Eficácia e Segurança da Solução Otológica para Otite Externa Canina - Estudo Clínico

Acesso Livre A finalidade deste manuscrito é descrever os resultados dos estudos avaliando a eficácia e segurança clínica em campo de um produto de associação por prescrição para OE canina O produto Solução Otológica Claro Divisão de Saúde Animal Bayer contém florfenicol cloridrato de terbinafina e furoato de mometasona Cada um dos três princípios ativos do produto foi escolhido após análise cuidadosa de seu perfil de eficácia e segurança Este produto doravante denominado Solução Otológica foi recentemente aprovado como uma aplicação única de 1 ml em cada ouvido para o tratamento de OE em cães que foi associada a uma cepa suscetível de levedura M pachydermatis e bactéria S pseudintermedius Florfenicol o componente antibacteriano deste novo produto é um antibiótico de amplo espectro e derivado fluorado do cloranfenicol e tianfenicol Assim como o cloranfenicol e o tianfenicol o florfenicol é um potente inibidor da síntese de proteínas microbianas que exerce seu efeito ao ligarse irreversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano Contudo o florfenicol não é um substrato para a acetiltransferase a enzima bacteriana envolvida no desenvolvimento de resistência ao cloranfenicol e tianfenicol Florfenicol mostrou ser ativo in vitro contra isolados bacterianos caninos comuns incluindo S intermedius e S aureus com baixas taxas de resistência Além disso diferentemente do cloranfenicol o florfenicol quando administrado sistematicamente não foi relatado como estando associado ao risco de indução de anemia aplásica em humanos711 Dada a frequência do uso de tratamentos ototópicos para OE os desenvolvedores buscaram um agente antibacteriano que é raramente usado de forma parenterica em cães nem é listado como um antimicrobiano criticamente importante na medicina humana12 O florfenicol foi escolhido como agente antibacteriano para este produto uma vez que atende a esses critérios A terbinafina é um medicamento antimicótico da classe das alilaminas com atividade in vitro demonstrada contra uma variedade de patógenos fúngicos Sua atividade fungicida é atribuída à inibição da epoxidação de esqualeno durante a síntese de esterol das membranas fúngicas1314 A terbinafina também tem sido usada sistematicamente no tratamento de dermatofitose em cães e gatos1516 assim como no tratamento de dermatite canina por Malassezia1719 Além disso a terbinafina tópica tem sido usada com sucesso no tratamento de dermatofitose no modelo com camundongos20 e porquinhos da Índia21 Digno de nota Sagit e colegas22 relataram não haver toxicidade no ouvido médio de ratos quando a terbinafina foi aplicada por via intratimpânica O furoato de mometasona é um potente glicocorticoide sintético que tem sido utilizado em uma variedade de preparados ototópicos humanos e veterinários Por vezes é referido como um glicocorticosteroide de potência leve pois é mais potente do que alguns glicocorticoides antigos mesmo assim inapto a causar reações adversas sistêmicas como supressão adrenal23 O uso desse agente esteróide reduz a exsudação e o inchaço associados à OE promovendo assim a drenagem e ventilação permitindo que os agentes antibacterianos e antifúngicos exerçam melhor suas funções A maioria dos dados apresentados neste manuscrito foi obtida de um estudo clínico da Solução Otológica na OE canina O estudo clínico foi desenhado para testar a eficácia e segurança da Solução Otológica na OE canina causada por bactéria e levedura sob as condições de campo Quando adequados são introduzidos os dados de outros estudos conduzidos durante o desenvolvimento deste produto as principais características desses estudos foram incluídas nas seções de Materiais e Métodos Resultados e arquivos suplementares online MATERIAIS E MÉTODOS Estudo clínico Este foi um estudo de campo multicêntrico controlado mascarado e randomizado conduzido ao longo de um período de 30 dias de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas O estudo foi conduzido de acordo com um protocolo concordante do Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine Centro de Medicina Veterinária da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA FDACVM e o de consentimento foi obtido de todos os tutores antes do estudo O processo de obtenção do consentimento incluiu fornecer uma descrição geral do objetivo e risco para cada natureza investigacional e de acordo com o desenho do estudo assim como notificação da possibilidade de que o cão do tutor poderia ser alocado para o grupo controle negativo Assim como em outros estudos de registro para produtos para OE o critério de eficácia primária avaliado foi a melhoria clínica Este foi um estudo de registro usando um sistema de pontuação apresentado ao e aprovado pelo FDACVM antes do início do estudo Tales estudos são desenhados para demonstrar evidência substancial de efetividade e segurança usando o produto com um regime fixo de tratamento O resultado é que esses estudos podem diferir do tratamento na prática clínica ou no cotidiano acadêmico em que um médico geralmente irá tratar a doença até a resolução dos sinais clínicos e o retorno da citologia otológica normal Centros de estudo e seleção de animais Cães de várias raças com diagnóstico de OE bacteriana eou fúngica conforme confirmado por sinais clínicos e cultura de swab do ouvido foram recrutados de oito clínicas veterinárias nos EUA Para avaliar a elegibilidade foram conduzidos um histórico médico detalhado e exames clínicos tabela 1 suplementar online Um sistema padrão de pontuação tabela 2 suplementar online para avaliação de sinais clínicos associados à OE ou seja eritema exsudato inchaço e ulceração foi utilizado com uma pontuação mínima necessária para a inclusão no estudo conforme detalhado abaixo vide a seção de cronograma do Estudo e pontuação clínica Nos cães com OE bilateral o ouvido direito foi designado como o ouvido do estudo embora fosse permitido o tratamento de ambos os ouvidos Tratamentos Para o estudo os cães foram alocados randomicamente para receber a Solução Otológica ou um controle com veículo em uma proporção de 21 A meta de inclusão foi um mínimo de 140 cães para receber a Solução Otológica e um mínimo de 70 cães para receber o controle com veículo para obter um mínimo de 100 casos tratados avaliáveis e 50 casos de controle avaliáveis Os pacientes receberam uma dose única da Solução Otológica 166 mgg de florfenicol 148 mgml de terbinafina equivalente a 166 mgg de cloridrato de terbinafina 22 mgg de furoato de mometasona para cada ouvido infectado ou receberam controle com veículo uma solução idêntica sem os princípios ativos O tratamento do estudo foi administrado no dia 0 massageando a base do ouvido do cão para auxiliar na distribuição do produto Nenhum medicamento otológico concomitante foi permitido e nenhum agente antifúngico antibiótico antihistamínico antiinflamatório nem corticosteroide sistêmico ou tópico foi autorizado Randomização A alocação para o grupo de tratamento foi feita em ordem de apresentação usando formulários de randomização gerados pelo estatístico usando o Statistical Analysis Software SAS com animais bloqueados em grupos de três em cada centro de estudo Todo o pessoal em cada clínica veterinária permaneceu em caráter cego quanto à alocação de tratamento Os tratamentos foram ampolas idênticas rotuladas com letras codificadas Cronograma do Estudo e pontuação clínica Os cães foram avaliados em quatro intervalos distintos ao longo de um período de 30 dias nos dias 0 7 14 e 30 do estudo Na visita inicial no dia 0 do estudo foram conduzidos exames físico auricular e otoscópico assim como a determinação de uma pontuação clínica mediante a avaliação dos seguintes sinais de OE eritema exsudato inchaço e ulceração Foi utilizado um sistema padrão de pontuação tabela 2 suplementar online para a avaliação desses sinais Cada um dos quatro parâmetros foi pontuado de 0 não afetado a 3 afetado na forma mais grave resultando em uma pontuação composta de 0 a 12 Uma pontuação clínica de pelo menos 6 foi necessária para inclusão no estudo Animais com um tímpano perfurado conforme avaliado apenas por otoscopia visual foram excluídos do estudo Nessa visita inicial foi conduzido um patógenos M pachydermatis S pseudintermedius Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis E coli e Estreptococos betahemolíticos As amostras do swab foram semeadas em placas de ágar e após a incubação as bactériasleveduras foram identificadas e pontuadas semiquantitativamente com base em um número aproximado de colônias presumidas Uma pontuação de 1 2 3 ou 4 foi atribuída às amostras com aproximadamente 110 11100 1011000 ou 1000 colônias presumidas por placa de ágar respectivamente Os isolados de bactéria foram identificados e classificados de acordo com as espécies em grande parte por meio do Maldi Biotyper Bruker Daltonics Billerica MA EUA Para a identificação de levedura esfregaços a fresco dos isolados foram observados quanto a morfologia celular e características de crescimento Uma pontuação de 1 para um espécime submetido foi indicativo de patogenicidade se a cultura fosse pura ou se um de outros patógenos listados pelo protocolo estivesse presente Amostras com mais de dois patógenos listados pelo protocolo ou outros organismos não listados no protocolo deveriam ter uma pontuação mínima de 2 para o isolado ser considerado patogênico Para o teste de suscetibilidade os patógenos identificados foram testados em relação ao florfenicol para bactéria ou em relação à terbinafina para levedura Este teste foi conduzido usando o Padrão de Desempenho para Disco Antimicrobiano e Testes de Suscetibilidade por Diluição para Isolados de Bactérias de Animais e o Método de Referência para Teste de Suscetibilidade Antifúngica por Diluição em Caldo de Leveduras2425 Os resultados de concentração inibitória mínima MIC na sigla em inglês foram interpretados como sendo a menor concentração de agente antimicrobiano que inibiu completamente o crescimento do organismo Blake J et al Vet Rec Open 20174e000219 doi101136vetreco2017000219