Agentes Sanguíneos e Hematopoiéticos: Mecanismos e Indicações

Agentes sanguíneos e hematopoiéticos Apresentação A anemia é uma condição clínica em que ocorre diminuição das células vermelhas do sangue os eritrócitos sendo um importante exemplo de morbidade no sistema sanguíneo necessitando de um tratamento que inclui fármacos com o objetivo de normalizar os valores de eritrócitos no organismo Nesta Unidade de Aprendizagem você conhecerá os agentes sanguíneos e hematopoiéticos bem como seu mecanismo de ação reações adversas e indicações clínicas sua estrututura química e atividade farmacológica e aprenderá sobre as interações e incompatibilidades medicamentosas Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes sanguíneos e hematopoiéticos bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes agentes sanguíneos e hematopoiéticos Analisar química e farmacologicamente as principais interações e incompatibilidades medicamentosas Desafio Imagine que você é estagiário em um importante hospital do estado de São Paulo e é responsável pela farmácia hospitalar sua função é organizar os pedidos entregues pela equipe de enfermagem e fornecer as medicações Em horário inverso você acompanha a evolução de determinados pacientes para compreender sobre a farmacoterapia utilizada em cada caso clínico Explique por que o médico escolheu heparina para tratar TVP o quadro apresentado pela paciente e como funciona a heparina no organismo do ser humano Infográfico Os agentes sanguíneos atuam no controle na prevenção e na cura das anemias de modo geral A deficiência de ferro pode levar a uma anemia ferropriva assim como a deficiência de vitamina B12 e folatos ácido fólico podem desenvolver anemia megaloblástica Acompanhe no Infográfico uma síntese sobre o metabolismo do ferro vitamina B12 e ácido fólico bem como os fármacos indicados para anemias Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Agentes sanguíneos e hematopoiéticos Conteúdo do livro Os fármacos utilizados para tratamentos de distúrbios orgânicos e bioquímicos no sistema sanguíneo tem grande relevância na clínica médica pois são responsáveis por reequilibrar as funções dos agentes sanguíneos e hematopoiéticos No capítulo Agentes sanguíneos e hematopoiéticos da obra Fundamentos de química medicinal base teórica para esta Unidade de Aprendizagem você estudará os agentes sanguíneos e hematopoéticos responsáveis pelo controle pela prevenção e cura de morbidades referentes ao sistema sanguíneo como anemias e deficiências de vitaminas Boa leitura FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Carlos Gustavo Lopes da Silva Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto você deve apresentar os seguintes aprendizado Identificar o mecanismo de ação dos diferentes agentes sanguíneos e hematopoiéticos bem como reações adversas e indicações clínicas Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmacológica dos diferentes agentes sanguíneos e hematopoiéticos Analisar as principais interações e incompatibilidades medicamentosas de forma química e farmacológica A produção dessas células envolve diversas interações entre as células tronco e progenitoras hematopoiéticas e as células e macromoléculas complexas do estroma da medula óssea e sofre influência de diversos fatores de crescimento hematopoiéticos solúveis e ligados à membrana HILALDANDAN BRUNTON 2015 Vários desses hormônios e citocinas foram identificados e clonados o que gerou a produção de quantidades suficientes para uso terapêutico As aplicações na clínica envolvem o tratamento de doenças hematológicas primárias o uso como adjuvantes no tratamento de infecções graves e nos cuidados de pacientes submetidos à quimioterapia do câncer ou do transplante de medula óssea O processo de hematopoiese também necessita de um suprimento equilibrado de minerais ferro cobalto cobre e de vitaminas ácido fólico vitamina B12 piridoxina ácido ascórbico e riboflavina pois a deficiência desses minerais e vitaminas resultam em anemias características ou em alguns casos em comprometimento e falência geral do processo de hematopoiese Para que se realize a correção de uma deficiência específica é neces sário ter um diagnóstico preciso do estado anêmico o conhecimento da dose certa do uso de inúmeras combinações medicamentosas e da resposta esperada HILALDANDAN BRUNTON 2015 Sendo assim podemos dividir os agentes sanguíneos em algumas classes os que atuam na eritropoiese os que atuam nos fatores de cres cimento mieloide e nos trombopoiéticos além dos fármacos que atuam no tratamento da anemia e dos processos de coagulação Neste capítulo você irá estudar o mecanismo de ação as reações adversas as indicações clínicas e a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica dos agentes sanguíneos e hematopoiéticos que atuam no controle na prevenção e na cura de doenças que afetam o sistema sanguíneo Também vai analisar as principais interações e in compatibilidades medicamentosas de forma química e farmacológica Agentes sanguíneos e hematopoiéticos 2 Mecanismo de ação reações adversas e indicações clínicas Agentes estimulantes da eritropoiese A substância farmacológica que estimula a produção de células vermelhas no sangue é denominada agente estimulante da eritropoiese A eritropoietina é o regulador mais importante da proliferação de progenitores de eritroides Quando está ausente ocorre anemia grave observada em pacientes com insuficiência renal pois a eritropoiese é controlada por um sistema de retro alimentação Nos rins existem sensores que têm a capacidade de detectar alterações no suprimento de oxigênio modulando a excreção de eritropoietina HILALDANDAN BRUNTON 2015 Na presença de anemia ou de hipoxemia a síntese aumenta rapidamente em cem vezes ou mais eleva os níveis séricos de eritropoietina ao mesmo tempo em que a sobrevida a proliferação e a maturação das células progenitoras medulares são estimuladas Segundo HilalDandan e Brunton 2015 na presença de infecção ou de estado inflamatório a excreção de eritropoietina o aporte de ferro e a proli feração de progenitores são suprimidos pelas citocinas inflamatórias A eritropoietina humana recombinante alfapoietina é quase idêntica ao hormônio endógeno no entanto em ensaios modernos as diferenças podem ser detectadas pois são muito úteis na identificação de atletas que fazem uso do produto recombinante para dopping sanguíneo HILALDANDAN BRUNTON 2015 A terapia com eritropoietina recombinante em associação com um aporte adequado de ferro pode ser muito eficaz no tratamento de diversas anemias principalmente aquelas associadas à resposta eritropoiética precária bem como no tratamento de anemias associadas à cirurgia à Aids à quimioterapia do câncer à prematuridade e a distúrbios inflamatórios crônicos O efeito colateral mais comum na terapia com alfapoietina consiste no agravamento da hipertensão que ocorre entre 20 e 30 dos pacientes e está mais frequentemente associado a uma rápida elevação do hematócrito Ainda durante a hemodiálise os pacientes que recebem alfapoietina podem necessitar de anticoagulação aumentada 3 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos Fatores de crescimento mieloides Os fatores de crescimento mieloides são glicoproteínas que estimulam a proliferação e a diferenciação de uma ou mais linhagens celulares mieloides Esses fatores são produzidos de forma natural por várias células diferentes incluindo fibroblastos células endoteliais macrófagos e células T Entre as formas recombinantes produzidas por vários fatores de crescimento há o fator de estimulação de colônias de granulócitosmacrófagos GMCSF A atividade do GMCSF sargamostim fármaco para estimulação mieloide restringese aos neutrófilos e a seus progenitores estimulando a proliferação a diferenciação e a função além disso intensifica as atividades fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos Outra função do GCSF é mobilizar as células hematopoéticas primitivas incluindo célulastronco hematopoéticas da medula óssea para o sangue periférico HILALDANDAN BRUNTON 2015 O sargamostim pode causar como efeito adverso do ósseo malestar febre diarreia e exantema Após um longo tempo de uso do fármaco há outros efeitos mais graves edema periférico derrames pleurais dispneia elevação dos níveis séricos de creatinina de bilirrubina e de enzimas hepáticas Há também o filgrastim fator de estimulação de colônias de granulócitos GCSF humano recombinante que tem por objetivo aumentar a produção de neutrófilos e é eficaz no tratamento de neutropenia grave após transplante de célulastronco hematopoéticas autólogas e de quimioterapia em altas doses Fatores de crescimento trombopoieticos A interleucina11 IL11 é uma citocina que estimula a hematopoiese o crescimento das células epiteliais intestinais e a osteoclastogênese bem como inibe a adipogênese Também intensifica a maturação dos megacariócitos in vitro A IL11 humana recombinante a oprelvecina resulta em resposta trombopoética em 5 a 9 dias quando administrada diariamente a pessoas saudáveis HILALDANDAN BRUNTON 2015 Os dois fármacos utilizados e que imitam a trombopoietina recombinante na sua forma molecular são o romiplostim e o eltrombopag Com relação aos fatores de crescimento trombopoiéticos há a oprelvecina que pode provocar retenção hídrica e sintomas cardíacos como taquicardia palpitação edema e dispneia Fármacos para anemias Saiba mais A deficiência de ferro constitui a causa nutricional mais comum de anemia nos humanos e pode ser causada pelo aporte inadequado de ferro pela má absorção pela perda de sangue ou pelo aumento das necessidades como por exemplo durante a gravidez Se a deficiência for grave resulta em anemia microcítica hipocrômica e pode afetar o metabolismo no músculo Outras adversidades associadas à deficiência de ferro são problemas de comportamento e de aprendizado em crianças anormalidades no metabolismo de catecolaminas e comprometimento da produção de calor HILALDANDAN BRUNTON 2015 A resposta da anemia ferropriva à feroterapia é influenciada por diversos fatores que incluem gravidade da anemia capacidade do paciente de tolerar e de absorver ferro medicinal presença de outras doenças complicantes O sulfato ferroso administrado por via oral constitui o tratamento de escolha para a deficiência de ferro e a dose recomendada é de 150 mg diários divididos em duas ou três doses O ácido ascórbico aumenta a absorção do ferro medicinal e quando a terapia com ferro oral não tem sucesso se opta pela administração parenteral Veja no Quadro 1 uma lista das formulações de ferro Formulação com ferro Ferro elementar Observações Gliconato ferroso 12 Menos ferro elementar mas tolerabilidade similar a do sulfato ferroso Citrato amônio férrico 18 Menos biodisponível do que os sais ferrosos Precisa ser reduzido à forma ferrosa no intestino Sulfato ferroso 20 Suplemento de ferro por via oral mais comum Baixo custo com boa eficácia e tolerância Sulfato ferroso anidro 30 Formulação de liberação prolongada de sulfato ferroso uma dosagem diária Custo mais elevado do que o sulfato ferroso Fumarato ferroso 33 Eficácia e tolerabilidade similar ao sulfato ferroso Praticamente insípido comparado com outros sais de ferro Ferro carbonila 100 Micropartículas de ferro purificadas Dissolve no estômago formando sal de HCl para ser absorvido Menos tóxico do que os sais de ferro devido a menor velocidade de absorção liberação de ferro contínua por 1 a 2 dias Complexo ferropolissacarídeo 100 Indolor e insípido Biodisponibilidade similar a do sulfato ferroso Fonte Adaptado de Whalen Finkel e Panaveill 2016 p 424 Os sais ferrosos administrados em grandes quantidades são tóxicos prin cipalmente em crianças Produzem dor abdominal diarreia e vômitos do conteúdo gástrico marrom ou sanguinolento os sintomas mais graves são cianose sonolência hiperventilação por causa da acidose e colapso cardio vascular Em caso de intoxicação se utiliza a deferiprona que é um quelante de ferro oral aprovado para tratar superdose de ferro causada por transfusões de sangue em pacientes com talassemia A vitamina B12 cianocobalamina e o ácido fólico folato são componentes indispensáveis na dieta A deficiência de uma dessas vitaminas compromete a síntese de DNA em qualquer célula na qual ocorram replicação e divisão de cromossomos por isso o sistema hematopoiético é particularmente sensível à deficiência dessas vitaminas Vejamos na Figura 1 a estrutura química da vitamina B12 e seus fármacos análogos Figura 1 Estrutura química e fármacos análogos da vitamina B12 Fonte HilalDandan e Brunton 2015 p 1008 Fármacos para sistema de coagulação Após uma lesão vascular são ativados a aglutinação das plaquetas trombócitos e o sistema de coagulação para com plaquetas e moléculas de fibrina formar um tampão que fecha a lesão e interrompe o sangramento homeostasia 7 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos A formação desnecessária de coágulo intravascular uma trombose pode colocar a vida em risco Se o coágulo se forma em uma artéria coronária pode levar ao infarto do miocárdio se um coágulo se forma na veia profunda das pernas e se desprende pode ir ao pulmão e causar embolia pulmonar e ainda se alcançar o cérebro pode causar um acidente vascular encefálico AVE LÜLLMANN MOHR HEIN 2017 Para a profilaxia das tromboses são utilizados fármacos que diminuem a coagulabilidade do sangue bem como inibidores de aglutinação das plaquetas Entre os fármacos inibidores da coagulação estão ácido acetilsalicílico clopidogrel inibidor da aglutinação de plaquetas rivaroxabana dabigatrana lepirudina e bivalirudina inibidores diretos da cascata de coagulação varfarina hidroxicumarina anticoagulante oral heparina e seus derivados uso parenteral Com relação à varfarina a principal reação adversa é o sangramento que aumenta com a intensidade e com a duração da terapia anticoagulante bem como se for combinada a outras medicações que interferem na hemostasia ou ainda na presença de uma fonte anatômica potencial de sangramento HILALDANDAN BRUNTON 2015 A incidência relatada de episódios hemorrágicos geralmente é inferior a 3 por ano em pacientes tratados com índice de normalização internacional INR alvo de 2 a 3 O risco de hemorragia intracraniana aumenta de forma acentuada com um INR superior a 4 A varfarina quando administrada durante a gravidez provoca defeitos congênitos e aborto por isso os antagonistas da vitamina K precisam ser evitados nessa condição clínica e devese optar pelo uso da heparina da heparina de baixo peso molecular HBPM ou do fondaparinux com segurança nesse caso HILALDANDAN BRUNTON 2015 Com relação aos anticoagulantes de uso parenteral como a heparina e seus derivados eles devem ser imediatamente interrompidos se for constatada a ocorrência de trombocitopenia sem explicação ou de qualquer uma das manifestações clínicas irregulares em cinco dias ou mais após o início da heparinoterapia independentemente da dose Ainda podem ocorrer anormalidades nas provas de função hepática Relação entre estrutura química e atividade farmacológica Agentes estimulantes da eritropoiese As preparações disponíveis de eritropoietina humana recombinante alfapoie tina são fornecidas em frascos de dose única com 2000 a 40000 unidadesmL para administração intravenosa ou subcutânea Quando injetada por via in travenosa a alfapoietina é depurada do plasma com meiavida de 4 a 8 horas e o efeito nos progenitores medulares tem maior duração Uma dose seminal pode ser suficiente na busca por uma resposta adequada HILALDANDAN BRUNTON 2015 Ainda existe a alfadarbepoietina que também é uma proteína de estimula ção da eritropoiese É uma forma geneticamente modificada da eritropoietina com mutação de quatro aminoácidos e adição de outras cadeias laterais de carboidrato durante sua síntese o que aumenta a sobrevida do fármaco na circulação por 24 a 26 horas Fatores de crescimento mieloides O GMCSF recombinante humano sargramostim é uma glicoproteína de 127 aminoácidos que tem como efeito terapêutico estimular a mielopoiese A aplicação clínica inicial do sargramostim foi feita em pacientes submetidos a transplante de medula óssea autóloga Também foi utilizado para encurtar o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes submetidos à quimioterapia intensiva para câncer O sargramostim estimula a mielopoiese em alguns pacientes com neutro penia cíclica com mielodisplasia com anemia aplástica ou com neurotrope nia associada à Aids Sua administração é feita por injeção subcutânea ou por infusão intravenosa lenta em doses de 125 a 500 µgm2dia Os níveis plasmáticos de GMCSF aumentam rapidamente após injeção subcutânea e declinam com meiavida de 2 a 3 horas Quando for administrado por via in travenosa as infusões devem ser mantidas em 3 a 6 horas HILALDANDAN BRUNTON 2015 O filgrastim é utilizado rotineiramente em pacientes submetidos à coleta de célulastronco do sangue periférico CTSP para transplante de célulastronco Sua administração é feita por injeção subcutânea ou por infusão intravenosa durante pelo menos 30 minutos em doses de 1 a 20 µgkgdia 9 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos Fatores de crescimento trombopoéticos O fármaco é administrado na dose de 25 a 50 µgkgdia por via subcutânea com meiavida de 7 horas A prolevecina é utilizada em pacientes submetidos à quimioterapia para neoplasias malignas não mieloides que apresentaram trombocitopenia grave A trombopoietina é uma glicoproteína produzida pelo fígado pelas células do estroma medular e por muitos outros órgãos É o principal regulador da produção plaquetária Saiba mais Existem duas formas de trombopoietina recombinante para uso clínico Fator de crescimento de desenvolvimento dos magacaricitos humanos recombinantes rHuMGDF modificado de forma covalente com polietilenoglicol para aumentar a meiavida na circulação Trombopoietina humana recombinante rHuTPO Fármacos para anemias Anemias nutricionais são causadas por deficiências de substâncias como ferro ácido fólico e vitamina B12 que são necessárias para eritopoiese normal no entanto indivíduos com anemias de base genética como a anemia falciforme são beneficiados com tratamento farmacológico com hidroxureia além da suplementação nutricional Fique atento A anemia pode ser corrigida ao menos por um tempo pela transfusão sanguínea WHALE FINKEL PANAVELIL 2016 A suplementação com ferro elementar corrige a deficiência O Centro de Controle e Prevenção de Doenças CDC recomenda uma ingestão de 150 mgdia de ferro elementar oral dividido em duas ou três doses diárias para pacientes anêmicos por deficiência de ferro Fármacos para sistema de coagulação Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K Os fatores de co agulação II VII IX e X bem como as proteínas anticoagulantes C e S são sintetizados em grande parte no fígado e são biologicamente inativos a não ser que 913 dos resíduos de glutamato aminoterminais sejam carboxilados levando ao surgimento dos resíduos de gamacarboxiglutâmico Gla de ligação de Ca2 HILALDANDAN BRUNTON 2015 Essa reação da proteína precursora descarboxi exige a presença de CO2 O2 e vitamina K reduzida e é catalisada pela yglutamil carboxilase A car boxilação está diretamente acoplada à oxidação da vitamina K a seu epóxido correspondente A vitamina K reduzida deve ser regenerada a partir do epóxido para carboxilação e síntese de proteínas biologicamente competentes A enzima que cataliza esse processo a vitamina K epóxido redutase VKOR é inibida por doses terapêuticas de varfarina Na Figura 3 estão apresentados o ciclo da vitamina K e o mecanismo de ação da varfarina Figura 3 Ciclo da vitamina K e mecanismo de ação da varfarina Fonte HilalDandan e Brunton 2015 p 861 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos 12 Entre os anticoagulantes de uso há a heparina e seus derivados HBPMs e fondaparinux que não têm atividade intrínseca pois ligamse à antitrombina e aceleram a taxa na qual ela inibe várias proteases da coagulação A antitrobina é sintetizada no fígado e circula no plasma em uma concentração próxima de 26 µM HILALDANDAN BRUNTON 2015 A heparina as HBPMs e o fondaparinux agem como catalisadores pois após se unirem à antitrombina e promoverem a formação de complexos covalentes entre antitrombina e proteasesalvo eles se dissociam do complexo e então catalisam outras moléculas antitrombinas A heparina em altas doses pode interferir na agregação plaquetária prolo gando o tempo de sangramento Esse fármaco e seus derivados são indicados no tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar em razão de seu rápido início de ação Veja na Figura 4 a estrutura química da heparina e sua ligação com a antitrombina Ainda existem os agentes fibrinolíticos representados pelo plasminogê nio a2antiplasmina e ativador do plasminogênio tecidual O objetivo dessa classe de fármacos é aumentar a fibrinólise e com isso aumentar o tempo de coagulação do sangue Os inibidores da fibrinólise são representados pelo ácido aminicaproico e pelo ácido tranexâmico revertendo estados de fibrinólise excessiva porém têm como principal problema que os trombos formados durante o tratamento com o fármaco não sofrem lise Existem também os fármacos antiplaquetários representados pelo ácido acetilsalicílico pelo dipiridamol pela ticlodipina pelos clopidogrel e pelo prasugrel Interações e incompatibilidades medicamentosas O Quadro 2 apresenta um resumo dos fármacos utilizados no tratamento da anemia e suas interações e incompatibilidades medicamentosas bem como as variáveis de monitoramento em cada situação Com relação aos fármacos para o sistema de coagulação qualquer subs tância ou condição é potencialmente perigosa quando altera a captação ou o metabolismo do anticoagulante oral ou da vitamina K bem como quando interfere na síntese na função ou na depuração de qualquer fator ou célula envolvidos na hemostasia ou na fibrinólise HILALDANDAN BRUNTON 2015 13 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos Figura 4 Estrutura pentassacarídica de ligação da heparina à antitrombina Os grupos sulfatos necessários para a ligação à antitrombina estão indicados em vermelho Fonte HilalDandan e Brunton 2015 p 855 Agentes sanguíneos e hematopoiéticos 14 Quadro 2 Fármacos para o tratamento de anemia e interações medicamentosas Medicação Efeitos adversos Interações farmacológicas Variáveis de monitoramento Tratamento da anemia CianocobalaminaB12 Dor no local da injeção Artralgia Tonturas Cefaleia Nasofaringite Anafilaxia Inibidores da bomba de prótons podem diminuir absorção Eritropoetinaαepoetina Edema Prurido Náuseavômito Hipertensão AVE Thrombo αDarbeepoetina duplicação do tratamento pode levar ao aumento dos efeitos adversos αDarbeepoetina Edema Dispneia Hipertensão AVE Trombose αEpoetina duplicação do tratamento pode levar a aumentar os efeitos adversos Ácido fólico Gosto ruim da boca Náusea Confusão Irritabilidade Colestiramina pode interferir na absorção Ferro Prurido Náusea vômito diarreia Cefaleia Anafilaxia Deferroxamina quela o ferro Dimercaprol quela o ferro Hidroxureia Mielossuprassão Úlceras de pele Leucemia secundária Medicação HIV hidroxureia pode diminuir a contagem CD4 Salicilatos aumentam o risco de sangramento Probenecida aumenta ácido úrico Hemograma completo Aumento da depuração metabólica do fármaco em decorrência da indução de enzimas hepáticas particularmente a CYP2C9 por barbitúricos carbamazepina ou rifampicina Ingestão de grandes quantidades de alimentos ou suplementos ricos em vitamina K Aumento dos níveis dos fatores da coagulação durante a gravidez Todas essas interações com frequência aumentam o risco de hemorragia em pacientes que utilizam anticoagulantes orais Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo Dica do professor Os agentes sanguíneos desempenham papel importante na clínica médica e atenção farmacêutica pois envolvem o sistema sanguíneo e todas as suas peculiaridades como níveis adequados de células vermelhas coagulação normal e vitaminas circulantes Assista ao vídeo da Dica do Professor e conheça alguns exemplos de agentes sanguíneos sua estrutura química e nomes comerciais Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Na prática A intoxicação por metais pesados como por exemplo chumbo pode causar severas consequências no ser humano principalmente em crianças levando ao desenquilíbrio orgânico e grande risco de convulsões caso não seja feito o diagnóstico a tempo de se iniciar o tratamento adequado para cada situação Acompanhe a seguir o caso de uma criança de seis anos levada a uma Unidade Básica de Saúde por ingestão de chumbo Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Hematopoiese O vídeo apresenta uma animação sobre a dinâmica da hematopoiese envolvendo todas as nuances dos processos bioquímicos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Planejamento síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme O artigo apresenta uma pesquisa acurada sobre todo o processo desafiador para obtenção de novos medicamentos que sejam eficazes e efetivos no tratamento da anemia falciforme Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Deficiência de vitamina B12 um fator que induz à depressão Nesse artigo os pesquisadores procuram encontrar ou não um fator para o surgimento da depressão que é a relação ou não da carência de vitamina B12 e o surgimento da depressão Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar