Introdução à Química Farmacêutica

Introdução à química farmacêutica Apresentação A química farmacêutica é uma área interdisciplinar que combina conhecimentos de química com as disciplinas de farmacologia biologia molecular e bioinformática Os princípios básicos da química farmacêutica estão atrelados ao desenvolvimento de novos agentes terapêuticos fármacos que podem ser oriundos de diversas fontes Além do desenvolvimento de fármacos a química farmacêutica se propõe a otimizar o processo direcionar os agentes terapêuticos bem como estudar e conhecer sua relação estruturaatividade ou seja as interações entre os compostos químicos e as moléculas endógenas que favorecem a atividade biológica Assim em toda a sua extensão a química farmacêutica se ocupa da farmacocinética da farmacodinâmica e da farmacotécnica além da descoberta e do planejamento dos fármacos Nesta Unidade de Aprendizagem você vai aprender conceitos aplicações e estratégias de desenvolvimento de fármacos da química farmacêutica Você também vai entender como a química farmacêutica se relaciona com outras ciências na busca por novos candidatos a fármacos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Conceituar química farmacêutica e compreender a sua importância Descrever a origem e a descoberta de fármacos Identificar os princípios básicos de planejamento e desenvolvimento de novos fármacos da modelagem molecular da latenciação do reposicionamento de fármacos e da relação estruturaatividade Desafio O processo de otimização de um protótipo de fármaco compreende uma das principais etapas da química farmacêutica Nessa etapa as pesquisas se concentram em melhorar a atividade terapêutica tanto em seus aspectos farmacodinâmicos mecanismo de ação ligação a um receptor etc e farmacocinéticos absorção distribuição metabolização e excreção quanto em seus aspectos físicoquímicos solubilidade estabilidade química odor etc Aspectos físicoquímicos como a estabilidade química do protótipo são de fundamental importância uma vez que sua estabilidade irá determinar a eficiência de outros parâmetros como sua farmacodinâmica e sua farmacocinética Em outras palavras a estabilidade química é fator determinante para a absorção a metabolização a distribuição a excreção e o mecanismo de ação de um protótipo Muitos candidatos a fármacos apresentamse como compostos instáveis principalmente em meio ácido como no estômago onde o pH é menor que 20 Nesse caso quando absorvido no estômago o protótipo é degradado pelos íons H existentes no ácido estomacal o que impede sua liberação na corrente sanguínea sua distribuição ao local de ação e sua ligação ao receptor Baseado nos princípios da química farmacêutica proponha estratégias para resolver esse problema e indique um exemplo Infográfico A química farmacêutica tem como principais fundamentos as etapas de descoberta otimização e desenvolvimento de fármacos Conheça os detalhes de cada etapa desse processo no Infográfico a seguir Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Introdução à Química Farmacêutica Conteúdo do livro O desenvolvimento de fármacos é o ramo primordial da química farmacêutica A disciplina busca em toda a sua extensão descobrir otimizar e desenvolver medicamentos potencialmente ativos frente às diversas patologias existentes na atualidade Para alcançar seus objetivos a química farmacêutica combina seus conhecimentos de química avançada com ciências da saúde como medicina biologia molecular e patologia entre outras Juntas essas ciências aprimoram o conhecimento acerca das bases moleculares das doenças que devem ser combatidas Na obra Fundamentos de química medicinal base teórica desta Unidade de Aprendizagem leia o capítulo Introdução à química farmacêutica onde você irá entender como a química farmacêutica e as ciências da saúde unidas são capazes de planejar e desenvolver novos agentes terapêuticos Você irá conhecer também os principais objetivos da química farmacêutica e as principais estratégias por ela utilizadas FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL Elenilson Figueiredo da Silva Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto você deve apresentar os seguintes aprendizados Conceituar Química Farmacêutica e compreender a sua importância Descrever a origem e a descoberta dos fármacos Identificar os princípios básicos de planejamento e desenvolvimento de novos fármacos da modelagem molecular da latenciação do reposicionamento de fármacos e da relação estruturaatividade Conceitos e etapas principais A Química Farmacêutica é uma ciência que tem como base teórica a Química aplicada à Medicina Essa área de conhecimento se preocupa em planejar sintetizar identificar e desenvolver um agente terapêutico que tenha o efeito biológico desejado quando este for exposto a um organismo vivo Além disso a Química Farmacêutica também se detém nos estudos de relação estruturaatividade biológica REA desses agentes Para atingir tais objetivos a Química Farmacêutica faz uso do conhecimento advindo de várias outras ciências como Química Farmacologia Fisiologia Imunologia Biologia Molecular Bioquímica Toxicologia Microbiologia entre outras que quando combinadas auxiliam a construção do conhecimento formando a disciplina e o alicerce inicial da Química Farmacêutica De maneira mais simples podemos dizer que a Química Farmacêutica é uma ciência interdisciplinar Mas para que você possa entender de forma clara e objetiva a Química Farmacêutica é de fundamental importância fixar alguns conceitos que serão abordados ao longo deste capítulo Tais conceitos permitirão uma melhor compreensão sobre o assunto abordado e servem como base para estruturar e formar o conhecimento acerca do assunto São eles AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA 2018 droga qualquer substância que quando administrada a um organismo produz algum efeito fármaco substância conhecida com características ativas e efeito terapêutico medicamento quando são adicionados componentes ao fármaco para que este seja administrado terapeuticamente remédio substância mineral animal ou sintética banho terapia ginástica forma farmacêutica forma final de um medicamento como comprimido cápsula ou injetável farmacocinética estudo dos mecanismos de absorção distribuição metabolização e excreção de fármacos farmacodinâmica estudo das intenções entre o fármaco e seus alvos terapêuticos droga ideal droga ou fármaco livre de efeitos tóxicos e altamente seletivo para um determinado alvo terapêutico Agora que você já conhece tais conceitos podemos dar continuidade ao nosso estudo sobre a Química Farmacêutica De forma geral a Química Farmacêutica está dividida em etapas fundamentais descoberta otimização e desenvolvimento de fármacos Descoberta A primeira etapa ou a descoberta de fármacos consiste basicamente em pesquisar novos candidatos a fármacos sendo os dois principais processos a síntese química e a semissíntese ou a partir de produtos naturais de origem vegetal animal ou mineral Embora a descoberta de fármacos tenha iniciado com os resultados obtidos por intermédio da medicina popular hoje com a evolução e o desenvolvimento de disciplinas como a Biologia Molecular a Farmacologia e até mesmo a Química também é possível desenvolver fármacos direcionados a um alvo terapêutico específico Tal processo também é conhecido como modelagem molecular A etapa de descoberta engloba ainda ensaios biológicos préclínicos de triagem in vitro e in vivo de um possível candidato a fármaco A triagem de um novo candidato pode ser entendida como um processo no qual o composto protótipo descoberto é avaliado frente a uma determinada atividade farma cológica podendo ser uma atividade antiviral antitumoral antibacteriana antifúngicas entre diversas outras A triagem se caracteriza por ensaios iniciais que fornecem informações farmacológicas a respeito do composto Muitos protótipos de fármacos têm sua pesquisa e seu desenvolvimento interrompidos nessa etapa caso apresentem baixa ou nenhuma atividade terapêutica eou pronunciada toxicidade A etapa da descoberta de um novo agente terapêutico é de fundamen tal importância haja vista que é o alicerce inicial para a produção de um medicamento A Figura 1 mostra alguns exemplos de fármacos descobertos a partir da síntese química e de fármacos provenientes de produtos naturais de origem vegetal 3 Introdução à Química Farmacêutica Figura 1 Estruturas químicas de fármacos origi nários de fontes naturais ou sintéticas Fonte Adaptada de molekuulbeShutterstockcom Morfna Fonte vegetal Papaver somniferum Uso terapêutico analgésico Cisplatina Fonte sintética derivado da platin Uso terapêutico antitumoral Otimização Depois de descoberto o novo agente terapêutico iniciase a fase da otimização cujo principal objetivo consiste em melhorar potencializar a ação terapêutica ou ainda reduzir os potenciais efeitos colaterais Nessa etapa é possível inserir ou retirar grupamentos químicos existentes na molécula inicial o que irá fornecer a síntese de um composto que atenda Introdução à Química Farmacêutica 4 o mais próximo possível às expectativas esperadas de uma droga ideal Di versas estratégias podem ser utilizadas para otimizar o desenvolvimento de fármacos tais como a simplificação molecular o bioisosterismo e a hibridização molecular O bioisosterismo se baseia em estratégias de substituição de grupos fun cionais instáveis ou tóxicos por grupamentos químicos com propriedades químicas semelhantes mas sem tais inconvenientes Esses grupamentos quí micos utilizados como substituintes são chamados de grupamentos isósteros ou seja eles têm as mesmas propriedades químicas número de elétrons e biológicas que os grupamentos iniciais do fármaco Por meio da otimização de fármacos por bioisosterismo é possível desen volver um protótipo com efeitos terapêuticos melhorados farmacodinâmica e estabilidade físicoquímica farmacocinética A epotilona Figura 2 fármaco anticâncer otimizado a partir da ixabepilona é um exemplo de otimização por bioisosterismo no qual a substituição de um grupamento amina por um oxigênio diminuiu a instabilidade metabólica existente na ixabepilona Figura 2 Estruturas químicas dos fármacos ixabepilona a e epotilona b S N H O OH HN O O OH E S N O OH O O OH O H2N a b 5 Introdução à Química Farmacêutica A hibridização molecular é outra estratégia clássica de sucesso utilizada pela Química Medicinal na otimização de fármacos A hibridação molecular pode ser entendida como uma conjugação de estruturas de compostos bio ativos distintos em uma única molécula sendo uma alternativa eficaz para arquitetar racionalmente estruturas moleculares de novos compostos protótipos ARAÚJO et al 2015 Um exemplo clássico de hibridização molecular é o obtido para a síntese do fármaco acetaminossalol Figura 3 um fármaco antiinflamatório anal gésico e antipirético obtido mediante reação entre o paracetamol analgésico e antipirético e o ácido salicílico Figura 3 Estrutura química do fármaco acetaminossalol Fonte Adaptada de Araújo et al 2015 p 869 O O O OH N H Paracetamol Ácido salicílico Acetaminossalol Além de melhoras farmacodinâmicas é possível também melhorar os aspectos farmacocinéticos como a solubilidade a estabilidade química a resistência à degradação por enzimas endógenas o aumento do tempo de meia vida entre outros Introdução à Química Farmacêutica 6 Desenvolvimento A última etapa da Química Farmacêutica se preocupa com o desenvolvimento de um novo fármaco e consiste basicamente em estudar as fases clínicas I II III e IV ensaios com humanos os quais envolvem estudos acerca da farmacodinâmica da farmacocinética da farmacotécnica e da farmacovigilância do candidato a fármaco Nessa etapa o agente terapêutico é conduzido a experimentos a fim de serem coletadas as informações sobre farmacocinética como ele é absorvido distribuído metabolizado e excretado farmacodinâmica efeitos benéficos e mecanismo de ação via de administração oral ou injetável toxicidade efeitos colaterais e efeitos adversos interação medicamentosa como ele interage com outros fármacos e tratamentos eficácia comparação com medicamentos similares Depois de coletadas essas informações o candidato a fármaco pode ser ou não aprovado como medicamento A aprovação é feita pela Food and Drug Administration FDA órgão do governo dos Estados Unidos cuja função é controlar os alimentos e medicamentos por meio de diversos testes e pesquisas A etapa de desenvolvimento é de extrema importância uma vez que define parâmetros de eficácia e segurança do novo agente terapêutico Embora seja bastante promissor é importante salientar que o processo de desenvolvimento de um novo fármaco acarreta elevado custo demanda tempo e na maioria das vezes os estudos são interrompidos em uma ou mais fases de produção Segundo a FDA a cada 10 mil compostos estudados apenas um medicamento é aprovado como fármaco além disso o custo em toda a cadeia de produção é estimado em 1 bilhão de euros Como já comentado anteriormente o processo de pesquisa pode ser interrompido em qualquer uma das fases da pesquisa caso o candidato a fármaco não atenda aos requisitos mínimos de eficácia e segurança KAUR SHARMA1 SHARMA 2014 A FDA é um órgão dos EUA que é responsável pelo registro e controle de medica mentos e alimentos Cada candidato a fármaco depois de ser aprovado nas etapas de descoberta otimização e desenvolvimento passa a receber um registro com o nome e o número de lote de produção A cada novo fármaco introduzido no mercado a FDA lança uma nota em seu site com todas as informações acerca do composto Origem e descoberta dos fármacos Em algum momento você já deve ter ouvido alguém ou até mesmo um parente indicar algum chá com propriedades medicinais para aliviar a dor como por exemplo um chá para a gripe Embora essa prática ainda hoje seja utilizada com frequência esses conhecimentos populares acerca de plantas medicinais não são novos e datam de séculos antes de Cristo Em meados de 129 aC Galeno considerado hoje o pai da Farmácia divul gou o uso de extratos vegetais para a cura de diversas doenças emprestando o nome às formulações farmacêuticas denominadas fórmulas galênicas Por volta de 1550 aC os egípcios formularam um guia medicinal que mais tarde foi chamado de papiro de Ebers Esse guia continha formulações medicinais e procedimentos cirúrgicos e atualmente é considerado o primeiro registro encontrado de medicamentos Do período de 1550 aC até meados dos anos 1700 dC a origem dos fármacos permaneceu basicamente oriunda de conhecimentos advindos de plantas medicinais associados à religião e a bruxarias para o tratamento de enfermidades Em 1786 dC um grande avanço na medicina foi alcançado com a des coberta da vacina contra a varíola por Edward Jenner A partir de então estabeleceramse várias práticas preventivas por meio da vacinação para prevenir diversas doenças O primeiro fármaco descoberto surgiu em meados de 1829 e teve como ponto de partida o isolamento do composto salicina presente nas cascas da planta salgueiro pelo farmacêutico H Leroux Mais tarde descobriuse que a salicina quando ingerida e absorvida pelo organismo humano é convertida no ácido salicílico A partir de então surgiu o primeiro fármaco sintético o ácido salicílico o qual foi sintetizado pela primeira vez pelo alemão Kolbe sendo este utilizado no tratamento de diversas doenças por um bom período de tempo Introdução à Química Farmacêutica 8 Embora seja bastante eficaz o ácido salicílico apresentava pronunciados efeitos colaterais que incluíam a elevada irritação estomacal Esse inconveniente impulsionou a descoberta do ácido acetilsalicílico AAS por Felix Hoffmann um farmacêutico alemão que trabalhava na Bayer Hoffmann tinha como objetivo tentar ajudar seu pai que sofria de reumatismo e reclamava de dores estomacais oriundas do uso constante do ácido salicílico O AAS é considerado um derivado semissintético do ácido salicílico e pode ser obtido pela reação de acetilação entre o ácido salicílico e o anidrido acético como pode ser visto na Figura 4 A introdução do AAS como fármaco por Hoffmann é considerado o marco inicial do desenvolvimento de fármacos A partir da modificação inserida na estrutura do ácido salicílico foi possível sintetizar um derivado com o mesmo potencial terapêutico que o ácido salicílico mas com mínimos efeitos colaterais Com o surgimento do AAS a indústria farmacêutica passou a direcionar suas pesquisas não apenas na busca por produtos naturais como também na síntese de fármacos Para tentar responder essas e outras perguntas e ainda registrar tais res postas em 1906 foi promulgada no EUA a lei que cria a FDA existente até os dias de hoje A FDA tem como princípio garantir a eficácia e a segurança dos medicamentos oferecidos à população de forma a minimizar os potenciais riscos existentes Com o surgimento da FDA passouse a estabelecer critérios e usar a notificação de medicamentos o que foi um grande avanço na área farmacêutica Apoiadas pela FDA as pesquisas e as buscas por novos compostos tera pêuticos continuaram em ritmo crescente Essas pesquisas ganharam força com o desenvolvimento de ciências como a Biologia Molecular a Fisiologia a Anatomia e a Química O avanço no conhecimento acerca dessas disciplinas permitiu planejar e executar estratégias mais promissoras no que se refere à busca por agentes terapêuticos Um bom exemplo de avanço é a introdução do modelo chavefechadura de ação dos fármacos proposto por Emil Fischer em 1902 O modelo de Fischer serviu como ponto inicial para o entendimento de mecanismos de ação dos fármacos A partir de então diversos outros medicamentos foram introduzidos no mercado farmacêutico porém esses compostos passaram a ser regulamentados e registrados pela FDA Outra descoberta marcante que não devemos deixar de mencionar aqui foi a da penicilina por Alexander Fleming em 1928 A descoberta da penicilina ocorreu por acaso Fleming desenvolvia pesquisas com bactérias causadoras de infecção e o seu objetivo era identificar possíveis alvos terapêuticos no combate desses microrganismos Antes de sair de férias Fleming aciden talmente esqueceu uma de suas placas de cultura de Staphylococcus aureus aberta Quando retornou de férias percebeu que ela estava contaminada com um certo tipo de mofo fungo e ainda notou que nas regiões onde o fungo se alojou não havia mais colônias de Staphylococcus aureus O cientista resolveu então estudar o fungo para entender como esse microrganismo era capaz de inibir as colônias de bactérias Mais tarde Fleming descobriu que se tratava do fungo pertencente ao gênero Penicillium e que este produzia uma substância com ação bacteriostática Com base no gênero do fungo surgiu então o analgésico penicilina Os achados de Fleming contribuíram para a inserção de outras fontes na busca por moléculas com potencial terapêutico mas não apenas as advindas de produtos vegetais e sintéticos Na sequência diversos outros fármacos foram descobertos e introduzidos no mercado como a indometacina o propranolol o aciclovir o captopril o imatinibe entre outros Introdução à Química Farmacêutica 10 A Figura 5 mostra uma linha do tempo relativa à descoberta de vários fármacos Note que o surgimento dos fármacos está diretamente ligado à evolução de outras ciências como já mencionado anteriormente Um bom exemplo é a descoberta do imatinibe um fármaco antitumoral antileucêmico cujo desenvolvimento e planejamento foi feito com base no conhecimento molecular da leucemia Ainda hoje a ciência e o desenvolvimento de fármacos caminham juntos na evolução e na busca por novos agentes terapêuticos Figura 5 Linha do tempo da origem dos fármacos Papiro de Ebers Formulações Galenas Criação da FDA AAS Indometacina Penicilina Aciclovir Propanolol 1906 1964 1981 1962 1926 1889 1550 aC 129 aC Imatinibe Captopril 2000 1977 A diversidade de fármacos na atualidade Como já mencionado a fonte inicial da origem dos fármacos foi a partir de produtos naturais principalmente de produtos de origem vegetal Por décadas os produtos de origem vegetal plantas medicinais permaneceram como a fonte de primeira escolha na busca de candidatos a fármacos Contudo a partir do descobrimento e da síntese do AAS pela Bayer em meados de 1889 a síntese química de fármacos vem ganhando espaço na indústria farmacêutica e hoje supera em quantidades o número de fármacos circulantes no mercado farmacêutico Isso se deve em partes aos avanços no 11 Introdução à Química Farmacêutica conhecimento das ciências de Química Orgânica e Biologia Molecular uma vez que juntas elas permitiram a síntese de compostos em alvos moleculares Ao longo do tempo os avanços em Química Orgânica permitiram a síntese simplificada de diversos tipos de moléculas que em sua totalidade são ins pirados em produtos naturais ou planejados para atingir um alvo específico O gráfico apresentado na Figura 6 ilustra o arsenal terapêutico da origem de fármacos disponíveis na atualidade Perceba que os fármacos de origem sintética S lideram o ranking produtivo representando aproximadamente 39 Em segundo lugar ocupando 27 estão os fármacos naturais modifi cados ND também chamados de fármacos semissintéticos Na sequência temos os sintéticos inspirados em produtos naturais e modificados SNM representando 12 os puramente sintéticos com 5 S os sintéticos não inspirados em produtos naturais com 11 SNM e os puramente naturais representando 6 N CRAGG NEWMAN 2015 Figura 6 Porcentual das fontes de origem de fármacos na atualidade Fonte Adaptada de Cragg e Newman 2005 p 57 SNM 12 S 39 ND 27 N 6 SNM 11 S 5 Introdução à Química Farmacêutica 12 Princípios básicos de planejamento e desenvolvimento de novos fármacos O planejamento e o desenvolvimento de fármacos compreende uma das etapas principais da Química Farmacêutica ciência que tem como princípios básicos a descoberta a otimização e o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos O planejamento de um novo agente terapêutico também chamado de protótipo de fármaco engloba em toda a sua extensão os princípios básicos da Química Farmacêutica No planejamento estão inseridas as etapas de descoberta e otimização que dependendo de seu sucesso poderão seguir para a etapa de desenvolvimento de fármacos É importante ressaltar que o planejamento e o desenvolvimento de fárma cos ou estratégia PD de pesquisa é um processo longo e oneroso e acarreta elevados custos para a indústria farmacêutica A Química Farmacêutica dispõe atualmente de diversas estratégias para o planejamento de fármacos das quais podemos citar síntese de análogos isômeros ativos de produtos naturais ou biológicos simplificação molecular latenciação modificação de sistemas anelares e modelagem molecular KOROLKOVAS BURCKHALTER 1988 A seguir você irá conhecer um pouco mais sobre cada estratégia utilizada pela Química Farmacêutica no desenvolvimento e no planejamento de fármacos Síntese de análogos e isômeros A síntese de análogos e isômeros se baseia em sintetizar produzir um com posto inspirado em um produto natural A síntese de análogos também é co nhecida como semissíntese de produtos naturais uma vez que busca conservar o esqueleto molecular central do produto de partida e inserir neste pequenas modificações estruturais em diversas porções da molécula Dessa forma é possível produzir análogos ao composto original inserido nos grupamentos ativos chamados de farmacóforos ou retirar grupamentos que promovem a toxicidade do composto de partida A Figura 7 mostra a síntese do etoposídeo um fármaco com atividade anticâncer análogo estrutural da podofilotoxina A podofilotoxina é um composto natural tóxico encontrado na planta Podophyllum peltatum L Por intermédio da estratégia de síntese de análogos estruturais obtevese o etoposídeo um derivado livre dos efeitos tóxicos da podofilotoxina Note que as estruturas químicas das moléculas são bastante semelhantes contudo a inserção de uma cadeia de glicose circulado na figura foi a responsável pela eliminação dos efeitos tóxicos no etoposídeo 13 Introdução à Química Farmacêutica Figura 7 Estrutura química do etoposídeo fármaco análogo a podofilotoxina 6 4 Podoflotoxina Etoposídeo A síntese de isômeros diferentemente da síntese de análogos estruturais busca a síntese de um composto com estrutura exatamente igual ao produto de partida mas com isomeria diferente Um exemplo bastante ilustrativo é a talidomida A talidomida ilustrada na Figura 8 apresenta dois isômeros óticos talido mida R e talidomida S sendo apenas a isômera talidomida R responsável pelos efeitos terapêuticos analgésicos e sedativos da talidomida enquanto o isômero S é teratogênico ou seja provoca mutações fes em gestantes A partir desses conhecimentos surgiu a síntese de isômeros ativos ou desprovidos de toxicidade de diversos produtos naturais Figura 8 Estrutura química dos isômeros R e S da talidomida Fonte Adaptada de Barbosa 2018 documento online O N H O O O N S Talidomida Teartogênico R Talidomida Sedativo e hipnótico O N H O O O N Introdução à Química Farmacêutica 14 Simplificação molecular A simplificação molecular como o próprio nome sugere tem como objetivo simplificar a estrutura molecular de um determinado protótipo de fármaco Essa estratégia visa ao desenvolvimento de uma estrutura química mais simples quando comparada com o protótipo de partida Semelhante a outras estratégias a simplificação molecular tem como propósito potencializar o efeito terapêutico e diminuir os efeitos tóxicos bem como melhorar os aspectos referentes à fase farmacêutica do protótipo Para que você entenda de forma mais clara a simplificação molecular vamos tomar como exemplo a síntese da mefloquina Figura 9 Figura 9 Simplificação molecular da síntese da mefloquina Fonte Adaptada de Barreiro 2002 documento online N N H HO CF3 CF3 N N HO MeO Simplifcação molecular 7 Quinina 8 Mefoquina A mefloquina é um fármaco antimalárico derivado da quinina por simpli ficação molecular Ao observar a Figura 9 note que houve uma substituição do anel rubânico da quinina pelo anel piperidínico além de inserções dos substituintes trifluormetila nos carbonos 2 e 8 Essas modificações promoveram uma maior atividade farmacológica e reduziram os parâmetros de toxicidade existentes na estrutura química do quinina 15 Introdução à Química Farmacêutica Latenciação A latenciação é uma estratégia de planejamento de fármacos que se baseia na ideia de prófármaco O prófármaco é uma substância inativa que ao ser metabolizada in vivo convertese para um composto ativo por meio de reações enzimáticas A latenciação de fármacos é bastante útil quando há compostos que depois de absorvidos são facilmente degradados compostos instáveis De maneira mais didática podemos dizer que a latenciação é um processo de proteção do fármaco É importante que você compreenda que a latenciação pode ser obtida tanto com reações químicas p ex reações de proteção de grupos farmacofóricos como por processos farmacêuticos encapsulação nanopartículas e sistemas de liberação controlada Em resumo a latenciação busca manter as atividades terapêuticas de um determinado fármaco alterando apenas os seus parâmetros farmacocinéticos O processo de latenciação se baseia nas estratégias de produção de prófármacos Prófármacos são os compostos inicialmente inativos que depois de serem metabolizados no organismo humano transformamse em metabolitos ativos sendo estes responsáveis pelo mecanismo de ação do fármaco O desenvolvimento de um fármaco com base na laten ciação é bastante útil do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico Para saber mais sobre a latenciação não deixe de ler o artigo disponibilizado no link a seguir httpsgooglZ39mFo Introdução à Química Farmacêutica 16 Modelagem molecular e a relação estruturaatividade A modelagem molecular representa atualmente a estratégia mais sofisticada para o planejamento de fármacos Tal estratégia surgiu com o desenvolvimento de ciências como a Biologia Molecular e Patologia A partir dos conhecimen tos advindos dessas ciências foi possível conhecer dados moleculares das doenças em estudo Esses dados facilitaram o conhecimento da REA entre os fármacoreceptores O conhecimento acerca da ligação do fármaco a um alvo específico permite estabelecer níveis de afinidade entre os fármacos e o seu local de ação ou seu receptor Com isso surgiram os fármacos planejados por modelagem molecular ou seja os fármacos planejados para se ligarem especificamente a um receptor O estudo de docking é considerado como a mais importante técnica da mo delagem molecular no desenvolvimento de fármacos e faz uso de programas computacionais que com diversos cálculos matemáticos conseguem prever possíveis afinidades e sítios de ligação entre o fármaco e o seu receptor Reposicionamento de fármacos A estratégia de descoberta e otimização e o desenvolvimento de novos fár macos além de ser um processo bastante trabalhoso e demorado também é bastante caro e pode demorar em média de 12 a 15 anos O reposicionamento de fármacos surgiu como uma estratégia de recolo cação ou uso de um fármaco já registrado para outra ação terapêutica que não usa a ação original Tratase de uma prática que visa a reduzir os custos com a pesquisa e a descoberta e ganhar tempo uma vez que o fármaco já está registrado e aprovado pela FDA Um exemplo clássico de reposicionamento de fármacos é o obtido para o fármaco citrato de sildenafila Viagra o qual foi planejado inicialmente para a atividade antihipertensiva porém com o passar do tempo descobriuse que esse medicamento poderia lançar uma nova luz sobre o tratamento de disfunções eréteis Assim o citrato de sildenafila foi reposicionado e hoje é amplamente utilizado no tratamento da disfunção erétil 17 Introdução à Química Farmacêutica AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Conceitos e definições de medicamen tos 2018 Disponível em httpportalanvisagovbrmedicamentosconceitose definicoes Acesso em 17 set 2018 ARAÚJO C R M et al Desenvolvimento de fármacos por hibridação molecular uma aula prática de química medicinal usando comprimidos de paracetamol e sulfadiazina e a ferramenta virtual SciFinder Química Nova São Paulo v 38 n 6 p 868873 2015 BARBOSA J V L Um pouco sobre Talidomida 2018 Disponível em httpwwwpe tquimicaufcbr201802umpoucosobreatalidomida Acesso em 17 set 2018 BARREIRO E J Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos a descoberta de novo agente cardioativo Química Nova São Paulo v 25 n 6b novdez 2002 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciartte xtpidS010040422002000700018 Acesso em 17 set 2018 CRAGG G M NEWMAN D J Drug discovery and development from natural products the way forward In NAPRECA 11 2005 Antananarivo Proceedings Antananarivo sn 2005 Disponível em httpspdfssemanticscholarorg0d0bb035b72c23e2091c 1179cfd64807fe41a37bpdf Acesso em 17 set 2018 KAUR J SHARMA A K SHARMA D Overview of drug innovation to commercia lization Journal of Drug Delivery Therapeutics v 4 n 5 p 3643 2014 Disponível em httpswwwresearchgatenetprofileDRANILKUMARSharmapublica tion326669607OVERVIEWOFDRUGINNOVATIONTOCOMMERCIALIZATION links5b62f81f458515c4b259ffb8OVERVIEWOFDRUGINNOVATIONTOCOMMER CIALIZATIONpdforiginpublicationdetail Acesso em 20 set 2018 KOROLKOVAS A BURCKHALTER J H Química farmacêutica Rio de Janeiro Nova Guanabara 1988 Leituras recomendadas BARREIRO E J FERREIRA V F COSTA P R R Substâncias enantiomericamente pu ras SEP a questão dos fármacos quirais Química Nova São Paulo v 20 n 6 nov dez 1997 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpi dS010040421997000600014 Acesso em 17 set 2018 BARREIRO E J FRAGA C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2015 CERA T P PANCOTE C G Planejamento de fármacos Revista Científica Unilago 2013 Disponível em httpwwwunilagoedubrrevistaedicaoanteriorSumario2013 downloads2013PLANEJAMENTO20DE20FC381RMACOSpdf Acesso em 17 set 2018 Introdução à Química Farmacêutica 18 CHIN C M FERREIRA E I O processo de latenciação no planejamento de fármacos Química Nova São Paulo v 22 n 1 p 7584 1999 Disponível em httpwwwscielo brpdfqnv22n11141pdf Acesso em 17 set 2018 LEMKE T L et al Foyes principles of medicinal chemistry 7th ed Philadelphia Lippincott Williams Wilkins 2012 LIMA L M Química Medicinal Moderna desafios e contribuição brasileira Química Nova São Paulo v 30 n 6 novdez 2007 Disponível em httpwwwscielobrscielo phpscriptsciarttextpidS010040422007000600015 Acesso em 17 set 2018 PATRICK G L An introduction to medicinal chemistry 5th ed Oxford Oxford University 2013 19 Introdução à Química Farmacêutica Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem Na Biblioteca Virtual da Instituição você encontra a obra na íntegra Conteúdo saGAH SOLUÇÕES EDUCACIONAIS INTEGRADAS Dica do professor A farmacocinética compreende o estudo do que o corpo faz com a droga É na farmacocinética que são estudados os processos de absorção distribuição metabolização e excreção dos fármacos O entendimento acerca desses processos é de fundamental importância para posteriores estudos de relação estrutura atividade toxicidade solubilidade e tempo de meiavida dos fármacos entre outros Nesta Dica do Professor você vai conhecer o caminho percorrido pelo fármaco desde a sua absorção até a ligação ao seu receptor local de ação Para que fique claro o processo da farmacocinética você vai aprender também quais são as vias de administração dos fármacos e como elas influenciam na sua absorção Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Exercícios 1 A química farmacêutica é uma ciência interdisciplinar que para atingir seus objetivos utiliza estratégias e etapas definidas na busca de novos agentes terapêuticos As três etapas fundamentais da química farmacêutica são A descoberta otimização e desenvolvimento de fármacos B descoberta inovação e desenvolvimento de fármacos C otimização modelagem molecular e desenvolvimento de fármacos D otimização latenciação e desenvolvimento de fármacos E desenvolvimento planejamento e otimização de fármacos 2 O etoposídeo fármaco derivado semissintético da podofilotoxina é amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de câncer O motivo principal da modificação molecular da podofilotoxina foi A aumentar a solubilidade e prever melhores perfis de biodisponibilidade B manter os efeitos terapêuticos e diminuir os efeitos tóxicos da podofilotoxina C melhorar o perfil farmacodinâmico da podofilotoxina prevendo maior afinidade por seu receptor D aperfeiçoar o perfil organoléptico e de estabilidade in vivo E promover a latenciação para o desenvolvimento de prófármacos 3 Selecione a alternativa que descreve as características de um prófármaco A Um prófármaco é uma substância ativa que após ser administrada no organismo transformase em substância inativa eliminando os efeitos tóxicos B Prófármaco se refere a uma substância ativa que após ser metabolizada é degradada e exerce seu mecanismo de ação por meio de sua degradação C O prófármaco é uma substância inativa que após ser administrada é metabolizada em um composto ativo o qual é responsável por sua ação D Prófármaco é um termo utilizado para descrever a recolocação de fármacos E Prófármacos são protótipos de fármacos os quais podem ser otimizados para a melhora de sua solubilidade 4 Selecione a alternativa que descreve o reposicionamento farmacêutico A Inserir no mercado farmacêutico fármacos com registro e patentes já disponíveis pela FDA mas voltados a atividade terapêutica diferente da que foi planejada inicialmente B Inserir novo medicamento no mercado farmacêutico visando a ampliar seus aspectos de solubilidade farmacocinética e farmacodinâmica C Principal estratégia da química farmacêutica voltada ao desenvolvimento de medicamentos preocupase em otimizar um composto candidato a fármaco D Termo amplamente utilizado para estudos de fase clínica e préclínica quando o candidato a fármaco não é aprovado pela FDA E Inserir novo agente terapêutico para patologia com tratamento já existente 5 São características da modelagem molecular e da síntese de análogos respectivamente A Planejamento de fármacos baseado em sua relação estruturaatividade e planejamento de fármacos por meio da latenciação B Planejamento de fármacos usando técnicas de química analítica e planejamento de fármacos a partir da simplificação molecular C Desenvolvimento de fármacos usando unicamente a biologia molecular e planejamento de fármacos a partir da química orgânica D Planejamento de fármacos a partir de dados de sua relação estruturaatividade por docking e a partir da semissíntese orgânica E Planejamento de fármacos baseado no conceito de prófármaco e planejamento de fármaco a partir de estudos de docking Na prática O desenvolvimento de fármacos é uma etapa crucial da síntese de fármacos Essa etapa envolve na prática estudos em fase clínica ou estudos com seres humanos e visa a garantir a segurança e a eficácia do novo medicamento a ser comercializado A maioria dos compostos protótipos de fármacos tem seu estudo interrompido nessa fase Veja neste Na Prática o caso da interrupção do estudo do composto Bevirimat Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja abaixo as sugestões do professor Estratégias de síntese na descoberta de fármacos o emprego da síntese orientada pela diversidade estrutural Leia o artigo a seguir que aborda de forma clara as estratégias usadas pela química orgânica na síntese de fármacos Tais estratégias visam a relacionar a estrutura do composto com sua atividade biológica Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Oportunidades e desafios para a inovação em fármacos agora ou nunca O artigo a seguir descreve a cadeia de inovação em fármacos os desafios e as contribuições do INCTINOFAR órgão ligado à produção de fármacos no Brasil para que o país a exemplo dos países do grupo G8 seja um player no desenvolvimento de fármacos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Histórico da evolução da química medicinal e a importância da lipofilia de Hipócrates e Galeno a Paracelsus e as contribuições de Overton e de Hansch Leia sobre a história e a evolução da química farmacêutica desde os seus primórdios até os dias atuais O artigo traz uma abordagem teórica com exemplos práticos de maneira simples e didática sobre a descoberta e a otimização de fármacos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar