Cancer e Melanoma - Causas, Tipos e Caracteristicas

11 CÂNCER E MELANOMA O câncer é um grupo que contém mais de 100 doenças que possuem como característica o crescimento celular bem como a possibilidade de invadir órgão e tecidos e formar metástases Hanahan 2022 descreve oito características são estas a habilidade de manter a sinalização proliferativa contornar a ação dos supressores de crescimento resistir à morte celular permitir a imortalidade replicativa induzir a angiogênese induzir a invasão e a metástase reprogramar o metabolismo celular e evitar a destruição imunológica HANAHAN 2022 Com o desenvolvimento do câncer esses atributos são adquiridos a partir de mutações De acordo com Bomfim et al 2018o câncer de pele é a neoplasia de maior incidência no Brasil Essa doença apresenta diferentes linhagens câncer de pele não melanoma CPNM e o tipo melanoma MC sendo esses os tipos mais comuns O CPNM é o mais frequente correspondendo a mais de 30 de todos os casos de câncer registrados no Brasil e tratase de um tumor de crescimento lento localmente invasivo e de bom prognóstico se tratado de forma adequada e oportuna todavia a demora no diagnóstico pode levar a ulcerações e deformidades físicas graves A origem do câncer de pele melanoma ocorre a partir de mutações nos melanócitos células encontradas no estrato basal da epiderme e que são responsáveis pela produção da melanina substancia responsável por determinar a cor da pele este tipo de câncer é categorizado como disseminação superficial nodular lentigo maligno lentiginoso e melanoma desmoplásico INGRAFFEA 2013 De acordo com Bomfim et al 2018 diversos fatores influenciam diretamente no surgimento do melanoma quantidades de nevos cor de pele branca exposição solar excessiva história familiar de câncer de pele história de neoplasia maligna A exposição solar desprotegida cumulativa ou intensa com queimadura favorece o desenvolvimento do câncer em especial quando ocorrem nas primeiras décadas de vida O melanoma é altamente metastásico uma vez que esse é o estágio mais grave da doença quando as células tumorais migram para outras partes do corpo No entanto se houver a retirada por cirurgia no início da doença normalmente a doença tem maior chance de cura para assim iniciar o tratamento que é feito através de quimioterapia imunoterapia e radioterapia RASTRELLI 2014 As plantas medicinais vem sendo uma fonte rica para a obtenção de moléculas terapeuticamente ativas A partir disso a obtenção de derivados semisintéticos de produtos naturais tornase uma estratégia essencial no desenvolvimento de novos fármacos Neste sentido encontrase o ácido betulínico com diferentes atividades biológicas relatadas como o potencial antitumoral em melanomas DIEHL 2015 Termine falando da importância desses fármacos terem como mecanismo de ação a morte celular pra fazer um linke com o próximo tópico que será 12 Morte celular 12 PROGRESSÃO DO MELANOMA esse tópico de progressão do melanoma vc tem que transformar em dois parágrafos e encaixar ele dentro do primeiro Então diminua ele e depois ao fazer as correções vc vai ter a tarefa de tentar encontrar qual o melhor lugar pra colocar Se necessário mude o parágrafo anterior acrescente uma frase para fazer link entre um e outro Um nevo benigno sofre alterações fenotípicas podendo formar um melanócito neval Enquanto o primeiro é uma lesão pigmentada comum que pode surgir na fase adulta o segundo são as células que produzem a melanina Normalmente seu crescimento é limitado onde em poucos casos acabam evoluindo para um câncer transformando nevos benignos em lesões primárias Aqui vc já porde começar a falar do crescimento radial e vc não precisa falar de proteínas ainda tipo BRAF e AKT Com a aquisição da capacidade celular em migrar para a epiderme e com o aparecimento de lesões aparentes que se caracteriza como o crescimento radial Esse tipo de crescimento também recebe o nome de extensivo superficial onde as células crescem de forma lateralizada ou para os lados onde em um determinado momento passa a crescer de forma mais profunda chegando às vias de disseminação MAKISHI 2017 dá uma melhorada na explicação de crescimento radial para que fique bem com a finalização do outro parágrafo tá Então esse parágrafo vc vai escrever sobre fase vertical que fala sobre invasão dos vasos linfáticos e sanguíneos iniciando o processo metastático e aí vc explica de forma sucinta o que é a metástase 13 MORTE CELULAR o que precisa ter sobre cada uma das mortes ter um parágrafo pra falar de cada uma as que estão relacionadas como o seu trabalho são apoptose necroptose e autofagia e dentro de cada parágrafos vc precisa falar quais as características de cada uma como ela ocorre falar da via e aqui em morte celular é NECESSÁRIO vc falar das proteínas envolvidas Na apoptose breve introdução e falar das proteínas envolvidas na formação do apoptossomo Na necroptose breve introdução falar das proteínas envolvidas na formação do necroptossomo A autofagia é diferente dos anteriores pq ela é um processo usado pela célula para homeostase celular reciclagem de organelas mas quando atinge um limear de recuperação da célula em que ela não pode sobreviver com o que sobrou aí ocorre a morte celular autofágica Então quero que vc explique de forma sucinta o que é a autofagia e depois as fases e proteínas envolvidas na morte autofagossomo lisossomo autofagolisossomo ERGOSTEROL Em eucariotos a membrana plasmática celular contém esteróis necessários para a organização e função desta estrutura São três as formas principais de esteróis encontradas em eucariotos colesterol em vertebrados fitoesterol em plantas e ergosterol em fungos Cada um destes é o produto final de longa via biossintética de várias etapas que se origina a partir de uma via inicial comum como acetilCoA para epóxido de esqualeno DE VRIESE et al 2021 O ergosterol têm uma estrutura tetracíclica cadeias laterais acila e grupos hidroxila hidrofílicos Todavia o ergosterol se diferencia do colesterol pela presença de duas ligações duplas adicionais entre C7 e C8 sendo esse primeiro classificado como saturado e secundário e o segundo enquanto insaturado e secundário no anel e entre C22 e C23 na cadeia lateral GIRARDI PIVA et al 2022 FIGURA 1 Representação estrutural do ergosterol Fonte Dreams time 2023 A via biossintética do ergosterol envolve passos complexos e que consome muita energia pois utiliza diversas enzimas A quantidade de ergosterol é altamente regulada pela biodisponibilidade de metabólitos específicos como o ferro e o oxigênio além de condições ambientais JORDÁ et al 2020 Em Saccharomyces cerevisiae organismo modelo de estudo foram identificados a via de biossíntese sendo esta regulada em três módulos O primeiro é a partir da acetilCoA que leva a formação do mevalonato O segundo é a síntese de farnesil pirofosfato E o terceiro é a síntese do ergosterol propriamente dita sendo que estas reações ocorrem no retículo endoplasmático HU et al 2017 FIGURA 2 Síntese do ergosterol Fonte Mais soja 2023 Em razão de suas propriedades versáteis os esteróis manifestam inúmeros empregos nas indústrias alimentícia e farmacêutica O ergosterol não somente promove o crescimento celular como auxilia a sinalização de fabricação de drogas esteróides LIU et al 2019 Além disso estudase como o ergosterol pode ser eficaz contra diversos tipos de câncer Isolados de Termitomyces heimii mostraramse promissores no combate a hepatocarcinomas Os achados moleculares mostraram que duas proteínas antiapoptóticas Bcl2 e BclXL tiveram suas atividades reduzidas RAY SAHA PAUL 2022 Em células tumorais de câncer de mama o peróxido de ergosterol demonstrou ter atividade antitumoral uma vez que interrompe o crescimento destas células em especial devido seu acúmulo no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias LING et al 2019 Diante do exposto após analisar diferentes linhagens de outros tipos de câncer busca se descobrir se o composto possui efeito em células de melanoma uma vez que esse é considerado um câncer grave e altamente metastático onde algumas células apresentam resistência Por essa razão o ergosterol será testado em células de melanoma murino e humano REFERÊNCIAS DARCY Mark S Cell death a review of the major forms of apoptosis necrosis and autophagy Cell biology international v 43 n 6 p 582592 2019 DAMSKY W E BOSENBERG Marcus Melanocytic nevi and melanoma unraveling a complex relationship Oncogene v 36 n 42 p 57715792 2017 DE VRIESE Kjell et al Dissecting cholesterol and phytosterol biosynthesis via mutants and inhibitors Journal of Experimental Botany v 72 n 2 p 241253 2021 DIKIC Ivan ELAZAR Zvulun Mechanism and medical implications of mammalian autophagy Nature reviews Molecular cell biology v 19 n 6 p 349364 2018 DUAN Cong et al Ergosterol peroxide suppresses porcine deltacoronavirus PDCoV induced autophagy to inhibit virus replication via p38 signaling pathway Veterinary Microbiology v 257 p 109068 2021 GIRARDI PIVA Giovana et al Characterization and Role of Sterols in Saccharomyces cerevisiae during White Wine Alcoholic Fermentation Fermentation v 8 n 2 p 90 2022 GONG Yi Nan et al To the edge of cell death and back The FEBS journal v 286 n 3 p 430440 2019 1 HANAHAN Douglas Hallmarks of cancer new dimensions Cancer discovery v 12 n 1 p 3146 2022 HU Zhihong et al Recent advances in ergosterol biosynthesis and regulation mechanisms in Saccharomyces cerevisiae Indian journal of microbiology v 57 n 3 p 270277 2017 INGRAFFEA Adam Melanoma Facial Plastic Surgery Clinics of North America v 1 n 21 p 3342 2013 JORDÁ Tania PUIG Sergi Regulation of ergosterol biosynthesis in Saccharomyces cerevisiae Genes v 11 n 7 p 795 2020 LING Taotao et al Development of ergosterol peroxide probes for cellular localisation studies Organic biomolecular chemistry v 17 n 21 p 52235229 2019 LIU JunFeng et al Outline of the biosynthesis and regulation of ergosterol in yeast World Journal of Microbiology and Biotechnology v 35 n 7 p 18 2019 MILLER ARLO J MIHM MARTIN C Melanoma New England Journal of Medicine v 1 n 355 p 5165 2006 RASTRELLI Marco et al Melanoma epidemiology risk factors pathogenesis diagnosis and classification In vivo v 28 n 6 p 10051011 2014 RAY Ribhu SAHA Saparja PAUL Santanu Two novel compounds ergosterol and ergosta5 8dien3ol from Termitomyces heimii Natarajan demonstrate promising anti hepatocarcinoma activity Journal of Traditional Chinese Medical Sciences v 9 n 4 p 443453 2022 SEO Jinho et al Necroptosis molecular mechanisms Recent findings regarding novel necroptosis regulators Experimental Molecular Medicine v 53 n 6 p 10071017 2021 11 CÂNCER E MELANOMA O câncer é um grupo que contém mais de 100 doenças que possuem como característica o crescimento celular bem como a possibilidade de invadir órgão e tecidos e formar metástases Hanahan 2022 descreve oito características são estas a habilidade de manter a sinalização proliferativa contornar a ação dos supressores de crescimento resistir à morte celular permitir a imortalidade replicativa induzir a angiogênese induzir a invasão e a metástase reprogramar o metabolismo celular e evitar a destruição imunológica HANAHAN 2022 Com o desenvolvimento do câncer esses atributos são adquiridos a partir de mutações De acordo com Bomfim et al 2018o câncer de pele é a neoplasia de maior incidência no Brasil Essa doença apresenta diferentes linhagens câncer de pele não melanoma CPNM e o tipo melanoma MC sendo esses os tipos mais comuns O CPNM é o mais frequente correspondendo a mais de 30 de todos os casos de câncer registrados no Brasil e tratase de um tumor de crescimento lento localmente invasivo e de bom prognóstico se tratado de forma adequada e oportuna todavia a demora no diagnóstico pode levar a ulcerações e deformidades físicas graves A origem do câncer de pele melanoma ocorre a partir de mutações nos melanócitos células encontradas no estrato basal da epiderme e que são responsáveis pela produção da melanina substancia responsável por determinar a cor da pele este tipo de câncer é categorizado como disseminação superficial nodular lentigo maligno lentiginoso e melanoma desmoplásico INGRAFFEA 2013 De acordo com Bomfim et al 2018 diversos fatores influenciam diretamente no surgimento do melanoma quantidades de nevos cor de pele branca exposição solar excessiva história familiar de câncer de pele história de neoplasia maligna A exposição solar desprotegida cumulativa ou intensa com queimadura favorece o desenvolvimento do câncer em especial quando ocorrem nas primeiras décadas de vida O melanoma é altamente metastásico uma vez que esse é o estágio mais grave da doença quando as células tumorais migram para outras partes do corpo No entanto se houver a retirada por cirurgia no início da doença normalmente a doença tem maior chance de cura para assim iniciar o tratamento que é feito através de quimioterapia imunoterapia e radioterapia RASTRELLI 2014 As plantas medicinais vem sendo uma fonte rica para a obtenção de moléculas terapeuticamente ativas A partir disso a obtenção de derivados semisintéticos de produtos naturais tornase uma estratégia essencial no desenvolvimento de novos fármacos Neste sentido encontrase o ácido betulínico com diferentes atividades biológicas relatadas como o potencial antitumoral em melanomas Destacase que essa atividade antitumoral é mediada pela indução de morte celular programada também conhecida como apoptose ALCÂNTARA et al 2018 Sendo este um mecanismo que é desencadeada pelo acúmulo de proteínas apoptóticas incluindo as caspases As caspases são enzimas que desencadeiam a apoptose através da proteólise de substratos específicos que acaba por levar à apoptose das células cancerígenas O ácido betulínico tem sido mostrado para ativar as caspases e portanto induzir a apoptose das células cancerígenas Além disso o ácido betulínico também tem sido mostrado para bloquear o processo de multiplicação celular o que também contribui para a morte celular programada das células tumorais Por essas razões o ácido betulínico tem potencial para o tratamento de melanomas DIEHL 2015 12 PROGRESSÃO DO MELANOMA A progressão do melanoma ocorre quando as células cancerígenas se espalham para outras áreas do corpo frente a ausência ou deficiência do controle feito pela morte celular Estas células cancerígenas se multiplicam rapidamente e formam tumores cancerosos O melanoma também pode invadir outros órgãos e tecidos e espalharse para órgãos distantes do local primário AMARAL PEREIRA FONTES 2018 Um nevo benigno sofre alterações fenotípicas podendo formar um melanócito neval Enquanto o primeiro é uma lesão pigmentada comum que pode surgir na fase adulta o segundo são as células que produzem a melanina Normalmente seu crescimento é limitado onde em poucos casos acabam evoluindo para um câncer transformando nevos benignos em lesões primárias MAKISHI 2017 Dessa forma o crescimento radial do melanoma pode ser compreendido como o estágio inicial de um melanoma maligno referindose ao crescimento horizontal da lesão Durante este estágio o melanoma pode aparecer como uma única mancha escura ou marrom ou uma lesão que se espalha a partir do centro apresentandose como um crescimento a partir de um ponto SILVA MEIRA SANTOS 2020 Contudo apesar do crescimento radial ser o crescimento mais comum do melanoma em que as células cancerígenas se espalham na superfície da pele O crescimento extensivo superficial por outro lado é menos comum e ocorre quando o tumor cresce profundamente na pele antes de se espalhar superficialmente Embora os dois tipos de crescimento sejam diferentes ambos são potencialmente perigosos e têm o potencial de causar metástase ou seja o crescimento do tumor para outras partes do corpo MAKISHI 2017 Em relação a metástase pode ser compreendida como um processo pelo qual células tumorais se espalham de um órgão para outro através do sistema circulatório ou linfático A fase vertical da metástase referese à invasão dos vasos linfáticos e sanguíneos pelo tumor permitindo que as células cancerígenas sejam transportadas para outras partes do corpo Durante esta fase as células cancerígenas se separam do tumor primário e penetram nas paredes dos vasos sanguíneos ou linfáticos onde são transportadas para outros órgãos PEREIRA ARAÚJO MELO 2019 Esta disseminação de células cancerígenas para outros órgãos é conhecida como metástase A fase vertical é considerada a etapa mais importante no crescimento e disseminação do tumor pois é a responsável pela disseminação das células cancerígenas para outros órgãos Se não for tratada a metástase pode se espalhar rapidamente por todo o corpo aumentando o risco de morte SILVA MEIRA SANTOS 2020 13 MORTE CELULAR A morte celular é um processo biológico complexo e essencial que tem papel fundamental na manutenção da saúde celular Pode ser dividida em três tipos principais por apoptose necrose e autofagia A apoptose é um processo programado de morte celular que ocorre por meio da ativação de uma série de proteínas conhecidas como proteases caspases Estas proteínas são responsáveis por fragmentar as proteínas da célula o que leva à sua morte AMARAL PEREIRA FONTES 2018 A necrose é a morte celular não programada que ocorre quando há um dano severo à célula resultando em distúrbios na osmose o que leva à lise da célula A autofagia é um mecanismo de reciclagem celular que ocorre por meio da degradação de proteínas lipídios e outras moléculas Esta é iniciada pela ativação de proteínas autofágicas que são responsáveis pela formação de vesículas que encapsulam os materiais celulares destinados à degradação Assim cada tipo tem suas próprias características e proteínas envolvidas no processo TOMA MATTOS SILVA 2018 A apoptose é um mecanismo intrínseco de morte celular programada que ocorre em células eucarióticas É um processo essencial para o desenvolvimento a homeostase e a saúde de um organismo A apoptose é controlada por um processo complexo que envolve a interação de proteínas específicas O apoptossomo é um complexo proteico formado pelas proteínas caspase9 Apaf1 e procaspase3 que são responsáveis pela ativação da caspase3 que desencadeia as principais etapas do apoptose SANTOS SILVA SILVA 2018 A proteína caspase9 atua como um ativador enquanto a Apaf1 e a procaspase3 atuam como um sinalizador para a ativação da caspase9 A Apaf1 é responsável por detectar estímulos apoptóticos e recrutar a procaspase3 para o complexo Por sua vez a procaspase3 é responsável pela ativação da caspase9 A caspase9 por sua vez atua como um ativador da caspase3 que desencadeia as principais etapas do apoptose Assim a interação destas proteínas é essencial para a formação do apoptossomo e para iniciar o processo Existindo duas vias a via intrínseca e a via extrínseca A via intrínseca é iniciada por sinais endógenos como estresse oxidativo mudanças no ambiente intracelular e lesão genética Por outro lado a via extrínseca é iniciada por sinais exógenos como fator de crescimento citocinas radiação UV e agentes químicos Ambas as vias culminam na ativação de proteases de caspase que são responsáveis pela execução da morte celular SILVA CARNEIRO ARAÚJO 2018 A necroptose é um processo de morte celular programada que regula a homeostase celular e desempenha um papel importante na resposta imune É um mecanismo de morte celular que é distinto do apoptose que é um processo de morte celular controlado e programado A necroptose pode ser induzida por diferentes fatores e se manifestar por meio de duas vias distintas a via intrínseca e a via extrínseca A via intrínseca é desencadeada por estresses intracelulares e é mediada por proteínas da família RIPK enquanto a via extrínseca é mediada por receptores de sinalização da superfície celular e fatores do soro TAKEMOTO et al 2019 As proteínas envolvidas na formação do necroptossomo são a Receptor Interator do Fator de Necrose Tumoral TNF TNFR1 e a Receptor Interator do Fator de Necrose Tumoral 2 TNFR2 O TNFR1 é uma proteína transmembrana que reconhece o sinal extracelular e forma um complexo com TNFR2 O complexo então recruta e ativa a enzima caspase8 que ativa a proteína receptor ativador do prófator nuclear Kappa B NIK que por sua vez ativa a proteína inibidora IkB IkB Esta sinalização conduz à formação do necroptossomo o qual é composto de várias proteínas incluindo a proteína receptor de morte DR e a proteína receptor de morte associada ao fator de necrose tumoral TRAILR O necroptossomo é responsável pela liberação de citocinas e outras moléculas que contribuem para a morte celular TAKEMOTO et al 2019 GORDON et al 2018 A autofagia é uma forma de autodestruição celular que ocorre em células eucarióticas É um mecanismo de sobrevivência que ajuda a manter a integridade da célula obtendo energia removendo componentes celulares não funcionais e regulando a sinalização Processo que apresenta dois tipos principais de vias a via intrínseca e a via extrinseca A via intrínseca é mediada principalmente pela proteína Atg9 e envolve a formação de um complexo autofágico em torno do material celular para ser eliminado A via extrinseca é iniciada por sinais externos como estresse e é mediada por mecanismos de sinalização como a sinalização de PI3KAkt Essa via envolve a formação de autofagosomes que se fundem com lisossomos para digerir o material estressado Ambos os tipos de vias são importantes para o funcionamento adequado da autofagia e são regulados por diferentes mecanismos AMARAL PEREIRA FONTES 2018 A autofagia envolve três fases principais Na primeira fase chamada de formação da autofagossoma as proteínas autofágicas se ligam à membrana lisoendoplasmática formando um vesículo fechado Na segunda fase o autofagossomo se move para o lisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Na terceira fase o conteúdo do lisossomo é liberado de volta para o citosol As principais proteínas envolvidas neste processo são a beclina 1 a beclina 2 e a LC3 SANTOS SILVA SILVA 2018 SILVA CARNEIRO ARAÚJO 2018 Elas atuam como marcadores que ajudam a identificar o material que entra no autofagossomo e controlam a formação do autofagossomo A beclina 1 atua como um regulador da autofagia enquanto a beclina 2 e a LC3 são responsáveis pela formação do autofagossomo O autofagossomo então se move para o lisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Quando o autofagossomo se liga ao lisossomo formase o autofagolisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Após o processo de autofagia o conteúdo do lisossomo é liberado de volta para o citosol GAMBARATTO et al 2021 AMARAL PEREIRA FONTES 2018 ERGOSTEROL Em eucariotos a membrana plasmática celular contém esteróis necessários para a organização e função desta estrutura São três as formas principais de esteróis encontradas em eucariotos colesterol em vertebrados fitoesterol em plantas e ergosterol em fungos Cada um destes é o produto final de longa via biossintética de várias etapas que se origina a partir de uma via inicial comum como acetilCoA para epóxido de esqualeno DE VRIESE et al 2021 O ergosterol têm uma estrutura tetracíclica cadeias laterais acila e grupos hidroxila hidrofílicos Todavia o ergosterol se diferencia do colesterol pela presença de duas ligações duplas adicionais entre C7 e C8 sendo esse primeiro classificado como saturado e secundário e o segundo enquanto insaturado e secundário no anel e entre C22 e C23 na cadeia lateral GIRARDI PIVA et al 2022 FIGURA 1 Representação estrutural do ergosterol Fonte Dreams time 2023 A via biossintética do ergosterol envolve passos complexos e que consome muita energia pois utiliza diversas enzimas A quantidade de ergosterol é altamente regulada pela biodisponibilidade de metabólitos específicos como o ferro e o oxigênio além de condições ambientais JORDÁ et al 2020 Em Saccharomyces cerevisiae organismo modelo de estudo foram identificados a via de biossíntese sendo esta regulada em três módulos O primeiro é a partir da acetilCoA que leva a formação do mevalonato O segundo é a síntese de farnesil pirofosfato E o terceiro é a síntese do ergosterol propriamente dita sendo que estas reações ocorrem no retículo endoplasmático HU et al 2017 FIGURA 2 Síntese do ergosterol Fonte Mais soja 2023 Em razão de suas propriedades versáteis os esteróis manifestam inúmeros empregos nas indústrias alimentícia e farmacêutica O ergosterol não somente promove o crescimento celular como auxilia a sinalização de fabricação de drogas esteróides LIU et al 2019 Além disso estudase como o ergosterol pode ser eficaz contra diversos tipos de câncer Isolados de Termitomyces heimii mostraramse promissores no combate a hepatocarcinomas Os achados moleculares mostraram que duas proteínas antiapoptóticas Bcl2 e BclXL tiveram suas atividades reduzidas RAY SAHA PAUL 2022 Em células tumorais de câncer de mama o peróxido de ergosterol demonstrou ter atividade antitumoral uma vez que interrompe o crescimento destas células em especial devido seu acúmulo no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias LING et al 2019 Diante do exposto após analisar diferentes linhagens de outros tipos de câncer busca se descobrir se o composto possui efeito em células de melanoma uma vez que esse é considerado um câncer grave e altamente metastático onde algumas células apresentam resistência Por essa razão o ergosterol será testado em células de melanoma murino e humano REFERÊNCIAS ALCÂNTARA AA et al Estudo farmacológico do ácido betulínico e seu potencial antitumoral Anais Brasileiros de Farmacognosia v 28 n 3 p 523527 2018 AMARAL F A PEREIRA S A FONTES C P Morte celular mecanismos características e funções Rev Bras Biociências v 16 n 4 p 745753 2018 DARCY Mark S Cell death a review of the major forms of apoptosis necrosis and autophagy Cell biology international v 43 n 6 p 582592 2019 DAMSKY W E BOSENBERG Marcus Melanocytic nevi and melanoma unraveling a complex relationship Oncogene v 36 n 42 p 57715792 2017 DE VRIESE Kjell et al Dissecting cholesterol and phytosterol biosynthesis via mutants and inhibitors Journal of Experimental Botany v 72 n 2 p 241253 2021 DIKIC Ivan ELAZAR Zvulun Mechanism and medical implications of mammalian autophagy Nature reviews Molecular cell biology v 19 n 6 p 349364 2018 DUAN Cong et al Ergosterol peroxide suppresses porcine deltacoronavirus PDCoV induced autophagy to inhibit virus replication via p38 signaling pathway Veterinary Microbiology v 257 p 109068 2021 GAMBARATTO M et al Autophagy and cancer a clinical perspective Current Opinion in Oncology v 33 n 6 p 526531 2021 GIRARDI PIVA Giovana et al Characterization and Role of Sterols in Saccharomyces cerevisiae during White Wine Alcoholic Fermentation Fermentation v 8 n 2 p 90 2022 GONG Yi Nan et al To the edge of cell death and back The FEBS journal v 286 n 3 p 430440 2019 1 GORDON A et al A comprehensive review of necroptosis a regulated form of necrosis Cell Death Differentiation v 25 n 1 p 2437 2018 HANAHAN Douglas Hallmarks of cancer new dimensions Cancer discovery v 12 n 1 p 3146 2022 HU Zhihong et al Recent advances in ergosterol biosynthesis and regulation mechanisms in Saccharomyces cerevisiae Indian journal of microbiology v 57 n 3 p 270277 2017 INGRAFFEA Adam Melanoma Facial Plastic Surgery Clinics of North America v 1 n 21 p 3342 2013 JORDÁ Tania PUIG Sergi Regulation of ergosterol biosynthesis in Saccharomyces cerevisiae Genes v 11 n 7 p 795 2020 LING Taotao et al Development of ergosterol peroxide probes for cellular localisation studies Organic biomolecular chemistry v 17 n 21 p 52235229 2019 LIU JunFeng et al Outline of the biosynthesis and regulation of ergosterol in yeast World Journal of Microbiology and Biotechnology v 35 n 7 p 18 2019 MILLER ARLO J MIHM MARTIN C Melanoma New England Journal of Medicine v 1 n 355 p 5165 2006 PEREIRA P A ARAÚJO A C MELO F S Estudo da fase vertical das metástases em neoplasias de cabeça e pescoço Revista de Patologia Tropical v 48 n3 p 437444 2019 RASTRELLI Marco et al Melanoma epidemiology risk factors pathogenesis diagnosis and classification In vivo v 28 n 6 p 10051011 2014 RAY Ribhu SAHA Saparja PAUL Santanu Two novel compounds ergosterol and ergosta5 8dien3ol from Termitomyces heimii Natarajan demonstrate promising anti hepatocarcinoma activity Journal of Traditional Chinese Medical Sciences v 9 n 4 p 443453 2022 SANTOS C E B SILVA M A S SILVA P J A R Aspectos bioquímicos associados à morte celular Química Nova v 41 n 1 p 3844 2018 SILVA L G CARNEIRO M L B ARAÚJO A C Mecanismos da morte celular programada Rev Bras Ciênc Farm v 54 n 3 p 472478 2018 SILVA J A MEIRA A C C SANTOS W G Fase vertical da metástase perspectivas atuais Revista Brasileira de Patologia Clínica v 47 n 2 p 9398 2020 SEO Jinho et al Necroptosis molecular mechanisms Recent findings regarding novel necroptosis regulators Experimental Molecular Medicine v 53 n 6 p 10071017 2021 TAKEMOTO D Y et al Necroptosis in Inflammation and Immunity Nature Reviews Immunology v 19 n 8 p 472485 2019 TOMA J S MATTOS C F SILVA A M Morte celular programada conceitos básicos Rev Bioet v 28 n 3 p 521527 2018 11 CÂNCER E MELANOMA O câncer é um grupo que contém mais de 100 doenças que possuem como característica o crescimento celular bem como a possibilidade de invadir órgão e tecidos e formar metástases Hanahan 2022 descreve oito características são estas a habilidade de manter a sinalização proliferativa contornar a ação dos supressores de crescimento resistir à morte celular permitir a imortalidade replicativa induzir a angiogênese induzir a invasão e a metástase reprogramar o metabolismo celular e evitar a destruição imunológica HANAHAN 2022 Com o desenvolvimento do câncer esses atributos são adquiridos a partir de mutações De acordo com Bomfim et al 2018o câncer de pele é a neoplasia de maior incidência no Brasil Essa doença apresenta diferentes linhagens câncer de pele não melanoma CPNM e o tipo melanoma MC sendo esses os tipos mais comuns O CPNM é o mais frequente correspondendo a mais de 30 de todos os casos de câncer registrados no Brasil e tratase de um tumor de crescimento lento localmente invasivo e de bom prognóstico se tratado de forma adequada e oportuna todavia a demora no diagnóstico pode levar a ulcerações e deformidades físicas graves A origem do câncer de pele melanoma ocorre a partir de mutações nos melanócitos células encontradas no estrato basal da epiderme e que são responsáveis pela produção da melanina substancia responsável por determinar a cor da pele este tipo de câncer é categorizado como disseminação superficial nodular lentigo maligno lentiginoso e melanoma desmoplásico INGRAFFEA 2013 De acordo com Bomfim et al 2018 diversos fatores influenciam diretamente no surgimento do melanoma quantidades de nevos cor de pele branca exposição solar excessiva história familiar de câncer de pele história de neoplasia maligna A exposição solar desprotegida cumulativa ou intensa com queimadura favorece o desenvolvimento do câncer em especial quando ocorrem nas primeiras décadas de vida O melanoma é altamente metastásico uma vez que esse é o estágio mais grave da doença quando as células tumorais migram para outras partes do corpo No entanto se houver a retirada por cirurgia no início da doença normalmente a doença tem maior chance de cura para assim iniciar o tratamento que é feito através de quimioterapia imunoterapia e radioterapia RASTRELLI 2014 As plantas medicinais vem sendo uma fonte rica para a obtenção de moléculas terapeuticamente ativas A partir disso a obtenção de derivados semisintéticos de produtos naturais tornase uma estratégia essencial no desenvolvimento de novos fármacos Neste sentido encontrase o ácido betulínico com diferentes atividades biológicas relatadas como o potencial antitumoral em melanomas Destacase que essa atividade antitumoral é mediada pela indução de morte celular programada também conhecida como apoptose ALCÂNTARA et al 2018 Sendo este um mecanismo que é desencadeada pelo acúmulo de proteínas apoptóticas incluindo as caspases As caspases são enzimas que desencadeiam a apoptose através da proteólise de substratos específicos que acaba por levar à apoptose das células cancerígenas O ácido betulínico tem sido mostrado para ativar as caspases e portanto induzir a apoptose das células cancerígenas Além disso o ácido betulínico também tem sido mostrado para bloquear o processo de multiplicação celular o que também contribui para a morte celular programada das células tumorais Por essas razões o ácido betulínico tem potencial para o tratamento de melanomas DIEHL 2015 12 PROGRESSÃO DO MELANOMA A progressão do melanoma ocorre quando as células cancerígenas se espalham para outras áreas do corpo frente a ausência ou deficiência do controle feito pela morte celular Estas células cancerígenas se multiplicam rapidamente e formam tumores cancerosos O melanoma também pode invadir outros órgãos e tecidos e espalharse para órgãos distantes do local primário AMARAL PEREIRA FONTES 2018 Um nevo benigno sofre alterações fenotípicas podendo formar um melanócito neval Enquanto o primeiro é uma lesão pigmentada comum que pode surgir na fase adulta o segundo são as células que produzem a melanina Normalmente seu crescimento é limitado onde em poucos casos acabam evoluindo para um câncer transformando nevos benignos em lesões primárias MAKISHI 2017 Dessa forma o crescimento radial do melanoma pode ser compreendido como o estágio inicial de um melanoma maligno referindose ao crescimento horizontal da lesão Durante este estágio o melanoma pode aparecer como uma única mancha escura ou marrom ou uma lesão que se espalha a partir do centro apresentandose como um crescimento a partir de um ponto SILVA MEIRA SANTOS 2020 Contudo apesar do crescimento radial ser o crescimento mais comum do melanoma em que as células cancerígenas se espalham na superfície da pele O crescimento extensivo superficial por outro lado é menos comum e ocorre quando o tumor cresce profundamente na pele antes de se espalhar superficialmente Embora os dois tipos de crescimento sejam diferentes ambos são potencialmente perigosos e têm o potencial de causar metástase ou seja o crescimento do tumor para outras partes do corpo MAKISHI 2017 Em relação a metástase pode ser compreendida como um processo pelo qual células tumorais se espalham de um órgão para outro através do sistema circulatório ou linfático A fase vertical da metástase referese à invasão dos vasos linfáticos e sanguíneos pelo tumor permitindo que as células cancerígenas sejam transportadas para outras partes do corpo Durante esta fase as células cancerígenas se separam do tumor primário e penetram nas paredes dos vasos sanguíneos ou linfáticos onde são transportadas para outros órgãos PEREIRA ARAÚJO MELO 2019 Esta disseminação de células cancerígenas para outros órgãos é conhecida como metástase A fase vertical é considerada a etapa mais importante no crescimento e disseminação do tumor pois é a responsável pela disseminação das células cancerígenas para outros órgãos Se não for tratada a metástase pode se espalhar rapidamente por todo o corpo aumentando o risco de morte SILVA MEIRA SANTOS 2020 13 MORTE CELULAR A morte celular é um processo biológico complexo e essencial que tem papel fundamental na manutenção da saúde celular Pode ser dividida em três tipos principais por apoptose necrose e autofagia A apoptose é um processo programado de morte celular que ocorre por meio da ativação de uma série de proteínas conhecidas como proteases caspases Estas proteínas são responsáveis por fragmentar as proteínas da célula o que leva à sua morte AMARAL PEREIRA FONTES 2018 A necrose é a morte celular não programada que ocorre quando há um dano severo à célula resultando em distúrbios na osmose o que leva à lise da célula A autofagia é um mecanismo de reciclagem celular que ocorre por meio da degradação de proteínas lipídios e outras moléculas Esta é iniciada pela ativação de proteínas autofágicas que são responsáveis pela formação de vesículas que encapsulam os materiais celulares destinados à degradação Assim cada tipo tem suas próprias características e proteínas envolvidas no processo TOMA MATTOS SILVA 2018 A apoptose é um mecanismo intrínseco de morte celular programada que ocorre em células eucarióticas É um processo essencial para o desenvolvimento a homeostase e a saúde de um organismo A apoptose é controlada por um processo complexo que envolve a interação de proteínas específicas O apoptossomo é um complexo proteico formado pelas proteínas caspase9 Apaf1 e procaspase3 que são responsáveis pela ativação da caspase3 que desencadeia as principais etapas do apoptose SANTOS SILVA SILVA 2018 A proteína caspase9 atua como um ativador enquanto a Apaf1 e a procaspase3 atuam como um sinalizador para a ativação da caspase9 A Apaf1 é responsável por detectar estímulos apoptóticos e recrutar a procaspase3 para o complexo Por sua vez a procaspase3 é responsável pela ativação da caspase9 A caspase9 por sua vez atua como um ativador da caspase3 que desencadeia as principais etapas do apoptose Assim a interação destas proteínas é essencial para a formação do apoptossomo e para iniciar o processo Existindo duas vias a via intrínseca e a via extrínseca A via intrínseca é iniciada por sinais endógenos como estresse oxidativo mudanças no ambiente intracelular e lesão genética Por outro lado a via extrínseca é iniciada por sinais exógenos como fator de crescimento citocinas radiação UV e agentes químicos Ambas as vias culminam na ativação de proteases de caspase que são responsáveis pela execução da morte celular SILVA CARNEIRO ARAÚJO 2018 A necroptose é um processo de morte celular programada que regula a homeostase celular e desempenha um papel importante na resposta imune É um mecanismo de morte celular que é distinto do apoptose que é um processo de morte celular controlado e programado A necroptose pode ser induzida por diferentes fatores e se manifestar por meio de duas vias distintas a via intrínseca e a via extrínseca A via intrínseca é desencadeada por estresses intracelulares e é mediada por proteínas da família RIPK enquanto a via extrínseca é mediada por receptores de sinalização da superfície celular e fatores do soro TAKEMOTO et al 2019 As proteínas envolvidas na formação do necroptossomo são a Receptor Interator do Fator de Necrose Tumoral TNF TNFR1 e a Receptor Interator do Fator de Necrose Tumoral 2 TNFR2 O TNFR1 é uma proteína transmembrana que reconhece o sinal extracelular e forma um complexo com TNFR2 O complexo então recruta e ativa a enzima caspase8 que ativa a proteína receptor ativador do prófator nuclear Kappa B NIK que por sua vez ativa a proteína inibidora IkB IkB Esta sinalização conduz à formação do necroptossomo o qual é composto de várias proteínas incluindo a proteína receptor de morte DR e a proteína receptor de morte associada ao fator de necrose tumoral TRAILR O necroptossomo é responsável pela liberação de citocinas e outras moléculas que contribuem para a morte celular TAKEMOTO et al 2019 GORDON et al 2018 A autofagia é uma forma de autodestruição celular que ocorre em células eucarióticas É um mecanismo de sobrevivência que ajuda a manter a integridade da célula obtendo energia removendo componentes celulares não funcionais e regulando a sinalização Processo que apresenta dois tipos principais de vias a via intrínseca e a via extrinseca A via intrínseca é mediada principalmente pela proteína Atg9 e envolve a formação de um complexo autofágico em torno do material celular para ser eliminado A via extrinseca é iniciada por sinais externos como estresse e é mediada por mecanismos de sinalização como a sinalização de PI3KAkt Essa via envolve a formação de autofagosomes que se fundem com lisossomos para digerir o material estressado Ambos os tipos de vias são importantes para o funcionamento adequado da autofagia e são regulados por diferentes mecanismos AMARAL PEREIRA FONTES 2018 A autofagia envolve três fases principais Na primeira fase chamada de formação da autofagossoma as proteínas autofágicas se ligam à membrana lisoendoplasmática formando um vesículo fechado Na segunda fase o autofagossomo se move para o lisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Na terceira fase o conteúdo do lisossomo é liberado de volta para o citosol As principais proteínas envolvidas neste processo são a beclina 1 a beclina 2 e a LC3 SANTOS SILVA SILVA 2018 SILVA CARNEIRO ARAÚJO 2018 Elas atuam como marcadores que ajudam a identificar o material que entra no autofagossomo e controlam a formação do autofagossomo A beclina 1 atua como um regulador da autofagia enquanto a beclina 2 e a LC3 são responsáveis pela formação do autofagossomo O autofagossomo então se move para o lisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Quando o autofagossomo se liga ao lisossomo formase o autofagolisossomo onde o conteúdo é digerido e reciclado Após o processo de autofagia o conteúdo do lisossomo é liberado de volta para o citosol GAMBARATTO et al 2021 AMARAL PEREIRA FONTES 2018 ERGOSTEROL Em eucariotos a membrana plasmática celular contém esteróis necessários para a organização e função desta estrutura São três as formas principais de esteróis encontradas em eucariotos colesterol em vertebrados fitoesterol em plantas e ergosterol em fungos Cada um destes é o produto final de longa via biossintética de várias etapas que se origina a partir de uma via inicial comum como acetilCoA para epóxido de esqualeno DE VRIESE et al 2021 O ergosterol têm uma estrutura tetracíclica cadeias laterais acila e grupos hidroxila hidrofílicos Todavia o ergosterol se diferencia do colesterol pela presença de duas ligações duplas adicionais entre C7 e C8 sendo esse primeiro classificado como saturado e secundário e o segundo enquanto insaturado e secundário no anel e entre C22 e C23 na cadeia lateral GIRARDI PIVA et al 2022 FIGURA 1 Representação estrutural do ergosterol Fonte Dreams time 2023 A via biossintética do ergosterol envolve passos complexos e que consome muita energia pois utiliza diversas enzimas A quantidade de ergosterol é altamente regulada pela biodisponibilidade de metabólitos específicos como o ferro e o oxigênio além de condições ambientais JORDÁ et al 2020 Em Saccharomyces cerevisiae organismo modelo de estudo foram identificados a via de biossíntese sendo esta regulada em três módulos O primeiro é a partir da acetilCoA que leva a formação do mevalonato O segundo é a síntese de farnesil pirofosfato E o terceiro é a síntese do ergosterol propriamente dita sendo que estas reações ocorrem no retículo endoplasmático HU et al 2017 FIGURA 2 Síntese do ergosterol Fonte Mais soja 2023 Em razão de suas propriedades versáteis os esteróis manifestam inúmeros empregos nas indústrias alimentícia e farmacêutica O ergosterol não somente promove o crescimento celular como auxilia a sinalização de fabricação de drogas esteróides LIU et al 2019 Além disso estudase como o ergosterol pode ser eficaz contra diversos tipos de câncer Isolados de Termitomyces heimii mostraramse promissores no combate a hepatocarcinomas Os achados moleculares mostraram que duas proteínas antiapoptóticas Bcl2 e BclXL tiveram suas atividades reduzidas RAY SAHA PAUL 2022 Em células tumorais de câncer de mama o peróxido de ergosterol demonstrou ter atividade antitumoral uma vez que interrompe o crescimento destas células em especial devido seu acúmulo no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias LING et al 2019 Diante do exposto após analisar diferentes linhagens de outros tipos de câncer busca se descobrir se o composto possui efeito em células de melanoma uma vez que esse é considerado um câncer grave e altamente metastático onde algumas células apresentam resistência Por essa razão o ergosterol será testado em células de melanoma murino e humano REFERÊNCIAS ALCÂNTARA AA et al Estudo farmacológico do ácido betulínico e seu potencial antitumoral Anais Brasileiros de Farmacognosia v 28 n 3 p 523527 2018 AMARAL F A PEREIRA S A FONTES C P Morte celular mecanismos características e funções Rev Bras Biociências v 16 n 4 p 745753 2018 DARCY Mark S Cell death a review of the major forms of apoptosis necrosis and autophagy Cell biology international v 43 n 6 p 582592 2019 DAMSKY W E BOSENBERG Marcus Melanocytic nevi and melanoma unraveling a complex relationship Oncogene v 36 n 42 p 57715792 2017 DE VRIESE Kjell et al Dissecting cholesterol and phytosterol biosynthesis via mutants and inhibitors Journal of Experimental Botany v 72 n 2 p 241253 2021 DIKIC Ivan ELAZAR Zvulun Mechanism and medical implications of mammalian autophagy Nature reviews Molecular cell biology v 19 n 6 p 349364 2018 DUAN Cong et al Ergosterol peroxide suppresses porcine deltacoronavirus PDCoVinduced autophagy to inhibit virus replication via p38 signaling pathway Veterinary Microbiology v 257 p 109068 2021 GAMBARATTO M et al Autophagy and cancer a clinical perspective Current Opinion in Oncology v 33 n 6 p 526531 2021 GIRARDI PIVA Giovana et al Characterization and Role of Sterols in Saccharomyces cerevisiae during White Wine Alcoholic Fermentation Fermentation v 8 n 2 p 90 2022 GONG YiNan et al To the edge of cell death and back The FEBS journal v 286 n 3 p 430440 2019 1 GORDON A et al A comprehensive review of necroptosis a regulated form of necrosis Cell Death Differentiation v 25 n 1 p 2437 2018 HANAHAN Douglas Hallmarks of cancer new dimensions Cancer discovery v 12 n 1 p 3146 2022 HU Zhihong et al Recent advances in ergosterol biosynthesis and regulation mechanisms in Saccharomyces cerevisiae Indian journal of microbiology v 57 n 3 p 270277 2017 INGRAFFEA Adam Melanoma Facial Plastic Surgery Clinics of North America v 1 n 21 p 3342 2013 JORDÁ Tania PUIG Sergi Regulation of ergosterol biosynthesis in Saccharomyces cerevisiae Genes v 11 n 7 p 795 2020 LING Taotao et al Development of ergosterol peroxide probes for cellular localisation studies Organic biomolecular chemistry v 17 n 21 p 52235229 2019 LIU JunFeng et al Outline of the biosynthesis and regulation of ergosterol in yeast World Journal of Microbiology and Biotechnology v 35 n 7 p 18 2019 MILLER ARLO J MIHM MARTIN C Melanoma New England Journal of Medicine v 1 n 355 p 5165 2006 PEREIRA P A ARAÚJO A C MELO F S Estudo da fase vertical das metástases em neoplasias de cabeça e pescoço Revista de Patologia Tropical v 48 n3 p 437444 2019 RASTRELLI Marco et al Melanoma epidemiology risk factors pathogenesis diagnosis and classification In vivo v 28 n 6 p 10051011 2014 RAY Ribhu SAHA Saparja PAUL Santanu Two novel compounds ergosterol and ergosta 5 8dien3ol from Termitomyces heimii Natarajan demonstrate promising anti hepatocarcinoma activity Journal of Traditional Chinese Medical Sciences v 9 n 4 p 443453 2022 SANTOS C E B SILVA M A S SILVA P J A R Aspectos bioquímicos associados à morte celular Química Nova v 41 n 1 p 3844 2018 SILVA L G CARNEIRO M L B ARAÚJO A C Mecanismos da morte celular programada Rev Bras Ciênc Farm v 54 n 3 p 472478 2018 SILVA J A MEIRA A C C SANTOS W G Fase vertical da metástase perspectivas atuais Revista Brasileira de Patologia Clínica v 47 n 2 p 9398 2020 SEO Jinho et al Necroptosis molecular mechanisms Recent findings regarding novel necroptosis regulators Experimental Molecular Medicine v 53 n 6 p 10071017 2021 TAKEMOTO D Y et al Necroptosis in Inflammation and Immunity Nature Reviews Immunology v 19 n 8 p 472485 2019 TOMA J S MATTOS C F SILVA A M Morte celular programada conceitos básicos Rev Bioet v 28 n 3 p 521527 2018