PCDT-Hemoglobinuria-Paroxistica-Noturna-Ministerio-da-Saude

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA BRASÍLIA DF 2020 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA BRASÍLIA DF 2020 2020 Ministério da Saúde Esta obra é disponibilizada nos termos da Licença CreativeCommons Atribuição Não Comercial Compartilhamento pela mesma licença 40 Internacional É permitida a reprodução parcial ou total desta obra desde que citada a fonte A coleção institucional do Ministério da Saúde pode ser acessada na íntegra na Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da Saúde www saudegovbrbvs Tiragem 1ª edição 2020 versão eletrônica Elaboração distribuição e informações MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Esplanada dos Ministérios bloco G Edifício Sede 8º andar CEP 70058900 BrasíliaDF Tel 61 33152848 Site httpconitecgovbr Email conitecsaudegovbr Elaboração Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas CPCDTCGGTSDGITISSCTIEMS Comitê gestor Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde DGITIS Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas CPCDT Secretaria de Atenção Especializada à Saúde SAES Grupo elaborador Augusto Afonso Guerra Júnior CCATESUFMG Cinara Stein HMV Cristiane Seganfredo Weber HCPA Daniel Zanetti Scherrer CPCDTDGITIS Dalila Fernandes Gomes CPCDTDGITIS Francisco de Assis Acurcio CCATESUFMG Isabella de Figueiredo Zuppo CCATESUFMG Juliana Alvares Teodoro CCATESUFMG Kennedy Crepalde Ribeiro CCATESUFMG Maicon Falavigna HMV Natália Dias Brandão CCATESUFMG Nélio Gomes Ribeiro Junior CCATESUFMG Ricardo Mesquita Camelo CCATESUFMG Sarah Nascimento Silva CPCDTDGITIS Silvana Maria Eloi Santos UFMG e Unifenas Colaboradores Externos Ana Maria Martins Casa Hunter Joana Corrêa de Araújo Koury Fundação Hemope Paula de Melo Campos Associação Brasileira de Hematologia Hemoterapia e Terapia Celular ABHH Regina Célia Fanti Garcia Próspero Instituto Vidas Raras Sandra Sibele Leite Vieira de Figueiredo Hemocentro da Paraíba Revisão Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas CPCDT Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Jorgiany Souza Emerick Ebeidalla CPCDTCGGTSDGITISSCTIEMS Sarah Nascimento Silva CPCDTCGGTSDGITISSCTIEMS Projeto gráfico Gustavo Veiga e Lins Projeto de diagramação Fiocruz Brasília Projeto Apoio ao aprimoramento da gestão de tecnologias no SUS por meio da plataforma de tradução intercâmbio e apropriação social do conhecimento financiado pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde da Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde DGITISSCTIEMS através do Termo de Execução Descentralizada nº 432016 Coordenaçãogeral do projeto de diagramação Jorge Otávio Maia Barreto Coordenação dos subprojetos de diagramação Everton Nunes da Silva Maria Sharmila Alina de Sousa Viviane Cássia Pereira Supervisão Clementina Corah Lucas Prado CGGTSDGITISSCTIEMS Maria Inez Pordeus Gadelha SAESMS Vania Cristina Canuto Santos DGITISSCTIE Normalização Isabella Maria Silva Barbosa Editora MSCGDI Ficha Catalográfica Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da hemoglobinúria Paroxística Noturna recurso eletrônico Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde Brasília Ministério da Saúde 2020 42 p Este Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas compreende o conteúdo da Portaria Conjunta SAESSCTIE nº 18 de 20 de novembro de 2019 Modo de acesso World Wide Web httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesprotocoloclinicoterapeuticashemoglobinuria paroxisticapdf ISBN 9788533428119 1 Protocolos clínicos 2 Diretrizes terapêuticas 3 Hemoglobinúria Paroxística I Título CDU 616155194 Catalogação na fonte CoordenaçãoGeral de Documentação e Informação Editora MS OS 20200179 Título para indexação Clinical Practice Guidelines Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria INTRODUÇÃO 4 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE CID10 5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 6 Critérios de inclusão para tratamento com eculizumabe 6 Critérios de inclusão para o transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas 7 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 7 41 Critérios de exclusão para o transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas 7 42 Critérios de Exclusão para o transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas 8 DIAGNÓSTICO DA HPN 8 Suspeita e condutas diagnósticas iniciais 8 Citometria de fluxo 10 CLASSIFICAÇÃO DA HPN 10 TRATAMENTO 11 Tratamento não medicamentoso 13 Tratamento medicamentoso 13 SUMÁRIO SUMÁRIO ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO DO ECULIZUMABE 14 Fármaco 14 Posologia e esquema de administração 14 Profilaxia 15 Eventos adversos do uso de eculizumabe 15 Critérios de interrupção eculizumabe 16 Casos especiais 17 MONITORIZAÇÃO E AVALIAÇÃO DOS BENEFÍCIOS DO ECULIZUMABE 17 Benefício primário em termos de efetividade clínica a ser medido 18 Evento primário e segurança clínica a ser medido 18 REGULAÇÃOCONTROLEAVALIAÇÃO PELO GESTOR 19 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER 20 REFERÊNCIAS 21 APÊNDICE 24 APÊNDICE 1 QUESTIONÁRIO DE AVALIAÇÃO DA HISTÓRIA CLÍNICA 25 APÊNDICE 2 QUESTIONÁRIO DE AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE VIDA 26 APÊNDICE 3 METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DE LITERATURA 27 ANEXO TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE 39 1 INTRODUÇÃO A Hemoglobinúria Paroxística Noturna HPN é uma doença rara com incidência anual estimada de 13 novos casos por um milhão de indivíduos Há pouca informação epidemiológica sobre esta doença não apenas por sua raridade mas também pela dificuldade de seu diagnóstico A HPN clínica pode ocorrer em qualquer idade mas a maioria dos pacientes é diagnosticada entre a terceira e a quinta décadas de vida Afeta homens e mu lheres na mesma proporção sem relação he reditária comprovada 15 A HPN é causada por um defeito genético adquirido no gene da fosfatidilinositolglicana clas seA phosphatidylinositol glycanclass A PIGA localizado no braço curto do cromossomo X das célulastronco hematopoéticas 67 Essas mutações são responsáveis pelo bloqueio precoce da síntese do fosfolipídio glicosilfosfatidilinositol glycosylphosphatidylinositol GPI responsável pela ancoragem de proteínas à membrana plasmática 8 Na sua diminuição ou ausência múltiplas proteínas não se expressam na superfície celular entre essas se encontram as proteínas reguladoras do Sistema de Complement o SC como o CD55 e CD59 A deficiência de GPI e da expressão de proteínas ancoradas à membrana plasmática determina a fisiopatologia e as manifestações clínicas da HPN 7 O SC está constituído por um conjunto de proteínas séricas que interagem umas com as outras e é ativado por três vias principais a clássica a alternativa e a da lectina Essas vias atuam com modelos de cascatas distintas e resultam na ativação das convertases de C3 e C5 A partir da ativação da convertase de C5 o SC atua da mesma maneira via lítica por meio da sua reação final a ativação do complexo de ataque à membrana CAM A proteína CD55 inibe a formação e a estabilidade da convertase de C3 tanto na via clássica e na via da lectina C4b2a quanto na via alternativa C3bBb Na via alternativa o CD55 também chamado de decay accelerating factor DAF impede a formação de C3b adicional seja pelo bloqueio da associação do fator B com C3b impedindo a formação da convertase de C3 adicional seja pela dissociação de Bb de C3b na convertase de C3 que foi formada interrompendo também dessa maneira a produção de C3b adiciona l o que realimentaria o processo O CD59 mem brane inhibitor of reactive lysis MIRL é uma glicoproteína que atua diretamente sobre o CAM impedindo a agregação de C9 e a consequente formação do poro lítico 9 A ausência de CD59 torna os eritrócitos susceptíveis à lise intermediada pelo CAM explicando a manifestação clínica primária da doença a hemólise intravascular crônica com exacerbações A hemólise crônica na HPN é ocasionada pela ativação de baixo grau espontânea e contínua do C3 que ocorr e na via alternativa A CD59 é a proteína mais importante na proteção da lise celular porque atua diretamente na fase final da via lítica Ademais existem formas de HPN com deficiência congênita de CD55 isolada mas com expressão normal de CD59 que não hemolisam 10117 Em pacientes com clones maiores de HPN há indícios de que a hemólise contribua para os episódios tromboembólicos devido a uma correlação temporal entre os surtos hemo líticos e a maior incidência de tromboembolismo Embora o mecanismo não esteja completamente elucidado a hemólise pode estar envolvida na ativação e agregação plaquetária Alguns estudos in vitro sugerem ainda que a via lítica possa ativar diretamente as plaquetas de pacientes com HPN O receptor do ativador de plasminogênio tipo uroquinase uPAR e o inibidor da via do fator tecidual que dependem da âncora GPI para ligação com a membrana citoplasmática também estã o envolvidos no aumento do risco de trombose devido ao estímulo ao processo trombótico e redução da fibrinólise 1110 O óxido nítrico NO é um relevante regulador da fisiologia vascular e é produzido nor malmente pela ação da sintetase endotelial do óxido nítrico utilizando o oxigênio e a arginina na sua formação O NO tem como ação a manutenção do tônus muscular e o controle da ativação plaquetária Na HPN grandes quantidades de hemoglobina livre que possui enorme afinidade pelo NO e arginase são liberadas na circulação pela hemólise de eritrócitos As sim a depleção do NO tecidual é causada pela sua retirada de circulação pela hemoglobina livre e também pela diminuição da arginina que é um substrato para a sua síntese A depleção do NO se manifesta clinicamente como astenia dor abdominal espasmo esofagiano disfagia impotência sexual masculina e possivelmente trombose 121011 A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Aten ção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE 2 Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da hemoglobinúria paroxística noturna e sua elaboração se guiu as recomendações do Ministério da Saú de contidas em suas Diretrizes Metodológicas Elaboração de Diretrizes Clínicas 13 Adotando a metodologia preconizada pelo manual de revisões sistemáticas do Ministério da Saúde 14 foram realizadas duas novas revisões sistemáticas segurança do uso de eculizumabe em gestantes com HPN e segurança do uso de eculizumabe para lactentes com HPN Além disso foi atualizada uma revisão sistemática sobre a eficácia efetividade e segurança do eculizumabe em pacientes c om HPN 15 Para a avaliação da qualidade da evidência disponível na literatura foi utilizado o sistema GRADE Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation que classifica a qualidade da evidência ou o grau de certeza desta em quatro categorias muito baixo baixo moderado e alto 16 Foram desenvolvidas tabelas com a sumarização das evidências na plataforma GRADEpro 17 A partir disso foram elaboradas as recomendações a favor ou contra para cada intervenção A metodolo gia d e busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 3 DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE CID10 Hemoglobinúria Paroxística Noturna MarchiafavaMicheli 3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Estão contemplados neste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas PCDT indivíduos maiores de 14 anos de ambos os sexos com diagnóstico de HPN realizado por citometria de fluxo 31 Critérios de inclusão para o tratamento com eculizumabe Histórico de evento tromboembólico com necessidade de anticoagulação terapêutica comprovado por exame de imagem após afastadas outras causas de trombofilia adquiridas mais comuns como síndrome de anticorpo antifosfolípide SAAF e neoplasia Anemia crônica demonstrada por mais de uma medida de hemoglobina 7 mgdL ou por mais de uma medida de hemoglobina 10 mgdL com sintomas concomitantes de anemia em que outras causas além da HPN foram excluídas Hipertensão arterial pulmonar evidenciada por ecocardiograma com PSAP 35 em que outras causas além da HPN foram excluídas História de insuficiência renal demonstrada por uma taxa de filtração glomerular 60 mL min173 m2 em que outras causas além da HPN foram excluídas ou Gestação evidenciada por betaHCG 6 mUImL com história prévia de intercorrência gestacional 32 Critérios de Inclusão para o transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas 1825 Serão elegíveis para o transplante de célulastronco hematopoéticas TCTH alogênico TCTHAL aparentado TCTHALAP ou não aparentado TCTHALNAP Os pacientes com diagnóstico de HPN e com fatores de risco para pior evolução da doença e morte como nos casos de insuficiência da medula óssea com citopenias graves evolução para mielodisplasia ou leucemia aguda necessidade de tratamentos adicionalais ao eculizumabe marcada necessidade de hemotransfusões ou desenvolvimento de anemia aplástica grave com doador de célulastronco hematopoéticas CTH identificado Pacientes com diagnóstico de HPN concomitante a síndrome de falência medular grave ativa anemia aplástica com dois ou mais dos seguintes marcadores contagem de neutrófilos abaixo de 05x109L contagem de plaquetas abaixo de 20 x 109L reticulócitos abaixo de 25 x 109L em condições clínicas para o transplante e em idade compatível com o TCTHAL conforme o vigente Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes e as idades mínima e máxima atribuídas aos respectivos procedimentos na Tabela de Procedimentos Medicamentos Órteses Próteses e Materiais Especiais do SUS O tipo aparentado ou não aparentado e subtipo mieloablativo ou não mieloablativo do TCTH dependerão da idade e das condições clínicas do paciente cabendo à equipe transplantadora definilos 4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 41 Critérios de exclusão para o tratamento com eculizumabe Pacientes com diagnóstico de HPN subclínica ou 42 Critérios de exclusão para o transplante alogênico de célulastronco hematopoéticas 1825 Pacientes com diagnóstico de HPN sem condições clínicas para o TCTHAL Pacientes em idade incompatível para o TCTHAL conforme o vigente Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes e as idades mínima e máxima atribuídas as respectivos procedimentos na Tabela de Procedimentos Medicamentos Órteses Próteses e Materiais Especiais do SUS ou Pacientes sem doador de célulastronco hematopéticas CTH identificado 5 DIAGNÓSTICO DA HPN A apresentação clínica da HPN é extrema mente variável razão pela qual é conhecida como a maior imitadora Todos os doentes com anemia hemolítica crônica adquirida e teste de Coombs negativo devem ser investigados quanto ao diagnóstico de HPN24 51 Suspeita e condutas diagnósticas iniciais As causas mais comuns de anemias hemolíticas e tromboembolismos devem ser investigadas inicialmente visto a baixa incidência de HPN Na Figura 1 encontrase o fluxograma de diagnóstico de HPN a partir da suspeita clínica inicial Existem grupos com sintomas e sinais clínicos específicos que possuem maior probabilidade de ter HPN sendo eles 262728 Pacientes com Coombs negativo e marcadores laboratoriais de hemólise como lactato desidrogenase LDH elevada reticulocitose ou outros marcadores de hemólise pacientes com hemoglobinúria quando causas mais comuns de anemia hemolíticas e hemólises foram excluídas Todos os pacientes com anemia aplástica ou síndrome mielodisplásica hipoplásica com evidência de hemólise Pacientes com trombose em locais incomuns como por exemplo cérebro portalhepático e veias dérmicas em que outras causas mais comuns de tromboembolismos hereditárias ou adquiridas foram excluídas especialmente quando há evidência simultânea de hemólise ou quando os pacientes apresentam manifestações clínicas da HPN dor abdominal dor torácica dispneia disfagia fadiga grave Pacientes com trombose que apresentam citopenia esta última determinada por valores de hemoglobina contagem global de leucócitos ou contagem de plaquetas abaixo do limite inferior de referência quando outras causas mais comuns de tromboembolismo foram excluídas Pacientes menores de 55 anos com trom bose nos quais outras causas mais comuns de tromboembolismos foram excluídas Pacientes em algum estágio de doença re nal crônica ou com proteinúria em que outras causas mais comuns foram excluídas Para todos os pacientes com suspeita de HPN é importante realizar o teste direto de antiglobuli na teste de Coombs direto cujo resultado será negativo em caso de HPN Mesmo havendo a possibilidade de ser realizado concomitantemente a outros exames laboratoriais o teste de Coombs direto está destacado na Figura 1 dada a sua importância no diagnóstico de HPN Figura 1 Fluxograma de diagnóstico da Hemoglobinúria Paroxística Noturna Suspeita clínica Causas adquiridas ou sabidamente não congênitas Investigar anemias hemolíticas hereditária anemia falciforme talassemias esferocitose hereditária deficiência de glicose6 fosfáto desidrogenase G6PD entre outras Investigar anemias hemolíticas autoimunes ou reações transfusionais tardias Investigar doença de Wilson degeneração hepatolenticular ou infecçõestoxinas microbianas Teste direto de antiglobulina Coombs direto Realizar citometria de fluxo para HPN Hemoglobinúria paroxística noturna SIM POSITIVO POSITIVO NEGATIVO NEGATIVO NÃO Suspeita clínica Causas adquiridas ou sabidamente não congênitas Investigar anemias hemolíticas hereditária anemia falciforme talassemias esferocitose hereditária deficiência de glicose6 fosfáto desidrogenase G6PD entre outras Investigar anemias hemolíticas autoimunes ou reações transfusionais tardias Investigar doença de Wilson degeneração hepatolenticular ou infecçõestoxinas microbianas Teste direto de antiglobulina Coombs direto Realizar citometria de fluxo para HPN Hemoglobinúria paroxística noturna SIM POSITIVO POSITIVO NEGATIVO NEGATIVO NÃO Fonte Barcellini Fattizzo 2015 adaptado e Costa Fertrin e Conran 2013 2930 52 Citometria de fluxo A citometria de fluxo CF é o método utilizado para avaliar a redução de GPI na superfície das células 2627 A CF de amostra de sangue periférico contribui para a determinação da ausência ou deficiência de proteínas ancoradas à GPI em células sanguíneas após a marcação com anticorpos monoclonais com um emissor de fluorescência Após a marcação a emissão de cor é detectada por sensores do ci tômetro tornando possível a classificação das células pela granulosidadetamanho e pela ex pressão das proteínas de interesse 31 6 CLASSIFICAÇÃO DA HPN A HPN pode ser classificada em três subti algum grau de falência medular e a classificapos 28 Quadro 1 Apesar de essa classifica ção de um paciente pode mudar com o tempo ção contribuir para a conduta terapêutica dos e por isso os parâmetros devem ser acompa pacientes todos os três grupos apresentam nhados continuamente Quadro 1 Classificação segundo a manifestação clínica da hemoglobinúria paroxística HPN Clássica HPN associada a outros distúrbios primários da medula óssea HPN subclínica Evidência de clones HPN na ausência de outro distúrbio de falha da medula óssea Comumente apresentase grande número de clones de leucócitos no momento do diagnóstico Geralmente manifesta hemólise intensa evidenciada por alta LDH e presença de reticulócitos no plasma Tende a ter uma contagem de plaquetas e neutrófilos próximos dos níveis fisiológicos e níveis normais de células na medula óssea Comumente associada à anemia aplástica e mielodisplasia Pessoas com anemia aplástica podem ter pequenas populações subclínicas de HPN por muitos anos mas a expansão de clones frequentemente ocorre na fase de recaída da doença É importante monitorar o percentual de clones nessa população visto que o mesmo pode permanecer estável aumentar reduzir ou desaparecer Pacientes com anemia aplástica e HPN são citopênicos tendem a ter medula óssea hipocelular contagem de reticulócitos relativamente baixa e menor número de granulócitos HPN Pacientes com poucos clones de HPN e sem evidência clínica ou laboratorial de hemólise ou de trombose Fonte DEZERN BOROWITZ 2018 HILL et al 2017 2831 A CF deve ser realizada em pelo menos duas variedades de células sanguíneas principalmente neutrófilos e monócitos O exame pode ser feito em células da linhagem vermelha hemácias ou eritrócitos nos casos em que não foi possível determinar a presença dos marcadores utilizando a linhagem branca O tamanho do clone de HPN nas células eritrocitárias é tipicamente menor em pacientes que não trataram a hemólise ou não foram transfundidos 262732 Além da classificação da doença por manifestação clínica as hemácias podem ser classificadas pelo grau de ausência de proteínas ancoradas ao GPI na membrana citoplasmática células HPN dos tipos I II ou III As células do tipo I têm níveis fisiológicos de GPI enquanto as do tipo II têm níveis reduzidos no tipo III há ausência completa da proteína 11 Os eritrócitos do tipo II apresentam uma sensibilida de modesta 3 a 5 vezes o valor normal à lise pelo complemento enquanto que os do tipo III são pronunciadamente mais sensíveis à lise mediada pelo complemento 15 a 25 vezes a normal 28 Em geral o grau de hemólise na HPN se relaciona com a proporção de clones HPN e com o tipo de célula HPN 10 7 TRATAMENTO O único tratamento curativo da HPN ainda é o TCTHAL Fora o transplante o tratamento da HPN é principalmente sintomático com o uso de medidas medicamentosas e não medicamen tosas Essas intervenções objetivam principalmente reduzir a hemólise intravascular e prevenir e tratar episódios tromboembólicos e outras complicações associadas O tratamento é instituído de acordo com as manifestações clínicas da doença e há várias alternativas terapêuticas da HPN que não curativas mas que podem reduzir as suas complicações corticoides androgênios transfusão sanguínea imunossupressores globulina antilinfocitária e ciclosporina anticoagulantes e eculizumabe 18 22 24 Transfusão de hemocomponentes e reposição de ácido fólico e ferro são frequentemente necessárias embora a reposição aguda de ferro possa resultar em aumento da hemólise devido à formação e liberação de uma novo clone de eritrócitos sensíveis 1824 O uso de anticoncepcional oral deve ser evitado devido ao aumento do risco de trom bose 18 O tratamento da HPN encontrase resumi do na Figura 2 Figura 2 Fluxograma de tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna Iniciar tratamento com Eculizumabe Manter Eculizumabe e acompanhamento periódico Manter Eculizumabe e introduzir tratamento de suporte Investigar e tratar outras causas de manutenção da doença ativa Paciente ainda sintomático Interromper Eculizumabe e Considerar Transplante de Medula Óssea Interromper Eculizumabe e investigar outras causas associadas a HPN Manter Eculizumabe e acompanhamento periódico Paciente apresentou hemólise eou trombose Paciente com HPN hemolítica com alta atividade NÃO NÃO SIM SIM Iniciar tratamento com Eculizumabe Manter Eculizumabe e acompanhamento periódico Manter Eculizumabe e introduzir tratamento de suporte Investigar e tratar outras causas de manutenção da doença ativa Paciente ainda sintomático Interromper Eculizumabe e Considerar Transplante de Medula Óssea Interromper Eculizumabe e investigar outras causas associadas a HPN Manter Eculizumabe e acompanhamento periódico Paciente apresentou hemólise eou trombose Paciente com HPN hemolítica com alta atividade NÃO NÃO SIM SIM LDH 15 vezes o limite superior 71 Tratamento não medicamentoso Transfusão Sanguínea O tratamento não medicamentoso mais usa do é a transfusão de sangue que além de aumentar a concentração de hemoglobina pode reduzir a hemólise a partir da supressão da eritropoese normal e clonal As transfusões de hemocomponentes nunca foram tão seguras como na atualidade Embora o ideal seja restringir as transfusões ao mínimo possível 2 cerca de 50 doentes de HPN sob o uso de eculizumabe ainda necessitam de hemotransfusões 25 Transplante de CélulasTronco Hematopoéticas 291018253334 O transplante de célulastronco hemato poéticas alogênico TCTHAL ainda é o único tratamento curativo da HPN embora esteja associado à alta morbimortalidade Atualmente ele é indicado nos casos com fatores de risco para pior evolução da doença e morte espe cialmente falência da medula óssea com cito penias graves evolução para mielodisplasia ou leucemia aguda necessidade de tratamen to adicional ao eculizumabe marcada necessidade de hemotransfusões ou desenvolvimento de anemia aplástica grave Dado o curso imprevisível da HPN incluindo a p ossibilidade de sua remissão espontânea a indicação de TCTHAL deve ser muito bem avaliada Entretanto alguns autores consideram o TCTHAL o primeiro tratamento de crianças e adolescen tes com HPN e anemia aplástica considerandose que pacientes mais jovens apresentam melhor resposta a este tratamento Os pacientes candidatos ao TCTHAL poderão ser submetidos a transplante com uso de condicionamentos mieloablativos ou não mieloablativos conforme a avaliação da equipe transplantadora Caso não haja um doador aparentado mesmo que haploidêntico procurase por um não aparentado compatível 72 Tratamento medicamentoso O objetivo do uso dos medicamentos é a melhora clínica a atenuação da anemia a prevenção dos episódios tromboembólicos o au mento da qualidade de vida e a redução da ne cessidade transfusional podendo ser utilizados de forma combinada quando apropriado 721 Tratamento da hemólise intravascular Anticorpos monoclonais O eculizumabe é um anticorpo monoclonal inibidor do complemento terminal que se liga de forma específica à proteína C5 do complemento com alta afinidade inibindo deste modo a sua clivagem em C5a e C5b e impedindo a geração do complexo de ataque da membrana C5b9 O eculizumabe preserva os componentes iniciais da ativação do complemento que são essenciais para a opsoniza ção dos microrganismos e para a remoção dos complexos imunes Em pacientes com HPN a ativação não controlada do complemento terminal e a consequente hemólise intravascular mediada pelo complemento são bloqueadas com o tratamento com eculizumabe Na maioria dos pacientes com HPN concentrações séricas de eculizumabe correspondentes a aproximadamente 35 μgmL são suficientes para a inibição completa da hemólise intravascu lar mediada pelo complemento terminal Em casos dessa doença a administração crônica de eculizumabe resultou em redução rápida e sustentada da atividade hemolítica mediada pelo complemento 35 O eculizumabe é eficaz no tratamento paliativo de pacientes com HPN clássica com a redução da hemólise intravascular e com a redução ou eliminação da necessidade das transfusões sanguíneas na maioria dos pacientes repercutindo na sobrevida do paciente na sua qualidade de vida no risco de trombose e nas complicações relacionadas à doença tais como hipertensão pulmonar insuficiência cardíaca e insuficência renal 722 Tratamento adjuvante ao uso do eculizumabe em caso de complicações Suplementação de ácido fólico e ferro Em função da hemoglobinúria e hemossiderinúria derivadas da HPN os pacientes frequentemente apresentam deficiência de ferro e por isso sua reposição é recomendada No entanto há evidência de associação entre essa reposição e a exacerbação da hemólise e sua administração deve ser realizada sob vigilância A suplementação de folato também deve ser considerada uma vez que a hemólise aumenta a eritropoese e consequentemente o consu mo da vitamina B9 ácido fólico 2243637 Anticoagulantes Como a trombofilia é a principal causa de mortalidade na HPN sua prevenção e trata mento devem ser levados em consideração ao se definir a conduta terapêutica Estudos indicam que em pacientes com mais de 50 de clones HPN deficientes em GPI o risco de trombose é quase 40 maior do que em pacientes com menos de 50 Assim para os pacientes com mais de 50 clones HPN recomendase a tromboprofilaxia a critério do médico assistente desde que não haja outras contraindicações 243840 O papel dos inibidores plaquetários na profilaxia ainda não foi definido bem como dos novos inibidore s da trombina orais 9 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO DO ECULIZUMABE Fármaco Eculizumabe 10 mgmL solução injetável frasco com 30 mL Posologia e esquema de administração O eculizumabe deve ser administrado em centros de referência por profissionais da saúde qualificados e sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de pacientes com doenças de origem hematopoética ou doenças renais Um frasco para injetáveis com 30 mL contém 300 mg de eculizumabe 10 mgmL Após diluição a concentração final da solução para infusão é de 5 mgmL Os diluentes utilizados são solução injetável de cloreto de sódio 9 mgmL 09 solução injetável de cloreto de sódio 45 mgmL 045 ou dextrose a 5 em água Ao se indicar a anticoagulação do paciente devese levar em consideração a trombocitopenia que é frequente na HPN A trombocito penia é uma contraindicação relativa mas não absoluta à anticoagulação e é preferível proceder a transfusões para manter a contagem de plaquetas em um limiar seguro em vez de suspender a terapia anticoagulante Os pacientes com HPN que experimentam um evento tromboembólico devem ser anticoagulados indefinidamente 2244142 O esquema posológico consiste numa fase inicial com duração de quatro semanas segui da por uma fase de manutenção Fase inicial 600 mg de eculizumabe administrados por infusão intravenosa durante 25 a 45 minutos uma vez por semana nas primeiras quatro semanas Fase de manutenção 900 mg de eculizumabe administrado por infusão intravenosa durante de 25 a 45 minutos na quinta semana e a cada duas semanas 83 Profilaxia Antes do início da terapia medicamentosa o paciente deve ser vacinado contra Neisseria meningitidis pois a inibição do complemento em C5 aumenta o risco de desenvolver infec ções com organismos encapsulados A vaci nação meningocócica conjugada tetravalente sorotipos ACWY deve ser procedida no míni mo duas semanas antes de iniciar o tratamen to com eculizumabe A cada 5 anos deve ser realizado o reforço de dose desta vacina Caso o uso do eculizumabe ocorra antes da vacinação profilaxia antibiótica deverá ser iniciada até pelo menos 2 semanas após vacinação Durante o tratamento também devese proceder à profilaxia com antibiótico A manutenção da antibioticoprofilaxia deve ser avaliada pelo médico assistente a fim de garantir o uso racional dos medicamentos assim como promover a prevenção e controle da resistên cia aos antimicrobianos 84 Eventos adversos do uso de eculizumabe Muito frequentes podem afetar mais de 1 em 10 pessoas dores de cabeça Frequentes podem afetar até 1 em 10 pessoas infecção grave sepse meningocócica bronquite infecção por fungos infecção por Aspergillus infecção nas articulações artrite bacteriana nasofaringite lesões de pele herpes simplex infecção do trato urinário infecção viral trombocitopenia leucopenia hemólise hipotensão arterial reação alérgica grave reação anafilática perda de apetite tonturas alterações do paladar disgeusia infecção do trato respiratório superior tosse nariz entupido congestão nasal irritação ou dor na garganta dor faringolaríngea corrimento nasal rinorreia dispneia dificuldade em respirar diarreia vômitos náusea dor abdominal prisão de ventre desconforto no estômago após as refeições dispepsia erupção na pele perda de cabelo alopecia pele com comichão prurido dor nos membros ou articulações bra ços e pernas dores musculares cãibras musculares dor nas costas e de pescoço inchaço edema desconforto no peito febre pirexia arrepios sensação de cansaço fadiga sensação de fraqueza astenia sintomas do tipo gripal Pouco frequentes podem afetar até 1 em 100 pessoas sepse choque séptico infecção nas meninges meningite meningocócica infecção nos pulmões pneumonia gastroenterite infecção gastrointestinal cistite infecção do trato respiratório inferior infecção fúngica abscesso bacteriano celulite infecção gripe infecção das gengivas sinusite infecção nos dentes impetigo tumor de pele melanoma alterações da medula óssea distúrbio da coagulação aglutinação de células fator de coagulação anormal anemia pele pálida fraqueza e falta de ar linfopenia e palpitações hipersensibilidade hipertiroidismo Doença de Basedow Graves anorexia apetite reduzido depressão ansiedade insônia alte rações do sono pesadelos alterações bruscas de humor desmaio tremores formigamento em parte do corpo parestesia visão desfocada irritação dos olhos zumbido nos ouvidos vertigens hipertensão arterial desenvolvimento súbito e rápido de pressão arterial ex tremamente elevada equimose man chas escuras na pele fogacho calores alterações nas veias hemorragia nasal peritonite refluxo dos alimentos do estôma go dor nas gengivas distensão abdominal icterícia pele amarelada urticária inflamação da pele vermelhidão da pele pele seca púrpura alterações da cor da pele transpiração aumentada espasmo do músculo da boca inchaço das articulações alterações renais hematúria disúria al terações menstruais ereção espontânea s dor no peito dor no local da infusão ex travasamento do medicamento adminis trado para fora da veia sensação de calor t aumento das enzimas do fígado hiperviscosidade sanguínea anemia hipocrômica u reação relacionada com a infusão 85 Critérios de interrupção do eculizumabe O tempo de tratamento não pode ser pré determinado devendo ser mantido enquanto indicado e dele o doente se beneficie A interrupção do medicamento devese dar nas seguintes situações 1 Ausência do benefício clínico associado ao tratamento evidenciado por pelo menos um dos seguintes Necessidade de transfusão nos primei ros seis meses após a primeira dose do medicamento Necessidade de mais do que três trans fusões em um ano 28 Hemólise evidenciada por LDH 15 vezes o limite superior de referência 3 meses a partir da primeira dose do medicamento ou Ocorrência de evento tromboembólico 3 meses a partir da primeira dose do medicamento Remissão espontânea da HPN medida por citometria de fluxo mantendose o acompanhamento para avaliar o comportamento do clone com o passar do tempo Nota A remissão espontânea da HPN é definida como uma população indetectável de clones HPN em pelo menos duas linhagens celulares asso ciada a cessação de hemólise intravascular e outras manifestações clínicas Desenvolvimento de síndrome de falên cia medular grave Nesses casos e na ausência de doador para transplante de célulastronco hematopoéticas alogênico TCTHAL recomendase o trata mento da mielodisplasia ou da aplasia medular com citopenias graves para posteriormente reavaliar a indicação do eculizumabe Pacientes que apresentem hipersensibi lidade ou reação adversa grave ao ecu lizumabe Pacientes com idade igual ou maior que 18 anos e que após devidamente informados sobre os riscos e benefícios de sua adesão optarem por não mais se submeterem ao tratamento Os critérios de interrupção devem ser apre sentados de forma clara aos pacientes pais ou responsáveis legais 86 Casos especiais Os pacientes que já se encontrarem em tratamento quando da publicação deste PCDT deverão ser reavaliados quanto aos critérios de inclusão e exclusão a fim de ser decidida a suspensão ou a manutenção do tratamento Nota O paciente que já faz uso do eculizumabe deverá apresentar a documentação que comprove a condição clínica anterior ao uso do medicamento incluindo o laudo diagnóstico por citometria de fluxo e relatório médico com exames complemen tares que comprovem a alteração do quadro clínico do paciente em pelo menos um dos parâmetros descritos no critério de inclusão histór ico de trombose anemia crônica hipertensão arterial pulmonar ou história de insuficiência renal Uma vez que a HPN aumenta o risco de com plicações durante a gestação mulheres em ida de fértil devem adotar métodos contraceptivos não hormonais A indicação do tratamento de gestantes com eculizumabe é de responsabili dade do médico assistente que deverá avaliar em quais situações o benefício supera o risco Durante a gravidez e puerpério até 3 meses após o parto devido ao alto risco para a mãe e o feto o aumento de dose pode ser realizado a critério médico seguindo o seguinte esque ma posológico na fase de manutenção 900 mg semanalmente 4445 ou 1200 mg quinzenalmente 4647 A fase de indução permanece como recomendado em bula 9 MONITORIZAÇÃO E AVALIAÇÃO DOS BENEFÍCIOS Para os demais pacientes com HPN o ajuste de dose não está previsto neste PCDT visto que não foram identificadas evidências de benefícios e riscos diferentes do esquema preconizado em bula DO ECULIZUMABE O acompanhamento do uso de eculizumabe por pacientes com HPN é realizado com o objetivo de avaliar os benefícios obtidos em vida real para os pacientes em termos de efetividade clínica e segurança e em conformidade com as Diretrizes Nacionais para Avaliação de Desempenho de Tecnologias em Saúde do SUS A avaliação da efetividade e segurança está vinculada ao deferimento da solicitação e autorização do fornecimento do eculizumabe no âmbito do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica CEAF Antes do início do tratamento serão avaliados dados sóciodemográficos do paciente e seu histórico de saúde bem como os resultados de exames laboratoriais A efetividade e segurança do tratamento serão avaliadas perio dicamente por meio de medidas bioquímicas e também da perspectiva do paciente em termos de qualidade de vida Quadro 1 Estes exames e questionários deverão ser incluídos no processo do paciente observando a periodicidade dos mesmos quando da renovação do Laudo para Solicitação Avaliação e Autorização de Medicamentos LME a cada 3 meses A avaliação do paciente por citometria de fluxo deverá ser feita pelo menos uma vez ao ano Quadro 1 Esquema de avaliações para monitoramento clínico dos pacientes com HPN em trat amento com eculizumabe Avaliações Avaliação inicial A cada 3 meses A cada 6 meses A cada 12 meses Citometria de Fluxo X X Teste direto de antiglobulina Teste de Coombs direto X X Lactato Desidrogenase LDH X X Hemograma completo e reticulócitos X X Exames de Ferro Índice de Saturação de Transferrina IST X X Ferritina Sérica X X Exames de função renal Ureia X X Creatinina X X Ecocardiograma com PSAP X História transfusional nos últimos seis meses X X História clínica recente X X Avaliação de Qualidade de Vida X X Fonte Autoria própria Apenas para os pacientes que possuírem hipertensão arterial pulmonar como critério de inclusão 91 Benefício primário em termos de efetividade clínica a ser medido Independência transfusional em um período de 6 meses após a primeira dose e no máximo três transfusões ao ano após esse período 28 e Redução da hemólise evidenciada por LDH 15 vezes o limite superior de referência 3 meses a partir da primeira dose do medicamento 92 Evento primário de segurança clínica a ser medido Ausência de evento tromboembólico 3 meses após início do tratamento Além destes resultados de efetividade e segurança do eculizumabe a serem medidos para avaliar os benefícios para os pacientes devem ser utilizados o questionário para avaliação da História Clínica Recente Apêndice 1 e o de Avaliação de Qualidade de Vida Apêndice 2 Ao médico assistente cabe definir outros exames clínicos de acompanhamento em períodos diferenciados de acordo com a sua prática clínica para melhor assistência do paciente 10 REGULAÇÃOCONTROLEAVALIAÇÃO PELO GESTOR Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes deste PCDT a duração e a monitorização do tratamento bem como a verificação periódica das doses pres critas e dispensadas e a adequação de uso de medicamentos Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais RENAME vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica no SUS se encontram os medicamentos preconi zados neste Protocolo Para a autorização do TCTH alogênico não aparentado de medula óssea de sangue periférico ou de sangue de cordão umbilical todos os potenciais receptores devem estar inscritos no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea ou outros precursores hematopoéticos REREMEINCAMS e devem ser observadas as normas técnicas e operacionais do Sistema Nacional de Transplantes Os receptores transplantados originários dos próprios hospitais transplantadores neles devem continuar sendo assistidos e acompanhados e os demais receptores transplantados deverão efetivada a alta do hospital trans plantador ser devidamente reencaminhados aos seus hospitais de origem para a conti nuidade da assistência e acompanhamento A comunicação entre os hospitais deve ser mantida de modo que o hospital solicitante conte sempre que necessário com a orientação do hospital transplantador e este com as informações atualizadas sobre a evolu ção dos transplantados A HPN é uma doença que necessita de cuidados especializados e por isso o paciente deve ser acompanhado por um corpo técnico treinado e especializado para tal devendo haver sempre que possível participação e apoio da Rede Nacional de Serviços de Hematologia e Hemoterapia O eculizumabe é um medicamento biológico de infusão intravenosa em que de acordo com a Portaria nº 77SCTIEMS de 14 de dezembro de 2018 o uso além da negociação com o fabricante para redução significante de preço está condicionado ao 15 Atendimento a este Protocolo Atendimento tratamento e acompanhamento dos pacientes em hospitais de referência determinados pelo Ministério da Saúde Registro dos dados clínicos e farmacêuticos em sistema nacional de informática do SUS Uso ad experimentum reavaliação em 3 anos Laudo próprio para dispensação do medicamento e Fornecimento diretamente aos respec tivos hospitais Dessa forma é essencial que haja atendimento especializado e centralizado em serviços de saúde de referência para maior quali dade do uso e avaliação de desempenho do eculizumabe A dispensação e administração intravenosa ocorrerão exclusivamente em estabelecimentos de sáude do SUS não sendo fornecidos frascos do medicamento para os pacientes A solicitação e a renovação da continuidade do tratamento podem ser deferidas indeferidas ou devolvidas após análise Devem ser rigorosamente observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste Protocolo a duração e a monitorização do tratamento bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas de eculizumabe a adequação de uso do medica mento a necessidade de interrupção do uso e o acompanhamento póstratamento A unidades da Atenção Primária à Saúde e a Estratégia de Saúde da Família como pontos cruciais nas redes de atenção à saúde e serviços de saúde do SUS mais próximos ao paciente com HPN deverão contribuir para o acompanhamento e monitorização dos doentes referenciando e contrareferenciando o paciente em caso de necessidade A adesão ao tratamento deverá ser monito rada e caso sejam identificados problemas é recomendada a avaliação e o acompanhamen to do paciente por uma equipe multiprofissional com o objetivo de promover a qualidade do uso medicamento e a efetividade clínica do tratamento com o eculizumabe 11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER Devese informar ao paciente ou seu responsável legal sobre os potenciais riscos benefícios e efeitos adversos relacionados ao tratamento da HPM Especificamente quanto ao uso do eculizumabe observandose os critérios para interrupção do tratamento e levarndose em consideração as informações contidas no TER Para o esclarecimento sobre os riscos e benefícios do transplante de célulastronco hematopoéticas alogênico adotamse as normas preconizadas no âmbito do Sistema Nacional de Transplantes REFERÊNCIAS SOCIE G et al Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria longterm followup and prognostic factors French Society of Haematology Lancet 1996 34890275737 PARKER C J et al Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 2005 106123699709 MATHIEU D et al Impact of magnetic resonance imaging on the diagnosis of abdominal complications of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 1995 851132838 WARE RE HALL SE ROSSE WF Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with onset in childhood and adolescence N Engl J Med 1991 325149916 BESA EC Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in eMedicine 2007 WebMD TAKEDA et al Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIGA gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Cell 1993 217347031 ARRUDA et al 2010 Hemoglobinúria paroxística noturna da fisiopatologia ao tratamento Rev Assoc Med Bras 2010 562 21421 KINOSHITA T Glycosylphosphatidylinositol GPI Anchors Biochemistry and Cell Biology Introduction to a Thematic Review Series J Lipid Res 2016 Jan57145 PARKER CJ Management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitory therapy Hematology Am Soc Hematol Educ Program 20112011219 BRODSKY R A Narrative review paroxysmal nocturnal hemoglobinuria the physiology of complementrelated hemolytic anemia Annals of Internal Medicine 2008a 148 858795 DEZERN and BRODSKY Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria A ComplementMediated Hemolytic Anemia Hematol Oncol Clin North Am 2015 Jun29347994 ROTHER RP et al The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracelular plasma hemoglobin a novel mechanism of human disease JAMA 2005 29313165362 BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde Diretrizes metodológicas elaboração de diretrizes clínicas Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde Brasília Ministério da Saúde 2016 BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Diretrizes metodológicas elaboração de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Brasília Editora do Ministério da Saúde 2012 92 p il Série A Normas e Manuais Técnicos BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Relatório de Recomendação n 413 Eculizumabe para o tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna Brasília 2018 SCHÜNEMANN et al GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations Updated October 2013 The GRADE Working Group 2013 Disponível em httpswwwguidelinedevelopmentorghandbook GRADEpro GDT GRADEpro Guideline Development Tool Software McMaster University 2015 developed by Evidence Prime Inc Disponível em httpswwwgradeproorg ARAÚJO et al Hemoglobinúria Paroxística Noturna relato de dois casos Rev bras hematol hemoter 24 4 2002 286290 OLIVEIRA MM Transplante de medula óssea para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna experiência do hospital de clínicas da universidade federal do paraná Dissertação Medicina Interna do Departamento de Clínica Médica Doutorado em Biologia Parasitária Universidade Federal do Paraná 2011 DE LATOUR et al Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Haematologica 97 11 2012 16661673 SANTARONE et al Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria longterm results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo GITMO Haematologica 95 6 2010 983988 RAIOLA et al Bone marrow transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Haematologica 85 1 2000 5962 ALSENHED et al Paroxysmal nokturn hemoglobinuri PNH MARIANA et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from pathophysiology to treatment Rev Assoc Med Bras 56 2 2010 21420 DE LATOUR et al Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Haematologica 97 11 2012 16661673 KEENEY M ILLINGWORTH A SUTHERLAND D R Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Assessment by Flow Cytometric Analysis Clinics in laboratory medicine v 37 n 4 p 855867 2017 HILLMEN P et al Longterm effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria American journal of hematology v 85 n 8 p 553559 2010 DEZERN A E BOROWITZ M J ICCSESCCA Consensus Guidelines to detect GPIdeficient cells in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria PNH and related Disorders Part 1Clinical Utility Cytometry Part B Clinical Cytometry v 94 n 1 p 1622 2018 BARCELLINI W FATTIZZO B Clinical applications of hemolytic markers in the differential diagnosis and management of hemolytic anemia Disease markers v 2015 2015 COSTA F F FERTRIN K Y CONRAN N Síndrome Hemolítica Fisiopatologia e Clínica Classificação Em Tratado de Hematologia ed 1 São Paulo Atheneu pp161167 2013 HILL et al Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria Nature Reviews Disease Primers Volume 3 2017 doi101038nrdp201728 Published online 18 May 2017 OLDAKER et al ICCSESCCA Consensus Guidelines to detect GPIdeficient cells in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria PNH and related Disorders Part 4 Assay Validation and Quality Assurance Cytometry Part B Clinical Cytometry 94B6781 2018 VAN DEN HEUVELEIBRINK Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Children Pediatr Drugs 2007 9 1 1116 doi 11745878070001001144950 2005 RÖTH et al Chronic treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients with eculizumab safety efficacy and unexpected laboratory phenomena Int J Hematol 2011 93704714 DOI 101007s121850110867y BRODSKY et al Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 15 February 2008 Vvolume 111 number 4 HARTMANN et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clinical and laboratory studies relating to iron metabolism and therapy with androgen and iron Medicine Baltimore 196645331363 ROSSE Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 1982602023 HALL et al Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH Blood 200310235873591 MOYO et al Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays Br J Haematol 2004126133138 NISHIMURA et al Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan Medicine Baltimore 2004 833193207 MCMULLIN et al Tissue plasminogen activator for hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria J Intern Med 19942358589 SHOLAR BELL Thrombolytic therapy for inferior vena cava thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Ann Intern Med 1985103 539541 RAY et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the risk of venous thrombosis review and recommendations for management of the pregnant and nonpregnant patient Haemostasis 200030103117 SHARMA Ruby et al Successful pregnancy outcome in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH following escalated eculizumab dosing to control breakthrough hemolysis Leukemia research reports v 4 n 1 p 3638 2015 KELLY Richard et al The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab British journal of haematology v 149 n 3 p 446450 2010 PATRIQUIN Christopher LEBER Brian Increased eculizumab requirements during pregnancy in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria case report and review of the literature Clinical case reports v 3 n 2 p 88 2015 FRAIRIA et al Breakthrough hemolysis and thromboembolism controlled by eculizumab during pregnancy in paroxysmal noctural hemoglobinuria PNH a single institution experience In 23rd European Hematology Associatin Congress Jun 14 2018 216382 24 MINISTÉRIO DA SAÚDE APÊNDICES 24 MINISTÉRIO DA SAÚDE APÊNDICES Apêndice A Questionário de avaliação da história clínica Apêndice B Questionário de avaliação da qualidade de vida Apêndice C Metodologia de busca e avaliação de literatura 1 PÚBLICOALVO CENÁRIO E POPULAÇÃOALVO DO PROTOCOLO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS Este PCDT tem como públicoalvo os profissionais de saúde envolvidos na atenção do paciente com hemoglobinúria paroxística noturna em especial médicos enfermeiros e demais profissionais que atuam desde a atenção primária até os demais níveis de atenção à saúde nos contextos ambulatorial e hospitalar do Sistema Único de Saúde SUS Os indivíduos com HPN na sua apresentação hemolítica com alta atividade da doença definida como LDH 15 vezes o limite superior e tamanho do clone 10 são a sua populaçãoalvo O PCDT é aplicável a pacientes ambulatoriais com HPN hemolítica conforme os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos Os pacientes com HPN subclínica não foram alvo deste PCDT 2 METODOLOGIA PARA ELABORAÇÃO DESTE PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS O CCATESUFMG de Belo Horizonte coordenou o trabalho de elaboração desta diretriz construída em parceria com o Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde da Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde DGITSSCTIEMS O desenvolvimento da diretriz seguiu o processo preconizado pelo Manual de Desenvolvimento de Diretrizes da Organização Mundial da Saúde WORLD HEALTH ORGANIZATION 2014 e pela Diretriz Metodológica de Elaboração de Diretrizes Clínic as do Ministério da Saúde BRASIL 2016 A diretriz foi desenvolvida com base na metodologia GRADE Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation seguindo os passos descritos no GINMcMaster Guideline Development Checklist SCHÜNEMANN et al 2014 O grupo elaborador incluiu representantes do Projeto de Desenvolvimento de Diretrizes Clínicoassistenciais para o SUS do CCATESUFMG gestores de saúde profissionais de saúde e representante de pacientes Os integrantes declararam não haver qualquer conflito de interesse na elaboração desta diretriz 3 DEFINIÇÃO DO TÓPICO E ESTABELECIMENTO DAS QUESTÕES PICO População Intervenção Comparação Desfecho As questões a serem tratadas foram estabelecidas em reunião em abril de 2019 entre médicos hematologistas representantes do Ministério da Saúde e grupo elaborador das Diretrizes Brasileiras O escopo do PCDT foi redigido abrangendo 2 questões clínicas e foi validado por painel de especialistas 4 ANÁLISE DAS EVIDÊNCIAS 41 Busca de evidências Para elaborar esta diretriz foi realizada uma revisão sistematizada sobre o uso de eculizumabe para HPN em gestantes além da atualização de uma revisão sistemática elaborada pela Conitec Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em dezembro de 2018 sobre o uso de eculizumabe para HPN As revisões foram realizadas por dois revisores que avaliaram independentemente os títulos e resumos dos artigos determinaram a elegibilidade e extraíram os dados Os dados extraídos foram sumarizados A evidência foi sintetizada narrativamente e resumida usando estatísticas descritivas Quando possível foi realizada metaanálise utilizando modelo de efeitos aleatórios sendo realizadas análises de sensibilidade quando adequado A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada utilizando o teste Iquadrado Para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN foi realizada atualização da revisão sistemática conduzida por BRASIL 2018 por ser a mais atual com adequada qualidade metodológica Além disso a revisão apresenta a estratégia de busca tornando possível sua atualização A busca de literatura foi realizada nas bases de dados MEDLINE via PubMed EMBASE Cochrane e Lilacs a partir de junho de 2018 Em caráter complementar foi realizada a busca manual por estudos relevantes entre as referência s dos estudos inicialmente selecionados Entre os desfechos avaliados estão sobrevivência eventos tromboembólicos independência transfusional qualidade de vida diminuição do número de transfusões redução da hemólise e aumento do nível de hemoglobina Quadro 01 Para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN em gestantes foi realizada uma revisão sistematizada a partir da RS de BRASIL 2018 e sua atualização utilizando os termos abortion miscarriage embryo childbearing child bearing teratogens teratogenic prenatal parturition gravidness parturiency germination impregnation parturiency teratogen fetotoxins fetotoxin embryotoxins embryotoxin mom fetotoxicity fetotoxic fetuses nonfeto toxic misbirth abortice e feticide Além disso foi realizada a busca manual de estudos relevantes entre as referências dos estudos inicialmente selecionados Entre os desfechos avaliados estão intercorrências e complicações durante a gestação condições clínicas do recém nascido presença de eculizumabe no leite materno e cordão umbilical Quadro 02 Quadro 01 Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN P População Pacientes com HPN I Intervenção Tratamento com eculizumabe C Comparadores Placebo ou não tratamento O Outcomes Desfechos De maior relevância sobrevivência eventos tromboembólicos independência transfusional De menor relevância qualidade de vida diminuição do número de transfusões redução da hemólise e aumento do nível de hemoglobina S Study Tipo de estudo Revisões Sistemáticas RS com ou sem metaanálise Ensaios Clínicos Randomizados ECR e estudos observacionais Quadro 02 Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN em gestantes e lactantes P População Pacientes gestantes ou lactantes com HPN I Intervenção Tratamento com eculizumabe C Comparadores Não tratar O Outcomes Desfechos Sem restrições S Study Tipo de estudo Sem restrições Quadro 03 Estratégias de busca de evidências nas base de dados Bases Estratégia de Busca Número de Artigos Recuperados Medline via Pubmed Hemoglobinuria ParoxysmalMesh OR Hemoglobinuria ParoxysmalText Word OR Paroxysmal HemoglobinuriaText Word OR Paroxysmal Nocturnal HemoglobinuriaText Word OR Hemoglobinuria Paroxysmal NocturnalText Word OR Paroxysmal Hemoglobinuria NocturnalText Word OR Hemoglobinuria Nocturnal ParoxysmalText Word OR Nocturnal Paroxysmal HemoglobinuriaText Word OR MarchiafavaMicheli SyndromeText Word OR Marchiafava Micheli SyndromeText Word OR Syndrome MarchiafavaMicheliText Word AND eculizumab Supplementary Concept OR eculizumabText Word OR SolirisText Word 46 EMBASE EMBEXACTEXPLODEparoxysmal nocturnal hemoglobinuria OR Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria OR haemoglobinuria paroxysmal OR haemoglobinuria paroxysmal nocturnal OR haemoglobinuria nocturnal OR hemoglobinuria paroxysmal OR hemoglobinuria paroxysmal nocturnal OR hemoglobinuria nocturnal OR marchiafava micheli syndrome OR marchiafava syndrome OR nocturnal haemoglobinuria OR nocturnal haemoglobinuria paroxysmal OR nocturnal hemoglobinuria OR nocturnal hemoglobinuria paroxysmal OR nocturnal paroxys mal haemoglobinuria OR nocturnal paroxysmal hemoglobinuria OR paroxysmal haemoglobinuria OR paroxysmal hemoglobinuria OR paroxysmal nocturnal haemoglobinuria OR paroxysmal nocturnal hemoglobulinuria OR pnh AND EMBEXACTEXPLODEeculizumab OR monoclonal antibody OR 5g11 OR soliris 124 The Cochrane Library 1 MeSH descriptor Hemoglobinuria Paroxysmal explode all trees 2 Hemoglobinuria Paroxysmal Word variations have been searched 3 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Word variations have been searched 4 Hemoglobinuria Paroxysmal Nocturnal Word variations have been searched 5 Paroxysmal Hemoglobinuria Nocturnal Word variations have been searched 6 Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal Word variations have been searched 7 Nocturnal Paroxysmal Hemoglobinuria Word variations have been searched 8 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 9 Eculizumab Word variations have been searched 10 Soliris Word variations have been searched 11 9 or 10 12 8 and 11 63 LILACS HEMOGLOBINURIA PAROXYSMAL or HEMOGLOBINURIA PAROXYSMAL NOCTURNAL Palavras and ECULIZUMAB or ECULIZUMABE Palavras 4 42 Seleção das evidências 421 Para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN Após a realização da busca nas bases de dados 237 publicações foram recuperadas 45 tratavamse de duplicatas e 31 foram lidos na íntegra Dois revisores independentes selecionaram estudos para leitura na íntegra aplicando os critérios de elegibilidade e nos casos de divergências um terceiro revisor realizou a avaliação Dos 31 estudos lidos na íntegra nenhum estudo cumpriu os critérios de elegibilidade e portanto não houve inclusão de estudos na RS atualizada Figura 01 Figura 1 Fluxograma de seleção dos estudos Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados 237 PUBMED 46 EMBASE 124 LILACS 04 Cochrane 63 Publicações após remoção de duplicatas 192 Publicações selecionadas para leitura completa 31 Estudos incluídos 0 IncluídosElegibilidadeSeleçãoIdentificação Publicações excluídas segundo critérios de esclusão 161 Tipo de estudo 118 Tipo de população 11 Tipo de intervenção 32 Publicações excluídas segundo critérios de esclusão 31 Tipo de estudo 9 Tipo de população 10 Duplicata 13 Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados 237 PUBMED 46 EMBASE 124 LILACS 04 Cochrane 63 Publicações após remoção de duplicatas 192 Publicações selecionadas para leitura completa 31 Estudos incluídos 0 IncluídosElegibilidadeSeleçãoIdentificação Publicações excluídas segundo critérios de esclusão 161 Tipo de estudo 118 Tipo de população 11 Tipo de intervenção 32 Publicações excluídas segundo critérios de esclusão 31 Tipo de estudo 9 Tipo de população 10 Duplicata 13 422 Para responder à questão sobre uso de eculizumabe para HPN em gestantes e lactantes Dos 2012 estudos recuperados na revisão sistemática de BRASIL 2018 e sua atualização 102 artigos foram selecionados para leitura na íntegra por dois avaliadores independentes por meio de leitura de título e resumo Um terceiro avaliador resolveu as divergências Após leitura na íntegra foram selecionados 10 relatos de caso de gestantes que fizeram uso de eculizumabe uma série de casos e uma coorte Foram excluídos os artigos nas quais as pacientes saíram do estudo no início da gestação ou os dados des tas pacientes não foram apresentados Os dados foram sumarizados e apresentados com as principais informações dos estudos de coorte e da série de casos identifi cados além de um pool dos dados coletados individualmente nos relatos de casos 43 Conclusão sobre as evidências selecionadas na nova busca 431 Uso de eculizumabe para HPN A atualização da revisão sistemática da literatura conduzida por BRASIL 2018 não incluiu nenhum novo estudo Dessa forma as evidências encontradas sobre a eficácia efetividade e segurança do eculizumabe para HPN foram 16 relatos entre os quais uma revisão sistemática dois relatos que descreviam um ECR nove relatos de oito estudos de coorte e quatro resumos de coortes apresen tados em congressos ou publicados em anais O ECR foi classificado com qualidade metodológica alta tendo sido patrocinado pela indústria produtora do medicamento Quanto às coortes todas foram classificadas com qualidade metodológica baixa principalmente pela ausência de braço comparador relevante para a questão de pesquisa proposta Os resumos não foram avaliados quanto à qualidade metodológica por não apresentarem até o momento estudo completo publicado o que impossibilitou a avaliação Em relação à qualidade da evidência avaliada pela ferramenta GRADE os desfechos avaliados pelos estudos foram considerados em sua maioria substitutos sendo usados como proxy dos desfechos de interesse para o paciente Todos os desfechos avaliados foram considerados de muita baixa qualidade A revisão sistemática incluída avaliou apenas um ECR TRIUMPH também incluído neste relatório comparando o uso de eculizumabe e placebo por 26 semanas em 87 participantes No grupo eculizumabe observouse uma redução da hemólise intravascular crônica e estabilização dos níveis de hemoglobina acima do limite superior em 49 dos pacientes mesmo na ausência de transfusões Além disso houve menor necessidade de transfusão nesse grupo e a independência transfusional foi alcançada em metade dos pacien tes tratados com eculizumabe Quanto à QV relatouse aumento no escore no grupo eculizumabe mas sem mostrar o escore final ou inicial não permitindo a conclusão da significância deste aumento para a situação do paciente Foram notificados mais EA graves no grupo placebo do que no eculizumabe Em relação aos resultados de efetividade foram avaliados oito estudos de coorte Destes três eram retrospectivos e os demais prospectivos Para realização da metaanálise os desfechos de efetividade disponíveis foram avaliados previamente Aqueles comuns a mais de um estudo foram metaanalisados Observouse maior redução no nível de LDH e de transfusões no grupo de pacientes tratados com eculizumabe em relação ao controle Quanto ao nível de hemoglobina não foi possível observar diferença estatisticame nte significante no aumento desse parâmetro entre os dois grupos Em relação à segurança o eculizumabe apresentou efeito protetor reduzindo a ocorrência de eventos tromboembólicos nos pacientes tratados em comparação ao grupo controle No desfecho mortalidade observouse efeito protetor a favor do eculizumabe com significância estatística apenas após 36 meses de tratamento Os resultados de QV não foram metaanalisados devido à ausência de um grupo comparador de interesse nos estudos incluídos mas obs ervouse um maior aumento no escore EORTC QLQ C30 nos pacientes tratados com eculizumabe exceto para aqueles com necessidades de transfusão ALMEIDA et al 2017 Levando em consideração que a maioria dos estudos foi realizada em um único centro e alguns deles apresentaram amostras muito pequenas a validade externa dos resultados encontrados pode estar comprometida Além disso vários deles foram financiados ou receberam apoio da indústria fabricante do medicamento Apesar de não terem apresentado um grupo controle que permitisse uma comparação robusta esses estudos apresentaram período de acompanhamento dos pacientes superior à duração dos ensaios clínicos o que pode fornecer maior confiabilidade para os resultados encontrados considerando que se trata de uma doença crônica Uma descrição mais detalhada dos estudos e desfechos com metaanálise pode ser encontrada em BRASIL 2018 432 Uso de eculizumabe para HPN em gestantes e lactantes Coorte Por meio de questionário enviado a médicos ou membros do International PNH Interest Group Kelly e colaboradores 2015 analisaram 75 gestações em 61 mulheres com HPN que usaram eculizumabe durante junho de 2006 a novembro de 2014 De todas a gestações seis resultaram em aborto durante o primeiro trimestre de gravidez três nasceram natimortos e um apresentou megacólon tóxico Ocorreram 22 nascimentos prematuros anteriores a 37 semanas de gravidez sendo a sete por cesárea planejada b seis por préec lâmpsia c cinco por crescimento intrauterino retardado d três por decréscimo na contagem de plaquetas e um por redução dos movimentos fetais Dos 69 bebês nascidos a média de peso foi 2692 kg 4504290 kg Nove tiveram complicações neonatais sendo elas a seis por estadia prolongada no hospital b três por deficiência do crescimento inicial e c um por síndrome da rolha meconial Todos os bebês com dados disponíveis obtiveram bom desenvolvimento comportamental de linguagem visão audição loc omoção movimentos motores finos e saúde física Das 20 amostras de sangue do cordão umbilical disponíveis sete tiveram níveis detectados de eculizumab Essa informação sugere o cruzamento transplacentário do fármaco mas os autores afirmaram ser em baixos níveis sem fornecer dados quantitativos Um total de 25 bebês foram amamentados pelas mães Em 10 desses casos foi analisada a presença de eculizumabe não sendo encontrado em nenhuma das amostras Série de Casos Série de Casos reportada por Vinogradova et all 2016 com 14 gestações em 14 pacientes com HPN recebendo tratamento com eculizumabe De acordo com os autores as manifestações clínicas da hemólise regrediram significativamente durante a terapia a normalização da LDH foi registrada em 714 dos pacientes antes da concepção A HPN foi diagnosticada antes da gravidez em todos os casos sendo que 929 dos pacientes estavam em uso de eculizumabe antes de engravidar Todas pacientes receberam e permaneceram no tratamento com eculizumabe durante a gravidez e pósparto sendo que 429 das pacientes necessitaram de um ajuste da dose devido a hemólise invasiva As 14 gestações resultaram em 14 recémnascidos vivos Não foi relatado aborto espontâneo ou natimorto A cesárea foi realizada em 786 dos partos sendo que em 357 dos casos houve antecipação cirúrgica 2634 semanas devido a préeclâmpsia placenta prévia hemólise invasiva ou insuficiência placentária Não houve malformações nos recémnascidos P eso médio ao nascer 2560 g 4503550 Um prematuro com peso extremamente baixo e uma síndrome de retardo de crescimento devido à insuficiência placentária faleceu no segundo dia de vida devido a complicações hemorrágicas generalizadas Um recémnascido diagnosticado com neuroblastoma no primeiro ano de vida permanece em tratamento A maioria dos recémnascidos 857 é saudável 714 dos quais receberam aleitamento materno sem complicações Compilados dos Relatos de Caso Foram analisados 10 estudos de caso envolvendo 17 pacientes que fizeram uso do medicamento durante a gravidez Dados destes pacientes coletados dos estudos estão apresentados na tabela 01 Apenas 8 pacientes fizeram uso de eculizumabe durante todo o período de gestação sendo que 7 pacientes utilizaram o medicamento durante tempo médio de 14 semanas considerando um período padrão de 40 semanas de gestação e uma paciente descontinuou o tratamento por falta do medicamento As complicações e intercorrências mais relatadas foram crise hemolítica n5 préeclâmpsia n2 e anemia n2 Todos os bebês nasceram saudáveis ou prematuros saudáveis com peso de acordo com a idade Um bebê desenvolveu neutropenia sem causa definida A alteração na posologia deuse por meio do aumento da concentração do eculizumabe de 900mg para 1200mg e em outros casos pelo aumento da frequência semanal de aplicação 900 mg BASTOS 2018 COLUCCIO 2009 FRAIRIA 2018 KELLY 2010 LAURITSCHHERNANDEZ 2018 PATRIQUIN 2015 S ARRIS 2013 SHARMA 2015 URABE 2013 YILMAZ 2018 Tabela 01 Resultados sumarizados dos relatos de caso incluídos na revisão sistematizada Desfecho avaliado Sim n Não n Não informado n Interrupção do tratamento devido a gravidez 4 24 13 76 0 0 Uso prévio de eculizumabe 11 65 6 35 0 0 Aumento da dose devido à gravidez 6 35 11 65 0 0 Uso do medicamento durante todo o período de gestação 9 53 8 47 0 0 37 semanas completas de gestação não prematuros 5 29 5 29 7 41 Presença de eculizumabe no leite 0 0 7 41 10 59 Presença de eculizumabe no cordão umbilical 4 24 3 18 10 59 Amamentação 4 24 1 6 12 71 Complicações ou intercorrências durante a gravidez 12 71 5 29 Cesariana 6 35 7 41 4 24 Dois estudos não avaliaram este desfecho Quantidades insignificantes foram identificadas Uma paciente realizou cesariana de emergência REFERÊNCIAS ALMEIDA A M et al Clinical benefit of eculizumab in patients with no transfusion history in the International Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria Registry Intern Med J sl v 47 p 10261034 AUSTRALIAN GOVERNMENT Guidelines for the treatment of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria PNH through the Life Saving Drugs Program 2010 Disponível em www healthgovaulsdp Acesso em 20 jul 2020 BASTOS Juliana Marques Coelho et al Therapeutic challenges in pregnant women with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria A case report Medicine v 97 n 36 2018 BRASIL Ministério da Saúde Relatório de recomendação Eculizumabe para o tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna Brasília Ministério da Saúde Dezembro de 2018 BRODSKY R A et al Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood sl v 111 n 4 p18401847 nov 2007 BRODSKY R A How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood sl v 13 n 26 p 65225272009 CHOI CW et al Efficacy of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients with or without aplastic anemia prospective study of a Korean PNH cohort Blood sl v 53 n 3 p 207211 2017 COLUCCIO Valeria et al Good Pregnancy Outcome in a Patient Affected by Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treated with Eculizumab Blood sl v 114 n 22 p 4222 2009 DEZERN A E DORR D BRODSKY RA Predictors of hemoglobin response to eculizumab therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Eur J Haematol v 90 p 1624 2013 FRAIRIA C et al Breakthrough hemolysis and thromboembolism controlled by eculizumab during pregnancy in paroxysmal noctural hemoglobinuria PNH a single institution experience In 23 rd European Hematology Associatin Congress Sl EHA Library 2018 GRADEpro GDT Disponível em httpsgradeproorg Acesso em 06 maio 2019 HALL C RICHARDS S HILLMEN P Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH Blood sl v 102 n10 p 35873591 2003 HARTMANN R C et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clinical and laboratory studies relating to iron metabolism and therapy with androgen and iron Medicine Baltimore sl v 45 p 331363 1966 HILL A et al Effect of eculizumab on haemolysisassociated nitric oxide depletion dyspnoea and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria British Journal Of Haematology sl v 149 n 3 p414425 2010 HILL A et al Interim Analysis of Safety Outcomes during Treatment with Eculizumab Results from the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry Blood sl v 130 n 1 p 3486 2017 HILLMEN P et al The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria N Engl J Med sl v 355 n 12 p 12331243 2006 HÖCHSMANN B et al Effect of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH patients with or without high disease activity results from the International PNH Registry Sl EHA Learning Center 2017 ISSARAGRISIL S PIANKIJAGUM A TANGNAITRISORANA Y Corticosteroids therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Am J Hematol sl v 25 p 7783 1987 KELLY R J et al Longterm treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria sustained efficacy and improved survival Blood sl v 117 n 25 p67866792 abr 2011 KELLY Richard et al The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab British journal of haematology sl v 149 n 3 p 446450 2010 KELLY Richard J et al Eculizumab in pregnant patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria New England Journal of Medicine sl v 373 n 11 p 10321039 2015 LAURITSCHHERNANDEZ Lisa Sophie et al Eculizumab application during pregnancy in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria A case report with review of the literature Clinical case reports sl v 6 n 8 p 1582 2018 LEE J W et al Efficacy of Eculizumab in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria PNH and High Disease Activity with or without History of Aplastic Anemia in the International PNH Registry Blood sl v 130 n 1 p 3487 2017 LOSCHI M et al Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria a treatment versus notreatment study American Journal of Hematology sl v 91 p 366370 2015 MARTÍCARVAJAL Arturo J et al Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Cochrane Database Of Systematic Reviews sl p155 30 out 2014 MCMULLIN M F et al Tissue plasminogen activator for hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria J Intern Med sl v 235 p 235289 1994 MOYO V M MUKINA G L BARRETT E S BRODSKY R A Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays Br J Haematol sl v 126 p13138 2004 MUSS P et al Patientreported outcomes and healthcare resource utilization before and during treatment with eculizumab results from the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry Sl EHA Learning Center 2017 NINOMIYA H et al Interim analysis of postmarketing surveillance of eculizumab for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan Int J Hematol sl v 104 n 5 p 548558 2016 NISHIMURA J et al Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan Medicine Baltimore sl v 83 n 3 2004 PARKER C J Bone marrow failure syndromes paroxysmal nocturnal hemoglobinuria HematologyOncology Clinics of North America sl v 23 n 2 p 333346 2009 PARKER C J et al Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood sl v 106 n 12 p 36993709 2005 PATRIQUIN Christopher LEBER Brian Increased eculizumab requirements during pregnancy in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria case report and review of the literature Clinical case reports sl v 3 n 2 p 88 2015 RAY J G et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the risk of venous thrombosis review and recommendations for management of the pregnant and nonpregnant patient Haemostasis sl v 30 p 103117 2000 ROSSE W F Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood sl v 60 p 2023 1982 RÖTH A DUHRSEN U Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of eculizumab European Journal of Haematology sl v 87 n 6 473479 2011 SARRIS I et al Pregnancy outcome and safety of breastfeeding in two patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria PNH treated with eculizumab Archives of Disease in ChildhoodFetal and Neonatal Edition sl v 97 n 1 p 119 2012 SHARMA Ruby et al Successful pregnancy outcome in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH following escalated eculizumab dosing to control breakthrough hemolysis Leukemia research reports sl v 4 n 1 p 3638 2015 SHOLAR P W BELL W R Thrombolytic therapy for inferior vena cava thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Ann Intern Med sl v 103 539541 1985 SOLIRIS eculizumabe Itapevi SP Alexion Farmacêutica Brasil Importação e Distribuição de Produtos e Serviços de Administração de Vendas Ltda 2017 Bula de medicamento UEDA Y et al Effects of eculizumab treatment on quality of life in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan International Journal of Hematology sl v 107 n 1 p 656665 URABE Akio et al Management of pregnancy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria PNH a report of 10 cases from the working group on pregnancy of The Japan PNH Study Group Blood sl v 130 n1 p 3487 2013 VAN DEN HEUVELEIBRINK M M et al Childhood paroxysmal nocturnal haemoglobinuria PNH a report of 11 cases in the Netherlands British Journal of Haematology sl v 128 n 4 p 571577 2005 VINOGRADOVA Maria A et al The Pregnancy Course and Outcomes during Targeted Therapy of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Blood sl v 128 n 22 2016 Disponível em httpsashpublications org blood article 128 22 239798590ThePregnancyCourse andOutcomesduringTargeted Acesso em 20 jul 2020 YILMAZ F et al A healthy baby born under the treatment of Eculizumab in a PNH patient after two fetal losses Turkish Eculizumab baby Kuwait Medical Journal sl v 50 n 4 p 470472 2018 ZHAO M et al Clinical analysis of 78 cases of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria diagnosed in the past ten years Chin Med J Engl sl v 115 n 3 p 398401 2002 39 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA ANEXO TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE 39 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA ANEXO TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE ECULIZUMABE Eu nome doa paciente declaro ter sido informadoa claramente sobre benefícios riscos contraindicações e principais efeitos ad versos relacionados ao uso do eculizumabe indicadas para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico nome do médico que prescreve Assim declaro que fui claramente informadoa de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios Pode bloquear a ação do complemento a resposta inflamatória do organismo e a sua capaci dade de atacar e destruir as próprias células sanguíneas vulneráveis células HPN Fui também claramente informadoa a respeito das seguintes contraindicações potenciais efeitos adversos e riscos Frequentes podem afetar até 1 em 10 pessoas infecção grave sepse meningocócica bronquite infecção por fungos infecção por Aspergillus infecção nas articulações artrite bacteriana nasofaringite lesões de pele herpes simplex infecção do trato urinário infecção viral número relativamente pequeno de plaquetas no sangue trombocitopenia contagem de glóbulos brancos baixa leucopenia destruição dos glóbulos vermelhos hemólise pressão arterial baixa reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas reação anafilática perda do apetite tonturas alterações do paladar disgeusia infecção do trato respiratório superior tosse nariz entupido congestão nasal irritação ou dor na garganta dor faringolaríngea corrimento nasal rinorreia dispneia dificuldade em respirar diarreia vómitos náusea dor abdominal prisão de ventre desconforto no estômago após as refeições dispepsia erupção na pele perda de cabelo alopecia pele com comichão prurido dor nos membros ou articulações braços e pernas dores musculares cãimbras musculares dor nas costas e de pescoço inchaço edema desconforto no peito febre pirexia arrepios sensação de cansaço fadiga sensação de fraqueza astenia sintomas do tipo gripal Pouco frequentes podem afetar até 1 em 100 pessoas sepse choque séptico infecção nas meninges meningite meningocócica infecção nos pulmões pneumonia gastroenterite infecção gastrointestinal cistite infecção do trato respiratório inferior PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA infeção fúngica acúmulo de pus abcesso tipo de infecção da pele celulite gripe infecção das gengivas sinusite infecção nos dentes impetigo tumor de pele melanoma alterações da medula óssea coagulação anormal do sangue aglutinação de células fator de coagulação anormal redução nos glóbulos vermelhos pele pálida fraqueza e falta de ar valor baixo de linfócitos um tipo de glóbulos brancos linfopenia sentir os batimentos do coração palpitações hipersensibilidade doença relacionada com a hiperatividade da tireoide Doença de BasedowGraves apetite reduzido depressão ansiedade incapacidade de dormir alterações do sono pesadelos alterações bruscas de humor desmaio tremores formigamento em parte do corpo parestesia visão desfocada irritação dos olhos zumbido nos ouvidos vertigens pressão arterial elevada desenvolvimento súbito e rápido de pressão arterial extremamente elevada equimose manchas escuras na pele fogacho calores alterações nas veias hemorragia nasal inflamação no peritônio o tecido que reveste a maioria dos órgãos no abdomen refluxo dos alimentos do estômago dor nas gengivas distensão abdominal pele ou olhos amarelados icterícia urticária inflamação da pele vermelhidão da pele pele seca púrpura pequenos pontos avermelhados na pele alterações da cor da pele transpiração aumentada espasmo do músculo da boca inchaço das articulações alterações renais sangue na urina dificuldade ou dor ao urinar disúria alterações menstruais ereção espontânea dor no peito dor no local da infusão extravazamento do medicamento administrado para fora da veia sensação de calor aumento das enzimas do fígado diminuição da proporção do volume do sangue que é ocupado pelos glóbulos vermelhos diminuição na proteína dos glóbulos vermelhos que transporta o oxigênio hemoglobina reação relacionada com a infusão Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim comprometendome a devolvêlo caso não queira ou não possa utilizálo ou se o tratamento for interrompido Sei também que continuarei a ser atendidoa inclusive em caso de desistir de usar o medicamento Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato Sim Não Local Data Nome do paciente Cartão Nacional do DE Saúde Nome do responsável legal Documento de identificação do responsável legal Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico responsável CRM UF Assinatura e carimbo do médico Data NOTA Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais RENAME vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica no SUS se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 5 5 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 10 MINISTÉRIO DA SAÚDE 9 9 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA 9 9 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 5 5 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 5 5 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA HEMOGLOBINA PAROXÍSTICA NOTURNA 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 4 4 MINISTÉRIO DA SAÚDE 41