Avaliação das Propriedades Físico-Químicas de Preparações Farmacêuticas com Cetoconazol

45 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 Avaliação das propriedades físicoquímicas de preparações farmacêuticas contendo cetoconazol para uso tópico Marcelo Dutra Duque Denise Heleno de Souza Lidiane Martins Gonçalves Ramon Spatini Bernardo José de Jesus Ribeiro Gomes de Pinho Resumo O cetoconazol possui atividade fungistática e fungicida frente a diversos microrganismos que causam micoses superficiais e sistêmicas As preparações para uso externo sofrem oxidação que pode ser observada pela alte ração da coloração de branco para rosa Foram preparadas quatro formulações de cremes e cinco de xampus variandose a concentração de antioxidantes empregados e o pH das mesmas As preparações foram submeti das à temperatura ambiente 25 ºC e a condições de refrigeração 8 ºC durante 90 dias Os xampus e cremes com valores de pH entre 70 e 80 e com 04 de butilhidroxitolueno BHT independente de refrigeração permaneceram com coloração branca Palavraschave Cetoconazol Cremes Espectrofotometria Estabilidade de medicamentos Universidade Federal de Juiz de Fora Faculdade de Farmácia Departamento de Ciências Farmacêuticas Juiz de Fora MG Email josepinhoufjfedubr 1 Introdução As micoses superficiais acometem pessoas de diversas idades e classes sociais principalmente em países de climas quentes como o Brasil Em certas regiões do país como na Amazônia a proliferação fúngica é grande devido a fatores ambientais característicos dessa área Entre esses fatores encontrase o calor intenso aliado à umidade que propiciam o desenvolvimento e proliferação de fungos nessas regiões SWEETMAN 2007 OLIVEIRA et al 2006 As infecções fúngicas superficiais causadas por dermatófitos possuem ampla distribuição na população sendo diagnosticadas com grande frequência nas clínicas dermatológicas no Brasil OLIVEIRA et al 2006 SILVEIRAGOMES et al 2013 O tratamento desse tipo de infecção cutânea pode ser realizado utilizandose preparações tópicas contendo cetoconazol pois este fármaco apresenta amplo espectro de ação tornandose uma alternativa eficaz Além disso apresenta baixa toxicidade sistêmica possuindo ação estritamente local uma vez que praticamente não é absorvido através da pele e mucosas SWEETMAN 2007 GÜRTLER et al 2005 DRAKE et al 1996 DIAS et al 2013 O cetoconazol é um fármaco susceptível de sofrer processos de degradação tais como oxidação e hidrólise O processo de oxidação do cetoconazol em meio aquoso ácido promove mudança de coloração do fármaco de branco para rosa reação que pode ocorrer em preparações farmacêuticas de uso tópico como cremes e xampus que não apresentem características físicoquímicas adequadas FAHRADI MALEKI 2001 STAUB et al 2007 MENDONÇA et al 2009 O presente trabalho teve como objetivo preparar formulações de cremes e xampus contendo cetoconazol na concentração de 20 e avaliar características físico químicas das diferentes preparações em função do pH em condições diferenciadas de temperatura e na presença ou ausência de antioxidantes e quelantes 2 mateRial e métodos 21 Material Utilizouse como matériaprima o fármaco cetoconazol proveniente da Henrifarma São Paulo Brasil Os excipientes utilizados nas formulações foram ácido esteárico obtido da empresa Henrifarma São Paulo Brasil monoestearato de glicerila base perolada e dietanolamina do ácido graxo de côco provenientes 46 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 da Via Farma São Paulo Brasil propilenoglicol lauril éter sulfato de trietanolamina metil e propilparabeno da empresa Galena Campinas Brasil butilhidroxitolueno BHT e ácido cítrico da Purifarma São Paulo Brasil lauril éter sulfato de sódio ácido etilenodiamino tetra acético EDTA e metabissulfito de sódio da Vetec Rio de Janeiro Brasil e cloreto de sódio PA proveniente da Synth Diadema Brasil Os reagentes utilizados nos procedimentos analíticos foram ácido clorídrico 37 PA cloreto férrico anidro acetato de sódio anidro e ácido acético glacial PA e trietanolamina provenientes da Synth ácido perclórico PA da Merck cloreto de metilrosanilina SI e solução de ortofenantrolina a 025 mv Todos os reagentes utilizados apresentavam pureza grau farmacopéico 22 Determinação do grau de pureza O grau de pureza do cetoconazol foi determinado empregandose método titulométrico descrito na Farmacopeia Americana United States Pharmacopeia USP 2007 modificado Foram pesados exatamente cerca de 2000 mg de cetoconazol sendo dissolvidos em 40 mL de ácido acético glacial A essa solução foram adicionadas duas gotas de solução de cloreto de metilrosanilina SI e procedeuse à titulação com ácido perclórico 01 M SV No ponto de viragem houve mudança de coloração da solução de azul para verde esmeralda Foram efetuados ensaios em branco e as correções necessárias Cada mililitro de ácido perclórico 01 M SV equivale a 2657 mg de cetoconazol 23 Composição das formulações Foram preparadas quatro formulações de cremes 2000 g cada e cinco formulações de xampus 2000 mL cada contendo cetoconazol na concentração de 2 conforme descrito nas Tabelas 1 e 2 tabela 1 Composição das formulações de cremes de cetoconazol a 20 mm Composição dos cremes C1 C2 C3 C4 Cetoconazol 20 20 20 20 Ácido esteárico 140 140 140 140 Trietanolamina 50 20 20 05 40 Monoestearato de glicerila 30 30 30 30 Propilenoglicol 150 150 150 150 Metilparabeno 02 02 02 02 Propilparabeno 01 01 01 01 BHT 04 00 04 04 Água destilada qsp 1000 1000 1000 1000 Fonte Os autores 2013 tabela 2 Composição das formulações de xampus de cetoconazol a 20 mv Composição dos xampus X1 X2 X3 X4 X5 Cetoconazol 20 20 20 20 20 Lauril éter sulfato de sódio base perolada 350 350 350 350 350 Lauril éter sulfato de trietanolamina 200 200 200 200 200 Dietanolamina do ácido graxo de côco 40 40 40 40 40 Propilenoglicol 50 50 50 50 50 Solução estoque de nipaginnipazol gotas 30 30 30 30 30 BHT 04 04 04 04 04 EDTA 02 02 00 02 02 Metabissulfito de sódio 02 02 02 00 02 Ácido cítrico 05 00 05 05 05 Cloreto de sódio 10 20 10 10 15 Água destilada qsp 1000 1000 1000 1000 1000 Fonte Os autores 2013 24 Mudança de coloração e pH Amostras de 100 g das formulações de cremes e xampus C1a C2a C3a C4a e X1a X2a X3a X4a X5a respectivamente foram mantidas a temperatura ambiente 250 C e a outra metade C1r C2r C3r C4r e X1r X2r X3r X4r sob condições de refrigeração 20 C a 80 C O pH dos cremes e xampus foi determinado logo após o preparo Passados 90 dias esse parâmetro foi novamente avaliado além da mudança de coloração das preparações MENDONÇA et al 2009 25 Determinação do fármaco nas formulações A determinação do cetoconazol nas formulações foi realizada empregandose método espectrofotométrico FAHRADI MALEKI 2001 Uma quantidade de creme xampu correspondente a 10 mg de cetoconazol foi pesada e diluída para 100 mL de água destilada Foram adicionadas a essa solução 3 gotas de ácido clorídrico 01 M Essa solução foi transferida para balão volumétrico de 1000 mL ao qual foram adicionados 100 mL de solução de cloreto férrico 0001 M a solução foi deixada em repouso por dez minutos Após foram adicionados 200 mL de solução de ortofenantrolina 025 mv efetuando se imediatamente a homogeneização Em seguida foram adicionados 100 mL de solução tampão acetato pH 50 e completado o volume para 1000 47 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 47 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 mL com água destilada Após filtração as soluções obtidas foram analisadas por espectrofotometria na região do visível no comprimento de onda de 512 nm empregandose em paralelo uma solução padrão de cetoconazol contendo a mesma quantidade de fármaco 3 Resultados O grau de pureza do cetoconazol empregado na produção dos cremes e xampus foi determinado em triplicata obtendose o valor de 9831 estando em conformidade com os limites estabelecidos pela Farmacopeia Americana USP 2007 a qual preconiza que este deve estar compreendido entre 980 e 1020 Os valores de pH inicial e após 90 dias para as formulações de cremes e xampus encontramse descritos nos Gráficos 1 e 2 respectivamente Gráfico 1 Valores de pH inicial e após 90 dias final para os cremes Formulações C1a a C4a submetidas à temperatura ambiente e formulações C1r a C4r submetidas à refrigeração Fonte Os autores 2013 Gráfico 2 Valores de pH inicial e após 90 dias final para os xampus Formulações X1a a X5a submetidas à temperatura ambiente e formulações X1r a X5r submetidas à refrigeração Fonte Os autores 2013 Os valores de teor de cetoconazol nos cremes e xampus após 90 dias de seu preparo encontramse nos Gráficos 3 e 4 Gráfico 3 Teor dos cremes mantidos a temperatura ambiente Ca e sob refrigeração Cr após 90 dias do seu preparo Fonte Os autores 2013 Gráfico 4 Teor dos xampus mantidos a temperatura ambiente Xa e sob refrigeração Xr após 90 dias do seu preparo Fonte Os autores 2013 4 dIscussão Entre os cremes expostos à temperatura ambiente as preparações C1 C3 e C4 continham 04 de BHT e apresentaram valores de pH compreendidos entre 65 e 75 não sofrendo oxidação O mesmo não ocorreu com o creme C2 submetido às mesmas condições evidenciando coloração rosa devido à ausência de antioxidante em sua composição A importância do uso de antioxidantes em produtos contendo cetoconazol também foi evidenciada por Fujiwara et al 2009 Esses autores preparam xampus de cetoconazol contendo 01 de BHT e 01 de metabissulfito de sódio concluindo que as formulações que continham apenas o BHT como antioxidante na concentração utilizada apresentavam cor rosa mais rapidamente 48 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 Sob refrigeração as mesmas formulações de cremes permaneceram com coloração branca inclusive a C2 e os valores de pH variaram entre 60 e 80 demonstrando que a temperatura de armazenamento do produto pode influenciar em sua estabilidade física GUARATINI et al 2006 Quando submetidos à temperatura ambiente os xampus X1 X3 X4 e X5 apresentaram coloração rosa e valores de pH entre 50 e 60 Além disso continham 04 de BHT A ausência de EDTA em X3 e de metabissulfito de sódio em X4 não demonstrou ter influência no processo oxidativo do cetoconazol em xampus O xampu X2 submetido à mesma condição de temperatura permaneceu branco possivelmente por apresentar pH 70 e conter 04 de BHT A utilização de antioxidante em formulações contendo fármacos susceptíveis à oxidação pode retardar as alterações químicas que conduzem ao processo de degradação AKHAVAN LEVITT 2008 As preparações de xampus mantidas sob refrigeração não apresentaram modificação de coloração de branco para rosa conforme evidenciado para os xampus mantidos a temperatura ambiente Verificouse ainda que o pH a partir de 70 exerce grande influência contra a oxidação do fármaco nas preparações de uso capilar esse fato está concordante com os relatos da literatura SKIBA et al 2000 Entretanto para manter a estabilidade da forma dermocosmética não se pode levar em consideração o pH ácido da pele BILLANY 2005 pois o pH 7 é necessário à integridade do xampu que após aplicado sobre a pele a mesma em curto tempo pode recuperar a acidez normal O teor de cetoconazol variou de 983 a 9968 para os cremes mantidos a temperatura ambiente e sob refrigeração mantendose na faixa de 9429 a 10308 para os xampus sob as mesmas condições Os valores encontrados para os xampus estão em conformidade com os preconizados pela Farmacopeia Brasileira 5ª ed BRASIL 2010 Apesar de não haver especificação farmacopeica para os cremes estes também apresentaram valores compreendidos entre 90 e 110 Verificouse após 90 dias de preparo das formulações que entre os cremes somente a C2a apresentou mudança de coloração provavelmente devido à ausência do antioxidante em sua composição Entre os xampus as formulações X1a X3a X4a e X5a apresentaram coloração rosa após 90 dias de exposição à temperatura ambiente Sob refrigeração nenhuma das preparações farmacêuticas apresentou mudança de coloração É importante salientar que alterações de coloração em preparações tópicas contendo cetoconazol podem evidenciar uma redução da atividade microbiana do fármaco comprometendo o tratamento do paciente STAUB et al 2007 5 conclusão Constatouse que os xampus e cremes de cetoconazol a 2 que mantiveram valores de pH compreendidos entre 70 e 80 e na presença de 04 de BHT em sua composição independente de refrigeração permaneceram com coloração branca podendose inferir que essas características foram adequadas para evitar a alteração de coloração das preparações dermocosméticas prevenindose a oxidação do fármaco em estudo agRadecimentos Os autores gostariam de agradecer a equipe da Farmácia Universitária da UFJF por gentilmente terem cedido a matériaprima cetoconazol para o desenvolvimento deste trabalho Evaluation of physicalchemical stability of Ketoconazole pharmaceutical dosage forms for topical use abstRact Ketoconazole presents antimicrobial activity against various microorganisms which causes superficial and systemic mycoses Pharmaceutical dosage forms for external use may undergo oxidation process that can be observed by a color modification from white to pink Four cream formulations and five shampoos were prepared varying the amount of antioxidants used and the pH to evaluate their physicochemical properties The obtained products were exposed to ambient temperature 25 C and cooling condition 8 C during 90 days Shampoos and creams with pH values between 70 and 80 with 04 of BHT as antioxidant independent of cooling remained white Keywords Ketoconazole Creams Spectrophotometry Drug stability 49 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 49 HU Revista Juiz de Fora v 39 n 3 e 4 p xxxx juldez 2013 referêncIas AKHAVAN A LEVITT J Assessing retinol stability in a hydroquinone 4retinol 03 cream in the presence of antioxidants and sunscreen under simulateduse conditions a pilot study Clin Ther v 30 n 3 p 5437 2008 BILLANY M Suspensões e emulsões In AULTON ME Delineamento de formas farmacêuticas Porto Alegre Artmed 2005 p34164 BRASIL Farmacopeia Brasileira 5ª ed Brasília Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2010 836p v2 DIAS M F R G QUARESMASANTOS MVP BERNARDESFILHO F AMORIN AGF SCHECHTMAN RC AZULAY DR Update on therapy for superficial mycoses review article part I An Bras Dermatol v88 n5 p764774 2013 DRAKE LA DINEHART SM FARMER ER GOLTZ RW GRAHAM GF HORDINSKY MK LEWIS CW PARISER DM SKOUGE JW WEBSTER SB WHITAKER DC BUTLER B LOWERY BJ Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin Tinea corporis tinea cruris tinea faciei tinea manuum and tinea pedis J Am Acad Dermatol v34 n2 p2826 1996 FAHRADI K MALEKI R A new spectrophotometric method for the determination of ketoconazole based on the oxidant reactions Anal Sci v17 p86770 2001 FUJIWARA GM COSTA CK ZANIN SW MIGUEL MD Avaliação de diversas formulações de xampus de cetoconazol quanto ao emprego de diferentes antioxidantes e solubilizantes Visão Acadêmica Curitiba v10 n2 p4357 2009 GUARATINI T GIANETI MD CAMPOS PMBGM Stability of cosmetic formulations containing esters of vitamins E and A chemical and physical aspects Int J Pharm v327 p1216 2006 GÜRTLER TGR DINIZ LM NICCHIO L Microepidemia de tinha do couro cabeludo por Microsporum canis em creche de Vitória Espírito Santo Brasil An Bras Dermatol v80 n3 p26772 2005 MENDONÇA CC SILVA ICL RODRIGUES KA CAMPOS MAL MEDEIROS MCM CASTELI VC FERRARI M MUSIS CR MACHADO SRP Emulsões OA contendo cetoconazol 20 avaliação da estabilidade acelerada e estudos de liberação in vitro Rev Ciênc Farm Básica Apl v30 n1 p3546 2009 OLIVEIRA JAA CORTEZ ACA BARROS JA OLIVEIRA JSRL Micoses superficiais na cidade de Manaus AM entre março e novembro2003 An Bras Dermatol v81 n3 p23843 2006 SKIBA M SKIBALAHIANI M MARCHAIS H DUCLOS R ARNAUD P Stability assesment of ketoconazole in aqueous formulations Int J Pharm v198 p16 2000 SILVEIRAGOMES F OLIVEIRA EF NEPOMUCENO LB PIMENTEL RF MARQUESDASILVA SH MESQUITADACOSTA M Dermatophytosis diagnosed at the Evandro Chagas Institute Pará Brazil Braz J Microbiol v44 n2 p443446 2013 STAUB I CRUZ AS PINTO TJA SCHAPOVAL EEE BERGOLD AM Determinação da segurança biológica do xampu de cetoconazol teste de irritação ocular e avaliação do potencial de citotoxidade in vitro Braz J Pharm Sci v43 n2 p301307 2007 SWEETMAN SC Martindale The complete Drug Reference 35 Ed London Pharmaceutical Press 2007 48587 United States Pharmacopeia 30ed Rockville United States Pharmacopeial Convention 2007 p2438 Enviado em Aprovado em