Mecanismo de Formação de Acetal da Glicose e Reações de Adição Nucleofílica em Aldeídos e Cetonas

Qual o produto esperado para a reação de formação do acetal a seguir Glicose excesso H escreva o mecanismo glicose cetona H OH H2O H OH H OH M H MEHANISMO 0 4 OH X X X CH2 OH HO X 2 X X X H2OCH M H2OCH M 0 H OH 0X 0X 0X 0X H chamamos de X para melhor organização H2O H2O H2O cetona álcool hemiacetal acetal R1 R2 R3 OR3 R1 R2 R3 OR3 H2 Scanned with CamScanner 5 Reações de Adição Nucleofílica 51 Aspectos Gerais das Reações de Adição Nucleofílica 52 Adição de Água 53 Adição de Álcoois 54 Reação de Aldeídos e de Cetonas com Aminas 55 Adição de HCN 56 Adição de Organometálicos 57 Reduções com NaBH4 e com LiAlH4 1 51 Aspectos Gerais das Reações de Adição Nucleofílica 2 Os Orbitais da Ligação π CO formaldehyde methanal CH2O complete diagram of filled orbitals of CO bond empty antibonding π orbital Diagrama de Orbitais das Ligações π CO e CC 4 5 Diagrama de Orbitais da Ligação π CO e do Nu Mecanismo Geral da Adição Nucleofílica à Carbonila em Meio Básico Observações i O nucleófilo pode ser também uma espécie neutra em alguns casos ii A protonação pode ser feita pelo solvente H2O ou ROH por exemplo ou por um ácido que é adicionado em uma segunda etapa Como é o estado de transição da primeira etapa 6 ü Como é o estado de transição da segunda etapa ü Notar que o nucleófilo é uma espécie neutra ü Qual deve ser a etapa lenta da reação acima Mecanismo Geral da Adição Nucleofílica em Meio Ácido 7 52 Adição de Água ü A adição de água a aldeídos e cetonas leva à formação de dióis geminais ou hidratos ü A reação pode ocorrer com catálise ácida ou básica ü Normalmente não é possível isolar a maioria dos gemdióis da solução aquosa ü Mecanismo em meio básico e em ácido 8 Mecanismo em Condições Ácidas Mecanismo em Condições Básicas 9 10 A reação de adição de água é um equilíbrio que pode estar deslocado para direita ou esquerda dependendo da estrutura do composto carbonílico Constantes de Equilíbrio de Hidratação ü A constante de equilíbrio da reação depende da estabilidade relativa dos reagentes e dos produtos Constantes de Equilíbrio de Hidratação 11 ü Efeito I do grupo alquílico ü Um aldeído tem carga parcial positiva maior na carbonila do que uma cetona Reatividade de Compostos Carbonílicos 12 Reatividade de Compostos Carbonílicos 13 ü Tensão estérica ü Tensão estérica maior no hidrato sp3 109o do que no composto carbonílico sp2 120o Reatividade de Compostos Carbonílicos 14 Reatividade de Compostos Carbonílicos ü Qual deve ser a ordem de reatividade nas cetonas abaixo 15 ΔGR ΔGP ΔG1 ΔG2 Reatividade e Equilíbrio na Reação de Aldeídos e Cetonas R1 R2 O NuH 120o 1095o OH R2 Nu R1 R1 e R2 grandes R1 e R2 pequenos ü Efeitos eletrônicos Maior separação de carga na carbonila substituintes doadores diminuem a carga estabilizando a carbonila mais do que o hidrato ü Efeitos estéricos tensão estérica maior no hidrato sp3 109o do que no composto carbonílico sp2 120o substituintes grandes desfavorecem a formação do hidrato 16 i Formação de hemiacetais Pode ocorrer com catálise ácida ou básica Como com a hidratação o equilíbrio normalmente favorece o composto carbonílico A maioria dos hemiacetais não é estável o suficiente para ser isolado Exceções ocorrem na química de açúcares onde temos um hemiacetal cíclico Exemplo a partir de aldeídos 53 Adição de Alcóois 17 Intermolecular Intramolecular 18 ii Formação de acetais ü Mecanismo ü A formação do acetal poderia ser realizada com catálise básica ü A reação de formação de acetais é reversível ü Como o equilíbrio pode ser deslocado para o composto carbonílico E para a formação do acetal 19 20 Mecanismo da Formação de Acetais Catálise Ácida Como seria a reação com catálise básica DeanStark separador de água para deslocar equilíbrio 21 DeanStark Waterjacket condenser H2O Condensing vapor Cold H20 DeanStark trap Upper layer contains 9994 benzene and 006 water Lower layer contains 007 benzene and 9993 water Stopcock to withdraw lower layer Vapor rising toward condenser contains 91 benzene and 9 water Chemical reaction taking place in reaction vessel Heat source ü Um acetal é estável em meio básico ou neutro mas pode ser hidrolisado em meio ácido ü Acetais cíclicos são mais estáveis do que os acíclicos Acetais cíclicos são muito utilizados como grupos protetores Grupos Protetores TsOH 23 Formação de um Acetal Acíclico Formação de um Acetal Cíclico 24 54 Reação de Aldeídos e de Cetonas com Aminas ü A reação de aminas com aldeídos ou cetonas permite a preparação de iminas bases de Schiff oximas hidrazonas semicarbazonas e enaminas ü Uma reação de condensação é aquela em que duas moléculas são unidas com a formação de molécula de água 25 Um catalisador ácido é normalmente necessário para a formação de iminas sendo o pH ideal para a reação entre 46 Pq Como é o mecanismo da reação Como a ligação CO é mais forte do que a CN o equilíbrio favorece a composto carbonílico A preparação de iminas deve ser realizada utilizando um método de remoção da água 26 A curva acima é típica de situações onde ocorre uma mudança na etapa lenta da reação 27 Dependência da velocidade de reação com o pH Mecanismo da Formação de Iminas Não é necessário ácido na etapa de adição nucleofílica da amina como no caso da adição do álcool Pq 28 O íon imínio pode perder um próton para formação da imina enquanto que o íon oxônio sofre ataque nucleofílico de outra molécula de álcool 29 Diferença entre a Formação de Iminas e Acetais Iminas são prontamente hidrolisadas de volta para o composto carbonílico e amina por solução aquosa ácida 30 Mecanismo da Hidrólise de Iminas Oximas e hidrazonas de carbonilas Aplicação 31 Oximas e hidrazonas são normalmente mais estáveis do que iminas simples Pq Redução de WolffKishner O aldeído ou a cetona é tratado com hidrazina na presença de uma base KOH é a mais utilizada em um solvente de alto ponto de ebulição etileno glicol e trietileno glicol são os mais utilizados Normalmente a reação é executada a altas temperaturas Exemplo 32 Método para redução de carbonila para um grupo CH2 Mecanismo da Reação de WolffKishner uma hidrazona 33 Redução de Clemmensen ü Reação de um aldeído ou de uma cetona com zinco dissolvido em mercúrio na presença de HCl ü Exemplos 34 Reação de aminas secundárias com compostos carbonílicos ü Por que a reação de aldeídos e cetonas com aminas primárias leva exclusivamente à formação de iminas Pq não ocorre a formação de enaminas com aminas primárias ü Aminas terciárias não reagem com aldeídos e cetonas de maneira a formar um produto estável Pq 35 Mecanismo para a Formação de Enaminas ü O íon imínio não possui um hidrogênio ligado ao nitrogênio para perder Assim ocorre a saída de um H da ligação CH ü Enaminas são instáveis em meio aquoso ácido 36 Aminas podem ser preparadas pela redução de iminas ou íons imínios por um processo chamado de aminação redutiva Exemplo Como ocorre a reação acima Aminação Redutiva 37 Síntese de Strecker de Amino Ácidos Um aminoácido que não é encontrado na natureza ü Primeiro método para a síntese de αaminoácidos em laboratório ü Um método eficiente para a síntese de aminoácidos ü Como ocorre a formação da aminonitrila 38 55 Adição de HCN ü Aldeídos e cetonas reagem com o ácido cianídrico HCN para formar cianohidrinas através de uma reação de adição nucleofílica pKa HCN 91 Mecanismo 39 ü A posição do equilíbrio depende da estrutura do composto carbonílico Exemplo Equilíbrio da Adição de HCN ü Como os dados acima podem ser explicados 40 Cianohidrinas podem ser utilizadas para a preparação de outras moléculas orgânicas como αhidroxiácidos e βaminoálcoois aumento da cadeia em um átomo de carbono 41 Utilização de Cianohidrinas ü Reagentes de Grignard reagem como nucleófilos com aldeídos e com cetonas bem como com outros grupos funcionais Preparação de Reagentes de Grignard reage como 56 Adição de Reagentes Organometálicos 42 43 Adição de Reagentes Organometálicos Método geral para a síntese de álcoois Ø Primário formaldeído RMgX Ø Secundário aldeído RMgX Ø Terciário cetona RMgX Qual o produto da reação de um reagente de Grignard com CO2 Qual o produto da reação de um reagente de Grignard a um éster Mecanismo Adição de Organometálicos 44 Reagentes de organolítio na preparação de alcoóis Adição de outros nucleófilos de carbons Acetileto 57 Redução com NaBH4 e com LiAlH4 Exemplo ü A reação é essencialmente irreversível e normalmente não há a ocorrência de reações laterais ü O que ocorre quando uma cetona é tratada com NaH ü A redução do benzaldeído com NaBH4 é 400 vezes mais rápida do que a da acetofenona em iPrOH Como isso pode ser explicado Electronegatividades H 220 B 204 Al 161 45 NaBH4 menos reativo LiAlH4 mais reativo Polarização da ligação Redução de Aldeídos e Cetonas Reação análoga com o redutor LiAlH4 46 Mecanismo da Redução com NaBH4 Estado de transição O oxigênio carbonílico ocupa o lugar de coordenação do H no hidreto complexo todos os outros hidretos ainda são disponíveis 47 O boro apesar de conter uma carga negativa não pode agir como nucleófilo ou base Reduções com NaBH4 ü Mecanismo diferente que também aparece com frequência na literatura 48 NaBH4 LiAlH4 aldeídos cetonas ésteres ácidos C H R O C R R O C OR R O C OH R O C H R OH H C R R OH H C H R OH H C R R OH H C OH R H H C OH R H H HOR C NH2 R O C NH2 R H H Os hidrogênios em azul são da água utilizada para terminar a reação amidas 49 Comparação da reatividade entre Boroidreto de sódio como reagente quimiosseletivo Um reagente quimiosseletivo reage com um grupo funcional mas não com outro grupo similar 50 Estereoquímica de Reações de Adição Nucleofílica 51 52 Definição de Faces Re e Si de Carbonilas Redução de 2Butanona H attack on the Re face followed by H the Re face is closest to the observer H attack on the Si face followed by H S2butanol R2butanol 54 Reação de Propanal com Brometo de Metilmagnêsio Aspectos Estereoquímicos da Reação de Adição Nucleofílica R O R 1 Nu 2 H R não possui um estereocentro 1R O R2 1 Nu 2 H R1 e R2 não possuem estereocentros 1R O R2 1 Nu 2 H R1 eou R2 possuem estereocentros 55 56 Reação de Compostos Carbonílicos Aquirais 57 Reação de Compostos Carbonílicos Quirais Utilização de Acetais como Grupos de Proteção Exemplo com redução Exemplo com Grignard 58 Reações do grupo carbonila Reatividade Adição Nucleofílica em compostos carbonílicos aldeídos e cetonas Parte IIa COMPOSTOS CARBONÍLICOS ALDEÍDOS E CETONAS CURSO DE FARMÁCIA Profa Tânia Márcia S Melo 1º Semestre2017 1 REATIVIDADE O grupo carbonila apresenta 3 sítios potencialmente reativos Ácido de Lewis Base de Lewis O grupo CO é polar m 2230 D 2 Mecanismo básico das reações de aldeídos e cetonas O nucleófilo se liga ao carbono da carbonila provocando a quebra da ligação π entre oxigênio e carbono Três fatores dominantes controlam a reatividade do grupo carbonila efeito indutivo ressonância e efeito estérico 4 Reatividade Aldeídos X Cetonas Um aldeído apresenta maior carga parcial positiva em seu carbono carbonílico do que a cetona Aldeídos são menos estáveis do que cetonas o que os torna mais reativos perante ataques nucleofílicos 5 Reatividade relativas de substâncias carboniladas H2O O OH OH Tensão angular Tensão angular 120o 60o 60o 1095o 60o 495o 1 2 3 6 Fatores eletrônicos interferem na reatividade da carbonila 1 Efeito indutivo Substituintes polares adjacentes ao carbono carbonílico tornam a carbonila mais reativa 7 Grupos volumosos adjacentes à carbonila causam mais tensão estérica no produto de adição do que na carbonila e reduz a reatividade 3 Ressonância Estabiliza a carbonila tornandoa menos reativa 2 Efeito estérico Hidrato desestabilizado 8 1 2 3 4 5 6 9 Adição nucleofílica à carbonila Visão orbitar orbitals involved Nu HOMO new σ bond LUMO π electrons in HOMO begin to interact with LUMO sp2 hybridized carbon sp3 hybridized carbon while at the same time filling of π causes π bond to break electrons from π bond end up as negative charge on oxygen nucleophile attacks CO at 107 angle 107 10 1 Adição de Água para formar Hidratos gemdiol A água ataca o grupo carbonila de aldeídos e cetonas A reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e leva ao equilíbrio com os dióis geminais correspondentes RCOH2R também conhecidos como hidratos de carbonila 11 Catálise ácida O carbono carbonílico do aldeído protonado é mais susceptível ao ataque nucleofílico ou ácido de Lewis Grupo carbonila protonado pKa 8 As condições ácidas são incompatíveis com nucleófilos fortemente básicos porque eles seriam protonados 12 Catálise básica Aumento do poder nucleofílico OHH2O O H vem normalmente de solvente prótico como água ou álcoois 13 Extensão da hidratação em solução aquosa 14 Reação da Acetona com H2O em Meio Ácido Mecanismo de Formação de Diois Geminais 15 Mecanismo da Formação de Hidratos Promovida por Catálise Básica 16 Diagrama de Energia Potential energy Eact sp2 sp3 sp3 17 2 Adição de álcoois Formação de hemiacetal e acetal A reação de aldeídos e cetonas com álcoois produz um hemiacetal do prefixo Grego hemi que significa metade Em um hemiacetal um carbono encontrase ligado simultaneamente a uma função hidroxila e a um grupo alcoxi Ácidos e bases catalisam o processo Além disso os ácidos catalisam a reação posterior para dar acetais pela substituição do grupo hidróxi por alcóxi 18 hemiacetal acetal Mecanismo de formação de Hemiacetais em Meio Neutro 20 Mecanismo de formação de Hemiacetais em Meio Ácido 21 Mecanismo de formação de Acetais em Meio Ácido 22 Exemplos 2 CH3OH HCl cat temperatura ambiente 7685 2 CH3OH TsOH cat tolueno refluxo DeanStark TsOH ácido ptoluenossulfônico Deslocamento do equilíbrio Reações intermoleculares Reações intramoleculares 24 A formação intramolecular de hemiacetais é comum na química de açúcares 25 21 Hidrolise do acetal 22 Acetais como grupos protetores em síntese Os acetais são estáveis em meio neutro e básico e são freqüentemente usados para mascarar o grupo carbonila grupos de proteção em trabalhos de Síntese Orgânica A transformação em acetal é reversível 26 Formação de acetais cíclicos Cetais cíclicos a partir de etileno glicol são os mais usados 27 Reação quimiosseletiva HCOCH33 TsOH cat CH3OH anidro refluxo Quimiosseletividade referese à diferenciação entre grupos funcionais semelhantes presentes na mesma molécula HO OH TsOH cat toluenorefluxo DeanStark cetona benzílica metil cetona HO OH TsOH cat tolueno refluxo DeanStark estruturas de ressonância envolvendo grupo metoxi anel aromático e carbonila A reação é reversível H3CO OCH3 H2O HCl 2 CH3OH HCl H2O 23 Deslocando o equilíbrio na prática 31 3 Adição de tióis adição de enxofre O mecanismo para a adição de um tiol é o mesmo usado para a adição de álcoois Formação de tioacetais Também pode ser utilizado o BF3 como ácido de Lewis para ativar a eletrodeficiência da carbonila 32 ácidos próticos HSCH2CH2SH TsOH 2 mol H2O 99 HSCH2CH2SH HCl g H2O 95 ácidos de Lewis EtSH TiCl4 10 mol CHCl3 30 min ta H2O 85 EtSH TiCl4 10 mol CHCl3 6 h ta H2O 95 Hidrólise do tioacetal cíclico e dessulforação H2Ni 34 S R R2 HgCl2 ativação S SHgCI R R2 Cl clivagem da ligação CS S SHgCl Cl R R2 ataque nucleofílico H2O H2O S SHgCl R R2 Cl prototropismo HO H S SHgCl R R2 Cl formação de oxônio HO H S SHgCl R R2 Cl oxônio Cl H O HS SHgCl oxônio Cl H dissociação R R2 HCl S H2O HgCl2 R R2 HS HCl SHgCl