Guia para Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos - Parte I

1 GUIA PARA BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARTE I PE 00914 Parte I 1º de julho de 2018 CAPÍTULO 1 SISTEMA DA QUALIDADE FARMACÊUTICA PRINCÍPIO O detentor de uma Autorização de Fabricação deve fabricar medicamentos de forma a garantir que correspondam à utilização pretendida satisfaçam os requisitos da regulatórios para medicamentos comerciais ou investigacionais conforme apropriado e de forma a não colocar os pacientes em risco devido à segurança qualidade ou eficácia inadequados A concretização deste objetivo de qualidade é responsabilidade dos quadros superiores da gestão e requer a participação e o comprometimento da equipe em diversos departamentos e em todos os níveis da empresa bem como de seus fornecedores e distribuidores Para alcançar este objetivo de qualidade de forma confiável deve haver um Sistema de Qualidade Farmacêutica abrangente e corretamente implementado incorporando Boas Práticas de Fabricação e Gerenciamento da Riscos de Qualidade Este deve ser totalmente documentado e sua eficácia deve ser monitorada Todos os componentes do Sistema da Qualidade Farmacêutica devem dispor de pessoal competente e instalações equipamentos e meios apropriados e suficientes Existem outras responsabilidades legais adicionais para o detentor da Autorização de Fabricação e para as Pessoas Autorizadas Os conceitos básicos de Gestão da Qualidade Boas Práticas de Fabricação BPF e Gerenciamento de Riscos da Qualidade estão interligados Eles são descritos aqui a fim de enfatizar suas relações e sua importância fundamental para a produção e o controle de medicamentos SISTEMA DA QUALIDADE FARMACÊUTICA 1 1 Os requisitos nacionais exigem que os fabricantes estabeleçam e implementem um sistema eficaz de garantia de qualidade farmacêutica O termo Sistema de Qualidade Farmacêutica é usado neste capítulo visando a consistência com a terminologia do ICH Q10 Para os fins deste capítulo esses termos podem ser considerados intercambiáveis 2 11 A Gestão da Qualidade é um conceito abrangente que cobre todas as questões que determinam isolada ou conjuntamente a qualidade de um produto É a soma dos arranjos organizados com o objetivo de garantir que os medicamentos tenham a qualidade exigida para o uso pretendido A Gestão da Qualidade portanto incorpora as Boas Práticas de Fabricação 12 As Boas Práticas de Fabricação se aplicam às etapas do ciclo de vida desde a fabricação de medicamentos investigacionais transferência de tecnologia fabricação comercial até a descontinuação do produto No entanto o Sistema da Qualidade Farmacêutica pode se estender ao estágio do ciclo de vida do desenvolvimento farmacêutico conforme descrito no ICH Q10 que embora opcional deve facilitar a inovação e a melhoria contínua e fortalecer o vínculo entre desenvolvimento farmacêutico e atividades de fabricação 13 O tamanho e a complexidade das atividades da empresa devem ser levados em consideração ao se desenvolver um novo Sistema de Qualidade Farmacêutica ou modificar um já existente O design do sistema deve incorporar princípios apropriados do gerenciamento de risco incluindo o uso de ferramentas apropriadas Embora alguns aspectos do sistema possam estar incorporados em toda a empresa e outros em sites específicos a eficácia do sistema é normalmente demonstrada no nível do site 14 Um Sistema da Qualidade Farmacêutica adequado à fabricaçãode medicamentos deve garantir que i A criação do produto seja alançada através da concepção planejamento implementação manutenção e melhoria contínua de um sistema que permita a entrega consistente de produtos com atributos de qualidade apropriados ii O conhecimento de produtos e processos é gerenciado em todas as etapas do ciclo de vida iii Os medicamentos são concebidos e desenvolvidos de forma a se levar em consideração os requerimentos das Boas Práticas de Fabricação iv As operações de produção e controle são claramente especificadas e as Boas Práticas de Fabricação são adotadas v As responsabilidades gerenciais são claramente especificadas vi São tomadas providências para a fabricação fornecimento e uso das matériasprimas e materiais de embalagem corretos seleção e monitoramento dos fornecedores e para a verificação quanto a se cada entrega é de uma cadeia de fornecimento aprovada vii Existam processos para assegurar a gestão de atividades terceirizadas 3 viii Um estado de controle é estabelecido e mantido através do desenvolvimento e uso de sistemas eficazes de monitoramento e controle para o desempenho do processo e para a qualidade do produto ix Os resultados do monitoramento de produtos e processos são levados em consideração na liberação do lote na investigação de desvios e com o objetivo de tomar ações preventivas para evitar desvios potenciais que possam ocorrer no futuro x Todos os controles necessários sem produtos intermediários e quaisquer outros controles em processo e validações são realizados xi A melhoria contínua é facilitada através da implementação de melhorias da qualidade apropriadas ao nível atual de conhecimento do processo e do produto xii Existam procedimentos para a avaliação prospectiva de mudanças planejadas e sua aprovação antes da implementação levando em conta a notificação e aprovação regulatórias quando necessário xiii Após a implementação de qualquer mudança uma avaliação é realizada para confirmar que os objetivos de qualidade foram alcançados e que não houve impacto prejudicial não intencional na qualidade do produto xiv Um nível apropriado de análise da causa raiz deve ser aplicado durante a investigação de desvios suspeitas de defeitos no produto e outros problemas Isso pode ser determinado utilizando os princípios do Gerenciamento de Riscos da Qualidade Nos casos em que as verdadeiras causas raizes do problema não puderem ser determinadas devese considerar a identificação das causas raizes mais prováveleis e abordálas Quando se suspeitar ou identificar erro humano como causa isso deve ser justificado tendose o cuidado de garantir que erros ou problemas de processo de procedimento ou de sistema não tenham sido negligenciados se for o caso Ações corretivas apropriadas eou ações preventivas CAPAs devem ser identificadas e implementadas em resposta às investigações A eficácia dessas ações deve ser monitorada e avaliada de acordo com os princípios do Gerenciamento de Riscos da Qualidade xv Os medicamentos não são vendidos ou fornecidos antes de uma Pessoa Autorizada ter se certificado de que cada lote de produção foi produzido e controlado e acordo com os requerimentos de registro e quaisquer outras regulamentações relevantes para a produção controle e liberação de medicamentos xvi Existam disposições satisfatórias para garantir na medida do possível que os medicamentos sejam armazenados distribuídos e posteriormente manipulados de modo que a qualidade seja mantida ao longo do seu período de vida útil e 4 xvii Exista um processo de autoinspeção eou auditoria da qualidade que avalie regularmente a eficácia e a aplicabilidade do Sistema da Qualidade Farmacêutica 15 A Gestão Sênior tenha a responsabilidade final de garantir que um Sistema da Qualidade Farmacêutica eficaz esteja em vigor disponha de recursos adequados e que os papéis as responsabilidades e autoridades sejam definidos comunicados e implementados em toda a organização A liderança da administração superior da empresa e a participação ativa no Sistema da Qualidade Farmacêutica são essenciais Essa liderança deve garantir o apoio e o comprometimento da equipe em todos os níveis e dentro da organização ao Sistema da Qualidade Farmacêutica 16 Deve haver revisão periódica da gestão com o envolvimento da administração superior da empresa da Operação do Sistema da Qualidade Farmacêutica para identificar oportunidades de melhoria contínua de produtos processos e do próprio sistema 17 O Sistema da Qualidade Farmacêutica seja definido e documentado Um Manual da Qualidade ou documentação equivalente deve ser estabelecido e deve conter uma descrição do sistema de gestão da qualidade incluindo responsabilidades de gestão BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS 18 As Boas Práticas de Fabricação são o componente da Gestão da Qualidade que assegura que os produtos são consistentemente fabricados e controlados segundo os padrões de qualidade adequados à sua utilização pretendida bem como os requisitos de registro para pesquisa clínica ou especificação dos produtos As Boas Práticas de Fabricação dizem respeito tanto a produção como o controle de qualidade Os requisitos básicos das BPF são os seguintes i Todos os processos de fabricação são claramente definidos sistematicamente revisados à luz da experiência e demonstrem ser capazes de produzir medicamentos com a qualidade exigida e em conformidade com as suas especificações ii As etapas críticas dos processos de fabricação bem como quaisquer alterações significativas no processo são validadas iii Todas as instalações necessárias às Boas Práticas de Fabricação sejam são fornecidas incluindo Pessoal adequadamente qualificado e treinado Instalações e espaço adequados Equipamento e serviços apropriados Materiais recipientes e rótulos corretos Procedimentos e instruções aprovadas de acordo com o Sistema da Qualidade Farmacêutica 5 Armazenagem e transporte adequados iv Instruções e procedimentos são escritos de forma instrutiva em linguagem clara e inequívoca especificamente aplicável às instalações fornecidas v Procedimentos são realizados corretamente e os operadores sejam treinados para isso vi Os registros são feitos manualmente eou através de instrumentos que registram automaticamente durante a fabricação e que demonstram que todas as etapas exigidas pelos procedimentos e instruções definidos foram de fatos considerados e que a quantidade e qualidade do produto são conforme previstas vii Quaisquer desvios significativos são integralmente registrados investigados com o objetivo de determinar a causa raiz no sentido de implementar as ações corretivas e preventivas apropriadas viii Registros de fabricação incluindo a distribuição que permitam o rastreamento do histórico completo de um lote devem ser mantidos de forma compreensível e acessível ix A distribuição dos produtos minimize qualquer risco à sua qualidade e leve em consideração as boas práticas de distribuição x Um sistema esteja disponível para recolher qualquer lote de produto em comercialização ou distribuição xi As reclamações sobre os produtos sejam examinadas as causas dos desvios de qualidade sejam investigadas e medidas apropriadas sejam tomadas com respeito aos produtos com desvio a fim de evitar recorrência CONTROLE DE QUALIDADE 19 O Controle de Qualidade é o componente das Boas Práticas de Fabricação que diz respeito à coleta de amostras às especificações e à execução de testes bem como à organização documentação e aos procedimentos de liberação que asseguram que os testes relevantes e necessários sejam de fato realmente realizados e que os materiais não sejam liberados para uso ou que produtos sejam liberados para comercialização ou distribuição até que a sua qualidade tenha sido considerada satisfatória Os requisitos básicos do Controle de Qualidade são que i Instalações adequadas pessoal treinado e procedimentos aprovados estejam disponíveis para amostragem e teste de matériasprimas materiais de embalagem produtos intermediários a granel e acabados e onde apropriado para monitoramento das condições ambientais para fins de BPF 6 ii Amostras de matériasprimas materiais de embalagem produtos intermediários produtos a granel e produtos acabados sejam retiradas por pessoal e através de métodos aprovados iii Métodos analíticos sejam validados iv Os registros são feitos manualmente eou por instrumentos automáticos que comprovem que todas as amostragens inspeções e procedimentos de requeridos foram de fato executados Quaisquer desvios devem ser integralmente registrados e investigados v Os produtos acabados contendo ingredientes ativos em conformidade com a composição qualitativa e quantitativa no registro ou autorização para pesquisa clínica tenham a pureza exigida e estejam contidos em seus recipientes apropriados e corretamente rotulados vi Registros sejam feitos à partir de resultados da inspeção e que testes de materiais produtos intermediários a granel e acabados sejam formalmente avaliados em relação à especificação A avaliação do produto inclui revisão e avaliação da documentação relevante de produção e uma avaliação dos desvios dos procedimentos especificados vii Nenhum lote de produto seja liberado para comercialização ou distribuição antes da certificação por uma Pessoa Autorizada de que este está de acordo com os requerimentos das autorizações relevantes e viii Amostras de referência suficientes de matériasprimas e produtos sejam mantidas de acordo com o Anexo 19 para permitir a futura análise do produto se necessário e que a amostra seja mantida na embalagem final REVISÃO DA QUALIDADE DO PRODUTO 110 Revisões periódicas ou contínuas da qualidade ou de todos os medicamentos autorizados incluindo produtos exclusivos de exportação devem ser conduzidas com o objetivo de verificar a consistência do processo existente a adequação das especificações atuais tanto para matériaprima quanto para produto acabado para evidenciar quaisquer tendências e identificar melhorias em produtos e processos Tais revisões devem normalmente ser conduzidas e documentadas anualmente levando em consideração as revisões anteriores e devem incluir pelo menos i Uma revisão das matériasprimas incluindo os materiais de embalagem utilizados no produto especialmente aqueles provenientes de novas fontes e em especial a análise da rastreabilidade da cadeia de distribuição das substâncias ativas ii Uma revisão dos resultados dos produtos e controles em processos críticos 7 iii Uma revisão de todos os lotes que não cumpriram com as especificações estabelecidas e suas investigações iv Uma revisão de todos os desvios significativos ou nãoconformidades suas investigações relacionadas e a efetividade das ações corretivas e preventivas resultantes v Uma revisão de todas as mudanças realizadas nos processos ou métodos analíticos vi Uma revisão das alterações pósregistro submetidas concedidas ou indeferidas incluindo aquelas relativas a dossiês externos apenas para exportação vii Uma revisão dos resultados do programa de estabilidade de acompanhamento e de quaisquer tendências adversas viii Uma revisão de todas as devoluções reclamações e recolhimentos relacionados à qualidade e às investigações realizadas na ocasião ix Uma revisão da adequação de quaisquer ações corretivas prévias de processo ou equipamento de um produto x Para novos registros e alterações pósregistro deve ser realizada uma revisão dos compromissos pósaprovação xi O status da qualificação de equipamentos e utilidades relevantes por exemplo HVAC água sistemas de gás comprimido etc xii Uma revisão de quaisquer disposições contratuais conforme definido no Capítulo 7 para assegurar que estejam atualizadas 111 O fabricante e eventualmente o titular do registro do medicamento devem avaliar os resultados da revisão e decidir se uma ação corretiva e preventiva ou qualquer revalidação devem ser realizadas no âmbito do Sistema da Qualidade Farmacêutica Devem existir procedimentos de gerenciamento para a revisão e gestão contínua dessas ações a efetividade desses procedimentos deve ser verificada durante a auto inspeção Revisões de qualidade podem ser agrupadas por tipo de produto por exemplo formas farmacêuticas sólidas formas farmacêuticas líquidas produtos estéreis etc quando justificado cientificamente Se o detentor do registro não for o fabricante deve existir um acordo técnico entre as várias partes que defina as respectivas responsabilidades na elaboração da revisão de qualidade do produto A Pessoa Autorizada responsável pela certificação final do lote juntamente com o titular do registro devem assegurar que a revisão de qualidade seja precisa e efetuada dentro do prazo estabelecido GERENCIAMENTO DE RISCOS DA QUALIDADE 8 112 O Gerenciamento de Risco da Qualidade é um processo sistemático de avaliação controle comunicação e revisão de riscos para a qualidade do medicamento Pode ser aplicado de forma proativa e retrospectiva 113 Os princípios do Gerenciamento de Riscos da Qualidade são i A avaliação do risco à qualidade é baseada em conhecimento científico experiência com o processo e em última instância vinculase à proteção do paciente ii O nível de esforço formalidade e documentação do processo de Gerenciamento de Riscos da Qualidade é compatível com o nível de risco Exemplos dos processos e aplicações de Gerenciamento de Riscos da Qualidade podem ser encontrados no Anexo 20 ou ICHQ9 entre outros CAPÍTULO 2 PESSOAL PRINCÍPIO A fabricação correta de medicamentos depende das pessoas Por este motivo deve haver pessoal qualificado suficiente para a execução de todas as tarefas que são de responsabilidade do fabricante As responsabilidades individuais devem ser claramente compreendidas pelos indivíduos e registradas Todo o pessoal deve estar ciente dos princípios de Boas Práticas de Fabricação que os afetam e receber treinamento inicial e contínuo incluindo instruções de higiene relevantes para suas necessidades GERAL 21 O fabricante deve dispor de pessoal com as qualificações e experiência prática necessárias em número adequado A administração superior da empresa deve determinar e fornecer recursos adequados e apropriados humanos financeiros de materiais instalações e equipamentos para implementar e manter o Sistema da Qualidade Farmacêutica e melhorar sua efetividade continuamente As responsabilidades atribuídas a qualquer indivíduo não devem ser tão extensas a ponto de construir qualquer risco para a qualidade 22 O fabricante deve ter um organograma em que as relações entre os Chefes de Produção Controle de Qualidade e quando aplicável o Chefe da Garantia da Qualidade ou Unidade da Qualidade referidas no item 25 e a posição das Pessoas Autorizadas sejam claramente apresentados na hierarquia gerencial 23 Pessoas colocadas em cargos de responsabilidade devem ter as suas funções específicas registradas por escrito em descrições de cargo e a autoridade adequada para execução das suas responsabilidades As suas funções podem ser delegadas para pessoas designadas com um nível satisfatório de qualificação Não deve haver lacunas ou sobreposições de responsabilidade injustificadas no que diga respeito ao pessoal envolvido na aplicação das Boas Práticas de Fabricação 24 A administração superior da empresa em a responsabilidade final de garantir que um Sistema da Qualidade Farmacêutica eficaz esteja implementado para atingir os objetivos da qualidade e que os papéis responsabilidades e autoridades sejam definidos comunicados e implementados em toda a organização A administração superior da empresa deve estabelecer uma política da qualidade que descreva as intenções gerais e a direção da empresa em relação à qualidade e deve garantir adequação e efetividade contínuas do Sistema da Qualidade Farmacêutica e da conformidade com as Boas Práticas de Fabricação por meio da participação na revisão do gerenciamento PESSOALCHAVE 25 A administração superior deve nomear o Pessoal Chave da Gestão incluindo o Chefe da Produção o Chefe do Controle de Qualidade e pelo menos uma dessas pessoas não for a responsável pela liberação dos produtos nomear as Pessoas Autorizadas designadas para esta finalidade Via de regra as posiçõeschave devem ser ocupadas por pessoal em tempo integral Os Chefes de Produção e do Controle de Qualidade devem ser independentes entre si Em grandes organizações pode ser necessário delegar algumas das funções listadas nos itens 27 28 e 29 Além disso dependendo do tamanho e estrutura organizacional da empresa um Chefe de Garantia da Qualidade ou Chefe da Unidade da Qualidade pode ser nomeado Quando tal função existir normalmente algumas das responsabilidades descritas nos itens 27 28 e 29 são compartilhadas com o Chefe do Controle de Qualidade e com o Chefe da Produção e a administração superior deve portanto providenciar que funções responsabilidades e autoridades sejam definidas 26 Os deveres das Pessoas Autorizadas estão descritos nos requerimentos da legislação local e podem ser resumidos da seguinte forma a Uma Pessoa Autorizada deve assegurar que cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e verificado em conformidade com as leis em vigor naquele país e em conformidade com os requisitos do registro b As Pessoas Autorizadas devem satisfazer os requisitos de qualificação estabelecidos na legislação local estar permanentemente e continuamente à disposição do titular da Autorização de Fabricação para cumprir com as suas responsabilidades e c As responsabilidades de uma Pessoa Autorizada podem ser delegadas mas apenas para outras Pessoas Autorizadas 27 O Chefe de Produção normalmente tem as seguintes responsabilidades i Garantir que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com a documentação apropriada a fim de se obter a qualidade requerida ii Aprovar as instruções relativas às operações de produção e assegurar sua estrita implementação iii Assegurar que os registros da produção sejam avaliados e assinados por uma Pessoa Autorizada iv Garantir a qualificação e manutenção do seu departamento instalações e equipamentos v Garantir que as validações apropriadas sejam feitas vi Assegurar que os treinamentos iniciais e contínuos necessários ao pessoal do seu departamento sejam realizados e adaptados conforme as necessidades 28 O Chefe do Controle de Qualidade geralmente tem as seguintes responsabilidades i Aprovar ou rejeitar conforme julgar apropriado matériasprimas materiais de embalagem produtos intermediários a granel e acabados ii Garantir que todos os testes necessários sejam realizados e os registros associados avaliados iii Aprovar especificações instruções de amostragem métodos de análise e outros procedimentos do Controle de Qualidade iv Aprovar e monitorar quaisquer analistas de contrato v Assegurar a qualificação e manutenção do seu departamento instalações e equipamentos vi Garantir que as validações apropriadas sejam realizadas vii Assegurar que os treinamentos iniciais e contínuos necessários ao pessoal do seu departamento sejam realizados e adaptados conforme as necessidades Outras responsabilidades relacionados ao Controle de Qualidade estão resumidos no Capítulo 6 29 Os Chefes da Produção do Controle de Qualidade e quando relevante o Chefe da Garantia de Qualidade ou Chefe da Unidade da Qualidade geralmente tem algumas responsabilidades compartilhadas ou exercidas conjuntamente relacionadas à qualidade incluindo em particular a concepção a implementação o monitoramento e a manutenção do Sistema da Qualidade Farmacêutica Essas responsabilidades podem incluir de acordo com os requerimentos locais i A autorização de procedimentos por escrito e outros documentos incluindo emendas ii O monitoramento e o controle do ambiente de fabricação iii A higiene das plantas iv A validação de processo v Treinamento vi A aprovação e o acompanhamento de fornecedores de materiais vii A aprovação e o acompanhamento dos fabricantes contratados e prestadores de outras atividades terceirizadas relacionadas às Boas Práticas de Fabricação viii A designação e monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos ix A retenção de registros x O monitoramento do cumprimento dos requisitos das Boas Práticas de Fabricação xi A inspeção a investigação e amostragem a fim de monitorar os fatores que possam afetar a qualidade do produto xii A participação em revisões gerenciais de desempenho do processo qualidade do produto e do Sistema da Qualidade Farmacêutica e defesa da melhoria contínua xiii A garantia de que exista um processo de comunicação e encaminhamento eficaz e dentro de prazos estabelecidos para escalonar problemas de qualidade aos níveis apropriados de gestão TREINAMENTO 210 O fabricante deve fornecer treinamento para todo o pessoal cujas funções os levem para as áreas de produção e armazenamento ou para os laboratórios de controle incluindo o pessoal técnico de manutenção e limpeza e para outras pessoas cujas atividades possam afetar a qualidade do produto 211 Além do treinamento básico sobre a teoria e a prática do Sistema da Qualidade Farmacêutica e das Boas Práticas de Fabricação o pessoal recémcontratado deve receber treinamento adequado às tarefas que lhe são atribuídas Treinamento continuo também deve ser ministrado e sua efetividade prática deve ser periodicamente avaliada Os programas de treinamento devem estar disponíveis ser aprovados pelo Chefe de Produção ou pelo Chefe do Controle de Qualidade conforme apropriado Os registros de treinamento devem ser mantidos 212 O pessoal que trabalha em áreas onde há perigo de contaminação por exemplo áreas limpas ou as áreas com materiais altamente ativos tóxicos infecciosos ou sensibilizantes são manuseados devem receber treinamento específico 213 Os visitantes ou pessoal não treinado de preferência não devem ser conduzido para as áreas de produção e de controle de qualidade Se isso for inevitável eles devem receber informações com antecedência especialmente sobre higiene pessoal e roupas protetoras prescritas Devem ser supervisionados de perto 214 O Sistema da Qualidade Farmacêutica e todas as medidas capazes de melhorar sua compreensão e implementação devem ser amplamente discutidos durante as sessões de treinamento HIGIENE PESSOAL 215 Devem ser estabelecidos programas de higiene pormenorizados que se adaptem às várias necessidades da fábrica Estes programas devem incluir procedimentos relativos à saúde práticas de higiene e vestuário pessoal Estes procedimentos devem ser compreendidos e seguidos de modo estrito por todas as pessoas cujas funções impliquem na sua presença nas áreas de produção e controle A gestão deve promover os programas de higiene que devem ser amplamente discutidos durante as sessões de treinamento 216 Todo o pessoal deve passar por exame médico no momento da contratação É responsabilidade do fabricante prover instruções que garantam que as condições de saúde relevantes para a qualidade dos produtos cheguem ao conhecimento do fabricante Após o primeiro exame médico outros exames devem ser realizados quando necessário para assegurar o trabalho e a saúde pessoal 217 Deverão ser tomadas medidas para garantir na medida do possível que ninguém que esteja afetado por uma doença infecciosa ou que tenha lesões abertas na superfície exposta do corpo seja envolvida na fabricação de medicamentos 218 Toda pessoa que entrar nas áreas de fabricação deve usar roupas protetoras adequadas às operações a serem executadas 219 Comer beber mascar ou fumar ou o armazenamento de alimentos bebidas materiais derivados do tabaco ou de medicamentos para uso pessoal nas áreas de produção e armazenamento deve ser proibido Em termos gerais qualquer prática que não seja higiênica dentro das áreas de fabricação ou em qualquer outra área em que o produto possa ser adversamente afetado deve ser proibida 220 Contato direto entre as mãos do operador e o produto exposto deve ser evitado assim como com qualquer parte do equipamento que entre em contato com os produtos 221 O pessoal deve ser instruído sobre a utilização das instalações para lavagem das mãos 222 Quaisquer requerimentos específicos para a fabricação de grupos especiais de produtos por exemplo preparações estéreis são cobertos nos anexos CONSULTORES 223 Os consultores devem ter instrução treinamento e experiência adequados ou qualquer combinação dos mesmos para que estejam aptos a orientarem sobre o assunto para o qual foram selecionados Os registros devem ser mantidos com informações sobre nome endereço qualificações e tipo de serviço prestado por esses consultores CAPÍTULO 3 INSTALAÇÕES E EQUIPAMENTOS As instalações e os equipamentos devem ser localizados projetados construídos adaptados e mantidos de acordo com as operações a serem realizadas A sua arquitetura e concepção devem procurar minimizar riscos de erro e permitir limpeza e manutenção efetiva a fim de evitar contaminação cruzada o acúmulo de pó ou sujeira e em termos gerais quaisquer prejuízos para a qualidade dos produtos INSTALAÇÕES Geral 31 As instalações devem estar localizadas em um ambiente que em conjunto com medidas destinadas à proteção da fabricação envolva riscos mínimos de causar contaminação dos materiais ou produtos 32 As instalações deverão ser cuidadosamente mantidas garantindo que as operações de reparo e manutenção não apresentem quaisquer riscos para a qualidade dos produtos Deverão ser limpas e quando for o caso desinfetadas de acordo com procedimentos escritos e detalhados 33 A iluminação temperatura umidade e ventilação devem ser adequadas não devendo prejudicar direta ou indiretamente os medicamentos durante a sua fabricação e armazenamento ou o funcionamento preciso dos equipamentos 34 As instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a garantir máxima proteção contra a entrada de insetos ou outros animais 35 Devem ser tomadas medidas para impedir a entrada de pessoas não autorizadas As áreas de produção armazenamento e controle de qualidade não devem ser utilizadas como áreas de passagem por pessoal que não trabalhe nas mesmas Áreas de Produção 36 A contaminação cruzada deve ser evitada para todos os produtos por meio de projeto e operação apropriados das instalações de fabricação As medidas para prevenir a contaminação cruzada devem ser proporcionais aos riscos Os princípios do Gerenciamento de Riscos da Qualidade devem ser usados para avaliar e controlar os riscos Dependendo do nível de risco pode ser necessário dedicar instalações e equipamentos para operações de fabricação eou embalagem com o fim de controlar o risco apresentado por alguns medicamentos Instalações dedicadas são necessárias para fabricação quando um medicamento apresentar um risco porque i o risco não pode ser adequadamente controlado por medidas operacionais eou técnicas ii os dados científicos da avaliação toxicológica não suportam um risco controlável por exemplo potencial alergênico de materiais altamente sensibilizantes como os betalactâmicos ou iii os limites de resíduos relevantes derivados da avaliação toxicológica não podem ser satisfatoriamente determinados por um método analítico validado Mais orientações podem ser encontradas no Capítulo 5 e nos Anexos 2 3 4 5 e 6 37 As instalações devem de preferência obedecer a uma arquitetura que permita que a produção seja feita em áreas interligadas de acordo com uma ordem lógica que corresponda à sequência das operações e aos níveis de limpeza requeridos 38 A adequação do espaço de trabalho e do espaço reservado à armazenagem durante o processamento deve permitir a disposição ordenada e lógica dos equipamentos e materiais a fim de minimizar o risco de mistura entre os diversos produtos farmacêuticos ou os seus componentes evitar a contaminação cruzada e minimizar o risco de omissão ou de aplicação incorreta de qualquer uma das etapas de fabricação ou controle 39 Onde matériasprimas de embalagem e produtos intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente superfícies internas paredes pisos e tetos devem ser lisas livres de rachaduras e juntas abertas e não devem liberar material particulado permitindo limpeza fácil e efetiva e se necessário desinfecção 310 Tubulações os acessórios de iluminação os pontos de ventilação e outros serviços devem ser projetados e localizados de forma a evitar a criação de reenrâncias que sejam difíceis de limpar Na medida do possível para fins de manutenção devem ser acessados a partir do lado de fora das áreas de fabricação 311 Os drenos devem ter dimensões adequadas e escoadouros em sifão Tanto quanto possível canais abertos devem ser evitados embora se necessários devam ser pouco profundos a fim de facilitar a limpeza e a desinfecção 312 As áreas de produção devem ser efetivamente ventiladas com instalações para controle do ar incluindo temperatura e se necessário umidade e filtração apropriado aos produtos manipulados às operações que nelas se efetuam e ao ambiente externo 313 A pesagem de matériasprimas deve ser realizada geralmente em uma sala independente de pesagem projetada para esse fim 314 Nos casos em que é gerado pó por exemplo durante as operações de amostragem pesagem mistura e processamento ou na embalagem de produtos secos devem ser tomadas medidas específicas para evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza 315 As instalações para a embalagem de medicamentos devem ser especificamente projetadas e construídas para que misturas ou contaminação cruzada sejam evitadas 316 As áreas de produção devem ser bem iluminadas especialmente nos locais em que se façam inspeções visuais em linha 317 Os controles em processo podem ser executados na área de produção desde que não apresentem nenhum risco para a produção Áreas de Armazenamento 318 As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para permitir armazenagem ordenada das várias categorias de materiais e produtos matériasprimas e materiais de embalagem produtos intermediários a granel e acabados produtos em quarentena liberados rejeitados devolvidos ou recolhidos 319 As áreas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas de forma a garantir boas condições de armazenagem Devem em especial estar limpas e secas e mantidas dentro de limites aceitáveis de temperatura Caso sejam necessárias condições especiais de armazenamento por exemplo temperatura umidade estas devem ser providenciadas verificadas e monitoradas 320 Os locais de recepção e de expedição devem proteger os materiais e os produtos das condições atmosféricas As áreas de recepção devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos quando necessário antes do armazenamento 321 Se a quarentena for assegurada através da armazenagem em áreas separadas estas áreas devem estar claramente identificadas e o seu acesso restrito ao pessoal autorizado Qualquer sistema que substitua a quarentena física deve proporcionar um grau de segurança equivalente 322 Normalmente deve existir uma área separada para a amostragem de matérias primas Caso a amostragem seja realizada na área de armazenamento está conduzida de forma a evitar contaminação ou contaminação cruzada 323 Devem existir áreas segregadas destinadas ao armazenamento de materiais ou produtos rejeitados recolhidos ou devolvidos 324 Materiais ou produtos altamente ativos devem ser armazenados em áreas seguras e protegidas 325 Os materiais impressos de embalagem são considerados críticos para a conformidade do medicamento devendo ser dada especial atenção ao armazenamento seguro destes materiais Áreas de Controle de Qualidade 326 Normalmente os laboratórios de Controle de Qualidade deverão ser separados das áreas de produção Isto é especialmente importante para os laboratórios de controle de produtos biológicos microbiológicos e radioisótopos que também devem estar separados entre si 327 Os laboratórios de controle devem ser projetados para servir às operações a serem realizadas neles Espaço suficiente deve ser dado para evitar misturas e contaminação cruzada Deve existir espaço de armazenamento adequado para amostras e registros 328 Salas separadas podem ser necessárias para proteger instrumentos sensíveis de vibração da interferência elétrica da umidade etc 329 Requerimentos especiais são necessários nos laboratórios que lidam com substâncias particulares tais como amostras biológicas ou radioativas Áreas Auxiliares 330 As salas de descanso e repouso devem ser separadas de outras áreas 331 As instalações para troca de roupas e para fins de lavagem e higiene devem ser facilmente acessíveis e apropriadas conforme o número de usuários As instalações sanitárias não devem se comunicar diretamente com as áreas de produção ou armazenamento 332 As oficinas de manutenção devem estar o mais distante possível das áreas de produção Sempre que as peças e ferramentas forem armazenadas na área de produção estas devem ser mantidas em salas ou armários reservados para esse fim 333 As instalações para animais devem ser bem isoladas de outras áreas com entrada separada acesso a animais e instalações de tratamento de ar EQUIPAMENTOS 334 Os equipamentos utilizados na fabricação devem ser projetados localizados e mantidos de acordo com a finalidade pretendida 335 As operações de reparo e manutenção não devem apresentar qualquer perigo à qualidade dos produtos 336 Os equipamentos de fabricação devem ser projetados de modo a permitir a limpeza fácil e completa Devem ser limpos em conformidade com procedimentos detalhados por escrito e só devem ser armazenados se estiverem limpos e secos 337 A lavagem e a limpeza dos equipamentos devem ser selecionadas e realizada de forma a não constituírem fonte de contaminação 338 O equipamento deve ser instalado de forma a evitar qualquer risco de erro ou de contaminação 339 O equipamento de produção não deve apresentar perigo algum aos produtos Os componentes dos equipamentos da produção que entram em contato com os produtos não devem ser reativos aditivos ou absorventes a tal ponto que afetem a qualidade do produto e dessa forma representem um perigo 340 As balanças os equipamentos de medição com precisão e escala apropriadas devem estar disponíveis para operações de produção e controle 341 Os equipamentos de medição pesagem registro e controle deverão ser calibrados e verificados em intervalos definidos por métodos apropriados Registros adequados destes testes devem ser mantidos 342 A tubulação fixa deve ser claramente rotulada para indicar o seu conteúdo e quando aplicável a direção do fluxo 343 A tubulação de água destilada deionizada e se for o caso de qualquer outro tipo de água deve ser sanitizada de acordo com procedimentos por escrito que contenham detalhes sobre os limites de contaminação microbiológica bem como as medidas a serem tomadas 344 Os equipamentos com defeitos devem se possível ser removidos das áreas de produção e de controle de qualidade ou pelo menos serem rotulados como estando com defeito CAPÍTULO 4 DOCUMENTAÇÃO PRINCÍPIO Uma boa documentação constitui parte essencial do sistema de garantia de qualidade sendo fundamental para operar em conformidade com os requisitos das Boas Práticas de Fabricação Os vários tipos de documentos e mídias utilizados devem ser totalmente definidos no Sistema de Gestão da Qualidade do fabricante A documentação pode existir em uma variedade de formas incluindo mídia impressa eletrônica ou fotográfica O principal objetivo do sistema de documentação utilizado deve ser estabelecer controlar monitorar e registrar todas as atividades que direta ou indiretamente afetam todos os aspectos da qualidade dos medicamentos O Sistema de Gestão da Qualidade deve incluir detalhes instrutivos suficientes para facilitar o entendimento comum dos requerimentos além de permitir o registro suficiente dos vários processos e a avaliação de quaisquer observações para que a aplicação contínua dos requisitos possa ser demonstrada Existem dois tipos principais de documentação utilizados para gerenciar e registrar a conformidade com as Boas Práticas de Fabricação instruções orientações requerimentos e registrosrelatórios As boas práticas de documentação adequadas devem ser aplicadas de acordo com o tipo de documento Controles adequados devem ser implementados para garantir a precisão integridade disponibilidade e legibilidade dos documentos Os documentos de instrução devem estar livres de erros e disponíveis por escrito O termo escrito significa registrado ou documentado em mídia a partir da qual os dados podem ser processados em um formato legível DOCUMENTAÇÃO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO REQUERIDAS POR TIPO Arquivo mestre da planta Um documento que descreve as atividades relacionadas às BPF do fabricante Tipo de instrução orientação ou requerimentos Especificações Descreve em detalhes os requisitos com os quais produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação devem atender Servem de base para a avaliação da qualidade Fórmulas de Fabricação Processamento Embalagem e Instruções de Análise Fornece detalhes de todos as matériasprimas equipamentos e sistemas computadorizados se houver a serem utilizados e especificando todas as instruções de fabricação embalagem amostragem e de análise Os controles em processo e as tecnologias analíticas de processo a serem empregadas devem ser especificadas quando pertinente juntamente com os critérios de aceitação Procedimentos Também conhecidos como Procedimentos Operacionais Padrão ou POPs Dão instruções para a execução de certas operações Protocolos Fornecem instruções para a execução e registro de certas operações discretas Acordos Técnicos São acordos entre contratantes e contratados para atividades terceirizadas Registro Tipo de Relatório Registros Fornece evidências de várias ações tomadas para demonstrar a conformidade com as instruções por exemplo atividades eventos investigações e no caso de lotes fabricados um histórico de cada lote do produto incluindo sua distribuição Os registros incluem os dados brutos utilizados para gerar outros registros Para registros eletrônicos os usuários autorizados devem definir quais dados poderão ser usados como dados brutos No mínimo todos os dados sobre os quais as decisões da qualidade são baseadas devem ser definidos como dados brutos Certificados de Análise Fornece um resumo dos resultados de análises em amostras de produtos ou materiais2 juntamente com a avaliação de conformidade relacionada a uma especificação declarada Relatórios Documentar a condução de exercícios particulares projetos ou investigações junto com os resultados as conclusões e recomendações GERAÇÃO E CONTROLE DA DOCUMENTAÇÃO 41 Todos os tipos de documentos devem ser definidos e cumpridos Os requisitos se aplicam igualmente a todas as formas de tipos de mídia de documento Sistemas complexos precisam ser compreendidos bem documentados validados e controles adequados devem ser implementados Muitos documentos instruções eou registros devem existir de forma híbridas ou seja alguns elementos eletrônicos e outros em papel Relacionamentos e medidas de controle para documentos mestre cópias oficiais manuseio de dados e registros precisam ser declarados para sistemas híbridos e homogêneos Devem ser implementados controles apropriados para documentos eletrônicos como modelos formulários e documentos mestre Devem existir controles apropriados para garantir a integridade do registro durante todo o período de retenção 2 Alternativamente a certificação poderá basearse total ou parcialmente na avaliação de dados em tempo real resumos e relatórios de excepcionalidade da tecnologia analítica de processo PAT ou TAP relacionada a lotes parâmetros ou métricas conforme o dossiê de registro aprovado 42 Os documentos devem ser projetados preparados revisados e distribuídos com cuidado Devem estar em conformidade com as partes relevantes dos arquivos de Especificação do Produto da Fabricação e dos dossiês de registro conforme apropriado A reprodução de documentos de trabalho a partir de documentosmestre não deve permitir a introdução de quaisquer erro através do processo de reprodução 43 Documentos contendo instruções devem ser aprovados assinados e datados por pessoas apropriadas e autorizadas Os documentos devem ter conteúdo não ambíguo e ser identificáveis de forma única A data de efetivação deve ser definida 44 Documentos contendo instruções devem ser dispostos de forma ordenada e ser fáceis de verificar O estilo e o idioma dos documentos devem se adequar ao uso pretendido Procedimentos Operacionais Padrão Instruções de Trabalho e Métodos devem ser escritos em um estilo imperativo e obrigatório 45 Os documentos dentro do Sistema de Gestão da Qualidade devem ser revisados regularmente e mantidos atualizados Quando um documento for revisado os sistemas devem operar de forma a impedir o uso inadvertido de documentos desatualizados 46 Os documentos não devem ser escritos à mão No entanto se houver a necessidade de inserção de dados deve haver espaço suficiente para tais inserções BOAS PRÁTICAS DE DOCUMENTAÇÃO 47 Entradas manuscritas devem ser feitas de maneira clara legível e indelével 48 Registros devem ser realizados ou completados sempre que cada ação for realizada e de modo a permitir que todas as atividades significativas relativas à fabricação de medicamentos sejam rastreáveis 49 Toda alteração feita no registro de um documento deve ser assinada e datada a alteração deve permitir a leitura da informação original Quando apropriado o motivo da alteração deve ser registrado RETENÇÃO DE DOCUMENTOS 410 Deve ser claramente definido qual registro está relacionado a cada atividade de fabricação e onde este registro está localizado Devem existir controles seguros e validados se necessário para garantir a integridade do registro durante todo o período de retenção 411 Requisitos específicos aplicamse à documentação do lote que deve ser mantida por um ano após a expiração do lote a que se refere ou pelo menos cinco anos após a certificação do lote pela Pessoa Autorizada o que for mais longo No caso dos medicamentos investigacionais a documentação relativa aos lotes deve ser conservada durante pelo menos cinco anos após a conclusão ou cessão formal do último estudo clínico em que o lote tiver sido utilizado Outros requisitos para a retenção de documentação poderão ser descritos na legislação em relação a tipos específicos de produto por exemplo Medicamentos de Terapia Avançada e especificando que períodos de retenção mais longos são aplicados a determinados documentos 412 Para outros tipos de documentação o período de retenção dependerá da atividade comercial que a documentação suporta A documentação crítica incluindo dados brutos por exemplo relacionados com validação ou estabilidade que suportam a informação de registro deve ser mantida enquanto a autorização permanecer em vigor É aceitável a retirada de determinada documentação por exemplo dados brutos que suportam a relatórios de validação ou relatórios de estabilidade em que os dados tenham sido substituídos por um conjunto completo de novos dados A justificativa para isso deve ser documentada e deve levar em conta os requisitos para a retenção da documentação do lote por exemplo no caso de dados de validação de processo os dados brutos associados devem ser mantidos por um período pelo menos tão longo quanto os registros de todos os lotes cuja liberação foi suportada com base nesse exercício de validação A seção a seguir fornece alguns exemplos de documentos necessários O Sistema de Gestão da Qualidade deve descrever todos os documentos necessários para garantir a qualidade do produto e a segurança do paciente ESPECIFICAÇÕES 413 Deve haver especificações devidamente autorizadas e datadas para matérias primas material de embalagem e produtos acabados Especificações para matériasprimas e materiais de embalagem 414 As especificações para de matériasprimas e materiais primários ou impressos de embalagem devem incluir ou fazer referência se aplicável a Uma descrição dos materiais incluindo O nome designado e a referência do código interno A referência se houver a uma monografia farmacopeica Os fornecedores aprovados e se for pertinente o produtor original do material Um exemplar dos materiais impressos b Instruções para amostragem e análise c Requisitos qualitativos e quantitativos com limites de aceitação d Condições de armazenamento e precauções e O período máximo de armazenamento antes de uma reanálise Especificações para produtos intermediários e a granel 415 Especificações para produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis para etapas críticas ou se esses produtos forem adquiridos ou despachados As especificações devem ser semelhantes às especificações para matérias primas ou para produtos acabados conforme o caso Especificações para produtos acabados 416 Especificações para produtos acabados devem incluir ou fazer referência a o a Nome designado do produto e o código de referência quando aplicável b Fórmula c Descrição da forma farmacêutica e detalhes da embalagem d Instruções para amostragem e análises e Requisitos qualitativos e quantitativos com limites de aceitação f Condições de armazenamento e quaisquer precauções especiais de manuseio quando aplicável g Prazo de validade FÓRMULA DE FABRICAÇÃO E INSTRUÇÕES DE PROCESSAMENTO Devem existir fórmulas e instruções de processamento aprovadas e por escrito para cada produto e tamanho de lote a serem fabricado 417 Fórmula de Fabricação deve incluir h O nome do produto com um código de referência do produto relacionado à sua especificação i Uma descrição da forma farmacêutica concentração do produto e tamanho do lote j Uma lista de todos as matériasprimas a serem utilizadas com a quantidade de cada um descrita deve ser feita menção a qualquer substância que possa desaparecer durante o processamento k Uma declaração do rendimento final esperado com os limites aceitáveis e dos rendimentos intermediários relevantes quando aplicável 418 As instruções de processamento devem incluir a Uma declaração do local de processamento e do equipamento principal a ser utilizado b Os métodos ou referência aos métodos a serem utilizados para preparar o equipamento crítico por exemplo limpeza montagem calibração esterilização c Verificações para confirmar que o equipamento e a estação de trabalho estão desobstruídos de produtos anteriores documentos ou materiais não necessários para o processo planejado e que o equipamento esteja limpo e adequado para uso d Instruções de processamento passo a passo e detalhadas por exemplo verificações de materiais prétratamentos sequência de adição de materiais parâmetros críticos do processo tempo temperatura etc e As instruções para qualquer controle em processo com seus limites f Se necessário os requisitos para o armazenamento a granel dos produtos incluindo o recipiente rotulagem e condições especiais de armazenamento quando aplicável g Quaisquer precauções especiais a serem observadas Instruções para Embalagem 419 É preciso que haja instruções aprovadas para embalagem para cada produto tamanho e tipo de embalagem Essas instruções devem incluir ou fazer referência ao a Nome do produto incluindo o número do lote de produto a granel e acabado b Descrição de sua forma farmacêutica e concentração quando aplicável c O tamanho da embalagem expresso em termos do número peso ou volume do produto no recipiente final d Uma lista completa de todos os materiais de embalagem necessários incluindo quantidades tamanhos e tipos com o código ou número de referência relativo às especificações de cada material de embalagem e Quando apropriado um exemplo ou reprodução dos materiais de embalagem impressos relevantes e amostras que indiquem onde aplicar as referências de números de lote e prazo de validade do produto f Verificações para confirmar que o equipamento e a estação de trabalho estão desobstruídos de produtos anteriores documentos ou materiais não necessários para as operações de embalagem planejadas liberação da linha e que o equipamento está limpo e adequado para uso g Precauções especiais a serem observadas incluindo um exame cuidadoso da área e do equipamento a fim de averiguar a liberação da linha antes do início das operações h Uma descrição da operação de embalagem incluindo quaisquer operações subsidiárias significativas e do equipamento a ser usado i Detalhes dos controles em processo com instruções para amostragem e limites de aceitação Registro de Processamento de Lote 420 Um registro de processamento de lote deve ser mantido para cada lote processado Deve basearse nas partes relevantes da Fórmula de Fabricação e nas Instruções de Processamento atualmente aprovadas e deve conter as seguintes informações a O nome e o número do lote do produto b Datas e horários de início de fases intermediárias significativas e de conclusão da produção c Identificação iniciais dos operadores que realizouaram cada etapa significativa do processo e quando apropriado o nome de qualquer pessoa que verificou essas operações d O número do lote eou número do controle analítico bem como as quantidades de cada as matériaprima efetivamente pesada de fatoincluindo o número do lote e a quantidade de qualquer material recuperado ou reprocessado adicionado e Qualquer operação de fabricação ou evento relevante e equipamento principal usado f Um registro dos controles em processo e as iniciais das pessoas que os executaram e os resultados obtidos g O rendimento do produto obtido em diferentes e relevantes etapas de fabricação h Observações sobre problemas especiais incluindo detalhes com autorização assinada para qualquer desvio da Fórmula de Fabricação e Instruções de Fabricação e i Aprovação pela pessoa responsável pelas operações de fabricação Observação Quando um processo validado é continuamente monitorado e controlado então os relatórios gerados automaticamente podem ser limitados a resumos de conformidade e relatórios de dados de exceçãofora de especificação OOS Registro de Embalagem de Lote 421 Deve ser mantido um Registro da Embalagem do Lote para cada lote ou parte de lote processado Deve basearse nas partes relevantes das Instruções de Embalagem O registro de embalagem em lote deve conter as seguintes informações a O nome e o número do lote do produto b As datas e horários das operações de embalagem c Identificação iniciais dos operadores que realizouaram cada etapa significativa do processo e quando apropriado o nome de qualquer pessoa que verificou essas operações d Registros de verificações de identidade e conformidade com as instruções de embalagem incluindo os resultados dos controles em processo e Detalhes das operações de embalagem realizadas incluindo referências a equipamentos e linhas de embalagem utilizadas f Sempre que possível amostras de materiais de embalagem impressos utilizados incluindo exemplos da codificação de lote data de validade e qualquer sobreimpressão adicional g Observações sobre quaisquer problemas especiais ou eventos incomuns incluindo detalhes com autorização assinada para qualquer desvio das Instruções de Embalagem h As quantidades e número de referência ou identificação de todos os materiais de embalagem impressos e produto a granel emitido utilizado destruído ou devolvido ao estoque e as quantidades de produto obtido a fim de proporcionar uma reconciliação adequada Onde houver controles eletrônicos robustos implementados durante a embalagem pode haver justificativa para não incluir essa informação i Aprovação pela pessoa responsável pelas operações de embalagem PROCEDIMENTOS E REGISTROS Recebimento 422 Devem existir procedimentos e registros por escrito para o recebimento de cada entrega de cada matériaprima incluindo produtos a granel intermediários ou acabados materiais de embalagem primária secundária e impressos 423 Os registros de recebimento deve incluir a O nome do material na nota de entrega e nos recipientes b O nome interno eou código de material se diferente do item a c Data do recebimento d Nome do fornecedor e nome do fabricante e Lote ou número de referência do fabricante f Quantidade total e número de recebidos g O número do lote atribuído após o recebimento h Qualquer comentário relevante 424 Deve haver procedimentos por escrito relativos à rotulagem interna à quarentena e armazenamento de matériasprimas materiais de embalagem e outros materiais conforme apropriado Amostragem 425 Deve haver procedimentos por escrito para amostragem que incluam os métodos e equipamentos a serem utilizados as quantidades a serem amostradas e quaisquer precauções a serem observadas para evitar a contaminação do material ou qualquer deterioração em sua qualidade Análises 426 Deve haver procedimentos por escrito para analisar materiais e produtos em diferentes estágios de fabricação descrevendo os métodos e equipamentos a serem utilizados Os testes realizados devem ser registrados Outros 427 Os procedimentos de liberação e rejeição por escrito devem estar disponíveis para materiais e produtos e em particular para a certificação para venda do produto acabado pelas Pessoas Autorizadas Todos os registros devem estar disponíveis para a Pessoa Autorizada Um sistema deve estar implementado para indicar observações especiais e quaisquer alterações nos dados críticos 428 Devem ser mantidos registros para a distribuição de cada lote de um produto a fim de facilitar o recolhimento de qualquer lote se necessário 429 Deve haver políticas procedimentos protocolos relatórios e registros associados de ações tomadas ou conclusões alcançadas quando apropriado para os seguintes exemplos Validação e qualificação de processos equipamentos e sistemas Montagem e calibração de equipamentos Transferência de tecnologia Manutenção limpeza e sanitização Questões de pessoal incluindo listas de assinaturas treinamento em Boas Práticas de Fabricação e questões técnicas vestuário e higiene e verificação da efetividade do treinamento Monitoramento ambiental Controle de pragas Reclamações Recolhimentos Devoluções Controle de mudança Investigações sobre desvios e não conformidades Auditorias internas de qualidade Boas Práticas de Fabricação Resumos de registros quando apropriado por exemplo revisão da qualidade do produto Auditorias de fornecedores 430 Devem estar disponíveis instruções claras de funcionamento dos principais itens de fabricação e equipamento de análise 431 Livros de registros devem ser mantidos para testes analíticos importantes ou críticos equipamentos de produção e áreas onde o produto foi processado Eles devem ser utilizados para registrar em ordem cronológica conforme apropriado qualquer uso da área equipamentométodo calibrações manutenção limpeza ou operações de reparo incluindo as datas e a identidade das pessoas que realizaram essas operações 432 Um inventário de documentos dentro do Sistema de Gestão da Qualidade deve ser mantido CAPÍTULO 5 PRODUÇÃO PRINCÍPIO As operações de produção devem respeitar procedimentos claramente definidos devem satisfazer os princípios das Boas Práticas de Fabricação a fim de que sejam obtidos produtos com a qualidade exigida e em conformidade com as respectivas autorizações de fabricação e com o registro GERAL 51 A produção deve ser realizada e supervisionada por pessoas competentes 52 Qualquer manipulação de materiais e produtos como recebimento e quarentena amostragem armazenamento rotulagem dispensação processamento embalagem e distribuição deve ser feitas em conformidade com procedimentos ou instruções por escrito e se necessário serem registradas 53 Todos os materiais recebidos devem ser verificados para garantir que a remessa corresponda ao pedido Os recipientes devem ser limpos sempre que necessário e rotulados de modo que incluam os dados requeridos 54 Danos aos recipientes e qualquer outro problema que possa afetar adversamente a qualidade de um material devem ser investigados registrados e relatados ao Departamento de Controle de Qualidade 55 Os materiais recebidos e os produtos acabados devem ser fisicamente ou administrativamente colocados em quarentena imediatamente após o recebimento ou processamento até que sejam liberados para uso ou distribuição 56 Produtos intermediários e a granel adquiridos como tal devem ser manuseados no recebimento como se fossem matériasprimas 57 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados em condições adequadas definidas pelo fabricante de modo ordenado que torne possível a segregação dos de lotes e a rotação do estoque 58 As verificações do rendimento e a reconciliação das quantidades devem ser realizadas sempre que necessário para garantir que não haja discrepâncias fora dos limites aceitáveis 59 Operações que envolvam produtos diferentes não devem ser realizadas simultaneamente ou consecutivamente na mesma sala a menos que não haja risco de mistura ou de contaminação cruzada 510 Em todas as fases do processamento os materiais e produtos devem ser protegidos contra contaminações microbianas e outras 511 Devem ser tomadas precauções especiais quando se trabalhar com materiais ou produtos secos a fim de evitar a informação e a liberação de pó Isso se aplica particularmente ao manuseio de materiais altamente perigosos incluindo materiais altamente sensibilizantes 512 Em todos os momentos durante o processamento todos os materiais contêineres de bulk itens principais de equipamentos e salas apropriadas deverão ser etiquetadas ou identificadas com uma indicação do produto ou material que está sendo processado sua concentração quando aplicável e o número do lote Quando for o caso essa indicação também deverá mencionar o estágio de produção 513 As etiquetas aplicadas em recipientes equipamentos ou instalações deverão ser claras não ambíguas e no formato acordado pela empresa É recomendável e útil que além do texto nas etiquetas se utilizem cores para indicar o status por exemplo em quarentena aprovado reprovado limpo 514 Devem ser realizadas verificações para garantir que os dutos e outros equipamentos usados para o transporte de materiais e produtos de uma área para outra estejam conectados de maneira correta 515 Qualquer desvio de instruções ou procedimentos deverá ser evitado ao máximo Se ocorrer um desvio ele deverá ser aprovado por escrito por uma pessoa competente com o envolvimento do departamento de Controle de Qualidade quando apropriado 516 O acesso às instalações de produção deverá ser restrito ao pessoal autorizado PREVENÇÃO DA CONTAMINAÇÃO CRUZADA NA PRODUÇÃO 517 Normalmente a fabricação de produtos não medicinais deverá ser evitada em áreas e equipamentos destinados à produção de medicamentos mas quando justificada poderá ser autorizada sempre que as medidas de prevenção à contaminação cruzada com os medicamentos descritos abaixo e no Capítulo 3 forem aplicadas A produção eou armazenamento de agrotóxicos tais como pesticidas exceto quando utilizados para a fabricação de medicamentos e herbicidas não poderá ser autorizada em áreas utilizadas para a fabricação eou armazenamento de medicamentos 518 A contaminação de um material de partida ou de um produto por outro material ou produto deverá ser evitada Este risco de contaminação cruzada acidental resultante da liberação descontrolada de poeira gases vapores aerossóis material genético ou organismos de substâncias ativas outros materiais de partida ou em processo e produtos em processo de resíduos em equipamentos e das roupas dos operadores deverá ser avaliado A significância deste risco varia com a natureza do contaminante e a do produto que está sendo contaminado Os produtos nos quais a contaminação cruzada é provavelmente a mais significativa são os administrados por injeção e aqueles administrados por um longo período de tempo No entanto a contaminação de todos os produtos representa um risco para a segurança do paciente dependendo da natureza e extensão da contaminação 519 A contaminação cruzada deverá ser evitada por meio da atenção ao projeto das instalações e equipamentos conforme descrito no Capítulo 3 Ela deve ser acompanhada da atenção ao desenho do processo e implementação de quaisquer medidas técnicas ou organizacionais pertinentes incluindo processos de limpeza eficazes e reproduzíveis com vistas a controlar o risco de contaminação cruzada 520 Um processo de Gerenciamento do Risco da Qualidade que inclua potência e avaliação toxicológica deverá ser utilizado para avaliar e controlar os riscos de contaminação cruzada apresentados pelos produtos fabricados Fatores incluindo o projeto e uso da instalaçãoequipamento fluxo de pessoal e material controles microbiológicos características físicoquímicas da substância ativa características do processo processos de limpeza e capacidades analíticas relativas aos limites relevantes estabelecidos a partir da avaliação dos produtos também deverão ser levados em consideração O resultado do processo de Gerenciamento do Risco da Qualidade deverá ser a base para determinar a necessidade e a extensão de quais instalações e equipamentos deverão ser dedicados a um determinado produto ou família de produtos Tal poderá incluir a dedicação de peças específicas de contato com o produto ou a dedicação de toda a instalação de fabricação Poderá ser aceitável que se restrinja as atividades de manufatura a uma área de produção segregada e autocontida dentro de uma instalação multiproduto sempre que tal atividade for justificada 521 O resultado do processo de Gerenciamento do Risco da Qualidade deverá ser a base para se determinar a extensão das medidas técnicas e organizacionais necessárias para o controle dos riscos de contaminação cruzada Tais poderão incluir mas não se limitam aos seguintes Medidas Técnicas i Instalação de fabricação dedicada instalações e equipamentos ii Áreas de produção independentes com equipamento de processamento à parte e sistemas separados de aquecimento ventilação e ar condicionado HVAC Também pode ser desejável isolar certas utilidades daquelas usadas em outras áreas iii Projeto do processo de fabricação instalações e equipamentos para minimizar o risco de contaminação cruzada durante o processamento manutenção e limpeza iv Uso de sistemas fechados para processamento e transferência de materialproduto entre equipamentos v Uso de sistemas de barreira física incluindo isoladores como medidas de contenção vi Remoção controlada de poeira perto da fonte do contaminante por exemplo por meio de extração localizada vii Dedicação de equipamentos de peças de contato com o produto ou de peças selecionadas que sejam mais difíceis de limpar por exemplo filtros e dedicação de ferramentas de manutenção viii Uso de materiais descartáveis de uso único ix Uso de equipamentos projetados para facilitar a limpeza x Uso apropriado de bloqueios de ar e cascata de pressão para confinar o potencial contaminante no ar dentro de uma área específica xi Minimização do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou insuficientemente tratado xii Uso de sistemas automáticos de limpeza no local Clean in place de eficácia validada xiii Para áreas comuns de lavagem separação das áreas de lavagem secagem e armazenamento de equipamentos Medidas Organizacionais i Dedicando toda a instalação de produção ou uma área de produção independente em campanha dedicada pela separação no tempo seguida por um processo de limpeza de eficácia validada ii Manter roupas de proteção específicas dentro de áreas onde produtos com alto risco de contaminação cruzada são processados iii A verificação de limpeza após cada campanha de produto deve ser considerada como uma ferramenta de detecção para apoiar a eficácia da abordagem de Gerenciamento do Risco da Qualidade para produtos considerados de maior risco iv Dependendo do risco de contaminação verificação da limpeza de superfícies que não tiveram contato com o produto e monitoramento do ar dentro da área de fabricação e ou áreas adjacentes a fim de demonstrar a eficácia das medidas de controle contra contaminação ou contaminação por transferência aerotransportada v Medidas específicas para manuseio de resíduos água contaminada de rinsagem aventais sujos vi Registro de derramamentos eventos acidentais ou desvios de procedimentos vii Projeto de processos de limpeza para instalações e equipamentos de tal forma que os processos de limpeza em si não apresentem risco de contaminação cruzada viii Projeto de registros detalhados de processos de limpeza para garantir a conclusão da limpeza de acordo com os procedimentos aprovados e uso de etiquetas de status de limpeza em equipamentos e áreas de fabricação ix Uso em campanha de áreas comuns de lavagem geral x Supervisão do comportamento de trabalho para garantir a eficácia do treinamento e a conformidade com os controles em processos relevantes 522 Medidas para prevenir a contaminação cruzada e sua eficácia deverão ser revistas periodicamente de acordo com os procedimentos estabelecidos VALIDAÇÃO 523 Os estudos de validação deverão reforçar as Boas Práticas de Fabricação e ser conduzidos de acordo com procedimentos definidos Os resultados e conclusões deverão ser registrados 524 Quando qualquer nova fórmula de fabricação ou método de preparação for adotado deverão ser tomadas medidas para demonstrar sua adequação ao processamento de rotina O processo definido usando os materiais e equipamentos especificados deverá ser exibido visando produzir um produto de forma consistente da qualidade exigida 525 Alterações significativas no processo de fabricação incluindo qualquer mudança no equipamento ou materiais que possam afetar a qualidade do produto eou a reprodutibilidade do processo deverão ser validadas 526 Processos e procedimentos deverão passar por uma revalidação crítica periódica com a finalidade de garantir que eles permaneçam sendo aptos a alcançar os resultados pretendidos MATÉRIASPRIMAS 527 A seleção qualificação aprovação e manutenção de fornecedores de matérias primas juntamente com sua compra e aceitação deverão ser documentados como parte do sistema de qualidade farmacêutica O nível de supervisão deverá ser proporcional aos riscos colocados pelos materiais individuais levando em conta a sua origem o processo de fabricação a complexidade da cadeia de abastecimento e a utilização final a que o material é colocado no medicamento A evidência de suporte para a aprovação de cada fornecedor material deverá ser mantida A equipe envolvida nessas atividades deverá possuir um conhecimento atual dos fornecedores da cadeia de suprimentos e dos riscos associados envolvidos Sempre que possível as matériasprimas deverão ser compradas diretamente do fabricante da matériaprima 528 Os requisitos de qualidade estabelecidos pelo fabricante para as matériasprimas deverão ser discutidos e acordados com os fornecedores Aspectos apropriados da produção teste e controle incluindo os requisitos de manuseio rotulagem embalagem e distribuição reclamações recalls e procedimentos de rejeição deverão ser documentados em um acordo ou especificação formal de qualidade 529 Para a aprovação e manutenção de fornecedores de substâncias ativas e excipientes os seguintes são necessários Substâncias Ativas A rastreabilidade da cadeia de abastecimento deverá ser estabelecida e os riscos associados desde as matériasprimas até o medicamento acabado deverão ser formalmente avaliados e verificados periodicamente Deverão ser tomadas medidas adequadas para reduzir os riscos à qualidade da substância ativa Os registos da cadeia de abastecimento e da rastreabilidade para cada substância ativa incluindo as matérias primas deverão ser disponibilizados e ser conservados pelo fabricante do medicamento As auditorias deverão ser realizadas junto aos fabricantes e distribuidores de substâncias ativas a fim de confirmar que tais estejam cumprindo com as boas práticas de fabricação e os requisitos das boas práticas de distribuição O titular da autorização de fabricação deverá verificar essa conformidade seja ele próprio ou através de uma entidade que atue em seu nome nos termos de um contrato Para medicamentos veterinários as auditorias deverão ser realizadas com base no risco As auditorias deverão ter duração e escopo adequados para assegurar que seja feita uma avaliação completa e clara das BPF devese dar especial atenção à potencial contaminação cruzada de outros materiais no local O relatório deverá refletir totalmente o que foi feito e visto na auditoria sendo quaisquer deficiências claramente identificadas Quaisquer ações corretivas e preventivas necessárias deverão ser implementadas Outras auditorias deverão ser realizadas em intervalos definidos pelo processo de Gerenciamento de Riscos de Qualidade para garantir a manutenção dos padrões e o uso contínuo da cadeia de suprimentos aprovada Excipientes Os excipientes e fornecedores de excipientes deverão ser controlados apropriadamente com base nos resultados de uma avaliação formalizada do risco de qualidade segundo a Diretriz PICS PI 0451 Diretrizes sobre a avaliação formalizada de riscos para se determinarem as Boas Práticas de Fabricação para excipientes de medicamentos voltados ao uso humano 530 Para cada entrega de matériaprima os recipientes deverão ser verificados quanto à integridade da embalagem incluindo o selo de evidência de violação quando for pertinente e para correspondência entre a nota de entrega o pedido de compra as etiquetas do fornecedor e as informações aprovadas pelo fabricante e fornecedor As verificações de recebimento em cada entrega deverão ser documentadas 531 Se uma entrega de material for composta de diferentes lotes cada lote deverá ser considerado como separado para amostragem análise e liberação 532 Os materiais de partida na área de armazenamento deverão ser adequadamente etiquetados vide a seção 13 As etiquetas deverão minimamente conter as seguintes informações i O nome designado do produto e a referência do código interno quando aplicável ii Um número de lote dado no recebimento iii Quando apropriado o status do conteúdo por exemplo em quarentena em análise aprovado reprovado iv Quando apropriado é necessário que haja uma data de validade ou uma data de reteste indicando a necessidade de um novo teste Quando sistemas de armazenamento totalmente computadorizados forem usados todas as informações acima não precisarão necessariamente estar em uma forma legível na etiqueta 533 Deverão existir procedimentos ou medidas apropriadas para assegurar a identidade do conteúdo de cada recipiente de matériaprima Recipientes a granel de onde foram retiradas as amostras deverão ser identificados vide Capítulo 6 534 Somente matériasprimas que tiverem sido liberadas pelo departamento de Controle de Qualidade e que estiverem dentro de sua data de reteste poderão ser utilizadas 535 Os fabricantes de produtos acabados são responsáveis por quaisquer testes de matériasprimas3 conforme descrito no dossiê de autorização 3 Uma abordagem semelhante deve aplicarse aos materiais de embalagem conforme indicado na seção 545 de introdução no mercado Eles poderão utilizar resultados de testes parciais ou completos do fabricante de matériasprimas aprovado devendo porém minimamente realizar testes de identificação4 de cada lote conforme consta no Anexo 8 536 A razão para a terceirização deste teste deve ser justificada e documentada sendo os seguintes requisitos deveriam ser cumpridos i Deverá dada atenção especial aos controles de distribuição transporte atacado armazenamento e entrega visando manter as características de qualidade das matériasprimas e garantir que os resultados dos testes permaneçam aplicáveis ao material entregue ii O fabricante do medicamento deverá realizar auditorias por conta própria ou por meio de terceiros em intervalos apropriados com base no risco nos localis de teste incluindo amostragem das matériasprimas a fim de se assegurar a conformidade com as Boas Práticas de Fabricação e as especificações e métodos de ensaio descritos no dossiê de autorização à introdução no mercado iii O certificado de análise fornecido pelo fabricantefornecedor da matéria prima deverá ser assinado por uma pessoa designada com qualificações e experiência apropriadas A assinatura garante que cada lote tenha sido verificado quanto à conformidade com a especificação do produto acordada a menos que essa garantia seja fornecida separadamente iv O fabricante do medicamento deve ter uma experiência adequada ao lidar com o fabricante da matériaprima incluindo a experiência através de um fornecedor o que inclui a avaliação de lotes previamente recebidos e o histórico de conformidade antes de se reduzirem os testes internos Qualquer mudança significativa nos processos de fabricação ou testes deverá ser considerada v O fabricante do medicamento também deverá realizar uma análise completa por sua conta ou por meio de um laboratório contratualmente aprovado em intervalos apropriados com base no risco e comparar os resultados com o certificado de análise do fabricante ou fornecedor para verificar sua confiabilidade Caso este teste identifique qualquer discrepância uma investigação deverá ser realizada e medidas apropriadas deverão ser tomadas A aceitação de certificados de análise do fabricante ou fornecedor de materiais deve ser descontinuada até que essas medidas sejam concluídas 537 As matériasprimas só poderão ser pesadas por pessoas designadas seguindo um procedimento escrito para assegurar que os materiais corretos sejam precisamente pesados ou medidos em recipientes limpos e adequadamente etiquetados 538 Cada material pesado e seu peso ou volume deverão ser verificados independentemente sendo a verificação registrada 539 Os materiais pesados para cada lote deverão ser mantidos juntos e visivelmente etiquetados como tal 4 O teste de identificação das matériasprimas deverá ser realizado de acordo com os métodos e especificações pertinentes do dossiê de autorização de introdução ao mercado OPERAÇÕES DE PROCESSAMENTO PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS E A GRANEL 540 Antes que qualquer operação de processamento seja iniciada deverão ser tomadas medidas para assegurar que a área de trabalho e o equipamento estejam limpos e livres de quaisquer matériasprimas produtos resíduos de produtos ou documentos não necessários para a operação atual 541 Produtos intermediários e a granel deverão ser mantidos sob condições apropriadas 542 Processos críticos deverão ser validados vide Validação neste capítulo 543 Quaisquer controles necessários em processo e controles ambientais deverão ser realizados e registrados 544 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deverá ser registrado e investigado MATERIAIS DE EMBALAGEM 545 A seleção qualificação aprovação e manutenção de fornecedores de materiais de embalagem primária e materiais impressos deverá receber atenção semelhante àquela dada às matériasprimas 546 Deverá ser dada atenção especial aos materiais impressos Eles devem ser armazenados em condições adequadamente seguras visando impedir o acesso não autorizado Etiquetas cortadas e outros materiais impressos soltos deverão ser armazenados e transportados em recipientes fechados e separados para evitar misturas Os materiais de embalagem devem ser emitidos para uso somente por pessoal autorizado seguindo um procedimento aprovado e documentado 547 Cada entrega ou lote de material de embalagem primária ou material impresso deve receber um número de referência específico ou uma marca de identificação 548 O material de embalagem primária ou material impresso desatualizado ou obsoleto deve ser destruído e esta disposição deverá ser registrada OPERAÇÕES DE EMBALAGEM 549 Ao configurar um programa para as operações de embalagem deve ser dada especial atenção à minimização do risco de contaminação cruzada misturas ou substituições Diferentes produtos não devem ser acondicionados em proximidade a menos que haja segregação física 550 Antes do início das operações de embalagem deverão ser tomadas medidas para assegurar que a área de trabalho linhas de embalagem máquinas de impressão e outros equipamentos estejam limpos e livres de quaisquer produtos materiais ou documentos usados anteriormente caso não sejam necessários para a operação atual A liberação da linha deverá ser realizada de acordo com uma lista de verificação apropriada 551 O nome e o número de lote do produto que está sendo manipulado deverão ser exibidos em cada estação ou linha de embalagem 552 Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados deverão ser verificados na entrega ao departamento de embalagem no que diz respeito à quantidade identidade e conformidade com as Instruções de Embalagem 553 Os recipientes para envase deverão estar limpos antes de serem envasados Atenção deve ser dada para evitar e remover quaisquer contaminantes como fragmentos de vidro e partículas de metal 554 Usualmente o enchimento e a selagem deverão ser seguidos o mais rápido possível pela rotulagem Se não for o caso deverão ser aplicados procedimentos adequados para garantir que não ocorram misturas ou erros de rotulagem 555 O desempenho correto de qualquer operação de impressão por exemplo números de código datas de validade a ser feito separadamente ou no decorrer da embalagem deverá ser verificado e registrado Devese redobrar a atenção com a impressão manual a qual terá de ser reavaliada novamente em intervalos regulares 556 Cuidados especiais deverão ser tomados ao se usar etiquetas cortadas e quando a sobre impressão for realizada em modo offline Etiquetas de alimentação por rolo são mais indicadas do que as cortadas o que evita misturas 557 Verificações deverão ser feitas para garantir que qualquer leitor de código eletrônico contadores de etiquetas ou dispositivos similares estejam operando corretamente 558 Informações impressas e postas sobre materiais de embalagem deverão ser distintas e resistentes ao desbotamento ou apagamento 559 O controle online do produto durante a embalagem deverá incluir pelo menos a verificação dos seguintes itens i Aparência geral das embalagens ii Se as embalagens estão completas iii Se os produtos e materiais de embalagem corretos foram usados iv Se alguma sobreimpressão está correta v Funcionamento correto dos monitores de linha Amostras retiradas da linha de embalagem não poderão ser devolvidas 560 Os produtos que estiveram envolvidos em um evento incomum só poderão ser reintroduzidos no processo após inspeção especial investigação e aprovação da parte de pessoal autorizado Um registro detalhado deverá ser mantido por esta operação 561 Qualquer discrepância significativa ou incomum observada durante a conciliação da quantidade de produto a granel e materiais de embalagem impressos e o número de unidades produzidas deverá ser investigada e satisfatoriamente contabilizada antes da liberação 562 Após a conclusão de uma operação de embalagem quaisquer materiais de embalagem não utilizados com a mesma quantidade deverão ser destruídos sendo sua destruição registrada Um procedimento documentado deverá ser seguido caso os materiais impressos não codificados retornem ao estoque PRODUTOS ACABADOS 563 Os produtos acabados deverão ser mantidos em quarentena até a sua liberação final sob as condições estabelecidas pelo fabricante 564 A avaliação de produtos acabados e a documentação necessária antes da liberação do produto para venda é descrita no Capítulo 6 Controle de Qualidade 565 Após a liberação os produtos acabados deverão ser armazenados como estoque utilizável sob as condições estabelecidas pelo fabricante MATERIAIS REJEITADOS RECUPERADOS E DEVOLVIDOS 566 Os materiais e produtos rejeitados deverão ser claramente identificados como tal e armazenados separadamente em áreas restritas Eles devem ser devolvidos aos fornecedores ou quando apropriado reprocessados ou destruídos Qualquer ação tomada deverá ser aprovada e registrada por pessoal autorizado 567 O reprocessamento de produtos rejeitados deve ser um fato excepcional Só é permitido se a qualidade do produto final não for afetada se as especificações forem atendidas e se for feita de acordo com um procedimento definido e autorizado após a avaliação dos riscos envolvidos O registro do reprocessamento deverá ser mantido 568 A recuperação total ou parcial de lotes anteriores que estejam em conformidade com a qualidade requerida para a incorporação em um lote do mesmo produto em um estágio definido de fabricação deverá ser autorizada antecipadamente Esta recuperação deverá ser realizada de acordo com um procedimento definido após a avaliação dos riscos envolvidos incluindo qualquer possível efeito no prazo de validade A recuperação deverá ser registrada 569 A necessidade de testes adicionais de qualquer produto acabado que tenha sido reprocessado ou na qual um produto recuperado tiver sido incorporado deverá ser levada em consideração pelo Departamento de Controle de Qualidade 570 Os produtos devolvidos pelo mercado e que deixaram o controle do fabricante deverão ser destruídos a menos que sua qualidade seja satisfatória eles poderão ser considerados para revenda reetiquetagem ou recuperação em um lote subsequente somente após terem sido avaliados criticamente pelo Departamento de Controle de Qualidade conforme um procedimento escrito A natureza do produto quaisquer condições especiais de armazenamento requeridas sua condição e histórico e o tempo decorrido desde a sua emissão deverão ser todos levados em consideração nesta avaliação Quando surgir alguma dúvida sobre a qualidade do produto este não deve ser considerado adequado para reutilização ou recuperação embora o reprocessamento químico básico para recuperar o ingrediente ativo possa ser possível Qualquer ação tomada deverá ser apropriadamente registrada ESCASSEZ DE PRODUTOS DEVIDO ÀS RESTRIÇÕES DE FABRICAÇÃO 571 O fabricante deverá comunicar ao detentor do registro quaisquer restrições nas operações de fabricação que possam resultar em uma restrição anormal no suprimento Isto deverá ser feito oportunamente para facilitar a comunicação da restrição de fornecimento pelo detentor do registro às autoridades competentes de acordo com as suas obrigações legais CAPÍTULO 6 CONTROLE DE QUALIDADE PRINCÍPIO Este capítulo deve ser lido em conjunto com todas as seções relevantes do guia de BPF O Controle de Qualidade é responsável pela amostragem especificações e testes bem como na organização documentação e procedimentos de liberação que asseguram que os testes necessários e relevantes sejam realizados que os materiais não sejam liberados para uso nem produtos liberados para venda ou fornecimento até que sua qualidade tenha sido considerada satisfatória O Controle de Qualidade não se limita às operações de laboratório mas deve estar envolvido em todas as decisões que possam afetar a qualidade do produto A independência do Controle de Qualidade da Produção é considerada fundamental para o bom funcionamento do Controle de Qualidade GERAL 61 Cada titular de uma autorização de fabricação deverá ter um Departamento de Controle de Qualidade Este departamento deverá ser independente dos demais departamentos e estar sob a autoridade de uma pessoa com qualificações e experiência adequadas que tenha um ou vários laboratórios de controle à sua disposição Os recursos adequados deverão ser disponibilizados com o fim de garantir que todos os arranjos do Controle de Qualidade sejam executados de forma efetiva e confiável 62 As principais funções do responsável pelo Controle de Qualidade estão resumidas no Capítulo 2 O Departamento de Controle de Qualidade como um todo também terá outras funções como estabelecer validar e implementar todos os procedimentos de controle de qualidade supervisionar o controle da referência eou retenção de amostras de materiais e produtos quando aplicável garantir a correta etiquetagem de recipientes de materiais e produtos garantir o monitoramento da estabilidade dos produtos participar da investigação de reclamações relacionadas à qualidade do produto etc Todas essas operações deverão ser realizados de acordo com procedimentos escritos e quando necessário registrados 63 A avaliação do produto final deve abranger todos os fatores relevantes incluindo condições de produção resultados de testes em processo uma revisão da documentação de fabricação incluindo embalagem conformidade com a Especificação do Produto Acabado e avaliação da embalagem finalizada 64 O pessoal de Controle de Qualidade deverá ter acesso às áreas de produção para amostragem e investigação conforme apropriado BOA PRÁTICA DE LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE 65 As instalações e equipamentos do laboratório de controle devem atender aos requisitos gerais e específicos das áreas de Controle de Qualidade apresentados no Capítulo 3 Os equipamentos de laboratório não poderão ser rotineiramente movimentados entre áreas de alto risco visando evitar a contaminação cruzada acidental Em particular o laboratório de microbiologia deverá ser organizado de forma a minimizar o risco de contaminação cruzada 66 O pessoal instalações e equipamentos nos laboratórios deverão ser apropriados às tarefas impostas pela natureza e escala das operações de fabricação O uso de laboratórios externos em conformidade com os princípios detalhados no Capítulo 7 atividades terceirizadas poderá ser aceito por motivos particulares isto porém deverá ser declarado nos registros de Controle de Qualidade Documentação 67 A documentação do laboratório deverá seguir os princípios fornecidos no Capítulo 4 Uma parte importante desta documentação trata do Controle de Qualidade e os seguintes detalhes deverão ser prontamente disponibilizados para o Departamento de Controle de Qualidade i Especificações ii Procedimentos descrevendo amostragem testes registros incluindo planilhas de teste eou cadernos de laboratório registrando e verificando iii Procedimentos e registros de calibraçãoqualificação de instrumentos e manutenção de equipamentos iv Um procedimento para a investigação dos resultados fora da especificação e fora da tendência v Relatórios de testes eou certificados de análise vi Dados do monitoramento ambiental ar água e outras utilidades quando necessário vii Registros de validação de métodos de análise quando aplicável 68 Qualquer documentação de Controle de Qualidade relativa a um registro de lote deverá ser mantida seguindo os princípios dados no Capítulo 4 sobre a retenção da documentação do lote 69 Alguns tipos de dados por exemplo resultados de testes rendimentos controles ambientais deverão ser registrados de maneira a permitir a avaliação da tendência Quaisquer dados fora da tendência ou da especificação deverão ser endereçados e sujeitos a investigação 610 Além das informações que fazem parte da documentação do lote outros dados brutos como cadernos de laboratório eou registros deverão ser mantidos e prontamente disponibilizados Amostras 611 A coleta de amostras deve ser feita e registrada de acordo com procedimentos escritos e aprovados que descrevam i O método de amostragem ii O equipamento a ser utilizado iii A quantidade da amostra a ser colhida iv Instruções para qualquer subdivisão necessária da amostra v O tipo e condição do recipiente de amostra a ser usado vi A identificação de contêineres amostrados vii Quaisquer precauções especiais a serem observadas especialmente no que diz respeito à amostragem de materiais estéreis ou nocivos viii As condições de armazenamento ix Instruções para a limpeza e armazenamento de equipamentos de amostragem 612 As amostras devem ser representativas do lote de materiais ou produtos dos quais são tiradas Outras amostras também podem ser tomadas para monitorar a parte mais estressada de um processo por exemplo início ou fim de um processo O plano de amostragem utilizado deve ser adequadamente justificado e baseado em uma abordagem de gerenciamento de risco 613 Os recipientes de amostras devem ter uma etiqueta indicando o conteúdo com o número do lote a data de amostragem e os recipientes dos quais as amostras foram retiradas Eles devem ser gerenciados de maneira a minimizar o risco de mistura e proteger as amostras de condições adversas de armazenamento 614 Mais orientações sobre amostras de referência e de retenção são dadas no Anexo 19 Testes 615 Os métodos de teste deverão ser validados Um laboratório que estiver usando um método de teste e que não realizou a validação original deverá verificar a adequação do método de teste Todas as operações de teste descritas na Autorização de Introdução no Mercado ou no dossiê técnico deverão ser realizadas de acordo com os métodos aprovados 616 Os resultados obtidos deverão ser registrados Os resultados dos parâmetros identificados como atributos críticos de qualidade deverão ser analisados e verificados visando garantir que sejam consistentes entre si Quaisquer cálculos deverão ser examinados criticamente 617 Os testes realizados devem ser registrados e os registros deverão incluir minimamente os seguintes dados i Nome do material ou produto e quando aplicável forma de dosagem ii Número do lote e se for caso fabricante eou fornecedor iii Referências às especificações relevantes e procedimentos de teste iv Resultados de testes incluindo observações e cálculos e referência a quaisquer certificados de análise v Datas do teste vi Iniciais das pessoas que realizaram o teste vii Iniciais das pessoas que verificaram os testes e os cálculos quando apropriado viii Uma declaração clara de aprovação ou reprovação ou outra decisão de status e a assinatura datada da pessoa responsável designada ix Referência ao equipamento utilizado 618 Todos os controles em processo incluindo aqueles feitos na área de produção pelo pessoal de produção deverão ser executados de acordo com os métodos aprovados pelo Controle de Qualidade e os resultados registrados 619 Atenção especial deverá ser dada à qualidade dos reagentes de laboratório soluções vidrarias padrões de referência e meios de cultura Eles devem ser preparados e controlados de acordo com procedimentos escritos O nível de controles deverá ser proporcional ao seu uso e aos dados de estabilidade disponíveis 620 Os padrões de referência deverão ser estabelecidos como adequados para o uso pretendido Sua qualificação e certificação como tal deverão ser claramente declaradas e documentadas Sempre que existirem padrões de referência compendiais de uma fonte oficialmente reconhecida eles deverão preferencialmente ser usados como padrões de referência primários a menos que sejam plenamente justificados o uso de padrões secundários é permitido desde que sua rastreabilidade até os padrões primários tenha sido demonstrada e documentada Estes materiais compendiais deverão ser usados para o propósito descrito na monografia apropriada a menos que autorizado de outra forma pela Autoridade Nacional Competente 621 Reagentes de laboratório soluções padrões de referência e meios de cultura deverão ser identificados com a data de preparação e abertura e a assinatura da pessoa que os preparou A data de validade dos reagentes e meios de cultura deverá ser indicada na etiqueta juntamente com as condições de armazenamento específicas Além disso para soluções volumétricas a última data de padronização e o último fator de correção deverão ser indicados 622 Quando necessário a data de recebimento de qualquer substância usada para operações de teste por exemplo reagentes soluções e padrões de referência deverá ser indicada no recipiente Instruções de uso e armazenamento deverão ser seguidas Em certos casos pode ser necessária a realização de um teste de identificação eou outro teste de materiais reagentes após o recebimento ou antes do uso 623 O meio de cultura deve ser preparado de acordo com os requisitos do fabricante do meio a menos que seja cientificamente justificado O desempenho de todos os meios de cultura deverá ser verificado antes do uso 624 Os meios de cultura e as cepas microbiológicas usadas deverão ser descontaminados segundo um procedimento padrão e descartados de maneira a evitar a contaminação cruzada e a retenção de resíduos A vida útil em uso de meios microbiológicos deverá ser estabelecida documentada e cientificamente justificada 625 Os animais utilizados no teste de componentes materiais ou produtos deverão quando apropriado ser colocados em quarentena antes de serem utilizados Eles deverão ser mantidos e controlados de maneira a garantir sua adequação para o uso pretendido Eles deverão ser identificados e os registros adequados deverão ser mantidos mostrando o histórico de seu uso Programa de estabilidade de acompanhamento 626 Após a comercialização a estabilidade do medicamento deverá ser monitorada de acordo com um programa contínuo e adequado que permita a detecção de qualquer questão de estabilidade por exemplo alterações nos níveis de impurezas ou perfil de dissolução associada à formulação na embalagem comercializada 627 O objetivo do programa de estabilidade de acompanhamento é monitorar o produto durante sua vida útil e determinar se o produto permanece e se é possível esperar que ele permaneça dentro das especificações sob as condições de armazenamento presentes no rótulo 628 Isto aplicase principalmente ao medicamento na embalagem em que é vendido mas também deve ser considerada a inclusão no programa de produtos a granel Por exemplo quando o produto a granel é armazenado por um longo período antes de ser embalado eou expedido de um local de fabricação para um local de embalagem o impacto sobre a estabilidade do produto embalado deverá ser avaliado e estudado sob condições ambientais Além disso devese considerar os intermediários que são armazenados e utilizados durante períodos prolongados Os estudos de estabilidade do produto reconstituído são realizados durante o desenvolvimento do produto e não precisam ser monitorados continuamente No entanto quando for o caso a estabilidade do produto reconstituído também poderá vir a ser monitorada 629 O programa de estabilidade de acompanhamento deve ser descrito em um protocolo seguindo as regras gerais do Capítulo 4 sendo os resultados formalizados em um relatório Os equipamentos utilizados para o programa de estabilidade de acompanhamento câmaras de estabilidade entre outros deverão ser qualificados e mantidos de acordo com as regras gerais do capítulo 3 e do anexo 15 630 O protocolo para um programa de estabilidade de acompanhamento deve estenderse até o final do período de vida útil devendo incluir mas não limitandose aos seguintes parâmetros i Número de lotes por concentração e tamanhos de lotes diferentes se aplicável ii Métodos de ensaio físico químico microbiológico e biológico pertinentes iii Critérios de aceitação iv Referência a métodos de análise v Descrição dos sistemas de fechamento de embalagem vi Intervalos de teste pontos de análise vii Descrição das condições de armazenamento devem ser utilizadas as condições padronizadas do ICHVICH para testes de longa duração compatíveis com a rotulagem do produto viii Outros parâmetros aplicáveis específicos do medicamento 631 O protocolo para o programa de estabilidade de acompanhamento pode ser diferente do estudo inicial de estabilidade de longa duração conforme apresentado no dossiê de Autorização de Introdução ao Mercado desde que tal seja justificado e documentado no protocolo por exemplo a frequência dos testes ou recomendações do ICHVICH 632 O número de lotes e a frequência de testes deverão fornecer uma quantidade suficiente de dados a fim de permitir a análise de tendências A menos que se justifique o contrário ao menos um lote por ano de produtos fabricados em todas as concentrações e todos os tipos de embalagens primárias se for o caso deverá ser incluído no programa de estabilidade a menos que nenhum seja produzido durante esse ano Para os produtos em que a monitoração da estabilidade de acompanhamento exigiria normalmente a realização de testes com animais e não haja nenhuma alternativa adequada estão disponíveis técnicas validadas e a frequência dos testes pode levar em consideração uma abordagem de riscobenefício O princípio de projetos de bracketing e matrixing poderá ser aplicado caso seja cientificamente justificado no protocolo 633 Em certas situações lotes adicionais devem ser incluídos no programa de estabilidade de acompanhamento Por exemplo um estudo de estabilidade de longa duração deverá ser conduzido após qualquer mudança significativa ou desvio significativo para o processo ou embalagem Qualquer operação de retrabalho reprocessamento ou recuperação também deverá ser considerada para inclusão 634 Os resultados dos estudos de estabilidade de acompanhamento deverão ser disponibilizados ao pessoal chave e em particular às Pessoas Autorizadas Quando os estudos de estabilidade de acompanhamento forem realizados em um local diferente do local de fabricação do produto a granel ou acabado deverá haver um acordo por escrito entre as partes envolvidas Os resultados dos estudos de estabilidade de acompanhamento deverão ser disponibilizados no local de fabricação para análise da parte da autoridade competente 635 Tendências atípicas significativas ou fora da especificação deverão ser investigadas Qualquer resultado confirmado fora de especificação ou com tendência negativa significativa afetando os lotes de produtos liberados para o mercado deverá ser comunicado às autoridades competentes O possível impacto nos lotes no mercado deverá ser considerado de acordo com o Capítulo 8 do Guia de BPF e em consulta com as autoridades competentes 636 Um resumo de todos os dados gerados incluindo quaisquer conclusões intermediárias sobre o programa deverá ser escrito e mantido Este resumo deverá ser submetido a revisões periódicas Transferência técnica de métodos analíticos 637 Antes de transferir um método de teste o local de transferência deverá verificar se os métodos de teste estáão em conformidade com os descritos na Autorização de Introdução no Mercado ou no dossiê técnico pertinente A validação original dos métodos de teste deverá ser revista para garantir a conformidade com os requisitos atuais do ICHVICH Uma análise de falhas deverá ser realizada e documentada para identificar qualquer validação suplementar que deva ser realizada antes de se iniciar o processo de transferência técnica 638 A transferência de métodos analíticos de um laboratório laboratório realizado a transferência para outro laboratório laboratório receptor deverá ser descrita em um protocolo detalhado 639 O protocolo de transferência deverá incluir mas não se limitar aos seguintes parâmetros i Identificação dos ensaios a serem realizados e dos métodos de ensaio pertinentes passando pela transferência ii Identificação dos requisitos adicionais de treinamento iii Identificação de padrões e amostras a serem testadas iv Identificação de quaisquer condições especiais de transporte e armazenamento dos itens de teste v Os critérios de aceitação que devem ser baseados no atual estudo de validação da metodologia e com relação aos requisitos do ICHVICH 640 Os desvios do protocolo deverão ser investigados antes do encerramento do processo de transferência técnica O relatório de transferência técnica deverá documentar o resultado comparativo do processo e identificar as áreas que exigem maior revalidação do método de testes se aplicável 641 Quando for o caso requisitos específicos descritos em outras diretrizes deverão ser endereçados para a transferência de métodos analíticos específicos por exemplo Espectroscopia no Infravermelho Próxima CAPÍTULO 7 ATIVIDADES TERCEIRIZADAS PRINCÍPIO Qualquer atividade coberta pelo Guia BPF que é terceirizado deverá ser adequadamente definida acordada e controlada a fim de evitar mal entendidos que possam resultar em um produto ou operação de qualidade insatisfatória Deve haver um contrato escrito entre o Contratante e o Contratado que estabeleça claramente as funções e responsabilidades de cada parte O Sistema de Qualidade Farmacêutica do Contratante deverá declarar claramente que a Pessoa Autorizada que certifica cada lote de produto para liberação exerce sua total responsabilidade Nota Este capítulo trata das responsabilidades dos fabricantes perante as Autoridades Reguladoras Competentes no que diz respeito à concessão de autorizações de comercialização e fabricação Não se pretende de forma alguma afetar a respectiva responsabilidade dos Contratantes e Contratados perante os consumidores tal é regida por outras disposições do direito nacional GERAL 71 Deverá haver um contrato escrito cobrindo as atividades terceirizadas os produtos ou operações a que estão relacionados e quaisquer acordos técnicos feitos em relação a isso 72 Todos os preparativos para as atividades terceirizadas incluindo quaisquer alterações propostas nos dispositivos técnicos ou outros deverão estar de acordo com as regulamentações em vigor e com a Autorização de Introdução ao Mercado para o produto em questão quando aplicável 73 Se o titular da Autorização de Introdução ao Mercado e o fabricante não forem iguais deverão ser tomadas as medidas adequadas levando em consideração os princípios descritos neste capítulo O CONTRATANTE 74 O Sistema de Qualidade Farmacêutica do Contratante deverá incluir o controle e revisão de quaisquer atividades terceirizadas O contratante é responsável em última instância por garantir que os processos sejam implementados de modo a garantir o controle das atividades terceirizadas Esses processos deverão incorporar princípios de Gerenciamento de Risco de Qualidade e incluir 741 Antes de terceirizar as atividades o Contratante fica responsável por avaliar a legalidade a adequação e a competência do Contratado para realizar com sucesso as atividades terceirizadas O Contratante também PE 00914 Parte I 48 1º de julho de 2018 é responsável por assegurar por meio do contrato que os princípios e diretrizes de BPF conforme interpretados neste Guia sejam seguidos 742 O Contratante deve fornecer ao Contratado todas as informações e conhecimentos necessários para realizar as operações contratadas corretamente de acordo com as normas vigentes bem como a Autorização de Comercialização do produto em questão O Contratante deverá garantir que o Contratado esteja plenamente ciente de quaisquer problemas associados ao produto ou ao trabalho que possa representar um risco para suas instalações equipamentos pessoal outros materiais ou outros produtos 743 O Contratante deverá monitorar e revisar o desempenho do Contratado e a identificação e implementação de qualquer melhoria necessária 75 O Contratante deve ser responsável por revisar e avaliar os registros e os resultados relacionados às atividades terceirizadas Eleela deverá também assegurar por conta própria ou com base na confirmação da Pessoa Autorizada do Contratado que todos os produtos e materiais entregues a ele pelo Contratante foram processados de acordo com as BPF e segundo a Autorização de Comercialização O CONTRATADO 76 O Contratado deverá ter condições de executar satisfatoriamente o trabalho solicitado pelo Contratante por meio de instalações adequadas equipamentos conhecimento experiência e pessoal competentes 77 O Contratado deverá assegurar que todos os produtos materiais e conhecimentos entregues a eleela sejam adequados para o propósito a que se destinam 78 O Contratado não deverá repassar a terceiros qualquer trabalho confiado a ele sob o contrato sem a prévia avaliação e aprovação do Contratante Acordos feitos entre o Contratado e qualquer terceiro deverão assegurar que a informação e o conhecimento incluindo aqueles de avaliações da adequação do terceiro sejam disponibilizados da mesma forma que entre o Contratado e o Contratante 79 O Contratado não poderá fazer alterações não autorizadas fora dos termos do Contrato que possam afetar adversamente a qualidade das atividades terceirizadas para o Contratante 710 O Contratado deverá entender que as atividades terceirizadas inclusive a análise de contratos poderão estar sujeitas a inspeção pelas autoridades competentes PE 00914 Parte I 49 1º de julho de 2018 O CONTRATO 711 Um contrato deverá ser estabelecido entre o Contratante e o Contratado o qual especifique suas respectivas responsabilidades e processos de comunicação relacionados às atividades terceirizadas Os aspectos técnicos do contrato deverão ser elaborados por pessoas competentes adequadamente informadas sobre atividades terceirizadas relacionadas e acerca das Boas Práticas de Fabricação Todos os detalhes das atividades terceirizadas deverão atender as regulamentações em vigor e a Autorização de Introdução ao Mercado para o produto em questão acordados por ambas as partes 712 O contrato deverá descrever claramente qual das partes do contrato é responsável pela condução de cada etapa da atividade terceirizada por exemplo da gestão do conhecimento transferência de tecnologia cadeia de suprimentos subcontratação qualidade e compra de materiais teste e liberação de materiais bem como a realização de controles de produção e qualidade incluindo controles em processo amostragem e análise 713 Todos os registros relacionados às atividades terceirizadas Por exemplo a manufatura e os registros analíticos e de distribuição bem como as amostras de referência deverão ser mantidas ou estar disponíveis para o Contratante Quaisquer registros pertinentes para se avaliar a qualidade de um produto no caso de reclamações ou suspeitas de defeito ou no caso de suspeita de um produto falsificado eles devem estar acessíveis e especificados nos procedimentos pertinentes do Contratante 714 O contrato deverá permitir que o Contratante audite atividades terceirizadas executadas pelo Contratado ou seus subcontratados mutuamente acordados Capítulo 8 Reclamações e recall do produto PE 00914 Parte I 50 1º de julho de 2018 CAPÍTULO 8 RECLAMAÇÕES E RECALL DO PRODUTO PRINCÍPIO A fim de proteger a saúde pública e animal deverá haver um sistema e procedimentos apropriados para registrar avaliar investigar e revisar as reclamações incluindo possíveis defeitos de qualidade e se necessário para fazer o recall de forma efetiva e imediata dos medicamentos destinados a uso humano veterinário ou investigacional da rede de distribuição Os princípios de Gerenciamento de Risco à Qualidade deverão ser aplicados à investigação e avaliação de defeitos de qualidade e ao processo de tomada de decisão em relação ao produto que remeta a ações corretivas e preventivas e outras ações de redução de riscos A orientação em relação a esses princípios é fornecida no Capítulo 1 Todas as autoridades competentes em questão deverão ser informadas de forma pontual no caso de um defeito de qualidade confirmado fabricação defeituosa deterioração do produto detecção de falsificação descumprimento da autorização de introdução no mercado ou das especificações do produto ou quaisquer outros problemas de qualidade graves podendo o medicamento medicinal ou experimental resultar na coleta do produto ou numa restrição anormal no fornecimento Em situações em que o produto no mercado é considerado não conforme com a autorização de introdução ao mercado pode ser necessário que se notifique as autoridades competentes em questão Deve ser feita referência aos requisitos legislativos relevantes No caso de atividades terceirizadas um contrato deverá descrever o papel e as responsabilidades do fabricante do titular da autorização de introdução ao mercado eou do patrocinador e de quaisquer outros terceiros pertinentes em relação à avaliação tomada de decisões e disseminação de informações e implementação de ações de redução de riscos relativos a um produto defeituoso A orientação em relação aos contratos é dada no Capítulo 7 Esses contratos também deverão abordar a maneira de se contatar os responsáveis em cada parte para a gestão de defeitos de qualidade e de questões de recall PESSOAL E ORGANIZAÇÃO 81 Um pessoal adequadamente treinado e experiente deverá ser responsável por gerenciar investigações de reclamações e defeitos de qualidade e por decidir as medidas a serem tomadas a fim de gerir qualquer risco potencial apresentado por essas questões incluindo recalls Essas pessoas deverão ser independentes da organização de vendas e marketing a menos que haja uma justificativa plausível para outro procedimento Se essas pessoas não incluírem a Pessoa Autorizada envolvida na certificação para liberação do lote ou lotes em questão estas devem ser formalmente informadas sobre quaisquer investigações quaisquer ações de redução de risco e quaisquer operações de recall em tempo hábil 51 82 Deverão ser disponibilizados pessoal treinados e recursos suficientes para o manuseio avaliação investigação e revisão de reclamações e defeitos de qualidade visando implementar quaisquer ações de redução de riscos Também deverá ser disponibilizado um pessoal treinado juntamente com recursos suficientes para a gestão de interações com Autoridades Competentes 83 O uso de equipes interdisciplinares deverá ser levado em consideração incluindo pessoal adequadamente treinado em Gerenciamento da Qualidade 84 Nas situações em que o tratamento de reclamações e defeitos de qualidade for gerenciado centralmente dentro de uma organização as funções e responsabilidades relativas das partes envolvidas deverão ser documentadas O Gerenciamento Central não poderá no entanto resultar em atrasos na investigação e n gerenciamento da problemática PROCEDIMENTOS PARA MANUSEIO E INVESTIGAÇÃO DE RECLAMAÇÕES INCLUINDO POSSÍVEIS DEFEITOS DE QUALIDADE 85 Deverá haver procedimentos escritos descrevendo as ações a serem tomadas após o recebimento de uma reclamação Todas as reclamações deverão ser documentadas e avaliadas para estabelecer se representam um possível defeito de qualidade ou outro problema 86 Devese dar atenção especial ao recebimento de uma reclamação ou suspeita de defeito de qualidade relacionado à falsificação 87 Como nem todas as reclamações recebidas por uma empresa podem representar defeitos reais de qualidade as reclamações que não indicarem um possível defeito de qualidade deverão ser documentadas adequadamente e comunicadas ao grupo ou pessoa responsável pela investigação e gerenciamento de reclamações dessa natureza como suspeita de eventos adversos 88 Deverão existir procedimentos para facilitar um pedido de investigação da qualidade de um lote de um medicamento a fim de apoiar uma investigação sobre a notificação de um evento adverso suspeito 89 Quando uma investigação de defeito de qualidade for iniciada deverão ser implementados procedimentos para abordar minimamente os seguintes itens i A descrição do defeito de qualidade relatado ii A determinação da extensão do defeito de qualidade A verificação ou teste de amostras de referência eou de retenção deverão ser considerados como parte disso e em certos casos uma revisão do registro de produção do lote o registro de certificação do lote e os registros de distribuição do lote especialmente para produtos sensíveis à temperatura deverão ser realizados 52 iii A necessidade de se solicitar uma amostra ou a devolução do produto defeituoso do reclamante e quando uma amostra for fornecida a necessidade de uma avaliação apropriada deve ser realizada iv A avaliação dos riscos apresentados pelo defeito de qualidade com base na gravidade e extensão do defeito de qualidade v O processo de tomada de decisão que deverá ser usado com relação à necessidade potencial de ações de redução de risco a serem tomadas na rede de distribuição como recalls de lote ou de produto ou outras ações vi A avaliação do impacto que qualquer ação de recall poderá ter sobre a disponibilização do medicamento a pacientesanimais em qualquer mercado afetado e a necessidade de se notificar as autoridades competentes sobre esse impacto vii As comunicações internas e externas que deverão ser feitas em relação a um defeito de qualidade e sua investigação viii A identificação das potencialais causas raizes do defeito de qualidade ix A necessidade de Ações Corretivas e Preventivas CAPAs apropriadas a serem identificadas e implementadas para a questão bem como para a avaliação da eficácia dessas CAPAs INVESTIGAÇÃO E TOMADA DE DECISÃO 810 As informações relatadas em relação a possíveis defeitos de qualidade deverão ser registradas incluindo todos os detalhes originais A validade e a extensão de todos os defeitos de qualidade relatados deverão ser documentados e avaliados de acordo com os princípios do Gerenciamento de Riscos à Qualidade a fim de apoiar decisões relativas ao grau de investigação e ações adotadas 811 Se um defeito de qualidade for descoberto ou notado em um lote devese considerar a verificação de outros lotes e em alguns casos de outros produtos a fim de determinar se eles também foram afetados Em particular outros lotes que podem conter partes do lote defeituoso ou componentes defeituosos deverão ser investigados 812 As investigações sobre defeitos de qualidade deverão incluir uma revisão de relatórios de defeitos de qualidade anteriores ou qualquer outra informação relevante para qualquer indicação de problemas específicos ou recorrentes que exijam atenção e possivelmente outras ações regulamentares 813 As decisões tomadas durante e após as investigações sobre defeitos de qualidade deverão refletir o nível de risco apresentado pelo defeito de qualidade bem como a gravidade de qualquer não conformidade com os requisitos da autorização de introdução ao mercado e de especificações do produto ou das BPF Tais decisões deverão ser tomadas rapidamente para 53 garantir que a segurança dos pacientes e dos animais sejam mantidas de maneira proporcional ao nível de risco apresentado por essas questões 814 Como informações abrangentes sobre a natureza e a extensão do defeito de qualidade podem nem sempre estar disponíveis nos estágios iniciais de uma investigação os processos de tomada de decisões ainda deverão assegurar que ações apropriadas de redução de risco sejam tomadas em um momento apropriado durante tais investigações Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de um defeito de qualidade deverão ser documentadas 815 Os defeitos de qualidade deverão ser comunicados de forma pontual pelo fabricante ao titularpatrocinador da autorização de introdução ao mercado e a todas as autoridades competentes em questão nos casos em que o defeito de qualidade puder vir a resultar na retirada do produto ou em uma restrição anormal no suprimento do produto ANÁLISE DA CAUSA RAIZ E AÇÕES CORRETIVAS E PREVENTIVAS 816 Um nível apropriado de trabalho de análise da causa raiz deverá ser aplicado durante a investigação de defeitos de qualidade Nos casos em que as causas raizes verdadeiras do defeito de qualidade não puderem ser determinadas devese considerar a possibilidade de identificar as causas raizes mais provávelis e abordálas 817 Quando houver suspeita de um erro humano ou esse for identificado como a causa de um defeito de qualidade tal deverá ser formalmente justificado tendose o cuidado de garantir que erros ou problemas processuais ou baseados no sistema não sejam negligenciados se estiverem presentes 818 CAPAs apropriadas deverão ser identificadas e tomadas em resposta a um defeito de qualidade A eficácia de tais ações deverá ser monitorada e avaliada 819 Os registros de defeitos de qualidade deverão ser revisados e as análises de tendências deverão ser realizadas regularmente para qualquer indicação de problemas específicos ou recorrentes que requeiram atenção RECALLS DE PRODUTOS E OUTRAS POTENCIAIS AÇÕES PARA A REDUÇÃO DE RISCOS 820 Devem ser estabelecidos procedimentos por escrito revisados e atualizados regularmente quando necessário a fim de realizar qualquer atividade de recall ou implementar quaisquer outras ações de redução de risco 821 Após um produto ter sido colocado no mercado qualquer retirada da rede de distribuição como resultado de um defeito de qualidade deve ser considerada e gerenciada como um recall Esta disposição não se aplica à recuperação ou 54 devolução de amostras do produto da rede de distribuição para facilitar uma investigação sobre um problema relatório de defeito de qualidade 822 As operações de recall deverão ser iniciadas prontamente e a qualquer momento Em certos casos poderá ser necessário iniciar operações de recall para proteger a saúde pública ou dos animais antes de estabelecer as causas raizes e a extensão total do defeito de qualidade 823 Os registros de distribuição de loteproduto deverão ser prontamente disponibilizados para as pessoas responsáveis pelos recalls e deverão conter informações suficientes sobre atacadistas e clientes diretamente fornecidas com endereços números de telefone eou fax dentro e fora do horário de trabalho lotes e quantidades entregues incluindo aqueles para produtos exportados e amostras médicas 824 No caso de medicamentos experimentais todos os locais de ensaio deverão ser identificados e os países de destino deverão ser indicados No caso de um medicamento experimental para o qual tenha sido emitida uma autorização de emissão o fabricante do medicamento experimental deverá em cooperação com o promotor informar o titular da autorização de introdução ao mercado de qualquer defeito de qualidade que possa estar relacionado com o medicamento autorizado O patrocinador deverá implementar um procedimento para a rápida revelação de produtos cegos onde isso é necessário para um recall imediato O patrocinador deve garantir que o procedimento divulgue a identidade do produto cego somente na medida em que for necessário 825 Deverá levarse em consideração após consulta às Autoridades Competentes interessadas até onde a rede de distribuição deverá estenderse levando em consideração o risco potencial à saúde pública ou animal e qualquer impacto que a ação de recall proposta possa ter As Autoridades Competentes também deverão ser informadas em situações nas quais nenhuma ação de recall estiver sendo proposta para um lote defeituoso visto ter o lote expirado como por exemplo no caso de produtos de vida útil curta 826 Todas as Autoridades Competentes interessadas deverão ser informadas com antecedência nos casos em que os produtos se destinarem a ser coletados Para questões muito sérias isto é aquelas com o potencial de causar sérios impactos à saúde do paciente ou dos animais medidas rápidas de redução de risco como o recall do produto poderão ter que ser tomadas antes de se notificar as Autoridades Competentes Sempre que possível deverão ser feitas tentativas para acordálas com as Autoridades Competentes antes da sua execução 827 Também devese considerar se a ação de recall proposta poderá vir a afetar diferentes mercados de diferentes maneiras e se este for o caso deverão ser desenvolvidas e discutidas as ações apropriadas de redução de risco específicas do mercado com as Autoridades Competentes interessadas Levando em conta o seu uso terapêutico deverá considerarse o risco de escassez de um medicamento que não tenha uma alternativa autorizada antes de se decidir sobre uma medida de redução do risco tal como um recall Qualquer decisão de não se executar uma ação de redução de risco que de outra forma seria necessária deverá ser previamente acordada com a Autoridade Competente 55 828 Os produtos recolhidos deverão ser identificados e armazenados separadamente em uma área segura enquanto aguardam uma decisão sobre seu destino Devese emitir e documentar uma disposição formal de todos os lotes recolhidos A justificativa para qualquer decisão de retrabalho dos produtos recolhidos deverá ser documentada e discutida com a autoridade competente A extensão do prazo de validade remanescente para qualquer lote retrabalhado que esteja sendo considerado para colocação no mercado também deverá ser considerada 829 O progresso do processo de recall deverá ser registrado até o fechamento e um relatório final deverá ser emitido incluindo uma conciliação entre as quantidades entregues e recuperadas dos produtoslotes em questão 830 A eficácia dos arranjos em vigor para recalls deve ser periodicamente avaliada para certificarse de que eles permaneçam robustos e aptos para o uso Essas avaliações deverão se estender tanto a situações de horário de trabalho quanto a horas fora do escritório sendo que ao se realizar tais avaliações devese considerar se as ações de simulação de recall terão de ser realizadas Esta avaliação deverá ser documentada e justificada 831 Além dos recalls existem outras ações potenciais de redução de risco que podem ser consideradas para se gerenciar os riscos apresentados pelos defeitos de qualidade Tais ações poderão incluir a emissão de comunicações preventivas aos profissionais de saúde em relação ao uso de um lote potencialmente defeituoso Estas deverão ser consideradas caso a caso sendo discutidas com as autoridades competentes em questão 56 CAPÍTULO 9 AUTOINSPEÇÃO PRINCÍPIO Deverão ser realizadas autoinspeções com o fim de monitorar a implementação e conformidade com os princípios das Boas Práticas de Fabricação de modo a serem propostas as medidas corretivas necessárias 91 As questões relacionadas com pessoal instalações equipamento documentação produção controle de qualidade distribuição dos medicamentos procedimentos para tratar reclamações e recalls bem como a autoinspeção deverão ser examinadas em intervalos regulares seguindo um programa pré estabelecido com o fim de verificar sua conformidade com os princípios de Garantia da Qualidade 92 As autoinspeções deverão ser conduzidas de forma independente e detalhada por uma pessoas competentes e designadas pela empresa Auditorias independentes realizadas por especialistas externos também poderão vir a ser úteis 93 Todas as autoinspeções deverão ser registradas Os relatórios deverão conter todas as observações feitas durante as inspeções e quando aplicável as propostas com medidas corretivas As declarações sobre as ações tomadas posteriormente também deverão ser registradas