Pediatria-Farmacologia-e-Cuidado-Farmaceutico-Guia-Completo

FABIANA ALBANESE Professor autorconteudista É vedada terminantemente a cópia do material didático sob qualquer forma o seu fornecimento para fotocópia ou gravação para alunos ou terceiros bem como o seu fornecimento para divulgação em locais públicos telessalas ou qualquer outra forma de divulgação pública sob pena de responsabilização civil e criminal SUMÁRIO Introdução 4 1 Grupos etários na pediatria 5 2 Crescimento e aspectos nutricionais 7 3 Fisiologia pediátrica e aspectos farmacocinéticos 15 4 Doses em pediatria 20 5 Situações associadas 22 51 Inflamação 22 52 Febre 23 521 Avaliação da febre 27 5 3 Dor 29 531 Avaliação da dor em crianças 30 6 Tratamento farmacológico 31 61 Paracetamol 32 62 Dipirona 35 63 Ácido acetilsalicílico e AINE 38 7 Reações adversas 40 8 Avaliação farmacêutica e seguimento farmacoterapêutico na pediatria 42 Conclusão 44 Glossário 45 Referências bibliográficas 46 Pág 4 de 53 INTRODUÇÃO O termo pediatria é utilizado para designar a assistência e o acompanhamento a indivíduos menores de 18 anos Tratase de grupo amplo com subdivisões em faixas etárias baseadas em características fisiológicas e consequentemente de maturação orgânica e desenvolvimento O cuidado ao adolescente é prestado na hebiatria uma vertente da pediatria Serão destacadas ao longo do curso situações clínicas pediátricas que demandam avaliação minuciosa e acompanhamento intenso por parte dos profissionais de saúde em destaque ao farmacêutico A avaliação farmacêutica é fundamental neste processo de crescimento pois pelo acompanhamento identificase precocemente alterações bruscas e persistentes de altura e peso bem como esclarece dúvidas e inibe práticas de automedicação ineficazes e por vezes perigosas Pág 5 de 53 1 GRUPOS ETÁRIOS NA PEDIATRIA O termo pediatria é utilizado para designar a assistência e o acompanhamento a indivíduos menores de 18 anos Tratase de grupo amplo com subdivisões em faixas etárias baseadas em características fisiológicas e consequentemente de maturação orgânica e desenvolvimento O cuidado ao adolescente é prestado na hebiatria uma vertente da pediatria O período da concepção ao nascimento é definido como idade gestacional e compreende o número de semanas contadas a partir da última menstruação até o nascimento O nascimento até o 28 dia de vida mediante uma gestação de no mínimo 38 semanas estabelece o período do neonato recémnascido RN ou nascido à termo A prematuridade se dá portanto quando a idade gestacional for menor que 38 semanas O intervalo entre o 28 dia até o 1 ano de vida é classificado como infantil e do 1 até o 12 ano definese como criança Dos 13 aos 18 anos considerase como adolescente TAKETOMO et al 2012 A puberdade é marcada pela ativação de neurônios hipotalâmicos localizados no núcleo arqueado que passam a secretar de forma pulsátil o hormônio liberador de gonadotropina GnRH Este fator estimula as células da hipófise anterior gonadotropos e essas secretam também de forma pulsátil as gonadotropinas hipofisária hormônio folículo estimulante FSH e hormônio luteinizante LH GOODMAN GILMAN 2012 O início de ativação do eixo ocorre no começo da puberdade e é marcado por elevações de LH durante o sono As gonadotropinas hipofisárias estimulam as células ovarianas da teca e da granulosa e estas produzem estrogênio e progesterona Iniciase então o desenvolvimento das mamas telarca a primeira menstruação menarca o alargamento dos quadris e o estirão do crescimento dentre outros Nos homens mediante ação da testosterona há aumento nos testículos crescimento de pêlos pubianos com aumento subsequente do pênis aparecimento da glande e também estirão do crescimento A maturação sexual completa se dá por volta dos 14 anos e é definida após constatação da primeira ejaculação BRASIL 2008b Pág 6 de 53 A avaliação da maturação sexual ou estadiamento da puberdade foi proposta inicialmente em 1962 por Tanner e seus postulados perduram até os dias atuais Consiste na observação das mamas e pêlos púbicos em meninas e genitais e pêlos púbicos nos meninos Dividese em cinco estágios sendo o estágio 1 característica da fase infantil os estágios 2 3 e 4 do período puberal e o 5 do póspuberal TANNER 1962 Seguem imagens com o desenvolvimento feminino e masculino pela classificação dos estágios de Tanner Figura 1 Critérios de Tanner para a avaliação do desenvolvimento puberal feminino e masculino Fonte Brasil 2008a A puberdade precoce PP é definida como o desenvolvimento de características sexuais secundárias na menina antes dos oito anos nos meninos antes dos nove Curiosidade Segundo a Unicef as meninas entram na puberdade mais cedo do que os meninos cerca de 12 a 18 meses mais cedo Isso também se reflete no desenvolvimento cerebral A puberdade pode ser classificada como central ou GnRHdependente quando as características sexuais se desenvolvem secundariamente à ativação do eixo hipotálamohipófisegonadal ou periférica precoce ou independente do GnRH quando decorrente da produção hormonal ovariana ou adrenal de estradioltestosterona ou da exposição exógena aos esteroides sexuais BESERRA 2011 Pág 7 de 53 A adolescência é o período das mudanças de transição de uma vida infantil para uma vida adulta e engloba alterações orgânicas psicológicas e sociais Para a OMS os limites cronológicos da adolescência são definidos entre os 10 e 19 anos já para a Organização das Nações Unidas ONU a faixa é mais ampla e engloba dos 15 aos 24 anos No Brasil segundo o Estatuto da Criança e do Adolescente a adolescência começa aos 12 anos e termina aos 18 anos Este mesmo documento afirma na seção III subseção I 1 que Sempre que possível a criança ou o adolescente será previamente ouvido por equipe interprofissional respeitado seu estágio de desenvolvimento e grau de compreensão sobre as implicações da medida e terá sua opinião devidamente considerada 2 CRESCIMENTO E ASPECTOS NUTRICIONAIS O crescimento no indivíduo é um processo dinâmico e contínuo que se inicia na gestação percorre toda a vida adulta e diminui na senescência Compreende basicamente o aumento do tamanho corporal e inclui os processos de substituição e regeneração dos tecidos Tal crescimento inclui tanto os aspectos biológicos quantitativos relacionados com a hipertrofia e a hiperplasia celular quanto os qualitativos relacionados aos processos de amadurecimento das funções orgânicas PAPALIA OLDS 2000 O processo fisiológico de crescimento é coordenado pelo eixo hipotalâmicohipofisário com a secreção pulsátil do hormônio liberador do crescimento GHRH pelo hipotálamo Este peptídeo estimula células específicas na adenohipófise chamadas somatotropos via ligação ao receptor GPCR específico acoplado à proteína G Tal ligação aumenta os níveis intracelulares de AMPc e de Ca2os quais estimulam a secreção e liberação do hormônio do crescimento ou somatotropina GH GOODMAN GILMAN 2012 A secreção do GH é variável de acordo com a faixa etária Ocorre de forma pulsátil com 6 a 10 pulsos em 24 horas e amplitude máxima à noite após sono profundo e é inibida pela somatostatina O aumento na secreção de GH é influenciado pelos secretagogos de GH tais como endorfinas glucagon neurotensina dopamina noradrenalina serotonina peptídeo intestinal vasoativo VIP tiroxina grelina bem como exercícios físicos regulares hipoglicemia alta ingestão proteica e arginina Pág 8 de 53 A regulação na secreção de GH segue o princípio da retroalimentação negativa em que o excesso de GH via IGF modula a expressão dos receptores para o GHRH e estimula a secreção de somatostatina Agonistas dos receptores β2 adrenérgicos ácidos graxos livres e IGF1 são fatores adicionais para a inibição da secreção A ação do GH é via receptor específico GHR que se altera após a ligação e desencadeia seus efeitos pela ativação e fosforilação da Janus kinase JAK2 com consequente fosforilação da tirosina de proteínas citoplasmáticas como a STAT transdutor de sinais e ativadores de transcrição e da via das MAP proteínas mitógenoativadas A fosforilação do STAT5 é importante uma vez que regula a secreção do IGF1 e da IGFBP3 MARTINELLI CUSTÓDIO AGUIAROLIVEIRA 2008 GOODMAN GILMAN 2012 O GH induz após o nascimento a produção de somatomedinas em diversos órgãos como rins condrócitos músculos e em especial o fígado As somatomedinas são polipeptídios semelhantes à insulina com ações sobre o crescimento e conhecidos como fatores de crescimento semelhante à insulina IGFI O IGFI é um mediador primário das ações do GH e estimula a síntese de DNA a proliferação celular a síntese proteica e o transporte de glicose Ligase à família de proteínas transportadoras IGFBPs que estende e regula sua ação fisiológica As mais abundantes são IGFBP3 e IGFBP5 O IGF1 e o IGFB3 são ferramentas importantes na detecção diferencial dos déficits de crescimento Níveis de IGFB3 geralmente estão diminuídos na ordem de 50 a 80 quando há déficit de GH Leroith 1992 O GH conjuntamente ao IGF1 promovem o crescimento longitudinal dos ossos o aumento na densidade mineral óssea após fechamento das epífises o aumento na massa muscular pela estimulação à síntese proteica e a diferenciação final para formação dos adipócitos As ações do GH sobre os ossos e cartilagem incluem aumento na atividade e conversão dos condrócitos aumento na atividade dos osteoblastos maior transporte de aminoácidos aumento na síntese de RNA e DNA e incorporação de sulfato nos proteoglicanos e de prolina no colágeno Os efeitos metabólicos do GH são sobretudo para a utilização de lipídeos como fonte energética tanto pelo aumento da atividade da lipase sensível a hormônio como pelo antagonismo às ações Pág 9 de 53 lipolíticas da insulina e conversão dos ácidos graxos para acetilCoA Aumenta também a neoglicogênese hepática e a síntese proteica Figura 2 Eixo hipotalâmicohipofisário no controle do crescimento Fonte httpsimageslidesharecdncomsistemaendcrino120925124319 phpapp0195sistemaendcrino8728jpgcb1348577422 Pág 10 de 53 Figura 3 Eixo hipotalâmicohipofisário no controle do crescimento e produção de somatomedinas Fonte wwwmedicinageriatricacombrtagsomatomedinac O crescimento é determinado por uma associação e interligação de fatores tais como herança genética alimentação doenças associadas condições socioeconômicas prática de atividade física e uso de medicamentos Esta multiplicidade de fatores possibilita utilizálo como um importante indicador de saúde em uma determinada população BRASIL 2002 O crescimento pode ser representado por meio de dois tipos de curvas a curva de distância ou de crescimento longitudinal e a curva transversal ou de velocidade de crescimento A avaliação da velocidade do crescimento a altura ganha em determinado tempo é o método mais eficaz para se verificar problemas reais ou potenciais de crescimento A melhor opção é a avaliação em períodos de três meses BASIL 2002 SBP 2009 As curvas do Center for Disease Control CDC são medidas únicas distribuídas em média e dispersão de determinada amostra e utilizadas para avaliação de crescimento em crianças do Pág 11 de 53 nascimento até os 3 anos e dos 2 aos 20 anos As de uso clínico avaliam as correlações estatura peso e perímetro encefálico por idade separadamente para meninos e meninas Saiba Mais As curvas do Center for Disease Control estão disponíveis em httpwwwcdcgovgrowthchartsclinical chartshtm A avaliação por percentuais evidencia que determinada porcentagem da população está abaixo ou acima daquele ponto na curva já a por escoreZ indica em unidades de desviopadrão o grau com que um determinado indivíduo afastase da média ou seja o quanto acima positivo ou abaixo negativo está As curvas atualmente utilizadas na caderneta de saúde da criança do Ministério da Saúde são as curvas de 2006 e 2007 da Organização Mundial de Saúde OMS Tais instrumentos propõem a avaliação nos diferentes sexos nas faixas etárias de 05 anos 510 e 1019 anos As disponíveis são correlações de estaturaidade pesoidade pesocomprimento pesoestatura e IMCidade Saiba Mais Para acessar as curvas utilizadas e o diagnóstico nutricional acesse httpdabsaudegovbrportaldab apevigilanciaalimentarphpconteudocurvasdecrescimento As diferentes fases da infância e adolescência apresentam características peculiares quanto a velocidade do crescimento com aumento de 1215 cm por mês na fase préuterina 25 cm no primeiro semestre de vida e 15 cm no segundo ano do lactente SBP 2009 Como demonstrado nos dois primeiros anos de vida o crescimento é maior e há expressiva vulnerabilidade biológica assim ações de prevenção e proteção à saúde tais como imunizações e orientação nutricional são fundamentais BRASIL 2002 Nos demais períodos de 5 anos até o início da puberdade a velocidade de crescimento é de 56 cm e sofre influências marcantes do hormônio do crescimento e genéticas A avaliação farmacêutica é fundamental neste processo de crescimento pois pelo acompanhamento identifica precocemente alterações bruscas e persistentes de altura e peso bem como esclarece dúvidas e inibe práticas de automedicação ineficazes e por vezes perigosas Devese avaliar a criança pela obtenção de sua altura e de seus pais a fim de se estabelecer o alvo parental Pág 12 de 53 A proposta não é fazer o diagnóstico mas sim detectar grandes desvios de estatura e peso para posterior encaminhamento ao médico pediatra eou nutricionista Atenção exclusiva deve ser dada aos medicamentos que afetam o crescimento como os corticoides Orientações quanto a hábitos alimentares saudáveis consumo exclusivo de água potável cuidado na preparação dos alimentos e vacinação em dia são atividades de atenção básica e devem ser estimuladas e orientadas pelo farmacêutico Figura 4 Alimentação saudável Por Oksana Kuzmina A avaliação nutricional em crianças pode ser feita por análises curvas de peso para idade peso para altura e altura para idade por unidades de desvio padrão escore Z ou percentis nos gráficos anteriormente citados O cálculo do IMC é feito pela divisão do peso pela altura ao quadrado Seguem tabelas com os valores de referência utilizados pela OMS e Ministério da Saúde para crianças de 05 anos 5 a 10 anos e 10 a 19 anos Tabela 1 Avaliação do estado nutricional de crianças de 0 a 5 anos segundo indicador estatura para a idade Valores críticos Diagnóstico nutricional percentil 01 escorez3 Muito baixa estatura para a idade percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Baixa estatura para a idade percentil 3 escorez2 Estatura adequada para a idade Fonte OMS 2007 Tabela 2 Avaliação do estado nutricional de crianças de 5 a 5 anos segundo indicador peso para idade Valores críticos Diagnóstico nutricional percentil 01 escorez3 Muito baixo peso para a idade percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Baixo peso para a idade Pág 13 de 53 percentil 3 e percentil 97 escorez2 e escorez 2 Peso adequado para a idade percentil 97 escorez2 Peso elevado para a idade Utilizar IMCidade para melhor avaliação Fonte OMS 2007 Tabela 3 Avaliação do estado nutricional de crianças de 0 a 5 anos segundo indicador peso estatura Valores críticos Diagnóstico nutricional percentil 01 escorez3 Magreza acentuada percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Magreza percentil 3 e percentil 85 escorez2 e escorez 1 Eutrofia percentil 85 e percentil 97 escorez1 e escorez 2 Sobrepeso percentil 97 e percentil 999 escorez2 e escorez 3 Obesidade percentil 999 escorez 3 Obesidade grave Fonte OMS 2007 Tabela 4 Avaliação do estado nutricional de crianças de 0 a 5 anos segundo IMC para idade Valores críticos Diagnóstico nutricional percentil 01 escorez3 Magreza acentuada percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Magreza percentil 3 e percentil 85 escorez2 e escorez 1 Eutrofia percentil 85 e percentil 97 escorez1 e escorez 2 Sobrepeso percentil 97 e percentil 999 escorez2 e escorez 3 Obesidade percentil 999 escorez 3 Obesidade grave Fonte OMS 2007 Pág 14 de 53 Tabela 5 Classificação do estado nutricional de crianças de 5 a 10 anos incompletos segundo os índices antropométricos percentil 01 escorez3 Muito baixo peso para a idade Magreza acentuada Muito baixa estatura para a idade percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Baixo peso para a idade Magreza Baixa estatura para idade percentil 3 e percentil 15 escorez 2 e escorez 1 Peso adequado para a idade Eutrofia Estatura adequada para a idade percentil 15 e percentil 85 escorez 1 e escorez 1 percentil 85 e percentil 97 escorez 1 e escorez 2 Sobrepeso percentil 97 e percentil 999 escorez 2 e escorez 3 Peso elevado para a idade Obesidade Percentil 999 escorez 3 Obesidade grave Fonte OMS 2007 Brasil 2008a 2008b Pág 15 de 53 Tabela 6 Classificação do estado nutricional de crianças de 10 a 19 anos incompletos segundo os índices antropométricos Valores críticos IMC para a idade Estatura para a idade percentil 01 escorez3 Magreza acentuada Muito baixa estatura para a idade percentil 01 e percentil 3 escorez3 e escorez 2 Magreza Baixa estatura para idade percentil 3 e percentil 15 escorez 2 e escorez 1 Eutrofia Estatura adequada para a idade Fonte OMS 2007 Brasil 2008a 2008b 3 FISIOLOGIA PEDIÁTRICA E ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Como descrito no capítulo acima a infância é marcada dentre outros aspectos por rápido e contínuo crescimento Figura 5 Pediatria Por BlurryMe As características fisiológicas das diferentes faixas etárias repercutem nos processos farmacocinéticos e por conseguinte na eficácia e segurança do tratamento É fundamental tais conceitos ao farmacêutico na aplicação do cuidado e para a racionalização da terapêutica farmacológica em especial quando há necessidade de ajuste de dose A administração por uma via extravascular ainda é a escolha mais segura e de melhor manejo clínico Entretanto para ser absorvido o fármaco terá que atravessar as membranas biológicas e apresentar características de lipossolubilidade e peso molecular adequadas Pág 16 de 53 O pH no trato gastrointestinal altera a ionização das moléculas e desta forma contribui para alterações na extensão e na taxa de absorção do fármaco No período neonatal e em prematuros o pH é baixo normalizando em 8 dias Tal situação de pH ácido poderá acarretar maior absorção de fármacos ácidos como a penicilina G ampicilina e amoxicilina e menor absorção de fármacos básicos como o fenobarbital e a fenitoína Routledge 1994 KEARNS et al 2003 KRAUS 2003 O esvaziamento gástrico representa outro fator determinante na biodisponibilidade do fármaco uma vez que a superfície intestinal apresenta grande área absortiva Assim características fisiológicas medicamentos concomitantes e patologias que acelerem o esvaziamento gástrico aumentarão a taxa de absorção do fármaco Na primeira semana de vida o neonato apresenta contrações antrais frequentes tal situação gera um aumento no esvaziamento gástrico KEARNS et al 2003 Também pode estar presente nos prematuros nas crianças que apresentam alergia a lactose e nos casos de imaturidade do trato gastrointestinal Tais situações repercutem na efetividade do medicamento visto que maior tempo será necessário para alcançar o pico sérico e haverá diminuição direta na concentração A distribuição do fármaco depende dentre outros do fluxo sanguíneo no órgãoalvo da concentração e ligação às proteínas plasmáticas da concentração de água e de tecido adiposo corporal GOODMAN GILMAN 2012 A concentração de água corporal total e extracelular está aumentada em recémnascidos correspondendo a 75 do peso corporal porém diminui ao longo da infância A concentração extracelular é de 25 em crianças e 19 em adultos Kraus 1980 Reduções de albumina são evidenciadas em neonatos além de menor afinidade pela albumina fetal redução de α1 glicoproteína ácida redução do pH plasmático dificulta a ligação de fármacos ácidos às proteínas e aumento na concentração de substâncias que competem pela ligação como a bilirrubina e ácidos graxos livres Valores de albumina e α1 glicoproteína ácida normais são atingidos entre os 10 e 12 meses de vida KEARNS et al 2003 Pág 17 de 53 A alteração dos fármacos para compostos mais hidrofílicos e portanto mais polares é fundamental para eliminação do composto Há exceção para alguns medicamentos que se tornam ativos após a metabolização A transformação é realizada em duas etapas nas reações de oxidação redução e hidrólise fase I com a atuação de uma família de enzimas hepáticas denominadas enzimas do citocromo P450 CYP450 e nas reações de conjugação e glicuronidação fase II por meio de grupos enzimáticos tais como glutationaSTransferase GST UDPglicuronotransferase UGT sulfotranferases SULT Nacetiltranfesares NAT e metiltransferases MT GOODMAN GILMAN 2012 A maturação de tais enzimas é dependente da idade e do sexo Em neonatos as enzimas responsáveis pelas reações de fase I equivalem a 50 do adulto Esta redução diminui a oxidação de teofilina fenitoína fenobarbital e diazepan MORSELI 1989 RADDLE KALOW 1993 ARANDA 1974 Algumas horas após o nascimento observamse níveis significantes de CYP2E1 e CYP2D6 após a primeira semana quantidades significativas de CYP3A4 e CYP2C9 Entre o 1 e o 3 mês surge a CYP1A2 responsável pela metabolização da cafeína e teofilina KEARNS et al 2003 Aproximadamente próximo a um ano as enzimas do CYP450 aumentam de duas a cinco vezes em comparação com os adultos e diminuem novamente na puberdade Veja a Figura 6 que ilustra as diferenças do CYP450 nos estágios da infância e adolescência O recémnascido é considerado um acetilador lento uma vez que as reações de fase II também estão diminuídas Tal redução leva a menor excreção de cloranfenicol corticosteroides lorazepan morfina e tricloroetanol Kraus 1980 A deficiente conjugação da bilirrubina com o ácido glicurônico gera um aumento na sua concentração sérica com repercussões clínicas características da icterícia como amarelão na pele escleróticas e membranas mucosas Pág 18 de 53 Figura 6 Gráfico mostrando variabilidade das enzimas do CYP450 nos diferentes grupos etários Fonte Kraus Clinical Pharmacology A eliminação renal do fármaco se faz por três processos complementares filtração glomerular reabsorção tubular passiva e secreção tubular A imaturidade de tais processos compromete o clearance renal e consequentemente gera efeitos tóxicos A taxa de filtração glomerular TFG em neonatos com uma semana devida é 406 148 ml min173m2 entre a 2ª e a 8ª semanas passa para 658 248 mlmin173m2 e da 8ª semana até os 2 anos permanece em 957217 mlmin173m2 Dos 2 anos até os 12 sobe para 1330270 ml min173m2 e a partir dos 13 anos aparecem as diferenças de sexo com valores de 1400300 mlmin173m2 nos homens e 1260220 mlmin173m2 nas mulheres NKF 2002 Os dois outros processos eliminatórios também estão diminuídos no recémnascido As fórmulas utilizadas para avaliação do clearance renal em crianças são objeto de discussão entre diversos autores e apresentam predominantemente diferenças no método Entretanto as mais utilizadas são as fórmulas de Schwartz de 1976 e 2009 e de CounahanBarratt Schwartz et al1976 Schwartz Brion Spitzer 1987 Schwartz Gauthier 1989 Counahan et al 1976 apud NKF 2002 Pág 19 de 53 As duas fórmulas utilizam como variáveis a creatinina sérica a altura e uma constante empírica k segundo faixa etária Seguem as fórmulas Tabela 7 Valor de k segundo faixa etária Fórmula de Schwartz 1976 clearance de creatinina mlmin173m2 k X alturacmcreatinina séricamgdL Valores de k Faixa etária 033 Se RN prétermo 1 ano 045 RN a termo até 1 anos 055 112 anos e adolescente sexo feminino 070 Adolescente do sexo masculino Fonte Schwartz et al 1976 Schwartz Brion e Spitzer 1987 Schwartz e Gauthier 1989 A fórmula de Schwartz de 2009 utiliza um valor fixo de k independente de sexo e idade 0413 Fórmula de Counahan Barratt clearance de creatinina mlmin173m2 k X alturacmcreatinina séricamgdL Sendo que k 043 Outras vias de administração de fármacos também são passíveis de utilização principalmente quando da impossibilidade do uso da via oral A via retal apresenta uma alternativa nos casos de intolerância gástrica com vômitos frequentes e quando se pretende evitar o metabolismo de primeira passagem dependendo da drenagem venosa e mediante recusa do paciente É importante salientar que diferenças na técnica de administração podem influenciar substancialmente a concentração do fármaco Fármacos administrados na parte alta do reto drenada pela veia retal superior são transportados para o fígado e sofrem metabolismo de primeira passagem Já a administração no baixo e médio reto geralmente evita referido metabolismo AAP 1997 Entretanto a absorção pode variar de lenta a súbita e a duração de ação muitas vezes é prolongada O aumento no número de contrações pode expulsar o medicamento e irritar o local Pág 20 de 53 A absorção na administração tópica depende entre outros da espessura e da integridade da camada do estrato córneo da hidratação da pele e do fluxo sanguíneo local O intenso fluxo sanguíneo na pele e a expressiva hidratação combinado a um estrato córneo mais fino pode levar a repercussões sistêmicas tóxicas de fármacos administrados por esta via em neonatos e crianças Há relatos de toxicidade na administração de fentanil EMLA escopolamina e corticosteroides AAP 1997 Outro ponto importante que repercute nos níveis séricos do fármaco é a área de superfície corporal por quilograma de peso corporal Na criança a superfície corporal em relação ao peso é cinco vezes maior do que no adulto KEARNS et al 2003 4 DOSES EM PEDIATRIA Determinar a dose a ser utilizada na pediatria é tarefa criteriosa visto as alterações fisiológicas citadas acima e as possíveis repercussões clínicas de falta de efetividade ou toxicidade Além da determinação conforme bula e segundo mgkgdose ou mgkgdia há opções matemáticas que se baseiam nas variáveis idade em meses e anos peso e superfície corporal Funções tais como metabolismo respiratório volume sanguíneo quantidade de líquido extracelular e filtração glomerular estão envolvidas na eliminação do fármaco e estritamente relacionados com a área de superfície corporal Segundo British National Formulary BNF e Martindale o cálculo pela área de superfície ainda é o mais confiável e o que utiliza a variável idade o de menor exatidão devido diferenças marcantes de peso e altura entre indivíduos O cálculo pela superfície corporal pode ser feito pela leitura da intersecção entre peso e altura no nomograma a seguir ou segundo fórmula de Mosteller MOSTELLER 1987 apud TAKETOMO HODDING KRAUS 2012 Pág 21 de 53 Figura 7 Nomograma de West Figura 7 Nomograma de West Fonte httpwwwmanuelswebcomimagesnomogrampng Após a determinação da área de superfície corporal SC da criança utilizase a fórmula a seguir para definição da dose na pediatria Dose na pediatria valor da SC da criança X dose adulto 173 Por exemplo uma criança de 130 m 130 cm com peso de 35 kg terá uma superfície corporal de aproximadamente 112 Utilizando a fórmula acima e considerando um medicamento cujo dose terapêutica no adulto seja 5 mg a dose da criança será de aproximadamente 323 mg valores de dose hipotéticos Pág 22 de 53 A avaliação pela idade pode ser feita utilizando as fórmulas de Frieds e de Young já a pelo peso por Clark Seguem as fórmulas Fórmula de Young entre 1 e 12 anos Dose pediátrica idade da criança anos X dose adulto Idade da criança 12 Fórmula de Frieds para menores de 2 anos Dose pediátrica idade da criança meses X dose adulto 150 Fórmula de Clark peso corporal 30 kg Dose pediátrica dose adulto X peso criança kg 70 kg 5 SITUAÇÕES ASSOCIADAS 51 Inflamação Mediante invasão ou dano o organismo reage a fim de restaurar a homeostasia eliminar o patógeno e promover o reparo necessário Desenvolvese assim um conjunto de alterações fisiológicas desencadeadas pelas células do sistema imune os vasos sanguíneos as proteínas e os mediadores O processo é de início rápido autolimitado e muitas vezes sem complicações a manutenção e persistência de tais alterações gera o processo patológico de inflamação crônica A invasão ou lesão produz uma resposta em cascata que estimula a síntese de RNAm da cicloxigenase2 COX2 com subsequente formação de citocinas próinflamatórias tais como interleucina 1 e 6 IL1 6 e fator de necrose tumoral alfa TNFα Tais produtos modulam as funções celulares desencadeando efeitos locais eou sistêmicos GOLAN et al 2009 Pág 23 de 53 Células endoteliais e macrófagos produzem IL1 dos tipos α e β cuja ação é via receptor IL1RI responsáveis por reações de vasodilatação aumento na permeabilidade vascular e ativação da COX2 com formação posterior de prostaglandina E2 PGE2 Este prostanóide está envolvido no desenvolvimento e manutenção dos processos dolorosos da dor pósoperatória e na febre ZHANG 2007 apud Oliveira et al 2011 O TNFα é produzido por monócitos macrófagos e linfócitos T e atua estimulando lipólise e inibindo a lipoproteína lipase o que gera estados de caquexia em situações persistentes Induz febre formação de PGE2 do fator de ativação plaquetária e das moléculas de adesão O TNFα e a IL1 induzem tanto suas próprias secreções como também a formação de IL6 IL8 as proteínas inflamatórias MIP1 e quimiotática MCP VOLTARELLI 1994 A IL6 é uma citocina próinflamatória secretada por macrófagos monócitos eosinófilos hepatócitos e células da glia Desencadeia febre ativa o eixo hipotalâmicohipofisárioadrenal induz e controla a síntese e liberação de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos promove maturação e ativação de neutrófilos maturação de macrófagos e diferenciação e manutenção de linfócitos T citotóxicos e células natural killer NK VOLTARELLI 1994 Oliveira et al 2011 As alterações vasculares como vasodilatação e aumento na permeabilidade são também produtos da ação do óxido nítrico prostaglandina I2 PGI2 e leucotrienos LTB4 Conjuntamente às reações citadas observase migração celular com infiltração de leucócitos e macrófagos e ativação e sensibilização de nociceptores Quando tais mediadores ultrapassam o local da lesão e penetram na circulação sistêmica desencadeiam reações chamadas de resposta de fase aguda Dentre outras destacase o aumento no set point hipotalâmico a perda de apetite o aumento do ciclo do sono e a mialgia 52 Febre A febre é definida como elevação anormal da temperatura corpórea para valores acima de 373C quando medida por via axilar ou valores acima de 1C do local de medição Veja a seguir na Tabela 8 os valores de temperatura normal segundo local de medição ELRADHI CARROLL KLEIN 2009 Pode ser dividida em baixa 375C moderada entre 376C e 385C ou alta 385C segundo medição em região axilar Pág 24 de 53 O controle da temperatura termorregulação é um sistema integrado em que participam neurônios centrais e periféricos A detecção da temperatura é realizada por neurônios termossensíveis localizados na área préóptica na parte anterior do hipotálamo e a integração ocorre na parte bilateral do hipotálamo posterior Perifericamente referido controle é realizado por estimulação química nos receptores cutâneos para calor frio Aδ e dor e nos receptores profundos estes últimos localizados nas vísceras abdominais medula espinhal e dentro ou ao redor das grandes veias Boulant 2000 GUYTON HALL 2011 Segue figura ilustrando os núcleos hipotalâmicos Figura 8 Núcleos hipotalâmicos Fonte httpwwwuffbrfisiovetConteudoshipotalamohtm Pág 25 de 53 Os impulsos oriundos dos receptores térmicos caminham paralelamente ao sinal dos nociceptores cutâneos no interior de fibras C não mielinizadas e de fibras A delta pequenas mielinizadas Chegam à lâmina I II e III do corno dorsal da medula espinal e posteriormente cruzam a comissura anterior dirigindose então no sentido ascendente via trato espinotalâmico contralateral até a formação reticular e os núcleos posterolateral ou ventrobasal do tálamo A informação progride posteriormente para o hipotálamo GUYTON HALL 2011 Uma vez no hipotálamo impulsos gerados na periferia e na área préóptica serão encaminhados e integrados na parte bilateral do hipotálamo alterando o ponto de ajuste da temperatura Como resposta o hipotálamo enviará sinais a fim de produzir calor ou diminuir a perda Desta forma mediante um aumento de temperatura detectado pelos neurônios da área pré óptica estímulos serão enviados para aumentar a perda de calor tais como a inibição do centro simpático Como resultado haverá vasodilatação estímulo às glândulas sudoríparas para produção de suor e diminuição na termogênese química GUYTON HALL 2011 AAP 2011 A produção de calor se faz pela estimulação do centro motor primário para o calafrio no hipotálamo que transmite informação para os neurônios motores anteriores para que se contraiam Geramse então os tremores com sensações de calafrio GUYTON HALL 2011 O aumento no metabolismo graças ao aumento na circulação de epinefrina noradrenalina e tiroxina também são responsáveis pela geração de calor A diminuição da temperatura detectada também pelos neurônios hipotalâmicos gera impulsos para aumentar a produção de calor e diminuir a perda Assim serão observadas reações de intensa vasoconstrição pela ativação do sistema simpático retenção de ar via contração dos músculos eretores dos pelos piloereção e diminuição da sudorese A febre em certas doenças pode ser dividida em duas fases de acordo com os estágios de produção e perda de calor Na primeira há diminuição na perda de calor pela vasoconstrição e aumento na produção de calor pelos calafrios Na segunda fase a temperatura se ajusta ao novo set point hipotalâmico e a produção e perda de calor se igualam Observase neste momento em alguns pacientes certo rubor As causas que desencadeiam febre são em sua maioria infecções bacterianas e virais Neoplasias fármacos doenças autoimune desidratação condições ambientais e complexo antígenoanticorpo também podem ser os responsáveis Pág 26 de 53 Como dito anteriormente a febre aparecerá quando o ponto de ajuste de controle da temperatura hipotalâmico for elevado e tal situação é decorrente do processo inflamatório que leva a produção direta e indireta de pirógenos endógenos como a PGE2 A estimulação de monócitosmacrófagos por processos inflamatórios forma citocinas próinflamátorias IL1α e β IL6 TNFα e interferon gama IFNγ que atravessam a barreira hematoencefálica e via organum vasculosum laminae terminalis rede vascular que perfunde o hipotálamo induzem a produção de PGE2 A produção de PGE2 é produto direto da IL6 e esta é formada pela IL1 e TNFα GOODMAN GILMAN 2012 A ligação da IL1 ao receptor IL1R1 gera um sinal transducional que libera o ácido araquidônico e consequentemente forma PGE2 pelo acoplamento do receptor a IRAK 1 e 2 Esta citocina além de induzir a produção de PGE2 e aumentar o set point hipotalâmico aumenta adesão de neutrófilos ativa linfócitos T e B induz a produção de IL6 e aumenta a atividade osteoclástica e a proliferação de fibroblastos NETEA Kullberg Van der Meer 2000 Outro fator que contribui para o desenvolvimento da febre é a produção da fosfolipase A2 pelo tecido lesado com posterior indução de PGE2 Constatase que a febre é uma resposta do processo de imunidade resultado da inflamação aguda e gerada pela ação das células de defesa As repercussões metabólicas da febre são de leve a grave intensidade e dependem do processo adjacente e duração da febre Proteólise aumento na produção de glicose na secreção de cortisol arginina vasopressina ACTH e diminuição de zinco ferro e albumina são repercussões observadas A variação térmica circadiana é um fenômeno natural e geralmente não ultrapassa os 06ºC 1ºF A temperatura corporal é menor pela manhã aumenta ao longo do dia e tem sua máxima entre as 17 e 19hs ELRADHI CARROLL KLEIN 2009 Os sintomas associados à febre são em sua maioria produto do processo inflamatório e são os responsáveis pela indicação de antitérmicos ou antiinflamatóriosInclui fadiga letargia anorexia mialgia dor de cabeça taquicardia taquipneia dentre outros NCCWCH 2007 AAP 2011 Pág 27 de 53 Figura 9 Febre Por Serhio Lee A bradicardia pode ser observada em situações de febre tifoide febre induzida por fármacos e leptospirose As complicações devido à febre são particularmente importantes nas crianças e idosos devido à suscetibilidade fisiológica Desidratação convulsão e os delírios são as principais As convulsões febris são crises que ocorrem em crianças entre os 6 meses e 5 anos de idade sem histórico pregresso de convulsão Tais crises podem ser simples quando duram menos de 15 minutos são generalizadas e ocorrem uma vez em um período de 24 horas ou complexas quando duram mais que 15 minutos são focais e ocorrem mais de uma vez em 24 horas AAP 2008 Tanto o controle quanto a diminuição das complicações decursivas da febre são atividades profissionais de atribuição também do farmacêutico A prescrição e a dispensação de um antitérmico deve ser precedida de avaliação a fim de permitir escolhas terapêuticas eficazes e seguras A medição da temperatura é um dos três sinais vitais fundamentais no processo de avaliação do quadro clínico e consequentemente na indicação ou não de terapia farmacológica Uma medição incorreta pode levar a detecção tardia e complicações futuras ELRADHI CARROLL KLEIN 2009 aap 2011 521 Avaliação da febre O valor normal de temperatura e assim o diagnóstico de febre depende entre outros do local de medição Segue tabela com valores normais de temperatura segundo local de medição e para o diagnóstico de febre Pág 28 de 53 Tabela 8 Temperatura normal em diferentes locais e temperatura para diagnóstico de febre Local Valores normais C Temperatura para diagnóstico de febre C Axila 347 373C 374C Sublingual 355 375C 376C Retal 366 379C 380C Timpânica 357 375C 376C Fonte ElRadhi Carrol e Klein 2009 Atualmente estão disponíveis para comercialização os termômetros de mercúrio e os eletrônicos Ambos respectivamente devem atender às especificações estabelecidas nas portarias 127 de 2001 e 89 de 2006 do Instituto Nacional de Metrologia Normalização e Qualidade Industrial Inmetro que avalia dentre outros questões como a precisão na medição o tempo de resultado a resistência à água quebra choque térmico e o risco ambiental Figura 10 Avaliação pelo ouvido Por goodluz Para os termômetros de mercúrio o erro máximo tolerado em qualquer ponto da escala deve ser de 01C e 015C e no digital de 02 ºC 015 ºC INMETRO 2001 2006 Vale ressaltar que o uso de termômetro de mercúrio deve ser evitado devido ao risco de quebra e assim contaminação ambiental e pessoal por mercúrio A medida axilar é hoje no Brasil o método mais utilizado tanto pela praticidade como pela segurança No entanto quando comparado a outros locais mostra menor acurácia e sensibilidade Medidas incorretas são frequentemente identificadas uma vez que há possibilidade de deslocamento do termômetro interferência de roupas e tempo insuficiente para avaliação Para o termômetro de mercúrio são necessários 5 minutos nos digitais menos de 3 minutos A medição sublingual deve ser feita com a boca fechada e respiração nasal após a colocação do bulbo do termômetro sob a língua Após 3 minutos procedese a leitura da temperatura Tal local deve ser utilizado em crianças menores de 5 anos devido à menor variação com a temperatura ambiente exceto em pacientes com taquipneia ou outras doenças respiratórias ELRADHI CARROLL KLEIN 2009 Pág 29 de 53 Apesar de ser o padrãoouro para avaliação da temperatura a via retal é frequentemente preterida nas práticas habituais devido ao desconforto físico e psicológico possibilidade de infecção e dificuldade na execução A avaliação pelo ouvido na membrana timpânica também é uma opção válida uma vez que há fluxo sanguíneo direto nesta região pelas carótidas Apresenta melhor acurácia quando comparado ao método axilar menor risco de infecções de fácil execução porém de custo elevado 53 Dor Segundo a International Association for the Study of Pain IASP 1979 a dor é a experiência sensorial e emocional de caráter desagradável associada a dano real ou potencial dos tecidos ou descrita em termos de tais lesões A dor é o quinto sinal fundamental que sempre deve ser avaliado e tratado por profissionais de saúde Segundo a JCAHO os pacientes têm o direito de tais avaliações e tratamentos Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations 2000 Mediadores químicos liberados mediante um processo infeccioso ou trauma e descritos anteriormente tais como PGE2 PGI2 bradicinina substância P ativam receptores sensoriais para dor nociceptores Estes quando ativados deflagram potenciais de ação que percorrem fibras Ae convergem no gânglio da raiz dorsal da medula espinhal Nestas situações em que há inflamação e portanto produção de substâncias algiogênicas o uso de antiinflamatórios é uma escolha terapêutica pertinente JCAHONPC 2001 GOLAN et al 2009 As fibras Aδ transmitem informação da dor do tipo fisiológica protetora resultado de estímulo nociceptivo eou lesão tissular Apresentase como dor aguda rápida e termina nas lâminas I e V das pontas dorsais excitando neurônios de segunda ordem do feixe neoespinotalâmico PATEL 2010 O impulso caminha via fibras longas que cruzam para o lado oposto da medula pela comissura anterior e depois sobem até o encéfalo pelas colunas anterolaterais em direção à área reticular do tronco cerebral centro ventrobasal e grupo nuclear no tálamo e destes para o córtex Temse neste caminho o componente sensitivodiscriminativo da dor As fibras C transmitem a informação da dor patológica crônica do tipo lenta e profunda geralmente produto de lesão nervosa dor neuropática eou nociceptiva Termina nas lâminas II Pág 30 de 53 e III das pontas dorsais substância gelatinosa excitando neurônios de segunda ordem do feixe paleoespinotalâmico Posteriormente unese às fibras da dor rápida e seguem para regiões frontal parietal e límbica do córtex e núcleo reticular no bulbo Corresponde ao componente afetivo emocional da dor Figura 11 Vias ascendentes e descendentes na dor Fonte httpwwwmedscapeorgviewarticle4603062 531 Avaliação da dor em crianças A dor em especial a crônica apresentase como um conjunto de sensações psicológicas físicas emocionais motivacionais e cognitivas que se interrelacionam e causam intenso sofrimento ao indivíduo Avaliar mensurar e definir tais implicações é hoje uma das tarefas mais difíceis para os profissionais de saúde uma vez que a subjetividade das sensações dolorosas dificulta o diagnóstico precoce e os tratamentos oportunos O relato de dor pelo paciente deve sempre ser considerado investigado e respeitado Vale ressaltar que crianças de qualquer idade tendem a negar a dor quando questionadas por estranhos por medo de injeções e reações negativas de pais e parentes Pág 31 de 53 Outro ponto importante neste grupo etário é a dificuldade de verbalização de tais sintomas incluindo as sensações associadas como ansiedade e medos O choro constante o reflexo de retirada a expressão facial e o comportamento são algumas das situações que sempre podem ser observadas JCAHONPC 2001 A avaliação farmacêutica deve compreender questões relacionadas à idade intensidade localização tipo duração e início da dor doenças pregressas e medicamentos concomitantes bem como sucesso fracasso e reações adversas de tratamentos analgésicos anteriores O processo de análise pode ser complementado com a utilização de escalas uni e multidimensionais que permitem mensurar o grau a intensidade e o resultado dos tratamentos utilizados A seguir vemos modelos de escalas numéricas e escalas visuais Figura 12 Escalas visuais para avaliação da dor Fonte blogsaladecirurgiablogspotcombr201303escalanumericadedor31html Acesso em 10 mar 2014 6 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO O tratamento farmacológico da febre com antitérmicos tem como finalidade diminuir a ansiedade dos pais e aliviar os sintomas associados ao quadro infeccioso eou inflamatório tais como astenia e dores musculares A medicina ocidental ainda acredita que a febre possa ser prejudicial muito embora diversos estudos mostram tratarse de transtorno autolimitado e com raríssimas complicações exceto em indivíduos com cardiopatias ou doenças pulmonares aap 2011 Pág 32 de 53 As indicações para uso desta classe de medicamentos são para os casos de febre acima de 385C e duração prolongada Segundo os estudos de Camfield et al 1980 o uso de antitérmicos não previne o aparecimento de convulsões febris Estudos evidenciaram que durante a febre há melhora no sistema imunológico aumento na mobilidade de polimorfonuclares aumento na atividade dos linfócitos T auxiliares linfócitos T CD8 e células B e menor crescimento de bactérias MACE et al 2011 MACKACKOWIAK 1981 Vale ressaltar que a terapia com antipirético não antagoniza os efeitos da PGE2 podendo mascarar ou retardar diagnósticos importantes e consequentemente o tratamento O desafio de pediatras e farmacêuticos é equilibrar os riscos do uso de tais medicamentos e o provável benefício Os principais medicamentos para diminuição da febre recomendados em guidelines e protocolos internacionais são paracetamol e o derivado do ácido propiônico ibuprofeno No Brasil em virtude da aprovação pelo órgão regulador Anvisa utilizase também a dipirona Outros medicamentos como naproxeno cetoprofeno diclofenaco e nimesulida também são frequentes em prescrições pediátricas entretanto não encontram respaldo na literatura científica para tal indicação NCCWCH 2007 EL RADHI CARROLL KLEIN 2009 61 Paracetamol O paracetamol é um agente sintético derivado do paminofenol pouco lipofílico e portanto com fraca afinidade no domínio catalítico da enzima ciclooxigenase COX Apresenta mínima ação antiinflamatória e fortes propriedades analgésicas e antipiréticas Os mecanismos pelos quais provoca diminuição da febre e analgesia ainda não estão totalmente descritos Entretanto estudos evidenciaram ação antinociceptiva pela potencialização da via descendente da dor via ligação ao receptor 5HT3 e inibição do sítio catalítico peroxidase da COX3 central Kummer Coelho 2002 ANDERSON 2008 A ação antipirética decorre da ação direta nos centros hipotalâmicos com posterior vasodilatação periférica aumento do fluxo sanguíneo sudorese e perda de calor As indicações terapêuticas para adultos e crianças concentramse na capacidade em provocar analgesia e o uso deverá seguir a Escala analgésica da dor recomendada pela OMS Por esta escala Pág 33 de 53 o paracetamol está indicado nas fases 1 e 2 as quais tratam respectivamente das dores de pequena e média intensidade WHO1990 Aconteceu O paracetamol foi identificado em 1899 como sendo um metabolito da acetalinida e esta descoberta foi ignorada durante um tempo Seu uso se estende desde dores agudas de intensidade leve a moderada causadas por gripes resfriados comuns cefaleias dor de dente dor nas costas dores musculares até as dores crônicas provenientes de problemas articulares e câncer NPC 2001 A posologia em crianças deve respeitar o peso e faixa etária sendo usual para crianças com menos de 12 anos 1 gotakg gotas ou 10 mg15mgkg para suspensões orais em intervalos de 4 a 6 horas com dose máxima de 35 gotasdia ou 75 mgkgdia e 50 mgkgdia para menores de 2 anos Para crianças acima de 12 anos a dose recomendada é de 35 a 55 gotas em intervalos de 4 a 6 horas com no máximo 4 gdia Taketomo Hodding Kraus 2009 Desde 2009 o FDA vem recomendando prescrição e dispensação de formas farmacêuticas com no máximo 325 mg devido a um aumento no número de casos de reações adversas graves Esforços estão sendo feitos para que fabricantes produzam apenas formas farmacêuticas com no máximo 325 mg por comprimido e que a dose máxima caia para 26 g por dia No Brasil comprimidos estão disponíveis na dose mínima de 500 mg Pág 34 de 53 Figura 13 Paracetamol Por molekuulbe O metabolização hepática do paracetamol ocorre por três vias glicuronidação sulfatação e oxidação A glicuronidação é a maior via metabólica 47 a 62 em crianças a partir dos 10 anos e forma pelas glicoruniltransferases um conjugado inativo e atóxico liberado na bile e excretado na urina A sulfatação contribui com até 36 para a eliminação do paracetamol e predomina em crianças menores de 10 anos KOCHWESER 1976 Uma quantidade pequena 5 do paracetamol sofre Nhidroxilação mediada pelo citocromo P450 frações CYP2E1 2A6 1A2 3A4 com formação de Nacetilbenzoquinonaimina NAPQI intermediário extremamente reativo Sob doses terapêuticas e concentração normal de glutationa esse metabólito é rapidamente inativado por conjugação irreversível com os grupamentos cisteínicos da glutationa Esta ligação levará à formação de ácido mercaptúrico inativo atóxico e excretado na urina BERTOLINI et al 2006 Mediante overdose de paracetamol as enzimas glicoruniltransferases e sulfotransferases tornamse saturadas e o processo de metabolização passa a ser feito por oxidação via citocromo P450 Como resultado há rápido aumento na produção de NAPQI que rapidamente depleta o suprimento natural de proteção de glutationa celular com uma redução de aproximadamente 70 BESSEMS VERMEULEN 2001 Pág 35 de 53 Sintomas associados como vômitos diarreias e desnutrição podem diminuir os estoques de glutationa e predispor crianças a lesões hepáticas graves O excesso de NAPQI ligase covalentemente às macromoléculas protéicas nos hepatócitos modificando sua função e estrutura com posterior morte celular e degeneração do fígado O paracetamol é classificado segundo a FDA na categoria B o que significa que não há evidências de risco em humanos Quando administrado à mãe em doses terapêuticas o paracetamol atravessa a placenta e atinge a circulação fetal em torno de 30 minutos e será metabolizado predominantemente por sulfatação no feto Tal fato indica o espaçamento de doses para intervalos de 8 a 12 hs em recémnascidos É excretado no leite materno em baixas concentrações Foi observado em um estudo que após 12 horas da administração de uma dose única de 650mg os níveis no leite eram entre 1015 mcgL e não foram detectadas concentrações significativas da droga na urina de 12 lactentes de aproximadamente 2 anos cada BERLIM YAFFE RAGGI 1980 62 Dipirona A dipirona é um composto derivado da fenilpirazolona não narcótico com propriedades analgésica e antipirética e fraca ação antiinflamatória É comum nas prescrições médicas brasileiras porém países da Europa Estados Unidos Austrália e Japão proscreveram seu uso devido a casos de agranulocitose O mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido mas há dados que indicam ação central e periférica tanto da dipirona como de seus metabólitos ativos o 4Nmetilaminoantipirina 4MAA e 4aminoantipirina 4AA A ação central e que confere analgesia está relacionada à inibição da ciclooxigenase central à potencialização dos efeitos peptidérgicos e serotoninérgicos 5HT1 e ao antagonismo glutaminérgico Erol et al 2004 Perifericamente ocorre dessensibilização de nociceptores periféricos pelo bloqueio direto da hiperalgesia inflamatória induzida por PGE2 Lorenzetti Ferreira 1985 apud Reis Rocha 2006 Pág 36 de 53 Reflexiva Todo medicamento em excesso pode ser prejudicial a saúde Discuta com seus colegas e tutores como fazer o controle de medicamentos liberados para que não haja excessos Como ter um controle no diaadia A dose em crianças correlacionase com o peso com indicação somente acima dos 3 meses de idade e mais de 5 kg A faixa de dose para crianças é de 20 a 25 mgkgdose e 10 mgkgdose em neonatos em intervalos de 6 horas com dose máxima de 500 mg por dia NOVALGINA 2013 199 A forma farmacêutica em solução oral contém o corante eritrosina e 35g5 ml de açúcar e a opção em gotas contém o tartrazina O corante tartrazina apresenta estrutura química similar aos salicilatos gerando assim reações alérgicas cruzadas com urticária broncoespasmo rinite e angioedema Balbani Stelzer Montovani 2006 Embora o potencial antipirético e analgésico seja satisfatório correlacionase a dipirona a reações alérgicas e hematológicas graves O assunto é controverso e viés de exposição foram identificados nos estudos de incidência de agranulocitose Em 2001 a Anvisa reuniu diversos cientistas a fim de discutir a segurança da dipirona Ao final dos trabalhos e da análise dos estudos clínicos envolvendo tal produto concluiuse que 1 Há consenso de que a eficácia da DIPIRONA como analgésico e antitérmico é inquestionável 2 Há consenso que os riscos atribuídos à sua utilização em nossa população até esta data são baixos e que os dados científicos disponíveis apontando a ocorrência destes riscos não são suficientes para indicar uma alteração do status regulatório venda sem prescrição 3 Os dados apresentados neste painel permitem aos participantes concluírem que os riscos da DIPIRONA são similares ou menores que o de outros analgésicos antitérmicos disponíveis no mercado 4 A mudança de regulamentação atual da DIPIRONA incorreria em aspectos negativos para a população aumentando os riscos de utilização de outros fármacos indicados para a mesma finalidade terapêutica ANVISA 2001 Segundo o Estudo de Boston o excesso de risco para agranulocitose atribuído à dipirona é quando muito 11 caso por milhão de pessoas expostas que tenham tomado o fármaco durante o período de 7 dias antes do início da doença ANVISA 2001 É importante ressaltar que diversos Pág 37 de 53 autores contestam os resultados de tal estudo uma vez que há severas críticas a metodologia empregada como o tamanho da amostra e os resultados conflitantes Figura 14 Medicação infantil Por llike O estímulo químico e físico ativa um conjunto enzimático de acilhidrolases que disponibiliza o ácido araquidônico para a formação dos mediadores da inflamação os eicosanóides GOODMAN GILMAN 2012 O ácido araquidônico segue então duas vias de conversão a via da ciclooxigenase COX que forma prostaglandinas prostaciclinas e tromboxanos e a via da lipoxigenase LOX com formação de leucotrienos A ciclooxigenase apresenta dois sítios catalíticos um sítio ciclooxigenase e um sítio peroxidase A ação no sítio da COX é dependente da peroxidase Kummer Coelho 2002 Os tecidos normais apresentam a isoforma 1 da COX e processos inflamatórios febre câncer dor e outros produzem expressivamente a COX2 A formação das prostaglandinas iniciase com a conversão do ácido araquidônico pela COX em PGG2 e esta quando reduzida forma PGH2 Posteriormente e a partir da PGH2 serão formadas PGD2 PGE2 PGF2 TXA2 e PGI2 em diferentes locais Ressaltase o papel da PGE2 no desencadeamento da febre potencialização dos estímulos dolorosos inibição da ativação de linfócitos T citotóxicos e diferenciação de linfócitos B formação de muco na mucosa gástrica e vasodilatação renal Wasserman et al 1987 A via da lipoxigenase forma inicialmente leucotrieno A4 LTA4 e a partir deste LTB4 LTC4 presente nos mastócitos LTD4 e LTE4 O LTB4 atua de forma próinflamatória ao promover a quimiotaxia de neutrófilos e aumentar a ação das células NK Já LTC4 LTD4 e LTE4 são considerados substâncias lentas da anafilaxia e promovem broncoespasmo vasoconstrição hiperreatividade brônquica e aumento da permeabilidade vascular A ação antiinflamatória dos AINE decorre da inibição reversível e competitiva do canal hidrofóbico da ciclooxigenase COX 1 e 2 Como consequência apresentam propriedades analgésicas antitérmicas e antiinflamatórias Não há inibição do sítio peroxidase nem na formação de leucotrienos Há possibilidade de inibição seletiva para COX2 mecanismo de ação da nimesulida meloxican e a classe dos coxibes Pág 38 de 53 Outras ações tais como aumento da atividade dos linfócitos T citotóxicos na produção de IL2 e nas moléculas classe II do complexo de histocompatibilidade e inibição na aderência e agregação de polimorfonucleares também foram observados Crowell Van Epps 1990 63 Ácido acetilsalicílico e AINE O ácido acetilsalicílico inibe irreversivelmente por acetilação do resíduo de serina e predominantemente a COX1 apresentando portanto propriedades analgésicas antipiréticas e anti inflamatórias Atua também como antiagregante plaquetário pela inibição do TXA2 nas plaquetas Seu uso em crianças com febre é contraindicado devido ao risco de desenvolvimento da Síndrome de Reye exceto para o tratamento da doença de Kawasaki A associação do vírus influenza e o ácido acetilsalicílico está implicada no desenvolvimento de encefalopatia grave e disfunção hepática características desta síndrome Os derivados do ácido propiônico ibuprofeno naproxeno e cetoprofeno também são inibidores não seletivos da COX1 e o ibuprofeno uma opção para o tratamento da febre e inflamação em crianças BUSHRA ASLAM 2010 O uso é recomendado apenas para maiores de 6 meses e a dose deve ser ajustada ao peso e valor da febre sendo 5 mgkgdose para febre 39C e 10 mgkgdose para 39C em intervalos de 68 hs Dose máxima permitida 40 mgkgdia ou 40 gotasdia TAKETOMO et al 2012 e bula A opção em gotas e solução oral não contem açúcar mas apenas corante artificial de frutas A indicação para o ibuprofeno abrange febre e dores de leve a moderada intensidade e as contraindicações são para casos pregressos de urticária angioedema broncoespasmo e asma Um estudo do tipo metaanálise publicado pela Jama em 2004 comprova melhor efetividade do ibuprofeno na dose de 10 mgkg como antitérmico quando comparado ao paracetamol na dose de 1015 mgkg Para a dor não houve diferença significativa Recomendase não associar ou alternar doses de ibuprofeno e paracetamol em um mesmo episódio de febre RCOG 2007 Pág 39 de 53 A nimesulida é um potente inibidor da COX2 com efeitos sobre a ativação de neutrófilos diminuição na produção de citocinas e ativação dos receptores de glicocorticoides GOODMAN GILMAN 2012 Figura 15 Uso de nimesulida Por Ermolaev Alexander A estrutura química da nimesulida um radical sulfonamida no lugar do carboxila conferelhe também propriedades antioxidantes neutralizando os radicais livres de oxigênio produzidos no processo de formação do ácido araquidônico Atua também conjuntamente ao seu metabólito 4hidroxinimesulida diminuindo em até 60 a liberação de histamina dos basófilos e mastócitos O uso é exclusivo para casos de dor aguda 2ª linha certas condições inflamatórias e acima dos 12 anos não sendo portanto uma opção para redução de febre A dose recomendada é de 1 gotakg 25 mggota ou 10 ml 50 mgml para suspensão em intervalos de 12 horas A biotransformação é realizada por clivagem da molécula no éter de articulação redução do grupo nitro NO2 ao grupo amina NH2 e hidroxilação do anel fenóxi possivelmente pela ação da CYP1A2 CYP2C9 e CYP2C19 O principal metabólito formado é o 4hidroxi da nimesulida O mecanismo da hepatotoxicidade não está totalmente esclarecido contudo há indícios de aumento de fármaco e metabólitos reativos no compartimento hepatobiliar os quais se ligam à macromoléculas formando neoantígenos responsáveis pela resposta imunológica induzida Tais compostos modificam de forma covalente as proteínas produzindo estresse oxidativo e lesão mitocondrial Diversos países como Finlândia Espanha Alemanha e Estados Unidos suspenderam a comercialização visto o aparecimento de graves reações hepáticas No Brasil a prescrição é frequente e o consumo por automedicação é elevado muito embora necessite de receita médica para a compra Pág 40 de 53 7 REAÇÕES ADVERSAS O uso de AINE é inegavelmente um benefício quando alivia os sintomas decorrentes dos processos inflamatórios como dor e febre No entanto o uso crônico e sem supervisão farmacêutica pode levar ao aparecimento de reações adversas graves As reações alérgicas decorrentes do uso de AINE são geralmente mediadas por IgE e a imunogenicidade está relacionada à ligação dos fármacos ou seus metabólitos às moléculas carreadoras Há possibilidade de reações cruzadas entre os diversos AINE e aspirina As manifestações clínicas em crianças geralmente ocorrem algumas horas após a exposição e se localizam em pele e mucosa As mais comuns são angioedema prurido e urticária localizadas ou generalizadas A urticária é o resultado do extravasamento de plasma de vênulas pós capilares e infiltrado perivascular por neutrófilos e linfócitos Apresentase como pápulas pruriginosas eritematosas subcutâneas eou intradérmicas de bordas elevadas e centro claro acompanhadas de tumefação e eritema FORTE 2007 As repercussões sistêmicas incluem reações de broncoconstrição e hipotensão As desordens respiratórias em especial o broncoespasmo devemse ao aumento de leucotrienos tanto pelo desvio da rota da LPOX como pelo aumento da 5lipoxigenase pela inibição da PGE2 AAAAI ACAAI JCAAI 2010 É extensamente descrita na literatura a asma induzida por aspirina e por outros AINE o quadro clínico caracterizase por dispneia sibilância e tosse e os achados histológicos mostram aumento na concentração de histamina e contagem de eosinófilos A inibição na formação das prostaglandinas pela competição com a COX1 é um dos principais mecanismos envolvidos no desenvolvimento de lesões do trato gastrointestinal Tais danos são decorrentes do comprometimento da função citoprotetora e vasodilatadora da PGE2 respectivamente na mucosa gástrica e no parênquima renal A ação direta sobre o epitélio gástrico a diminuição do fluxo sanguíneo a secreção de muco e bicarbonato pela inibição da COX1 e o aumento na adesão de leucócitos via inibição da COX2 contribuem para o aparecimento de úlceras gástricas Wallace Vong 2008 Pág 41 de 53 O desvio para a formação predominante de leucotrienos pode gerar vasoconstrição na mucosa gástrica e aumento na formação de radicais livres os quais provocam lesões gastrointestinais importantes BJARNASON THJODLEIFSSON 1999 Assim sendo relatos de dispepsia gastrite sangramento e úlceras no estômago duodeno e esôfago pelo uso de AINE são reportados Para o ibuprofeno o risco relativo foi da ordem de 11 a 2 quando comparado a indivíduos que não utilizaram tal medicamentos Michels et al 2012 Um longo estudo espanhol constatou a morte de 153 pessoas100000 que utilizaram aspirina Os fatores de risco associados ao desenvolvimento de transtornos gastrointestinais são história prévia de úlceras e sangramentos uso de AINE por tempo prolongado eou em altas doses e uso concomitante de anticoagulantes A proteção renal é garantida pela ação das PGE2 e PGD2 pela dilatação vasculatura renal possibilitando melhor perfusão renal do córtex para a medula e pela diminuição da resistência vascular Batlouni 2010 Conjuntamente com a PGF2α PGE2 e PGD2 causam diurese e natriurese pela inibição do transporte de sódio e cloreto na parte ascendente da alça de Henle e tubo coletor e inibição da ação da vasopressina Ejaz Bhojani Joshi 2004 A inibição na formação de tais prostaglandinas por Acnes leva à vasoconstrição renal com aparecimento de nefrite intersticial necrose papilar alteração na hemodinâmica intraglomerular e glomerulonefrite Casos de nefrotoxicidade por ibuprofeno também foram documentados e tal situação é frequente e de maior gravidade nas crianças com desidratação doenças renais e cardiovasculares prévias e com uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos Ulinski Guigonis Dunan 2004 Pág 42 de 53 8 AVALIAÇÃO FARMACÊUTICA E SEGUIMENTO FARMACOTERAPÊUTICO NA PEDIATRIA Para a obtenção de resultados terapêuticos satisfatórios é imprescindível a investigação por parte dos farmacêuticos de novas práticas clínicas direcionadas ao uso correto e seguro de medicamentos e sobretudo o acompanhamento farmacoterapêutico A atenção farmacêutica ocupa destaque e pode preencher esse espaço por definir claramente as responsabilidade e ações desses profissionais por atender as necessidades e expectativas dos pacientes e principalmente por aproveitar os conhecimentos técnicos do farmacêutico sobre medicamentos HEPLER STRAND 1990 Figura 16 Avaliação farmacêutica Por Iakov Filimonov A prescrição e a dispensação de antitérmicos analgésicos e antiinflamatórios devem ser precedidas da avaliação farmacêutica a fim de auxiliar o farmacêutico para opções farmacológicas adequadas e seguras Vejamos os itens fundamentais a serem investigados no processo de definição das medidas farmacológicas e nãofarmacológicas para o tratamento da febre inflamação e dor HEPLER STRAND 1990 CFF 2008 Questões iniciais como a idade sexo suporte familiar nível de entendimento e comprometimento familiar são obrigatórias no início da anamnese farmacêutica Em seguida a investigação da queixa é essencial para determinação da cronicidade e da gravidade do problema de saúde Assim o farmacêutico deverá indagar sobre o início se lento ou abrupto grau ou intensidade se houver febre leve moderada ou grave se houver dor utilizar as escalas variação em 24 horas quantos graus de variação ao longo do dia e em qual período e duração se intermitente ou contínua Neste momento é fundamental a orientação para determinação correta da temperatura bem como os diversos locais e suas técnicas de medição Na dor estimulase a categorização segundo as escalas uni e multidimensionais A presença de sintomas e sinais associados à queixa é medida complementar e pretende excluir situações graves e crônicas Devese então avaliar a presença de vômitos quadros diarreicos dores dispneia alteração de apetite e sono Na febre destaque para histórico de convulsões e desidratação Pág 43 de 53 Prosseguindo com o processo de anamnese investigamse doenças associadas tratadas e não tratadas uso de medicamentos concomitantes em especial uso pregresso de antibióticos reações adversas prévias e principalmente sucessos e fracassos farmacológicos anteriores Destaque deve ser dado à investigação de reações alérgicas anteriores como angioedema e urticária uma vez que os AINE exacerbam tais sinais clínicos Doenças respiratórias como asma rinite e casos isolados de broncoespasmo também deverão ser analisadas pois é comum a intensificação de tais patologias quando do uso de AINE e aspirina O questionamento de resposta anterior ao uso de antitérmicos analgésicos e antiinflamatórios é obrigatório no processo de decisão terapêutica Dados clínicos pessoais relacionados a peso alturacomprimento circunferência abdominal medida de pressão arterial e glicemia capilar são complementares aos coletados anteriormente e fundamentais para a determinação da posologia Para tanto é recomendado utilizar as curvas de crescimento que citamos O seguimento farmacoterapêutico é um processo que permite a prestação da assistência e que a direciona para a obtenção dos objetivos propostos pelo farmacêutico Segue um curso e é contínuo ou seja iniciase pela fase denominada de análise da situação que consiste em um estudo pormenorizado das causas e necessidades do paciente muitas vezes acompanhado pela identificação de problemas relacionados com medicamentos Esta fase objetiva avaliar a segurança e a efetividade da terapia medicamentosa proposta bem assim identificar e prevenir resultados negativos associados a medicamentos RNM Em seguida há a fase denominada de plano de seguimento encarregada de definir os objetivos e estratégias a serem seguidos para a resolução dos RNM O término do processo de atenção farmacêutica se dá com a fase denominada de avaliação do seguimento ou seja a confrontação dos resultados obtidos com os objetivos traçados CIPOLLE STRAND MORLEY 1998 HEPLER STRAND 1990 Pág 44 de 53 CONCLUSÃO O estudo e aprofundamento das características fisiológicas na pediatria e hebiatria e as repercussões farmacocinéticas são fundamentais quando se pretende garantir o uso racional de medicamentos Tais situações direcionam e estabelecem regimes posológicos associações medicamentosas e padrões de seguimento Para tanto é necessário que o farmacêutico desenvolva uma relação de empatia de empatia acolhimento responsabilidade e dedicação para com o paciente e seus responsáveis É desta forma que se iniciará o processo de atenção farmacêutica obtendose resultados mais confiáveis comprometimento do paciente e por conseguinte maior adesão à terapia Cabe também ao farmacêutico a prescrição farmacêutica de medicamentos isentos de prescrição tão usados neste grupo etário Ele poderá então com seus conhecimentos em processos fisiopatológicos e farmacológicos abordados neste curso optar por escolhas racionais e efetivas para crianças e adolescentes Pág 45 de 53 GLOSSÁRIO Hiperplasia aumento benigno de um tecido devido à multiplicação das células que o compõem Adenohipófise ou adenoipófise ou ainda hipófise anterior do grego adeno glândula hypo sob physis crescimento compreende o lobo anterior da hipófise e faz parte do sistema endócrino Ao contrário do lobo posterior o lobo anterior é genuinamente glandular fazendo jus à raiz adeno do seu nome Somatotropos são células da hipófise que produzem o hormônio do crescimento GH Pico sérico termo usado por profissionais de saúde para se referir a quantidade de uma determinada substância no sangue Clearance renal A função geral do rim pode ser avaliada pelo clearance depuração renal de uma determinada substância Por definição teórica o clearance é o volume de plasma a partir do qual uma determinada substância pode ser totalmente depurada eliminada na urina em uma determinada unidade de tempo Pág 46 de 53 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS American Academy of Allergy Asthma and Immunology aaaai American College of Allergy Asthma and Immunology ACAAI 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