Material Complementar sobre Biotransformação em Toxicologia

Prof Dr Humberto Frias MATERIAL COMPLEMENTAR Toxicologia e Análises Toxicológicas Biotransformação O que é biotransformação e para que serve Por que a biotransformação é tão importante na toxicologia Onde ocorrem as reações de biotransformação no organismo Como ocorrem essas reações Critérios de escolha da reação no organismo Reações de fase I Reações de fase II Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Biotransformação Reações de fase I Ciclo de oxidorredução do CYP450 Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fonte Adaptado de livrotexto Produto ROH Substrato RH A B C D E F G H2O H e He NADPHcitocromo P450 redutase Citocromo b5 O2 Fe3 Fe3 ROH Fe3 RH Fe2 RH Fe3O RH Fe2OOH RH Fe2O2 RH Biotransformação Reações de fase II Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fonte Adaptado de livrotexto Reação química Cofatores Exemplo Acetilação Acetil coenzima A Sulfametoxazol NAT1 N acetiltransferase 1 Dapsona NAT2 N acetiltransferase 2 Conjugação com aminoácidos Glicina taurina ou glutamina Ácido benzoico glicina ácido hipúrico BenzoilCoA ácido hipúrico Conjugação com glutationa Glutationa Nacetilpbenzoquinonaimina mercapturato Glicuronidação Ácido uridino5difosfo αDglicorônico UDPGA Amitriptilina imipramina Metilação Sadenosilmetionina SAM LDopa 3OmetilLdopa Ometilação Sulfatação ou sulfonação 3fosfoadenosina5 fosfosultato PAPS 1hidroxisafrol 1sulfoxisafrol Biotransformação Bioativação conceito Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fonte Adaptado de livrotexto Citocromo P450 FeO3 Peroxidase ou radical peroxila Aflatoxina B1 OCH3 OCH3 Aflatoxina B1 89epóxido Inativação pela conjunção com a glutationa Ligação com o DNA Tumor hepático e neoplasia renal papilar Na fase da toxicocinética estudase a relação entre a disponibilidade química e a biodisponibilidade ou seja dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma substância química pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico caracterizandose assim a alteração na biodisponibilidade Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e consequentemente reduzir o tempo de exposição a esse Em relação aos mecanismos de biotransformação assinale a alternativa incorreta a Nem toda substância química é biotransformada b Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e invariavelmente apresentam menor toxicidade que o seu precursor c A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de compostos 89epóxidos com a toxicidade superior à própria aflatoxina B1 d O fígado é o principal órgão de biotransformação do organismo humano mas não é o único e Após a biotransformação o xenobiótico tende a ser excretado mais rapidamente do organismo Interatividade Na fase da toxicocinética estudase a relação entre a disponibilidade química e a biodisponibilidade ou seja dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma substância química pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico caracterizandose assim a alteração na biodisponibilidade Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e consequentemente reduzir o tempo de exposição a esse Em relação aos mecanismos de biotransformação assinale a alternativa incorreta a Nem toda substância química é biotransformada b Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e invariavelmente apresentam menor toxicidade que o seu precursor c A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de compostos 89epóxidos com a toxicidade superior à própria aflatoxina B1 d O fígado é o principal órgão de biotransformação do organismo humano mas não é o único e Após a biotransformação o xenobiótico tende a ser excretado mais rapidamente do organismo Resposta Biotransformação Consequências I Alteração na toxicocinética II Alteração da toxicidade Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Benzeno Exposição aguda Exposição crônica Leucemia Depressão SNC Fonte Adaptado de livrotexto Ácido Sfenilmercaptúrico SPMA Hidroquinona pbenzoquinona obenzoquinona 124trihidroxibenzeno O O OH OH OH OH OH OH DHDH OH OH OH OH OH OH OH DHDH Catecol Fenol CYP2E1 CYP2E1 OH EH H2O H2O EH CYP2E1 O O Benzeno Epóxibenzenodiol NQO1 MPO Oxepino Óxido de benzeno ttmuconaldeído Ácido ttmucônico ttMA NQO1 MPO Biotransformação Fatores que alteram a biotransformação Fator genético Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fonte Adaptado de NEGRÃO A B Variantes genéticas de risco para a dependência de crackcocaína estudo de associação do tipo gene candidato e epistasia 2012 p 28 Tese de Doutorado Universidade de São Paulo Ester metilecgonina Ester metilecgonina Cocaetileno Etanol Norcocaína CH3 CH3 Combustão COOCH3 COOCH3 COOCH3 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH3 ChE OH OH COOH COOH Carboxilesterases Ecgonina Citocromo P450 Cocaína Biotransformação Representação da biotransformação do álcool a aldeído via álcool desidrogenase ADH e do aldeído a ácido carboxílico via aldeído desidrogenase ALDH Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fator genético Fonte Adaptado de livrotexto ADH ALDH NAD NADH H NAD H2O NADH H Biotransformação Fatores que alteram a biotransformação Estado nutricional Gênero Idade Estado de saúde Indução e inibição enzimática Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Fonte Adaptado de livrotexto Ácido Sfenilmercaptúrico SPMA Hidroquinona pbenzoquinona obenzoquinona 124trihidroxibenzeno O O OH OH OH OH OH OH DHDH OH OH OH OH OH OH OH DHDH Catecol Fenol CYP2E1 CYP2E1 OH EH H2O H2O EH CYP2E1 O O Benzeno Epóxibenzenodiol NQO1 MPO Oxepino Óxido de benzeno ttmuconaldeído Ácido ttmucônico ttMA NQO1 MPO O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à ao a Benzeno b Tolueno c Xileno d Anilina e Trinitrotolueno Interatividade O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à ao a Benzeno b Tolueno c Xileno d Anilina e Trinitrotolueno Resposta Interações químicas Cuidado com a matemática Efeito aditivo Esse efeito ocorre quando duas ou mais substâncias químicas atuam ao mesmo tempo no mesmo organismo e o somatório de seus efeitos é igual à soma dos efeitos das substâncias químicas caso agissem independentemente uma das outras Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Interações químicas Efeito sinérgico Nesse tipo de interação química a intensidade dos efeitos quando o organismo se expõe a duas ou mais substâncias químicas ao mesmo tempo é superior à soma dos efeitos que ocorreriam caso as duas ou mais substâncias químicas agissem independentemente Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Interações químicas Efeito de potenciação ou potencialização Nesse tipo de interação química uma das substâncias químicas é inócua ao organismo humano em uma determinada condição de exposição ou seja não é prejudicial enquanto a outra substância química causa um dano ao organismo e a intensidade do efeito final é superior ao efeito caso as substâncias agissem independentemente Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar Interações químicas Efeito antagônico Neste tipo de interação química uma das substâncias químicas reduz os efeitos tóxicos de uma segunda substância química Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar O tetracloreto de carbono tetraclorometano freon 10 é um líquido transparente nas CNTP que se volatiliza facilmente havendo a liberação para o ambiente na forma de gás Não é uma substância de ocorrência natural o objetivo de sua síntese fundamentouse por muito tempo no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente para os aerossóis Também é um herbicida não seletivo de contato Assim a Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares em função da formação de radicais livres classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito de potenciação b Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares em função da formação da enzima superóxido dismutase classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito sinérgico Interatividade c Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares em função da formação da enzima superóxido dismutase classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito de potenciação d Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares em função da formação da enzima superóxido dismutase classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito aditivo e Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de ácidos graxos em membranas celulares em função da formação de radicais livres classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito aditivo Interatividade O tetracloreto de carbono tetraclorometano freon 10 é um líquido transparente nas CNTP que se volatiliza facilmente havendo a liberação para o ambiente na forma de gás Não é uma substância de ocorrência natural o objetivo de sua síntese fundamentouse por muito tempo no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente para os aerossóis Também é um herbicida não seletivo de contato Assim a Sua toxicidade relacionase ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares em função da formação de radicais livres classicamente ao associarse com o isopropanol leva a um efeito de potenciação Resposta Alteração bioquímica precoce Observe monitorização biológica MB é a medida de uma substância química inalterada produto de biotransformação ou alteração bioquímica precoce presente no sangue na urina no suor na saliva no ar exalado ou em outra matriz biológica capaz de estimar o risco de intoxicação quando se comparam os seus resultados com uma referência apropriada O termo alteração bioquímica precoce está associado a toda alteração bioquímica que ocorre no organismo causado por uma substância química mas que seja reversível e ao mesmo tempo possa auxiliar na prevenção da intoxicação Homeostasia Toxicologia e Análises Toxicológicas Aula Complementar O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do trabalhador após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no organismo na avaliação de risco do trabalhador A Acetilcolinesterase AChE o ácido Δ aminolevulínico ΔALA e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam a exposição respectivamente de a Organofosforados chumbo e metais b Organofosforados metais e chumbo c Metais organofosforados e chumbo d Metais chumbo e organofosforados e Agentes metemoglobinizantes chumbo e metais Interatividade O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do trabalhador após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no organismo na avaliação de risco do trabalhador A Acetilcolinesterase AChE o ácido Δ aminolevulínico ΔALA e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam a exposição respectivamente de a Organofosforados chumbo e metais b Organofosforados metais e chumbo c Metais organofosforados e chumbo d Metais chumbo e organofosforados e Agentes metemoglobinizantes chumbo e metais Resposta ATÉ A PRÓXIMA