Desafios ao controle da qualidade de medicamentos no Brasil

DOI 1015901414462X201700030075 Artigo Original Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 362 Desafios ao controle da qualidade de medicamentos no Brasil Challenges to the drug quality control in Brazil Cristiane BarataSilva1 Rachel Ann HauserDavis2 André Luiz Oliveira da Silva34 Josino Costa Moreira5 1Programa de Pósgraduação em Saúde Pública e Meio Ambiente Escola Nacional de Saúde Pública ENSP Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ Rio de Janeiro RJ Brasil 2Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro PUCRio Rio de Janeiro RJ Brasil 3Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca ENSP Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ Rio de Janeiro RJ Brasil 4Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA Rio de Janeiro RJ Brasil 5Centro de Estudos da Saúde do Trabalhador e Ecologia Humana Escola Nacional de Saúde Pública Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ Rio de Janeiro RJ Brasil Trabalho realizado na Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ Rio de Janeiro RJ Brasil Endereço para correspondência Cristiane BarataSilva Av Leopoldo Bulhões 1480 Manguinhos CEP 21401210 Rio de Janeiro RJ Brasil Email cristianebaratahotmailcom Fonte de financiamento nenhuma Conflito de interesses nada a declarar Resumo Introdução O desenvolvimento científico e tecnológico assim como a adoção de políticas públicas voltadas à redução do custo dos medicamentos tem ampliado o acesso da população a alternativas terapêuticas as quais incluem medicamentos genéricos biossimilares nanomedicamentos e complexos não biológicos As categorias já comercializadas exigem procedimentos próprios para a garantia de sua qualidade eficácia terapêutica e segurança Nesse contexto o presente estudo procura realizar uma avaliação do cenário atual no Brasil sobre esse tema apontando para situações que certamente terão de ser enfrentadas em um futuro próximo Metodologia Foi realizado um levantamento de dados nas bases eletrônicas MEDLINE PubMed e SCIELO buscando artigos originais tanto em português quanto em inglês indexados retrospectivamente até 1999 Foram utilizados termos de busca relevantes em língua portuguesa e inglesa Mais de 50 artigos científicos foram encontrados Resultados e Discussão A maioria dos artigos avaliados aponta problemas tanto na fabricação quanto no controle de medicamentos genéricos e biossimilares seja no mercado internacional seja no nacional No entanto novas formas medicamentosas estão sendo criadas e necessitam do desenvolvimento de legislação e de metodologias específicas para a garantia da qualidade desses produtos Uma avaliação do atual sistema brasileiro de registro e controle da qualidade aponta falhas e especialmente falta de uma farmacovigilância mais bem estruturada e ativa no país Conclusão O atual cenário demonstra que os órgãos responsáveis no país necessitam rever a atual sistemática utilizada na fabricação e controle de medicamentos e aprimorála bem como se preparar para o enfrentamento de outras demandas algumas ainda mais complexas que já se encontram em desenvolvimento Palavraschave medicamentos de referência medicamentos genéricos medicamentos similares biossimilares Vigilância Sanitária Abstract Introduction Scientific and technological development as well as the adoption of public policies aiming drugs cost reduction has broadened the populations access to therapeutic alternatives These alternatives include generic drugs biosimilars nanomedicines and nonbiological complexes Already marketed categories require their own procedures to guarantee their quality therapeutic efficacy and safety This article assesses the current Brazilian scenario in this regard pointing to situations that will surely have to be addressed in a near future Methodology Data was obtained in the electronic databases MEDLINE PubMed and SCIELO searching for original articles both Portuguese and English retrospectively indexed back to 1999 using relevant search terms both in English and in Portuguese More than 50 scientific articles were found Results and Discussion Most of the evaluated Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 363 Controle de qualidade de medicamentos no Brasil articles point to problems both in the manufacture and in the control of generic and biosimilar drugs In fact scientific publications have proven these problems in the most varied markets including Brazilian On the other hand new drug forms are being created and need the development of legislation and specific methodologies to guarantee the quality of these products An evaluation of the current Brazilian system of registration and quality control points out some flaws and especially the lack of a better structured and active pharmacovigilance in the country Conclusion The current scenario demonstrates the need of the responsible organs in the country to review the current system and improve it as well as to prepare for the confrontation with other even more complex demands that are already under development Keywords drug reference generic drugs similar drugs biosimilars Health Surveillance INTRODUÇÃO A indústria farmacêutica tem colocado à disposição dos consumidores e profissionais da saúde inúmeras alternativas farmacêuticas as quais vão desde novos produtos medicamentos complexos não biológicos a alternativas mais econômicas e tradicionais genéricos similares e biossimilares além de novas formas de liberação maioria dos nanomedicamentos Entre essas alternativas algumas como os genéricos já são conhecidas estão disponíveis no mercado há alguns anos e de fato vêm sendo cada vez mais consumidas inclusive no Brasil em detrimento aos de referência1 enquanto outras como os medicamentos complexos não biológicos são bastante recentes e ainda carecem de regulamentação Essas contribuições têm sido importantes para facilitar o acesso aos tratamentos de saúde pois muitas vezes tornam os medicamentos mais baratos e portanto mais facilmente acessíveis à grande parte da população brasileira além de apresentarem maior eficiência e segurança A Política de Regulamentação de Medicamentos que foi implementada em 2004 no Brasil lida com as regras aplicadas ao controle do mercado de medicamentos Essa política está fundamentada no reconhecimento de três categorias principais para registro de medicamentos qualidade controle da matériaprima redefinição da categoria de venda Boas Práticas de Fabricação e Controle BPFC assimetria de informação e falsa propaganda controle de venda de psicotrópicos estratégias para facilitar o acesso a medicamentos pela população informatização e desburocratização monitoramento do mercado redução de associações irracionais e fiscalização quanto a nomes comerciais2 De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA3 a alternativa farmacêutica referese a medicamentos que possuem o mesmo princípio ativo não necessariamente na mesma dosagem forma farmacêutica natureza química éster sal base porém oferecendo a mesma atividade terapêutica como por exemplo tetraciclina fosfato e tetraciclina cloridrato ambos equivalentes à 250 mg de tetraciclina base Já a alternativa terapêutica compreende medicamentos que contêm diferentes princípios ativos indicados para um mesmo objetivo terapêutico ou clínico e apresentam o mesmo efeito terapêutico3 Levandose em conta essas definições os medicamentos genéricos encaixamse na classificação de alternativa farmacêutica e foram regulamentados pela ANVISA em 1999 estabelecendo um novo padrão para o desenvolvimento e registro de medicamentos no Brasil1 Os medicamentos genéricos são produzidos a partir do momento em que a patente de uma substância medicamentosa expira Isso acontece quando a empresa detentora da patente normalmente aquela que desenvolveu o medicamento promoveu seus testes de eficácia e segurança registrou e explorou sua comercialização por um dado tempo Após esse período a empresa perde esse direito Com relação aos medicamentos biossimilares complexos não biológicos ou nanoengenheirados a ANVISA responsável pela concessão e a renovação de registro de medicamentos aplica a RDC no 554 que trata do registro de produtos biológicos de maneira abrangente compreendendo tanto os biomedicamentos quanto os anticorpos pois a RDC no 60 da ANVISA não traz nenhuma menção a respeito desses medicamentos4 Já os medicamentos biossimilares com preendem moléculas estruturalmente muito mais complexas que os medicamentos sintéticos5 Elas são em sua grande maioria macromoléculas com um número relativamente elevado de aminoácidos arranjadas em estruturas tridimensionais constituídas por cadeias complexas e enoveladas Com relação à produção de nanomedicamentos existe uma razoável variabilidade de materiais nanoparticulados que vão desde lipídios a metais e polímeros que podem ser utilizados Nesses dispositivos em geral as moléculas farmacêuticas pródrogas ou outro material de interesse são ligadas à superfície de nanomateriais biocompatíveis e liberadas de acordo com programas preestabelecidos Esses nanomedicamentos são capazes de atravessar as membranas biológicas e liberar a substância medicamentosa nos tecidos ou células doentes6 Recentemente uma nova categoria de substâncias também tem sido utilizada na medicina Elas são produtos complexos diferentes dos fármacos convencionais constituídas por múltiplas estruturas que funcionam como um ingrediente farmacêutico Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 364 Cristiane BarataSilva Rachel Ann HauserDavis André Luiz Oliveira da Silva Josino Costa Moreira que não podem ser isoladas caracterizadas e descritas por meio de suas propriedades físicoquímicas pois estas ainda não são totalmente caracterizáveis7 Como não poderia deixar de ser a segurança de um medicamento seja qual for sua classe está intimamente relacionada à sua qualidade embora esse parâmetro não seja o único a ser levado em conta Enquanto a qualidade envolve a comparação com um padrão a segurança engloba ainda uma série de outros aspectos A mortalidade e a morbidade por exemplo associados à segurança medicamentosa são os problemas mais sérios resultantes do uso de medicamentos Esses desfechos dependem de causas intrínsecas por exemplo polimorfismo das enzimas de metabolização genética dieta entre outros e extrínsecas ao organismo como aquelas referentes aos processos utilizados na fabricação e capazes de influenciar a qualidade e a composição do medicamento As causas intrínsecas estão relacionadas a reações adversas e resultam da ineficiência dos testes toxicológicos utilizados na etapa de précomercialização do medicamento como testes realizados em animais que não garantem a segurança de um medicamento para uso humano Além disso o número de pacientes submetidos aos ensaios préclínicos e clínicos é limitado dificultando ou mesmo inviabilizando a identificação de reações raras e de grupos populacionais suscetíveis Somase a isso o pouco conhecimento das interações medicamentosas8 Assim verificase que qualquer alternativa terapêutica pode trazer consigo problemas alguns ainda não totalmente equacionados principalmente nos países em desenvolvimento Dessa forma o presente artigo procura fazer uma avaliação do cenário da garantia da qualidade dos medicamentos do mercado brasileiro na atualidade apontando para situações que certamente terão de ser enfrentadas muito em breve METODOLOGIA Para este estudo foram consultadas em 2016 as bases de dados eletrônicas MEDLINE PubMed e SCIELO as quais possuem ampla abrangência possibilitando a inclusão de todos os artigos originais indexados retrospectivamente até 1999 quando os produtos genéricos foram disponibilizados ao mercado brasileiros Foram utilizados os seguintes termos de busca e suas versões em inglês medicamento combinado com genérico similares biossimilares nanomedicamentos revisão efeitos adversos vigilância sanitária e legislação Foram contemplados artigos tanto em inglês como em português desde que disponibilizados eletronicamente na íntegra no portal de periódicos da CAPES Ao fim das pesquisas em cada base as referências duplicadas foram excluídas manualmente A busca resultou em um total de 50 artigos os quais foram qualificados de acordo com os seus resumos como possíveis candidatos a fornecer embasamentos técnicocientíficos para esta revisão por meio de estudos observacionais estudos de casocontrole e de coorte ou de estudos que compilavam informações relevantes sobre o assunto em forma de revisões Os artigos que não apresentavam a metodologia adotada para obtenção dos resultados de forma clara eou não disponíveis na íntegra foram excluídos da análise Os resumos dos artigos obtidos foram compilados analisados e classificados separadamente por dois pesquisadores como fora do escopo ou dentro do escopo Após a leitura completa de cada resumo 38 artigos foram selecionados e utilizados como base teórica para a elaboração do presente trabalho RESULTADOS E DISCUSSÃO Os produtos genéricos se encontram disponíveis no mercado brasileiro desde 1999 com a promulgação da Lei nº 9787 que teve como objetivo a implementação de uma política consistente de facilitar o acesso a tratamentos medicamentosos no país Isso parece ter sido alcançado pois de acordo com a Associação Brasileira das Indústrias de Medicamentos Genéricos PróGenéricos a comercialização desse tipo de medicamento no Brasil cresceu 123 no primeiro semestre de 2015 atingindo um total de vendas de 4673 milhões de unidades correspondendo a R 91 bilhões9 Esse crescimento é superior àquele observado para os medicamentos não genéricos De fato temse notado uma mudança de comportamento do consumidor de medicamentos no Brasil evidenciando um crescente consumo de medicamentos genéricos em detrimento dos de referência como já mencionado1 Esse aumento se deve principalmente à diminuição dos custos desses medicamentos que apresentam em média preços no mínimo 35 menores que os dos medicamentos de marca ou de referência como são denominados os medicamentos comercializados pelos laboratórios que os desenvolveram desde suas pesquisas iniciais até a aprovação final pelos órgãos governamentais responsáveis por seus registros1 No período compreendido entre janeiro de 2000 e agosto de 2016 4661 medicamentos genéricos foram registrados no Brasil dos quais 3800 registros são ainda válidos10 Um dos objetivos maiores desse aumento de oferta terapêutica é a diminuição do custo final dos tratamentos médicos que seria obtido pela substituição de um medicamento mais caro por outro bioequivalente mais barato No entanto os medicamentos genéricos desde sua oferta inicial sofreram e ainda sofrem uma desconfiança muito grande por parte dos usuários4 No Brasil tanto a concessão quanto a renovação de registro de medicamentos são regulados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA obedecendo à RDC no 6011 No entanto essa RDC não traz nenhuma menção aos medicamentos biossimilares complexos não biológicos ou nanoengenheirados Portanto no caso do registro dos biossimilares a ANVISA aplica Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 365 Controle de qualidade de medicamentos no Brasil a RDC no 5510 que trata do registro de produtos biológicos de maneira abrangente compreendendo tanto os biomedicamentos quanto os anticorpos Essas substâncias possuem propriedades físicoquímicas bem mais complexas que moléculas pequenas e são mais sensíveis a variações do meio em que se encontram o que pode se refletir em suas atividades terapêuticas De fato uma simples alteração em uma de suas cadeias como as modificações póstraducionais por exemplo fosforilação metilação sulfatação formação de ligações SS ou a presença de impurezas ou de orientação espacial de um grupo funcional poderá modificar a segurança e a eficácia terapêuticaresposta imunogênica dessas moléculas12 Devido a esses fatores os métodos químicos normalmente utilizados para controle da qualidade de medicamentos sintéticos ou semissintéticos não são suficientes para prever ou garantir suas atividades biológicas As tecnologias analíticas disponíveis para análise de biossimilaridade entre biomoléculas biológicas têm evoluído rapidamente e aumentam a cada dia Porém o conhecimento das propriedades físicoquímicas e dos resultados de testes in vitro ou mesmo in vivo em modelos animais ainda não é o suficiente para a compreensão do pleno funcionamento e efeitos de um biofármaco no organismo vivo Em outras palavras atualmente somente testes clínicos podem fornecer esses resultados13 Para os nanomedicamentos e para os complexos não biológicos a situação é ainda mais crítica pois não há qualquer regulamentação para a análise desses produtos no Brasil14 A Tabela 1 apresenta algumas diferenças entre os produtos farmacêuticos de origem sintética ou semissintética produtos de referência e genéricos biossimilares e complexos não biológicos Os nanomedicamentos não foram incluídos nessa tabela por serem apenas uma nova forma farmacêutica destinada à liberação dirigida dos fármacos Os medicamentos genéricos Como estabelecido na RDC nº 172007 alterada pela RDC no 60 de 10 de outubro de 201411 existem diferenças entre os produtos genéricos e os similares além de distinções entre essas duas categorias para os medicamentos de referência como apresentado na Tabela 1 Essas diferenças serão discutidas conjuntamente neste tópico Esses medicamentos são entendidos pelos órgãos de registro como substitutos perfeitos aos medicamentos de referência pois possuem a mesma substância farmacologicamente ativa nas mesmas concentrações e formulação quase idênticas a este Entretanto devidos a essas pequenas modificações em suas formulações os medicamentos genéricos não são idênticos aos de referência Por isso devem passar por testes comparativos quanto à bioequivalência e à equivalência farmacêutica Esses testes buscam avaliar se o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico das duas formulações genérico e de referência é semelhante Uma vez comprovada essas similaridades permitese que o medicamento genérico utilize os dados dos estudos iniciais de eficácia e segurança obtidos durante os ensaios de desenvolvimento do medicamento de referência15 Esses requisitos legais para produção e comercialização não são suficientes para garantir a intercambialidade e diminuir a desconfiança e as reclamações quanto aos efeitos dos medicamentos genéricos16 Por exemplo análises de 31 medicamentos genéricos à base de Docetaxel coletados em 14 países inclusive no Brasil demonstraram que 21 deles continham quantidade do princípio ativo abaixo daquela aceitável 90 da quantidade declarada Tabela 1 Semelhanças e diferenças entre produtos farmacêuticos de origem sintética ou semissintética biossimilares e complexos não biológicos Adaptado48 FármacosProdutos Referência Genérico Biossimilar Drogas complexas não biológicas Origem Sintética ou semissintética Biológica organismos células biotecnologiaengenharia genética Sintética complexa e não biológica Estudos clínicos preliminares Fases I a III Fase I Fases I a III Fases I a III Caracterização química Completa Parcial Parcial Impurezas Facilmente identificáveis e removíveis Dificilmente identificáveis e removíveis Diferenças permitidas com os medicamentos de referência Embalagem e excipientes Intercambialidade Sim não recomendável Identidade com o fármaco de referência total Relativa Estrutura química Bem definida geralmente baixo peso molecular Complexa geralmente alto peso molecular Complexa e não totalmente caracterizada Reprodutibilidade entre partidas lotes total Parcial Sim exigem controle estrito dos processos Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 366 Cristiane BarataSilva Rachel Ann HauserDavis André Luiz Oliveira da Silva Josino Costa Moreira e destes 11 apresentaram concentrações menores que 80 da quantidade rotulada17 Um deles apresentava concentração de Docetaxel 40 Em outras palavras dos 31 medicamentos analisados apenas 10 apresentavam concentração da substância ativa entre 90100 como legalmente exigido Além disso 23 formulações apresentavam concentrações de impurezas maiores que 3 concentração aceitável tendo o medicamento de referência apenas 16 Ademais muitas dessas impurezas identificadas nos 23 medicamentos não foram encontradas no medicamento de referência18 Ainda em relação ao Docetaxel um estudo comparativo entre o produto de referência e três outros produtos genéricos envolvendo 268 pacientes também mostrou diferenças nos riscos relativos de toxicidade dérmica compatíveis com os excipientes utilizados nas diferentes formulações18 Em outro estudo a comparação entre comprimidos de clopidogrel de três lotes do produto de referência e 18 outros produtos contendo o mesmo fármaco indicou níveis elevados de impurezas nos produtos genéricos Além disso mais de 60 desses medicamentos apresentavam produtos de hidrolise até quatro vezes superiores ao produto de referência e 50 das amostras não atendiam aos limites aceitáveis Embora alguns produtos apresentassem resultados de dissolução aceitáveis para 30 minutos perfis de dissolução inadequados foram obtidos para a maioria deles19 O polimorfismo e o tamanho dos cristais do princípio ativo obtido por diferentes produtores e mesmo entre diferentes lotes do mesmo produtor podem ser responsabilizados por diferenças na eficácia ou na segurança de medicamentos genéricos ou similares2021 Adicionalmente a não exigência de que os ingredientes supostamente inativos nas formulações genéricas sejam idênticos aos das formulações de referência ou ainda a presença de diferentes impurezas pode afetar significativamente a segurança a estabilidade e a eficácia do produto22 Portanto nem sempre os componentes considerados inertes em uma formulação medicamentosa são realmente destituídos de qualquer ação sobre o organismo Nesse contexto Kostev et al23 revelam um índice de abandono de tratamentos prolongados quando um medicamento de referência é substituído por outro produto principalmente devido a efeitos colaterais e diminuição da eficácia terapêutica Objetivando a garantia da segurança e da eficácia dos medicamentos genéricos as autoridades responsáveis exigem testes de bioequivalência Entretanto esses testes são realizados com uma única dose e diversos especialistas questionam se esse procedimento é suficiente para garantir que a distribuição o metabolismo e a absorção do princípio ativo sejam idênticos quando o medicamento é administrado em repetidas doses ou por longo tempo24 De fato medicamentos com qualidade duvidosa ou abaixo dos padrões exigidos pelas agências reguladoras têm se tornado um grande problema para a saúde pública Esses medicamentos podem ser resultados de processos de produção e de padrões inadequados embalagem inadequada controle de qualidade de produtos ineficiente entre outros Um exemplo de processo de produção inadequada foi a recente recomendação da Agência de Medicamentos da Europeia EMA para o recolhimento de oito medicamentos genéricos a base de clopidrogrel após uma inspeção nas etapas de produção25 Em um caso de armazenagem inadequada análises de drogas antimaláricas no Brasil revelaram problemas de liberação em comprimidos de cloridrato de mefloquina e de produção em comprimidos de primaquina e sulfato de quinina que possivelmente teriam sido gerados por causa de condições inapropriadas de estocagem26 Outros casos de produtos produzidos e comercializados no Brasil não atendendo aos requisitos de qualidade estabelecidos pelas Farmacopéias americana e europeia também já foram reportados como em um estudo envolvendo a comparação de 34 produtos genéricos à base de ceftriaxone produzidos em diversos países com o produto de referência no qual 18 deles inclusive dois produzidos e comercializados no Brasil não atendiam aos requisitos citados27 Resultados semelhantes foram relatados para produtos à base de Docetaxel de 31 produtos avaliados provenientes de 14 países incluindo seis do Brasil 90 não atendiam aos requisitos relacionados à concentração do fármaco e de impurezas28 Além da produção inadequada outro aspecto importante relacionado aos medicamentos genéricos a ser levado em consideração e que tem sido observado com certa frequência na literatura científica é o surgimento de efeitos colaterais quando comparados aos medicamentos de referência Alguns estudos por exemplo citam diferenças nesse sentido em produtos à base de risperidona utilizados em tratamentos psiquiátricos29 e de cisplatina30 e também em drogas psicoativas como fenitoina diazepam ácido valproico paroxetina clozapina31 Mesmo apresentando resultados de testes de bioequivalência compatíveis com os produtos de referência esses genéricos apresentaram velocidade de absorção e concentração plasmática mais baixas assim como efeitos colaterais e terapêuticos menores Em outro exemplo Borgherini31 relata problemas observados em pacientes que utilizavam drogas psicoativas quando da substituição do uso do medicamento de referência por produtos genéricos Isso faz pensar se a redução de custos obtida com o uso de medicamentos genéricos justifica eventuais gastos posteriores em hospitalização ou comprometimento da estabilidade terapêutica dos pacientes Os biossimilares De modo semelhante aos genéricos com o término das patentes de produtos que contêm substâncias de origem biológica geralmente macromoleculares obtidas principalmente por Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 367 Controle de qualidade de medicamentos no Brasil engenharia genética ou por biotecnologia medicamentos biossimilares têm sido produzidos A ideia contida nesse desenvolvimento é a mesma dos genéricos ou seja a redução dos custos dos tratamentos que nesses casos podem atingir centenas de milhares de reais por ano por exemplo o custo do tratamento de artrite reumatoide com adalimumab Humira custa em torno de 150 mil reais32 Biossimilares como os anticorpos monoclonais ou policlonais enzimas hormônios vacinas etc também são produtos comparáveis em termos de qualidade eficácia e segurança aos produtos de referência No entanto como a produção se dá por processos biológicos complexos e envolve várias etapas o fármaco obtido geralmente não apresenta a estrutura química exatamente igual mesmo entre lotes produzidos de maneira idêntica Isso significa que mesmo quando o processo de produção é repetido a partir do mesmo material não há garantia de que o produto obtido tenha sempre a mesma qualidade Entretanto isso não impede que tais produtos tenham propriedades farmacológicas comparáveis ou similares33 A comprovação da similaridade ou da comparatividade é feita por análises físicoquímicas e biológicas Nesse aspecto o Food and Drug Administration FDA recomenda que a determinação de três propriedades deva ser feita para o entendimento do comportamento de drogas macromoleculares as modificações póstranslacionais a estrutura tridimensional e a possibilidade de agregação proteica Entretanto as metodologias existentes apresentam limitações que se refletem nas propriedades farmacológicas dos medicamentos e nos procedimentos regulatórios1334 As análises físicoquímicas procuram estabelecer impressões digitais fingerprints moleculares do produto obtido que possam ser posteriormente utilizadas em confirmações de identidade sempre que o processo for repetido Entre os métodos físicoquímicos utilizados nesses estudos há a identidade ou a caracterização bioquímica que envolve a determinação da estrutura primária por meio da degradação de Edman das estruturas secundária e terciária por intermédio de técnicas da espectrometria de massas sequencial MSMS e espectroscópicas como infravermelho fluorescência ultravioleta calorimetria de varredura diferencial difração de raios X ressonância magnética nuclear dicroísmo circular e da estrutura quaternária determinada principalmente por ultracentrifugação35 Além dessas análises devem ser realizados ainda testes de microheterogeneidade e da presença de impurezas capazes de afetar a atividade a segurança e a eficácia do produto Essas impurezas podem ser devido ao material de partida ou a eventuais degradações que acontecem durante o processo de produção A microheterogeneidade procura determinar a existência de modificações cotranslacionais e póstranslacionais na molécula produtos de degradação etc Para essas determinações utilizamse técnicas cromatográficas e eletroforéticas associadas à detecção por espectrometria de massas ELISA fluorescência entre outras12 Feita a caracterização estrutural a determinação quantitativa do produto é feita geralmente por espectrofotometria UV ou por cromatografia líquida de alta eficiência1230 Como a análise puramente físicoquímica é incapaz de determinar a atividade biológica esta deve ser complementada pela determinação da atividade biológica por meio de bioensaios in vitro ELISA Western blot etc e in vivo1230 Porém nem mesmo essa gama de métodos garante a segurança do produto obtido De fato existem diversas lacunas a ser preenchidas para que ensaios que comprovem a segurança de produtos biossimilares possam ser comparados como a falta de padronização dos diversos modelos utilizados nos estudos in vivo e as limitações de sensibilidade e especificidade dos ensaios36 Por essas razões a segurança eficácia e qualidade dos produtos biossimilares principalmente ao longo do tempo podem ser acessadas por meio de testes clínicos e de programas de farmacovigilância regulares préregistro e pósregistro Somente assim podem ser avaliados com segurança os diversos parâmetros capazes de afetar esse tipo de produto536 Mesmo com todos esses cuidados alguns casos exemplificam a complexidade desses medicamentos como o caso do Eprex que demonstra bem os problemas associados à qualidade dos biossimilares A Eritropoietina Humana Recombinante fármaco à base do medicamento Eprex Johnson Johnson registrado para o uso em pacientes com doença renal crônica era utilizada há algum tempo com relativa segurança Entretanto após alguns anos de uso o número de casos de aplasia de hemácias em pacientes sob o tratamento com esse medicamento apresentou um aumento significativo Uma pesquisa realizada mostrou um aumento na imunogenicidade do produto o que coincidia com alterações farmacologicamente pouco representativas na formulação do medicamento a albumina humana havia sido substituída pelo polisorbato 80 003 como agente estabilizante Estudos realizados em ratos não evidenciaram qualquer alteração significativa na imunogenicidade mesmo após essa modificação e análises químicas também não mostraram alterações compatíveis com os fatos observados Assim diversas alternativas foram propostas como responsáveis por essas alterações como a via de administração e principalmente a interação do polisorbato com as tampas de borracha dos frascos o que resultaria na lixiviação de substâncias estranhas ao medicamento e que possivelmente seriam responsáveis pelos problemas observados3738 Esse caso comprova que mesmo substâncias consideradas inertes podem sofrer interações não previstas capazes de trazer consequências severas para a segurança de um medicamento e Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 368 Cristiane BarataSilva Rachel Ann HauserDavis André Luiz Oliveira da Silva Josino Costa Moreira que a vigilância físicoquímica por si só não é suficiente para se garantir a qualidade de um produto Na Europa cerca de 20 produtos biossimilares já se encontram comercializados e esperase que dentro de poucos anos os produtos biossimilares estejam entre os mais vendidos no mundo3539 A legislação utilizada para o registro de biossimilares no Brasil é a RDC nº 5515 segundo a qual devem ser apresentados entre outros requisitos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador contendo informações suficientes para predizer se as diferenças detectadas nos atributos de qualidade entre ambos podem resultar em impactos adversos na segurança e eficácia do medicamento Atualmente existem dois produtos biossimilares registrados no Brasil Fiprima e Infliximab Por mais complexo que possa ser o estabelecimento pelas autoridades competentes no Brasil de normas e procedimentos regulatórios para o registro segurança e qualidade dos biossimilares não pode ser postergado Uma discussão importante sobre os processos de registro de produtos biossimilares adotados no exterior pode ser encontrada no estudo de McCamish e Woollett39 Os nanomedicamentos Aplicações da nanotecnologia na área de saúde têm possibilitado significativo avanço na liberaçãodisponibilidade de fármacos no organismo40 O maior número de procedimentos nanotecnológicos aplicados na área farmacêutica objetiva a aplicação da nanotecnologia na liberação mais segura dos medicamentos64142 Obviamente a utilização desses nanomateriais em terapêutica exige sua caracterização além do conhecimento de suas propriedades físicoquímicas imunológicas e citotóxicas bem como de seus perfis de absorção distribuição metabolismo excreção e toxicidade Essas características exigem a realização de análises físicoquímicas e biológicas43 Nesses casos as determinações físicoquímicas necessárias requerem o uso de metodologias sofisticadas e de custo extremamente elevado para a caracterização das nanosuperfícies formas distribuição de tamanhos das partículas etc Adicionalmente muitas dessas metodologias são dedicadas à determinação de características físicas ou físicoquímicas não muito corriqueiras em laboratórios analíticos e por isso necessitam do domínio de novas disciplinas44 Atualmente existem cerca de 50 produtos registrados pelo FDA e mais de 250 nanodrogas estão em estudo ou já foram aprovadas para uso humano4546 Alguns trabalhos já têm sido publicados no Brasil abordando a preocupação com a necessidade de se regular o registro de tais dispositivos que mais cedo ou mais tarde chegarão ao mercado interno1447 Obviamente o sucesso mercadológico ou terapêutico dessas formulações nanomedicinais levará ao desenvolvimento de produtos genéricos e uma vez mais os órgãos controladores serão chamados para atuar e por isso precisam estar preparados Drogas complexas e não biológicas As drogas complexas e não biológicas são constituídas por múltiplas estruturas que não podem ser isoladas caracterizadas e descritas por meio de suas propriedades físicoquímicas pois estas ainda não são totalmente caracterizáveis7 Portanto os métodos físicoquímicos embora sejam importantes ferramentas para o controle da produção e da reprodutibilidade desses complexos terão pouca importância na garantia da qualidade segurança e eficácia de medicamentos baseados nesses produtos São exemplos dessas substâncias os lipossomas que contêm dispersão de ouro coloidal os glatiarmoides produtos contendo uma mistura de copolímeros de quatro aminoácidos alanina tirosina lisina e ac glutâmico obtidos por polimerização seguida de hidrólise por exemplo o Copaxone e os complexos coloidais de ferro e carboidratos dispersão de nanopartículas de ferro IIIoxohidróxido polinucleares cobertas por uma camada de carboidratos com estrutura final ainda não totalmente esclarecida48 A regulamentação dos procedimentos para o registro e controle dessa categoria ainda não se encontra totalmente definida porém é clara a urgência em relação a essa demanda Além disso por ser uma área ainda bastante recente mas com grande potencial mercadológico seria importante o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas que visem à garantia da qualidade e à segurança desses produtos pelas autoridades competentes CONCLUSÃO Por estarem diretamente relacionadas à saúde pública é imperativo que a regulamentação a segurança a eficácia e a qualidade de medicamentos sejam controladas e garantidas Porém diversos estudos indicam problemas nesse contexto tanto internacionais quanto nacionais como o fato de que mesmo pequenas alterações nas formulações farmacêuticas podem provocar alterações significativas na segurança do medicamento exigindo ações corretivas catalisadas pelos organismos governamentais de controle Além disso é claro que análises físicoquímicas por si só além de exigirem equipamentos cada vez mais sofisticados e de manutenção cara não são capazes de satisfazer completamente as condições relativas à segurança eficácia e qualidade dos medicamentos Isso demonstra que os órgãos responsáveis no país necessitam rever a atual sistemática utilizada e aprimorála bem como se preparar para o enfrentamento de outras demandas algumas ainda mais complexas que já estão a caminho por exemplo em relação a novos produtos medicamentos complexos não biológicos e novas formas de liberação nanomedicamentos Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 369 Controle de qualidade de medicamentos no Brasil REFERÊNCIAS 1 Araújo LU Albuquerque KT Kato KC Silveira GS Maciel NR Spósito PÁ et al Medicamentos genéricos no Brasil panorama histórico e legislação Rev Panam Salud Publica 201028648092 PMid21308175 httpdxdoi org101590S102049892010001200010 2 Condessa MB A política atual para a regulação de medicamentos no Brasil Cenarium Pharm 200521134 3 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Conceitos Internet Brasília ANVISA 2017 citado em 18 jul 2017 Disponível em httpwwwanvisa govbrhotsitegenericosprofissionaisconceitoshtmum 4 Próinovação na Indústria Brasileira Genéricos ainda despertam desconfiança Internet São Paulo PROTEC 2014 citado em 4 out 2016 Disponível em httpprotecorgbrnoticiaspagina31163Genericosaindadespertam desconfianca 5 Sekhon BS Saluja V Biosimilars an overview Biosimilars 20111111 httpdxdoiorg102147BSS16120 6 Onoue S Yamada S Chan HK Nanodrugs pharmacokinetics and safety Int J Nanomedicine 20149102537 PMid24591825 httpdxdoi org102147IJNS38378 7 Schellekens H Stegemann S Weinstein V de Vlieger JS Flühmann B Mühlebach S et al How to regulate nonbiological complex drugs NBCD and their followon version points to consider AAPS J 20141611521 PMid24065600 httpdxdoiorg101208s122480139533z 8 Organização Mundial de Saúde Organización Panamericana de La Salud Segurança dos medicamentos Brasília OMS 2005 9 Associação Brasileira da Indústria Farmoquímica e de Insumos Farmacêuticos Internet 2015 citado em 4 out 2016 Disponível em httpabiquifiorg brvendadegenericosnobrasilcresce123emvolumeno1osemestre 10 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Medicamentos genéricos registrados Internet Brasília ANVISA 2016 citado em 3 out 2016 Disponível em httpportalanvisagovbrmedicamentosgenericosregistrados 11 Brasil Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária Resolução RDC no 20 de 13 de maio de 2015 Altera a ResoluçãoRDC nº 60 de 10 de outubro de 2014 que dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos classificados como novos genéricos e similares Diário Oficial da União Internet Brasília 14 maio 2015 citado em 24 jun 2016 Disponível em httpwwwpoderesaudecombrnovositeimages publicacoes14052015Ipdf 12 Revers L Furczon E An introduction to biologics and biosimilars Part I biologics what are they and where do they come from Can Pharm J 2010 1431349 13 Berkowitz SA Engen JR Mazzeo JR Jones GB Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars Natl Rev 201211752740 PMid22743980 14 Oliveira LP Marinho ME Fumagalil EO Nanomedicamentos e os desafios da ANVISA diante da inexistência de um marco regulatório no Brasil Amazons Research and Environmental Law 201533651 15 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Registro de medicamentos genéricos novos e similares tecnologia farmacêutica 6 ed Brasília ANVISA 2017 citado em 7 out 2016 Disponível em httpportalanvisa govbrdocuments33836418522 16 Diário da Manhã Médicos falam de seus problemas com remédios genéricos similares ou seja sem controle adequado no Brasil Internet 2015 Seção Opinião Pública citado em 7 out 2016 Disponível em httpwwwdmcom bropiniao201504medicosfalamdeseusproblemascomremedios genericossimilaresousejasemcontroleadequadonobrasilhtml 17 Beinshon M Generic cancer drugs that we can trust Cancer World 201528434 18 GarridoSiles M ArenasVillafranca JJ PérezRuiz E de Linares Fernández MF Tortajada B RivasRuiz F et al New cutaneous toxicities with generic docetaxel are the excipients guilty Support Care Cancer 20152371917 23 PMid25487841 httpdxdoiorg101007s0052001424992 19 Gomez Y Adams E Hoogmartens J Analysis of purity in 19 drug product tablets containing clopidogrel 18 copies versus the original brand J Pharm Biomed Anal 20043423418 PMid15013148 httpdxdoiorg101016 S0731708503005338 20 Censi R Di Martino P Polymorph impact on the bioavailability and stability of poorly soluble drugs Molecules 201520101875976 PMid26501244 httpdxdoiorg103390molecules201018759 21 Wolen RL Carmichael RH Ridolfo AS Thompkins L Ziege EA The effect of crystal size on the bioavailability of benoxaprofen studies using deuterium labeled drug Biomed Mass Spectrom 1979641739 PMid486712 httpdxdoiorg101002bms1200060409 22 Johnston A Stafylas P Stergiou GS Effectiveness safety and cost of drug substitution in hypertension Br J Clin Pharmacol 201070332034 PMid20716230 httpdxdoiorg101111j13652125201003681x 23 Kostev K May U Ott C Paul M Schetschok K Tingelhoff M et al The frequency of hospitalizations prior to and after conversion to a rebate pharmaceutical in depression patients in Germany Int J Clin Pharmacol Ther 201351541622 PMid23547855 httpdxdoiorg105414 CP201912 24 Lwek P Kaardas P Generic drugs the benefits and risks of making the switch J Fam Pract 2010591163440 PMid21090398 25 Johnston A Holt D Substandard drugs a potential crisis for public health Br J Clin Pharmacol 201478221843 PMid24286459 httpdxdoi org101111bcp12298 26 Nogueira FH MoreiraCampos LM Santos RL Pianetti GA Quality of essential drugs in tropical countries evaluation of antimalarial drugs in the Brazilian Health System Rev Soc Bras Med Trop 20014455826 PMid22031073 httpdxdoiorg101590S003786822011000500010 27 Lambert PA Conway BR Pharmaceutical quality of ceftgriaxone generic drug products comapred with Rocephin J Chemother 200315435768 PMid12962364 28 Via J Cohen M Sassiat P Thiébaut D Pharmaceutical quality of docetaxel generic versus originator drug product a comparative analysis Curr Med Res Opin 2008247201933 PMid18544188 httpdxdoi org10118503007990802207874 Cad Saúde Colet 2017 Rio de Janeiro 25 3 362370 370 Cristiane BarataSilva Rachel Ann HauserDavis André Luiz Oliveira da Silva Josino Costa Moreira 29 Ruzic K Medved P DadićHero E Graovac M TatalovićVorkapić S Grzeta IR Side effects of generic Psychiatr Danub 201022199101 PMid20305600 30 Ochi N Yamane H Hotta K Fujii H Isozaki H Honda Y et al Cisplatin induced hyponatremia in malignancycomparison beteween brandname and generic formulation Drug Des Devel Ther 2014824018 PMid25584019 31 Bogherini G The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brandname psycoactive drugs Clin Ther 20031256157892 PMid12860486 32 Cárdenas M de la Fuente S Font P CastroVillegas M RomeroGómez M RuizVílchez D et al Realworld costeffectiveness of infliximab eternecept and adalimumab in rheumathoid arthritisw patients results od the CREATE registry Rheumatol Int 201636223141 PMid26494567 httpdxdoiorg101007s0029601533742 33 Food and Drug Administration Quality considerations in demonstrating biosimilarity of a therapeutic protein product to a reference product Internet 2015 citado em 7 out 2016 Disponível em wwwfdagov downloadsdrugsguidancesucm291134pdf 34 Food and Drug Administration Potential need for measurement standards to facilitate RD of biologic drugs 2016 citado em 7 out 2016 Disponível em httpwwwfdagovNewsEventsTestimonyucm183596htm 35 KálmánSzekeres Z Olajos M Ganzler K Analytical aspects of biosimilarity issues of protein drugs J Pharm Biomed Anal 20126918595 PMid22633839 httpdxdoiorg101016jjpba201204037 36 Locatelli F Roger S Comparative testing and pharmacovigilance of biosimilars Nephrol Dial Transplant 200621Suppl 5136 PMid16959789 http dxdoiorg101093ndtgfl475 37 Locatelli F Del Vecchio L Pozzoni P Pure redcell aplasia epidemic mysery complexity revealed Perit Dial Int 200727Suppl 2S3037 PMid17556324 38 Schellens H Jiskoot W Eprex associated pure red cell aplasia and leachates Nat Biotechnol 20062466134 PMid16763579 httpdxdoiorg101038 nbt0606613 39 Mccamish M Woollett G Worldwide experience with biosimilar development MAbs 20113220917 PMid21441787 httpdxdoiorg104161 mabs3215005 40 Paliwal R Babu RJ Palakurthi S Nanomedicine Scaleup Technologies feasibilities and challenges AAPS PharmSciTech 201415615271334 PMid25047256 httpdxdoiorg101208s1224901401779 41 Parveen S Misra R Sahoo SK Nanoparticles a boon to drug delivery therapeutics diagnostics and imaging Nanomedicine 20128214766 PMid21703993 httpdxdoiorg101016jnano201105016 42 Mudshinge SR Deore AB Patil S Bhalgat CM Nanoparticles emerging carriers for drug delivery Saudi Pharm J 201119312941 PMid23960751 httpdxdoiorg101016jjsps201104001 43 Tinkel S McNeil SE Mühlebach S Bawa R Borchard G Barenholz YC et al Nanomedicines addressing the scientific and regulatory gap Ann N Y Acad Sci 2014131313556 PMid24673240 httpdxdoiorg101111 nyas12403 44 Canady RA The uncertaintiy of nanotoxicology Risk Anal 20103011 45 Etheridge ML Campbell SA Erdman AG Haynes CL Wolf SM McCullough J The big picture on nanomedicine the state of investigational and approved nanomedicine products Nanomedicine 201391114 PMid22684017 httpdxdoiorg101016jnano201205013 46 Weissig W Pettinger TK Murdock N Nanopharmaceuticals part 1 products on the market Int J Nanomedicine 201491435773 PMid25258527 httpdxdoiorg102147IJNS46900 47 Pereira IO Binsfeld PC Nanomedicamaentos o cenário de regulamentação no Brasil Internet Goiânia Universidade Católica de Goiás 2016 citado em 4 out 2016 Disponível em wwwcpglspucgoiasedubr 48 Crommelin DJ Shah VP Klebovich I McNeil SE Weinstein V Flühmann B et al The similarity question for biologics and nobiological complex Eur J Pharm Sci 201576107 PMid25912826 httpdxdoiorg101016j ejps201504010 Recebido em Mar 09 2017 Aprovado em Jul 28 2017