Regulacao e Integracao Metabolica - Principais Pontos de Controle e Hormonios

Regulação e Integração Metabólica 1 Mecanismos de regulação metabólica 2 Principais pontos de controle das vias metabólicas 3 Integração metabólica 4 Metabolismo no estado absortivo e no jejum Integração Metabólica Anabolismo e Catabolismo são coordenados Princípios gerais da sinalização celular Sinais atuam a distâncias curtas ou longas A resposta celular depende de receptores Princípios gerais da sinalização celular citoplasmáticos ou nucleares A Ativação e inibição alostérica 1 Mecanismos de Regulação Metabólica Enzimas alostéricas geralmente tem mais de 1 subunidade Sítio catalítico Sítio regulador Ligação dos moduladores afeta a conformação da E B Modificação covalente de E A modificação de um resíduo pode alterar a estrutura da E Aprox 13 das E Atividade Regulada 1 Mecanismos de Regulação Metabólica C Níveis enzimáticos concentração de enzimas A quantidade de enzimas é resultado do equilíbrio das velocidades de síntese e degradação A regulação da quantidade de enzima é geralmente um processo lento Núcleo A B C D Núcleo E1 En 1 Mecanismos de Regulação Metabólica 2 Mecanismos de Regulação Metabólica D Hormônios Modificação covalente e níveis enzimáticos Insulina anabólico A concentração de nutriente no sangue é regulada hormonalmente de forma tal que flutuações devidas à alimentação ou ao exercício são balanceadas Liberada em resposta à alta glicose sanguínea é responsável pela captação de glicose pelos tecidos para seu armazenamento glicogênio ou TAG Glucagon contraregulatório Liberado em resposta à baixa glicose sanguínea é responsável pela mobilização de glicose a partir de glicogênio da gliconeogênese e dos TAG 2 Mecanismos de Regulação Metabólica E Hormônios Adrenalina contraregularório Liberada em resposta a uma situação de perigo prepara o corpo para o aumento da atividade liberando glicose a partir do glicogênio e outros precursores e liberandoa para o sangue Cortisol contraregularório Liberado em resposta a uma situação de estresse ansiedade dor etc age nos tecidos para suprir o organismo com o combustível para resistir essa situação de estresse Visão geral da Regulação Os mecanismos não são mutuamente excludentes As combinações proporcionam regulação rápida e fina hormônios 2 Principais pontos de controle das vias metabólicas Regulação geral da respiração celular Depende do estado energético da célula Regulação geral da respiração celular Estado energético da célula ATP ADP Pi quociente de ação de massas do sistema do ATP Modulador inibitório Modulador estimulador Qualquer mudança no quociente leva a uma mudança na atividade de determinadas enzimas reguladoras da respiração celular Enzimas dos 3 desvios Glicólise e gliconeogênese são reciprocamente reguladas Glicólise Glicólise Gliconeogênese Gliconeogênese Hexoquinase X Glicose6fostase Regulação em nível de transcrição gênica Aumento de produção de glicose glucagon indução da glicose6 fosfatase Necessidade de produção maior de energia ou consumo de glicose indução da glicoquinase hexoquinase Fígado glicoquinase é inibida por uma proteína reguladora Hexoquinase X Glicose6fostase Frutose6fosfoto ATP Frutose16bifosfato ADP Frutose16bifosfato H2O Frutose6fosfoto Pi PFK1 FBPase1 ATP H2O ADP Pi calor x x x x Ciclo fútil Fosfofrutoquinase1 X Frutose16bifosfatase 1 Glicose6P à diferentes destinos Pentose fosfato Glicólise Síntese de glicogênio PFK1 compromete a glicose através da glicólise Fosfofrutoquinase1 X Frutose16bifosfatase 1 Fosfofrutoquinase1 X Frutose16bifosfatase 1 Três isoenzimas em vertebrados A piruvato quinase do fígado L é inibida por fosforilação Glucagon à induz fosforilação da piruvato quinase L Regulação da piruvato quinase Suprimento abundante de energia Glicólise inibida na presença de glucagon Regulação da piruvato carboxilase Destinos do piruvato AG utilizados como combustível Modulador alostérico Regulação geral da respiração celular Ciclo de Krebs 3 enzimas reguladas ATP e NADH tornam essa enzima menos ativa enquanto o ADP a torna mais ativa AcetilCoA é produzido quando o estoque de energia está baixo Ativada pelo substrato piruvato e inibida por seu produto acetilCoA AcetilCoA é produzido apenas quando necessário Enzimas do ciclo são reguladas pela demanda energética ATP ou NADH PDH Regulação geral da respiração celular Fosforilação oxidativa ATP ADP Pi Citocromo c oxidase Repouso Atividade física ATP ADP Pi Citocromo c oxidase Estado energético da célula ADP substrato para a síntese de ATP Via das pentoses fosfato Quando NADPH é formado mais rapidamente do que está sendo consumido para biossíntese e redução da glutationa O próprio NADPH inibe alostericamente a primeira enzima da via das pentoses fosfato Glicose6fosfato desidrogenase Glicogênese e Glicogenólise Glicogênio sintase e Glicogênio fosforilase respondem aos níveis de metabólitos e necessidades de energia da célula Glicogênese Níveis de energia e glicose disponível Estimulam Glicogenólise Níveis de energia e glicose disponível Estimulam reciprocamente reguladas Glicogenólise 1 etapa fosforólise da ligação a 1à4 liberando glicose1fosfato glicogênio fosforilase Glicogenólise Glicogêniofosforilase regulação por modificação covalente hormonal Duas formas de glicogêniofosforilase Glicogênese glicogêniosintase Extremidade não redutora da cadeia do glicogênio com n resíduos n 4 Extremidade não redutora Glicogênio alongado com n 1 resíduos UDPglucose Uracila Glicogênese Regulação por modificação covalente hormonal glicogêniosintase ativa na forma defosforilada Glicogênio sintasecinase 3 Fosforilase fosfatase Ativa a síntese de glicogênio Oxidação de AG 1 Carnitinaaciltransferase I entrada dos AG na mitocôndria MalonilCoA inibe 2 Inibição βhidroxiacil CoAdesidrogenase pela razão NADHNAD alta 3 Inibição da tiolase por altas acetilCoA Biossíntese de AG AcetilCoA carboxilase passo limitante Quando as concentrações de acetilCoA e ATP aumentam na mitocôndria citrato vai para o citoplasma ativa a acetilCoA carboxilase e fornece acetilCoA para a síntese Regulação por fosforilação Insulina desencadeia defosforilaçãoativa Citrato Citratoliase AcetilCoA AcetilCoAcarboxilase MalonilCoA PalmitoilCoA Glucagon e adrenalina desencadeiam fosforilaçãoinativação Regulação coordenada da síntesedegradação de AG Citoplasma 3 Integração Metabólica O metabolismo é constituído de vias metabólicas interligadas Catabolismo formação de ATP poder redutor e elementos de construção para biossíntese O ATP é a moeda energética da célula O ATP é gerado pela oxidação de moléculas energéticas O NADPH é o doador de elétrons nas biossínteses redutoras As biomoléculas são construídas a partir de unidades fundamentais As vias de biossíntese e degradação são quase sempre diferentes Integração do metabolismo Organismos multicelulares possuem como características a diferenciação celular e a divisão do trabalho Tecidos e órgãos com funções especializadas possuem requerimentos energéticos específicos e diferentes padrões metabólicos Alguns tecidos são provedores de energia outros são consumidores e alguns são provedores e consumidores Como estes tecidos comunicamse Papel integrativo dos hormônios Especialização dos órgãos Secreta insulina e glucagon em resposta a mudanças na concentração sanguínea de glicose Pâncreas Encéfalo Transporta íons para manter o potencial de membrana integra sinais do corpo e do ambiente envia sinais para outros órgãos Músculo cardíaco Usa ATP gerado aerobiamente para bombear sangue Processa gorduras carboidratos e proteínas da dieta sintetiza e distribui lipídeos corpos cetônicos e glicose para outros tecidos converte o excesso de nitrogênio em ureia Fígado Sistema linfático Transporta lipídeos do intestino para o fígado Veia porta Transporta nutrientes do intestino para o fígado Intestino delgado Absorve nutrientes da dieta moveos para o sangue ou para o sistema linfático Tecido adiposo Sintetiza armazena e mobiliza triacilgliceróis Tecido adiposo marrom realiza a termogênese Usa ATP gerado aeróbia ou anaerobiamente para realizar trabalho mecânico Músculo esquelético Perfil metabólico do Fígado Câmara de compensação metabólica do corpo Mantém os níveis de nutrientes no sangue para uso pelos outros tecidos Exporta nutrientes reduzindo as flutuações causadas pela ingestão intermitente de alimentos Perfil metabólico do Tecido adiposo Depósito de energia os TAG acumulados nos adipócitos são usados para fornecer energia no intervalo entre as refeições Gordura marrom especializada em gerar calor e não ATP durante a oxidação de ácidos graxos recémnascidos e animais hibernantes Perfil metabólico do músculo esquelético Necessidades energéticas dependente do nível de atividade Pode estocar glicogênio mas não suprir a circulação e outros tecidos com glicose ausência de glicose6fosfatase Pode usar glicose ácidos graxos e ocasionalmente aminoácidos como fonte de energia Dependendo do grau de atividade muscular pode usar diferentes fontes de energia Durante intensa atividade produz lactato que é transportado para o fígado Perfil metabólico do Cérebro A glicose combustível principal corpos cetônicos no jejum prolongado Constitui somente 2 do peso consome 20 da energia O consumo é independente da atividade mental Não armazena glicogênio Não utiliza ácidos graxos como combustível pois estes estão ligados à albumina e não atravessam a barreira hematoencefálica Sangue Transporta nutrientes hormônios e produtos de degradação O nível de glicose no sangue é controlado pelo fígado que responde à sinais hormonais insulina glucagon e epinefrina e aos próprios níveis de glicose 4 Metabolismo no estado absortivo e no jejum Estado absortivo Estado de jejum prolongado Glucagon secretado pelas células α do pâncreas hormônio peptídico mantêm os níveis sanguíneos de glicose 4 Metabolismo no estado absortivo e no jejum Insulina secretada pelas células β do pâncreas hormônio peptídico diminui os níveis sanguíneos de glicose Metabolismo no estado absortivo Glicólise Glicogênese Síntese de TG Insulina Metabolismo no jejum prolongado Glucagon Lipólise Gliconeogênese Proteólise