Importância dos Antimicrobianos e Resistência aos Antibióticos

Antibióticos 06062022 2 Por que é tão importante aprender sobre os antimicrobianos Introdução Essenciais para uma escolha terapêutica adequada Quais são os problemas relacionados à qualidade do uso clínico dos antimicrobianos 50 prescrições feitas de forma inadequada Uso excessivo ou má conduta do paciente elevação da resistência microbiana dos custos e damortalidade 06062022 3 Conceitos ANTIMICROBIANOS Substâncias produzidas por microrganismos ou sintetizadas em laboratório capazes de matar ou inibir microrganismos ANTIBIÓTICOS São substâncias produzidas por MO que matam ou inibem o crescimento de outros MO O primeiro antibacteriano descoberto pelo homem Penicilina 06062022 5 Resistência a drogas antimicrobianas 1940 uso de antibióticos doenças prontamente curadas e não representariam ameaça à vida Acentuado otimismo médicos e pesquisadores acreditaram que toda doença infecciosa seria facilmente controlada Constatação o emprego terapêutico de um antimicrobiano é seguido em curto espaço de tempo pelo aparecimento de linhagens bacterianas resistentes e capazes de resistir ao tratamento Estrutura dos antibióticos βlactâmicos 06062022 6 Resistência a antimicrobianos 06062022 7 Resistência a antimicrobianos 06062022 8 Antibiograma A bactéria a ser testada é semeada na Placa de Petri e sobre ela são colocados disco s de papel contendo os diferentes antibióticos Se houver uma halo ao redor do disco significa que a bactéria não cresceu na presença do atb sensível Se a bactéria cresce próxima ao disco resistente 06062022 9 Resistência a antimicrobianos Intrínseca ou natural Capacidade de resistir a ação de um antibiótico como resultado de características estruturais e funcionais inerentes Presente na maioria dos representantes que compõe um grupo Ex resistência dos Gram negativos à vancomicina Adquirida Uma espécie anteriormente sensível tornase resistente Mutações ou transferência horizontal de genes Ex bactéria sensível a tetraciclina por conjugação recebe o gene te 06062022 10 Mecanismo de resistência adquirida Mutação 06062022 11 Mecanismo de resistência adquirida Transferência horizontal de genes 06062022 12 Plasmídeos Plasmídeos são moléculas de DNA extra cromossomal capazes de se reproduzir independentemente do DNA cromossômico carregam consigo informações genéticas e até mesmo genes responsáveis por resistência a antibióticos Gene DNA RNA Proteína 06062022 13 Resistência a antimicrobianos A resistência a drogas frequentemente é carreada por plasmídeos Fatores R plasmídeos que apresentam genes que conferem resistência a vários antibióticos 06062022 14 Transferência de genes de resistência 06062022 15 Transferência de Plasmídeos 1Transformação 2 Conjugação 3 Transdução 06062022 16 Transformação bacteriana 06062022 17 Conjugação Bacteriana É o principal mecanismo para a disseminação da resistência Envolve um contato célula a célula quando ocorre a transferência de DNA entre 2 bactérias A capacidade de conjugação encontrase nos plasmídeos conjugativos ou F responsáveis pela produção de túbulos proteicos de ligação entre as bactérias por onde passa o DNA Ao final do processo ambas as bactérias envolvidas possuem o plasmídeo conjugativo 06062022 18 Transdução Bacteriana É um processo pelo qual o DNA é envolvido num vírus bacteriano e transferido para outra bactéria da mesma espécie É um meio de transferência relativamente ineficiente mas importante entre estafilococos e estreptococos 06062022 19 Mecanismos de resistência aos antibacterianos 06062022 20 Mecanismos básicos de resistência 1Bloqueio na entrada do antibiótico na célula hospedeira as bactérias carecem do transporte adequado à entrada do antibiótico 2Um gene de resistência pode originar uma enzima capaz de destruir o antibiótico 3A bactéria pode impedir o acúmulo do antibiótico dentro da sua célula gene pode originar uma proteína bomba que expulsa a droga da célula 4A bactéria pode alterar os sítios de ação do antibiótico alterando a molécula alvo 06062022 21 Conceitos TOXICIDADE SELETIVA Capacidade de lesar o microrganismo sem ser tóxica para o hospedeiro SINERGISMO Quando a combinação de duas drogas aumenta a atividade de ambas ANTAGONISMO Quando um antimicrobiano diminui a ação de outro 06062022 22 Origem de alguns dos principais antibióticos Bastonetes grampositivos Antibióticos Bacillus subtilis Bacitracina Paenibacillus polymyxa Polimixina Actinomicetos Antibióticos Streptomyces nodosus Anfotericina B Streptomyces venezuelae Cloranfenicol Streptomyces griseus Estreptomicina Fungos Antibióticos Cephalosporium spp Cefalosporina Penicillium griseofulvum Griseofulvina 06062022 23 Classificação dos antimicrobianos 1 Baseada naorigem Naturais Penicilina G SemiSintéticos Aminopenicilinas amoxicilina e ampicilina Sintéticos Sulfas 06062022 24 Classificação dos antimicrobianos 2 Atividade no microrganismo Bacteriostático Açãoreversível Bactericida Açãoirreversível 06062022 25 Estrutura da célula Bacteriana 06062022 26 Ação bacteriostática manutenção dos MO na fase estacionária No de bactérias 06062022 27 Classificação dos antimicrobianos 3 Quanto ao espectro deação Amplo espectro de ação ativo contra grampositivas e gram negativas micoplasma clamídias Pequeno espectro de ação ativo contra grampositivas ou gramnegativas 06062022 28 Propriedades ideais dos antibióticos 1 Toxicidade seletiva 2 Amplo espectro de ação 3 Não agir contra microbiota residente 4 Solubilidade em líquidos corporais 5 Alcançar altas concentrações nos tecidos e sangue 6 Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue 7 Não produzir efeitos colaterais 8 Disponibilidade e baixo custo 06062022 29 Relação MicrobiotaHospedeiroAntibiótico Hospedeiro Microbiota Antimicrobiano Desequilíbrio Microbiota exógena Processo infeccioso Sistema imune comprometido Cepas resistentes Terapia insucesso Morte 06062022 30 Mecanismos de ação dosantimicrobianos 1 Inibição da síntese de parede celular 2 Inibição da síntese de proteínas 3 Alteração da membrana citoplasmática 4 Inibidores da síntese dos ácidos nucléicos DNARNA 5 Alteração do metabolismo do ácido fólico PABA 06062022 31 Madigan et al2010 Mecanismos de ação dos antimicrobianos 06062022 32 Inibidores da Síntese de Parede Celular Madigan et al2010 Parede Celular de grampositivos 06062022 33 Inibidores da Síntese de Parede Celular Madigan et al2010 Parede Celular de gramnegativos 06062022 34 Inibidores da Síntese de Parede Celular Mecanismo de ação Ligamse às proteínas de ligação de penicilina PBPs que são enzimas responsáveis pela síntese de peptideoglicano Madigan et al2010 06062022 36 Inibidores da Síntese de Parede Celular Transpeptidases CarboxipeptidasesEndopeptidases Proteínas de ligação à penicilina PBPs PBPs antibiótico Inibem a montagem das cadeias de peptideoglicano Ativação das autolisinas Lise e morte celular Madigan et al 2010 06062022 37 Inibidores da Síntese de Parede Celular Tortora et al2012 Lise celular causada por penicilina 06062022 38 Inibidores da Síntese de Parede Celular Efeito da penicilina em Enterobacter spp Morfologianormal Morfologia em cultivo contendo penicilina 06062022 39 Efeito da cefalosporina em Escherichia coli Inibidores da Síntese de Parede Celular Morfologianormal Morfologia em cultivo contendo cefalosporina 06062022 40 Inibidores da Síntese de Parede Celular Principais Antimicrobianos Betalactâmicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenêmicos Monobactâmicos Cefamicinas Inibidores debetalactamases Tortora et al2012 06062022 41 Inibidores da Síntese de Parede Celular Betalactâmicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenêmicos Monobactâmicos Cefamicinas Inibidores de betalactamases Principais Antimicrobianos Glicopeptídeos Vancomicina Teicoplanina Outros Fosfomicina Bacitracina Cicloserina 06062022 42 PenicilinasBetalactâmico PenicilinasNaturais Penicilina G Penicilina V Penicilinas SemiSintéticas Oxacilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina OutrasPenicilinas Meticilina Pirazocilina Propicilina Azidocilina Cloxacilina Inibidores da Síntese de Parede Celular gram positivos Amplo espectroe para bacilos gram negativos 06062022 43 Penicilinas Descobertas em 1928 por Alexander Fleming As principais limitações para o uso da Penicilina Natural eram Instabilidade em pH ácido Destruição por enzimas produzidas por bactérias as β lactamases Inatividade relativa contra Gram Foram criadas as Penicilinas semisintéticas e sintéticas 06062022 44 Penicilinas 1Penicilinas Naturais Penicilina G Benzilpenicilina e Penicilina V fenoximetilpenicilina A benzilpenicilina é o tratamento básico de infecções causadas por bactérias Gram pouco contra Gram É suscetível à inativação pelas penicilinases Por ser instável em ácido sua administração é por via parenteral A penicilina V tem espectro similar ao da G mas não é usada no tratamento de bacteremias devido à sua escassa absorção É mais ácido estável que a G sendo empregada VOno tratamento de infecções 06062022 45 Penicilinas 2 Semisintéticas resistentes às penicilinases Oxacilina Meticilina Naficilina Uso restrito ao tratamento de infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase incluindo o S aureus sensível à meticilina SASM uma causa grave de infecções nosocomiais resistente a todos os antibióticos lactâmicos disponíveis comercialmente Não têm nenhuma atividade contra infecções gramnegativas 06062022 46 Penicilinas 3 Semisintéticas de espectro estendido Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Têm um espectro similar ao da benzilpenicilina mas são mais eficazes contra bacilos gramnegativos Amplamente empregados no tratamento de infecções respiratórias Amoxicilina é empregada profilaticamente por dentistas nos pacientes com válvulas cardíacas anormais submetidos à cirurgia oral A resistência é um problema clínico importante devido à inativação por penicilinase plasmídeomediada Escherichia coli e Haemophilus influenzae são frequentemente resistentes A associação com um inibidor de lactamase ácido clavulânico ou sulbactam protege da hidrólise enzimática e amplia seu espectro antimicrobiano 06062022 47 Penicilinas Reações adversas Não são tóxicas mas são os maiores indutores de alergia Urticária Febre Broncoespasmo Edema articular Choque anafilático 06062022 48 Cefazolina Cefalotina Cefalexina Cefamandol Cefonicida Cefuroxima Cefaclor 3ªGeração Cefoperazona Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefoperazona 4ª Geração Cefpiroma Cefixima Cefepima Cefalosporinas Betalactâmico 1ª Geração 2ª Geração Inibidores da Síntese de Parede Celular gram positivos Amplo espectro 06062022 49 Carbapenêmicos Imipenem Meropenem ErtapenemPanipenem Biapenem Monobactâmico Aztreonam Tigemonam Inibidores da Síntese de Parede Celular Betalactâmicos Cefamicinas Cefotetan Cefoxitina Amplo espectro Amplo espectro gram negativos 06062022 50 Inibidores da Síntese de Parede Celular Inibidores de Betalactamases Inibidores betalactamase AmpicilinaSulbactam PiperacilinaTazobactam TicarcilinaÁc clavulânico Amoxicilina Ácclavulânico São destruídos pela enzima deixando a outra droga íntegra para exercer a ação antimicrobiana Atividade limitada contra alguns gram positivos e gram negativos 06062022 51 Inibidores da Síntese de Parede Celular Glicopeptídeos gram positivos Vancomicina Teicoplanina Bacitracina gram positivos Fosfomicina gram positivos e algunsnegativos Cicloserina gram positivos 06062022 52 Composição do Ribossomo Bacteriano Tortora et al2012 16SRNA 5SRNA 23SRNA Função Síntese de Proteínas 06062022 53 Tortora et al2012 Inibição da Síntese de Proteínas Mecanismo de ação Alvos são as subunidades 50S e 30S do ribossomo 06062022 54 Inibição da Síntese de Proteínas Inibidores da subunidade 50S Macrolídeos Indicação Staphylococcus spp Streptococcus spp Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Diritromicina Azitromicina Telitromicina Cloranfenicol Indicação Enterobacteriaceae Enterococcus spp Cloranfenicol Tianfenicol Lincosamidas Indicação Enterococcus spp Streptococcus spp Lincomicina Clindamicina Oxazolidinonas Indicação cocos grampositivos Linezolida 06062022 55 Inibidores da subunidade 30S Aminoglicosídeos Indicação Enterobacteriaceae P aeruginosa Estreptomicina Gentamicina Amicacina Neomicina Canamicina Tetraciclina Indicação Staphylococcus spp Enterococcus spp Tetraciclina Minociclina Doxiciclina Clorotetraciclina Oxitetraciclina Nitrofurano Indicação Enterobacteriaceae Staphylococcus spp Nitrofurazona Furazolidona Nitrofurantoína Nifurtimox Glicilciclinas Indicação Enterobacteriaceae anaeróbios Tigeciclina Inibição da Síntese de Proteínas 06062022 56 Mecanismo de ação das Polimixinas As polimixinas são consideradas drogas bactericidas tendo como mecanismo de ação a interferência na propriedade de permeabilidade seletiva da membrana citoplasmática bacteriana Ligamse aos constituintes lipoproteicos da membrana destruindo sua barreira osmótica seletiva Com a permeabilidade seletiva alterada a bactéria perde a vitalidade A ação ocorre sobre bactérias gramnegativas já que possuem maior conteúdo lipídico Quanto maior o conteúdo de fosfolipídios da membrana citoplasmática maior a sensibilidade bacteriana a estas drogas 06062022 57 Inibidores da Síntese de DNARNA Mecanismo de ação Interferem na replicação do DNA DNA girase e DNA polimerase e na transcrição RNA polimerase síntese de RNA Madigan et al2010 06062022 58 Inibidores da Síntese de DNARNA Principais Antimicrobianos Rifamicina Nitroimidazol Quinolonas 06062022 59 Inibidores da Síntese de DNARNA Rifamicina Inibe a síntese de RNA Rifamicina Rifampicina Nitroimidazol Anaerobiose Hidroxialamina dano ao DNA MetronidazolTinidazol anaeróbios cocos grampositivos micobactérias 06062022 60 1ªGeração Ácido nalidíxico Ácido pipemídico Rosoxacino Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Difloxacina Pefloxacina Levofloxacina 2ª Geração 3ª Geração Moxifloxacina Gatifloxacina Gemifloxacina Clinafloxacina Trovafloxacina Quinolonas Atuam na replicação doDNA Inibidores da Síntese de DNARNA Fluoroquinolonas gram negativos 06062022 61 Alteração do Metabolismo do ÁcidoFólico Tortora et al2012 Mecanismo de ação Inibidor competitivo que atua na síntese de metabólitos essenciais ácido fólico Principal Antimicrobiano Sulfonamidas Sulfadiazina Sulfametoxazol Trimetoprimcotrimoxazol Maisutilizado Amplo espectro 06062022 62 Ácido paraminobenzóico Ácidodidrofólico Ácido tetraidrofólico ácido fólico Tortora et al2012 06062022 63 Fatores que afetam a antibioticoterapia 1Relacionados ao paciente Sistema imunológico combalido Fatores de risco idade gravidez alergias 2 Relacionados à bactéria Desenvolvimento de resistência durante o tratamento Mudança do agente etiológico Exame bacteriológico errado Falta de material para o exame Infecção por vírus e não bactéria 3 Relacionados ao antibiótico Indicação terapêutica errada Dose deficitária ou excessiva Duração curta do tratamento 06062022 64 Fatores que influenciam na escolha do antimicrobiano 06062022 65 O uso racional de antimicrobianos é umadas metas definidas pela Organização Mundial de Saúde OMS para o século XXI Anvisa Todo profissional de saúde deve estar ciente da importância da utilização adequada dos antimicrobianos Anvisa