Farmacoterapia

Autora Profa Mariane Fonseca Petroni Colaboradores Prof Juliano Rodrigo Guerreiro Profa Marília Tavares Coutinho da Costa Patrão Farmacoterapia Professora conteudista Mariane Fonseca Petroni Formouse em Física pela Universidade Presbiteriana Mackenzie 1987 e em Farmácia e Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo FCFUSP 1999 É mestre em Tecnologia Nuclear Aplicações na área de Radiofarmácia pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares da USP IpenUSP desde 2003 É professora adjunta na UNIP desde 2004 Possui experiência na área de farmácia hospitalar e farmácia clínica tendo atuado no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP ICrHCFMUSP e no Hospital Universitário da USP HUUSP Todos os direitos reservados Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma eou quaisquer meios eletrônico incluindo fotocópia e gravação ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem permissão escrita da Universidade Paulista Dados Internacionais de Catalogação na Publicação CIP P497f Petroni Mariane Fonseca Farmacoterapia Mariane Fonseca Petroni São Paulo Editora Sol 2022 140 p il Nota este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e Pesquisas da UNIP Série Didática ISSN 15179230 1 Farmacoterapia 2 Farmacocinética 3 Farmacovigilância I Título CDU 61503 U51456 22 Prof Dr João Carlos Di Genio Reitor Profa Sandra Miessa Reitora em Exercício Profa Dra Marilia Ancona Lopez ViceReitora de Graduação Profa Dra Marina Ancona Lopez Soligo ViceReitora de PósGraduação e Pesquisa Profa Dra Claudia Meucci Andreatini ViceReitora de Administração Prof Dr Paschoal Laercio Armonia ViceReitor de Extensão Prof Fábio Romeu de Carvalho ViceReitor de Planejamento e Finanças Profa Melânia Dalla Torre ViceReitora de Unidades do Interior Unip Interativa Profa Elisabete Brihy Prof Marcelo Vannini Prof Dr Luiz Felipe Scabar Prof Ivan Daliberto Frugoli Material Didático Comissão editorial Profa Dra Christiane Mazur Doi Profa Dra Angélica L Carlini Profa Dra Ronilda Ribeiro Apoio Profa Cláudia Regina Baptista Profa Deise Alcantara Carreiro Projeto gráfico Prof Alexandre Ponzetto Revisão Leonardo do Carmo Jaci Albuquerque de Paula Sumário Farmacoterapia APRESENTAÇÃO 7 INTRODUÇÃO 7 Unidade I 1 FARMACOLOGIA CLÍNICA E FARMACOTERAPIA 9 11 Farmacocinética clínica 11 111 Farmacocinética 11 112 Modelos compartimentais e modelagem farmacocinética 14 113 Esquemas de administração de fármacos 18 114 Esquema posológico 22 115 Monitoração plasmática de fármacos 22 2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 24 21 Conceito de interação medicamentosa24 22 Classificação das interações medicamentosas 26 221 Interações farmacocinéticas 28 222 Interações farmacodinâmicas 31 3 FARMACOVIGILÂNCIA 32 31 Métodos em farmacovigilância 33 311 Vigilância passiva 34 312 Vigilância intensiva 34 313 Estudos epidemiológicos 35 32 A pesquisa clínica 35 33 Reações adversas a medicamentos 38 331 Classificação das reações adversas 38 34 Prevenção de reações adversas oriundas de interações medicamentosas 41 4 FARMACOTERAPIA EM GRUPOSALVOS 43 41 Farmacoterapia em idosos 43 411 O envelhecimento 43 412 Alterações fisiológicas no idoso 46 413 Idosos prescrição de medicamentos 51 42 Farmacoterapia em pediatria 53 421 Principais diferenças em termos de parâmetros cinéticos nas crianças 55 422 Cálculo de doses em pediatria 56 43 Gestantes e saúde da mulher 57 431 Farmacoterapia na gravidez 58 432 Contraceptivos orais 60 433 Terapia de reposição hormonal TRH 64 Unidade II 5 PROFILAXIA E TRATAMENTO DE DOENÇAS TROPICAIS 75 51 Doenças tropicais negligenciadas75 511 Doenças parasitárias e seus antiparasitários 76 512 Outras doenças tropicais de interesse 82 6 DOENÇA RENAL E DISTÚRBIOS ELETROLÍTICOS 90 61 Doença renal 90 611 Nefrite 91 612 Infecção urinária 91 613 Cálculo renal 92 614 Doença renal crônica 93 62 Distúrbios eletrolíticos94 621 Sódio Na 95 622 Potássio K 96 7 FARMACOTERAPIA DAS DOENÇAS OCULARES E OSTEOARTICULARES 97 71 Doenças oculares 97 711 Principais doenças oculares 98 72 Doenças osteoarticulares 108 721 Osteoporose 108 722 Osteoartrite 111 723 Artrite reumatoide 112 8 ATUALIZAÇÃO EM ANTIBIOTICOTERAPIA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS E ÀS AFECÇÕES BUCODENTÁRIAS 115 81 Resistência bacteriana115 82 Afecções bucodentárias 119 821 Gengivite 120 822 Periodontite 120 7 APRESENTAÇÃO A disciplina de Farmacoterapia tem como principal objetivo oferecer conceitos ferramentas e uma visão sobre o uso racional dos medicamentos na prática clínica abordando certas condições fisiopatológicas de interesse A farmacoterapia permite estabelecer um elo entre os conhecimentos de farmacologia e fisiopatologia dando destaque aos esquemas posológicos preconizados na atualidade Assim o objetivo é oferecer ao aluno um caminho para a obtenção de conhecimentos que permitam a orientação adequada ao paciente o acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico racional e seguro e também maior integração à equipe multidisciplinar tanto no momento de uma intervenção farmacêutica como no momento da escolha do fármaco da forma farmacêutica e do esquema posológico É importante ressaltar que a prescrição racional e o acompanhamento farmacoterapêutico são fundamentais para a terapêutica racional INTRODUÇÃO Este livrotexto se inicia com uma discussão sobre a farmacologia clínica apresentando conceitos fundamentais de farmacoterapia Isso é fundamental para que possamos nos familiarizar com a linguagem conceitos e ferramentas empregadas na prática clínica do acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico visando a terapêutica racional e segura A partir disso abordaremos as interações medicamentosas tópico que leva em consideração as possíveis interferências farmacocinéticas e farmacodinâmicas ao se utilizar concomitantemente dois ou mais medicamentos Também serão observadas possíveis interações entre fármacos e outras substâncias como nutrientes tabaco etc Conheceremos aspectos relacionados à farmacocinética clínica importante ferramenta empregada na busca da posologia mais adequada ao paciente e que também permite compreender variações de resposta individual Além disso não poderíamos deixar de comentar a farmacovigilância cujo principal objetivo é a identificação avaliação e prevenção de efeitos adversos eou outros problemas relacionados ao uso de medicamentos Trataremos de aspectos da farmacoterapia em gruposalvos como idosos crianças e gestantes cujas características específicas exigem especial atenção e conhecimento dos profissionais de saúde Aspectos relacionados à saúde da mulher também serão abordados 8 De posse desses conceitos discutiremos sobre doenças e distúrbios importantes à prática clínica como a resistência aos antibióticos e a situação atual do uso de antibacterianos frente à resistência bacteriana doenças tropicais negligenciadas parasitárias distúrbios renais e hidroeletrolíticos doenças oculares osteoarticulares e afecções bucodentárias Bom estudo 9 FARMACOTERAPIA Unidade I 1 FARMACOLOGIA CLÍNICA E FARMACOTERAPIA Há muito a humanidade busca recursos eficazes para o alívio de diversas condições que afetam o organismo manifestandose como doenças Estas não só comprometem a qualidade de vida e a produtividade mas podem levar à morte e inevitavelmente impactam os sistemas de saúde Para tanto medidas farmacológicas e não farmacológicas têm sido empregadas durante um longo período de forma empírica Com o passar do tempo a ciência e a tecnologia evoluíram e passaram a oferecer tratamentos e procedimentos mais eficazes mas também conhecimento e recursos para avaliar e acompanhar os resultados das terapêuticas empregadas A saúde já foi definida de diversas maneiras Ausência da doença falta ou perturbação da saúde Mas a definição atualmente aceita é muito mais ampla e não separa o indivíduo do meio em que vive Desde 1948 a Organização Mundial de Saúde OMS define saúde como o completo estado de bemestar físico mental e social SOUZA E SILVA SCHRAIBER MOTA 2019 Tendo em mente que a doença pode ser considerada um desequilíbrio entre o ser humano e o ambiente a qualidade de vida tem um papel extremamente importante no que se refere à saúde pois depende de condições socioambientais adequadas Entretanto como já discutimos a doença sempre esteve presente e faz parte da história da humanidade Inclusive grandes eventos epidemiológicos e doenças de alto impacto têm impulsionado o conhecimento humano em busca de melhor qualidade e expectativa de vida Desse modo podemos observar períodos que caracterizam a evolução de uma doença e que justificam o emprego de tratamentos Lembrando que diversas condições se resolvem espontaneamente sem o emprego de qualquer tipo de manejo Entretanto uma parcela significativa das condições fisiopatológicas exige algum tipo de tratamento Assim conhecer a história natural da doença permite entender sua evolução e qual conduta deve ser adotada em cada fase considerando tanto condições agudas como crônicas As doenças em geral apresentam dois períodos característicos o período prépatogênico e o período patogênico Normalmente os sinais e sintomas aparecem no período patogênico É nessa fase que costumamos empregar os tratamentos farmacológicos e o desfecho do tratamento dependerá de uma série de fatores A farmacologia clínica é uma área da farmacologia que atua como uma interface fundamental com a terapêutica na prática clínica 10 Unidade I Observe a figura 1 ela mostra detalhadamente a atual estrutura preconizada da farmacologia suas correlações e disciplinas afins Terapêutica na clínica médica Farmacologia clínica Farmacogenética Genética Farmacogenômica Genômica Farmacoepidemiologia Epidemiologia clínica Farmacoeconomia Economia da saúde Psicologia Psicofarmacologia Farmacocinética metabolismo dos fármacos Farmacologia bioquímica Quimioterapia Farmacologia molecular Farmacologia de sistemas Medicina veterinária Farmacologia veterinária Farmácia Ciências farmacêuticas Patologia Toxicologia Química Química médica Biotecnologia Biofármacos Neurofarmacologia Farmacologia cardiovascular Farmacologia gastrointestinal Farmacologia respiratória Imunofarmacologia Farmacologia Figura 1 A farmacologia e suas subdivisões Adaptada de Rang et al 2007 p 6 A farmacologia é responsável por estudar as substâncias farmacologicamente ativas em termos de estrutura e relação com os alvos biológicos ou seja o mecanismo de ação e como o fármaco se comportará no organismo desde o momento de sua administração até sua eliminação completa Avaliar analisar as propriedades físicoquímicas interações com outras substâncias reações adversas farmacocinética farmacodinâmica e finalmente o emprego terapêutico compõem o universo da farmacologia clínica A farmacologia clínica graças ao amplo espectro de informações pode avaliar analisar e acompanhar todos os aspectos relacionados à farmacoterapia relacionando as informações e parâmetros referentes ao fármaco com a condição fisiopatológica do paciente visando o uso racional e seguro dos medicamentos Levando em consideração aspectos técnicos e econômicos relativos aos medicamentos permite a tomada de decisão no que se refere à escolha mais eficaz e segura em termos de terapia racional 11 FARMACOTERAPIA 11 Farmacocinética clínica Atualmente é fundamental conhecer não apenas o mecanismo de ação de um fármaco mas também seu comportamento cinético levando em consideração tanto suas próprias características e comportamento no ambiente biológico como as particularidades genéticas do indivíduo Estas podem proporcionar respostas diferentes em maior ou menor grau à exposição ao fármaco é a chamada farmacogenômica Do mesmo modo é fundamental a escolha da forma farmacêutica mais adequada às condições do paciente e ao objetivo farmacoterapêutico Outro ponto fundamental a ser levado em conta é a qualidade do medicamento utilizado Posto isso é possível perceber que durante muito tempo falhas terapêuticas ajustes posológicos e outros aspectos relacionados à resposta farmacoterapêutica não foram devidamente tratados por falta de opção Atualmente na farmacoterapêutica racional consideramos a importância de conhecer não apenas o sítio de ação do fármaco mas também seus parâmetros farmacocinéticos do sistema Adme absorção distribuição metabolização e excreção Lembrete Fármacos administrados por via endovenosa não passam pela fase de absorção Portanto a farmacocinética clínica pode prever a utilização desses parâmetros possibilitando o ajuste de dose quando necessário e de modo mais racional os aspectos particulares da farmacoterapêutica principalmente em pacientes crônicos A farmacocinética clínica permite maior segurança e eficácia e diminui os riscos inerentes ao processo farmacoterapêutico sobretudo em tratamentos prolongados Assim estudaremos os principais modelos e as principais equações matemáticas que são utilizadas em diversos esquemas posológicos diante de processos farmacocinéticos Tais conhecimentos e ferramentas propiciam a escolha apropriada de esquemas posológicos adequados 111 Farmacocinética Didaticamente as duas principais abordagens da farmacologia são a farmacocinética e a farmacodinâmica A farmacocinética tem como objetivo estudar todos os aspectos relacionados ao caminho do fármaco no organismo sendo responsável pelo estudo e a compreensão das fases de absorção distribuição metabolização e excreção de um fármaco 12 Unidade I Já a farmacodinâmica estuda e descreve o local e o mecanismo de ação e por consequência os efeitos farmacológicos das substâncias farmacologicamente ativas Todavia há uma correlação entre a dose que foi administrada as concentrações plasmáticas e o sítio de ação do fármaco Para que possamos ter a terapia farmacológica adequada devemos considerar não só a farmacocinética e a farmacodinâmica do fármaco mas também a fase farmacotécnica ou biofarmacêutica conforme demonstra a figura 2 Fármaco disponível para absorção Fármaco disponível para ação Efeito Dose I Fase farmacêutica II Fase farmacocinética III Fase farmacodinâmica Disponibilidade farmacêutica Disponibilidade biológica Desintegração da forma farmacêutica Dissolução da substância ativa Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Interação fármacoreceptor no tecidoalvo Figura 2 Fases de ação dos fármacos Adaptada de Korolkovas e Burckhalter 1988 p 8 Para que o fármaco atinja concentrações plasmáticas adequadas antes ele precisa alcançar a corrente sanguínea A fase farmacêutica ou biofarmacêutica avalia e acompanha a liberação do fármaco de seu aprisionamento ou seja a liberação da forma farmacêutica Essa fase é de suma importância quando tratamos de formas farmacêuticas sólidas pois pode sofrer interferência de diversos fatores relacionados às características da forma farmacêutica e aos aspectos físicoquímicos do ambiente no qual deve ocorrer a absorção bem como de fatores relacionados à fisiologia e à fisiopatologia do paciente Dependendo da interferência pode haver comprometimento importante nas fases subsequentes e com isso alterações na resposta farmacológica Considerando um esquema posológico adequado e a adesão apropriada por parte do paciente a correlação entre os fenômenos farmacocinéticos e farmacodinâmicos permite que a meta farmacoterapêutica seja alcançada Assim qualquer comportamento ou resposta não esperada podem ser compreendidos por meio desse conhecimento permitindo quando necessário o ajuste do esquema posológico do paciente É sabido que o efeito farmacológico proporcionado por um fármaco tem relação direta com sua concentração no sítio de ação Entretanto devido à distribuição e localização dos alvos farmacológicos não podemos chegar diretamente a esses pontos para verificar a concentração do fármaco no local de ação por serem inacessíveis Por exemplo pensemos num fármaco cujo alvo molecular localizase no 13 FARMACOTERAPIA coração não é possível coletar amostras do músculo cardíaco para verificação das concentrações dessa substância no sítio de interesse É possível determinar a concentração do fármaco no plasma e a partir desse dado prever sua presença no sítio de ação em concentrações adequadas para que o efeito terapêutico seja observado Dessa maneira qualquer alteração nas concentrações plasmáticas do fármaco leva a alterações nas concentrações dessa substância nos diversos tecidos e órgãos incluindo no sítio receptor Contudo é preciso destacar que a distribuição dos fármacos nos diversos territórios tem relação com características físicoquímicas do ambiente biológico e do fármaco e a necessidade ou não de o fármaco atravessar barreiras Mas em linhas gerais é possível considerar que ao aumentar a concentração plasmática de um fármaco aumentaremos sua concentração nos tecidos O mesmo raciocínio é aplicado ao se observar a diminuição em suas concentrações A figura 3 apresenta essa correlação Nela é possível observar a relação entre a concentração do fármaco no compartimento principal sangueplasma e nos tecidos incluindose os alvos moleculares nos tecidos Concentração do fármaco nos tecidos Concentração do fármaco no plasma Figura 3 Correlação entre as concentrações do fármaco no sangue e nos tecidos Adaptada de Storpirtis et al 2008 p 281 Dessa forma parâmetros importantes como concentração plasmática terapêutica e tóxica são estabelecidos a partir desse raciocínio Prevendo a correlação direta entre dose concentração plasmática do fármaco e respostaefeito terapêutico é possível também determinar a concentração C de um fármaco em função do tempo T em diversos fluidos biológicos como sangue urina e saliva após a administração de uma dose A figura 4 apresenta a curva de concentração versus tempo C T mostrando basicamente a variação na concentração de um fármaco em função do tempo após a administração deste Essa curva é a chamada curva de decaimento 14 Unidade I 0 0 25 50 75 100 C mgL 8 Tempo unidade arbitrária Fármaco no tecido EV via endovenosa VO via oral Fármaco excretado Metabólito excretado Concentração Porcentagem da dose administrada Fármaco no sangue VO Fármaco no sangue EV 4 12 16 Figura 4 Curva de decaimento de um fármaco Adaptada de Storpirtis et al 2008 p 281 Um ponto importante que deve ser levado em consideração é a via de administração do fármaco No caso de fármacos administrados por via oral é possível notar que a velocidade de absorção será maior que a velocidade de eliminação Assim a concentração plasmática do fármaco aumentará em função do tempo Temse então um valor de concentração máxima no plasma Cmáx e o tempo necessário para atingir a concentração máxima Tmáx Após essa fase os valores relacionados às taxas de eliminação são predominantes até a eliminação completa do fármaco Levandose em conta as propriedades de homogeneidade cinética é possível observar que a curva cinética do fármaco no sangue será semelhante à curva cinética do fármaco no tecido 112 Modelos compartimentais e modelagem farmacocinética Existem modelos matemáticos capazes de descrever os parâmetros cinéticos nos quais o organismo é representado por um sistema compartimentalizado que leva em consideração suas características intrínsecas É claro que esse sistema é uma representação simplificada que permite a compreensão e o estudo do comportamento cinético dos fármacos uma vez que o sistema biológico vivo é extremamente complexo Dessa forma o modelo de compartimentos oferece uma aproximação da realidade mas tratase de uma importante ferramenta em termos de estudos farmacocinéticos 15 FARMACOTERAPIA O modelo monocompartimental um compartimento considera o organismo de forma única e com características homogêneas Nesse modelo considerase que ao se administrar um determinado fármaco este é imediatamente distribuído pelos mais diversos territórios orgânicos não considerando condições físicoquímicas anatômicas ou travessia de barreiras A finalização do processo se dá por eliminaçãoexcreção Observe a figura 5 ela apresenta uma representação esquemática do modelo de um compartimento Administração do fármaco Distribuição compartimento Eliminaçãoexcreção Figura 5 Representação esquemática do modelo monocompartimental No modelo de dois compartimentos bicompartimental é possível observar a divisão do organismo em central e periférico O compartimento central é representado pelo sangue plasma e territórios nos quais se observa elevada perfusão como cérebro coração rins pulmões fígado e as glândulas endócrinas Nestes são observadas altas concentrações do fármaco logo após sua administração O segundo compartimento é representado pelo tecido adiposo a pele e a musculatura estriada Nesses territórios observase que o fármaco chega mais lentamente A figura 6 traz uma representação esquemática do modelo bicompartimental Administração do fármaco Compartimento central plasma Compartimento periférico Eliminaçãoexcreção Figura 6 Modelo bicompartimental 16 Unidade I Nesse modelo é possível avaliar a distribuição do fármaco do sangue para os tecidos e também seu retorno para o compartimento central principal o sangue Um ponto interessante desse modelo é a possibilidade de se observar a diferença entre tecidos com mais perfusão sanguínea e tecidos com menos Observe a figura 7 nela é possível conferir uma representação gráfica do comportamento cinético de um fármaco após administração em dose única em bolus Observação Em bolus é uma expressão muito utilizada na prática clínica Tratase de uma forma de administração endovenosa de um medicamento injetável de modo rápido aumentando sua concentração rapidamente no sangue Fase alfa distribuição Concentração inicial pico Fase beta eliminação C0 Tempo após a administração Concentração plasmática Figura 7 Representação esquemática da concentração plasmática de um fármaco administrado por via endovenosa em dose única modelo bicompartimental Fonte Fuchs e Wannmacher 2017 p 77 Nesse gráfico é possível observar que no início temse alta concentração do fármaco no compartimento principal sangue Em dado momento observase o declínio rápido devido à distribuição do fármaco no compartimento periférico Por definição esse período é designado como fase alfa distribuição A duração da fase de distribuição está diretamente relacionada à meiavida T12 de distribuição Assim que se estabelece o equilíbrio entre os compartimentos central e periférico a queda da concentração plasmática do fármaco estará ligada à eliminaçãoexcreção da substância 17 FARMACOTERAPIA Temos então a chamada fase beta eliminação Nesse caso ela é medida pela meiavida T12 de eliminação É possível observar que em geral as concentrações plasmáticas do fármaco caem abaixo do nível considerado terapêutico justamente nessa fase pois tratase de uma fase mais lenta se comparada à distribuição FUCHS WANNMACHER 2017 Dessa forma a partir da curva de concentração plasmática figura 7 podemos calcular matematicamente os volumes de distribuição também denominado volume de distribuição aparente nos diversos compartimentos utilizando expressões matemáticas O volume de distribuição Vd estabelece uma relação entre a quantidade de fármaco no organismo e sua concentração C no sangue O volume de distribuição pode ser calculado por meio da seguinte expressão d Quantidade de fármaco no organismo V C Também é possível calcular o volume de distribuição nos compartimentos Assim temos o volume de distribuição no compartimento central Vc Este pode ser calculado por meio da fórmula Volume de distribuição central Dose Concentração inicial Após a fase de distribuição entre os compartimentos central e periférico temos o volume de distribuição no equilíbrio Ve Esse parâmetro é calculado por meio da fórmula Volume de distribuição de equilíbrio 0 Dose C Onde C0 concentração plasmática do fármaco Essa é considerada uma concentração hipotética por refletir uma distribuição imediata do fármaco Na realidade temos o processo de eliminação ocorrendo concomitantemente com o processo de distribuição do fármaco Entretanto esse raciocínio permite compensar a perda na concentração do fármaco durante esse processo Assim o volume de distribuição no equilíbrio equivale ao volume de distribuição aparente Observamos que após a fase de equilíbrio a queda da concentração do fármaco está relacionada com as taxas de eliminação ou seja com a depuração eliminação plasmática ou clearance Existe uma expressão matemática que permite o cálculo da depuração de um fármaco por um determinado compartimento Tal expressão leva em conta o fluxo plasmático do órgão e a capacidade de extração 18 Unidade I Depuração Q E Onde Q fluxo plasmático do órgão E capacidade de extração Para fármacos cuja velocidade de metabolização é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre a capacidade de extração de um determinado órgão expressa a capacidade desse órgão de extrair todo o fármaco presente na corrente sanguínea Os rins e o fígado são os órgãos com maiores taxas de extração contribuindo de forma importante na depuração dos fármacos A depuração renal é a mais fácil de ser determinada Ela pode ser feita por meio da análise da concentração plasmática do fármaco presente no plasma ou na urina A meiavida de eliminação que expressa o tempo necessário para reduzir pela metade a quantidade do fármaco no organismo durante o processo de eliminação apresenta relação direta e proporcional com o volume de distribuição de equilíbrio sendo inversamente proporcional à depuração do fármaco Ela pode ser calculada a partir da seguinte expressão 1 2 eliminação 0693 Vd T depuração Onde Vd volume de distribuição Essas expressões matemáticas permitem os cálculos necessários para o planejamento racional de diversos esquemas posológicos como dose única infusão contínua e múltiplas doses 113 Esquemas de administração de fármacos Dose única Dependendo do objetivo terapêutico estabelecido o tratamento consiste na administração do fármaco em esquema de dose única Eventualmente se faz necessária a repetição da dose devido à situação clínica em questão Entretanto diante da necessidade de repetição é preciso fazer uma estimativa de quanto da dose inicial ainda permanece no organismo Para tanto devese considerar que a cada T12 meiavida a concentração do fármaco reduz em 50 Portanto se considerarmos de 4 a 5 meiasvidas após a administração da dose é possível considerar que o fármaco foi eliminado Para o cálculo de dose única utilizase a seguinte fórmula Dose única concentração eficaz VAD 19 FARMACOTERAPIA Onde VAD volume aparente de distribuição Essa expressão é utilizada considerando a administração por via endovenosa na qual o fármaco não passa por absorção No caso do emprego de outra via como a oral e outras pelas quais o fármaco passa pela fase de absorção devemos levar em consideração a sua biodisponibilidade A biodisponibilidade é um termo empregado para expressar a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na sua forma inalterada Nesse caso utilizase a seguinte expressão matemática para o cálculo da dose Dose única Concentração eficaz VAD f Onde f biodisponibilidade VAD volume aparente de distribuição A administração do fármaco por vias nas quais ocorre absorção exigem normalmente doses mais elevadas uma vez que o fármaco tem que atravessar barreiras até atingir o compartimento principal Cabe destacar que o emprego de fármacos em esquema de dose única deve ser cuidadoso no caso de fármacos de baixo índice terapêutico em função do risco de ocorrência de reações adversas e toxicidade O índice terapêutico IT estabelece uma relação entre a dose letal de um fármaco para 50 dos indivíduos DL 50 e a dose eficaz de um fármaco para 50 dos indivíduos DE 50 Observe a expressão a seguir que apresenta a forma de calcular o IT Índice terapêutico IT DL 50 DE 50 Assim o índice terapêutico indica a margem de segurança no emprego de um fármaco por estabelecer uma relação entre a dose eficaz e a dose tóxica Desse modo para esses fármacos é interessante optar por outra forma de administração parenteral como a infusão lenta ou contínua Diferentemente da administração em bolus as infusões lenta e contínua atenuam o pico plasmático do fármaco minimizando o risco de toxicidade e reações adversas Na figura 8 é possível observar o comportamento da concentração plasmática de um fármaco após ter sido administrado por via endovenosa em esquema de dose única 20 Unidade I Injeção lenta Injeção em bolo Com absorção Tempo Concentração plasmática Figura 8 Perfil da concentração plasmática de um fármaco administrado em dose única de três maneiras em bolus bolo endovenosa lenta e uma via com absorção Fonte Fuchs e Wannmacher 2015 p 100 Múltiplas doses De modo geral o esquema de administração em múltiplas doses é o mais empregado na prática clínica Nesse esquema observase o acúmulo do fármaco de tal maneira que seja alcançado o chamado estado de equilíbrio No estado de equilíbrio a quantidade do fármaco que entra no organismo é igual à quantidade de fármaco que sai ou seja quantidade metabolizada e eliminada O estado de equilíbrio depende do cumprimento adequado do esquema posológico ou seja que as doses e o intervalo entre as doses sejam respeitados Caso contrário flutuações importantes nas concentrações do fármaco impedem o estabelecimento do equilíbrio cinético A concentração que reflete o estado de equilíbrio depende da dose do intervalo estabelecido entre as doses e das taxas de eliminação A principal fórmula que permite o cálculo estimado da concentração de equilíbrio é E f D C T Cl Onde f biodisponibilidade D dose T intervalo entre as doses Cl clearance depuração 21 FARMACOTERAPIA Uma vez que o clearance depuração está envolvido no cálculo é possível fazer ajustes de doses adequados caso haja alguma alteração na eliminação do fármaco Levandose em consideração o estado de equilíbrio do fármaco ao aumentar o intervalo de tempo entre as doses se faz necessário aumentar a dose para que sejam mantidas as concentrações de equilíbrio A figura 9 mostra uma representação gráfica das relações farmacocinéticas fundamentais para a administração de múltiplas doses de um fármaco Estado de equilíbrio Atingido depois de cerca de quatro meiasvidas O tempo decorrido até o estado de equilíbrio não depende da dose Concentrações no estado de equilíbrio Proporcionais à doseintervalo entre as doses Proporcionais à FCL Flutuações Proporcionais ao intervalo entre as dosesmeiavida Atenuadas pela absorção lenta 0 0 1 2 2 4 1 3 Tempo múltiplos da meiavida de eliminação Concentração 5 6 CSS CL clearance Css concentração média F biodisponibilidade Figura 9 Relações farmacocinéticas fundamentais para a administração de múltiplas doses de um fármaco Fonte HilalDandan e Brunton 2015 p 62 Infusão contínua Essa modalidade de infusão é empregada na administração de fármacos que apresentam meiavida curta ultracurta ou com índice terapêutico estreito Dessa maneira evitase as altas concentrações de pico características de administrações repetidas Alguns fármacos são administrados necessariamente por infusão contínua podemos citar norepinefrina epinefrina dopamina dobutamina dentre outros Esquemas de analgesia e sedação com midazolam e fentanila também são administrados dessa maneira para garantir o efeito contínuo de depressão do sistema nervoso central de forma eficaz e segura 22 Unidade I Dose de ataque Em algumas circunstâncias se faz necessário atingir rapidamente altas concentrações plasmáticas do fármaco geralmente são empregadas antes dos esquemas de múltiplas doses ou infusão contínua Assim a dose de ataque consiste na administração de uma dose inicial mais elevada em relação às demais doses com o intuito de alcançar mais rapidamente as concentrações plasmáticas do fármaco dentro da faixa terapêutica desejada 114 Esquema posológico O esquema posológico é a expressão usada para descrever como um fármaco será administrado levando em conta a dose e a duração do tratamento Este esquema deve considerar também a meta farmacoterapêutica 115 Monitoração plasmática de fármacos Observamos que os níveis séricos dos fármacos permitem estimar as concentrações deles no sítio de ação Isso permite estabelecer eou acompanhar a resposta farmacoterapêutica A monitoração plasmática tornase extremamente útil nos casos em que há suspeita de falha terapêutica em função de subdosagem bem como nos casos suspeitos ou confirmados de sobredosagem ou seja doses potencialmente tóxicas Eventualmente a monitoração plasmática permite o acompanhamento das concentrações plasmáticas com o intuito de garantir que as concentrações do fármaco estejam dentro da faixa terapêutica adequada e segura Pode ser útil também no ajuste posológico Principalmente no ajuste de doses de fármacos de índice terapêutico estreito ou seja que apresentam baixa margem de segurança Essa medida garante que o ajuste de dose não levará as concentrações plasmáticas a níveis tóxicos ou a níveis subótimos A figura 10 mostra as faixas de concentração plasmática de um fármaco e o efeito esperado Considerando a concentração plasmática do fármaco em função do tempo é possível calcular a área sob a curva ASC também conhecida por curva AUC do inglês area under the curve Essa medida aponta a extensão da absorção de um fármaco 23 FARMACOTERAPIA Potencialmente tóxico Tóxico Terapêutico Subótimo Tempo PO IV Concentração plasmática IV intravenosa PO por boca equivale à via oral VO Figura 10 Relação entre concentração plasmática do fármaco e efeitos terapêuticos e tóxicos Fonte Silva 2010 p 64 No caso de fármacos administrados por via oral a biodisponibilidade é a relação da ASC após a administração oral e a ASC após administração endovenosa conforme se observa na figura 11 Fármaco administrado por via IV Fármaco administrado por via oral ASC injetada ASC oral Tempo Fármaco administrado Biodisponibilidade ASC oral ASC injetada x 100 Concentração plasmática do fármaco ASC área sob a curva IV intravenosa o mesmo que endovenosa Figura 11 Determinação da biodisponibilidade de um fármaco Fonte Whalen Finkel e Panavelil 2016 p 8 24 Unidade I Não se deve levar em consideração apenas as informações obtidas a partir da monitoração plasmática uma vez que essas informações serão provavelmente utilizadas para ajuste do esquema posológico Portanto devem ser contextualizadas levando em consideração aspectos relacionados ao processo fisiopatológico características do paciente e sinais e sintomas referidos eou manifestados pelo paciente A meta farmacoterapêutica deve ser bem estabelecida de modo que a monitoração plasmática seja uma ferramenta útil no acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico O quadro 1 apresenta alguns critérios que podem justificar a monitoração dos níveis séricos dos fármacos segundo Fuchs e Wannmacher 2017 Quadro 1 Critérios que justificam a determinação de níveis plasmáticos de fármacos 1 Concentrações mínima eficaz e tóxica muito próximas 2 Necessidade de estabelecimento de concentrações de equilíbrio em tratamentos com doses repetidas 3 Efeito farmacológico proporcional à concentração plasmática 4 Efeito farmacológico de difícil mensuração uso profilático 5 Existência de significativas diferenças individuais em absorção distribuição ou eliminação 6 Existência de conhecimentos farmacocinéticos padrão 7 Disponibilidade de método de dosagem confiável Fonte Fuchs e Wannmacher 2017 p 80 2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Como já discutido o conhecimento das propriedades de um fármaco e sua ação farmacológica são fundamentais para a farmacoterapêutica racional Para isso é preciso considerar a complexidade do organismo em termos estruturais físicoquímicos e bioquímicos Nesse contexto cabe evidenciar que inúmeras substâncias endógenas e exógenas se relacionam no ambiente biológico Portanto é necessário conhecer todos os aspectos referentes aos fármacos para se alcançar o sucesso farmacoterapêutico prever eou evitar interações que possam comprometer o resultado da terapêutica empregada e diminuir riscos potenciais à integridade física do paciente 21 Conceito de interação medicamentosa O conhecimento das propriedades básicas dos fármacos e de sua ação farmacológica é de fundamental importância para a realização de uma terapêutica adequada considerando que o corpo humano é um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que inevitavelmente entrarão em contato com os fármacos ingeridos no ambiente biológico 25 FARMACOTERAPIA Além disso é preciso estar ciente da farmacodinâmica dos fármacos envolvidos na terapêutica para se evitar interações prejudiciais e possíveis efeitos adversos dos fármacos que aumentem os riscos ao paciente Interação medicamentosa pode ser definida como a influência recíproca de um medicamento sobre outra substância Ou seja quando um medicamento é administrado isoladamente produz um determinado efeito Porém quando este é associado a outro medicamento a alimentos ou a outras substâncias como tabaco drogas de abuso ou substâncias diversas com que o paciente possa entrar em contato como inseticidas produtos de limpeza cosméticos etc ocorre um efeito diferente do esperado o que caracteriza uma interação e pode apresentar efeitos nocivos diminuindo ou eliminando a ação dos medicamentos De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada RDC n 140 de 29 de maio de 2003 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa temos a seguinte definição de interação medicamentosa Interação medicamentosa é uma resposta farmacológica ou clínica causada pela combinação de medicamentos diferente dos efeitos de dois medicamentos dados individualmente O resultado final pode aumentar ou diminuir os efeitos desejados e ou os eventos adversos Podem ocorrer entre medicamentomedicamento medicamentoalimentos medicamentoexames laboratoriais e medicamentosubstâncias químicas A confiabilidade dos resultados dos exames laboratoriais pode ser afetada por sua interação com medicamentos BRASIL 2003b Quando há uma interação farmacológica entre dois ou mais fármacos pode ocorrer a interferência de um dos fármacos sobre os outros alterando o efeito esperado qualitativa ou quantitativamente Assim podese obter um sinergismo de ação ou um antagonismo parcial ou total desses efeitos Muitos pacientes utilizam dois ou mais medicamentos diariamente Portanto a possibilidade de interação medicamentosa tende a ser mais frequente favorecendo o aparecimento de problemas relacionados aos medicamentos PRM RIBEIRO NETO COSTA JUNIOR CROZARA 2017 Cabe destacar que a polifarmácia caracterizada pelo uso de quatro ou mais medicamentos aumenta o risco de reações adversas e interações medicamentosas Estudos apontam que pacientes que recebem dois medicamentos apresentam risco de 13 de ter interações medicamentosas Em pacientes que recebem quatro medicamentos esse número passa a ser de 28 e em pacientes que recebem sete medicamentos ou mais o número elevase para 82 GALLAGHER 2007 apud RIBEIRO NETO COSTA JUNIOR CROZARA 2017 Tais dados permitem a percepção do impacto das interações medicamentosas na farmacoterapia Entretanto as interações medicamentosas podem apresentar efeitos benéficos para o organismo e até mesmo ser utilizadas para aumentar os efeitos terapêuticos ou reduzir a toxicidade de um determinado fármaco em função da dose necessária para atingir a resposta terapêutica adequada Temos então a adição ou a somação dos efeitos 26 Unidade I Na adição a resposta farmacológica é obtida como resultado dos efeitos combinados de cada fármaco Nesse caso os fármacos apresentam o mesmo mecanismo de ação Por exemplo podemos citar a associação de dois antiinflamatórios não esteroidais Aines como o ácido acetilsalicílico e a dipirona que apresentam o mesmo mecanismo de ação ambos são inibidores da ciclooxigenase No caso da somação temos a associação de dois fármacos com mecanismos de ação diferentes mas que levam ao mesmo efeito farmacológico Por exemplo podemos citar a associação de codeína com paracetamol A codeína um opioide apresenta ação central enquanto o paracetamol um inibidor da ciclooxigenase tem ação predominantemente periférica Observe que nos dois casos há a combinação dos efeitos analgésicos dos fármacos associados 22 Classificação das interações medicamentosas As interações medicamentosas são classificadas quanto à origem em dois tipos interações farmacêuticas e interações terapêuticas Interações farmacêuticas São interações físicoquímicas que ocorrem fora do paciente pois entre fármacos diferentes podem ocorrer numerosas incompatibilidades que levam a reações quando estas são misturadas em infusão intravenosa frascos ou seringas podendo ocasionar a inativação dos fármacos em questão Um exemplo é a precipitação da anfotericina B coloidal quando colocada em solução fisiológica Interações terapêuticas As interações terapêuticas ocorrem no ambiente biológico após a administração do medicamento e podem ser farmacocinéticas ou farmacodinâmicas As interações farmacocinéticas ocorrem durante os processos de absorção distribuição biotransformação e excreção dos fármacos Por exemplo a cimetidina antihistamínico H2 que inibe a biotransformação do paracetamol As interações farmacodinâmicas ocorrem nos sítios de ação dos fármacos envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos farmacológicos se processam Esse processo pode ser de dois tipos interações farmacodinâmicas sinérgicas como ocorre com a ação analgésica do paracetamol e da codeína ou antagônicas antitussígeno com um xarope expectorante Outra classificação importante das interações medicamentosas leva em consideração a gravidade das interações O quadro 2 apresenta de forma sucinta essa classificação 27 FARMACOTERAPIA Quadro 2 Classificação das interações medicamentosas segundo a gravidade Gravidade alta A interação pode oferecer ameaça à vida sendo necessário tratamento ou intervenção médica para minimizar ou prevenir os efeitos adversos graves Gravidade moderada A interação pode piorar o quadro clínico do paciente sendo necessária a alteração da terapia Gravidade baixa A interação pode comprometer os efeitos clínicos esperados As manifestações podem aumentar a frequência ou a gravidade dos efeitos adversos mas geralmente não é necessária a modificação na terapia Adaptado de Ribeiro Neto Costa Junior e Crozara 2017 A combinação das formas de classificar e observar as interações possíveis ou em andamento nos permite condutas mais apropriadas em termos de acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico e de estabelecimento de relações de causa e efeito A prescrição racional também se beneficia bastante dessa conduta Segundo Pivatto Junior Bernardi e Barros 2010 há outras maneiras de classificar as interações medicamentosas São elas Conforme o início Rápido até 24 horas após a administração do fármaco Tardio mais de 24 horas após a administração do fármaco Conhecimento sobre a interação medicamentosa Excelente estudos fornecem dados confiáveis e estabelecem adequadamente a interação Bom os dados disponíveis sugerem fortemente a existência da interação Entretanto são necessários estudos controlados mais apropriados Razoável poucos dados mas as informações farmacológicas apontam para a suspeita de existência da interação Pobre a documentação é pobre e limitada levando em consideração apenas relatos de casos entretanto pode ser possível Improvável documentação é pobre e carece de mais estudos com embasamento farmacológico As interações medicamentosas também podem ser classificadas conforme o mecanismo que as originaram O quadro 3 contém essa classificação 28 Unidade I Quadro 3 Exemplos de interações maiores moderadas ou menores Interações Maiores Ácido acetilsalicílico heparina Pode resultar em um aumento do risco de sangramento Captopril cloreto de potássio Pode resultar em hipercalemia Codeína morfina Pode resultar em depressão respiratória aditiva Moderadas Ácido acetilsalicílico insulina Pode resultar em hipoglicemia depressão do sistema nervoso central convulsões Carbamazepina sinvastatina Pode resultar em redução da concentração sérica da sinvastatina pela indução enzimática provocada pela carbamazepina Digoxina furosemida Pode resultar em toxicidade digitálica náuseas vômitos arritmias Menores Ciprofloxacino propranolol Pode resultar em bradicardia hipotensão Furosemida hidralazina Pode resultar em aumento da resposta à furosemida Omeprazol vitamina B12 Pode resultar em diminuição da absorção da vitamina B12 Adaptado de Pivatto Bernardi e Barros 2010 p 105 221 Interações farmacocinéticas Como pudemos observar as interações farmacocinéticas ocorrem num ponto do processo cinético do fármaco no ambiente biológico ou seja na absorção distribuição metabolização ou excreção Durante o processo de absorção de um fármaco administrado por via oral é possível que ocorra alteração na velocidade de absorção e consequentemente na concentração plasmática de um fármaco na presença de outros A absorção de um fármaco está diretamente ligada a características físicoquímicas intrínsecas desse fármaco do ambiente físicoquímico e da porção do trato gastrintestinal no qual o fármaco é absorvido Dessa maneira alterações no pH do digestório podem influenciar os processos de dispersão da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco no ambiente estomacal ou intestinal Cabe destacar que de acordo com os parâmetros cinéticos do fármaco como pKa lipossolubilidade e o pH do ambiente gastrintestinal ele estará predominantemente em sua forma ionizada ou na forma não ionizada neutra Para ser absorvido adequadamente ele precisa estar na forma não ionizada de modo que seja possível a travessia das barreiras de natureza lipofílica Assim substâncias que alterem as condições físicoquímicas do sítio de absorção podem comprometer a absorção de outros fármacos quando associados Como exemplo podemos citar o uso de antiácidos inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2 que podem interferir na absorção de fármacos de caráter ácido que são preferencialmente 29 FARMACOTERAPIA absorvidos no estômago É o caso do cetoconazol cuja absorção será reduzida quando associado à cimetidina pois o aumento do pH gástrico leva a uma diminuição da absorção do cetoconazol Outro exemplo é o hidróxido de magnésio que reduz a absorção estomacal do pentobarbital que apresenta caráter ácido Além das condições físicoquímicas temos que considerar a motilidade do trato gastrintestinal Assim o tempo do trânsito pode interferir na absorção dos fármacos Dependendo da substância utilizada podemos ter aumento ou diminuição da motilidade e o resultado dessa interação dependerá de quais substâncias estão associadas Como exemplos podemos citar a associação de metoclopramida e paracetamol numa terapêutica combinada A metoclopramida aumenta a velocidade de esvaziamento gástrico e por consequência aumenta a absorção do paracetamol que é absorvido predominantemente no intestino Outro caso que pode ser observado é o uso de metoclopramida e digoxina em que o aumento da velocidade do processo de esvaziamento gástrico leva à redução da absorção da digoxina Outro mecanismo digno de nota é a formação de complexos insolúveis Esse fenômeno não tem relação com a ação farmacológica dos fármacos envolvidos mas sim com as características químicas das substâncias Nesse caso dois fármacos interagem um com o outro de tal forma que ocorre comprometimento e até mesmo inibição da absorção dessas substâncias É o clássico caso da administração de tetraciclina com leite Na presença de metais bivalentes no caso o cálcio Ca2 ocorre a formação de um complexo insolúvel que diminui a absorção de ambos Outro exemplo é a ciprofloxacina na presença de cálcio ou ferro também ocorre a formação de um complexo insolúvel que reduz a absorção do fármaco e dos metais Isso explica por que muitos medicamentos precisam ser administrados em horários distantes das refeições por exemplo uma hora antes ou duas horas depois ou esquemas que determinam intervalos de tempo específicos entre a administração de duas ou mais substâncias Em relação à distribuição há a preocupação no que se refere à ligação com as proteínas plasmáticas principalmente a albumina Para que o fármaco proporcione a resposta farmacológica este deverá estar na sua forma livre para que possa atravessar barreiras e também interagir com seu alvo molecular Entretanto é fundamental que as proporções entre fármaco livre e fármaco ligado às proteínas plasmáticas devem ser adequadas para que não haja aumento ou diminuição da fração livre do fármaco alterando o efeito farmacológico desejado ou aumentando sua toxicidade Podemos observar que fármacos distintos podem competir pelas proteínas plasmáticas e dependendo da maior ou menor afinidade pelas proteínas alterar as proporções individuais de fármaco livre e fármaco ligado à proteína plasmática Observe o equilíbrio cinético entre as concentrações de fármaco livre Flivre proteína plasmática Pplasmática e fármaco ligado à proteína plasmática FP FP Flivre Pplasmática 30 Unidade I Notase que fármacos que se ligam extensamente e apresentam baixo volume de distribuição podem levar ao deslocamento da ligação às proteínas É o caso por exemplo da varfarina ou da fenitoína A varfarina quando utilizada com a fenilbutasona sofre deslocamento e por consequência tem sua fração livre aumentada o resultado é o aumento do risco de hemorragia Quando associadas ao metotrexato num esquema terapêutico as sulfonamidas deslocam o metotrexato nesse caso pode ocorrer aumento da toxicidade atribuída ao metotrexato Ao se estudar o metabolismo é possível observar uma parcela importante das interações medicamentosas uma vez que a maioria dos fármacos são metabolizados no fígado Um fármaco pode interferir na metabolização de outro aumentando ou diminuindo sua taxa de metabolização Isso pode acontecer por indução enzimática ou inibição enzimática No caso da indução enzimática observase aumento da atividade do citocromo P450 O citocromo P450 ou CYP450 localizado no retículo endoplasmático do hepatócito caracterizase por uma superfamília de enzimas envolvidas no metabolismo de uma grande variedade de substâncias inclusive fármacos Dessa forma o aumento da atividade enzimática pode levar à metabolização mais rápida e comprometer as concentrações adequadas do fármaco que permitem a resposta farmacoterapêutica apropriada Como indutores enzimáticos podemos citar os barbitúricos carbamazepina ou rifampicina Como exemplos de interações podemos citar o fenobarbital que por indução enzimática leva à diminuição das concentrações séricas da varfarina ou o caso da carbamazepina e da fenitoína que reduzem os níveis séricos de corticoides também por indução enzimática A rifampicina também um indutor enzimático diminui os níveis séricos dos contraceptivos orais Em contrapartida temos a inibição enzimática Nesse processo observase a redução da metabolização de um ou mais fármacos e como resultado o aumento do tempo de meiavida plasmática dos fármacos cuja biotransformação foi inibida A cimetidina e a eritromicina são inibidores enzimáticos assim como cloranfenicol corticoides fluconazol cetoconazol ciprofloxacina inibidores da monoaminaoxidase MAO entre outros O cetoconazol por exemplo por inibição enzimática aumenta os níveis plasmáticos de bloqueadores de canis de cálcio carbamazepina e ciclosporina Interações também podem ocorrer no processo de excreção Nesse caso a interação se dá predominantemente nos rins principal órgão de eliminação Observase que a competição pela secreção tubular representa o principal mecanismo em termos de alterações por interação na eliminação de fármacos 31 FARMACOTERAPIA O verapamil inibe a secreção tubular da digoxina como consequência ocorre aumento das concentrações séricas da digoxina podendo aumentar sua toxicidade No caso do lítio sua excreção estará aumentada na presença de diuréticos osmóticos já na presença de inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA ocorre aumento na reabsorção tubular com aumento das concentrações séricas do lítio 222 Interações farmacodinâmicas As interações farmacodinâmicas caracterizamse por modificação na resposta farmacológica do fármaco Podem ser consideradas diretas a interação ocorre no alvo molecular ou seja no sítio receptor e indiretas a interação ocorre entre fármacos que apresentam mecanismos de ação distintos Em geral a maioria das interações farmacodinâmicas se dão de maneira indireta Nas interações farmacodinâmicas diretas os fármacos envolvidos estão competindo por determinados receptores Um exemplo é a interação entre salbutamol agonista β2 e os βbloqueadores não seletivos como o propranolol ou timolol Cabe considerar então que a administração de fármacos com mecanismo de ação e efeitos farmacológicos semelhantes pode resultar em diversos tipos de respostas Isso pode ser útil ou deletério em termos farmacoterapêuticos A resposta farmacológica será considerada aditiva quando o efeito da combinação dos fármacos for igual à soma dos efeitos proporcionados por cada substância quando comparada com as respostas proporcionadas pelos fármacos empregados isoladamente podendo ser terapêutica ou tóxica Nas interações farmacodinâmicas em que se observa uma resposta farmacológica potencializada temos um efeito final maior que a somatória dos efeitos farmacológicos esperados das substâncias envolvidas Como exemplo podemos citar a interação do álcool com benzodiazepínicos Nesse caso podese observar maior efeito depressivo sobre o sistema nervoso central se comparado ao efeito esperado das substâncias utilizadas isoladamente A potencialização pode ser interessante no planejamento racional de um esquema farmacoterapêutico combinado pois permite que a dose do fármaco considerado mais tóxico seja reduzida sem que haja comprometimento no resultado terapêutico do paciente Em contrapartida alguns fármacos ao serem empregados em combinação podem comprometer de forma negativa a resposta farmacológica deles próprios e de outros fármacos Destacase o caso do uso concomitante de fármacos hipoglicemiantes e glicocorticoides Observase nesse caso o bloqueio dos efeitos hipoglicemiantes Ou então a diminuição dos efeitos opioides do tramadol 32 Unidade I Desse modo os profissionais de saúde precisam conhecer e ter acesso às informações sobre interações medicamentosas pois isso permite acompanhar e planejar adequadamente a terapêutica medicamentosa Também é fundamental informar o prescritor sobre o uso concomitante de fármacos que possam causar problemas clínicos ou ser potencialmente perigosos O paciente também deve participar de maneira ativa relatando todo e qualquer sinal e sintoma que aponte para uma reação adversa Outro ponto fundamental é o acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico que propicia uma intervenção de tal forma que medidas de contenção e controle sejam instituídas com a maior brevidade minimizando danos e riscos ao paciente Mas o planejamento racional permite antever as possíveis interações o que proporciona uma farmacoterapia mais segura Saiba mais Leia este interessante artigo sobre o uso de fitoterápicos e os potenciais riscos de interações medicamentosas DIAS E C M et al Uso de fitoterápicos e potenciais riscos de interações medicamentosas reflexões para prática segura Revista Baiana de Saúde Pública Salvador v 41 n 2 p 297307 abrjun 2017 Disponível em httpscuttlyRUHWNYU Acesso em 7 dez 2021 3 FARMACOVIGILÂNCIA Segundo a OMS WHO 2002 a farmacovigilância tem por objetivo atividades ligadas a detecção avaliação compreensão e prevenção de reações adversas ou outros problemas relacionados ao uso de medicamentos O Terceiro Consenso de Granada define problemas relacionados a medicamentos PRM como situações nas quais o uso de medicamentos pode provocar resultados deletérios durante seu uso interferindo de diversas formas no resultado farmacoterapêutico esperado FORO 2006 apud COMITÊ DE CONSENSO 2007 O mesmo Consenso propõe uma classificação dos PRM que leva em consideração os principais requisitos para a utilização racional dos medicamentos como ser necessário efetivo e seguro Atualmente o campo de atuação da farmacovigilância é mais amplo e inclui também fitoterápicos vacinas produtos para a saúde produtos biológicos hemoterápicos medicamentos tradicionais e complementares Dessa maneira a farmacovigilância visa melhorar os cuidados destinados aos pacientes em relação ao uso de medicamentos mas também procedimentos médicos e outros aspectos relacionados aos cuidados à saúde 33 FARMACOTERAPIA As informações geradas pelos programas de farmacovigilância permitem não apenas monitorar a ocorrência de problemas relacionados aos medicamentos mas principalmente melhorar a saúde pública e a segurança sobre o uso de medicamentos avaliar o equilíbrio riscobenefício riscoefetividade dos medicamentos promover educação treinamento sobre o tema e proporcionar efetiva comunicação com a população Mas para que a farmacovigilância seja efetiva é fundamental a participação dos profissionais de saúde O envolvimento contínuo e ativo desses profissionais por meio dos mecanismos de notificação voluntária de suspeita eou sinais de reações adversas garante a dinâmica apropriada dos sistemas de farmacovigilância Entretanto para que seja possível o cumprimento dessa tarefa é necessário um sistema de notificações bem estruturado e que permita a análise criteriosas dessas informações No Brasil o VigiMed é o sistema nacional em vigor para notificações de eventos adversos relacionados ao uso de medicamentos e vacinas Foi instituído em 2018 pela Anvisa em parceria com o Uppsala Monitoring Centre UMC Esse centro é responsável mundialmente por todos os aspectos tecnooperacionais do Programa Internacional de Monitoramento de Medicamentos PIMM da OMS Também auxilia a implantação e desenvolvimento de programas de farmacovigilância nos países que fazem parte desse programa O Brasil faz parte do PIMM desde 2001 e é representado pelo Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos com sede na Anvisa O VigiMed conta com três versões de ferramentas para notificação destinadas a cada tipo de usuário Uma versão é dedicada a cidadãos e profissionais liberais de saúde ou seja sem vínculo com uma instituição Uma segunda versão é voltada a serviços de saúde e a órgãos de vigilância sanitária locais A terceira é destinada a detentores de registro dos medicamentos Saiba mais Para que você entenda melhor o Programa Internacional de Monitoramento de Medicamentos da OMS recomendamos que consulte UPPSALA MONITORING CENTRE The WHO Programme for International Drug Monitoring sd Disponível em httpscuttly5UHEqjE Acesso em 8 dez 2021 31 Métodos em farmacovigilância De acordo com a literatura as práticas em farmacovigilância podem ser realizadas por meio de três métodos vigilância passiva vigilância ativa e estudos epidemiológicos 34 Unidade I 311 Vigilância passiva Esse método consiste basicamente nos relatos de casos a partir de notificações espontâneas de eventos adversos a medicamentos realizadas por profissionais de saúde A OMS preconiza esse método por ser de baixo custo fácil acesso aos sistemas de notificação e os profissionais notificadores estarem próximos ao evento Entretanto o método passivo de farmacovigilância apresenta uma limitação que pode comprometer o real impacto relacionado às reações adversas tratase da subnotificação Diversos são os motivos que podem levar à subnotificação entre eles podemos destacar o desinteresse ou a falta de conhecimento sobre processos de notificação e sobre a importância da notificação além de dúvidas pessoais quanto à necessidade ou não de notificar diante da incerteza sobre a relação de causa e efeito O profissional pode sentirse responsável por prescrever dispensar ou administrar o medicamento que causou a reação adversa Para minimizar esse problema educação treinamento e conscientização dos profissionais de saúde são fundamentais É muito importante que esses profissionais tenham sempre em mente suas responsabilidades em relação ao paciente e ao sistema de saúde As notificações espontâneas funcionam como um termômetro em termos de problemas relacionados aos medicamentos A percepção desses problemas pelas agências reguladoras é essencial para acompanhar as necessidades de intervenção e tomada de decisão Outro problema relacionado às notificações espontâneas e que pode comprometer as informações tem relação com erros no preenchimento da notificação e falta de dados Desse modo a qualidade da notificação também é muito importante para que os dados relevantes não sejam perdidos 312 Vigilância intensiva Esse método compreende três técnicas busca sistemática ou ativa rastreadores de reações adversas e sistema de mineração de dados Busca sistemática ou ativa Consiste na investigação e no monitoramento de pacientes internados em unidades hospitalares O objetivo é identificar reações adversas nesses pacientes provenientes da farmacoterapêutica empregada durante o tratamento hospitalar A busca se dá por meio da avaliação de prontuários e a análise de prescrições e exames realizados São observados também relatos da própria equipe de saúde e conversas com o paciente Esse método é considerado um pouco mais custoso em função da necessidade de contratação de profissionais treinados e qualificados ou de proporcionar o treinamento adequado à equipe 35 FARMACOTERAPIA Rastreadores de reações adversas trigger tools Essa técnica consiste em utilizar indicadores de eventossentinela eventos graves indesejáveis que ocorrem em ambientes hospitalares selados e exigem investigação criteriosa Observação A expressão hospital selado referese ao selo do Compromisso com a Qualidade Hospitalar CQH O modelo de gestão do CQH tem como objetivo contribuir para a melhoria da qualidade das instituições hospitalares Sistema de mineração de dados data mining Nesse sistema são aplicados algoritmos capazes de identificar padrões não detectados em bases de dados e estabelecer correlações entre os parâmetros ou variáveis que estão sendo analisadas A OMS dispõe da maior base de dados de relatos de reações adversas a medicamentos e emprega essa técnica para poder detectar novos sinais em termos de farmacovigilância 313 Estudos epidemiológicos Tratase de um método observacional para detecção de eventos adversos a medicamentos Nesse método um grupo de pacientes é exposto a um certo fármaco e é acompanhado durante determinado período a fim de se verificar a ocorrência de reações adversas Esses pacientes são divididos em dois grupos o grupo daqueles que manifestam uma reação adversa e o grupo sem manifestações Nesse tipo de estudo não há interferência do pesquisador É importante destacar que a amostra para esses estudos deve ser estatisticamente significativa de modo que seja possível extrapolar os resultados para a população geral Para que esse método seja bemsucedido é necessário estabelecer protocolos clínicos adequados e criteriosos para acompanhar os pacientes e uma equipe clínica qualificada e capacitada para trabalhar com essa metodologia Embora o método permita estudar apenas um evento adverso variados fatores de risco podem ser identificados e avaliados 32 A pesquisa clínica Sabemos que atualmente antes de um medicamento ser efetivamente disponibilizado ao mercado este é submetido a um processo de pesquisa e desenvolvimento envolvendo etapas in vitro e in vivo 36 Unidade I Nas etapas in vivo são utilizados modelos animais e humanos A partir das informações previamente obtidas dos estudos in vitro e in vivo ainda com modelos animais e comprovandose a eficácia e a segurança iniciamse as pesquisas em seres humanos é a chamada pesquisa clínica Essa pesquisa é realizada em algumas fases conforme expõe a figura 12 Voluntários sadiosestáveis Tolerabilidade Segurança Farmacocinética Eficácia Fase I Fase II Fase III Fase IV Populaçãoalvo Estudos randomizados multicêntricos Novas indicações Farmacovigilância Estudos de vida real Figura 12 Fases da pesquisa clínica Disponível em httpscuttlypUHEybE Acesso em 15 dez 2021 De acordo com a Resolução n 251 de 7 de agosto de 1997 do Conselho Nacional de Saúde BRASIL 1997 e a Resolução n 1291996 do Mercado Comum do Sul MERCOSUL 1996 essas fases se organizam da seguinte maneira Fase I Nessa fase observamos os primeiros estudos em seres humanos geralmente realizados em um número pequeno de voluntários sadios eventualmente indivíduos portadores de determinadas patologias Esses estudos têm por objetivo estabelecer preliminarmente a segurança do fármaco seu perfil farmacocinético e quando for possível o perfil farmacodinâmico Fase II estudo terapêutico piloto Os estudos dessa fase têm por objetivo demonstrar a atividade e a segurança do fármaco em curto prazo Participam dessa fase um pequeno número de indivíduos voluntários portadores de determinada 37 FARMACOTERAPIA patologia ou processo fisiopatológico São definidos os intervalos de doses e buscase estabelecer a relação doseresposta Fase III estudo terapêutico ampliado Os estudos de fase III são realizados em um grupo maior e variado de pacientes voluntários portadores da patologia para a qual o medicamento foi desenvolvido Nessa fase o objetivo é determinar o riscobenefício em curto e longo prazo do medicamento e de forma geral o valor terapêutico relativo Também são avaliadas as reações adversas mais frequentes e características específicas do medicamento eou especialidade farmacêutica como interações importantes fatores que podem interferir no efeito como idade etc Fase IV pesquisa póscomercialização Os estudos realizados nessa fase ocorrem após o medicamento ter sido aprovado registrado e já estar sendo comercializado no mercado Todo e qualquer estudo nessa fase deve seguir os mesmos preceitos éticos e científicos adotados nas fases anteriores Nessa fase temos os estudos de vigilância póscomercialização objetivando estabelecer o valor terapêutico detectar e compreender novas reações adversas confirmar as reações adversas já conhecidas em relação a frequência de ocorrência e estratégias terapêuticas Incluemse aqui estudos de farmacoepidemiologia farmacovigilância e bioequivalência Cabe destacar que após a comercialização de um medicamento todos os estudos com o objetivo de estabelecer novas indicações formas de administração etc são considerados como estudos de um novo medicamento Assim sendo o medicamento aprovado nas fases I II e III da pesquisa clínica é possível observar evidências de que o medicamento traz benefícios à populaçãoalvo Ou seja as vantagens farmacoterapêuticas superam os riscos como reações adversas Assim o produto recebe o registro do órgão regulador que no Brasil é a Anvisa e passa a ser comercializado Contudo por mais bem estruturada e conduzida que seja a pesquisa clínica estudos clínicos não é possível elucidar todos os pontos relacionados a eficácia e segurança Devemos lembrar que as fases da pesquisa clínica são conduzidas com um número específico de sujeitos de pesquisa e com características específicas ou seja são grupos controlados Dessa maneira apresentam baixo grau de variabilidade estatística Infelizmente os ensaios de pesquisa clínica não permitem detectar identificar e compreender todas as possíveis reações adversas devido a certas limitações do método encaradas como desvantagens Por exemplo o período de condução dos ensaios e a exclusão de determinados grupos como gestantes crianças e idosos que apresentam características fisiológicas particulares e podem interferir em parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos Tal exclusão leva em conta a exposição não justificada 38 Unidade I desses grupos a riscos ainda não conhecidos do medicamento Outro ponto que deve ser considerado é a polifarmácia ou polimedicação que durante os ensaios clínicos é extremamente controlada para minimizar o risco de mascaramento de resultados farmacoterapêuticos ou reações adversas Uma vez que o medicamento passa a ser comercializado em escala global observamos a exposição do medicamento aos mais diversos grupos humanos e nas mais diversas condições Passamos então a levar em consideração variabilidade genética hábitos alimentares estilos de vida perfil de prescrição condições fisiopatológicas entre outros fatores Portanto passamos a atentar também à variabilidade estatística devido ao aumento substancial no número de indivíduos expostos ao medicamento Dessa maneira fica evidente a importância da monitoração contínua dos medicamentos disponibilizados no mercado em especial os medicamentos novos Isso faz da fase IV póscomercialização uma etapa extremamente importante por ser caracterizada pela farmacovigilância 33 Reações adversas a medicamentos É possível afirmar que os principais problemas observados em farmacovigilância são reações adversas a medicamentos inefetividade terapêutica falha terapêutica desvios de qualidade de medicamentos erros de medicação De acordo com a OMS as reações adversas aos medicamentos podem ser definidas como qualquer evento nocivo e não intencional que ocorreu na vigência do uso de medicamentos em doses normalmente usadas em humanos com finalidade terapêutica profilática ou diagnóstica WHO 1969 Elas também são conhecidas como efeito indesejável ou doença iatrogênica iatrogenia Sobredose overdose e abuso de drogas ilícitas não fazem parte desse conceito assim como reações indesejáveis determinadas por falha terapêutica erros de administração e não adesão ao tratamento É importante destacar que fatores relacionados ao paciente como características genéticas comorbidades sedentarismo etc podem não só influenciar a resposta farmacológica de um fármaco mas também as reações adversas As reações adversas aos medicamentos têm uma relação direta entre morbidade e mortalidade de uma população impactando os serviços de saúde 331 Classificação das reações adversas Há distintas formas de classificar as reações adversas mas a classificação mais aceita atualmente e citada por diversos autores é a proposta por Rawlins e Thompson 1977 apud RAWLINS 1981 39 FARMACOTERAPIA Nessa classificação podemos observar dois grupos de reações as do tipo A e as do tipo B também chamadas de imprevisíveis Nas reações adversas do tipo A temos uma resposta exacerbada de um determinado fármaco como resultado de seu mecanismo de ação primário Em geral são previsíveis e ocorrem depois da administração de doses preconizadas do fármaco Podemos citar como exemplo a hemorragia na vigência de um tratamento com anticoagulantes Ainda como reações do tipo A temos a resposta farmacológica secundária que pode ser vista na manifestação de cefaleia durante o uso de vasodilatadores Eventualmente observase a ação do fármaco em outros sítios de ação É possível verificar isso com o haloperidol que pode causar efeito extrapiramidal em alguns pacientes A classificação das reações adversas do tipo A também pode levar em consideração as causas das reações Temos então Causas farmacêuticas relacionadas à qualidade dos produtos farmacêuticos no que se refere ao teor do princípio ativo na forma farmacêutica características físicas da forma farmacêutica tamanho de partículas qualidade e quantidade dos excipientes etc Causas farmacocinéticas relacionadas aos processos cinéticos que podem interferir nas concentrações do fármaco e por consequência na resposta farmacológica Parte desse processo pode estar relacionado a interações medicamentosas ou a características do próprio indivíduo polimorfismo genético Causas farmacodinâmicas ocorrem nos sítios de ação dos fármacos envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos farmacológicos se processam Ou seja a resposta do alvo ao fármaco é modificada pela ação de um segundo fármaco por exemplo por competição pelo mesmo receptor específico Reações adversas do tipo A podem ser em geral controladas com ajustes de dose ou substituição do fármaco empregado As reações adversas classificadas como do tipo B são classificadas como bizarras inesperadas em relação à ação farmacológica do fármaco Não são comuns independem da dose administrada e ocorrem em alguns indivíduos Nessa categoria de reações adversas observamos a hipersensibilidade alérgica idiossincrasia intolerância problemas de degradação dos componentes da formulação presença de impurezas ou contaminantes adjuvantes farmacotécnicos 40 Unidade I Segundo Aronson e Ferner 2003 essa classificação das reações adversas tem sido ampliada de forma a incluir o tipo C reações dependentes da dose e do tempo tipo D reações tardias tipo E síndromes de retirada e tipo F reações que levam à falha terapêutica Outra forma de classificar as reações adversas aos medicamentos é segundo a intensidade da reação adversa Essa classificação também considera as medidas a serem tomadas em cada caso Nesse contexto categorizamos pelas intensidades Leve quando não requer tratamento específico e não leva à suspensão do fármaco Moderada quando exige modificação da terapêutica sem suspensão do fármaco Pode exigir tratamento específico Grave quando ameaça a vida do paciente É potencialmente fatal requer interrupção do tratamento prolongamento da permanência hospitalar hospitalização Requer intervenção para prevenção de incapacidade ou dano permanente Letal quando contribui direta ou indiretamente para a morte do paciente O quadro 4 apresenta algumas reações adversas de interesse em termos de farmacovigilância Quadro 4 Reações adversas de interesse em farmacovigilância Reações adversas a medicamentos Agranulocitose Alveolite Anafilaxia Anemia aplástica Cegueira Fibrilação atrial Fibrose pulmonar Focomelia Hipertermia maligna Insuficiência hepática Lúpus eritematoso sistêmico Miocardite Necrólise epidérmica tóxica Necrose hepática Nefrite intersticial Rabdomiólise Síndrome de Reye Síndrome maligna neuroléptica Síndrome óculomucocutânea Síndrome de StevensJonhson Adaptado de Storpirtis et al 2008 p 49 Como as reações adversas aos medicamentos constituem um dos principais alvos da farmacovigilância fica nítida a importância de se conhecer seus mecanismos classificação modo de identificação medidas preventivas e corretivas os principais tipos e possível desfecho O quadro 4 apresenta algumas reações adversas de interesse em termos de farmacovigilância 41 FARMACOTERAPIA Cabe destacar que alguns fármacos podem aumentar o risco de manifestação de reações adversas A seguir podemos observar alguns exemplos de acordo com suas características próprias Fármacos com baixo índice terapêutico digoxina varfarina lítio Inibidores do citocromo P450 inibidores enzimáticos cetoconazol claritromicina eritromicina itraconazol ritonavir sertralina Indutores do citocromo P450 indutores enzimáticos carbamazepina fenitoína fenobarbital rifampicina Cabe destacar que o etanol é um indutor enzimático assim como a nicotina Dessa forma essas substâncias podem interferir no comportamento de outras substâncias e fármacos A nicotina substância ativa presente no tabaco pode causar interações farmacocinéticas por interferir na metabolização hepática e na excreção de alguns fármacos como benzodiazepínicos opioides insulina bloqueadores H2 nitratos bloqueadores de canais de Ca2 furosemida etc FRANKEN et al 1996 Assim é extremamente importante a monitoração do uso dos medicamentos permitindo a detecção das reações adversas e consequentemente garantindo estudos e avaliações póscomercialização continuados de forma que seja possível proporcionar o uso mais seguro e eficaz dos medicamentos 34 Prevenção de reações adversas oriundas de interações medicamentosas O processo farmacoterapêutico pode ser considerado de alta complexidade por abarcar uma série de fatores inerentes ao próprio processo e a todos os envolvidos isso ao mencionarmos o emprego de um único fármaco Contudo ao considerarmos o uso concomitante de vários fármacos caso da polifarmácia o cenário fica ainda mais complexo e diversos pontos críticos devem ser observados pelos profissionais de saúde Dessa maneira o objetivo de otimizar e tornar seguro o processo farmacoterapêutico exige do profissional de saúde não só conhecimentos técnicos mas também a habilidade de prever e detectar problemas relacionados ao uso dos medicamentos Ao pensar suas prescrições é fundamental observar as necessidades que atendam a meta terapêutica mas também verificar se o paciente já utiliza medicamentos isentos de prescrição fitoterápicos terapêuticas complementares chás ou eventualmente medicamentos escolhidos por conta própria Isso possibilita uma avaliação melhor e mais segura no momento de prescrever as medicações e de acompanhar os resultados do tratamento instituído 42 Unidade I Na ocorrência de reações inesperadas ou falha terapêutica de posse dessas informações será possível compreender melhor o que está ocorrendo para justificar o problema e com isso tomar decisões mais seguras e racionais Ao se suspeitar de interações medicamentosas é necessário suspender os fármacos desnecessários ajustar a dose dos fármacos suspeitos e no caso de reações adversas graves suspender ou trocar o fármaco A monitoração plasmática não é rotineiramente realizada em todos os casos É uma ferramenta muito útil ao se lidar com fármacos de índice terapêutico estreito e que não podem ser suspensos ou substituídos Isso permite verificar os níveis séricos e ajuda a avaliar a adesão do paciente ao tratamento as reações adversas e a toxicidade e possibilita sobretudo o ajuste de dose de maneira mais segura Segundo Pivatto Bernardi e Barros 2010 como não é possível memorizar todas as interações medicamentosas é importante ter em mente alguns princípios gerais Observe os principais Monitorar fármacos com índice terapêutico estreito como anticoagulantes citotóxicos digitálicos imunossupressores anticonvulsivantes Atenção aos fármacos indutores enzimáticos como carbamazepina barbitúricos rifampicina e fenitoína e aos inibidores enzimáticos Idosos em função da senescência estão mais expostos ao risco de interação medicamentosa A anamnese bem conduzida garante informações fundamentais quanto aos hábitos do paciente principalmente em termos de medicamentos ou substâncias usadas por conta própria Saiba mais Leia este interessante material sobre como fazer uma anamnese farmacêutica na farmácia SOUZA A Como fazer uma anamnese farmacêutica na farmácia Clinicarx Curitiba 16 jun 2021 Disponível em httpscuttlyrUHEm7D Acesso em 8 dez 2021 43 FARMACOTERAPIA 4 FARMACOTERAPIA EM GRUPOSALVOS 41 Farmacoterapia em idosos 411 O envelhecimento Estamos observando no Brasil e no mundo um acelerado processo de envelhecimento Tal processo aponta nitidamente para o aumento da expectativa de vida da população Essa mudança no perfil demográfico teve início nos países desenvolvidos como resultado da redução das taxas de fecundidade e de mortalidade melhor acesso aos serviços de saúde avanços em diversas áreas da medicina e acesso à informação Também é possível observar melhorias nas condições sociais e econômicas e de saneamento básico Esses fatores permitiram substancial aumento na expectativa de vida da população No Brasil considerase idosa a pessoa com 60 anos ou mais conforme definido pela Política Nacional do Idoso BRASIL 1994 e pelo Estatuto do Idoso BRASIL 2003a Em 2020 98 da população brasileira estava na faixa dos 65 anos ou mais e em 2030 essa faixa deverá representar 135 da população brasileira segundo projeções do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE 2021 como podese observar na figura 13 5 0 0 Homens Mulheres 90 8589 8084 7579 7074 6569 6064 5559 5054 4549 4044 3539 3034 2529 2024 1519 1014 59 04 5 Exibindo ano de 2030 Brasil SP Figura 13 Pirâmide etária 20102060 Brasil e São Paulo Adaptada de IBGE 2021 44 Unidade I Saiba mais Conheça as projeções e estimativas da população brasileira e de cada unidade federativa produzidas pelo IBGE Nesta página você encontrará inúmeras estatísticas com dados organizados em gráficos interativos IBGE Projeção da população do Brasil e das Unidades da Federação Rio de Janeiro IBGE 2021 Disponível em httpscuttlyBUHRqoq Acesso em 15 ago 2021 Além dos aspectos positivos relacionados ao aumento da expectativa de vida devemos lembrar que as patologias características dessa população não só pela gravidade e cronicidade mas também pela probabilidade de reações adversas aumentada em função da polifarmácia acabam por aumentar o risco de morbimortalidade Assim sendo e levando em consideração esse conjunto de pontos críticos inerentes ao processo o envelhecimento tem alto impacto nos sistemas de saúde Para se ter uma ideia desse impacto estimase que 107 do produto interno bruto PIB nacional em 2050 será destinado a gastos com a saúde KILSZTAJN et al 2003 Esses dados nos levam a uma questão importante Para que os idosos tenham qualidade de vida é fundamental garantir acesso adequado a todos os serviços destinados à população sem deixar de lado a atenção apropriada e dirigida às necessidades específicas dessa população Levando em consideração esses elementos o profissional de saúde deve estar preparado para atender essa população em todos os aspectos Considerando o envelhecimento como um processo biológico natural no qual observase um declínio gradativo das funções de diversos órgãos e sistemas é esperado que o comportamento cinético dos fármacos no ambiente biológico do idoso sofra alterações Também é comum a presença de processos fisiopatológicos nessa faixa etária tanto agudos como crônicos quer seja por senescência ou por senilidade Observação Senescência processo natural de envelhecimento Senilidade processo patológico de envelhecimento Dessa forma observase com frequência o emprego da polifarmácia no idoso o que leva ao aumento substancial do risco de reações adversas interações medicamentosas erros de medicação intoxicações falha terapêutica comprometimento da adesão e até a morte Entretanto devemos considerar que o emprego da polifarmácia se faz necessário para que o paciente receba o tratamento adequado 45 FARMACOTERAPIA Lembrete A polifarmácia segundo a OMS é o uso rotineiro e concomitante de quatro ou mais medicamentos com ou sem prescrição médica por um paciente Segundo Ramos et al em artigo publicado em 2016 no Brasil a prevalência de ao menos um medicamento de uso crônico entre idosos é de 93 sendo que 18 utilizam pelo menos cinco medicamentos Em 2017 reconhecendo o elevado risco relacionado ao uso de medicamentos a OMS lançou o terceiro Desafio Global de Segurança do Paciente com o tema Medicação sem Danos Nessa publicação observase a preocupação em reduzir danos graves e evitáveis relacionados aos medicamentos por parte de todos os envolvidos no processo farmacoterapêutico Entre as categorias elencadas como prioritárias está a polifarmácia Em geral o paciente idoso está sob os cuidados de diversos profissionais de saúde que podem prescrever eou indicar terapêuticas medicamentosas ou não medicamentosas distintas sem que haja eventualmente a interação entre esses profissionais Isso aumenta o risco de associações medicamentosas eou terapêuticas que podem comprometer o idoso Devese levar em consideração também hábitos do idoso como uso por conta própria de medicamentos isentos de prescrição alimentos chás fitoterápicos etc Em termos de adesão ao tratamento o paciente idoso não apresenta menor aderência se comparado aos demais pacientes Contudo a diminuição das capacidades sensoriais eou cognitivas pode contribuir para que o paciente desenvolva dificuldade de leitura de bulas ou orientações escritas não compreenda ou esqueça instruções esqueça de tomar o medicamento o que pode comprometer o resultado esperado e necessário SOUZA SANTOS SILVEIRA 2008 Assim fica evidente a necessidade de seguimento farmacoterapêutico pelo profissional de saúde em destaque o farmacêutico Este tem a tarefa de acompanhar as prescrições do idoso e as possíveis reações adversas avaliar as possíveis interações medicamentosas É preciso traçar um plano de acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico durante o tratamento seja ele agudo ou crônico Tal medida permite o suporte adequado e seguro ao paciente e aos profissionais envolvidos nos cuidados ao idoso Também é fundamental que o idoso receba todas as informações sobre o plano farmacoterapêutico instituído para que sua adesão seja plena e consciente Orientação suporte apoio e esclarecimento são fundamentais 46 Unidade I 412 Alterações fisiológicas no idoso Na fase de senescência o ser humano passa a apresentar diversas mudanças fisiológicas Podemos destacar mudanças importantes no fígado rins sistema nervoso central trato digestório e na musculatura Dessa forma é possível observar alterações no comportamento cinético dos fármacos no que se refere a absorção distribuição metabolização e eliminação Observamos também em alguns pacientes problemas de deglutição que exigem atenção à escolha da forma farmacêutica apropriada às condições do paciente idoso Alterações farmacodinâmicas também são observadas mas são menos frequentes que as alterações farmacocinéticas Discutiremos as principais alterações induzidas pelo envelhecimento em cada território e as implicações em termos farmacocinéticos e farmacodinâmicos que provocarão alterações na resposta farmacoterapêutica e exigirão ajustes apropriados no esquema farmacoterapêutico e acompanhamento adequado do paciente Absorção O envelhecimento leva a algumas alterações em termos de estrutura e função do digestório Isso pode alterar a absorção de fármacos que sejam administrados por via oral e outras substâncias como nutrientes e vitaminas Lembrete A absorção é a primeira etapa do processo farmacocinético para medicamentos de uso oral e muito importante em termos de biodisponibilidade A presença de comorbidades os processos que modifiquem o trato digestório e a polifarmácia são comuns no paciente idoso e influenciam a biodisponibilidade dos fármacos Apesar das alterações relacionadas à idade como diminuição da superfície do intestino delgado redução do tempo do esvaziamento gástrico e aumento do pH estomacal observase que para a maioria dos fármacos as alterações na fase de absorção para fármacos administrados por via oral são irrelevantes Segundo Bernardi e Barros 2011 estudos não têm apontado para diferenças entre jovens e idosos quanto à absorção pela mucosa oral Essa via proporciona rápida absorção indicando ser útil e interessante para transpor certos problemas de biodisponibilidade que podem ocorrer com os idosos 47 FARMACOTERAPIA Ponto importante a ser considerado ao se utilizar essa via tem relação com a possibilidade de redução de doses por meio da redução do metabolismo de primeira passagem também chamado de metabolismo présistêmico Cabe destacar que o metabolismo de primeira passagem é observado na administração por via oral e em menor extensão por via retal O mesmo autor aponta que há poucos estudos sobre as vias de administração percutânea pulmonar e retal Contudo a administração transdérmica tem sido estimulada em função do perfil de liberação do fármaco para a corrente sanguínea Observação No metabolismo de primeira passagem ocorre metabolismo présistêmico Ou seja o fármaco é biotransformado pela microbiota intestinal ou pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica Distribuição No indivíduo idoso é possível observar aumento da gordura corporal e redução de 10 a 15 da água corporal líquido corporal Também se observa diminuição da massa magra Como consequência dessas alterações são observados aumento no volume de distribuição Vd para fármacos de caráter lipofílico e diminuição do Vd para fármacos hidrofílicos A redução do Vd leva ao aumento das concentrações plasmáticas do fármaco O volume de distribuição pode ser calculado da seguinte maneira fármaco plasmática do fármaco Vd Onde concentração A equação a seguir expressa a relação do volume de distribuição Vd e a meiavida de eliminação de um fármaco Vd depuração total do fármaco meiavida T120693 Cabe destacar que a meiavida T12 é o tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem pela metade 50 e é sabido que o aumento da meiavida T12 de um fármaco pode ocorrer também por causa de alterações no volume de distribuição O volume de distribuição Vd também é fundamental para a determinação de doses de ataque para fármacos que exigem esse regime farmacoterapêutico 48 Unidade I Lembrete Dose de ataque de um fármaco é a dose capaz de elevar rapidamente a sua concentração na corrente sanguínea O objetivo é alcançar de maneira rápida a concentração considerada alvo O quadro 5 apresenta exemplos de alterações na distribuição de alguns fármacos em idosos Quadro 5 Alterações na distribuição de fármacos em idosos Mecanismo Efeito Fármacos água corpórea massa magra Vd de fármacos hidrossolúveis da concentração plasmática de fármacos polares hidrossolúveis Lítio sotalol álcool digoxina gordura corpórea dose de ataque dose de manutenção tempo de latência do efeito inicial T12 Vd Oxazepam diazepam lidocaína barbitúricos fenotiazinas albumina sérica fração livre do fármaco no plasma Anticoagulantes orais furosemida salicilatos sulfonilureias valproato naproxeno Adaptado de Bernardi e Barros 2010 p 145 Considerando a taxa de ligação à proteína plasmática observase nos idosos redução nas concentrações de albumina e aumento nas concentrações de α1glicoproteína ácida Observação Fármacos ácidos ligamse à albumina Fármacos básicos ligamse à α1glicoproteína ácida A queda nas concentrações de albumina também pode ter relação com doenças desnutrição e pósoperatório A preocupação com a queda nas concentrações da albumina sérica tem relação com o aumento da fração livre do fármaco o que pode levar o idoso a um quadro de intoxicação mesmo quando as doses administradas são adequadas ao paciente Podemos exemplificar esse caso citando a fenitoína e a varfarina Esses fármacos apresentam alto risco em termos de efeito tóxico caso os níveis de albumina diminuam 49 FARMACOTERAPIA Se faz necessário considerar outra situação o uso de fármacos simultaneamente caso da polifarmácia que competem pela albumina Essa situação também pode levar a quadros de intoxicação em função do aumento da fração livre do fármaco ou dos fármacos com menor afinidade à albumina Metabolização O principal responsável pela metabolização dos fármacos é o fígado Mas cabe lembrar que os fármacos também podem ser metabolizados em outros territórios como pulmões rins e intestino Nos idosos observase redução da perfusão sanguínea hepática e da própria massa do fígado o que provoca diminuição no número de hepatócitos Dessa maneira o envelhecimento leva à redução da atividade do sistema enzimático do citocromo P450 Normalmente é possível observar uma redução de 30 a 40 na depuração de alguns fármacos Dessa forma em tese se faz necessária a redução das doses de manutenção Contudo é sabido que as taxas de metabolização hepática variam individualmente portanto o ajuste de dose deve ser individualizado RUSCIN LINNERBUR 2018 Como resultado da diminuição na atividade desse sistema enzimático observase o aumento da meiavida T12 de fármacos metabolizados por esse sistema Podemos citar como exemplos diazepam fenitoína imipramina entre outros Assim o uso contínuo desses fármacos pode proporcionar um aumento das concentrações plasmáticas e da toxicidade Em compensação prófármacos podem ter sua biodisponibilidade diminuída uma vez que precisam de ativação hepática Entretanto fármacos que são metabolizados por conjugação não são afetados em termos de metabolização Há indícios de que esse sistema não seja afetado pelo envelhecimento Podemos citar nesse caso o lorazepam e o oxazepam Daí a preferência entre outros fatores do emprego desses benzodiazepínicos em idosos Excreçãoeliminação Observase que com o envelhecimento a depuração dos fármacos diminui São percebidas reduções no número de néfrons e no peso dos rins acarretando reduções nas taxas de filtração glomerular reabsorção e secreção tubular De acordo com Bernardi e Barros 2010 há redução de 25 na filtração glomerular em indivíduos de 20 a 50 anos de idade e de 50 naqueles de até 75 anos Também são observadas diferenças entre os sexos masculino e feminino Isso é extremamente importante no caso da utilização de fármacos como a digoxina em função do aumento do risco de toxicidade inclusive vale lembrar que a digoxina apresenta baixo índice terapêutico 50 Unidade I Também devese levar em consideração todo e qualquer fármaco de eliminação em função do risco de ocorrer acúmulo da substância no organismo do idoso devido à diminuição da função renal pela senescência Desse modo em termos farmacoterapêuticos seguros é de fundamental importância compreender o processo de senescência e o impacto nos sistemas biológicos assim como avaliar a função renal do paciente idoso A literatura aponta que nessa faixa etária os níveis plasmáticos de ureia ou de creatinina podem não representar de maneira adequada a função renal Desse modo propõese a utilização da depuração clearance de creatinina Ainda segundo Bernardi e Barros 2010 também destacam que atualmente recomendase o uso de um algoritmo específico para estimar com maior precisão a taxa de filtração glomerular TFG em idosos Saiba mais Podemse realizar cálculos online para estimativa da função renal entre outros parâmetros pelo site do National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases NIDDK Para isso consulte a seção Laboratory Evaluation Avaliação de Laboratório NIDDK National Kidney Disease Education Program Bethesda United States National Institutes of Health sd Disponível em httpscuttlytUHRbmK Acesso em 23 dez 2021 Assim é possível observar porque se recomenda iniciar uma terapia medicamentosa nos idosos com a menor dose possível que promova os efeitos terapêuticos desejados e ajustála conforme a resposta do paciente preferencialmente usando a TFG Essas condutas permitem a adoção de um esquema farmacoterapêutico mais seguro e eficaz Alterações farmacodinâmicas No idoso observase que alterações farmacodinâmicas que podem levar a algum comprometimento são menos frequentes que as alterações farmacocinéticas Entretanto o processo de senescência causa alterações na quantidade eou qualidade funcional de receptores neurotransmissores e hormônios e alterações no metabolismo ou biodisponibilidade da glicose e do oxigênio Observase também aumento da permeabilidade seletiva da barreira hematoencefálica BHE O fato de a BHE ter sua permeabilidade alterada faz com que certos fármacos alcancem concentrações maiores no sistema nervoso central dos idosos provocando assim efeitos adversos que devem ser observados com atenção 51 FARMACOTERAPIA Um exemplo clássico referese ao uso de benzodiazepínicos Nos idosos preferese o uso de benzodiazepínicos de curta duração como o lorazepam oxazepam ou temazepam e a dose também deverá ser reduzida Observase também aumento da sensibilidade a opioides exigindo redução de dose O idoso apresenta risco aumentado de manifestar depressão respiratória constipação e confusão mental durante a terapêutica com opioides 413 Idosos prescrição de medicamentos De acordo com a literatura a prescrição para idosos deve levar em consideração os cinco is da geriatria São eles iatrogenia incontinência instabilidade postural imobilidade incapacidade cognitiva De acordo com Moriguchi et al 2016 mais recentemente foram incluídas insuficiência familiar incapacidade comunicativa Ainda segundo os autores as grandes síndromes geriátricas caracterizamse por diversas condições de saúde que ocorrem quando o comprometimento combinado em múltiplos sistemas torna o indivíduo vulnerável a situações que desafiem o idoso Essas são síndromes geriátricas que afetam a qualidade de vida do idoso principalmente em termos de funcionalidade e autonomia e compreendem uma série de situações que tendem a ocorrer com maior frequência e prevalência ao envelhecer como consequência das alterações fisiológicas relacionadas ao processo de senescência ou senilidade MORAES MARINO SANTOS 2010 O quadro 6 mostra uma série de medicamentos considerados potencialmente inadequados para serem utilizados em idosos 52 Unidade I Quadro 6 Lista Priscus de medicamentos potencialmente inadequados para idosos adaptada à farmacopeia brasileira Antiinflamatórios Antihistamínicos Inibidores da MAO Cetoprofeno Clemastina Tranilcipromina Etoricoxibe Clorfeniramina Fenilbutazona Dimetindeno BZDs de longa duração Indometacina Hidroxizina Bromazepam Meloxicam Tripolidina Clobazam Piroxicam Clorazepato Antieméticos Clordiazepóxido Antihipertensivos Dimenidrinato Diazepam Clonidina Flunitrazepam Doxazosina Ergotamina e derivados Flurazepam Metildopa Dihidroerocriptina Nitrazepam Nifedipino Ergotamina Prazosina BZDs de curtamédia duração Reserpina Neurolépticos típicos e atípicos Alprazolam Terazosina Clozapina Lorazepam 2 mg Flufenazina Antiagregantes plaquetários Haloperidol 2 mg Agentes Z Ticlodipina Levomepromazina Zolpidem 5 mg Olanzapina 10 mg Zopliclona 375 mg Antiarrítmicos Tioridazina Digoxina Outros sedativos Quinidina Antidepressivos tricíclicos Difenidramina Sotalol Amitriptilina Clomipramina Anticonvulsivantes Antibióticos Imipramina Fenobarbital Nitrofurantoína Maprotilina Opioides laxantes e diversos Miorrelaxantes ISRS Pentoxifilina Baclofeno Fluoxetina Naftidrofuril Nicergolina Antiespasmódicos Piracetam Oxibutinina Tolterodina BZD benzodiazepínicos ISRS inibidor seletivo da recaptação da serotonina MAO monoaminaoxidase Adaptado de Gorzoni Fabbri e Pires 2012 Pensando em prescrição racional e segura no caso dos idosos observamos que diversos fatores de risco para efeitos adversos como comorbidades alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas 53 FARMACOTERAPIA próprias da senescência e a polifarmácia justificam o suporte multidisciplinar no atendimento ao idoso e principalmente o acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico 42 Farmacoterapia em pediatria Ao se pensar a prescrição de medicamentos em pediatria nos deparamos com algumas particularidades relativas às características da criança É preciso estar atento aos aspectos relacionados à fase do desenvolvimento da criança com base em sua idade Além disso devese considerar a criança como um paciente especial devido às condições e características dessa população Nesse contexto é possível observar fatores importantes como a presença de patologias específicas os sinais e sintomas que eventualmente são inespecíficos a necessidade de um cuidador para viabilizar a condução da farmacoterapêutica e ainda a dificuldade de expressão dependendo da faixa etária eou condições que comprometem a capacidade de expressão e comunicação Há alguns pontos críticos que podem ser discutidos como a escassez de estudos destinados a essa população uma vez que a investigação clínica em pediatria apresenta critérios particulares e bem mais específicos em termos éticos e técnicos se comparados aos estudos realizados em adultos Dessa maneira problemas éticos logísticos e a complexidade dos consentimentos necessários podem dificultar ou até mesmo inviabilizar protocolos de pesquisa clínica em pediatria Isso reflete na falta ou na baixa quantidade de informações sobre farmacocinética e perfil de segurança de fármacos utilizados nessa população Comumente as crianças são consideradas órfãos terapêuticos em função de evidências clínicas insuficientes e a escassez de formas farmacêuticas destinadas às crianças Outro ponto importante tem relação com a prescrição offlabel no tratamento ambulatorial ou hospitalar ou seja medicamentos ainda não aprovados para o uso pediátrico ou para determinada faixa etária pediátrica Essa é uma prática comum no mundo todo a falta de aprovação não significa que o fármaco não deva ser utilizado nessa população apenas aponta que não há informações suficientes para garantir resultados eficazes seguros e que permitam a identificação dos riscos para as crianças Dessa forma o uso offlabel deve ser extremamente cuidadoso e não deve ser a primeira opção terapêutica para o paciente pediátrico FUCHS WANNMACHER 2017 Contudo sabemos que em função do processo fisiopatológico as opções de medicamentos aprovados para essa faixa etária são restritas ou inexistentes Portanto para não expor a criança a riscos a prescrição racional de medicamentos offlabel ou aprovados e o seguimento e acompanhamento farmacoterapêutico são essenciais Em geral informações sobre dosagem parâmetros farmacocinéticos e reações adversas em pediatria não estão disponíveis quando um determinado fármaco é liberado para comercialização 54 Unidade I Laughon et al 2011 destacam que a pesquisa clínica envolvendo crianças constitui um desafio e que são necessários estudos clínicos inovadores destinados às populações pediátricas embora diversos estudos já tenham sido realizados na área da farmacocinética pediátrica Observase que os efeitos farmacológicos e as reações adversas são parecidos em adultos e crianças mas as diferenças farmacocinéticas devem ser consideradas A legislação de diversos países destaca o problema e reivindica pesquisas inovadoras destinadas à pediatria exigindo informações e recomendações na bula De qualquer forma e apesar de diversas iniciativas ainda há um longo caminho a percorrer no sentido de desenvolvermos protocolos clínicos destinados às crianças em suas diversas fases de modo a garantir eficácia e segurança em todo e qualquer tratamento farmacoterapêutico Para compreendermos o universo farmacoterapêutico pediátrico precisamos entender a classificação das crianças conforme a faixa etária Isso permite observar a fase de desenvolvimento na qual se encontra o paciente pediátrico As crianças são categorizadas em faixas etárias por diversos motivos principalmente pensando em fases de desenvolvimento físico intelectual amadurecimento dos sistemas metabólicos amadurecimento de órgãos etc Assim a observação dessas fases permite entender e acompanhar o comportamento cinético de um fármaco dependendo da faixa etária da criança A tabela 1 apresenta a classificação das crianças conforme a faixa etária Tabela 1 Classificação segundo as faixas etárias em pediatria Classificação Faixa etária Neonato prematuro 37 semanas de gestação Neonato Até 1 mês de vida Lactente 1 mês a 1 ano de vida Criança 1 a 12 anos de vida Adolescentes 12 a 18 anos de vida Adaptada de Sagraves 2003 apud STORPIRTIS et al 2008 p 378 Como já discutido diferenças farmacocinéticas características e diretamente relacionadas à fase de desenvolvimento da criança podem ocasionar alterações no efeito farmacológico dos medicamentos Dessa maneira em linhas gerais podemos observar que processos fisiopatológicos influenciam o comportamento do fármaco no ambiente biológico da criança Essa influência se modifica à medida que os sistemas biológicos da criança amadurecem 55 FARMACOTERAPIA 421 Principais diferenças em termos de parâmetros cinéticos nas crianças Em termos de absorção e lembrando que a maior parte dos medicamentos usados em pediatria são administrados por via oral salvo em condições específicas o processo de absorção depende basicamente das condições físicoquímicas e da velocidade do trânsito do trato digestório Desse modo observase que os processos fisiológicos se modificam de forma importante ao longo do primeiro ano de vida No nascimento em função da presença de líquido amniótico no estômago o pH é neutro nas primeiras horas de vida passa para uma faixa de pH de 2 a 3 e no período de 24 a 48 horas elevase para uma faixa de pH de 6 a 7 permanecendo assim por aproximadamente 10 dias A partir desse período o pH cai lentamente até atingir valores de pH como nos adultos por volta dos 2 anos de vida A velocidade de esvaziamento gástrico elevase gradativamente sendo menor em bebês prematuros e mais elevada nos neonatos e lactentes Já a velocidade do trânsito intestinal chega a níveis encontrados nos adultos por volta dos 2 anos de vida Isso significa que são observadas diferenças importantes em termos de biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral As diferenças em termos de condições do trato digestório são relevantes pois podem levar à absorção aumentada normal ou diminuída após administração por via oral em relação aos adultos e crianças maiores que já atingiram condições de trânsito semelhantes aos adultos Por exemplo a penicilina é um fármaco de absorção aumentada após administração por via oral em recémnascidos a digoxina neste mesmo contexto apresenta absorção normal e o fenobarbital absorção diminuída Em termos de distribuição observase que a albumina sérica está diminuída o que leva à redução da taxa de ligação à proteína plasmática A barreira hematoencefálica BHE apresentase imatura de modo que se observa maior penetrabilidade através dela Alterações em termos de composição corporal também são relevantes para a distribuição compartimental No recémnascido observase a água total e o fluido extracelular aumentados porém o tecido adiposo e o músculo esquelético diminuídos Dessa forma constatase que o volume de distribuição muda conforme a idade Por exemplo para fármacos hidrossolúveis são necessárias doses mais elevadas em crianças menores em função da maior proporção de água na composição corporal No caso do metabolismo dos fármacos observase imaturidade dos sistemas principalmente no prematuro Entretanto os sistemas de metabolização atingem níveis apropriados durante o primeiro mês de vida e considerando que a maior parte dos fármacos são metabolizados no fígado é sabido que a atividade enzimática principalmente do sistema do citocromo P450 e os sistemas de conjugação são 56 Unidade I menores no período neonatal e a atividade máxima apresenta uma relação de dependência com o nível de maturidade e do sistema enzimático em questão FUCHS WANNMACHER 2017 Isso implica menores taxas de depuração e aumento da meiavida de eliminação Concomitantemente à imaturidade dos processos de biotransformação devemos considerar a imaturidade da função renal principal sistema de excreção Segundo Fuchs e Wannmacher 2017 a taxa de filtração glomerular atinge níveis semelhantes aos adultos por volta dos 7 meses de vida A tabela 2 apresenta uma comparação entre a meiavida de alguns fármacos no neonato e no adulto Tabela 2 Meiasvidas de alguns fármacos em neonatos e adultos Fármaco Neonato T12 horas Adulto T12 horas Paracetamol 225 1922 Diazepam 25100 4050 Digoxina 60107 3060 Fenobarbital 0 a 5 dias 200 5 a 15 dias 100 1 a 30 meses 50 64140 Fenitoína 0 a 2 dias 80 3 a 14 dias 18 14 a 50 dias 6 1218 Salicilato 4511 1015 Teofilina Neonato 1326 Criança 34 510 Adaptada de Silva 2010 p 1170 422 Cálculo de doses em pediatria Segundo Fuchs e Wannmacher 2017 os medicamentos que apresentam dados a partir de estudos clínicos adequados oferecem a dose devidamente ajustada levando em consideração o peso ou a superfície corpórea dependendo do caso Entretanto em alguns casos é possível estimar a dose a ser empregada em relação à dose preconizada para os adultos Lembrando que a dose para a criança não pode extrapolar a dose para o adulto 57 FARMACOTERAPIA A seguir são apresentadas algumas fórmulas para o cálculo estimado de doses em pediatria Observe no quadro 7 que cada fórmula leva em consideração o peso ou a idade da criança A escolha fica a cargo do pediatra que escolherá a forma que mais se adequa à criança em questão Cabe ressaltar que tais fórmulas não se aplicam à neonatologia Shirkey apud SILVA 2010 comenta que elas são adequadas para crianças entre 6 meses e 2 anos Quadro 7 Fórmulas para cálculo de doses pediátricas Fórmula de Fried para pacientes com menos de 1 ano de idade Idade em meses Dose do adulto Dose aproximada para o lactente 150 Fórmula de Clark para pacientes com 2 anos de idade ou mais Peso em quilogramas Dose do adulto Dose aproximada para a criança 70 Fórmula de Young para pacientes com 2 anos de idade ou mais Idade em anos Dose do adulto Dose aproximada para a criança Idade em anos 12 Superfície do corpo da criança Dose do adulto Dose da criança Superfície do corpo adulto Superfície do corpo da criança em m2 Dose por m2 Dose da criança Adaptado de Silva 2010 p 1173 Uma ideia equivocada que eventualmente ganha força é considerar que as crianças são adultos pequenos principalmente quando tratamos de farmacoterapia Durante muito tempo extrapolouse as doses dos fármacos estabelecidas para os adultos para que se pudessem ser utilizados em crianças BUCK 2003 apud STORPIRTIS et al 2008 Entretanto para utilizarmos as substâncias farmacologicamente ativas em pediatria é fundamental levar em consideração o processo de maturidade de cada sistema desde o nascimento até a adolescência momento que consideramos a transição para a fase adulta Esses conhecimentos são fundamentais para o adequado ajuste posológico e o acompanhamento da farmacoterapia pediátrica 43 Gestantes e saúde da mulher Neste item trataremos de tópicos de grande relevância em termos de saúde bemestar e qualidade de vida da mulher Abordaremos a farmacoterapia na gestação a terapia de reposição hormonal TRH no climatério e a contracepção 58 Unidade I 431 Farmacoterapia na gravidez A gravidez humana dura aproximadamente 280 dias sendo dividida em três trimestres Durante esse período a maioria das mulheres utilizarão algum tipo de medicamento prescrito ou não Nos últimos anos temse observado aumento no uso de medicamentos durante a gestação e são diversos os motivos Apesar dessa crescente utilização de medicamentos diretrizes específicas que possam direcionar e embasar cientificamente o uso racional e seguro de fármacos na gestação ainda são escassas Infelizmente poucos são os fármacos devidamente testados para uso durante a gestação Implicações éticas limitam esses estudos e os dados disponíveis são oriundos dos ensaios préclínicos a partir de modelos animais Sempre há preocupação ao se utilizar um fármaco não importa a idade e sempre é necessário avaliar o riscobenefício Entretanto ao se considerar esse uso durante a gestação a preocupação é ainda maior pois a atenção deve ser direcionada tanto para a gestante como para o feto Os fármacos que em geral são mais utilizados durante a gestação são os antieméticos antiácidos antihistamínicos analgésicos antimicrobianos hipnóticossedativos e diuréticos Vitaminas e suplementos vitamínicos também são de uso comum nesse período Uma recomendação específica deve ser destacada a suplementação de ácido fólico em mulheres em idade fértil 30 dias antes de engravidar e nos três primeiros meses de gestação O objetivo é prevenir defeitos na formação do tubo neural do feto BRASIL 2013 Cabe ressaltar que a gestação é considerada uma condição de alto risco portanto é fundamental que haja uma avaliação criteriosa e cautelosa acerca do uso de medicamentos nessa fase Em função das mudanças que ocorrem no organismo materno observamse alterações fisiológicas nos sistemas cardiovascular respiratório digestório na composição de fluidos corpóreos na função renal e no sistema hormonal Nesse período também são observadas alterações farmacocinéticas importantes e fundamentais que não podem ser desconsideradas quando se faz necessário o uso de medicamentos A absorção por exemplo pode estar alterada em função da diminuição no tempo de esvaziamento gástrico e também devido aos episódios de vômitos O aumento nos níveis de estrogênio e progesterona podem alterar a metabolização de alguns fármacos devido à alteração na atividade enzimática no fígado Dependendo do fármaco pode ocorrer aumento ou diminuição nas taxas de metabolização Segundo Wells et al 2016 o volume plasmático da gestante o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular aumentam cerca de 30 ou mais Isso implica redução da concentração plasmática de fármacos eliminados pelos rins 59 FARMACOTERAPIA Como a concentração de albumina estará reduzida observase aumento nos volumes de distribuição de fármacos com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas Entretanto não são observadas alterações significativas na fração livre do fármaco no sangue pois a fração não ligada será rapidamente eliminada Mas um ponto considerado de extrema importância e que limita expressivamente o número de fármacos que podem ser utilizados durante a gestação é a barreira placentária Esta apresenta permeabilidade seletiva e dessa forma os fármacos lipofílicos podem atravessar com mais facilidade se comparados com os fármacos de natureza hidrofílica O tamanho da molécula também é um fator importante quanto à possibilidade de atravessar a barreira placentária Em função da imaturidade dos sistemas do feto de depuração e da distribuição diferenciada observamse diferenças significativas no comportamento dos fármacos No feto os fármacos podem exercer efeitos diretos em órgãos ou tecidos em que ocorrem a interação fármacoreceptor assim como influenciar a circulação placentária ou os sistemas enzimáticos responsáveis por processos vitais Como resultado disso podem ser observados defeitos letais levando ao aborto defeitos teratológicos morfológicos bioquímicos fisiológicos e comportamentais e defeitos não teratológicos cuja natureza é diversa e o aparecimento pode ser precoce ou tardio Durante a gravidez é comum que a gestante precise se submeter a um tratamento medicamentoso seja por uma condição aguda seja por uma condição crônica com a demanda de administração de um ou mais fármacos Nesse contexto é fundamental avaliar criteriosamente a real necessidade da terapêutica medicamentosa e sua escolha deve considerar a seleção dos fármacos que ofereçam maior segurança para a gestante e para o feto São utilizadas classificações de risco que os fármacos oferecem durante a gestação Entretanto tais classificações são incompletas pois não atentam a condições como dose via de administração duração do tratamento e fatores relacionados às características particulares da gestante seu histórico familiar e seu estado de saúde O quadro 8 mostra as categorias de risco para o aparecimento de defeitos congênitos da Food and Drug Administration FDA agência reguladora vinculada ao Departamento de Saúde dos Estados Unidos Em 2014 a FDA atualizou a regra para colocação de informações nas bulas dos medicamentos informando profissionais de saúde e pacientes sobre os riscos e benefícios no uso dos medicamentos Considerando a classificação de risco gestacional da FDA é possível observar que os fármacos classificados nas categorias A e B podem ser administrados em gestantes Os pertencentes à categoria C podem ser administrados apenas se os benefícios superarem os riscos de utilização Fármacos na categoria D podem ser empregados em situações estritamente necessárias Finalmente no caso dos fármacos da categoria X há indicação de que os riscos superam qualquer benefício são fármacos que não devem ser utilizados em gestantes ou em mulheres em idade fértil 60 Unidade I Quadro 8 Categorias de risco gestacional conforme a FDA Categoria A Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre de gestação e não há evidência de risco em trimestres posteriores A possibilidade de dano fetal parece remota Categoria B Estudos de reprodução animal não demonstraram risco fetal mas inexiste estudo controlado em mulheres grávidas ou estudos de reprodução animal mostraram algum efeito adverso no feto que não seja diminuição de fertilidade não confirmado em estudos controlados em mulheres durante o primeiro trimestre e não há evidência de risco em trimestres posteriores Categoria C Estudos em animais demonstraram efeitos adversos no feto teratogenia morte fetal ou outro e não há estudos controlados em mulheres ou estudos em mulheres e animais não estão disponíveis Esses fármacos só devem ser administrados se o benefício justificar o risco potencial para o feto Categoria D Há evidência positiva de risco fetal humano mas os benefícios de uso em mulheres grávidas podem justificar o uso a despeito do risco p ex se o fármaco é necessário em uma situação de risco à vida para uma doença grave para a qual medicamentos mais seguros não podem ser usados ou não são eficazes Categoria X Estudos em animais e seres humanos demonstraram anomalias fetais ou há evidência de risco fetal baseada em experiências em humanos ou ambos e o risco de uso do fármaco em mulheres grávidas está claramente acima do possível benefício O fármaco é contraindicado em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas Adaptado de Briggs e Freeman 2014 apud FUCHS 2017 p 772 Assim como a gestação é considerada uma condição de alto risco é fundamental uma avaliação criteriosa e cautelosa acerca do uso de medicamentos nessa fase Assim farmacoterapia racional durante a gestação deve levar em consideração a natureza do fármaco esquema posológico e fase da gravidez 432 Contraceptivos orais Os contraceptivos hormonais ou anticoncepcionais são utilizados desde o final da década de 1950 quando foi lançado o primeiro produto no mercado norteamericano Atualmente são amplamente empregados e considerados um método seguro eficaz e reversível E não só para prevenir a gravidez também são empregados em diversas condições como dismenorreia TRH síndrome prémenstrual menorragia acne hirsutismo e mastalgia Quando usados corretamente apresentam eficácia superior a 99 na contracepção Há diversos métodos contraceptivos atualmente disponíveis e são classificados como irreversíveis e reversíveis Como métodos irreversíveis podemos citar a ligadura das trompas e a vasectomia Os métodos reversíveis são Contracepção hormonal hormônios combinados minipílula apenas progestogênio como o desogestrel anticoncepcionais injetáveis Métodos de barreira preservativo diafragma capuz cervical espermicidas Métodos naturais ritmo OginoKnaus tabelinha muco cervical coito interrompido ducha vaginal e método sintotérmico medição da temperatura basal 61 FARMACOTERAPIA Os contraceptivos hormonais agem de diversas formas impedindo a liberação do óvulo pelo ovário e promovem o espessamento do muco cervical o que dificulta a chegada do espermatozoide ao útero Estão disponíveis em diversas formas de administração e cada uma delas apresenta vantagens e desvantagens que devem ser discutidas entre a paciente e seu médico Também existem diversos fatores que devem ser considerados na escolha do método e do hormônio ou combinações de hormônios que será empregado Em suma os métodos mais comuns são pílula administração oral anel vaginal adesivos transdérmicos injetáveis e implantes Aqui trataremos dos anticoncepcionais orais Anticoncepcionais orais combinados São associações de hormônios sintéticos como etinilestradiol e progestogênios como desogestrel gestodeno levonorgestrel ciproterona drospirenona norgestrel noretisterona linestrenol e clormadinona São classificados conforme a concentração de hormônios nos comprimidos da cartela Monofásicos todos os comprimidos da cartela têm a mesma concentração de hormônio Bifásicos há duas concentrações de hormônio nos comprimidos da cartela Trifásicos os comprimidos apresentam três concentrações diferentes Outra classificação existente é por geração Nesta levase em consideração o momento em que o contraceptivo foi lançado no mercado a dose de etinilestradiol e qual o progestogênio presente Observe o quadro Quadro 9 Classificação dos anticoncepcionais orais por geração Primeira geração AO com 50 µg ou mais de etinilestradiol Segunda geração AO com 30 ou 35 µg de etinilestradiol associado a levonorgestrel ou norgestrel Terceira geração AO com 30 µg ou menos de etinilestradiol associado a desogestrel gestodeno ou norgestimato Acetato de ciproterona e drospirenona não são classificados por gerações AO anticoncepcional oral Adaptado de Fuchs e Wannmacher 2015 p 1041 Atualmente os anticoncepcionais orais monofásicos e com baixas doses de estrogênios e combinados com levonorgestrel são os considerados de escolha Apesar dos inúmeros benefícios é importante destacar os riscos relacionados ao uso dos anticoncepcionais combinados 62 Unidade I No caso de mulheres consideradas saudáveis os riscos de complicações como doença cardiovascular e cerebrovascular relacionadas ao uso de hormônios são baixos Entretanto o risco cardiovascular aumenta em mulheres com fatores de risco e hábitos de vida associados como hipertensão dislipidemia diabetes tabagismo obesidade sedentarismo O tempo de utilização e a dose também são fatores a serem considerados As reações adversas observadas têm relação direta com o hormônio em questão Entre as reações relacionadas aos estrogênios podemos citar cefaleia náusea vômito irritação cãibras e flatulência Já entre as relacionadas ao progestogênio observamse depressão alteração da libido acne fadiga rash cutâneo e ganho de peso As contraindicações são diversas e devem ser consideradas com muita atenção e cuidado Os estrogênios não devem ser administrados em pacientes portadoras de neoplasias estrogêniodependentes como o carcinoma de endométrio ou em pacientes com carcinoma de mama ou que apresentem alto risco de desenvolver o câncer de mama Devem ser evitados em pacientes com sangramento genital não diagnosticado distúrbios tromboembolíticos e hepatopatias Com pacientes fumantes o uso deve ser extremamente cauteloso de preferência deve ser evitado em fumantes compulsivas com consumo elevado de cigarros e conforme avança a idade o risco é ainda maior em mulheres com mais de 35 anos Entretanto cabe destacar alguns benefícios relacionados ao uso de contraceptivos orais como redução do volume e do tempo de sangramento menstrual redução da dismenorreia melhora nos quadros de acne e hirsutismo redução no risco de ocorrência de câncer de ovário e endométrio diminuição ou controle dos sintomas do climatério Esse último foi tratado na seção Terapia de reposição hormonal TRH Anticoncepção de emergência Também conhecida como pílula do dia seguinte é utilizada com o intuito de prevenir a gravidez após uma relação sexual sem proteção uso inadequado ou incorreto de métodos anticoncepcionais ou numa situação em que houve sexo sem consentimento Apresenta alta eficácia quando utilizada até 72 horas após a relação sexual sem proteção pois o método não interrompe a gravidez após a implantação do óvulo fecundado no útero A pílula do dia seguinte está disponível em duas apresentações levonorgestrel 2 comprimidos de 075 mg e 1 comprimido de 15 mg Recomendase no caso da apresentação de levonorgestrel 075 mg tomar o primeiro comprimido o mais rápido possível e antes das 72 horas após a relação sexual sem proteção e o segundo comprimido 12 horas após a primeira dose No caso do levonorgestrel 15 mg tomar o comprimido o mais rápido possível após a relação sexual desprotegida preferencialmente em até 72 horas após a relação sexual sem proteção Ambas as formulações podem ser utilizadas até 5 dias após a relação sexual mas as taxas de sucesso diminuem 63 FARMACOTERAPIA Na tabela 3 estão elencados os anticoncepcionais disponíveis no Brasil Tabela 3 Hormônios e concentrações de anticoncepcionais orais disponíveis no Brasil Estrogênios µg Progestogênios mg Apresentação Monofásicos com 50 µg EE 50 Linestrenol 1 Combinado 21 cp ativos e 7 placebo EE 50 Norgestrel 050 Combinado 21 cp EE 50 Noretindrona 025 Combinado 21 cp EE 50 Norgestrel 025 Combinado 21 cp Monofásicos com 375 ou 35 µg EE 375 Linestrenol 075 Combinado 22 cp EE 35 Ciproterona 2 Combinado 21 cp Monofásicos com 30 µg EE 30 Levonorgestrel 025 Combinado 21 cp EE 30 Gestodeno 0075 Combinado 21 cp EE 30 Desogestrel 015 Combinado 21 cp EE 30 Levonorgestrel 015 Combinado 21 cp EE 30 Drospirenona 3 Combinado 21 cp Monofásicos com 20 µg EE 20 Gestodeno 0075 Combinado 21 cp EE 20 Desogestrel 015 Combinado 21 cp Monofásico com 15 µg EE 15 Gestodeno 006 Combinado 21 cp Orais progestogênicos minipílula Desogestrel 0075 Uso contínuo Linestrenol 05 Uso contínuo Noretisterona 035 Microdose 35 cp Orais bifásicos EE 40 7 cp Desogestrel 0025 Combinado 22 cp EE 30 15 cp Desogestrel 0125 Orais trifásicos EE 30 6 cp Levonorgestrel 005 Combinado 21 cp ativos EE 40 5 cp Levonorgestrel 0075 EE 30 10 cp Levonorgestrel 0125 EE 35 7 cp Noretisterona 05 Combinado 21 cp ativos EE 35 7 cp Noretisterona 075 EE 35 7 cp Noretisterona 1 cp comprimido EE etinilestradiol Adaptada de Fuchs e Wannmacher 2015 p 1042 64 Unidade I 433 Terapia de reposição hormonal TRH A menopausa marca o momento em que ocorre o último ciclo menstrual por volta dos 50 anos de idade para a maioria das mulheres podendo variar em função de diversos fatores incluindo a menopausa induzida cirurgicamente Contudo muito antes dessa data tem início a diminuição da função ovariana Esse período que antecede o último ciclo é denominado climatério e caracterizase por uma transição entre a fase reprodutiva fértil e a não reprodutiva De maneira geral observase que a função ovariana começa a diminuir gradativamente por volta dos 35 aos 40 anos de idade Nessa fase o ovário responde menos às gonadotrofinas hipofisárias implicando a queda das taxas dos hormônios femininos os estrogênios e a progesterona Consequentemente observase o aumento dos hormônios folículoestimulante e luteinizante Essas alterações hormonais levam a sintomas típicos desse período Podemos citar a irregularidade do ciclo menstrual ciclos anovulatórios em que não há ovulação fogachos sensação de calor na face pescoço e tronco rubor e malestar alterações de humor perda da libido ressecamento vaginal infecções do trato urinário Além desses sintomas a queda da função ovariana e a relação direta com o climatério temos a osteoporose e a cardiomiopatia isquêmica Dessa maneira a TRH baseiase na administração de estrogênios e progestogênios isoladamente ou combinados com o objetivo de proporcionar alívio dos sintomas relacionados ao período da menopausa SILVA et al 2019 A ideia é mimetizar o comportamento dos hormônios endógenos embora sejam observadas controvérsias sobre as vantagens e desvantagens e a recomendação fica a critério do profissional que acompanha a mulher Entretanto a indicação dessa reposição deve ser extremamente criteriosa Segundo Silva et al 2019 o uso prolongado tem sido amplamente discutido e analisado com base em muitas informações desencontradas o que levanta diversas questões sobre os reais benefícios e eficácia da TRH e gera dúvidas e insegurança a todos os envolvidos Diante desse cenário fica evidente a necessidade de estudos relacionados ao tema À medida que as pesquisas e o conhecimento sobre o tema avançam tem sido possível correlacionar a sintomatologia à qualidade de vida da população feminina na menopausa ou seja há relação com outros fatores não apenas associados à diminuição de estrogênio mas associados ao processo de senescência envelhecimento bem como fatores sociais e psicológicos SOBRAC 2018 Da mesma forma que oferece uma série de benefícios é importante direcionar a atenção também aos riscos inerentes ao processo Assim a indicação da TRH além de criteriosa deve ser individualizada por tempo limitado e com administração da menor dose que proporcione alívio aos sintomas A prática clínica aponta para resultados positivos em termos de controle de fogachos ondas de calor na lubrificação vaginal disposição depressão climatérica entre outros Contudo não há indicação para 65 FARMACOTERAPIA prevenção de doença cardiovascular além disso é preciso ter cuidado com os casos de osteoporose pois existem outras alternativas para sua prevenção e seu tratamento Cabe destacar que a terapia estrogênica oral aumenta o risco de trombose venosa e embolia pulmonar Outro risco que já está estabelecido é o de câncer de mama principalmente em mulheres com histórico pessoal ou familiar Dados evidenciam que a reposição feita com estrogênio por um período de cinco anos ou menos não parece aumentar o risco de câncer de mama contudo estudos apontam para aumento desse risco em esquemas mantidos por mais de cinco anos com a TRH combinada e temse observado riscos aumentados de acidente vascular encefálico AVE em pacientes sob TRH combinada RAMOS GUIMARÃES 2010 Dessa maneira a TRH deve ser criteriosamente analisada ponderandose cuidadosamente as vantagens e desvantagens em sua instituição A segurança da mulher nesse caso é prioritária Contudo é fundamental avaliar conjuntamente com a paciente suas necessidades e expectativas pensando no impacto da TRH na qualidade de vida da mulher uma vez que a menopausa é um período fortemente marcante não apenas em termos fisiológicos mas também psicológicos com impacto em seu bemestar e sua autoestima Atualmente o mercado farmacêutico oferece uma série de substâncias combinações formas farmacêuticas esquemas de reposição hormonal e dispositivos Os mais utilizados são o estradiol e os estrogênios equinos conjugados Entre os progestogênios a medroxiprogesterona é a mais amplamente empregada O modo de administração é variado atendendo assim às mais variadas necessidades de cada mulher Nesse sentido cabe destacar alguns pontos fundamentais na escolha da forma farmacêutica de administração A via vaginal é preferencialmente utilizada em mulheres com queixas de natureza urogenital Os adesivos representam uma forma de aplicação confortável e prática pois permite a liberação da dose de maneira controlada através da pele e mantém concentrações plasmáticas estáveis durante o período de liberação do fármaco pelo adesivo Outra vantagem que cabe ressaltar referese à comodidade posológica uma vez que evita esquecimentos garantindo a administração diária no mesmo horário Os adesivos devem ser aplicados em áreas que permitam sua completa aderência sem a formação de dobras ou rugas Assim as áreas preferenciais de aplicação são o abdome e as nádegas e recomendase evitar a aplicação nas mamas bem como fazer um esquema de rodízio entre as regiões de aplicação Geralmente a via oral é uma das formas mais utilizadas Esta costuma ser a escolha preferencial no caso de mulheres com hipercolesterolemia contudo deve ser evitada em casos de mulheres com altas taxas de triglicerídeos quando recomendase escolher outra via No caso de mulheres hipertensas e que apresentem risco de trombose também se dá preferência a outras vias como parenteral transdérmica adesivo entre outras 66 Unidade I As reações adversas devem ser observadas com atenção pois variam conforme o hormônio empregado É preciso analisálas e manejálas de acordo com os relatos da paciente e devem ser continuamente monitoradas Veja a seguir as reações mais comuns Estrogênios náusea vômito anorexia diarreia colestase colelitíase hepatite pancreatite cefaleia enxaqueca edema trombose venosa hipertensão mamas sensíveis sangramento alterações na libido depressão ansiedade alterações de peso O risco de câncer de mama aumenta em terapias de 5 a 10 anos ou mais Progestogênios insônia sonolência tontura depressão cefaleia fadiga edema anorexia tromboembolismo nervosismo náusea fraqueza muscular colestase intolerância à glicose hirsutismo alteração de peso sangramento alopecia Como qualquer outro fármaco as interações medicamentosas deverão ser consideradas Em consultas em geral a paciente deve sempre informar à equipe médica caso esteja sob TRH e qual tipo ou combinação de hormônios está recebendo Os estrogênios podem diminuir a concentração sérica de barbitúricos fenitoína carbamazepina primidona cefalotina cefalexina tetraciclinas sulfas ampicilina e rifampicina e levam a um aumento dos efeitos dos corticoides No caso dos progestogênios a griseofulvina e acitretina podem reduzir os efeitos do hormônio Os fármacos indutores enzimáticos que podem diminuir os níveis plasmáticos dos progestogênios são a carbamazepina fenitoína fenobarbital rifampicina e nevirapina A paciente sob TRH deverá ser acompanhada continuamente por meio de exames ginecológicos de rotina completos inclusive mamografia Em geral não são necessários exames laboratoriais de dosagem hormonal pois o controle é realizado clinicamente e a paciente estará com aporte de hormônios exógenos O quadro a seguir apresenta os principais hormônios utilizados na TRH e as apresentações disponíveis no Brasil Quadro 10 Estrogênios progestogênios e combinações disponíveis Estrogênios Apresentações Estradiol Spray nasal adesivos transdérmicos gel para a pele injetável comprimidos Estriol Comprimidos injetável creme vaginal Estrogênio conjugado Drágea comprimido creme vaginal Promestrieno Comprimidos vaginais creme vaginal Valerato de estradiol Comprimidos 67 FARMACOTERAPIA Progestogênios Apresentações Didrogesterona Comprimidos Medroxiprogesterona Comprimidos Nomegestrol Comprimidos Noretisterona Comprimidos Progesterona Creme vaginal Progesterona natural micronizada Comprimidos Tibolona Comprimidos Associações de hormônios Apresentações Estradiol didrogesterona Comprimidos Estradiol drospirenona Comprimidos Estradiol gestodeno Comprimidos Estradiol noretisterona Comprimidos adesivos transdérmicos Estradiol norgestimato Comprimidos Estradiol trimegestona Drágeas Estrogênios conjugados medroxiprogesterona Drágeas comprimidos Valerato de estradiol ciproterona Drágeas comprimidos Valerato de estradiol hidroxiprogesterona Injetável Valerato de estradiol levonorgestrel Drágeas Valerato de estradiol medroxiprogesterona Comprimidos Valerato de estradiol noretisterona Comprimidos Uso intramuscular Adaptado de Ramos e Guimarães 2010 p 379381 Saiba mais Conheça o site da Associação Brasileira de Climatério Sobrac Nele você encontrará diversas publicações atualizadas sobre o tema inclusive o Consenso Brasileiro de Terapêutica Hormonal da Menopausa de 2018 Disponível em httpscuttly0UHRYMt Acesso em 3 jan 2022 68 Unidade I Resumo Nesta unidade vimos aspectos fundamentais pertinentes ao uso racional dos medicamentos Para tanto foram abordados elementos relacionados a farmacologia e farmacoterapia dando ênfase às interações medicamentosas e considerando que o fármaco administrado isoladamente promove determinado efeito mas quando administrado em associação a outros fármacos ou substâncias pode ter seu comportamento farmacocinético eou farmacodinâmico modificado Isso se deve ao fato de participarem conjuntamente de processos cinéticos como absorção distribuição metabolização e eliminação Dessa maneira pode ocorrer a interferência de um fármaco no comportamento do outro levando a resultados diferentes em termos de resposta farmacológica a depender da interação que esteja ocorrendo Assim ao se conhecer os tipos a classificação e as principais interações medicamentosas é possível desenvolver o planejamento e o seguimento farmacoterapêutico de modo racional e seguro No contexto do acompanhamento e seguimento farmacoterapêutico vimos alguns aspectos da farmacovigilância A farmacovigilância é essencial para o monitoramento do uso e do comportamento dos fármacos na prática clínica Embora os medicamentos comercializados estejam devidamente aprovados pelas autoridades sanitárias e tenham sido submetidos durante seu desenvolvimento a criteriosos ensaios préclínicos e clínicos os estudos póscomercialização são de fundamental importância para entendermos o real comportamento do fármaco na população em geral e em escala global Observase então não apenas o comportamento farmacológico do fármaco mas principalmente as reações e os eventos adversos que ocorrem na vigência do tratamento farmacológico Assim a farmacovigilância tem por objetivo uma série de ações relacionadas a detecção avaliação compreensão e prevenção de reações adversas eou problemas relacionados ao uso de medicamentos 69 FARMACOTERAPIA As informações geradas a partir dos programas de farmacovigilância permitem o acompanhamento de problemas relacionados ao uso de medicamentos mas são também uma garantia do uso seguro Para melhor compreender a farmacovigilância vimos os métodos empregados nessa área alguns aspectos da pesquisa clínica e as reações adversas aos medicamentos Nesse contexto fica evidente a importância do monitoramento do comportamento dos fármacos por meio dessa importante ferramenta de vigilância contínua Ao estudarmos aspectos relacionados à farmacoterapia voltada aos gruposalvos podemos observar as particularidades próprias desses grupos Abordamos a farmacoterapia no idosos uma vez que tem havido um crescimento dessa população devido ao aumento da expectativa de vida é fundamental a compreensão das alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas próprias da senescência uma vez que o envelhecimento também altera o comportamento dos fármacos Os idosos além de comorbidades próprias da idade apresentam alterações na distribuição da massa magra no trânsito intestinal na distribuição da água corporal nos processos de metabolização e eliminação Tais aspectos provocam alterações no comportamento cinético dos fármacos exigindo assim um planejamento adequado da terapia medicamentosa principalmente no caso da polifarmácia As alterações farmacodinâmicas são menos frequentes se comparadas às farmacocinéticas mas também são importantes observase alterações na quantidade e qualidade funcional dos receptores os alvos moleculares dos fármacos o que interfere na resposta farmacológica do fármaco Observase também mudanças na permeabilidade seletiva da barreira hematoencefálica e isso afeta os fármacos que agem no sistema nervoso central pois alguns fármacos podem alcançar concentrações maiores no cérebro dos idosos exigindo atenção e cuidado ao prescrevêlos e planejamento adequado do esquema posológico Um ponto importante é a recomendação de se considerar os cinco is da geriatria ao prescrever ao idoso Essa abordagem contempla as principais síndromes que afetam a qualidade de vida e tornam o idoso mais vulnerável a diversas situações entre elas cuidados e adesão à farmacoterapia 70 Unidade I A farmacoterapia pediátrica também nos apresenta diversos desafios Mas nesse caso os sistemas e órgãos das crianças estão em fase de desenvolvimento e amadurecimento o que interfere nos processos farmacocinéticos No caso das crianças os desafios são maiores uma vez que os estudos clínicos nessa faixa etária são restritos Dessa maneira para garantir a farmacoterapia pediátrica segura é fundamental considerar o processo de amadurecimento de cada sistema Já no caso das gestantes é preciso dedicar atenção especial à saúde do feto Embora a gestante sofra algumas alterações fisiológicas próprias da gestação a maior preocupação com a farmacoterapia tem relação com a possibilidade de o fármaco afetar o feto ao atravessar a barreira placentária Dessa maneira o uso de fármacos durante a gravidez apresenta uma série de restrições para garantir a segurança do feto Além disso a prescrição de fármacos durante a gestação deve considerar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento medicamentoso Ao final da unidade tratamos ainda de terapias importantes para a saúde da mulher abordando a contracepção e a TRH Essa última apesar de controversa em função dos riscos inerentes ao uso de hormônios mostrase uma relevante ferramenta no controle das manifestações próprias do climatério proporcionando melhor qualidade de vida à mulher nessa fase 71 FARMACOTERAPIA Exercícios Questão 1 O perfil farmacocinético é a representação gráfica dos fenômenos de absorção distribuição biotransformação e excreção de fármacos administrados por diferentes vias em relação ao tempo Observe o gráfico a seguir que mostra o perfil farmacocinético dos fármacos A B C e D e assinale a alternativa correta Tempo D C B A Concentração plasmática do fármaco Figura 14 Adaptado de httpscuttlyTUCg08y Acesso em 2 dez 2021 A O fármaco A foi administrado por infusão intravenosa contínua B Os fármacos B e C apresentam a mesma biodisponibilidade C O perfil do fármaco D é compatível com a administração em adesivo transdérmico do tipo matricial D O tempo de meiavida plasmática é igual para os quatro fármacos pois esse parâmetro não sofre influência da via de administração E O fármaco B foi administrado a partir de comprimido revestido gastrorresistente Resposta correta alternativa C 72 Unidade I Análise das alternativas A Alternativa incorreta Justificativa o fármaco A foi administrado em bolus ou seja toda a dose foi injetada diretamente na circulação sistêmica de uma única vez Essa conclusão pode ser tomada a partir da observação do pico de concentração plasmática que é atingido no momento da administração no tempo zero B Alternativa incorreta Justificativa a biodisponibilidade é a fração do fármaco inalterado que atinge a circulação sistêmica Ela pode ser calculada a partir da área sob a curva AUC ou area under the curve que é notadamente menor para o fármaco C C Alternativa correta Justificativa nos adesivos transdérmicos do tipo matricial o fármaco é liberado gradativamente de uma matriz Por conta disso a absorção através da pele ocorre de maneira uniforme e constante o que resulta em concentração plasmática relativamente inalterada ao longo do tempo D Alternativa incorreta Justificativa o tempo de meiavida plasmática é o tempo necessário para que a concentração do fármaco no plasma caia pela metade em relação ao valor do pico de concentração plasmática Ao analisar o gráfico percebemos que os dois únicos fármacos que apresentam tempo de meiavida plasmática semelhante são o B e o C Além disso o tempo de meiavida plasmática sofre influência da via de administração E Alternativa incorreta Justificativa o perfil compatível com administração a partir de comprimido gastrorresistente é o do fármaco C Note que não há absorção durante o período em que o comprimido permanece no estômago o que corresponde aos três primeiros pontos da curva 73 FARMACOTERAPIA Questão 2 O processo de envelhecimento é acompanhado por alterações fisiológicas que tornam os idosos mais vulneráveis aos efeitos prejudiciais dos fármacos De fato alterações importantes na farmacocinética de uma série de substâncias são observadas em indivíduos que alcançaram a terceira idade Somese a isso a alta prevalência da polifarmácia nessa população e a maior probabilidade de descumprimento do esquema terapêutico Com relação aos parâmetros farmacocinéticos em idosos analise as afirmativas I Com a idade a velocidade de biotransformação diminui Portanto é necessário aumentar a dosagem ou diminuir o intervalo entre as doses da maioria dos medicamentos II O tempo de meiavida plasmática de uma série de fármacos é maior nos idosos do que na população mais jovem III O volume de distribuição de fármacos lipossolúveis diminui com a idade pois a concentração plasmática aumenta IV A velocidade de depuração dos fármacos excretados por via urinária diminui com a idade como resultado da diminuição da taxa de filtração glomerular É correto apenas o que se afirma em A I e II B II e III C III e IV D II e IV E I e III Resposta correta alternativa D Análise das afirmativas I Afirmativa incorreta Justificativa de fato a velocidade de biotransformação diminui com a idade em resposta à diminuição da perfusão hepática e da redução da atividade das enzimas do citocromo P450 Como resultado observase aumento da meiavida plasmática dos fármacos o que demanda a diminuição da dose ou o aumento do intervalo entre as doses e não o contrário 74 Unidade I II Afirmativa correta Justificativa a diminuição da velocidade de biotransformação e da taxa de filtração glomerular resultam no aumento da meiavida plasmática Lembrese que a biotransformação visa à formação de moléculas mais hidrossolúveis que são excretadas mais rapidamente III Afirmativa incorreta Justificativa com a idade a proporção relativa de tecido adiposo aumenta e como consequência a concentração plasmática de fármacos lipossolúveis tende a diminuir Portanto o volume de distribuição não diminui mas sim aumenta IV Afirmativa correta Justificativa no idoso a taxa de filtração glomerular diminui como resultado da perda de tecido funcional nos rins Assim fármacos que são excretados por via renal têm sua velocidade de excreção diminuída