Farmacognosia Aplicada: Contribuições de Autores e Pesquisadores

Autoras Profa Ivana Barbosa Suffredini Profa Nilsa Sumie Yamashita Wadt Colaboradores Prof Juliano Rodrigo Guerreiro Profa Eliane Maria de Almeida Orsine Farmacognosia Aplicada Professoras conteudistas Ivana Barbosa Suffredini Nilsa Sumie Yamashita Wadt Ivana Barbosa Suffredini é farmacêutica com mestrado e doutorado em Fármaco e Medicamento pela Universidade de São Paulo além de pósdoutorado em Toxicologia pela Universidade Paulista Atua como professora titular da Universidade Paulista docente permanente e vicecoordenadora do Programa de PósGraduação em Patologia Ambiental e Experimental Conceito Capes 5 responsável pelo Núcleo de Pesquisas Biodiversidade NPBio da Universidade Paulista e membro da Comissão de Ética no Uso de Animais CEUA também na Universidade Paulista É ainda pesquisadora bolsista 2 do CNPq com foco nas áreas de farmacognosia microbiologia farmacologia e toxicologia de plantas medicinais além de temas de avaliação de atividade antitumoral antimicrobiana e antioxidante da toxicidade geral e alterações comportamentais de extratos vegetais e óleos essenciais aplicados a medicina veterinária e humana e em odontologia Uma das pesquisadoras principais do Projeto Rio Negro atua como líder dos Grupos de Pesquisa de Atividades Biológicas Farmacológicas e Toxicológicas de Produtos Naturais e Terapêutica Medicamentosa Aplicada às Ciências da Saúde que estudam plantas brasileiras Pesquisadora ainda nos Grupos de Pesquisa Neuropsicofarmacologia Experimental e Ambiental Esquemas Terapêuticos Curativos Propostos e Preconizados no Tratamento das Doenças Bucais e do Grupo de Pesquisa Briotech que estuda briófitas antárticas Autora de vários trabalhos científicos internacionais e de duas patentes que pertencem à Universidade Paulista Nilsa Sumie Yamashita Wadt é farmacêuticabioquímica formada pela Universidade de São Paulo Possui doutorado em Fármacos e Medicamentos na área de insumos farmacêuticos que estuda as plantas medicinais pela mesma instituição Trabalhou na indústria farmacêutica na área de controle de qualidade e foi proprietária de drogaria por mais de dez anos Atualmente ministra aulas além de ser pesquisadora e pertencer ao grupo de pesquisa Estudo Estrutural Bioquímico Fisiológico e Molecular da Interação Parasitahospedeiro na Universidade Paulista Como pesquisadora coordena a pesquisa clínica nos municípios de Valinhos e Jundiaí utilizando folhas de goiaba e pitanga em processos de cicatrização além de óleo e hidrolato de melaleuca Realiza também outras pesquisas com plantas e seus derivados desenvolve estudos na área agrícola atua como consultora na área de plantas medicinais e fitoterápicos principalmente na implantação da fitoterapia nos municípios do estado de São Paulo Coordena ainda o Grupo de Plantas Medicinais do Conselho Regional de Farmácia SP e é autora de artigos científicos e de uma patente pertencente à Universidade Paulista Todos os direitos reservados Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma eou quaisquer meios eletrônico incluindo fotocópia e gravação ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem permissão escrita da Universidade Paulista Dados Internacionais de Catalogação na Publicação CIP S946f Suffredini Ivana Barbosa Farmacognosia Aplicada Ivana Barbosa Suffredini Nilsa Sumie Yamashita Wadt São Paulo Editora Sol 2021 216 p il Nota este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e Pesquisas da UNIP Série Didática ISSN 15179230 1 Farmacognosia 2 Composto 3 Fitoterápico I Suffredini Ivana Barbosa II Wadt Nilsa Sumie Yamashita III Título CDU 6153 U51281 21 Prof Dr João Carlos Di Genio Reitor Profa Dra Marilia Ancona Lopez ViceReitora de Graduação ViceReitora de PósGraduação e Pesquisa Prof Fábio Romeu de Carvalho ViceReitor de Planejamento Administração e Finanças Profa Melânia Dalla Torre ViceReitora de Unidades Universitárias Unip Interativa Profa Dra Cláudia Andreatini Profa Elisabete Brihy Prof Marcelo Vannini Prof Dr Luiz Felipe Scabar Prof Ivan Daliberto Frugoli Material Didático Comissão editorial Profa Dra Christiane Mazur Doi Profa Dra Angélica L Carlini Profa Dra Ronilda Ribeiro Apoio Profa Cláudia Regina Baptista Profa Deise Alcantara Carreiro Projeto gráfico Prof Alexandre Ponzetto Revisão Talita Lo Ré Lucas Ricardi Sumário Farmacognosia Aplicada APRESENTAÇÃO 7 INTRODUÇÃO 8 Unidade I 1 COMPOSTOS FENÓLICOS FLAVONOIDES E SEUS GLICOSÍDEOS 11 11 Compostos fenólicos visão geral 13 12 Flavonoides e seus glicosídeos 24 2 QUINONAS E SEUS GLICOSÍDEOS 48 3 GLICOSÍDEOS SAPONÍNICOS 62 4 GLICOSÍDEOS CARDIOATIVOS77 Unidade II 5 ÓLEOS ESSENCIAIS 94 6 ÓLEOS FIXOS 126 7 ALCALOIDES 149 71 Alcaloides heterocíclicos 156 711 Alcaloides pirrólicos 156 712 Alcaloides pirrolidínicos 157 713 Alcaloides pirrolizidínicos 158 714 Alcaloides imidazólicos ou glioxalínicos 159 715 Alcaloides piridínicos 160 716 Alcaloides piperidínicos 161 717 Alcaloides indólicos ou benzopirrólicos 163 718 Alcaloides indolizidínicos 167 719 Alcaloides quinolínicos 168 7110 Alcaloides isoquinolínicos 169 7111 Alcaloides quinolizidínicos ou norlupinânicos 172 7112 Alcaloides tropânicos 172 7113 Alcaloides aporfínicos 178 7114 Alcaloides terpenoides 179 72 Alcaloides não heterocíclicos 180 721 Pseudoalcaloides 180 722 Protoalcaloides181 8 METILXANTINAS 185 7 APRESENTAÇÃO Esta disciplina tem como objetivo proporcionar ao aluno o estudo da planta como medicamento A partir dos conceitos relativos a plantas medicinais drogas vegetais e seus derivados fitoterápicos medicamentos tradicionais fitoterápicos e os aspectos voltados às atividades farmacológicas e toxicológicas serão abordados mais profundamente nesta disciplina Para o farmacêutico esta disciplina tem importância histórica e fundamental em sua formação Plantas medicinais e outras fontes naturais como animais e minerais serviram de remédios para nossos ancestrais haja vista plantas que até hoje são usadas como beladona bardana camomila cicuta produtos da abelha e alguns sais entre tantos outros Nesta disciplina o enfoque principal está no uso de plantas como medicamento embora alguns produtos de origem animal sejam mencionados O estudante vai ter a oportunidade de adquirir e aprofundar seu conhecimento relativo a como as moléculas farmacologicamente ativas de origem natural podem contribuir para o exercício amplo da profissão de modo a ter ampliado seu arsenal terapêutico para o exercício clinico da profissão e seu universo científico relacionado não somente à busca pela compreensão dos mecanismos de ação envolvidos nas atividades farmacológicas dos fitoterápicos já disponíveis no mercado como também para se dedicar à busca por novos princípios ativos de origem natural uma vez que o Brasil é o país mais rico em biodiversidade ainda pouco compreendida pela ciência Com o conceito de que o profissional da área deve ter o conhecimento do medicamento em toda sua extensão o que abrange não somente a sua concepção mas também sua elaboração administração correta e racional a reunião do conhecimento necessário para a utilização da planta como medicamento é primordial e parte do entendimento de que a planta é um ser vivo e como todo ser vivo possui características geneticamente adquiridas para a espécie possuindo a capacidade de se adaptar às mudanças externas Esperandose que o farmacêutico seja atuante na linha de frente da saúde pública sua formação deve preparálo para proporcionar cuidados à saúde e ajudar as pessoas a utilizarem o medicamento da melhor forma possível orientandoas corretamente e com a reponsabilidade de quem conhece em toda sua extensão os medicamentos não somente quanto à sua finalidade terapêutica mas também quanto à segurança de seu uso Neste livrotexto daremos mais um passo para construir tal aprendizado Uma vez que você aluno já adquiriu conhecimentos fundamentais para a compreensão do uso de plantas como medicamento como os aspectos legais que envolvem o desenvolvimento de um fitoterápico os aspectos botânicos relevantes para a identificação correta da espécie vegetal os métodos extrativos que otimizam a obtenção quantitativa do princípio ativo o controle de qualidade necessário para que o fitoterápico tenha seus princípios ativos de acordo com as quantidades especificadas pela Farmacopeia Brasileira iremos nos aprofundar nos diferentes tipos de classes químicas que compõem os princípios ativos encontrados nas drogas vegetais Vamos ainda comentar sobre as atividades farmacológicas e mencionar eventuais efeitos adversos que eles podem apresentar Esperase portanto que ao final da leitura deste livrotexto e da realização das atividades propostas o aluno tenha conhecimento sobre a extração a caracterização as ações farmacológicas toxicológicas e os empregos dos princípios ativos de origem vegetal além de conhecer os métodos de identificação controle de qualidade processos extrativos emprego terapêutico e toxicologia de drogas vegetais 8 contendo glicosídeos flavonoídicos antraquinônicos saponínicos cardioativos alcaloides metilxantinas e óleos essenciais e fixos A disciplina deve proporcionar a compreensão da aplicação das plantas medicinais e de seus metabólitos como ferramenta terapêutica proporcionando o entendimento e o poder de escolha dos melhores métodos de extração e de identificação fitoquímica bem como fornecendo subsídios que fundamentem o melhor caminho para a elaboração de medicamentos fitoterápicos dentro das especificações legais vigentes no Brasil Este livrotexto é dividido em duas unidades A primeira abarca os princípios ativos formados com base em estruturas de origem fenólica que podem ou não estar glicosiladas e princípios ativos triterpênicos ou esteroidais que podem ou não estar glicosilados Na segunda unidade são abordados os princípios ativos e as substâncias de interesse farmacêutico que apresentam baixa polaridade os óleos de origem natural ou seja aqueles de origem vegetal e alguns de origem animal que nós humanos utilizamos como medicamento em cosméticos e na nossa alimentação Tratase de um universo à parte onde iremos caminhar pelo mundo dos óleos vegetais usados na culinária das essências usadas para a fabricação dos perfumes e mesmo de alguns óleos de origem animal cujos usos são tão diversos como em construção civil e em formulações cosméticas Na sequência veremos ativos que apresentam nitrogênio em sua estrutura vale destacar que os metabólitos secundários nitrogenados como alcaloides e metilxantinas são de grande interesse na área de farmácia por apresentarem atividade farmacológica eou toxicológica particularmente sobre o sistema nervoso fato que torna essas moléculas tão especiais INTRODUÇÃO Por que algumas plantas podem ser usadas como medicamento Tratase de uma questão intrigante para um leigo mas para um profissional da área essa é uma pergunta com resposta certa porque as plantas produzem metabólitos ativos com características definidas e atividade farmacológica Sim essa é a resposta correta e que também nos leva a entrar em um universo de informações que continuaremos a explorar a partir de agora Você sabia que de 175 moléculas aprovadas para o uso na terapia antitumoral em humanos 85 são produtos naturais ou derivados de produtos naturais NEWMAN CRAGG 2016 Mas não é só isso pelo menos 70 da população mundial ZHEN KONG REN 2014 veem as plantas medicinais como principal escolha senão a única de medicamento Nas últimas décadas o consumo de plantas medicinais como medicamento tem aumentado de forma significativa não só por ser a única alternativa para boa parte da população mundial como também por estar ligado ao falso conceito de que se é natural não faz mal veja como o conhecimento adquirido também traz responsabilidades para o farmacêutico em formação Segundo alguns autores TILBURT KAPTCHUK 2008 o mercado para plantas medicinais e fitoterápicos era de US 60 bilhões em 2008 e US 94 bilhões em 2014 com uma estimativa de US 167 bilhões para 2024 WISEGUYREPORTS 2020 Observe que esse valor é mais do que o produto interno bruto da maioria dos países considerados pelo Fundo Monetário Internacional FMI 9 A Organização Mundial da Saúde OMS tem estimulado o desenvolvimento de legislações que regulamentem o uso de plantas medicinais e de fitoterápicos nos seus paísesmembros Há leis que regulamentam o uso de medicina tradicional e de medicina complementar e alternativa em particular a serem aplicadas na Atenção Primária à Saúde APS O universo dos produtos naturais é imenso e juntos percorreremos as etapas necessárias para desbravar esse caminho Sabemos que em nossa área esta disciplina está relacionada diretamente a várias outras das quais inclusive recupera alguns conceitos como suporte para a construção do conhecimento necessário para compor a ideia do uso racional do medicamento fitoterápico Nesse sentido fazse a interface de conhecimentos que fundamentam a farmacognosia como ciência farmacêutica A literatura que usamos para escrever este livrotexto é fundamentada em livros clássicos da área de farmacognosia e das outras áreas afins além de muitos artigos científicos baseados em estudos recentes relacionados ao uso de plantas como medicamentos Para que a compreensão do conteúdo possa ser a melhor possível o assunto foi dividido em tópicos cuidadosamente pensados para que você aluno tenha os primeiros contatos e ganhe conhecimento sobre a estrutura química e os efeitos farmacológicos de diversos metabólitos ativos encontrados nas drogas e nos derivados vegetais os chamados princípios ativos vegetais eventualmente também chamados de ativos Diante de tudo isso nós convidamos você a continuar a construção desse conhecimento conosco compreendeendo melhor o fitoterápico e adquirindo capacidade crítica no universo dos medicamentos no qual se insere o farmacêutico 11 FARMACOGNOSIA APLICADA Unidade I 1 COMPOSTOS FENÓLICOS FLAVONOIDES E SEUS GLICOSÍDEOS Os princípios ativos provenientes de plantas são divididos em diferentes classes químicas Algumas dessas classes químicas como a de flavonoides antraquinonas saponinas e cardenolídeos podem se apresentar na natureza em sua forma livre ou ligadas a uma molécula de açúcar Sabemos que os açúcares também podem ser chamados por nomes terminados em oses como glicose frutose xilose e que quando estão ligados a outras moléculas passam a ser chamados com nomes que terminam em osídeos ou ósidos como em heterosídeos ou heterósidos e glicosídeos ou glicósidos COSTA 1994 SIMÕES et al 2017 Então por vezes moléculas naturais podem ou não estar ligadas a moléculas de açúcar e isso ocorre para que essas moléculas possam cumprir suas funções fisiológicas de modo adequado Como em geral são produzidas em um órgão vegetal e armazenadas em um outro órgão essas moléculas precisam ser conduzidas pelo organismo vegetal O melhor modo de compostos químicos se deslocarem no organismo vegetal é através do sistema condutor vegetal formado pelo xilema e pelo floema que conduzem as seivas bruta e elaborada constituídas principalmente por água sais minerais e moléculas orgânicas RAVEN EVERT EICHHORN 2001 Assim glicosídeos são compostos químicos formados pela junção de moléculas de açúcar com moléculas não açúcar ou seja moléculas que apresentam natureza química diferente da natureza dos açúcares Os glicosídeos também podem ser chamados de heterosídeos neste livrotexto adotaremos a forma glicosídeos embora ambas estejam corretas e possam ser usadas na língua portuguesa As plantas produzem moléculas a partir de seu metabolismo secundário conhecidas como metabólitos secundários que podem estar em sua forma glicosilada glicosídeos ou seja ligada a moléculas de açúcar ou podem se apresentar não ligadas a moléculas de açúcar As moléculas de açúcar se ligam à molécula não açúcar através de átomos de C ou de O geralmente e formam os Cglicosídeos ou os Oglicosídeos Na natureza ainda existem os Nglicosídeos e os Sglicosídeos cuja ligação entre a porção açúcar e porção não açúcar da molécula se faz pelos átomos de nitrogênio e de enxofre respectivamente A depender das necessidades fisiológicas da planta os glicosídeos podem sofrer uma quebra através de hidrólise ácida ou enzimática A partir dessa quebra são obtidas duas moléculas a de açúcar e a do metabólito secundário que estava ligado ao açúcar que passa a ser chamado de aglicona ou de genina EVANS 1996 Vejamos alguns casos então para sedimentar esses conceitos Na figura 1 podemos ver a genisteína como exemplo de aglicona ou genina a aloína como exemplo de Cglicosídeo e a rutina como exemplo de Oglicosídeo Apresentamos também um exemplo de Sglicosídeo a sinigrina 12 Unidade I um composto comum nas espécies de Brassica cujas espécies mais conhecidas são usadas na nossa alimentação como a couvedebruxelas o brócolis a couveflor e a mostarda preta Apresentamos também um nucleotídeo unidade básica de formação dos ácidos nucléicos conhecidos como ácido ribonucléico o RNA e o ácido desoxirribonucleico o DNA O nucleotídeo é formado por um fosfato uma molécula de açúcar que pode ser a ribose ou a desoxirribose e uma base purínica ou pirimidínica O nucleotídeo é então considerado um Nglicosídeo porque o açúcar está ligado diretamente a um dos nitrogênios que constituem a base embora não o usemos como medicamento Observe a seguir os heteroátomos destacados em vermelho HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO H3C OH OH OH OH H N N OH OH OH OH OH OH O O O O O H P OH N O O O O K S S OH OH O O OO O Genisteína Aloína Sinigrina Rutina Nucleotídeo O O O O O HO O N NH2 N HO Figura 1 Exemplos de moléculas naturais classificadas como aglicona Cglicosídeo Oglicosídeo Sglicosídeo e Nglicosídeo Observação Heteroátomo é o átomo que se encontra entre dois átomos de carbono no meio da estrutura molecular Além do oxigênio são heteroátomos o nitrogênio o fósforo e o enxofre Falamos anteriormente sobre a quebra ocorrida por hidrólise ácida que pode ocorrer em um glicosídeo tendo como resultado a molécula de açúcar e sua porção aglicona ou genina Essa reação de hidrólise ocorre na região da molécula em que se encontra o heteroátomo que no caso é o oxigênio No caso dos Cglicosídeos que não apresentam o heteroátomo a reação de hidrólise é mais difícil de ocorrer e necessita de ajuda de agentes catalisadores como o Mg0 por exemplo para que aconteça MOURA et al 2018 Mas mais tarde voltaremos a esse assunto Observe na figura 1 que as moléculas glicosiladas aloína rutina e sinigrina apresentam uma quantidade maior de hidroxilas do que a genisteína uma aglicona O fato de as moléculas de glicosídeos 13 FARMACOGNOSIA APLICADA estarem ligadas a açúcares faz com que elas apresentem uma polaridade mais alta em relação à sua forma aglicona Isso se dá pela grande quantidade de hidroxilas que o açúcar tem Com isso a solubilidade de glicosídeos em água ou em solventes orgânicos de alta polaridade é maior do que a solubilidade nesses mesmos solventes de sua forma aglicona Em geral são amorfos sem forma cristalinos não voláteis apresentam sabor amargo e como vimos são hidrolisados com certa facilidade Por outro lado as agliconas são mais solúveis em solventes orgânicos pouco solúveis ou insolúveis em água podendo ser sublimáveis a depender da estrutura química são cristais e podem apresentar atividade farmacológica maior ou menor do que suas formas glicosiladas também dependendo da estrutura química XIAO 2017 EVANS 1996 Já os açúcares presentes nos glicosídeos podem ser encontrados como uma duas ou mais moléculas de açúcares ligadas à aglicona ou genina Os açúcares mais presentes nos glicosídeos são Dxilose Darabinose Dramnose Dgalactose e Dglicose ou seja podemos encontrar tanto pentoses como hexoses SIMÕES et al 2017 Mas será que as formas glicosiladas dessas moléculas são mais ativas do que as formas que não apresentam a molécula de açúcar Esta não é uma pergunta simples mas podemos respondêla através da utilização de exemplos extraídos de uma classe química chamada de flavonoides e de seus glicosídeos Em um trabalho de revisão feito com esses compostos o autor XIAO 2017 reporta que os flavonoides em sua forma Oglicosilada podem reduzir seus efeitos como antioxidantes antiinflamatórios antibacterianos antifúngicos antiparasitários por exemplo contra tripanossoma antidiabéticos antitumorais anticoagulantes e imunomodulatórios por exemplo Por outro lado a forma Oglicosilada pode melhorar certos tipos de atividade biológica ou farmacológica como atividade antiHIV inibição das enzimas tirosinase e acetilcolinesterase ação antialérgica e atividade antiestresse e contra a obesidade em relação ao potencial observado para a aglicona Portanto não temos ainda uma regra para isso sendo necessário verificar caso a caso Os principais metabólitos secundários que podem apresentar moléculas glicosiladas são os flavonoides as antraquinonas as saponinas os cardioativos os cianogênicos os glicosinolatos ou isotiocianatos os álcoois os aldeídos e os fenóis glicosilados Embora todos esses grupos sejam conhecidos e encontrados nas plantas iremos estudar somente as primeiras quatro classes abordandose inicialmente os flavonoides Os flavonoides são compostos fenólicos grupo ao qual os taninos que foram estudados anteriormente também pertencem SIMÕES et al 2004 11 Compostos fenólicos visão geral Como o próprio nome sugere compostos fenólicos são aqueles que apresentam anéis fenólicos O fenol é uma estrutura que apresenta um anel aromático com pelo menos uma hidroxila OH como substituinte Veja na figura 2 algumas estruturas possíveis entre as várias que existem SARTORI CASTRO MORI 2014 14 Unidade I R OH OH OH OH R R OH OH OH HO HO HO OH 1hidróxibenzeno 12dihidróxibenzeno 123trihidróxibenzeno 135trihidróxibenzeno ortometilfenol metametilfenol parametilfenol OH Figura 2 Anel fenólico e as posições mais comuns de se encontrar hidroxilas OH e indicação das posições orto meta e para de eventuais ramificações nos produtos naturais Os anéis fenólicos encontrados nas moléculas produzidas na natureza podem ser obtidos por duas vias biossintéticas a via do acetato e a via do ácido chiquímico A partir da via do acetato temos a formação do anel benzênico C6 e a partir ácido chiquímico temos a formação da unidade composta pelo anel benzênico e por uma ramificação formada por três carbonos alifáticos KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 Veja na figura 3 essas duas estruturas C6 C6C3 Figura 3 Estrutura do anel benzênico C6 formado a partir da via do acetato e da unidade C6C3 formada a partir da via do ácido chiquímico Já foram identificadas centenas de substâncias que apresentam em sua estrutura anéis fenólicos Esses compostos podem ser classificados segundo o número de anéis fenólicos em sua estrutura e segundo o número de carbonos da cadeia lateral O quadro a seguir mostra essa classificação Quadro 1 Classificação dada aos compostos que apresentam anéis fenólicos em função da estrutura do esqueleto da molécula Esqueleto da cadeia principal Classes de compostos C6 Fenóis simples e benzoquinonas C6C1 Ácidos fenólicos C6C2 Acetofenonas e ácidos fenilacéticos C6C3 Fenilpropanoides ácidos cinâmicos fenilpropenos cumarinas isocumarinas e cromonas C6C4 Naftoquinonas C6C1C6 Xantonas C6C2C6 Estilbenos antraquinonas 15 FARMACOGNOSIA APLICADA Esqueleto da cadeia principal Classes de compostos C6C3C6 Flavonoides e isoflavonoides C6C32 Lignanas C6C3C62 Diflavonoides C6n Melaninas vegetais C6C1n Taninos hidrolisáveis C6C3C6n Taninos condensados Adaptado de Carvalho Grosmann e Schenkel 1999 A partir dessas estruturas observadas na cadeia principal cujos exemplos de moléculas naturais serão vistos mais adiante podemos observar que há uma diversidade muito grande de estruturas moleculares entre os compostos que apresentam anéis fenólicos no reino vegetal Veja na figura 4 algumas estruturas de compostos fenólicos as estruturas moleculares são bem diferentes OH OH Hidroquinona OH OH Resveratrol HO HO OH Ácido cafeico HO O O O OH OH OH HO Ácido elágico O O HO NH Capsaicina O O O Cumarina O OH Podofilotoxina O OO O O O O O OH HO OH Curcumina O O O O OH HO HO HO OH OH OH Cinarina O O O O Safrol O O Figura 4 Estruturas de compostos fenólicos naturais Os compostos fenólicos estão entre os de maior interesse quando se trata de plantas medicinais Isso se dá em razão de algumas propriedades que eles apresentam as quais abordaremos posteriormente Antes vamos precisar de alguns conceitos vistos em química orgânica Os compostos fenólicos são encontrados na natureza em sua forma glicosilada ou na forma de ésteres São levemente ácidos por conta do caráter fenólico dado pelo anel aromático que também apresenta ressonância característica MORRISON BOYD 2011 Para falarmos um pouco sobre ressonância vamos lembrar como as ligações químicas podem ser entendidas Uma ligação química pode ser iônica ou não iônica Aqui para nosso estudo é importante revermos o conceito de ligação covalente uma ligação não iônica na qual cada átomo envolvido na 16 Unidade I ligação compartilha um elétron o qual pode ser encontrado em um orbital sendo um orbital a região localizada ao redor do núcleo atômico que apresenta uma chance maior de se encontrar um elétron MORRISON BOYD 2011 O que os orbitais têm a ver com nossos compostos fenólicos Basicamente eles estão envolvidos nas ligações químicas entre os átomos Quando temos uma ligação simples significa que um elétron de cada átomo envolvido na ligação química está compartilhando elétrons encontrados nos orbitais atômicos do tipo sigma σ que parece uma esfera como você pode ver na figura 5 Quando temos ligações duplas ou triplas entre átomos significa que temos por sua vez além de uma ligação sigma uma ou duas ligações pi π O orbital pi tem um formato que parece uma hélice de motor de barco figura 5 RUSSELL 1994 No caso das duplas ligações dos anéis fenólicos a estrutura pode ser vista na figura 6A mostrada em sua forma mais simples de representação Orbital σ Orbital π Figura 5 Formato dos orbitais sigma σ e pi π OH OH OH OH OH O H A B C D E F Figura 6 Representação do efeito de ressonância observado em duplas ligações conjugadas Para compreender melhor o orbital pi e por que ele nos interessa imagine que a cadeia principal do anel fenólico esteja no plano da folha de papel deste livrotexto Os orbitais pi encontramse em um plano perpendicular ao plano principal formado pelo núcleo atômico e pela ligação sigma dos carbonos que fazem a cadeia principal do anel fenólico Imagine agora que seu dedo seja o orbital pi Se você colocar seu dedo sobre a dupla ligação vai entender o que acontece com a disposição espacial do orbital pi em relação aos carbonos e ao orbital sigma O fato de os orbitais pi estarem em um plano diferente daquele dos orbitais sigma faz com que os elétrons que estão nesse orbital se encontrem mais afastados do núcleo ou seja mais soltos por assim dizer lembrando que o elétron se desloca na velocidade da luz nunca sabemos exatamente onde esse elétron se encontra podendo estar em qualquer lugar do orbital 17 FARMACOGNOSIA APLICADA Saiba mais Não sabermos onde o elétron se encontra exatamente nos faz lembrar do experimento do gato de Schrödinger aquele que não se sabe se está vivo ou morto Veja mais detalhes sobre o assunto por meio do artigo indicado a seguir CONN P M Pavlovs dogs and Schrödingers cat scenes from the living laboratory Journal of Clinical Investigation v 119 n 7 p 1743 2009 Veja que na figura 7 o anel fenólico apresenta três duplas ligações que se intercalam com três ligações simples Em química essas duplas ligações alternadas com ligações simples apresentamse conjugadas e formam o que se chama de anel aromático Agora veja também que as duplas ligações podem ser representadas de duas maneiras ambas corretas E como vamos saber onde estão os elétrons da segunda ligação no anel fenólico Não há como os elétrons relativos à segunda ligação podem estar em qualquer posição do anel OH OH Figura 7 Representação da posição das duplas ligações entre os carbonos no anel fenólico Como os elétrons estão mais soltos quando em orbitais pi ficam livres para se deslocarem entre as duplas ligações conjugadas que são aquelas duplas ligações intercaladas com ligações simples como é o caso do fenol figura 6A Assim os elétrons que se deslocam à velocidade da luz entre as duplas conjugadas criam uma verdadeira nuvem de elétrons sobre as duplas ligações Isso acontece porque como os elétrons se deslocam à velocidade da luz não sabemos bem onde se encontram então assumimos que podem estar naquela região da nuvem eletrônica Quando isso ocorre em anéis aromáticos temos o que se chama de ressonância RUSSELL 1994 Veja a sequência dos fenóis na figura 6 para entender melhor e observe a representação da formação da nuvem eletrônica na sequência B C e D 18 Unidade I Saiba mais Veja o que grandes físicos do século XX descobriram há mais de um século a respeito do átomo e do elétron por meio do artigo indicado a seguir ÁTOMO essa onda pegou Superinteressante 31 out 2016 Disponível em httpsbitly3xqaBbl Acesso em 20 jul 2021 Agora que o conceito de ressonância está bem sedimentado vamos ver como a ressonância vai deixar a molécula do fenol mais interessante dada a presença da hidroxila que é o que está representado nas figuras 6E e 6F Na figura 6E observamos que o par de elétrons desemparelhados do oxigênio irá contribuir para a ressonância do anel aromático ou seja esse par de elétrons vai entrar na brincadeira da ressonância também já que estão em um orbital mais afastado do oxigênio e portanto mais soltos Com isso o hidrogênio da hidroxila fica mais livre para sair para o meio como podemos ver na figura 6F Assim os compostos fenólicos ganham um caráter ácido porque podem doar esse hidrogênio para o meio A esse caráter ácido damos o nome de caráter fenólico Em razão de os fenóis apresentarem caráter fenólico eles podem participar de reações do tipo ácidobase com reagentes levemente alcalinos RUSSELL 1994 Mas por que aprender sobre orbitais eletrônicos em farmacognosia aplicada Não se esqueça de que as ciências se conversam Embora se aprenda mais facilmente sobre ciência quando ela é dividida em seus vários seguimentos não podemos deixar de ver o todo de costurar nosso conhecimento e unilo para conseguirmos entender os fenômenos ligados aos medicamentos e como eles funcionam Esse conhecimento mais interligado nos ajuda a compreender melhor os mecanismos de ação dos medicamentos Uma vez que entendemos o processo de ressonância que ocorre nas duplas ligações conjugadas dos anéis fenólicos vamos focar agora nas hidroxilas que estão ligadas aos anéis fenólicos Vimos na figura 4 exemplos bem variados de compostos fenólicos Retome as estruturas e observe as hidroxilas agora criteriosamente Elas se encontram em número e em posições variados nas moléculas Ora estão em posição vicinal ora intercaladas ora sozinhas As hidroxilas são pontos importantes de reação nos compostos fenólicos uma vez que conferem caráter levemente ácido aos compostos como vimos há pouco Além disso o oxigênio presente possibilita a formação de ligações de hidrogênio que é um tipo de força intermolecular mais forte que ocorre entre os dipolos permanentes das moléculas Lembremos que o O é um átomo eletronegativo assim como o N e o F Esses átomos tendem a atrair o par de elétrons para perto de si Com isso a molécula ganha um polo negativo que se encontra na região do O N ou F e um polo positivo que se localiza do lado oposto ao polo em que esses átomos eletronegativos se encontram no caso da água tratase da região em que estão os átomos de H RUSSELL 1994 Veja um exemplo das forças intermoleculares dado nas figuras 8A e 8B Com a formação do dipolo as moléculas de água por exemplo atraemse mutualmente como se fosse ímãs 19 FARMACOGNOSIA APLICADA figura 8C e ficam mais próximas em razão das ligações de hidrogênio antigamente chamadas de pontes de hidrogênio O H H A B C O δ δ δ H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H O H H δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ Figura 8 Formação de dipolos na molécula de água A e B e das ligações de hidrogênio C Outro ponto muito importante com relação às hidroxilas dos anéis fenólicos é a capacidade de formarem complexos quando em presença de metais Algumas reações características de compostos fenólicos são feitas a partir de reagentes compostos por sais metálicos diluídos como cloreto de alumínio AlCl3 ou cloreto férrico FeCl3 Eles alteram algumas propriedades dos compostos fenólicos como a cor e facilitam no processo de identificação desses compostos PEIXOTO et al 2012 Observe a figura 9 HO HO OH OH OH OH AI AI CI CI CI OH O OO O O O O O 2 AICI3 Figura 9 Reação de complexação entre um composto fenólico a quercetina e o cloreto de alumínio AlCl3 Adaptado de Peixoto et al 2012 Algumas espécies vegetais de interesse medicinal apresentam compostos fenólicos que não se encaixam como taninos classe de compostos químicos já estudada em outras disciplinas ou como flavonoides que estudaremos a seguir Vamos falar sobre algumas delas agora Alcachofra Nome científico Cynara scolymus L Família Asteraceae Órgão utilizado folhas BRASIL 2019 20 Unidade I Atividades farmacológicas colagogo e colerético tratamento dos sintomas de dispepsia funcional e hipercolesterolemia leve a moderada BRASIL 2014 Substâncias químicas cinarina e derivados de ácido cafeoilquínico expressos como ácido clorogênico BRASIL 2014 Figura 10 Alcachofra Cynara scolymus L Cúrcuma Nome científico Curcuma longa L Família Zingiberaceae Órgão utilizado rizomas BRASIL 2019 Atividades farmacológicas protetor hepático EVANS 1996 antiinflamatório modelos experimentais agudos e crônicos SLIKA PATRA 2020 Mecanismo de ação incerto mas pode ser ligado a aumento de enzimas lisossomais ou atividade sobre a síntese de prostaglandinas interferência na resposta dos granulócitos a estímulos relacionados ao processo antiinflamatório SLIKA PATRA 2020 Substâncias químicas curcumina zingibereno curcumeno óleoresina composta por tumerona curcuminoides como agentes colorantes EVANS 1996 21 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 11 Cúrcuma Curcuma longa L Guaco Nome científico Mikania glomerata Spreng Família Compositae Órgão utilizado folhas COSTA 1994 Uso popular resfriados asma gripe bronquite Atividades farmacológicas expectorante antiinflamatória ROCHA et al 2008 Substâncias químicas cumarina figura 4 ácidos caurenoicos ácido ohidroxicinâmico estigmasterol friedelina βsitosterol lupeol ROCHA et al 2008 Figura 12 Guaco Mikania glomerata Spreng 22 Unidade I Pimentas Pimentões pimentadedodemoça ou pimentacumari pimentamalagueta ou piripiri pimentas doces entre outras Nome científico Capsicum sp Família Solanaceae Curiosidade no Brasil são conhecidas várias espécies com o nome de pimenta pertencendo essas espécies aos gêneros Capsicum reportadas neste capítulo e Piper Pimenta Xylopia Schinus Zanthoxylum entre outros a serem reportadas eventualmente em outros tópicos Órgão utilizado drupas frutos EVANS 1996 Atividades farmacológicas vasodilatador periférico aumenta o fluxo sanguíneo com consequentes benefícios locais e acelera o metabolismo local Substância química capsaicina figura 4 Figura 13 Pimenta Capsicum sp Podofilo Nome científico Podophyllum peltatum L Família Berberidaceae Órgão utilizado vários órgãos produzem o princípio ativo como frutos verdes folhas rizoma e raízes 23 FARMACOGNOSIA APLICADA Usos populares catártico emético antihelmintico Atividades farmacológicas antitumoral citostático purgativo Substâncias químicas podofilotoxina ou podofilina figura 4 usada para produção semissintética de etoposídeo um inibidor da topoisomerase II utilizado como antitumoral REYHANOGLU TADI 2020 Figura 14 Podofilo Podophyllum peltatum L Uva Nome científico Vitis vinifera L Família Vitaceae Órgão utilizado bagos Atividades farmacológicas antioxidante hipocolesterolêmico antiinflamatório 24 Unidade I Compostos identificados resveratrol figura 4 taninos flavonas ácidos fenólicos Curiosidade o resveratrol também pode ser encontrado nas raízes de Polygonum cuspidatum Polygonaceae uma planta japonesa também conhecida por bambu mexicano Figura 15 Cacho de uva Vitis vinifera L Disponível em httpsbitly3rzsBi5 Acesso em 20 jul 2021 Saiba mais Você já ouviu falar do paradoxo francês Veja a controversa história que resultou na identificação do resveratrol e entenda como essa molécula se tornou uma das mais estudadas moléculas de origem natural SIMINI B Serge Renaod from french paradox to cretan miracle Lancet v 355 n 9197 p 48 2000 FERRIERES J The french paradox lessons for other countries Heart v 90 n 1 p 107111 2004 12 Flavonoides e seus glicosídeos Você já observou quantas cores podemos ver nas flores e nos frutos quantas tonalidades diferentes eles têm Estudemos agora os flavonoides um importante grupo de metabólitos secundários tanto para as plantas como para quem os consome A palavra flavonoide vem do grego flavos que significa amarelo uma vez que muitas dessas moléculas são amarelas quando isoladas da natureza Mas não é só a cor amarela que é produzida pelos flavonoides Eles também são um dos tipos de pigmentos naturais responsáveis pelas colorações 25 FARMACOGNOSIA APLICADA vermelha e azul Apresentamse com uma cor sob a luz no comprimento de onda do visível e com outra cor quando sob luz ultravioleta Os flavonoides são amplamente encontrados no reino vegetal e podese afirmar que sua ocorrência entre as plantas terrestres é universal ou seja praticamente todas as plantas apresentam flavonoides Podem ser encontrados em briófitas musgos pteridófitas samambaias e também distribuídos fartamente nas gimnospermas e nas angiospermas Recentemente flavonoides e outros compostos fenólicos foram descritos em algas as plantas aquáticas MATEOS PÉREZCORREA DOMÍNGUEZ 2020 HAQ et al 2019 Uma vez que são tão presentes nas plantas muitas funções fisiológicas dos vegetais são atribuídas aos flavonoides Uma já explicitamos anteriormente os flavonoides contribuem para a coloração de flores e frutos Esse fato é importantíssimo para a reprodução das plantas uma vez que os animais polinizadores são atraídos pela coloração das pétalas e dos frutos e eventualmente pela coloração de outros órgãos como folhas e caules RAVEN EVERT EICHHORN 2001 Além de contribuírem para a cor das flores e frutos os flavonoides estão envolvidos na proteção contra os raios ionizantes como raios ultravioleta por exemplo são moléculas sinalizadoras atuam como reguladores hormonais YONEKURASAKAKIBARA HIGASHI NAKABAYASHI 2019 e na fixação do nitrogênio pela simbiose com espécies de Rhizobium DONG SONG 2020 Retomemos agora a ressonância dos anéis fenólicos e a nuvem eletrônica formada pelas duplas ligações conjugadas Essa nuvem eletrônica é capaz de absorver parte da energia proveniente dos raios solares através da região da molécula conhecida como cromóforo que no caso dos compostos fenólicos é a região que apresenta as duplas conjugadas e as hidroxilas SILVERSTEIN et al 2019 que também conduzem ao efeito de ressonância Veja na figura 16 como isso acontece OH Energia absorvida pela molécula Raios ultravioleta Energia não absorvida Figura 16 Efeitos da luz solar sobre o fenol pela presença das duplas ligações conjugadas do anel fenólico 26 Unidade I As plantas precisam de estratégias como a presença de flavonoides em seus órgãos para se proteger dos raios ultravioleta UV a fim de evitar que suas moléculas nobres como ácidos nucleicos lipídios de membrana e proteínas sofram a ação deletéria e mutagênica dos raios solares ionizantes como os já citados raios UV Assim os flavonoides funcionam como verdadeiras barreiras naturais protetoras contra os raios solares Isso acontece porque a nuvem eletrônica gerada pelo efeito de ressonância absorve a luz nos comprimentos de onda do ultravioleta e do visível Essa propriedade também é utilizada no controle de qualidade de flavonoides Essa propriedade protetora contra os raios UV está intimamente relacionada com a estrutura química dos flavonoides Iniciemos então abordando como os flavonoides são biossintetizados pelas plantas Vimos em outras disciplinas as principais vias metabólicas das plantas Os flavonoides são biossintetizados a partir de diferentes vias biossintéticas e por isso falamos que são obtidos por vias mistas As duas principais vias de formação de flavonoides são a via do acetato e a via do ácido chiquímico A partir da via do acetato formase um anel fenólico com seis átomos de C ou C6 e a partir da via do ácido chiquímico é formada a parte do esqueleto do flavonoide composta por nove átomos de carbono conhecida como C6C3 um fenilpropanoide Essas duas unidades a C6 e a C6C3 ligamse para formar um esqueleto conhecido como C6C3C6 com 15 átomos de carbono Essa estrutura forma um composto tricíclico cujos anéis são chamados de A B e C sendo o anel A formado pela unidade C6 e os anéis B e C formados pela unidade C6C3 KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 Na figura 17 temos a representação do esqueleto de um flavonoide e podemos observar ambas as estruturas O 7 6 5 8 9 10 3 2 2 5 6 4 3 A C B O Figura 17 Esqueleto de um flavonoide Observe na figura 17 a ressonância da molécula de flavonoide veja como a presença de duplas ligações conjugadas ocorre em toda molécula Podemos incluir a dupla ligação da carbonila no anel C além da contribuição dos pares de elétrons disponíveis dos oxigênios Para aumentar ainda mais o caráter da ressonância é comum haver hidroxilas nos anéis A e B como veremos a seguir nas várias estruturas que os flavonoides podem apresentar e que subdividem esse grupo de metabólitos secundários 27 FARMACOGNOSIA APLICADA Existe registro de mais de 9 mil flavonoides identificados na natureza YONEKURASAKAKIBARA HIGASHI NAKABAYASHI 2019 Tanta diversidade química se dá em função de diferenças nas estruturas dos esqueletos dos flavonoides Veja na figura 18 como pode haver esqueletos diferentes entre os flavonoides O R COOH COOH H2O3P H2O3P O O OH HO OH OH HO O A C B Flavonoide Fenilpropanoide Ácido chiquímico Eritrose4fosfato Ácido fosfenol pirúvico O O SCoA SCoA HOOC Acetil coenzimaA 3 x Malonil coenzimaA HO O O O OH chalconas O O flavanonas O O flavonas O O isoflavonas O O flavonóis O OH auronas cumarinas OH O O flavanonóis OH antocianidinas leucoantocianidinas catequinas O OH OH HO OH O OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O flavanos O OH flavanóis Figura 18 As duas vias biossintéticas de flavonoides simplificadas e esqueletos de suas subclasses A diversidade química dos flavonoides é entendida a partir da variedade de esqueletos das cadeias principais das subclasses desse grupo de compostos mas também devemos entender que hidroxilas 28 Unidade I metoxilas metóxis e outros substituintes dos anéis podem ser encontrados em várias combinações Em geral as espécies vegetais tendem a apresentar tipos específicos de flavonoides e seus derivados o que caracteriza aquela espécie e acaba por contribuir com sua identificação taxonômica DAHLGREN 1980 A diversidade dos flavonoides também se deve aos açúcares que se encontram ligados quando se apresentam como glicosídeos Como esperado os glicosídeos flavonoídicos apresentam polaridade mais elevada do que aquela observada para a genina ou aglicona que é a molécula de flavonoide Quando em sua forma glicosilada os flavonoides podem estar ligados às pentoses Dapiose Larabinose e Dxilose e às hexoses Dalose Dglactose Dglicose e Lramnose sendo este último um açúcar classificado como 6desoxihexose ou como metilpentose muito comum em alguns gêneros de plantas medicinais de que falaremos daqui a pouco como em Rhamnus Podem também estar ligados a dissacarídeos ou trissacarídeos Esses açúcares podem ser encontrados em todas as subclasses de flavonoides ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 Observe as estruturas e como a distribuição espacial é fundamental na figura 19 HOH2C OH O OH HO Dapiose Larabinose O OH OH OH HO Dxilose HO OH O OH HO Dalose O OH OH OH HO HO Dgalactose OH OH OH HO HOH2C O Dglicose O OH OH OH OH HO Lramnose OH OH OH HO H3C O Figura 19 Açúcares em glicosídeos flavonoídicos Havíamos mencionado pouco antes que os flavonoides são classificados em subclasses Vamos agora conhecer um pouco sobre as mais importantes Começaremos pelas flavonas e flavonóis dois grupos cuja estrutura é bem parecida Retome as figuras 17 e 18 e você poderá observar que a diferença está na presença de um OH na posição 3 que fica no anel C dos flavonóis As flavonas mais comuns na natureza são a apigenina e a luteolina mas também podemos encontrar outras como acacetina apiína crisina crisoeriol diosmetina escutelarina tricetina e tricina ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 Entre os flavonóis mais comuns estão a rutina o canferol a quercetina a ramnetina e a isoramnetina mas também podemos encontrar quercitrina astragalina miricetina miricitrina morina entre outros Além dos açúcares que mencionamos anteriormente visualizados na figura 19 podemos encontrar dois ácidos derivados de açúcares chamados de ácidos Dglicurônico e Dgalacturônico ligados às flavonas e flavonóis ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 Observe na figura 18 como as isoflavonas têm uma estrutura pouco diferente em comparação com os outros flavonoides O anel B que geralmente está ligado ao anel C na posição 2 nas isoflavonas aqui 29 FARMACOGNOSIA APLICADA se liga na posição 3 do anel C Essa diferença que parece simples faz com que as isoflavonas sejam especiais uma vez que ocorre em um grupo muito restrito de plantas mais precisamente apenas na família das Fabaceae Algumas espécies dessa família são a soja SETCHELL 2017 a amêndoa o pistache a ervilha o feijão a fava e o grãodebico Embora seja apenas uma família de plantas ela contém cerca de 19 mil espécies CHRISTENHUSZ BYNG 2016 Dada a riqueza de espécies vegetais das Leguminosae Fabaceae existe uma riqueza relacionada ao número de isoflavonas dentro desse grupo de plantas As isoflavonas são divididas em isoflavanonas isoflavenos rotenoides pterocarpanos pterocarpenos cumestanos e cumaronocromonas entre outras As isoflavonas mais conhecidas são a genisteína e a genistina entre as isoflavanonas a dalbergioidina entre as isoflavanas o equol e entre os pterocarpanos a medicarpina Vale ressaltar que elas costumam estar em sua forma glicosilada Uma outra curiosidade biológica das isoflavonas é que elas se comportam como antibióticos que são produzidos pelo tecido vegetal em resposta a um agente infeccioso que o invadiu Por isso são consideradas fitoalexinas que são de modo geral essas moléculas produzidas pela planta em resposta a um agente externo KRÍZOVÁ et al 2019 ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 Elas são também consideradas fitoestrógenos porque são moléculas que se encaixam nos sítios dos hormônios estrogênicos KRÍZOVÁ et al 2019 Veja na figura 20 como isso é possível 17βestradiol Genisteína OH HO OH OH HO O O OH HO OH OH HO O O Figura 20 Comparação espacial entre uma isoflavona e o estrogênio Outros dois grupos de flavonoides importantes são as chalconas e as auronas Nas chalconas não temos o anel C mas sim a presença de uma carbonila cetônica que também pode ser uma hidroxila dependendo da molécula e da dupla ligação alfabeta As chalconas apresentam coloração amarelada quando isoladas e coloração avermelhada quando em meio alcalino Essa capacidade de mudar de cor também ocorre nas auronas frequentemente presentes junto com as chalconas nas plantas das famílias Asteraceae Oxalidaceae Scrophulariaceae Gesneriaceae Acanthaceae e Liliaceae As auronas possuem uma estrutura que se diferencia dos outros grupos por apresentar um anel C com cinco átomos ao invés dos seis usuais aos flavonoides das outras subclasses e podem estar ligadas a açúcares Tanto as chalconas como as auronas contribuem para a coloração amarelada das pétalas juntamente com outros compostos conhecidos como carotenos dos quais falaremos mais tarde ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 30 Unidade I Veja na figura 18 que as antocianidinas e as leucoantocianidinas apresentam o cátion flavílio no anel C O cátion favorece reações de complexação com outras moléculas e com íons metálicos São compostos responsáveis pela coloração azulada das pétalas juntamente com as antocianinas Pigmentos hidrossolúveis estão distribuídos em diversas famílias de plantas e são responsáveis pela composição não somente da cor azul como também das cores laranja rosa escarlate vermelho e violeta tanto das pétalas quanto dos frutos embora possam ser encontrados em outros órgãos vegetais Assim fica clara a sua função para a planta que é a de atrair animais polinizadores Solúveis em água são muito comuns na indústria alimentícia mostrandose seguros embora muito instáveis nas composições dos alimentos industrializados em razão do pH da incidência de luz e da presença de outros componentes que possam reagir deixando as antocianidinas instáveis ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 As antocianinas são frequentemente associadas a moléculas de açúcares enquanto as antocianidinas são as formas não glicosiladas OKUMURA SOARES CAVALHEIRO 2002 Outra subclasse de flavonoides a ser mencionada são as catequinas muito importantes para a constituição dos taninos que já estudamos anteriormente em Farmacognosia Na figura 18 podemos ver que a estrutura das catequinas apresenta uma grande quantidade de hidroxilas e que no anel C não há duplas ligações As catequinas se polimerizam para formar os taninos condensados As catequinas são encontradas no chá verde e estudadas quanto a vários efeitos benéficos para o organismo como agentes antioxidantes e antiinflamatórios MUSIAL KUBANJANKOWSKA GORSKAPONIKOWSKA 2020 Observação Conhecemos os taninos hidrolisáveis e os taninos condensados Os condensados são formados por unidades monoméricas de flavan34diois ou 3flavanois que são catequinas O processo extrativo das substâncias naturais baseiase fundamentalmente na escolha do solvente adequado e quando se conhece a natureza química do princípio ativo a escolha fica mais fácil Para se obter flavonoides purificados precisamos pensar em sua polaridade Sabemos que os diferentes flavonoides podem apresentar uma quantidade maior ou menor de hidroxilas como substituintes dos anéis A B e C Quanto maior for o número de hidroxilas presentes maior será a polaridade do flavonoide Uma boa estratégia para se extrair flavonoides é retirar primeiramente compostos de baixa polaridade da droga vegetal o que pode ser feito com a utilização de solventes de baixa polaridade como hexano ou benzeno por exemplo que vão retirar ceras gorduras e pigmentos lipossolúveis Depois podese utilizar solventes um pouco mais polares como clorofórmio diclorometano ou acetato de etila por exemplo para retirar flavonoides pouco polares como aqueles mais metilados e que não apresentem tantas hidroxilas A utilização sequencial de solventes como álcoois e misturas hidroalcóolicas permite a extração de flavonoides mais hidroxilados que apresentam polaridade mais elevada Por fim a utilização de água possibilita a extração dos glicosídeos flavonoídicos muito polares por estarem ligados a moléculas de açúcar estas altamente hidroxiladas por conta de sua natureza química ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 31 FARMACOGNOSIA APLICADA Em termos das propriedades físicoquímicas temos a seguinte situação quando falamos dos flavonoides livres como agliconas ou geninas e quando falamos dos flavonoides glicosilados As agliconas são menos polares que quando glicosiladas por isso são solúveis em uma gama de solventes que vão desde os apolares como os clorados e acetato de etila até alguns mais polares como etanol e metanol Por conta do caráter fenólico resultante da ressonância os flavonoides são levemente ácidos e portanto podem ser solúveis em soluções alcalinas também ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 As formas glicosiladas dos flavonoides são solúveis em misturas hidroalcóolicas feitas com etanol ou metanol Temos uma exceção que são as antocianinas Como elas são estáveis em sua forma catiônica sua extração e seu armazenamento devem ser feitos em meio ácido desde que a solução ácida seja diluída Como a maioria dos glicosídeos flavonoídicos é composta por Oglicosídeos o aquecimento desses compostos em meio ácido ou em meio alcalino pode levar à hidrólise e consequentemente à separação da molécula de glicosídeo da aglicona ZUANAZZI MONTANHA ZUCOLOTTO 2017 Os flavonoides quando em sua forma livre ou seja sem os açúcares ligados formando os glicosídeos costumam mostrarse como cristais amarelados quando isolados Em situações em que o isolamento e a purificação de flavonoides são importantes por exemplo para se determinar a estrutura química de um flavonoide desconhecido as informações físicoquímicas acumuladas sobre os flavonoides conhecidos servem para fornecer uma base pela qual se começar quais as melhores técnicas para se escolher etc Lembrete A origem do termo flavonoide está ligada a flavos do grego que significa amarelo Sendo os flavonoides amplamente distribuídos no reino vegetal muito se sabe sobre esse grupo de substâncias o que é refletido no número de artigos científicos e livros que descrevem a aura de conhecimento reunido em torno dessas moléculas especiais O estudo dos flavonoides se dá a partir da identificação de sua presença nas plantas É possível identificar a presença de flavonoides no tecido vegetal a partir de reações histoquímicas podese ainda verificar a presença de flavonoides em extratos vegetais Em geral a identificação de flavonoides é mais comum de ser realizada a partir da matériaprima vegetal em pó portanto é feita uma extração em mistura hidroalcoólica com etanol e água sob aquecimento A partir desse extrato caracterizase a presença de flavonoides com o uso de reações cromóforas ou de ensaios cromatográficos sob sistemas específicos A reação cromófora mais característica para os flavonoides é a reação de Shinoda também conhecida como reação da cianidina A reação consiste em se adicionar um pequeno fragmento de Mg0 ao extrato hidroalcóolico acidificado Os flavonoides irão se reduzir e adquirir coloração avermelhada já as antocianinas exibirão uma coloração azulada A reação é bastante eficaz para muitos dos flavonoides com exceção de chalconas auronas dihidrochalconas isoflavonas e isoflavononas Observe a reação que ocorre para a acentuação da capacidade de emitir cor dada pelo grupo cromóforo dos flavonoides que se dá pela região da molécula que apresenta o caráter ressonante dado pela presença das duplas ligações conjugadas demonstrada na figura 21 32 Unidade I O O O amarelo flavonoide vermelho antocianidina correspondente Mg0 HCI Figura 21 Reação de Shinoda para identificação da presença de flavonoides em extratos vegetais Outra reação usada para identificar a presença de flavonoides em extratos vegetais é a reação com AlCl3 ilustrada na figura 9 Essa reação pode ser feita sobre um pedaço de papel de filtro no qual duas gotas do extrato alcoólico vegetal são aplicadas a uma distância significativa uma da outra Sobre uma das gotas é adicionada uma gota de AlCl3 5 O papel de filtro é então observado sob luz UV 365 nm e o que se espera observar caso haja a presença de flavonoides é a obtenção de uma coloração amareloesverdeada intensa COSTA 1982 dependendo do flavonoide a cor pode variar de violácea a azulada Além dessas reações cromóforas as técnicas cromatográficas podem ser utilizadas para se verificar a presença de flavonoides em um extrato vegetal Para isso podem ser usadas as técnicas de cromatografia em papel CP ou de cromatografia em camada delgada CCD mais acessíveis embora as outras técnicas como a cromatografia líquida de alta eficiência CLAE ou HPLC da sigla em inglês também possam ser adotadas Para que haja uma eficiência na análise cromatográfica voltada à verificação da presença de flavonoides no extrato devese escolher o sistema cromatográfico voltado para essa classe de compostos de modo que a separação do flavonoide seja favorecida para melhor visualização no cromatograma Para isso um sistema para CCD adequado pode ser composto pela fase estacionária constituída pelos adsorventes sílicagel poliamida ou celulose fase móvel agente eluente pode ser composta por uma mistura de solventes conhecida por BAW contendo nbutanol ácido acético água 4 1 5 ou pode ser composta por ácido acético diluído em diferentes porcentagens O agente revelador também é importante e para os flavonoides a simples visualização do cromatograma sob luz UV nos comprimentos de onda curto 254 nm ou longo 365 nm pode ser suficiente para indicar sua presença particularmente se feita após a exposição das manchas do cromatograma a vapores de amônia que fazem com que os flavonoides mudem de cor sob luz UV Além da revelação com luz UV outros reagentes podem ser usados para revelar a presença de flavonoides no cromatograma AlCl3 1 NaOH 2 reagente de FolinCiocateau fosfomolibdatofosfotungstato FeCl3 1 e NPPEG difenilboriloxietildiamina entre outros WAGNER BLADT 1996 A questão é que esses reagentes não são tão específicos para flavonoides pois revelam a presença de compostos fenólicos Por isso é importante a análise conjunta das informações obtidas Existem situações por exemplo quando se estuda uma espécie vegetal nova ou quando há a necessidade de se analisar um marcador em um fitoterápico em que precisamos isolar e identificar o flavonoide Em situações como essas é necessário utilizar o conhecimento adquirido até aqui e ir um 33 FARMACOGNOSIA APLICADA pouco mais além No caso de isolarmos um marcador de uma espécie vegetal que é matériaprima para fitoterápico a planta já é conhecida já foi estudada e o marcador determinado O processo de isolamento e separação em geral já está determinado e faz parte dos protocolos de controle de qualidade físicoquímico da matériaprima e do produto acabado o fitoterápico No caso de se realizar esse procedimento com espécies vegetais que estão sendo estudadas como potenciais matériasprimas de fitoterápicos os procedimentos de isolamento e identificação ainda não estão estabelecidos Como fazer então Como falamos anteriormente a quantidade de flavonoides conhecidos é bastante grande na casa dos milhares Por isso temos muitas informações na literatura para nos ajudar a escolher os melhores métodos de isolamento e de identificação para a espécie que está sendo estudada Para o isolamento dos flavonoides já sabemos quais são os solventes mais adequados para se obter um extrato flavonoídico por exemplo podemos usar inicialmente uma mistura hidroalcóolica depois disso teremos que separar os flavonoides presentes no extrato e para isso podemos escolher entre várias técnicas cromatográficas como a CP a CCD a cromatografia em coluna aberta CC a cromatografia líquida de média pressão CLMP a CLAE e a cromatografia líquida de ultraeficiência UPLC da sigla em inglês e CLUE da sigla em português Uma vez que temos os flavonoides em quantidade adequada passamos ao procedimento de identificação Para isso são necessárias técnicas espectroscópicas como a espectrofotometria de ultravioletavisível UVVIS espectroscopia de infravermelho IV espectrometria de massas e espectroscopia de ressonância magnética nuclear SILVERSTEIN et al 2019 Saiba mais Talvez seja interessante você retomar o esquema do espectro de emissão de luz Para isso acesse o link indicado a seguir EMSPECTRUMPROPERTIESREFLECTEDSVG Disponível em httpsbitly3j5ObqP Acesso em 20 jul 2021 Cada uma dessas técnicas tem um propósito na identificação da molécula A técnica de espectrofotometria de UVVIS tem o propósito de analisar compostos químicos que são responsivos ao efeito de absorção de luz nas faixas do ultravioleta e do visível o que está relacionado à estrutura das substâncias em análise Os compostos mais são responsivos a essa análise são os que apresentam duplas ligações inclusive as conjugadas como é o caso de muitos produtos naturais como os flavonoides Como vimos anteriormente por conta de os flavonoides e outros compostos fenólicos apresentarem as duplas ligações conjugadas e por conseguinte caráter ressonante que se dá a partir da absorção da energia proveniente de raios de luz veja as figuras 6 e 16 a análise no espectrofotômetro UVVIS se dá pela detecção da quantidade de luz absorvida pela molécula a partir da emissão de luz monocromática que vai incidir sobre a nuvem eletrônica das moléculas de flavonoide em solução ser absorvida pela nuvem eletrônica gerando uma resposta que é registrada e que é característica a cada flavonoide MABRY 34 Unidade I MARKHAM THOMAS 2012 Veja na figura 22 o perfil de um espectrograma de flavonoides obtido a partir da leitura em varredura que é aquela feita em uma faixa do espectro de luz ou seja são obtidas as absorbâncias em cada comprimento de onda contido na faixa determinada Absorbância Comprimento de onda nm 200 250 300 350 400 Figura 22 Espectrograma UVVIS característico de flavonoides Já a identificação de flavonoides por espectroscopia de infravermelho IV é feita porque cada ligação química existente na molécula vai ter uma frequência de vibração específica Em razão dessa diferença de vibração das ligações e do fato de que cada molécula tem um conjunto de tipos de ligações químicas diferentes cada molécula vai ter um total de ligações químicas com frequências de vibrações único característico e portanto possível de ser caracterizado Quando essa molécula é colocada para ser analisada em um espectroscópio de IV e o princípio é o de espectroscopia de absorção cuja absorção ocorre na faixa do infravermelho do espectro magnético a molécula e suas ligações são submetidas às condições que o equipamento produz e que permitem que essas vibrações específicas a cada tipo de ligação sejam medidas e posteriormente identificadas SILVERSTEIN et al 2019 Assim um espectro de IV nos fornece pistas importantes sobre quais tipos de ligações químicas nosso flavonoide apresenta Porém essa análise não nos informa a sequência dessas ligações na molécula para isso precisamos de mais análises principalmente se a molécula for desconhecida Caso a molécula seja o nosso marcador uma simples análise já seria o suficiente para confirmarmos sua identificação pois os dados relativos ao marcador já são conhecidos Voltando à hipótese anterior caso nosso flavonoide seja desconhecido precisamos submetêlo a mais análises como à espectrometria de massas Essa técnica serve para obtermos a massa molecular do nosso flavonoide um dado muito importante para nos ajudar na identificação da molécula Além disso a espectrometria de massas também nos auxilia a construir nosso flavonoide em termos de sua estrutura molecular como se fosse um quebracabeça Imagine que a molécula seja o quebracabeça montado e que quando a molécula é submetida ao espectrômetro de massas ela é desmontada tal qual desmontamos o quebracabeça quando ele vem montado Depois temos que identificar as peças do quebracabeça que no caso da nossa análise espectrométrica seriam as partes da molécula que foram 35 FARMACOGNOSIA APLICADA quebradas durante a análise e juntálas de volta para formarmos a figura final No caso da análise por espectrometria de massas juntamos os pedaços de molécula ou fragmentos para usar o termo correto para formarmos a molécula inteira VESSECCHI et al 2011 Outra análise que é necessária para a identificação das moléculas para se atestar que a molécula está bem identificada com base nas análises por UVVIS IV e massas é a espectroscopia por ressonância magnética nuclear RMN feita com os isótopos de carbonos C13 e hidrogênios H1 das moléculas orgânicas às vezes essa análise é complementada com análises de isótopos de nitrogênio enxofre e fósforo presentes na molécula Essa técnica submete a molécula a campos eletromagnéticos muito elevados que alteram os spins eletrônicos dos átomos mencionados Como cada átomo apresenta uma ligação específica essa alteração no campo magnético vai gerar uma alteração na radiofrequência desses isótopos permitindo seu registro que acaba por fornecer os tipos de átomos que estão presentes na nossa amostra de flavonoides SILVERSTEIN et al 2019 Então o analista com esses dados em mãos monta o quebracabeça e compara com os resultados obtidos pelas outras técnicas Ao final de tudo temos a identificação do flavonoide desconhecido Como vimos o trabalho para identificar uma molécula desconhecida não é dos mais simples mas quando se trata de um marcador ou seja uma molécula conhecida presente em um fitoterápico que muitas vezes é o próprio princípio ativo vegetal o processo se torna muito mais fácil uma vez que a molécula é conhecida Em decorrência disso já existe o conhecimento de todos os dados das análises de UVVIS IV massas e RMN feitas cabendo apenas compararmos os dados que acabamos de obter com esses já conhecidos Com isso podemos até otimizar os custos de análise e empregar as técnicas mais baratas para realizálas como o UVVIS que para flavonoides é muito utilizado por cada um deles apresentar uma curva espectrofotométrica característica ou mesmo cromatografia seja ela uma CCD eou uma CLAE Para que haja eficiência nas análises de marcadores é necessário utilizar compostos de referência como padrão Esses compostos que devem ser ultrapuros são caracterizados pelas técnicas mais sofisticadas como massas e RMN para depois serem empregados como padrão nas técnicas mais acessíveis e rotineiras que são as de UVVIS IV e as técnicas cromatográficas mencionadas SILVERSTEIN et al 2019 Com isso temos condições plenas de quantificar nosso marcador no fitoterápico Mas não é só de análises físicoquímicas que é feito o interesse nos flavonoides não é mesmo Nós os estudamos porque apresentam propriedades farmacológicas De modo geral as propriedades relacionadas aos flavonoides estão relacionadas a algumas propriedades físicoquímicas que foram abordadas para os compostos fenólicos que vimos anteriormente Vamos entender isso melhor logo adiante Os flavonoides são em geral considerados antioxidantes e antiinflamatórios podendo apresentar atividade antimicrobiana antitumoral e antienvelhecimento além de atividade inibidora de enzimas como a acetilcolinesterase e tirosinase entre outras Os flavonoides por serem compostos fenólicos apresentam uma quantidade muito grande de hidroxilas Essas hidroxilas são pontos onde podem ocorrer reações químicas uma vez que elas as hidroxilas são levemente ácidas uma propriedade ligada ao caráter fenólico observado nos flavonoides que permite que o H da hidroxila esteja mais disponível para o meio RUSSELL 1994 Assim moléculas que apresentam essa característica podem 36 Unidade I sequestrar os elétrons muito reativos encontrados em moléculas conhecidas como espécies reativas de oxigênio ROS como os radicais livres deixandoos menos reativos Veja a reação demonstrada na figura 23 O flavonoide molécula neutra radical mais estável espécie reativa de oxigênio ERO O O OH R R HO OH OH OH O O HO O OH OH O O HO O OH OH O O Figura 23 Reação de flavonoides com radicais livres Observação Radicais livres são moléculas que apresentam um número ímpar de elétrons não emparelhados em sua última camada São muito reativos e instáveis Os flavonoides têm sido muito estudados como agentes antiinflamatórios por diversas razões Talvez uma das mais importantes seja o fato de que o consumo dos alimentos considerados saudáveis que incluem frutas legumes e verduras represente uma grande quantidade de flavonoides e tem sido associado à prevenção de doenças inflamatórias como asma diabetes doenças neurodegenerativas e câncer BOUVARD et al 2015 Os flavonoides apresentam diferentes mecanismos de ação relacionados à ação antiinflamatória como miricetina e quercetina que inibem proteínas quinases relacionadas à ativação das células envolvidas no processo inflamatório HOU KUMAMOTO 2010 Também podem agir como antioxidantes por sequestrarem EROs formadas nos tecidos inflamados CHEN et al 2019 além de poderem agir sobre a cascata inflamatória inibindo enzimas como ciclooxigenase 1 e 2 lipoxigenase e fosfolipase A2 envolvidas no metabolismo do ácido aracdônico que por sua vez irá inibir a formação de prostaglandinas tromboxanos e leucotrienos YAHFOUFI et al 2018 A atividade antitumoral relacionada aos flavonoides bem como a atividade antienvelhecimento está relacionada à propriedade de sequestrar EROs formados em tecidos inflamados ou envelhecidos 37 FARMACOGNOSIA APLICADA uma vez que ao sequestrar os radicais livres os flavonoides impedem que esses reajam com moléculas nobres como ácidos nucléicos proteínas enzimas e lipídios de membrana MALEKI CRESPO CABANILLAS 2019 Quanto ao metabolismo de flavonoides no organismo podemos verificar duas situações a primeira é quando há a quebra do glicosídeo flavonoídico pela enzima encontrada no intestino delgado chamada de lactase florizina hidrolase cuja aglicona liberada entra por difusão passiva nos enterócitos ainda no intestino delgado há a possibilidade de que os glicosídeos flavonoídicos venham a ser hidrolisados pela enzima βglicosidase citosólica após serem transportados ativamente para dentro das células intestinais WENZEL 2013 A segunda situação se dá no intestino grosso quando os glicosídeos flavonoídicos são ingeridos enzimas da microflora intestinal os hidrolisam liberando a aglicona que depois é metabolizada em ácidos fenólicos e finalmente absorvida pelo cólon MUROTA NAKAMURA UEHARA 2018 Vamos agora mostrar algumas espécies vegetais que apresentam flavonoides como a principal classe de compostos responsáveis pela atividade farmacológica observada Faveiro Nomes populares faveiro fava danta barbatimãofalso faveirodocerrado favinha faveira canafístula COSTA 1994 Nomenclatura científica Dimorphandra mollis Benth Família Fabaceae Órgão usado frutos vagens COSTA 1994 Uso popular contra varizes e hemorroidas Atividade farmacológica diminuição da fragilidade capilar aumento da resistência dos vasos COSTA 1994 Metabólitos rutina teor de 10 astilbina quercetina Efeitos tóxicos e interações medicamentosas sementes são tóxicas para o gado bovino SANTANA et al 2014 existe registro de toxicidade da astilbina às abelhas e larvas de algumas borboletas e besouros TOMBA 2015 38 Unidade I Figura 24 Faveiro Dimorphandra mollis Benth Disponível em httpsbitly3BIsGok Acesso em 20 jul 2021 Camomila Nomes populares camomilavulgar camomilaalemã camomila Nomenclatura científica Matricaria chamomilla L Família Asteraceae Órgão usado flores capítulos florais Curiosidades essa espécie é usada há milênios desde a época dos antigos gregos egípcios e romanos SINGH et al 2011 Uso popular rinite alérgica espasmos musculares inflamações antisséptico calmante Atividade farmacológica distúrbios gastrointestinais BRASIL 2020 antiespasmódica calmante e outras 26 atividades biológicas estudadas como antiúlcera antialérgica antitumoral antimicrobiana hepatoprotetora sedativa usada como irrigador intracanal no dente contra mucosite infantil entre outras SINGH et al 2011 Substâncias químicas mais de 120 compostos já foram identificados na camomila sendo os flavonoides os sesquiterpenos as cumarinas e os poliacetilenos os grupos mais importantes Exemplos de flavonoides apigenina apigenina7Oglicosídeo luteolina luteolina7Oglicosídeo quercetina rutina naringenina Exemplos de cumarinas herniarina e umbeliferonas Exemplos de terpenoides βfarneseno αbisabolol cadineno furfural camazuleno azulenos recebem esse nome por serem óleos essenciais de cor azulada umbeliferonas Contém ácidos fenólicos e ácido clorogênico cuidado não contém cloro em sua estrutura BRASIL 2020 39 FARMACOGNOSIA APLICADA Efeitos adversos e interações medicamentosas cumarina presente pode potencializar efeitos anticoagulantes SEGAL PILOTE 2006 hipersensibilidade ao óleo com quadro de dermatite ALONSO 2004 Figura 25 Camomila capítulos florais Matricaria chamomilla L Arnica Nomes populares arnica BRASIL 2014 Nomenclatura científica Arnica montana L Família Asteraceae Órgão usado flores capítulos florais Uso popular contusões reumatismo em inflamações Curiosidades o nome arnica significa pele de cordeiro Várias patentes já foram aplicadas com base nos estudos farmacológicos com arnica Atividade farmacológica antiflogística antibiótica antiinflamatória imunomoduladora antiagregação plaquetária uterotônica antireumática e analgésica KRIPLANI GUARVE BAGHAEL 2017 Substâncias químicas pelo menos 150 compostos já foram identificados em arnica flavonoides apigenina luteolina hispidulina quercetina canferol e seus glicosídeos lactonas sesquiterpênicas derivados de helenalina cumarinas umbeliferona e escopoletina ácidos fenólicos ácido clorogênico ácido cafeico e cinarina e alcaloides pirrolizidinicos KRIPLANI GUARVE BAGHAEL 2017 40 Unidade I Efeitos tóxicos e interações medicamentosas hepatotóxica se administrada por via oral por conter alcaloides pirrolizidínicos tussilagina e isotussilagina KRIPLANI GUARVE BAGHAEL 2017 Outras arnicas arnicabrasileira Lychnophora ericoides Mart Asteraceae arnicadocampo Solidago microglossa DC Asteraceae também temos no Brasil Calea uniflora Less Chaptalia nutans L Polák Lychnophora diamantinana Coile SB Jones Lychnophora pinaster Mart Lychnophora salicifolia Mart Porophyllum ruderale Jacq Cass Pseudobrickellia brasiliensis Spreng Sphagneticola trilobata L Pruski RMKing HRob e Solidago chilensis Meyen todas da família Asteraceae A B C Figura 26 Em A arnica capítulos florais Arnica montana L em B arnicadocampo Solidago chilensis Meyen e em C arnica paulista Porophyllum ruderale Jacq Cass Disponível em A httpsbitly3BHO8cV Acesso em 20 jul 2021 Calêndula Nomes populares calêndula maravilha COSTA 1994 Nomenclatura científica Calendula officinalis L 41 FARMACOGNOSIA APLICADA Família Asteraceae Órgão usado flores capítulos florais ARORA RANI SHARMA 2013 Uso popular antiespasmódica antiinflamatória contra pedras nos rins Atividade farmacológica antiinflamatória antimicrobiana estudos clínicos como pomada para aplicação em queimaduras pomadas para controle dérmico à exposição por radiação em tratamentos de tumor de mama ARORA RANI SHARMA 2013 Substâncias químicas flavonoides quercetina isoramnetina canferol rutina hiperosídeo isoquercitrina astragalina e seus glicosídeos triterpenos calendulaglicosídeos calendassaponinas taraxasterol faradiol heliantrol arnidiol amirina sesquiterpenos glicosilados oficinosídeos Efeitos tóxicos e interações medicamentosas reações alérgicas eventuais DRUGS AND LACTATION DATABASE 2006 Figura 27 Calêndula capítulos florais Calendula officinalis L Equinácea Nomes populares equinácea BRASIL 2016 Nomenclatura científica Echinacea purpurea L Moench Família Asteraceae Órgão usado raiz BRASIL 2016 BRASIL 2020 42 Unidade I Uso popular sintomas de resfriado BRASIL 2020 Atividade farmacológica antisséptico imunoestimulante EVANS 1996 Substâncias químicas fenilpropanoides echinacosídeo sesquiterpenos Efeitos tóxicos e interações medicamentosas não tóxicos e não genotóxicos em ensaios de dose única e dose repetida em ratos BRASIL 2016 Figura 28 Equinácea Echinacea purpurea L Moench Citrus sp Nomes populares laranja limão e seus tipos e variedades EVANS 1996 Nomenclatura científica Citrus sp Família Rutaceae Órgão usado frutos pericarpo EVANS 1996 Uso popular na alimentação contra resfriados afecções das vias aéreas superiores EVANS 1996 Atividade farmacológica citroflavonoides usados em insuficiência venosa crônica e funcional dos membros inferiores EVANS 1996 Substâncias químicas citroflavonoides hesperidosídeo naringosídeo eriodictosídeo disomina rutosídeo Pericarpo também produz pectina casca produz óleos essenciais EVANS 1996 43 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 29 Citrus limon L Osbeck Ginkgo Nomes populares ginkgo ginkgo biloba BRASIL 2020 Nomenclatura científica Ginkgo biloba L Família Gingkoaceae Órgão usado folhas amareladas de árvores de pelo menos três anos de idade BRASIL 2020 Uso popular contra envelhecimento BRASIL 2020 Atividade farmacológica inibidor do fator de agregação plaquetária FAP antioxidante arteriopatias crônicas zumbido antiinflamatório antioxidante BRASIL 2020 Substâncias químicas flavonoides relacionados à atividade antioxidante e sequestradora de radicais livres canferol quercetina isoramnetina e terpenoides denominados de ginkgolídeos relacionados à inibição dos FAPs ginkgolídeos A B e C bilobalídeo BRASIL 2020 Efeitos tóxicos e interações medicamentosas por conta de ser antiagregador plaquetário não pode ser consumido com fármacos que tenham essa propriedade farmacológica BRASIL 2020 44 Unidade I Figura 30 Gingko Ginkgo biloba L Maracujá Nomes populares maracujá flordapaixão maracujádoce BRASIL 2019 Nomenclatura científica Passiflora incarnata L Famíli Passifloraceae Órgão usado folhas BRASIL 2020 Uso popular calmante ansiolítico sedativo leve BRASIL 2020 Atividade farmacológica ansiolítico sedativo leve BRASIL 2020 Substâncias químicas flavonoides canferol apigenina e alcaloides crisina vitexina isovitexina harmina harmano MIRODDI et al 2013 Efeitos tóxicos e interações medicamentosas não usar juntamente a outros ansiolíticos não usar na gravidez Outras espécies de maracujá P edulis P alata BRASIL 2018 45 FARMACOGNOSIA APLICADA A B C Figura 31 Em A maracujá Passiflora incarnata L em B Passiflora alata em C Passiflora edulis Fonte A Disponível em httpsbitly372Xnq4 Acesso em 20 jul 2021 Cranberry Nomes populares cranberry arando oxicoco uvadomonte Nomenclatura científica Vaccinium oxycoccos L Família Ericaceae Órgão usado frutos Uso popular antiinflamatório usado no trato urinário JEPSON WILLIAMS CRAIG 2012 Atividade farmacológica antiinflamatório antimicrobiano em casos de infecção urinária devido à acidificação da urina e inibindo a formação de mucopolissacárides responsáveis pela adesão da bactéria nas células uroepiteliais ALONSO 2004 BRUNETON 2001 mais utilizado como preventivo Substâncias químicas flavonoides quercetina rutosideos proantocianidinas e ácidos fenólicos JEPSON WILLIAMS CRAIG 2012 Efeitos tóxicos e interações medicamentosas consumo do suco do fruto não recomendado para quem tem diabetes que só devem comer os frutos em sua forma natural JEPSON WILLIAMS CRAIG 2012 46 Unidade I Figura 32 Cranberry Vaccinium oxycoccos L Soja Nomes populares soja a palavra soja vem do japonês shoyu Nomenclatura científica Glycine max L Merr Família Fabaceae Órgão usado sementes EVANS 1996 Uso popular alimentação calores da menopausa EVANS 1996 Curiosidades o processamento da soja leva à obtenção de óleos farinha molho de soja sabão cosméticos resinas tintas solventes e biodiesel GOLDWYN LAZINSKY WEI 2000 Atividade farmacológica compostos que mimetizam o estrogênio veja a figura 20 que são usados como substitutos de hormônios sintéticos na reposição hormonal e que atuam na prevenção de osteoporose GOLDWYN LAZINSKY WEI 2000 Substâncias químicas isoflavonas genisteína GOLDWYN LAZINSKY WEI 2000 47 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 33 Soja Glycine max L Merr Disponível em httpsbitly3l2ymDy Acesso em 20 jul 2021 Própolis Nomes populares própolis coladeabelha EVANS 1996 Nomenclatura científica o termo própolis vem do grego pro que significa defesa ou na frente de e polis que significa cidade e é produzida pela abelhaeuropeia Apis mellifera L e de outras espécies como jataí mandaçaia iraí moçabranca guaraipó ou guarupu filo Arthropoda Classe Insecta Família Apidae Gêneros Apis Melipona Tetragonisca Frieseomellita Nannotrigona entre outros tantos Própolis é um material resinoso produzido por abelhas para selar ou reparar a superfície da colmeia e impedir a invasão de agentes patógenos ou predadores à colônia ALI et al 2018 EVANS 1996 No Brasil as própolis mais comuns são conhecidas comercialmente como própolis verde e própolis vermelha embora tenha a própolis marrom a própolis de jataí um tipo de abelha sem ferrão PETER et al 2019 Uso popular antimicrobiano antiúlcera EVANS 1996 Atividade biológica estudos in vitro sobre atividades antimicrobiana antioxidante citotóxica EVANS 1996 Substâncias químicas a composição química de própolis varia conforme a espécie vegetal da qual as abelhas retiram o néctar e outras substâncias e por esse motivo pode variar enormemente Mas como viaderegra possuem diferentes compostos fenólicos como flavonoides fenóis simples pterocarpanos que são derivados de isoflavonoides derivados feniletanoides C6C2 estilbenos e lignanas além de compostos terpênicos ALI et al 2018 48 Unidade I Figura 34 Própolis Disponível em httpsbitly3rDFDLr Acesso em 20 jul 2021 2 QUINONAS E SEUS GLICOSÍDEOS São compostos fenólicos do tipo C6C2C6 originados a partir da oxidação de fenóis sendo as benzoquinonas as naftoquinonas e as antraquinonas as mais comuns na natureza e as mais conhecidas As naftoquinonas e as antraquinonas são compostos que apresentam caráter aromático MORRISON BOYD 2011 Veja na figura 35 as estruturas das quinonas OH O O O OH OH 18dihidroxiantraquinona OH OH OH OH 18dihidroxiantranol 18dihidroxiantrona O O O O O O O O O O 1 1 8 8 8 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 5 5 5 4 4 5 5 6 6 6 6 6 7 7 7 14benzoquinona 12benzoquinona 14naftoquinona 12naftoquinona 910antraquinona OH OH OH OH OH O O O O O OH OH OH OH OH OH 18dihidroxioxantrona tetrahidroxidiantrona tetrahidroxinaftodiantrona OH OH OH OH Figura 35 Quinonas 49 FARMACOGNOSIA APLICADA As quinonas são obtidas a partir da via do ácido chiquímico ou pela via do acetato veja na figura 36 as duas vias de obtenção descritas de forma simplificada As quinonas apresentam núcleo antracênico formado pelos anéis aromáticos vicinais embora haja compostos derivados que apresentam apenas dois ou mesmo um anel fenólico KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 Entre todas as quinonas naturais as antraquinonas são as mais importantes Porém as quinonas pertencentes a outros grupos eventualmente também são utilizadas como compostos com finalidade terapêutica conforme veremos adiante A OH HO HO O O O O HOOC COOH COOH HO HO COOH COOH ácido chiquímico ácido cetoglutárico ácido osuccinilbenzoico ácido mevalônico antraquinona O O OH OH OH OH HO 4 O O B acetilcoenzima A malonilcoenzima A emodinalantrona crisfanolantrona várias etapas várias etapas CoA COOH CoA CoA S S S O O O O O O O O O O O O O O O O Figura 36 Via de obtenção dos derivados antracênicos em A pela via do ácido chiquímico em B pela via do acetato Como se observa na figura 35 as quinonas podem se apresentar em formas mais oxidadas ou mais reduzidas Nas drogas vegetais secas é mais comum encontrarmos as formas mais oxidadas uma vez que o processo de secagem possibilita a incorporação de O nas estruturas originais que na planta fresca apresentamse em suas formas mais reduzidas As quinonas que primeiramente são sintetizadas pelas plantas são as antronas e os antranóis Depois são formadas as antraquinonas e as diantronas FALKENBERG 2017 Veja ainda na figura 35 a numeração dada às quinonas Hidroxilas são comuns nas posições C1 e C8 enquanto outros substituintes como metila CH3 metoxila H3CO ou carboxila RCOR em C3 e metila ou metoxila em C6 Muitos derivados quinônicos naturais são glicosilados Os açúcares dos Oglicosídeos estão ligados pelas hidroxilas presentes em C1 C6 ou C8 enquanto nos Cglicosídeos derivados das antronas os açúcares estão em C10 que é uma das carboxilas do anel central Vale ressaltar 50 Unidade I que os açúcares mais comuns a formarem os glicosídeos são glicose ramnose e apiose FALKENBERG 2017 Agora vejamos como são distribuídas na natureza As mais de 2 mil quinonas podem ser encontradas em bactérias fungos líquenes gimnospermas e angiospermas FALKENBERG 2017 além de já terem sido observadas também em esponjas e ouriçosdomar ANOUAR et al 2014 além de insetos como as cochonilhas Algumas quinonas são consideradas metabólitos primários como as plastoquinonas as filoquinonas entre as quais a vitamina K1 e as ubiquinonas entre as quais a coenzima Q10 estando presentes nos tecidos que fotossintetizam de plantas aquáticas e terrestres Ainda segundo Falkenberg 2017 e Anouar et al 2014 podemos encontrar antraquinonas nas famílias Rubiaceae Fabaceae Rhamnaceae Polygonaceae Liliaceae Verbenaceae Asphodelaceae Gesneriaceae e Scrophulariaceae naftoquinonas em Bignoniaceae Juglandaceae Plumbaginaceae Boraginaceae Lythraceae Ebenaceae e Droseraceae e benzoquinonas em Myrsinaceae Boraginaceae Iridaceae e Primulaceae Outras quinonas estão presentes na família em Lamiaceae Já a família Fabaceae que contém muitas espécies pode apresentar outros tipos de quinonas As quinonas podem auxiliar a identificação taxonômica das espécies vegetais Acreditase que a presença desses compostos nas plantas confere um caráter protetor contra agentes patógenos como microrganismos e insetos Em outras palavras as plantas podem fazer uma guerra química Sendo seres fixados em um substrato como o solo uma rocha o caule de outra espécie a competição por espaço é diferente daquela que vemos entre serescom maior motilidade como os mamíferos que podem partir para a briga com o grupo rival No caso das plantas essa competição por espaço é feita a partir da produção de determinados compostos que são voláteis ou que sublimam à temperatura ambiente Esses compostos ao serem liberados pela planta inibem a germinação de outras espécies caso do composto chamado de juglona figura 37 produzido pela espécie Juglans regia L Esse composto ao ser liberado pela planta impede que outra espécie cresça nas proximidades Observação À capacidade que uma planta tem de inibir a germinação de outra espécie dáse o nome de alelopatia RAVEN EVERT EICHHORN 2001 Saiba mais Cochonilhas são insetos Dactylopius coccus Costa que produzem o ácido carmínico figura 37 muito utilizado como corante E120 em alimentos cosméticos medicamentos e na indústria têxtil Para saber mais sobre o assunto leia o artigo indicado a seguir DAPSON R W The history chemistry and modes of action of carmine and related dyes Biotechnic and Histochemistry v 82 n 45 p 173187 2007 51 FARMACOGNOSIA APLICADA OH OH OH O O OH OH OH OH HO HO HO O O O O juglona ácido carmínico Figura 37 Juglona e ácido carmínico As quinonas apresentam cores bem fortes quando isoladas podendo exibir uma faixa de coloração que vai do amarelo ao vermelho incluindo a cor laranja podendo ser azul ou verde Essa variedade de cores se dá em razão da variedade estrutural desse grupo de substâncias e principalmente das duplas ligações conjugadas com hidroxilas e carbonilas contribuindo para o caráter ressonante dos anéis Antronas e antranóis são geralmente amarelados antraquinonas são alaranjadas ou vermelhas naftoquinonas são violeta Essas cores podem ser usadas nos processos de identificação das quinonas em espectrofotômetro UVVIS por exemplo já que absorvem luz nessas regiões YUSIASIH et al 2019 Uma outra característica muito interessante das quinonas é o fato de terem sua cor alterada de acordo com o pH do meio Essa capacidade a qual detalharemos melhor mais adiante é muito útil para a identificação de quinonas em uma droga vegetal Vale lembrar que as quinonas são compostos muito oxidantes e eletrofílicos SOUSA LOPES ANDRADE 2016 estando envolvidas nos processos redox do organismo vegetal Elas podem ter um potencial redox maior ou menor dependendo dos substituintes encontrados em cada molécula Observação Um agente oxidante é aquele que sofre redução provoca a oxidação do agente redutor ganha elétrons tem nox e seu estado de oxidação diminuído Quanto ao agente redutor temos o oposto sofre oxidação provoca redução perde elétrons tem seu nox e seu estado de oxidação aumentados Se observarmos as estruturas das quinonas na figura 35 podemos ver que as diferentes subclasses apresentam graus de oxidação diferentes Esse grau de oxidação varia em função do meio alcalino ou ácido uma propriedade que resulta da estrutura composta pelas ligações duplas e pelos substituintes Sim a estrutura molecular é extremamente importante para se compreender a função de cada molécula presente em um ser ou na natureza Na natureza em particular tratase de um fator profundamente representativo sobretudo se pensarmos que a formação de moléculas naturais é o resultado de um processo evolutivo e adaptativo que otimiza o gasto energético para a produção das moléculas necessárias para tornar um organismo viável Assim os seres vivos não produzem moléculas à toa caso isso aconteça a chance de esse organismo se tornar inviável na natureza é bastante considerável 52 Unidade I Em razão de sua estrutura química as antraquinonas são mais estáveis do que as antronas e diantronas Se verificarmos o porquê logo notamos as duas carbonilas nas posições 9 e 10 no anel central são duas posições já fortemente oxidadas Ainda quanto às posições nos anéis as posições C1 e C8 são particularmente importantes nas quinonas Quando essas duas posições estão hidroxiladas as antraquinonas ganham uma acidez que se assemelha à de alguns ácidos orgânicos Isso se dá devido aos hidrogênios das hidroxilas tenderem a sair da molécula para o meio em particular se o meio está alcalinizado FALKENBERG 2017 Algumas quinonas apresentam uma característica física bastante particular a sublimação A sublimação passagem do estado sólido para o estado gasoso sem passar pelo estado líquido pode ocorrer inclusive na temperatura ambiente Por exemplo você já deve ter ouvido falar sobre naftalina uma bolinha branca que se costuma colocar no armário a fim de evitar traças Pois bem depois de algum tempo essa bolinha vai reduzindo de tamanho até sumir costumase notar também um odor característico que fica no armário Isso acontece porque a naftalina sofreu sublimação passando para o estado gasoso e ficando dispersa pelo armário Por isso quando abrimos o armário sentimos rapidamente o odor da naftalina então gasosa Quinonas como as benzoquinonas ou as naftoquinonas por exemplo apresentam capacidade de sublimação MORRISON BOYD 2011 e essa capacidade também pode contribuir para sua análise como veremos mais adiante Agora vejamos como essas moléculas podem ser extraídas das plantas Em geral as quinonas encontradas nos vegetais são estáveis e portanto fáceis de serem extraídas por não correrem o risco de serem alteradas quimicamente com os solventes escolhidos Bons solventes para extração de quinonas são clorofórmio e acetona embora etanol seja bem utilizado por não ser tão tóxico O metanol pode provocar a incorporação da metila CH3 na estrutura de determinadas quinonas As técnicas usuais de extração como maceração e percolação podem ser empregadas embora técnicas de extração por fluido supercrítico tenham sido registradas DHANANI et al 2017 Assim como todos os glicosídeos as quinonas e seus derivados glicosilados apresentam as características conferidas às agliconas ou geninas aos Oglicosídeos e aos Cglicosídeos já vistos anteriormente As quinonas livres agliconas ou geninas são cristais amarelados ou avermelhados quando isolados são sublimáveis e solúveis em solventes orgânicos como benzeno clorofórmio éter piridina acetona e álcoois mostrandose muito pouco solúveis em água Suas formas glicosiladas tanto Oglicosídeos como Cglicosídeos conhecidas como glicosídeos quinônicos ou glicosídeos antraquinônicos quando isoladas são também compostos cristalinos amarelados não sublimáveis as moléculas de açúcar presentes não permitem solúveis em água em álcoois e misturas hidroalcóolicas mostrandose insolúveis nos solventes orgânicos apolares Vale ressaltar que elas adquirem coloração vermelhoalaranjada quando em soluções alcalinas e que os Cglicosídeos não são hidrolisados em condições normais COSTA 1994 A partir de toda informação a respeito de como as quinonas são e como elas se comportam físicoquimicamente já podemos formar uma ideia a respeito de sua caracterização e doseamento os quais são importantes para o controle de qualidade de drogas vegetais que apresentam quinonas 53 FARMACOGNOSIA APLICADA A reação química mais característica das quinonas livres é chamada de reação de Bornträeger Ela acontece com base na solubilidade das quinonas livres ou seja não glicosiladas em solventes orgânicos e na capacidade de formação de fenolatos quando em soluções aquosas alcalinas Nas soluções alcalinas as antraquinonas coramse de vermelho por exemplo Essa reação não ocorre com os glicosídeos quinônicos uma vez que esses não são solúveis em solventes orgânicos apolares Para analisarmos drogas vegetais que contenham glicosídeos quinônicos em sua forma Oglicosilada é necessário fazer a hidrólise da molécula de modo que a aglicona quinona seja liberada da molécula de açúcar Assim com a aglicona livre é possível realizar a reação de Bornträeger Para fazer essa hidrólise os Oglicosídeos quinônicos devem estar em uma solução aquosa adicionada de um ácido forte diluído O conjunto é levado ao aquecimento e esse processo resulta na quebra da molécula por hidrólise ácida liberando a quinona Com os Cglicosídeos a situação é um pouco mais demandante uma vez que somente a adição do ácido e o aquecimento não são suficientes para que ocorra a hidrólise Nesse caso há a necessidade de se incluir um agente catalisador da reação de hidrólise no meio ácido por exemplo cloreto férrico FeCl3 diluído em 5 em água Então com a adição desse catalisador ao meio ácido e o aquecimento do conjunto temos a hidrólise do Cglicosídeo liberando a aglicona quinona que assim pode também ser analisada pelo reagente de Bornträeger Acompanhe na figura 38 o passo a passo dessas reações A 18dihidroxiantraquinona OH O O OH íon fenolato O O O O 2 OH H2O B glicofrangulina A Oglicosídeo aquecimento frangulina aglicona ou genina antraquinona livre glicose ramnose açúcares HCI 1N O O O HO O O OH OH O OH glicose ramnose C aquecimento Cglicosídeo açúcar aglicona ou genina antraquinona livre aloína HCI 1N FeCl3 5 O O OH OH OH OH OH OH CH2OH CH2OH OH HO HO HO OH OH O O Figura 38 Em A reação de Bornträeger em B hidrólise de Oglicosídeos e em C reação de hidrólise de Cglicosídeos 54 Unidade I A verificação da capacidade de sublimação de determinadas quinonas pode ser usada como técnica de caracterização da presença desse grupo de compostos em uma determinada droga vegetal embora a indicação funcione apenas para algumas quinonas como benzoquinonas ou naftoquinonas É possível utilizar técnicas de sublimação em microescala por exemplo na análise do pó da droga vegetal que contém as quinonas Segundo a técnica uma lâmina de microscopia é disposta em uma tela de amianto no seu suporte Sobre a lâmina é disposto um anel de metal e dentro desse anel uma pequena quantidade do pó da droga vegetal é colocada Sobre o anel é disposta então uma outra lâmina e o conjunto é levado ao aquecimento caso haja a formação de condensação de vapor de água a lâmina deve ser trocada por outra Ainda sob aquecimento haverá o depósito de cristais de quinonas na lâmina sobre o anel os quais vistos ao microscópio devem se apresentar amarelos e com formato de agulha COSTA 1994 As técnicas utilizadas para a quantificação de quinonas envolvem a capacidade de absorção de tais moléculas no UVVIS Isso se dá em razão das duplas conjugadas e da propriedade de oxidação fortemente presente Também envolve a capacidade de formação de fenolatos a partir da reação de Bornträeger seguida da análise em espectrofotometria UVVIS capaz que quantificar a intensidade da cor obtida a partir da reação em meio alcalino Técnicas de cromatografia como a CLAE com detector UVVIS podem ser utilizadas para quantificação de quinonas YUSIASIH et al 2019 Para as quinonas não identificadas algumas técnicas podem ser empregadas a fim de se obter a elucidação estrutural como a de ressonância magnética nuclear que identifica os tipos de 1H e 13C presentes na molécula a técnica de espectrometria de massas que estuda o padrão de fragmentos originados do bombardeamento eletrônico à molécula íntegra e seus picos característicos e a técnica de espectrofotometria de infravermelho que identifica os tipos de ligações de grupos químicos presentes na molécula SILVERSTEIN et al 2019 Outro ponto de grande interesse são os usos farmacológicos que podemos fazer com as drogas vegetais que apresentam quinonas em sua composição No caso das quinonas o principal efeito é o de laxativo drástico propriedade também conhecida como purgativa ou catártica Encontramos essa propriedade particularmente nos derivados antracênicos hidroxilados COSTA 1994 As outras quinonas apresentam atividades biológicas em sistemas in vitro e farmacológicas em sistemas in vivo bem variadas a serem mencionadas conforme apresentamos as drogas vegetais que contêm os derivados quinônicos Vamos ver agora que nessa classe de compostos especificamente nos que apresentam a atividade laxativa a estrutura química exerce uma influência na atividade farmacológica Então falaremos mais das antraquinonas antronas e diantronas nesse momento As relações são as seguintes 1 a presença de hidroxilas nas posições C1 e C8 é essencial para a ação laxativa das quinonas 2 as formas glicosiladas das antraquinonas são mais facilmente transportadas em meio aquoso o que fisiologicamente é muito conveniente porém por apresentar baixa lipossolubilidade acabam sendo pouco absorvidas ou seja são menos biodisponíveis do que as antraquinonas livres 3 as formas menos oxidadas de quinonas como as antronas e diantronas são muitas vezes mais laxativas que as antraquinonas em particular quando suas formas glicosiladas 55 FARMACOGNOSIA APLICADA são hidrolisadas pela ação de enzimas das bactérias que compõem a flora intestinal no intestino grosso e estimase que os glicosídeos de antronas sejam até dez vezes mais potentes que os glicosídeos de antraquinonas FALKENBERG 2017 Quanto ao mecanismo de ação relacionado à capacidade laxativa sabese que as quinonas inibem a reabsorção intestinal de água e a retenção de Na por inativarem a bomba de sódiopotássio NaKATPase no intestino grosso MALIK MÜLLER 2016 Parecem também capazes de causar um estímulo direto da contração da musculatura lisa que envolve o intestino grosso aumentando a motilidade intestinal FALKENBERG 2017 bem como a produção de secreção mucosa que também contribui para a atividade laxativa MALIK MÜLLER 2016 Por fim interferem na inibição de canais de Cl o que também dificulta a reabsorção de água da luz intestinal FALKENBERG 2017 Observação A atividade farmacológica ou ação farmacológica referese à finalidade o para quê à qual o medicamento serve por exemplo antibacteriano antitumoral ou antiinflamatório Já o mecanismo de ação diz respeito à forma como o medicamento age por exemplo a atividade antiinflamatória de flavonoides está ligada à inibição da ciclooxigenase As drogas vegetais mais importantes quando se fala de quinonas e seus derivados glicosilados ou não são babosa cáscarasagrada frângula sene ipêroxo lapachol ervadesãojoão hipérico e ruibarbo Babosa Nomes populares babosa aloe aloedeBarbados aloedequeimadura EVANS 1996 Nomenclatura científica Aloe vera L Burmf Família Xanthorrhoeaceae Órgão usado das folhas se extrai um látex amareloalaranjado que é concentrado e seco sendo assim usado como laxativo EVANS 1996 Uso popular laxativo hidratante em queimaduras EVANS 1996 Atividade farmacológica laxativo hidratante EVANS 1996 Substâncias químicas aloína A aloína B aloeemodina crisofanol aloesina isoaloeresina D cromonas aloenina B SANCHEZ et al 2020 mucilagens Efeitos tóxicos e interações medicamentosas as quinonas presentes podem ser tóxicas além de ativas farmacologicamente a depender da quantidade ingerida e da sensibilidade de quem 56 Unidade I a ingeriu seja humano ou animal de companhia Contraindicado em mulheres grávidas por ser emenagogo e quando hemorroidas estão presentes As mucilagens da babosa a baba ou gel da babosa também são laxativas porém o mecanismo dos polissacarídeos é diferente das antraquinonas ALONSO 2004 Figura 39 Babosa folhas Aloe barbadensis Mill ou Aloe vera Lex Webb Cáscarasagrada Nomes populares cáscarasagrada BRASIL 2010 Nomenclatura científica Frangula purshiana Cooper Família Rhamnaceae Órgão usado casca do caule retiradas durante a primaveraverão do Hemisfério Norte nos meses de abril a julho BRASIL 2020 Uso popular laxante BRASIL 2020 Atividade farmacológica laxante BRASIL 2020 Substâncias químicas 80 a 90 de Cglicosídeos como as aloínas A e B e os cascarosídeos A B C e D e de 10 a 20 de Oglicosídeos como emodina aloeemodina e crisofanol BRASIL 2020 Curiosidades esta é a droga vegetal considerada a menos drástica sendo por isso muito consumida A droga vegetal deve ser armazenada por pelo menos um ano para que possa 57 FARMACOGNOSIA APLICADA ser usada seguramente de modo que as quinonas mais laxativas tenham suas propriedades reduzidas conforme sofrem o processo de oxidação BRASIL 2020 Figura 40 Cáscarasagrada Frangula purshiana Cooper Frângula Nomes populares frângula amieironegro EVANS 1996 Nomenclatura científica Rhamnus alnus Mill Família Rhamnaceae Órgão usado casca do caule colhidas durante a primavera europeia em particular de Portugal continental EVANS 1996 Uso popular laxante EVANS 1996 Atividade farmacológica laxante EVANS 1996 Substâncias químicas frangulosídeos crisofanol aloeemodina EVANS 1996 Curiosidades a droga vegetal deve ser armazenada por pelo menos um ano para que possa ser usada seguramente de modo que as quinonas mais laxativas tenham suas propriedades reduzidas conforme sofrem o processo de oxidação EVANS 1996 58 Unidade I Figura 41 Frângula Rhamnus alnus Mill Sene Nomes populares sene sena EVANS 1996 Nomenclatura científica Senna alexandrina Mill Família Fabaceae Órgão usado folíolos e frutos vagem EVANS 1996 Uso popular laxante EVANS 1996 Atividade farmacológica laxante EVANS 1996 Substâncias químicas senosídeos A B C D E e F reínaantrona aloeemodinaantrona senidinas A e B EVANS 1996 59 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 42 Sene Senna alexandrina Mill Ipêroxo Nomes populares ipêroxo pau darco lapacho SIMÕES et al 2004 Nomenclatura científica Handroanthus heptaphyllus Vell Mattos Família Bignoniaceae Órgão usado casca do caule SIMÕES et al 2004 Uso popular gripe bronquite cervicite afina o sangue calmante dor no corpo picada de cobra gastrite diarreia câncer CHAVES BARROS 2012 Atividade farmacológica antitumoral SIMÕES et al2004 Mecanismo de ação do lapachol mecanismo de ação provável interação com ácidos nucléicos Lapachona induz apoptose por indução da BAX proteína expressada por um gene influenciado pela p53 envolvida nos processos de apoptose e ativação de caspase SIMÕES et al 2004 Substâncias químicas lapachol lapachona Curiosidades a palavra ipê vem do Tupi e significa árvore cascuda Árvore quase chegou à extinção nos anos 1970 60 Unidade I Figura 43 Ipêroxo Handroanthus heptaphyllus Vell Mattos Disponível em httpsbitly3EbAlwP Acesso em 20 ago 2021 Ervadesãojoão Nomes populares ervadesãojoão hipérico hipericão BRASIL 2020 Nomenclatura científica Hypericum perforatum L Família Hypericaceae Órgão usado botões florais órgãos aéreos Uso popular adstringente sedativo EVANS 1996 Atividade farmacológica antidepressivo para casos leves de depressão ansiedade insônia BRASIL 2020 Substâncias químicas hipericina BRASIL 2020 Curiosidades usado como medicamento de desmame de antidepressivos sintéticos A hipericina pode causar fotossensibilização BRASIL 2020 61 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 44 Ervadesãojoão Hypericum perforatum L Ruibarbo Nomes populares ruibarbo EVANS 1996 Nomenclatura científica Rheum palmatum L Família Polygonaceae Órgão usado raízes e rizomas EVANS 1996 Uso popular laxante antiinflamatório EVANS 1996 Atividade farmacológica laxante EVANS 1996 Substâncias químicas crisofanol emodina fisciona aloeemodina reína senosídeos A e C EVANS 1996 Curiosidades o ruibarbo original cresce em áreas elevadas da Ásia e aos seis anos a planta produz seus princípios ativos em maior quantidade quando se coleta os órgãos usados na época da floração embora hoje a coleta seja mais constante por conta de que haja um maior proveito econômico da exploração dessa espécie para fins comerciais Ao consumir ruibarbo as quinonas passam para as secreções como o leite nesse caso pode causar efeitos purgativos no bebê e a urina que se cora em castanho caso esteja ácida e em vermelho caso esteja alcalina EVANS 1996 62 Unidade I Figura 45 Ruibarbo Rheum palmatum L βDglic O O O O O CH2OH CH2OH cascarosídeo A aloeemodina crisofanol OH OH OH OH OH O βDglic glicDβ O O O O O O COOH HOOC COOH H3CO fisciona senosídeo A reína OH H H OH OH OH OH O O OH βlapachona hipericina O O O O O OH HO HO OH OH OH O O OH lapachol Figura 46 Moléculas mencionadas nas drogas vegetais quinônicas estudadas 3 GLICOSÍDEOS SAPONÍNICOS Essa classe de substâncias químicas naturais chamada de glicosídeos saponínicos apresentase muito distribuída no reino vegetal São compostos que apresentam uma estrutura química bem específica formada por uma série de anéis que apresentam açúcares ligados à sua estrutura A presença das moléculas de açúcar contribui para a característica mais marcante dessa classe de compostos que 63 FARMACOGNOSIA APLICADA é a capacidade de formar espuma quando em soluções aquosas daí o nome glicosídeos saponínicos A capacidade dessa molécula de formar espuma decorre do fato de a aglicona ou genina da molécula ser muito lipofílica e a porção açúcar ser hidrofílica como esperado Essa combinação fornece à molécula de glicosídeo saponínico um caráter anfifílico que está relacionado à alteração da tensão superficial da água COSTA 1994 Observação A palavra saponina vem do latim sapo que quer dizer sabão Para entender um pouco das saponinas vejamos sua estrutura química As saponinas apresentam um núcleo fundamental formado por vários anéis em estruturas trierpênicas ou esteroidais Por ser de origem terpênica a biossíntese das saponinas se dá pela via do ácido mevalônico KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 cujo principal intermediário é o esqualeno Veja na figura 47 a via metabólica dos terpenos em sua forma simplificada a partir do óxido de esqualeno Segundo a figura conseguimos ver que existe a possibilidade de que o nitrogênio ocorra na cadeia principal e eventualmente na porção glicosídica várias etapas cucurbitacinas várias etapas triterpenos pentacíclicos C30 H H R R2 R3 HO cadeira barco cadeira barco H H R HO cadeira cadeira cadeira barco H H R HO O óxido de esqualeno colestanos alcaloides esteroidais cardenolídeos esteroides C27 H H R HO Figura 47 Via de obtenção simplificada das saponinas triterpênicas e esteroidais Adaptado de Athayde et al 2017 64 Unidade I Os açúcares mais comuns que ocorrem nas saponinas são a Dglicose Dgalactose Lramnose Larabinose Dxilose Dfucose e os ácidos Dglicurônico e Dglacturônico Ainda as moléculas de açúcar das saponinas estão ligadas à aglicona ou genina separadamente ou interligadas ou seja as moléculas de açúcar ligadas entre si e apenas uma delas ligada à aglicona formando cadeias lineares ou ramificadas Quando o glicosídeo saponínico apresenta apenas uma molécula de açúcar é chamado de saponina monodesmosídica quando tem duas moléculas de açúcar de saponina bidesmosídica saponinas tridesmosídicas são raras Veja a figura 48 As saponinas podem ser triterpênicas esteroidais e alcaloide esteroidais monodesmosídicas ou bidesmosídicas raramente tridesmosídicas ATHAYDE et al 2017 COSTA 1994 O O 3 3 28 28 COOH COOGlic Glic Glic saponina monodesmosídica saponina bidesmosídica Figura 48 Saponinas monodesmosídicas e bidesmosídicas Quando as saponinas são esteroidais a cadeia principal da estrutura é formada por 27 átomos de carbono distribuídos em um núcleo heterocíclico formado por 4 anéis ou seja um núcleo tetracíclico As saponinas esteroidais podem apresentar caráter neutro ou alcalino a depender do tipo de heteroátomo presente Já as saponinas triterpênicas apresentam 30 átomos de carbono e são as mais frequentes na natureza A cadeia principal da estrutura apresenta um núcleo pentacíclico Veja as figuras 47 e 48 para entender melhor a distribuição dos anéis nas estruturas Vale ressaltar que as saponinas triterpênicas apresentam caráter neutro ou ácido a depender do substituinte encontrado que pode ser hidroxilas ou carboxilas por exemplo KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 As saponinas podem ter caráter ácido alcalino ou neutro a depender da presença de oxigênio ou de nitrogênio em sua estrutura Em geral o oxigênio ocorre com mais frequência mas eventualmente pode ser o nitrogênio um heteroátomo presente nas saponinas alcaloide esteroidais Essas saponinas que são raras e que podem se fazer presentes em alguns animais apresentam caráter levemente alcalino Nesse ponto vale lembrar que o nitrogênio carrega um caráter alcalino em razão do par de elétrons disponível é exatamente por isso que a leve alcalinidade está presente nessas moléculas Quanto às saponinas neutras ou ácidas o oxigênio que aparece nos substituintes é quem dá o tom Se o substituinte for uma carboxila a saponina apresentará um caráter levemente ácido assim como se tiver presente um ácido urônico como o Dglicurônico ou Dgalacturônico Por fim caso o substituinte seja uma hidroxila a saponina apresentará caráter neutro ATHAYDE et al 2017 COSTA 1994 Esse tipo de molécula tem uma importância grande para as plantas pois são amplamente distribuídas na natureza As saponinas são há muito tempo encontradas em samambaias SHINOZAKI et al 2020 65 FARMACOGNOSIA APLICADA gimnospermas ALAWAIDA et al 2018 e em angiospermas tanto em monocotiledôneas como em dicotiledôneas além de fungos terrestres GONG et al 2019 e marinhos JIANG et al 2020 Com relação à distribuição das saponinas na natureza podemos afirmar que até poucos anos atrás não havia registro da ocorrência de saponinas em algas e nem mesmo em briófitas hoje no entanto já existem trabalhos mostrando que as algas marinhas podem produzir triterpenos LI HIMAYA KIM 2013 assim como os musgos DEY MUKHERJEE 2015 Hoje mais de 14 mil saponinas terpênicas são conhecidas CÁRDENAS ALMEIDA BAK 2019 Nas plantas as saponinas podem inibir herbivoria e fungos e bactérias Quanto às propriedades físicoquímicas as saponinas são capazes de alterar a tensão superficial de líquidos eou superfícies característica chamada de tensoatividade Em outras palavras as saponinas formam espumas quando diluídas em soluções aquosas são sabões naturais que diferentemente dos sabões sintéticos não são sais Assim podemos falar que as saponinas são tensoativos de natureza livre de sal Cabe ressaltar que as saponinas sofrem menos influência do pH e que a capacidade de formar espuma relativamente estável pode ser usada como um indicador de qualidade de drogas vegetais saponínicas ATHAYDE et al 2017 COSTA 1982 As saponinas são solúveis em água por terem açúcar em sua estrutura o que já poderíamos supor uma vez que há a formação de espuma em soluções aquosas Elas também são solúveis em misturas hidroalcóolicas e dada sua estrutura terpênica ou esteroidal essas moléculas são parcialmente solúveis em solventes orgânicos e em óleo mas para isso precisam ter uma molécula de açúcar ligada à aglicona apenas ou se tratar de uma sapogenina ou seja da molécula de saponina sem o açúcar ligado COSTA 1994 As saponinas são alvo de um considerável interesse comercial e por serem encontradas em grande quantidade na natureza muitas técnicas de otimização para o processo de extração têm sido propostas além de serem introduzidas técnicas mais ecologicamente amigáveis Vimos que a solubilidade da saponina em água é elevada dados os açúcares presentes o que se mostra uma vantagem quanto a aplicação direta como medicamentos Porém açúcares presentes em meio aquoso tornamse meios de cultura extremamente ricos para microrganismos por isso a utilização de misturas hidroalcóolicas pode ser considerada uma alternativa muito interessante mas isso desde que o extrato seja submetido à retirada de compostos de menor polaridade COSTA 1994 As técnicas mais comuns de extração de saponinas são a maceração e a percolação em especial quando feitas com as soluções hidroalcóolicas Técnicas mais recentes que empregam fluidos supercríticos também são usadas embora apresentem custos mais elevados O isolamento e a purificação das saponinas são feitos pelas técnicas de extração líquidolíquido seguidas de técnicas cromatográficas que podem ser a CCD ou a CLAE por exemplo A elucidação estrutural se faz por meio das técnicas de ressonância magnética nuclear de H1 e C13 e por espectrometria de massas ATHAYDE et al 2017 As saponinas são tradicionalmente analisadas em ensaios que levam em consideração algumas propriedades biológicas observadas para esse grupo de compostos como a capacidade de formar 66 Unidade I espuma de lisar hemácias e de apresentar toxicidade para peixes temas que veremos em detalhes mais adiante Com o passar do tempo as técnicas analíticas ficaram mais acessíveis e novos ensaios baseados em instrumental analítico substituíram os tradicionais COSTA 1994 Uma das maiores dificuldades para se analisar saponinas está relacionada ao fato de elas não apresentarem por exemplo sistemas conjugados em sua estrutura o que faz com que o espectrofotômetro UVVIS não possa ser empregado As técnicas analíticas usuais hoje são baseadas em CCD CLAE ou CLUE Frias et al 2021 apresentaram uma análise de cucurbitacinas em CCD enquanto Peixoto et al 2012 analisaram com CLAE e espectrometria de massas saponinas triterpênicas de Ilex paraguariensis uma planta que ocorre em território brasileiro e é muito consumida na forma de chá Na análise por CLAE ou por CLUE a detecção das saponinas se faz em comprimentos de onda mais baixos como em 210 nm em um detector UVVIS Outros detectores podem ser acoplados à CLAE como o de índice de refração ou o espectrômetro de massas citados no exemplo acima A estrutura química leva as saponinas a apresentarem determinadas características físicoquímicas que se relacionam tanto às propriedades biológicas que veremos a seguir como às metodologias de análise química realizadas Tratemos então das propriedades biológicas das saponinas Dada a capacidade de solubilizar em água por apresentar a porção açúcar e de solubilizar em solventes orgânicos por causa da estrutura da aglicona temse a propriedade tensoativa das saponinas Essa propriedade assemelhase àquela dos agentes surfactantes utilizados em formulações de sabões e xampus e dos agentes estabilizadores de emulsões usados na formulação de cremes loções e pomadas ATHAYDE et al 2017 Outra propriedade das saponinas é a capacidade de se agregar a moléculas presentes nas células ou mesmo na corrente sanguínea como o colesterol e outros esteroides Quando as saponinas se agregam a esteroides presentes na membrana lipídica há a formação de poros sem que a membrana perca sua estrutura Isso faz com que mais água consiga penetrar na célula que acaba por se romper MALABED et al 2017 Ainda sobre a interação entre esteroides e saponinas é necessário destacar que as saponinas podem interagir com o colesterol circulante tornandose um composto hipocolesterolêmico ou seja um composto que diminui a quantidade de colesterol ruim em circulação A interação esteroidesaponina pode ainda conferir propriedade antifúngica às saponinas uma vez que as membranas celulares dos fungos apresentam vários esteroides como o ergosterol ALVAREZ DOUGLAS KONOPKA 2007 67 FARMACOGNOSIA APLICADA Saiba mais Algumas espécies vegetais como Quilaja saponaria e Chenopodium quinoa estão registradas como ingredientes de biopesticidas sendo usadas contra fungos nas plantações Você pode ler mais sobre o assunto no artigo indicado a seguir JIANG X et al Where does the toxicity come from in saponin extract Chemosphere v 204 p 243250 2018 As saponinas são substâncias tóxicas para peixes ou seja apresentam ictiotoxicidade JIANG et al 2018 e a outros animais que possuem guelras ou brânquias como lesmas Tal toxicidade está relacionada à perda de capacidade de os peixes ou lesmas conseguirem retirar o oxigênio dissolvido na água o que os impede de respirar levando então à morte por asfixia Dada a capacidade de as saponinas formarem espuma de alterarem a tensoatividade e de interferirem nos lipídios de membrana das células algumas análises indicativas podem ser realizadas como a avaliação do índice de espuma do índice de peixe e do índice de hemólise como veremos a seguir COSTA 1982 Vamos ao índice de espuma ou índice afrosimétrico O índice de espuma é uma medida qualitativa ou semiquantitativa que avalia a capacidade de as saponinas presentes em um vegetal formarem uma espuma estável e a avaliação é usualmente feita em extratos aquosos obtidos por decocção ou infusão A detecção qualitativa da presença de saponinas é feita ao se agitar vigorosamente uma pequena porção do extrato aquoso observandose na sequência a estabilidade da espuma persistente ou seja que se formou e que persiste por pelo menos 15 minuos A avaliação semiquantitativa do total de saponinas tensoativas que formam a espuma no caso é feita a partir da obtenção do extrato aquoso feito com 5 g da droga vegetal moída adicionadas a 100 mL de água destilada e levadas ao aquecimento Essa solução é diluída de forma sequencial ou seriada de razão ½ em dez tubos de ensaio Veja a figura 49 para entender melhor Uma vez que os tubos estejam com 5 mL de solução eles devem ser agitados vigorosamente todos ao mesmo tempo por 15 segundos Depois disso os tubos são deixados em repouso por outros 15 minutos e ao final desse tempo anotase o tubo que apresentar a formação de 1 cm de espuma persistente após esse tempo de repouso A concentração do extrato vegetal saponínico relativa ao tubo no qual foi observado 1 cm de espuma persistente e que é calculada a partir da concentração inicial do extrato é uma referência que pode ser usada para caracterizar a droga vegetal COSTA 1982 68 Unidade I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 B 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 12 14 18 116 132 164 1128 1256 1512 1 10 mL de extrato aquoso no tubo 1 4 Descartar 5 mL do tubo 10 2 5 mL de água nos tubos 2 a 10 3 Diluição seriada com troca de pipeta volumétrica entre as passagens A 1 2 3 4 5 6 7 8 1 cm 9 10 C Figura 49 Diluição seriada usada na avaliação semiquantitativa de saponinas em extratos aquosos Observe o tubo no qual houve a formação de 1 cm de espuma persistente por 15 minutos O índice de hemólise pode ser obtido por meio de uma técnica semelhante à da diluição seriada usada para a determinação do índice afrosimétrico A diferença está na utilização de uma solução fisiológica para diluição do extrato saponínico e a adição de uma suspensão tamponada de hemácias a 2 nos tubos 1 a 9 ver figura 49 Além disso aqui a agitação por 15 segundos não é necessária devendose apenas deixar os tubos em repouso Ao final dos 15 minutos de análise e após esses tubos serem centrifugados ao invés de observarmos a formação de espuma observamos a coloração avermelhada correspondente à liberação da hemoglobina das células sanguíneas lisadas pelas saponinas Temos então que identificar qual o tubo mais diluído que causou a hemólise total vermelho translúcido A verificação de ocorrência de hemólise também pode ser feita com técnicas de CCD e nesse caso o 69 FARMACOGNOSIA APLICADA agente revelador do cromatograma é composto de sangue desfibrinado de boi 5 em gelatina que deve ser vertido sobre o cromatograma ainda morno Após uma hora de contato os compostos separados na cromatografia geram manchas esbranquiçadas no revelador de gelatinasangue o que indica a presença de saponinas com capacidade de causar hemólise COSTA 1982 Já o índice de peixe ictiotoxicidade é uma medida relacionada à capacidade de as saponinas dificultarem a retirada do oxigênio diluído na água pelas guelras dos peixes devido à alteração na tensão superficial da água provocando sua morte A figura 50 demonstra como um ensaio de toxicidade é feito Esse ensaio é aceito pelas comissões de ética em substituição ao uso de animais de laboratório como roedores ratos e camundongos por exemplo e lagomorfos coelhos e lebres No ensaio dez peixes são colocados em cada aquário adicionandose a cada aquário uma concentração diferente do agente a ser testado no nosso caso o extrato aquoso saponínico Após um determinado tempo de exposição os animais sobreviventes são contados e a partir da relação entre as concentrações de cada aquário e o número de peixes sobreviventes compõese uma curva a partir da qual se obtém o valor da concentração efetiva 50 ou seja aquela concentração que causou a morte de 50 dos animais do aquário COSTA 1982 1 3 2 4 5 1 São colocadas diferentes concentrações do extrato aquoso saponínico em cada aquário 2 Após um determinado tempo verificase quantos peixes estão vivos 3 A quantidade de peixes sobreviventes em cada aquário será usada para a elaboração de uma curva concentração x número de peixes sobreviventes para obtenção da concntração efetiva 50 Regulamentação OECD 236 de 26072013 e legislação brasileira RN 34 de 27072017 Figura 50 Ensaio de toxicidade com o peixe paulistinha Danio rerio As saponinas possuem várias atividades farmacológicas baseadas nessas características como a atividade mucolítica uma vez que as saponinas devido à sua característica tensoativa diminuem a tensão superficial do muco tornandoo mais fluido e mais fácil de ser expectorado e como expectorante devido à atividade irritativa dos tensoativos sabões A complexação das saponinas com os lipídios da membrana dos microrganismos justifica a atividade antimicrobiana dependendo da concentração da saponina podendo ser por exemplo bacteriostática ou bactericida Agora vejamos algumas das espécies vegetais que tem as saponinas como o grupo ativo 70 Unidade I Castanhadaíndia Nome popular castanhadaíndia BRASIL 2020 Nomenclatura científica Aesculus hippocastanum L Família Sapindaceae Órgão usado sementes Uso popular varizes hemorroidas antiinflamatório antiúlcera BRASIL 2020 Atividade farmacológica reduz permeabilidade da membrana de capilares e aumenta a resistência dos capilares antiedematoso e antiexsudativo BRASIL 2020 Mecanismo de ação as saponinas triterpênicas presentes em extratos padronizados de castanhadaíndia calculados como escina reduzem a atividade de enzimas como a hialuronidase que estão aumentadas na ocorrência de insuficiência venosa crônica o que leva a uma menor decomposição do glicocálix das células endoteliais reduz a permeabilidade capilar e consequentemente aumenta sua resistência FACINO et al 1995 Substâncias químicas α e βescinas criptoaescina flavonoides cumarinas Figura 51 Castanhadaíndia Aesculus hippocastanum L Disponível em httpsbitly3iVtiOK Acesso em 20 jul 2021 Centella Nome popular centelha centelhadaásia patadeburro Nomenclatura científica Centella asiatica L Urban Família Apiaceae 71 FARMACOGNOSIA APLICADA Órgão usado folhas BRASIL 2011 partes aéreas ou planta inteira em outros países EVANS 1996 Uso popular cicatrizante contra feridas e ulcerações externas EVANS 1996 Atividade farmacológica cicatrizante de feridas superficiais tratamento tópico de úlceras de origem venosa localizadas na perna em sua etapa inicial em feridas cirúrgicas queimadoras superficiais e em massagens de cicatrizes fibrosas e hipertróficas Mecanismo de ação asiaticosídeo e derivados estimulam a síntese de colágeno e de mucopolissacarídeos Substâncias químicas asiaticosídeo ácido madecássico madecassosídeo centelosídeo óleos voláteis Figura 52 Centella Centella asiatica L Urban Ginseng Nome popular ginseng ginseng verdadeiro ginseng coreano ginseng branco ginseng vermelho Nomenclatura científica Panax ginseng CA Mey Família Araliaceae Órgão usado raízes e rizoma Uso popular estomáquico expectorante antipirético Atividade farmacológica atividade adaptógena imunomodulatória age no eixo hipófise hipotálamo adrenal com atividade antioxidante ativando elementos antiinflamatórios e inibindo formação do fator de necrose tumoral TNF estimulante do fator de crescimento 72 Unidade I neuronal NGF inibidor de agregação plaquetária Tem sido usado como um agente antiestresse RATAN et al 2021 LIU et al 2020 Mecanismo de ação ainda não totalmente estabelecido Substâncias químicas ginsenosídeos panaxosídeos flavonoides RATAN et al 2021 LIU et al 2020 Curiosidades ginseng branco é a raiz sem a periderme e ginseng vermelho é obtido da exposição da raiz com a periderme a vapores de água e posterior secagem SIMÕES et al 2004 Ginseng brasileiro Nome popular ginseng brasileiro SIMÕES et al 2004 Nomenclatura científica Pfaffia glomerata Spreng Pedersen ou P paniculata Mart Kuntze Família Amaranthaceae Substâncias químicas fafosídeos ecdisteronas SIMÕES et al 2017 Atividade farmacológica melhora da memória efeitos gastroprotetores MARQUES et al 2004 FREITAS et al 2004 A B Figura 53 Em A Ginseng Panax ginseng CA Mey em B Ginseng brasileiro Pfaffia glomerata Spreng Pedersen ou P paniculata Mart Kuntze Fonte A Disponível em httpsbitly374RgBO Acesso em 20 jul 2021 B Disponível em httpsbitly3f23lMd Acesso em 20 jul 2021 Alcaçuz Nome popular alcaçuz glicirriza SIMÕES et al 2017 Nomenclatura científica Glycyrrhiza glabra L 73 FARMACOGNOSIA APLICADA Família Fabaceae Órgão usado raízes e rizoma SIMÕES et al 2017 Uso popular cicatrizante antiúlcera antiinflamatório expectorante contra cirrose SIMÕES et al 2017 Atividade farmacológica contra úlcera péptica gástrica e duodenal antiinflamatório SIMÕES et al 2004 BRUNETON 2001 Mecanismo de ação em relação ao efeito antiúlcera há um efeito inibidor das enzimas 15hidroxiprostaglandina desidrogenase e Δ13prostaglandina redutase Em relação à atividade antiinflamatória há a inibição da enzima 11β hidroxiesteroidedesidrogenase que inativa o cortisol conversão de cortisol a cortisona SIMÕES et al 2004 BRUNETON 2001 Efeitos colaterais estimulante do córtex da adrenal estimula os receptores mineralocorticoides exatamente por aumentar os níveis de cortisol que vai se ligar aos receptores mineralocorticoides o que retém sódio e faz com que haja perda de potássio e pode levar até ao aumento da pressão arterial efeitos antidiuréticos SIMÕES et al 2004 BRUNETON 2001 Substâncias químicas glicirrizina ou ácido glicirrízico glabranina piicembrina flavonoides SIMÕES et al 2017 Curiosidades glicirriza significa raiz doce em grego Uso como modificador de alimentos edulcorante A B Figura 54 Alcaçuz Glycyrrhiza glabra L Fonte A Disponível em httpsbitly3yAKRJY Acesso em 30 ago 2021 B Disponível em httpsbitly3jBMrXD Acesso em 30 ago 2021 74 Unidade I Quilaia Nome popular quilaia saponária Nomenclatura científica Quilaja saponaria Molina BRASIL 2019 Família Rosaceae Órgão usado casca do caule sem a periderme BRASIL 2019 Uso popular antiúlcera redutor de colesterol Atividade farmacológica hipocolesterolemiante Mecanismo de ação reduz o colesterol pois formam um complexo insolúvel com o colesterol inibindo a absorção intestinal BRUNETON 2001 Substâncias químicas saponinas triterpênicas como ácido quilaico gipsogenina ácido gipsigênico ácido fitolacínico ácido equinocístico Uso farmacêutico coadjuvante em cosméticos agente espumante na indústria de alimentos adjuvantes em vacinas FLECK et al 2019 Adjuvantes em vacina chamados de ISCOM complexo imunoestimulante BRUNETON 2001 Curiosidades as saponinas triterpênicas da quilaia têm sido procuradas como substituintes dos sabões que têm tensoativos sintéticos por serem tensoativos naturais É o apelo do natural sobre o sintético O que você acha disso Interessante Controverso Por isso outra espécie de quilaia Q brasiliensis ASt HilTul Mart tem sido explorada e estudada também Figura 55 Quilaia Quilaja saponaria Molina Disponível em httpsbitly3zJzsrU Acesso em 20 jul 2021 75 FARMACOGNOSIA APLICADA Saboeira Nome popular saboeira Nomenclatura científica Saponaria officinalis L ALONSO 2004 Família Caryophyllaceae ALONSO 2004 Órgão usado raízes ALONSO 2004 Uso popular diurética depurativa galactagoga Atividade farmacológica estudos de atividade antifúngica SADOWSKA et al 2014 imunomodulatória BOGOIAVLENSKII et al 1999 hipocolesterolêmico SHIDU OAKENFULL 1986 expectorante ALONSO 2004 Mecanismo de ação como expectorante em doses moderadas provoca irritação da mucosa brônquica ALONSO 2004 Substâncias químicas saponinas triterpênicas Uso farmacêutico coadjuvante em cosméticos como sabões emulsificante para fabricação de tahini e de cervejas adjuvante em vacinas como a da influenza TURMAGAMBETOVA et al 2017 Curiosidades contém saporina um toxicante proteico que inativa ribossomos que está sendo estudado na construção de imunotoxinas a serem direcionadas a alvos específicos de células tumorais GIANSANTI et al 2018 Figura 56 Saboeira Saponaria officinalis L 76 Unidade I Cipó timbó Nome popular cipótimbó timbó tingui timbódamata PÉRICO et al 2015 Nomenclatura científica estimase que existam por volta de 140 espécies pertencentes às famílias Leguminosae e Sapindaceae que são usadas na pesca com timbó PÉRICO et al 2015 Órgão usado cipó casca raízes PÉRICO et al 2015 Uso popular na pesca PÉRICO et al 2015 Mecanismo de ação altera a permeabilidade das células das guelras e impede que os animais retirem oxigênio da água sofram asfixia e venham a óbito HEIZER sd Substâncias químicas saponinas triterpênicas PÉRICO et al 2015 Curiosidades usados pelos povos indígenas amazônicos e alguns do Nordeste Figura 57 Cipótimbó Disponível em httpsbitly2UUd40n Acesso em 20 jul 2021 Hera Nome popular hera Nomenclatura científica Hedera helix L Família Araliaceae Órgão usado folhas BRUNETON 2001 Uso popular expectorante antimicrobiano ALONSO 2004 Atividade farmacológica expectorante mucolítico ALONSO 2004 BARNES et al 2020 77 FARMACOGNOSIA APLICADA Mecanismo de ação irrita vias aéreas superiores provocando estímulo de tosse ALONSO 2004 HOFFMAN HECKER VOLP 2003 BARNES et al 2020 Substâncias químicas saponinas herderasaponinas saponósidos flavonoides esteroides germacreno BRUNETON 2001 Uso farmacêutico em cosméticos anticelulítica BRUNETON 2001 Figura 58 Hera Hedera helix L 4 GLICOSÍDEOS CARDIOATIVOS Existe outra classe de produtos naturais entre os glicosídeos que tem origem terpênica são os glicosídeos cardioativos Na literatura esse grupo também é chamado de heterosídeo cardiotônico glicosídeo cardiotônico ou heterosídeo cardioativo Todos esses nomes se referem a esse conjunto de mais de 400 moléculas que apresentam em comum como o próprio nome da classe química sugere a capacidade de agir especificamente sobre a musculatura cardíaca Historicamente os preparados com plantas que contêm essas substâncias eram usados como tônico cardíaco diurético e emético RATES et al 2017 Observação Na África e Ásia plantas com glicosídeos cardioativos eram usadas em preparados colocados nas setas de flechas usadas de modo que os cardioativos pudessem penetrar no organismo da caça e assim abatêla de modo eficaz Esse grupo de substâncias encontrase distribuído restritamente em alguns grupos de plantas das famílias das Apocynaceae aqui incluídas as Asclepiadaceae segundo APG IV Asparagaceae Brassicaceae 78 Unidade I Celastraceae Euphorbiaceae Fabaceae Liliaceae monocotiledônea Moraceae Plantaginaceae antes Scrophulariaceae Ranuculaceae e Tiliaceae Eventualmente são encontradas em animais como os anfíbios do gênero Bufos sapos em lepidópteros borboletas e mariposas quando lagartas que adquirem os glicosídeos cardioativos da alimentação e em coleópteros besouros do gênero Chrysolina RAVEN EVERT EICHHORN 2001 A obtenção dos glicosídeos cardioativos se dá a partir do esqualeno tal qual as saponinas porém em etapas finais biossintéticas irão gerar os cardenolídeos a partir do pregnano e uma unidade dicarbonada ou os bufadienolídeos a partir do pregnano e uma unidade tricarbonada KREIS MUNKERT PÁDUA 2017 Você pode observar como essas duas subclasses de glicosídeos cardioativos os cardenolídeos e os bufadienolídeos se parecem na figura 59 Veja que o termo bufadienolídeos lembra o nome do gênero Bufos dos sapos RAVEN EVERT EICHHORN 2001 Vejamos agora com mais detalhes as estruturas dos glicosídeos cardioativos Conforme mostrado na figura 59 os glicosídeos cardioativos apresentam três partes da molécula muito importantes a porção açúcar o núcleo esteroidal e o anel lactônico Cada uma dessas três partes tem suas próprias especificidades as quais serão abordadas agora A porção açúcar é formada por açúcares ligados através de ligações osídicas de açúcares que perderam as hidroxilas e que portanto são chamados de desoxiaçúcares Os açúcares mais comuns são βDdigitoxose αLoleandrose βDdiginose além das já conhecidas αLramnose βDfucose αLtevetose e βDdigitalose eventualmente podemos encontrar βDglicose ou βDxilose Note que os nomes dos açúcares dos glicosídeos cardioativos apresentam uma relação com os nomes científicos das espécies que produzem esses compostos como veremos melhor daqui a pouco RATES et al 2017 O núcleo esteroidal é formado pelos quatro anéis característicos que compõem o esqueleto ciclopentanoperhidrofenantrênico comum a vários hormônios conhecidos Na figura 59 temos a numeração desse núcleo com 17 átomos de carbono Observe que a hidroxila que está no C14 é comumente presente bem como os grupos metila CH3 em C10 e em C13 RATES et al 2017 O anel lactônico está ligado ao núcleo esteroidal no C17 Veja na figura 59 que o anel lactônico pode apresentar cinco ou seis átomos Caso apresente cinco átomos é chamado de anel γlactônico caso apresente seis átomos é chamado de anel δlactônico Independentemente do número de átomos o anel lactônico é sempre insaturado em αβ Retome a figura 59 e veja que o carbono alfa é aquele seguinte à carbonila As γlactonas αβ insaturadas são conhecidas como cardenolídeos enquanto que as δlactonas αβ insaturadas são conhecidas como bufadienolídeos Os cardenolídeos são mais frequentes nos vegetais do que os bufadienolídeos esses por sua vez podem ser encontrados em animais como vimos anteriormente Em todo caso animais e vegetais produzem tais compostos a fim de se proteger contra predadores Tratase de uma ferramenta química que exerce seu efeito diretamente sobre o coração RATES et al 2017 COSTA 1994 A importância dos glicosídeos cardioativos é significativa na farmacologia do sistema cardiovascular havendo muitos estudos sobre a relação entre a estrutura das moléculas e sua atividade farmacológica Durante muito tempo vários desses compostos que foram utilizados na terapêutica têm sido nos dias de hoje trocados por substâncias mais seguras de serem utilizadas FÜRST ZÜNDORFF DINGERMANN 2017 79 FARMACOGNOSIA APLICADA O núcleo esteroidal ligado ao anel lactônico que constitui a aglicona ou genina é a porção ativa da molécula cabendo aos açúcares presentes conferir melhor solubilidade A melhora na solubilidade significa uma melhor distribuição do princípio ativo no organismo tornando assim a molécula mais ativa Quando o anel lactônico apresenta uma configuração espacial β ele é mais ativo Isso porque a disposição espacial dos anéis do núcleo esteroidal mostrase de grande importância para a atividade sobre a musculatura cardíaca e a disposição cistranscis potencializa tal atividade outras disposições e insaturações extras diminuem a atividade A aglicona é mais facilmente absorvida e consequentemente metabolizada sendo menos ativa do que a forma glicosilada Por outro lado a aglicona é mais facilmente armazenada no sistema nervoso central e no tecido adiposo RATES et al 2017 A B C D OH O γ b a O OH O O HO HO HO HO O O O O Cardenolídeos porção açúcar núcleo esteroidal anel lactônico pentagonal A B C D OH O O γ δ b a OH O O HO HO HO HO O O O O Bufadienolídeos porção açúcar desoxiaçúcares porção açúcar núcleo esteroidal anel lactônico hexagonal anel lactônico pentagonal ab insaturado anel lactônico hexagonal ab insaturado Figura 59 Estruturas moleculares dos glicosídeos cardioativos Os glicosídeos cardioativos são mais polares que as agliconas e a quantidade de hidroxilas presentes na aglicona influencia sua polaridade embora a ocorrência de substituintes hidroxilados não seja frequente A presença de anel lactônico torna a molécula instável em pH alcalino pois pode haver a abertura do anel devese lembrar que ocorrem Oglicosídeos nessa classe de compostos RATES et al 2017 A obtenção de glicosídeos cardioativos parte de uma extração a quente com mistura de solvente hidroalcóolico e posterior precipitação de moléculas interferentes com sais metálicos como o AlCl3 seguida de extração líquidolíquido por meio do uso de clorofórmio O processo de obtenção é sempre acompanhado por uma técnica analítica como as reações colorimétricas destinadas ao anel lactônico núcleo esteroidal e à porção de desoxiaçúcares mas pode também ser feita com CCD COSTA 1994 As reações colorimétricas são rápidas e fáceis de serem feitas na rotina laboratorial As reações para a porção de desoxiaçúcares são as seguintes COSTA 1982 RATES et al 2017 80 Unidade I Reação do xantiridol ou de Pesez uma porção da solução clorofórmica obtida da extração líquidolíquido é levada à secura em um cadinho O resíduo é dissolvido em ácido acético glacial seguido do reagente de xantiridol ácido fosfórico concentrado observar sob luz UV a cor amareloesverdeada Reação de KellerKilliani uma porção da solução clorofórmica obtida da extração líquidolíquido é levada à secura em um cadinho O resíduo é dissolvido em ácido acético glacial e transferido para um tubo de ensaio No tubo adicionase ácido sulfúrico concentrado que ao entrar em contato com a solução ácida que está no tubo faz surgir um anel castanhoavermelhado indicando a presença dos desoxiaçúcares As reações relativas ao anel γlactônico αβ insaturado são as seguintes Reação de Baljet ao resíduo clorofórmico seco obtido nos ensaios anteriores adicionamse duas gotas de ácido pícrico obtendose uma coloração alaranjada Reação de Kedde ao resíduo clorofórmico seco obtido nos ensaios anteriores adicionamse duas gotas de ácido 35dinitrobenzoico obtendose em uma coloração violácea A reação relativa ao núcleo esteroidal é a seguinte Reação de LiebermannBouchard uma porção da solução clorofórmica obtida da extração líquidolíquido é levada à secura em um cadinho O resíduo é dissolvido em anidrido acético e transferido para um tubo de ensaio No tubo adicionase uma gota de ácido sulfúrico concentrado que ao entrar em contato com a solução ácida que está no tubo faz surgir um anel avermelhado o qual com o passar do tempo tornase esverdeado indicando a presença do núcleo esteroidal Lembrete As reações de Baljet e de Kedde acontecem somente com anéis γlactônicos αβ insaturados que são os cardenolídeos Portanto não veremos tais reações com os bufadienolídeos e nem com as saponinas esteroidais que guardam certa semelhança estrutural com as geninas dos glicosídeos cardioativos COSTA 1982 A CCD pode ser usada para identificar a presença dos glicosídeos cardioativos em um extrato vegetal por meio do usodo reagente de Kedde como revelador que indica positivo caso se obtenha a cor azul ou violácea nas manchas após nebulização A quantificação de compostos como a digoxina ou a digitoxina pode ser feita por CLAE com detector UV em 218 nm Os glicosídeos cardioativos e suas geninas são utilizados na terapia da insuficiência cardíaca congestiva ICC Os mais comuns são a digoxina a digitoxina e o lanatosídeo C A figura 60 mostra 81 FARMACOGNOSIA APLICADA os compostos e seus nomes O emprego dos cardioativos na ICC é acompanhado da utilização de diuréticos e inibidores da ECA enzima conversora de angiotensina FÜRST ZÜNDORFF DINGERMANN 2017 Em uma metanálise realizada com 19 artigos científicos de 1993 a 2014 VAMOS ERATH HOHNLOSER 2015 com um total de 326426 pacientes verificouse que o uso de digoxina foi associado a um aumento de 29 no risco de morte em pacientes com fibrilação atrial e de 14 em pacientes com falência cardíaca Mesmo assim os fármacos derivados dos glicosídeos cardioativos são associados à melhoria na qualidade de vida e à diminuição das taxas de internação em pacientes com ICC RATES et al 2017 OH OH OH OH OH O O O O O O digitoxina digitoxigenina gitoxigenina digoxigenina gitoxina digoxina Purpureaglicosídeo A Purpureaglicosídeo B Purpureaglicosídeo C acetila lanatosídeo A acetila lanatosídeo B acetila lanatosídeo C glicose digitoxose 3 O glicose digitoxose digitoxose digitoxose O glicose digitoxose digitoxose digitoxose O Figura 60 Lanatosídeos purpúreaglicosídeos e geninas 82 Unidade I A insuficiência cardíaca é um tipo de disfunção que impede que o sangue circule de forma adequada em razão de uma diminuição na contração da musculatura do coração portanto uma queda no consumo de O2 e na condução de glicose para o sistema nervoso central Assim o coração que está fraco tenta compensar sua fraqueza aumentando o número de batimentos cardíacos que passam a ser muitos porém ainda fracos Nesse contexto o organismo não consegue fazer com que o sangue seja filtrado adequadamente o que aumenta a quantidade de líquido no corpo é o que se chama popularmente de reter líquido Com mais líquido no corpo o coração então se vê obrigado a trabalhar mais num efeito cascata Há ainda a retenção de sódio piorando a situação RATES et al 2017 Quando os glicosídeos agem há uma melhora no débito cardíaco que vai ajudar a musculatura do coração a realizar a contração de forma adequada assim como o bombeamento de sangue Há também uma melhora no retorno venoso o que ajuda a estimular a diurese em razão do melhor funcionamento dos rins que filtram mais sangue enviado a eles Esse mecanismo de estímulo das forças contráteis da musculatura cardíaca recebe o nome de ação inotrópica positiva RATES et al 2017 Os glicosídeos cardioativos têm uma intensa afinidade com a enzima NaK ATPase e uma vez que se ligam impedem que o sódio saia da célula da musculatura cardíaca Com o acúmulo de sódio nas células dáse um acúmulo de cálcio Ca O cálcio aumentado por sua vez vai desencadear o processo de formação do complexo actinamiosina responsável pela contração cardíaca dependente de ATP A figura 61 apresenta um esquema retratando tal quadro RATES et al 2017 Na Na Na Na Na Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Na Na Na Na K K Glicosídeos cardioativos Ativação do complexo actinamiosina Bomba Força de contração 1 2 3 4 5 6 Figura 61 Ação dos glicosídeos cardioativos sobre a musculatura cardíaca 83 FARMACOGNOSIA APLICADA Podemos imaginar que com esse tipo de atividade farmacológica os efeitos colaterais são muitos assim como as interações medicamentosas Pois bem uma das grandes desvantagens da utilização dos cardioativos é a sua janela terapêutica isto é a distância entre a dose efetiva aquela que causa o efeito farmacológico desejado e a dose tóxica Quanto maior for essa janela terapêutica mais seguro é o medicamento e menos efeitos colaterais serão observados No entanto no caso em questão temos uma janela estreita Dessa forma qualquer erro de dose pode ser comprometedor Além disso os cardioativos interagem com diuréticos não poupadores de potássio K betabloqueadores fármacos que influenciam na disponibilidade de cálcio mineralocorticoides e adrenocorticoides RATES et al 2017 Tendo isso em mente vejamos agora as drogas vegetais e plantas medicinais mais importantes quanto à produção de glicosídeos cardioativos Dedaleira Nome popular dedaleira luvadenossosenhora abeloura Nomenclatura científica Digitalis purpurea L Família Plantaginaceae Órgão usado folhas rapidamente dessecadas SIMÕES et al 2017 Uso popular cardioativo SIMÕES et al 2017 Atividade farmacológica cardioativo SIMÕES et al 2017 Mecanismo de ação ver descrição anterior e representação na figura 61 inibição da bomba Na K ATPase SIMÕES et al 2017 Efeitos colaterais retomar descrição no texto quando em excesso pode provocar cansaço falta de ar taquicardia náuseas e vômitos Substâncias químicas gitoxigenina gitoxigenina flavonoides antraquinonas saponinas Curiosidades existem outras espécies usadas como a D lanata Ehrh 84 Unidade I A B Figura 62 Em A dedaleira em B Digitalis purpurea L Espirradeira Nome popular espirradeira oleander flordesãojosé nério Nomenclatura científica Nerium oleander L Família Apocynaceae Órgão toda a planta é tóxica por conta da presença de glicosídeos cardioativos no látex SIMÕES et al 2004 Uso popular não há porém registros de casos de toxicidade em crianças foram feitos pois os galhos teriam sido usados para se fazer churrasco SIMÕES et al 2004 Atividade farmacológica cardioativo BRUNETON 2001 Mecanismo de ação retomar descrição anterior e representação na figura 61 Substâncias químicas oleandrina e outros glicosídeos cardioativos SIMÕES et al 2004 85 FARMACOGNOSIA APLICADA Figura 63 Espirradeira Nerium oleander L Chapéudenapoleão Nome popular chapéudenapoleão louroamarelo nozdasorte SIMÕES et al 2004 Nomenclatura científica Thevetia peruviana K Schum Família Apocynaceae Órgão tóxico sementes folhas e látex SIMÕES et al 2004 Substâncias químicas tevetosídeos SIMÕES et al 2004 Curiosidades existem outras espécies usadas como a D lanata Ehrh Figura 64 Chapéudenapoleão Thevetia peruviana K Schum 86 Unidade I Cila Nome popular albanãbranca ceboladealbanã sila cebolamarítima SIMÕES et al 2004 Nomenclatura científica Scilla maritima L Família Liliaceae Órgão usado escamas do bulbo SIMÕES et al 2004 Uso popular expectorante e emético SIMÕES et al 2004 Atividade farmacológica glicosídeos cardioativos como a cilarina A SIMÕES et al 2004 Mecanismo de ação retomar descrição anterior e representação na figura 61 Substâncias químicas gitoxigenina gitoxigenina flavonoides antraquinonas saponinas SIMÕES et al 2004 Curiosidades a cilarina A quando submetida a hidrólise enzimática fornece proscilaridina A e ramnose enquanto a hidrólise ácida fornece cilaridina A e glicose A proscilaridina A é cardioativa e seu T12 varia entre 19 horas e 209 horas SIMÕES et al 2004 Figura 65 Cila Scilla maritima L Disponível em httpsbitly3f5oxB9 Acesso em 20 jul 2021 87 FARMACOGNOSIA APLICADA Estrofanto Nome popular estrofanto kombé inea anaya SIMÕES et al 2004 Nomenclatura científica Strophanthus kombe L Família Apocynaceae Órgão usado sementes SIMÕES et al 2004 Uso popular flechas envenenadas para caça e guerra SIMÕES et al 2004 Atividade farmacológica cardioativo SIMÕES et al 2004 Mecanismo de ação retomar descrição anterior e representação na figura 61 Substâncias químicas estrofantosídeos α β e γ SIMÕES et al 2004 Figura 66 Estrofanto Strophanthus sp Disponível em httpsbitly3BSycEK Acesso em 20 jul 2021 88 Unidade I Resumo Nesta unidade tivemos oportunidade de conhecer os metabólitos secundários que frequentemente são encontrados em suas formas glicosiladas ou seja ligados a moléculas de açúcares e chamados de glicosídeos ou de heterosídeos A porção da molécula que não é o açúcar é chamada de genina ou de aglicona aglicona literalmente significa não açúcar As moléculas de açúcar estão ligadas às moléculas de aglicona através de um átomo de oxigênio ou de um átomo de carbono A hidrólise ácida dos Oglicosídeos ocorre mais facilmente do que a hidrólise dos Cglicosídeos que deve ser feita em meio ácido e com um catalisador geralmente um metal como o ferro na forma de cloreto férrico por exemplo Ainda em relação aos glicosídeos e suas agliconas quando as moléculas estão glicosiladas são solúveis em água metanol e um tanto solúveis em etanol e misturas hidroalcoólicas quando estão em sua forma aglicona são solúveis nos solventes orgânicos de menor polaridade Nesta unidade abordamos as seguintes agliconas os flavonoides as antraquinonas as saponinas e os cardioativos cardiotônicos Os flavonoides e as antraquinonas são compostos fenólicos assim como taninos que já estudamos anteriormente em Farmacognosia Os compostos fenólicos apresentam anéis fenólicos em sua estrutura No caso dos flavonoides a estrutura contém 15 carbonos em uma distribuição C6C3C6 enquanto as antraquinonas apresentam estrutura C6C2C6 distribuída em três anéis benzênicos vicinais Outros compostos fenólicos foram mencionados como os estilbenos cuja estrutura é C6C2C6 e um dos principais representantes é o resveratrol composto com atividade antioxidante e antiinflamatória e as lignanas compostos com base na estrutura C6C3 e que têm como um de seus principais representantes a podofilotoxina um composto antitumoral Os flavonoides são compostos produzidos pelas plantas que atuam na composição das cores e na defesa de moléculas vitais contra a ação deletéria dos raios solares Apresentam de modo geral atividade anti inflamatória antioxidante e antimicrobiana entre tantas outras como a de aumentar a resistência dos capilares venosos e impedir o extravasamento de líquido pela rutina um dos principais representantes dessa classe é um composto encontrado no faveiro ou favadanta Outros flavonoides importantes são a quercetina a naringina encontrada nas frutas cítricas o canferol a apigenina e a isoflavona A isoflavona encontrada na soja apresenta uma capacidade de mimetizar os hormônios esteroidais como o estrogênio sendo muitas vezes usada com esse fim 89 FARMACOGNOSIA APLICADA Uma das reações de identificação de flavonoides mais comuns é a reação de Shinoda cujo produto é um composto cromóforo com carga positiva castanhoavermelhado originado dos flavonoides Outra reação característica é a do extrato flavonoídico com hidróxidos alcalinos que gera uma reagente amareloesverdeado Uma terceira reação se dá com cloreto de alumínio cuja visualização do produto sob luz ultravioleta apresenta coloração amarelolimão Já as antraquinonas apresentam atividade laxativa ou purgativa a depender do grau de oxidação de suas moléculas e do local onde as hidroxilas se encontram Quanto mais oxidada menos drástico é seu poder laxativo e quando as hidroxilas se encontram nas posições 1 e 8 a capacidade laxativa aumenta As principais drogas vegetais que apresentam antraquinonas são a cáscarasagrada a frângula e o sene sendo os cascarosídeos frangulosídeos e senosídeos as principais antraquinonas dessas drogas respectivamente Duas drogas vegetais importantes que não apresentam atividade laxativa são a ervadesãojoão que produz a hipericina um antidepressivo de ação leve e o ipêroxo ou lapacho que produz o lapachol uma molécula antitumoral A reação de identificação característica das antraquinonas livres é a reação de Bornträeger que se dá em meio alcalino deixando a reação com coloração vermelhoacastanhada Devemos lembrar que para que a reação de Bornträeger aconteça há a necessidade de se fazer uma hidrólise dos glicosídeos Os outros dois glicosídeos saponínicos e cardioativos possuem esqueletos terpênicos e esteroidais As saponinas apresentamse ligadas a um número de moléculas de açúcar que pode variar de uma a três sendo as que apresentam uma ou duas moléculas de açúcares as mais comuns sendo chamadas de saponinas monodesmosídicas bidesmosídicas ou tridesmosídicas respectivamente Os glicosídeos saponínicos dividemse em triterpênicos ou esteroidais O esqueleto das saponinas triterpênicas apresenta cinco anéis hexagonais ao passo que os glicosídeos saponínicos esteroidais apresentam quatro anéis sendo três hexagonais e um pentagonal ligados a uma estrutura que pertence a uma molécula proveniente de açúcar que pode estar nitrogenada ou não Quando nitrogenadas são conhecidos por glicosídeos alcaloideesteroidais e podem ser encontrados em animais As principais drogas saponínicas são a castanhadaíndia asiaticosídeos o alcaçuz produz glicirrizina o ginseng ginsenosídeos e a quilaia ácido quilaico A reação de identificação das saponinas é a verificação de formação de sabão em meio aquoso As saponinas são tóxicas para peixe ictiotóxicas e hemolíticas ou seja lisam as hemácias Essas propriedades podem ser usadas para se testar a presença de saponinas em uma amostra de extrato vegetal Por fim mas não menos importante temos os glicosídeos cardioativos ou cardenolídeos Esses compostos de distribuição limitada no reino vegetal são produzidos pelas plantas e eventualmente encontrados 90 Unidade I em alguns animais como meio de proteção contra predadores Em termos de estrutura são compostos esteroidais que apresentam algumas moléculas de açúcar ligadas entre si e ao esqueleto principal da molécula através de uma ligação Oosídica com anéis lactônicos αβ insaturados que podem ser hexagonais nos bufadienolídeos ou pentagonais nos cardenolídeos Quanto à atividade farmacológica são ativos na musculatura cardíaca usados prioritariamente para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva ICC A principal droga vegetal usada para obtenção dos cardenolídeos é a dedaleira digoxina e digitoxina As reações características dos cardenolídeos estão ligadas às diferentes porções da molécula estando a reação de LiebermanBouchard ligada ao núcleo esteroidal e as reações de Baljet e de Kedde aos anéis lactônicos αβ insaturados enquanto a reação de KellerKiliani está ligada ao esqueleto esteroidal Exercícios Questão 1 Nos vegetais nas frutas e nos produtos industrializados encontramos ampla diversidade de compostos fenólicos Nessa categoria de compostos considerando fontes naturais temos entre outros os ácidos fenólicos os flavonoides e os tocoferóis Em relação a tais fenóis avalie as afirmativas I Os ácidos fenólicos são compostos fenólicos que apresentam um anel benzênico um grupamento carboxílico e um ou mais grupamentos de hidroxila eou metoxila na molécula o que confere propriedades oxidantes aos vegetais II Os flavonoides são compostos fenólicos que apresentam dois anéis aromáticos unidos por três carbonos que formam um anel heterocíclico e são amplamente encontrados em frutas folhas e sementes na forma por exemplo de glicosídeos III Os tocoferóis incluem compostos monofenólicos de estruturas químicas semelhantes e estão presentes em sementes oleaginosas e folhas com atividade antioxidante É correto o que se afirma em A I II e III B I e II apenas C II e III apenas D I e III apenas E II apenas Resposta correta alternativa C 91 FARMACOGNOSIA APLICADA Análise das afirmativas I Afirmativa incorreta Justificativa a estrutura química dos ácidos fenólicos é caracterizada pela presença de um anel benzênico um grupamento carboxílico e um ou mais grupamentos de hidroxila eou metoxila na molécula o que confere propriedades antioxidantes aos vegetais Vale destacar que há dois grupos de ácidos fenólicos derivados do ácido hidroxibenzoico e derivados do ácido hidroxicinâmico mostrados na figura a seguir A B OH OH COOH COOH R1 R1 R2 R2 Ácido phidroxibenzoico R1 R2 H Ácido protocatecuíco R1 OH R2 H Ácido vanílico R1 OCH3 R2 H Ácido siríngico R1 R2 OCH3 Ácido pcumárico R1 R2 H Ácido cafeico R1 OH R2 H Ácido ferúlico R1 OCH3 R2 H Estruturas químicas dos ácidos hidroxibenzoicos A e hidroxicinâmicos B Disponível em httpsbitly3kZLRCw Acesso em 25 jun 2021 II Afirmativa correta Justificativa a estrutura química dos flavonoides é caracterizada pela presença de dois anéis aromáticos chamados de anel A e de anel B unidos por três carbonos que formam um anel heterocíclico chamado de anel C conforme mostrado na figura a seguir O A C B Estrutura química dos flavonoides Disponível em httpsbitly3kZLRCw Acesso em 25 jun 2021 Os flavonoides estão presentes em frutas folhas e sementes na forma de glicosídeos compostos orgânicos constituídos por uma porção de glicona açúcar e uma porção aglicona genina III Afirmativa correta Justificativa os tocoferóis são constituídos por compostos monofenólicos de estruturas semelhantes como podemos ver na figura a seguir 92 Unidade I HO CH3 R1 R O R3 R2 CH3 CH3 CH3 CH3 R R CH3 CH3 CH3 CH3 tocotrienol tocoferol α toco R1 R2 R3 CH3 β toco R1 R3 CH3 CH3 R2 H γ toco R2 R3 CH3 R1 H δ toco R1 R2 H3 R3 CH Estruturas químicas do tocotrienol e do tocoferol Disponível em httpsbitly3kZLRCw Acesso em 25 jun 2021 Os tocoferóis estão presentes em sementes oleaginosas e folhas com ação antioxidante Questão 2 Em relação aos glicosídeos saponínicos também conhecidos como saponinas avalie as afirmativas I Os glicosídeos saponínicos são formados basicamente por duas partes uma porção lipofílica e uma porção hidrofílica II As cadeias de açúcares presentes nas saponinas podem estar ligadas à aglicona em um ou dois sítios de glicosilação por meio de ligação glicosídica III Quanto ao número de cadeias de açúcares presentes as saponinas podem ser classificadas em monodesmosídicas bidesmosídicas e tridesmosídicas É correto o que se afirma em A I II e III B I e II apenas C II e III apenas D I e III apenas E II apenas Resposta correta alternativa A 93 FARMACOGNOSIA APLICADA Análise da questão Os glicosídeos saponínicos são constituídos basicamente por duas partes uma porção lipofílica formada por aglicona ou sapogenina uma porção hidrofílica formada por um ou mais açúcares Em virtude desse tipo de estrutura química as saponinas têm elevada solubilidade em óleo reduzem a tensão superficial da água e apresentam ações detergentes emulsificantes e surfactantes Vale destacar que em solução aquosa as saponinas geram farta espuma As cadeias de açúcares presentes nos glicosídeos saponínicos podem ser lineares ou ramificadas e podem estar ligadas à aglicona em um ou dois sítios de glicosilação por meio de ligação glicosídica ou seja ligação covalente resultante da reação de condensação ocorrida entre um carboidrato e um álcool Em relação à quantidade de cadeias de açúcares presentes as saponinas podem ser classificadas em monodesmosídicas quando apresentam uma cadeia de açúcar bidesmosídicas quando apresentam duas cadeias de açúcar tridesmosídicas quando apresentam três cadeias de açúcar