Inflamação Aguda e Resposta Inflamatória

28042022 1 z Antiinflamatórios nãoesteroidais AINES z INFLAMAÇÃO AGUDA A inflamação é uma resposta característica que os tecidos vivos vascularizados têm à lesão sendo direcionada para 1 conter e isolar a lesão 2 destruir microrganismos invasores 3 preparar o tecido para a cicatrização e reparo Dependendo da duração a inflamação é classificada como aguda que dura de horas a dias ou crônica que dura de semanas a meses 28042022 2 z INFLAMAÇÃO AGUDA Os sinais cardinais clássicos ou sinais flogísticos da inflamação são 1 Rubor 2 Tumor 3 Calor 4 Dor 5 Perda da função 28042022 3 z Inflamação 1 Dor 2 Calor 3 Rubor 4 Tumor 5 Perda da função z Esses sinais refletem os eventos que estão ocorrendo no tecido inflamado 1 Alterações no calibre e fluxo vascular 2 Aumento da permeabilidade capilar 3 Influxo de células inflamatórias 28042022 4 z Sinais Flogísticos ou Cardinais z Alterações celulares O aumento da permeabilidade vascular facilita a emigração de várias células sanguíneas dos vasos para os tecidos num processo conhecido como extravasamento São os leucócitos As principais células a emigrarem são as células fagocíticas 28042022 5 z O extravasamento envolve os seguintes passos Marginação Rolamento Diapedese Transmigração Quimiotaxia é o movimento das células inflamatórias na direção do tecido lesionado atraídas por substâncias químicas liberadas no local da lesão É uma locomoção orientada ao longo do gradiente químico Fagocitose neutrófilos e macrófagos englobam e degradam microrganismos e detritos celulares Steps of the Inflammatory Response The inflammatory response is a bodys second line of defense against invasion by pathogens Why is it important that clotting factors from the circulatory system have access to the injured area Damaged tissue releases histamine digestive blood fluids Phagocyte Histamine Bacteria Phagocytes engulf bacteria dead cells and cellular debris Platelets move out of the capillary to seal the wounded area Histamines cause capillaries to leak releasing phagocytes and clotting factors into the wounded area Rolling Integrin activation by chemokines Stable adhesion Migration through endothelium Pselectin Eselectin Cytokines TNF IL1 Macrophage with microbes Chemokines Elsevier Kumar et al Robbins Basic Pathology 8e wwwstudentconsultcom 28042022 8 z Mediadores Químicos da Inflamação Mediador Químico Vasodilatação Permeabilidade Quimiotaxia Dor Histamina Bradicinina Prostaglandinas Leucotrienos z Eicosanoides Esse grupo de mediadores químicos envolvidos na resposta inflamatória é formado por prostaglandinas tromboxanos e leucotrienos Essas substâncias são sintetizadas a partir de um precursor único chamado de ácido araquidônico Na lesão tecidual esse ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídeos de membrana de células teciduais lesionadas ou de células inflamatórias por uma enzima chamada de fosfolipase A2 28042022 10 z Estratégias Terapêuticas no tratamento da Inflamação 1 Alívio da dor frequentemente a principal queixa do paciente 2 Diminuição e término do processo de dano tecidual A redução da inflamação pode ser feita por dois grupos principais de fármacos 1 AINE redução da dor por períodos significativos 2 Antiinflamatórios esteroidais glicocorticoides Efeitos eficazes e alta toxicidade z DEFINIÇÃO de AINES São fármacos usados para tratar os sinais e os sintomas da inflamação Os analgésicos sistêmicos não opioides são provavelmente as medicações mais prescritas no tratamento da dor Uso a partir do final do século XIX Apresentam várias finalidades terapêuticas O principal mecanismo de ação é através da inibição específica da enzima cicloxigenase Cox e redução da conversão do ácido aracdônico AA em prostaglandinas PGs Fosfolípidos de membrana Fosfolipase A2 Ciclooxigenase Lipooxigenase Ácido araquidónico PGG2 PGH2 PGE2 PGD2 PGI2 TX A2 Leucotrienos Anafilotoxinas Fosfolípidos da Membrana Ác Araquidônico Lipoxigenase Cicloxigenase COX Leucotrienos Prostaglandinas Tromboxanos Quimiotaxia Dor Vasodilatação Febre Agregação plaquetária Broncoespasmo 28042022 11 z Fosfolipídios Ácido aracdônico Ácido 5hidroxiperoxi eicosatetraenoico 5HEPTE leucotrienos TxA2 PGE2 PGF2 PGI2 Fosfolipase A2 Lipoxigenases Cicloxigenases PGH2PGG2 Eicosanóides z As Cicloxigenases COX1 Enzima essencial constitutiva Encontrada da na maioria das células Produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas COX2 Enzima induzida por processo inflamatório PGs envolvidas na mediação da dor febre e inflamação 28042022 12 z Tipos de COX COX1 Constitutiva Estímulo Fisiológico Auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal Homeostase vascular Agregação plaquetária Modulação do fluxo plasmático renal COX2 Indutiva Estímulo Inflamatório Vasodilatação Edema Sensibiliza dos Nociceptores Hiperalgias Estimulam os Centro Hipotalâmicos Termorreguladores Febre É Constitutiva em alguns tecidos como cérebro rins osso e provavelmente no sistema reprodutor feminino z Cicloxigenase COX1 e COX2 28042022 13 z Principais Funções das Prostaglandinas PGI2 prostaciclina vasodilatação e inibição da agregação plaquetária PGE2 ação nas respostas inflamatórias e é um mediador da febre e da dor Outros efeitos o Receptores EP1 contração do músculo liso brônquico e do trato gastrointestinal o Receptores EP2 relaxamento brônquico vascular e do trato gastrointestinal o Receptores EP3 inibição da secreção ácida gástrica secreção gástrica de muco aumentada Proteção da mucosa gástrica contração do útero na gravidez PGF2α contração do útero PGD2 vasodilatação e inibição da agregação plaquetária Tromboxano TXA2 agregação plaquetária e vasoconstrição z Ações farmacológicas das AINES Apresentam três principais efeitos 1 Efeito Analgésico 2 Efeito Antitérmico 3 Efeito Antiinflamatório Todos os efeitos relacionamse ao mecanismo de ação que é a inibição da enzima Cicloxigenase Maior parte é analgésica mas os efeitos antiinflamatórios são bastante varíáveis 28042022 14 z Analgesia periférica z Efeito Analgésico A inibição das PGs provoca um aumento no limiar de excitabilidade dos nociceptores 28042022 15 EFEITO ANALGÉSICO Nociceptor sensibilizado PGEs e PGIs Bradicinina Serotonina Histamina DOR Estímulos térmicos Estímulos mecânicos Nociceptor COX AINES Efeito analgésico z COX Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento Vasodilatação Permeabilidade Vascular Quimiotaxia PGs Vasodilatação Permeabilidade vascular AINES Efeito antiinflmatório 28042022 16 z Efeito antinflamatório Inibição dos efeitos vasculares da inflamação pela inibição da síntese de PGs Inibição da via da COX desvia o metabolismo para a via da lipoxigenase aumentando a síntese de LT quimiotaxia e broncoconstrição AINES não bloqueiam a via da lipoxigenase não inibindo desta forma a produção de leucotrienos Portanto os AINES reduzem mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamatórios z Pirogênios exógenos de bactérias endotoxinas vírus fungos Ativação de macrófagos e Linf T Liberação de Citocinas Centro Regulador de Temperatura Hipotalâmico Produção de PGE2 eleva temperatura termostática Conservação de calor Vasoconstrição Diminuição do suor Geração de calor Aumento das contrações musculares Tremores Sistema Nervoso Autônomo Febre Febre 28042022 17 z Efeito AntiTrombótico Inibição da síntese de TXA2 inibição da agregação plaquetária z Indicações Terapêuticas 1 Analgésico dores de baixa a moderada intensidade cefaleia mialgias artralgias neuralgias 2 Antitérmico 3 Antinflamatório desordens musculoesqueléticas 4 Antitrombótico preventivo 28042022 18 COX2 Indutiva Prostaglandinas COX1 Constitutiva Prostaglandinas Mediador de dor inflamação e febre AINES não específicos Proteção da Mucosa GI Hemostase Bakhle et al Med Inflamm 1996530532 Vane et al Inflamm Res 199544110 Tromboxano Mucosa GI Plaquetas Efeitos colaterais Ácido Araquidônico z ÁCIDOS SALICÍLICOS SALICILATOS ASPIRINA Foram os primeiros antiinflamatórios descobertos que compunham um grupo heterogêneo de compostos Ácido Salicílico Ácido AcetilsalicílicoAAS 28042022 19 z Anti inflamatórios não esteroides Linha do tempo AAS Aspirina 1898 Fenilbutazona 1950 Indometacina 1991 Determinado o Mecanismo de ação da aspirina Ibuprofeno Diclofenaco AINEs nãoespecíficos 1960 1971 Naproxeno Cetoprofeno 1985 Etodolaco Inibidores específicos de COX2 2000 Celecoxibe Rofecoxibe 2005 Valdecoxibe Etoricoxibe Lumiracoxibe Parecoxibe 1995 Celebra Arcóxia COX2 identificada z Classificação das AINES 1ªClasse SALICILATOS 2ª Classe Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS fenamatos Ponstan 3ªClasse Derivados dos PIRAZOLÔNICOS Dipirona 4ªClasse Derivados dos PARAMINOFENOL Paracetamol 5ª Classe Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO Cataflan Diclofenaco 6ªClasse Derivados dos INDOLACÉTICO Indometacina 7ªClasse Derivados dos PIRROLACÉTICO Etodolaco 8ª Classe Derivados da FENOXIMETANOSSULFANILIDA Nimesulida 9ªClasse Derivados dos PROPIÔNICO Cetoprofeno Ibuprofeno 10ªClasse Derivados dos OXICANS Feldene Meloxican 11ª Classe Derivados dos COXIBES Altamente seletivos para COX2 Celecoxibe Valdecoxibe